BOLILE CROMOSOMICE

U.M.F IAI

1. DEFINIIA, FRECVENA, ETIO-PATOGENIA BOLILOR CROMOZOMIALE a). Definiie: Bolile cromozomiale (B.crz.) sunt produse de anomalii cromozomiale de numr sau structur vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.
Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X); sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).

Bolile cromozomiale sunt boli genetice dar (cu rare excepii) NU sunt ereditare.

U.M.F IAI

b). Frecvena anomaliilor cromozomiale: nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:120)

(Hook et al, 1992= 0,83% + sdr cu microdeleii)

gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi) 25 % (ovule) embrioni (std. preimplantator) 25 % embrioni 5-8 spt. (avorturi spontane) 50 60 % nou-nscui mori 10%
TOTAL: 8 10% din toate sarcinile recunoscute clinic**
3

U.M.F IAI

c). Tipuri de anomalii cromozomiale (v.LP):

Anomaliile cromozomiale:
constituionale sau dobndite;

numerice (aneuploidii i poliploidii) sau

structurale:
del, r, dup, i, dic, der inv, t (TRE; rob), ins.

Dup consecinele fenotipice, an. crz. : neechilibrate ( crz)48 %

= toate an. numr + struct. neechilibrate fenotip ANORMAL echilibrate (fr 52 % modif. crz. cantitative) = TRE, INV, INS fenotip NORMAL

omogene sau n mozaic autozomale sau gonozomale.

d). Cauzele anomaliilor cromozomiale

Anomaliile cromozomiale de numr. Produse prin erori de distribuie (nedisjuncie i ntrziere anafazic pt aneuploidii); Cauzele erorilor = necunoscute
vrsta matern crete riscul de ND (meioza I) :
1:1000 sub 25 de ani, 1:100 la 37 ani, 1:10 la 45 ani. Explicaie : particularitile meiozei la femeie(ovulele au vrsta femeii); ND matern = 92% din tri 21

U.M.F IAI

alte cauze: doar 25% din copiii cu trisomie 21 au mame peste 35 ani;
NU intervin factori externi (!); gene de nedisjuncie (?); accidente meiotice !?!
5

U.M.F IAI

Anomaliile cromozomiale de structur (v. LP):

ruperea crz (ageni clastogeni) + reunirea anormal a capetelor rupte crz. derivativi erori de recombinare (Meioza I) CO inegal (datorit structurii genomului uman = preul evoluiei la Homo sapiens).

Boli cromosomice - date generale

Anomaliile de numr sau structur neechilibrate fenotip anormal cel mai frecvent letal avort spontan sau nou nscut mort. Incidena anomaliilor cromosomice neechilibrate la n.n. = 1/250 sindroame cromosomice
Trisomii complete Monosomie X Trisomii pariale Monosomii pariale.
7

Boli cromosomice - date generale

Indiferent de cromosomul afectat, toate anomaliile cromosomice neechilibrate viabile prezint o serie de trsturi comune: tulburri de cretere i dezvoltare pre- i postnatal; retard psiho-motor; tulburri de reproducere, manifestate prin: sterilitate i/sau infertilitate (avorturi repetate sau natere de copii plurimalformai mori sau vii); sindrom plurimalformativ specific fiecrei anomalii n parte. 8

Boli cromosomice - date generale

Consecinele anomaliilor cromosomice neechilibrate numerice i structurale depind de mai muli factori:
tipul anomaliei, cantitatea de material genetic activ prezent pe cromosomul implicat mrimea dezechilibrului genic; tipul cromosomului afectat (autosom sau gonosom) numrul de celule afectate; 9

Trisomii autosomale
10

SINDROMUL DOWN

Determinat de trisomia 21 Incidena trisomiei 21 este de 1:650 nou-nscui vii (1,5). La nou-nscut i copil: lungime i greutate mic, hipotonie muscular, dismorfie facial - fante palpebrale mongoloide, nas mic cu narine anteversate, protruzie lingual, gt scurt, cu exces de piele pe ceaf, mini scurte i late, cu brahidactilie, pliu palmar transvers unic (pliu simian) malformaii viscerale (atrezie duodenal, imperforaie anal, defecte cardiace); retard mental i de dezvoltare (copil)
11

Semnele cardinale pentru diagnosticul de sindrom Down n perioada neonatal i de sugar

