1.

VARIABILITATEA GENETIC: definiie i surse

Variabilitatea genetic = ansamblul de fenomene
care produc diferenele genetice
- ntre indivizii unei populaii,
DIVERSITATE

- ntre populaii diferite

EVOLUIE

Sursele de variabilitate:
1.1. Mutaiile,
1.2. Recombinrile genetice,
1.3. Migraiile.

1. 1. Mutaiile
Mutaiile:
Mutaiil
modificri
n secvena
sau aranjarea
nucleotidelor din ADN

Nenaturale,
permanente (),
ereditare
Consecine:
fr efect,
variaii fenotipice
normale,
boal.

Clasificarea mutaiilor
criterii:

Mrimea materialului genetic:

M. genice
(10-6/locus)
M. cromozomiale
(anom. structur)
(10-6/diviz. cel)
M. genomice
(anom. numr)
(10-2/diviz. cel)

Cauz:
M. spontane
erori de replicare a
ADN
erori de recombinare
(CO inegal)
erori de distribuie
(nedisjuncie)
M. induse de
[Link]

Tipul de celul afectat:

M. germinale ereditare
M. somatice clone an.
ne-ereditare

Consecine fenotipice
M. germinale:
M. patogene
M. neutre
M. benefice

M. somatice clone cancer,

mbtrnire

1.2. Recombinrile genetice

(RG)

RG = producerea unor combinaii genetice noi

(recombinani), prin rearanjarea materialului

genetic cuprins n dou uniti genetice diferite.
RG presupune: asociere intim + interaciune /
schimb egal
RG = proces natural (normal) * cea mai mare
surs de variabilitate.

RG: genomice, cromozomice, genice

R. genomic:

- n procesul sexual (F) unirea genomuri gamei*

R. cromozomial
- n gametogenez
- R. intercromozomial
(anafaza I) = asortarea
independent a [Link]
223 x 223 combinaii
zigot cu structur genetic
unic.
- R. intracromozomial
(profaz I) = CO egal

R. intragenic
CO egal ntre dou
gene gen hibrid
(fuziune genic)

2.1. SUBSTITUIA NUCLEOTIDIC

Substituie = nlocuirea unui singur nucleotid (i

deci a unei pb) = mutaie punctiform.
S = cel mai frecvent tip de mutaie ntlnit la om.

a).Substituia nucleotidic:
localizare intragenic:exoni, introni, [Link]
ADN

N
(1)
(2) (3)
TTT TTC CTT ATT

n EXONI:
a). Codon sens
(1) codon sens sinonim
protein N
(silent m.)
ARNm
(2) alt codon sens AA1 AA2
AAA AAG GAA UAA
protein An
(missens m.)
(3) codon nonsens prematur
protein An scurtat (instabil)
Pr
(non-sens m.)
..liz... ...liz... ..glu.. ..STOP..
b). Codon nonsens
codon sens protein An
alungit
alt codon nonsens protein N

2.2. DELEII I INSERII MICI

Del /Ins - care NU sunt multiplu de 3 nucleotide
decalarea (defazarea) cadrului de lectur al genei (m.
frameshift) schimbarea secvenei AA n aval de del/ins

Del /Ins a 3 nucleotide / multiplu de 3 1-n aminoacizi

2.6. EFECTELE FENOTIPICE ALE

MUTAIILOR GENICE PATOGENE
1.
2.

3.

4.

Pierderea (total/parial) a funciei(activitii) genei

- n majoritatea bolilor recesive (bolnavii = homozigoi)
Ctigul de funcie
- creterea nivelului de expresie a proteinei
- ex., activarea permanent a unui receptor n absena ligandului
Achiziia unor proprieti noi a proteinei mutante
- ex., deficit n alfa-1 antitripsin varianta 1 AT Pittsburg nu
mai acioneaz ca o anti- elastaz ci ca un inhibitor al coagulrii.
Expresia inadecvat a genei ca timp i loc
- ex., persistena ereditar a Hb fetale
- oncogenele

BOLILE GENETICE

BOLILE GENETICE
Probleme:

1.

Bolile genetice: definiie i clasificare

2.

Caracterele generale i metodele de studiu ale

bolilor genetice

3.

Abordarea genetic n relaia medic - pacient

1. BOLILE GENETICE: definiie i clasificare

a) Definiia bolilor genetice

Boal = orice alterare major a structurii i/sau

funciei normale a organismului.

Etiologie (cauze) : factori de mediu (f.m.) factori

genetici (f.g.) (mutaii);

Clasificare etiologic:
boli genetice

f.g.

boli multifactoriale

f.g + f.m.

boli ecologice (negenetice)

f.m.

BOLI:
- genetice
- multifactoriale
- ecologice

Mutaiile reprezint o cauz major de boal sau

predispoziie la boal.

n bolile ecologice - efectele agresiunilor exogene sunt

influenate de GENOTIP, ce determin:
un mod specific de rspuns la agresiuni (vulnerabilitate / rezisten)
manifestarea i gravitatea a mbolnvirilor.

Toate bolile umane au o component genetic, mai mare

sau mai mic.
BOLILE GENETICE =
boli determinate sau condiionate de mutaii

b). Importana bolilor genetice

n practica medical
deosebit i actual
Argumente:
1) BG sunt numeroase:
- peste 10.000
- unele frecvente (1:500 1:10.000), altele mai rare

2) BG sunt diverse pot afecta orice organ, la orice

vrst
- se regsesc n toate specialitile !!!.
3) BG sunt, n ansamblul lor, frecvente: 5-8% nn !
n Iai: n fiecare zi se nate un copil afectat;
n Romania: 7200 nn/ an;

Importana bolilor genetice n practica medical

Argumente:

4) BG sunt boli cronice produc frecvent un handicap

fizic, mental, senzorial, motor cheltuieli importante
5) BG sunt o cauz major de morbiditate i mortalitate
(infantil)

30-50%
10%
10-30%
~50%

din internrile n spitalele de pediatrie;

din internrile n spitalele de aduli;
din tulburrile de reproducere;
din mortalitatea infantil (n rile dezvoltate).

