Genetica

umană
 Cursul de
genetică umană
• Prelegeri – 30 (12 teorie);
• Lectie de evaluare – 6 (3 totalizări)
• Semestrul se finaliseaza cu teza (testare)

2
Revoluţia agricolă – sec. XVII-XVIII

Revoluţia industrială – sec. XIX

Revoluţia informaţională – sec. XX

Revoluţia genetică – sec. XXI

3
 Istoria Geneticii Umane
• 1956 - piatra de temelie a GU
– Stabilirea nr de crs la specia umană - 46
• 1961
– Stabilirea rolului crs X şi Y în sexualizare
– Descoperirea anomalilor gonosomilor în s.Turner şi
s. Klinefelter
• 1966
– Descifrarea codului genetic
• 1971 - se pune la punct studiul erorilor înnăscute
de metabolism prin studiul pe culturi celulare
• 1980 se practică deja clonarea genelor umane
• 1985 a apărut tehnica PCR
• 1986 - studiul RFLPs în boala Hungtington;
Granulomatoza cronică, distrofia Duchenne,
retinoblastom, leucemia mieloidă cronică şi
Limfoma Burkitt.
• În 1991 s-au clonat şi studiat genele implicate în
patologia Duchenne, fibroza chistică,
neurofibromatoza, polipoza colonului, retinita
pigmentară, cardiomiopatia hipertrofică, sdr.
Marfan, hipertermia malignă; au apărut diverse
concepte legate de amprentarea genelor şi
disomia uniparentală.
• În 1994 a fost publicat „Catalogul Fenotipurilor
Autosomal Dominante, Autosomal Recesive şi X-
lincate”; Varianta on-line este OMIM (On-line
Inheritance In Man) www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

• Din 1996 pînă în 2001 s-au descoperit mai mult

de 1000 de gene implicate în patologia umană
• 2001 – a demarat Proiectul „Genomul Uman”
 În 2001 a demarat Proiectul „Genomul Uman”.
În perioada 2001 -2003 se schimbă paradigmele:
– de la structură – la studiul funcţional al genelor;
– de la aranjarea genelor la nivel de cromozomi – la
secvenţierea ADN-ului;
– de la diagnosticul unei afecţiuni genetice – la
determinarea predispoziţiei genetice în bolile
comune;
– de la etiologie – la patogenie, la mecanism;
– de la studiul unei gene ce cauzează boala – la
studiul familiilor de gene;
– de la genom – la proteinom;
– de la Genetica Medicală – la Medicina Genetică;
7
8
 Cascada informaţiei
ADN • Genom

ARN • Transcriptom

Proteine • Proteom

Aminoacizi
Lipide
ATP
• Metabolom
etc.

Sistem nervos,
Sistem cardiovascular • Fenom
Sistem muscular, etc.
 Informaţia este putere!!!
• informaţia este cea care trebuie să facă legătura între:
– Ce ştim? Cum să diagnosticăm?
– Şi ce ştim cum să tratăm?;
• informaţia este cea care trebuie să facă legătura între:
– Ce putem diagnostica în stadiu presimptomatic?
– Şi ce putem preveni?
• O altă problemă este corelaţia între
– Ce credem noi că ştim? Şi ce cunoaştem cu adevărat?
• Aceste întrebări trebuie să soluţioneze pe viitor legătura între
constituţia particulară a genomului fiecărui individ şi aşa
caracteristici ca: criminalitatea, alcoolismul sau inteligenţa şi
performanţa.

10
ABORDARE CLASICĂ ABORDARE GENETICĂ

De ce acest pacient a făcut

această boală acum?

Ce posibilităţi există pentru a

Care este preveni sau reduce în viitor
problema? manifestarea bolii la pacient
şi/sau familia sa?
Pacientul
Ce se poate face
Care este prognosticul şi
pentru rezolvarea profilaxia complicaţiilor
acestei probleme? bolii la pacient?

Care este riscul de apariţie

a afecţiunii la alţi membri
ai familiei?
 Diagnostic prenatal
Prognozarea
evoluţiei bolii

Diagnostic
preimplantativ
Noi tehnici de
diagnostic
Ce obţine
medicul
Planificare familială
contemporan
Înţelegerea
etio-patogeniei bolii
de la genetică?
Terapie celulară

Noi medicamente
etio-patogenetice
Terapie genică
12
Compartimentele geneticii
Genetica
clinică
Genetica
medicală
Genetica
umană
 GENETICA UMANĂ –
ŞTIINŢĂ FUNDAMENTALĂ ŞI APLICATIVĂ

Genetica este o disciplină fundamentală deoarece

studiază:
• structurile,
• mecanismele de bază,
• legile,
- care asigură stocarea, transmiterea şi expresia
informaţiei ereditare la om,
- care determină formarea, dezvoltarea şi funcţionarea
organismului uman.

