Bolile monogenice

recesive
Bolile monogenice recesive: date
generale

 Pe baza arborelui genealogic se poate

stabili modul de transmitere
monogenic al afecţiunii:
 recesiv autozomal sau legat de
cromozomul X.
Fig .1 Semne si simboluri internationale pentru realizarea arborelui genealogic
Bolile monogenice recesive: genotipuri, fenotipuri

Recesiv autozomale (AR) Recesiv legat de crz. X (RLX)

Na XNXa
aa XaXa XaY
NN, Na XNXN ,XNXa XNY
Tabel 1. Corelaţia între genotip şi fenotip în cazul bolilor recesive

  Transmiterea Transmiterea recesivă

recesivă legată de cromozomul X
autozomală
aa NN XaXa XNXN
Genotipuri Na XNXa
Xa Y XNY
Fenotipuri Bolnavi Sănătoşi Bolnavi Sănătoşi
 Tabel. 2. EXEMPLE DE BOLI MONOGENICE
Transmise autozomal recesiv
 Boli metabolice
 Glicogenozele, Galactozemia
 Sindromul Morquio, Sindromul Hurler
 Boala Niemann-Pick, Boala Gaucher
 Aminoacidopatii: Fenilcetonuria, Homocistinuria
 Boli hematologice
 Hemoglobinopatii: Drepanocitoza, Beta-talasemia
 Boli cu afectare cutanată
 Albinismul oculo-cutanat
 Xeroderma pigmentosum
 Boli cu afectare pulmonară
 Mucoviscidoza
 Boli cu afectarea organelor de simţ
 Retinopatia pigmentară
 Surditatea congenitală
 Tabel.2. EXEMPLE DE BOLI MONOGENICE
Transmise recesiv legat de X

 Boli cu afectare musculară

 Distrofia musculară Duchenne / Becker
 Boli cu afectare hematologică
 Hemofilia A şi B
 Deficitul de G6PD
 Boli cu afectare oculară
 Albinismul ocular
 Discromatopsiile (daltonismul)
 Boli metabolice
 Boala Lesch-Nyhan
 Boala Hunter
 Diabetul insipid nefrogen
 Bolile recesive: criterii de transmitere

Bolile recesive pot fi recunoscute cu uşurinţă prin examinarea arborelui

genealogic al unei familii întrucât prezintă următoarele caracteristici:

1. Frecvență scazută (număr redus de bolnavi în familie); există si

generatii fără bolnavi ) .

2. Continuitatea absentă a transmiterii bolii din generaţie în generaţie

– (apar copii bolnavi din părinți sănătoși)
transmitere genealogică pe orizontală.

3. Consanguinitate prezenta / crescută

4. Doi părinţi sănătoşi pot avea copii bolnavi. ( S+S B)

5.Doi părinţi bolnavi nu pot avea copii sănătoşi. (B+B S)

 Bolile recesiv autozomale: criterii de
transmitere
1. Bolnavii sunt în general descendenţii unor indivizi sănătoşi şi sunt frecvent
membrii aceleiaşi fratrii .

2. Bărbaţii şi femeile sunt afectaţi în proporţii egale.

3. Atât bărbaţii, cât şi femeile pot transmite afecţiunea la descendenţii lor.

4.. Doi părinţi sănătoși (heterozigoți) pot avea copii bolnavi şi băieţi şi fete.
.
5. Bărbaţii sănătoşi (Na) pot avea fiice bolnave, indiferent dacă mama este
sănătoasă (Na) sau bolnavă (aa),

6.Femeile bolnave (homozigote) pot avea băieți sănătoşi, dacă soţul lor este
sănătos (Na sau NN).

