Boli genetice

Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%)

*numerice
*structurale
Boli uni-genice - transmitere mendeliana
Boli poligenice - boli multifactoriale
Boli mitocodriale

Anomalii cromozomiale

• Cromozomii - observatie exacta si nr. corecta - Hsu, Levan 1956

• Formati din ADN si proteine complexe, contin informatia
genetica transmisa de la o generatie la alta

-vizibili la microscop in stare contractata

-aranjati in perechi - cei mai mari -cr 1, cei mai mici cr 22, cr X, Y
-in functie de pozitie centromer-2 brate-
>mic: p (petite),
>mare (q)
• metacentrici - brate egale
• submetacentrici - brate inegale
• acrocentrici - centromer la un capat - cr Y
cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aranjare in ordine)
• normal 46 XX, 46 XY
• definit de: nr cr, cr sexuali, anormalitati
-46 XX 5p-: sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr. 5 (sdr. cri du
chat)
-47, XY, +21: sex masculin cu trisomie 21 (sdr. Down)
-45, XX, t (13q, 14q): sex feminin, translocatie brate lungi cr 13, 14
studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune mozaicism)

Determinarea cromatinei sexuale

Fete
ambiguitate sexuala
marasm neonatal, pierdere de sare
small for date
limfedem neonatal
facies particular cu malformatii sugestive sdr. Turner
intarziere neuro-psihica
talie mica+malf. asociate
retard pubertar, amenoree primara
coarctatie Ao
 prezenta unei afectiuni legate de cr. X
hernie inghinala (ptr. testicul feminizant)
familiile numai cu fete

Baieti
ambiguitate sexuala
marasm neonatal, pierdere de sare
intarziere neuro-psihica
absenta cresterii testiculare la pubertate+/-ginecomastie
criptorhidie persistenta

Anomalii cromozomiale

0,4% din nou-nascutii vii

proportie mai mare la fetii avortati spontan
responsabile de nr. malformatii congenitale, retard mental
Anomalii
*numerice
*structurale
Anomalii cz numerice

>Aneuploidia/poliploidia
celula haploida - sexuala- 23 cromozomi
euploid- celule cu nr. cromozomi multiplu de 23
diploid- 2x 23 cr. (celule somatice normale)
poliploid- celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr
frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicism
aneuploid- nu contine nr. cr multiplu de 23
trisomii- prezenta unui extracromozom
monosomii- doar un cromozom din pereche prezent
• nu suprevietuiesc
• in timpul diviziunii cr. nou formati nu se despart: o
celula va avea 1 cr, cealalta celula 3 cr.
• Lipsa de migrare a unui cromozom in timpul diviziunii,
se pierde

Trisomia 21(sdr Down)

1866 - prima descriere, fara etiologie

1959 - Lejeune, Turpin - 47 cr.cu extracromozom 21.
Incidenta 1/600-1/800 nasteri,
dublu pentru fetii avortati
 creste cu varsta materna
1/880 la 30 ani,
1/290 la 35 ani,
1/100 la 40 ani,
1/46 la 45 ani
Dg. prenatal:- < 35ani -scade alfa-fetoproteina
-scade estriolul neconjugat
-cresc gonadotrofinele corionice
- de electie la >35 ani amniocenteza, biopsia corionica cu analiza
cromozomiala, cele 3 teste pot fi fol. toate

Diagnostic clinic - extrem de sugestiv

hipotonie generalizata
fata plata
fanta antimongoliana oculara
epicantus
hipertelorism, baza nas turtita
macroglosie, gura deschisa
urechi jos implantate
palat ogival
pete iriene (Brushfield)
gat scurt
mameloane departate
luxatie sold
hipoplazie falange II, deget V
mana mica, scurta
pliu palmar, plantar unic (pliu simian)
malformatii cardiace (DSV, CAV, DSA)
atrezie intestinala
retard mental

Anomalii cromozomiale structurale

DELETII
lipsa unei parti din cromozom
simpla sau cu duplicatia unui segm al altui cromozom
asocieaza malformatii si retard mental
cele mai frecvente delatii la om: 4p-, 5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p-, 18q- care
asocieaza fenotipuri caracteristice
microdeletii- absenta unor fragmente mici de cr. detectabile doar prin tehnici
speciale- implica o gena (uneori cu fenotipuri caracteristice- DMP Duchenne)

5p-: Sdr “cri-du-chat”

incidenta 1/50 000 nasteri
 hipotonie
statura mica
tipat caracteristic
microcefalie cu sutura sagitale protruziva
facies de “luna plina”
hipertelorism, epicantus, baza nasului largita
retard mental

