FUNCŢIA

GENEI
2/6/2018 11
 A. CONCEPŢIA CLASICĂ
REFERITOARE LA FUNCŢIA GENEI .

 B. CONCEPŢIA ACTUALĂ
REFERITOARE LA FUNCŢIA GENEI .

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 2

A. CONCEPTIA CLASICĂ REFERITOARE LA FUNCTIA GENEI

 1. Generalităţi

 2. Poligenia

 3. Pleiotropia

 4. Interacţiunile genice

5. Eterogenitatea
2/6/2018 genetică
Genetica Medicala Iasi 3
 A.1. GENERALITATI

 Relaţia "o genă → un caracter“

O GENĂ UN CARACTER FENOTIPIC

BOALĂ FUNCTIE GENICĂ

 Excepţii de la regula "o genă → un caracter“:

 Poligenie;
 Pleiotropie;
 Interacţiuni genice;
 Eterogenitatea genetică

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 4

 A.2. POLIGENIA

 unele caractere sunt determinate prin

acţiunea conjugată a mai multor perechi de
gene alele, care ocupă loci diferiţi;
 fiecare pereche de gene are efecte
cantitative mici şi aditive

MAI MULTE UN CARACTER

GENE FENOTIPIC

 abaterea de la regula "o genă → un

caracter" este aparentă, deoarece fiecare
genă determină o parte din caracter
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 5
 A.2. POLIGENIA

 distribuţia caracterului în populaţie

corespunde unei curbe de tip
Gaussian (distribuţie continuă);

 genele implicate acţionează

independent, iar expresia lor este
influenţată de factori de mediu →
caractere multifactoriale
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 6
 A.2. POLIGENIA

 Caractere poligenice normale:

 talia,
 tensiunea arterială,
 culoarea pielii,
 inteligenţa,
 dermatoglifele

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 7

 A.2. POLIGENIA

 Caractere poligenice anormale:

 bolile comune ale adultului – ulcerele
gastrice şi duodenale, astmul bronşic,
schizofrenia, diabetul zaharat
 malformaţiile congenitale izolate – piciorul
strâmb congenital, luxaţia congenitală de
şold, anomaliile congenitale cardiace izolate
 unele forme de cancer

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 8

 A.3. PLEIOTROPIA

 efecte fenotipice multiple determinate de

o singură genă mutantă (dominantă) sau
o pereche de gene mutante (recesive);

 două tipuri de pleiotropie:

 pleiotropie relaţională
 pleiotropie nerelaţională

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 9

 A.3. PLEIOTROPIA

Pleiotropie relaţională
 corelaţie patogenică mutaţia genică ↔
efectele fenotipice;
 exemple:
 sindromul Marfan,
 osteogenesis imperfecta,
 fibroza chistică
 albinismul

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 10

 Sindromul Marfan
Incidenţă – 1/10.000 de nou-născuţi
Tip de transmitere – dominant autosomal
Genetică – mutaţia genei fibrilinei
Patogenie – prezenţa unei fibriline anormale determină modificări ale ţesutului
conjunctiv din sistemul osteoarticular, pereţii vasculari şi ligamentul suspensor al
cristalinului.
Diagnostic clinic – se bazează pe evidenţierea a trei categorii de semne şi
simptome:
-oculare – miopie, ectopie cristaliniană;
-scheletice – membre lungi şi subţiri (dolicostenomelie) deformări sternale
(pectus excavatum sau carinatum) scolioză, degete lungi şi subţiri
(arahnodactilie) şi hipermobilitate articulară (luxaţii frecvente);
-cardiovasculare – regurgitaţie a sângelui din ventricolul în atriul stâng datorită
prolapsului de valvă mitrală şi dilataţii ale peretelui aortic (anevrisme) care
induc o insuficienţă ventriculară stângă.
Diagnostic paraclinic – radiografii scheletice, ecografie cardiacă, aortografie,
examene oculare.
Prognostic – risc crescut de moarte subită prin ruptura peretelui aortic şi risc de
moarte prin insuficienţă cardiacă.
Tratament – corectarea deficitelor de vedere, evitarea eforturilor fizice mari,
medicaţie β-blocantă pentru a reduce forţa contracţiei cardiace.
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 11
 A.3. PLEIOTROPIA

Pleiotropie nerelaţională
 Nu există corelaţie patogenică mutaţia
genică ↔ efectele fenotipice;
 exemplu:
 sindromul Moon - Bardet – Biedl:
 polidactilie
 obezitate,
 surditate,
 hipogonadism,
 retinită pigmentară
 retard mintal
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 12
 A.4. INTERACTIUNI GENICE

 Interacţiuni alelice;

 Interacţiuni non-alelice;

 Interacţiuni cu mediul.