14
 Genetica este o ştiinţă clinică
ce se realizează prin studierea relaţiei dintre ereditate şi
boală:
- mutaţiile (monogenice, poligenice sau crs) determină
* o boală sau
* o predispoziţie genetică la boală.
- bolile genetice sunt:
* numeroase - 9000;
* frecvente - 5-8% din nou-născuţi.
- bolile genetice se întâlnesc în toate
specialităţile medicale.

15
 Celule limfatice – 374 Creier – 3195 gene
Celule endoteliale – 1031 Ochi – 547 gene
Glande salivare – 17 Oase – 904 gene
Glanda tiroidă – 584 Ţesut adipos – 581 gene

Glande paratiroide – 46 Timus – 261 gene

Esofag – 76 gene
Muşchi netezi – 127
Gene implicate în dezvoltarea şi
Muşchi striaţi – 735
Glande mamare – 696
Plămâni – 1887 gene
Inima – 1195 gene

funcţionarea organelor şi
Pancreas – 1094
Ficatul – 2091 gene
Eritrocite – 8 gene
Splina – 1094
ţesuturilor la om
Suprarenale – 658
Trombocite – 22 gene
Intestinul gros – 874 gene
Vezica biliară – 788 Rinichi – 712 gene
Intestinul subţire – 297 Ovar – 504 gene
Placenta – 1290 Testicul – 370 gene
Prostata – 1283 Uter – 1859 gene
Leucocite – 2164 Embrion – 1989 gene
Piele – 620 Tunica sinovială – 813 gene 16
Genetica umană ştiinţa despre:
- ereditatea şi
- variabilitatea organismului uman.
Substratul material al eredităţii şi variabilităţii:

Molecular Morfologic Celular

mol. ADN cromozomii aparatul
genetic al
celulei
 Ereditatea
• Proprietatea unui individ de a transmite la
urmaşi caracterele sale personale şi de specie;
realizează similtitudinea biologică dintre
părinţi şi descendenţi.
 Suportul eredităţii
• Stocarea IG în moleculele ADN
– Codul genetic universal
– Existenţa unor sisteme de reparaţie a eventualelor erori în secvenţa
nucleotidică
– Păstrarea IG sub formă compactizată - cromatină sau cromozomi.
• Expresia IG
– ADN → ARN → polipeptid → proteină → fenotip
– Realizate conform codului genetic
– Programate în spaţiu şi în timp
– Modulate de factorii de mediu
– 1 genă codifică formarea 1 sau mai multor caractere
– 1 caracter este determinat de 1 sau mai multe gene
• Transmiterea IG
– Determinată de replicarea semiconservativă a ADN
– Repartizarea egală şi totală a crs în mitoză şi meioză
– Combinarea genomurilor materne şi paterne în timpul fecundării
 Rolul eredităţii
• Rolul biologic
– Conservarea caracterelor de familie
– Conservarea particularităţilor populaţiilor umane
– Conservarea speciei
• Rol medical
– Caracterul familial al bolilor genetice, al predispoziţiei genetice la
anumite stări patologice
• Stabilirea grupurilor de risc pentru anumite boli
• Testarea genetică prenatală sau presimptomatică
• Iniţierea unor măsuri de prevenire a bolilor la rudele cu risc crescut
– Caracterul familial în susceptibilitatea la anumiţi agenţi patogeni
– Particularităţi în răspândirea intrapopulaţională a unor boli
genetice
 Variabilitatea
• proprietatea organismelor vii de a prezenta
diferenţe interpopulaţionale,
intrapopulaţionale sau intrafamiliale.
– poate fi ereditară sau neereditară.
– Poate implica modificări ale materialului genetic
 ale fenotipului sau numai ale fenotipului.
 Rolul variabilităţii:
• Rolul biologic
– Unicitatea bio-psiho-socială a fiecărei fiinţe;
– Selecţia naturală în interacţiunea permanentă cu mediul;
• Rolul medical
– Răspunsul diferit al persoanelor la acţiunea unor factori de mediu
(alimente, toxine...);
– Vulnerabilitatea diferită a oamenilor la îmbolnăvire;
– Predispoziţia la anumite boli (cancer, diabet, hipertensiune...);
– Manifestarea variabilă ale aceleiaşi boli la pacienţi diferiţi;
– Răspuns diferit la acelaşi tratament aplicat la diferiţi pacienţi cu
aceiaşi patologie.
– !!!”...nu există boli, ci numai bolnavi...
– !!! Atitudine personalizată faţă de pacient
 Variabilitatea
Organismului uman

