CRISTINA PREDA DUMITRU D.

BRĂNIȘTEANU
MARIA CHRISTINA UNGUREANU LETIȚIA LEUȘTEAN

ENDOCRINOLOGIE
CLINICĂ

Editura „Gr.T.Popa”
U.M.F. Iași
2019

1
Descrierea CIP a Bibliotecii Naționale a României
Endocrinologie clinică / sub red.: Cristina Preda, Dumitru D. Brănişteanu,
Maria Christina Ungureanu, Letiţia Elena Leuştean. - Iaşi : Editura Gr.T.
Popa, 2019
Conţine bibliografie
ISBN 978-606-544-577-2

I. Preda, Cristina medicină

II. Brănişteanu, Dumitru D.
III. Ungureanu, Maria-Christina
IV. Leuştean, Letiţia Elena

616

Redactori științifici:
Prof. Univ. Dr. Cipriana ȘTEFĂNESCU
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași
Prof. Univ. Dr. Mariana GRAUR
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași

Copertă: Marius Atanasiu

Tehnoredactare: Sorin Popescu

Editura „Gr. T. Popa”

Universitatea de Medicină și Farmacie, Iași
Str. Univerității, nr.16

Editura „Grigore T. Popa” este acreditată de CNCSIS- Consiliul Național al Cercetării

Științifice din Învățământul Superior.
Toate drepturile acestei lucrări aparțin autorilor și Editurii „Grigore T. Popa”, Iași. Nicio parte a acestui
volum nu poate fi copiată sau transmisă prin orice mijloace, în format electronic
sau mecanic, inclusiv fotocopierea, fără permisiunea scrisă a autorilor sau editorilor.

Tipăritul la Tipografia Universității de Medicină și Farmacie „Gr. T. Popa "

Str. Universității nr.16, 700115, Tel. 0232301678

2
 CUPRINS

CAPITOL I. INTRODUCERE ÎN ENDOCRINOLOGIE…………………….. 6

ENDOCRINOLOGIE, SISTEM ENDOCRIN, HORMONI ȘI
RECEPTORI, TIPURI DE INTERACȚIUNI ENDOCRINE
(Dumitru D. Brănișteanu)…………………………………………………………. 6
GLANDE / ORGANE ENDOCRINE (Dumitru D. Brănișteanu)…………….... 8
STRUCTURA HORMONILOR (Dumitru D. Brănișteanu)………………........10
STRUCTURA RECEPTORILOR (Dumitru D. Brănișteanu)………………….12
TRANSPORTUL ȘI METABOLISMUL HORMONAL
(Dumitru D. Brănișteanu)…………………………………………………………18

CAPITOL II. HIPOTALAMUS ȘI HIPOFIZA………………………………...24

AXA HORMONALĂ HIPOTALAMO-HIPOFIZARĂ
(Dumitru D. Brănișteanu)………………………………………………………….24
AXE ENDOCRINE (Dumitru D. Brănișteanu)……………………………….….28
PATOLOGIE NEUROENDOCRINĂ (Dumitru D. Brănișteanu)……………...45
HIPOFIZA- EMBRIOLOGIE, ANATOMIE, HORMONI
(Corina Găleșanu)…………………………………………………………………47
ADENOAME HIPOFIZARE- DATE GENERALE (Corina Găleșanu)………56
PROLACTINOMUL (Corina Găleșanu)……………………………………… 63
ACROMEGALIA (Alexandru Florescu)…………………………………… 74
ALTE TUMORI HIPOFIZARE (Corina Găleșanu)…………………………. 80
HIPOPITUITARISM (Corina Găleșanu)………………………………………. 91
DEFICIT DE HORMON DE CREȘTERE. NANISM HIPOFIZAR
(Corina Găleșanu)………………………………………………………………...105
DIABET INSIPID (Alexandru Florescu)………………………………………..123

CAPITOL III. TIROIDA……………………………………………………… 131

EMBRIOLOGIE, ANATOMIE, HORMONI (Cristina Preda)……………. 131
EXAMEN CLINIC, TESTE FUNCȚIONALE ȘI MORFOLOGICE
(Cristina Preda, Al. Grigorovici)………………………………………………… 139
TIREOTOXICOZA (Cristina Preda)………………………………………… 144
3
 TIROIDITE (Voichița Mogoș)……………………………………………… 162
HIPOTIROIDISM (Voichița Mogoș, Simona Juliette Mogoș)…………… 170
GUȘA NODULARĂ (Voichița Mogoș)……………………………………. 183

CAPITOL IV. PARATIROIDA, METABOLISM OSOS…………………… 201

CALCIU, FOSFOR ȘI METABOLISM OSOS
(Dumitru D. Brănișteanu)…………………………………………………... 201
HIPERPARATIROIDISM (Dumitru D. Brănișteanu)…………………… 217
HIPOPARATIROIDISM (Dumitru D. Brănișteanu)…………………….. 229
OSTEOPOROZA (Corina Găleșanu)……………………………………… 235

CAPITOL V. GLANDELE SUPRARENALE……………………………….. 257

ANATOMIE ȘI FIZIOLOGIE (Voichița Mogoș)………………………… 257
EVALUAREA FUNCȚIEI ADRENALE (Voichița Mogoș)…………….. 270
INCIDENTALOAME (Maria Christina Ungureanu)……………………. 275
HIPERPLAZIA ADRENALĂ CONGENITALĂ (Voichița Mogoș)……. 282
INSUFICIENȚA ADRENALĂ CRONICĂ (Letiția Leuștean)…….............299
SINDROMUL CUSHING (Cătălin Buzdugă)……………………………….311
HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR
(Maria Christina Ungureanu)………………………………………………...327
FEOCROMOCITOMUL (Cătălin Buzdugă)………………………………..340

CAPITOL VI. OVARE…………………………………………………………..353

ANATOMIE, HORMONI (Voichița Mogoș)………………………………..353
SINDROMUL TURNER (Maria Christina Ungureanu)…………………...366
SINDROMUL OVARELOR POLICHISTICE (Letiția Leuștean)………..372
MENOPAUZA (Corina Găleșanu)…………………………………………..382

CAPITOL VII. TESTICUL……………………………………………………..398

ANATOMIE, HORMONI (Maria Christina Ungureanu,
Simona Juliette Mogoș)…………………………………………………........398
EVALUAREA FUNCȚIEI TESTICULARE
(Maria Christina Ungureanu)………………………………………………..408
HIPOGONADISM MASCULIN (Maria Christina Ungureanu,
Simona Juliette Mogoș)………………………………………………………416
SINDROM DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI
(Maria Christina Ungureanu)………………………………………………..430
INFERTILITATE MASCULINĂ (Maria Christina Ungureanu)………...432

4
CAPITOL VIII. URGENȚE ENDOCRINOLOGICE………………………..442
COMA MIXEDEMATOASĂ (Alexandru Florescu)……………………....442
HIPERCALCEMIA ACUTĂ (Letiția Leuștean)…………………………...447
HIPOCALCEMIA ACUTĂ (Simona Juliette Mogoș)……………………..455
INSUFICIENȚA ADRENALĂ ACUTĂ (Letiția Leuștean)……………….458

CAPITOL IX. ALTE PATOLOGII……………………………………………463

TUMORI NEUROENDOCRINE (Alexandru Florescu)…………………..463
SINDROAME MULTIGLANDULARE ENDOCRINE
(Dumitru D. Brănișteanu)……………………………………………………469

5
 CAPITOLUL I

INTRODUCERE ÎN ENDOCRINOLOGIE

ENDOCRINOLOGIA, SISTEMUL ENDOCRIN, HORMONI ȘI RECEPTORI,

TIPURI DE INTERACȚIUNI ENDOCRINE

ENDOCRINOLOGIA- DEFINIȚIE

Endocrinologia a fost definită acum aproximativ o sută de ani ca fiind știința care se
ocupă cu studiul comunicării chimice intercelulare prin intermediul hormonilor.

Primul hormon descris de Starling a fost secretina - o moleculă secretată de celulele

intestinului, direct în fluxul sanguin, având rolul de a stimula secreția pancreatică.
Termenul„endocrin” sugerează secreția internă în fluxul sanguin al moleculelor biologic
active, spre deosebire de „exocrinul” care descrie secrețiile din afara corpului (transpirația pe
piele, secreție pancreatică salivară, biliară sau exocrină în tractul gastro-intestinal, etc.).
Starling a considerat că sistemul endocrin oferă un mecanism distinct și mai lent față de cel
asigurat de sistemul nervos, care contribuie la coordonarea funcției organului.

SISTEMUL ENDOCRIN - HORMONE, GLANDE ȘI RECEPTORI

HORMONII ȘI INTERACȚIILE LOR

Hormonii au fost considerați molecule, având rolul de mesager în organism și care

conectează diferite componente ale organismului prin fluxul sanguin, adică conectarea
celulelor care pot interacționa la distanță.

Hormonii sunt, în general, sintetizați de celule specializate și eliberați în fluxul sanguin,

ajungând la celule țintă care exprimă proteine specializate în recunoașterea specifică a
hormonului corespunzător, cunoscute sub numele de receptori. Interacțiunea dintre hormon
și receptorul său duce la activarea căilor intracelulare producând un răspuns hormonal
specific în celula țintă.
6
 Clasic, s-a considerat că, hormonii secretați în fluxul sanguin de către celule specializate,
ajung la celule țintă situate la distanță de originea secreției. Acest tip clasic de interacțiune la
distanță prin transportul hormonal în fluxul sanguin este considerat ca un „efect endocrin”
(Figura 1.a).

Cu toate acestea, hormonii își pot exercita acțiunile asupra celulelor țintă situate în
vecinătatea celulelor secretoare, fără a intra în circulația generală (efecte paracrine) (figura
1.b). De exemplu, celulele din insulele Langerhans secretă somatostatină care inhibă local
secreția de insulină și glucagon. Celulele sistemului imunitar secretă citokine cu efecte
paracrine exercitate asupra altor celule imune. Uneori, hormonii pot avea efecte directe asupra
celulelor secretante(efecte autocrine). În anumite cazuri, hormonii nu sunt excretați în afara
celulei și își exercită efectele în celulele secretoare (efecte intracrine).

Deși Starling a definit sistemul endocrin și cel nervos ca fiind două entități reglatoare
diferite ale funcțiilor de organ, există structuri biologice hibride. De exemplu, neuronii
specializați capabili să sintetizeze substanțe cu rol hormonal, care sunt eliberate în fluxul
sanguin la terminalele axonale printr-un proces numit„neurosecreție” pentru a-și exercita
efectele endocrine (Figura 1.c). Acești neuroni specializați în neurosecreție sunt găsiți, de
exemplu în nucleele hipotalamice (vezi capitolul următor).

Contactul direct este un alt mod distinct prin care celulele pot comunica (figura 1.d). De
exemplu, celulele formatoare de oase (osteoblaste) exprimă pe suprafațalor o proteină
specifică numită RANK-L (receptor activator al factorului nuclear kappa-B ligand) care se
leagă în mod specific la receptorul său RANK, localizat pe celule specializate în osteoliză
(osteoclaste). Prin acest mecanism de contact direct, orice proces care duce la stimularea
osteoblastelor va fi urmat de o cuplare între activitatea osteoblastică și osteoclastică, ceea ce
duce la un echilibru între osteoliză și osteoformare (vezicapitolul IV).

7
Figura 1. Tipuri de interferențe intercelulare prin hormoni legați de molecule semnal

ORGANE ENDOCRINE/GLANDE

Celulele specializate în sintetizarea moleculelor care joacă rol de hormoni pot fi situate
oriunde în corp, dar de cele mai multe ori sunt grupate anatomic în organe endocrine
specializate numite glande endocrine. Cele mai importante glande endocrine sunt prezentate
în figura 2.

Structuri endocrine din creier. În creier, cele mai importante regiuni cu rol endocrin
sunt regiunea hipotalamo-hipofizară și în plus, epifiza sau glanda pineală. Glanda
hipofizară este alcătuită din două regiuni distincte: glanda pituitară anterioară sau
adenohipofiza, formată din celule specializate care secretă hormonii hipofizari anterioari, cu
rol în reglarea glandelor periferice (pentru detalii, vezi Capitolul II) și glanda pituitară
posterioară sau neurohipofiza, formată din terminațiille axonilor neuronali, ce elibererează
în circulația generală granule neurosecretorii. Hipotalamusul este format din nuclee care
conțin neuroni cu capacitate neurosecretorie, care modulează activitatea hipofizei anterioare
(vezi și capitolul următor), în timp ce glanda pineală secretă oxitocină.

Glanda tiroidă. Glanda tiroidă, localizată în regiunea cervicală anterioară, secretă

hormonii tiroidieni, cu roluri metabolice, cardiovasculare și neurologice importante, esențiali
pentru creșterea și dezvoltarea anumitor țesuturi, cum ar fi sistemul nervos central (vezi
Capitolul III).

Glandele paratiroide. În spatele glandei tiroide sunt mai multe (de obicei patru), glande
mici numite glande paratiroide. Aceste glande conțin celule care sunt specializate în sinteza
hormonului paratiroidian (PTH), un regulator major al metabolismului calcic și osos (vezi
Capitolul IV).

Timusul. Deși este considerată „glandă”, timusul este un organ implicat mai ales în
diferențierea celulelor imune în perioadele timpurii de dezvoltare.

Glandele suprarenale. Glandele suprarenale sunt două glande care acoperă polii superiori
ai rinichilor, fiecare fiind formată din două regiuni anatomice distincte, corticosuprarenala,
localizată la periferie și care secretă glucocorticoizi, mineralocorticoizi și androgeni slabi,și
medulosuprarenala, reprezentând 15% din volumul total al glandelor suprarenale și alcătuite
din celule care secretă catecolaminele. Glandele suprarenale au rol important în adaptarea la
8
stres, menținând tonusul vascular și nivelurile adecvate de glucoză în circulație. (vezi
capitolul V)

Pancreasul. Pancreasul conține o parte exocrină, secretând enzime digestive pancreatice și

insulele pancreatice Langerhans care formează 10% din volumul total al pancreasului și
sunt făcute din celule endocrine care secretă insulină (principalul reglator al glucozei), dar și
alți hormoni, precum glucagonul sau somatostatină.

Gonadele. Gonadele – testicule pentru băieți și ovare pentru fete - sunt organe endocrine
implicate în secreția hormonilor sexoizi, determinând apariția caracterelor sexuale secundare
și maturizarea celulelor reproducătoare (spermatozoizi și ovule) (vezi Capitolele VI și VII).

Figura 2. Localizarea glandelor endocrine

Alte resurse hormonale. Pe lângă celulele organizate în glandele endocrine, alte celule
dispersate în diferite regiuni ale corpului pot avea o funcție endocrină. De exemplu, celulele
circulante ale sistemului imunitar sintetizează proteine cu rol hormonal, care acționează
asupra receptorilor specifici, numiți citokine, prin care aceste celule interacționează și
formează o rețea de protecție împotriva “non-self”. Alte celule endocrine sunt o componentă a
organelor sau țesuturilor care dețin alte funcții, conferindu-le și un rol endocrin. De exemplu,
celulele pielii au capacitatea de a sintetiza vitamina D sub influența luminii ultraviolete;
rinichii secretă renină, un hormon care activează sistemul renină - angiotensină - aldosteron,
9
dar și eritropoietina, un hormon esențial pentru sinteza globulelor roșii; celulele renale
activează de asemenea, vitamina D de la precursorul său printr-o hidroxilare alfa; miocitele
cardiace secretă peptida natriuretică atrială, o peptidă vasodilatoare și diuretică care
influențează, de asemenea, secreția de angiotensină II și setea; celulele osoase, condrocitele și
fibroblastele secretă hormoni cu impact asupra creșterii, calciului, fosfatului și metabolizărilor
osoase, cum ar fi FGF (factor de creștere a fibroblastului) sauPTHrp; țesutul adipos poate
aromatiza androgenii în estrogeni și secretă un spectru hormonal specific țesutului adipos
format din adipocitokine (leptină, adiponectină, rezistină) care ar putea juca roluri importante
în reglarea achiziției osoase, a rezistenței la insulină și a apetitului; celulele tractului gastro-
intestinal secretă hormoni peptidici, dintre care unii sunt implicați în stimularea acidității
gastrice, cum ar fi gastrina.

STRUCTURA HORMONILOR

Substanțele care joacă rolul hormonilor pot avea structuri extrem de diferite.

Structura proteică. Mulți hormoni au structuri proteice sau precursori care pot fi
sintetizați în mod specific de către celulele endocrine de origine (figura 3). De exemplu,
anumite celule hipofizare sunt specializate în sintezarea hormonului de creștere(GH), o
proteină formată din 191 aminoacizi, eliberată ca atare în circulația generală. Alte celule
hipofizare secretă un precursor proteic mare, proopiomelanocortină (POMC), din 285 de
aminoacizi, care este scindat în continuare în peptide mai mici, dintre care cel mai important
este hormonul adrenocorticotrop (ACTH), cel mai important stimulator al glandelor
suprarenale. Precursorul hormonilor tiroidieni este o proteină mare, tiroglobulina care este
clivată la precursori aminoacid iodați cuplați pentru a forma moleculele simple ale hormonilor
tiroidieni.

Structura steroidică. O altă categorie mare de hormoni prezintă o structură steroidică,

precursorul lor comun fiind colesterolul (figura 4). Celulelelor de origine sintetizează enzime
specifice care transformă colesterolul în hormoni activi. De exemplu, celulele suprarenale
corticale pot sintetiza glucocorticoizi, mineralocorticoizi și androgeni slabi. Celulele Leydig
din testicule sunt capabile să secrete testosteronul, principalul hormon androgenic. Celulele
foliculilor ovarieni secretă estrogeni, dintre care cel mai abundent este estradiolul, în timp ce,
după ovulație, câștigă capacitatea de a sintetiza progesteronul. Derivații de vitamina D sunt
molecule steroide particulare care ar putea fi considerate atât vitamine, cât și hormoni.
Celulele pielii sunt capabile să sintetizeze vitamina D sub acțiunea luminii ultraviolete. Odată
sintetizată, vitamina D este supusă la două hidroxilari consecutive,în ficat și rinichi, ceea ce
duce la forma activă a receptorului, 1 alfa-25-dihidroxi-Vitamina D3 sau Calcitriol.
10
 Structura simplă. Alți hormoni au structuri simple și sunt sintetizați enzimatic din
diverși precursori.

Precursori aminoacidici. Anumiți hormoni au precursori aminoacidici, cum ar fi, de

exemplu, catecolaminele originare din medularasuprarenală sintetizate din tirozina modificată
enzimatic sau hormoni hipotalamici cu structuri simple, cum ar fi hormonul eliberator de
tirotropină (TRH), care este o tripeptidă.

Alți precursori acizi. Alte substanțe cu rol hormonal rezultă din modificări enzimatice
ale diferitelor tipuri de acizi. De exemplu, retinoizii provin din carotenoizi, în timp ce
eicosanoizii (prostaglandine și prostacicline) sunt sintetizați din acizi grași.

Molecule și atomi. Investigații recente au dovedit că moleculele foarte simple și chiar

atomii pot juca rolul hormonilor, acționând asupra receptorilor specifici, cum ar fi oxidul
nitric sau chiar ionii de Ca care reglează fin secreția de PTH la nivelul celulelor paratiroide
prin intermediul receptorilor Ca senzitivi.

Figura 3. Exemple de hormoni cu structură proteică (GH hipofizar) sau cu precursori proteici
mari (ACTH hipofizar, un hormon peptidic rezultat din clivarea proteinei precursoare POMC
sau hormoni tiroidieni rezultați din clivarea tiroglobulinei).

11
 Figura 4. Hormonii sintetizați enzimatic din colesterol.

STRUCTURA RECEPTORILOR

Hormonii interacționează cu proteine care recunosc în mod specific structura lor, numite
receptori. Odată legați de receptorii lor specifici, hormonii provoacă o schimbare în
configurația receptorului, activând-o și declanșând un efect specific hormonului în celula
țintă care conține receptorul.
În funcție de localizarea lor, pe suprafața membranei celulare sau în interiorul nucleului,
receptorii pot fi în general clasificați ca receptori membranari sau receptori nucleari.

12
 RECEPTORI MEMBRANARI
Receptorii membranari au domeniile de legare ale hormonilor în regiunea lor
extracelulară, unul sau mai multe domenii transmembranare și un domeniu intracelular situat
în citoplasma celulară care declanșează activarea celui de-al doilea mesager.
Există patru categorii de receptori ai membranei (figura 5).

Figura 5. Tipuri de receptori membranari

Receptori cu șapte domenii transmembranare (receptori cuplați de proteine G)

Aceasta este o superfamilie a receptorilor membranari, cu un domeniu extracelular

aminoterminal care leagă în mod specific hormonul, șapte domenii transmembranare și un
domeniu intracelular carboxiterminal care activează un complex de proteine legate de
membrană, numite proteine G. Odată activat, receptorul favorizează fosforilarea subunității
alpha a complexului proteic G, eliberându-l astfel din dimerul beta-gamma și facilitând
deschiderea canalelor ionice și a fluxurilor ionice sau activitatea unei enzime de membrană
(de exemplu, adenilat ciclaza sau fosfolipaza), care determină un efect intracelular specific
prin intermediul mesagerilor secundari (cAMP, Figura 6 sau, respectiv, diacilglicerol și
fosfatidil inositol). Există mulți hormoni care acționează asupra multor receptori cu șapte
domenii transmembranare și provoacă multe efecte intracelulare, dar numai un număr limitat
de proteine G și mesageri secundari, ceea ce face ca procesul de activare prin proteinele G să
aibă forma unei clepsidre (figura 7).
13
 Figura 6. Imaginea superioară – cele trei proteine membranare implicate în efectele
endocrine: de la stânga la dreapta– receptorul cu cele șapte domenii transmembrane,
complexul proteic G și proteina efector (de exemplu, adenilatciclază). Imaginea inferioară –
legarea hormonului (H) la receptorul său specific determină fosforilarea guanozin-difosfatului
(PIB) în guanozin-trifosfat (GTP), ceea ce duce la separarea subunității alfa de dimerul beta-
gamma al proteinei G și activarea ulterioară a adenilat ciclazei. Adenilat ciclaza activată
sintetizează cel de-al doilea mesager ciclic AMP (cAMP) din adenozina trifosfat (ATP) care
va activa în continuare proteinkinaza A, producând fosforilarea și activarea factorilor de
transcripție (de exemplu, proteina de legare a răspunsului cAMP sau CREB) care produc un
efect genomic specific.

14
Figura 7. Diverși hormoni acționează asupra diferiților receptori membranari specifici pentru
a fosforila subunitatea alfa a doar trei subtipuri proteice G, ducând astfel la stimularea (liniile
complete, +) sau inhibarea (linia punctată, -) unei cantități limitate de mesageri secundari, dar
la o variabilitate mare a efectelor intracelulare.

Receptorii factorului de creștere

Aceste tipuri de receptori trec prin membrana celulară o singură dată și au o regiune
intracelulară cu activitate intrinsecă a tirozin-kinazei. O dată ce acești receptori sunt activați
de ligandul specific, se dimerizează și încep să exercite o activitate de fosforilare atât asupra
lor, cât și asupra altor substraturi intracelulare (figura 5.b). Aceste tipuri de receptori sunt
folosite de insulină, factorii de creștere insulin-like, precum și de diferiți hormoni paracrini cu
proprietăți de creștere, cum ar fi factorii de creștere fibroblastică, factorii de creștere a
trombocitelor sau factorii de creștere epidermică (FGF, PDGF, FEG).

Receptori citokinici
Similar receptorilor factorilor de creștere, receptorii citokinici au o singură regiune
transmembrană, dar diferă prin faptul că le lipsește domeniul intracelular tirozinkinazic. O
singură moleculă a ligandului specific (hormon) provoacă dimerizarea a doi receptori de
citokine și acest proces favorizează ulterior asocierea regiunilor receptorilor intracelulari cu
proteine citosolice accesorii care au activități tirozinkinazice, ducând astfel la un raspuns

15
(Figura 5.c). Hormonul de creștere (GH), prolactina (PRL), eritropoietina, factorul stimulator
al coloniilor de monocite (MCSF) și diverse citokine acționează asupra acestor tipuri de
receptori citokinici.

Receptorii legați de guanilil-ciclaza

Acești receptori, de asemenea, au o singură regiune transmembranară, în timp ce regiunea

lor intracelulară fie activează împreună cu oxidul nitric (NO) guanilil-ciclaza solubilă, fie au o
parte guanilil-ciclazică din regiunea lor intracelulară care se activează și duce la sinteza celui
de-al doilea mesager ciclic guanozin-monofosfat (cGMP) din guanosin-monofosfat (figura
5.d). Un exemplu de hormon care acționează prin receptorii legați de guanilil-ciclază este
peptidul natriuretic atrial (ANP).

RECEPTORI NUCLEARI

Față de receptorii membranari, legați de membrana celulară, receptorii nucleari sunt

proteine solubile găsite în interiorul celulei sau chiar în interiorul nucleului care, odată
activate de liganziilor specifici (hormoni), acționează la nivel genomic ca factori de
transcripție ce interacționează cu regiunea promotoare de cromatină a genelor modulate de
acestea.

Receptorii nucleari au o omologie foarte importantă, fiind considerați o superfamilie de

receptori. Sunt alcătuiți dintr-o regiune carboxi-terminală care conține un domeniu de
legare hormonală (hormone binding domain-HBD), o regiune balama și o regiune
aminoterminală, care conține un domeniu de legare la ADN (DNA binding domain-
DBD). DBD este format din două „degete de zinc”, fiecare conținând un atom de zinc legat
non-covalent la patru radicali de cisteină. Hormonul care se leagă de HBD modifică
conformația receptorului și favorizează dimerizarea a doi receptori. Complexul molecular se
leagă în mod specific prin “degetele de zinc” de regiunea promotoare a genelor modulate
(Figura 8), modificând configurația ADN-ului și activitatea ARN polimerazei de tip II,
influențând astfel procesul de trancripție (Figura 9).

Receptorii nucleari pot fi clasificați în două mari categorii: familia receptorilor steroizi
(incluzând receptorii pentru glucocorticoizi, mineralocorticoizi, androgeni și progesteron) și
familia receptorilor tiroidieni (incluzând receptorii pentru hormonii tiroidieni, estrogeni,
acid retinoic și vitamina D, precum și receptorul activat peroxizom proliferator, PPAR). Peste
100 de alți receptori nucleari au fost descriși fără să știe hormonul ligand/activator pentru

16
aceștia. Ei sunt numiți „receptori orfani”, iar rolul lor nu este bine definit. Este posibil ca
aceștia să acționeze ca factori de transcripție fără a fi nevoie de un ligand activator.

Familia receptorilor steroizi

Acești receptori sunt depozitați sub formă de complexe multimerice citoplasmatice sau
nucleare (pentru receptorii estrogeni), împreună cu proteinele de șoc termic (HSP). Legarea
hormonilor la receptor duce la activarea receptorului prin disocierea de HSP și, dacă este
necesar, transportul receptorului la nucleu.

Familia receptorilor tiroidieni

Receptorii acestei familii sunt deja localizați în nucleu, nu sunt conectați la GSP, ci sunt
legați în mod constitutiv la cromatină.

Figura 8. Legarea androgenilor (Te) la domeniul de legare al hormonilor situat în regiunea

carboxi-terminală duce la dimerizarea a doi receptori nucleari. Complexul astfel format se va
lega în mod specific prin degetele de zinc localizate pe domeniul de legare la ADN al regiunii
amino-terminale la regiunile promotoare ale genelor modulate de androgeni. Degetele de zinc
recunosc în mod specific situsurile de legătură localizate pe cromatină.

17
 Figura 9. Forma activă a vitaminei D, 1D, 25 (OH)2 D3, se leagă de receptorulvitaminei D
(VDR) (1). Modificareastructurii VDR determină heterodimerizarea sa cu un receptor pentru
acid retinoic (RXR) (2). Complexul trimolecular se leagă de o regiune promotoare a unei
gene reglate de vitamina D (3), determinând remodelarea cromatinei printr-o legatura ADN
mai strânsă, care se leagă la cromatină (4) și activarea ARN polimerazei de tip II, ceea ce
duce la inițierea transcrierii (5).

TRANSPORTUL ȘI METABOLISMUL HORMONAL

Pentru a-și exercita efectele, mulți hormoni trebuie transportați prin fluxul sanguin la
distanță de celulele secretoare, oriunde sunt prezente celulele cu receptori specifici. Acest
transport este adesea realizat de legarea hormonilor la anumite proteine, care le vor transporta
în sânge. În aceste cazuri, doar o fracțiune din hormoni se găsește liberă în circulație, ea
putând astfel să își exercite efectele. După răspunsul endocrin, hormonii sunt de obicei
metabolizați și inactivați, pentru a fi eliminați ulterior. Amplitudinea efectului hormonal este
deci, dependentă de capacitatea de secreție a glandei endocrine, dar și de echilibrul dintre
fracția de hormon liber și cel legat de proteinele de transport, dar și de rapiditatea
metabolizării și inactivării hormonilor.

PROTEINE DE TRANSPORT

Hormoni proteici

Peptidele și hormonii proteici se găsesc de obicei în concentrații mici în sânge și circulă

liber, cu două excepții notabile: hormonul de creștere (GH) care este legat de o proteină cu
structură identică regiunii de legare hormonală a receptorului GH, numită proteina de legare a
GH, și factorii de creștere insulinici (IGF-1 și IGF-2) care se leagă la proteinele din familia
proteinelor care leagă IGF (IGF-BP, vezi capitolele următoare). Alți hormoni sunt secretați cu
18
părți proteice mai mari, care pot fi de asemenea considerate transportori plasmatici, fiind
înlăturate apoi de la nivelul hormonului activ în circulația generală (de exemplu, vasopresina
și oxitocina sunt co-secretate cu neurofizine sau hormonul paratiroidian, care circulă intact,
poate fi scindat în fragmentul receptor activ amino-terminal și fragmentul carboxi-terminal cu
durată lungă; vezi capitolele respective).

Hormonii steroizi și tiroidieni. Hormonii steroizi, hormonii tiroidieni și hormonii

Vitamin D-like circulă legați non-covalent de proteinele de transport specifice. Globulina care
leagă corticosteroizii (corticosteroid binding globulin - CBG) leagă cortizolul și
progesteronul, globulina care leagă hormonii sexuali (sex hormone binding globulin - SHBG)
leagă estradiolul și testosteronul, transtiretina sau globulina de legare a tiroxinei (thyroxin
binding globulin - TBG) leagă hormonii tiroidieni și proteina de legare aVitaminei D
(Vitamin D binding protein - DBP) leagă metaboliții vitaminei D.

Hormonii care folosesc proteine de transport sunt în mare parte legați, fracția lor liberă
fiind doar un procent mic din totalul hormonilor circulanți. În același timp, proteinele de
transport sunt aproape complet saturate cu hormoni legați. Variațiile cantității proteinelor de
legare nu influențează, prin urmare, nivelurile circulante ale hormonilor liberi, dar pot
influența foarte mult nivelul total al hormonilor circulanți (cei legați + cei liberi). Fracția de
hormoni liberi este, totuși, singura care exercită efecte sau acțiuni de feedback. Măsurarea
fracției circulante libere a hormonilor este, prin urmare, cea mai fidelă în determinarea
statusului secretor hormonal.

Rolul proteinelor de transport nu este înțeles pe deplin. Hormonii legați din circulație
formează un grup hormonal suplimentar, care realizează un sistem tampon pentru
funcționarea excesivă sau deficitară a glandelor endocrine și care permite o activitate
economică a glandelor endocrine. Mai mult decât atât, hormonii sunt mai ușor disponibili
pentru țesuturile îndepărtate atunci când sunt eliberați treptat din rezervele de hormoni legați
circulanți.

METABOLISMUL HORMONILOR

Odată eliberați în circulație, hormonii sunt supuși modificărilor metabolice. Aceste

procese chimice conduc de obicei la inactivarea hormonilor, protejând astfel țesuturile de
influența hormonală excesivă, dar și la îmbunătățirea activității hormonale în anumite cazuri.

19
INACTIVAREA HORMONALĂ

Majoritatea hormonilor peptidici au timpul de înjumătățire scurt, deoarece sunt degradate

în interiorul celulei țintă sub acțiunea enzimelor lizozomale, după internalizarea împreună cu
receptorul membranei.

Hormonii tiroidieni. Timpul de înjumătățire al hormonilor tiroidieni liberi este mai lung
(peste 5 zile pentru tiroxină). Deiodinarea hormonilor tiroidieni poate duce atât la activarea
sau la inactivarea lor, în funcție de enzima deiodantă (vezi capitolul III), în timp ce alte
modificări chimice, cum ar fi deaminarea, decarboxilarea sau conjugarea, inactivează
hormonii tiroidieni în diferite țesuturi.

Catecolaminele. Timpul de înjumătățire al catecolaminelor este foarte scurt (aproximativ

2 minute), deoarece sunt degradate sub acțiunea catecol-O-metil-transferazei (COMT) și
monoaminoxidazei (MAO) în metaboliți specifici (metanefrine și acid vanilmandelic, VMA)
(vezi Capitolul V).

Hormonii steroizi. Hormonii steroizi liberi au un timp de înjumătățire de aproximativ 24

de ore, fiind inactivați în forme solubile prin diverse modificări metabolice (vezi Capitolul
V).

De asemenea, inactivarea țesut-specifică este foarte importantă. De exemplu, placenta

inactivează hormonii tiroidieni materni sub influența deiodinazei placentare de tip 3, rinichii
inactivează cortizolul în cortizon, sub influența 11E-hidroxisteroid dehidrogenaza, protejând
astfel rinichiul de acțiunile mineralocorticoid-like ale glucocorticoizilor și inactivează
vitamina D prin favorizarea hidroxilarii sale în poziția 24 (a se vedea capitolele III, IV, V).

ACTIVAREA HORMONALĂ
Diverse modificări metabolice pot duce la mai multe produse hormonale active sau la noi
hormoni care acționează în moduri diferite. De exemplu, clivarea neurofizinelor de la nivelul
vasopresinei sau oxitocinei permite ca acești hormoni să devină activi (Capitolul II).
Deiodinarea periferică a tiroxinei către triiodotironina receptor-activă activează hormonii
tiroidieni în țesuturile țintă (capitolul III). Androgenii slabi secretați de glandele suprarenale
pot fi transformați în testosteron (capitolul V). De asemenea, androgenii pot fi transformați în
estrogeni prin aromatizare în diferite țesuturi, de exemplu la nivelul țesutului adipos sau osos.
Testosteronul este transformat periferic sub acțiunea 5D reductazei în metabolitul sau,
dihidrotestosteronul, care este mai activ la nivelul receptorului (capitolele VI și VII).
Vitamina D se transformă în forma sa activă 1D, 25 (OH)2 D3 după două hidroxilări
consecutive, ce au loc la nivelul ficatului și rinichiului, etc. (Capitolul IV).

20
MECANISME DE FEEDBACK

Reglarea activității glandelor endocrine implică mecanisme de feedback. Acestea vor fi

descrise în detaliu în fiecare secțiune.

ROLUL CENTRAL AL GLANDEI HIPOFIZE

Multe glande periferice (tiroidă, suprarenale și gonade), dar și organe non-endocrine
capabile să secrete hormoni (ficat) au o interacțiune puternică cu produșii hormonali ai
glandei hipofizare anterioare (vezi Capitolul II pentru detalii). În general, hormonii hipofizari
stimulează secreția hormonală a glandelor periferice, iar secreția lor este la rândul ei modulată
de neuroni hipotalamici, prin neurosecreție. Axa hipotalamo-hipofizară este integrată în
sistemul nervos central, primind semnale direct de la creier. Glandele periferice își reglează
propria activitate prin feedback negativ- feedback cu buclă scurtă, prin care niveluri ridicate
de hormoni periferici inhibă secreția de hormoni hipofizari și feedback cu buclă lungă, prin
inhibarea activității hipotalamice. Hormonii hipofizari pot regla, de asemenea, prin feedback
negativ, activitatea neurosecretorie hipotalamică (Figura 10).

FEEDBACK DIRECT

Alte glande endocrine au nevoie de adaptarea rapidă a secreției lor la nevoile

organismului; prin urmare, reglarea secreției este influențată în mod direct de celulele țintă,
fără interferența hipofizară. De exemplu, secreția de PTH de la nivelul glandelor paratiroide
este inhibată în mod direct de nivelul ridicat de Ca circulant prin intermediul receptorilor Ca-
senzitivi specifici ai membranei, pentru a contracara creșterea bruscă a nivelului de Ca (vezi
Capitolul IV). Secreția de insulină este stimulată direct, rapid și puternic de hiperglicemie,
ducând astfel la consumului de glucoză în exces de la nivelul celulelor (Figura 11). Tensiunea
arterială scăzută stimulează secreția de renină determinând creșterea aldosteronului.

21
 Figura 10. Feedback-uri negative care reglează activitatea axelor hipotalamo-hipofizare
periferice. 1 - feedback negativ cu buclă scurtă. 2- feedback negativ cu buclă lungă. 3 -
feedback negativ cu buclă ultrascurtă (vezi și textul).

Figura 11. Feedback-urile directe ale hormonilor asupra țesuturilor țintă. Imaginea stângă - o
creștere a calciului circulant inhibă rapid secreția de PTH din glandele paratiroide. Imaginea
dreaptă – hiperglicemia stimulează secreția de insulină din celulele E din insulele Langerhans
pentru a promova consumul energetic al glucozei.

22
 REFERINȚE

1. Clarke IJ. Hypothalamus as an endocrine organ. Compr Physiol. 2015 Jan;5(1):217-53

2. Gardner DG, Hoback DM. (Eds). Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 10th
Edition, 2017, Mc Graw-Hill, ISBN: 978-1-259-58928-7
3. Hammond GL. Plasma steroid-binding proteins: primary gatekeepers of steroid
hormone action. J Endocrinol. 2016 Jul;230(1):R13-25
4. Mc Graw-Hill. Harrison’s Endocrinology, 4th Edition, Jameson JL, 2017, ISBN: 978-1-
259-83572-8
5. Kochman K. Superfamily of G-protein coupled receptors (GPCRs)—extraordinary and
outstanding success of evolution. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2014 Oct
31;68:1225-37
6. Markov GV, Laudet V. Origin and evolution of the ligand-binding ability of nuclear
receptors. Mol Cell Endocrinol. 2011 Mar 1;334(1-2):21-30
7. Melmed S, Polonsky KS, Larsen R and Kronenberg HM (Eds). Williams Textbook of
Endocrinology, 13th Edition, 2016, Elsevier, ISBN: 978-0-323-29738-7
8. Xiao X, Wang P, Chou KC. Recent progresses in identifying nuclear receptors and
their families. Curr Top Med Chem. 2013;13(10):1192-200
9. Zhang D, Zhao Q, Wu B. Structural Studies of G Protein-Coupled Receptors. Mol
Cells. 2015 Oct;38(10):836-4

23
 CAPITOLUL II.
HIPOTALAMUSUL ȘI HIPOFIZA
UNITATEA HIPOTALAMO-HIPOFIZARĂ. AXE HORMONALE.

ENDOCRINOLOGIE, SISTEMUL ENDOCRIN, HORMONI ȘI

RECEPTORI, TIPURI DE INTERACȚIUNI ENDOCRINE.

Hipotalamusul este o porțiune bazală, centrală a creierului, situată inferior

ventriculului III și format din numeroși nuclei care conțin neuroni. Hipotalamusul
este conectat cu o glandă mică numită glanda hipofizară prin tija pituitară, ceea
ce face ca glanda hipofiză să atârne de structurile cerebrale. La rândul său,glanda
hipofizară este înconjurată și protejată de pereții ososși situați în partea superioară
a osului sfenoid, formând șeaua turcească. Spațiul virtual dintre glanda
hipofizară și pereții șeii turcești este ocupat de lichidul cefalorahidian. Chiasma
optică este formată din fibre optice ce primesc informațiile de la nivelul
porțiunile nazale ale retinei și se localizează în partea anterioră și superioară a
hipofizei. În partea laterală a glandei pituitare se găsesc două structuri venoase
simetrice – sinusul cavernos drept și stâng – în care se găsesc structuri
anatomice importante – artera carotidă internă și nervii cranieni (III, IV, VI și
două ramuri ale n.V). Hipofiza este alcătuită din două porțiuni distincte ce sunt
puternic conectate – hipofiza anterioară sau adenohipofiza, formată din celule
hipofizare sau pituicite, care secretă cei 6 hormoni adenohipofizari majori
(hormonul adrenocorticotrop sau ACTH, hormonul de stimulare tiroidiană sau
TSH, hormonii gonadotropi – luteinizant sau LH și foliculostimulant sau FSH,
hormonul de creștere sau GH și prolactina sau PRL) și hipofiza posterioară sau
neurohipofiza ce conține terminații axonale ale neuronilor din nucleii
hipotalamici si care secretă doi hormoni (hormonul antidiuretic, vasopresina sau
ADH și oxitocina) (Figura 1-3). Detalii anatomice și embriologice suplimentare
sunt prezentate în secțiunile următoare.
Celulele care formează hipofiza anterioară (adenohipofiza) secretă: hormonul
adrenocorticotrop(ACTH) – ce stimulează glandele suprarenale să secrete
glucocorticoizi (cortizol) și androgeni slabi; hormonul de stimulare tiroidiană
(TSH) – ce stimulează ganda tiroidă să secrete hormoni tiroidieni(triiodotironină
și tiroxină, T3 și T4); hormoni gonadotropi – luteinizant sau LH și
foliculostimulant sau FSH, care stimulează sinteza hormonilor sexuali testosteron
(Te) sau estradiol (E2) de către gonade, precum și ovulația și spermatogeneza;
hormonul creșterii (GH), care stimulează creșterea liniară prin IGF-1, secretat în
principal de celulele hepatice, și prolactina (PRL) tce stimulează lactația.
Terminațiile axonale din hipofiza posterioară (neurohipofiza) eliberează alți doi
hormoni: hormonul antidiuretic (ADH) sau vasopresina, ce stimulează
reabsorbția apei la nivelul tubilor contort distal și colector și oxitocina, care
stimulează contractilitatea musculaturii netede (Figura 3).
24
 Comunicarea dintre hipofiză și nucleii hipotalamici este facilitată de tija
pituitară. Aceasta conține în porțiunea anterioară o structură vasculară cunoscută
drept sistemul port hipotalamo-hipofizar, descris pentru prima dată de Grigore
T. Popa din Iași în teza sa de doctorat, împreună cu promotorul său Una Fielding,
iar porțiunea posterioară este alcătuită din axonii lungi ai neuronilor hipotalamici,
formând tractul hipotalamo-hipofizar (Figura 4).

Figura 1. Unitatea hipotalamamo-hipofizară este localizată central, la baza

craniului.

Figura 2. Unitatea hipotalamamo-hipofizară - anatomie, vedere sagitală (stânga)

și vedere coronală (dreapta).

25
 Figura 3. Principalii hormoni adenohipofizari

Figura 4. Comunicarea dintre neuronii hipotalamici și hipofiză. Neuronii

parvocelulari din nucleul arcuat și din alte regiuni hipotalamice secretă hormoni
hipotalamici în sistemul portal hipotalamamo-hipofizar, care sunt transportați la
hipofiza anterioară, modulând secreția hormonilor adenohipofizari de către
celulele hipofizare. Neuronii magnocelulari din nuclii supraoptic și
paraventricular au axoni lungi care traversează tractul hipotalamamo-hipofizar,
iar terminalele axonale ale acestora formează neurohipofiza, eliberând
vasopresina și oxitocina în circulația generală (după Gardner și Shoback,
Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology)
26
 Aceste date anatomice și funcționale dovedesc că hipotalamusul și hipofiza
sunt strâns interconectate și formează o unitate hipotalamamo-hipofizară, care
menține relația dintre sistemul endocrin și sistemul nervos central. Prin urmare,
hipotalamusul are un important efect de modulare asupra activității secretorii a
glandei hipofizare, reglând de asemenea și termoreglarea, setea, ingestia
alimentelor, metabolismul bazal, ritmurile circadiene prin neuronii găsiți în
nuclee. La rândul său, glanda hipofiză controlează prin hormonii hipofizari
activitățiile glandelor periferice importante (suprarenalele, tiroida și gonadele),
dar exercită și alte roluri fiziologice importante (creștere, lactație, echilibru
hidric) (Figura 3).

Tabelul 1. Principalii hormoni hipotalamici și hipofizari și țintele lor periferice.

De sus în jos: axa hipotalamo - hipofizo - tiroidiană, axa hipotalamo – hipofizo -
suprarenaliană, axa hipotalamo - hipofizo - gonadală, axa somatotropă, axa
lactotropă, neurohipofiză. Aa = aminoacizi, glic-pr = glicoproteină, Te =
testosteron, E2 = estradiol, Pgst = progesteron, Oxy = oxitocină, pentru alte
abrevieri - vezi textul de mai sus

Neuronii parvocelulari sunt neuroni cu corpuri mai mici, localizați în nucleii

arcuați, periventriculari și ventromediali și sintetizează hormoni hipotalamici
(hormonul eliberator de corticotropină sau CRH, hormonul eliberator
tireotropinei sau TRH, gonadoliberinele sau GnRH, hormonul eliberator al
hormonului de creștere sau GHRH, somatostatină, factor eliberarator-inhibitor
27
al somatotropilor sau SRIF și dopamina, cunoscută anterior ca factor de inhibare
a prolactinei sau PIF). Acești hormoni hipotalamici sunt secretați de terminațiile
axonale în sistemul port hipotalamamo-hipofizar și ajung la celulele hipofizare
anterioare, modulând secreția de hormoni adenohipofizari. Neuronii
magnocelulari sunt localizați în nucleii supraoptic și paraventricular. Acești
neuroni au corpuri celulare mai mari și axoni mai lungi, care traversează partea
posterioară a tijei pituitare, formând tractul hipotalamamo-hipofizar. Neuronii
magnocelulari secretă hormonul antidiuretic sau vasopresina (ADH) și oxitocina,
hormoni ce sunt eliberați în circulație prin terminațiile axonale conținute de
glanda pituitară posterioară (neurohipofiza) (Figurile 3 și 4).
Hormonii secretați la diferite niveluri (hipotalamus – hipofiza anterioară -
glandele periferice) își reglează secreția reciprocă prin mecanisme de feedback,
formând axe hormonale care vor fi prezentate în detaliu. Tabelul 1 prezintă detalii
privind structura hormonilor la cele trei niveluri ale diferitelor axe hormonale:
hipotalamus, hipofiză și glande periferice.

AXELE ENDOCRINE

AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-ADRENALA (AXA HHA)

Glandele suprarenale, localizate la polul superior al rinichilor, contribuie
major prin secreția lor hormonală la adaptarea organismului la stres. Glandele
suprarenale sunt formate din corticosuprarenală, la periferie, ce secretă
glucocorticoizi, mineralocorticoizi și androgeni slabi și medulosuprarenală în
partea centrală. Secreția de glucocorticoizi și adrogeni este în strânsă
interdependență cu hipofiza, prin secreția de ACTH, în timp ce secreția de
mineralocorticoizi de către porțiunea glomerulară a corticosuprarenalei este în
principal dependentă de sistemul renina-angiotensină(vezi capitolul despre
glandele suprarenale pentru detalii suplimentare.
ACTH-ul (hormonul adrenocorticotrop) este secretat de către celule
hipofizare specializate numite corticotropi. Precursorul ACTH-ului este o
proteină mare alcătuită din 256 aminoacizi, numită proopiomelanocrotină
(POMC) ce este clivat în interiorul celulelor corticotrope în peptide, dintre care
cea mai importantă este ACTH-ul cu 39 de aminoaicizi. Odată sintetizat, ACTH
trece în circulație și stimulează imediat celulele glandei suprarenală să secrete
glucocorticoizi și adrogeni slabi(vezi capitolul despre glandele suprarenale pentru
detalii suplimentare). Secreția de ACTH este modulată de stimuli centrali
(secreția hipotalamică de CRH și stres) și feedback negativ exercitat de cortizol
(principalul glucocorticoid) (Figura 5).

28
 Figura 5. Axa hipotalamo-hipofizo-adrenală. Secreția hipotalamică de
CRH este stimulată de stres (1) și are un ritm circadian (2). CRH
stimulează secreția de ACTH (3) care stimulează glandele suprarenale
să secrete cortizol si androgeni slabi (4). Cortizolul realizează răspuns
de feedback negativ scurt (5) și lung (6). De asemenea, ACTH poate
inhiba direct CRH (7). Stresul semnificativ domină răspunsul de
feedback negativ, cauzând activarea prelungită a axei HHA.
Axa HHA are un ritm circadian (Figura 6). În condiții fiziologice și în absența
unui stres major vârful de secreție al cortizolului este între 7:00 și 8:00 AM,
ajungând la 8-25 pg/dl pentru o durată mai mică de o oră. Pe parcursul zilei
nivelele de cortizol scad treptat până la un nivel minim la miezul nopții, atingând
valori între 4-12,5 pg/dl după-amiază. Secreția ACTH-ului are o evoluție
similară, cu un vârf de secreție la ora 7:00 AM, cauzată de secreția pulsatilă de
CRH, urmat imediat de vârful de secreție al cortizolului. Suprapunerea dinamicii
celor 2 hormoni se datorează stimulării directe și rapide a secreției de cortizol la
nivelul glandelor suprarenale sub acțiunea ACTH-ului. (Figura 5)
Numeroase tipuri de stres (fizic, emoțional, biochimic – ex. hipoglicemia sau
hipoxia, expunerea la frig, deshidratarea cu o creștere a secreției de ADH,
intervenții chirurgicale, depresie, etc.) determină creșterea ACTH-ului, indiferent
de momentul zilei. Efectele stresului asupra ACTH nu sunt contracarate de
creșterea bruscă a cortizolului consecutivă. Totuși, un nivel crescut de cortizol
determină un răspuns de feedback negativ asupra secreției de ACTH. La rândul
său, ACTH își poate scădea nivelul de secreție în mod direct prin inhibarea
CRH(Figura 5).

29
 Figura 6. Ritmul circadian al axei HHA. Peak-ul de ACTH este prompt
urmat de peak-ul de cortizol(1,2,3,4). Cel mai mare peak al ACTH-ului apare
la ora 7:00 AM, urmat imediat de peak-ul matinal de cortizol.

Axa HHA poate deveni disfuncțională la diferite niveluri – leziuni ale

suprarenalei, hipofizei sau hipotlamusului. Deși în cazul deficiențelor severe,
de lungă durată, diagnosticul este uneori evident(ex: hiperpigmentarea pielii
în insuficiența primară suprarenală sau boala Addison, din cauza excesului de
ACTH; vezi capitolul dedicat), insuficiența suprarenală incipientă și
insidioasă alături de etiologia ei este dificil de diagnosticat. Nivelurile bazale
de ACTH și cortizol sunt încă detectate în deficiența ușoară indiferent de
etiologia sa; prin urmare, secreția acestor hormoni necesită stimulare.
Integritatea axei HHA, la fel ca și indetificarea leziunii care stă la baza
deficienței de glucocorticoizi (periferice – la nivelul glandelor suprarenale –
versus centrale – la nivelul unității hipotalamo-hipofizare pot fi detectate
printr-o serie de teste dinamice(Tabel 2). Testul de stimulare rapidă a
ACTH evaluează rezerva suprarenaliană, stimularea incompletă sugerând fie
distrucție, fie atrofie a glandei suprarenale. Testul de provocare a
hipoglicemiei la insulină determină un stres care stimulează secreția de
ACTH. Stimularea insuficientă a ACTH-ului și cortizolului sugerează
deficiență hipofizară de ACTH. Acest test, în mod particular, trebuie efectuat
în cadrul spitalizării pentru a putea preveni o hipoglicemie severă sau chiar
comă prin administrarea parenterală de glucoză sau glucagon. Testul
metiraponei inhibă 11-beta-hidroxilaza, o enzimă necesară sintezei de
cortizol. Scăderea cortizolului va stimula sinteza ACTH-ului, crescând
secreția precursorului cortizolului, 11 deoxicortizol. Creșterea insuficientă a
ACTH-ului și a deoxicortizolului sugerea o deficiență hipofizară de ACTH.
30
Testul la CRH stimulează secreția atât a ACTH-ului, cât și a cortizolului.
Răspunsul insuficient este și el sugestiv pentru o deficiență hipofizară de
ACTH. Ordinea efectuării acestor teste va fi detaliată în capitolul dedicat
insuficienței corticosuprarenale. Se pot utiliza și alte teste dinamice pentru
diagnosticul pozitiv și etiologic al hipercorticismului endogen(sindrom
Cushing) ce vor fi detaliate în capitolul dedicat.

Tabel 2. Teste dinamice pentru investigarea integrității axei HHA

AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-TROIDIANĂ (AXA HHT)

Glanda tiroidă, localizată în regiunea cervicală antero-inferioară, secretă

hormonii tiroidieni (triiodotironină sau T3 și tiroxină sau T4), reglatori
metabolici importanți, având și alte roluri importante asupra activității
cardiovasculare, musculo-scheletice și a sistemului nervos central. La nou-
născuți și sugari, hormonii tiroidieni sunt esențiali pentru maturarea
sistemului nervos central și a surfactantului pulmonar, precum și pentru
maturizarea și creșterea oaselor. Dezvoltarea tiroidiană și capacitatea sa de a
secreta hormoni tiroidieni depind de secreția hipofizară de TSH (vezi
capitolul despre glanda tiroidă pentru detalii suplimentare).
TSH (hormonul stimulant al tiroidei) este secretat de celule hipofizare
bazofile specializate cu granulații bazofile PAS pozitive, numite tireotrope.
TSH-ul are o structură bicatenară glicopeptidică legată non-covalent, cu o
subunitate alfa de 89 de aminoacizi și o subunitate beta de 112 aminoacizi
(tabelul 1). Subunitatea alfa are o structură comună cu subunitățile alfa ale
31
FSH și LH, în timp ce subunitatea beta conferă specificitatea receptorului.
TSH acționează asupra receptorilor specifici cu șapte regiuni
transmembranare care sunt situați pe suprafața celulelor tiroidiene. TSH
stimulează creșterea și vascularizarea tiroidei, precum și expresia unor
proteine esențiale, cum ar fi precursorul hormonului tiroidian - molecula mare
de tiroglobulină, simporterul de iod al membranei și proteina principală
implicată în iodare, tirozin-peroxidaza (TPO). Figura 7 prezintă axa HHT.
Secreția TSH este modulată de stimuli centrali. Tripeptidul hipotalamic,
hormonul eliberator al TSH-ului sau TRH stimulează TSH. Somatostatina
hipotalamică are un efect inhibitor mai puțin important asupra eliberării TSH.
Hormonii tiroidieni exercită un feedback negativ direct și puternic asupra
secreției de TSH. Pentru a inhiba TSH, T4 este deiodat în T3 la nivelul
hipofizei. T3 are, de asemenea, capacitatea de a inhiba secreția hipotalamică
de TRH. Deși stresul poate stimula secreția de TSH printr-o creștere TRH,
feedback-ul negativ exercitat de hormonii tiroidieni asupra TSH este mai
puternic decât efectul stresului asupra acestui hormon.

Figura 7. Axa HHT. TRH hipotalamică stimulează secreția de TSH (1) care
stimulează tiroida să secrete hormoni tiroidieni - triiodotironină (T3) și
tiroxină (T4) (2). Odată trecut prin bariera sânge-creier, T4 este deiodat și
transformat în T3 sub acțiunea deiodinazei de tip II (3). Hormonii tiroidieni
exercită răspuns de feedback negativ cu buclă hipofizară scurtă (4) și
hipotalamică lungă (6). Diverse forme de stres (de exemplu, răceala, depresia
etc.) stimulează secreția de TRH, dar feedback-ul negativ legat de hormonul
tiroid este dominant, inhibând puternic TRH și TSH.