Frecven (%)
Semne Reflex Moro redus Hipotonie muscular Profil facial plat Fante palpebrale oblice n sus i n afar Urechi mici, rotunde, jos situate Exces de piele pe ceaf Pliu simian Hiperlaxitate articular Modificri morfologice pelvine la examenul radiografic Hipoplazia falangei mijlocii a auricularului
Minimum 6 semne prezente = sdr. Down

85 80 90 80 60 80 45 80 70 60
12

SINDROMUL DOWN

La adult: retard mental sever, hipostatur, obezitate, fante palpebrale mongoloide, pete Brushfield (pete de culoare maronie localizate pe iris) buze groase i eversate, brahicefalie, microtie, gt scurt

13

SINDROMUL DOWN

Etiopatogenie:

trisomie 21 liber omogen (47,XX,+21 sau 47,XY,+21) 92% dintre pacieni;

translocaie Robertsonian neechilibrat ntre cromosomi 21 [46,XY,-21,rob(21q21q)] sau neomologi [46,XX,14,rob(14q21q)]; 5% din cazuri; mozaic cromosomic de tip 47/46 (47,XY,+21 /46,XY) 3% din pacieni. trisomie 21 parial <0,1%.
14

Sindromul Down

Sindromul Down poate fi depistat prin screening i disgnostic prenatal,

testul triplu n sngele matern + ecografia fetal:
-fetoproteina [valoare sczut], gonadotrofina corionic uman [valoare crescut] estriol neconjugat [valoare sczut]

Confirmarea diagnosticului necesit examen citogenetic pe amniocite sau viloziti coriale.

15

Sindromul Down
Riscul de recuren al sdr. Down la urmtoarele sarcini a unei femei care are un copil cu sdr. Down este dependent de tipul de trisomie 21:
fiind nesemnificativ n trisomii prin mozaic (<0,1%) redus n trisomia 21 liber omogen (aproximativ 1%) dac unul din prini are o translocaie Robertsonian echilibrat:
moderat n trisomia 21 prin translocaie Robertsonian ntre cromosomi neomologi (10%) total n trisomia 21 prin translocaie Robertsonian ntre cromosomi omologi (100%)

dac copilul are translocaie Robertsonian, iar prinii au formul cromosomic normal risc redus ~1%
16

Vrsta matern (ani)

Prevalena sindromului Down la natere 1/ nn 1560 1350 890

20 25 30

0,65 0,74 1,12

Sindromul Down
n absena altor cazuri de sdr. Down n familie - riscul de apariie al sindromului Down este dependent de vrsta matern

33
35 36 37 38 39 40

1,83
2,81 3,57 4,59 5,98 7,84 10,4

545
355 280 220 170 130 97

41
42 43 44 45 46 47

13,8
18,3 24,5 32,8 44,1 59,1 79,7

73
55 41 30 23 17 13

48
49 50

107
145 195

9
7 5

17

SINDROMUL PATAU Determinat de trisomia 13; Inciden 1/5000-10.000 de nateri; Mortalitate crescut 98% mor n primul an de via; Fenotip: holoprozencefalie - defect al liniei mediene (emisfer cerebral unic, agenezie de corp calos, ventricul cerebral unic, microftalmie/anoftalmie, ciclopie/proboscis, despictur velo-palatin median) ntrziere de dezvoltare intrauterin (L, G ) defect de scalp, polidactilie, unghii nguste i convexe. malformaii cardiace i cerebrale Screening i diagnostic prenatal citogenetic triplu test + 18 ecografie fetal + amniocentez

SINDROMUL EDWARD Determinat de trisomia 18; Inciden 1/5000-8000 de nateri; Mortalitate crescut 98% mor n primul an de via; Fenotip: dolicocefalie cu occiput proeminent, dismorfie facial cu frunte teit, microretrognatism, implantare joas a urechilor, cu hipoplazia prii anterioare ("urechi de faun") mini cu degete flectate, nclecate, picioare deformate n piolet. malformaii cardiace i cerebrale, Screening i diagnostic prenatal citogenetic triplu test + ecografie fetal + amniocentez
19

Monosomii autosomale pariale

20

SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN
monosomia 4p-, inciden 1/50.000 de nateri. fenotip hipotrofie staturo-ponderal marcat, dismorfie cranio-facial: microcefalie, hipertelorism, arcade sprncenare proeminente, rdcin nazal lrgit gur cu colurile czute anomalii auriculare anomalii cardiace defecte septale interatrial / interventricular retard mental sever.

