SINDROAMELE CU ANOMALII

ALE CROMOZOMILOR SEXUALI

Anomaliile cromozomilor sexuali au o
inciden global de:
1 la 400 nn sex masculin (47,XXY; 47,XYY)
1 la 650 nn sex femenin (45,X; 47,XXX)
Fenotipuri mai puin severe; se asociaz
frecvent cu:
ntrziere n dezvoltarea pubertar,
disgenezii gonadice (amenoreea primar-
secundar; azoospermia)
sterilitate.
 SINDROMUL TURNER
Disgenezie gonadic monosomia X,
comlet sau parial; omogen sau n
mozaic:
45,X; 46,XX/45,X; 46,X,i(Xp);
46,X,i(Xq); 46,X,Xp-; 46,X,Xq-;
46,X,rX...
2% din concepii, dar este letal n
95% din cazuri,
1/2500-1/3000 din nou-nscui de sex
feminin.
Principalele aspecte clinice, sunt
sugestive pentru Sindromul Turner,
in dependen de varsta persoanei
cu acest sindrom.

* Perioada neonatal
* Perioada prepubertar
* Perioada postpubertar
Perioada
neonatala
ntarziere major n cretere, ce
devine evidenta dupa 2-3 ani, i
atinge la 10 ani 3DS (deviaie
standard) faa de medie.
Gat scurt, palmat cu inseria
joas a parului pe ceaf.
Torace lat cu mameloanele mult
distanate.
* Hipostatur

* Amenoree
primar

* Caractere
sexuale
secundare
feminine
deficitare.
Persoanele ndreptate pentru
diagnostic prenatal:
Vrsta matern < 18 ani
Triplul test anormal:
AFP redus, estriol neconjugat
redus, HCG crescut.
Ecografie fetal suspect pentru
Sindrom Turner: hygroma
cysticum, hidrops fetal,
malformaii congenitale cardiace,
malformaii congenitale renale
Analiza citogenetic este
decisiv pentru
diagnosticul s.Turner
Testul cromatinei X este negativ;
testul cromatinei X= test sceening
simplu i ieftin
Examenul cromozomial esenial
pentru diagnosticul de certitudine.
monosomie X omogen (50-60%) ND
patern (70%);
mozaicuri 45,X/46,XX .a.(25%);
anomalii structurale ale cromozomului
X: isocromozomi, deleii, crs. inelari.
 Evoluie i prognostic n
s. Turner
Depistarea precoce permite folosirea unei
terapii eficace:
hormon de cretere (se ctig 6-10 cm la
talia final),
prepubertar, cu estrogeni, corijeaz
deficitul de sexualizare fenotipic.
probleme deosebite pun copiii cu sindrom
Turner care au malformaii cardiace sau
renale complicaii.
Ulterior: tiroidite autoimune, HTA, obezitate i
DZID.
sterilitate
Inseria social este de obicei bun, viaa
de familie este posibil.
 SINDROMUL KLINEFELTER
(47,XXY)
inciden 1 la 1000 nn de sex masculin
(probabil 1/600)
Diagnosticul clinic este posibil doar
postpubertar.
multe cazuri nu sunt diagnosticate
modificri fenotipice reduse.
talia crete, pe seama membrelor
inferioare.
Penisul se dezvolt, de obicei, normal i
funcia sexual este normal.
Testiculii rmn mici (sub 3 cm x 1.5 cm),
fermi, nedureroi la palpare (disociaie
peno-orhitic).
SINDROMUL KLINEFELTER
(47,XXY)
datorit disgeneziei gonadice:
absena spermatogenezei sterilitate primar i
definitiv;
Absena testoteron caracterele sexuale
secundare slab dezvoltate + valori crescute FSH
i LH.
n circa 30% din cazuri apare ginecomastia
Dezvoltarea intelectual este aproape normal
Sperana de via este normal. Pot aprea probleme
de adaptare social i tulburri de comportament.
Analiza citogenetic: cromatina X= pozitiv
47,XXY (85%),
mozaicuri 46,XY/47,XXY sau polisomii XY (48, XXXY,
49,XXXXY) 13%;
un fenotip asemntor au i brbaii XX.
Sindromul Klinefelter
47,XXY
 TESTUL CROMATINEI SEXUALE
ofer informaii privind numrul cromozomilor sexuali stabilirea sexului
genetic (XX sau XY), a unor anomalii nr. cromozomi sexuali.
test simplu, ieftin i util n practic, n situaii clinice bine definite.
Diagnosticul final va fi pus ns numai prin analiza cromozomic.
Testul cromatinei X se recomand, n prezent, n dou situaii frecvente:
o anomalie a organelor genitale externe (hipospadias testiculi
necobori congenital, micropenis etc) sau o stare intersexual
evident; cromatina sexual va permite stabilirea sexului genetic.
Semne clinice care ar putea evoca fenotipul unor disgenezii gonadice
(n special 45,X sau 47,XXY):
la fete:
hipostatur neproporional;
pubertate ntrziat, caractere sexuale secundare reduse,
amenoree primar sau secundar precoce;
la biei:
talie nalt, pe seama membrelor inferioare;
caractere sexuale secundare reduse;
ginecomastie,
testicule mici.
Corpuscul Barr cromatina sexual X