O modificare foarte ușoară a nivelului hormonilor tiroidieni provoacă

deja o modificare importantă a TSH. O creștere ușoară a hormonilor tiroidieni
32
 va inhiba deja TSH sub nivelul normal, în timp ce o scădere ușoară a
hormonilor tiroidieni este o consecință clară a creșterii TSH peste limita
normală superioară. Aceste modificări ale TSH-ului, deși sunt foarte
sensibile, au nevoie de o latență de până la câteva zile sau chiar săptămâni
până când se instalează.
Deoarece secreția axei HHT nu urmează un ritm circadian clar,
măsurarea directă a hormonilor tiroidieni, fără teste dinamice este de obicei
suficientă pentru diagnosticul clinic sau etiologic al hiper- sau
hipotiroidismului. Măsurarea TSH-ului este cea mai informativă, deoarece
secreția TSH este cea mai sensibilă pentru modificări chiar ușoare ale
secreției de hormoni tiroidieni, cu condiția unei funcții intacte a glandei
hipofizare. Doar evaluarea TSH poate pune diagnosticul disfuncției tiroidiene
în peste 95% din cazuri, deoarece atât hipertiroidismul, cât și hipotiroidismul
sunt boli cauzate cel mai frecvent de o boală localizată în glanda tiroidă. Un
TSH ridicat corespunde hipotiroidismului primar, în timp ce un TSH scăzut
inhibat corespunde hipertiroidismului primar.
În hipertiroidism, TSH-ul scăzut este diagnostic chiar și în forme
foarte ușoare, subclinice, iar nivelurile de hormoni tiroidieni arată
severitatea bolii. Hipertiroidismul foarte ușor este însoțit de T4 normal și
T3 crescut ușor (tireotoxicoza T3) sau chiar hormoni tiroidieni în
intervalul normal superior. Hipertiroidismul sever se caracterizează prin
niveluri ridicate atât de T3 cât și de T4. Hipertiroidismul cauzat de
excesul de TSH (tirotropinom sau sindrom Refetoff) sunt extrem de rare
și, prin urmare, anecdotice (vezi capitolul dedicat hipertiroidismului
pentru detalii suplimentare).
În cazurile mai rare de hipotiroidism central, când leziunea este
localizată la nivelul unității hipotalamamo-hipofizare, măsurarea TSH nu este
suficientă pentru diagnosticarea bolii, deoarece în multe cazuri, nivelurile de
TSH sunt încă în intervalul normal. Acest lucru se explică prin lipsa de
feedback negativ datorat nivelurilor scăzute de hormoni tiroidieni, stimulând
celulele tireotrope remanente pentru a secreta TSH. Prin urmare, pentru
hipotiroidismul central, nivelurile TSH-ului sunt considerate ”normale” în
timp ce aceleași valori sunt „anormal normale” pentru nivelurile foarte
scăzute de hormoni tiroidieni. De fiecare dată când se suspectează patologia
hipotalamo-hipofizară, trebuie evaluată atât componenta centrală (TSH), cât
și cea periferică (T4 sau fracția sa liberă, fT4). T3 sau fT3 nu sunt
informative în hipotiroidism, deoarece sunt frecvent în limita normală, chiar
și atunci când nivelurile de T4 sunt foarte scăzute. Testul de stimulare al TRH
poate diferenția hipotiroidismul secundar (hipofizar) de hipotiroidismult
terțiar (hipotalamic, adică deficiență de TRH), dar are o importanță foarte
limitată (dacă există).

33
 AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-GONADALĂ

Gonadele și testiculele la barbat și ovarele la femeie devin complet funcționale

la pubertate. Acestea sunt specializate în secreția hormonilor gonadali (sexuali) -
testosteron și, respectiv, estradiol și progesteron și, de asemenea, pentru a
produce celule reproductive (spermatozoizi și ovule, vezi capitolele urmaoare
pentru detalii suplimentare). Gonadele sunt influențate de doi hormoni hipofizari,
cunoscuți sub denumirea de gonadotropine. Acești hormoni sunt hormonul
luteinizant sau LH și hormonul foliculostimulant sau FSH. Cei doi hormoni sunt
glicopeptide dublu catenare cu structura similară cu cea a TSH-ului. Subunitatea
lor alfa este comună subunității alfa a TSH-ului și subunitățile beta le conferă
afinitate specifică pentru receptorii lor. (vezi tabelul 1).

Secreția de gonadotropine este declanșată de secreția pulsatilă de GnRH - un

decapeptid secretat de neuronii parvocelulari (vezi tabelul 1 și figura 8). Secreția
de GnRH este stimulată la pubertate de kisspeptina, o proteină sintetizată de
neuronii hipotalamici KNDy. Trendul pulsatil al secreției de GnRH este crucial
pentru stimularea LH și FSH, care, la rândul lor, sunt secretate într-un mod
pulsatil (Figura 8). Administrarea continuă de GnRH va inhiba probabil secreția
de LH și FSH după o creștere inițială, datorita downreglarii propriilor receptori.
Analogii GnRH sunt, prin urmare, utilizați pentru inhibarea pubertății precoce, pe
baza mecanismului menționat anterior (vezi capitolul dedicat).

Figura 8. La pubertate, GnRH începe să fie secretat în mod pulsatil (1), ceea ce
duce la stimularea celulelor hipofizare pentru a secreta LH și FSH într-un mod
pulsatil (2).

34
 LH și FSH sunt co-secretate de celulele hipofizare cu multigranulatii bazofile
răspândite în hipofiza anterioara. Gonadotropinele acționează asupra receptorilor
specifici, promovând secreția de steroizi gonadali și inducând spermatogeneză și
ovulație (vezi capitolul respectiv). La femei, FSH este responsabil pentru
maturarea foliculilor ovarieni. LH și FSH stimulează secreția de estradiol (E2) de
către celulele granuloase ale foliculului ovarian de la precursorii androgeni. O
creștere a LH-ului la jumatatea ciclului menstrual este responsabilă pentru
eliberarea ovulului (ovulația). Celulele din jurul ovulului se modifică după
ovulație sub influența LH, formând corpul luteal și câștigă capacitatea de a
secreta atât estradiol, cât și progesteron (vezi detalii suplimentare în capitolul
respectiv) (Figura 9). E2 stimulează efectele GnRH asupra hipofizei (Figura 10),
determinând creșterea LH la jumătatea ciclului. LH stimulează ovulația și
celulele foliculare se transformă în corpul luteal, secretând atât estradiol cât și
progesteron. De asemenea, progesteronul are efect de feedback pozitiv asupra
gonadotropinelor și pregătește mucoasa uterină pentru nidație. Dacă fecundația
nu a avut loc, corpul luteal involuează spre apopotoză în corpus albicans, iar
mucoasa endometrială este eliminată prin menstruație, hormonii sexuali scăzând
la sfârșitul ciclului (figura 9). E2 exercită, de asemenea, un feedback negativ,
care dispare la menopauză, ceea ce duce la o creștere compensatorie a
gonadotrofelor, în special a FSH. Un alt hormon ovarian, inhibina, exercită un
feedback negativ direct în special asupra FSH-ului hipofizar, dar și asupra LH
(Figura 10).

Figura 9. Ciclul gonadal la femei. Un folicul ovarian ajunge în faza foliculară (1-
3) și secretă tot mai mult estradiol (E2) (linia punctată). E2 atinge un nivel de
vârf înainte de jumătatea ciclului și stimulează o creștere a LH (linie neagră) și
mai mică FSH (linia gri). Creșterea LH-ului la jumătatea ciclului stimulează
35
ovulația în ziua 14 (4). Celulele granuloase rămase se transformă în corpus luteal
(5, 6) și secretă atât E2, cât și progesteron (linie punctată și fragmentata).
Progesteronul stimulează vascularizarea mucoasei uterine. Dacă fecundația nu
are loc, corpul luteal se transformă în corpus albicans (7) și menstruația apare la
sfârșitul ciclului (la aproximativ 28 de zile).

Figura 10. Axa hipotalamo-hipofizo-gonadală la femei și feedback-urile acesteia.

Sub influența LH și FSH, Estradiolul (E2) este secretat de celulele granuloase ale
foliculului ovarian de la precursorii androgeni și stimulează efectele GnRH
asupra hipofizei prin feedback pozitiv (+). Creșterea LH la jumătatea ciclului
stimulează ovulația și schimbarea celulelor foliculare în corpus luteum sub
influența LH, acestea începând să secrete atât estradiol, cât și progesteron (Pgst).
E 2 exercită, de asemenea, un feedback negativ asupra hipotamusului, care
dispare la menopauză, ceea ce duce la o creștere compensatorie a gonadotrofelor,
în special a FSH. Un alt hormon ovarian, inhibina (Inh), exercită un feedback
negativ direct în special asupra FSH-ului hipofizar, dar și a LH.

Cea mai mare parte a structurii testiculare este formată din tubii seminiferi
(figura 11). Testiculele conțin trei tipuri de celule majore: spermatogoniile care se
diferențiază prin spermatogeneză în spermatozoizi, eliberați în lumenul tubulilor
seminiferi, celulele Sertoli, care se găsesc, de asemenea, în pereții tubilor
seminiferi și joacă rolul de sprijin și nutriție pentru spermatogonie și celulele
Leydig, situate în interiorul tubulilor seminiferi, în spațiul interstițial, ce secretă
hormonul androgenic major, testosteronul (Te) (figura 11). La bărbați, LH
stimulează celulele Leydig să secrete testosteronul (principalul hormon sexual
36
masculin), iar FSH stimulează direct spermatogeneza, dar și celulele Sertoli să
secrete proteine care leagă androgeni (ABP) și inhibină (Inh) (figura 12).
Spermatogeneza este dependentă de FSH, dar și de testosteronul secretat local
sub influența LH, care se acumulează în testicul în concentrații mari, datorită
legării sale la ABP (Figura 12). Testosteronul inhibă efectele GnRH asupra
hipofizei, în timp ce Inh inhibă direct secreția hipofizară de FSH. Feedback-urile
implicate în axa hipotalamo-hipofizo-testiculară sunt ilustrate în figura 12.

Figura 11. Structura testiculară. Cea mai mare parte a masei testiculare este
formată din tubuli seminiferi. Pereții tubulilor seminiferi conțin spermatogonia și
celule Sertoli. Spermatozoizii (Stz) sunt eliberați în lumenul tubilor seminiferi.
Testosteronul secretat de celulele Leydig umple spațiul interstițial, în interiorul
tubuli seminiferi.

Figura 12. Axa hipotalamo-hipofizo-gonadală la bărbați și feedback-ul acesteia.

LH stimulează secreția de testosteron (Te) de către celulele Leydig. FSH
stimulează spermatogeneza, dar și secreția de proteine de legare a androgenilor
(ABP) de către celulele Sertoli, care menține concentrația locală ridicată de Te,
37
 esențiale, împreună cu FSH, pentru spermatogeneză. Testosteronul inhibă
stimularea hipotalamică a secreției de gonadotrofină, în timp ce inhibina (Inh)
secretată de celulele Sertoli inhibă direct secreția de FSH.

Integritatea axei hipotalamo-hipofizo-gonadala poate fi evaluată prin

măsurarea atât a gonadotropelor (LH și FSH) cât și a hormonilor periferici
(testosteron pentru bărbați și estradiol pentru femei). FSH ridicat și / sau LH în
prezența Testosteronului / E2 scăzut sugerează insuficiență gonadală primară, în
timp ce gonadotropine scăzute / „normale” în prezența unui Te / E2 scăzut
pledează în favoarea hipogonadismului central (secundar sau terțiar) și necesită
imagistică a zonei hipotalamamo-hipofizară. Pubertatea întârziată sau
insuficiența gonadotropă poate fi, de asemenea, investigată prin testul cu GnRH
sau clomifen citrat, dar aceste teste nu oferă informații suplimentare pentru
evaluarea statică axei hipotalamo-hipofizo-gonadale. Informații suplimentare vor
fi oferite în capitolul dedicat.

AXISUL SOMATOTROPĂ / AXA Hormonului de creștere (AXIS GH)

Hormonul de creștere uman (GH) este secretat de celulele somatotrope ale

hipofizei anterioare. GH are 191 aminoacizi cu două punți disulfidice și are
specificitatea speciilor, acționând asupra receptorilor citokinici specifici (vezi
capitolele 1 și 3). GH este un stimulator important al creșterii liniare în perioada
postnatală. Efectele GH asupra creșterii sunt mediate de factorul de creștere
asemănător insulinei (IGF-1), o proteină omniprezentă. Cea mai mare parte a
IGF-1 circulant este secretată de celulele hepatice, dar IGF-1 este secretată și de
celulele din alte țesuturi, inclusiv de condrocitele de pe plăcile de creștere. Pe
lângă efectele asupra creșterii mediate IGF-1, GH exercită, de asemenea, efecte
metabolice directe (rezistența la insulină și mobilizarea lipidelor, vezi capitolul
următor).

IGF-1 este de asemenea important, împreună cu alți factori de creștere

(insulină, IGF-2 etc.) pentru creșterea intrauterină, dar în această perioadă
secreția de IGF-1 nu depinde de GH. Acesta este motivul pentru care importanța
GH-ului asupra creșterii în timpul vieții intrauterine este limitată, dovedit prin
faptul că nou-născuții care nu au GH au o lungime și o greutate la limita
inferioară a normalului.

38
GH poate fi măsurat în ser. Nivelurile de GH variază foarte mult în timpul zilei.
Deși acesta prezintă un nivel scăzut al secreției bazale de sub 1 ng / ml, GH este
eliberat în peak-uri de secreție multiple de până la 10 ng / ml. Peak-urile de GH
sunt declanșate de exerciții fizice, stres, mese bogate în proteine și somn cu unde
lente (Figura 13).

Motivul acestei variații a secreției de GH este interferența diferiților factori de

reglare a GH. Hipotalamusul secretă doi hormoni cu efecte antagonice. Hormonul
care eliberează GH (GHRH) stimulează secreția de GH, în timp ce somatostatina
hipotalamică (factorul inhibitor al eliberarii de somatotropină sau SRIF)
antagonizează GHRH, inhibând secreția de GH (tabelul 1). Diverși factori
declanșatori ai stresului, cum ar fi exercițiile fizice sau hipoglicemia, exercită un
efect stimulator global asupra secreției de GH hipofizară. Un hormon descris mai
recent, GHrelina sau Grelina, este secretat de celulele mucoasei antrale gastrice
ca răspuns la o masă bogată în proteine și stimulează secreția de GH prin
receptori specifici, diferiți de receptorii pentru GHRH. IGF-1 circulant are, de
asemenea, un feedback negativ semnificativ asupra secreției hipofizare de GH.
(Figura 14)

Figura 13. Fluctuația GH in 24 ore: nivelurile bazale joase sunt întrerupte de

vârfurile de secreție.

39
 Figura 14. Feedback-urile axei somatotrofe. Secreția de GH de către celulele
hipofizare este stimulată de GHRH hipotalamic și inhibată de somatostatina
hipotalamică (SRIF). Stresul și exercițiile fizice stimulează secreția de GH prin
mecanisme centrale, în timp ce nivelurile ridicate de IGF-1 inhibă direct secreția
de GH. GHrelina secretată de celulele gastrice ca răspuns la mesele bogate în
proteine stimulează secreția de GH printr-un mecanism independent de GHRH.
Săgeți negre - stimulare, săgeți punctate - inhibare.

Atât secreția crescută, cât și cea scăzută de GH pot avea un impact

semnificativ asupra creșterii. Deficitul de GH la copii duce la o întârziere severă
a creșterii, în timp ce excesul de GH în copilărie provoacă gigantism.
Hipersecreția de GH la vârsta adultă (acromegalie) nu influențează înălțimea
pacientului, deoarece cartilajele de creștere sunt deja închise, dar determină
mărirea extremităților, precum alte complicații potențial severe (insuficiență
cardiacă, artroze, insuficiență respiratorie, diabet zaharat, risc crescut de
malignitate, vezi capitolul următor pentru detalii suplimentare). Prin urmare, cele
două condiții secretoare extreme ale axei somatotrope trebuie diagnosticate și
tratate corespunzător.

Deoarece nivelurile bazale de GH sunt de obicei scăzute, o determinare aleatorie

a GH nu este diagnostică pentru deficiența de GH. Pentru a pune diagnosticul
deficienței de GH, trebuie stimulat un vârf de GH. Sunt disponibile diverse teste
de stimulare a GH (tabelul 3). Aceste teste de stimulare sunt interpretate în
funcție de anumite valori cut-off. De exemplu, dacă nivelurile de GH depășesc 10
ng / ml în timpul testelor, deficiența de GH este exclusă. Dacă stimularea GH este
prezentă, dar insuficientă, fiind mai mică de 10 ng / ml, pacientul ar putea fi
diagnosticat cu deficit parțial de GH și dacă răspunsul este plat, atunci pacientul
are deficiență completă de GH. Alți autori folosesc diferite nivele cut-off, de

40
exemplu, se consideră o stimulare normală atunci când GH depășește cu cel puțin
7 ng / ml valorile bazale. Sensibilitatea și specificitatea acestor teste nu sunt de
100%, de aceea trebuie utilizate cel puțin două teste de stimulare cu rezultate
concordante pentru diagnosticul deficienței de GH la copii sau adulți.

Evaluarea GH este importantă și pentru diagnosticul excesului de GH (gigantism

sau acromegalie). Valorile normale ale GH variază mult (între 0 și 10 ng / ml),
datorită vârfurilor de secreție. GH la persoanele sănătoase are totuși, decele mai
multe ori, niveluri scăzute între vârfurile de secreție. Dacă GH bazal este în mod
clar mai mare de 10 ng / ml, diagnosticul de exces de GH este stabilit și de obicei
nu sunt necesare alte teste. Pacienții cu valori GH mai mari de 1, dar mai mici de
10 ng / ml prezintă o problemă de diagnostic. Poate că GH-ul a fost măsurat în
timpul unui vârf de secreție sau poate fi o cauză tumorală. Secreția continuă de
GH tumoral duce totuși la un exces de GH în 24 de ore, chiar dacă valorile
maxime nu depășesc 10 ng / ml. Inhibarea GH-ului în timpul testului de toleranță
orală la glucoză poate diferenția secreția tumorala de cea non-tumorală. Dacă
secreția de GH provine de la o tumoră hipofizară, hiperglicemia nu va inhiba
nivelurile bazale ale GH-ului, în timp ce secreția non-tumorală va fi puternic
inhibată (vezi tabelul 3).
Mai multe proteine, cum ar fi IGF-1 și transportorul sau, proteina de legare a
IGF1 (IGFBP3), sunt dependente de secreția de GH, iar determinarea lor este
importantă pentru evaluarea axei somatotrope. IGF -1 este informativ, dar nu
diagnostic pentru deficiența de GH, deoarece mulți copii slabi cu înălțime și
creștere normală au valori ale IGF-1 sub intervalul normal pentru vârstă și alți
copii cu statură mică și deficiență de GH dovedită prin teste de au IGF-1 în
jumătatea inferioară a intervalului normal pentru vârstă. Măsurarea IGF-1 este
mai importantă în diagnosticarea excesului de GH în acromegalie sau gigantism.
IGF-1 peste limita superioară a normalului sugerează hipersecreția de GH în 24
de ore, chiar dacă nivelurile individuale de GH sunt sub 10 ng / ml. Detalii
suplimentare vor fi furnizate în capitolul următor.

Tabelul 3. Teste dinamice pentru evaluarea axei somatotrope. Câteva teste de

stimulare a GH-ului utilizate pentru diagnosticul deficienței de GH și testul de
inhibare a GH (prin glucoză). Testele trebuie efectuate în spital, deoarece pot fi
însoțite de efecte secundare potențiale (alergie, hipotensiune, somnolență, greață),
precum și riscul de comă hipoglicemică pentru testul la insulină. Personalul
trebuie să fie pregătit să corecteze hipoglicemia prin administrare de glucoză
(oral sau parenteral) sau prin injectarea glucagon în caz de semne severe de
hipoglicemie.
41
Teste de stimulare a hormonului de creștere

Test Metodă Dozări Interpretare

Test la insulină -pe nemâncate - se va doza GH Normal: peak-ul

(hipoglicemie) de GH peste
- insulină 0.1- 0-30-45-60-75-90
10ng/dl sau o
0.15UI/kg iv ( sau min
creștere a
0.05UI/kg dacăse
nivelului GH cu
suspectează
peste 7ng/dl față
glicemii mai mici
de nivelurile
de 40mg/dl)
bazale

Testul la Arginina -pe nemâncate -se va doza GH Normal: peak-ul

sau GH-RH de GH peste 6-
GH-RH 1ug/kg iv 0-30-60-90-120
10ng/dl
min
Arginină 0.5g/kg
iv

Test la Clonidină -pe nemâncate - seva doza GH Normal: peak-ul

de GH peste
-Clonidină 0.1- 0-30-60-90 min
10ng/dș sau o
0.15mg/m2
creștere a
suprafață
nivelului GH cu
corporală
peste 7ng/dl față
de nivelurile
bazale

Test la Levo-dopa -pe nemâncate - se va doza GH Normal: peak-ul

de GH peste
-Levodopa 125- 0-30-60min
10ng/dș sau o
500mg po
creștere a
nivelului GH cu
peste 7ng/dl față
de nivelurile
bazale

42
Test de inhibiție a hormonului de creștere

Test Metodă Dozări Interpretare

Testul de supresie -pe nemâncate - se vor doza GH Normal:

cu Glucoză și glicemia
-Glucoză 75-100g GH sub 2ng/dl
po 0-30-60min

PROLACTINA

Prolactina este un hormon proteic format din 198 de aminoacizi (tabelul 1).
Structura prolactinei este similară cu cea a GH, acționează asupra receptorilor
citokinici similari cu receptorii pentru GH și activează alți mesageri comuni din
familia JAK2 și STAT5. Prolactina și GH sunt codificate de o genă comună
localizată pe cromozomul 17. Deși prolactina este secretată de celule hipofizare
diferite de celulele somatotrope, până la 15% din adenoamele hipofizare
secretante de GH co-secretă prolactină. Toate aceste argumente leagă GH cu
prolactina, acești doi hormoni fiind numiți și somatomamotropine.

Rolul principal al prolactinei este stimularea secreției lactate de către glandele

mamare pregătite anterior de estrogen. Odată obținută sarcina, secreția de
estrogen de la nivelul corpului luteal si de la nivel placentar favorizează
proliferarea celulelor hipofizare secretante de prolactina și creșterea nivelului de
prolactină. Secreția lactată nu este totuși semnificativă în timpul sarcinii,
deoarece efectele prolactinei asupra glandelor mamare sunt tamponate de
nivelurile ridicate de progesteron. După eliminarea placentei, nivelul
progesteronului scade și glandele mamare încep să secrete lapte. Nivelurile
ridicate de prolactină sunt menținute după naștere printr-un mecanism de
feedback neuroreflex stimulat de supt întreaga perioadă de lactație.

Prolactina este secretată atât de femei, cât și de bărbați, valorile sale normale
se suprapun în mare parte la cele două sexe, cu limita superioară a normalului
ușor peste 20 ng / ml. Prolactina este singurul hormon hipofizar care este inhibat
în principal de hipotalamus prin dopamina secretată de neuronii hipotalamici
parvicelulari, care acționează asupra receptorilor D2 găsiți pe celulele hipofizare
secretante de prolactină (Figura 15). TRH hipotalamică are, mai ales la valori
crescute, un efect stimulant asupra secreției de prolactină (tabelul 1). Acest efect

43
explică hiperprolactinemia observată în hipotiroidismul primar sever și de lungă
durată.

Figura 15. Prolactina (PRL) este secretată de celulele hipofizare. Dopamina

hipotalamică (DA) inhibă secreția de PRL, în timp ce TRH hipotalamic crescut
stimulează PRL. PRL crescută stimulează lactația și inhibă secreția de LH și
FSH.

Nivelurile crescute ale prolactinei stimulează lactația, dar sunt, de asemenea,

un inhibitor puternic al secreției de gonadotropine printr-un mecanism direct
hipofizar. În timpul alăptării, femeile au un nivel ridicat de prolactină care inhibă
axa gonadotrofă. Acesta este motivul pentru care femeile rămân amenoreice și
anovulatorii în timpul alăptării. Diverse afecțiuni determină secreția excesivă de
prolactină (hiperprolactinemie, vezi capitolul următor). Prolactinoamele (tumori
care secretă prolactina) sunt asociate cu un nivel foarte ridicat de prolactină (cel
puțin 100 ng / ml), care este de obicei proporțional cu volumul tumorii. Este puțin
probabil ca hiperprolactinemiile ușoare să fie cauzate de prolactinoame, dar pot
avea numeroase alte cauze (stres, medicamente, estrogeni, PCOS, leziune a tijei
hipofizare, etc. - vezi capitolul următor). Hiperprolactinemia cronică determină
galactororee și amenoree la femei și o creștere a volumului glandei mamare din
cauza lipsei de testosteron (ginecomastie) la bărbați, împreună cu impotență și
infertilitate. (vezi capitolul următor).

44
HORMONII NEUROHIPOFIZARI: VASOPRESINA ȘI OXITOCINA

Hormonii eliberați de terminațiile axonale ce formează neurohipofiza sunt

hormonul antidiuretic (ADH) sau vasopresina (arginina vasopresină) și oxitocina.
Acești hormoni sunt secretați de neuronii magnocelulari cu corpi celulari
concentrați în nucleele supraoptice și paraventriculare hipotalamice (figura 4).
Cei doi hormoni sunt nonapeptide asemănătoare cu o singură punte disulfidică și
sunt co-secretați cu proteine rezultate din clivajul precursorilor, numite
neurofizine.

ADH este unul dintre reglatorii majori ai balanței hidrice, stimulând

reabsorbția apei la nivelul tubilor distali și colectori. Absența ADH sau rezistența
la acțiunea sa la nivelul rinichilor duce la un sindrom poliuro-polidipsic major
cunoscut sub numele de diabet insipid. (vezi capitolul următor). Este important să
se facă diagnosticul diferențial al diabetului insipid cu alte sindroame poliuro-
polidipsice și cu potomania. Un test dinamic important pentru diferențierea
diabetului insipid de potomanie (ingestia compulsivă a unor cantități mari de apă)
este proba setei. Diferența dintre diabetul insipid central (neurogen), cauzat de
secreția de ADH deficitară și diabetul insipid periferic (nefrogenic), cauzată de
rezistența renală la secreția de ADH, este realizată prin testul la desmopresină
(analog ADH) (vezi detaliile de mai jos).

Oxitocina este un stimulator al contractilității musculare netede, având un

impact asupra mușchilor uterini și a contracțiilor canalului galactofor. Oxitocina
este crucială în momentul nașterii la alte specii, cum ar fi oile, dar are o
importanță limitată la om.

BOLI NEUROENDOCRINE

Patologia hipotalamică de diverse etiologii influențează activitatea hipofizară,

dar provoacă și tulburări metabolice și de comportament.
Leziunile suprapituitare (hipotalamice sau ale tijei pituitare) diferă de
leziunile pituitare prin faptul că prolactina crește , fiind singurul hormon
hipofizar inhibat de hipotalamus.

45
 Leziunile suprapituitare se însoțesc de o incidență mai crescută a diabetului
insipid din cauza deficitului de secretie al ADH, însă poate exista și o secretie
exagerată de ADH, cauzănd oligurie și intoxicatie cu apă ( sindrom de secretie
inadecvată a ADH, sau SIADH).
În situații genetice rare, deficitul izolat al unuia sau mai multor hormoni
hipotalamici sau rezistența la acțiunea lor poate duce la insuficiență hipofizară
selectivă.
Deficitul izolat de GnRH poate fi asociat cu anosmie sau hiposmie în sindromul
Kallman (vezi capitolul dedicat). Această asociere se explică prin lipsa migrarii
neuronilor care secretă GnRH din epiteliul nazal olfactiv, în viața embriologică,
uneori însoțită de displazie septo-optică (sindromul de Morsier).
Deficitul izolat de TRH sau rezistența receptorilor la efectele TRH determină
hipotiroidism hipotalamic (terțiar).
Deficitul de GHRH pare să fie cauza principală a deficitului de GH la copiii cu
nanism hipofizar idiopatic.
Alte afecțiuni rare (de obicei tumori hipotalamice) pot provoca secreția excesivă
de hormoni hipotalamici. De exemplu, hamartoamele hipotalamice pot secreta
GnRH și determină pubertate precoce, în timp ce gangliocitoamele pot secreta
GHRH sau CRH, cauzând acromegalie sau sindromul Cushing. Acești doi
hormoni hipotalamici pot fi secretați și ectopic, de tumori pancreatice sau
pulmonare, provocând acromegalie sau sindrom Cushing ca sindroame
paraneoplazice (vezi și capitolele dedicate).
Ritmurile de secreție circadiană și nictemerală pot fi profund perturbate prin
mecanisme centrale. De exemplu, pseudocieza (sarcină falsă), anorexia nervoasă,
exerciții fizice excesive și psihoza pot cauza o oprire completă a ciclului
menstrual (amenoree). Sindromul de deprivare maternă și situațiile stresante la
copii pot provoca vârfuri secretoare de GH mai mici și mai puțin frecvente,
provocând o întârziere severă de creștere (nanism psihosocial). Stresul cronic
poate declanșa un tonus crescut al secreției corticotropului, imitând sindromul
Cushing.
Mai multe sindroame genetice, cum ar fi sindromul Prader Willi, pot fi însoțite de
hipogonadism hipotalamic și de pubertate întârziată.
Leziunile hipotalamice pot duce, de asemenea, la manifestări non-endocrine, cum
ar fi comportamentul antisocial (atacuri de furie, plâns sau râs), afectarea
ciclurilor de somn, modificări ale apetitului (bulimie sau anorexie), perturbarea
termoreglării (hiper sau hipotermie), scăderea metabolismului bazal cu creștere în
greutate, modificări ale comportamentului de ingerare a apei (polidipsie sau
adipsie) etc.
46
 HIPOFIZA- EMBRIOLOGIE, ANATOMIE, HORMONI

DATE GENERALE

Glanda pituitară are dimensiunile unui bob de mazăre și este situată în centrul
craniului, inferior hipotalamusului și posterior de baza nasului. Reprezintă o
legătură importantă între sistemul nervos și cel endocrin și eliberează mulți
hormoni cu rol în creștere, dezvoltare sexuală, metabolism și reproducere umană.
Glanda pituitară este cunoscută și sub denumirea de hipofiză (figura 16).

Figura 16. Glanda pituitară (hipofiza)

47
ANATOMIE

Hipofiza este adăpostită într-o structură osoasă numită șaua turcească (fosa
pituitară), imediat sub hipotalamus și chiasma optică.

De obicei, hipofiza este împărțită într-o parte anterioară și una posterioară (Figura
17):
hipofiza anterioară
- porțiunea distală
- porțiunea tuberală
- porțiunea intermediară
hipofiza posterioară
- neurohipofiza
Fosa pituitară este înconjurată de un strat de dura, care se continuă superior
cu diafragma selară. Diafragma selară are o deschidere de dimensiuni variabile
pentru tija infundibulară. Frecvent, diafragma selară este incompletă și LCR
poate intra în foseta hipofizară provocând „șaua goală”.

Figura 17. Hipofiza anterioară și posterioară

48
Hipofiza anterioară
Hipofiza anterioară (figura 1) este de departe cea mai mare parte a glandei și
este responsabilă pentru sinteza și eliberarea majorității hormonilor hipofizari.
Partea distală este cea mai mare parte a glandei hipofizare. Se formează din
peretele anterior al pungii lui Rathke și este compusă din cordoane de celule
epiteliale specializate individual pentru a secreta hormonii hipofizari care
acționează asupra diferitelor organe țintă. Partea tuberală este porțiunea din
adenohipofiză care înconjoară partea anterioară a tijei pituitare. Partea
intermediară este slab dezvoltată la om. Este un strat subțire de celule epiteliale
situate între partea distală și neurohipofiză. Această parte provine din peretele
posterior al pungii lui Rathke și conține lumenul vestigial al pungii lui Rathke
care apare ca niște vezicule înguste de lungime variabilă. Aceste vezicule pot da
naștere chisturilor pungii lui Rathke.
Hipofiza posterioară
Hipofiza posterioară (neurohipofiza) (figura 1) este o extensie directă a
hipotalamusului, conectată la acesta prin tija infundibulară, care este considerată,
de asemenea, parte a neurohipofizei. Infundibulul se extinde din tuber cinereum
și străpunge diafragma selară înainte de a fi înconjurat de partea tuberală.
Oxitocina și hormonul antidiuretic sau vasopresina sunt sintetizate în hipotalamus
și se deplasează de-a lungul tijei pentru a fi eliberate în hipofiza posterioară.

EMBRIOLOGIE
Glanda hipofizară are o dublă origine (ectodermul cavității bucale primitive și
neuroectodermul diencefalului), care reflectă cele două părți distincte din glanda
adultă. La aproximativ 24 de zile de gestație, adenohipofiza începe să formeze
punga lui Rathke, care se formează ca o prelungire ectodermică a stomodeumului
(cavitatea orală primitivă căptușită de ectoderm) și infundibulul care se formează
în podeaua diencefalului (parte a tubului neural). Punga Rathke își pierde în cele
din urmă legătura cu stomodeumul și formează un sac discret care aderă la
procesul infundibular. Acest sac se diferențiază pentru a forma adenohipofiza:
pars distalis, pars tuberalis și pars intermedia. Partea distală a infundibulului se
diferențiază pentru a forma hipofiza posterioară (neurohipofiză) și păstrează
legătura cu hipotalamusul prin tijă. Până la a șasea săptămână, conexiunea cu
cavitatea bucală este pierdută. Dacă persistă, structura se numește hipofiză
faringiană, asociată ocazional cu cuiburi de celule hipofizare de-a lungul acestui
traiect.

49
 Modificări dependente de mărime și vârstă

Volumul glandei hipofizare se modifică în funcție de statusul hormonal, cel

mai dramatic în timpul sarcinii, când se poate mări semnificativ și confunda cu
un adenom. Mărimea hipofizei se schimbă și odată cu vârsta. În general, adulții
tineri au glande mai mari decât indivizii în vârstă, iar indivizii activi hormonal
(pubertate / sarcină) au glandele cele mai mari. Acestea sunt cifre maxime
rezonabile pentru înălțimea glandei:
1. copii (<12 ani): 6 mm (suprafața superioară plană sau ușor concavă)
2. pubertate: 10 mm (suprafața superioară convexă; mai vizibil la femei)
3. adult tânăr
- bărbat: 8 mm
- femeie: 9 mm
- sarcină: 12 mm
4. adult mai în vârstă (> 50 de ani): scade treptat în dimensiuni
- există o ușoară creștere a mărimii în perioada de perimenopauză
pentru femei, dar rămâne tot mai mică decât hipofiza unei femei
tinere.
VASCULARIZAȚIE
Glanda pituitară are o vascularizație bogată, atât cu circulație tip portală la
nivelul hipofizei anterioare, cât si cu vascularizația arterială a hipofizei
posterioare.

 Circulația portală
Hipofiza anterioară primește sânge descendent, de la nivelul hipotalamusului,
de-a lungul infundibulului, ca sistem portal. Arterele hipofizare superioare dau
ramuri superioare care vascularizeaza infundibulul situat mai sus, care primește
axoni de la un număr de nuclei hipotalamici. Acești axoni eliberează diverși
factori de eliberare și inhibare, care sunt apoi transportați la infundibulum prin
plexul venos portal hipofizar (Popa-Fielding) și astfel sunt livrați la hipofiza
anterioară, unde controlează eliberarea numeroșilor săi hormoni. (GrigoreT.Popa
a fost medic român; a lucrat înLondra alături de australianca Unna Fielding;
împreună au descoperit legătura vasculară dintre hipotalamus și glanda
hipofizară, publicând descoperirile lor despre sistemul port hipofizar în reviste
medicale între 1930 și 1935 și prezentându-le la Royal Medical Society în 1935.).

 Circulația arterială
O rețea bogată de ramuri mici vascularizează tija și hipofiza posterioară, în
total un număr de șase artere descrise, trei de la nivel superior și trei de la nivel

50
inferior / lateral (din segmentul cavernos al arterei carotide interne). Aceste artere
formează prin anastomoze două rețele de vase:
- anastomoză circumînfundibulară
- cercul arterial hipofizar inferior

 Drenajul venos
Sângele venos este drenat in sinusurile cavernoase si intercavernoase.

LIMITE SI STRUCTURI VECINE ALE GLANDEI PITUITARE

Hipofiza este localizată în fosa pituitară și este delimitată de:

a) inferior
- osul sphenoid
- sinusul sfenoid
b) superior
- diafragma selară
- cisterna supraselară
- tija hipofizară
- chiasma optică (antero-superior)
- cercul lui Willis
- hipotalamus
c) lateral
- sinusuri cavernoase (și conținutul lor)
d) anterior
- sinusul anterior intercavernos
- procesele clinoide anterioare
e) posterior
- sinusul posterior intercavernos
- dorsumul selar
Hipofiza controlează funcția majorității celorlalte glande endocrine și de aceea
este uneori numită glanda principală (tabelul 4). La rândul său, hipofiza este
controlată în mare parte de hipotalamus. Prin detectarea nivelurilor de hormoni
produși de glande sub controlul hipofizei - glandele țintă (figura 18),
hipotalamusul sau hipofiza poate determina de câtă stimulare au nevoie de
glandele țintă.

51
 Tabel 4. Hipofiza: Glanda Principală
Hormon Organ sau țesut țintă
Hormonul adrenocorticotrop(ACTH) Glande suprarenale
Hormonulmelanocito-stimulator Piele
Endorfine Creier si sistem imum
Enkefaline Creier
Hormon de stimulare foliculară Ovare sau testicule
Hormon de creștere Mușchi și oase
Hormon luteinizant Ovare sau testicule
Oxitocina* Uter și glande mamare
Prolactina Glande mamare
Hormon de stimulare tiroidiana Glanda tiroidă
Vasopresină (hormon antidiuretic)* Rinichi

Figura 18. Hipofiza și organele țintă

Fiecare dintre acești hormoni este secretat de un tip separat de celule din
glanda hipofizară, cu excepția hormonului de stimulare foliculară și a hormonului
luteinizant, care sunt co-secretați de aceeași celulă. Lobul anterior produce, de
asemenea, câțiva alți hormoni, inclusiv unul care provoacă, împreună cu ACTH,
hiperpigmentarea pielii (hormonul melanocito-stimulator) și alții care inhibă

52
senzația de durere (encefaline și endorfine) și ajută la controlul sistemului imun
(endorfine).
Fiecare hormon hipofizar vizează receptori specifici din organism pentru a
stimula glandele și țesuturile specifice. Glanda tiroidă, ovarele, testiculele,
glandele mamare și cortexul glandelor suprarenale sunt toate stimulate de
hormonii hipofizei anterioare, de aceea glanda hipofizară este cunoscută istoric
ca „glanda principală” pentru controlul sistemului endocrin. Studii mai recente
arată acum că, deși este foarte importantă, hipofiza anterioară este subsecventă
controlului hormonilor neurosecretați de nucleii hipotalamici. Hormonii
eliberatori hipotalamici, cum ar fi hormonul eliberator de tirotropină (TRH) și
hormonul eliberator al gonadotropinelor (GnRH), stimulează hipofiza anterioară
pentru a elibera TSH, FSH și LH. CRH hipotalamică stimulează ACTH hipofizar.
Hormonii inhibitori, cum ar fi hormonul inhibitor al hormonului de creștere sau
somatostatina (SRIF), împiedică secreția de hormoni precum GH, dar și TSH sau
ACTH, în timp ce dopamina hipotalamică inhibă secreția PRL.

STRUCTURA ȘI FUNCȚIA HORMONILOR HIPOFIZARI

ANTERIORI

Hormonii hipofizei anterioare sunt proteine care constau dintr-una sau două
lanțuri polipeptidice lungi. TSH, LH și FSH se numesc glicoproteine, deoarece
conțin carbohidrați complecși cunoscuți sub denumirea de glicozide. Fiecare
dintre acești hormoni este compus din două lanțuri glicopeptidice, dintre care
unul, lanțul alfa, este identic în toți cei trei hormoni. Celălalt lanț, lanțul beta,
diferă în structură pentru fiecare hormon, explicând astfel diferitele acțiuni ale
TSH, LH și FSH. Așa cum este cazul tuturor hormonilor proteici, hormonii
hipofizei anterioare sunt sintetizați în citoplasma celulelor sub formă de molecule
mari inactive numite prohormoni. Acei prohormoni sunt depozitați în granule, în
interiorul cărora sunt clivați în hormoni activi și sunt secretați în circulație.
Fiecare hormon hipofizar are un rol vital în funcția endocrină. Tirotropina
stimulează producerea hormonilor tiroidieni. ACTH stimulează producerea
cortizolului și a hormonilor androgeni de către cortexul suprarenal. FSH
stimulează producerea de estrogeni și creșterea ovocitelor în ovare, la femei și a
celulelor spermatice în testicule, la bărbați. LH stimulează producerea de
estrogeni și progesteron de către ovare la femei și producerea de testosteron de
către testicule la bărbați. GH stimulează creșterea liniară la copii și ajută la
menținerea oaselor și a altor țesuturi la adulți. Prolactina stimulează producția de
lapte.
53
REGLAREA SECREȚIEI HORMONILOR HIPOFIZARI ANTERIORI
Producția și secreția fiecăruia dintre hormonii hipofizei anterioare sunt reglate
de peptide care sunt eliberate din neuronii eminenței mediane ahipotalamusului în
veneport-hipofizare. Printre acele peptide se numără hormonul care eliberează
tirotropina (TRH), hormonul care eliberează corticotropina (CRH), hormonul
care eliberează gonadotropina (GnRH sau LHRH) și hormonul de eliberare a
hormonului de creștere (GHRH). De asemenea, hipotalamusul produce dopamină
și somatostatină, care sunt inhibitori puternici ai prolactinei și ai GH.
Buclele de feedback care implică hormonii hipofizari și glandele țintă joacă un
rol important în semnalizarea hormonală hipofizară. Secreția TRH, de exemplu,
este inhibată de hormonul tiroidian, care de asemenea inhibă efectul TRH asupra
celulelor tirotrope. Astfel de bucle de feedback negativ ajută la menținerea unui
echilibru stabil între secreția hormonilor hipofizari și secreția hormonilor produși
de glandele țintă.

HORMONII HIPOFIZEI POSTERIOARE

Lobul posterior al glandei hipofizare este format în mare parte prin extensii
ale axonilor din două perechi de grupuri mari de corpuri (nuclei) celulare
nervoase din hipotalamus. Unul dintre acei nuclei, cunoscuți ca nucleul
supraoptic, se află imediat deasupra tractului optic, în timp ce ceilalți nuclei,
cunoscuți sub numele de nuclei paraventriculari, se află de fiecare parte a celui
de-al treilea ventricul al creierului. Acei nuclei, axonii corpilor celulari ai nervilor
care formează nucleii, precum și terminațiile nervoase din glanda pituitară
posterioară formează sistemul neurohipofizar. Există conexiuni neuronale care
pornesc de la acei nuclei la alte regiuni ale creierului, inclusiv la regiuni care
decelează osmolalitatea (concentrații ale soluțiilor) și reglează setea. Hormonii
majori neurohipofizari sunt vasopresina (hormonul antidiuretic) și oxitocina, care
sunt sintetizați și încorporați în granulele neurosecretorii din corpurile celulare
ale nucleilor. Acei hormoni sunt sintetizați ca parte a unei proteine precursoare
care include unul dintre hormoni și o proteină numită neurofizină. După sinteza și
încorporarea în granulele neurosecretorii, proteina precursoare este clivată,
formând molecule separate de hormon și neurofizină, care rămân ușor legate
unele de altele. Aceste granule sunt transportate prin axoni și sunt depozitate în
lobul posterior al glandei hipofize. După stimularea celulelor nervoase prin
evenimente interne sau externe, granulele fuzionează cu peretele celular al
terminațiilor nervoase, hormonul și neurofizina se separă, și atât hormonul cât și
neurofizina sunt eliberate în fluxul sanguin. Hormonii sunt eliberați în circulație
ca răspuns la semnalele nervoase care își au originea în hipotalamus și sunt
transmise lobului hipofizar posterior. Oxitocina stimulează contracția uterului, un
aspect important al travaliului și expulzia laptelui în timpul alăptării. Vasopresina
54
crește tensiunea arterială și crește reabsorbția apei din rinichi, conservând astfel
apa din corp și protejând împotriva deshidratării. Secreția de vasopresină este
stimulată de scăderea osmolalității serice, care este un indicator al deshidratării.

PATOLOGIE ASOCIATĂ
Afecțiunile care afectează direct glanda pituitară pot fi împărțite în trei
categorii principale:

- Afecțiuni care determină glanda hipofiză să producă prea

mult din unul sau mai mulți hormoni. Exemplele includ
acromegalia, boala Cushing sau prolactinomul.

- Afecțiuni care determină glanda hipofiză să producă prea

puțin dintr-unul sau mai mulți hormoni. Exemplele includ
deficitul de hormon de creștere, diabetul insipid și
hipopituitarismul.

- Afecțiuni care modifică dimensiunea și / sau forma glandei

hipofize. Exemplele includ sindromul de șa goală. Un tip de
celulă se poate înmulți și apoi poate forma o tumoră benignă,
iar pacientul poate suferi apoi din cauza efectelor secreției
excesive de hormoni. Dacă tumora este foarte mare, chiar
dacă este adesea benignă, aceasta poate determina
hipopituitarism sau se poate dezvolta superiorși să interfereze
cu vederea - un defect de câmp vizual. Ocazional, tumora se
poate extinde lateral și poate provoca vederedublă, deoarece
afectează nervii care controlează mișcările oculare. Trebuie
subliniat faptul că, chiar și atunci când aceste tumori sunt
mari, ele rămân de obicei benigne și foarte rar se răspândesc
în alte părți ale corpului. Tumorile care secretă hormoni
hipofizari anteriori individuali sunt uneori ușor recunoscute.
Acromegalia datorată tumorilor secretante de GH și
sindromul Cushing datorat tumorilor producătoare de ACTH
sunt printre cele mai frecvente tulburări produse de tumorile
funcționale hipofizare, chiar dacă aceste condiții sunt rare.
Hipersecreția autonomă a prolactinei este o caracteristică
comună a tumorilor hipofize. Prolactinoamele sunt cele mai
frecvente tumori hipofizare. Mai mult decât atât,
compresiunea tijei hipofizare cauzată de o tumora mare
hipofizară poate interfera cu semnalele hipotalamice care
55
 suprimă prolactina și astfel crește prolactina indiferent de
secreția sa endogenă. Prolactina excesivă este de obicei
asociată cu diferite grade de insuficiență gonadală și, în unele
cazuri, cu secreție spontană de lapte (galactoree) la bărbați și
femei. Tumori hipofizare posterioare care secretă în exces
vasopresină sau oxitocină nu apar; cu toate acestea, au fost
descrise stări funcționale cu vasopresină excesivă (secreție
inadecvată de vasopresină) și deficit tranzitor de vasopresină.
Scăderea secreției de hormoni ai hipofizei anterioare și
posterioare este cunoscută sub numele de panhipopituitarism,
o afecțiune gravă și uneori fatală. Termenul de
panhipopituitarism este de asemenea utilizat frecvent atunci
când numai hormonii hipofizei anterioare sunt deficienți.
Pacienții cu panhipopituitarism au de obicei caracteristici de
insuficiență suprarenală, hipotiroidism și insuficiență
gonadală, alături de răspunsuri slabe la stres. Insuficiența
vasculară hipofizară, autoimunitatea, infecțiile și
neoplasmele pot provoca panhipopituitarism. Dacă diabetul
insipid central este prezent, leziunea implică, în general,
hipofiza posterioară, precum și hipofiza anterioară. De
asemenea, pot apărea deficite izolate ale unuia sau a doi
hormoni hipofizari, adesea pe o bază ereditară. Aceste
condiții sunt rare. Unii pacienți pot prezenta infertilitate din
cauza deficitului de LH și FSH. Deficitul de hormon de
creștere este un tip predominant de deficit izolat.

ADENOAME HIPOFIZARE- DATE GENERALE

Tumorile hipofizare sunt clasificate, în mod normal, în tumori “funcționale”

(tumori cu secreție hormonală hipofizară ce pot cauza sindroame clinice) și
tumori “non-funcționale” (dacă sunt cu dimensiuni mari, pot determina sindrom
tumoral acompaniat de insuficiență hipofizară). Majoritatea tumorilor hipofizare
sunt adenoame hipofizare cu caracter benign, creștere lentă, care provin din
celulele glandei hipofize (Figura 19).

56
 Glanda hipofiză prezintă diferite tipuri de celule hipofizare, fiecare producând
hormoni specifici eliberați în fluxul sanguin, ce pot afecta alte organe ale
organismului.

Figura 19. Adenom hipofizar

Tumorile hipofizare provin din aceste celule hipofizare specializate. Dacă

tumorile hipofizare produc în exces unul sau mai mulți hormoni, atunci acestea se
denumesc adenoame “funcționale”. Exemplele de tumori funcționale includ:
tumori secretante de prolactină sau prolactinoame, tumori secretante de GH ce
determină acromegalie sau gigantism, tumori secretante de ACTH ce cauzează
boala Cushing (secreție excesivă de cortizol determinată de hipofiză) și tumori
hipofizare care nu secretă hormoni activi (adenoame non-funcționale).

Incidență

Adenoamele hipofizare sunt relativ frecvente. Adenoamele hipofizare

microscopice sunt regăsite la unul din cinci adulți. Cu toate acestea, majoritatea
tumorilor nu cresc în dimensiuni, nu determină simptomatologie, fiind
descoperite întâmplător în urma unei explorări IRM a regiunii hipotalamo-
hipofizare pentru alte motive (incidentaloame).

Tipuri

Adenoamele hipofizare pot fi clasificate diferit în funcție proprietățile

acestora:
Dimensiune. Microadenomul prezintă dimesiuni <1 cm;
macroadenomul are dimesiuni ≥1 cm.
57
 Caracter de agresivitate. Aproape toate adenoamele hipofizare
au caracter benign (non-canceroase), cu creștere lentă. Un adenom
hipofizar atipic, rar întâlnit, prezintă o creștere rapidă și risc de recidivă.
Carcinomul hipofizar (tumoră malignă), extrem de rar diagnosticat, poate
apare și în alte organe (metastaze).
Secreția hormonală. Adenomul hipofizar ce eliberează hormoni
activi (de obicei, în exces), este definită ca o tumoră hormonală activă sau
funcțională. Dacă ele nu eliberează hormoni activi, ele sunt denumite
adenoame non-funcționale.

Cauze
Majoritatea adenoamelor hipofizare apar sporadic. Există, totuși, cazuri atipice
de tumori hipofizare cu agregare familială. În anumite cazuri familiale, este
frecvent întalnit diagnosticul de gigantism sau acromegalie cu debut precoce.
Neoplazia endocrină multiplă de tip 1 (MEN 1) este o patologie rar întâlnită,
caracterizată prin asocierea de patologii tumorale simultane cu localizare la
nivelul hipofizei, pancreasului și glandelor paratiroide. Adenomul hipofizar apare
la 25% din pacienții cu MEN 1.
Simptome
Simptomele produse de adenoamele hipofizare depind de o serie de factori,
inclusiv de caracterul secretant sau non-secretant al tumorii.
Adenoamele hipofizare non-funcționale clinice pot cauza, tipic, probleme
legat de dimensiunile tumorale. Adenoamele mari compresive pot invada
structurile vecine adiacente. Aceste tumori pot comprima chiasma optică (punctul
de trecere al nervilor optici), provocând pierderea vederii. Macroadenoamele pot,
de asemenea, comprima glanda hipofiză normală, determinând insuficiență
hipofizară. De fiecare dată când se stabilește diagnosticul de macroadenom
hipofizar, este important să se evalueze funcția hipofizară.
Adenoamele hipofizare funcționale secretante, determină un exces
hormonal în fluxul sanguin. De obicei, pacienții prezintă simptome legate de
acțiunea hormonală asupra organismului (de exemplu, prolactină, GH, ACTH).
Simptome legate de excesul hormonal
a. Adenom hipofizar secretant de prolactină (prolactinom). Tumora
hipofizară cu hipersecreție de prolactină, determină la femei,
stimularea secreției lactate, precum și absența ciclului menstrual. La
bărbați, nivelul crescut de prolactină determină o scădere a nivelului
de testosteron, scăderea apetitului sexual și stimularea creșterii
glandei mamare (ginecomastie).
b. Adenom hipofizar secretant de hormon de creștere (GH).
Producția în exces de GH determină acromegalie la adulți sau
58
 gigantism în perioada prepubertară la copii. Simptomele includ o
creștere în dimensiuni ale picioarelor și mâinilor precum și, alte
modificări ale corpului.
c. Adenom hipofizar secretant de ACTH. Producția excesivă de
ACTH determină apariția bolii Cushing. Simptomele includ creșterea
în greutate inexplicabilă, echimoze la nivel cutanat și slăbiciune
musculară, precum și simptome legate complicațiile produse de
excesul de glucocorticoizi.
d. Adenomul hipofizar secretant de TSH (tirotropinom). Excesul de
TSH poate determina hipertiroidie. Aceste tumori sunt extrem de
rare.

Simptome determinate de efectele macroadenoamelor hipofizare

a. Pierderea vederii. Aceast lucru apare atunci când macroadenomul
se dezvoltă superior în cavitatea craniană, de obicei, compresând
chiasma optică, cu afectarea vederii periferice laterale, numită
hemianopsie bitemporală (Figura 20). În cazurile severe, pacientul
poate vedea doar ceea ce este în fața lui (“vedere tunel”).
Majoritatea pacienților nu conștientizează afectarea vizuală, până
ce aceasta este destul de importantă.
b. Alte probleme vizuale pot include: pierderea acuității vizuale
(vedere încețoșată), mai ales dacă macroadenomul de dezvoltă
anterior, comprimând astfel, nervul optic. Uneori, pot să apară și
tulburări de percepție a culorilor.

Figura 20. Afectare vizuală- hemianopsie bitemporală

59
 Simptome legate de funcția hipofizară. Atunci când, tumora comprimă
glanda hipofiză normală, poate cauza ulterior, insuficiență hipofizară sau
hipopituitarism. Simptomele depind de acțiune hormonului implicat.

a. Reducerea hormonilor sexuali -hormonul luteinizant (LH) și hormonul

de stimulare foliculară (FSH). La bărbați, acest lucru conduce spre
scăderea nivelului de testosteron, scăderea libidoului și impotență. În
unele cazuri, poate determina pierderea părului de la nivelul corpului și
de la nivel facial. La femei, reducerea hormonilor sexuali determină
amenoree și infertilitate.
b. Reducerea secreției de TSH determină hipotiroidism de cauză centrală,
manifestat prin pierderea apetitului, creștere în greutate, fatigabilitate și
tulburări cognitive, de concentrare și de atenție.
c. Reducerea producției de ACTH determină o scădere a secreției de
cortizol și insuficiență adrenală. Simptomele includ fatigabilitate,
tensiune arterială scăzută, tulburări hidroelectrolitice. Dacă este severă,
poate determina decesul.
d. Reducerea secreției de hormon de creștere (GH) conduce spre
insuficiență somatotropă. La copii, se manifestă prin retard de creștere
și pubertate întârziată. La adulți, efectele pot fi subtile, incluzând
oboseală generalizată, pierderea masei musculare și a tonusului
muscular.
e. Reducerea nivelului de prolactină este neobișnuit, dar poate apare în
insuficiențe hipofizare severe. Femeile cu deficit de prolactină nu pot
alăpta.
f. Macroadenoamele hipofizare pot determina o creștere a nivelului de
prolactină, prin efectul compresiv asupra glandei hipofize, datorită
conexiunii dintre glanda hipofiză și creier (“stalk effect”). La femeile
aflate în premenopauză, acest lucru poate determina în consecință, o
reducere sau întrerupere a ciclurilor menstruale și/sau stimularea
secreției lactate (galactoree). Nivelul de prolactină este de obicei ușor
crescut, în comparație cu prolactinomul, unde valoarea prolactinei este
mult crescută.
g. Cefalee
h. Apoplexie hipofizară. Adenoamele hipofizare pot sângera brusc intern
(hemoragie), determinând o creștere abruptă în dimensiuni. În alte
cazuri, tumora își poate depăși aportul sanguin, conducând spre
inflamarea țesutului mort. Pacienții cu apoplexie hipofizară, acuză
cefalee brusc instalată. Dacă este însoțită de pierderea acută a vederii,
atunci se consideră o urgență chirurgicală. Apoplexia hipofizară poate
determina, de asemenea, insuficiență hipofizară severă, a cărei
simptomatologie se poate instala la zile, saptămâni, ulterior
evenimentului.

60
 DIAGNOSTIC

Un adenom hipofizar poate fi suspectat pe baza simptomelor, istoricului

medical și a examenului clinic. Investigațiile clinice pot sugera prezența unui
adenom hipofizar cu caracter secretant sau dacă există consecințe ale insuficienței
hipofizare.
Testele standard de diagnostic includ dozări hormonale și explorări imagistice.

 Testarea funcției hipofizare

Dozările hormonale hipofizare sunt necesare la fiecare pacient care prezintă

tumoră hipofizară. Aceasta implică măsurarea nivelul sanguin al hormonilor.
Dozările hormonale pot detecta sau confirma un adenom hipofizar funcțional,
precum și determinarea unei eventuale insuficiențe hipofizare. Unele tumori
funcționale, cum ar fi prolactinomul, pot fi tratate eficient fără intervenție
chirurgicală, fapt care, necesită o testare hormonală completă, înainte de a lua în
considerare o eventuală intervenție chirurgicală.

 Explorări imagistice în adenomul hipofizar

Metoda imagistică de elecție pentru depistarea sau evaluarea adenoamelor

hipofizare este scanarea prin rezonanță magnetică nucleară (IRM). Un examen
IRM poate identifica adenoame mai mari de 4 mm. Uneori, poate fi utilizată și
tomografia computerizată (CT) (de exemplu, la pacienții care suferă de
claustrofobie). Există și alte tumori cu simptomatologie similară adenoamelor
hipofizare ce trebuie să fie excluse. Tumorile care mimează simptomatologia
tumorilor hipofizare pot fi: craniofaringiom, chistul pungii Rathke, meningiom,
chist arahnoidian, boli granulomatoase, gliom al regiunii supraselare, tumoră
metastatică, cordom.