Concluzie: bolile genetice reprezint o

problem major de sntate public

Bolile genetice reprezint

o problem major de
sntate public i n ROMNIA
CENTRUL DE GENETIC MEDICAL
IAI
Specialitate medical distinct =
GENETIC MEDICAL (1996)
CENTRE DE GENETIC MEDICAL

Spitalul de copii
(consult i sfat
genetic)

Maternitatea
Cuza Vod
(consult i sfat
genetic)

Laborator
- Citogenetic
- postnatal
- tumoral
- Dgn. molecular

Laborator
citogenetic
prenatal

Programe naionale de profilaxie a

bolilor genetice (2003)

c). Clasificarea bolilor genetice

n funcie de tipul de mutaii, de localizarea i
aciunea lor cinci categorii :
boli cromozomiale,
boli monogenice (mendeliene sau moleculare),
boli mitocondriale,
boli multifactoriale,
boli prin mutaii somatice.

(1). Bolile cromozomiale ([Link].)

B. crz. - produse de anomalii n numrul sau structura
cromozomilor:
vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.
Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X);
sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11)

Frecvena anomaliilor cromozomiale:

gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi)
25 % (ovule)
embrioni (std. preimplantator) 25 %
embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) 50 60 %
nou-nscui mori
10%
nou-nscui vii
0,7 1 % (>1:140)

Anomaliile cromozomiale consecine fenotipice

48 % = anomalii crz. neechilibrate (~1:300 nn)
trisomii / monosomii complete sau pariale
anomalii de dozaj genic ( [Link]./gene N!)
fenotip anormal: ACM RM (~600 entiti)
52 % = anomalii crz. echilibrate
(~1:250 persoane N !!!)
(t; ins; inv;)
fenotip normal;
tulburri de reproducere: sterilitate, avorturi spontane,
nn mori, nn vii plurimalformai.
Anomaliile cromozomiale sunt principalele cauze ale malformaiilor
congenitale multiple, retardului mental, tulburrilor pubertare sau
de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori).

(2). Bolile monogenice (B. MG)

B. MG - produse de mutaia unei alele (A/n) sau
ambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efect
major protein anormal.
B. MG - se pot transmite ereditar, n succesiunea
generaiilor : AD, AR, LX boli mendeliene.
- ex., AD (An) : hipercolesterolemia familial, ADPKD;
- ex., AR (aa) : fibroza chistic (mucoviscidoza); sicklemia;
- ex., LX (XaY): hemofilia.

Indexate i descrise m catalogul Mendelian Inheritance of Man

edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM,
actualizat permanent)
[Link]/omim
Ex., Fenilcetonuria OMIM # 261600

National Center for Biotechnology

Information ; National Library of
Medecine ; National Institut of Health

Bolile monogenice (B. MG)

n ~ 40% b. MG. gena a fost
localizat clonat i se
cunoate defectul primar =
proteina anormal BOLI
MOLECULARE.

Sursa

FrecFrecven
%o

AD
%o

AR
%o

LX
%o

Nr.
entiti

2500

Numeroase (~ 10.000 dar nr.

va crete) i diverse

Carter,
1977

10

2,5

0,5

Frecven global: 2%

Baird,
1988

20,0

10,9

4,2

2,5

unele sunt frecvente:

FH (2),
ADPKD (1)
sdr. cancer de sn
ereditar (0,5),
HNPCC (0,5),
mucoviscidoza (0,2)

OMIM,
1998
Connor,
FergusonSmith,
1998

8544

24,0

527

9158

(3). Bolile mitocondriale (B. Mit)

Produse prin mutaii

germinale n genomul
mitocondrial
Afecteaz producerea de
energie, n muchi i nervi.
60 de boli neuro-musculare
Transmisie maternal *:
mam B toi copiii B
tat B toi copiii S

B. Leber neuropatie optic ereditar

Mutaiile mitocondriale

Mutaiile dobndite ale genomului mitocondrial frecvente

Explicaie: rata mutaiilor n ADNmit de 10-20 ori mai mare ca
n ADN nuclear:
n mitocondrii se produc cantiti mari de radicali liberi de oxigen
mutaii;
ADN mit nu are histone i nici mecanisme de reparare.

Mutaiile mitocondriale dobndite sunt implicate n:

senescen,
boli degenerative ale vrstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer,
diabetul zaharat tip II
cancer.

(4). Bolile multifactoriale (B. MF)

B. MF (complexe) produse de
interaciunea complex, n
proporii diferite, dintre factorii
genetici ( predispoziie
genetic) i factorii de mediu

Modelul distribuiei continue cu PRAG

PG + M = BOAL

PREDISPOZIIA GENETIC:
determinat poligenic sau
oligogenic (1-2 gene
majore+gene modificatoare);
se distribuie n populaie sub
forma curbei Gauss. Cnd se
depete un prag boal
(Modelul distribuiei continue
cu PRAG)

boal

Bolile multifactoriale (B. MF)

B. MF pot avea o distribuie familial,

dar NU se transmit mendelian
B. MF sunt relativ frecvente (3-5%):
la copil malformaiile congenitale izolate +
boli psihice
la adult boli comune ale adultului:

boala coronarian,
hipertensiunea arterial,
diabetul zaharat,
boala ulceroas
schizofrenia
boala canceroas
etc

Bolile multifactoriale (B. MF)

PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+ M = [Link]):

Identificarea genelor de predispoziie;

Depistarea indivizilor cu PG;
Evitarea agenilor de mediu.