Nr. Barr = X - 1
 Testul F

Cromatina sexual Y:
- reprezint braul q al cromozomului Y, heterocromatin
constitutiv, n cel. somatice 46,XY sau n spermatozoizii 23,Y;
- se prezint sub forma unui corpuscul F (fluorescent) de 0,25m
n nucleele interfazice;
- testul Feste util n identificarea crs Y (determinarea prenatal a
sexului):
NR crsY = NR corpusculilor F
46,XX 0
46,XY 1
47,XYY 2
47,XXY - 1
48,XXYY 2
46,X,i(Yp) 0
46,X,i(Yq) 1 (0,5m)
ABERAIILE CROMOZOMIALE = ANOMALIILE
CROMOZOMIALE DE STRUCTUR

Cauze:
Aciunea clastrogen a unor ageni chimici,
fizici sau virusuri n timpul replicrii ADN
determin rupturi n ambele catene ale ADN
urmate de reunirea anormal a fragmentelor
cromozomice;
Existena unor situsuri fragile pe anumii crs
rupturi specifice;
Conjugarea anormal a crs n timpul PI
meiotice cu crossing-over inegal.
 Anomalii cromozomiale
constituionale ECHILIBRATE
(0,43% - 1:232nn)

Pot fi:
translocaii reciproce
translocaii robertsoniene
inversii
Reprezint rearanjamente cromozomiale
Fenotipul purttorilor poate fi normal sau
patologic determinat de efectul poziiei genelor
pe crs. blocarea gametogenezei sau formarea
de gamei anormali
Reprezint cauza tulburrilor de reproducere:
Sterilitate
Avorturi spontane
nn mori
nn plurimalformai.
 ABERAIILE CROMOZOMIALE =
ANOMALIILE CROMOZOMIALE
DE STRUCTUR
Cauze:
Aciunea clastrogen a unor ageni chimici,
fizici sau virusuri n timpul replicrii ADN
determin rupturi n ambele catene ale
ADN urmate de reunirea anormal a
fragmentelor cromozomice;
Existena unor situsuri fragile pe anumii

crs rupturi specifice;

Conjugarea anormal a crs n timpul PI

meiotice cu crossing-over inegal.

 Mecanismele de producere ale
aberaiilor cromozomiale
Ruperea crs n unul sau dou
puncte urmat de:
Pierderea fragmentului crs del, r;
Inversia fragmentului crs inv;

Inseria pe alt crs t rec i t nerec;

Crossing-over inegal del i dup;

Ruperea a doi crs G sau D n

regiunea centr i unirea lor rob;
Clivarea transversal a
centromerului ip sau iq.
 Purttorul de t 9/22 MLC
n regiunea H protooncogena ABL
 Deleie (del)

Terminal Interstiial
 Inversie (inv)

Paracentric Pericentric
 Translocaii (t)

Reciproc Cu inserie Robertsonian

(rob)
 Alte aberaii cromozomale

Crossing-over inegal Cromozom inelar Izocromozom

duplicaie (dup) (r) (i, iso)
Consecinele translocaiei robertsonieine
t(13q21q)
Sindromul Anomalia crs Manifestri clinice majore

Wolf 4p- Sindrom plurimalformativ congenital:

Hirschorn microcefalie, hipotrofie staturo-
ponderal, dismorfism facial
caracteristic, malformaii
cardiace grave, retard mintal sever.
Hipotonie neonatal, dismorfism
Prader del (15) cranio-facial, obezitate,
Willi (q11-q13) hipogonadism, retard mintal moderat,
crs patern tulburri de comportament.
Sindromul Anomalia Manifestri clinice majore
cromozomic

Angelman del (15) Microcefalie, retard mintal sever,

(q11-q13), tulburri de mers i echilibru,
crs matern tulburri cognitiv-verbale, rs
nemotivat, dereglri de
comportament.

Williams del (7) Dismorfism facial caracteristic,

(q11.23) stenoz aortic, laxitate articular,
hipostatur, retard mintal, dereglri
psihice.
Sindrom Anomalia Manifestrile principale
crs.

Sdr. Langer 8q- 23 - q24 Dismorfism cranio-facial,

Gideon (triho- exostoze multiple, talie joas,
rino-falangeal urechi mari deformate,
clinobrahidactilie, retard mintal
moderat.