Regiune critic - 4p16 Sperana de via este limitat, 1/3 din cazuri murind n primul an de via. [5, 20]
21

SINDROMUL CRI DU CHAT

monosomia parial 5p. incidena 1/50000 de nateri, 1%.copii cu retard mental sever semnele clinice sugar: plns caracteristic, microcefalie, dismorfie cranio-facial cu facies rotund, hipertelorism, epicantus, urechi jos inserate. semne clinice copil mare (adult) dismorfia facial: facies ngust, micrognaie, tergerea unghiului mandibular, hipostatur. retard mental sever (QI =20). malformaii cardiace i anomalii genito-urinare. deleie 5p15.2, [12, 13, 20, 27]
22

Sindroame produse prin deleii submicroscopice

23

Sindrom Sindrom Langer-Giedion (triho-rino-falangian) Sindrom WAGR Sindrom Prader-Willi Sindrom Angelman Sindrom Rubinstein-Taybi Sindrom Smith-Magenis

Deleie del (8q24.1)

Manifestri clinice Multiple exostoze, aspect particular al nasului, pr subire, anomalii falangiene. Tumor Wilms, aniridie, displazie genito-urinar, retard mental. Hipotonie neonatal, retard mental, obezitate, dismorfie facial, acromicrie.

del (11p13) del(15q11-q13)

del (15q11-q13) Retard mental, hipostatur, ataxie, crize de rs. del (16p13.3) del (17p11.2) Retard mental, hipostatur, police i haluce late. Retard mental, automutilare. dismorfie, hiperactivitate,

Sindrom Miller-Dieker
Sindrom Alagille sindrom DiGeorge i velo-cardio-facial

del (17p13.3)

Lisencefalie, retard mental, dismorfie facial.

del (20p11-p12) Colestaz cronic, dismorfie facial, anomalii vertebrale. del (22q11.2) Hipoplazia timusului i paratiroidelor, malformaii cardiace, dismorfie facial, retard mental, despictur palatin.

24

Sindromul Velo-cardiofacial
Microdeleie 22q11.2 clinic:
Dismorfie facial caracteristic (nas bulbos cu

filtru lung, fa alungit, gur mic, urechi mici)

Despictur palatin sau insuficien velo-faringian dificulti de fonaie Malformaii cardiace (defecte septale, tetralogie Fallot) Dificulti de nvare Hipocalcemie
25

Sindromul Velo-cardiofacial
Etiologie
Clasic Deleie microscopic 22q11 - 15-20% FISH Deleie submicroscopic 22q11.2 - 63% Absena deleiei - 17% Regiune critic minim - 480 kb 5 gene candidat n 10-15% din cazuri, deleia este motenit de la unul din prini dup un model DA risc de recuren 50%
26

SINDROM PRADER-WILLI
1/10.000-1/20.000 n.n. microdeleie/deleie 15q11-q13 Hipotonie sever n perioada de nou-nscut Dificulti de alimentaie la sugar gavaj Hiperfagie dup 1 an Cretere rapid n greutate Obezitate hipotalamic Dismorfie craniofacial: ngustarea diametrului bifrontal; Ochi cu form de migdal;Gur cu coluri czute Hipostatur; Hipogonadism: Hipoplazie genital Pubertate ntrziat Infertilitate Dezvoltare psihocomportamental deficitar retard mental + anomalii de nvare Acromicrie;
27

 modificri genetice:
deleie 15q11-q13 de novo - prezente n 75% din cazuri (ntotdeauna de origine patern), fiind caracterizate prin absena unui segment cromosomic de aproximativ 3-4 Mb; disomia uniparental matern a cromosomului 15 prezent n 20% din cazuri, fiind consecina salvrii a unei trisomii 15, anomalie corelat cu vrsta matern naintat; deleia interstiial 15q11-q13 motenit pe linie patern n cazul malsegregrii meiotice a cromosomilor derivativi n inserii echilibrate, prezent n 2-4% din cazuri; mutaia centrului de amprentare, care controleaz modificrile epigenetice ale genelor amprentate din regiunea 15q11-q13, a fost identificat n 1% din cazuri.28