TRATAMENT

Tratamentul adenoamelor hipofizare depinde de o serie de factori, printre care:

- Secreția hormonală a tumorii (dacă este prezentă)
- Dimensiunea tumorală
- Extensia tumorală la structurile adiacente
- Vârsta și sănătatea generală

a. Tratamentul medicamentos

Tratamentul medicamentos poate ajuta în anumite tumori hipofizare:

- Prolactinoamele pot fi tratate doar prin tratament medicamentos, fără a
necesita intervenție chirurgicală.
61
 - Tratamentul medicamentos poate juca un rol important în managementul
bolii Cushing și al acromegaliei.
- De asemenea, se recomandă evaluarea insuficienței hipofizare
(hipopituitarism), înaintea efectuării intervenției chirurgicale. Un nivel
inadecvat de cortizol sau de hormoni tiroidieni, poate pune în pericol viața
pacientului dacă nu sunt tratate înaintea tratamentului chirurgical.

b. Tratament chirurgical

Tumorile cu caracter secretant care necesită în mod obișnuit chirurgie, includ

cele care determină acromegalie și boala Cushing. Înlaturarea chirurgicală a
acesor tumori pot conduce spre normalizarea producției hormonale în multe
cazuri. Tumorile non-funcționale care nu prezintă secreție hormonală, pot
determina probleme legate de localizarea și dimensiunea acesora. Tumorile de
mari dimensiuni pot comprima atât glanda hipofiză normală, cât și structurile
învecinate. Deficitul hormonal poate apare ca rezultat al compresiei glandei
hipofize. Tumorile non-secretante pot, de asemenea, cauza probleme vizuale,
datorită dezvoltării acestora spre planul anterior și superior, prin comprimarea
nervilor și chiasmei optice, structuri importante pentru vedere. Caracterul
compresiv asupra acestor structuri, poate determina pierderea vederii periferice.
Chirurgia poate îndeparta aceste tumori precum și, presiunea asupra structurilor
adiacente. Majoritatea tumorilor hipofizare pot fi îndepartate prin abord
transsfenoidal. Abordarea chirurgicală se face prin sinusul sfenoidal. În cazul
unor tumori largi și invasive, este necesară uneori craniotomia, efectuându-se
astfel deschiderea craniului pentru a putea ajunge la tumoră. Cel mai frecvent
risc, este afectarea glandei hipofizare. Pentru macroadenoame (>1 cm), acest risc
poate apare în 5-10% din cazuri, dacă intervenția chirurgicală este efectuată de un
medic expert în chirurgie hipofizară. Aceast lucru va necesita ulterior, inițierea
tratamentului substitutiv după chirurgie, incluzând glucocorticoizi, hormoni
tiroidieni, hormoni de creștere în cazuri selectate precum și, estrogen sau
testosteron. Afectarea porțiunii posterioare a hipofizei, poate determina diabet
insipid, manifestat prin urinare frecventă și sete excesivă, deoarece rinichii nu vor
mai concentra în mod adecvat urina. Acesta poate fi controlat prin utilizarea unui
analog de vasopresină, DDAVP, administrat pe cale orală sau sub formă de spray
nazal. Diabetul insipid permanent poate apare într-un procent de 1-2% după
tratamentul chirurgical.

c. Radioterapia

Unele tumori un pot fi îndepărtate chirurgical și nu răspund la tratamentul

medicamentos. Radioterapia poate fi eficientă în controlul creșterii acestor
tumori. O metodă avansată de radioterapie este radiochirurgia stereotactică sau
radiochirurgia Gamma Knife (Figura 21). Această metodă oferă o radioterapie
focalizată la o serie de tumori și leziuni cerebrale, incluzând și tumorile
hipofizare. Radioterapia este utilizată ca terapie adjuvantă (adițională) la pacienții
care au o tumoră reziduală și/sau secreție hormonală excesivă, precum boala
62
Cushing, sindromul Nelson, acromegalie sau prolactinom. O posibilă consecință
a radioterapiei poate fi insuficiența hipofizară întârziată. Acest lucru apare, de
regulă, la câțiva ani după tratament. Dacă apare această complicație, pacienții au
nevoie de terapie hormonală de substituție.

Figura 21. Radiochirurgie Gamma Knife

PROLACTINOAMELE

FIZIOLOGIA PROLACTINEI

Prolactina este un hormon important implicat în procesul de reproducere.

După naștere, nivelul prolactinei este crescut, cauzând mai multe schimbări:
 Prolactina și estrogenul induc sinteza laptelui matern.
 Ciclurile menstruale se stopează pe perioada alăptării.
 Scade interesul sexual (libido-ul).
 Odată ce alăptarea este stopată, nivelul prolactinei scade la valoarea
normală și ciclurile menstruale reapar.
 La femeile în premenopauză și cu prolactinom, nivelurile ridicate ale
prolactinei mimează aceste schimbări, în special pierderea ciclurilor
menstruale.
 La bărbați, funcția prolactinei este mai puțin elucidată și pare a nu fi foarte
importantă.

Hiperprolactinemia reprezintă creșterea nivelului sanguin de prolactină.

Principala funcție a prolactinei este de a stimula sinteza laptelui matern după
naștere. Nivelul ridicat al prolactinei în perioada sarcinii și alăptării este normal.
63
În alte cazuri, nivelul prolactinei poate fi ridicat din causa unei afecțiuni sau
utilizării anumitor medicamente.

Prolactinomul este un adenom al hipofizei ( tumoare non-canceroasă) care

produce în exces hormonul Prolactina. Este mai des întâlnit la femei decât la
bărbați. Prolactinoamele se dezvoltă rar la copii și adolescenti, atunci când apar,
pot cauza cefalee și creștere ponderală. Alte tumori cerebrale, de asemenea, pot
induce hipersecreția de prolactină de către hipofiză. Tumorile “silențioase”
secretante de prolactină apar până la 5-10% din populația adultă.
Prolactinoamele, în general, au manifestări diferite la femei și bărbați. La femei,
creșteri relativ mici ale prolactinei cauzează cicluri menstruale neregulate sau
pierderea completă a menstruațiilor= amenoree, lipsa ovulației = anovulație și
galactoree. Adițional, femeile pot avea o reducere a libido-ului. Nivelul normal al
prolactinei este< 20 ng/ml. La majoritatea femeilor, tumorile sunt diagnosticate
când au dimensiuni mici = microadenoame, și nivelul prolactinei este doar
moderat elevat (30-300ng/ml). Majoritatea prolactinoamelor apar la femeile între
20-34 ani, dar pot apărea la ambele sexe, la orice vârstă. În contrast, la bărbați
prolactinoamele sunt diagnosticate după ce ating dimensiuni mari =
macroadenoame, majoritatea au nivelul prolactinei peste 500ng/ml. Majoritatea
bărbaților diagnosticați cu prolactinom prezintă o reducere a sintezei hormonilor
sexuali. De asemenea, pot prezenta pierderea vederii și/ sau cefalee. Un numar
mic de pacienți, cu tumori mari, pot dezvolta hemoragie la nivelul tumorii =
apoplexie hipofizară ( Figura 22), inducând un debut brusc al cefaleei, pierderea
vederii, diplopie, și/ sau insuficiență hipofizară.

Figura 22. Apoplexie hipofizară

Fiziopatologie și statistică

Dezvoltarea tumorii are loc din cauza transformării neoplazice a celulelor

lactotrofe localizate în hipofiza anterioară, rezultând un exces de sinteză și
64
secreție a prolactinei (PRL). În cadrul adenoamelor pituitare cu debut în copilărie
și familiilor cu prolactinom a fost stabilită legătura cu mutația genei ce codifică
proteina ce interacționează cu receptorul aryl hydrocarbon.

Din punct de vedere fiziologic, PRL, un hormon polipeptidic format din 199
de aminoacizi, este reglat de factori hipotalamici. Aceștia includ: factorii de
eliberare a prolactinei ( PRFs) și factorii de inhibare a prolactinei (PIFs).
Dopamina ( DA) este principalul PIF, iar potențialii PRFs sunt: hormonul de
eliberare a tireotropinei (TRH), peptidul vasoactiv intestinal și peptidul histidine
metionina. Rolul fiziologic al acestor PRFs nu este stabilit. În mod normal,
balanța dintre PRFs și PIFs mențin nivelul prolactinei în limitele fiziologice. În
plus, interacțiunea diferiților factori neurohormonali rezultă în secreția pulsatilă a
PRL la nivelul hipofizei. Prolactinoamele sunt una dintre numeroasele cauze ale
hiperprolactinemiei patologice.

Prolactinomul esteunul dintre tipurile comune de tumori hipofizare. Studiile

necroptice (postmortem) au relevat că aproximativ un sfert din populația Statelor
Unite prezintă tumori hipofizare de dimensiuni mici. Aproximativ 40% dintre
aceste tumori hipofizare secretă prolactină, dar majoritatea nu sunt considerate
clinic semnificative pentru că nu prezintă simptome sau alte manifestări clinice.
Tumorile hipofizare clinic semnificative au o rată de 14/100.000 ( sau 1 din
7000).

Frecvența exactă cu care prolactinoamele apar în populația generală nu este

bine stabilită. În seriile neselectate de pacienți chirurgicali, prolactinomul
reprezintă aproximativ 25-30% din adenoamele hipofizare. Unele tumori
secretante de hormoni de creștere, pot cosecreta și PRL. Microprolactinoamele
sunt mult mai frecvente decât macroprolactinoamele.

Un studiu de 81.449 participanți efectuat în Marea Britanie, a relevat o

incidență a adenoamelor hipofizare de 77,6 cazuri/100.000 participanți. În același
studiu, prolactinoamele au reprezentat majoritatea adenoamelor hipofizare la
persoanele de până la 60 ani, cu o incidență de 75% a adenoamelor hipofizare
apărute la persoanele de până la 20 ani și 61% a adenoamelor hipofizare la
persoanele între 30-60 ani. Prolactinoamele au reprezentat 76% din adenoamele
hipofizare la femei, pe de altă parte, la bărbați majoritatea adenoamelor
hipofizare (57%) au fost nefuncționale. Incidența adenoamelor hipofizare non-
prolactinoame a fost după cum urmeaza: 28%- adenoame hipofizare
nonfunctionale, 11%-adenoame asociate cu acromegalie, 2%-adenoame
corticotrope, 2%-adenoame cu funcție necunoscută. 60% din pacienții de sex
masculin prezintă macroprolactinoame și 90% din pacienții de sex feminin
prezintă microprolactinoame, aceasta datorâdu-se faptului că bărbații, de obicei,
se prezintă mai târziu la medic (pentru hipogonadism) față de femei care se
prezintă mult mai devreme pentru amenoree.

65
CAUZE

Deși studiile relevă faptul că principala cauză a tumorilor hipofizare inclusiv a

prolactinoamelor este creșterea aberantă a celulelor, aceasta ramâne încă
neelucidată complet. Majoritatea tumorilor hipofizare apar sporadic, asta
însemnând că nu există o agregare familială. Unii pacienți cu prolactinoame
prezintă o boală genetică numita neoplazia endocrină multiplă de tip I ( MEN1).
MEN 1 este o boală genetică cu transmitere autosomal dominantă, caracterizată
printr-o frecvență înaltă de apariție a ulcerului peptic și secreție anormală de
hormoni la nivelul pancreasului, paratiroidelor și hipofizei. Într-un numar mic de
cazuri, membrii unei familia pot dezvolta prolactinoame, dar fără să prezinte
MEN1. Genele responsabile pentru astfel de cazuri de prolactinom nu au fost
complet identificate.

SIMPTOME

Simptomele prolactinomului depind de câțiva factori, inclusiv genul și vârsta.

Simptomele hiperprolactinemiei:

a. Simptomele prolactinomului la femeile în premenopauză:

 Creșteri mici ale nivelului de prolactină cauzează cicluri menstruale

neregulate sau pierderea completă a menstruațiilor. Datorită acestui
simptom, prolactinoamele, la femeile în premenopauză, sunt diagnosticate
devreme, când dimensiunile acestora sunt mici.
 Sinteza laptelui de către sâni = galactoree.
 Cicluri menstruale neregulate=oligomenoree.
 Absența ciclurilor menstruale = amenoree.
 Dispareunie din cauza lipsei lubrifierii vaginului.
 Acnee și pilozitate excesivă la nivelul corpului și feței = hirsutism.
 Scăderea libido-ului.
 Este neobișnit ca un prolactinom mic să progreseze la dimensiuni mari la
femeile aflate în perioada de premenopauză. Creșterea prolactinomului în
dimensiuni poate cauza hipopituitarism, pierderea vederii și cefalee.

Simptomele prolactinomului la femeile în postmenopauză și la bărbați

Femeile aflate la menopauză nu au cicluri menstruale, astfel efectele nivelului

ridicat de prolactină ramân nedetectabile. La bărbați, în special, prolactinaomele
ramân nediagnosticate mai mulți ani. Simptomele pacienților de sex masculin
includ:

 Reducerea nivelului de testosteron, ce induce scăderea libido-ului și

disfuncție erectilă.
 Reducerea părului facial și corporal.
 Mărirea în volum a sânilor = ginecomastie.
66
  Rar, poate apărea producerea laptelui de către sâni.
 Prolactinoamele la bărbați sunt de dimensiuni mari și pot invada structurile
adiacente.

Simptomele tumorilor de dimensiuni mari (macroprolactinoame):

Macroadenomul este o tumoră hipofizară de dimensiuni mari (10mm sau mai

mare). Tumorile de dimensiuni mari pot compresa structurile adiacente –glanda
hipofizară normală și chiasma optică. Simptomele care apar din causa compresiei
sunt independente de efectele secreției excesive de prolactină. Foarte des,
prolactinoamele la bărbați și femeile în menopauză sunt diagnosticate când
tumora este suficient de mare cât să compreseze stucturile adiacente, cauzând
simptome inclusiv pierderea vederii. Aceasta apare când macroadenoamele au o
creștere în plan superior compresând chiasma optică. Pacienții dezvoltă pierderea
vederii periferice, numită hemianopsie bitemporală. În cazurile severe, pacientul
vede doar ceea ce este direct în fața lui.

Alte tulburări de vedere includ: pierderea acuității vizuale, atunci când

macroadenomul crește anterior și compresează nervul optic, culorile nu sunt
percepute la aceiași intensitate.

Alte simptome

 Infertilitate
 Cefalee
 Apoplexie hipofizară, rar. Aceasta apare din cauza unei hemoragii acute la
nivelul tumorii, cauzând instant cefalee, pierderea vederii, diplopie și/sau
insuficiență hipofizară.
 Reducerea sintezei altor hormoni hipofizari = hipopituitarism secundar
invaziei tumorale.
 Scăderea densității osoase.

Hiperprolactinemia și riscul de osteoporoză. Hiperprolactinemia poate

reduce nivelul de estrogen. Deși sinteza de estrogen poate fi restabilită după
tratamentul hiperprolactinemiei, chiar și 1 an sau 2 ani fără estrogen pot
compromite integritatea osoasă. Femeile tratate pentru hiperprolactinemie trebuie
să efectueze periodic testul densității osoase.

Diagnosticul hormonal:

Diagnosticul de prolactinom este confirmat prin persistența unui nivel sanguin

ridicat de prolactină. Un nivel al prolactinei de peste 150-200 ng/ml este aproape
întotdeauna datorat unui adenom hipofizar secretant de prolactină. La pacienții cu
suspiciune de tumori hipofizare trebuie efectuată o evaluare completă a
hormonilor hipofizari. Aceste teste trebuie efectuate în special la pacienții cu
suspiciune de tumori de dimensiuni mari, care prezintă riscul de a dezvolta un
anumit grad de insuficiență hipofizară. Este important de menționat că o creștere
67
moderată a prolactinei (30-200) ng/ml poate apărea ca rezultat al altor cauze, ce
trebuie excluse înainte de a suspecta o tumoră hipofizară. Cele mai frecvente
cauze sunt:

 Sarcina sau perioada postpartum.

 Stresul (discomfort, efort fizic, hipoglicemie).
 Scăderea funcției tiroidiene (hipotiroidism).
 Insuficiență renală.
 Insuficiență hepatică.
 Sindomul ovarelor polichistice.
 Medicamente (anti-ulcer, antidepresive, antipsihotice).
 Estrogenii.
 Morfina sau alte droguri înrudite.
 Stimularea sânilor.
 Traumatismul toracic poate induce creșterea nivelului de prolactină, “stalk
efect”.

“Stalk effect”: hiperprolactinemie cauzată de compresia tumorală a

hipofizei și a tijei hipofizare, ce afectează eliberarea dopaminei de la nivelul
hipotalamusului spre celulele secretoare de prolactină ale hipofizei. Prin
urmare, alte tipuri de adenoame hipofizare, craniofaringioame și alte mase
tumorale pot cauza o creștere moderată a nivelului de prolactină. Diagnosticul
unui prolactinom necesită îngrijiri speciale, expertiză și echipament de
laborator specializat. Dacă testul relevă un nivel ridicat de prolactină, dar
imagistic nu se vizualizează o tumoră, trebuie utilizat un test special de
laborator pentru detectarea macroprolactinei, ce poate induce un nivel fals
ridicat al PRL.

Diagnostic imagistic: majoritatea prolactinoamelor pot fi vizualizate pe un

examen RMN și CT (Figura 23). Investigațiile imagistice trebuie efectuate cu
substanță de contrast.

68
 Figura 23. Macroprolactinom. CT- secțiune axială (băiat, 15 ani)

TRATAMENT

Principiile de tratament ale prolactinomului:

 Reducerea la normal a nivelului de sinteză a PRL.

 Restabilirea funcției normale a hipofizei.
 Reducerea dimensiunii tumorii hipofizare.
 Înlăturarea oricărui semn sau simptom de compresie tumorală.
 Îmbunătățirea calității vieții.

Opțiunile de tratament sunt:

 Medicamentos
 Chirurgical
 Radioterapie

Terapia medicamentoasă

Medicamentele reprezintă prima opțiune de tratament pentru un prolactinom.

Doua dintre cele mai des prescrise medicamente sunt: Cabergolin (denumire
comercială - Dostinex®) este, de obicei, medicamentul de primă linie, pentru că
este eficace, are cele mai puține efecte adverse și dispune de un regim de dozare
ușor de gestionat, o data sau de doua ori pe săptămână. Cabergolin – este un
agonist dopaminergic, cu durată lungă de acțiune și administrare orală ce a fost
aprobat pentru hiperprolactinemie. Are avantajul de a fi administrat o dată sau de

69
două ori pe săptămână și în general, are mai puține reacții adverse decât
bromocriptina. S-a dovedit a fi eficient la pacienții cu prolactinoame rezistente la
terapia cu bromocriptină. Doza inițială obișnuită este de 0,5 mg o dată sau de
două ori pe săptămână. Doza poate fi mărită până la 1mg de două ori pe
săptămână. Bromocriptina (denumire comercială - Parlodel®) este un
medicament mai vechi, care acum este utilizat rar din causa reacțiilor adverse, ce
includ – greață, cefalee și amețeală. Bromocriptina este, în general, instituită lent
pentru a minimiza reacțiile adverse. Este recomandat ca tratamentul să fie inițiat
până la 2,5mg o dată pe zi cu una din mese. Aceasta va reduce la minimum
efectul secundar major de greață și tulburări gastro-intestinale. Doza este crescută
treptat pe parcursul a câteva zile sau săptămâni până la o doză zilnică care nu
depășește, de obicei, 10mg. Doza este ajustată pentru a atinge un nivel normal de
prolactină.

Aproximativ 75-80% din pacienți sunt responsivi la terapia medicamentoasă;

dimensiunea prolactinomului la majoritatea pacienților se va reduce, ceea ce duce
adesea la îmbunătățirea vederii și ameliorarea cefaleei. La majoritatea femeilor
revin menstruațiile și multe dintre acestea devin din nou fertile cu ajutorul
terapiei medicamentoase. După un an sau mai mult, de terapie medicamentoasă,
aproximativ o tremie din pacienții responsivi sunt vindecați fără recidivarea
tumorii. Cabergolina este terapia de elecție pentru că s-a dovedit a fi mai eficientă
decât bromocriptina. De asemena, are reacții adverse mai puțin frecvente și mai
puțin severe. Cu toate acestea, este mai scump decât bromocriptina și mai nou,
astfel că profilul său de siguranță pe termen lung nu este la fel de bine stabilit.

Managementul terapiei medicamentoase pentru fertilitate și în timpul sarcinii

necesită o atenție specială. Bromocriptina este medicamentul de elecție pentru
femeile care doresc să-și restabilească fertilitatea. Deși ambele medicamente sunt
considerate sigure în prímele săptămâni de sarcină, siguranța lor pe toată durata
sarcinii nu este cunoscută. Uneori tumora nu răspunde la terapia medicamentoasă
sau medicamentul nu este tolerat din causa efectelor adverse. În acest caz,
îndepărtarea chirurgicală a tumorii este o opțiune.

70
Tratament chirurgical

Dacă terapia medicamentoasă nu funcționază sau pacientul nu poate tolera

medicația, îndepărtarea chirurgicală a tumorii este o opțiune. Tipul intervenției
chirurgicale va depinde, în mare măsură, de dimensiunea tumorii și gradul de
extindere a acesteia:

 Intervenție chirurgicală transsfenoidală. Prin aceasta intervenție tumora

este îndepărtată prin cavitatea nazală. Rata complicațiilor este redusă,
pentru că nu sunt implicate alte zone ale creierului în timpul operației.
Totodată, această tehnică nu lasă cicatrici vizibile.
 Intervenție chirurgicală transcraniană. Dacă tumora este de dimensiuni
mari sau s-a răspândit la nivelul țesutului cerebral adiacent, neurochirurgul
poate alege o intervenție chirurgicală transcraniană prin craniotomie.
Chirurgul ajunge la tumoră prin partea superioară a craniului.

Femei cu microadenoame – chirurgia transsfenoidală poate fi considerată

terapie de primă linie la femeile cu tumori relativ mici (microprolactinoame) care
nu invadează sinusul cavernos și al căror nivel de PRL este de 200ng/ml sau mai
puțin. La acești pacienți rata de vindecare de lungă durată este, în general,
crescută la 80-90%.

Macroadenoamele (la bărbați sau femei) – pentru tumorile de dimensiuni

mari, rata de vindecare pe cale chirurgicală este, în general, considerabil mai
mică. La bărbații cu macroprolactinoame invazive, rata de vindecare chirurgicală
este, în mod deosebit, scăzută, cu o medie mai mică de 30%. Din acest motiv,
terapia cu agoniști dopaminergici este, de obicei, încercată inițial. La pacienții
care prezintă pierderi de vedere, terapia cu agoniști dopaminergici este, de
asemenea, indicată mai întâi, cu excepția cazului în care pierderea vederii a avut
loc relativ brusc într-o perioadă de la una până la doua săptămâni, sau mai puțin.
Pentru pacienții care nu răspund bine la Cabergolină sau Bromocriptină,
intervenția chirurgicală trebuie efectuată în termen de 6 luni de la inițierea
terapiei cu agoniști dopaminergici. După mai mult de 6 luni de terapie
medicamentoasă, tumora poate deveni mai fibroasă și mai dificil de îndepărtat.

Apoplexia hipofizară asociată prolactinomului: pacienții cu

macroprolactinoame pot prezenta hemoragie acută în interiorul tumorii =
apoplexie hipofizară, provocând debutul brusc al cefaleei, pierderii vederii,
diplopiei și/sau insuficienței hipofizare. Pentru acești pacienți este necesară
chirurgia transsfenoidală urgentă. Intervenția chirurgicală corectează nivelul de
prolactină la majoritatea pacienților cu tumori hipofizare de dimensiuni mici. Cu
71
toate acestea, multe tumori hipofizare recidivează în termen de 5 ani de la
operație. Pentru pacienții cu tumori mari, care pot fi îndepărtate doar parțial,
terapia medicamentoasă poate reduce nivelul prolactinei la normal după
intervenția chirurgicală.

Radioterapia

Unele tumori nu pot fi îndepărtate chirurgical și nu întotdeauna pot răspunde

la terapia medicamentoasă. Radioterapia poate fi eficientă în controlul creșterii
acestor tumori. Radiația stereotactică este, în general, de elecție față de
radioterapia cu fascicul extern, pentru că o doză mai mare de radiație poate fi
livrată tumorii, cu menținerea unei doze mici de radiație către structurile
cerebrale normale. O consecință a radioterapiei este insuficiența hipofizară
tardivă. Aceasta apare, de obicei, la câțiva ani după tratament.

COMPLICAȚII

Piederea vederii – fără tratament, un prolactinom poate crește suficient de

mare pentru a comprima nervul optic.

Hipopituitarism – prolactinoamele mai mari pot exercita presiune sau invada

glanda hipofizară normală, astfel provocând disfuncția altor hormoni secretați și
reglați de hipofiză, ducând la hipotiroidism, insuficiență suprarenaliană și
deficiență de hormoni de creștere.

Pierderea masei osoase (osteoporoză) – un nivel ridicat de PRL poate reduce

funcția axeigonadotrope și nivelul de hormoni sexuali (estrogen și testosteron),
ceea ce duce la scăderea densității osoase și creșterea riscului de osteoporoză.

Complicații ale sarcinii –nivelul estrogenilor cresc în timpul unei sarcinii

fiziologice. Nivelul ridicat de estrogen poate provoca creșterea unui prolactinom
preexistent, ducând la semne și simptome, așa ca cefaleea și tulburări de vedere.

PROGNOSTIC

Pacienții cu microprolactinom, în general, au un prognostic excelent. Până la

95% din cazuri, aceste tumori nu cresc în dimensiuni pe o perioadă de 4-6 ani de

72
monitorizare. Acești pacienți, în general, sunt stabili pentru perioade îndelungate
de terapie supresivă cu agoniști dopaminergici. Macroprolactinoamele au
tendința de a crește în timp și necesită tratament agresiv pentru a preveni
complicațiile. Rata de creștere a acestor tumori variază și nu poate fi prevăzută în
mod fiabil. Monitorizarea atentă a semnelor și simptomelor clinice, însoțită de
monitorizarea imagistică a hipofizei și cu măsurarea periodică a nivelului seric de
PRL reprezintă piatra de temelie a urmăririi acestor pacienți.

73
 ACROMEGALIA

DEFINIȚIE

Acromegalia este o afecțiune rară, cauzată de secreția excesivă de GH și IGF-

1, care apare mai ales în intervalul de vârstă 40-60 de ani. Prevalența
acromegaliei este de 38-80 cazuri /1 milion de locuitori, cu o incidență anuală de
4 cazuri/1 milion de locuitori. Netratată, acromegalia se asociază cu o
morbiditate și mortalitate tardivă, ridicată (de 2-4 ori, mai mare). Această
afecțiune este cauzată în principal de tumorile hipofizare, cunoscute sub
denumirea de adenoame hipofizare secretante de GH și mai rar, de surse
ectopice secretante de GH sau GH-RH. 15% din tumorile hipofizare sunt
adenoame hipofizare secretante de GH, de obicei macroadenoame, cu diametru
mai mare de 1 cm. Aceste tumori sunt împarțite în două tipuri histologice (dens
sau rar granulate), fără diferențe clinice. Adenoamele hipofizare secretante de
GH pot face parte și din sindromul MEN-1 autozomal dominant, la care se pot
asocia tumori paratiroidiene și pancreatice. Defectele genetice ale AIP (proteina
de interacțiune a receptorului aril-hidrocarbon) sunt caracteristice adenoamelor
hipofizare familiale izolate și, de asemenea, s-au identificat somatotropinoame
familiale la pacienții tineri cu acromegalie. Adenoamele mixte secretante de GH
și PRL, descrise ca adenoame celulare monomorfe mamosomatotrope, includ o
celulă ce exprimă ambii hormoni, dar adenoamele plurihormonale mai pot apare
și atunci când GH-ul este secretat împreună cu PRL, TSH sau ACTH.

Secreția de GH-RH produsă de tumorile hipotalamice (cum ar fi hamartoame,

choristoame, glioame, gangliocistoame) sau tumorile neuroendocrine poate
determina hiperplazie somatotropă și uneori, adenoame cu secreție excesivă de
GH cu acromegalie. Altă sursă de GH-RH poate fi reprezentată de cancerul
pulmonar cu celule mici, tumori ale celulelor pancreatice insulare,
feocromocitomul, carcinomul medular tiroidian, cancerul endometrial și de sân.
GH-RH poate stimula secreția de PRL, determinând hiperprolactinemie.

Mecanismele implicate în apariția tumorilor hipofizare sunt neclare, dar sunt

acceptate teoria proliferării monoclonale precum și, cea a mecanismelor
moleculare intrinseci implicate in geneza tumorală. Oncogenele activate pot
iniția geneza tumorală, iar GH-RH mediază creșterea tumorală prin intermediul
semnalelor paracrine, motiv pentru care, GH-RH intra-adenomatos se corelează
cu dimensiunea și activitatea tumorii.

În acromegalie, secreția de GH rămâne pulsatilă, dar numărul, durata și

amplitudinea fazelor secretorii sunt crescute. Există, de asemenea, un răspuns
74
anormal în supresia, stimularea și secreția de GH, întâmplător, pe parcursul zilei.
Deși, TRH și GnRH, în mod normal, nu determină o creștere a secreției de GH,
în caz de acromegalie, acești hormoni generează eliberare de GH. Bromocriptina
și apomorfina stimulează secreția de GH în mod normal și inhibă secreția de GH
într-un procent de 70% din pacienții cu acromegalie. Faza nedetectabilă de pe
parcursul zilei, cât și secreția nocturnă, pot să nu mai apară. Nivelurile cronice
crescute de GH determină o sinteză excesivă de IGF-1 și stimulează creșterea
osului, cartilajului și a țesuturilor moi.

MANIFESTĂRI CLINICE

De regulă, există o întârziere de 5-10 ani între apariția simptomatologiei și

diagnosticul bolii. Hipersecreția cronică de GH, împreună cu un nivel crescut de
IGF-1, principalul mediator periferic al GH, determină un tablou tipic de
hipersomatotropism.

Trăsăturile faciale grosiere sunt caracteristice și constau în: nas mărit de

volum cu adâncirea șanțurilor nazo-labiale, prognatism, bose frontale,
macroglosie, spații interdentare lărgite și malocluzie dentară progresivă (Figura
24). Uneori, mai pot fi prezente: transpirația excesivă, intoleranța la căldură,
acanthosis nigricans, tegumente îngroșate cu hipersecreția glandelor sudoripare
și sebacee. De asemenea, există o creștere în dimensiuni a extremitaților,
determinate de marirea de volum a țesuturilor moi, motiv pentru care, apare o
modificare a numărului la pantof și la inel. Hipertrofia perineurală determină
compresia nervilor, precum și sindrom de tunel carpian cu parestezii. Datorită
proliferării țesutului condral și sinovial, poate sa apară artrita degenerativă,
cifoză (ca rezultat al lărgirii spațiilor interdiscale și creșterea diametrului
vertebral antero-posterior) și miopatie generalizată. Stimularea creșterii excesive
a osului, precum și absența creșterii liniare sunt caracterisice.

Figura 24. Caracteristici ale acromegaliei

75
 Vocea groasă este cauzată de stenoza și îngroșarea laringei, cât și de
artropatia articulară cricoaritenoidă cu fixarea corzii vocale. La acești pacienți,
intubația traheală poate fi dificilă, astfel încât se utilizează traheostomia. O altă
caracteristică frecvent întâlnită este apneea de somn în care sunt implicate
ambele mecanisme, disfuncția centrală și obstrucția căilor respiratorii superioare,
pacientul prezentându-se cu narcolepsie și sforăit.

Visceromegalia implică majoritatea organelor, dar cele mai reprezentative

sunt cardiomegalia, macroglosia și gușa. Polipii colonici pot fi diagnosticați la o
treime din pacienți. Deși riscul de cancer de colon la acești pacienți este mai
crescut, riscul general pentru dezvoltarea diferitelor neoplazii este scăzut. Totuși,
se recomandă efectuarea colonoscopiei de screening, o dată la 5 ani, pentru toți
pacienții.

Modificările cardiovasculare apar frecvent și constituie o cauză majoră de

morbiditate și mortalitate în acromegalie. Boala ischemică cardiacă, afectarea
cerebrovasculară, insuficiența cardiacă congestivă și hipertrofia de ventricul
stâng pot sa apară la pacienții cu acromegalie, dacă nu sunt tratate.
Hipertensiunea arterială apare ca urmare a retenței de sodiu și prin expansiunea
volumului extracelular.

Tulburările endocrine și metabolice sunt frecvente în acromegalie. Cauzele

multiple (cum ar fi creșterea și compresiunea tumorală, hiperprolactinemia și
efectul PRL-like al nivelului crescut de GH) contribuie la apariția
hipogonadismului, ce poate conduce spre instalarea osteoporozei secundare.
Galactoreea, menstrele neregulate sau absente, sau la bărbați, scăderea libidoului
sau impotență, pot fi întâlnite în acromegalie. La pacienții cu adenoame
secretante mixte de GH și PRL, hipogonadismul și galactoreea, datorate
hiperprolactinemiei, sunt semne mai evidente decât caracteristicile tipice,
acromegalice.

Efectele locale ale creșterii tumorale includ tulburări de câmp vizual și

cefalee severă.

DIAGNOSTIC

Diagnosticul se bazează pe aspectul clinic, nivelurile crescute de GH și IGF-

1, precum și evidențierea imagistică a adenomului hipofizar.

76
 Teste hormonale: evaluarea secreției crescute de GH este evaluată prin
determinarea GH si IGF-1, precum și prin testul de supresie a GH la
administarea de glucoză orală. La subiecții sănătoși, administrarea de glucoză
orală sau iv. determină scăderea nivelului de GH, iar hipoglicemia stimulează
eliberarea de GH. Pentru confirmarea diagnosticului de acromegalie, se
efectuează testul de toleranță la glucoză, prin administrarea orală a 75 grame de
glucoză, observându-se absența supresiei GH sub 0,1 ng/mL în 60 de minute.
Nivelul de GH poate crește, rămâne neschimbat sau scăde ușor, dar lipsa de
răspuns confirmă diagnosticul.

Nivelul bazal de GH (normal, cu valori între 1-5ng/mL) este mai mare de 10

ng/mL la majoritatea pacienților, uneori atingându-se valori de până la 500
ng/mL. Dozări întâmplătoare a nivelului de GH nu sunt fiabile, deoarece secreția
este pulsatilă și există o serie de factori care pot crește eliberarea de GH.
Nivelurile de IGF-1, corespunzătoare pentru vârstă și sex, sunt crescute, ca
urmare a excesului de GH, reprezentând astfel o metodă de screening, atunci
când diagnosticul este suspectat. IGF-1 are un timp de înjumătațire lung, iar
valoarea acestuia poate persista luni după cura chirurgicală a adenomului.
Nivelul de IGF-1 poate crește în sarcină și în pubertatea întârziată.

Insulina crescută, fosfatul seric crescut, renina scăzută, aldosteronul crescut și

hipercalciuria sunt, de asemenea sugestive pentru acromegalie. Hipercalcemia
poate fi asociată cu diagnosticul de hiperparatiroidism în cazul paciențilot cu
MEN1.

Rezistența la insulină indusă de GH, conduce spre hiperinsulinism, scăderea

toleranței la glucoză, hipertrigliceridemie și mai rar, diabet zaharat secundar.

ECG poate evidenția subdenivelare de segment ST, anomalii ale undei T,

tulburări de ritm și de conducere.

Explorări imagistice

Adenoamele hipofizare pot fi evaluate prin explorare IRM și sunt, de obicei,

cu diametrul mai mare de 1cm. Dacă nu există nici un semn de anomalie
hipofizară, ar trebui suspectată o sursă ectopică de GH. Punerea în evidență a
unei măriri difuze de volum sau a hiperplaziei pituitare, ridică suspiciunea unei
surse ectopice de GH-RH.

Explorările radiologice din acromegalie relevă o mărire de volum a sella turcica,

mandibulei, sinusurilor frontale si maxilare, precum și îngroșarea bolții craniene.
Radiografiile de mână și de picior pot evidenția o lățime crescută a cartilajului
77
intra-articular, modificări chistice osoase, precum și creșterea volumului
țesuturilor moi.

TRATAMENT

Metodele de terapie urmăresc managementul masei hipofizare, controlul

nivelului de GH și IGF-1, ameliorarea anomaliilor asociate, cu menținerea
funcției hipofizare anterioare și posterioare în limite normale. Nivelul seric de
GH trebuie scăzut la cel puțin 1ng/mL, iar nivelul de IGF-1 corespunzător pentru
vârstă și sex, în limite normale. Aceste obiective sunt realizabile la pacienții cu
tumori de mici dimensiuni și un nivel de GH moderat crescut. Pacienții cu
tumori extinse și hipersecreție semnificativă de GH necesită, de regulă, metode
terapeutice combinate pentru obținerea unei secreții normale de GH.
Acromegalia se consideră a fi controlată atunci când IGF-1 este în limite
normale, nivelul de GH întâmplător este sub 1ng/mL și valoarea de cut-off a
GH la testul de supresie cu glucoză orală este sub 0,4ng/mL.

Tratament chirurgical: chirurgia transsfenoidală prin tehnică microscopică

sau laparoscopică este preferată ca primă linie de tratament, deoarece s-a dovedit
a avea o rată de success ridicată, cu reducerea rapidă a nivelului de GH seric,
respectiv, o incidență scazută de apariție a hipopituitarismului postoperator.
Excizia completă a microadenomelor hipofizare secretante de GH determină o
normalizare a nivelului de GH în 1-2 ore, îmbunătățirea disfuncției metabolice și
ameliorarea volumului țesuturilor, generând astfel restabilirea controlului
dinamic al sintezei de GH. Alte beneficii importante ale chirurgiei
microadenoamelor, pot fi reprezentate de păstrarea funcției hipotalamice intacte,
cât și un risc de recurență postoperatorie scazută. Dacă tumora are dimensiuni
moderate sau mici (<2 cm), rata de succes este de până la 80%, în timp ce la
pacienții cu tumori de dimensiuni mari, cu extensie extraselară și un nivel bazal
de GH >50 ng/mL, rata de succes este de doar 30-60%. Postoperator, nivelul de
GH trebuie măsurat în primele 24 de ore, cu obținerea unor valori serice
adecvate ale GH și IGF-1. Reacțiile adverse postoperatorii, posibile, pot fi
reprezentate de: hipopituitarism cu necesar de tratament subtitutiv hormonal de-a
lungul vieții, diabet insipid, scurgeri de lichid cefalorahidian, hemoragie și
meningită. Recidiva ca răspuns inițial postoperator, are o incidență scăzută, fiind
definită prin creșterea nivelului de GH postoperator și de re-stimularea creșterii
procesului tumoral.

78
 Tratamentul medicamentos: în tratamentul acromegaliei sunt utilizați
analogii de somatostatină, în special cei care se leagă de receptori multipli
(SSTR2 sau SSTR5). Analogii de somatostatină pot fi utilizați ca tratament
adjuvant preoperator, contribuind la reducerea în dimensiuni a
macroadenoamelor invazive, precum și la ameliorarea simptomatologiei
debilitante. Primul analog folosit în tratamentul acromegaliei a fost octreotide
acetat, cu administrare subcutantă in doze de 100-500 μg, de 3 ori pe zi, ulterior
locul acestuia fiind luat de analogii cu acțiune prelungită până la 1 lună, cum ar
fi octreotide LAR, lanreotide acetat sau pasireotide diaspartat, care se
administrează intramuscular la fiecare 4 săptămâni. Octreotide LAR
(Sandostatin LAR) administrat în doze de 20-40mg/lună, ameliorează nivelul de
GH și IGF-1 la 75% din pacienți. Acest analog, reprezintă o formă de octreotide
cu eliberare prelungită, cu rol și în reducerea dimensiunii tumorii hipofizare.
Pasireotide este mai eficient decât octreotide, având o afinitate crescută pentru
receptorii de somatostatină, dar cu risc de apariție a diabetului zaharat secundar
prin scăderea toleranței la glucoză. Lanreotide Autogel® este sub formă de depot
cu eliberare prelungită, administrându-se prin injecție subcutanată lunară în doză
de 60 mg, cu eficiență în reducerea valorilor GH și IGF-1. Deși majoritatea
pacienților declară o ameliorare semnificativă a simptomatologiei și o
îmbunătățire a stării generale, trebuie să fim atenți la efectele adverse ale
analogilor de somatostatină: bradicardie, greță, flatulență, diaree și sindrom de
malabsorbție. Utilizarea îndelungată a tratamentului poate conduce spre apariția
de reziduu (sludge) sau calculi biliari, la unii pacienți, datorită scăderii
contractilității biliare postprandial.

Agoniștii dopaminergici în doze crescute, bromocriptina (20mg/zi) sau

cabergolina (0,5mg/zi), sunt utilizați ca tratament de a doua linie la pacienții care
prezintă rezistență la tratamentul cu analogi de somatostatină sau ca tratament
adjuvant la pacienții cu adenoame celulare mamosomatotrope (adenoame cu
secreție mixtă de GH și PRL).

Pegvisomantul este o terapie recent utilizată în tratamentul acromegaliei,

având rolul de a normaliza valorea IGF-1. Acesta este un antagonist al
receptorului de GH, cu rol în blocarea legării periferice a GH la receptorul său,
fiind indicat la pacienții fără răspuns la tratamentul chirurgical sau la tratamentul
medicamentos cu analogi de somatostatină. Se administrează subcutanat în doze
de 10-20 mg/zi. Efectele adverse frecvent întâlnite sunt reprezentate de
lipodistrofie și de o creștere a enzimelor hepatice. Funcția hepatică trebuie
monitorizată la fiecare 6 săptămâni timp de 6 luni, iar examenul IRM trebuie
efectuat la 6 luni pentru evaluarea gradului de extensie tumorală hipofizară.

79
 Radioterapia: radioterapia convențională cu sursă mare de energie un este
utilizată ca primă abordare terapeutică, ea fiind indicată ca terapie adjuvantă la
pacienții cu adenoame hipofizare parțial rezecate sau atunci când nu se obține
răspuns la terapia medicamentoasă. Efectul complet al radioterapiei se obține în
timp. La pacienții cu extensie tumorală supraselară, terapia cu fascicul de protoni
este considerată o alegere terapeutică riscantă, fiind de obicei evitată, datorită
expunerii inacceptabile a tractului optic la radiații. Chirurgia Gamma-knife este
indicată pentru tumorile de la nivelul sella turcica.

Managementul agresiv al comorbidităților sistemice este recomandat.

Pacienții pot beneficia, de asemenea de chirurgia reparatorie a mandibulei.
Hipertensiunea arterială se tratează atunci când excesul de GH dispare, fie prin
folosirea de diuretice când nu este posibil tratamentul chirurgical.

Perioada de urmărire (follow-up) include: dozarea GH și IGF-1 la fiecare 3

luni, măsurarea câmpului vizual (în cazul macroadenoamelor), testarea rezervei
hipofizare la 6 luni, examen IRM anual (în special, la pacienții cu rest hipofizar),
mamografie și colonoscopie la pacienții peste 50 de ani, evaluare cardiologică și
reumatologică periodică.

Tratamentul eficient este asociat cu o speranță de viață ridicată. Mortalitatea

generală este crescută în special pe baza complicațiilor cardiovasculare,
cerebrovasculare și respiratorii, pacienții netratați având un risc dublu de deces
comparativ cu cei tratați. Dacă nivelul de GH nu este menținut în limite normale,
supraviețuirea este scăzută în medie cu 10 ani, comparativ cu populația
sănătoasă.

ALTE TUMORI HIPOFIZARE

TIROTROPINOM (ADENOM HIPOFIZAR SECRETANT DE TSH)

DEFINIȚIE

Tirotropinomul este o tumoră hipofizară secretantă de TSH. Tirotropinomul

reprezintă 1-2% din totalitatea adenoamelor hipofizare diagnosticate. De regulă,
secreția de TSH nu este atât de semnificativă, diagnosticul adenomului
stabilinându-se postoperator, după efectuarea examenului histopatologic. Foarte
rar, adenoamele pot provoca un exces de hormoni tiroidieni prin hiperstimularea

80
tiroidiană determinată de un nivel crescut de TSH, conducând astfel spre
instalarea hipertiroidismului.

SIMPTOME DE HIPERTIROIDISM
Pacienții, rareori, pot prezenta simptome tipice hipertiroidiei, ușoare sau
moderate.

Simptomele hipertiroidismului pot include:

 Nervozitate
 Iritabilitate
 Hiperhidroză
 Tahicardie
 Tremurături ale extremităților
 Anxietate
 Tulburări de somn
 Tegumente subțiri, calde
 Păr moale și fin
 Slăbiciune musculară
 Tranzit intestinal accelerat
 Pierdere în greutate
 La femei, oligomenoree și spaniomenoree

MACROADENOAME

Pacienții cu tirotropinoame pot prezenta efect de masă tumorală, cauzată de

macroadenoamele hipofizare. Acesta este de fapt, cea mai frecventă metodă de
diagnosticare, deoarece majoritatea tirotropinoamelor nu secretă cantități
suficiente de TSH, pentru a provoca hipertiroidism. Diagnosticul etiologic este
stabilit postoperator, prin imunohistochimie.

INSUFICIENȚĂ HIPOFIZARĂ
Compresia crescută asupra glandei hipofizare, indusă de adenoame, poate
conduce spre instalarea insuficienței hipofizare (hipopituitarism). Simptomele
acesteia depind de axul hormonal implicat.

81
 DIAGNOSTIC

Metodele de diagnostic includ:

 Bilanț hormonal: determinarea unui nivel crescut simultan de tiroxină

(T4) și de TSH;
 Explorări imagistice: examenul IRM pentru evidențierea tumorii.
Ocazional, se poate utiliza și explorarea CT.

TRATAMENT
Abordarea terapeutică a tirotropinoamelor poate fi dificilă. Cea mai eficientă
metodă de tratament, trebuie să fie expertizată de o comisie medicală
multidisciplinară, cu o strânsă colaborare între neurochirurg și endocrinolog. De
obicei, este necesară intervenția chirurgicală, iar o eventuală hipertiroidie trebuie
gestionată cu atenție preoperator și postoperator, pentru a preveni complicațiile
grave.

Opțiunile terapeutice includ:

 Tratament chirurgical
 Tratament medicamentos
 Radioterapie
Atunci când, adenoamele hipofizare secretante de TSH se însoțesc de
hipertiroidie, glanda tiroidă poate fi blocată prin utilizarea medicamentelor anti-
tiroidiene (vezi capitolul respectiv).

TUMORI HIPOFIZARE NON-FUNCȚIONALE

DEFINIȚIE

Tumorile care nu secretă hormoni de creștere (GH), ACTH, prolactină sau

TSH sunt denumite tumori hipofizare non-funcționale. Aproximativ 30% dintre
tumorile hipofizare sunt considerate a fi non-funcționale. Tumorile hipofizare
non-funcționale, la fel ca toate tumorile hipofizare, au caracter benign. La
momentul diagnosticului, aceste tumori se află în stadiul de macroadenom.
Datorită caracterului nesecretant, acestea sunt detectate atunci când au ajuns la
volum suficient de mare încât să producă manifestări tumorale. Retrospectiv,
aceste tumori pot provoca simptome timp de 5-10 ani înainte de stabilirea
diagnosticului.

Tumorile hipofizare non-funcționale pot produce, de fapt, anumiți hormoni

hipofizari. Cel mai frecvent hormon produs este FSH. Alți hormoni care ar putea

82
fi produși de tumorile „non-funcționale” includ LH și subunitățile alfa a FSH și
LH. Există o serie de factori pentru care aceste tumori apar non-funcționale,
chiar dacă uneori secretă cel puțin unul dintre hormonii hipofizari. Primul motiv
este faptul că, excesul de FSH și LH, spre deosebire de alți hormoni hipofizari,
nu provoacă, de obicei, simptome specifice. Al doilea factor implicat este
secreția unor „subunități” ale hormonului, iar aceste subunități nu sunt active. Al
treilea motiv este reprezentat de faptul că, acești hormoni sunt adesea secretați
în cantități mici și, prin urmare, nivelul seric al acestora este normal. La femeile
aflate în premenopauză, aceste tumori pot cauza apariția chisturilor ovariene și a
tulburărilor de ciclu menstrual.

SIMPTOME
Pacienții cu tumori hipofizare non-funcționale prezintă simptome determinate
de localizarea și dimensiunea tumorală, simptome datorate insuficienței
hormonale hipofizare sau de posibilele combinații ale celor două efecte:

Simptome datorate volumului și localizării tumorale.

Cefaleea poate varia de la forme ușoare la forme severe, iar severitatea nu

este întotdeauna direct proporțională cu dimensiuniile tumorale. Cefaleea poate
fi generalizată sau localizată retroorbitar și, uneori poate fi confundată cu
cefaleea din hipertensiune sau durerile de cap ce apar în migrenă. Ținând cont de
creșterea lentă a acestor tumori, adesea ele prezentându-se cu un volum destul de
mare înainte sa fie diagnosticate, episoadele de cefalee ar putea fi prezente de
mai mulți ani.

Scăderea acuității vizuale. De regulă, apare o scădere a vederii periferice,

“defecte de câmp vizual în sectorul temporal”, precum și alte tipuri de tulburări
vizuale. Acest lucru apare datorită extensiei tumorale în sens cranian,
determinând în acest fel compresia chiasmei optice. Scăderea vederii periferice
poate fi destul de importantă, fără ca pacientul să-și dea seama, deoarece
oamenii tind să se bazeze, mai degrabă, pe vederea centrală decât pe cea
periferică, pentru majoritatea activităților zilnice. Altă tulburare de vedere ce ar
putea apare, mai puțin frecventă, este diplopia.

Simptome datorate insuficienței hipofizare

Pe măsură ce tumorile hipofizare non-funcționale cresc în dimensiuni,

comprimă glanda hipofiză, alterând secreția normală de tropi hipofizari.
83
Insuficiențele produse de absența hormonală, determină simptome specifice
(vezi hipopituitarismul). Prolactina este singurul hormon hipofizar ce poate să
crească, în cazul compresiei hipofizare produse de adenomul non-funcțional. Nu
este anormal, să se înregistreze creșteri ușoare până la moderate a nivelului seric
de prolactină (până la 200 ng/mL- valori normale între 5-20 ng/mL) la pacienții
cu tumori hipofizare non-funcționale mari. Sursa de prolactină în acest caz nu
este tumora, ci țesutul hipofizar normal care își crește producția de prolactină,
atunci când efectele inhibitorii ale creierului sunt întrerupte de volumul tumoral
crescut. Pacient cu tumoră mare non-funcțională și un nivel ușor crescut de
prolactină, poate fi fals diagnosticat cu o tumoră hipofizară secretantă de
prolactină. Acesta este o eroare importantă, deoarece tumorile hipofizare
secretante de prolactină beneficiază în primul rând de tratament medicamentos,
cu o eficiență bună, comparativ cu tratamentul chirurgical. Din aceste motive, se
recomandă ca pacienții ce prezintă macroadenoame hipofizare, să fie evaluați de
endocrinologi cu experiență în tumorile hipofizare.

DIAGNOSTIC

Explorări imagistice. În cazul pacienților cu tumori hipofizare non-funcționale

se recomandă efectuarea examenului IRM al glandei hipofizare. Examenul IRM
oferă o bună vizualizare a dimensiunii, localizării și extensiei tumorale, aceste
repere fiind esențiale pentru planificarea intervenției chirurgicale, precum și
pentru monitorizarea tratamentului.

Examenul clinic include măsurarea câmpului vizual pentru a putea aprecia

gradul de afectare a chiasmei optice, cât și inspecția atentă a discului optic.
Măsurarea câmpului vizual poate fi, de asemenea, utilă în urmarirea ulterioară a
tumorilor, acesta fiind mai sensibil la modificările minore produse de volumul
tumoral, comparativ cu examenul IRM.

Investigații de laborator. În plus față de explorările imagistice menționate

anterior, se recomandă evaluarea insuficienței hormonale hipofizare. Aceste teste
de laborator depind de manifestările clinice specifice, caracteristicile tumorale și
planul terapeutic abordat. Testele de bază includ măsurarea funcției tiroidiene,
hormonii reproductivi (FSH, LH, prolactina), funcția adrenală și hormonul de
creștere (GH).

84
TRATAMENT
Există 4 opțiuni terapeutice pentru tumorile hipofizare non-funcționale:
tratament conservator, tratament neurochirurgical, radioterapie și tratament
medicamentos.

Tratamentul conservator. Observația fără tratament specific poate fi, uneori,

adecvată pentru tumorile hipofizare non-funcționale, dar această decizie trebuie
luată cu atenție, iar pacientul trebuie urmărit îndeaproape. Observarea este
potrivită pentru tumorile de mici dimensiuni, care nu determină tulburări de
vedere, cefalee sau alte simptome. Tratamentul conservator poate fi indicat și la
pacienții în vârstă, cu tumori mari, comorbidități importante și speranță de viață
mai redusă, deoarece tumora are o creștere lentă, fără a pune în pericol viața
pacientului. În majoritatea cazurilor, însă, aceste tumori trebuie tratate. Terapia
de substituție hormonală poate fi indicată pe baza dozărilor hormonale.

Tratamentul neurochirurgical: În majoritatea cazurilor, tratamentul

neurochirurgical este ales ca tratament inițial, de primă linie pentru terapia
tumorilor hipofizare non-funcționale. Metoda chirurgicală aleasă este de regulă,
intervenția transsfenoidală. Abordul transsfenoidal este adecvat chiar și pentru
tumorile foarte mari, deoarece aceste tumori pot fi de obicei abordate în mod
corespunzător pe această cale, deoarece aceste tumori sunt, rareori, vindecate
complet, chiar și cu o intervenție chirurgicală transcranială mai agresivă. Scopul
principal al tratamentului chirurgical este reducerea volumului tumoral și nu
eliminarea completă a formațiunii. În cazul tumorilor mici, principalul obiectiv
este reprezentat de cura chirurgicală completă a tumorii. Cel mai important
factor în obținerea tratamentului chirurgical favorabil este reprezentat de
reducerea adecvată a volumului tumoral, fără sau cu puține efecte adverse,
precum și cu menținerea adecvată a funcției hipofizare normale.

Radioterapie: tumorile hipofizare beneficiază rareori de radioterapie,

deoarece efectele acesteia sunt observate în cațiva ani și de obicei, duc spre
insuficiență hipofizară. Totuși, în unele cazuri, radioterapia poate fi o opțiune
terapeutică de primă linie pentru aceste tumori. Gamma knife reprezintă o nouă
metodă de administrare a radioterapiei în tumorile hipofizare, cu rezultate mai
rapide decât radiologia tradițională, dar cu același efect asupra controlului
creșterii tumorale. Cum majoritatea tumorilor hipofizare non-funcționale au
dimensiuni crescute și nu pot fi înlăturate complet prin intermediul chirurgiei,
frecvent se ridică problema folosirii radioterapiei post-operatorii. Această
decizie ține cont de particularitățile fiecărui pacient, de dimensiunea, localizarea
și potențialul agresiv al restului tumoral.

85
 Tratament medicamentos: din păcate, în prezent, nu există o terapie
medicamentoasă eficientă pentru tumorile hipofizare non-funcționale. La unii
pacienți, tratamentul chirurgical poate avea efect parțial sau este contraindicat,
motiv pentru care tratamentul cu agoniști dopaminergici –cabergolină- sau
analogi de somatostatină –octreotide- poate avea efect asupra supresiei
volumului tumoral. Cu toate acestea, aceste medicamente nu trebuie utilizate ca
terapie primară. În prezent, cea mai bună opțiune de tratament pentru tumorile
hipofizare non-funcționale rămâne tratamentul neurochirurgical.

CRANIOFARINGIOMUL

Craniofaringiemele sunt tumori benigne care apar la baza creierului, deasupra

glandei hipofizare. Craniofaringiomul implică aproape întotdeauna tija
hipofizară, legătura dintre glanda pituitară și creier (Figura 25).

Figura 25. Craniofaringiom -15 ani

FIZIOLOGIE
Craniofaringiomul apare atât la copii, cât și la adulți. Majoritatea copiilor
sunt diagnosticați între 5 și 10 ani. Craniofaringioamele sunt relativ rare.

86
Ele pot crește până la dimensiuni mari, chiar mai mari decât o minge de
golf, dar la debutul bolii nu determina simptomatologie.
Există două tipuri de craniofaringioame:
 Craniofaringiomul adamantinomatos. Sub microscop, aceste
celule arată foarte asemănător cu celulele care produc smalțul
dinților. Acest tip se calcifiează în mod obișnuit, care este
vizibil la scanarea CT și este util în stabilirea diagnosticului.
 Craniofaringiomul papilar. Acest tip rar se calcifiează.

SIMPTOME
Simptomele produse de craniofaringiom variază în funcție de localizarea
tumorii și de vârsta pacientului. Simptomele depind și de ce hormoni
hipofizari sunt implicati. Printre simptome se numără:
 Schimbări de personalitate
 Cefalee
 Confuzie
 Vărsături
 Insuficiență hipofizară. Aceasta apare deseori, deoarece
craniofaringioamele se dezvoltă în zona tijei hipofizare, ceea
ce poate afecta funcția glandei hipofizare.
 La copii, insuficienta de hormoni hipofizari poate duce la:
 Eșecul de creștere
 Pubertate întârziată
 Alte simptome includ:

 Diabet insipid. Acesta apare din cauza absenței unui hormon

hipofizar posterior numit hormon antidiuretic. Printre
simptome se numără: sete excesivă, urinare excesivă.
 Insuficiență suprarenaliana. Aceasta apare din cauza reducerii
secretiei de ACTH și, ulterior, a reducerii cortizolului. În
cazuri grave, poate fi fatală. Printre simptome se numără:
fatigabilitate, hipotensiune arteriala, dezechilibre
electrolitice.