TRANSLOCATII
-transfer de material cromozomic de la un cromozom la altul
-incidenta 1/500 nou nascuti vii
-pot fi mostenite sau apar de novo
-2 tipuri
robertsonian- 2 cr acrocentrici ce fuzeaza aproape de centromer si pierd regiunea
nefunctionala a bratelor scurte = 45 cr.
Reciproca - schimb reciproc de cromatina

INVERSIUNI
• ruperea cr. in 2 puncte, inversarea
segmentului rupt si prinderea lui pe
acelasi cr.
• Incidenta 1/100 nou-nascuti vii
• tipuri
• pericentric - rupere pe brate opuse,
fragmentul contine centromerul care
va fi inversat
• paracentrica - implica doar material
din brate
• adesea asimptomatica

CROMOZOMII CIRCULARI
-deletia unor brate de cromozom, unirea acestora formand inele
-determina retard mental si malformatii, uneori cu modificari fenotipice minime
in functie de cantitatea de cromatina implicata
-uneori se suprapun fenotipic peste deletia acelorasi fragmente

DUPLICATII
-prezenta de material extracromozomial din acelasi cromozom

INSERTII
-o parte a cromozomului este rupta si inserata in alta parte a aceluiasi
cromozom

Anomalii ale cromozomilor sexuali

Sdr. TURNER
cea mai comuna monosomie la persoane vii - implica sexul feminin pierderea
unei parti/complet a unui cr. X (45 X)
incidenta 1/4000 feti de sex feminin (1/8000 nou-nascuti vii)
in unele celule prezenta mat genetic cr. Y - risc gonadoblastom

Clinic
*statura mica
lipsa dezvoltarii gonadice (displazie)
lipsa aparitiei caracterelor sexuale secundare + infertilitate
edeme periferice in perioada de nou-nascut
limfedem la nastere
pterigium coli
malformatii cardiace, renale
inteligenta ~ N

Sdr. KLINEFELTER

*cariotip de tip “masculin” cu un extracromozom X (47 XXY)

*fenotip de tip “masculin”
*inalti
*ginecomastie
*dezvoltare lenta caractere sexuale secundare
*azoospermie, infertilitate

Exista situatii de mozaicism cu mai multi extracromozomi X (47 XXX, 48

XXXX, 49 XXXXX, 48 XXXY, 49 XXXXY)

Sdr. 47 XYY

incidenta 1/1000 nou-nascuti vii

nu are un fenotip aparte
inalti
tulburari de comportament

Boli genice
Transmiterea autozomal recesiva

-Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25% risc de a fi afectat.

-Sexul masculin si feminin sunt egal afectate
-Copilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectat

B. Wilson

-deficit alfa 1 antitripsina

-fibroza chistica cr 7, DF 508
-albinismul
-sickle cell disease
-anemia aplastica Fanconi
-talasemia beta- anemia Cooley
-fenilcetonuria
-galactozemia
-MPZ, b Gaucher I, II, III

Sdr Tar- absenta radiusului+trombocitopenie

Transmiterea autozomal dominanta-

-Riscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat

heterozigot: 50%
-afecteaza egal ambele sexe
-mutatia poate apare de novo la prima generatie

Microsferocitoza ereditara
Sdr. Gilbert-colemia familiala
Scleroza tuberoasa
neurofibromatoza
Cardiomiopatia hipertrofica
Acondroplazia
craniostenoze
Sdr. Alport (b. renala, surditate)
polipoza colonului
sdr. Marfan
rinichi polichistic
porfirie
distrofia miotonica

Neurofibromatoza tipI:
-incidenta 1/3000 nasteri
-gena NF1:cr 17 (17q11)
-pete café au lait,
minim 6,
diametrul 5-15mm,
cu margini nete
-scolioza, pseudartroza
-lungimea inegala membre inferioare
-retard mintal moderat
-in evolutie tumori SNC:
-glioame nerv optic,
 -neurofibroane periferice,
-astrocitoame,
-meningioame
-neurofibrosarcoane

Neurofibromatoza tipII

-gena NF2 (supresoare de tumori) cr 22q12

-tumori SNC, ochi

Scleroza tuberoasa
incidenta 1/6000-1/10000nasteri
65-80% mutatii de novo
hamartome si tumori benigne creier, cord, rinichi
defecte cognitive
epilepsie, autism
pete acromice de la nastere “in frunza”+ pete café au lait
placi fibroase, ingrosate, hiperpigmentate
angiofibroame faciale la 7-8 ani
calcificari intracerebrale