(5). Bolile prin mutaii somatice ([Link])

Se produc prin postnatal prin mutaii somatice:

multiple, n gene diferite,
succesive,
efect cumulativ.

Mutaiile sunt produse prin:

erori de replicare ADN,
factori mutageni:
exogeni ( ADN nuclear )
endogeni ( ADN nuclear + ADNmt, absena mecanismelor de reparare)

Bolile prin mutaii somatice (B. MS.)

B. MS - caracteristici:
apar dup natere,
limitate la celulele somatice,
NU se transmit la descendeni,
Uneori, probandul poate moteni (de la unul dintre prini) o
mutaie iniial (important dar nu suficient pt producerea
bolii) PG boal; ulterior, alte mutaii somatice boala
(ex., mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn).
B. MS :
procesul de senescen,
majoritatea cancerelor,
multe boli autoimune,
unele boli degenerative
Frecven: 25% din populaia peste 25 ani

2. CARACTERELE GENERALE I METODELE

DE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE

Permit medicului practician s-i orienteze

diagnosticul etiologic, s rspund la ntrebarea:
boala pacientului este determinat genetic ?

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

a). BG sunt determinate de mutaii germinale

sau somatice
Metode de identificare a mutaiilor :
directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC)

prin analiza ADN,

prin analiza cromozomilor;

indirecte

prin studiul efectelor primare (protein anormal)

sau efectelor secundare
(la nivel celular)

Mutaiile genice au 3 categorii de efecte:

(ex., sicklemia)
MUTAIE GENIC
Gena -globin

Efecte teriare
Efect primar
Protein anormal

Efect secundar la nivel

(semne i simptome)

celular: hematii n secer

anemie
Hemoliz
splenomegalie
Ocluzie capilar
microinfarcte

Hb S

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

b)

BG sunt congenitale = determinate prenatal i

prezente / existente la natere dar manifeste clinic n
diferite perioade de via.

c)

Congenital nu nseamn obligatoriu genetic (ex. malformaii

congenitale produse de ageni externi);
Bolile prin mutaii somatice nu sunt congenitale

BG sunt deseori familiale dar:

exist i forme sporadice (b. recesive sau b. dominante-prin

mutaii noi);
exist boli ne-genetice familiale (infecioase ex., tuberculoza;
nutriionale ex., hipotiroidia, prin caren de iod).

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

d)

BG pot fi ereditare, n sensul de transmitere n

succesiunea generaiilor.

e)

Genetic ereditar (exist BG care NU se transmit la

descendeni, fiind letale sau afectnd reproducerea)
Exist boli negenetice prezente la bolnavi din generaii
diferite (ex., tuberculoza sau sifilisul ereditar- greit numite n
acest caz ereditare).

BG au o concordan mare la gemenii monozigoi

(genotip identic)
Caracterul congenital, familial, ereditar se poate
stabili prin ANAMNEZ FAMILIAL

ANAMNEZA FAMILIAL
AF = informaii despre:
relaiile biologice i
social/legale,
starea fizic i mental
sau funcia reproductiv a
indivizilor unei familii
Informaiile se nregistreaz
ntr-o form standardizat =
arbore genealogic
(v. LP)

ANAMNEZA FAMILIAL

AF poate furniza date utile pentru:

diagnosticul medical,
strategiile de testare,
modul de transmitere a bolii,
riscul de recuren,
identificarea persoanelor sntoase cu risc crescut
de a moteni / transmite gena mutant.
n epoca medicinii genomice .. The Family History, more important then
ever (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizat de practicieni
A nu reui s iei un istoric familial corect
este o practic medical rea, care uneori
poate fi o neglijen criminal (Child, 1982)

BOLILE
CROMOSOMICE

U.M.F IAI

1. DEFINIIA, FRECVENA, ETIO-PATOGENIA

BOLILOR CROMOZOMIALE
a). Definiie:
Bolile cromozomiale ([Link].) sunt produse de
anomalii cromozomiale de numr sau structur
vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci
4 Mb.
Ex. sdr. Down (trisomia 21);
sdr. Turner (monosomia X);
sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).

Bolile cromozomiale sunt boli genetice dar (cu

rare excepii) NU sunt ereditare.

U.M.F IAI

b). Frecvena anomaliilor cromozomiale:

nou-nscui vii

0,7 1 % (>1:120)

(Hook et al, 1992= 0,83% + sdr cu microdeleii)

gamei (brbai/femei normale i fertile):

10 % (spermatozoizi) 25 % (ovule)
embrioni (std. preimplantator)
25 %
embrioni 5-8 spt. (avorturi spontane) 50 60 %
nou-nscui mori
10%
TOTAL: 8 10% din toate sarcinile recunoscute clinic**

U.M.F IAI

c). Tipuri de anomalii cromozomiale ([Link]):

Anomaliile cromozomiale:
constituionale sau dobndite;
numerice (aneuploidii i
poliploidii) sau
structurale:
del, r, dup, i, dic, der
inv, t (TRE; rob), ins.

omogene sau n mozaic

autozomale sau gonozomale.