87
  Deficit de hormoni de creștere, cauzat de reducerea secretiei
de GH. Printre simptome se numără: intarzierea cresterii și
pubertatea întârziată la copii, fatigabilitate, pierderea masei
musculare si tonusului- la adulți.
d. Hipotiroidism, cauzat de o scadere a secretiei de TSH. Printre
simptome se numără: pierderea poftei de mâncare, creșterea în greutate,
oboseală, lentoarea funcției mentale.
e. Reducerea secretiei de prolactină. Acest lucru se intalneste rar și
apare odata cu insuficiența hipofizară severă. Tumorile hipofizare mari
pot creste, în mod paradoxal, nivelul de prolactină din sânge, datorită
„efectului tijei hipofizare”. Această creștere apare ca urmare a
compresiunii tijei hipofizare, ce interferează cu controlul creierului asupra
producției de prolactină.
f. Reducerea hormonilor sexuali, hormonul luteinizant (LH) și
hormonul stimulator foliculizant (FSH). La bărbați, poate duce la un nivel
scăzut de testosteron, determinând scăderea libidoului și impotența. La
femei, acest lucru poate duce la infertilitate. Dacă tumora implică traseul
optic, chiasma sau nervi, poate apărea orbire. Dacă hipotalamusul, o
glanda de la baza creierului, este afectat, simptomele pot include:
obezitate, somnolență crescută, anomalii de reglare a temperaturii, diabet
insipid.
DIAGNOSTIC
Procedurile de diagnostic includ:
 Examen imagistic: RMN. Acest test este valoros, deoarece
permite radiologului să vadă tumora din unghiuri diferite. În
unele cazuri, examenul RMN poate ajuta la localizarea
structurilor cerebrale critice afectate de tumoră. O tomografie
computerizată (CT) este, de asemenea, un instrument de
diagnostic bun, deoarece detectează calcifierea tumorii.
 Testarea funcției hipofizare este necesară pentru fiecare
pacient cu craniofaringiom.

TRATAMENT
 Intervenție chirurgicală
 Stabileste sau confirma diagnosticul eliminând un eșantion de țesut
tumoral pentru analiză
 Decompreseaza chiasma optica pentru a îmbunătăți vederea

88
 Îndepărteaza cât mai mult posibil si in siguranta tesutul tumoral
Scopul operației diferă, de asemenea, pentru copii și adulți:
 La copii, chirurgul va încerca să îndepărteze in siguranta
întreaga tumoră, dacă este posibil. Se poare recomanda o
abordare endonazală minim invazivă, care poate avea efecte
minime asupra hipotalamusului și nu există cicatrici vizibile
după operație.
 La adulți, se folosește adesea o abordare mai conservatoare,
care are ca scop stabilirea unui diagnostic și decomprimarea
nervilor optici, dar nu este necesară încercarea de îndepărtare
completă a tumorii. Deoarece tumora implică aproape
întotdeauna tija hipofizară, încercarea de a elimina întreaga
formatiune duce adesea la insuficiență hipofizară completă.

 Abordări chirurgicale:
 Chirurgia endoscopică endonazala este o
abordare minim invazivă, folosind accesul
nazal. Cu toate acestea, nu toate
craniofaringioamele pot fi îndepărtate
folosind aceasta abordare endoscopică
endonazală.
 Craniotomie: Accesul și îndepărtarea
tumorii; cea mai comună abordare implică
ridicarea ușoară a bazei lobului frontal al
creierului, deasupra ochiului.

 Posibile consecințe și complicații ale intervenției chirurgicale

 La copii: Când chirurgii încearcă o rezecție completă a
formatiunii tumorale, aceasta poate duce la insuficiență
hipofizară completa, necesitând terapie de substitutie
hormonala pe tot parcursul vieții. Deteriorarea
hipotalamusului poate cauza multe probleme, inclusiv
obezitatea severă.
 La adulți și copii: diabet insipid. Deteriorarea nervilor
optici. Dacă chirurgul a utilizat o abordare endonazală,
poate duce la pierderea lichidului cefalorahidian prin
nas, necesitând din nou intervenția chirurgicală.

89
  Radioterapia: Radiochirurgia stereotactică este o tehnică
care folosește o doză extrem de concentrată de radiații trimise
direct formatiunii tumorale. Deoarece fasciculul de radiație
este format pentru a viza doar formatiunea tumorala,
structurile cerebrale din jur primesc doar o doza foarte mica
de radiație și pot rămâne neafectate.
 Tratament medicamentos: Insuficineta hipofizară este
frecventă după chirurgia și / sau radioterapia
craniofaringiomului . Afectarea functiei hipotalamice pot fi
deosebit de dificil de tratat.

CHISTUL PUNGII RATHKE

Chistul pungii Rathke este un sac anormal de lichid care se găsește de
obicei între hipofiza anterioară și posterioară.

FIZIOLOGIE
Hipofiza este alcătuită de fapt din două glande: glanda anterioara
(adenohipofiza) și posterioara (neurohipofiza). Pe măsură ce un făt se
dezvoltă:
 Celulele care formează adenohipofiza migrează de pe
“acoperisul gurii” (stomadeum).
 Celulele care formează neurohipofiza migrează din creier.
 Locul în care se întâlnesc adenohipofiza si neurohipofiza se
numește punga Rathke. Această pungă se închide în mod
normal la începutul dezvoltării fătului, dar o parte mica
persistă adesea ca o fisură. Ocazional, acest rest dă naștere
unui chist mare, numit chistul pungii Rathke. Acesta poate
apărea la orice vârstă, deși majoritatea sunt identificate la
adulți. Chisturile pungii Rathke apar uneori împreună cu
adenoame hipofizare.
SIMPTOME
De cele mai multe ori, chisturile pungii Rathke nu determina simptome.
Adeseori, chistul se intalneste în momentul in care unpacient este supus unei
scanări imagistice prin rezonanță magnetică (RMN) pentru un alt motiv. Dacă
tumora ajunge la mari dimensiuni, poate provoca simptome, prin comprimarea
structurile din jur.

90
DIAGNOSTIC
 Examen imagistic IRM
Diagnostic diferențial - cu alte leziuni chistice:
 Un chist arahnoid
 Chist hipofizar
 Craniofaringiom

 Dozarea hormoniloe: Dacă simptomele sugerează o

insuficiență hipofizară, se va face o evaluare completă a
sistemului endocrin.

 Evaluare oftalmologica: testarea acuității vizuale a fiecărui

ochi și testarea câmpului vizual pentru a determina dacă
există pierderea vederii periferice.

TRATAMENT
Intervenția chirurgicală pentru chistul pungii Rathke include drenarea
lichidului din chist. Îndepărtarea peretelui chistului poate fi însoțită de
insuficiență hipofizară. Adesea, se dezvoltă și diabetul insipid.
„Marsupializarea” chistului, ceea ce înseamnă crearea unui orificiu în
partea de jos a chistului, poate preveni reapariția chistului în unele cazuri.
Rata de recurență în urma tratamentului chirurgical este de aproximativ 20
%. Reevaluarea imagistica prin RMN este periodic necesara pentru a
verifica dacă chistul a reapărut.

INSUFICIENȚA HIPOFIZARĂ

DEFINIȚIE
Hipopituitarismul (insuficiența hipofizară) este definit ca pierderea totală
sau parțială a funcției glandei hipofizare anterioare și posterioare, putand
fi cauzată de afectiuni hipofizare sau hipotalamice. Hipopituitarismul se
poate dezvolta foarte lent, pe parcursul mai multor luni sau chiar ani.

91
Hipopituitarismul poate afecta mai multe sisteme și poate cauza
intarzierea creșterii la copii, producție scăzută de hormoni tiroidieni
(necesară pentru metabolism), producție scăzută de cortizol (steroizi) și
pierderea funcției reproductive (pierderea ciclurilor menstruale la femei,
valori scazute ale testosteronului la bărbați și probleme de fertilitate) atât
la bărbați, cât și la femei. Aceasta este o afecțiune rara, insa toți hormonii
lipsă pot fi substituiti. Panhipopituitarismul se referă la insuficienta
hipofizara completa.

EPIDEMIOLOGIE

Hipopituitarismul este cunoscut ca o afecțiune rară. Rata incidentei (intre

12 si 42 de pacienți noi la un milion /an) și rata prevalentei (300 - 455
pacienți pe milion) par a subestima incidența reală a acestei tulburări,
având în vedere că 30% până la 70% dintre pacienții cu leziuni cerebrale
prezintă simptome ale secretiei scazute de hormoni hipofizari. În plus,
factori precum cauza hipopituitarismului, vârsta de debut, viteza și gradul
de scadere a secreției hormonale pot afecta manifestările clinice ale
hipopituitarismului.

ETIOLOGIE
O varietate de afectiuni poate provoca hipopituitarism și, în consecință,
această tulburare poate fi împărțită în două tipuri, în funcție de cauza
acesteia:

 Hipopituitarismul primar este cauzat de afecțiunile glandei

hipofizare și poate fi determinat de pierderea, deteriorarea
sau disfuncția celulelor secretoare de hormoni hipofizari.

 Hipopituitarismul secundar este rezultatul afectiunilor

hipotalamusului sau tijei hipofizare care întrerupe
conexiunile nervoase sau vasculare cu glanda hipofizar
reducând astfel secreția hormonilor hipofizari.
Cele mai frecvente cauze ale hipopituitarismului primar sunt adenoamele
hipofizare (figura 26) și complicații ale interventiei chirurgicale sau
radioterapiei pentru tratamentul adenoamelor hipofizare.

92
Figura 26. Insuficiența hipofizară (adenom hipofizar)
 Adenoamele hipofizare reprezinta cea mai frecventa cauza a
insuficientei hipofizare la adult. Hipopituitarismul cauzat de
adenoamele hipofizare apare din prin diminuarea fluxului
sanguin, compresia tesutului hipofizar normale sau
interferența cu transportul hormonilor hipotalamici prin
sistemul port hipotalamus-hipofizia. Adenoamele hipofizare
pot fi secretante sau nesecretante. Aproximativ 30% din toate
macroadenomele mai mari de 10 mm secreta cel puțin un
hormon.
 O altă formatiune intracraniană este craniofaringianul, o
tumoră cu celule scuamoase ce se formeaza din resturile
pungii Rathke. O treime din aceste tumori se extind în saua
turceasca, în timp ce aproximativ două treimi rămân
supraselare.
 Sindromul Sheehan apare in urma unei hemoragii severe
postpartum. În timpul sarcinii, glanda hipofiza se mărește
datorită hiperplaziei și hipertrofiei celulelor lactotrofe, care
produc prolactină. Ca răspuns la scăderea volumului de sânge
hipofizar, apare vasospasmul, provocând ulterior necroza
glandei hipofizare. Gradul de necroză se corelează cu
severitatea hemoragiei. Până la 30% dintre femeile care
suferă hemoragie postpartum insotita de instabilitate
hemodinamică pot dezvolta un anumit grad de
hipopituitarism (Figura 27)
93
  Hipofizita limfocitară se intalneste cel mai frecvent în
perioada postpartum și poate apărea ca sindrom Sheehan cu
hipopituitarism postpartum.

Figura 27. Hipopituitarism postpartum (Sindrom Sheehan)

 Apoplexia hipofizară inseamna distrugerea bruscă a țesutului
hipofizar rezultat din infarct sau hemoragie la nivelul hipofizei. Cea
mai frecventa cauză a apoplexiei este leziunea cerebrală; cu toate
acestea, poate apărea si la pacienții cu diabet zaharat, sarcina,
siclemie, cei cu anticoagulare orala sau creșterea presiunii
intracraniene.
 Traumatismele craniene cauzate de un accident auto, o cădere sau
un proiectil pot provoca insuficienta hipofizara prin deteriorarea
directă a hipofizei sau prin lezarea tijei hipofizare sau a
hipotalamusului. Hipopituitarismul poate aparea imediat sau la
cateva luni sau ani distanta. Recuperarea este dificila. Se intalneste
o incidență de 15-40% in cazul hipopituitarismului posttraumatic.
 Alte cauze ale hipopituitarismului includ sindromul „empty sella” și
afectiunile infiltrative. Sindromul empty sella se produce atunci
când arahnoidul herniează în saua turceasca printr-o diafragmă și
aplatizează hipofiza, insa insuficiența hipofizară rezultată este rara.
Bolile infiltrative, cum ar fi granulomatoza și sarcoidoza, pot
provoca distrugerea hipofizei anterioare. Boli inflamatorii, cum sunt
histiocitozaX, hemocromatoza, tuberculoza, sifilis, meningita, dar si
diferite forme de hipofizita autoimuna sunt afectiuni distructive ce
pot determina insuficienta hipofizara.
 Cauze iatrogenice – interventiile chirurgicale sau radioterapia
pentru tratamentul adenomului hipofizar.
 Afectiuni congenitale - apar de obicei în copilărie, dar poate fi
diagnosticat ulterior ca pubertata întârziată. Deși această cauză este
rară, se poate insoti de lipsa izolată sau combinată de hormon
94
 adrenocorticotrop (ACTH), hormon de stimulare a tiroidei (TSH),
gonadotropină și / sau hormon de creștere (GH).
 Stările fiziologice sau psihologice pot influența hipotalamusul
afectând sinteza și secreția hormonilor reglatori. De exemplu,
alimentația precară poate afecta secreția hipotalamică a hormonului
ce eliberează gonadotropină, ceea ce duce la un deficit reversibil de
gonadotropină hipofizară.
 Medicamentele pot afecta secretia hormonilor hipofizari, cum ar fi
opioidele care scad LH seric și testosteronul. Gradul deficientului
de hormoni variază mult și depinde de întinderea procesului și de
localizarea acestuia. Unele cauze fiziologice includ tulburări
emoționale, modificări ale greutății corporale, exerciții fizice in
exces, anorexie, bulimie, insuficiență cardiacă congestivă,
insuficiență renală și anumite medicamente.

SIMPTOME
Simptomele hipopituitarismului depind de care sunt hormonii insuficient
secretati de glanda hipofiza (tabelul 5):

 Deficitul de ACTH duce la diminuarea secretiei de cortizol:

Simptomele includ slăbiciune, oboseală, scădere în greutate, dureri
abdominale, hipotensiune arteriala și hiponatremie. În timpul unei
perioade de stres sever, cum ar fi infecție sau o interventie
chirurgicala, poate avea deficitul de cortisol determina comă și
deces. ACTH stimulează, de asemenea, secreția DHEA din cortexul
suprarenal.
 Deficientul de TSH conduce la scaderea secretiei de hormoni
tiroidieni: printre simptome se numără oboseala, slăbiciune,
dificultăți în pierderea în greutate, edeme generalizate, intoleranta la
frig, constipație, dificultăți de memorie și concentrare. Pielea poate
deveni uscată și tenul palid. În plus, poate apărea și anemie,
hipercolesterolemie și afectiuni hepatice. Pacienții cu insuficienta
severă sau de lungă durată pot deveni letargici. Rar, insuficienta
severă de hormoni tiroidieni poate provoca comă, hipotermie și
chiar deces.
 Deficitul de LH și FSH la femei: poate provoca lipsa ciclurilor
menstruale, infertilitate, scăderea libidoului, uscăciunea vaginală și
osteoporoza, ceea ce poate duce la un risc crescut de a dezvolta
fracturi osoase.

95
  Deficitul de LH și FSH la bărbați: poate provoca pierderea
libidoului, dificultăți în obținerea și susținerea erecției, infertilitate,
și osteoporoză, care creste riscul pentru fracturi osoase.
Tabel 5. Semne si simptome ale insuficientei hipofizare
Hormon hipofizar Organele tinta Efecte ale deficitului
ACTH Glandele suprarenale: Fatigabilitate, hiponatremie,
cortisol si DHEA pierdere in greutate, anemie
Fatigabilitate, crestere in greutate,
TSH Glanda tiroida: hormoni piele uscata,
tiroidieni intoleranta la frig, constipatie
LH si FSH la Ovare: estrogen, Amenoree, scaderea libidoului,
Femei progesteron; ovulatie infertilitate
LH si FSH la Testicole, testosteron, Scaderea libidoului, disfunctie
Barbati erectila, impotenta,
Infertilitate
Os, muschi, tesut
GH la copii & adipos Esecul cresterii (inaltime);
Cresterea masei adipoase, densitate
Adolescenti minerala osoasa scazuta

GH la Adulti Intreg organismul Scaderea calitatii vietii, cresterea

Tesutului adipos, diminuarea
masei musculare si osoase

PRL Sani Afectarea alaptarii

Insuficienta completa poate
Oxitocina Sani, Uter determina dificultati in alaptare

Hormonul Rinichi Urinare frecventa (zi &noapte),

Antidiuretic Urina diluata, sete accentuata
(vasopresina)

96
  Deficitul de GH: La copii, deficienul de GH determină
încetinirea sau lipsa creșterii și o creștere a tesutului adipos.
La adulți, insuficienta GH poate provoca o scădere a energiei
și a activității fizice, modificarea compoziției corporale
(creșterea grăsimilor, scăderea masei musculare), tendința
către creșterea factorilor / bolilor de risc cardiovascular și
scăderea calității vieții (izolarea socială).
 Deficit de PRL: în cazul deficitului de PRL, este posibil ca
mama să nu poată alăpta după naștere.
 Deficitul de hormon antidiuretic: Acest deficit hormonal
are ca rezultat diabetul insipidus (DI). Printre simptomele DI
se numără setea crescută și urinarea frecventă, în special
noaptea. Adenomele hipofizare în sine provoacă rareori DI,
mai des intalnit fiind după intervenția chirurgicală.

DIAGNOSTIC
Deficitul de hormon este diagnosticat pe baza simptomelor pacientului și a
rezultatelor testelor de sânge și uneori de urină. Când un adenom hipofizar
sau o altă formatiune este detectat în apropierea hipofizei sau când o
persoană este expusă unei cauze potențiale de hipopituitarism, pacienții
trebuie evaluați pentru insuficienta hipofizara. Testele necesare pentru a
face un diagnostic depind de simptomele pacientului, tipul afectiunii
hipofizare și tipul de tratament primit. Un singur test de sânge pentru a
determina nivelurile de hormoni hipofizari și ale organelor tinta poate fi
tot ceea ce este necesar. Șase hormoni hipofizari anterori (GH, prolactină,
LH, FSH, TSH și ACTH), precum și hormonii glandelor țintă pot fi
măsurați prin tehnici de imunotestare sensibile și fiabile. Uneori, sunt
necesare testele de stimulare pentru a determina dacă există un deficit
hormonal. Acest lucru este valabil în special atunci când se evaluează
deficitul de cortisol sau GH, care au ritmuri nictemerale. ACTH-ul sintetic
(testul la Synachten) este utilizat, de exemplu, pentru evaluarea funcției
suprarenale prin măsurarea cortizolului. Pentru axa somatotropă, se poate
utiliza GHRH, arginina sau clonidina, iar apoi se dozeaza nivelurile de
GH. Măsurarea nivelului de hormoni bazali este suficientă pentru
diferențierea hipopituitarismului de insuficienta primara de hormoni de
organ țintă pentru axele gonadotrope și tirotrope. Atunci când hormonul
hipofizar (de exemplu, TSH) este scăzut sau „anormal de normal” pentru
nivelurile scăzute de hormoni periferici (hormoni tiroidieni), atunci
insuficiența hipofizară a TSH (hipotiroidism central) poate fi
diagnosticată. În schimb, există o creștere a nivelului de hormon hipofizar
atunci când există o hiposecretie de hormoni de organ țintă. Astfel,

97
diferențierea unei insuficiente de organ țintă de o boală hipotalamică sau
hipofizară este relativ simplă, dar poate fi necesar și un test de stimulare
pentru a determina originea bolii. În mai multe cazuri, este necesar să se
facă distincția între o boală hipofizară (hipopituitarism primar) și o boală
hipotalamică (hipopituitarism secundar), dar acest lucru nu este ușor de
realizat. În aceste situații, este recomandat de diagnosticat afectiunea
hipotalamice pe baza expresiei manifestărilor clinice, ca in cazul
diabetului insipid sau hipopitutitarismului însoțit de hiperprolactinemie:
simptome neuro-oftalmologice, cum ar fi deficiențe de vedere, simptome
neuropsihiatrice. În scopul diferențierii, se poate efectua un test de
stimulare pentru hormonii secretati de hipotalamus. Cu toate acestea,
RMN-ul poate distinge leziunile hipofizare de cele hipotalamice, iar
tratamentul nu este diferit. Astfel, diferențierea afectiunilor hipofizare de
bolile hipotalamice poate să nu fie de o necesitate absolută.

 Deficitul de ACTH
Insuficienta hipofizara de ACTH este dificil de diagnosticat folosind
măsurători bazale de ACTH sau cortizol. Deoarece nivelurile de cortizol
sunt normae in peak-ul de dimineața datorită ritmului diurn, se recomanda
dozarea cortisolului la ora 8:00 - 9:00. Dacă nivelul cortizolului este
foarte scăzut (<3 până la 4 pg / dL) atunci insuficienta suprarenala este
sigura. În schimb, dacă cortizolul plasmatic este situat la limita superioară
a normalului sau chiar mai sus (> 15 până la 16 pg / dL), aceasta exclude
insuficiența suprarenală. Cortizolul cu valori normale nu exclude totusi
insuficienta suprarenală pe cea corticotropa, unde secreția hipofizară de
ACTH nu se poate adapta la stres. Insuficiența suprarenală poate fi
exclusă prin testul de stimulare la ACTH și măsurarea ulterioară a
cortizolului. Într-un context clinic, testul rapid de stimulare a ACTH-ului,
care măsoară nivelul cortizolului după administrarea de ACTH sintetic,
arată o creștere a nivelului de cortizol (nivel normal> 18 până la 20 pg /
dL). Este acceptat pe scară largă faptul că nivelurile maxime de cortizol
seric pot fi observate după administrarea dozei de 250 administrat în testul
rapid cu ACTH. Dacă se suspectează un deficit parțial de ACTH, sunt
necesare teste de stimulare a ACTH-ului (test de stimulare cu CRH, test
de stimulare cu Metyrapone sau test de hipoglicemie indusă de insulină).
Testul de insulină (testul de toleranță la insulină) a fost considerat de mult
timp a fi testul standard de aur pentru acest diagnostic, dar poate provoca
hipoglicemie severă. Cu toate acestea, poate fi administrat în condiții de
siguranță sub supravegherea atentă a medicului pentru a determina în mod
eficient nivelul de secreție de GH, precum și prezența unui deficit de
ACTH prin măsurarea repetată a GH-ului și cortizolului.

98
  Deficitul de TSH
Este posibil diagnosticarea deficitului de TSH folosind doar un test de
funcție tiroidiană. În ciuda prezenței hormonilor tiroidieni liberi redusi,
concentrațiile de TSH care se situează la sau sub limita normală, implică
existența unei probleme la nivelul glandei hipofizare sau a
hipotalamusului. Deficitul de TSH poate fi diferențiat cu ușurință de
hipotiroidismul primar în cazurile în care nivelul TSH este neobisnuit de
crescut . Deși testul de stimulare cu TRH are aplicatii clinice limitate, este
posibil să se distingă leziunile hipofizare, cu un răspuns TSH scazut la
stimulare, fata de leziunile hipotalamice unde se observă un valori ale
TSH-ului crescute, dar întârziate.

 Deficitul de gonadotropine
Ca și în cazul axei tirotropice, este posibilă diagnosticarea deficitului de
gonadotropine folosind dozarea hormonului bazal și o evaluare a
simptomelor clinice. Acest lucru este valabil în special pentru femeile
aflate în postmenopauză, deoarece este posibilă diagnosticarea acestei
populații pe baza lipsei creșterii concentrațiilor de gonadotropine, în ciuda
absenței menstruației. Pentru bărbați, acest diagnostic poate fi pus pe baza
concentrațiilor serice normale sau reduse de LH și FSH, în ciuda nivelului
redus de testosteron. Pentru femei, este posibil să se facă acest diagnostic
pe baza nivelurilor reduse de estradiol și a nivelurilor normale sau reduse
de LH și FSH în asociere cu oligomenoree sau amenoree. Mai mult decât
atât, este necesar să se distingă și deficitul de gonadotropină care se
datorează hiperprolactinemiei, ce apare frecvent la pacienții cu
insuficienta hipofizara, la ambele sexe, și să se stabilească dacă nivelurile
reduse de testosteron la bărbați sunt datorate scăderii nivelului de SHBG
(sex hormone binding globuline). Într-un context clinic, testul de stimulare
a GnRH este adesea efectuat pentru a diagnostica insuficineta gonadotropa
și poate fi de ajutor pentru localizarea leziunii în glanda hipofiza sau
hipotalamus.

 Deficitul de GH
Când se suspecteaza un deficit de GH, concentrația de GH bazală nu este
considerată a fi valoroasă, dar valorile factorului de creștere a insulinei
(IGF-1) pot fi de folos, dacă sunt foarte scăzute; cu toate acestea IGF1 in
limite normale nu exclude deficitul de GH. Astfel, testele de stimulare a
GH sunt necesare pentru un diagnostic pozitiv. În plus, utilizarea
rezultatelor testelor anterioare și a altor investigatii este justificată,
inclusiv înregistrări medicale anterioare care detaliază deficitele de GH,
afectiuni ale glandei pituitare și alte insuficiente de hormoni hipofizari din
99
 copilărie. Cea mai utilizată și mai fiabilă măsură este testul de
hipoglicemie cu insulină în care nivelurile de GH mai mici de 3 pg / L
sunt considerate a indica o deficiență severă, nivelurile de GH între 3,0 și
4,9 pg / L indică un deficit parțial și nivelurile de GH mai mari de 5,0 µg /
L sunt considerate normale. Pentru pacienții cu risc crescut de
hipoglicemie, testul de toleranță la insulină este contraindicat.
 Deficitul de ADH
Diagnosticul deficitului de ADH poate fi făcut cu ușurință printr-o
revizuire a simptomelor / semnelor clinice și a unui test de deprivare a
apei. În plus, măsurare a concentrației de ADH plasmatic poate deferentia
diabetul insipid central de diabetul nefrogenic, insa nu poate diferenția
diabetul central insipid de consumul de apă compulsiv sau polidipsia
psihogenă.

REEVALUAREA FUNCȚIEI GLANDEI PITUITARE

Este recomandata reevaluarea secretiei hipofizare la 2 până la 3 luni după o
operație, deoarece, deși majoritatea simptomelor hipopituitarismului sunt
ireversibile, un pacient poate recupera o anumită parte a secretiei hipofizare.
Reevaluările sporadice ale funcției glandei hipofizare pot preveni terapia de
substituție inutilă. În mod similar, copiii care prezintă o deficiență idiopatică de
GH sau deficiențe severe de GH din cauza radioterapiei necesită reevaluarea
secretiei de GH atunci când ajung la maturitate.

TRATAMENT
Obiectivele tratamentului sunt diminuarea simptomelor și înlocuirea hormonului
sau hormonilor lipsa la un nivel cât mai apropiat de valorile fiziologice în ceea
ce privește creșterea, reproducerea, metabolismul și compoziția organismului.
Deși înlocuirea cu hormoni hipotalamici și / sau hipofizari este mai fiziologică
(cost mai ridicat, injectii repetate), se prefera de obicei se administreaza
hormonilor organului țintă. Excepție fac înlocuire de GH sau ADH și
recuperarea functiei reproductive. Deficitul de prolactină și oxitocină nu sunt
tratate în general (tabelul 6). Cu toate acestea, pacienții au nevoie de obicei de
doze diferite de înlocuire, iar nevoile lor pot varia în timp. Astfel, atunci când
terapia de substituție hormonală este prescrisă, pacientul va trebui reevaluat in
mod constant după initierea tratamentului pentru a evalua efectul.

 Glucocorticoizi: În medie, terapia de înlocuire cu cortizol

constă în administrarea a aproximativ 15 mg de echivalent cu
cortizol (de exemplu acetat de hidrocortizon, care este
100
 metabolizat în cortizol) zilnic în doze divizate. Aproximativ
2/3 din doză se administrează dimineața și 1/3 după-amiaza
târziu sau seara. Excesul de glucocorticoizi poate provoca
reacții adverse, de aceea este mai bine să utilizați înlocuirea
cortizolului în doze adecvate, nu prea mari. Alți analogi
glucocorticoizi precum prednisolon (2,5 până la 3,75 mg / zi)
sau prednison (5 mg / zi), se administreaza în una sau două
doze zilnice. Pacienții cu deficit de cortizol trebuie să-și
amintească întotdeauna că, în perioadele de stres, este posibil
ca organismul lor să nu poată produce nivelul crescut de
cortizol necesar. Prin urmare, pacienții trebuie să poarte
întotdeauna un card de urgenta medicală sau să poarte o
brățară sau un colier de urgenta medicală pentru a informa
medicii că urmează terapie cronica cu steroizi. Dacă pacienții
au deficite multiple de hormoni hipofizari, cortizolul ar trebui
să fie întotdeauna primul hormon înlocuit, deoarece
medicamente precum hormonii tiroidieni sau GH pot crește
nevoia organismului de cortizol. În condiții stresante, un
pacient trebuie să fie tratat cu aceleași metode ca cele
utilizate pentru tratarea pacienților cu insuficiență
suprarenală: se crește doza de 2 - 3 ori pentru stres ușor și se
administreaza o injecție intravenoasă de hidrocortizon -150
până la 200 mg-pe zi pentru stres sever. Pentru femeile
însărcinate cu insuficienta corticotropa, este recomandat
hidrocortizon acetat, decât prednisolon, deoarece acesta din
urmă poate trece prin bariera placentară. În timpul primului
trimestru de sarcină, nu este necesară creșterea dozei de
glucocorticoid, dar este necesară o creștere de aproximativ
50% (2,5 până la 10,0 mg) în timpul celui de-al treilea
trimestru din cauza nivelului crescut al proteinei de legare la
corticosteroizilor (CBG). În momentul administrarii, trebuie
injectată intravenos o cantitate mare de hidrocortizon.
 Hormonii tiroidieni: Levotiroxina administrată zilnic este
tratamentul pentru insuficienta de hormoni tiroidieni.
Pacienții cu hipotiroidism ca urmare a bolii hipofizare au
hipotiroidism secundar. Acesti de pacienți au un nivel scăzut
de TSH și de hormoni tiroidieni. Deși tratamentul cu hormoni
tiroidieni ar trebui să crească nivelul lor în sânge la intervalul
normal, asta nu modifica nivelul de TSH. Astfel, TSH nu este
utilizat pentru monitorizarea tratamentului la pacienții cu
hipotiroidism secundar.

101
 Hormoni sexuali: pentru pacienții cu hipogonadism
hipogonadotrop, este important să se ia în considerare atât
tratamentul de înlocuire a steroizilor gonadali, cât și
tratamentul infertilitatii. Principalele obiective principale ale
tratamentului la bărbați sunt recuperarea completă a
caracterrelor sexuale secundare precum creșterea bărbii, forța
fizică, dorința sexuală și funcționalitatea sexuală. Pentru
pacienții care încă nu au ajuns la pubertate, doza inițială
trebuie să fie mică și apoi poate fi crescută treptat, în funcție
de răspunsul clinic și de prezența efectelor secundare, până
când se ajunge la o doză maximă. Înlocuirea horminilor
androgeni la bărbați se poate realiza folosind testosteron;
injecții intramusculare de testosteron enantat sau cipionat
(200 mg per injecție) la fiecare 3 până la 4 săptămâni și
pastile de undecanoat de testosteron (80 - 120 mg de două ori
pe zi) in timpul sau imediat după masă. Pe langa injectii și
tablete, un gel transdermic poate fi aplicat pe pielea
pacientului, sau un plasture poate fi aplicat pe testiculele
pacientului. O nouă injecție de testosteron undecanoat, care
se administrează intramuscular o dată la 3 luni, a fost
introdusă și a arătat că menține eficient concentrațiile
adecvate de testosteron în sânge. Când pacienții își doresc
copii, diverse tratamente pentru infertilitate pot fi utilizate în
funcție de tipul de afectiune. În cazul hipogonadismului
hipogonadotrop, tratamentul cu GnRH folosind o pompă de
perfuzie (2 pg prin injecție subcutanată la fiecare 2 ore) va
îmbunătăți numărul de spermatozoizi. În cazul
hipogonadismului hipogonadotrop hipofizar, se utilizează
tratamentul cu gonadotropine. Gonadotropina corionică
umană (hCG) și menotropona (hMG), care sunt analogi LH și
FSH, sunt disponibile comercial, precum sunt LH (rLH) și
FSH (rFSH) recombinante. Gonadotropinele trebuie de obicei
injectate intramuscular de 2 până la 3 ori pe săptămână, deși
este disponibilă și o injecție subcutanată, iar utilizarea
acesteia necesită o analiză periodică a spermei pentru a
determina eficacitatea tratamentului. Aproximativ 60% dintre
bărbații al căror număr de spermatozoizi a ajuns la nivel
normal, prezintă o restaurare a abilităților de reproducere.
Femeile aflate în premenopauză care nu au cicluri menstruale
ca urmare a afectiunii hipofizare (hipogonadism secundar), ar
trebui să primească terapie de substitutie cu estrogen și
progesteron. Estrogenul poate fi administrat oral, prin
plasture sau gel. Echivalentul cu progesteron este necesar
doar la femeile care au un uter intact. Administrarea de etinil
102
 estradiol (2 până la 4 mg pe zi), care este un estrogen
conjugat (0,625 până la 1,25 mg pe zi), combinat cu
progesteron, sau utilizarea de contraceptive orale poate
restabili complet menstruația înainte de menopauză. Femeile
care au suferit o histerectomie pot fi tratate numai cu
estrogen. Similar cu bărbații, refacerea capacității de
reproducere se poate realiza prin administrarea de hCG și
hMG (sau rLH și rFSH), deoarece aceste terapii hormonale
sunt cunoscute pentru a îmbunătăți posibilitățile de ovulație și
concepție. În plus, în hipogonadismul hipotalamic,
tratamentul pe bază de GnRH este mai eficient și are mai
puține efecte secundare, dar, în situații clinice reale,
tratamentul cu gonadotropină este preferat din cauza
dificultatii transportării pompei de injecție și a altor
dezavantaje.

 Terapia GH: Este important să se facă teste pentru a

demonstra că pacienții au cu adevărat deficit de GH.
Dezvoltarea de GH uman recombinant a făcut posibilă
utilizarea GH pentru a trata adulții cu hipopituitarism sau
secreție de GH redusă. Doza inițială recomandată de GH este
de 0,5 unități pe zi, dar doza crește constant după câteva
săptămâni. După 20 de ani de utilizare a tratamentului cu GH
pentru pacienții cu hipopituitarism, nu există încă dovezi care
să demonstreze că acest tratament poate crește incidența
cancerului sau poate cauza reapariția unei tumori. Recent, s-a
dezvoltat auto-administrare prin injecție subcutanată de GH o
data pe samtana,și este în prezent în curs de studiu clinic.

 Terapia DI: Diabetul insipid care rezultă din insuficienta de

ADH poate fi tratat cu ușurință cu un analog sintetic al
vasopresinei cunoscut sub numele de desmopresină (1-
desamino-8-D-arginină vasopresină). Desmopresina se
administrează de obicei pe cale orală în doze de 0,1 până la
0,2 mg de 2 până la 3 ori pe zi, nazal la doze de 10 ug / 0,1
ml 2 până la 3 ori pe zi, sau intravenos la 1 până la 2 pg de
două ori pe zi. sub formă de tabletă sau spray (tub nazal sau
spray nazal).

103
 Tabelul 6. Opțiuni pentru substituția hormonală
Deficit hormonal
hipofizar Medicație Administrarea
De obicei hidrocortison Tablete, o data sau de 2 ori pe zi,
ACTH sau prednison în funcție de medicament
Hormon tiroidian – de
TSH obicei T4 (tyroxină) Tablete zilnice
LH si FSH la femei Estrogen, progesteron Tablete; plasturi, geluri
Gel sau plasturi, zilnic;
Injecții intramusculare la fiecare
LH si FSH la bărbați Testosteron 2-4 săptămâni
GH la Copii & Injectii subcutanate zilnice (ac
Adolescenți GH foarte mic)
Injectii subcutanate zilnice (ac
GH la Adulti GH foarte mic)
PRL Niciunul
Oxtocina Niciunul
Hormon antidiuretic Tablete, o data sau de 3 ori pe zi;
(vasopresina) Desmopresina tub nazal sau spray nazal.

Scopul tratamentului de substitutie a hormonilor este de a permite pacientului să

ducă o viață normală, să se simtă bine și să nu aibă consecințele deficitului de
hormoni. Cu o înlocuire adecvată a hormonilor, acest obiectiv poate fi atins.

Dacă glanda hipofiza este deteriorată definitiv, înlocuirea hormonală

corespunzătoare necesită, de obicei, un tratament pe tot parcursul vieții. După
aceea, doza optimă este considerată doza de „întreținere” și ar trebui să devină o
parte obișnuită a vieții zilnice.
Când se initiaza terapia pentru substitutia hormonala, poate dura mai mult timp
pentru a determina răspunsul pacientului și pentru a găsi cea mai bună doză.
Astfel, pot fi necesare vizite frecvente la endocrinolog și analize de sânge
repetate. După determinarea dozei optime de hormoni, pacientul trebuie
monitorizat la fiecare 6 luni. În mod ideal, toate simptomele pacientului trebuie
evaluate în continuare prin analize de sânge. Important: Dacă o femeie cu
hipopituitarism rămâne însărcinată, trebuie monitorizată îndeaproape. Poate fi

104
necesară adaptarea dozelor de înlocuire a hormonilo tiroidieni și a steroizilor.
Tratamentul cu GH nu este aprobat pentru utilizare la gravide.

PROGNOSTIC
Pacienții stabili care sunt diagnosticați cu hipopituitarism au un prognostic
favorabil cu terapia hormonală de substituție. Pacienții cu decompensare acută,
în stare critică daca nu sunt tratati imediat, pot avea o rată mare de mortalitate.
Patru studii retrospective au arătat că mortalitatea este de 1,3 până la 2,2 de ori
mai mare la pacienții cu hipopituitarism, comparativ cu cohorte potrivite de
vârstă și sex.
Afectiunile cardiovasculare sunt semnificativ mai des intalnite în rândul
pacienților cu hipopituitarism. Pacienții de sex feminin cu hipopituitarism care
primesc o substituție controlată a hormonolor tiroidieni și hormonilor steroizi,
dar fără înlocuire de GH, au o creștere de peste două ori a mortalității de cazua
cardiovasculara în comparație cu populația generală. Pacienții cu insuficienta
hipofizara au un nivel al LDL-colesterolului ridicat și valori ale HDL-
colesterolului mai scazute. Există o incidență mai mare a morbidității si
mortalitatii cerebrovasculare în urma radioterapiei hipofizare.
Alte complicații ale hipopituitarismului includ scaderea acuitatii vizuale, și
datorită unei capacități limitate a sistemului endocrin de a răspunde în mod
corespunzător, susceptibilitatea la infecții și la alți stresori. Calitatea vieții
scăzute a fost documentată prin chestionare standardizate.

DEFICITUL DE HORMONI DE CREȘTERE. NANISMUL HIPOFIZAR

Definiție: deficitul de hormon de creștere, definit ca o secreție suboptimală de

GH, include diferite etiologii. Deficiența de GH este în mod clasic definită ca o
secreție insuficientă de GH care rezultă în urma unei scăderi a producerii
hormonilor dependenți de GH, a factorilor de creștere, cum ar fi IGF-I, IGF-II și
a proteinelor lor de legare (IGFBP). Poate fi izolat sau combinat cu alte
deficiențe hormonale ale glandei hipofize anterioare sau posterioare. Deficiența
hormonală hipofizară combinată este definită ca fiind deficitul a doi sau mai
mulți hormoni hipofizari. Deficitul de GH poate fi congenital sau dobândit,
sporadic sau familial. Deficitul de GH este o cauză rară dar tratabilă de eșec al
creșterii la copii. Diagnosticul rapid și tratamentul instituit corect ajută la
obținerea unei talii finale normale la majoritatea indivizilor. Tratamentul se face
cu GH recombinat uman (rhGH) care este eficient și fără efecte adverse.

105
 Împreună cu GH participă și alți factori la reglarea unei creșteri normale:
predispoziția genetică, nutriția, secreția hormonală, starea de sănătate prenatală,
talia părinților, statusul psiho-social, factori de mediu. De asemenea, și alți
hormoni sunt implicați în reglarea creșterii. Unii dintre ei acționează direct la
nivelul organelor țintă, iar alții acționează prin declanșarea producției altor
hormoni, care activează funcții organ specifice necesare pentru creștere. Acest
sistem poate malfuncționa în diverse moduri, cauzând un eșec al creșterii sau
creștere anormală. Deficitul statural este definit ca o talie cu 2 DS sub media
pentru sex, vârstă și etnie. Deficitul de GH este o cauză rară, dar importantă de
talie mică, cu o prevalență de aproximativ 1 la 4000 de copii.

DEFICITUL DE HORMON DE CREȘTERE LA COPII (NANISMUL

HIPOFIZAR)

Deficitul de hormon de creștere este cauzat de secreția scăzută sau absența

secreției acestui hormon din glanda hipofiză. Poate fi de cauză congenitală sau
dobândită. Deficitul de hormoni de creștere de cauză congenitală poate fi asociat
și cu altă patologie hipofizară sau poate fi parte a altor sindroame.
Hipopituitarismul congenital este prezent la naștere, deși el poate să nu devină
evident pentru multe luni. Hipopituitarismul dobândit poate fi clinic evident în
orice moment al copilăriei și se poate produce după traumatisme cranio-
cerebrale severe sau boli acute cum ar fi meningita sau encefalita; chirurgia sau
iradierea la nivelul capului. Deficitul de GH dobândit poate fi secundar afectării
hipotalamo-hipofizare la naștere sau poate fi datorat tumorilor intracraniene
(craniofaringiom), boli infiltrative (histiocitoza), boli infecțioase (tuberculoza,
HIV), traumatismelor, iradierilor la nivelul capului sau la nivelul corpului și
chimioterapiei. În unele cazuri nu se poate identifica cauza.

FRECVENȚA
Deficitul de GH a fost identificat în aproximativ 1 din 3800 de copii.
Aproximativ 1 din 3500 de copii din USA sunt diagnosticați cu deficit de
hormoni de creștere.
 Cauze organice: doar 20% din acești copii prezintă: tumori ale
sistemului nervos central, iradiere, infecții și traumatisme cranio-cerebrale.
 Idiopatic: Aproximativ 80% din acești copii nu au o cauză
identificabilă pentru deficitul de GH. Acești pacienți sunt clasificați cu
deficit de GH idiopatic.
 Cauze dobândite. Incidența cea mai frecventă a deficitului de GH
la copii apare ca o cauză izolată și nu o cauză dobândită. Totuși, poate avea
predispoziție familială. Au fost identificate un număr de gene care pot cauza
deficit de GH. Frații și surorile sunt afectate în aproximativ 3% dintre cazuri.
a. Defectele genetice în deficitul de GH izolat: Defecte ale
genelor au fost asociate cu deficit de GH. Au fost găsite mutații în
genele care codează GH (GH1) sau pentru GH releasing hormone
receptor (GHRHR). Mutațiile GH1 pot provoca fie deficit de GH
clasic (tipurile IA, IB si II), fie sindromul de GH bioinactiv, condiție
106
 caracterizată prin niveluri normale sau crescute, însă nu active ale GH.
Delețiile homozigote GH1 sunt o cauză comună a deficitului de GH de
tip IA, iar pacienții pot dezvolta anticorpi antiGH pe timpul
tratamentului cu hormoni substitutivi de creștere. Tipul IB de deficit
de GH este o formă mai puțin severă și este cauzată de mutații ale
GH1 sau GHRHR, în timp ce deficitul de GH de tip II este o formă
dominantă cauzată de skippingul exonului 3 care rezultă într-o secreție
de GH izoforma (17,5 kDa) cu un efect negativ dominant. În mod
suplimentar, deficitul de GH de tip III X-legat este asociat cu
agammaglobulinemie și cu mutatii in genele BTK si SOX3. Altă cauză
a deficitului de GH poate fi mutația genelor care codează pentru
receptorul de ghrelin (GHSR), care rezultă în scăderea secreției de
GH. Multe studii au raportat deficite izolate de GH asociate cu
sindroame congenitale cauzate de mutații și/sau deleții ale diferitelor
gene care nu sunt implicate în mod direct în procesul de creștere.
b. Genetica deficitului combinat de hormoni hipofizari. În
copilărie, unii pacienți pot avea deficit de GH asociat cu deficiențe ale
altor hormoni hipofizari cum ar fi prolactina, TSH, LH, FSH, iar
câteodată și ACTH. Defecte genetice severe ale factorilor de
transcripție au fost raportate în deficiența combinată de hormoni
hipofizari. Două categorii de pacienți cu hipopituitarism sunt descriși
în funcție de prezența sau absența malformațiilor extrahipofizare, pe
lângă deficitul de hormoni hipofizari anteriori. Fenotipurile cu
anormalități extrahipofizare heterogene sunt cauzate de mutații ale
factorul de transcripție a genelor exprimat în regiuni care determină
formarea părții anterioare a creierului și a structurilor de linie mediană,
cum ar fi hipotalamusul și hipofiza. Defecte au fost găsite în SHH,
FGFR1 și FGF8, LHX3 și LHX4, HESX1, SOX2 și SOX3, OTX2,
PROK2 și PROKR2, PITX2 și multe altele. Pe de altă parte,
fenotipurile cu malformații extrahipofizare sunt datorate mutațiilor
factorilor de transcripție specific hipofizari, de acțiune întârziată.
Mutațiile factorilor de transcripție cum ar fi POU1F-1 și PROP-1 sunt
cel mai frecvent legați de deficitele de GH, TSH, LH, FSH și
câteodată ACTH. Giordano și colaboratorii au descris recent deleții ale
unor regiuni particulare ale cromozomilor, incluzând acele gene care
conduc către sindroame frecvent asociate cu deficitul de GH sau
deficitul combinat de hormoni hipofizari.

SEMNE ȘI SIMPTOME
Semnele și simptomele variază în funcție de severitatea defectului și vârsta
copilului. Simptomele datorate unei deficiențe foarte ușoare vor fi decelate târziu
în viața unui copil. Copiii născuți cu deficit de hormon de creștere au o talie
normală la naștere și, în mod general, nu sunt prezente alte semne, dar pot avea
hipoglicemie sau piele icterică care pot fi datorate și altor cauze, dar nu
deficitului de GH. În copilărie, deficitul de hormoni de creștere este identificat
107
ca o încetinire a creșterii comparativ cu talia altor copii de aceeași vârstă. Acest
lucru poate fi mai mult sau mai puțin evident. Deseori, copiii sunt
supraponderali, cu talie mică și cu înfățișare mai tânără comparativ cu vârsta lor.
Slaba dezvoltare a oaselor faciale este un alt semn a secreției inadecvate de GH.
Proporțiile corporale și inteligența rămân normale. Deficitul de GH poate fi
asociat cu deficiența unora sau mai multor hormoni hipofizari, de exemplu
hormonii tiroidieni sau glucocorticoizi. Semnele și simptomele pot fi prezente și
datorită acestor deficiențe hormonale adiționale și, de asemenea, multiple
patologii pot fi responsabile pentru încetinirea creșterii și deficitul statural care
nu sunt în legătură cu deficitul de GH. Acest lucru face ca stabilirea
diagnosticului să fie o provocare.

DIAGNOSTIC
Copilul cu deficit al hormonului de creștere are adesea înălțime mică, fața cu
aspect imatur și corp dolofan. Rata de creștere a tuturor părților corpului este
mică, astfel încât proporțiile copilului rămân în limite normale. Inteligența este
normală. Diagnosticul deficienței de GH ar trebui să se bazeze pe evaluare
clinică și auxologică, pe evaluare radiologică, împreună cu teste biochimice
pentru axa hipofizară – IGF. În unele cazuri se solocită testarea genetică.
 Evaluarea clinică și auxologică
Deficiența de hormon de creștere se poate dezvolta la orice vârstă (din
primele luni de viață până în adolescență), iar semnele pot varia. În general, nou-
născutul cu deficiență de GH izolată prezintă hipoglicemie, icter prelungit și
microfalus și/sau criptorhidie la bărbați.
La copiii cu talie mică de vârstă pre-pubertară, cele mai comune simptome
ale deficitului idiopatic de GH sunt statura mică și viteza de creștere redusă
pentru vârsta respectivă (Figura 28).
Caracteristicile fenotipice ale deficitului sever de GH sunt față cu aspect
imatur, frunte proeminentă, dezvoltare încetinită a liniei mediane, incisiv central
unic, hipoplazie de nerv optic, păr subțire și rar, creștere încetinită a unghiilor,
voce pițigăiată, masă musculară scăzută, creșterea grăsimii subcutanate și a
LDL.
În cazul în care se suspectează deficit de GH la un copil cu statură mică
trebuie să excludem alte cauze ale eșecului de creștere precum hipotiroidia, boli
sistemice cronice, sindromul Turner, malnutriția și patologii ale scheletului,
înainte de a începe evaluarea endocrinologică.
Așa cum a recomandat Ghidul de Consens pentru Diagnosticul și
Tratamentul Deficitului de GH în Copilărie și Adolescență, în cadrul reuniunii
din 2000 a Societății de Cercetare a GH, criteriile de bază pentru a începe
evaluarea deficitului de GH sunt următoarele:

108
 Figura 28. Deficit de GH
a. Talie mică – stadiu sever (înălțime <3DS sub medie);
b. Înălțime cu -2DS sub medie sau viteză de creștere în ultimul an de
-1DS sub medie sau scăderea înălțimii cu mai mult de 0,5DS pe
parcursul ultimului an;
c. În absența taliei mici, o creștere a înălțimii de -2DS sub medie pe
parcursul unui an sau mai puțin de -1,5DS sub medie pe parcursul a doi
ani;
d. Semne de leziuni intracraniane;
e. Semne ale deficitului combinat de hormoni hipofizari;
f. Semne și simptome neonatale de deficit de GH, ce includ
hipoglicemia, icter prelungit, microfalus și/sau criptorhidie, anormalități
ale liniei mediane craniene;
 Investigații radiologice. La copilul de peste 1 an, vârsta osoasă este
estimată de rutină printr-o radiografie a încheieturii și a mâinii stângi.
Uneori, la copiii de 2-3 ani, rezultatele pot să nu fie exacte, astfel, vârsta
osoasă poate fi determinată mai precis prin radiografii ale genunchiului
sau piciorului, ca la nou-născut. În general, severitatea și durata
deficienței de GH afectează maturizarea osoasă, aceasta fiind întârziată.
Vârsta osoasă este de obicei evaluată utilizând atlasul radiologic
Greulich și Pyle și/sau metoda Tanner și Whitehouse (Figura 29).

Figura 29. Radiografie a pumnului pentru a determina

vârsta osoasă (în atlasul radiologic Greulich și Pyle)

109
  Imagistică prin rezonanță magnetică este cea mai frecventă metodă
utilizată pentru a vizualiza anatomia hipotalamo-hipofizară.
Neuroimagistica la copiii cu talie mică poate exclude o tumoră:
craniofaringiom, gliom al nervului optic, etc.
 Teste de provocare pentru GH. Pentru a confirma diagnosticul de deficit
de GH se dozează secreția de GH după un test de stimulare, și nu prin
măsurarea nivelului bazal de GH, care, în populația generală are valori
scăzute în mod normal. Secreția de GH variază în mod semnificativ cu
sexul, vârsta, greutatea și statusul pubertar; pe perioada pubertății crește
în mod semnificativ datorită nivelurilor crescute de hormoni sexuali și
apoi scade cu vârsta, în special la bărbați. Așadar, în practica clinică
curentă, diagnosticul deficienței de GH se bazează pe analizarea
biochimică a nivelurilor de GH după teste de stimulare. Cu toate acestea,
limitele de excludere ale testelor de stimulare ale GH pentru a
diagnostica deficiența de GH în copilărie și adolescență nu sunt suficient
validate de studiile clinice efectuate până în prezent. În ultimii ani, în
practica clinică, a fost folosită frecvent limita de excludere de 10 ng/ml,
limită validată în anii 1960-1970 folosind tehnici radioimunologice. Un
vârf al concentrației de GH sub 4 ng/ml definește deficiența absolută de
GH și un vârf între 4 și 8 ng/ml indică deficiență parțială de GH. Ghidul
de Consens pentru Diagnosticul și Tratamentul Deficitului de GH în
Copilărie a stabilit că, pentru un copil cu suspiciune de deficiență de GH
izolată sunt necesare două teste de stimulare, deoarece s-a demonstrat că
utilizând un singur test de stimulare la copiii normali există un număr
mare de diagnostice fals pozitive. În prezent, sunt utilizați mulți stimuli
pentru a induce secreția de GH, întrucât aceștia acționează prin diferite
mecanisme. Într-adevăr, niciun test de stimulare nu este complet sigur,
deși în practica clinică Testul de Toleranță la Insulină este standardul de
aur. Sunt utilizați diferiți stimuli farmacologici pentru a măsura secreția
de GH (Tabelul 7). Uneori, pentru a îmbunătăți specificitatea testului,
stimulii farmacologici pot fi combinați, de exemplu, combinația de
GHRH și arginină. Aceste teste trebuie monitorizate cu atenție de către o
echipă cu experiență.
Tabelul 7. Teste de stimulare a GH folosite în prezent
Stimul Doză Probe recoltate
(minute)
Testul de toleranță la insulină i.v. 0,05-0,01 U/kg 0, 15, 30, 45, 60 și 90
Arginină HCl i.v. 0,5 g/kg (max 40g) 0, 30, 60, 90 și 120
Clonidină i.v. 0,15 mg/m 2
0, 30, 60 și 90
Glucagon i.m. 0,03 mg/kg (max 1 mg) 0, 30, 60, 90, 120,
150 și 180
GHRH 1μg/kg GHRH, arginină 0, 15, 30, 45, 60, 90
i.v. + arginină HCl i.v. 0,5 g/kg (maxim 40g) și 120
[i] - i.v., intravenos; i.m., intramuscular; p.o., per os
110
 Testul de toleranță la insulină este considerat cel mai bun test de
stimulare, deși este riscant din cauza hipoglicemiei induse de
administrarea insulinei. Secreția de GH este stimulată prin răspunsul la
hipoglicemia indusă de insulină. În mod normal, se administrează 0,1
unități/kg de insulină la copiii peste 4 ani și 0,05 unități/kg pentru vârste
mai tinere. Probele de sânge pentru analiza GH și a nivelurilor de
glucoză trebuie obținute la 0, 15, 30, 45, 60 și 90 de minute după
administrarea dozei de insulină. Testul este considerat valid dacă nivelul
glicemiei scade cu 40-50% din valoarea inițială sau atinge o valoare sub
40 mg/dl. Vârful GH apare la 15-30 de minute după ce glucoza atinge
nivelul cel mai inferior. Copiii cu deficiență de GH au un răspuns
intensificat la administrarea de insulină, ce duce la hipoglicemie severă.
 Arginina stimulează secreția de GH prin inhibarea eliberării de
somatostatină. Arginina HCl (0,5 g/kg până la maximum 40g) este
administrată i.v. timp de 30 de minute. Probele de sânge pentru analiza
GH trebuie obținute la 0 (nivelul de bază), 30, 60, 90 și 120 de minute.
Vârful GH este așteptat să apară la 60 de minute după începerea
administrării argininei. Efectele secundare frecvent întâlnite sunt greața
și vărsăturile.
 Clonidina, un agonist alfa – 2 – adrenergic, crește secreția de GHRH și
inhibă eliberarea somatostatinei. Clonidina este administrată în doză de
0,15 mg/m2. Probele de sânge pentru evaluarea nivelului de GH trebuie
obținute la 0 (nivelul de bază), 30, 60 și 90 de minute. Vârful de GH este
înregistrat, în mod normal, la 60 de minute după administrarea clonidinei
și are valori mult mai crescute comparativ cu celelalte teste de stimulare.
După administrarea clonidinei se poate produce hipotensiune, iar copiii
mici pot prezenta somnolență timp de câteva ore.
 Glucagonul este un alt stimul des întâlnit pentru a determina secreția de
GH, care va crește în urma hipersecreției de insulină glucagon-indusă
datorată nivelurilor crescute de glucoză din sânge. Glucagonul se
administrează intramuscular sau subcutanat la o doză de 0,03 mg/kg până
la maximum 1 mg. Probele de ser sunt obținute la 0, 30, 60, 90, 120, 150
și 180 de minute după administrarea glucagonului. Vârful maxim de GH
poate să apară la 2 ore după injectarea de glucagon. După administrarea
glucagonului, copiii mici pot acuza greață și vărsături.
 GHRH (Growth hormone releasing hormone) este factorul de stimulare
endogen al GH și administrarea de GHRH poate evalua direct
capacitatea de secreție a hipofizei. Testul la GHRH, în combinație cu
arginina, este un instrument foarte util în identificarea defectelor de la
nivel hipotalamic, în special la copiii cu CPHD. Testul GHRH+arginină
stimulează GH într-o măsură mult mai mare decât testul la GHRH
singur. GHRH este administrat intravenos la o doză de 1μg/kg la
momentul 0 și arginina la o doză de 0,5 g/kg (maximum 40g) în perfuzie
intravenoasă timp de 30 de minute, începând cu momentul 0. Probele de

111
 sânge pentru evaluarea nivelului de GH sunt obținute la 0, 15, 30, 45, 60,
90 și 120 de minute. Cut-off-ul acestui test este de 20 ng/ml pentru
vârful de GH în copilărie și 19,0 ng/ml în adolescența târzie și începutul
vârstei adulte. De asemenea, testul la GHRH + arginină este util pentru a
identifica deficiența de GH fals pozitivă la copiii care prezintă un
răspuns liniar la stimulii clasici, în contrast cu o rată de creștere normală.
În cele din urmă, testul GHRH + arginină este utilizat pentru a retesta
nivelul secreției de GH la finalul terapiei cu GH la pacienții cu deficiența
de GH de la debutul copilăriei. Secreția hormonului de creștere poate fi
evaluată și prin alte teste fiziologice, cum ar fi testul de efort, profilul
GH pe 24 de ore și estimarea GH urinar. Deși prezintă efecte secundare
minime pentru pacient și sunt mult mai puțin costisitoare decât analizele
farmacologice, aceste teste nu mai sunt utilizate pentru diagnosticul
deficienței de GH în practica clinică, dar sunt încă utile pentru cercetare.
 Determinarea IGF-1 și IGFBP-3
În ultimii ani au fost concepute noi proceduri de diagnosticare care să
completeze testele farmacologice existente, pentru a oferi o precizie
superioară. Astfel, diagnosticul deficitului de GH la copil este completat
de teste precum IGF-1 seric și IGFBP-3, testarea genetică și
neuroimagistica. Cu toate acestea, în multe state europene, un criteriu
obligatoriu pentru ca un copil sa fie eligibil în vederea primirii terapiei
substitutive cu rhGH este demonstrarea nivelului scăzut de GH la minim
două teste de stimulare. IGF reprezintă concentrația de peptide GH-
dependente care mediază multe din acțiunile anabolice și mitogenice ale
GH, iar nivelul seric al IGF-1 și a principalei proteine de care se leagă
acesta, IGFBP-3, depind în mare măsură de secreția de GH. Întrucât
nivelul seric al IGF-1 este stabil pe tot parcursul zilei, măsurarea
concentrației de IGF-1 va reflecta deopotrivă, statusul secreției de GH.
Nivelul de IGF este influențat atât de vârsta copilului cât şi de
dezvoltarea pubertară, motiv pentru valoarea IGF-1 poate sa coincidă la
normali și la copii cu deficit de GH, mai ales la grupa de vârstă de sub 5
ani. Ca şi cut-off-uri care definesc un nivel scăzut de IGF-1 majoritatea
clinicienilor utilizează percentila 5 sau un scor de < -2 DS. Alte situații
în care IGF-1 poate fi scăzut sunt malnutriția, hipotiroidismul, boală
hepatică şi diabetul zaharat. Un nivel scăzut al IGF-1 și IGFBP-3 pot
sugera o deficiență severă de GH deşi valorile serice normale ale IGF-1
și IGFBP-3 nu pot exclude o deficiență de GH. Prin urmare, testele de
stimulare a GH sunt utilizate pentru a confirma un diagnostic de
insuficiență somatotropă la copil.