Acondroplazie

autosomal dominanta
80% mutatii de novo
membre scurte
trunchi normal
viscerocraniul mic in comparatie cu neurocraniul
rigiditatea coloanei vertebrale
ankiloze multiple in flexie

transmiterea recesiva x-linkata

tatii afectati
au fii sanatosi (dau cr. Y)
nepoti afectati datorita fetelor heterozigote, purtatoare ale mutatiei
femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul X cu mutatie
oricaruia din copiii sai
fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase, purtatoare ale
mutatiei
baietii au risc de 50% de a fi afectati
la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat afectat

Hemofilia
Ihtioza
Distrofia musculara Duchenne
agammaglobulinemia- b. Bruton
deficit G6 PD
diabet insipid nefrogen
retinita pigmentara
sdr. cr. X fragil
MPZ tip II

Ihtioza vulgara

-distrofie cutanata
-defect filaggrina
-descuamare continua
-din primii 2-4 ani de viata, continua nedefinit
-scuame alb-cenusii sau brun negricioase aderente si friabile
-generalizate, respecta plicile, palmele, plantele

MPZ II B. Hunter(dermatan si heparan sulfat)

dismorfie
craniu voluminos, par aspru,
hipertelorism, nas in sa, narine largi orientate frontal
frunte proeminenta
buze groase, macroglosie
gat scurt
trunchi scurt, deformat (cifoza, coaste evazate)
abdomen voluminos, hernii
membre scurte, limitarea extensiei, degete in hemiflexie “mana in grifa”
nanism (max 140cm)
retard psihic, hipoacuzie
sindrom de supraincarcare viscerala: ficat, splina, cord

Transmiterea dominanta X linkata

*Putine gene cu transmitere dominanta X linkata: rahitismul vitamino D

rezistent,
*afecteaza in proportie egala ambele sexe
*sexul masculin mai grav afectat
*toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul din fii sai, fetele vor
transmite mutatia si nepotii vor fi afectati

Transmiterea multifactoriala/poligenica

*situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, TA) sau
gradul de afectare (al anumitor boli) este rezultatul aditiei si interactiunii mai
multor gene si factori de mediu
*gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau dezordine se
numeste predispozitie genetica
*numarul genelor este necunoscut, exista
-gene minore: impacul acestora este cumulativ
-gene majore: efect important (adesea identificate)
*adesea transmiterea pentru genele identificate se face “mendelian”
*se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu penetranta
incompleta
*responsabila de majoritatea
-malformatiilor: defecte tub neural, keilopalatoschizis, luxatia de sold,
stenoza hipertrofica de pilor, megacolonul congenital (b. Hirshprung),
picior stramb congenital
-afectiunilor de la varsta adulta: schizofrenie, HTA esentiala, boala
coronariana, diabet zaharat,
-afectiunilor din copilarie: boli alergice, astm bronsic, diverse tipuri de
hiperlipemie, boala celiaca,
*caractere
-rata similara a recurentei (2-10%) la toate rudele de grd. I
-riscul recurentei este legat de incidenta bolii
-la bolile cu predilectie pentru un anumit sex: SHP este mai frecventa la
baieti, riscul unui baiat a carui mama are SHP este de 18%, pe cand
riscul unui baiat al carui tata are SHP este de 5%
-gemenii monovitelini nu vor avea aceleasi malformatii (concordante 21-
63%), dar in proportie mai mare decat gemenii bivitelini (difera de
transmiterea “mendeliana” in care gemenii monovitelini au concordanta
100%)
-riscul recurentei creste cu cresterea nr. de membri din familie afectati
(cheiloschizis, riscul recurentei= 4% la un copil afectat si la 9% la 2 copii
afectati)
-riscul recurentei este mai mare daca dezordinea este mai severa (copilul
cu segment lung afectat de b. Hirshprung are risc m. mare de a avea un
frate cu aceeasi boala fata de cel cu segment scurt)

Keiloschizis -
absenta fuziunii mugurelui nasomedial/intermediar cu mugurele maxilar
Keilognatopalatoschizis
Keilognatopalatoschizis cu corectie ortodontala

Luxatie congenitala de sold

aspect radiologic:
-epifiza femurului stg. in afara acetabulului
Luxatie congenitala de sold
-imposibilitatea abductiei
-coapselor pana la planul patului
 Sistem osteo-articular: malformatii membre superioare: absenta police mana
stanga, absenta radius mana stanga, police rudimentar sub forma de pedicul la
nivelul mainii drepte, deviere radiala mana stanga

Ereditatea mitocondriala

-AND mitocondrial-circular, dublu catenar

-secvente de 16569 nucleotide=genom
-codeaza ARN necesar sintezei proteice mitocondriale si proteine esentiale
-minim o copie in fiecare din sutele de mitocondrii celulare
-heteroplasmie= existenta mai multor populatii de AND mitocondrial in aceeasi
celula

