CONSULTUL GENETIC

Consultul genetic – Definiție, obiective

• Act medical specializat și complex, prin care se stabilește

sau se evaluează diagnosticul unei boli.
– Se stabilește natura componenta genetica
– Acordarea unui sfat genetic – bolnavului, familiei de bolnavi
• Obiective
– Diagnostic clinic precis
• Condiționeaza – prognosticul, calitatea ingrijirilor medicale,
prevenirea complicațiilor.
– Stabilirea cauzei genetice a bolii
• Teste genetice +/- istoric familial
– Acordarea sfatului genetic – risc, natura și consecințele bolii.
 Indicațiile consultului genetic
• Persoana bolnavă – solicită diagnostic, îngrijire,
evaluarea riscului
• Persoană sănătoasă – risc crescut, sfat
premarital/preconcepțional
• Cuplul sănătos
– Preconcepțional
– Prenatal
– Postnatal
• Opinie de diagnostic, prognostic și optiuni
/posibilităților de tratament.
 Principiile consultului genetic
• Evaluarea pacientului și familiei sale
• Examenul clinic
• Anamneza personală și familială
• Sprijin psihologic
• Comunicarea
• Multidisciplinaritate
• Arta de a centraliza și de a pune un diagnostic corect (pe viață)
• Arta diagnosticului genetic (dismorfologiei)
• Capacitatea de a utiliza surse bibliografice avansate pentru a
stabili un diagnostic corect
• Perseverența
 Etapele consultului genetic
• Evaluarea inițială
• Solicitarea de examene clinice de specialitate și paraclinice
• Analiza și interpretarea datelor
• Solicitarea și efectuarea explorărilor genetice
• Finalizarea consultului genetic – diagnostic, pronostic, plan
de supraveghere și terapie, risc de recurență
• Comunicarea concluziilor – acordarea sfatului genetic
• Urmărirea evoluției bolnavului
• Contactarea rudelor cu risc crescut
• Acordarea sprijinului psihologic
 Evaluarea inițială
• Stabilirea unei atmosfere de încredere și
cooperare

• Întrebări generale
– Motivul consultației – stabilire nivel de anxietate a
consultanților
– Analiza documentelor medicale – obiectivarea
motivului
 Anamneza personală
• Vizează toate etapele vieții și istoricul bolii
– Anamneza gestațională
• Concepția
• Evoluția sarcinii
• Nașterea
– Anamneza neonatală – adaptarea copilului la viața
extrauterină
– Anamneza postnatală – evaluarea creșterii și
dezvoltării
– Istoricul bolii
 Anamneza familială
• Totalitatea informațiilor biologice și sociale,
fizice și mentale ale familiei pacientului,
precum și funcția lor reproductivă
– Arborele genealogic
• Simboluri
• Legenda
• Generații
• Indivizi
• Informații suplimentare
• Documentarea cazurilor de boală din familie
 Simboluri – arborele genealogic
Masculin Feminin Sex necunoscut
Individ
Bolnav
Mai mulți copii 5 4 n
Decedat
Nou născut mort
nm nm nm
Sarcină P P P
Avort spontan Δ Δ Δ
masculin feminin
Intrerupere Δ Δ Δ
masculin feminin
Consultand/Proband
 Căsătorie
Liniile –definiții consangvină

Linia relației
Relație nelegitimă
Linia
descendenței
Linia fratriei
Linia individuală Divorț

[ ][ ]
Adopții Gem
eni
Gemeni
monozig
Gemeni
cu zigoție
dizig oți necunosc
oți ută
 Interpretarea anamnezei
• Pozitivă
• Negativă dar informativă
• Negativă și neinformativă

• Stabilirea riscului de recurență și a

persoanelor cu risc
 Examenul fizic
• Examinarea generală
– Parametrii de creștere
– Starea de sănătate
– Examinarea sistemelor și structurilor anatomice
• Pe aparate și sisteme
• Pe segmente
– Evaluarea semnelor vitale
• Examenul clinic și dismorfologic
• Înregistrarea și sinteza datelor – plan de investigații
• Informarea pacientului/aparținătorilor
 Morfometria
• Talie • Abateri
• Greutate
• Perimetrul cranian – In plus – macro
(macrosomie,
• Amvergura macrocefalie), hiper
• Distanta intercantala (hipertelorism) [+ 3DS]
• Distanta
intermamelonara – In minus – micro
• Lungimea membrelor (micocefalie)hipo
(hipotelorism) [– 3DS]
• Etc.
 Examenul clinic – pe segmente
• Extremitate cefalică • Regiunea cervicală, torace și
– Dimensiuni abdomen
– Diametre și circumferințe
– Formă
– Lungime și lățime
• Dolicocefalia
– Formă
• Plagiocefalia
– Anomalii vizibile
• Brahicefalia
• – Anomaliile viscerale
Etc.
– Facies
• Ochi – Inspecție
• Nas – Palpare
• Gură – Percuție
• Urechi – Ascultație
 Examenul clinic
• Membre • General
– Lungime – Simetrie
– Formă – Atitudine
– Pozitie – Stare de conștientă
– Intelect
Examenul clinic și explorări paraclinice