112
  Investigarea genetică
Testarea genetică nu se face de rutină pentru diagnosticul GHD. În
general, semnele deficitului de GH datorat unor cauze genetice sunt
adesea evidente, printre aceste semne enumerându-se: faliment de
creștere încă de la o vârstă fragedă, un istoric familial sugestiv, talia
aflată la mai mult de 3 DS sub medie, un răspuns extrem de scăzut al GH
la testele de provocare, valori foarte scăzute ale IGF-1 și IGFBP-3.
Aceste situații sugerează în mod clar o cauză genetică pentru care
trebuie să se înceapă demararea testărilor genetice. În cazul pacienţilor
cu deficienţă izolată de GH, cele mai comune mutații au fost identificate
la nivelul GH1, al receptorului de GHRH și la nivelul genelor RNPC3.
De asemenea, la scanarea IRM nu se observă modificări patologice. În
deficitul de GH pot fi prezente şi alte mutații genice (de ex. POUIF1,
PROP1, LHX3, LHX4, HESX1, SOX2, SOX3, etc.) cât şi diverse
deficite de origine pituitară, asociindu-se totodată, cu semne clinice și
radiologice specifice. Consensul studiului realizat de endocrinologii
pediatri (Hardin et al 2007), al Growth Hormone Research Society
(2000) și North American Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society
(2003) indică faptul că, pentru diagnosticul GHD este necesară
integrarea de criterii auxologice cu istoricul medical, testele de laborator
și evaluările radiologice.

TRATAMENT

Primul caz de deficit de GH tratat a fost publicat în 1932 de către Rabiens,

acesta raportând primul exemplu de tratament încununat cu succes care a constat
în utilizarea de GH extras din hipofiza umană. Pacientul care a beneficiat de
acest prim tratament a fost un bărbat tânăr cu hipopituitarism care a răspuns la
terapia cu GH printr-o creștere acccelerată. După cum sursa de GH era limitată
(provenind din hipofiza umană), în multe state distribuția și utilizarea de GH era
reglementată și supervizată de către organele oficiale, cum ar fi National
Pituitary Agency (NPA) în US. Ca o complicație a terapiei cu GH obținut din
hipofiza umană a fost boala Creutzfeldt-Jakob, care s-a soldat cu o evoluţie
fatală. În 1979, o companie comercială (Genentech) a demarat producerea de
GH prin inserarea intrabacteriană a unor gene care să controleze sinteza
hormonului de creştere iar din 1985 companiile farmaceutice au început
fabricarea de GH recombinat. Studiile arată faptul că, talia finală pe care o va
avea viitorul adult depinde de momentul inițierii terapiei cu hormone de creştere,
o inițiere timpurie oferind o achiziție staturală mai bună şi prin urmare oferă un
113
prognostic mai bun. Mai mult de atât, studiile arată o eficiență mai mare a
terapiei continue, cu doze mai mari de GH. În cazul pacienților pediatrici cu
talie mică, cei la care se remarcă un declin al înălțimii pe curba de percentile,
copii care nu prezintă o creştere în conformitate cu statura adultă predictibilă
este important că medicul să nu întârzie recomandările privind evaluarea
statusului hormonal și al evaluării creșterii. În ceea ce privește durata terapiei cu
GH nu există indicații clare iar timp de mai mulți ani substituția cu GH s-a făcut
până când apărea fuziunea epifizală. Noile descoperiri sugerează faptul că GH
prezintă benefici importante privind mineralizarea osoasă şi pentru masa slabă și
totodată scade factorii de risc cardiac datorită efectului său de scădere a țesutului
gras visceral și de ameliorarea profilului lipidic. De asemenea, un subiect
controversat este reprezentat de dozele optime de GH din perioada pubertății. La
copiii normali, producția independentă de hormoni steroizi, specifică perioadei
pubertare, stimulează creșterea atât independent cât și printr-o stimulare
suplimentară a GH, lucru care se soldează cu o creștere sporită în înălțime în
această perioadă. Studiile arată faptul că pacienții cu deficit de GH beneficiază
de o creștere mai bună la pubertate atunci când primesc o doză mai mare de GH
faţă de perioada prepubertară. Odată cu producția de GH recombinat au fost
înființate registrele pacienților, care au permis monitorizarea pe termen lung în
ceea ce priveşte profilul de siguranţă și pe un numar mare de pacienți.
Eligibilitatea pentru tratamentul cu GH este unul dintre cele mai controversate
areale din endocrinologia pediatrică. Membrii Societății de Endocrinologie
Pediatrică au estimat costul, ca fiind un factor major ce limitează prescrierea
tratamentului cu GH. Posibilitatea de prescriere prezintă limitări tot mai mari
de către deciziile spitalelor sau a asigurărilor de sanitate. În prezent, companiile
farmaceutice care produc GH percep un cost similar pentru medicament şi
device-urile de injectare. De aceea se indică o cercetare atentă privind doza şi
durata terapiei atât pentru preparatele aprobate cât şi pentru utilizările noilor
preparate aflate în studiu ale acestora.

 Somatotropin (hormone de creştere, GH, obţinut prin recombinare

genetică) este utilizat din 1985. Acesta a înlocuit hormonul de
creştere derivat din hipofiza umană, care a fost interzis din motive
de siguranță. Organele de reglementare din Europa și America de
Nord au autorizat utilizarea lui pentru anumite condiţii medicale,
având la bază cercetări care au indicat un profil bun de siguranță și
eficienţă. Condițiile curente pentru care este aprobat în SUA includ:
deficit de hormone de creștere (GHD), talie mică idiopatică (ISS),
sindromul Turner (TS), sindromul Prader-Willi (PWS), insuficiența
renală cronică (CRI), small for gestational age (SGA) și sindromul
Noonan.
114
 Deficitul de hormon de creștere este tratat prin injecții cu hormon
de creștere. FDA a aprobat în octombrie 1985 primul hormon de
creștere biosintetic, produs prin tehnologia de recombinare ADN,
fiind declarat sigur și eficient în tratarea copiilor cu deficit de
hormoni de creștere. Majoritatea copiilor primesc injecții zilnice, o
parte primesc de șase ori pe săptămână şi o mai mică parte primesc
de trei ori pe săptămână. De obicei, după ce a fost demarat
tratamentul cu GH, copilul şi părinţii observă o creștere promptă în
înălțime în decurs de 3 până la 4 luni. Această rată de creștere, mai
accelerată față de normal, încetinește cu timpul, dar continuă să fie
superioară față de situațiile în care copilul nu primește tratament.
De asemenea, mulți părinți observă la copil o creștere a apetitului și
o scădere în greutate.

 Tratamentul deficitului de GH la copil

După cum GH Research Society a recomandat, pacienții la care s-a
demonstrat deficitul de GH trebuie tratați cât mai repede cu rhGH
astfel încât să se obțină o normalizare staturală atât în perioadă
copilăriei cât și obținerea unei talii normale a viitorului adult.
Răspunsul la terapia cu GH poate fi influențat de diferiți factori
precum greutatea la naştere, vârsta și înălțimea de la momentul
debutului terapiei și de la momentul debutului pubertar, severitatea
deficitului de GH și durata terapiei cu hormoni de creștere. Pattern-
ul de câștig statural al copiilor cu deficit de GH tratați cu hormon de
creștere arată un efect important și susținut în primii ani de tratament
fiind urmat de o scădere progresivă a ratei de creștere în următorii
ani, fenomen cunoscut ca “waning effect”. Totuși, rata de creștere
este întotdeauna mai mare faţă de rata de creștere de dinaintea
inițierii tratamentului hormonal, fapt care sugerează că, terapia cu
GH reprezintă un avantaj pentru pacienți. Tratamentul cu hormon de
creștere administrat în copilărie normalizează compoziția corporală,
reduce masă grasă, determină rezistenţă la insulină reversibilă, crește
rata de lipoproteine high-density şi colesterolul total şi accelerează
remodelarea osoasă cu creșterea mineralizării osoase. Hormonul de
creștere se administrează s.c., zilnic, după-amiază, dozarea rhGH
exprimându-se în miligrame per kilogram corp per zi. Doza de
început recomandată este de 0.025-0.05 mg/kg/zi, 6 zile pe
săptămână . Se recomandă creşterea dozei de la 0.03 la 0.07 mg/kg
pe zi în perioada pubertății, pentru a maximiza creșterea în înălțime
specifică acestei perioade.

115
 O altă abordare, care este o alternativă la administrarea de
doze fixe, este dozarea bazată pe auxologie. Această abordare,
constă în demararea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă iar
mai apoi, doza de medicament se titrează şi se crește în funcție de
greutatea corporală, viteza de creștere și nivelul de IGF-1,
menținând doza de GH în intervalul de titrare a IGF-1, adică
ajustarea dozei de GH având că țintă, concentrația de IGF-1
indiferent de rata de creștere și dozele obișnuite de GH.

 Menţinerea
Copiii cu GHD se vor prezenta unei examinări de rutină pe o
perioadă de 3 până la 6 luni şi se urmăreşte creșterea în înălțime și
modificarea velocității de creștere pe parcursul terapiei cu GH în
vederea evaluării răspunsului la tratament. Dacă GHD apare ca
urmare a unei insuficienţe hipofizare pluritrope este necesar
tratamentul fiecărei deficienţe endocrinologice. În această perioadă
de urmărire a terapiei cu GH se evaluează nivelul de FT4 și TSH la
fiecare 6 luni, iar în cazul în care se observă o scădere a nivelului
acestor parametri se realizează un test de stimulare la TRH. Pacienții
cu deficit de ACTH vor fi tratați cu cea mai mică doză de întreținere
sigură, dar nu mai mult de 10 mg/m2 pe zi de hidrocortizon, întrucât
dozele mai mari decât aceasta pot să scadă răspunsul la terapia cu
rhGH, respectiv creșterea în înălțime. Deficitul de gonadotropi poate
fi evident la un copil cu micropenis. La pacienții cu CPHD, terapia
de substituție cu steroizi sexuali se va face la o vârstă adecvată,
odată ce beneficiile fiziologice și psihice ale normalizării sexuale ce
vor fi puse în balanță cu riscul de fuziune epifizală. Evaluarea
maturizării scheletale este utilă pentru a preveni închiderea
prematură a epifizei, cu deficit statural la vârsta adultă. Avansul de
creștere, recuperat prin terapia cu rhGH este maxim în primul an,
după care se atenuează în următorii ani. Însă, velocitatea creșterii
rămâne comparabilă cu a copiilor sănătoși de aceeași vârstă.

 Aderența la terapia cu GH
Terapia cu GH este un tratament pe termen lung care necesită doze
zilnice, regulate, administrate subcutanat, acesta fiind motivul
principal de non-aderență la tratament (omisia injecțiilor zilnice sau
tratamentul nu este urmat pe toată perioada prescrisă), cu precădere
în rândul adolescenților. Nu există un consens în ceea ce privește
definiția unei bune aderențe la tratament însă, rata de non-aderență la

116
 terapia cu GH în rândul populației pediatrice variază între 36% și 49
%.

 Efecte adverse ale terapiei cu GH

Sunt foarte rare efectele adverse notabile ale terapiei cu rhGH în
rândul copiilor și adolescenților, incluzând: hipertensiunea
intracraniană benignă (cu o frecvent de 1/10.000 și 1/1000) și
paresteziile (între 1/1000 și 1/100); se mai întâlnesc artralgia și
mialgia (între 1/100 și 1/10) şi ar putea fi un factor de risc pentru
diabetul de tip 2 la pacienții care au această predispoziție (cu o
frecvență între 1/10.000 și 1/1000). În general, aceste evenimente
sunt efecte fiziologice exagerate ale rhGH (e.e. retenție de apă și
sodiu, rată de creștere accelerată) sau datorită condițiilor
preexistente la pacienții aflați sub tratament. Managementul acestor
efecte adverse se realizează fie printr-o reducere tranzitorie a dozelor
sau prin întreruperea temporară a terapiei cu GH.

PROGNOSTIC

Prognosticul variază în funcție de tipul de nanism. Un nanism panhipopituitar

nu va avea parte de dezvoltarea sexuală inițială specifică pubertății și nu va
produce niciodată suficienți hormoni gonadotropi pentru a-și dezvolta funcția
sexuală adultă. Nanismul datorat deficitului izolat de hormon de creștere, va
avea un prognostic diferit: la aceste persoane pubertatea va fi declanşată și
implicit, vor avea parte de maturare sexuală, însă vor avea o talie finală mică.
În cazul unui deficitului izolat de hormon de creștere se va administra terapia
de substituţie a deficitului însă, succesul tratamentului variază de la individ la
individ. În primul an de tratament poate să apară o creștere în înălțime de 4-6
inch (10-15 cm) care va încetini în următorii ani. Terapia pe termen lung este
considerată de succes dacă, individul va crește cu cel puțin 0,75 inch (2 cm) pe
an față de achiziția staturală în lipsa tratamentului.
Totuși, dacă tratamentul cu hormon de creștere nu este administrat înainte de
fuziunea cartilajelor de creştere a oaselor lungi – cum ar fi cele de la nivelul
membrelor inferioare și superioare –atunci creşterea nu va mai avea loc,
fuziunea fiind totală la vârsta adultă.
Dezvoltarea pacienților cu nanism de alte cauze (cum ar fi tumorile), variază
în mod considerabil. În cazul nanismului determinat de cauze de deprivare
emoțională, scoaterea copiilor din acel mediu va conduce la remedierea
problemelor de dezvoltare.
117
 TERAPIA CU GH LA VÂRSTA DE TRANZIȚIE

Deficitul de hormone de creștere se poate remedia sau poate persista și la

vârsta adultă. Pacienții la care GHD s-a instalat în mod brutal în perioada
copilăriei sunt de obicei retestați în adolescenţa târzie sau la adultul tânăr, pentru
confirmarea diagnosticului de GHD. Consensul din 2007 privind diagnosticul și
tratamentul GHD la adulți, actualizat în 2011, subliniază faptul că, este necesară
reevaluarea unui GHD idiopatic apărut în copilărie prin testele de stimulare a
GH, cu excepţia situaţiilor în care există dovada unor leziuni structurale sau
genetice din perioada copilăriei. De asemena, este important să se măsoare
nivelul de IGF-1 și secreția celorlalți hormoni hipofizari. Reevaluarea statusului
hormonului de creştere a arătat că GHD este permanent în următoarele condiţii:
pacienţi cu CPHD, leziuni hipotalamo-hipofizare dobândite, hipoplazie
hipofizară, agenezia tijei hipofizare și ectopia hipofizei posterioare. Însă,
normalizarea secreţiei de GH s-a produs diferit chiar şi în cazul unui procent
ridicat din randul copiilor cu GHD izolat și fără alte disfuncții hipofizare.
Terapia cu hormoni de creștere ar trebui oprită cel puțin cu o luna înaintea
retestării sau chiar pe o perioada de 1-3 luni, după cum a fost raportat în
literatură.

În perioda de tranziţie, de la adolescenţa târzie către adultul tânăr, GH joacă

un rol important în reglarea compoziției corporale, dezvoltarea masei musculare,
mineralizarea scheletală completă, maturizarea reproductivă precum și,
prevenirea riscului metabolic și cardiovascular. De asemenea, terapia de
substituţie cu GH se reia inclusiv când secreția de GH este aplatizată. Se
recomandă să se minimizeze întreruperea tratamentului cu GH pe durată
perioadelor de tranziție.

DEFICITUL DE HORMONI DE CREȘTERE LA ADULT (AGHD)

Deşi au beneficiat de tratament de creştere în perioada copilăriei, unii adulți

pot rămâne cu GHD iar, pe de altă parte, există posibilitatea ca acesta să
debuteze în perioadă de adult. Nu toți adulții cu GHD au nevoie de tratament.
Totodată, ghidul nu oferă informații privind dorinţa anumitor persoane de a
primi hormoni de creștere în vederea încetinirii gradului de îmbătrânire sau
pentru îmbunătățirea forței sau a performanței atletice.

118
 FIZIOLOGIE

La adultul normal, hormonii de creștere se menține în mod constant în platou,

printr-o secreţie scăzută şi este întrerupt de vârfurile de secreție. Cel mai
reproductibil ritm de secreţie are loc puțin după ce subiectul a adormit, în prima
fază a somnului cu unde lente (stadiul III și IV). La bărbaţi, aproximativ 70% din
pulsurile cu GH din timpul somnului coincid cu această perioadă de unde lente,
în care pulsul de GH, este în general cel mai mare și cel mai adesea singurul puls
observat într-o perioadă de 24 de ore. La femei, pulsurile de GH apar
predominant pe perioada zilei, când are loc cea mai mare secreţie de GH dintr-o
perioadă de 24 de ore. Cantitatea totală și distribuția temporală a eliberării de
GH depind foarte mult de vârstă: odată cu înaintarea în vârstă, din perioada de
sugar (secreție tonică de GH) către copilărie, frecvenţa şi amplitudinea pulsurilor
de GH descrește. La pubertate, atât la fete cât şi la baieţi, creşte amplitudinea
peak-urilor pulsatile de GH în timpul somnului. La fete, concentrația totală de
GH este maximă în prima parte a pubertății, iar la băieți are loc pubertatea târzie.
Secreția totală zilnică de GH la persoanele sănătoase de peste 65 de ani este în
general mai mică, fiind cam o treime faţă de secreția de GH la persoanele aflate
până în 30 de ani.

ETIOLOGIE
Adulții cu GHD se împart în două categorii:
 Deficit de hormoni de creștere apărut în copilărie
 Deficit de GH dobândit la vârstă adultă (structural/traumatic sau
idiopatic)
În ultimele decade a crescut mortalitatea prematură pusă pe seama
hipopituitarismului. Există o creștere de două până la trei ori a mortalității la
pacienții cu hipopituitarism. Această creştere se datorează probabil, bolii
macrovasculare (cardiovasculare și cerebrovasculare). În rândul acestor pacienţi
cu risc de moarte subită, substituiți cu steroizi, tiroxină, majoritatea dintre ei
fiind totodată sub substituţie cu hormoni sexuali masculini, au determinat pe unii
experți să considere faptul că GHD poate avea o contribuție în creșterea
mortalității. Printre cauzele care determină GHD (care pot apăre la orice vârstă,
chiar și la adulți) se enumeră afectarea glandei tiroide sau a hipotalamusului, ca
urmare a tumorilor, leziunilor cerebrale, post chirurgical, dupa radioterapie. În
situaţii rare, GHD este considerat idiopatic, atunci când nu poate fi determinată o
cauza anume. Majoritatea adulților la care GHD a debutat în copilărie trebuie să
fie retestați după ce aceştia au dobândit talia final, pentru a vedea dacă această
condiție este încă prezentă. Atunci când debutează în copilărie, nu este
obligatoriu ca GHD să se mențină și în perioada de adult. În cazul adulţilor cu

119
istoric negativ, dar la care se suspicionează această boală, trebuie să fie testați
printr-un test de stimulare:

 boală ce implică hipofiza sau hipotalamusul

 chirurgia sau tratamentul radioactiv la nivelul hipofizei sau
creierului
 existența unui alt deficit de hormon hipofizar
 leziunile craniene.
Adulții care nu prezintă niciuna dintre aceste condiții în istoric sau nu se
cunosc cu alte cauze de deficit de GH, trebuie să fie testați prin două teste pentru
confirmarea diagnosticului de GHD. Cu cât mai puţine sunt datele care sugează
condiții preexistente pentru GHD, cu atât mai multe teste de confirmare a
diagnosticului vor fi necesare.

DIAGNOSTIC

Două teste de mare acuratețe la adulți sunt testul de toleranță la insulină și

testul la GHRH plus testul la arginină. Insulina duce la scăderea glucidelor din
sânge, care mai apoi, stimulează descărcarea de hormon de creștere. Deși, IGF-1
poate fi folositor în diagnosticul AGHD, scorul standard de deviație a IGF-1
(IGF-1 SDS) se dovedește a fi un marker izolat de diagnostic, mai util pentru
adult. IGF-BP3, deși util, nu oferă un diagnostic de acuratețe suplimentar fără de
IGF-1.

SIMPTOME

Simptomatologia poate fi de tipul neuropsihiatric -cognitivă, cardiacă,

metabolică, musculară, osoasă:

 Tulburări de memorie, a vitezei de procesare sau de atenție

 Lipsa bunei dispoziții
 Depresie
 Anxietate
 Izolare socială
 Oboseală
 Stare de slăbiciune
 Sindrom fibromialgic
 Tulburare neuromusculară
 Adipozitate centrală
120
 Pierdere de masa osoasă
 Scade densitatea osoasă
 Afectarea funcției cardiace
 Scade sensibilitatea la insulină
 Aterogeneză accelerată cu creșterea indicelui de grosime- medie
carotidiană
 Creste LDL
 Status protrombotic
 Transpirație diminuată și afectarea termoreglării
 Disfuncții neuropsihiatrice-cognitive. Pacienții cu GHD acuză
frecvent scăderea nivelului de energie, labilitate emoţională, astenie
psihică, toate acestea fiind percepute de pacient sub forma scăderii
calității vieții. Terapia de substituție de GH pe o perioadă de 6-12
luni, poate duce la îmbunătățiri semnificative în ceea ce priveşte
compoziția corpului, forța musculară, scorului de stimă de sine, a
nivelului de energie şi a reacțiilor emoționale.
 Morbiditatea cardiovasculara si mortalitatea. Deşi un subiect mult
discutat, mulţi autori au demonstrat creșterea mortalității de cauză
cardiovasculară. Deficitul şi insuficienţa de GH se asociază cu
niveluri mărite de inhibitor al activatorului de plasminogen-1
(protrombotic), creșterea indicelui de grosime-medie carotidiană şi
scăderea celulelor CD34+ circulante, sugerând disfuncție
endotelială. Unele grupuri au evidențiat o rezervă a fluxului
coronarian compromisă. Gradul de GHD este direct corelat cu
creșterea colesterolului total, LDL-C, obezitate truncală, raportului
talie-şold şi riscul de hipertensiune, toate responsabile de creșterea
mortalității de cauză cardiovasculară. Deficitul de GH este asociat
cu hipertrigliceridemia, hipertensiune şi niveluri scazute de HDL,
parametri care s-au ameliorat în urma substituției cu GH
recombinant.
 Compoziția corporală şi disfuncții metabolice. În AGHD scade
masa slabă şi cresc depunerile grase la nivel abdominal.
 Disfuncții musculare. Deficitul de GH a fost asociat cu reducerea
masei musculare şi afectarea funcției neuromusculare. S-a observat
o îmbunătățire în ceea ce privește masa slabă, a funcției
neuomusculare pe o perioadă de peste 10 ani, sub terapie cu GH.
 Anomalii osoase. Deşi GH acționează direct asupra celulelor
osoase, majoritatea efectelor sunt mediate prin IGF-1, care este
prezent în circulația sistemică şi este sintetizat în periferie. AGHD
duce la osteoporoză cu turnover osos scăzut și cu un risc mare de
fracturi vertebrale sau non-vertebrale şi scăderea masei osoase.
Terapia cu GH modifică această situație în sens pozitiv, lucru
notabil prin creșterea markerilor de formare osoasă.
121
 TRATAMENT

Odată ce diagnosticul de GHD este stabilit trebuie instituit regimul de

substituție hormonală, a cărei doză se stabileşte prin titrare în funcție de
răspunsul clinic și de nivelul IGF-1 seric.
Au fost dezvoltate mai multe regimuri de dozare: în funcție de greutatea
corporală sau stabilirea dozei după o strategie individualizată de titrare. În
general, femeile necesită doze mai mari de GH pentru a atinge același nivel seric
de GH cu cel identificat la bărbaţi. În mod normal, secreția de GH scade odată
cu vârstă, motiv pentru care bătrânii au nevoie de o doză mai mică de GH.
Pentru pacienții care au vârsta între 30-60 ani, o doză de început de 300 ug/zi
este rezonabilă și nu se asociază cu efecte adverse. Se creşte doza zilnic la 1-2
luni cu 100-200 ug, fiind titrată în funcţie de nivelul IGF-1, dar în general este
menținută la jumătatea superioară a nivelului de referință, deși studiile nu oferă
un ghid specific în această privință. Beneficiile clinic pot fi observate după 6 luni
de tratament sau chiar mai mult. Pacienții vârstnici (>60 de ani) ar trebui să
primească doze mai mici pentu început (100-200 ug/zi), iar creșterea lor să se
facă mai lent. Adulții tineri (<30 ani) pot beneficia de o doză de start mai mare
(400-500 ug/zi); pentru pacienții la care se face tranziția de la doza pediatrică,
sunt justificate doze chiar mai mari. Majoritatea efectelor adverse includ retenție
hidrică, hipertensiune, parestezii, rigiditatea articulațiilor, edem periferic,
artralgii și mialgii, sindrom de tunel carpian. Adulții de peste 30 de ani, obezi,
sau femeile, sunt mai susceptibili pentru a dezvolta aceste complicații, dar
majoritatea efectelor adverse se ameliorează prin reducerea dozei. Pot să apară
rezistenţă la insulină și diabetul de tip 2 sau să agraveze aceste condiţii la
pacienții cu diabet pre-existent. Retinopatia, hipertensiunea intracraniană
benignă și ginecomastia sunt rare. Deși există o anumită suspiciune în ceea ce
privește riscul de cancer la cei aflați sub terapie cu GH, în AGHD nu a fost
demonstrată o creștere a ratei dezvoltării de tumori intracraniene sau
extracraniene.
Beneficiile terapiei cu hormone de creștere la adulți:

 Creșterea masei musculare și reducerea ţesutui adipos

 Crește capacitatea de efort
 Formarea de țesut osos de calitate: Hormonul de creștere
stimulează formarea osoasă și resorbția osoasă (înlăturarea
țesutului osos vechi, essenţial pentru buna funcționare a țesutului
osos). Este de preferat ca pacienților să li se efectueze scanare
DXA pentru a măsura densitatea osoasă, înaintea tratamentului cu
hormoni de creștere. Pacienții la care se decelează o valoare
anormală la DXA necesită evaluare la fiecare doi ani după
începerea tratamentului.
122
  Îmbunătățirea funcției cardiace: Terapia de substituție cu GH poate
îmbunătăți funcție cardiacă și reduce markerii inflamatorii care se
asociază cu un risc cardiac crescut și cu afectarea vaselor de sânge.
 Crește nivelul de energie şi îmbunătățește calitatea vieții
 Nu toți pacienții aflați sub terapie cu GH beneficiază de
ameliorarea tuturor parametrilor descriși mai sus.

DIBETUL INSIPID

DEFINIȚIE

Diabetul insipid (DI) este un sindrom clinic caracterzat prin poliurie

hipotonică datorată imposibilității de concentrare a urinii. Reprezintă o boală
cronică tratabilă care are posibilitatea de a se prezenta și sub forma unei urgențe
medicale amenințătoare de viață.
Există trei mari categorii de diabet insipid: DI hipotalamic sau neurogenic
(ADH insuficient), DI nefrogen (absența răspunsului renal la ADH) și DI
dipsogen (percepție anormală a setei).

Tabel 8. Cauze de diabet insipid

DI Central
Congenital Ereditar (X-linkat sau AD)
DIDMOAD
Dobândit Chirurgie hipofizară
Tumori (craniofaringiom, germinom,
metastaze)
Granulom (tuberculoza, sarcoidoza)
Infecţii
Hipofizita
Sarcina
DI Nefrogenic
Congenital Ereditar (X-linkat sau AD)
Dobândit Boala renală cronică (rinichi polichistic)
Boli metabolice (hipercalcemia)
Medicamente (litiu)
Diureza osmotică
DI Dipsogen Ingestie compulsivă de apă
Tulburare afectivă (schizofrenie)

123
 FIZIOPATOLOGIA

Mecanismul fiziopatologic include: ingestia primară de fluide în exces,

scăderea sintezei ori secreției de arginin vasopresină, metabolismul accelerat al
vasopresinei și scăderea răspunsului la vasopresină de la nivelul organului țintă.
Principala cauză care duce la scăderea sintezei sau a secreției de vasopresină
este reprezentată de o tulburare genetică a neuronilor neurohipofizari sau de
leziuni patologice a neurohipofizei. Diabetul insipid hipotalamic este ,rar, în
populația generală (1:25.000). Cele mai multe cazuri sunt dobândite în perioadă
adultă și cea mai comună cauză din practica endocrinologică este chirurgia
adenoamelor pituitare. Diabetul insipid hipotalamic familial este extrem de rar şi
este asociat unei mutații autosomal dominante a genei care codifica vasopresina.
Sindromul Wolfram este o tulburare autosomal recesivă în care este afectată
proteina wolframin. Acest sindrom se manifestă prin diabet insipid, diabet
zaharat, atrofie optică și surditate (DIDMOAD). Tumorile solide și malignităţile
hematologice (cum ar fi craniofaringioamele, germinoamele supraselare,
pinealoamele sau leziunile metastatice de la nivelul cancerului de sân sau
cancerului pulmonar) pot duce la apariția diabetului insipid. Traumatismele
pituitare afectează doar terminațiile axonale și produc diabet insipid tranzitoriu.
Metabolismul accelerat al vasopresinei din sarcină determină diabet insipid
gestational; acesta apare adeseori, între săptămânile 20-40 de gestație și se
remite la câteva săptămâni postpartum.
Scăderea răspunsului renal la vasopresină este cunoscută ca diabet insipid
nefrogen. Diabetul insipid nefrogen congenital se dezvoltă ca urmare a unei
mutații recesive X-linkate a receptorului V2 de vasopresină sau ca o mutație
autosomal recesiva a aquaporinei-2 de la nivelul canalelor de apă. Diabetul
insipid nefrogen dobândit apare că urmare a bolilor renale precum boală chistică
renală, anemia falciformă şi infarctele care distorsionează arhitectura renală sau
tulburările metabolice precum hipercalcemia sau hipokaliemia. Mai sunt
implicate medicamente, precum cele din sfera psihiatrică– spre exemplu litiu
(cea mai comună cauza în practică clinică -aproape 30%), demeclociclina
utilizată în SIADH și aminoglicozidele.
Ingestia primară de fluide în exces, cunoscută ca polidipsia primară, este
asociată cu o secreție scăzută de vasopresină, o scădere subtilă a osmolalităţii
plasmatice și excreția unui volum mare de urină. Mulți pacienți nu prezintă nici
o altă condiție asociată. Polidipsia primară apare cel mai adesea, la pacienții
psihiatrici, dar de asemenea, poate fi întâlnită la pacienții normali care au primit
fluide în exces pe cale parenterală. Aceste disfuncții se corectează după câteva
săptămâni de restricţie hidrică.

124
 MANIFESTĂRI CLINICE

Poliuria, polidipsia și nicturia sunt manifestările predominante în diabetul

insipid. Adesea, este descrisă o sete puternică de lichide reci. Volumul urinar
zilnic este relativ constant pentru fiecare pacient, dar variază mult de la un
pacient la altul şi poate fi între 3-20 L/zi. În prezența poliuriei și a polidipsiei
există alte condiții medicale care trebuie luate în considerare: histiocitoză,
hipercalcemia, hipokaliemia, tratamentul diuretic, traumatismele craniene ale
copiilor, anemia falciformă, diabet zaharat tip 1.
Poliuria este tolerată complet de către majoritatea adulților până la un nivel
de 3-4 L/zi. Osmolalitatea plasmatică este discret crescută şi stimulează senzația
de sete, de aceea un mecanism al setei intact previne deshidratarea și
hipernatremia. În cazul în care, acest mecanism este afecat se instaurează
encefalopatia hipertonică însoțită de convulsii, hemoragie subarahnoidiană sau
intracerebrală și comă. La sugari, cele mai importante semne sunt iritabilitatea,
plânsul, retard de creștere, scădere în greutate, hipernatremia. La copii,
predomină enurezisul, anorexia, fatigabilitatea și defectul de creștere lineară. În
cazul în care, condiția care a determinat DI afectează și hipofiza anterioară sau
centrii hipotalamici responsabili de secreția de factori de eliberare, pacienții pot
prezenta și alte semne și simptome de disfuncție a hipofizei anterioare. Acestea
pot include oboseală excesiva, libidou scăzut sau disfuncții erectile, migrenă,
tegument uscat sau căderea părului.
Examenul clinic poate fi normal sau pot fi prezente diferite modificări, în
funcție de severitatea DI. Hidronefroza, senzația de plenitudine pelvină, durerea
sau sensibilitatea în flancuri pot fi identificate, iar la unii pacienți poate fi pusă în
evidență o vezică urinară mărită. Cu excepția situației în care este afectat
mecanismul setei sau când accesul la fluide este restricționat, deshidratarea nu
este evidentă și nu există semne specifice ale DI, în afară de o vezică urinară
crescută în volum.

DIAGNOSTIC

Este necesară colectarea urinii pe 24 de ore pentru determinarea volumului

urinar. Datele de laboralor vor evidenţia un sodiu plasmatic normal sau crescut,
osmolalitate serică normală sau crescută, glicemie normală, osmolalitate urinară
(Osmu) <100 mOsm/Kg (sau o densitate<1005) sau o scădere care nu se află în
concordanță cu osmolalitatea plasmatică. De asemenea, trebuie măsurat nivelul
de ADH plasmatic.

125
 Testul standard(“gold standard”) este reprezentat de testul de deshidratare
urmat de măsurarea vasopresinei plasmatice și răspunsul la desmopresină. Testul
de deshidratare trebuie făcut doar la adulți și sub o supraveghere strictă. În cazul
copiilor, rămâne la latitudinea pediatrilor pentru a decide dacă acest test este
realizat și în ce condiții. La începutul testului se măsoară greutatea corporală și
se determină concentrația serică a sodiului precum și, osmolalitatea plasmatică.
Pacienții nu trebuie să bea lichide pe parcursul testului. Se determină volumul și
osmolalitatea probelor de urină, iar pacientul este cântărit după fiecare litru de
urină eliminat. În momentul în care, pacientul a pierdut peste 2% din greutatea
sa corporală și osmolalitatea urinară diferă cu mai puțin de 10% în două probe
consecutive, se determină concetraţia sodiului seric, osmolalitatea plasmatică și
nivelul seric de vasopresină. După aceea, se administrează i.v./ i.m. 2 ug de
analog de vasopresină (desmopresină) și se măsoară volumul urinar și
osmolalitatea pentru încă 2 ore. Testul este întrerupt atunci când, se pierde 3%
din greutatea corpului, când nivelul de sodiu este crescut peste normal sau
osmolalitatea serică depășește 305 mOsm/kg. În cazul polidipsiei primare,
concentrația urinei este adesea mai mică decât valoare maximă a normalului
(500-700 mosm/kg) și nu există răspund la administrarea de desmopresină.
Diabetul insipid central este caracterizat prin vasopresină plasmatică
nedetectabilă și concentrație urinară scăzută la finalul testului de deprivare de
lichide. Există o creștere importantă a osmolaliltăţii urinare după administrarea
desmopresinei. La pacienții cu diabet insipid nefrogen urina este de asemenea
slab concentrată dar vasopresina plasmatică este crescută la finalul testului (> 5
pg/ml) și nu există răspuns la vasopresină.
IRM poate decela tumori sau leziuni la nivelul tijei, iar markerii tumorali din
plasmă sau din lichidul cerebrospinal orientează diagnosticul. La IRM, imaginile
T1 a hipofizei posterioare neafectate produc un semnal hiperintens (bright spot).
Acest semnal este prezent invariabil în polidipsia primară, în timp ce este absent
la pacienții cu DI central. Îngroșarea tijei și absența semnalului bright spot la
nivelul hipofizei posterioare sunt caracteristice pentru infundibulo-hipofizita
limfocitară sau boala granulomatoasă.

TRATAMENT

Deși deshidratarea este prevenită printr-un mecanism al setei intact, nevoia

semicontinuă de fluide reprezintă o mare neplăcere pentru pacient. Terapia
urmărește să reducă senzația de sete și poliuria la un nivel care să permită o bună
calitate a vieții. Doza ar trebui să fie prescrisă individual iar supratratarea trebuie
evitată datorită riscului de hiponatremie.
Tratamentul pentru diabetul insipid hipotalamic este reprezentat de
desmopresină (DDAVP) un analog sintetic de VP cu acțiune lungă, cu activitate
126
presoare minimă și cu potenţă antidiuretică dublă. Desmopresina poate fi
administrată sub formă de tablete (0,1 sau 0,2 mg/tabletă), intranazal (100 ug/
ml) sau parenteral (4 ug/ ml). De obicei, sunt necesare 2-3 tablete/zi sau 2 doze
intranazale. Excreția urinară este redusă în 1-2 ore de la administrare și efectul
este menținut pentru alte 6-24 ore. Măsurătorile uzuale a nivelului de sodiu seric
arată anomalii precum intoxicația cu apă cu hiponatremie sau deshidratare
recurentă cu hipernatremie.
Diabet insipid central parțial (volum urinar<4L/24 h) poate fi manageriat
printr-o ingestie adecvată de fluide sau o administrare pe timp de seară a unei
doze de desmopresină pentru a preveni nicturia.
Desmopresina este utilizată ca singurul agent terapeutic în diabetul insipid
gestaţinal, întrucât, enzima oxitocinaza nu poate metaboliza acest compus.
Diabetul insipid nefrogen nu răspunde la desmopresină, deși defectele
parțiale pot răspunde la doze mari. În cazul unui diabetul insipid nefrogen
câștigat trebuie corectat orice medicament sau anomalie metabolică. Dacă acesta
persistă, pot fi eficiente indometacinul, hidroxiclorotiazida sau amiloridul, deși
depleția volemică poate creşte toxicitatea renală sau sistemică a medicamentului
care a indus diabetul insipid.
Polidipsia primară este dificil de manageriat și nu poate fi tratată cu
desmopresină. Este important tratamentul eventualei afecțiunii psihiatrice.
Traumatismele craniene severe sunt frecvent asociate cu deficit hipofizar
anterior. Tratamentul cu hidrocortizon și levotiroxină ar trebui să inițieze un
răspuns normal al rinichilor la vasopresină.

REFERINȚE
1. Acevedo-Rodrigues A, Kauffman AS, Cherrington BD, Emerging insights
into hypothalamic-pituitary-gonadal axis regulation and interaction with
stress signalling, J Neuroendocrinol, 2018 Oct;30(10);e12590.
2. Clarke IJ. Hypothalamus as an endocrine organ. Compr Physiol. 2015
Jan;5(1)217.53.
3. Clayton P. Bonnemarie M, Maisonobe P, et al. EPIGROW study Group
Characterizing short statue by insulin-like growth factor axis status and
genetic association: results from the prospective, cross-sectional,
epidemiogenetic EPIGROW study, J ClinEndocrinol Metab.2013;98(6)
1122-30 (erratum in J Clin Endocrinol Metab.2014;99(8):2315.
4. Fekete C, Lechan RM. Central regulation of hypothalamic-pituitary-
thyroid axis under physiological and pathophysiological conditions.
Endocr Rev. 2014;35(2):159-194.

127
5. Florescu A, Galesanu C, Ungureanu D, et al. Psychiatric symptoms as a
clinical presentation of Cushing’ disease. Bulletin of Integrative
Psychiatry, 2014, 3(62) pp 67-77.
6. Florescu A, Grozavu I, N. Lisnic, L. Apostu, L. Moisii, I. Poeata, C.
Galesanu The role of ocreotide in the management of young patients with
acromegaly, Endocrine Abstracts 2010; 22:P213.
7. Florescu A, Loghin A, Grozavu I, et al. Macroprolactinomas: therapy
compliance (case report). Acta Endocrinologica 2012, vol 8, (suppl 1) pp
35.
8. Frodl T, O’Keane V. How does the brain deal with cumulative stress? A
review with focus on developmental stress, HPA axis function and
hippocampal structure in humans. Neurobiol Dis 2013 Apr; 52:24-37.
9. Galesanu C, Loghin A. Turner Syndrome-results after three years of
Grouwth Hormone Therapy. Hormone Research in Paediatrics 2013, 809
(Suppl) P3-d3-1384.
10.Galesanu C. Osteogenesis imperfecta-acquisition of bone mass and
growth under bisphosphonate and rhGH-treatmentpersonal experience.
Rev Med.-Chir Soc. Med. Nat. Iasi, 2017; 121(1):33-41.
11.Galesanu C, Buzduga C, A. Florescu, et al. Diabetes mellitus, chronic
complication in patients with acromegaly: case report and review of the
literature. Rev. Med- Chir. Soc. Med. Nat. Iasi, 2015; 119(1):92-97.
12.Găleşanu C, Florescu A. Tumorile secretante de GH (acromegalia) de la
clinica la terapie. Bucureşti, 2012
13.Găleşanu C, Găleşanu MR, Moisii L, Răileanu D, Dimov V, Apostu L, Le
prolactinoma chez les enfants – conduit therapeutique. Actualites n
Endocrinologie. Ed. “Gr. T. Popa” UMF Iasi 2007: 13-27
14.Găleşanu C, Grozavu I, Loghin A, et al. The results of sandostatin LAR in
acromegalic patients. Endocrine Abstracts, 2014, 32P843.
15.Găleşanu C, Loghin A, Mocanu V, et. al. Effect of Growth Hormone
Treatment on Metabolic Syndrome in Adult with GH-Defficiency treated
for Idiopatic GH Deficiency in Childhood, CMR Journal, 2012 vol 5,1 pp
42.
16.Găleşanu C, Loghin A, Grozavu I, et al. Three years of Growth Hormone
therapy in children with growth deficiency, Acta Endocrinologica 2013,
IX, 1 pp 81.
17.Găleşanu C, Sandra Al, Buzduga C, et al. Children born small for
gestational agefive years experience with growth hormone therapy. Rev.
Med.-Chir. Soc. Med. Nat. Iaşi, 2017; 121(1):231-237.
18.Găleşanu C. in “Tratatul de endocrinologie clinică”, Şt. M. Milcu(ed), Ed.
Academiei Romane, Bucuresti,1992.
128
19.Găleşanu C. in: “Tulburări de creştere staturală şi ponderală”, C.
Găleşanu(ed), Ed. Gr. T. Popa Iaşi 2007
20.Găleşanu C. in Ghid de diagnostic şi tratament in bolile endocrinologică”
E. Zbranca (ed), Ed. Gr.T. Popa Iaşi 2009.
21.Gardner D., Shoback D. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology,
10th Edition. New York: McGraw-Hill Education, 2018.
22.Grattan DR. The hypothalamo-prolactin axis. J Endocrinol. 2015;
226(2):T101-122.
23.Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 10th Edition, Garden DG,
Hoback DM. (Eds) 2017, Mc Graw-Hill, ISBN:978-1-259-58928-7.
24.Haller J. The neurobiology of abnormal manifestations of aggression -a
review of hypothalamic mechanisms in cats, rodents, and humans. Brain
Res Bull. 2013;93:97-109.
25.Harrison’s Endocrinology, 4th Edition, Jameson JL, 2017, Mc Graw-Hill,
ISBN:978-1-259-83572-8.
26.Javorsky B, Aron D. Hypothalamus and Pituitary Gland inGarder D,
Shoback D, editor. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 10 th
Edition. New York: McGraw-Hill Education, 2018 pg 69-119.
27.Loghin A, Florescu A, Grozavu I, et al. Giant macroprolactinoma: relapse
after 12 years (case report), Endocrine Abstract, 2012, vol 29, P 394.
28.Loghin Al., Florescu A, Grozavu I, et el. Craniofaringiom la copil – caz
clinic, Acta Endocrinologica, 2011, VII, suppl. 1, pp. 217-218.
29.Melmed S, Kleinberg D. Pituitary Masses and Tumors inMelmed S.,
Polonsky K editor. Williams Textbook of Endocrinology, 13 th Edition
Philadelphia: Elsevier, 2016 pg 232-299.
30.Melmed S., Jameson J.L. Anterior Pituitary Tumor Syndromes inJameson
JL editor. Harrison’s Endocrinology, 4th Edition. New York: McGraw-Hill
Education, 2017 pg 35-54.
31.Rotondo F, Butz H., Syro LV, Et al. Arginine vasopressin (AVP): a
review of its historical perspectives, current research and multifunctional
role in the hypothalamo-hyphophysial system. Pituitary. 2016;19(4):345-
355.
32.Schwarz HP, Birkholz-Walerzak D, Szalecki M, et al. One Year Data
from a Long-Term Phase IV Study of Recombinant Human Growth
Hormone in Short Children Born Small for Gestational Age. Biol Ther.
2014;4(1-2):1-13.
33.Vottero A, Guzzetti C, Loche S. New aspects of the physiology of the
GH-IGF-1 axis. Endocr Dev. 2013;24:96-105.

129
34.Wass J., Oqen K. Pituitary in Wass J., Owen K. editor, Oxford Handbook
of Endocrinology and Diabetes, 3tr Edition. Oxford, United Kingdom:
Oxford University Press, 2014 pg 106-226.
35.Young W.F. Endocrine Hypertension in Gardner D., Shoback D, editor.
Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 10th Edition. New
York:Mc Graw-Hill Education, 2018 pg 345-357.

130
 Capitolul III- TIROIDA

Embriologie, anatomie, hormoni

Glanda tiroidă și hormonii produși de aceasta joacă diverse roluri în

dezvoltarea organismului și în controlul homeostatic al unor mecanisme
fiziologice fundamentale precum creșterea, dezvoltarea și controlul cheltuielilor
energetice.
Numit după cartilajul tiroidian(în greacă: formă de scut), tiroida joacă un
rol importat în reglarea metabolismului. Practic, fiecare țesut din corp este
afectat sau reglat de hormonii tiroidieni.
Tiroida este una din primele glande endocrine care se diferențiaza și are
un rol hormonal important în dezvoltarea embriologică.

Embriologie

Glanda tiroidă este una dintre primele glande endocrine ale organismului
care se dezvoltă, în aproximativ a 24-a zi de gestație. Tiroida fetală, complet
funcțională este prezentă în jur de 16-18 săptămâni de gestație și devine suficient
de activă pentru a susține dezvoltarea neuronală.
În primul trimestru, fătul depinde inițial de hormonul tiroidian matern care
traversează bariera placentară. Începând cu săptămâna 10, hormonii tiroidieni
sunt necesari pentru dezvoltarea neuronală, stimularea metabolismului
(proteic,lipidic,carbohidrați), iar lipsa acestor hormoni poate duce ulterior la
afectarea intelectuală (cretinism).
Glanda tiroidă se formează ca o proliferare a celulelor epiteliale
endodermale gasite pe suprafața mediană a planșeului faringian în curs de
dezvoltare. Locul unde se dezvoltă se află între tuberculum impar și copula și
este numit foramen cecum.
Tiroida provinte din două structuri principale: faringele primitiv și creasta
neurală. Porțiunea medială a glandei tiroide situată posterior apare din țesutul
endodermic al bazei limbii (foramen cecum) iar lobii laterali derivă dintr-o
porțiune a corpului ultimobranchial, parte a celei de-a cincea punga branchiala
de unde derivă și celulele C (celulele care secretă calcitonina).
Coborârea inițiala a glandei tiroide (apare cam la a cincea săptămână de
viața fetală) urmează inima primitivă și se dezvoltă anterior de punga faringeală.
În acest moment, tiroida este încă conectată la limbă prin intermediul canalului
tireoglos. Ductul tubular se solidifică ulterior într-un cordon de celule care vor
forma elementele foliculare. Segmentul proximal se retrage și ulterior dispare

131
complet, lăsând doar foramen cecum la nivelul porțiunii posterioare a limbii. La
unii indivizi, porțiuni din acest canal pot persista.
Există numeroase variaţii anatomice şi un număr de anomalii asociate cu
persistenţa căii embriologice a coborârii tiroidei:
1. Eşecul coborârii tiroidei: glanda tiroidă linguală
2. Persistenţa ductului tireoglos: chist de duct tireoglos
3.Degenerescenţa parţială a ductului tireoglos: fistulă tireoglosă
4. Coborâre incompletă sau excesivă: dezvoltare anormală a tiroidei
5.Lob adiţional: lob piramidal (format din istm şi ataşat de osul hioid)

Anatomie

Glanda tiroidă este un organ foarte vascularizat, localizată posterior de

banda musculară iar anterior se gaseşte in regiunea inferioară a gâtului,
extinzându-se de la nivelul celei de-a cincea vertebră cervicală până la prima
vertebră toracică. Există un anumit grad de variabilitate în ceea ce priveşte masa
tiroidei, în special între femei și bărbați
Tiroida este cea mai mare glanda endocrină din organism măsurand între
18 şi 60 grame şi se măreşte în timpul sarcinii. Tiroida este înconjurată de o
capsulă fibroasă, subţire alcatuită din ţesut conjunctiv. Lobul stâng şi drept sunt
uniți printr-un istm îngust care se extinde peste trahee, anterior de al 2-lea şi al 3-
lea cartilaj traheal. Fiecare lob măsoară 4 cm în lungime şi 2 cm grosime.

Rapoarte anatomice:

- muşchii sternotiroidieni şi sternohioidieni

-glandele paratiroide se situează de obicei între marginea posterioară a glandei
tiroide şi teaca ei (câte 2 pe fiecare parte a tiroidei).
-Vena jugulară internă şi artera carotidă comună se situează postero-lateral de
tiroidă.
-Nervul recurent laringeu se află situat între trahee şi tioidă
Vascularizația arterială:
-artera tiroidiană superioară și inferioară
Drenajul venos:
-Venele tiroidiene superioare drenează polul superior; venele tiroidiene mijlocii
drenează părțile laterale; venele tiroidiene superioare drenează polii inferiori.
Inervația:
Nervii derivați din ganglionii cervicali superiori, mijlocii și inferiori ajung
la tiroidă prin intermediul ramurilor cardiace și laringeale ale nervului vag care
insoțește vascularizația arterială.

132
 Glanda tiroidă are o structură unică printre celelalte glande endocrine,
fiind formată din foliculi de mărimi diferite (20-250 nm) care conțin coloid
produs de celulele foliculare.
Fiecare lob conține un grup de foliculi care reprezintă unitatea structurală
și funcțională a glandei tiroide. Fiecare folicul este înconjurat de o stromă de
țesut conjunctiv subțire bogat în capilare fenestrate (împreună cu nervii
sistemului nervos simpatic) și limfatice. Epiteliul folicular este format din celule
columnare, cuboidale sau scuoamoase mici depinzănd de gradul de activitate al
foliculului. Când foliculii sunt activi, celulele sunt de aspect cuboidal sau
columnar de mărimi reduse, dar când sunt inactivi celulele sunt scuamoase. O
rețea intensă de capilare inter și intrafoliculare furnizează un flux sangvin
abundent celulelor foliculare.

Fig. 1. Anatomia glandei tiroide

Celulele foliculare au un reticol endoplasmatic rugos lung și un aparat

Golgi larg în citoplasma pentru sinteza și asamblarea unor cantități substanțiale
de proteine care sunt transportate în lumenul folicular. Interfața dintre suprafața
luminală a celulelor foliculare și coloid este modificată de numeroase proiecții
microvilare.
Aceste celule foliculare pot lua necesarulul de precursori de amino acid și
iod pe suprafața bazolaterala și elibereazăprodusul final în fluxul de sânge la
capătul său apical. Celulele foliculare sunt responsabile de producerea
tireoglobulinei care este mai apoi depozitată ca o substanță semi-solidă (coloid)
în lumenul foliculilor.
Un alt tip de celule care poate fi identificat în țesutul tiroidian este celula
parafoliculară, cunoscută și sub denumirea de celulă C (clară).
133
 Celulele parafoliculare sunt un subtip de celule neuroendocrine care
produc calcitonină. În plus față de calcitonină, celulele C conțin o varietate de
alte peptide, incluzând somatostatina, peptida corespunzătoare genei
calcitoninei, peptidă care eliberează gastrina. Celulele C sunt, de asemenea,
sediul de unde se dezvoltă cancerul tiroidian "medular". La adult ele reprezintă
1% din populația celulară.

HORMONII TIROIDIENI

Hormonii tiroidieni sunt tironine iodate care cuprind două părți de tirozină
unite prin legături de eter. Au efecte critice multiple asupra unei varietăți de
organe și țesuturi.
Hormonii tiroidieni sunt alcătuiți din două subtipuri de bază care diferă în
funcție de numărul de atomi de iod (Figura 2):
3,5,3’- Triiodotironină (T3) și rT3 ( T3 inversată) cu 3 atomi de iod

3,5,3’,5’- Tetraiodotironină (T4) cu 4 atomi de iod

În țesuturile periferice hormonii tiroidieni prezintă activitate diferențiată,

T3 fiind cea mai activă. Hormonii tiroidieni sunt hidrofobi și pot traversa
membranele plasmatice ale celulelor. Odată ajunși în interior, se leagă de
receptorii hormonilor tiroidieni, care apoi activează transcripția unei mari
varietăți de gene.

Fig 2. Structura hormonilor tiroidieni

Biosinteza hormonilor tiroidieni

Sinteza de hormoni tiroidieni este un proces complex care necesită:
-absorbția iodurii prin transport activ
134
-biosinteza tireoglobulinei
-oxidarea și legarea iodurii la tireoglobulină
Reticulul endoplasmatic al tiroidei sintetizează 2 proteine cheie:
tireoperoxidaza (TPO) și tireoglobulină (Tg).
Tg este o glicoproteină de 660 kDa secretată în lumenul foliculilor, care
conține un număr mare de aminoacizi tirozinici care continuă să devină molecule
individuale de hormoni tiroidieni.
TPO este o glicoproteină de 102 kDa situată la membrana plasmatică
apicală, unde reduce H2O2,crescând starea de oxidare a iodului la o specie
iodată și atașează iodul la tirozil ii din Tg.

Transportul iodat

Iodura este materia primă critică, deoarece 65% din greutatea T4 este
iod.Iodul ingerat (I2) este absorbit și transportat în circulație sub formă de iod. I2
dietetic ajunge în circulație sub formă de anion iodat (I-). Tiroida concentrează
activ I-pe membrana plasmatică bazolaterală a tireocitelor de către simporterul
de sodiu / iodură (INS).