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 13

 A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interacţiuni alelice;
 Dominanţă-recesivitate.
 A1>0 sau B > 0

A1 > 0
Genotip Fenotip
Antigen Anticorpi Grup
sanguin
A1 A1 A1 β şi anti-H A1
A10
00 H α şi β 0
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 14
 A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interacţiuni alelice;
 Codominanţă.
 A1 = B

A1 = B
Genotip Fenotip
Antigen Anticorpi Grup sanguin
A1A1 A1 β şi anti-H A1
A1B A1 şi B anti-H A1B
BB B α şi anti-H B
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 15
 A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interacţiuni alelice;
 Semidominanţă.
 G>g

G>g
Genotip Fenotip
GG Gustător Percepe gustul amar al feniltiocarbamidei la concentraţii
infime
Gg Gustător Percepe gustul amar al feniltiocarbamidei la concentraţii
mari
gg Negustător Percepe feniltiocarbamida ca o substanţă insipidă
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 16
 A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interacţiuni non-alelice;
 epistazie.
 Expresia fenotipică a unei perechi de gene alele
poate fi influenţată de acţiunea altor perechi de
gene alele, care ocupă loci diferiţi de pe acelaşi
cromosom sau de pe cromosomi diferiţi;
 lanţuri metabolice → > enzime (gene diferite) →
caracter fenotipic:
 mutaţia oricărei gene → caracter anormal

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 17

 A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interacţiuni cu mediul

 Modificarea acţiunii unor gene de către

factori de mediu.
 Expresivitate variabilă

 Penetranţă incompletă

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 18

 A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interacţiuni cu mediul

 Expresivitate variabilă
 manifestarea variabilă a aceleiaşi boli la indivizi afectaţi
din aceeaşi familie sau din familii diferite;

 expresivitatea variabilă poate interesa:

 spectrul de semne manifeste,
 severitatea afecţiunii,
 vârsta de debut a bolii

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 19

 EXPRESIVITATE VARIABILĂ - ANTICIPAŢIE

Boală HUNTINGTON
•mutaţia genei huntingtinei ← amplificarea secvenţeI trinucleotidice CAG;
•> 40 repetiţii → boală
•amplificare în spermatogeneză → severitate ↑ + debut ↓
•degradare corticală progresivă
•pierderea progresivă a controlului mişcărilor musculare, tulburări de vorbire,
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 20
modificări comportamentale → demenţă → exitus
 PENETRANŢĂ INCOMPLETĂ

•Penetranţa - noţiune cantitativă

evidenţiată în bolile dominante
•raportul înmulţit cu 100 dintre
numărul de indivizi care
manifestă boala şi numărul de
purtători ai genei mutante A
B
p=  100
AA + An
•Penetranţă - completă → toţi heterozigoţii = bolnavi → p = 1;
•Penetranţă – incompletă → unii heterozigoţi = sănătoşi → p < 1
•Exemple de boli cu penetranţă incompletă:
•exostoza multiplă → p = 60%,
•otoscleroza → p = 50%,
•retinoblastomul → p= 80%
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 21
•osteogenesis imperfecta → p = 90%.
 A.5. ETEROGENITATEA GENETICĂ

 fenotipuri identice (asemănătore) ← mutaţii genice

diferite

 Tipuri:
 eterogenitate de locus sau nonalelică,
 eterogenitate alelică
 eterogenitate clinică ;

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 22

 Boală Caracteristici clinice Loci
Retinită pigmentară Retinopatie progresivă cu pierderea 20 de
A.5. ETEROGENITATEA vederii loci

GENETICĂ Osteogenesis
imperfecta
Fracturi la traumatisme
surditate, sclere albastre
minore, 7, 17