• Ghidarea examenelor de specialitate

• Teste funcționale
• Teste imagistice
• Evaluarea cât mai țintită a pacientului /
familiei
 Analiza și interpretarea datelor
• Diagnostic instantaneu
• Diagnostic analitic
• Colectarea datelor – identificarea elementelor de alarmă
• Interpretarea datelor
– Stabilirea anomaliei / anomaliilor
• Majore
• Minore Primare
Secundare

– Calitatea examenului clinic

– Identificarea secvențelor și defectelor de dezvoltare
 Clasificarea anomaliilor izolate
• Malformații – defect morfologic produs printr-un proces primar
intrinsec de dezvoltare anormală (aplazia radială)
• Disrupții – distrugerea extrinsecă a unei structuri normal formate
(boala bridelor amniotice)
• Displazii – organiarea anormală a celulelor în țesuturi (hemangiame)
• Deformații – formă sau poziție anormală a unei părți a corpului,
produsă prin forțe mecanice (picior strâmb congenital)
• Secvențe – combinație de anomalii ce derivă dintr-o anomalie
inițială sau e produsă de factori mecanici (Pierre Robin)
• Defecte de câmp de dezvoltare – o unitate de morfogeneză
reacționează identic la cauze diferite (spectrul holoprozencefalic)
 Clasificarea anomaliilor multiple
• Sindroame specifice – anomalii multiple
considerate a fi corelate din punct de vedere
etiopatogenic și nu reprezintă o secvență

• Asociații – întâlnirea neântâmplătoare a mai

multor malformații care nu sunt identificate ca
fiind o secvență sau sindrom.
 Stabilirea momentului de producere a
anomaliei
• Defecte prenatale
– In perioada de blastogeneză (s. 2-4) - malformații majore
– In perioada de organogeneza (s. 5-8) – anumite organe -
malformații majore izolate
– In perioada de creștere (s. 9- ) – anomalii minore
• Defecte perinatale
– Alterări hipoxice
• Defecte postnatale
– Acute sau cronice
– La perioade diferite din viață
Explorări genetice – decisive în diagnostic

• Analiza cromosomială
• Analiza ADN
– Generală - arrayCGH, whole genome NGS
– Specifică – MLPA, qF-PCR, FISH, etc.
• Recomandarea analizei corecte
• Informarea pacientului despre rezoluție și limitele
analizelor
• Consimțământ
• Confidențialitate
 Indicațiile - cariotipului
• Anomalii congenitale
multiple
• Hipotonie și dismorfie
• Ambiguitate sexuală
• Dizabilitate intelectuală
• Tulburări de creștere
• Tulburări de dezvoltare
pubertală
• Tulburări de
reproducere
• Rude directe cu
anomalii cromosomiale
• Prenatal
– VMA peste 35a
– Anomalii ecografice
– Familii cu anomalii
cromosomiale
– Stabilirea sexului genetic
Citogenetică moleculară –indicații
• Examenul clinic • Dizabilitatea intelectuală
orientează către un • Tulburările de
sindrom – se caută țintit comportament
gena implicată (FISH, • Tulburări de spectru
QF-PCR, MLPA, etc) autist
– Rezultat pozitiv • Identificarea
– Rezultat negativ – cromosomilor marker
investigare pangenomică • Caracterizarea precisa a
dezechilibrelor genomice
 Diagnosticul molecular
Directe Indirecte
• Secvențierea genei • Identificare haplotipului cu
• Metode țintite care gena este legată (liked)
• Metode de screening
 Finalizarea consultului genetic
• Formulare diagnostic
– Identificarea malformațiilor oculte
– Prognosticul
– Alegerea unei opțiuni terapeutice
• Plan de urmărire / îngrijire
– Complicatii
– Sprijin psihologic și social
• Stabilirea riscului de recurență
– A pacientului
– A rudelor cu risc genetic crescut
 Dosarul clinic
• Fișa de consult genetic
• Arborele genealogic
• Fotografiile pacientului
• Evaluările clinice periodice
• Buletinele de analize: biochinice, genetice, imagistice, etc.
• Analiza cazului
• Consimțământul
• Date medicale despre familie
• Copii după scrisorile / comunicările cu pacientul
 Date finale
• Comunicarea concluziilor
• Urmărirea evoluției
• Contactarea rudelor cu risc crescut
U.M.F IAŞI

