DR.

CRISTINA COLDEA
2015

Fiecare om este unic

Premise
1. Dintr-o anumita perspectiva toate bolile au un
determinism genetic
2. Chiar si cele de cauze non-genetice au un
model de raspuns al organismului dependent
genetic

Istorie a Geneticii (1)

1865- Mendel- genele sunt

unitatile ereditatii aflate in
nucleu- transmitere mendeliana
1882- Flemming descrie cromozomii
1903- cromozomii sunt unitatile
ereditatii
1915- Thomas Kunt Morgan- descrie
prima gena cromozomii contin
gene
1953- Watson si Crick (Nobel)
-descriere ADN dublu-catenar
1977- se obtin secvente ADN
4

Istorie a Geneticii (2)

1990- inceperea
proiectului Genomul
uman ; 2003- finalul
proiectului

Identificarea si
descrierea completa a
25 000 gene
Detereminarea
secventei a 3 miliarde
perechi de baze ce
formeaza ADN

Clasificarea bolilor genetice

Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%)

numerice

structurale

Boli uni-genice - transmitere mendeliana

Boli poligenice - boli multifactoriale

Boli mitocodriale

Cromosomii

vizibili la microscop in stare contractata

aranjati in perechi

cei mai mari cr 1,

cei mai mici cr 22, cr X, Y

in functie de pozitie centromer - 2 brate- p, q

Scurt, mic - p (petite),

Lung, mare (q)

metacentrici - brate egale

submetacentrici - brate inegale

acrocentrici - centromer la un capat - cr Y

Cariotipul
- arata numarul si
dispunerea
cromosomilor.
- Realizat pe
limfocit,
fibroblast
- dupa extragerea
materialului
nuclear

Genele

Gena = unitate de structura si functie a

materialului genetic
ocupa pozitie fixa pe cromozom = locus genic
prin mutatie apare o varianta genica = alela
la multiple mutatii = alele multiple
cromozomii somatici perechi vor avea loci omologi
pereche de gene identice = homozigot
pereche de gene diferite = heterozigot
dominate
recesive
codominante

Anomalii cromozomiale

0,4% din nou-nascutii vii

proportie mai mare la fetii avortati spontan
responsabile de numeroase malformatii
congenitale (sindroame plurimalformative)
retard mental
Anomalii / aberatii cromosomiale
numerice
structurale

Anomalii cromozomiale numerice

Aneuploidia/poliploidia

celula haploida - sexuala- 23 cromozomi

euploid- celule cu nr. cromozomi multiplu de 23
diploid- 2x 23 cr. (celule somatice normale)
poliploid- celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr
frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de
mozaicism
Aneuploid - nu contine nr. cr multiplu de 23
trisomii- prezenta unui extracromozom
Monosomii - doar un cromozom din pereche
prezent

Sindromul Down

Prima infatisarare a unei persoane cu

sindrom Down apare intr-o pictura
flamanda din 1515 (ingerul)

Diagnostic clinic

DCF:

fata plata, de luna plina

Fante palpebrale
mongoloide
Hipertelorism, epicantus
baza nasului turtita
macroglosie, gura deschisa
urechi jos implantate, mici
palat ogival
pete iriene albe
(Brushfield)
gat scurt

Falimentul cresterii
Retard mental mediu

Mameloane departate
Hipotonie musculara
Laxitate ligamentara
luxatie sold
hipoplazie falange II, D
V
mana mica, scurta
pliu palmar, plantar
unic (pliu simian)

Afectarea cognitiva

Caracterul cel mai frecvent asociat cu S Down este

afectarea cognitiva.
Dezvoltarea neuropsihica cognitiva este intarziata (mediusever)
Mecanismul RM
Dimensiunea creierului la persoane cu S Down este
mai mica
Alterari in structura si functia unor arii cerebrale:
hipocamp si cerebel
Zonele din hipocamp sunt responsabile de invatare si
memorie
Persoane afectuoase,sensibile, blande
Iubesc muzica
Capabile de activitati stereotipe

Screening prenatal
Teste de screening prenatal

Alfa fetoproteina (AFP)- S 15-20

+ estriol neconjugat + gonadotropina umana chorionica
(HCG)+ inhibina > TRIPLU / CVADRUPLU TEST

Modificarile hormonale suspicioneaza S Down, dar nu-l

confirma nici nu-l infirma (!)
Testele normale nu exclud S Down

Testul transparentei grasimii nucale S 11-13

Masoara grosimea pliului nucal ecografic
In combinatie cu varsta materna identifica 80% din
cazuri