7. Riscul de recurenţă a bolii în fratria unui bolnav (indiferent de sex) cu o

maladie recesivă autosomală este de 25% (presupunând că părinţii sunt
sănătoşi
Fig.1 . Arbore genealogic sugestiv pentru o boală ereditară recesivă
autozomală
 Tabelul 2. Cuplurile parentale şi descendenţii lor în boli recesive
autozomale:
Încrucişări parentale Genotipuri Gameţi Genotipuri Fenotipuri
parentale copii copii
(proporţii) (proporţii)
Ambii părinţi sunt bolnavi aa + aa axa aa (toţi) bolnavi (toţi)
Un părinte bolnav şi un aa + NN axN Na (toţi) sănătoşi (toţi)
părinte sănătos purtători
(homozigot)
Un părinte bolnav şi un aa + Na a x aa (1/2) bolnavi (1/2)
părinte sănătos (a + N) Na (1/2) sănătoşi (1/2)
(heterozigot)
Ambii părinţi sănătoşi Na + Na (a + N) aa (1/4) bolnavi (1/4)
(heterozigoţi) x Na (1/2) sănătoşi (3/4)
(a + N) NN (1/4)
Ambii părinţi sunt sănătoşi NN + Na N Na (1/2) sănătoşi (toţi)
(homozigot + heterozigot) x NN (1/2) purtători (1/2)
(a + N)
Ambii părinţi sunt sănătoşi NN + NN NxN NN (toţi) sănătoşi (toţi)
-homozigoţi
Tabelul 3. Tabelul Punett pentru calculul riscului de recurenţă pentru boli
recesive autosomale (părinți heterozigoți)
Bolile recesive legate de X: criterii de transmitere

1. Bolnavii sunt în general descendenţii unor indivizi sănătoşi.

2. Boala este prezentă aproape în exclusivitate la bărbaţi.

3. Transmiterea se face de obicei prin femei sănătoase, dar purtătoare de

mutaţie, la fiii lor – transmitere genealogică oblică.

4. Doi părinţi sănătoşi pot avea copii bolnavi, exclusiv băieţi.

5. Bărbaţii sănătoşi (XNY) au toate fiicele sănătoase, indiferent dacă

mama este sănătoasă (XNXa sau XNXN) sau bolnavă (XaXa) dovadă că
locusul genetic implicat se găseşte pe cromosomul X.
6. Femeile bolnave (homozigote XaXa) nu pot avea fii sănătoşi, chiar
dacă soţul lor este sănătos.
7. Riscul de recurenţă a bolii în fratria unui băiat bolnav cu o boală
recesivă legată de X este de 25% (când părinţii sunt sănătoşi).
Fig.2 . Arbore genealogic sugestiv pentru o boală ereditară recesivă
legată de X
 Tabelul 4. Cuplurile parentale şi descendenţii lor în bolile recesive
legate de cromozomul X
Încrucişări Genotipuri Gameţi Genotipuri copii Fenotipuri copii
parentale parentale (proporţii) (proporţii)
Ambii părinţi sunt XaXa + XaY (Xa) x XaXa (1/2) toţi bolnavi
bolnavi (Xa + Y) XaY (1/2) (ambele sexe)
Mama bolnavă şi XaXa + XNY (Xa) x XNXa (1/2) fete sănătoase
tatăl sănătos (XN + Y) XaY (1/2) (1/2)
băieţi bolnavi (1/2)
Mama sănătoasă XNXa + XNY (Xa+XN) XNXa (1/4) fete sănătoase
(purtătoare) şi x XNXN (1/4) (1/2 purtătoare)
tatăl sănătos (XN + Y) XaY (1/4) băieţi bolnavi (1/2)
XNY (1/4) băieţi sănatoşi (1/2)
Mama sănătoasă XNXa + XaY (Xa+XN) XaXa (1/4) fete bolnave (1/2)
(purtătoare) şi x XNXa (1/4) fete sănătoase
tatăl bolnav (Xa + Y) XaY (1/4) (1/2)
XNY (1/4) băieţi bolnavi (1/2)
băieţi sănătoşi (1/2)
Mama sanătoasă XNXN+ XaY (XN) XNXa (1/2) fete sănatoase
(homozigotă) şi x   (purtătoare)
tatăl bolnav (Xa + Y) XNY (1/2) băieţi sănătoşi
Ambii părinţi XNXN+ XNY (XN) x XNXN 1/2) fete sănătoase
sănătoşi (XN+ Y) XNY (1/2) băieţi sănătoşi
 Tabelul 5. Tabelul Punett pentru calculul riscului de recurenţă în fratria unui
bolnav cu o boală recesivă legată de cromozomul X (mama cert heterozigotă
1XNXa )
 Bolile monogenice: exerciții
Stabiliti tipul de boala monogenică pe baza criteriilor de transmitere?