Aneuploidii gonosomale
29

SINDROMUL TURNER

monosomia X, singura monosomie viabil: Monosomie X omogen; Monosomie X n mozaic; Monosomie X parial prin deleie de X, cromosom X inelar, isocromosom X. 1/2500-1/5000 din nou-nscuii de sex feminin, haploinsuficiena genelor de pe cromosomul X ce scap inactivrii. [16, 19, 20, 21, 51]

30

SINDROMUL TURNER

clinic

la natere,

copil de sex feminin, lungime mai mic dect normal, limfedem (dur, nedureros, tranzitoriu) la nivelul minilor i picioarelor, gt scurt, cu exces de piele pe ceaf i/sau pterygium coli distan intermamelonar mare. [16, 19, 20, 21, 51]

31

SINDROMUL TURNER

clinic

Postpubertar

triada: hipostatur amenoree primar caractere sexuale secundare feminine deficitare. sterilitate primar i definitiv. glande mamare puin dezvoltate, pilozitate axilar absent, pilozitate pubian redus. organele genitale externe infantile, uter hipoplazic. [16, 19, 20, 21, 51]

32

SINDROMUL TURNER

alte semne clinice

dismorfie cranio-facial necaracteristic (aspect matur al feei, facies triunghiular, epicantus, fante palpebrale antimongoloide, palat nalt, anomalii dentare). linia joas de inserie a prului pe ceaf, terminat n trident, diametrul biacromial mai mare dect cel bitrohanterian, torace evazat cu distan intermamelonar crescut, cubitus valgus scurtarea metacarpianului IV, unghii convexe hipoplazice, nevi pigmentari. malformaii congenitale renale sau cardiace, de obicei coarctaie de aort sau defect septal atrial. Inteligena este normal sau la limita inferioar a normalului, [16,

19, 20, 21, 51]

33

SINDROMUL TURNER
Tratament. Schemele de tratement n ST sunt difereniate n funcie de vrst i de eventualele complicaii.. Corecia deficitului de cretere este efectuat n trei intervale de vrst: n timpul copilriei (2-10 ani) este util administrarea de supradoze de GH (hormon de cretere); tratamentul trebuie iniiat ct mai devreme posibil i s fie continuu; terapia cu GH nu mai este util dup 10 ani cnd receptorii pentru hormon nu mai rspund la supradoze; dup vrsta de 11 ani (vrsta de debut a pubertii la fete) se aplic timp de 1 an 1 an i jumtate o terapie cu oxandrolon (un hormon androgen slab) care stimuleaz creterea pe lungime a oaselor; dup vrsta de 12-13 ani se aplic terapie substitutiv cu hormoni sexuali feminini (preparate ce conin estrogeni i progesteron); acest tratament se face cu pilule contraceptive (conin dozele optime de estrogeni i progesteron) fiind preferabil administrarea de preparate microdozate, bazate pe hormoni naturali. Dup vrsta normal de debut a pubertii, se face corecia deficitului de feminizare prin administrare de amestecuri de estrogeni i progesteron (pilule contraceptive). Aceast terapie trebuie continuat pn n apropierea vrstei normale de instalare a menopauzei (40-50 ani).
34

SINDROMUL KLINEFELTER

boal genetic determinat de trisomia XXY, cea mai frecvent anomalie gonosomal la sexul masculin 1/1000 nn . n trisomiile XXY omogene cromosomul X suplimentar matern corelaie statistic ntre riscul de sindrom Klinefelter la copil i vrsta matern avansat n momentul concepiei. Particularitile clinice sunt determinate de prezena suplimentar a cromosomului X. prezena n exces a genelor de pe cromosomul X anomalii n formarea testiculilor disgenezie testicular lipsa secreiei de androgeni + azoospermie sterilitate masculin primar i definitiv.
35

SINDROMUL KLINEFELTER
diagnosticat postpubertar ntrzierea dezvoltrii caracterelor sexuale secundare masculine. semne clinice : statura nalt, asocierea ntre microorhidie i penis normal (disociaie penoorhitic), sterilitate masculin inadaptabilitate social. sexualizare masculin deficitar: pilozitate facial, axilar i troncular absente pilozitate pubian redus cu aspect ginoid, corp cu conformaie de tip feminin (olduri mai late dect umerii), voce nalt, adipozitate cu dispoziie ginoid. azoospermie 36 ginecomastie