Echografia de screening: modificari anatomice la fat S 18-22

Mamele considerate la risc: varsta , AFP , alt copil cu S Down

Modificari anatomice absente, prezente sau alterate
Reducerea lungimii femurului si humerusului 31% diagn
latimea bazei nasului
Dimensiunea pelvisului renal (hipoplazie, pielectazie)
Spoturi stralucitoare intracardiac (foci ecogenici intracardiaccalcificari)
Hipoplazia falangei mijlocii deget V
Distanta mare deget 1-2 picior
Ecogenitate crescuta intestinala (aer)
Largirea unghiului intre oasele iliace
Chist de plex coroid

Teste CERTE de diagnostic

Efectuate antenatal
Amniocenteza - S 16-20 analiza lichidului amniotic ptr.
anomalii cromosomiale

Biopsia vilozitatilor corionice - S 11-12 - CVS

Vilozitati corionice placentare (tehnica transmurala /
transvaginala)
Analiza cromozomiala pentru deviatii

Recoltare percutana sange din cordonul ombilical - S

18
Analiza anomaliilor cromozomiale

Hibridizare fluorescenta in situ (FISH analysis)

rapid efectuate- det nr copii in probe de sange obtinute
la amniocenteza sau biopsie corionica (CVS)

Anomalii ale cromozomilor sexuali

Sdr. TURNER:
Absenta tuturor / partiala a genelor de pe crs
X

Tegumente, fanere, tesut subcutanat

Limfedem - prezent la orice varsta

Inalt sugestiv ptr. S Turner la depistarea ecografica
intrauterina
pterigium coli si implantarii joase a parului
La sugar, asociat cu hipoplazia unghiilor da aspectul de
carnati ai degetelor
Cutis laxa

Pterigium coli limfedemul prezent in utero poate

determina ingrosarea gatului si lipsa unei linii distincte de
insertie a parului

Unghii hipoplazice si hiperconvexe

Malocluzie dentara, palat ogival, inalt

Nevi: numar f. mare

Formare de cheloid in exces la extirpare

Limfedem
Degete carnati

Unghii hiperconvexe

Pterigium coli

Peste 95% din femeile adulte cu S Turner

statura mica
Infertilitate insuficienta ovariana primara

Talie mica

Rata redusa de crestere in copilarie

unele fete sub 11 ani au talie normala
Absenta varfului de crestere la adolescenta
Efectuare cariotip - necesara la orice
fetita cu talie mica

Statura mica
Pubertate intarziata

Torace in platoa

Teste prenatale / postnatale

Majoritatea fetilor 45 XO sunt avortati, cei care supravietuiesc au

mozaicism
Ecografia fetala: screening
Higroma chistica nucala
Rinichi in potcoava
Anomalii cardiace de cord stang
Hidrops fetal
Teste hormonale in sarcina: POZITIVE - necesita cariotip postpartum
Alfa fetoproteina (AFP)
Gonadotropina corionica umana (HCG)
Estradiol
Diagnostic prenatal amniocenteza, biopsie vilozitati corionice

Postnatal- cariotip la nn cu limfedem neonatal maini, picioare

Sdr.
KLINEFELTER
5 ani

G=24kg percentila 75,

T=128cm >percentila 95,
ectopie testiculara bilateral
repartitia ginoida a tesutului celular
subcutanat
Ex psihologic- intelect la limita,
cooperare dificila, emotivitate,
fluctuatii atentionale
Cariotip xxy, cromatina sexuala
pozitiva

Sdr. KLINEFELTER

cea mai frecvent anomalie gonosomal la sexul

masculin, 1/1000 din nou-nscuii de sex masculin

trisomia XXY, 47, XXY

prezena suplimentar a unuia (mai multor)

cromosomi X la sexul masculin;

disgenezie testiculara ceea ce induce un deficit de

secreie al hormonilor sexuali masculini cu
hipogonadism.