Arbore I
Arbore II
Arbore III
Arbore IV
 Ancheta familială 1
Cuplul Popescu Ion (sănătos, în vârstă de 42 ani) şi Maria (sănătoasă, 37 ani), se prezintă la
consultaţie pentru a afla riscul ca sarcina în curs de evoluţie a Mariei să fie afectată. Anamneza
reproductivă a cuplului relevă că Ion şi Maria au un băiat sănătos (Gheorghe, 18 ani) o fată
bolnavă (Ioana, 16 ani) un băiat bolnav (Vasile, 12 ani), un avort spontan cu făt sănătos, iar în
prezent Maria este însărcinată (sarcină în vârstă de 10 săptămâniIon şi Maria sunt veri de gradul I,
mama lui Ion şi tatăl Mariei fiind fraţi.
Ion face parte dintr-o fratrie de 3 persoane. Prima din fratrie este Elena (sănătoasă, 45 ani), care
este căsătorită cu un bărbat sănătos (Ilie, 48 ani). Cei doi au un băiat sănătos (Constantin, 22 ani)
şi o fată sănătoasă (Irina, 18 ani). Al doilea în fratria consultantului este Daniel (sănătos, 44 ani)
care iniţial a fost căsătorit cu o femeie sănătoasă (Vasilica) – cuplu steril. Daniel a divorţat şi are o
relaţie nelegitimă cu o femeie sănătoasă (Violeta, 38 ani), din care a rezultat un băiat sănătos
(Ciprian, 14 ani), după care cei doi au înfiat o fată sănătoasă (Matilda, 12 ani).
Părinţii consultantului, Elisabeta (69 ani) şi Toma (74 ani) sunt amândoi sănătoşi.
Maria face parte dintr-o fratrie de trei persoane, fiind cea mai mare. În fratrie, după Maria urmează
o soră afectată (Svetlana, 33 ani) şi un frate bolnav (Marius, 31 ani). Svetlana este măritată cu un
bărbat sănătos, iar anamneza reproductivă a cuplului indică: doi gemeni monozigoţi sănătoşi
(Cornel şi Costel, 11 ani), o întrerupere de sarcină cu făt sănătos, o fată sănătoasă (Domnica, 9
ani) şi un băiat sănătos (Dorel, 5 ani). Marius este însurat cu o femeie afectată (Florica, 30 ani) cei
doi având două gemene dizigote afectate (Corina şi Dorina, 9 ani), o întrerupere de sarcină cu făt
afectat, un avort spontan cu făt afectat, iar momentan Florica este însărcinată cu făt de sex
feminin (sarcină în vârstă de 26 săptămâni).
Părinţii Mariei, Costache (66 ani) şi Ecaterina (62 ani) sunt amândoi sănătoşi.
Bunicii comuni ai consultanţilor, Toader (92 ani) şi Maria (88 ani) sunt, de asemenea, sănătoşi.
1. Desenaţi arborele genealogic folosind simbolurile specifice (figura 10.2.).
2. Stabiliţi, pe baza criteriilor de recunoaştere a afecţiunilor monogenice tipul de
transmitere al afecţiunii prezente în familia consultaţilor
 REZOLVARE
1. Desenaţi arborele genealogic folosind simbolurile specifice

I 1 2

II 1 2 3 4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
III

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
IV S S

. 2. Boala prezentă în familia consultanţilor este recesivă deoarece:

 frecvenţa bolii în familie este scăzută
 transmiterii discontinuă a bolii,
 consanguinitate prezentă,
 doi părinţi sănătoşi pot avea copii bolnavi (cuplul II3-II4 → III9,III10); III6-III7→
IV.6,IV.7),
 doi părinți bolnavi nu pot avea copii sănătoși (III.10-III.11→IV.15,16,17,18)

Afecţiunea este AR:

 doi părinți sănătosi pot avea fete bolnave (cuplul II.3-II.4 →III.9) ; III.6-III.7→IV.6)
 mama bolnavă poate avea băiat sănătos (cuplul III.8-III.9→IV.10,11,14).
 Ancheta familială 2
Cuplul Vasilescu Ion (sănătos, în vârstă de 42 ani) şi Maria (sănătoasă, 37 ani), se prezintă la
consultaţie pentru a afla riscul ca sarcina în curs de evoluţie a Mariei să fie afectată.
Anamneza reproductivă a cuplului relevă că Ion şi Maria au un băiat sănătos (Gheorghe, 18
ani) o fată sănătoasă (Gabriela, 16 ani) un băiat bolnav (Nicolae, 12 ani), un avort spontan cu
făt sănătos, iar în prezent Maria este însărcinată (sarcină în vârstă de 10 săptămâni).
Afecţiunea identificată în descendenţa consultanţilor se manifestă prin anemie, sângerări
masive la traumatisme minime, blocări articulare la nivelul articulaţiilor genunchilor, secundare
unor hemartroze. Analiza sângelui a indicat un timp de coagulare anormal şi absenţa factorului
de coagulare VIII, ceea ce a permis medicului genetician stabilirea diagnosticului hemofilie tip
A.
Ion şi Maria sunt veri de gradul I, mama lui Ion şi tatăl Mariei fiind fraţi.
Ion face parte dintr-o fratrie de 2 persoane. Prima din fratrie este Elena (sănătoasă, 45 ani),
care este căsătorită cu un bărbat sănătos (Ilie, 48 ani). Cei doi au un băiat afectat (Constantin,
22 ani) şi o fată sănătoasă (Irina, 18 ani).
Părinţii consultantului, Elisabeta (69 ani) şi Toma (74 ani) sunt amândoi sănătoşi.
Maria face parte dintr-o fratrie de două persoane, fiind cea mai mare. Ea are un frate sănătos
(Marius, 31 ani). Marius este însurat cu o femeie afectată (Florica, 30 ani) cei doi băieţi afectaţi
(Caludiu, 10 ani şi Dorin, 9 ani), iar momentan Florica este însărcinată cu făt de sex feminin
(sarcină în vârstă de 26 săptămâni).
Părinţii Mariei, Costache (66 ani) şi Ecaterina (62 ani) sunt amândoi sănătoşi.
Bunicii comuni ai consultanţilor, Toader (92 ani) are hemofilie tip A, iar Maria (88 ani) este
sănătoasă.
1. Desenaţi arborele genealogic folosind simbolurile specifice (figura 10.5.).
2. Stabiliţi, pe baza criteriilor de recunoaştere a afecţiunilor monogeneice
tipul de transmitere al afecţiunii prezente în familia consultaţilor
 REZOLVARE
1. Desenaţi arborele genealogic folosind simbolurile specifice
1 2
I

1 2 3 4
II

1 2 3 4 5 6
III

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
IV

. 2. Boala prezentă în familia consultanţilor este recesivă deoarece:

 frecvenţa bolii în familie este scăzută
 transmiterii discontinuă a bolii,
 consanguinitate prezentă,
 doi părinţi sănătoşi pot avea copii bolnavi (cuplul III1. – III.2 →IV1; III3-III4→ IV6),
Afecţiunea este RLX :
 doi părinți sănătosi au copii bolnavi, exclusiv băieți (cuplul III.3-III4 →III.6; III.1-
III.2→IV.1).
 tatăl sănătos nu poate avea fete bolnave; mama bolnavă nu poate avea băieti
sănătosi.
Reguli pentru calcularea riscului de
recurență în bolile recesive
 calcul probabilistic
Legea Hardy Weinberg
 I. Reguli pentru calcularea riscului de
recurență în bolile autozomal recesive

1.PCB = P mamei x P mamei X P tatalui X P tatălui

de a avea gena de a o transmite de a avea gena de a o transmite
anormală (a) anormala (a)

1/4 Na 1/3 Na

R: PCB= 1/3 x 1/2x 1/4 x 1/2 = 1/48

S ?
PCS= 1-PCB = 1-1/48 = 47/48
 2. Un cuplu cert heterozigot (ambii părinți 1 Na)
are un risc de copil bolnav de 1/4 (25%) și 2/3 de
copil sanatos heterozigot (Na).

PCB= 1/4

PCS Na= 2/3

PCS=3/4

N a
N NN Na
a Na aa
 3. Plecand de la o persoana cert heterozigotă (1 Na), riscul
de heterozigot scade cu 1/2 (se injumătățeste) mergând în sus
și în jos în succesiunea generațiior.
!!!! Regula se aplică cînd un singur părinte are risc mare de
heterozigot (Na) , celălalt provenind din populația generală.
4. Riscul de copil sănătos heterozigot se calculează cu suma celor două
produse, când ambii părinți au risc mare de heterozigot (fie sunt
consangvini, fie sunt din familii diferite și au rude apropiate bolnave .
 5. Riscul de heterozigot pentru frații și surorile sănătoase ale unei
persoane cert heterozigote (1 Na) este de 1/2.