Genotipică Fenotipică
Prin rearanjamente ale Prin modificarea fenotipului
materialului genetic fără schimbarea genotipului

Mutaţională Combinativă Modificaţii

Prin mutaţii genice / Prin recombinare intra- / Prin schimbări
cromozomiale / intercromozomială / ontogenetice /
genomice genomică + migraţii adaptive / distructive
 Mutaţiile
Mutaţiile sunt modificări accidentale, permanente şi ereditare
ale materialului genetic;
• Pot afecta
– genomul nuclear sau
– genomul mitocondrial;
• Pot implica
– întreg genomul (poliploidii şi aneuploidii),
– un cromozom sau câţiva crs (aberaţii cromozomiale
echilibrate şi neechilibrate);
– o genă sau o secvenţă de nucleotide (mutaţii genice,
punctiforme)
Orice patologie – are o componentă
genetică
• Mutaţiile
– Determină apriţia unei boli / sindrom
– Determină predispoziţia la boală
– Modifică rezistenţa la agenţii infecţioşi
– Modifică metabolismul preparatelor
farmacologice
– Influenţează procesul de regenerarea
ţesuturilor
– etc

25
• Bolile genetice sunt numeroase.
• Se cunosc peste 10.000 de boli determinate sau condiţionate
genetic.
• Au o mare diversitate.
• Se manifestă la orice vîrstă.
• Afectează orice sistem de organe  se regăsesc în toate
specialităţile medicale.
• Afectează cel puţin 5-8% dintre nou-născuţi şi probabil 30-40% de
indivizi în tot cursul vieţii.
• Factorii genetici au un rol important în determinismul tulburărilor
de reproducere (sterilitate şi avorturi spontane).
• Bolile genetice au o contribuţie majoră la creşterea mortalităţii
infantile şi morbidităţii.
• Bolile genetice sunt boli cronice care realizează frecvent un
handicap fizic, senzorial, motor sau mental (!! – circa 75% dintre
toate handicapurile severe ale copilăriei sunt de natură genetică).

26
 Cauzele mutaţiilor
Spontane Induse
RADIAŢII
ERORI ALE
IONIZANTE ŞI
REPLICAŢIEI
NEIONIZANTE

ERORI ALE AGENŢI

REPARAŢIEI CHIMICI

CAUZE
VIRUSURI
NATURALE
 Tipuri de mutaţii
Genomice
Cromozomiale
Poliploidii (3n)
Genice
Aneuploidii (2n±1) Deleţii
Duplicaţii Substituţii
Inversii nucleotidice
Translocaţii Deleţii nucleotidice
Izocromozomi Duplicaţii nucleotidice
Inserţii nucleotidice
 Frecvenţa bolilor genetice
Chart Title

Boli poligenice 10%

Boli monogenice 2%

Sdr. Cromosomiale 0,7%

0% 1% 2% 3% 4% 5% 6% 7% 8% 9% 10%
29
Boli genetice Tipuri Exemple
47, XX, +21 – (Sdr.Down);
Aneuploidii 47, XXY – (Sdr. Klinefelter);
 Sindroame 45,X – (Sdr. Turner);
cromozomice
Del, dup, izo, r;
> 1000 Aberaţii
ex: Sdr. cri du chat; Sindromul Wolf-Hirschhorn; Sindromul
cromozomiale velo-cardio-facial (DiGeorge); Sindromul Williams;
Hipercolesterolemia familială, boala polichistică renală-AD a
Autosomal adultului (ADPKD), neurofibromatoza 1, sdr. Marfan, polipoza
dominante adenomatoasă familială, boala Huntington, cancere ereditare
de sîn sau colon;
Boli Autosomal Fenilcetonuria, mucoviscidoza, galactozemia, talasemia,
monogenice recesive hemocromatoza, sicklemia, albinismul oculo-cutanat;
> 9000 Hemofilia, daltonismul, distrofia musculară Duchenne şi
X-linkate Becker, deficienţa în G6PD;
Neuropatia optică ereditară Leber;
Mitocondriale
Oftalmoplegia externă cronică progresivă;
Diabetul zaharat, boala coronariană, hipertensiunea arterială,
Boli comune
schizofrenia, astmul bronşic, ulcerul peptic, obezitatea,
ale adultului cancerul;
Boli
poligenice Defecte de tub neural, despicăturile labiale şi/sau palatine,
> 100 Malformaţii malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul
congenitale strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold.
izolate la copil
30
 Tipuri de mutaţii
• Omogene – afectează toate celulele organismului
• Se transmit prin intermediul gameţilor
Gen • Pot fi manifestate de descendenţi
erati
ve
• În mozaic – afectează un grup de celule, formând o clonă celulară
mutantă
• Se produc după fecundare
Som • Pot fi manifestate de purtător
atic • Nu se transmit genealogic
e
Manifestarea mutaţiilor în
fenotip