Fluxurile opuse al I2, de la lumen la celula și de la celulă la exterior sunt

considerate în general pasive și nespecifice. Acumularea de I2 în tiroidă este un
proces de transport activ care este stimulat de TSH.
Legarea iodului de proteine și cuplarea iodotirozinei
Reacțiile de oxidare a iodului și legarea la asocierea dintre tireoglobulină
și iodotirozină în iodotironine sunt catalizate de aceeași enzimă, TPO, cu H202
utilizat ca substrat.
TPO generează mai întâi iod prin oxidarea ionilor prezenți în lumenul
folicular. TPO apoi „organifică” iodul generat prin legarea covalentă a acestuia
cu reziduurile de tirozină prezente în tiroglobulină. Aceasta generează specii de
tirozină unic sau dublu iodate, denumite „Monoiodotirosină (MIT)” și, respectiv,
„Diiodotirosina (DIT)”.
TPO combină apoi reziduurile MIT și DIT pentru a genera T4 sau T3 în
proteina de tiroglobulină, un proces denumit „Cuplaj”. T4 este generat prin
combinarea a două reziduuri DIT în timp ce T3 este generat prin combinarea
unui reziduu DIT cu un reziduu MIT.
Secreția hormonilor tiroidieni

Tiroglobulina procesată cu ajutorul TPO este apoi endocitată de celulele

epiteliale foliculare în mod regulat, ori de câte ori glanda tiroidă este stimulată
să elibereze hormonul tiroidian în circulație. Important de menționat este că

135
tiroglobulina procesată cu TPO în folicul poate acționa ca un rezervor pentru
hormonii tiroidieni, în absența stimulării pentru eliberarea hormonilor. Odată
endocitată în celula epitelială foliculară, tiroglobulina este descompusă de
lizozomi, eliberând astfel T4, T3, MIT și DIT. T4 și T3 sunt apoi transportate
din celulele epiteliale foliculare în circulație. Atomii de iod ale MIT și DIT sunt
salvați și transportați înapoi în lumenul folicular ca anion iodat.

Fig 3. Biosinteza hormonilor tiroidieni

Reglarea hormonilor tiroidieni

Creșterea și funcția tiroidei sunt controlate de axa hipotalamus-hipofiză-
tiroidă și de iod prin elementele de autoreglare.
Etapa hipotalamică: Hipotalamusul eliberează TRH care acționează asupra
celulelor hipofizare tireotrope anterioare pentru a produce TSH.
Etapa hipofizară: După stimularea cu TRH, hipofiza anterioară
sintetizează și secretă TSH care acționează direct asupra glandei tiroide.

Etapa tiroidiană: După ce este stimulată de TSH, glanda tiroidă eliberează

hormoni tiroidieni. TSH induce eliberarea imediată a hormonilor tiroidieni prin
activarea fiecărei etape implicate în sinteza hormonilor tiroidieni, dar cel mai
important induce endocitoza de tiroglobulină procesată cu TPO. TSH
îmbunătățește capacitatea pe termen lung a glandei tiroide de a produce hormoni
tiroidieni, acționând ca un factor trofic, rezultând atât hipertrofia cât și
hiperplasia celulelor epiteliale a foliculilor tiroidieni.

136
 Etapa tisulară: Țesuturile țintă dețin enzima iodinază care transformă T4
în T3 sau rT3. De aceea, în realitate, pasul final al axei de reglare a hormonului
tiroidian poate fi considerat a avea loc în țesuturile țintă periferice.

Transportul hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni sunt prezenți în sânge fie legați sau nelegați de

proteinele plasmatice. Important de menționat este că hormonii tiroidieni liberi
sunt singura formă care prezintă activitate endocrină, deoarece pot difuza liber
prin membranele plasmatice celulare și astfel se leagă de receptorul nuclear al
hormonului tiroidian. Aproximativ 0,03% din serul total T4 și 0,3% din serul
total T3 sunt prezenți sub formă liberă sau nelegată.
Principalele proteine de legare a hormonilor tiroidieni sunt globulina care
leagă tiroxina (TBG), prealbumina care leagă tiroxina (TBPA) și albumina.
Hormonii tiroidieni legați de TBG nu au nicio activitate endocrină, deoarece nu
pot traversa membranele plasmatice ale celulelor. Acestea acționează ca un
rezervor al hormonului în organism și asigură, de asemenea, distribuția omogenă
a hormonilor tiroidieni în țesuturile țintă.
Mecanismele celulare de acțiune a hormonilor tiroidieni
Activitatea biologică a hormonilor tiroidieni este reglată la nivelul
țesuturilor țintă prin două procese importante: deiodarea și transportul prin
membrana plasmatică.
Primul proces implică expresia deiodinazei D2, care transformă T4 în T3
bioactiv. Aproximativ 80% din T3 care circulă este produsă în afara glandei
tiroide prin conversia periferică a T4 și doar 20% este secretată direct de glanda
tiroidă. T3 este considerat a fi hormonul tiroidian bioactiv major, în timp ce T4
este în principal un prohormon care devine activat la conversia sa în T3.
Hormonii liberi sunt transportați în celulă de un sistem de transport
specific. În citoplasmă T4 este transformat în T3 șiT3 se deplasează în nucleu și
se leagă de receptorii nucleari. Complexul receptor nuclear T3 activează
transcripția genelor, ceea ce duce la modificarea sintezei proteice și a fenotipului
celular. (Fig. 4)

137
Fig 4. Mecanismele celulare de acțiune ale hormonilor tiroidieni

Efectele hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni exercită diverse funcții fiziologice esențiale pentru
dezvoltarea și menținerea funcției metabolice.

Metabolismul - hormonii tiroidieni accelerează metabolismul prin

reglarea nivelurilor enzimelor cheie cu rol catabolic din anumite țesuturi tintă.
T3 crește consumul de O2 și producția de căldură prin stimularea Na-K-
ATPazei în toate țesuturile, cu excepția creierului, splinei și testiculelor. Prin
urmare, acestea cresc rata metabolică bazală și temperatura corpului. De
asemenea, hormonii tiroidieni stimulează mitocondrogeneza, crescând
capacitatea oxidativă a celulei. Sinteza și degradarea colesterolului,
gluconeogeneza hepatică, glicogenoliza și absorbția glucozei intestinale sunt
crescute prin excesul de hormoni tiroidieni.

Sistemul nervos autonom - hormonii tiroidieni tind să îmbunătățească

activitatea sistemului nervos simpatic în diverse organe, mai ales la nivelul
cordului, crescând în mod direct frecvența și debitul cardiac. Hormonii tiroidieni
cresc numărul receptorilor ß-adrenergici din țesutul cardiac, muscular scheletic
și adipos.

Creșterea liniară normală - hormonii tiroidieni au un efect stimulator

asupra creșterii liniare până la statura de adult.

Sistemul nervos central - hormonii tiroidieni sunt esențiali pentru

dezvoltarea adecvată a creierului la făt și nou-născut.

Sistemul respirator - reglează funcția mușchilor respiratori, menține

răspunsul ventilator la hipoxie și hipercapnie în centrul respirator bulbar.

138
 Sistemul cardiovascular – îmbunătățesc funcția sistolică, cresc expresia
receptorilor α-adrenergici și ritmul cardiac. Au efecte inotrope și cronotrope
pozitive, afectează funcția ventriculară diastolică ,contribuind astfel la creșterea
debitului cardiac.

Sistemul gastrointestinal - hormonii tiroidieni sporesc motilitatea gastro-

intestinală.

Sistemul endocrin – intervin prin modificarea producției, sensibilității și

clearance-ului metabolic al mai multor hormoni.

Metabolizarea hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni sunt metabolizați pe căi diferite: glucuronidare,

sulfatare și deiodificare, acestea din urmă fiind cele mai importante. Au fost
identificate trei enzime care catalizează deiodificarea, numite tip 1 (D1), tip 2
(D2) și tip 3 (D3) iodotironin deiodinaze. D1 și D2 convertesc prehormonul T4
la forma sa bioactivă T3.

EXAMENUL CLINIC. TESTE FUNCȚIONALE ȘI

MORFOLOGICE

Examenul clinic al tiroidei

Tiroida este situată pe fața anterioară a regiunii cervicale, cu cei doi lobi
de ambele părți ale traheei conectați prin istmul tiroidian..

Inspecția se realizează având în vedere: mărimea, forma, localizarea,

suprafața (netedă sau nodulară), aspectul tegumentelor (roșeață sau edem),
cicatrici, mișcarea ascendentă a glandei tiroidiene la degluție (figura 5).

Figura 5. Inspecția gladei tiroide

139
 Palparea se efectuează pentru a decela: mărimea și forma, marginile,
suprafața (netedă / nodulară), consistența (noduli), thrillul, gradul de mobilitate.
(Figura 6).

Figura 6. Palparea glandei tiroide

Ascultatoriu: suflul sistolic este un semn clinic pentru diagnosticul de

tireotoxicoză și este datorat creșterii vascularizației la nivelul glandei tiroide.

După examinarea tiroidei căutați:

Semne de tireotoxicoză

Semne la nivel ocular - aprecierea exoftalmiei, coborârea pleoapei

superioare, ridicarea pleoapei superioare, clipitul rar, absența ridurilor și
incapacitatea de convergență, exoftalmie progresivă, congestie conjunctivală și
edem, ulcerații corneene, vedere diminuată, oftalmoplegie

Tremurături atunci când membrele superioare sunt întinse orizontal

Alte semne: tahicardie, suflu, thrill, palme și picioare calde și umede,

mixedem pretibial cu piele îngroșată, hiperpigmentată și pilozitate cu fire
îngroșate.

Semne de hipotiroidism

Edemul feței și picioarelor

Voce răgușită, letargie

Reflexe osteotendinoase întârziate.

Semne de extensie retrosternală

Imposibilitatea palpării inelelor traheale

140
 La percuția zonei toracice anterioare se constată un zgomot redus ca
intensitate

Semnul Pemberton ( pletora facială la ridicarea brațelor laterocervical)

Ptoză, mioză, enoftalmie, reflexul pupilar absent și anhidroză (sindromul

Horner)

Semne de metastază

Ganglioni limfatici cervicali de consistență dură.

TESTE FUNCȚIONALE ȘI MORFOLOGICE ALE TIROIDEI

Evaluarea axei hipofizo-tiroidiene

Hormonul stimulant tiroidian (TSH) - cel mai bun test de evaluare a
funcției tiroidiene, inițial folosit în suspectarea unei patologii tiroidiene, utilizat
pentru a urmări pacienții aflați sub terapie cu hormoni tiroidieni, utilizat
împreună cu T4 pentru a gestiona pacienții cu disfuncții tiroidiene.

Nivelurile circulante ale hormonilor tiroidieni

Tiroxina totală (T4) - folosită pentru a diagnostica disfuncțiile tiroidiene

atunci când nivelul de TSH este anormal, pentru monitorizarea pacienților cu
afecțiuni tiroidiene; cu acuratețe înaltă la pacienții fără anomalii ale
metabolismului proteic și în absența sarcinii.

Triiodotironina totală (T3) - utilizată pentru a evalua funcția tiroidiană, în

principal pentru diagnosticarea hipertiroidismului.

Tiroxina liberă (fT4) - utilizată atunci când nivelul de TSH este anormal,
pentru a determina statusul hiper sau hipotiroidian.

Triiodotironină liberă (fT3)- folosită pentru a diagnostica

hipertiroidismul atunci când TSH este scăzut și T4 este încă în limite normale
.(Figura7)

141
 Tireotoxicoza Hipotiroidismul

TSH ↑↑
TSH ↓↓ fT3, fT4 ↓↓
fT3, fT4 ↑↑
Normal
TSH →

fT3, fT4 →

Tireotoxicoza subclinică Hipotiroidismul subclinic

TSH ↓ TSH ↑
fT3, fT4 → fT3, fT4 →

Figura 7. Valori ale TSH, fT3 și fT4 în disfuncțiile tiroidiene.

Calcitonina – utilă în diagnosticul și monitorizarea carcinomului tiroidian

medular.

Tiroglobulina serică (Tg) - principala indicație este supravegherea

cancerului tiroidian folicular sau papilar operat.

Diagnosticul anatomic și patologic

1. Scintigrafia tiroidiană (imagistica radionuclidă) – izotopi ai I123 și

ai Tc99m sunt utilizați pentru evaluarea funcției și morfologiei tiroidiene. Se
administrează I123 și se obține o imagine a tiroidei de la 8 până la 24 de ore
după administrare. Tc99m este captat de NIS, dar nu este reținut în glandă,
imaginea este obținută, însă mai devreme ,la 30-60 de minute. Imaginile pot fi
obținute cu un scaner rectiliniu sau cu o cameră gamma. Scanarea cu
radionuclizi oferă informații despre mărimea, forma tiroidei și distribuția
trasorului.

2. Ultrasonografia - este cea mai sensibilă metodă imagistică disponibilă

pentru examinarea glandei tiroide și a patologiilor asociate. Scanarea cu
ultrasunete este non-invazivă, disponibilă pe scară largă, mai puțin costisitoare și
nu utilizează radiații ionizante. Imagistica cu ultrasunete ajută la ghidarea
procedurilor de intervenție cu scop diagnostic și terapeutic în diferite afecțiuni
tiroidiene.Limitarea principală a ecografiei este reprezentă de faptul că nu poate
evalua funcția tiroidiană.
142
Indicaţii:

-confirmă prezența unui nodul tiroidian când examenul clinic nu este

concludent

-calculează volumul glandei tiroide (figura 8)

Figura 8. Măsurarea volumului tiroidian prin ecografie- volumul unui lob

este calculat măsurând grosimea, lungimea si lățimea după formula V=(ml)
= 0.52x d x w x 1 (cm); volumul total fiind suma volumelor celor doi lobi.

-caracterizează un nodul (i) tiroidian: dimensiuni, structură internă și

vascularizație.

-diferențiază între masele tiroidiene benigne si maligne, pe baza

aspectului ultrasonografic al acestora.

-diferențiază nodulii tiroidieni de alte formațiuni cervicale

-evaluează modificările difuze ale parenchimului tiroidian

-detectează o tumoră postoperatorie reziduală/recurentă sau metastaze la

nivelul ganglionilor limfatici.

-ghidează proceduri cu rol diagnostic (citologie FNA / biopsie) și

proceduri terapeutice de intervenție

Biopsia de aspirație cu ac fin (FNAB) - este o metodă de diagnostic relativ

simplă și ieftină pentru evaluarea nodulilor tiroidieni. Este cea mai bună metodă

143
pentru diferențierea unor noduli tiroidieni benigni de cei maligni. Rezultatele
sunt superioare atunci când FNAB este efectuată sub ghidaj echografic. Pentru a
atribui o semnificație rezultatelor obținute în urma FNAB, a fost creat sistemul
Bethesda de raportare a citologiei tiroidiene. Sistemul recunoaște șase categorii
de diagnostic și oferă o estimare a riscului de cancer în cadrul fiecărei categorii.
(Tabelul 1)

Tabelul 1. Sistemul Bethesda de raportare a citologiei tiroidiene

Categorie citologică de diagnostic Bethesda

Non-diagnostică sau nesatisfacatoare
Benign
Atipii cu semnificaţie nedeterminată sau leziune foliculară cu semnificaţie
nedeterminată

Neoplazie foliculară sau suspiciune de neoplazie foliculară

Suspiciune pentru malignitate
Malign

Măsurarea anticorpilor tiroidieni

Anticorpii anti-tireoperoxidază (TPO) și anticorpii anti-tiroglobulină

(TgAb) reprezintă două categorii importante de autoanticorpi tiroidieni ce se
găsesc frecvent la pacienții cu afectiuni tiroidiene autoimune,fiind utili pentru
diagnosticul acestora, în special a tiroiditei Hashimoto sau a tiroiditei cronice.
Titrurile sunt crescute și la pacientii cu boala Graves.

Anticorpii anti receptor TSH (TRAb) sunt imunoglobuline din familia de

IgG (imunoglobuline care stimulează tiroida) și se decelează la majoritatea
pacienților cu boala Graves.

TIREOTOXICOZELE

Tireotoxicoza este un sindrom clinic al hipermetabolismului bazal

rezultat din creșterea tiroxinei libere și / sau nivelului liber de triiodotironină în
ser. Termenul de tireotoxicoză nu este sinonim cu hipertiroidismul, care
reprezintă creșterea nivelului hormonilor tiroidieni cauzat de o creștere a
biosintezei și secreției lor de glanda tiroidă.

Prezentarea clinică variază, de la forme asimptomatice sau subclinice, la

furtuna tiroidiană care poate pune viața în pericol. Simptomele tipice se
144
datorează stării hipermetabolice induse de excesul de hormoni tiroidieni și includ
pierderea în greutate, intoleranța la căldură și palpitații. Există multiple cauze
diferite ale tireotoxicozei. Este important să se determine cauza, deoarece
tratamentul se bazează pe etiologia de bază. Tireotoxicoza poate determina
complicații grave atunci când nu este diagnosticată și tratată în mod
corespunzător, precum fibrilație atrială, insuficiență cardiacă congestivă, boală
tromboembolică, osteoporoză, slăbiciune musculară.

Prevalența tireotoxicozei este de 0,8% în Europa și de 1,2% în Statele

Unite, incluzând 0,5% tireotoxicoza frustă şi 0,7% hipertiroidia subclinică.
Incidența vârfurilor de tireotoxicoză apare între 20 și 50 de ani și este mai
frecventă la femei. Incidența hipertiroidismului se raportează ca fiind ușor mai
mare în zonele cu deficiență de iod decât în zonele suficiente cu iod și este mai
mică după introducerea programelor universale de iodizare.

Clasificare:

1. Tireotoxicoza determinată de hipertiroidism

a) Boala Graves – anticorpii stimulatori ai receptorului pentru TSH
b) Adenomul toxic – mutaţii somatice ale receptorilor pentru TSH sau
alfa- Gs
c) Guşa multinodulară toxică – mutaţii alfa- somatice ale receptorilor
pentru TSH sau Gs
d) Carcinomul tiroidian – mutaţii ai receptorilor pentru TSH
e) Adenomul hipofizar secretant de TSH – stimulare crescută prin secreţie
inadecvată de TSH
f) Hipertiroidismul indus prin expunere excesiva la iod
g) Hipertiroidismul non-autoimun familial
h) Tumorile trofoblastului (mola hidatiformă, coriocarcinom) - stimularea
receptorului TSH de către hCG (gonadotropină corionică umană)
i) Struma ovarii- funcție autonomă a țesutului tiroidian în teratomul
ovarian

2. Tireotoxicoze fără hipertiroidie

a) Tiroidita subacută - eliberarea hormonului tiroidian stocat (distrugerea
tireocitelor prin inflamație)
b) Tiroidita indusă de droguri - eliberarea hormonului tiroidian stocat
(distrugerea tireocitelor de către Lithium, Interferon α, IL-2,
Amiodaronă, Tirozin kinază)
c) Hormoni tiroidiani exogeni (iatrogenic, tireotoxicoza factitia) -
ingerarea unor cantități excesive de hormoni tiroidieni.

145
Manifestarea clinică (tabelul 2) variază în funcție de mai mulți factori, cum ar fi
vârsta și sexul pacientului, comorbiditățile asociate, durata bolii și cauza.
Pacienții mai în vârstă prezintă simptome mai puține și mai puțin pronunțate
decât pacienții mai tineri, dar sunt mai susceptibili să dezvolte complicații
cardiovasculare (fibrilație atrială, accident vascular cerebral embolic,
insuficiență cardiacă congestivă).

Paralizia periodică tireotoxică (triada paraliziei musculare, hipokaliemia acută și

tireotoxicoza) este mai frecventă la bărbații tineri de origine asiatică.

Alte complicații: osteoporoză, ginecomastie la bărbați, scăderea fertilității și

menstre neregulate la femei.

Tabel 2. Prezentare clinică în tireotoxicoză

Palpitaţii

Fatigabilitate

Tremurături

Anxietate

SEMNE ŞI SIMPTOME SPECIFICE Insomnii

EXCESULUI DE HORMONI Scădere ponderală

TIROIDIENI Intoleranţă la căldură

Polidipsie

Transpiraţii

-Oftalmopatie, dermopatie

tiroidiană, acropachie în

boala Graves .

SEMNE ŞI SIMPTOME SPECIFICE -Disfagie sau

ALE CAUZELOR INDEPENDENTE ortopnee prin compresiune

DE HIPERTIROIDISM esofagiană sau traheală

Durere cervicală anterioară în

tiroidita subacută

146
 BOALA GRAVES

Este cea mai frecventă cauză de hipertiroidie, reprezentând 60% până la

80% din cazurile de hipertiroidie. Prevalența generală a hipertiroidismului este
de 1,2%, cu o incidență de 20 / 100.000 la 50 / 100.000. Apare cel mai frecvent
la persoanele între 20 și 50 de ani. Boala Graves este mai frecventă la femei
decât la bărbați și în afară de hipertiroidism este caracterizată şi de oftalmopatie
particulară și de mixedem pretibial.

Fiziopatologie

Boala Graves este o boală a „autoimunității”, dar cauza finală a

autoimunității rămâne neclară. O tendință ereditară puternică este prezentă.
Răspunsul imunitar anormal este caracterizat prin prezența anticorpilor îndreptați
împotriva antigenelor țesutului tiroidian, incluzând anticorpi care reacționează
cu receptorul de tirotropină (TSHR) prin legarea la acesta.

Au fost identificate numeroase gene de sensibilitate la boala Graves:

gene reglante imune HLA-DR (antigenul leucocit uman - legat de D), grup de
diferențiere 40 (CD40), non-receptor de proteină tirosin fosfatază de tip 22
(PTPN22), receptor interleukin-2 alfa (CD25) și genele specifice tiroidei TSHR
și TG.

Genele de sensibilitate pentru oftalmopatia Graves sunt: CTLA-4,

factorul de necroză tumorală (TNF-α), molecula de aderare intercelulară-1
(ICAM-1), interferon-y (IFN-γ), receptorul insulin- like growth factor 1 (IGF-
1R), supresor de semnalizare a citokinei 3 (SOCS3), peroxidază tiroidiană
(TPO).

Etnia și zonele geografice pot influenţa factorul genetic pentru boala

Graves. Studiile anterioare au demonstrat la populațiile caucaziene o asociere
pozitivă și negativă a bolii Graves cu grupurile serologice HLA DR3 și,
respectiv, DR5. HLA-DRB1 * 0301 reprezintă cea mai mare valoare predictivă
pozitivă pentru boala Graves. S-a dovedit că genele HLA sunt asociate cu boala
Graves și în populațiile non-caucaziene, deși alelele asociate erau diferite de cele
observate la caucazieni. Alţi factori de mediu, precum: excesul de iod, infecțiile,
stress-ul emoțional și fumatul pot determina reacții imune asupra genelor
sensibile pentru a cauza în cele din urmă boala Graves.
147
 TSHR este antigenul primar al bolii Graves și este responsabil pentru
manifestarea hipertiroidismului. Răspunsurile mediate imun celular şi de
anticorp specifice antigenului sunt bine definite. Dovada directă a unei afecțiuni
autoimune care este mediată de autoanticorpi este dezvoltarea hipertiroidismului
la subiecții sănătoși, prin transferul anticorpilor TSHR în ser de la pacienții cu
boala Graves și transferul pasiv al anticorpilor TSHR la făt la femeile gravide.

Mecanismul autoimun:

 Limfocitele T sunt sensibile la antigene în principal în celulele tiroidiene,

dar pot fi sintetizate și în ganglionii limfatici și în măduva osoasă.
 Limfocitele B sunt stimulate de limfocitele T pentru a sintetiza anticorpi
(imunoglobulină) la acești antigeni.
 Anticorpii, numiți anticorpi stimulatori tiroidieni (TSAb) se leagă cu
TSHR pe membrana celulelor tiroidiene, ceea ce duce la activarea TSHR
și stimularea sintezei hormonilor tiroidieni și creșterea glandei tiroide,
provocând hipertiroidism și guşă nodulară difuză (Figura 9).

TSHR

Figura 9. Activarea TSHR de TSAb

TSHR este principalul antigen care este exprimat în principal în tiroidă, dar și în
adipocite, fibroblaste, celule osoase și o varietate de situs-uri suplimentare.
Factorii care contribuie la prezentarea TSHR ca țintă pentru sistemul imunitar la
om nu sunt bine înțeleși, dar se bazează pe o susceptibilitate genetică sporită.

Patogeneza oftalmopatiei
Este cauzată de inflamație, proliferare celulară și creșterea în
dimensiuni a mușchilor oculari, în plus și a țesuturilor conjunctive și adipoase
retro-orbitale. Acesta este rezultatul acțiunii anticorpilor de stimulare a tiroidei și
a citokinelor eliberate de limfocitele T citotoxice (celule ucigașe) sensibilizate la
148
un antigen comun, cum ar fi TSHR, care se găsește în fibroblastele orbitale,
mușchiul orbital și țesutul tiroidian.

Răspunsul imun la o proteină asemănătoare receptorului TSH din

țesutul conjunctiv orbital inițiază formarea de citokine din limfocitele T (celule
ucigașe) și determină activarea și proliferarea fibroblastelor orbitale și a
preadipocitelor → sinteza excesului de glicozaminoglicani hidrofili (GAG) și
creșterea retro-orbitală a ţesutului adipos, rezultând o presiune osmotică
crescută, volum muscular ocular suplimentar , acumulare de lichide și
oftalmopatie clinică. Dacă este lăsată netratată, duce în cele din urmă la fibroză
ireversibilă a mușchilor.

Patogenia altor manifestări rare ale bolii Graves, cum ar fi mixedemul

pretibial și acropachia tiroidiană sunt slab înțelese și se crede că se datorează
stimulării fibroblastelor, proces mediat de citokine. Multe simptome ale
hipertiroidismului, cum ar fi tahicardia, transpirațiile, tremurăturile, sunt
considerate a fi legate de sensibilitatea crescută la catecolamină.

Clinic

Sindromul include de obicei două mari categorii de fenomene:

 cele cauzate de excesul de hormoni tiroidieni (hipertiroidism) care nu

diferă de cel indus de orice altă cauză a creşterii hormonilor tiroidieni.
 cele specifice bolii Graves și cauzate de autoimunitate în sine (exoftalmie,
mărirea tiroidei și modificările dermice).

Când simptomele tireotoxicozei, nodulii tiroidieni și semnele oculare

coexistă, diagnosticul bolii Graves pare de la sine înțeles. Cu toate acestea, 50%
dintre pacienții cu boala Graves ar putea să nu aibă oftalmopatie detectabilă
clinic la prezentare, ceea ce face diagnosticul mai puțin evident.

Majoritatea pacienților cu boala Graves prezintă semne și simptome

clasice de hipertiroidie, care pot depinde de vârsta de debut, de severitate și de
durata hipertiroidismului (figura 10).

La populația vârstnică, simptomele pot fi subtile și pot prezenta semne

nespecifice și simptome precum oboseala, pierderea în greutate și fibrilația
atrială la debut, de asemenea, nodulii tiroidieni pot fi mai mici și nu au semne
oculare. Prezentarea atipică a hipertiroidismului la vârstnici este ,de asemenea,
denumită tireotoxicoză apatică.

149
 Figura 10. Tablou clinic

în boala Graves

Oftalmopatia apare concomitent cu hipertiroidismul în doar 40% din cazuri. La

10% dintre pacienții cu oftalmopatie, indicii tiroidieni sunt normali, deși
hipertiroidismul apare de obicei în termen de 18 luni.

Semne și simptome oculare:

 Retracţia pleoapei superioare (rezultată din activitate simpatică)

 Deschidere palpebrală largă
 Asinergie oculo-palpebrală
 Privire fixă
 Clipește rar

Alte semne (rezultate din modificări patologice specifice la nivelul

orbitei și conținutul acesteia)

 Incapacitatea de a menține globii oculari convergent

 Limitarea mișcării globilor oculari, în special în sus
 Diplopia
 Viziune încețoșată din cauza convergenței și acomodării inadecvate
 Edem orbital și al pleoapelor
 Chemozis, ulcerație corneeană
 Iritarea ochiului sau durere, senzaţie de nisip în ochi
 Exoftalmie
 Mărirea vizibilă și palpabilă a glandelor lacrimale
 Scăderea acuității vizuale datorată edemului retinian, hemoragiilor
retiniene sau afectării nervului optic.

Multiple scoruri au fost utilizate pentru a măsura amploarea și

severitatea modificărilor orbitale ale bolii Graves. Schema NOSPECS
150
 include șase clase de modificări ale ochilor (tabelul 3). Orbitopatia este
clasificată ca severă dacă există o implicare a corneei, proptoză severă,
diplopie constantă sau neuropatie optică.
Tabelul 3. Clasificarea NOSPECS

Clasificarea severităţii oftalmopatiei în boala Basedow

CLASA 0 N Fără semne şi simptome

CLASA I O Doar semne, fără simptome

Afectarea ţesuturilor moi ( chemozis, edem

CLASA II S palpebral, congestie conjunctivală)

CLASA III P Proptoză -Exoftalmie

Afectarea muşchilor extraoculari ( diplopie,

CLASA IV E limitarea mişcărilor , privire fixă)

Afecţiuni corneene (uscăciune, ulceraţie,

CLASA V C opacifiere, necroze)

CLASA VI S Afectarea nervului optic

Evaluarea activității orbitopatiei Graves este necesară pentru a

alege terapia cea mai eficientă și ajustată în funcţie de stadiu. Oftalmopatia
este activă când simptomele inflamatorii precum roșeața și edemul sunt
severe. Scorul activității clinice (CAS) este o evaluare clinică a activității
orbitopatiei Graves (figura 11). Fiecare element (simptom sau semn) este
notat cu 1 dacă este prezent. Un CAS ≥3 implică o etapă inflamatorie activă a
oftalmopatiei Graves.

151
 SIMPTOME  Durere spontană retrobulbară
 Durere la mişcarea globilor
oculari

SEMNE  Eritem al pleoapelor

 Edem sau tumefiere a
conjunctivelor
 Inflamarea carnculei

Figura 11. Scorul activităţii clinice CAS

Oftalmopatia nu este neapărat benignă. Incapacitatea de închidere a pleoapelor

poate determina ulcerații corneene și scăderea acuităţii vizuale. Proptoza și
fibroza musculară extraoculară pot produce diplopie invalidantă. O schimbare a
percepţiei culorilor poate fi primul semn al neuropatiei optice cauzată de
compresia nervului optic.

Dermopatia tiroidiană determină îngroșarea accentuată a pielii

(mixedem pretibial) și se observă în 2% până la 3% din cazuri. Pielea îngroșată
are aspect de coajă de portocală și este dificil de ciupit. Rareori se observă edem
limfatic. Trauma poate să agraveze dermopatia tiroidiană.

Acropachia tiroidiană (osteopatia) reprezintă hipertrofia oaselor

subperiostale și umflarea oaselor metacarpiene. Onicoliza (unghiile Plummer)
este foarte rară.

Diagnostic

Testele funcției tiroidiene pentru diagnosticarea hipertiroidismului

Testul inițial pentru diagnosticarea hipertiroidismului este testul

hormonal stimulant tiroidian (TSH). Dacă TSH este inhibat, măsurarea FT4 și
FT3 este necesară. TSH suprimat cu FT4 sau FT3 ridicat sau ambele vor
confirma diagnosticul de hipertiroidie. În hipertiroidismul subclinic, numai TSH
este inhibat, dar FT4 și FT3 sunt normale.

Teste pentru diferenţierea bolii Graves de alte cauze ale hipertiroidismului

152
Indicaţiile dozării TRAb:

 Femeile însărcinate cu boala Graves pentru a determina posibila

hipertiroidie fetală și neonatală, deoarece acești anticorpi traversează
placenta.
 Pacienții cu oftalmopatie Graves, fără hipertiroidism biochimic.
 Determinarea riscului de recidivă de hipertiroidie după tratament medical.
Scanarea radioactivă a absorbției iodului cu I-123 sau I-131: în
boalaGraves, absorbția va fi ridicată și difuză pe întreaga glandă (figura
12).

Figura 12. Scintigramă în boala Graves

Ecografia tiroidiană cu Doppler s-a dovedit a fi cea mai rentabilă la pacienții

hipertiroidieni. Ecografia Doppler cu flux de culoare diferențiază între boala
Graves (creșterea fluxului sanguin, hipoechogenitate, tiroidă mărită difuz)
(Figura 13) și tireotoxicoza prin distrugere (scăderea fluxului sanguin).

Figura 13. Ecografia

tiroidiană în Boala Graves

Alte teste :

Examinarea oftalmologică: dimensiunea diafragmei pleoapelor (măsurată

în mm), exoftalmometrie (măsurată în mm folosind exoftalmometru Hertel),
implicarea mușchilor extra - oculari (măsurată în grade de restricție cu graficul
153
Hess și măsurată în grade de diplopie de către binocular- test de vedere), fund de
ochi pentru identificarea defectelor pupilare aferente, acuitate vizuală, defecte
ale câmpului vizual, sau anomalii ale vederii culorilor.

CT-ul sau RMN-ul de orbită, pot fi efectuate pentru a diagnostica

orbitopatia Graves la pacienții fără semne sau simptome de hipertiroidie.

Biochimic: funcția hepatică trebuie obținută pentru a monitoriza

toxicitatea hepatică cauzată de tratamentul cu antitiroidiene de sinteză. Un profil
lipidic de post poate arăta scăderea nivelului total al colesterolului și scăderea
nivelului trigliceridelor. De asemenea, pot fi găsite - bilirubinemie ridicată,
transaminaze mari, hipercalcemie, fosfatază alcalină crescută, hiperglicemie,
HbA1c crescută.

Hemoleucograma trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului cu

antitiroidiene de sinteză, în caz de febră sau simptome sugestive pentru infecţie.
Efectele adverse hematologice severe , după tratamentul cu ATS sunt rare, de
aceea screening-ul pentru monitorizarea efectelor adverse nu este rentabil.
Modificările hemoleucogramei în hipertiroidism sunt: anemie normocromă,
leucopenie discretă până la severă cu limfocitoză şi monocitoză şi
trombocitopenie uşoară sau severă.

Tratament

Obiectivele tratamentului bolii Graves sunt: controlul eficient al

simptomelor și corectarea stării tireotoxice (reducerea secreției de hormoni
tiroidieni). Există trei opțiuni pentru a reduce sinteza / secreția hormonilor
tiroidieni: - Medicamentos - antitiroidiene de sinteză

- Tratament cu iod radioactiv (RAI) al tiroidei

- Tratament chirurgical – tiroidectomie totală

Toate cele trei opțiuni au argumente pro și contra și nu există un consens în

legătură cu care este cea mai bună opțiune. Este foarte important să discutăm cu
pacienţii în detaliu toate cele trei metode și să luăm o decizie individualizată.

Tratamentul medicamentos – Antitiroidiene de sinteză- Tionamide

Medicamentele tionamide sunt propiltiouracil (PTU), tiamazol și

carbimazol. Toate sunt transportate activ în tiroidă, unde inhibă oxidarea şi
organificarea iodului prin inhibarea peroxidazei tiroidiene și cuplarea
iodotirozinelor pentru a sintetiza T4 și T3. Carbimazolul este transformat în
forma sa activă - tiamazol. Într-o anumită măsură, PTU blochează, de asemenea,
154
conversia periferică a T4 în T3.Aceste medicamente ar putea avea și efecte
antiinflamatorii și imunosupresoare.

Tiamazolul are mai multe avantaje față de PTU, cum ar fi eficacitatea

mai bună, timpul de înjumătățire mai lung și durata acțiunii, permițând dozarea o
dată pe zi în comparație cu dozarea de două până la trei ori pe zi de
propiltiouracil și reacții adverse mai puțin severe.

La pacientele care nu sunt gravide, methimazolul este medicamentul

preferabil, datorită efectelor secundare mai puțin severe (în special
hepatotoxicitatea), administrării o dată pe zi și realizării mai rapide a funcției
tiroidiene normale. În primul trimestru de sarcină, PTU trebuie utilizat datorită
efectelor secundare mai puțin teratogene.

Efectele secundare minore ale ATS apar la aproximativ 5% dintre

pacienți și includ: prurit, artralgii și tulburări gastro-intestinale.

Reacțiile adverse majore ale ATS sunt rare:

 Agranulocitoza, în care numărul de granulocite absolute este mai mic de

500 celule / mm, este cel mai frecvent efect secundar major și poate pune
viața în pericol. Pacienții de obicei prezintă febră sau dureri în gât sau
ambele.
 Hepatotoxicitatea apare la 0,1–0,2% dintre pacienți. Cea mai frecventă
manifestare a hepatotoxicității la pacienții care iau ATS este hepatita.
Hepatotoxicitatea poate fi prezentă mai rar ca insuficiență hepatică acută,
şi este asociată cu propiltiouracilul mai frecvent decât cu tiamazolul și ar
putea necesita un transplant de ficat.
 Vasculita este mai frecventă la pacienții care iau PTU decât la cei care iau
tiamazol. Pacienții pot prezenta febră, artralgii și afecţiuni ale pielii sau
pot avea insuficiență de organ - în principal a rinichilor și plămânilor.

Înainte de începerea tratamentului cu ATS, pacienții trebuie informați

despre posibilele reacții adverse, inclusiv reacții alergice, neutropenie și
hepatotoxicitate. Trebuie dozate obligatoriu hemoleucograma şi testele
funcţiei hepatice!!!
Dozaj:

- Tiamazol: 10 mg până la 40 mg oral pe zi, bazat pe severitatea

hipertiroidismului.
- PTU: 50 mg până la 150 mg oral, de trei ori pe zi, bazat pe
severitatea hipertiroidismului.

155
Odată ce funcția tiroidiană se îmbunătățește, dozele de tionamide pot fi cronice
și continuate la doze de întreținere. Tiamazolul se menține, de obicei, între 5 mg
și 10 mg pe zi, iar PTU se menține la 50 mg zilnic.

Durata tratamentului: Pentru pacienții aflați în terapie cu tionamidă pe termen

lung, care sunt în doze de întreținere, putem lua în considerare oprirea terapiei
după 18 până la 24 de luni, dacă nivelurile de TSH și TRAb se normalizează în
timpul monitorizării. Dacă TSH-ul rămâne normal timp de un an fără tratament,
monitorizarea anuală cu TSH este suficientă.

Terapia radioactivă cu iod

Terapia RAI este sigură și rentabilă și poate fi tratamentul de primă

linie pentru boala Graves. Este recomandată pacientelor adulte care nu sunt
însărcinate, mai mari de 21 de ani, pacientelor care nu intenționează să rămână
însărcinate în următoarele 6-12 luni după tratament, pacienților cu comorbidităţi
riscante pentru intervenția chirurgicală și pacienților cu contraindicații pentru
tionamide. Este contraindicată în timpul sarcinii și la pacienții cu oftalmopatie
Graves moderată până la severă.

Efectele secundare ale iodului radioactiv sunt: agravarea

oftalmopatiei, tiroidită acută (la 1% dintre pacienți, durează câteva săptămâni și
este ușor tratată cu antiinflamatoare nesteroidiene).

Dozare: I-131 este administrat sub formă de capsule sau soluţie și

cantitatea poate fi calculată funcţie de volumul tiroidian sau în doza fixă (10
până la 25 mCi de I-131).

Mod de pregătire: Blocarea beta-adrenergică și tratarea prealabilă

cu tiamazol trebuie luate în considerare la pacienții cu un nivel foarte ridicat de
hormoni tiroidieni.

Tratamentul chirurgical

Tiroidectomia este cel mai de succes tratament pentru boala

Graves. Tiroidectomia totală este recomandată, deoarece frecvența rezultatelor
reușite este semnificativ mai mare decât în cazul tiroidectomiei subtotale.
Chirurgia asigură un tratament rapid al bolii Graves și vindecarea permanentă a
hipertiroidismului la majoritatea pacienților și are „mortalitate neglijabilă și
morbiditate acceptabilă” efectuată de către chirurgi cu experiență.

156
 Indicații: pacienții cu guşă de dimensiuni mari, cu simptome de
compresiune la nivelul traheii sau esofagului, coexistența nodulilor tiroidieni
suspecţi, în cazul oftalomapatiei Graves moderată până la severă şi pacienții cu
contraindicații pentru iod radioactiv sau ATS.

Pregătirea preoperatorie pentru obținerea eutiroidismului este

esențială pentru a preveni criza tireotoxică: iodura de potasiu (picături de soluție
Lugol) cu șapte-zece zile înainte de intervenția chirurgicală sunt necesare pentru
a reduce vascularizaţia tiroidiană.

Complicațiile intervenției chirurgicale sunt rare, apar la 1-3% dintre

pacienți: hipocalcemie datorată hipoparatiroidismului permanent, leziune
permanentă a nervului laringian recurrent.

Monitorizarea după operație necesită terapie substitutivă cu

levotiroxină pentru a trata hipotiroidismul post-procedural.

Tratament adjuvant

Un blocant beta-adrenergic trebuie iniţiat pentru pacienții

simptomatici, în special la pacienții cu frecvență cardiacă mai mare de 90 de
bătăi / min, la pacienții cu antecedente de boli cardiovasculare și la pacienții
vârstnici. Atenolol 25 mg până la 50 mg pe cale orală o dată pe zi poate fi
considerat blocantul beta-1 preferat, datorită gradului său de administrare
zilnică. Propranolol 10 mg până la 40 mg oral la fiecare șase până la opt ore, este
preferat datorită efectului său potențial de a bloca conversia periferică a T4 în
T3.

Agenții de contrast iodat, ipodatul de sodiu și acidul iopanoic inhibă

conversia periferică a T4 în T3. Se folosesc cu tiamazol, dar nu ca agent solo,
deoarece pot provoca hipertiroidism rezistent. Glucocorticoizii, colestiramina,
litiul sunt alți agenți folosiți în boala Graves.

Tratamentul oftalmopatiei Graves- Basedow

Tratamentul depinde de severitate. Majoritatea pacienților cu oftalmopatie

ușoară până la moderată nu necesită tratament, de obicei, nicio intervenție în
afară de restabilirea eutiroidismului și a măsurilor terapeutice locale (lacrimi și
unguente artificiale, ochelari de soare, tapotarea nocturnă a ochilor, ridicarea
capului noaptea).

Managementul inițial al GO poate fi sintetizat în schema TEARS (Figura 14).

157
 Figura 14. Management-ul iniţial al oftalmopatiei Graves

Pentru pacienții cu boală mai severă, corticosteroizii sunt principalul

tratament medical (IV metilprednisolon 500 mg / săptămână timp de șase
săptămâni, urmată de 250 mg / săptămână timp de șase săptămâni). Utilizarea
altor medicamente imunosupresive, cum ar fi ciclosporina, are un raport risc-
beneficiu mare, deși metotrexatul se recomandă cazurilor rezistente. Analogii de
somatostatină cu acțiune scurtă sau cu acțiune lungă pot fi eficienți în special la
pacienții cu scanări scintigrafice pozitive ale orbitelor.

Rituximab (anticorp monoclonal CD20) nu poate înlocui pulsurile

intravenoase de metilprednisolon, dar ar putea avea un rol în cazurile rezistente
la corticosteroizi.

Studiile privind implicarea factorului de blocare α-necroză tumorală au

avut o eficacitate limitată, dar alte studii au arătat că anticorpii receptorilor
interleukin-6 au fost eficienți. Rezultatele studiilor controlate randomizate care
investighează eficacitatea anticorpului receptorului IGF-1 ( Teprotumumab) și
al anticorpului receptor interleukin-6 (Tocilizumab) sunt asteptate în scurt timp.
Abordările care vizează mecanismul cauzal al oftalmopatiei Graves (anticorpi
sau antagoniști care blochează receptorii hormonilor de stimulare ai tiroidei)
arată de asemenea promițătoare.

Intervenția chirurgicală este necesară pentru cei cu proptoză severă, neuropatie

optică, diplopie semnificativă sau deschidere persistentă a pleoapei.

Tratamentul dermopatiei și acropachiei

De obicei, dermopatia din boala Graves nu are nevoie de tratament. Dacă se ia în

considerare tratamentul, se pot utiliza glucocorticoizii topici cu pansament
ocluziv. Tratamentul cu rituximab rămâne experimental. Nu există tratament
disponibil pentru acropachie.

158
 ADENOMUL TOXIC (BOALA PLUMMER)

Adenomul toxic este un nodul tiroidian care funcționează autonom,

care produce cantități suprafiziologice de T4 și / sau T3, ceea ce duce la
suprimarea TSH –ului în ser. Funcția țesutului tiroidian normal din jur este
suprimată adesea, dar nu întotdeauna.

Este mai frecvent la femei decât la bărbați și este aproape întotdeauna

benign. Adenomul tiroidian toxic provoacă tireotoxicoza în populațiile
europene,în special în cazurile cu deficit de iod. Pacienții cu adenom toxic
reprezintă 7–11% dintre pacienții tireotoxici.

Etiologie

Se consideră că adenomele toxice unice sunt tumori monoclonale

benigne care cresc și produc hormoni tiroidieni independent de TSH. Acestea
apar după activarea (câștigarea funcției) mutațiilor liniei germinale din celulele
tiroidiene. Mutațiile afectează cel mai frecvent receptorul TSH și mai puțin
subunitatea alfa a proteinei G stimulante. Factorii genetici și de mediu (de
exemplu, deficiența de iod) și eterogenitatea tirozitului pot influența, care în cele
din urmă clonele devin noduli autonomi.

Clinic

Pacienții cu adenoame toxice prezintă semne și simptome de

tireotoxicoză și / sau nodul tiroidian. Semnele și simptomele tireotoxicozei din
adenomul toxic nu diferă de alte etiologii. Istoricul poate dezvălui că pacientul
locuieşte într-o regiune deficitară de iod. Debutul tireotoxicozei este adesea
insidios și mai frecvent la pacienții mai în vârstă, care de obicei au adenoame
mai mari. Pacienții pot avea senzație de sufocare, disfagie sau răgușeală. De
obicei acestea nu sunt cauzate de boala aparentă a tiroidei, iar patologia
esofagiană, cardiacă, pulmonară sau locală trebuie exclusă. În majoritatea
cazurilor, nodulii sunt mai mari de 3 cm înainte de dezvoltarea tireotoxicozei.

Diagnostic

Dacă TSH este suprimat, măsurarea serului fT4 și fT3 permite să

constate severitatea hiperfuncției tiroidiene.

159
 Scanarea tiroidiană poate fi efectuată cu pertechnetat marcat cu I 123,
I 131 sau 99Technetium. Izotopii de iod, care sunt nu numai prinși, dar și
organizați în tiroidă, sunt preferați, deoarece 3-8% dintre nodulii care apar
funcționând pe scanarea pertechnetatului nu funcționează la scanarea
radioiodină. Scintigrafic, un adenom toxic poate fi cald (absorbție similară cu
țesutul înconjurător), fierbinte (absorbția crescută fără suprimarea țesutului
înconjurător) sau toxic (absorbția crescută și suprimarea țesutului înconjurător).

Ecografie tiroidiană identifică un nodul izoechoic predominant solid,

cu hipervascularitate internă.

Nu există nicio indicație pentru a efectua puncţia - aspirația cu ac fin

la pacienții cu adenoame toxice, deoarece riscul unui carcinom tiroidian este
extrem de scăzut.

Tratament

La pacienții cu tireotoxicoză , formele definitive de tratament includ

excizia chirurgicală a nodulului, tratamentul cu iod radioactiv sau injecția
percutanată de etanol.

Tratamentul medicamentos cu antitiroidiene de sinteză este utilizat

rar, deoarece necesită terapie pe termen lung și o recidivă va apărea aproape
invariabil după întreruperea medicamentului.

Excizia chirurgicală permite obținerea unui control rapid și

permanent al hipertiroidismului cu o rată de complicație operativă foarte mică.

Injectarea percutanată cu etanol (etanol steril 95%) în nodulul toxic

ghidată ecografic este rar utilizată. Avantajele includ costul său redus, siguranța
în timpul sarcinii și apariția rară de hipotiroidism. Dezavantajele majore sunt
potențialul necesar de injecții multiple și potențiale efecte secundare, inclusiv
hematom, durere și febră tranzitorie.

GUŞA MULTINODULARĂ TOXICĂ

Guşă multinodulară toxică (GMNT) conține noduli cu funcționare

autonomă, ceea ce duce la hipertiroidism. Acești noduli funcționează
independent de TSH și sunt aproape întotdeauna benigni. Semnele și simptomele
GMNT sunt similare cu cele ale altor tipuri de hipertiroidie. GMNT apare mai
frecvent la femei decât la bărbați.
160
 Etiologie

Hiperactivitatea autonomă este conferită de mutații somatice ale

TSHR la unii noduli ai GMNT. Nodulii care funcționează autonom pot deveni
toxici la 10% dintre pacienți. Hipertiroidismul apare mai ales când nodulii
singuri au diametrul mai mare de 2,5 cm.

Clinic

La femei și bărbați mai învarstă de 40 de ani, rata prevalenței

nodulilor palpabili este de 5-7%, respectiv 1-2%. Tirotoxicoza apare adesea la
pacienții cu istoric de guşă nodulară de lungă durată, în a șasea și a șaptea
decadă de viață, în special la persoanele cu istoric familial de guşă
multinodulară, ceea ce sugerează o componentă genetică.

În plus, față de semnele și simptomele asociate hipertiroidismului,

guşile multinodulare toxice mari pot determina compresie loco-regională care
provoacă disfagie, respirație îngreunată, stridor, disfonie. Mulți pacienți sunt
asimptomatici sau au simptome minime și se întâmplă să aibă hipertiroidism în
timpul screeningului de rutină.

Diagnostic

Concentrații serice scăzute / suprimate de TSH, cu valori crescute

ale nivelurilor libere serice de T3 și T4. Cu toate acestea, în funcție de masa
celulelor autonome, se poate găsi toxicoza T3 sau tireotoxicoză subclinică.

Creșterea absorbției radionuclidului în nodul (i) concomitent cu o

scădere a absorbției în țesutul tiroidian extranodular înconjurător (absorbție
netedă). Nodulii sunt clasificați fie „reci”, „funcționali”, fie „fierbinți”, în funcție
de faptul dacă au o absorbție scăzută, normală sau, respectiv, a scintigrafiei.

Ecografia tiroidiană este utilă atunci când este corelată cu scanările

scintigrafice.Imagistica cu tomografie computerizată trebuie luată în considerare
la pacienții cu semne compresive. Nodulii reci trebuie luați în considerare pentru
biopsia de aspirație cu ac fin înainte de tratamentul definitiv.

Tratament

Excizia chirurgicală (tiroidectomie totală) permite realizarea unui

control rapid și permanent al hipertiroidismului fără recidive. În unele cazuri,
poate fi necesar un tratament medical pre-chirurgical cu ATS-uri pentru a obține
eutiroidismul în forme severe de tireotoxicoză.
161
 TIROIDITE

Termenul de diagnostic tiroidită include un grup de afecțiuni inflamatorii sau

asemănătoare inflamației glandei tiroide cu diferite aspecte etiologice, biologice,
histologice și clinice.

CLASIFICARE
Tiroidita infecțioasă, denumită și acută sau cronică și care, de fapt, poate fi,
împreună cu termenul calificativ supurativ (AST), nesupurativa sau tiroidită
septică. Include toate formele de infecție, altele decât virale, și este cauzată de
invazia tiroidei de bacterii, fungi, protozoare.

Tiroidita subacută, cunoscută și sub numele de tiroidita DeQuervain, este cel

mai probabil de origine virală, durează de la o săptămână până la câteva luni, cu
tendința de recidiva.

Tiroidita autoimună, este de asemenea denumită tiroidită cronică, Hashimoto

sau tiroidită limfocitară. Este cauza principală a hipotiroidismului neiatrogenic.

Tiroidita lui Riedel are etiologie necunoscută. Această afecțiune se

caracterizează prin hipertrofia țesutului conjunctiv care se extinde adesea în
structurile vecine.

Diverse varietăți de inflamație tiroidiană includ, de asemenea, implicarea tiroidei

în amiloidoză, sarcoidoză și inflamație tiroidiană datorită traumatismelor
tiroidiene, iradiere și diferite forme iatrogene.

TIROIDITA SUPURATIVĂ ACUTĂ

Tiroidita acută supurativă (AST) este o afecțiune rară, raportată la 0,1-0,7% din
bolile tiroidiene, care poate duce la o mortalitate de până la 12% sau mai mare
dacă este netratată. Orice bacterie poate infecta glanda tiroida: streptococ,
stafilococ, pneumococ, salmonella, clebsiella și anumiți fungi: aspergillus,
actinomicoză, blastomicoză, candida albicans.

162
MANIFESTARI CLINICE

Pacientul are o stare septică cu febră, tumefierea dureroasă a tiroidei, eritem al

pielii supradiacente. Dispneea apare în 90% din cazuri, disfagia în 50%, tuse
spasmodică și dureri în gât sunt frecvente. Pacientul poate avea o infecție
concomitentă a tractului respirator superior și / sau poate fi compromis
imun.Localizarea sensibilității și a eritemului local sugerează formarea
abcesului. Pot fi observați și ganglioni inflamatori.

DIAGNOSTIC

Laborator: creșterea numărului de globule albe, creșterea ratei de sedimentare a

eritrocitelor (> 30mm / h), creșterea fosfatazei alcaline, creșterea
transaminazelor.

De obicei nu există semne de disfuncție tiroidiană. Când distrugerea tiroidei este

importantă, hormonii tiroidieni pot fi eliberați în circulație provocând simptome
tranzitorii ale hipertiroidismului sau hipotiroidismului ulterior. În cazuri rare
boala poate fi fatală. Distrugerea severă a tiroidei poate duce la hipotiroidism
permanent care necesită terapie de substituție îndelungată. Complicațiile AST
pot fi: mediastinită necrozantă, pericardită.

Imagistic: Examinarea cu ultrasunete relevă diferite aspecte în funcție de

evoluția bolii. În faza timpurie există zone hipoechogene localizate, iar abcesul
poate fi văzut ca o zonă transonică mică sau mai mare. Semnul specific este
spațiul hipoechogen unifocal peritiroidian și ștergerea planului între tiroidă și
țesuturile peritiroidiene.

Biopsia cu ac fin este cea mai bună metodă de documentare a AST. Materialul
extras conține materii purulente, bacterii, ciuperci, polimorfonucleare, limfocite.
O aspirație cu ac fin realizată în fazele acute ale AST furnizează material
bacteriologic adecvat pentru selecția antibioticelor și poate ameliora presiunea
locală la pacienții cu compresie pe trahee. Biopsiile repetate pot facilita procesul
de vindecare.

TRATAMENT

Antibioticele pot fi alese în funcție de sensibilitatea la germeni și de statusul

imunitar al pacienților. Abcesele necesită drenaj chirurgical, de asemenea
biopsiile repetate cu ac fin pot evita o intervenție chirurgicală mai invazivă.

163
 TIROIDITA SUBACUTA (SAT) TIROIDITA DE QUERVAIN

DEFINIȚIE: Tiroidita subacută (SAT) este o inflamație tranzitorie, auto-

limitată a tiroidei, probabil de origine virală. Rareori poate fi stabilită o cauză.
Apariția bolii după infecțiile tractului superior sugerează o etiologie virală.
Boala poate fi asociată cu diferite infecții virale: oreion, rujeolă, gripă.

MANIFESTĂRI CLINICE: Este raportat un aspect sezonier (vara și toamna).

Gripa ca prodrom, o infecție a tractului superior, cu febră de grad scăzut, mialgii
și oboseala este urmată imediat de durere la nivelul glandei tiroide care poate
implica mai întâi un lob sau o parte dintr-un lob și se răspândește în întreaga
glandă. Tiroida este sever dureroasă și sensibilă la palpare. Durerea iradiază
până la maxilar, urechi și gât. Poate fi observată o paralizie tranzitorie a corzilor
vocale. Simptomele asociate sunt: dificultate la înghițire, stare de rău, oboseală,
anorexie, mialgie și artralgii. Febra inițială poate fi ușoară, dar poate crește până
la 40 ° C.

Tiroida este mărită in volum de două până la trei ori, sensibilă și extrem de
dureroasă la palpare, care poate fi dificilă sau chiar imposibilă. Majoritatea
pacienților pot prezenta simptome de tirotoxicoză ușoară (din cauza eliberării
hormonilor tiroidieni). Această fază este urmată de un status de hipotiroidie care
durează 2-3 luni. Această etapă este urmată de reconstrucția foliculară, refacerea
depozitului hormonal tiroidian și status eutiroidian. Hipotiroidismul definitiv
urmează rar după SAT.

SAT are o evoluție trifazică: tireotoxicoza - hipotiroidism - eutiroidism. Faza

acută poate dura o săptămână, dar de obicei boala durează 2 săptămâni și
continuă să fluctueze câteva săptămâni. Se pot observa recurențe cu intensitate
diminuată luni întregi. Este important să se diferențieze între SAT și o variantă
de tiroidită limfocitară (tiroidite nedureroase) și tiroidită traumatică.

DIAGNOSTIC

Laborator: rata de sedimentare a eritrocitelor este foarte ridicată (peste 100 mm

/ oră), numărul crescut de globule albe și creșterea CRP sunt markeri biologici,
apar și anemie ușoară și hiperglobulinemie. T4 și T3 sunt crescute în ser cu
raportul T4 / T3> 20, reflectând epuizarea hormonilor tiroidieni din tiroidă și nu
o adevărată hiperfuncție a tiroidei. În cele din urmă, se observă o creștere
tranzitorie a anticorpilor anti-tiroglobulină și anti-TPO.

Imagistic: Echografic se remarca arii hipoechogene marcate focal sau heterogen

difuze precum „fluxul de lavă” care se găsesc în inițial sub capsulă în toate
164
leziunile și apoi în întreaga glandă.Echografia Doppler arată absența
vascularității în zonele afectate sau în întreaga glandă. Scintigrafia tiroidă cu
pertechnetat de 99 Tc nu arată o absorbție de radionuclid.