Dup consecinele
fenotipice, an. crz. :
neechilibrate ( crz)
= toate an. numr + 48 %
struct. neechilibrate
fenotip ANORMAL
echilibrate (fr
modif. crz. cantitative) 52 %
= TRE, INV, INS
fenotip NORMAL

U.M.F IAI

d). Cauzele anomaliilor cromozomiale

Anomaliile cromozomiale de
numr.
Produse prin erori de distribuie
(nedisjuncie i ntrziere anafazic
pt aneuploidii);
Cauzele erorilor = necunoscute
vrsta matern crete riscul de ND
(meioza I) :
1:1000 sub 25 de ani,
1:100 la 37 ani,
1:10 la 45 ani.
Explicaie : particularitile meiozei la
femeie(ovulele au vrsta femeii);

alte cauze: doar 25% din copiii cu

trisomie 21 au mame peste 35 ani;
NU intervin factori externi (!);
gene de nedisjuncie
(?);
accidente meiotice
!?!

ND matern = 92% din tri 21

U.M.F IAI

Anomaliile cromozomiale
de structur (v. LP):
ruperea crz (ageni
clastogeni) + reunirea
anormal a capetelor
rupte crz. derivativi

del

r
inv

erori de recombinare
(Meioza I) CO inegal
(datorit structurii
genomului uman =
preul evoluiei la Homo
sapiens).

ins

iso
dic

Boli cromosomice - date generale

Anomaliile de numr sau structur
neechilibrate fenotip anormal cel mai
frecvent letal avort spontan sau nou
nscut mort.
Incidena
anomaliilor
cromosomice
neechilibrate la n.n. = 1/250 sindroame
cromosomice
Trisomii complete
Monosomie X
Trisomii pariale
Monosomii pariale.

Boli cromosomice - date generale

Indiferent de cromosomul afectat, toate anomaliile
cromosomice neechilibrate viabile prezint o serie
de trsturi comune:
tulburri de cretere i dezvoltare pre- i
postnatal;
retard psiho-motor;
tulburri de reproducere, manifestate prin:
sterilitate i/sau infertilitate (avorturi repetate sau
natere de copii plurimalformai mori sau vii);
sindrom plurimalformativ specific fiecrei
anomalii n parte.

Boli cromosomice - date generale

Consecinele anomaliilor cromosomice

neechilibrate numerice i structurale
depind de mai muli factori:
tipul anomaliei,
cantitatea de material genetic activ prezent
pe cromosomul implicat
mrimea dezechilibrului genic;
tipul cromosomului afectat (autosom sau
gonosom)
numrul de celule afectate;

Trisomii
autosomale

SINDROMUL DOWN
Determinat de trisomia 21
Incidena trisomiei 21 este de 1:650 nou-nscui vii (1,5).
La nou-nscut i copil:
lungime i greutate mic,
hipotonie muscular,
dismorfie facial - fante palpebrale mongoloide, nas mic cu
narine anteversate, protruzie lingual,
gt scurt, cu exces de piele pe ceaf,
mini scurte i late, cu brahidactilie, pliu palmar transvers unic
(pliu simian)
malformaii viscerale (atrezie duodenal, imperforaie anal,
defecte cardiace);
retard mental i de dezvoltare (copil)

SINDROMUL DOWN

SINDROMUL DOWN

La adult:
retard mental sever,
hipostatur,
obezitate,
fante palpebrale mongoloide,
pete Brushfield (pete de culoare maronie localizate pe iris)
buze groase i eversate,
brahicefalie,
microtie,
gt scurt

SINDROMUL DOWN

SINDROMUL DOWN

Etiopatogenie:
trisomie 21 liber omogen (47,XX,+21 sau 47,XY,+21) 92% dintre pacieni;
translocaie Robertsonian neechilibrat ntre cromosomi
21 [46,XY,-21,rob(21q21q)] sau neomologi
[46,XX,14,rob(14q21q)]; 5% din cazuri;
mozaic cromosomic de tip 47/46 (47,XY,+21 /46,XY) 3% din
pacieni.
trisomie 21 parial <0,1%.

Trisomie 21 liber omogen

Trisomie 21 prin translocaie Robertsonian ntre cromosomi 21

Trisomie 21 prin translocaie Robertsonian ntre cromosomi 14 i 21

Sindromul Down

Sindromul Down poate fi depistat prin

screening i disgnostic prenatal,
testul triplu n sngele matern + ecografia
fetal:
-fetoproteina [valoare sczut],
gonadotrofina corionic uman [valoare crescut]
estriol neconjugat [valoare sczut]

Confirmarea diagnosticului necesit

examen citogenetic pe amniocite sau
viloziti coriale.

Sindromul Down
Riscul de recuren al sdr. Down la urmtoarele sarcini
a unei femei care are un copil cu sdr. Down este
dependent de tipul de trisomie 21:
fiind nesemnificativ n trisomii prin mozaic (<0,1%)
redus n trisomia 21 liber omogen (aproximativ 1%)
dac unul din prini are o translocaie Robertsonian
echilibrat:
moderat n trisomia 21 prin translocaie Robertsonian ntre cromosomi
neomologi (10%)
total n trisomia 21 prin translocaie Robertsonian ntre cromosomi
omologi (100%)

dac copilul are translocaie Robertsonian, iar prinii au

formul cromosomic normal risc redus ~1%

Vrsta matern (ani)

Prevalena sindromului Down la natere

1/ nn

20

0,65

1560

25

0,74

1350

30

1,12

890

33

1,83

545

35

2,81

355

36

3,57

280

37

4,59

220

38

5,98

170

39

7,84

130

40

10,4

97

41

13,8

73

42

18,3

55

43

24,5

41

44

32,8

30

45

44,1

23

46

59,1

17

47

79,7

13

48

107

49

145

50

195

Sindromul
Down
n absena altor cazuri de
sdr. Down n familie - riscul
de apariie al sindromului
Down este dependent de
vrsta matern