Boala Charcot- Neuropatie periferică 1, 5, 8,

Marie-Tooth 11, 17,
X

Eterogenitatea de Boala Alzheimer Demenţă senilă progresivă 1,

19, 21
14,

locus Melanomul familial Tumori

melanocite
maligne derivate din 1, 9

Hemofilia Tulburări de coagulare, sângerări X

masive, hemoragii interne şi
intraarticulare
 fenotipuri identice Cancerul colorectal Cancer colorectal cu transmitere 2p, 2q,
nonpolipozic dominant autosomală 3, 7
(asemănătore) ← ereditar
Debut precoce al cancerului de sân şi
mutaţii diferite în
Cancer de sân 13, 17
dominant autosomal ovarian
Scleroza tuberoasă Crize comiţiale, angiofibroame faciale, 9, 16
gene diferite macule tegumentare hipopigmentate,
retard mental
Boala polichistică Chişti diseminaţi în ambii rinichi → 4, 16
renală a adultului insuficienţe renale cronice

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 23

 A.5. ETEROGENITATEA GENETICĂ

Eterogenitatea alelică

 mutaţii genice diferite în aceeaşi genă → boli

diferite

 exemplu → mutaţii în gena distrofinei:

 Distrofia musculară Duchenne;

 Distrofia musculară Becker

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 24

 DISTROFIA DUCHENNE
Incidenţă – 22/100.000 nou-născuţi băieţi;
Transmitere – recesiv legat de cromosomul X;
Genetică – deleţia genei distrofinei (localizată Xp21)
determină absenţa sintezei distrofinei
Patogenie – absenţa distrofinei determină: leziuni
membranare ale fibrei musculare şi anomalii ale joncţiunii
sinaptice; fibrele musculare sunt înlocuite cu ţesut
conjunctiv;
Diagnosticul clinic – se bazează pe:
-apariţia de slăbiciune musculară la nivelul membrelor
inferioare, asociată cu probleme de mers (urcatul scărilor)
şi greutăţi la ridicatul de pe scaun, începând cu vârsta de 3
ani;
-paralizie a membrelor inferioare începând cu vârsta de 10
–12 ani;
-deces la 20 de ani prin insuficienţă respiratorie sau
cardiacă;
Diagnostic paraclinic – nivel crescut de 50-100 de ori al
creatininei serice, absenţa distrofinei în muşchi,
identificarea mutaţiei prin tehnici de analiză a ADN-ului;
Prognostic –deces la 20-25 de ani;
Tratament – nu există tratament.
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi
DISTROFIA BECKER
Incidenţă –3,8/100.000 băieţi;
Transmitere – recesiv legat de cromosomul X;
Genetică – mutaţia genei distrofinei determină sinteza
unei proteine anormale;
Patogenie – prezenţa distrofinei anormale are efecte
mai reduse asupra fibrei musculare decât absenţa
completă a proteinei;
Diagnosticul clinic:
-apariţia tardivă (după 20-25 de ani) a slăbiciunii
musculare la nivelul membrelor inferioare;
-paralizia membrelor inferioare poate fi absentă sau
apare tardiv;
-rareori decesul se produce prin insuficienţă
respiratorie sau cardiacă;
Diagnostic paraclinic – nivel crescut al creatininei
serice, prezenţa unei cantităţi reduse de distrofină în
muşchi, identificarea mutaţiei prin tehnici de analiză a
ADN-ului;
Prognostic –deces la 50-60 de ani;
Tratament – nu există tratament.
25
 A.5. ETEROGENITATEA GENETICĂ

Eterogenitatea clinică

 mutaţii genice diferite în aceeaşi genă →

manifestări clinice de severitate diferită

 exemplu → mutaţii în gena α-L-iduronidazei:

 Sindrom Hurler;

 Sindrom Scheie

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 26

 A.5. ETEROGENITATEA GENICĂ

Importanţa fenomenului de eterogenitate

 Tratament → de ex. hemofilia A şi B (eterogenitate de

locus) → diagnostic → terapie corectă:
 Hemofilie A - tratament substitutiv cu factor de coagulare VIII;
 Hemofilie B – tratament substitutiv cu factor de coagulare IX.
 Prognostic → boli cu eterogenitate alelică sau clinică →
diagnostic corect → estimare evoluţie:
 distrofie musculară Duchenne → deces la 20-25 ani;
 distrofie musculară Becker → deces după 50-60 ani.
 Sfat genetic → boli cu eterogenitate de locus → diagnostic
corect → calculare risc de recurenţă:
 forme dominant autosomale - risc 50%;
 forme recesiv autosomal – risc 25%
 forme recesive legate de X – risc 25% (50% din băieţi bolnavi)
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 27
 B. CONCEPTIA ACTUALĂ REFERITOARE LA FUNCTIA GENEI

 1. Genele controlează sinteza proteinelor

 2. Relaţia “o genă → proteină”

 3. Complexitatea relaţiei “o genă →o

proteină”