PCS Na= 1/2 x 1/2 + 1/2x 1/2 = 1/2

 6. Legea Hardy – Weinberg

 folosită pentru calcularea riscului de heterozigot pentru

persoane cu fenotip normal din populația generală (despre ale
căror rude nu deținem alte date) în funcție de frecvența bolii

 Legea Hardy – Weinberg: într-o populaţie panmictică în

echilibru (în care căsătoriile se fac la întâmplare), neinfluenţată
de migraţii, selecţie sau mutaţii, în cazul unui locus ce poate fi
ocupat de două alele A1 şi A2, frecvenţele alelelor (p şi q) şi
frecvenţele genotipurilor A1A1, A1A2 şi A2A2, (p2, 2pq respectiv
q2) se menţin constante în succesiunea generaţiilor.
 6. Legea Hardy – Weinberg

AR: N > a
p=frecvența genei N
q=frecvența genei a p+q=1

2pq =frecvența Na N (p) a (q)

N (p) NN (p²) Na (pq)
p² =frecvența NN
a (q) Na (pq) aa (q²)
q² = frecvența aa

Rezolvare: p²+2pq+q² =1
(p+q)² = 1 p+q=1
 6. Legea Hardy – Weinberg

• Pentru boli cu frecventa > 1/10.000,

• Frecvența genei N: p ≅ 1
• Frecvența Na ≅ 2q

• Exemplu:
= 1/8100 = q² q= √ 1/8100= 1/90
bolii

Na = 2x1/90 = 1/45
Ancheta familial 1
 Frecvența bolii = 1/8100
aa 1Na

AR
1Na 1Na N >a
I

1Na 2/3Na
II
1Na aa

Cornel Cecilia
2/3Na
III aa

1Na

IV

aa
 AR
1Na 1Na
N >a
1Na

1Na aa
2/3Na
Cornel
Cecilia 2/3Na 1/45 Na
aa 1Na

1Na

aa NN
½ Na
 1Na 2/3Na
1Na
aa
2/3Na
Cecilia
Cornel
1Na
aa 1Na
3. PCB Cornel si Cecilia ?

• PCB III1-III2= 1X 1/2 X 1 X 1= 1/2

4. PCB Violeta si Grigore ?

• PCB II3-III3 (IV7)= 2/3 x1/2 x 2/3x1/2=1/9

• PCS= 1-PCB= 1-1/9= 8/9
• PCSNa (IV5,IV6)= 2/3 x1/2+ 2/3X1/2= 2/3
 4. PCB Elisabeta- Stefan ?
• PCBIII6-III7= 1 x 1/2x 1/45 x 1/2= 1/180
• III6= 1Na
• III7 ? = 1/45 Na

• aa = 1/8100 =q² q= √ 1/8100= 1/90

• Na= 2pq Na ≈ 2q = 1/45

• P≈ 1

•
II. Reguli pentru calcularea riscului de
recurență în bolile recesive legate de X (RLX)
1. Doar femeile pot fi heterozigote XNXa
(Bărbații sunt hemizigoți : XNY sau XaY )

2. PCB= P mamei de a X risc din tabel

avea gena anormală (Xa)
XN Xa

XN XNXN XNXa

X Y
N 1/3 XNXa
Y XN Y Xa Y

S ? PCB= 1/3 X 1/4= 1/12

PCS= 1-PCB = 11/12
II.Risc de recurență în bolile recesive legate de X (RLX)

2. Plecând de la femeie cert heterozigotă (1 XNXa ), riscul de

heterozigot este 1 (100%) mergând în sus și scade cu 1/2 (se
injumătățeste) mergând în jos în succesiunea generațiior (când
tataăl este sănătos XN Y ).

XN Y
1
XN Y

1/2
II.Risc de recurență în bolile recesive legate de X (RLX)

3. Riscul de heterozigot la surorile sănătoase ale unei femei

cert heterozigotă (1 XNXa ) este de 1/2.

XN Y
1
XN Y

1/2
II.Risc de recurență în bolile recesive legate de X (RLX)
4. Legea Hardy – Weinberg
 folosită pentru calcularea riscului de heterozigotă pentru
femeile cu fenotip normal, care provin din populația generală
(despre ale căror rude nu deținem alte date) în funcție de frec
vența bolii în populație.
RLX: XN > Xa
p=frecvența genei XN
q=frecvența genei Xa p+q=1

2pq =frecvența femeilor XNXa

p² =frecvența XNXN
q² = frecvența XaXa
p≈ 1 frecv . XNXa ≈ 2q