SINDROMUL PATAU
Determinat de trisomia 13;
Inciden 1/5000-10.000 de nateri;
Mortalitate crescut 98% mor n primul an de via;
Fenotip:
holoprozencefalie - defect al liniei mediene (emisfer
cerebral unic, agenezie de corp calos, ventricul cerebral
unic,
microftalmie/anoftalmie,
ciclopie/proboscis,
despictur velo-palatin median)
ntrziere de dezvoltare intrauterin (L, G )
defect de scalp,
polidactilie,
unghii nguste i convexe.
malformaii cardiace i cerebrale
Screening i diagnostic prenatal citogenetic triplu test +
ecografie fetal + amniocentez

SINDROMUL PATAU

SINDROMUL
PATAU

SINDROMUL EDWARD
Determinat de trisomia 18;
Inciden 1/5000-8000 de nateri;
Mortalitate crescut 98% mor n primul an de via;
Fenotip:
dolicocefalie cu occiput proeminent,
dismorfie facial cu frunte teit,
microretrognatism,
implantare joas a urechilor, cu hipoplazia prii
anterioare ("urechi de faun")
mini cu degete flectate, nclecate,
picioare deformate n piolet.
malformaii cardiace i cerebrale,
Screening i diagnostic prenatal citogenetic triplu test +
ecografie fetal + amniocentez

SINDROMUL
EDWARD

SINDROMUL
EDWARD

Monosomii
autosomale
pariale

Sindroame produse
prin deleii
microscopice

Rou-portocaliu sonda specific regiunii WHSC1 (terminal);

Albastru verzui - sonda specific regiunii D4Z1 (centromeric)

Sindromul cri du chat

Sindroame produse prin

deleii submicroscopice

Regiune cromosomic
absent

G1

F1

G2

F2

G3

F3

FENOTIP
SUGESTIV
SINDROMULUI

Mecanismul de producere al fenotipului n sindroamele

prin microdeleii cromosomice

Sindromul Velo-cardio-facial
Microdeleie 22q11.2
clinic:
Dismorfie facial caracteristic (nas bulbos cu filtru

lung, fa alungit, gur mic, urechi mici)

Despictur palatin sau insuficien velo-faringian

dificulti de fonaie
Malformaii cardiace (defecte septale, tetralogie
Fallot)
Dificulti de nvare
Hipocalcemie

Sindromul Velo-cardio-facial
Etiologie
Clasic
Deleie microscopic 22q11 - 15-20%
FISH
Deleie submicroscopic 22q11.2 - 63%
Absena deleiei - 17%
Regiune critic minim - 480 kb
5 gene candidat
n 10-15% din cazuri, deleia este motenit de
la unul din prini dup un model DA risc de
recuren 50%

SINDROM PRADER-WILLI

1/10.000-1/20.000 n.n.
microdeleie/deleie 15q11-q13
Hipotonie sever n perioada de nou-nscut
Dificulti de alimentaie la sugar gavaj
Hiperfagie dup 1 an Cretere rapid n greutate
Obezitate hipotalamic
Dismorfie craniofacial: ngustarea diametrului bifrontal;
Ochi cu form de migdal;Gur cu coluri czute
Hipostatur;
Hipogonadism: Hipoplazie genital, Pubertate ntrziat,
Infertilitate
Dezvoltare psihocomportamental deficitar retard
mental + anomalii de nvare
Acromicrie;

SINDROM
PRADER-WILLI

Crs 15

 modificri genetice:
deleie 15q11-q13 de novo - prezente n 75% din cazuri
(ntotdeauna de origine patern), fiind caracterizate prin
absena unui segment cromosomic de aproximativ 3-4
Mb;
disomia uniparental matern a cromosomului 15
prezent n 20% din cazuri, fiind consecina salvrii a
unei trisomii 15, anomalie corelat cu vrsta matern
naintat;
deleia interstiial 15q11-q13 motenit pe linie patern
n cazul malsegregrii meiotice a cromosomilor derivativi
n inserii echilibrate, prezent n 2-4% din cazuri;
mutaia centrului de amprentare, care controleaz
modificrile epigenetice ale genelor amprentate din
regiunea 15q11-q13, a fost identificat n 1% din cazuri.

CA

SPW

SA

mat

CA

SPW

SA

pat

CA

SPW

SA

mat

Deleie

CA

SPW

SA

mat

CA

SPW

SA

mat

CA

SPW

SA

mat

CA

SPW

SA

patm

DUP 15

Sindrom
PraderWilli

pat

Mutaie CA

Modificri genetice n sindromul Prader-Willi

CA centru de amprentare; SPW regiune critic sindrom Prader-Willi; SA - regiune critic sindrom
Angelman; N situaie normal; mat cromosom de origine matern; pat cromosom de origine
patern; patm cromosom patern care menine o amprentare de tip matern; DUP 15 disomie
uniparental a cromosomului 15; SPW/SA regiune cu amprentare genetic; CA mutaia centrului de
amprentare

SINDROM PRADER-WILLI

Aneuploidii
gonosomale

SINDROMUL TURNER

monosomia X, singura monosomie viabil:

Monosomie X omogen;
Monosomie X n mozaic;
Monosomie X parial prin deleie de X, cromosom X
inelar, isocromosom X.
1/2500-1/5000 din nou-nscuii de sex feminin,
haploinsuficiena genelor de pe cromosomul X ce scap
inactivrii. [16, 19, 20, 21, 51]