 4. Interacţiunile genice în concepţia

actuală
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 28
 B.1. GENELE CONTROLEAZĂ SINTEZA PROTEINELOR

 Genetica clasică:
 O genă → un caracter fenotipic
 Descifrarea erorilor înăscute de metabolism:
 O genă → o proteină
 O genă → un polipeptid
 Introducerea tehnicilor de genetică
moleculară:
 O genă → un produs funcţional
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 29
 B.1. GENELE CONTROLEAZĂ SINTEZA PROTEINELOR

GENA ESTE SEGMENTUL DE

ADN CARE CONŢINE
INFORMAŢIA GENETICĂ
NECESARĂ SINTEZEI UNUI
PRODUS FUNCŢIONAL.

Genele care codifică proteine sunt

considerate
2/6/2018
gene structurale
Genetica Medicala Iasi 30
 B.2. RELAŢIA O GENĂ → PROTEINĂ

A fost descifrată pe baza studiului

efectelor mutaţiilor

Exemplu: drepanocitoza (sicklemia,

anemia cu hematii în formă de “seceră”)

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 31

 B.2. RELAŢIA O GENĂ → PROTEINĂ

DREPANOCITOZA

Transmitere recesiv autosomală.

 Incidenţa bolii - 1/400 – 1/600 de nou-
născuţi la populaţiile originare din Africa,
bazinul mediteranean, Orientul mijlociu şi
India.
 Incidenţa crescută ← avantaj selectiv al
heterozigoţilor Na = imunitate naturală la
malarie.
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 32
 B.2. RELAŢIA O GENĂ → PROTEINĂ

DREPANOCITOZA

se manifestă la homozigoţiii aa

anemie hemolitică severă.
dureri la diverse niveluri (mâini, picioare,
abdomen – splină, mezenter, ficat, pancreas) ←
microinfarcte ← obstrucţia capilarelor.
hemoliza cronică → splenomegalie → pierderea
funcţiei imune a splinei → susceptibilitate ↑ la
infecţii bacteriene → cauza principală de deces.
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 33
 B.2. RELAŢIA O GENĂ → PROTEINĂ

DREPANOCITOZA

Mecanism patogenic:
 1949 - Pauling – în sicklemie hemoglobina S (migrare
electroforetică diferită de HbA).
 1956 - Ingram - HbS - catena β a globinei (poziţia 6)
valină ≠ acid glutamic
 HbS afinitate N pt. O2 în condiţii normale de oxigenare
 În hipoxie (microcirculaţia capilară) →↓ 50% afinitate
O2 → ↓ solubilitate Hb → precipitare → bastonaşe
→“hematii în seceră”
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 34
 B.2. RELAŢIA O GENĂ → PROTEINĂ

DREPANOCITOZA

Mecanism patogenic:
 Hematii în “seceră” → lezarea membranei eritrocitare
(capilare) + blocarea microcirculaţiei
(microtrombusuri).
 Lezarea membranei → distrugerea hematiilor → anemie
hemolitică
 microtrombozele → dureri cronice în diverse organe
 1975 - secvenţierea genei β-globinei.
 sicklemie - mutaţie punctiformă = substituţia adeninei cu
timina codon 6 lanţ β-globină → GAG→GTG ↔ acid glutamic
→ valină
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 35
 B.2. RELAŢIA O GENĂ → PROTEINĂ

DREPANOCITOZA
concluzii:
 genele = secvenţe de nucleotide → informaţia genetică
pentru asamblarea specifică a aminoacizilor.
 Mutaţiile genice → schimbarea secvenţei de nucleotide →
sinteza de proteine anormale → boală moleculară
 gena are trei categorii de efecte:
 efectul primar la nivel molecular – în sicklemie substituţia
acidului glutamic cu valina în poziţia 6 a β-globinei, cu apariţia
HbS;
 efectul secundar la nivel celular – în sicklemie modificarea
formei hematiei (din disc biconcav în seceră)
 efectul terţiar la nivel de organ sau organism (semne şi
simptome) – în sicklemie: anemie hemolitică cronică, dureri de
tip infarctic, infecţii recurente.