TULBURRI DE REPRODUCERE DE CAUZ CROMOSOMIC

Sterilitatea - imposibilitatea unui individ de a forma gamei fecundani Infertilitatea - terminarea unei sarcini prin avort sau naterea unui copil anormal.
avorturi spontane repetate, naterea de copii mori plurimalformai, naterea de copii vii plurimalformai asociearea acestor particulariti
37

STERILITATEA DE CAUZ CROMOSOMIC

10-15% din cupluri sunt sterile sterilitate:

masculin (20%) feminin (38%) de cuplu (27%) idiopatic (15%). genetici, endocrini, anatomici, imunologici de mediu. factori emoionali sau psihologici.
38

factorii implicai n sterilitate sunt:

STERILITATEA DE CAUZ CROMOSOMIC

sterilitatea poate fi:

hipotalamic hipogonadism hipogonadotrop hipofizar Gonadic hipogonadism hipergonadotrop, Postgonadic fr hipogonadism.

Sterilitatea gonadic:
definitiv determinat de mutaii:
cromosomice genice.
39

STERILITATEA CROMOSOMIC FEMININ

Sindromul Turner monosomia X insuficien ovarian FSH i LH + estrogeni i progesteron sterilitate primar i definitiv. absena dezvoltrii pubertare i menarhei 90% din cazuri deleiile Xp11:
insuficien ovarian n jumtate din cazuri. 50% cazuri cicluri menstruale prezente + fertilitatea rareori prezent.

deleiile Xp21 amenoree secundar i sterilitate. deleiile Xq13-q26 absena telarhei + amenoree primar + hipogonadism hipergonadotrop. Mecanismele insuficienei ovariene - pierderea unei (unor) gene eseniale pentru dezvoltarea normal a ovarelor absena genei modific meioza atrezia folicular.
40

STERILITATEA CROMOSOMIC FEMININ

Sindromul triplo X de obicei fenotip necaracteristic i fertiltate prezent. Uneori amenoree secundar precoce. Translocaiile X-autosom Translocaiile X-autosom (15, 21, 22) sunt anomalii cromosomice rare. n translocaiile echilibrate, inactivarea se face preferenial pe cromosomul X normal (Xn) n timp ce cromosomul X cu translocaie (Xt) rmne activ. n translocaii X-autosom neechilibrate inactivare preferenial a cromosomului Xt. 1/2 din femeile purttoare sterile. Sterilitatea poate fi consecina: unui efect de poziie, a deleiei unei gene eseniale pentru funcia ovarian sau a afectrii activitii cromosomului X n cursul mitozei i meiozei celulelor germinale.

41

STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULIN

Sindromul Klinefelter trisomia XXY principala cauz de sterilitate masculin. Prezena suplimentar a unui cromosom X disgenezie testicular dispariia progresiv a celulelor germinale deficit de sintez a testosteronului. azoospermie. uneori la cazurile cu mozaic 46,XY/47,XXY (la vrste tinere) oligospermie. Distrugerea tubilor seminiferi i atrezia celulelor germinale consecina unui efect de dozaj genic, indus de prezena a doi cromosomi X.

42

STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULIN

Brbaii XYY n trisomia XYY exist o afectare a fertilitii cu hipofertilitate Consecina unei vezicule sexuale anormale, prin asocierea cromosomilor Y i a cromosomului X dificulti de spermatogenez nr. spermatozoizi. Trisomiile autosomale trisomia 21 + trisomia 8 n mozaic sterilitate masculin. Brbaii XX 1/10000 1/20000 de brbai anomalie a determinismului sexual 80% dintre cazuri translocaia genei SRY (Sex-determing Region of chromosome Y) de pe cromosomul Y pe cromosomul X n cursul meiozei paterne. fenotip de sindrom Klinefelter + talie normal. Atrofie testicular postpubertar Diagnostic prin tehnica FISH - sonde specifice regiunii SRY
43

STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULIN

Anomalii structurale ale cromosomului Y 15% dintre subiecii cu azoospermie 6% dintre subiecii cu oligospermie sever. afectare testicular absena unor Yq Cele mai frecvente anomalii - microdeleiile Yq.
Majoritatea sunt de novo identificate la 3-18% dintre brbaii cu azoospermie nonobstructiv i la 5-10% dintre brbaii cu oligospermie sever.