Cariotip

trisomie XXY omogen

47,XXY (75% din cazuri)
trisomie XXY n mozaic
46,XY/47,XXY (~20% din
cazuri)

Fenotip :
- Testosteron scazut
- LH, FSH valori crescute
- Estradiol crescut

Fenotip (continuare)
statura nalta (49 xxxxy au statura mica),
hermafroditismului, micropenisului, hipospadias
pilozitate facial, axilar si troncular absente / slab
reprezentate
pilozitate pubian este redus i are aspect ginoid,
corpul are conformaie de tip feminin, aspect gracil
(uneori olduri mai late dect umerii),
particularitate fenotipic - ginecomastie
personalitate - sfioenie, pasivitate, imaturitate i
dependena de aparintori.
ntrziere de 6-12 luni a vorbirii, dificulti scolare de
adaptare i nvare.
Pot avea:
prolaps de valva mitrala 55%
varice 20-40% cazuri

Diagnostic sdr Klinefelter

Testul cromatinei sexuale - corpuscul Barr

echivalentul unui cromozom X inactivat genetic,

in cazul polisomiilor XY pot fi identificai 2 sau chiar

3 corpusculi Barr;

Cariotipul poate releva: trisomie XXY

omogen, trisomie XXY n mozaic, mozaicuri
complexe cu linii poli XY sau polisomii XY
omogene.
Testosteron nivel sczut,
Gonadotrofine hipofizare (FSH i LH) - nivel
crescut.

Sfat genetic

n condiiile n care SK determin sterilitate, boala nu

se poate transmite la descendeni.

La cuplurile care au un copil cu SK, riscul de a avea

un alt copil afectat este de obicei nesemnificativ
(mai mic de 1%)

Anomalii cromozomiale
structurale

DELETII
lipsa unei parti din cromozom
asociaza malformatii si retard mental
cele mai frecvente deletii: 4p-, 5p-, 9p-, 11p-, 13q-,
18p-, 18q- care asociaza fenotipuri caracteristice

TRANSLOCATII

transfer de material genetic

de la un cromozom la altul
incidenta - 1/500 nou nascuti
vii
pot fi transmise sau apar de
novo
Translocatie reciproca

INVERSIUNI

ruperea cr. in 2 puncte, inversar

segmentului rupt si prinderea lu
pe acelasi cr
Incidenta 1/100 nou-nascuti vii
adesea asimptomatica

CROMOZOMI CIRCULARI
deletia unor brate de cromozom, unirea acestora
formand inele
determina retard mental si malformatii, uneori cu
modificari fenotipice minime in functie de cantitatea
de cromatina implicata
DUPLICATII
prezenta de material extracromozomial din acelasi
cromozom
INSERTII
o parte a cromozomului este rupta si inserata in alta
parte a aceluiasi cromozom

Boli monogenice

Transmiterea autosomal recesiva

Heterozigoti
Homozigoti afectati
sex masculin
sex feminin

Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25%

risc de a fi afectat.
Sexul masculin si feminin sunt egal afectate
Copilul care are un parinte afectat este heterozigot neafe
neaf

B. Wilson
Deficit alfa 1 antitripsina
Fibroza chistica cr 7, mutatia F 508
Albinismul
Sickle cell disease
Anemia aplastica Fanconi
Talasemia beta- anemia Cooley
Fenilcetonuria
Galactozemia
MPZ, b Gaucher I, II, III
Sdr TAR- absenta
radiusului+trombocitopenie

Fibroza chistica
cr 7 F508
Boala Wilsoncr 13- 13q14.3- ATP 7B
Deficit alfa 1AT
14q32.1- gena SERPINA1
Talasemia
Mucopolizaharidoze
gena SMPD1 - 11p15.1-4
Intoleranta congenitala la fructoza gena ALDOB 9q22.3
Boala polichistica renala recesiva
PKHD1- 6p21
locus
Boala Alpers: afectare neurologice,
retard, convulsii, afectare hepatica
Sidromul Bardet Biedl
Glicogenoze
Hemocromatoza juvenila cr 1, gena H63G

Glicogenoza tip I - B. von Gierke - deficit de

glucozo- 6- fosfataza

autozomal recesiva - gena pe cr 17 cu

16 mutatii cunoscute
hepatomegalie
splenomegalie
abdomen marit de volum
retard somatic si pubertar
asocieaza nefrolitiaza
hipoglicemie a jeun
hiperlipoproteinemie
test cu glucagon I.v.

PBH

MO: Hepatocite cu numeroase vacuole

lipidice de dimensiuni variabile, unele
foarte mari. Incarcare grasa masiva in
special in periferia lobulilor hepatici. Nu se
constata fibroza sau inflamatie.
Leziuni nespecifice

42

ME: Hepatocite cu numeroase vacuole lipidice de dimensiuni variabile si

granule de glicogen. Numeroase celule Ito prezente.
Unele hepatocite prezinta mitocondrii cu criste dispuse
in structuri ordonate paracristaline si cu dilatatii in periferia cristelor.
Peroxizomi prezenti. Nu se observa incarcare anormala a lizozomilor.
ME. structuri cristaline mitocondriale