SFATUL GENETIC

1. OBIECTIVE ŞI CIRCUMSTANŢE DE ACORDARE.

2. PRINCIPII ŞI METODE (ETAPE) DE REALIZARE.
3. CATEGORII DE RISC GENETIC (cu explicaţii şi exemple).

29
 CIRCUMSTANŢE DE ACORDARE

Sfatul genetic premarital

• unul sau ambii membri ai cuplului sunt afectaţi de o boală genetică
• în familia unuia dintre viitorii soţi există cazuri de boală genetică,
• viitorul cuplu este consanguin,
• femeia are vârsta mai mare de 35 de ani,
• unul dintre membrii cuplului prezintă o anomalie cromosomică
structurală echilibrată,
• unul sau ambii membri ai viitorului cuplu lucrează într-un mediu
mutagen.
Sfatul genetic postmarital
• cuplul consultant are un copil afectat de o boală genetică,
• cuplul prezintă tulburări reproductive manifestate prin
• sterilitate (masculină, feminină sau de cuplu)
• infertilitate (avorturi spontane repetate sau nou-născuţi morţi
malformaţi sau nu).

30
 Tip de boală Analize şi manevre necesare

Boală cromosomică Analiza cromosomică

Afecţiune monogenică Analiza arborelui genealogic

Examinare clinică
Analize biochimice
Analiza ADN-ului

Boală multifactorială Examinare clinică

Analize biochimice
Analiza ADN-ului
Alte analize de laborator (de imagistică, funcţionale
etc.)

Boală mitocondrială Analiza arborelui genealogic

Examinare clinică
Analiza ADN-ului

Afecţiune a genomului Examen histopatologic

celulelor somatice Analiza ADN-ului
Analiză cromosomică

31
Indicaţiile analizei cromosomice
Sindrom plurimalformativ asociat
cu retard mental
Retard mental de etiologie
necunoscută
Existenţa în familie a unei anomalii
cromosomice structurale
echilibrate
Avorturi spontane repetate
Nou-născuţi morţi plurimalformaţi
Pacienţi cu semne de disgenezie
gonadică ovariană sau testiculară
Stare intersexuală
Unele tipuri de cancer
Sindroame ale genelor contigue
Indicaţiile analizei ADN-ului
Pacient cu afecţiune
monogenică cunoscută sau
bănuită
Prezenţa în familie a unei
afecţiuni monogenice recesivă
sau dominantă cu manifestare
fenotipică variabilă
Prezenţa în antecedentele
familiale a unui copil mort în
perioada neonatală datorită unei
bănuite erori înnăscute de
metabolism
Unele afecţiuni multifactoriale
Afecţiune mitocondrială
cunoscută sau bănuită
32
 RISCURI ÎN POPULAŢIA GENERALĂ

Afecţiune Risc general

Cancer în perioada adultă 1/4

Avort spontan 1/6

Malformaţii congenitale majore 1/33

Handicap mental major 1/50

Deces perinatal 1/30 – 1/100

Deces neonatal 1/150

Deces în primul an de viaţă 1/500

33
 False adevăruri referitoare la afecţiunile ereditare

Absenţa altor cazuri de boală în familie înseamnă că boala nu este

ereditară şi viceversa
Orice afecţiune congenitală este şi genetică

Traumele mentale sau psihice în cursul sarcinei produc malformaţii

Toate bolile genetice sunt netratabile

Dacă în familie există doar femei sau bărbaţi afectaţi boala are
transmitere legată de un cromosom sexual
Dacă cuplul consultant are un copil afectat de o boală recesivă,
înseamnă că următorii trei copii vor fi sănătoşi deoarece riscul de
recurenţă este de 1/4
Toate bolile genetice pot fi detectate prin analiză cromosomică

34
Opţiunile reproductive în cazul prezenţei unei afecţiuni genetice

CAZ DE BOALĂ

Reducerea riscului Ignorarea sau acceptarea riscului

Altă sarcină
Excluderea altor
sarcini;
Adopţia; Diagnostic Diagnostic
Fertilizare in vitro cu prenatal posibil prenatal
diagnostic imposibil
preimplantatoriu;
Inseminare artificială;
Întreruperea sarcinei Întrerupere de Aşteptarea
sarcină naşterii 35
 Risc total – 100%
 Un cuplu format din doi părinţi afectaţi de o boală recesiv
autosomală are toţi copii homozigoţi afectaţi
+ ,
aa aa aa
 Unul dintre membrii cuplului este homozigot pentru o
mutaţie dominant autosomală cu penetranţă completă–
toţi copiii vor fi heterozigoţi afectaţi
+ ,
AA nn An
 Unul dintre membrii cuplului, de obicei soţia, este purtătoare
a unei translocaţii Robertsoniene echilibrate între doi
cromosomi omologi (13 sau 21) – toţi copiii vor prezenta
sindrom Patau, respectiv Down