Evidenierea microdeleiilor cromosomului Y poate fi realizat prin tehnica PCR.

44

STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULIN

Anomalii structurale ale cromosomului Y microdeleiile Y modificri anatomopatologice testiculare (absena complet a celulelor germinale blocarea spermatogenezei). regiunea critic n microdeleiile Y - Yq11.23 denumit AZF (AZoospermia Factor). Regiunea AZF a fost mprit n trei domenii notate: AZFa, AZFb i AZFc.
Deleiile subregiunii AZFa sunt rare (1-5%) dar severe, fiind asociate cu absena celulelor germinale - gene implicate USP9Y i DBY . Deleiile AZFb (16%) i AZFc (60%)
mai frecvente, blocarea spermatogenezei. la nivelul regiunii AZFb a fost identificat gena RBMY. la nivelul regiunii AZFc a fost identificat gena DAZ care codific o protein ce se fixeaz pe ARN i este exprimat doar n celulele germinale testiculare.

45

STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULIN

Anomalii structurale echilibrate inversii i translocaii (inserii, reciproce i Robertsoniene) cauzeaz sterilitate masculin prin afectarea formrii veziculei sexuale datorit prezenei cromosomului(ilor) derivativ(i). Inversiile cromosomilor 1, 2, 3, 5, 6, 7 i 9 au fost asociate cu sterilitatea masculin, incidena lor fiind de 8 ori mai mare dect la persoanele normale. Translocaiile reciproce i inseriile reprezint cauza sterilitii masculine n aproximativ 1% din cazuri, incidena fiind mai mare n azoospermii.
Azoospermia este consecina unei blocri a spermatogenezei, indus de modificarea configuraiei meiotice normale.

Translocaiile Robertsoniene sunt implicate n circa 0,7% dintre cazurile cu sterilitate masculin, cea mai frecvent fiind translocaia rob(13;14).
Afectarea fertilitii variaz de la o spermatogenez cvasinormal pn la blocarea aproape complet a spermatogenezei.

46

INFERTILITATEA CROMOSOMIC

Avorturile spontane pierderea inexplicabil a unei sarcini, nainte ca ftul s fie capabil s supravieuiasc extrauterin (< sptmna 20) Frecvena avorturilor spontane variaz ntre 12 i 50%, dependent de modul de evaluare a sarcinii. n sarcinile depistate clinic, rata avorturilor spontane este de 12-15%, majoritatea pierderilor de sarcin producndu-se ntre sptmnile 7 i 11 de gestaie. 47

INFERTILITATEA CROMOSOMIC

Avorturile spontane toate tipurile de anomalii cromosomice neechilibrate. 5% din produii de concepie umani prezint aneuploidie, dar este posibil ca aceast valoare s fie subestimat, deoarece muli embrioni aneuploidie i ntrerup evoluia nainte ca sarcina s devin evident clinic. au fost identificate toate tipurile de trisomie. Trisomia 16 este cea mai frecvent trisomie (26,9% dintre trisomii) dar cea mai frecvent aneuploidie este monosomia X (1/4 din totalul aneuploidiilor). Trisomiile gonosomale au o frecven redus n produii de avort (0,2%) ceea ce atest severitatea mic a acestora. Triploidia reprezint aproximativ 15% din totalul anomaliilor citogenetice identificate la produii de avort. Tetraploidia induce 5% din avorturile spontane, majoritatea acestora producndu-se n sptmnile 10-14 de gestaie. Anomaliile cromosomice structurale neechilibrate determin 2% dintre avorturile spontane, jumtate dintre aceste anomalii fiind de novo.
48

INFERTILITATEA CROMOSOMIC
Avorturile recurente existena a mai mult de 2 avorturi spontane consecutive la acelai cuplu. 0,8-1% din cupluri au mai mult de 3 avorturi spontane consecutive. Riscul de recuren:
12% dup un prim avort spontan, 24% dup dou avorturi spontane consecutive 36% dup mai mult de 3 avorturi spontane consecutive.