Sdr. Beckwit- 11p+15 Hernia funiculului ombelical,

Widemanne macroglosie, gigantism,
hipoglicemie, microcefalie,
malformaii congenitale ale
organelor interne.
Sindromul Cri du chat
46,XX,5p- sau 46,XY,5p-
Sindromul Cri du chat
deleie important a braului scurt a
cz 5 (5p-)
particularitatea plnsului copiilor
afectai, asemntor cu mieunatul
de pisic (datorat hipoplaziei
laringelui)
Incidena bolii 1:50.000 de nateri
prevalena sindromului la copii cu
retard mental este de aproximativ
1%
 Simptomatologie
plns asemntor cu mieunatul de
pisic (semn patognomonic),
deficit staturo-ponderal la natere,
membre cu oase metacarpiene i
metatarsiene scurte, picior plat,
scolioz frecvent
malformaii cardiace i genito-urinare
retard mental sever ( QI=20)
 Simptomatologie

dismorfism cranio-facial
facies rotund de lun plin,
hipertelorism, epicantus,
fante palpebrale antimongoloide,
urechi jos inserate, uneori cu trabeculi
preauriculari,
micrognatism, dini vicios implantai,
 Evoluie i prognostic
Afeciunea evolueaz cu
un retard mental sever,
iar supravieuirea este
variabil.

Sfat genetic Riscul este

minim pentru deleiile
de novo i variabil cnd
unul dintre prini are o
translocaie.
 Sindromul Wolf-
Hirschhorn
monosomia parial a cromozomului 4
Incidena bolii este de 1:50.000 de
nateri
Analiza citogenetic relev deleia 4p-
identificare - uneori pe cromozomii
metafazici
- folosirea tehnicilor de nalt
rezoluie i FISH
 Simptomatologie 1
hipotrofie staturo-ponderal
marcat
dismorfism cranio-facial :
microcefalie,

hipertelorism,

arcadele sprncenare

proeminente,
rdcina nazal lrgit ce

confer feei
aspect de casc de lupttor
grec,
anomalii auriculare: urechi jos

inserate, helix plat

Sindromul Wolf-
Hirschhorn
 Simptomatologie 2
retard mental sever (QI<20)
malformaii cardiace
DSA, DSV
 Malformaii viscerale:
cardiace: DSA,DSV, anomalii ale valv.
gastro-intestinal: hernie ombilicala,
inghinala, diafragmatica, absenta veziculei
biliare, malrotatie intestinala etc
genito-urinare: rinichi hipoplazici,(agenezie
renala unilateral), hidronefroza,
malformatii renale si genitale (absenta
vaginului, colului uterin, uter de
dimensiuni mici ,criptorhidie, hipospadias)
anomalii scheletice
imunodeficienta, susceptibilitate crescuta
la infectii
 Evoluie i prognostic. Supravieuirea este
redus, 1/3 din copii mor n primul an de
via.

Sfat genetic. Numeroase cazuri sunt

sporadice, dar uneori deleia este consecina
segregrii unei translocaii parentale, riscul
de recuren crescnd. Se recomand
ntotdeauna analiza cromozomial a
prinilor.
 Sindromul Prader-Willi
deleie patern 15q11-13 (75%),
sau prin disomie uniparental
matern (25%)
1 semnal de hibridizare pentru sonda specific sindromului
Prader-Willi (LSI D15S11)
microdeletia 15q11-q13
 Trsturi clinice
hipotonie cu tulburri de deglutiie
Dismorfismul cranio-facial :
fante palpebrale anti-mongoloide;
minile i picioarele sunt mici;
prezint bulimie,
hipogonadism,
retard mental moderat,
tulburri de comportament,
hipopigmentare
Amprentare genic (imprinting) inactivarea
selectiv a alelei n dependen de originea ei
parental

Aa

Aa Aa
 46,XY, 15q- 46,XX, 15q-

Sindrom Prader-Willy Sindrom Angelman

 Sindromul Angelman
deleie matern 15q11-13 (95%),
sau prin disomie uniparental
patern (5%)
 Trsturi clinice
microcefalie, brahicefalie,
prognatism,
retard mental sever,
tulburri de mers i echilibru,
absena vorbirii,
tulburri de comportament,
crize comiiale,
crize incontrolabile de rs,
micri ataxice
 Sindromul Williams

deleie la nivelul braului lung al

cromozomului
7 del(7)(q11.23).
 Trsturi clinice
dismorfism facial caracteristic
stenoz aortic supravalvular,
laxitate articular,
hipercalcemie,
hipostatur,
retard mental
 Sindromul velo-cardio-
facial DiGeorge (SVCF)
microdeleia del(22)(q11.2) 85%
deleia del(10)(p13) -15%
Incidena SCVF 1:2000 -1:4000
nou-nscui