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 36

 B.3. COMPLEXITATEA RELAŢIEI “O GENĂ →O POLIPEPTIDĂ”

Relaţia “o genă → mai multe polipeptide”

structura discontinuă a genei (exoni + introni)
→ preARNm → matisare diferenţiată → peptide
diferite.
exemplu: matisarea diferenţiată a preARNm
genei calcitoninei:
 tiroidă – matisare exoni 2 + 3 + 4 → calcitonină;
 hipotalamus – matisare exoni 2 + 3 + 5 → CGRP
(calcitonin gene-related peptide)
rearanjarea exonilor unei gene → proteine cu
funcţii
2/6/2018 noi Genetica Medicala Iasi 37
 B.3. COMPLEXITATEA RELAŢIEI “O GENĂ →O POLIPEPTIDĂ”

Relaţia “> gene → o proteină”

proteine policatenare = fiecare lanţ peptidic ←
informaţa genetică > gene diferite.
exemplu: hemoglobina = 2 lanţuri α + 2 lanţuri β + 4
grupări hem:
 Lanţ α ← gena α – cromosom 16;
 Lanţ β ← gena α – cromosom 11.
exemplu: imunoglobuline = 2 lanţuri H + 2 lanţuri L:
 Lanţ H ← familia genelor lanţului H – cromosom 14q32 – 237 de
alele pt. 4 domenii proteice;
 Lanţ L ←2 familii de gene L:
 Cromosomul 2p13 – 106 alele pentru 3 domenii ale lanţului Lκ;
 Cromosomul 22q11 – 106 alele pentru 3 domenii ale lanţului Lλ
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 38
 EXCEPŢII DE LA REGULA „O GENĂ – O PROTEINĂ”

UNITATE TRANSCRIPŢIONALĂ ŞI FOLOSIREA DE PROMOTORI

DE MUTAŢIE ALTERNATIVI
↓ ↓
> tipuri de ARNm sintetizate prin ISOFORME
clivarea unităţii transcripţionale (distrofine diferite în creier, cerebel şi
muşchi

TRANSLAŢII REPETATE
ALE ACELEIAŞI
MOLECULE DE ARNm O GENĂ → UN PRODUS
FUNCŢIONAL

CLIVAJ POSTRANSLAŢIONAL MATISARE ALTERNATIVĂ

↓ ↓
POLIPEPTIDE ÎNRUDITE calcitonină/ CRP
FUNCŢIONAL

2/6/2018 POLIADENILARE ALTERNATIVĂ

Genetica Medicala Iasi 39
 B.4. INTERACTIUNILE GENICE ÎN CONCEPTIA ACTUALA

Interacţiuni alelice
la nivel molecular toate genele sunt
manifeste fenotipic.
mutaţiile genice pot genera mai multe
categorii de acţiuni:
 gene amorfe;
 gene hipomorfe;
 gene izomorfe

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 40

 B.4. INTERACTIUNILE GENICE ÎN CONCEPTIA ACTUALA

Interacţiuni nealelice
epistazia este rezultatul acţiunii seriate a mai
multor enzime, codificate de gene diferite, la
nivelul unui lanţ metabolic.
exemplu: sinteza antigenelor AB0 este
condiţionată de intervenţia a 3 enzime:
 H-secretaza transformă substanţa precursoare în
antigen H;
 În absenţa H-secretazei substanţa precursoare rămâne
nemodificată → absenţa antigenelor
 A-transferaza transformă antigenul H în antigen A;
 B-transferaza transformă antigenul H în antigen B;
 În absenţa A-transferazei sau B-transferazei antigenul H
rămâne nemodificat;
2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 41
 FUNCŢIA GENEI

TEORIA CLASICĂ TEORIA ACTUALĂ

BOALĂ → GENĂ GENĂ → BOALĂ

 O GENĂ → UN CARACTER  O GENĂ → UN PRODUS FUNCŢIONAL

 PROTEINĂ
EXCEPŢII  ARN

 MAI MULTE GENE → UN

↓ ↓
CARACTER  SECVENŢĂ → SECVENŢĂ
 POLIGENIE NUCLEOTIDICĂ DE AMINOACIZI

 O GENĂ → MAI MULTE MODIFICAREA SECVENŢEI NUCLEOTIDICE

CARACTERE ↓
 PLEIOTROPIE MODIFICAREA SECVENŢEI DE AMINOACIZI
 RELAŢIONALĂ (EFECT PRIMAR)
 NERELAŢIONALĂ ↓
PROTEINĂ ANORMALĂ
(EFECT SECUNDAR)
↓
ANOMALII ORGANICE SAU ALE ORGANISMULUI
(EFECT TERŢIAR)

EXEMPLU: SICKLEMIA

2/6/2018 Genetica Medicala Iasi 42