SINDROMUL TURNER

Monosomie X omogen

SINDROMUL TURNER

Monosomie X parial prin isocromosom X

SINDROMUL TURNER

Monosomie X parial prin cromosom X inelar

SINDROMUL TURNER

clinic

la natere,

copil de sex feminin,

lungime mai mic dect normal,
limfedem (dur, nedureros, tranzitoriu) la nivelul
minilor i picioarelor,
gt scurt, cu exces de piele pe ceaf i/sau pterygium
coli
distan intermamelonar mare. [16, 19, 20, 21, 51]

SINDROMUL TURNER

SINDROMUL TURNER

clinic

Postpubertar

triada: hipostatur amenoree primar caractere sexuale secundare feminine deficitare.

sterilitate primar i definitiv.
glande mamare puin dezvoltate,
pilozitate axilar absent,
pilozitate pubian redus.
organele genitale externe infantile,
uter hipoplazic. [16, 19, 20, 21, 51]

SINDROMUL TURNER

SINDROMUL TURNER
Tratament. Schemele de tratement n ST sunt difereniate n funcie de vrst i de
eventualele complicaii..
Corecia deficitului de cretere este efectuat n trei intervale de vrst:
n timpul copilriei (2-10 ani) este util administrarea de supradoze de GH (hormon
de cretere); tratamentul trebuie iniiat ct mai devreme posibil i s fie continuu;
terapia cu GH nu mai este util dup 10 ani cnd receptorii pentru hormon nu mai
rspund la supradoze;
dup vrsta de 11 ani (vrsta de debut a pubertii la fete) se aplic timp de 1 an
1 an i jumtate o terapie cu oxandrolon (un hormon androgen slab) care stimuleaz
creterea pe lungime a oaselor;
dup vrsta de 12-13 ani se aplic terapie substitutiv cu hormoni sexuali feminini
(preparate ce conin estrogeni i progesteron); acest tratament se face cu pilule
contraceptive (conin dozele optime de estrogeni i progesteron) fiind preferabil
administrarea de preparate microdozate, bazate pe hormoni naturali.
Dup vrsta normal de debut a pubertii, se face corecia deficitului de feminizare
prin administrare de amestecuri de estrogeni i progesteron (pilule contraceptive).
Aceast terapie trebuie continuat pn n apropierea vrstei normale de instalare a
menopauzei (40-50 ani).

SINDROMUL KLINEFELTER
boal genetic determinat de trisomia XXY,
cea mai frecvent anomalie gonosomal la sexul masculin
1/1000 nn .
n trisomiile XXY omogene cromosomul X suplimentar
matern
corelaie statistic ntre riscul de sindrom Klinefelter la copil
i vrsta matern avansat n momentul concepiei.
Particularitile clinice sunt determinate de prezena
suplimentar a cromosomului X.
prezena n exces a genelor de pe cromosomul X
anomalii n formarea testiculilor disgenezie testicular
lipsa secreiei de androgeni + azoospermie sterilitate
masculin primar i definitiv.

SINDROMUL KLINEFELTER
diagnosticat postpubertar ntrzierea dezvoltrii caracterelor
sexuale secundare masculine.
semne clinice :
statura nalt,
asocierea ntre microorhidie i penis normal (disociaie penoorhitic),
sterilitate masculin
inadaptabilitate social.
sexualizare masculin deficitar:
pilozitate facial, axilar i troncular absente
pilozitate pubian redus cu aspect ginoid,
corp cu conformaie de tip feminin (olduri mai late dect
umerii),
voce nalt,
adipozitate cu dispoziie ginoid.
azoospermie
ginecomastie

TULBURRI DE REPRODUCERE DE CAUZ

CROMOSOMIC

Sterilitatea - imposibilitatea unui individ de

a forma gamei fecundani
Infertilitatea - terminarea unei sarcini prin
avort sau naterea unui copil anormal.
avorturi spontane repetate,
naterea de copii mori plurimalformai,
naterea de copii vii plurimalformai
asociearea acestor particulariti

STERILITATEA DE CAUZ CROMOSOMIC

10-15% din cupluri sunt sterile sterilitate:

masculin (20%)
feminin (38%)
de cuplu (27%)
idiopatic (15%).

factorii implicai n sterilitate sunt:

genetici,
endocrini,
anatomici,
imunologici
de mediu.
factori emoionali sau psihologici.

STERILITATEA DE CAUZ CROMOSOMIC

sterilitatea poate fi:

hipotalamic
hipogonadism hipogonadotrop
hipofizar
Gonadic hipogonadism hipergonadotrop,
Postgonadic fr hipogonadism.

Sterilitatea gonadic:
definitiv
determinat de mutaii:
cromosomice
genice.

STERILITATEA CROMOSOMIC FEMININ

Sindromul Turner
monosomia X insuficien ovarian FSH i LH +
estrogeni i progesteron sterilitate primar i
definitiv.
absena dezvoltrii pubertare i menarhei 90% din
cazuri
deleiile Xp11:
insuficien ovarian n jumtate din cazuri.
50% cazuri cicluri menstruale prezente + fertilitatea rareori
prezent.

deleiile Xp21 amenoree secundar i sterilitate.

deleiile Xq13-q26 absena telarhei + amenoree
primar + hipogonadism hipergonadotrop.
Mecanismele insuficienei ovariene - pierderea unei
(unor) gene eseniale pentru dezvoltarea normal a
ovarelor absena genei modific meioza atrezia
folicular.