43

Intoleranta congenitala la fructoza

Eroare innascuta a metabolismului fructozei

deficitul de aldolaza

Afectiune autosomal recesiva determinata de

mutatia genei ALDOB localizata 9q22.3

In 1995, au fost identificate 21 mutatii,

majoritatea avand o singura baza substituita

Biochimic procesul metabolizarii fructozei este complex:

Exista trei izoenzime ale aldolazei (A, B, C), aldolaza B
este exprimata doar hepatic, renal si intesinal
Aldolaza B mediaza trei reactii
Acumularea fructozo-1 fosfatului inhiba sinteza glucozei
cu hipoglicemie severa dupa ingestia de fructoza

Intoleranta la fructoza

Istoricul alimentatiei este important

Pacientii sunt asimptomatici pana in momentul

consumului de fructoza
Sugarii pana in momentul diversificarii cu
preparate cu fructoza sau precursori ai acesteia
sucroza (glucoza-fructoza) sau sorbitol.
Formulele dietetice de-lactozate contin sucroza

Diagnosticul este confirmat prin analiza genetica

Tratament

Restrictia alimentara definitiva a fructozei,

sorbitolului, sucrozei (fructe si zahar) sau altor
alimente care prin prepararea formeaza
fructoza (cartoful)

Recuperarea este integrala fara sechele

Hepatomegalia poate persista cateva luni
Intarzierea diagnosticului poate conduce la
leziuni cirotice

47

Boli cu transmitere AD

Microsferocitoza ereditara

Sdr. Gilbert-colemia familiala

Scleroza tuberoasa

Neurofibromatoza

Cardiomiopatia hipertrofica

Acondroplazia

Craniostenoze

Sdr. Alport (b. renala, surditate)

Polipoza colonului

Sdr. Marfan

Rinichi polichistic

Porfirie

Distrofia miotonica

Neurofibromatoza tipI:
-incidenta 1/3000 nasteri
-gena NF1:cr 17 (17q11)
-pete caf au lait,
minim 6,
diametrul 5-15mm,
cu margini nete

-scolioza, pseudartroza
-lungimea inegala
membre inferioare
-retard mintal moderat
-in evolutie tumori SNC:
glioame nerv optic,
neurofibroane periferice,
astrocitoame,
meningioame
neurofibrosarcoane

Neurofibromatoza tipII
-gena NF2 (supresoare de
tumori) cr 22q12
-tumori SNC, ochi

Scleroza tuberoasa
incidenta 1/60001/10000nasteri
65-80% mutatii de novo
hamartome si tumori
benigne creier, cord,
rinichi
defecte cognitive
epilepsie, autism
pete acromice de la
nastere in frunza+
pete caf au lait
placi fibroase, ingrosate,
hiperpigmentate
angiofibroame faciale la
7-8 ani
calcificari intracerebrale

Acondroplazie

autosomal dominanta
80% mutatii de novo
membre scurte
trunchi normal
viscerocraniul mic in
comparatie cu
neurocraniul
rigiditatea coloanei
vertebrale
ankiloze multiple in
flexie

V.A. 17 ani

Transmiterea recesiva X linkata

Sex feminin
sex masculin
barbat afectat
Femeie
purtatoare
heterozigota
sanatoasa

Afecteaza doar sexul masculin

Femeile sunt purtatoare ale mutatiei, dar sunt heterozigote
sanatoase
Ereditate diagonala

Tatii afectati
au fii sanatosi (dau cr. Y)
nepoti afectati datorita fetelor heterozigote,
purtatoare ale mutatiei

Femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite

cromozomul X cu mutatie oricaruia din copiii sai
fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase,
purtatoare ale mutatiei
baietii au risc de 50% de a fi afectati
la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat
afectat

Hemofilia
Ihtioza
Distrofia musculara Duchenne
Agammaglobulinemia- b. Bruton
Deficit G6 PD
Diabet insipid nefrogen
Retinita pigmentara
Sdr. cr. X fragil
MPZ tip II

Ihtioza vulgara
distrofie cutanata
defect filaggrina
descuamare
continua
din primii 2-4 ani
de viata, continua
nedefinit
scuame alb-cenusii
sau brun
negricioase
aderente si friabile
generalizate,
respecta plicile,
palmele, plantele

MPZ II B. Hunter (dermatan si heparan

sulfat)
dismorfie
craniu voluminos, par aspru,
hipertelorism, nas in sa, narine
largi orientate frontal
frunte proeminenta
buze groase, macroglosie
gat scurt, trunchi scurt, deformat
(cifoza, coaste evazate)
abdomen voluminos, hernii
membre scurte, limitarea
extensiei, degete in hemiflexie
mana in grifa
nanism (max 140cm)
retard psihic, hipoacuzie
sindrom de supraincarcare
viscerala: ficat, splina, cord