Principalele cauze de avorturi recurente sunt:

malformaiile uterine (15-30% din cazuri) bolile endocrine (defecte ale fazei luteale, sindromul ovarelor polichistice 23-40% din cazuri) cauzele genetice (anomalii cromosomice i boli monogenice) tulburrile imunologice (bolile autoimune caracterizate prin formarea de autoanticorpi).
49

INFERTILITATEA CROMOSOMIC
Avorturile recurente anomalii cromosomice structurale neechilibrate translocaii neechilibrate
5% din avorturile recurente. unul dintre membrii cuplului purttor al unei translocaii echilibrate (reciproc sau Robertsonian). 80% dintre sarcinile unei femei purttoare de translocaie echilibrat se ncheie prin avort spontan, 16% se finalizeaz prin naterea unui copil sntos, 4% se termin prin naterea unui copil cu un sindrom plurimalformativ,.

Inversiile cromosomice
0,3% dintre avorturile recurente, riscul de natere a unui copil anormal este de 4-8%. Inversiile paracentrice au un risc mult mai mic dect cele pericentrice.
50

INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR UMANI La indivizii cu stri intersexuale, analiza cromosomilor permite stabilirea concordanei ntre sexul genetic i cel civil precum i decelarea unor eventuale anomalii cromosomice. La indivizii cu sindroame plurimalformative (trei sau mai multe malformaii) cu sau fr retard mental, este util efectuarea analizei cromosomice, deoarece poate fi identificat prezena unei anomalii cromosomice numerice sau structurale neechilibrate mici; analiza cromosomic este important chiar i cnd diagnosticul clinic este cert, ca n sindromul Down, deoarece permite depistarea tipului de dezechilibru cromosomic, aspect important pentru acordarea sfatului genetic. n debilitile mentale de cauz necunoscut, cu sau fr tulburri de comportament, efectuarea cariotipului poate indica prezena unei anomalii cromosomice structurale neechilibrat.
51

INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR UMANI La persoane cu dezvoltare anormal a caracterelor sexuale secundare (de exemplu biei cu pilozitate sexual redus i voce nalt) sau ntrzierea apariiei pubertii (n special la fete cu talie mic sau la biei longilini) efectuarea cariotipului permite identificarea unei anomalii gonosomice (monosomie X sau trisomie XXY). La cuplurile cu sterilitate primar de origine nedeterminat efectuarea cariotipului poate releva o anomalie gonosomic sau o anomalie structural echilibrat. La cuplurile cu avorturi spontane repetate sau copii nscui mori, efectuarea cariotipului poate indica prezena unei anomalii cromosomice echilibrate, rspunztoare de accidentele reproductive. Efectuarea cariotipului la produii de avort poate indica existena unei anomalii numerice sau a unei anomalii cromosomice structurale neechilibrat letale.
52

INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR UMANI La prinii copiilor cu anomalii structurale neechilibrate (cu boli cromosomice), efectuarea cariotipului este necesar, deoarece poate releva prezena unei anomalii cromosomice structurale echilibrate, La rudele apropiate ale indivizilor cu anomalii cromosomice echilibrate efectuarea cariotipului poate releva aceeai anomalie, aspect important pentru stabilirea riscului de recuren al anomaliei. La persoanele expuse la aciunea unor ageni mutageni (radiaii ionizante, ageni alchilani) efectuarea analizei cromosomice permite, uneori, identificarea unor anomalii cromosomice structurale neechilibrate dobndite, de tipul cromosomilor inelari sau cromosomilor dicentrici.

53

INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR UMANI

n unele forme de cancer, efectuarea cariotipului poate releva o anomalie cromosomic structural dobndit. Astfel, n leucemia mieloid cronic poate fi identificat cromosomul Philadelphia 1 (translocaie ntre cromosomii 9 i 22) n retinoblastom exist o deleie 13q, iar n tumora Wilms (nefroblastom) poate fi identificat o deleie 11p. Detecia anomaliei cromosomice specifice este util pentru identificarea recidivelor i, n unele cazuri, pentru stabilirea prognosticului pacienilor. Diagnosticul prenatal este indicat pentru cuplurile cu risc crescut (un printe purttor al unei anomalii cromosomice echilibrate, cupluri care au avut copii cu anomalii cromosomice neechilibrate, vrst matern avansat peste 35 de ani - n momentul concepiei). Realizarea analizei cromosomilor din celulele fetale (din lichidul amniotic sau vilozitile coriale) permite evidenierea unor anomalii cromosomice numerice sau structurale neechilibrate. n cazul identificrii unor anomalii cromosomice cuplul parental poate opta pentru ntreruperea sarcinei.

54