Introducere

Noțiuni generale
Clasificarea bolilor genetice
Variabilitatea
Bolile monogenice
Bolile cromozomiale
Bolile poligenice
Metode de diagnostic
 Genetica medicală
•Prelegeri – 4 ore;
•Lecții practice, seminare - 16;
1. Testare curentă
2. Prezentarea fișei genetice
3. Raportarea bolii monogenice
4. Test la calculator
•Nota finală – media din 1 – 4.
•www.biologiemoleculara.usmf.md
•http://e.usmf.md
•Parola / cheia de acces – bmgu
2
Structura cursului
• Monogenice
Boli genice • Mitocondriale
• Multifactoriale

Boli • Numerice
cromozomiale • Structurale

• Etape
• Diagnostic prenatal
Sfatul genetic • Diagnostic postnatal
• Profilaxie
• Tratament
Compartimentele geneticii
Genetica medicală
• Specialitate a geneticii care implică diagnosticul
și managementul bolilor ereditare.

Genetica umană
• Studierea fenomenelor de ereditate și
variabilitate la oameni
 Patologia umană comună

Congenitală Dobândită

Neereditară Neereditară
MALADII GENETICE

Genice Cromozomiale

Monogenice Poligenice De număr De structură

Autosomale Bolile adultului 2n+1 del

Gonosomale Cancere 2n-1 dup
Mitocondriale
De amprentare
5
ABORDARE CLASICĂ ABORDARE GENETICĂ

De ce acest pacient a făcut

această boală acum?

Ce posibilităţi există pentru a

Care este preveni sau reduce în viitor
problema? manifestarea bolii la pacient
şi/sau familia sa?

Ce se poate face
Care este prognosticul şi
pentru rezolvarea profilaxia complicaţiilor bolii
acestei probleme? la pacient?

Care este riscul de apariţie a

afecţiunii la alţi membri ai
familiei?
 Particularitățile genomului uman

Genomul nuclear haploid Genomul mitocondrial

3,2 x 109 bp 16,6 kb
~ 30000 gene 37 gene

ADN genic ADN extragenic

25% 75%

ADN ADN non- Secvențe unice Secvențe

codificator codificator sau puțin moderat sau înalt
10% 90% repetate repetate
60% 40%

7
Genetica medicală bazată pe:

Ereditate
Substratul Variabilitate

Molecular ADN

Morfologic Cromozomii

Celular Aparatul genetic

8
 Ereditatea bazată pe

Păstrarea informației
Expresia IG Transmiterea IG
genetice (IG) în ADN
• Codul genetic este • ADN → ARN → • Replicarea
universal polipeptid → semiconservă a
• Există sisteme de proteină → fenotip ADN
reparație a ADN- • Bazată pe • Distribuția egală a
ului în caz de principiile codului cromozomilor în
apariție a erorilor genetic diviziunea celulară
• IG este păstrată în • Programată în • Combinarea
formă de spațiu și timp genoamelor
cromatină sau • Modificată de matern și patern la
cromozomi. mediu fecundare
 Organismul uman

Modificări în materialul
genetic
Modificări doar în caractere

Mutații genice /
Recombinări intra- / inter- Modificări ontogenetice
cromozomiale /
cromozomiale + migrații / adaptive / destructive
genomice
Recombinarea materialului

Intra- Crossing-over,
cromozomială Profaza I
genetic

Segregarea independentă
Inter-cromozomială a cromozomilor, Anafaza I

Genomică La fecundare
 Migrațiile
Transferul genelor dintr-o populație
în alta

Modificarea genofondului

Modificarea frecvenței genelor

normale vs. patologice

Modificarea frecvenței unor boli

genetice ↑sau↓
 Tipuri de mutații
Genomice
Poliploidii (3n)
Cromozomiale
Aneuploidii (2n±1) Ne-echilibrate
Genice
• Monosomii • Deleții
Substituții
• Trisomii • Duplicații
• Izo-cromozomi • Missense
Echilibrate • Nonsense
• Samesense
• Inversii
• Translocații
Deleții / Inserții / Duplicații
• Frame-shift
• In-frame
Dinamice (NNN)n
 Efectul fenotipic al mutațiilor
cromozomiale depinde de:

Lungimea cromozomului / fragmentului

Tipul anomaliei cromozomiale

Cromozomul afectat

Numărul de celule afectate

14
 Efectul fenotipic al mutațiilor genice
patologice
Mutațiile pot cauza boala sau determina predispoziția către
boală;

Efectul mutației depinde de:

• Funcția proteinei codificate;

• Tipul proteinei codificate (enzimă, receptor, canal, proteină structurală...)
• Importanța proteinei în formarea fenotipului la homo- și heterozigoți;
• Țesuturile în care se exprimă gena;
• Fonul genetic (interacțiuni non-alelice);
• % de celule afectate;
• Originea parentală în cazul amprentării (imprinting).
15
 Nivelele expresiei fenotipice a genei:

I nivel – molecular
sinteza unui polipeptid

II nivel – celular, tisular

O formațiune celulară Un lanț metabolic Un lanț de semnalizare

III nivel – de organism

caracter morfologic, fiziologic, biochimic
 Interacțiuni genice

Alelice Non-alelice
Dominația completă
Epistația
Dominația incompletă
Complementaritatea
Co-dominația genică
Complementaritatea alelică
Efectul poziției
 Supra-dominația
Polimeria
Excluderea alelică
 Cauzele penetranţei
Penetranţa
incomplete:
• reprezintă frecvenţa de • interacţiuni epistatice,
manifestare a genei • efectul poziţiei;
dominante la • selenţierea genelor
heterozigoţii populaţiei;
• factori epigenetici
• poate fi completă (toţi
• factori ai mediului.
homozigoţii prezintă
caracterul dominant) sau
incompletă (doar unii
heterozigoţi prezintă
caracterul dominant).
 Expresivitatea variabilă
Expresivitatea genică
se manifestă prin:
• gradul de manifestare • spectrul de
a genei în fenotip la simptoame
indivizii cu genotip • debutul bolii
similar. • gravitatea boli
Cauzele expresivităţii
• manifestarea bolii la
variabile:
unul dintre sexe
interacțiunea genelor
şi influența mediului.
Contribuția factorilor genetici a celor de mediu în producerea
bolilor umane
Hemofilia Ulcerul peptic
Osteogenesis imperfecta Diabetul
Distrofia musculară Picior strâmb
Duchenne Stenoza pilorică Tuberculoza
Luxația femurului

GENETICI MEDIU

Spina bifida Scorbut

Fenilcetonuria Ischemie cioraniană
Galactozemia Spongilita anchiloasă

Rare Obișnuite
Genetice simple Genetic complexe
Monofactoriale Multifactoriale
Rată de recurență înaltă Rată de recurență joasă
Toate bolile au o componentă
genetică
Mutațiile
Responsabile de producerea bolii /
sindromului

Responsabile de predispoziția pentru

boală

Modifică rezistența față de agenții

infecțioși

Modifică metabolismul medicamentelor

Influențează modificarea țesuturilor

Etc.
21
 Frecvența bolilor genetice

Boli poligenice 10%; >100

Boli monogenice 2%; >9000

Sindroame
cromozomiale 0,7%; >1000

0% 2% 4% 6% 8% 10%

22
 Boli cromozomiale
Tratament /
Cauze Patogeneză Diagnostic
profilaxie
• Modificări • Dimensiunea • Prenatal • Simptomatic
ne- modificării • Neonatal • Depistare
echilibrate • Genele • Postnatal precoce
• Modificări implicate • Ingineria
echilibrate genetică -
• Cariotipare
• De obicei – limitată
• Screening
mutații de
USG
novo
• Marcheri
biochimici
 Boli autozomale
Aneuploidii
Trisomia 21 (sindromul Down)
Trisomia 18 (sindromul Edward)
Trisomia 18 (sindromul Edward)
Anomalii structurale: sindroame prin deleții
Sindromul Cri du Chat (5p-)
Anomalii structurale: sindroame prin microdeleții
Sinsromul Di George (22q11)
Sindromul Prader-Willi (pat 15q11-q13)
Sinsromul Angelman (mat 15q11-q13)
Boli gonozomale
Aneuploidii
Sindromul Klinefelter (47,XXY)
Sindromul 47,XYY
Sindromul Turner (45,X etc)
Anomalii strcuturale
Sindromulș X fragil (expansiune trinucleotidică; Xq27.3)
Reversie sexuală (deleții, translocații; Yp11.32
Anomalii cromozomiale constituționale non-
echilibrate (0,4% – 1:250 nn)
Clasificare:
• Numerice / structurale
• Trisomii complete / parțiale (dup)
• Monosomii complete / parțiale (del)
• Omogene / mozaic

Reprezintă anomalii de dozaj

Determină anomalii fenotipice:

• Retard de creștere;
• Retard mintal;
• Anomalii de sexualizare / reproducere
 Anomalii cromozomiale echilibrate
(0,43% - 1:232nn)

Pot fi:

• Translocații reciproce;
• Translocații robertsoniene;
• Inversii

Rearanjamente în structura cromozomului;

Fenotipul poate fi normal sau patologic, în funcție de genele implicate; ±

gameți anormale;

Induc anomalii de reproducere:

• Sterilitate;
• Avorturi spontane;
• Nou-născuți morți;
• Nou-născuți cu malfomații.
 Boli monogenice
Tratament /
Cauze Patogeneza Diagnostic
profilaxie
• Mutații într-o • Proteină • Prenatal • Simptomatică
singură genă anormală • Neonatal • Detecție
• Pot fi • Proteină lipsă • Postnatal precoce
moștenite • Erori în • Ingineria
durata și • Analiza ADN / genetică este
localizarea ARN posibilă
expresei
• Marcheri
genei
biochimici
 Boli monogenice
AD AR XR XD Y
Neurofibromatoza Fibroza chistică Cecitatea Sindromul Rett Azoospermia
tip I (1/3000) (1/2000) cromatică (1/10 (1/10000 fete)
bărbați)
Hipercolesterolem Fenilcetonuria Hemofilia A
ia familiară (1/10000) (1/5000)
(1/500)
Boala Huntington Boala Tay-Sachs Distrofia muscular
(1/10000) (1/3600- Duchenne
1/360000) (1/3.500)
Distrofia Albinismul tip II
miotonică (1/5000 (1/36000)
– 1/10000)
Boala Alzheimer, Atrofia spinală
forma precoce musculară
(1/10000)
Retinitis Retinitis Retinitis
pigmentosum pigmentosum pigmentosum
(84%) (10%) (6%)
29
30
Moştenirea autososmal-dominantă
Caracter determinat de o alelă dominantă localizată în autosomi

Alela dominantă (А) se manifestă la homozigoţi şi heterozigoţi

Alela recesivă (n) se manifestă doar la homozigoţi

Caracterul se întâlneşte în fiecare generaţie (moştenire pe

verticală)

Expresia caracterului nu depinde de sexul individului

Caracterele au o frecvenţă înaltă în populaţie

 Moştenirea autosomal - recesivă

Alela dominantă (N) se manifestă la homozigoţi şi heterozigoţi

Alela recesivă (a) se manifestă doar la homozigoţi

Discontinuitate în transmiterea genealogică

Manifestarea caracterelor nu depinde de sex

Frecvenţa caracterelor creşte în cazul căsătoriilor consanguine

 Moştenirea Х-dominantă
Determinată de gena dominantă din cromozomul Х

Alela dominantă (XA) se manifestă la femeile homozigote şi cele

heterozigote, cât şi la bărbaţii hemizigoţi

Alela recesivă (Xn) se manifestă la femeile homozigote, cât şi la bărbaţii

hemizigoţi

De obicei caracterul este prezent în fiecare generaţie

Manifestarea caracterului depinde de sexul purtătorului

 Moştenirea Х-recesivă
Determinată de gena recesivă din cromozomul Х

Alela dominantă (XN) se manifestă la femeile homozigote şi cele heterozigote, cât şi la

bărbaţii hemizigoţi

Alela recesivă (Xa) se manifestă la femeile homozigote, cât şi la bărbaţii hemizigoţi

Discontinuitate în moştenire

Manifestarea caracterului depinde de sex (mai frecvent se manifestă la bărbaţi)

Frecvenţa caracterului – redusă

 Moştenirea Y- lincată
(holandrică)

Determinată de genele din cromozomul Y

Se manifestă doar la bărbaţi

Se transmit de la tată – la fiu

Caracterul se manifestă în toate generaţiile la bărbaţi

 Heterogenitatea genetică
Heterogenitatea genetică
este fenomenul când
diferite mutații produc
fenotipuri similare

Heterogenitatea de locus Heterogenitatea alelică –

– mutații în gene nealele diferite mutații în aceeași
produc fenotipuri genă produc fenotipuri
similare similare
 Moștenirea mitocondrială

Pe linie maternă, particularități în arborele genealogic

Boala cauzată de mutații în ADNmt, ca rezultat – deficiențe în

metabolismul energetic

Mutațiile produc de obicei boli ale sistemului nervos și muscular,

dar pot afecta orice alt organ

Bolile mitocondriale au o manifestare precoce, evoluție

progresivă și expresivitate variabilă
Boli mitocondriale
• CPEO – chronic progressive external ophthalmoplegy
• Miopatia oculară
• Cardiomiopatia ereditară
• MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic
Acidosis, and Stroke-like episodes )
• Atrofia optică ereditară Leber
• MERFF (myoclonic epilepsy with ragged-red-fibers )
Boli multifactoriale
Caracterele depind de mulți loci, cu o contribuție diferită a factorilor de
mediu

Determinismul genetic poate implica un număr mic de loci (oligogenic)

sau mulți loci, fiecare cu contribuția sa individuală (poligenic)

Majoritatea caracterelor umane normale, așa ca talia, greutatea,

tensiunea arterială, inteligența, rata metabolismului sunt determinate
de efectul cumulativ a mai multor gene

Tulburările determinate poligenic se manifestă de regulă tardiv, cauzând

bolile comune ale adultului, însă au o frecvență înaltă în populație
Factorii implicaţi în producerea HTA
Sexul

Diabet Originea etnică

Efort fizic Hipertensiune Consum săruri

Obezitate Gena 1

Gena 2