Principii generale in bolile genetice

Istoricul familial nu este intotdeauna pozitiv

>Copilul cu malformatie/boala genetica este adesea singurul membru afectat al
familiei sale
>rata de recurenta este f. mica in bolile genetice cr. (<<<1%) si mai mare in cele
>multifactoriale (2-10%)
>rata de recurenta in transmiterea mendeliana este mai mare (>25%), in aceste
familii exista mai multi membri afectati
Factorii de mediu
>adesea parintii se incrimineza in legatura cu factorii de mediu; medicatie in
sarcina, conditii de viata, expunere la toxice
Heterogenitatea genetica
>un caracter poate apare izolat sau intr-un complex malformativ
ex: arahnodactilia poate apare izolata la un individ normal, inalt si slab sau
poate fi un caracter al sdr. Marfan
Pleiotropismul
>o singura gena poate determina mai multe caractere
=ex: in neurofibromatoza o singura gena autosomal dominanta
determina paritia petelor café au lait, nodulilor subcutanati, tumorilor
solide, scoliozei, deficientei mintale

Expresia variabila
*expresia clinica a unei anomalii genetice poate fi variabila (adesea se descrie f.
severa, cele m. usoare pot fi considerate minime “semne din nastere”)

Nu toate afectiunile sunt genetice

*factorii de mediu pot favoriza mutatiile genetice: teratogeni

Exista exceptii ale modelului de transmitere genetica mendelian

Anomalii peristazice- factori

 Factori materni
boli materne preexistente/ in sarcina- infectii TORCH
boli endocrino-metabolice mama- diabet, hipotiroidie, fenilcetonurie
Factori de mediu teratogeni
hipertermia mediului - anomalii extremitate cefalica (anencefalia, microcefalia,
microftalmia)
factori mecanici
=prezentatia pelviana - displazie sold, malformatii picior
=oligohidramnios - hipoplazie pulmonara, boli renale, malformatii picior
=bride amniotice- amputatii, stricturi, despicaturi fata, gastroschizis
=presiune hidraulica crescuta- artrogripoza

Factori chimici teratogeni

susceptibilitate max prime 2 luni
c. m. expus - neuroectodermul
-tutun
-alcool - iritabilitate, convulsii, retard mental, crestere (sdr abstinenta)
-droguri/medicamemte
*thalidomida
*citostatice
*anticoagulante
*ioduri- hipotiroidie
*anticonvulivante- afecatre organe genitale
*streptomicina- lez n. optic, auditiv
*chinidina- lez n. optic, auditiv
*vitamina D- SAo
-poluanti- ierbicide, Hg
-radiatii - microcefalie

Perturbarea morfogenezei

4 ipostaze
morfogeneza incompleta
>agenezie
>hipoplazie
>separare incompleta
>inchidere incompleta
morfogeneza aberanta - structuri anormale
morfogeneza accesorie- structuri normale, in exces
hamartoame - tulburari de organizare

Disruptie- defecte structurale rezultate din distrugerea unei structuri

embrionare initial normal formate
cauze
-anomalii sac amniotic, bride, fisuri amniotice- stricturi, amputatii
 -rupere sac amniotic- anencefalie, encefalocel, meningocel, atrezie
choanala, keiloschizis, defecte perete abdominal, craniostenoza,
limfedem,luxatie sold, deformari picior)
-obstructii vasculare (embolii, tromboze)
-malpozitie parti fetale in utero- deformari cutie toracica, craniana
-anastomoze vasculare- la gemeni monocorionici
-sunt arterio-arterial - sdr. transfuzor-transfuzat
-1/2 inf corp mai irigata, 1/2 sup corp mai putin irigata
-sunt arterio-venos cu debit mare
-la primitor - hipervolemie: cardiomegalie, poliglobulie,
macrosomie, nefromegalie
-la donator - hipovolemie, rinichi mici, hipotrofie
-geaman mort - trece tromboplastina la cel viu cu aparitia
embolii/tromboze- ischemie, necroza (amputare membre, hidrancefalie,
microcefalie, atrezii intestinale, gastroschizis, aplazii cutanate
sunt arterio-venos cu debit mare
la primitor - poliglobulie,
la donator - anemie hipovolemie,

sunt arterio-arterial - sdr. transfuzor-transfuzat

• 1/2 inf corp mai irigata, 1/2 sup corp mai putin irigata

• primitor -macrosom
• donator -mic

aspect placenta transfuzor-transfuzat