STERILITATEA CROMOSOMIC FEMININ

Sindromul triplo X
de obicei fenotip necaracteristic i fertiltate prezent.
Uneori amenoree secundar precoce.
Translocaiile X-autosom
Translocaiile X-autosom (15, 21, 22) sunt anomalii cromosomice rare.
n translocaiile echilibrate, inactivarea se face preferenial pe
cromosomul X normal (Xn) n timp ce cromosomul X cu translocaie
(Xt) rmne activ.
n translocaii X-autosom neechilibrate inactivare preferenial a
cromosomului Xt.
1/2 din femeile purttoare sterile.
Sterilitatea poate fi consecina: unui efect de poziie, a deleiei unei
gene eseniale pentru funcia ovarian sau a afectrii activitii
cromosomului X n cursul mitozei i meiozei celulelor germinale.

STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULIN

Sindromul Klinefelter
trisomia XXY principala cauz de sterilitate masculin.
Prezena suplimentar a unui cromosom X disgenezie
testicular dispariia progresiv a celulelor germinale
deficit de sintez a testosteronului.
azoospermie.
uneori la cazurile cu mozaic 46,XY/47,XXY (la vrste
tinere) oligospermie.
Distrugerea tubilor seminiferi i atrezia celulelor germinale
consecina unui efect de dozaj genic, indus de prezena a
doi cromosomi X.

STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULIN

Brbaii XYY
n trisomia XYY exist o afectare a fertilitii cu hipofertilitate
Consecina unei vezicule sexuale anormale, prin asocierea
cromosomilor Y i a cromosomului X dificulti de spermatogenez
nr. spermatozoizi.
Trisomiile autosomale
trisomia 21 + trisomia 8 n mozaic sterilitate masculin.
Brbaii XX
1/10000 1/20000 de brbai
anomalie a determinismului sexual
80% dintre cazuri translocaia genei SRY (Sex-determing Region of
chromosome Y) de pe cromosomul Y pe cromosomul X n cursul
meiozei paterne.
fenotip de sindrom Klinefelter + talie normal.
Atrofie testicular postpubertar
Diagnostic prin tehnica FISH - sonde specifice regiunii SRY

STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULIN

Anomalii structurale ale cromosomului Y

15% dintre subiecii cu azoospermie
6% dintre subiecii cu oligospermie sever.
afectare testicular absena unor Yq
Cele mai frecvente anomalii - microdeleiile Yq.
Majoritatea sunt de novo
identificate la 3-18% dintre brbaii cu azoospermie
nonobstructiv i la 5-10% dintre brbaii cu
oligospermie sever.

Evidenierea microdeleiilor cromosomului Y poate

fi realizat prin tehnica PCR.

STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULIN

Anomalii structurale ale cromosomului Y
microdeleiile Y modificri anatomopatologice testiculare
(absena complet a celulelor germinale blocarea
spermatogenezei).
regiunea critic n microdeleiile Y - Yq11.23 denumit AZF
(AZoospermia Factor).
Regiunea AZF a fost mprit n trei domenii notate: AZFa,
AZFb i AZFc.
Deleiile subregiunii AZFa sunt rare (1-5%) dar severe, fiind asociate
cu absena celulelor germinale - gene implicate USP9Y i DBY .
Deleiile AZFb (16%) i AZFc (60%)

mai frecvente,
blocarea spermatogenezei.
la nivelul regiunii AZFb a fost identificat gena RBMY.
la nivelul regiunii AZFc a fost identificat gena DAZ care codific o
protein ce se fixeaz pe ARN i este exprimat doar n celulele
germinale testiculare.

STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULIN

Anomalii structurale echilibrate

inversii i translocaii (inserii, reciproce i Robertsoniene) cauzeaz
sterilitate masculin prin afectarea formrii veziculei sexuale datorit
prezenei cromosomului(ilor) derivativ(i).
Inversiile cromosomilor 1, 2, 3, 5, 6, 7 i 9 au fost asociate cu
sterilitatea masculin, incidena lor fiind de 8 ori mai mare dect la
persoanele normale.
Translocaiile reciproce i inseriile reprezint cauza sterilitii
masculine n aproximativ 1% din cazuri, incidena fiind mai mare n
azoospermii.
Azoospermia este consecina unei blocri a spermatogenezei, indus de
modificarea configuraiei meiotice normale.

Translocaiile Robertsoniene sunt implicate n circa 0,7% dintre

cazurile cu sterilitate masculin, cea mai frecvent fiind translocaia
rob(13;14).
Afectarea fertilitii variaz de la o spermatogenez cvasinormal pn la
blocarea aproape complet a spermatogenezei.

INFERTILITATEA CROMOSOMIC

Avorturile spontane
pierderea inexplicabil a unei sarcini, nainte
ca ftul s fie capabil s supravieuiasc
extrauterin (< sptmna 20)
Frecvena avorturilor spontane variaz ntre
12 i 50%, dependent de modul de evaluare
a sarcinii.
n sarcinile depistate clinic, rata avorturilor
spontane este de 12-15%, majoritatea
pierderilor de sarcin producndu-se ntre
sptmnile 7 i 11 de gestaie.

INFERTILITATEA CROMOSOMIC

Avorturile spontane
toate tipurile de anomalii cromosomice neechilibrate.
5% din produii de concepie umani prezint aneuploidie, dar este
posibil ca aceast valoare s fie subestimat, deoarece muli embrioni
aneuploidie i ntrerup evoluia nainte ca sarcina s devin evident
clinic.
au fost identificate toate tipurile de trisomie. Trisomia 16 este cea mai
frecvent trisomie (26,9% dintre trisomii) dar cea mai frecvent
aneuploidie este monosomia X (1/4 din totalul aneuploidiilor).
Trisomiile gonosomale au o frecven redus n produii de avort
(0,2%) ceea ce atest severitatea mic a acestora.
Triploidia reprezint aproximativ 15% din totalul anomaliilor
citogenetice identificate la produii de avort.
Tetraploidia induce 5% din avorturile spontane, majoritatea acestora
producndu-se n sptmnile 10-14 de gestaie.
Anomaliile cromosomice structurale neechilibrate determin 2% dintre
avorturile spontane, jumtate dintre aceste anomalii fiind de novo.