Diagnosticul citogenetic molecular

este diagnosticul de certitudine
 Trsturi clinice
malformaiile cardiace
sunt frecvente n SVCF (75-
80%)
reprezint deseori primul semn
de diagnostic,
Tetralogia Fallot,
stenoza/atrezia arterei
pulmonare i a trunchiului
arterial,
DSV
 Trsturi clinice
dismorfsm cranio-facial
devine mai evident cu
naintarea n vrst:
microcefalie,
faa lung, uneori
asimetric (la plns),
arii malare terse,
nas lung i proeminent,
retrognatism
anomaliile palatului
sunt frecvente (60-85%)
 Trsturi clinice
dezvoltarea psihomotorie
dezvoltarea limbajului sunt
ntrziate,

retard mental moderat - n 40%

tulburri de comportament
 Trsturi clinice
statura mic (30%)
anomalii musculo-scheletice (60%)
anomalii urogenitale (10%)
anomalii neurologice
 Evoluie i prognostic: 8% din bolnavi
decedeaz n primele 6 luni
(malformaii cardiace, deficite imune severe)

Sfatul genetic: riscul de recuren este

nesemnificativ n microdeleii de novo, dar
prezena deleiei la unul dintre prini face ca
riscul de recuren s fie de 50%.
 Studiul cariotipului uman

Analiza crs Analiza crs Analiza crs

metafazici prometafazici interfazici

Testul Metode
colorare colorare colorare cromatinei molecular
uniform n benzi n benzi sexuale citogenetice
G,Q,R,C,T G, R X i Y FISH,
mFISH
SKY
CGH

*** NR benzi pentru setul haploid: 300-400 m / 550 pm / 850p

 Tehnici de citogenetic de analiz a
cariotipului:

Pentru identificarea anomaliilor de numr analiza

cromozomilor metafazici cu colorate omogen.

Pentru identificarea anomaliilor de numr i de

structur analiza cromozomilor metafazici cu colorate
difereniat Q, G, R; analiza cromozomilor
prometafazici cu colorare difereniat Q, G, R.

Pentru identificarea polimorfismului cromozomial

analiza cromozomilor metafazici cu colorate
difereniat C, T.
 INDICAIILE ANALIZEI CROMOZOMILOR UMANI

(1) Copiii cu anomalii congenitale multiple (minore/majore)

asociate cu:
tulburri de cretere prenatal,
ntrziere n dezvoltarea psiho-motorie postnatal,
anamneza familial tulburri reproducere.
(2) Debiliti mintale (indiferent de grad) de cauze
nedeterminate i/sau tulburri de comportament asociate
cu:
dismorfie facial,
anamnez familial pozitiv teste pentru X fragil).
(3) Dac n situaiile (1),(2) se identific o anomalie de structur
neechilibrat (monosomie sau trisomie parial) se va studia
cariotipul.
prinilor anomaliile cromozomial echilibrat;
rudelor gr.I
(4) Stri intersexuale, pentru stabilirea sexului genetic (XX sau
XY) sau anomalii ale cromozomilor sexuali.
(5) Tulburri de dezvoltare pubertar semne de disgenezie
gonadic:
spermogram anormal (azo- sau oligospermie)
amenoree primar sau amenoree secundar precoce.
 INDICAIILE ANALIZEI
CROMOZOMILOR UMANI
Cupluri cu tulburri de reproducere
Hemopatiile maligne,
Sindroame cu instabilitate cromozomial (sindromul
Bloom, anemia Fanconi, sindromul Nijmegen, sindromul
ICF .a).
Depistarea efectului mutagen al expunerii profesionale
sau accidentale la radiaii ionizante i unele substane
chimice (clastogene).
n DIAGNOSTICUL PRENATAL, studiul cromozomilor n
celulele fetale este indicat la femeile gravide.
peste 35 de ani;
prini purttori de mutaii cromozomiale echilibrate;
copil cu o anomalie cromozomial de novo (dei cariotipul
prinilor este normal este posibil un mozaicism gonadic prenatal);
semne ecografice de alarm
pentru stabilirea sexului genetic, n cazul mamelor purttoare de
mutaii recesive gonosomale.
1. Covic M., tefnescu D., Sandovici I. Genetica Medical,
2011
2. Gorduza E. V. Compendiu de genetic uman i medical.
Iai, 2007
3. Bnescu C. Noiuni de genetic n asisten medical,
Trgu-Mure, 2013
4. Sprincean M. Bolile genetice. Elaborare metodic.
Chiinu, 2013
5. , .. / .. .
oca, 2006
6. .
. -. . , 2011
7. C., .
- . -
. . 3- . , 2007