TRATAMENT

Conform ghidului clinic al Asociației americane a tiroidei, selecția agenților

antiinflamatori ar trebui să se bazeze pe severitatea simptomelor; AINS și
salicilați pentru pacienții cu simptome ușoare și glucocorticoizi pentru cei cu
simptome moderate până la severe. Pacienții care nu reușesc să răspundă la doze
complete de AINS pe parcursul mai multor zile ar trebui să fie tratați cu
prednisolon la doza inițială de 40 mg / zi, cu ameliorarea imediată a durerii.
Lidocaina cu dexametazonă injectată în glanda tiroidă în mai multe puncte cu o
seringă de insulină poate fi de asemenea imediat eficientă.

TIROIDITA RIEDEL

DEFINIȚIE: Tiroidita fibroasă cronică, de asemenea, denumită struma liniară.

Etiologia nu este clară. Există câteva dovezi care sugerează un proces autoimun.
Este considerată o parte a sclerozei idiopatice multifocale, în principal boala
scleroză sistemică legată de IgG4. În timp pacienții dezvoltă scleroză
retroperitoneală, mediastinală și orbitară.

MANIFESTĂRI CLINICE: Tiroida este afectată simetric, extrem de dură și

aderentă la țesuturile din jur. Tiroida și țesuturile adiacente sunt înlocuite de
fibroză formând o masă dură, linoasă, extinsă, care poate fi confundată cu
cancerul. Structurile gâtului sunt incluse în fibroză, iar simptomele compresive
sunt severe: senzația de presiune asupra gâtului, dispnee, disfagie, tuse,
răgușeală, afonia sau stridor. La palpare tiroida este ca o rocă tare, aderentă
structurilor cervicale (mușchi, trahee). Problemele asociate cu tiroidita Riedel
sunt confuzia cu carcinomul sau sarcomul tiroidian, simptomele compresive ale
traheei, esofagului, nervilor recurenti și fibrozei extinse. Progresia bolii este
lentă, cu o mortalitate de 85% după zece ani.

DIAGNOSTIC

Laborator: Majoritatea pacienților sunt eutiroidieni, 32% sunt hipotiroidieni și

doar 4% au hipotiroidism. În unele cazuri, anticorpii anti tiroidieni pot fi
detectați, dar rolul lor patogen nu este cunoscut.

Imagistic: La examinarea cu ultrasunete tiroida apare omogen hipoechogena din

cauza fibrozei dense. Sonoelastografia dezvăluie o rigiditate sporită a tiroidei.
Absorbția radio-nuclidică este scăzută sau normală.

165
TRATAMENT

Chirurgia poate fi utilizată pentru a ameliora simptomele compresive sau pentru

a exclude malignitatea. Unele rezultate impresionante au fost raportate folosind
glucocorticoizi în doze mari (100 mg / zi) sau mai mici (20 mg / zi).
Tamoxifenul rămâne cel mai utilizat medicament pentru a trata fibroza extinsă
și, în unele cazuri, poate evita intervenția chirurgicală decompresivă.

TIROIDITA AUTOIMUNA

DEFINITIE: Autoimunitatea tiroidiană este definită ca pozitivitate izolată

pentru anticorpii antitiroidieni (ATPO, ATG) sau pozitivitate pentru acești
anticorpi conectați cu o disfuncție tiroidiană. Incidența tiroiditei autoimune este
raportată diferit în funcție de condițiile specifice de mediu și variază între 14,6%
-20,2% la femei și 3% -5,2% la bărbați.

ETIOLOGIE SI FIZIOPATOLOGIE

Predispozitie genetica: Bolile tiroidiene autoimune se dezvoltă la persoanele

predispuse genetic la care factorii endogeni și de mediu perturbă self-toleranta.
Genele de sensibilitate genetică sunt gene care codifică antigene tiroidiene:
peroxidaza tiroidiana (TPO), tireoglobulina și receptorul TSH, precum și gene
imunoregulatoare: genele HLA (DR3, DR5 - tiroidită nodulară, B8 - tiroidită
atrofică, anticorpi DQ - tiroglobulină și anticorpi anti receptor TSH). În tabelul 4
sunt prezentați antigeni implicați în autoimunitatea tiroidă și anticorpii
corespunzători.

Tabelul 4. Antigeni implicați în autoimunitatea tiroidă și anticorpii

corespunzători ai acestora

Anticorp și frecvența
Antigen Observații
lor în detectarea AIT
ATPO fixează
complementul și induc
Peroxidaza tiroidiana
Anticorpi anti TPO leziuni ale celulelor
(ATPO): 90 % tiroidiene
Nu fixează
complementul
Anticorpi Atât ATPO, cât și ATg
Tireoglobulina
antitireoglobulina cresc la debutul AIT,
(ATg): 40-70% apoi ATg pot să dispară,
dar ATPO persistă
Receptorul TSH (TSH- TSH –stimulează Blochează TSH
166
 R) blocarea anticorpilor legându-se de receptorul
(TSBAb): 20% său și induce tiroidită
atrofică și hipotiroidism.
Poate traversa placenta
și produce hipotiroidism
congenital

NIS (Na/Simporter de Anticorpi anti NIS: 15

Iod) %

De reținut: acești anticorpi nu au acces la antigenele lor și nu produc anomalii în

funcția tiroidiană. Hipotiroidismul observat în AIT este produs de celulele T
imune care invadează tiroida și limitează cantitatea de parenchim funcțional.

Anomaliile autoimunității celulare în AIT sunt: scăderea activității celulelor T

reglatoare (TREG) care controlează secreția IL17 a celulelor Th17 și suprimă
inflamația, cresterea anticorpilorca răspuns la Th1 / Th2, expunerea la IL1 și IFN
alfa care stimulează limfocitele pentru a produce chemokine, un grup de proteine
care stimulează inflamația.

Factori de mediu:

Factorii protectori: fumatul, alcoolul și seleniul (protejează celulele foliculare

împotriva stresului oxidativ și modulează glutationul funcția peroxidazei).

¾ Factorii inductivi (care acționează asupra indivizilor predispuși genetic):

aportul ridicat de iod (observat după fortificarea cu iod) poate stimula sinteza de
tiroglobulină puternic iodată și poate facilita apariția AIT; Modificările
microbiotei intestinale pot favoriza și autoimunitatea; iradierea tiroidei, inclusiv
expunerea la radiații și iodul radioactiv poate produce daune tiroidiene și
expunere la antigeni tiroidieni; vârsta reduce self-toleranța și prevalența AIT
crește odată cu vârsta; diferite medicamente pot produce distrugerea celulelor
tiroidiene și pot modifica răspunsul imun.

MANIFESTĂRI CLINICE

Depind de forma bolii și de stadiul de evoluție. În AIT clasic (tiroidita lui

Hashimoto) tiroida este mărită (gușă), fermă și cu consistență cauciucată. Gușa
extinsă poate produce simptome compresive cu dispnee, răgușeală și disfonie,
ganglionii limfatici cervicali pot fi măriți. În tiroidita atrofică glanda nu este
palpabilă. Asocierea dintre AIT cu alte boli autoimune se dezvoltă datorită
predispoziției genetice și include: diabetul zaharat de tip 1, adrenalita, hipofizita,
hipoparatiroidism, gastrita autoimună, boala celiacă, lupus eritematos sistemic,

167
vitiligo, scleroza multiplă, miastenia gravis, colita ulcerativă, nefrita
tubulointerstițială

DIAGNOSTIC

Laborator: semnul distinctiv al autoimunității tiroidiene este prezența

autoanticorpilor tiroidiene peroxidazice (ATPO).

Statusul hormonal poate fi dupa cum urmează:

Eutiroidism - 80% din cazuri (TSH normal, fT4 normal)

hipotiroidism subclinic - 20% din cazuri (TSH <7 uIU / ml, fT4 normal)

hipotiroidism, de obicei tranzitoriu - mai puțin de 5% din cazuri (TSH> 7 uIU /

ml)

hipertiroidism (de obicei tranzitoriu) (TSH <0,4 uIU / ml, fT4 crescut)

Imagistic: Ecografia tiroidiană prezintă de obicei o tiroidă heterogenă hipo-

echogenă sau o ecostructură heterogenă neregulată sau multipli micronoduli
hipoechogenide dimensiuni mici cu septuri echogene. Când TSH este crescut și
stimulează tiroida, vascularitatea acesteia este foarte importantă. Absorbția
radionuclizilor poate fi normală, crescută sau scăzută în funcție de forma de
stimulare AIT și stimularea TSH. Scintigrafia prezintă un aspect neregulat și
neuniform al tiroidei. Formele clinice ale AIT sunt prezentate în tabelul 5.

Tabelul 5. Forme clinice și evolutive ale tiroiditei autoimune

(Mc Leod DS 2012, Cooper 2011, Caturegli 2014).

Constatări Constatări de Evoluție
Forma clinică clinice și laborator Observații
evoluție
Gușă, fermă și Pacienții pot fi
cu consistență eutiroidieni, cu
cauciucată. hipotiroidism primar Evoluția către
Gușele mari pot sau hipotiroidism
Forma clasică subclinic.Echografie: este foarte
produce hipoechogenitate. posibilă
simptome RAIU normală sau
compresive crescută
Tiroida mărită
Varianta Status eutiroidian sau
fibroasă, dură și
fibroasă hipotiroidian
lobulată
Copii și Gușile mici - cea Hipotiroidism Dozele mai
168
adolescenți mai frecventă tranzitoriu mari de tiroxină
cauză de gușă în trebuie utilizate
zonele sărace în în faza
iod. NB. hipotiroidă
Tiroidita
autoimună este
cea mai
frecventă cauză a
hipotiroidismului
dobândit la copii
și adolescență,
este mai
frecventă la
femei în
comparație cu
bărbații, iar
incidența crește
în timpul
adolescenței.
Gușa (mică) Scăderea TSH și
Evoluție creșterea fT4 la
Tiroidită
trifazică: debut, ulterior De obicei în
nedureroasă fază eutiroidă
tireotoxicoză- normalizarea TSH.
(silențioasă)
hipotiroidism- Scăderea RAIU
eutiroidism decât normal RAIU
Scăderea TSH și
Apărută în până
creșterea fT4 la
la 50% dintre
Tiroidita debut, ulterior Recidivă în alte
femeile care stări postpartum
postpartum normalizarea TSH.
prezintă ATPO
scăderea RAIU decât
în timpul sarcinii
RAIU normal

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

Într-o AIT cu tirotoxicoză poate fi suspectată boala Graves, dar TRAB este
absent. Tiroidita silențioasă poate fi diferențiată de tiroidita subacută prin
istoricul pacientului, ESR normal și examinarea echografică. Limfomul tiroidian
poate fi suspectat într-un AIT deja diagnosticat cu mărirea bruscă în volum a
tiroidei cu aspect nodular.

COMPLICAȚII - SITUAȚII SPECIALE

Encefalopatia Hashimoto apare la pacienții pozitivi cu anticorpi antitiroidieni

care prezintă declin cognitiv, convulsii, episoade asemănătoare accidentului

169
vascular cerebral, conținut ridicat de proteine în lichidul cefalorahidian fără
pleiocitoză. Răspunde la tratamentul cu glucocorticoizi.

Oftalmopatia lui Hashimoto este considerată la pacienții negativi cu TRAB cu

AIT și oftalmopatie.

Limfomul cu celule B poate apărea la pacienții cu AIT cu mărirea bruscă a

glandei tiroide și simptome de compresie. Biopsia cu ac fin poate confirma
diagnosticul.

Carcinomul tiroidian papilar apare frecvent în asociere cu AIT și se prezintă ca

un nodul tiroidian solitar cu caracteristici ultrasonografice tipice, care nu
regresează la tratamentul cu tiroxină. Biopsia cu ac fin este obligatorie în
cazurile suspectate.

TRATAMENT

Persoanele pozitive cu anticorpi antitiroidieni nu au nevoie de tratament (cu

excepția problemelor de infertilitate). În faza tireotoxică, beta blocantele pot
ameliora simptomele. Hipotiroidismul sever necesită tratament cu levotiroxină în
doză de 100-200 ug / zi. Copiii și adolescenții afectați au nevoie de doze mai
mari de tiroxină.

HIPOTIROIDIA

Hipotiroidia este un sindrom clinic ce apare ca urmare a deficitului de

hormoni tiroidieni, având ca rezultat încetinirea tuturor proceselor metabolice.
La sugari și copii, hipotiroidia determină afectare neurologică severă și
întârzierea creșterii. La adulți metabolismul bazal este încetinit, consumul de
oxigen este redus, are loc o scădere a ratei de metabolizare a
glicozaminoglicanilor, cu depunerea acestora în spațiul interstițial.

Clasificarea hipotiroidiei

Cea mai cuprinzătoare clasificare a hipotiroidiei este în funcție de organul

primar afectat: primară (afectare tiroidiană primară, deficit de hormoni tiroidieni
ce determină creșterea TSH), secundară (absența stimulării de către TSH a
tiroidei indemne), terțiară (deficit de TRH); (disfuncția sistemului TRH/TSH
este denumită hipotiroidie centrală), cuaternară (periferică, afectare non-
tiroidiană, hipotiroidie extratiroidiană: producția hormonilor tiroidieni este
normală sau crescută, însă țesuturile periferice manifestă rezistență la acțiunea
170
lor sau are loc o metabolizare accelerată a hormonilor tiroidieni – hipotiroidie
consumptivă).

Progresia hipotiroidiei către un tablou clinic manifest este treptată, putând

fi clasificată în 3 grade: hipotiroidie subclinică (TSH crescut, fT4 și fT3 în limite
normale), hipotiroidie ușoară (TSH crescut, fT4 ușor scăzut), hipotiroidie clinică
manifestă (TSH crescut, nivele plasmatice de T4 și T3 scăzute).

Cauzele hipotiroidiei sunt prezentate în tabelul 6.

Tabel 6. Cauze de hipotiroidie

Situs primar Cauze

afectat
Afectare Pierderea funcției țesutului tiroidian
tiroidană Tiroidită cronică autoimună
primară Hipotiroidie autoimună reversibilă (tiroidită silențioasă,
tiroidităpostpartum, tiroidităcitokin-indusă)
Hipotiroidie tranzitoriesecundară tiroiditei subacute
Postchirurgical
Radioterapie pentru malignitaticervicale
Boli infecțioase sau infiltative (sarcoidoză, amiloidoză,
hemocromatoză)
Deficit sever deiod, exces de iod(amiodaronă, suplimente cu
alge, antiseptice)
Medicamente:antitiroidiene de sinteză, litiu, substanțe cu
efect gușogen, inhibitori de tirozin-kinază, citokine (IFN-
alpha, interleukină-2)
Hipotiroidism Pierderea funcției țesutului hipofizar
central(secundar Traumatism, injurie vasculară, infecțioasa, hipofizită
– hipofizar, cronicălimfocitară, hipofizităpost-partum, tumori
terțiar – Sindromul bolii eutiroidiene
hipotalamic)
Periferic Hipotiroidie consumptivă
(hipotiroidism Inactivare accelerată a hormonilor tiroidieni datorită
extra-tiroidian - expresiei crescute a deiodinazei3 în hemangioamele de
afectare non- dimensiuni mari sau hemangioendotelioame.
tiroidiană) Afectarea conversiei tiroxinei la triiodotironină
Defect al selenocistein-BP2

171
Manifestări clinice

Tabloul clinic se corelează cu durata și severitatea hipotiroidiei.

Consecințele deficitul de hormoni tiroidieni se manifestă asupra tuturor
aparatelor și sistemelor organismului. Particularitatea bolii, ce apare ca urmare a
pierderii efectului inhibitor al hormonilor tiroidieni, este sinteza crescută de
glicozaminoglicani hidrofili, acid hialuronic, cu inflitrarea dermului și apariția
edemului ce nu lasă godeu. Consecutiv are loc si o încetinire a proceselor
neurologice și metabolice.

Diagnosticul clinic se fundamentează pe istoricul pacientului și examenul

clinic. Tabloul clinic în hipotiroidia severă relevă următoarele aspecte: facies
inexpresiv cu tegumente inflitrate, edematiate, palide-gălbui, edeme palpebrale,
aspect de ”facies în lună plină”.
Diagnosticul este facilitat de prezența simptomelor și semnelor clinice care au
specificitate și valoare predictivă pozitivă înalte. Fiecare simptom prezent va
primi câte un punct: hipoacuzie, constipație, parestezii, voce răgușită, creștere
ponderală, tegumente uscate și reci. De asemenea, se va acorda câte un punct
pentru fiecare semn prezent dintre următoarele: bradikinezie, reflex achilian
diminuat, tegumente aspre și reci. Se va adauga câte un punct la pacientele de
sex feminin cu vârsta sub 50 de ani. O valoare ≥ 6 susține diagnosticul de
hipotiroidie, cu o valoare predictivă pozitivă de 96,6%. Un scor ≤ 2 exclude
diagnosticul de hipotiroidie, cu o valoare predictivă negativă de 94,2%.

Diagnostic

Diagnosticul de certitudine se bazează pe dozarea plasmatică a TSH și fT4. Alte

explorări biochimice sau funcționale pot fi utile pentru diagnostic, cât și pentru
monitorizarea eficienței terapeutice: ECG: scăderea frecvenței cardiace, reflex
achilian diminuat, colesterol plasmatic și LDL-colesterol crescut, CK crescută.
Algoritmul de diagnostic este prezentat în figura 15.

172
 Explorări hormonale în hipotiroidie

TSH normal TSH TSH anormal

Nu mai sunt necesare fT4

evaluări suplimentare

TSH crescut TSH crescut TSH crescut TSH scăzut

fT4 scăzut fT4 normal fT4 crescut fT4 scăzut
Rezistență la hormoni Hipotiroidie centrală
tiroidieni secundară mutației
Hipotiroidie Hipotiroidie Hipotiroidie secundară
subunității β a receptorului
tratamentului hipertiroidiei
primară subclinică pentru TSH sau adenom
hipofizar secretant de TSH Sindromul bolii eutiroidiene

Figura 15. Algoritm de diagnostic a hipotiroidiei

Caracteristicile clinice și biologice ale hipotiroidiei sunt prezentate în Tabel 7.

173
Tabel 7. Caracteristici clinice și metabolice ale adultului hipotiroidian.
(WiersingaWM. Hypothyroidismandmyxedema coma in Jameson JL, De Groot,
LJ (ed): Endocrinology (Adult and Pediatric) 7thed.ElsevierSaunders 2016, v.2,
1540-1569, Cooper DS 2018)

Sistem afectat Caracteristici ale Patogeneză/Date paraclinice

hipotiroidiei
Creștere ponderală cu ⁓ 10%;
Frilozitate, hipotermie;
Fatigabilitate;
Scăderea aportului alimentar;
Metabolism Rată de degradare a insulinei
energetic și scazută;
nutrițional Rată de sintezăși degradare a
proteinelor scazută, cu impact
semnificativ asupra procesului
de creștere în hipotiroidia
congenitală netratată sau în
hipotiroidia cu debut în
copilărie.
Piele: rece, groasă, aspră,
uscată, palidă, galben-ceroasă
(carotenodermie); xerozăși
hiperkeratozăcutanată;
Tegumente și Inflitrațiemucoidă a dermului
anexe cu edem ce nu lasă godeu;
Edeme periferice;
Păr: aspru, friabil, rar, alopecie;
Unghii: subțiri, friabile, cu
striații și creștere lentă.
Tulburări comportamentale:
bradikinezie, bradipsihie,
bradilalie;scăderea memoriei;
rar - anxietate severă, psihoză, și de memorie;
halucinații și agitație extremă Reducerea fluxului vascular
(”myxedemamadness”) sau
Sistem nervos sindrom depresiv;
Tulburări neurologice:
hipoguezie, scăderea acuității
vizuale, hipoacuzie, sindrom de osteotendinoaseprofunde
tunel carpian, parestezii,
174
Retenție de apăși sare
secundar acumulării de
glicozaminoglicanihidrofili;
Scăderea catabolismului
lipidic;
Reducerea termogenezei;
Profil lipidic cu risc aterogen:
colesterol și LDL-Colesterol
crescute.
Metabolism energetic
încetinit;
Metabolizarea
glicozaminoglicanilor redusă
cu acumularea acestora la
nivel tegumentar, cardiac,
musculatură striată;
permeabilitate capilară
crescută cu retenție de apă la
nivelul acumulărilor de
glicozaminoglicani;
Reducerea metabolizării
carotenului ce determină
apariția depozitelor de
caroten la nivel tegumentar.
Scăderea metabolizării
glucozei la nivel cerebral ce
determină tulburări cognitive
și a consumului de oxigen la
nivel cerebral;
EEG: voltaj scăzut;
Reflexe
diminuate.
 neuropatie senzitivo-motorie;
Tulburări cognitive: deficit de
atenție, dificultăți de calcul
matematic, depresie, demență,
ataxie.
Miopatie hipotiroidiană:
scăderea vitezei de decontracție
musculara, mialgii, slăbiciune
Sistem musculară, rigiditate, crampe
musculo- musculare;
scheletic Creșterea volumului fibrelor
musculare la nivelul
extremităților și al limbii;
Reflexogramaachiliană – timp
de relaxare alungit.
Sistem Rigiditate articulară
articular
Sistem osos Scăderea turnover-ului osos și
a markerilor acestuia
Sistem afectat Caracteristici ale
hipotiroidiei
Bradicardie;
Creșterea tensiunii arteriale
diastolice;
Dispnee, scăderea toleranței la
efort;
Zgomote cardiace diminuate;
Sistem Cardiomegalie;
cardiovascular Epanșamente pericardice
(excepțional – tamponadă
cardiacă);
Sistem Bradipnee, hipoventilație
respirator alveolară, apnee de somn
Anorexie, meteorism
Sistem abdominal, constipație, ileus,
175
ATP, creatina scăzute;
Anomalii bioenergetice la
nivel muscular;
Creșterea numărului fibrelor
musculare de tip lent;
Atrofia fibrelor musculare;
Creșterea CPK;
Patogeneză/Date paraclinice
Disfuncție endotelială,
alterarea interacțiunii T3 cu
proteinele de reglare a
calciului la nivel miocardic,
creșterea rezistenței vasculare
periferice, creșterea timpului
de preejecțieși de relaxare
ventriculară, creșterea
permeabilității vasculare cu
apariția efuziunilor bogate în
proteine la nivel pericardic,
pleural și peritoneal;
Clinic și imagistic –
cardiomegalie;
ECG: bradicardie,
microvoltaj, tulburări de
conducere, anomalii
nespecifice de segment ST.
Profil lipidic aterogen;
Slăbiciunea musculaturii
respiratorii;
Efuziuni pleurale
Scadereamotilitatii
gastrointestinale;
gastrointestinal diskinezie biliară cu hipotonie; Enzime hepatice si ACE
Efuziuni peritoneale (ascită) - crescute;
rar
Retenție excesivă de apă Defect al aquaporinelor;
Sistem Scăderea perfuziei renale;
urogenital Scăderea clearance-ului apei
libere și RFG;
Hiponatremie;
La sexul feminin: cicluri Anomalii ale peak-ului
Sistem anovulatorii, infertilitate, avort preovulator al LH-RH;
reproductiv spontan, naștere prematură,
greutate mică la naștere,
tulburări de ciclu menstrual
(menoragii), galactoree;
La sexul masculin: disfuncție
erectilă.
Sistem Anemie normocromă Reducerea consumului de
hematopoietic normocitară; oxigen asociat unei producții
Anemie pernicioasă în prezența scăzute de eritropoietină.
anticorpilor anti-celule
parietale;
Hipofiza: hiperplazia celulelor Creșterea volumului hipofizar
hipofizare secretante de TSH; prin hiperplazie celularăîn
rar, creșterea volumului hipotiroidia de lungă durată.
glandei hipofizare, fenomen
reversibil sub tratament de
substituție cu levotiroxină;
Sistem Hiperprolactinemie;
endocrin Hipofuncția axei GH-IGF1;
Corticosuprarenala: scăderea
ușoară a secreției de cortizol,
scăderea clearance-ului
cortizolului, cu răspuns normal
la ACTH;
Scăderea sintezei de renină,
angiotensinăși aldosteron, însă
cu aldosteron plasmatic în
limite normale;
Scăderea resorbției osoase.
Sistem afectat Caracteristici ale Patogeneză/Date paraclinice
hipotiroidismului
Creșterea concentrației de
Sistem nervos norepinefrinăsecundar
simpatic scăderii receptorilor β
adrenergici și alterarării
mecanismelor de semnalizare
176
 postreceptor; acestea sunt
responsabile pentru
tulburările de lipoliză,
glicogenoliză și
neoglucogeneză.

TRATAMENT

Tratamentul de substituție cu levotiroxină are 3 obiective principale:

 Rezoluția simptomelor și semnelor clinice, normalizarea markerilor

biologici ai hipotiroidiei.
 Normalizarea TSH-ului plasmatic cu menținerea eutiroidiei.
 Evitarea supradozării (tireotoxicoză iatrogenă), în special la vârstnici.
Se tratează toți pacienții cu valori ale TSH ˃10 mIU/L.La pacienții cu
hipotiroidie subclinică indicația de tratament va fi stabilită în funcție de vârstăși
prezența simptomelor.
Ghidurile actuale recomandăL-tiroxina ca terapie de substituție hormonală de
primă linie în toate cazurile în care este prezervata capacitatea deconversie a T4
la T3 în țesuturile periferice. Doza inițială de L-tiroxină va fi ajustatăîn funcție
de: gradul de severitate al hipotiroidiei (nivelul plasmatic al TSH), vârstă,
procentul de masă slabă, existențaafectării cardiace concomitente și prezența
sarcinii.
Necesarul de hormoni tiroidieni pentru pacienții cu vârstă ˂ 60 de ani este de
1,6-1,8 μg/kg/zi, doza medie de substituție zilnică fiind de 125μg/zi (100 – 200
μg/zi).
În cazul pacienților vârstnici, cu boală coronariană ischemică confirmată sau
suspectă tratamentul se va începe cu doze mici de levotiroxină (25-50 μg/zi), cu
creșterea progresivă a dozei, 25-50 μg la fiecare 4 săptamâni, până la atingerea
dozei optime, pentru a evita exacerbarea simptomatologiei anginoase, apariția
palpitațiilor și a agitației. Instituirea tratamentului cu beta-blocante adrenergice
și bypass-ul coronarian permit utilizarea dozelor necesare de levotiroxina la
pacienții vârstnici cu anginăpectorală.

Monitorizarea tratamentului: TSH va fi menținut în intervalul de

referință(0,4 – 4 mIU/L). Se acceptă o valoare a TSH ușor peste limita
superioară a normalului la pacienții vârstnici. În hipotiroidia centrală fT4 va fi
menținut în jumatatea superioară a intervalului de normalitate. În sarcină TSH va
fi menținut în limitele corespunzătoarefiecarui trimestru de sarcină. În funcție de
nivelul plasmatic al hormonilor tiroidieni, doza de L-tiroxină poate necesita

177
ajustări ulterioare.Monitorizarea tratamentului se va face la 6 săptamâni de la
ajustarea dozei, iar ulterior din 6 în 6 luni.

Condiții ce determină necesitatea modificării dozei de substituție:

Creșterea dozei de levotiroxină se impune în: sindroame de malabsorție,

dietă bogatăîn fibre și proteine derivate din soia, medicamente (inhibitori de
pompă de protoni, rezine, antiacide, fier sulfat și gluconat, săruri de calciu,
chelatori de fosfați, sucralfat).

Complicații și reacții adverse ale tratamentului cu levotiroxina în

hipotiroidie.

Supradozarea este asociată cu creșterea de 3 ori a riscului pentru fibrilație

atrială, aritmii și apariția de fracturi secundare fragilității osoase.
Pacienții necomplianți la tratament trebuie instruiți în vederea unei administrări
corecte a tiroxinei: comprimatul se va administra dimineața, cu cel puțin 30 de
minute înaintea micului dejun sau seara, la 4 ore dupa cină.

HIPOTIROIDISM CONGENITAL (HC)

Hipotiroidismul congenital este cea mai comună cauză de dizabilitate

intelectuală ce poate fi prevenită printr-un diagnostic și tratament prompt.
Hipotiroidismul congenital poate fi permanent, necesitând substituție
hormonalăcontinuu sau tranzitor, cu rezoluție spontană.
Incidența hipotiroidismului congenital a scăzut odată cu
implementareaprogramului de screening neonatal. Astfel, anterior introducerii
screening-ului, incidența CH era cuprinsăîntre 1/7,000 – 1/10,000 de nou-
născuți, în prezent aceasta fiind de 1/3000 – 1/4000 de nou-născuți.
Cauzele hipotiroidismului congenital sunt prezentate în Tabelul 16.

Tabel 16. Etiologia și clasificarea hipotiroidismului congenital. (Rastogi MV,

2010, Szinnai G 2014, Wassner AJ 2017, Persani L 2017, Oron T 2018)

Situs primar afectatla

nivelul axei Cauze
hipotalamo-hipofizo-
tiroidiene
Disgenezii tiroidiene – anomalii de morfogeneză;
Tiroida nu este clinic detectabilă.
Ectopii tiroidiene (majoritatea cazurilor–tiroida este
localizată la baza limbii sau pe traiectul ductului

178
Hipotiroidie primară tireoglos), atireoză(absența completă a tiroidei),
hipoplazie tiroidiană, hemiagenezie tiroidiană;
Asociat cu defect genetic cunoscut.
Dishormonogeneza tiroidiană – tulburări de
sinteză a hormonilor tiroidieni;
Întotdeauna asociate cu gușă.
 Defect al simporterului Na/I
 Defecte ale tireoperoxidazei
 Defecte de generare a peroxidului de hidrogen
 Defect al pendrinei (sindromul Pendred)
 Defect al tireoglobulinei
 Defect de deiodinare a iodotirozinelor
Rezistentă la cuplarea/semnalizarea TSH
Defecte ale receptorului pentru TSH
Mutații ale proteinei G: pseudohipoparatiroidism tip
1a
Hipotiroidismcongenital tranzitor: deficit sau
exces de iod, pasaj transplacentar de anticorpi
blocanți ai receptorului pentru TSH.
Situsul primar
afectatla nivelul axei
hipotalamo-hipofizo- Cauze
tiroidiene
 Deficit izolat de TSH (mutație genetică a
subunității β a TSH)
 Deficit de TRH - izolat, sindromul secțiunii
Hipotiroidie centrală tijei hipofizare (PSIS), leziuni hipotalmice
(secundară)  Rezistentță la TRH
 Mutații genetice ale receptorului pentru TRH
 Hipotiroidie secundară deficienței factorilor
transcripționali implicați în dezvoltarea și
funcționarea hipofizei
Hipotiroidie periferică  Rezistență la hormoni tiroidieni – mutații ale
receptorului pentru hormoni tiroidieni
 Defecte în transportul hormonilor tiroidieni

Fiziopatologie

În perioada prenatală, deficitul de hormoni tiroidieni compromite dezvoltarea

scheletului fetal, sinaptogeneza și mielinizarea sistemului nervos central și
periferic, iar în lipsa unui tratament prompt și adecvat imediat după naștere,
retard mintal sever.

179
Manifestări clinice

Tabloul clinic poate fi evident de la naștere, dar de cele mai multe ori este
nespecific, motiv pentru care screening-ul neonatal este esențial pentru
diagnostic și tratament prompt. Istoricul sarcinii oferă indicii ce pot sugera
diagnosticul: sarcină supramaturată, peste 42 de săptămâni, mamă cu patologie
tiroidiană autoimună.

Manifestări clinice: icter prelungit (peste 3 săptămâni), macrosomie, prezența

dificultăților de respirație, cianoza, letargia, reflexe diminuate, abdomen destins,
prezența herniei ombilicale, macroglosie, hipotermie, tegumente reci, ridate.

Alte semne și simptome: dificultăți de alăptare, plâns răgușit, hipotonie, facies

infiltrat cu trăsături grosiere, piramidă nazală înfundată, pseudohipertelorism,
edem palpebral, edem generalizat, hipotermie, suturi palpabile, fontanela
posterioară largă.

Examenul clinic evidentiază: rar gușă (în cazurile cu dishormonogenză),

hipotonie, hiporeflexie, fontanela posterioară largă (˃ 5 mm), abdomen destins,
hernie ombilicală, hipotermie, piele ridată, bradicardie.

Pe măsură ce copilul înaintează în vârstă (după perioada neonatală) se constată:

dificultăți la supt, întârziere în dezvoltarea psihomotorie, hipotonie și letargie,
falimentul creșterii, hernie ombilicală, tegumente reci, uscate, ridate, dificulțăti
de respirație.

În absența tratamentului, evoluția nou-născuților și a copiilor cu hipotiroidie

congenitală este către întârziere mintală severăși retard sever de creștere.

Diagnostic

Screening-ul nou-născuților

Programul de screening al nou-născuților este disponibil la nivel global,

permițând diagnosticarea tuturor cazurilor de hipotiroidie congenitală. Se
dozează TSH în sângele recoltat din talon pe un filtru special. Între zilele 1-4 de
la naștere, intervalul de referință pentru TSH si fT4 este: TSH ˂ 39 mIU/L, fT4:
25-64 pmol/L; la 2-4 săptămâni de la naștere: TSH ˂ 10 mIU/L, fT4: 10-26
pmol/L. Valorea cut-off pentru TSH recoltat din talon pe filtru special este 30
mIU/L. La 1-2 săptămâni de la naștere, valoarea cut-off pentru TSH recoltat din
sânge venos este: TSH ˂ 10 mIU/L.

În cazurile în care screening-ul este pozitiv, se vor recolta probe de sânge venos
cu dozarea TSH și fT4. Repetarea screening-ului poate fi necesară în

180
următoarele cazuri: nou-născuți cu greutate mică și foarte mică la naștere,
prematuri cu patologie ce necesita îngrijri în unitatea de terapie intensivă.

Diagnostic etiologic

Este importantă diferențierea cazurilor de hipotiroidie tranzitorie de cele

cu hipotiroidie permanantă și a cazurilor cu agenezie tiroidiană, situație în care
necesarul de tiroxină este mai crescut. Diagnosticul etiologic se bazează pe
explorări imagistice (ecografie tiroidiană, scintigrafie cu radionuclizi care permit
utilizarea unor doze minime de iradiere) și biologice (tireoglobulina, anticorpi
antireceptor TSH). (vezi tabelul 8).

Testarea genetică poate fi luată în considerare deoarece majoritatea

mutațiilor genetice responabile pentru hipotiroidia congenitală sunt sporadice
sau transmise autozomal recesiv. Lipsa unui diagnostic etiologic de certitudine
nu trebuie să conducă la întarzierea instituirii tratamentului sau întreruperea lui.
Diagnosticul etiologic de certitudine poate fi amânat până la vârsta de 36-40 de
luni, moment în care tratamentul de substituție poate fi întrerupt pentru 4-6
săptămâni. Această abordare este esențială deoarece primele 36-40 de saptămâni
sunt criticepentru sinaptogeneză si mielinizare optimă.

Tabel 8. Diagnosticul etiologicîn hipotiroidismul congenital.(Léger J et

al. European Society for PaediatricEndocrinologyConsensusGuidelines on
Screening, Diagnosis, and Management of Congenital Hypothyroidism.
J.ClinEndocrinol Metab2014, 99: 363–384)

Cauza
hipotiroidiei Examinare ecografică Scintigrafie cu Tireoglobulina
congenitale 99mTc sau 123I

Disgenezie
tiroidiană
Atireoză Nu se vizualizează țesut Radioiodocaptare Nedetectabilă
tiroidian (RIC) absentă
Tiroidă ectopică Absența țesutului RIC la nivelul Scazută sau inadecvat
tiroidian sau tiroidă țesutului tiroidian normală
ectopică ectopic
Mutație genetică a
receptorului pentru Se poate decela sau nu RIC absentă Nedetectabilă
TSH, mutația țesut tiroidian sau scăzută
TSHβ

Dishormonogenză
Mutația NIS Volum tiroidian crescut RIC absentă Nedetectabilă
Mutația Tiroidă cu dimensiuni RIC crescută Crescută
tireoperoxidazei crescute

181
 Tireoglobulina, Tiroidă cu dimensiuni RIC crescută Nedetectabilă
mutație genetică a crescute
TG

Sindrom Pendred, Tiroidă normală sau cu RIC crescută Valori normale (VN)
mutatia pendrinei dimensiuni crescute
PDS

HC tranzitor
Exces acut de iod Tirodă normală in situ RIC absentă VN sau scăzută
Deficit de iod Volum tiroidian crescut RIC avidă Scazută

Tratament
Obiectivul principal al tratamentului este normalizarea concentrației plasmatice a
hormonilor tiroidieni și a TSH. Comparativ cu adulții, nou-născuții necesită doze
mai mari de tiroxină datorită metabolizării accelerate a hormonilor tiroidieni la
această categorie de pacienți. Dozele recomandate de tiroxinăîn funcție de vârsta
pacientului sunt redate în tabelul 9. Comprimatele de tiroxină se administrează
sfărâmate, în lapte, apă sau formulă de lapte.

Tabel 9. Dozele recomandate de tiroxinăîn funcție de vârsta pacientului.

Vârstă Doza de Levotiroxină Doza de Levotiroxină
(μg/kg/zi)* (μg/kg/zi)**
0-6 luni 10-15 0-3 luni: 10-15
7-11 luni 6-8 3-12 luni: 6-10
1-5 ani 5-6 1-3 ani: 4-6
6-10 ani 4-5 3-10 ani: 3-5
11-20 ani 1-3 10-16: 2-4
Adult 1-2 ˃16 ani: 1,6

Monitorizarea tratamentului trebuie efectuată la fiecare 1-2 luni până la

normalizarea TSH, la fiecare 1-3 luni până la vârsta de 12 luni, la fiecare 2-4
luni între 1-3 ani, la fiecare 3-12 luni până la finalizarea creșterii.
Hipotiroidia în populația pediatrică – copii și adolescenți
În populația pediatrică cauza cea mai frecventă a hipotiroidiei dobândite
este tiroidita autoimună. În cazuri rare, la pacienții cu o valoare a TSH ˃100
mIU/L, hipotiroidia congenitală cu debut tardiv sau o tiroidită autoimună
neglijată trebuie suspicionate. Hipotiroidia estesuspectatăîn prezența unor
semne și simptome: falimentul creșterii, performanțe școlare scăzute, infiltrație
tegumentară ușoară, gușă, bradicardie, intoleranță la frig, reflexe diminuate,
creștere deficitară, dezvoltare pubertarăîntarziată (rar, pubertate precoce),
tulburări menstruale.
182
Evaluarea hipotiroidiei la pacientul pediatric include: dozarea TSH, fT4, ATPO,
aprecierea vitezei de creștere și a vârstei osoase.
Tratamentul copilului și adolescentului cu hipotiroidie clinică manifestă se va
efectua cu următoarele doze de levotiroxină: 1-3 ani: 4-6 μg/kg/zi, 3-10 ani: 3-5
μg/kg/zi, 10-16 ani: 2-4 μg/kg/zi sau 100 μg/m2/zi.

GUȘĂ NODULARĂ

Nodulii tiroidieni sunt leziuni frecvente, cu o prevalenta de 4% în populația

generală și cu un raport femei/bărbați de 4/1. Ultrasonografia poate decela
noduli tiroidieni la 10-67 % dintre subiecți.
Nodulul tirodian reprezintă o delimitare distinctă a parechimului tiroidian, o
leziune detectată clinic (vizual sau palpator) și/sau ecografic ce necesită evaluare
hormonală. Incidența nodulilor tiroidieni este mai mare la femei 30.3% decât la
bărbați 27.7%. Deși prevalența cancerului tiroidian este crescută, puțini noduli se
dovedesc a fi maligni iar obiectivul crucial al clinicianului este diferențierea
leziunilor benigne de cele maligne.

Tabelul 10. Prevalența nodulilor tiroidieni în diferite zone geografice

INCIDENCE OF
AUTHOR INVESTIGATED
US DETECTED
(Year) AREA
NODULS
Reshetnikov
CIS 18,8 %
1990

Filatov 1991 CIS 3,45 %

Brander 27,3 %Solitar – 57%

Finlanda
1991 Mlultinodular 43 %

Germany > 60
Hintze 1992 YEARS Endemic 24,78 %
area
Germany 27,6 %
Grun 1992
Goiter prevalence: women 36 %, men:

183
 37,7 % 18,8 %

Ukrain, Cernobil children: 0,5 %

Mettler1992
area Adults 14,9 %

women: 30,3 %
men: 27,7 %
Mogos 1994 Iasi, Romania 61,84 < 1 cm, 21 %
1-2 cm.
9,2 %> 3 cm

MANIFESTĂRI CLINICE:
Trăsăturile clinice precum și alte caracteristici ce pot sugera caracterul benign
sau malign al nodulilor tiroidieni sunt prezentate în tabelul 11.
Anamneza: din istoricul pacientului se pot desprinde următoarele elemente ce
sunt asociate cu un risc crescut de malignitate: antecedente de iradiere la nivel
cervical în special în copilărie, istoric familial de cancer tiroidian sau sindroame
ce includ carcinomul tiroidian( MEN 2A și 2B, carcinomul tiroidian familial
medular sau non-medular). Informații privind creșterea nodulului și prezența
simptomelor compresive pot orienta diagnosticul, astfel încât creșterea rapidă și
relatarea simptomelor ce sugerează compresie locală (disfonie, disfagie, dispnee,
fixarea la structurile adiacente și paralizia corzilor vocale) sugerează
malignitatea. La examenul clinic se vor evalua următoarele: consistența
nodulului, mobilitatea acestuia în timpul deglutiției și pe planurile adiacente
precum și prezența adenopatiilor.

Tabelul 11.Elemente orientative în stabilirea benignității și malignității unui

nodul tiroidian după Cooper și Ladenson 2011,Gharib 2016. Mitchell AL 2016.

ISTORIC -istoric familial de gușă -istoric familial de

benignă carcinom medular
-zonă de endemie tiroidian, carcinom
gușogenă papilar sau MEN 2A/2B
sau alte sindroame
asociate cu carcinomul
tiroidian(sdr. Cowden)
-antecedente de iradiere
la nivelul capului și
gâtului
-dezvoltare rapidă a
nodulului
-disfonie, disfagie sau
184
 obstrucție
EXAMEN CLINIC -femeia învârstă -vârstă< 14 ani sau>70
-nodul moale ani
-gușă multinodulară -sex masculin
-nodul solitar, ferm, dur,
clar diferit de restul
parenchimului (nodul
dominant), nodul fix
-persistența disfoniei,
disfagiei și dispneei,
paralizia corzilor vocale
-prezența adenopatiei
latero-cervicale,
metastaze la distanță
EXAMEN SANGVIN -anticorpi antitiroidieni -calcitonină serică
prezenți în titruri mari crescută
IMAGISTICĂ -nodul “cald” -nodul “rece”
(ecografie, scintigrafie, -aspect chistic pur -nodul solid sau mixt
PET/CT) -incidentaloamele
tiroidiene descoperite în
timpul examinării
PET/CT au un risc mai
mare de malignitate
dacă îndeplinesc și
criteriile ecografice “de
suspiciune “
FNAB Citologie sugestivă Malign sau suspect
pentru benignitate
TRATAMENT CU -regresie posibilă -neinfluențat
LEVOTIROXINĂ
(supresia TSH-ului
pentru 3-6 luni)

DIAGNOSTIC:

Bilanț hormonal: TSH și fT4 sunt importante pentru identificarea nodulilor ce

se asociază cu hipertiroidie (adenomul toxic, gușa multinodulară); acești noduli
necesită scintigrafie și sunt rareori maligni. Majoritatea nodulilor se asociază cu
o funcție tiroidiana normală. Conform ghidurilor, determinarea calcitoninei nu se
recomandă de rutină, însă rămâne un instrument esențial în diagnosticul precoce
al carcinomului medular tiroidian. Anticorpii antitiroidieni ATPO și anti-
tiroglobulină sunt rareori utili inițial, deoarece autoimunitatea nu exclude
cancerul tiroidian.

185
Imagistică: examinarea ultrasonografică reprezintă o unealtă extrem de
importantă în diagnosticul și managementul nodulilor tiroidieni și al
carcinomului tirodian. Ecografia cu examen Doppler color furnizează informații
esențiale privind vascularizația peri- și intranodulară. Sonoelastografia poate
evalua pe o scală de culoare de la 1 la 5 duritatea nodulului, iar cei cu duritate de
4 și 5 sunt suspecți pentru malignitate. Au fost dezvoltate sisteme sofisticate
pentru stratificarea riscului ultrasonografic al nodulilor, ajutând astfel la
selectarea celor ce necesită puncție-biopsie aspirativă cu ac subțire (FNAB). Prin
intermediul sistemului de cuantificare a caracterelor ecografice (TIRADS) se
stabilește riscul de malignitate, cât și valorile cut-off pentru volum de la care se
indică efecuarea FNAB.
În concluzie: volumul nodulului tiroidian nu este important. Nodulii care
prezintă o formă ovalară, pur chistici, izoecogeni sau hiperecogeni, cu margini
regulate, cu halou periferic hipoecogen, vascularizație periferică, fără flux
vascular intranodular important și cu formă mai mult lată decât înaltă în secțiune
transversală (“wider than tall”)prezintă un riscscăzut de malignitate.
Nodulii cu caracter intens hipoecogen, cu margini neregulate, spiculate sau
lobulate, cu vascularizație intranodulară accentuată, cu semne sugestive pentru
extensia extracapsulară și cu microcalcificări multiple prezintă un risc crescut de
malignitate. Se impune examinarea atentă ultrasonografică a grupelor
ganglionare de la nivel cervical.
Scintigrafia tiroidiană utilizând 99mTc sau 123I: nodulii maligni sunt necaptanți
- “reci”, însă această trăsătură nu este patognomonică. Nodulii “calzi“ ce se
asociază cu TSH supresat pot fi rareori maligni. Nodulii care captează 99Tc
MIBI sau 201 Thallium prezintă un grad ridicat de suspiciune. Scintigrafia cu
131I (iod radioactiv) este utilă în urmărirea recurențelor sau obiectivarea
metastazelor în cazul cancerelor tiroidiene diferențiate.
CT-ul sau IRM-ul permit chirurgului să obțină detalii despre relația dintre
nodul și țesuturile înconjurătoare. Tomografia computerizată este mai puțin
indicată, întrucât substanța de contrast iodată duce la exces intratiroidian de iod
și interferă cu administrarea iodului radioactiv postoperator dacă nodulul se
dovedește a fi carcinom tiroidian diferențiat.
Puncția-biopsie aspirativă cu ac fin (FNAB) reprezintă o “piatră de temelie”
realăîn evaluarea nodulilor și stratificarea riscului. Citologia este raportată în
conformitate cu Sistemul Bethesda (Tabelul 12). FNAB reprezintă cea mai
fiabilă metodă de evaluare a nodulilor tiroidieni, permițând: detecția
carcinomului tiroidian papilar, medular și anaplazic, planificarea intervenției
chirurgicale, identificarea tumorilor pentru care poate fi benefică o altă terapie
(limfoamele) și poate fi totodată un mijloc prin care se pot realiza terapiile

186
neconvenționale: evacuarea chisturilor, necrozarea adenoamelor funcționale,
ablația prin radiofrecvență.
Alte investigații folosind material citologic: testare moleculara din specimenul
de FNAB pentru nodulii cu citologie nedeterminată. AFIRMA –GEC (Gene
Expression Classifier) folosește o tehnică microarray pentru a analiza expresia
ARNm a 167 de gene, mutații și rearanjări, care sunt exprimate în cancerele
tiroidiene. Prezența mutațiilor BRAFE600, TERT sau tp 53 în cancerul tiroidian
papilar se asociază cu un prognostic slab al evoluției.

Tabelul 12. Riscul de malignitate și managementul nodulilor tiroidieni în funcție

de FNAB(Biogiovani M et al 2012, Haugen 2016)

Bethesda Reporting System Riscul de Management terapeutic

malignitate
estimat
I.Non-diagnostic 1-4% Repetare FNAB

II. Benign 0-3% Urmărire clinică și

III. Atipii cu semnificație
nedeterminată sau leziune
foliculară cu semnificație
nedeterminată (AUS/FLUS)
IV. Neoplazie foliculară sau
suspiciune de neoplasm
folicular
V. Suspiciune pentru
malignitate
VI. Malign
imagistică a nodulului la
6-12 luni
15-30% Repetare FNAB,
reformulare diagnostic
utilizândanalizămoleculară
15-30% Intervenție chirurgicală
(lobectomie)
60-75% Intervenție chirurgicală
(tiroidectomie subtotală/
totală) ± testare
moleculară ± FDG PET
97-99% Intervenție chirurgicală
(tiroidectomie totală)

187
 Figura 17. Algoritm de explorare a nodulilor tiroidieni pornind de la FNA
(adapted after Haugen 2016, Gharib H 2016, Nabhan 2017, Tessler 2017, Russ
2017).

TRATAMENT
În cazul nodulilor cu citologie non-diagnostică repetată, se poate opta pentru
intervenție chirurgicală dacă există elemente ecografice “de suspiciune” pentru
malignitate sau dacă există gușa multinodulară. Pentru nodulii cu citologie III,
IV , V si VI se apelează la tratament chirurgical.

CANCERUL TIROIDIAN
Cancerele tiroidiene diferențiate ce derivă din celulele foliculare își
păstrează capacitatea de a capta iodul, precum și de a produce tireoglobulină, iar
aceste caracteristici sunt asociate cu un prognostic favorabil și permit atât un
tratament specific cât și o urmarire corespunzătoare a evoluției.
Clasificarea histologică a tumorilor tiroidiene este descrisă în tabelul 13.

188
 Tabelul 13. Clasificarea histologică a tumorilor tiroidiene
(Cooper 2011,Schlumberger 2016)
TIP CELULAR TIP TUMORAL
Tumori ale celulelor foliculare: Carcinoame tiroidiene diferențiate:
papilar (80%) cu variantele sale;
folicular (inclusiv carcinomul cu
celule Hurthle) 10%.
Carcinomul tiroidian slab diferențiat
Carcinomul tiroidian nediferențiat–
anaplazic< 5%

Tumori ale celulelor “C” Carcinomul medular tiroidian: 5%

parafoliculare
Tumori ale celulelor foliculare și
celulelor “C” parafoliculare
Tumori nonepiteliale primare
Tumori secundare
Carcinoame mixte medular - folicular
Limfoame, fibrosarcoame, carcinom
cu celule scuamoase,
hemangioendoteliom malign, teratom
METASTAZE (rinichi, plămâni,
melanom)

Tendințe privind incidența cancerului tiroidian. S-a observat o incidență în

creștere a cancerelor tiroidiene ce derivă din epiteliul folicular. Această creștere
reprezintă un fenomen real, dar este asociată și cu o îmbunătățire a
diagnosticului prin utilizarea pe scară largă a ultrasonografiei, a puncției și al
numarului mare de tiroidectomii care permit descoperirea microcarcinoamelor
“in situ”.
Incidența: 1975 – 4.9/100.000 comparativ cu anul 2009- 14.3/100.000
subiecți.

Factori de risc:
 Iradierea externă la nivelul cervical crește riscul exponențial. Expunerea la
radiații s-a dublat în ultimii 25 de ani, în special prin utilizarea acestora în
cadrul procedurilor imagistice de diagnostic: CT, radiografii dentare.
Deficitul iodat se asociază cu o incidență crescută a carcinomului folicular care
evoluează mai agresiv comparativ cu carcinomul papilar, cu o incidență crescută
a carcinomul anaplazic al cărui prognostic este rezervat și cu o susceptibilitate
crescută la iradiere în cazul unui accident nuclear. Incidența carcinomului
tiroidian papilar este mai mare în zonele cu aport iodat crescut sau în caz de
profilaxie iodată. În cadrul departamentului nostru ( Clinica de Endocrinologie,
Clinica I și III Chirurgie) s-a efectuat urmărirea cazurilor nou diagnosticate de

189
cancer tiroidian între 1975 și 2014 ( 2003 a fost anul în care a fost introdusă
profilaxia iodată). A fost observată o creștere importantă a cazurilor la fiecare 5
ani de-a lungul acestei perioade, în principal începând cu anul 2000. De
asemenea, s-a remarcat o creștere a incidenței microcarcinoamelor cu o scădere
importantă a incidenței carcinoamelor foliculare și anaplazice și o creștere
remarcabilă a raportului cancer papilar/cancer folicular (tabel 14, figura 18).

Tabel 14. Profilul histologic al cancerelor tiroidene diagnosticate în Iași

(Clinica de Endocrinologie, Clinica I și III Chirurgie, Laborator anatomo-
patologie Sp. “Sf. Spiridon”, Iași, România)

Papillar
y 16 21 50 38 60 130 254 304
Follicula
r 25 20 28 37 33 26 3 10
Follicula
r
with
anaplasti
c
areas 1 1 15 10 6 7
Medulla
ry 2 2 5 2 10 14 12 11
Anaplast
ic 1 6 21 8 3 12 5 12
Microcarcinom
a 32 77
All cases 45 50 104 85 106 182 275 337

190
 400

350

300

250
Papillary
Follicular
200
Follicular with anaplastic areas
Medullary
150
Anaplastic
Microcarcinoma
100
All cases

50

Figura 18. Evoluția histologică a cancerelor tiroidiene diagnosticate în

perioada 1975-2014 (Clinica de Endocrinologie, Clinica I și III Chirurgie,
Laborator anatomo-patologie Sp. “Sf. Spiridon”, Iași, România)

Carcinomul papilar tiroidian (PTC) reprezintă forma cea mai frecventă (80-
85% dintre cancerele tiroidiene). Substratul molecular al oncogenezei este
complex. Mutațiile genetice responsabile de inițierea carcinomului papilar sunt:
BRAF 600 (40-50%), fuziunea NRAS, PAX8/PPARγ și rearanjările RET/PTC
(observate în PTC indus de radiații). Gena RET reprezintă o proto-oncogenă
situată pe cromozomul 10q11.2 ce codifică un receptorul de tirozinkinază pentru
factorul de creștere nervoasă derivate din nevroglie(GDNF).
Clinic, se poate prezenta sub forma unui nodul solitar sau noduli multipli cu
caracteristici de malignitate, iar metastazele ganglionare sunt frecvente la
momentul diagnosticului. Evoluția este foarte lentă cu prognostic bun,
diseminează intraglandular și pe cale limfatică, mai rar apar metastaze la distanță
în plămân, ficat, os și la nivelul sistemului nervos central.
Carcinom folicular tirodian (FTC) reprezintă sub 15% din cancérele
tiroidiene. Apare mai frecvent în zonele cu deficit iodat. Procesul de oncogeneza
este produs în principal prinfuziunea PAX8/PPARγ cu activarea căii MAPK
precum și a altor căi proliferative. Ca și în cazul PTC este posibilă tranziția către
forme slab diferențiate, prin aceleași mecanismo genetice. Inițial evoluția este
lentă cu extensie local și ulterior cu metastaze la nivel hepatic și osos
(diseminează predominant hematogen). Uneori, debutul afecțiunii se poate face
printr-o metastază la distanță.
191
Cancerul tiroidian nediferențiat- carcinomul anaplazic(ATC) este o formă
predominantă la vârstnici și apare uneori după o evoluție îndelungată și neglijată
a unui cancer tiroidian diferențiat. ATC exprimă mutații ale genei BRAF 600,
TERT, FGF-R. Nu conservă simporterul Na/I și nu produce tireoglobulină, prin
urmare nu captează iodul, iar dozarea Tg nu poate fi utilizată pentru
monitorizare. Prognosticul este rezervat. Se prezintă clinic astfel: noduli
tiroidieni cu creștere rapidă și cu apariția timpurie a fenomenelor compresive
severe datorită invaziei locale. Metastazează rapid în ficat, plămâni și os cu
exitus în mai puțin de 1 an prin extensia loco-regională și prin diseminările la
distanță.

TRATAMENT

Pentru carcinoamele tiroidiene diferențiate există următoarele mijloace

terapeutice: chirurgie, terapie ablativă cu iod radioactiv și tratamentul supresiv
cu hormoni tiroidieni în funcție de grupa de risc. Amploarea intervenției
chirurgicale depinde de stadializarea preoperatorie a bolii. Obiectivele
tratamentului chirurgical sunt: rezecție tumorală completă cu reducerea riscului
de recidivă, cu posibilitatea efectuării ulterioare a radioablației cu 131I în
cazurile selectate și monitorizare postoperatorie prin dozarea tireoglobulinei.
Complicațiile tiroidectomiei includ: paralizia nervilor laringei recurenți 2-8%,
hipoparatiroidismul 1-4%.
Terapia cu iod radioactiv implică administrarea dozei de ablație, de regulă 30
mCi, cu scopul de a distruge orice rest de țesut tiroidian post-tiroidectomie. Doze
mai mari se administrează în cazul pacienților cu tiroidectomie cvasitotală.
Pentru administrarea eficientă a 131I este necesar ca tireocitele să fie stimulate,
iar acest lucru presupune un nivel al TSH-ului de 30 mIU/L.
Creșterea TSH-ului se poate realiza astfel: se oprește tratamentul cu tiroxină pe
o perioadă de 3 săptămâni înainte sau pentru a evita perioada de hipotiroidie
tranzitorie se poate administra TSH uman recombinat (rhTSH) 2 zile consecutiv
(0,9 mg/zi i.m) anterior administrării iodului radioactiv. După administrarea
dozei de ablație se efectuează scintigrama întregului corp cu sau fără
SPECT/CT.
Imediat după iradiere, se instituie terapia supresivă cu tiroxină cu scopul de a
menține TSH-ul supresat și de a reduce riscul de recurență.
Urmărirea evoluției pacienților se face prin imagistică (ultrasonografie, RAIU) și
biochimic – determinarea tireoglobulinei cu stabilirea bolii active (recidivă sau
metastaze) sau a remisiunii.