DMP Duchenne

1861- neurologul francez Guillanne

Benjamin Amand Duchenne,
form sever de distrofie muscular,
transmitere x-linkat brat scurt cr x
(deletii)- codeaz distrofina
degenerescen rapid a muchilor.
1 : 3500 de biei
Iniial sunt afectai muchii proximali
scheletici i miocardul.
Afectarea muscular - progresiv,
ireversibil
n stadiul final al bolii afecteaz i
muschii respiratori i miocardul.

primele simptome - 3-5 ani- la mers

Iniial - slbiciune a muchilor
proximali, primii muchi afectai - de la
nivelul oldului, pelvis, coaps i umr.
semnul Gower-copilul se ajut s se
ridice din ezut prin ridicarea iniial n
mini i genunchi crndu-se, cu
minile pe picioare pn ajunge n
poziie vertical.
Afectare respiratorie dupa 10 ani
Hipertrofie musculatura a moletului
cretere a creatinkinazei de pn la 510 x N + creteri AST, ALT i LDH.
Creterea GGT difereniaz o boal
muscular de o afeciune hepatic.

Transmiterea dominanta X linkata

Sex masculin
sex feminin
afectati

Putine gene cu transmitere dominanta X linkata:

Rahitismul vitamino D rezistent,

afecteaza in proportie egala ambele sexe

sexul masculin mai grav afectat
toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul
din fii sai, fetele vor transmite mutatia si nepotii vor fi
afectati

Transmiterea multifactoriala
/poligenica

situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie,

TA) sau gradul de afectare (al anumitor boli) este rezultatul
aditiei si interactiunii mai multor gene si factori de
mediu

gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau

dezordine se numeste predispozitie genetica
numarul genelor este necunoscut, exista
gene minore: impacul acestora este cumulativ
gene majore: efect important (adesea identificate)
adesea transmiterea pentru genele identificate se face
mendelian

se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu

penetranta incompleta

Erediatatea poligenica este responsabila de:

malformatii: defecte tub neural, keilopalatoschizis,

luxatia de sold, stenoza hipertrofica de pilor,
megacolonul congenital (b. Hirshprung), picior stramb
congenital

Adult schizofrenie, HTA esentiala, boala coronariana,

diabet zaharat, obezitate

Copil boli alergice, astm bronsic, diverse tipuri de

hiperlipemie, boala celiaca

Keiloschizis absenta fuziunii

mugurelui
nasomedial/intermediar
cu mugurele maxilar

Keilognatopalatoschizis

Keilognatopalatoschizis
cu corectie ortodontala

Luxatie
congenitala de
sold
aspect radiologic
epifiza femurului
stg. in afara
acetabulului

Luxatie congenitala de sold

imposibilitatea abductiei
coapselor pana la planul patului

Ereditatea mitocondriala

ADN mitocondrial-circular, dublu catenar

secvente de 16569 nucleotide = genom
codeaza ARN necesar sintezei proteice mitocondriale
si proteine esentiale
minim o copie in fiecare din sutele de mitocondrii
celulare
heteroplasmie= existenta mai multor populatii de AND
mitocondrial in aceeasi celula

-Transmit doar femeile

-In fragmentul de spermatozoid car
penetreaza ovulul nu exista mitocon

Genomul mitocondrial

Ereditatea
mitocondriala

Neuropatia optica ereditara Leber

b. Leigh- degenerare ganglioni bazali
ototoxicitatea aminoglicozidelor
encefalomiopatia progresiva
pierderea auzului -neurosenzorial
epilepsia mioclonica
debutul tardiv al b. Alzheimer
oftalmoplegia externa cronica progresiva
miopatii oculare
cardiomiopatii congenitale

Educatie si stimulare

Capacitatile motorii, de vorbire si limbaj pot fi intarziate

Contribuie la retardul cognitiv: predispozitia la
imbolnavire, boli asociate, tulburarile de vedere si auz,
lipsa de integrare si stimulare

Este important sa fie stimulati, incurajati si

educati copiii inca de la varsta de sugar: terapie
fizica, ocupationala, logopedie
Includerea in familie si comunitate
Capacitatea de a explora si invata intr-un mediu
sigur
Ptr. familie: grupuri de suport, asociatii, intalniri

What matters most is how you see yourself