Mutaţii Letale
Semiletale
Neutre
Evaluante
Genice Intracromozomale
• Crossing-over
• Profaza I

Recombinările
Materialului
genetic

Intercromozomale Genomice
• Segregarea independentă • La fecundare
a cromozomilor
• Anafaza I
 Migraţiile
Fluxul de gene dintr-o populaţie în
alta

Modificarea genofondului

Modificarea frecvenţei unor gene

normale vs patologice

Modificarea frecvenţei unor boli

genetice grave ↑sau↓
Variabilitatea fenotipică
Modificaţiuni ontogenetice

Modificaţiuni adaptive în limitele

normei de reacţie

Modificaţiuni patologice în afara

limitelor normei de reacţie

Anomalii dobândite

Fenocopii
 Modificări adaptive în limitele
normei de reacţie
• Norma de reacţie este controlată de genotip
• Sub acţiunea factorilor de mediu se
modulează expresia genelor pentru a optimiza
activitatea organismului
– Adaptări de durată scurtă
– Adaptări de lungă durată
Anomalii spontane determinate de
factorii de mediu
• Anomalii dobândite pe parcursul dezvoltării
sub acţiunea unor factori distructivi
• Anomalii congenitale
– Sub acţiunea factorilor teratogeni
– Mimează anomalii genetice FENOCOPII
• Anomalii postnatale
Aparatul genetic al celulei umane

Materialul Componentele celulare ce

genetic asigură funcţionalitatea

46 mol. 2-10
ADN mol. Realizarea IG Transmiterea IG
crs ADNmt

Aparatul Aparatul Aparatul

Aparatul
de de de
mitotic
transcripţie translaţie replicare
 Nivelele de organizare
ale materialului genetic
I. Genom – totalitatea ADN celular (nuclear
+ mitocondrial)
II. Cromozom – grup de înlănţuire a genelor
III. Gena – unitatea elementară
responsabilă de sinteza unei proteine şi
formarea unui caracter fenotipic

39
 Secvenţe
Secvenţe reglatoare
non-
codante GENOTIP
Secvenţe
~30000 perechi gene
codante

GENOMUL UMAN
 Particularităţile genomului uman

Genomul nuclear haploid Genomul mitocondrial

3,2 x 109 p.b. 16,6 kb
~ 30000 gene 37 de gene

ADN genic ADN extragenic

25% 75%

ADN codant ADN Secvenţe unice Secvenţe

10% necodant sau în număr mic moderat sau înalt
90% de copii repetitive
60% 40%

41
 Secvenţe ale genomului uman
• Gene structurale • Enhanceri
• Gene ARNr • Silanceri
• Gene ARNt
• Gene micro ARN

CODANTE REGLATOARE

NECODANTE NECODANTE
FACULTATIVE OBLIGATORII

• Transpozoni • ARS (ORI)

• Retrotranspozoni • ADN centromeric
• ADN viral • ADN telomeric
• Pseudogene • Palindromi
• Spaţiatori
 Alternarea elementelor genomului

• Gene structurale
• Secvenţe repetate în tandem (ex., Organizatori nucleolari)
• Spaţiatori
• ADN satelit (ex., ADN centromeric)
• LINEs (Long Interspersed Repeated Elements) – 16%
• SINEs (Short Interspersed Repeated Elements) – 11%
• LTRs (Long Terminal Repeats)
• VNTRs (Variable Number Tandem Repeats)
• SSRs (Simple Sequence Repeats)
• etc
 Elemente repetitive în gena umană
HGO (homogentisate 1,2-dioxygenase)
Deficitul produsului genei HGO teremină alcaptonuria