INFERTILITATEA CROMOSOMIC
Avorturile recurente
existena a mai mult de 2 avorturi spontane consecutive la
acelai cuplu.
0,8-1% din cupluri au mai mult de 3 avorturi spontane
consecutive.
Riscul de recuren:
12% dup un prim avort spontan,
24% dup dou avorturi spontane consecutive
36% dup mai mult de 3 avorturi spontane consecutive.

Principalele cauze de avorturi recurente sunt:

malformaiile uterine (15-30% din cazuri)
bolile endocrine (defecte ale fazei luteale, sindromul ovarelor
polichistice 23-40% din cazuri)
cauzele genetice (anomalii cromosomice i boli monogenice)
tulburrile imunologice (bolile autoimune caracterizate prin
formarea de autoanticorpi).

INFERTILITATEA CROMOSOMIC
Avorturile recurente
anomalii cromosomice structurale neechilibrate
translocaii neechilibrate
5% din avorturile recurente.
unul dintre membrii cuplului purttor al unei translocaii echilibrate
(reciproc sau Robertsonian).
80% dintre sarcinile unei femei purttoare de translocaie
echilibrat se ncheie prin avort spontan,
16% se finalizeaz prin naterea unui copil sntos,
4% se termin prin naterea unui copil cu un sindrom
plurimalformativ,.

Inversiile cromosomice
0,3% dintre avorturile recurente,
riscul de natere a unui copil anormal este de 4-8%.
Inversiile paracentrice au un risc mult mai mic dect cele
pericentrice.

INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR

UMANI
La indivizii cu stri intersexuale, analiza cromosomilor
permite stabilirea concordanei ntre sexul genetic i cel civil
precum i decelarea unor eventuale anomalii cromosomice.
La indivizii cu sindroame plurimalformative (trei sau mai
multe malformaii) cu sau fr retard mental, este util
efectuarea analizei cromosomice, deoarece poate fi
identificat prezena unei anomalii cromosomice numerice
sau structurale neechilibrate mici; analiza cromosomic
este important chiar i cnd diagnosticul clinic este cert,
ca n sindromul Down, deoarece permite depistarea tipului
de dezechilibru cromosomic, aspect important pentru
acordarea sfatului genetic.
n debilitile mentale de cauz necunoscut, cu sau
fr tulburri de comportament, efectuarea cariotipului
poate indica prezena unei anomalii cromosomice
structurale neechilibrat.

INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR

UMANI
La persoane cu dezvoltare anormal a caracterelor
sexuale secundare (de exemplu biei cu pilozitate sexual
redus i voce nalt) sau ntrzierea apariiei pubertii (n
special la fete cu talie mic sau la biei longilini) efectuarea
cariotipului permite identificarea unei anomalii gonosomice
(monosomie X sau trisomie XXY).
La cuplurile cu sterilitate primar de origine
nedeterminat efectuarea cariotipului poate releva o
anomalie gonosomic sau o anomalie structural echilibrat.
La cuplurile cu avorturi spontane repetate sau copii
nscui mori, efectuarea cariotipului poate indica prezena
unei anomalii cromosomice echilibrate, rspunztoare de
accidentele reproductive. Efectuarea cariotipului la produii
de avort poate indica existena unei anomalii numerice sau
a unei anomalii cromosomice structurale neechilibrat letale.

INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR

UMANI
La prinii copiilor cu anomalii structurale neechilibrate
(cu boli cromosomice), efectuarea cariotipului este
necesar, deoarece poate releva prezena unei anomalii
cromosomice structurale echilibrate, La rudele apropiate
ale indivizilor cu anomalii cromosomice echilibrate
efectuarea cariotipului poate releva aceeai anomalie,
aspect important pentru stabilirea riscului de recuren al
anomaliei.
La persoanele expuse la aciunea unor ageni mutageni
(radiaii ionizante, ageni alchilani) efectuarea analizei
cromosomice permite, uneori, identificarea unor anomalii
cromosomice structurale neechilibrate dobndite, de tipul
cromosomilor inelari sau cromosomilor dicentrici.

INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR

UMANI

n unele forme de cancer, efectuarea cariotipului poate releva o

anomalie cromosomic structural dobndit. Astfel, n leucemia
mieloid cronic poate fi identificat cromosomul Philadelphia 1
(translocaie ntre cromosomii 9 i 22) n retinoblastom exist o deleie
13q, iar n tumora Wilms (nefroblastom) poate fi identificat o deleie
11p. Detecia anomaliei cromosomice specifice este util pentru
identificarea recidivelor i, n unele cazuri, pentru stabilirea
prognosticului pacienilor.
Diagnosticul prenatal este indicat pentru cuplurile cu risc crescut (un
printe purttor al unei anomalii cromosomice echilibrate, cupluri care
au avut copii cu anomalii cromosomice neechilibrate, vrst matern
avansat peste 35 de ani - n momentul concepiei). Realizarea
analizei cromosomilor din celulele fetale (din lichidul amniotic sau
vilozitile coriale) permite evidenierea unor anomalii cromosomice
numerice sau structurale neechilibrate. n cazul identificrii unor
anomalii cromosomice cuplul parental poate opta pentru ntreruperea
sarcinei.