36
 Risc foarte mare – 50-75%
 Ambii soţi sunt heterozigoţi pentru o mutaţie dominant autosomală cu penentranţă
completă – risc 75% - copii afectaţi homozigoţi sau heterozigoţi
+ + ,
An An AA, An nn
25% 50% 25%
 Ambii soţi sunt heterozigoţi pentru o mutaţie dominant autosomală cu penentranţă
incompletă – risc cuprins în intervalul 50-75%, dependent de gradul de penetranţă al
mutaţiei, boala fiind prezentă la toţi descendenţii homozigoţi şi la o parte dintre
heterozigoţi
+ , + ,
An An AA, An nn, nn
25%, 25%
 Ambii soţi afectaţi, soţia fiind heterozigotă pentru o mutaţie dominantă cu
transmitere legată de cromosomul X – risc 75% - toate fetele şi jumătate dintre băieţi
fiind afectaţi
+ + + +
XAY XAXn XAY, XnY XAXA XAXn
25% 25% 25% 25%
37
 Risc foarte mare – 50-75%
 Unul dintre soţi afectat, iar celălalt heterozigot pentru o mutaţie recesiv autosomală – risc 50% -
jumătate dintre copii vor fi homozigoţii aa

+ , +, ,
aa Na aa Na
50% 50%
 Soţul afectat şi soţia heterozigotă pentru o mutaţie cu transmitere recesivă legată de cromosomul X –
risc 50% - jumătate dintre fete şi jumătate dintre băieţi vor fi afectaţi

+ , + , ,

XaY X N Xa XaY XaXa XNY XNXa

25% 25% 25% 25%
 Unul dintre membrii cuplului este heterozigot afectat de o boală cu transmitere dominant autosomală
cu penetranţă completă – risc 50% - jumătate dintre copii vor fi purtători ai mutaţiei

+ , + ,
An nn An nn
50% 50%
 Tatăl bolnav şi mama sănătoasă în cazul unei boli cu transmitere dominantă legată de cromosomul X
– risc 50% - toate fetele vor fi afectate
+ +
XAY XnXn X A Xn XnY
38
50% 50%
 Risc mare – 25-50%
 Unul dintre membrii cuplului este afectat de o boală cu transmitere dominant autosomală
cu penetranţă incompletă – risc 25-50%

+ , + ,
An nn An An + nn
50%
 Mama purtătoare a unei translocaţii reciproce echilibrate între cromosomul X şi un
autosom – risc 20-40% - copiii cu sindrom Klinefelter sau sindrom triplo X;
 Ambii părinţi sunt sănătoşi, dar heterozigoţi pentru o mutaţie cu transmitere recesiv
autosomală – risc 25% - copiii afectaţi fiind atât fete, cât şi băieţi
+ , + ,
Na Na aa NN, Na
25% 25% 50%
 Ambii părinţi sunt sănătoşi, dar mama este heterozigotă pentru o mutaţie cu transmitere
recesivă legată de cromosomul X – risc 25% - toate fetele vor fi sănătoase, în timp ce
jumăttate dintre băieţi vor fi afectaţi
+ + +
X Y
N
X X
N a
X Y X Y XNXN, XNXa
a N

25% 25% 25% 25%

39
 Risc moderat – 10-25%

 Ambii părinţi afectaţi de o boală multifactorială – risc 30-40%,

dependent de tipul afecţiunii şi de prezenţa altor cazuri de boală în
familie

 Unul din soţi este purtător al unei inserţii echilibrate – risc

mediu 10-20%

 Unul dintre soţi este afectat de o boală multifactorială, iar în

familie mai există încă cel puţin două cazuri de boală – risc
mediu 10-20%

40
 Risc mic – 3-10%
 Unul dintre soţi este purtător al unei translocaţii reciproce echilibrate
– risc mediu 5-10%

 Unul din soţi este purtător al unei inversii pericentrice – risc mediu 5-
10%

 Unul dintre soţi este purtător al unei translocaţii Robertsoniene

echilibrată ce implică cromosomul 21– copiii acestui cuplu au un risc
de aproximativ 10% de a avea sindrom Down

 Cuplul consultant este indemn şi există cel mult două cazuri de boală
multifactorială în familie – risc 3-10%, dependent de tipul afecţiunii şi
gradul de rudenie în raport cu persoanele bolnave

41