192
Anticorpii anti-tireoglobulină (AAT-Tg): prezența acestora interferă cu dozarea
Tg, ceea ce face ca rezultatele să fie mai puțin fiabile. Dacă titrul acestora este
scăzut post-terapie, indică indirect și o scădere a tireoglobulinei; în contrast, un
titru crescut al acestor anticorpi sugerează o secreție crescută de Tg datorită
metastazelor sau prin recidivă locală. Un nivel scăzut de Tg se ascociază cu un
prognostic favorabil. Pacienții cu boală reziduală au nivelul Tg serice detectabil.
Efectele adverse ale terapiei ablative cu iod 131I sunt: tiroidită de iradiere,
edemul metastazelor, gastrită, sialadenită și hipospermie. Sarcina este
contraindicată timp de cel puțin 6 luni – 1 an post-iradiere.
Tratamentul formelor refractare la iodul radioactiv: se poate apela la iradiere
externă și chimioterapie, însă rezultatele sunt slabe. Radioterapia cu fascicul
extern (EBRT) poate fi încercată în cazurile cu boală local avansată. Metastazele
care nu captează iodul pot fi supuse chimioterapiei cu inhibitori de tirozinkinază:
sorafenib, sunitinib, levantinib, cabozantinib și vandetanib.
Tratamentul carcinomului anaplazic (ATC) presupune intervenție chirurgicală cu
scop de decompresie locală, urmată de radioterapie cu fascicul extern și
chimioterapie cu Doxorubicină.

Carcinomul medular tiroidian (MTC/CMT)

Se dezvoltă pe seama celulelor parafoliculare C care secretă calcitonină,
originare din creasta neurală, reprezentând 6-8% din tumorile maligne tiroidiene.
Fiind o tumoră neuroendocrină, în afară de calcitonină, celulele tumorale mai
secretă o serie de mediatori și hormoni: antigenul carcinoembrionar (CEA),
ACTH, MSH, cromogranină A, neurotensină, somatostatină, histamină (aze),
prostaglandine, serotonină.
Prezentarea clinică relevă un nodul tiroidian solitar cu metastaze ganglionare
frecvent prezente la diagnostic. De asemenea, pacienții pot acuza flush-uri
datorită secreției de serotonină, episode de diaree sau pot prezenta hipertensiune
(asociere cu feocromocitom ) sau sindrom Cushing prin secreție ectopică de
ACTH. Examenul histologic relevă un model compact de proliferare celulară cu
depozite importante de amiloid în stromă ce se colorează cu roșu Congo iar
imunohistochimia este pozitivă pentru calcitonină și CEA. Carcinomul medular
tiroidian determină simptome compresive prin extensie loco-regională și
metastazează în plămâni și os.
În 80% din cazuri este sporadic, iar 20% reprezintă formele familiale.
CMT familial se poate prezenta astfel:
 CMT familial fără alte boli asociate (FMTC/FCMT)
 Încadrul MEN 2A și MEN 2B

193
Evaluarea genetică: este implicată mutația activantă( “gain in function”) a
protooncogenei RET, localizată pe cromozomul 10q11.2, ce codifică un receptor
de tirozinkinază pentru GDNF (factorul de creștere nervoasă derivate din
nevroglie) cu activarea căii proliferative MAPK ( Mitogen-Activated Protein
kinase A).
Diagnostic: ecografía cervicală descrie un nodul hipoecogen, neregulat, cu
depozite liniare hiperecogene intranodular, ce corespund zonelor de amiloid.
Adenopatiile sunt frecvent decelate la diagnostic. Puncția biopsie cu ac fin relevă
citologie malignă iar calcitonina poate fi determinată în lichidul de spălare al
acului de puncție. Atât calcitonina cât și CEA reprezintă markeri tumorali, iar
nivelul acestora se corelează cu volumul tumoral și/sau cu prezența metastazelor.
Tratamentul principal este chirurgical: tiroidectomie totală cu disecție cervicală
ganglionară. Postoperator, se poate practica radioterapie externă (EBRT). În caz
de boală local avansată și prezența metastazelor, se poate încerca utilizarea
inhibitorilor de tirozinkinază.
Postoperator, pacienții sunt monitorizați prin măsurarea calcitoninei și a CEA la
6 luni. Dacă nivelul calcitoninei este detectabil, dar sub <150 pg/mL, pacienții
trebuie reevaluați la fiecare 3-6 luni pentru a se determina timpul de dublare a
calcitoninei (un timp de dublare sub 6 luni indică un prognostic prost). Dacă
nivelul calcitoninei este>150 pg/mL se impune o căutare imagistică extensivă a
metastazelor.

REFERINȚE:
1. Acar Y, Dogˇan L, Güven HE, Bethesda Made It Clearer: A Review of
542 Patients in a Single Institution, Oncol Res Treat 2017;40:277–280

2. Ahmad N, Irfan A, Al Saedi SA. Congenital hypothyroidism:

Screening, diagnosis, management, and outcome. J Clin Neonatol
2017;6:64-70

3. Akamizu T, Amino N. Hashimoto’s Thyroiditis. [Updated 2017 Jul 17].

In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors.

4. Amino N, Lazarus JH, De Groot LJ: Chronic (Hashimoto’s) thyroiditis

in Jameson JL,De Groot, LJ (ed): Endocrinology (Adult and Pediatric)
7 th ed.Elsevier Saunders 2016, v.2, 1515-1527

5. Arrangoiz R, Cordera F, Caba D. Comprehensive Review of Thyroid

Embryology, Anatomy, Histology, and Physiology for Surgeons,
Otolaryngol Head Neck Surg. 2018, 7, 160-188

194
6. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al; American Thyroid Association;
American Association of Clinical Endocrinologists. Hyperthyroidism
and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the
American Thyroid Association and American Association of Clinical
Endocrinologists. Endocr Pract. 2011 May-Jun;17(3):456-520. Erratum
in: Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):384
7. Bindra A, Braunstein GD, Thyroiditis. Am Fam Physician. 2006 May
15;73(10):1769-76

8. Bongiovanni M, Spitale A, Faquin WC, et al. The Bethesda System for

Reporting Thyroid Cytopathology: a meta-analysis. Acta
Cytol.2012;56(4):333-9

9. Brent GA, Weetman AP. Hypothyroidism and Thyroiditis in Shlomo

Melmed, Kenneth S. Polonsky,P. Reed Larsen, Henry M. Kronenberg (
editors) Williams textbook of Endocrinology 13th Edition. Elsevier,
Inc.2016, 416-440

10.Cappelli C, Pirola I, Gandossi E, et al. Ultrasound findings of subacute

thyroiditis: a single institution retrospective review. Acta Radiol. 2014
May;55(4):429-33

11.Caturegli P, De Remigis A, Rose NR. Hashimoto thyroiditis: clinical

and diagnostic criteria. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May;13(4-5):391-7
12.Chaker L, Bianco AC, Jonklaas J, et al. Hypothyroidism. Lancet. 2017
Sep 23;390(10101):1550-1562

13.Chung SR, Choi YJ, Suh CH, et al. Thyroid Incidentalomas Detected
on 18F Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography with
Computed Tomography: Malignant Risk Stratification and
Management Plan.Thyroid. 2018 Jun;28(6):762-76
14.Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the
United States, 1973-2002. JAMA. 2006 May 10;295(18):2164-7
15.De Leo S, Lee SY, Braverman LE. Hyperthyroidism. Lancet. 2016
Aug 27;388(10047):906-918

16.Diaz A, Lipman Diaz EG. Hypothyroidism. Pediatr Rev.

2014,35(8):336-347

17.Dong YH, Fu DG. Autoimmune thyroid disease: mechanism,genetics

and current knowledge Eur Rev for Med. Pharmacol. Sci. 2014; 18:
3611-36

195
18.Durante C, Grani G, Lamartina L, et al. The Diagnosis and
Management of Thyroid Nodules: A Review. JAMA. 2018 Mar
6;319(9):914-924

19.Elisei R, Alevizaki M, Conte-Devolx B, et al. 2012 European thyroid

association guidelines for genetic testing and its clinical consequences
in medullary thyroid cancer. Eur Thyroid J. 2012;1(4):216-31

20.Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Association of Thyroid Hormone

Therapy With Quality of Life and Thyroid-Related Symptoms in
Patients With Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and
Meta-analysis. JAMA. 2018 Oct 2;320(13):1349-1359

21.Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al; American Association of

Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association
Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Clinical practice guidelines
for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American
Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid
Association. Endocr Pract. 2012 Nov-Dec;18(6):988-1028. Erratum in:
Endocr Pract. 2013 Jan-Feb;19(1):175

22.Ghaemi N, Sayedi J, Bagheri S. Acute suppurative thyroiditis with

thyroid abscess: a case report and review of the literature. Iran J
Otorhinolaryngol. 2014 Jan;26(74):51-5

23.Gharib H, Papini E, Garber JR, et al; AACE/ACE/AME Task Force on

Thyroid Nodules. American Association Of Clinical Endocrinologists,
American College Of Endocrinology, And Associazione Medici
Endocrinologi Medical Guidelines For Clinical Practice For The
Diagnosis And Management Of Thyroid Nodules--2016 Update.
Endocr Pract. 2016 May;22(5):622-39

24.Ginsberg J. Diagnosis and management of Graves' disease. CMAJ.

2003 Mar 4;168(5):575-85

25.Glikson E, Alon E, Bedrin L, et al. Prognostic Factors in Differentiated

Thyroid Cancer Revisited. Isr Med Assoc J. 2017 Feb;19(2):114-118

26.Guimaraes VC. Subacute and Riedel’s thyroiditis in Jameson JL,De

Groot, LJ (ed): Endocrinology (Adult and Pediatric) 7 th. ed. Elsevier
Saunders 2016, v.2, 1528-1539

27.Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al 2015 American Thyroid

Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid
Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid

196
 Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and
Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016 Jan;26(1):1-133

28.Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of
hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association Task
Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-
751.

29.Kalra S, Khandelwal SK, Goyal A. Clinical scoring scales in

thyroidology: A compendium. Indian J Endocrinol Metab. 2011
Jul;15(Suppl 2):S89-94

30.Khan SH, Mahajan A, Laway BA, et al. Technetium-99, Thyroid

Scintigraphy and Human Leukocyte Antigen-B35 in Sub acute
Thyroiditis. Indian J Nulcear Med. 2018, 33,(4)306-311

31.Kitahara CM, Sosa JA. The changing incidence of thyroid cancer. Nat
Rev Endocrinol. 2016 Nov;12(11):646-653

32.Krude H, Kühnen P, Biebermann H. Treatment of congenital thyroid

dysfunction: Achievements and challenges. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab. 2015 Jun;29(3):399-413

33.Lamartina L, Grani G, Durante C, et al. Follow-up of differentiated

thyroid cancer - what should (and what should not) be done. Nat Rev
Endocrinol. 2018 Sep;14(9):538-551

34.Léger J, Olivieri A, Donaldson M, et al; ESPE-PES-SLEP-JSPE-

APEG-APPES-ISPAE; Congenital Hypothyroidism Consensus
Conference Group. European Society for Paediatric Endocrinology
consensus guidelines on screening, diagnosis, and management of
congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2014
Feb;99(2):363-84

35.Lim H, Devesa SS, Sosa JA, et al. Trends in Thyroid Cancer Incidence
and Mortality in the United States, 1974-2013. JAMA. 2017 Apr
4;317(13):1338-1348

36.Maenhaut C, Christophe D, Vassart G, et al. Ontogeny, Anatomy,

Metabolism and Physiology of the Thyroid. [Updated 2015 Jul 15]. In:
Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet].
South Dartmouth (MA): MDText.com,Inc.;2000

37.McLeod DS, Cooper DS. The incidence and prevalence of thyroid

autoimmunity. Endocrine. 2012 Oct;42(2):252-65

197
38.Moon WJ, Baek JH, Jung SL, et al. Korean Society of Thyroid
Radiology (KSThR); Korean Society of Radiology. Ultrasonography
and the ultrasound-based management of thyroid nodules: consensus
statement and recommendations. Korean J Radiol. 2011 Jan-
Feb;12(1):1-14

39.Nabhan F, Ringel MD. Thyroid nodules and cancer management

guidelines: comparisons and controversies. Endocr Relat Cancer. 2017
Feb;24(2):R13-R26

40.Nagayama Y. Radiation-related thyroid autoimmunity and dysfunction.

J Radiat Res. 2018 Apr 1;59(suppl_2):ii98-ii107

41.Oron T, Lazar L, Ben-Yishai S, et al. Permanent vs Transient

Congenital Hypothyroidism: Assessment of Predictive Variables. J
Clin Endocrinol Metab. 2018 Dec1;103(12):4428-4436

42.Peeters RP. Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med. 2017,

29;376(26):2556-2565

43.Pellegriti G, Frasca F, Regalbuto C, et al. Worldwide increasing

incidence of thyroid cancer: update on epidemiology and risk factors. J
Cancer Epidemiol. 2013;2013:965212

44.Persani L, Bonomi M. The multiple genetic causes of central

hypothyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2017
Mar;31(2):255-263

45.Persani L, Brabant G, Dattani M, et al. 2018 European Thyroid

Association (ETA) Guidelines on the Diagnosis and Management of
Central Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2018 Oct;7(5):225-237

46.Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J

Rare Dis. 2010 Jun 10;5:17

47.Raue F, Frank-Raue K. Thyroid Cancer: Risk-Stratified Management

and Individualized Therapy. Clin Cancer Res; 2016, 22(20); 5012–21

48.Rayman MP. Multiple nutritional factors and thyroid disease, with

particular reference to autoimmune thyroid disease. Proc Nutr Soc.
2018 Sep 13:1-11

49.Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al. 2016 American Thyroid
Association Guidelines for Diagnosis and Management of
Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid. 2016
Oct;26(10):1343-1421
198
50.Rotondi M, de Martinis L, Coperchini F, et al. Serum negative
autoimmune thyroiditis displays a milder clinical picture compared
with classic Hashimoto's thyroiditis. Eur J Endocrinol. 2014
Jul;171(1):31-6
51.Ruchala M, Szczepanek-Parulska E, Zybek A, et al. The role of
sonoelastography in acute, subacute and chronic thyroiditis: a novel
application of the method. Eur J Endocrinol. 2012 Mar;166(3):425-32
52.Russ G, Bonnema SJ, Erdogan MF, et al. European Thyroid
Association Guidelines for Ultrasound Malignancy Risk Stratification
of Thyroid Nodules in Adults: The EU-TIRADS. Eur Thyroid J. 2017
Sep;6(5):225-237
53.Sadowski SM, He M, Gesuwan K, Gulati N, et al. Prospective
screening in familial nonmedullary thyroid cancer. Surgery. 2013
Dec,154(6):1194-8
54.Sato J, Uchida T, Komiya K, et al. Comparison of the therapeutic
effects of prednisolone and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in
patients with subacute thyroiditis. Endocrine. 2017 Jan;55(1):209-214
55.Schlumberger M, Bastholt L, Dralle H, et al. 2012 European thyroid
association guidelines for metastatic medullary thyroid cancer.
European Thyroid Association Task Force.Eur Thyroid J. 2012, 1(1):5-
14
56.Schmidbauer B, Menhart K, Hellwig D, et al. Differentiated Thyroid
Cancer-Treatment: State of the Art. Int J Mol Sci. 2017 Jun 17;18(6)
57.Shrestha RT, Hennessey J. Acute and Subacute, and Riedel’s
Thyroiditis. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR,
Grossman A, Hershman JM, Koch C, Korbonits M, McLachlan R,
New M, Purnell J, Rebar R, Singer F, Vinik A, editors. Endotext
[Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2015
58.Springer D, Jiskra J, Limanova Z, et al. Thyroid in pregnancy: From
physiology to screening. Crit Rev Clin Lab Sci. 2017,54(2):102-116.
59.Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, et al. Guidelines of the
American Thyroid Association for the diagnosis and management of
thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid.
2011;21(10):1081-125.
60.Suwansaksri N, Preechasuk L, Kunavisarut T, Nonthionamide Drugs
for the Treatment of Hyperthyroidism: From Present to Future, Int J
Endocrinol, vol. 2018, Article ID 5794054
61.Szinnai G (ed): Paediatric Thyroidology. Endocr Dev. Basel, Karger,
2014, vol 26, pp 158-170
62.Szinnai G. Clinical Genetics of Congenital Hypothyroidism in Szinnai
G (ed): Paediatric Thyroidology. Endocr Dev. Basel, Karger, 2014, vol
26, pp 60–78
63.Taylor PN, Albrecht D, Scholz A, et al. Global epidemiology of
hyperthyroidism and hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2018
May;14(5):301-316

199
64.Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, et al. ACR Thyroid Imaging,
Reporting and Data System (TI-RADS): White Paper of the ACR TI-
RADS Committee. J Am Coll Radiol. 2017 May;14(5):587-59
65.Thangaratinam S, Tan A, Knox E, et al. Association between thyroid
autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of
evidence. BMJ. 2011 May 9;342:d2616 Tng EL. The debate on
treating subclinical hypothyroidism. Singapore Med J.
2016;57(10):539-545
66.Torino F, Barnabei A, Paragliola R, et al. Thyroid dysfunction as an
unintended side effect of anticancer drugs. Thyroid. 2013
Nov;23(11):1345-66
67.Turck N, Eperon S, De Los Angeles Gracia M, et al. Thyroid-
Associated Orbitopathy and Biomarkers: Where We Are and What We
Can Hope for the Future. Dis Markers. 2018 Mar 15; 2018:7010196
68.Tuttle RM, Haugen B, Perrier ND. Updated American Joint Committee
on Cancer/Tumor-Node-Metastasis Staging System for Differentiated
and Anaplastic Thyroid Cancer (Eighth Edition): What Changed and
Why? Thyroid. 2017 Jun;27(6):751-756
69.Vanderpump MPJ, The epidemiology of thyroid disease, British
Medical Bulletin 2011; 99: 39–51
70.Wassner AJ Pediatric Hypothyroidism: Diagnosis and Treatment.
Paediatr Drugs. 2017:19(4):291- 301
71.Wassner AJ, Brown RS. Hypothyroidism in the newborn period. Curr
Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013 Oct;20(5):449-54
72.Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al; American Thyroid Association
Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised
American Thyroid Association guidelines for the management of
medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015 Jun;25(6):567-610
73.Wémeau JL, Proust-Lemoine E, Ryndak A, et al. Thyroid
autoimmunity and polyglandular endocrine syndromes. Hormones
(Athens). 2013 Jan-Mar;12(1):39-45
74.Werner SC, Modification of the classification of the eye changes of
Graves' disease, Am J Ophthalmol. 1977 May;83(5):725-7.
75.Wetman AP. Autoimmune thyroid disease. in Jameson JL,De Groot,
LJ (ed): Endocrinology (Adult and Pediatric) 7 th. ed. Elsevier
Saunders 2016, v.2, 1323-1436
76.Wiersinga WM. Advances in treatment of active, moderate-to-severe
Graves' ophthalmopathy. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017
Feb;5(2):134-142
77.Yedla N , Pirela D, Manzano A, et al. Thyroid Abscess: Challenges in
Diagnosis and Management. J Investig Med High Impact Case Rep.
2018.6, 1-3
78.Yoshida K, Yokoh H, Toriihara A, et al.18F-FDG PET/CT imaging of
atypical subacute thyroiditis in thyrotoxicosis: A case report. Medicine
(Baltimore). 2017 Jul;96(30)

200
 CAPITOLUL IV
GLANDELE PARATIROIDE, METABOLISMUL OSOS
CALCIUL, FOSFAȚII ȘI METABOLISMUL OSOS
Calciul este un ion important, implicat în procese biologice esențiale.
Corpul uman conține aproximativ 1 kg de calciu, distribuit neuniform (Figura 1).
Majoritatea se găsește în oase, acestea reprezentând un important rezervor de
calciu. Împreună cu fosfații, calciul din oase formează cristale amorfe de
hidroxiapatită, care conferă rezistență osoasă. Deși este într-o concentrație de o
mie de ori mai mică decât calciul din oase, 1 g de calciu seric/ circulant este
crucial pentru procese precum cuplarea excitației și contracției, transmiterea
sinaptică sau coagularea și, prin urmare, acesta trebuie menținut într-o gamă
restrânsă de valori normale. Nivelul de calciu intracelular în condiții bazale este
extrem de mic. Multe procese activatoare celulare favorizează intrarea calciului
în celule prin canale specializate de calciu și/sau eliberarea lui din organitele
celulare, determinând creșterea tranzitorie a calciului intracelular, acesta
acționând ca un mesager secund pentru multe procese intracelulare.

Figura 1. Distribuția calciului în corpul uman și rolurile sale majore

Echilibrul strâns al calciului este menținut prin interacțiunea intestinului, a

oaselor și a rinichilor (figura 2).

Scheletul este un sistem important, cu roluri multiple. Oasele formează un

suport rigid pentru diverse organe, având în același timp un rol protector. De
exemplu, craniul susține și protejează creierul, coloana vertebrală protejează
bulbul rahidian, toracele susține și protejează inima și plămânii. Mușchii sunt
inserați pe oase, care joacă rolul de pârghii, esențiale pentru locomoție.

Scheletul este un rezervor ionic important nu numai pentru calciu, ci și

pentru fosfați, sodiu și magneziu. Miezul oaselor conține măduva osoasă,
201
formată din precursorii celulari pentru celulele hematopoietice, trombocite,
celule mononucleare și celule imune.

Figura 2. Principalele organe implicate în homeostazia calciului

Anatomia osoasă variază mult. Există oase lungi (de exemplu femur, tibie,
fibulă, humerus, radius, ulnă etc.), oase plate (de exemplu, scapulă, patelă,
craniu etc.), oase pneumatice (de exemplu osul maxilar) sau oase speciale (de
exemplu, osul coxal sau vertebre). Oasele sunt formate prin depunerea de calciu
și fosfat, care formează cristale amorfe de hidroxiapatită pe o matrice proteică
formată din colagen de tip 1. Osul conține, de asemenea, multecelule (vezi mai
jos), precum și proteine intra- și extracelulare necolagene (vezi figura 3).

Figura 3. Compoziția oaselor

202
 Toate oasele conțin, în procente diferite, două tipuri histologice de os: os
compact sau cortical și os spongios sau trabecular (figura 4). Osul compact
este foarte organizat, format din tuburi paralele, care au straturi concentrice de
colagen mineralizat de tip I, cunoscute sub numele de osteoni. Sinteza
colagenului concentric și mineralizarea au loc în jurul unui canal central
cunoscut sub numele de canal Havers. Osteonii comunică transversal și prin
canalele Volkmann. Atât canalele Havers, cât și cele Volkmann conțin vase de
sânge, care servesc pentru nutriția osoasă. Osul trabecular are o structură mai
anarhică, formată din trabecule de colagen mineralizat de tip I, construind o rețea
dependentă de forțele care acționează asupra osului. Osul compact conferă
rigiditate osoasă, în timp ce osul trabecular este important pentru elasticitatea
oaselor. Osul compact are un metabolism mult mai lent, în timp ce osul
trabecular are un turnover de zece ori mai mare, fiind deci mai expus riscului de
pierdere de masă osoasă și osteoporoză.

Figura 4. Cele două tipuri histologice de oase (vezi textul)

Diafiza oaselor lungi conține un strat concentric și gros de os compact
(cortical) la periferie și un strat interior mai subțire de os trabecular (spongios).
Combinația dintre cele două straturi conferă oaselor lungi atât rigiditate cât și
elasticitate și, prin urmare, rezistență la traume. Osul cortical este delimitat de două
straturi de țesut conjunctiv: periostul în exterior și endostul în interior. Partea
central a oaselor lungi este formată din măduva osoasă, care se găsește și în spațiile
trabeculare ale osului spongios. Măduva osoasă conține precursori ai celulelor
hematopoietice și imune circulante. Structura histologică a unui os lung este
prezentată în Figura 5a.
Oasele vertebrale sunt diferite de oasele lungi, deoarece sunt formate în
principal din os trabecular, înconjurat de un strat subțire de os cortical (Figura 5b).

203
Osul trabecular se găsește în cantități mari și în epifiza oaselor lungi. Osul trabecular
are o rată metabolică mai mare și prezintă un risc mai mare de pierdere osoasă
(osteoporoză). Acesta este motivul pentru care fracturile osteoporotice sunt mai
frecvente la corpurile vertebrale, colul femural și radiusul distal.
Oasele plate au o structură simplă - osul trabecular este prins între două
straturi de os compact (Figura 5c).

Figura 5. Histologia celor 3 tipuri majore de oase

Figura 6. Cele mai importante tipuri de celule osoase (vezi și textul)

204
 Osul este un țesut viu și conține celule. Celulele osoase se găsesc atât în osul
compact, cât și în cel trabecular (așa cum este ilustrat în Figura 6). Osteoblastele
sunt celule formatoare de os și au origine mezenchimală, fiind așezate pe
suprafața de formare osoasă nouă a osteonilor osului compact sau a trabeculelor
osului spongios.Osteoclastele sunt celule mai mari, cu o margine în perie fixată
ca o ventuză pe suprafața oaselor vechi care trebuie distruse și înlocuite cu os
nou. Osteoclastele au origine monocitară. Osteoblastele și osteoclastele sunt
celule vecine, ceea ce sugerează un fel de semnalizare prin contact direct. Osul
conține, de asemenea, osteocite, acestea fiind osteoblaste vechi care devin
„prizonieri” în țesutul osos calcificat. Osteocitele comunică prin canale mici
(canaliculi) formând o rețea celulară. Osteocitele au rolul de senzori, declanșând
funcția de remodelare osoasă a stresului mecanic sau a traumelor locale.
Osteocitele au, de asemenea, un rol endocrin, secretând proteine care
influențează turnover-ul osos, cum ar fi proteinele morfogenetice osoase
(bonemorphogenetic proteins - BMP), care stimulează formarea osoasă,
sclerostina, care blochează calea wnt de activarea osteoblastului, sau FGF23, un
modulator, descris mai recent, al fosfatului, calciului și metabolismului osos.
Osul este un țesut viu și este supus unei remodelări continue, prin care
osul uzat, vechi este înlocuit cu os nou format. Acest proces continuu are un ritm
diferit (turnover), care depinde de mai mulți factori (vârstă, sex, stres mecanic,
traume, tipul histologic de os, comorbidități, medicamente etc.). Remodelarea
osoasă are nevoie de o asociere între distrugerea osului vechi (osteoliză),
efectuată de către osteoclaste și formarea de os nou (osteoformare), sub influența
osteoblastelor. Secvența evenimentelor implicate turnover-ul osos este
prezentată în figura 7.

Figura 7. Ciclul de remodelare osoasă. 1. Recrutarea, diferențierea și activarea

osteoclastului, liza osului vechi, formarea unei gropi. 2. Apoptoza și îndepărtarea
osteoclastului; recrutarea, diferențierea și activarea osteoblastului. 3. Sinteza
matricei de către osteoblaste. 4. Mineralizarea osului nou.
205
 Remodelarea osoasă începe cu liza osului vechi la nivelul marginii în perie a
osteoclastelor. Resorbția acidă a cristalelor de hidroxiapatită împreună cu
proteoliza colagenului de tip I formează o groapă de resorbție, care este pavată
de către osteoblaste. Acestea încep să sintetizeze o nouă rețea de colagen care va
deveni mineralizată. Umplerea gropii de resorbție cu os nou este urmată de o
perioadă de inactivitate.
Pe suprafața mineralizată a oaselor, osteoclastele sunt situate în imediata
apropiere a osteoblastelor (Figura 8). Această vecinătate a celor două celule a
sugerat existența unei semnalizare celulă-celulă prin contact direct (Figura 9).
Într-adevăr, osteoblastele activate exprimă pe suprafața lor o proteină numită
„receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand” sau RANK-L, care
interacționează cu receptori specifici exprimați pe suprafața osteoclastelor
(RANK), activându-i prin contactul celular. Osteoblastele secretă, de asemenea,
o proteină solubilă numită osteoprotegerină (OPG), care are o structură similară
cu cea a RANK și acționează ca o capcană, întrerupând interacțiunea de contact
a osteoblastelor și osteoclastelor. În funcție de predominanța expresiei RANK-L
sau OPG, asocierea dintre formarea oaselor și liză va fi favorizată sau inhibată.

Figura 8. Imagine histologică care prezintă o margine de remodelare

osoasă, căptușită de osteoclaste și osteoblaste, care se află în imediata
apropiere. Osul mineralizat conține, de asemenea, osteocite.

Toți hormonii majori și citokinele care exercită efecte asupra metabolismului

osos, inclusiv hormonul paratiroidian (PTH) și forma activă a vitaminei D
(1α,25(OH)2D3 sau calcitriol) acționează asupra receptorilor exprimați de
osteoblaste. Osteoblastele secretă, de asemenea, alte citokine, cum ar fi factorul
de stimulare a coloniilor monocitare sau M-CSF (monocyte colony stimulating
factor), factorul de necroză tumorală alfa sau prostaglandine care vor activa, de
asemenea, direct osteoclastele prin intermediul receptorilor specifici (Figura 9).
Cuplarea dintre activitatea osteoblastică și osteoclastică începe, prin urmare, cu
activarea osteoblastelor, care vor activa în continuare osteoclastele. Odată ce
206
formarea și liza osoasă sunt cuplate, dacă activarea osteoclastică persistă,
osteoliza va depăși osteoformarea cu până la zece ori, ducând în timp la pierdere
osoasă prin turnover crescut, cum ar fi în hiperparatiroidism sau în intoxicația cu
vitamina D.

Figura 9. Semnalizarea prin contact direct și cea paracrină dintre

osteoblaste (Ob) și osteoclaste (Oc).

Diverse produse catabolice specifice de degradare a colagenului de tip I, cum

ar fi telopeptidele procolagenului de tip I, hidroxiprolina și reticulele de piridiniu
(piridinolina și deoxipiridinolina) sunt markeri ai activității osteoclastice
(osteoliză). Proteinele extracelulare non-colagenice secretate specific de către
osteoblaste (fosfatază alcalină osoasă, osteocalcină sau osteopontină) sunt
markeri ai activității osteoblastice (formareosoasă). Acești markeri biologici
oferă informații cu privire la amplitudinea turnover-ului osos, precum și la
predominanța efectelor osteoblastice (formatoare de os) sau osteoclastice (litice
osoase). Aplicația lor clinică este, însă, în prezent destul de limitată.
Metabolismul osos este strâns legat de metabolismul calciului și fosfatului.
Există trei modulatori majori ai calciului, fosfatului și metabolismului osos:
hormonul paratiroidian (parathormon sau PTH), forma activă a vitaminei
D (1,25(OH)2D3 sau calcitriol) și, cel mai recent descris, factorul de creștere a
fibroblastului 23 (FGF23). Alți hormoni au, de asemenea, un impact
semnificativ asupra osului. De exemplu, hormonii sexuali împiedică pierderea
osoasă prin turnover crescut. Glucocorticoizii au efecte nocive asupra oaselor,
ducând la osteoporoză indusă de corticoizi, detaliată în cursurile următoare.
Cortizolul crește excreția renală de calciu și antagonizează efectele calcitriolului
asupra absorbției calciului, ducând la hipocalcemie. Hormonii tiroidieni cresc
turnover-ul osos și, în exces, sunt factori favorizanți pentru osteoporoză, în
special la femeile aflate în postmenopauză. Axa somatotropă este implicată în
atingerea masei maxime osoase. GH excesiv duce la retenție de fosfați și
hipercalciurie. Calcitonina, secretată de celulele C parafoliculare tiroidiene, este
207
un antagonist important al PTH la alte specii, cum ar fi peștele, dar are efecte
minime asupra turnover-ului osos la om. Interesant este că, calcitonina
acționează asupra receptorilor specifici de pe osteoclaști, inhibând direct
activitatea lor. Calcitonina de la alte specii, cum ar fi somonul, este mult mai
potentă decât calcitonina umană și poate inhiba activitatea osteoclastică și la om.
REGLATORII MAJORI AI METABOLISMULUI OSOS ȘI
FOSFOCALCIC

HORMONUL PARATIROIDIAN (PARATHORMON, PTH)

PTH este secretat de celule specializate concentrate în glandele paratiroide.
De obicei, există patru glande paratiroide, situate în partea din spate a tiroidei,
fiecare glandă paratiroidiană pentru unul dintre cei patru poli ai lobilor
tiroidieni(Figura 10). Glandele paratiroide supranumerare și/sau ectopice pot fi,
cu toate acestea, găsite la până la 15% din populația generală. Glandele
paratiroide ectopice pot fi localizate în mediastin sau chiar în timus. Există două
tipuri histologice de cellule paratiroide: celulele principale, care apar mai
întunecate la colorația cu hematoxilină-eozină și celulele clare sau oxifile, mai
mari și mai rare, cu o nuanță deschisă de roz (Figura 11). Ambele tipuri de celule
au o capacitate similară de a sintetiza PTH. Celulele paratiroide, în special
celulele clare, sunt bogate în depozite de lipide, permițând persistența trasorului
radioactiv cu technețiu – sestamibi în glandele paratiroide.

Figura 10. Vedere posterioară a glandei tiroide, incluzând cele patru glande
paratiroide

Celulele paratiroide sintetizează precursorul PTH, care este codat de gena

hormonului paratiroidian, situat pe cromozomul 11. Odată sintetizat prin
transcripția ARNm și translație, precursorul PTH sau pre-pro-PTH este
transportat în reticulul endoplasmatic neted, unde fragméntele pre- și pro sunt
scindate și PTH-ul intact este încorporat în vezicule de secreție care eliberează
PTH intact în circulația generală (Figura 12). Sinteza PTH se află sub influența
directă a calciului circulant, care acționează la nivelul detecției calciului,
receptorilor cuplati cu proteina G, aflați pe suprafata celulelor paratiroide.
208
Activarea receptorului de calciu determină o creștere a calciului intracelular,
care declanșează un mecanism de blocare a expresiei genei PTH, dar și o
inhibiție non-genomică a exocitozei PTH, inhibând astfel potent și rapid secreția
de PTH cu potență. Promotorul genei PTH conține o regiune de legare pentru
receptorul vitaminei D. Vitamina D activă inhibă, de asemenea, expresia genei
PTH la nivel genomic (Figura 12). Hiperfosfatemia este, de asemenea, un
declanșator puternic al secreției de PTH, în timp ce hipomagneziemia inhibă
secreția de PTH.

Figura 11. Histologia glandelor paratiroide, cu cele două tipuri majore de celule
paratiroide

Figura 12. Sinteza PTH în celulele paratiroidiene. (1) sinteza precursorului

PTH. (2) clivarea fragmentelor pre-și pro în reticulul endoplasmatic neted (3)
încorporarea și (4) eliberarea de PTH intact în circulația generală. (5) inhibarea
secreției și eliberarea de PTH de către calciul circulant (6) inhibarea sintezei de
PTH de către calcitriol
209
 PTH intact are 84 de aminoacizi (Figura 13). Este format dintr-o regiune/
fragment aminoterminal de 28 de aminoacizi, care este activ pe receptorii PTH,
o regiune balama de 5 aminoacizi și o regiune/ fragment carboxiterminal de 51
de aminoacizi, care are o perioadă de înjumătățire mai lungă și poate servi ca
transportor pentru fragmentul aminoterminal. Sub acțiunea unei enzime prezente
în circulația generală, PTH intact este scindat în fragmentul aminoterminal și cel
carboxiterminal cu durată de viață mai lungă, ceea ce face ca detectarea nivelului
de PTH circulant să fie dificil de evaluat și cuantificat. Tehnicile sandwich
moderne cu imunofluorescență, enzimatice sau radiometrice permit evaluarea
PTH intact, reflectând precis activitatea de secreție a glandelor paratiroide
(Figura 14).

Figura 13. PTH intact circulant

Figura 14. Tehnica sandwich pentru evaluarea PTH intact. Un prim

anticorp monoclonal specific pentru regiunea aminoterminală a PTH este fixat
în exces pe o fază solidă (1). După spălarea fragmentului carboxiterminal, se
adaugă un al doilea anticorp monoclonal specific regiunii carboxiterminale

210
 (2). Al doilea anticorp declanșează o reacție care poate fi cuantificată
evaluând nivelul de PTH intact în serul pacientului (3).

La nivel osos, PTH acționează asupra receptorilor de membrană specifici

localizați pe osteoblaste, activându-i și crescând expresia RANK-L, inhibând în
același timp secreția de OPG (Figura 9). PTH inhibă, de asemenea, apoptoza
osteoblastelor. Este descris un bioritm de secreție de PTH, cu două vârfuri
zilnice pe un fond de bază scăzut. Dacă PTH crește pentru o perioadă scurtă,
stimulează predominant activitatea osteoblastică și formarea oaselor. Pe acest
principiu se bazează terapia osteoporozei folosind injecții secvențiale cu analogi
de PTH (vezi mai jos). Dacă PTH este totuși crescut cronic, activarea
osteoblastică duce la stimularea ulterioară a activității osteoclastice. Stimularea
osteoclastică de lungă durată depășește activitatea osteoblastică și duce,
dimpotrivă, la demineralizarea osoasă (vezi în continuare în acest capitol).

La nivel renal, PTH inhibă reabsorbția fosfatului la nivelul tubulului

contort proximal, prin reducerea expresiei co-transportatorilor de Na-P de la
polul celular apical (urinar). Excesul de PTH determină, prin urmare,
hiperfosfaturie și hipofosfatemie (Figura 15). La nivelul tubilor distali și
colectori, PTH crește expresia și activează canalele de calciu ale membranei
apicale, precum și o proteină de transport intracelular de calciu și proteine co-
transportoare de sodiu-calciu ale membranei bazo-laterale, maximizând astfel
reabsorbția calciului la acest nivel și contribuind, în exces, la hipercalcemie.
Deși inițial excesul de PTH scade calciuria, excesul de calciu circulant forțează
filtrarea glomerulară, ceea ce duce la hipercalciurie și crește riscul de litiază.
Excesul de PTH primar (hiperparatiroidism primar) este, prin urmare, însoțit de
hipercalcemie, hipofosfatemie, hipercalciurie și hiperfosfaturie (Figura 15, vezi
și în continuare în acest capitol).

Figura 15.Efectele renale ale PTH. Excesul de PTH stimulează

reabsorbția calciului (+), care duce la hipercalcemie și inhibă reabsorbția

211
fosfatului (-), care duce la hiperfosfaturie și hipofosfatemie. Calciul circulant în
concentrație mare forțează filtrarea glomerulară (+),ducând la hipercalciurie.

PTH stimulează transcripția genei care codează 1D hidroxilaza de către

celulele tubulare proximale, favorizând astfel sinteza formei active a vitaminei
D, 1D, 25(OH)2D3 sau calcitriol (vezi în continuare în acest capitol).

VITAMINA D

Vitamina D3 este sintetizată la nivelul pielii din precursorul 7

dehidrocolesterol sub influența razelor ultraviolete și unei conversii termice.
Vitamina D3 (sau colecalciferol, de origine animală) și vitamina D2
(ergocalciferol, din ciuperci, nucă de cocos, soia) pot fi, de asemenea,
disponibile din nutrienți sau suplimente. Odată ajunsă în circulația generală,
vitamina D este legată de o proteină de transport specifică, proteina de legare a
vitaminei D (vitamin D binding protein sau DBP) și intră în circulația
hepatică. Cea mai mare parte a vitaminei D este deja supusă la 25 hidroxilare în
celulele hepatice, sub influența 25 hidroxilazei hepatice. Cel mai important
metabolit al vitaminei D găsit în circulația generală este, prin urmare,
precursorul activ al vitaminei D, 25OH-D3. 25OH-D3 poate fi măsurat în sânge
și oferă o imagine a repleției vitaminei D. 25OH-D3 suferă o a doua hidroxilare
în poziția 1D, la nivelul rinichilor, ceea ce duce la forma sa activă pe receptor,
1D,25(OH)2D3 sau calcitriol. 1D hidroxilaza este o enzimă dependentă de
citocromul 450 și este activată de diverși factori, cum ar fi hipocalcemia și PTH,
dar inhibată de alții, cum ar fi FGF23 și însăși 1D,25(OH)2D3, care favorizează
inactivarea hidroxilării în poziția 24, rezultând 24,25(OH)2D3, un metabolit
inactiv (Figura 16). 1D,25(OH)2D3 circulantă activată este de 1000 de ori mai
mică decât 25OH-D3, de aceea hidroxilarea 1D este considerată o reacție
limitantă, reglând fin activarea vitaminei D.

212
 Figura 16. Metabolismul vitaminei D (vezi textul pentru detalii)
Deși 25OH-D3 este un parametru surogat deoarece nu reflectă acțiunile
directe ale calcitriolului în celulele țintă sau 1D hidroxilarea extrarenală în alte
țesuturi, cum ar fi monocitele sau celulele paratiroidiene, se consideră
convențional că valori mai mici de 20-30 ng/ml 25OH-D3 reflectă insuficiența
sau deficiența de vitamină D.
Efectele vitaminei D asupra oaselor. Macrofagele (monocitele), care
sunt precursori ai osteoclastelor, posedă receptori nucleari ai vitaminei D și
încep să se diferențieze în osteoclaste sub influența calcitriolului (Figura 17).
Odată diferențiate, osteoclastele își pierd receptorii de vitamina D. Osteoblastele
posedă receptori ai vitaminei D, iar activitatea lor este stimulată de calcitriol.
Similar cu efectele PTH, calcitriolul reglează pozitiv RANK-L și reglează
negativ expresia osteoprotegerinei, favorizând cuplarea osteoblast-osteoclast
(Figura 9).

213
 Figura 17. Efecte congruente ale PTH și calcitriol asupra celulelor osoase.
Odată diferențiate în osteoclaste, celulele precursoare își pierd receptorii de
vitamina D.

Nivelurile normale de vitamina D contribuie la o relație optimă osteoblast-

osteoclast și la dezvoltarea osoasă. Concentrația foarte mare de vitamină D
provoacă intoxicație cu vitamina D unde, similar hiperparatiroidismului,
activitatea osteoclastică depășește formarea oaselor (osteoblastică), ceea ce duce
la demineralizare osoasă agresivă și hipercalcemie.

Efectele vitaminei D asupra intestinului. Rolul major al vitaminei D în

reglarea calciului, fosfaților și metabolismului osos este prin stimularea
absorbției active a calciului și fosfatului la nivel intestinal. Prin acest mecanism,
vitamina D conferă substrat circulant pentru mineralizarea oaselor. Vitamina D
stimulează intrarea rapidă a calciului în interiorul celulelor intestinale, prin
efecte non-genomice, posibil mediate de un receptor membranar. Vitamina D
exercită, de asemenea, efecte genomice asupra celulelor intestinale. Aceste
efecte sunt mediate de receptorul său nuclear, care heterodimerizează cu
receptorul pentru acidul retinoic RXR. Vitamina D crește expresia proteinei de
legare a calciului 9K (CaBP), care transportă calciul de la un pol al celulei
intestinale la celălalt, legarea de citoschelet și, de asemenea, de o ATPază
implicată în transportul activ de calciu la polul bazal al celulei intestinale (Figura
18).

214
 Figura 18.Vitamina D stimulează intrarea rapidă a calciului în interiorul
celulelor intestinale, prin efecte non-genomice, posibil mediate de un receptor de
membrană (1). Vitamina D exercită, de asemenea, efecte genomice, mediate de
receptorul său nuclear. Vitamina D crește expresia proteinei de legare a calciului
9K (CaBP) (2) și a uneiATPaze implicate în transportul activ al calciului la polul
bazal al celulei intestinale (3).

O imagine general a interferenței celor doi reglatori majori ai calciului și

metabolismului osos poate fi reluată după cum urmează: PTH acționează mai
ales asupra oaselor și rinichilor, în timp ce 1,25(OH)2D3 (calcitriol) acționează
asupra intestinului, dar și asupra oaselor. PTH activează 25OH-D3 până la
1,25(OH)2D3 prin 1D hidroxilare, în timp ce 1,25(OH)2D3 inhibă expresia genei
PTH a celulelor paratiroide (Figura 19). Prin această interferență, cei doi
hormoni sunt capabili să mențină calciul în circulație într-un interval restrâns de
normalitate (Figura 20), ceea ce este crucial pentru sănătatea generală, deoarece
hiper- și hipocalcemia sunt însoțite de tulburări majore (vezi mai târziu în acest
capitol).

Figura 19. Interferența dintre PTH și forma activă a vitaminei D (a se

vedea textul). Săgeată solidă - stimulare, săgeată punctată - inhibare.
215
 Figura 20.Reglarea fină a nivelului de calciu circulant poate fi explicată
prin interacțiunea PTH și 1,25(OH)2D3. Orice scădere ușoară a calciului
circulant este urmată rapid de o creștere a secreției de PTH din causa lipsei de
feedback negativ la nivelul glandelor paratiroide (2). Creșterea PTH stimulează
reabsorbția calciului renal (3) și activează vitamina D prin1D hidroxilare, ceea
ce duce la creșterea producției de 1,25(OH)2D3 (4) și a absorbției calciului
intestinal activ(5). Atât nivelurile de PTH mai mari, cât și de 1,25(OH)2D3
accelerează turnover-ul osos și eliberează calciul din rezervele osoase (6). Prin
toate aceste mecanisme, calciul circulant se normalizează (7). Normalizarea
calciului seric și creșterea 1,25(OH)2D3 inhibă secreția de PTH (8) și se ajunge la
un nou echilibru.

FACTORUL DE CREȘTERE FIBROBLASTIC 23 (FGF23)

Factorul de creștere fibroblastic 23 (FGF23) este o glicoproteină recent

descrisă de 32 kDa din familia factorilor de creștere fibroblastici. Atât excesul,
cât și deficitul de FGF23 descrise în boli rare provoacă perturbări majore ale
metabolismului fosfocalcic. FGF23 este secretat de osteocite și osteoblaste și
acționează asupra receptorilor citokinici specifici care se dimerizează și se leagă
de un co-receptor numit alfa-kloto. FGF23 are, împreună cu PTH, un efect
inhibitor important asupra reabsorbției fosfatului la nivelul tubului proximal, dar
stimulează, de asemenea, reabsorbția distală a calciului. Secreția de FGF23 este
stimulată de hiperfosfatemie, vitamina D și PTH. Spre deosebire de PTH, FGF23
inhibă puternic 1D hidroxilaza, inhibând astfel activarea renală a vitaminei D.

216
Receptorii FGF23 sunt, de asemenea, exprimați la nivelul celulelor paratiroide.
FGF23 poate de asemenea inhiba direct secreția de PTH la nivelul glandelor
paratiroide, așa cum este descris la modélele animale. Prin urmare, FGF23 pare a
fi un tampon în interacțiunea PTH - 1,25(OH)2D3 (Figura 21).

Figura 21. Feedback-urile care interconectează cele două reglatoare

clasice ale metabolismului osos (PTH și calcitriol) cu FGF23 descris mai recent.

HIPERPARATIROIDISMUL

Secreția excesivă de PTH poate fi întâlnită în două condiții majore:

hiperparatiroidismul secundar, ca o reacție la stimulii periferici (precum
hiperfosfatemia, hipocalcemia sau deficiența de vitamina D, toate întâlniteîn
boala cronică de rinichi-BCR) sau hiperparatiroidismul primar, care constă in
hipersecreție autonomă de PTH din adenoamele, carcinoamele sau hiperplaziile
paratiroidiene. Factorii de lungă durată care duc la apariția
hiperparatiroidismului secundar pot duce in timp, de asemenea, la autonomizarea
secreției de PTH (hiperparatiroidism terțiar). Indiferent de etiologie, nivelul
crescut de PTH are un impact negativ asupra osului, ducând la demineralizare
osoasă și fracturi patologice. Osteodistrofia renală reflectă complicațiile osoase
ale BCR și include turnover osos crescut determinat de hiperparatiroidismul
reactiv, dar și o formă de turnover osos foarte scăzut cu nivel suboptimal de PTH
(boală osoasă adinamică) și osteomalacia indusă de intoxicația cu aluminiu la
pacienții supuși dializei. În secțiunea următoare vom continua sa prezentăm
hiperparatiroidismul primar.

217
 HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR

DEFINIȚIE

Hiperparatiroidismul primar reprezintă o autonomizare a funcției uneia sau

mai multor glande paratiroide. În această afecțiune, un grup de celule
paratiroidiene nu răspunde complet la feedback-urile negative și secretă, prin
urmare, niveluri de PTH mai mari decât in mod normal.

FIZIOPATOLOGIE

Hiperparatiroidismul primar este o frecventă patologie endocrină de diferite

grade de severitate. La nivelul rinichiului, PTH-ul în exces stimulează
reabsorbția de calciu la nivelul tubilor contorți distali și inhibă reabsorbția de
fosfat la nivelul tubilor proximali.PTH-ul în exces activează producția crescută
de 1,25(OH)2D3, care crește absorbția intestinală activă a calciului. Nivelurile
crescute de PTH și 1,25(OH)2D3 accelerează împreună turnover-ul osos,
cauzând demineralizare, pierdere osoasă și fragilitate osoasă crescută, precum si
eliberarea unor cantități mari de calciu din rezervele osoase. Nivelurile serice
crescute de calciu și 1,25(OH)2D3 sunt incapabile să inhibe secreția de PTH din
țesutul paratiroidianafectat, care este iresponsiv la feedback-ul negativ,
instalându-se astfel un cerc vicios, ducând mai departe la demineralizare osoasă,
calcificarea țesuturilor moi prin hipercalcemie și risc mare de litiază renală
datorită hipercalciuriei (Figura 22).

Figura 22. Hiperparatiroidism primar. Cantitățile crescute de PTH secretat (1)

stimulează reabsorbția calciului la nivelul rinichiului și blochează reabsorbția de
fosfat (2). PTH-ul activează cantități mari de 1,25(OH)2D3 (3) care crește
absorbția intestinală activă de calciu și, împreună cu nivelurile crescute de PTH,
218
 accelerează turnoverul osos determinând demineralizare și eliberarea unor
cantități mari de calciu din rezervele osoase (4). Concentrațiile mari de calciu si
1,25(OH)2D3 nu pot inhiba secreția de PTH datorită rezistenței la feedback-ul
negativ (6), instalându-se un cerc vicios, care duce la demineralizare osoasă,
calcificări ale țesuturilor moi si litiază renală.

INCIDENȚĂ. EPIDEMIOLOGIE

În urmă cu jumătate de secol, hiperparatiroidismul primar se credea a fi o

afecțiune foarte rară deoarece erau diagnosticate doar formele severe, însoțite de
complicații importante. În zilele noastre, hiperparatiroidismul primar este
considerat, dimpotrivă, o afecțiune frecventă, implicând 0.3% din populația
generală și 2% dintre femeile cu vârsta între 50 și 70 de ani (raportul femei-
bărbați este 3/1). Cei mai mulți dintre pacienții diagnosticați in prezent sunt
pauci- sau asimptomatici la momentul diagnosticului și sunt descoperiți prin
măsurarea accidentală a unui nivel crescut de calciu seric, prin găsirea
întamplătoare la ecografie a unei imagini de adenom paratiroidan sau prin
contrastul unei mase osoase mai scăzute, în special la nivelul radiusului, la
evaluarea de rutină a densității minerale osoase prin tehnica DXA.

ETIOLOGIE

-Hiperparatiroidismul primar este mai ales sporadic și cauzat în 9/10 cazuri de

unul sau mai multe (multiple) adenoame paratiroidiene.

-În mai puțin de 1/10 cazuri, hiperparatiroidismul primar poate fi cauzat de

hiperplazia tuturor glandelor paratiroide (Figura 23).

-Carcinoamele paratiroidiene sunt rare (1% sau mai puțin din toate cazurile)
(Figura 24). Tumorile sunt, de obicei, mari și însoțite de niveluri crescute de
PTH și de invazie locală. Aceste tumori metastazează rar.

-Adenoamele paratiroidiene multiple pot fi asociate în cadrul neoplaziilor

endocrine multiple: tipul 1 (MEN1) asociind hiperparatiroidismul primar cu
tumori ale tractului gastrointestinal și pancreatic endocrin și tumori pituitare, și
este cauzat de o mutație inactivatoare a meninei; și tipul 2a(MEN2A) care
asociază cancer tiroidian medular cu hiperparatiroidism primar și feocromocitom

219
si este determinat de o mutație activatoare a protoocongenei RET (figura 25)
(vezi capitolul dedicat).

-O altă formă rară de hiperparatiroidism primar familial este sindromul

hiperparatiroidism-tumoră maxilară, cauzat de o mutație a parafibrominei.

-O afecțiune genetică foarte rară ce imită hiperparatiroidismul primar este

hipercalcemia hipocalciurică familială (FHH) în care pacienții prezintă o mutație
inactivatoare a receptorului pentru calciu. Pacienții, de obicei heterozigoți, vor
avea hipercalcemie ușoară, asimptomatică, „benignă” și niveluri ușor crescute de
PTH, cu hipocalciurie. Aceștia nu beneficiază de paratiroidectomie, dar sfatul
genetic este necesar pentru a preveni paratiroidectomiile inutile si care le pot
complica viața.

Figura 24.
Carcinom
paratiroidian

Figura 23. Cauzele majore de hiperparatiroidism primar: transformare

adenomatoasă sporadică a uneia sau mai multor glande paratiroide și hiperplazia
tuturor glandelor paratiroide.

220
Figura 25. Forme rare de hiperparatiroidism familial: neoplazii endocrine
multiple, sindromul hiperparatiroidism-tumoră maxilară (HPT-JT) și
hipercalcemia hipocalciurică familială.

SEMNE CLINICE

La aproximativ un sfert dintre pacienții diagnosticați, hiperparatiroidismul

primar poate determina complicații ușoare, moderate sau chiar severe, însoțite de
semne clinice. Spectrul clinic poate fi rezumat după cum urmează (Figura 26):

-„pietre”-litiază renală recidivantă și calcificări de țesuturi moi(e.g.

nefrocalcinoză – Figura 27) favorizate de hipercalcemie și hipercalciurie.

-„oase” - pierderea masei osoase, în special la nivel subperiostal, mai severă la

nivelul radiusului (figura 28), evoluând spre osteoporoză și fracturi patologice
(figura 29); și o complicație osoasă rară, dar extrem de severă, cu apariția de
221
 pseudotumoricolagenice brune cu componentă chistică, cu fracturi patologice
spontane, multiple, cunoscută ca osteita fibroasă chistică (Figura 30).

„PIETRE” „OASE”

- litiază renală - osteită fibroasă chistică

- nefrocalcinoză - osteoporoză

- calcificări țesuturi moi

PTH

„MANIFESTĂRI „MANIFESTĂRI PSIHICE”

ABDOMINALE”
-letargie, astenie, anorexie
-constipație
-depresie
-indigestie, greață,
„ALTELE” -pierdere memorie
vărsături
-astenie musculară proximală -psihoză-paranoia
-ulcer peptic
-keratită, conjunctivită, prurit -perturbarea personalității,
-pancreatită
nevroză

-confuzie, stupoare, comă

Figura 26. Semne clinice majore si complicații în hiperparatiroidsmului primar

222
Figura 27. Calcificări caliceale renale în nefrocalcinoză, așa cum sunt observate
la radiografia simplă, la computer tomografie(CT) și la ultrasonografie.

Figura 28. Stânga-microarhitectură osoasă la nivelul crestei iliace observată la

microscopia electronică de scanare prezentând os trabecular și os compact
subperiostal; dreapta- microarhitecutură osoasă modificată de
hiperparatiroidsmul primar, cu resorbție osoasă subperiostală, dar cu prezervarea
relativă a osului trabecular. (Parisien M et al. , J Clin EndocrinolMetab.
1990;70:930-938)

223
Figura 29. Modificări radiologice osoase în hiperparatiroidsmul primar. a.
Demineralizarea subperiostală a falangelor. b. Demineralizarea osului pelvic. c.
Demineralizarea oaselor craniale (aspect de „sare și piper”. d. tumori brune ale
humerusului și fractura de cap humeral.

-„manifestări abdominale”- incluzând ulcerul peptic determinat de

hipersecreția de gastrină indusă de hipercalcemie și pancreatită cauzată de
blocajul ductelor Wirsung sau Santorini prin microlitiază.

-„manifestări psihice”-însoțesc hipercalcemia severă, împreună cu anorexia și

pierderea in greutate.

-alte semne clinice incomplet explicate (Figura 26).

Figura 30. Imagini radiologice de tumori brune la nivelul tibiei distale (a),
humerusului proximal (b) și osului metacarpian mijlociu (c). Aspectul anatomic
al unui femur cu osteită fibroasă chistică (d).

224
EXPLORARE

Algoritmul investigațiilor la un pacient suspectat cu hiperparatiroidism

primar este prezentat în Figura 31.

-Prezența calciului crescut și a fosfatului scăzut, în prezența anormală a

nivelurilor mari de PTH, face diagnosticul de hiperparatiroidism primar foarte
probabil.

-În situația rară când PTH-ul este foarte scăzut în prezența hipercalcemiei și a
hipofosfatemiei, eventual într-un context de malignitate, trebuie măsurată
proteina legată de PTH (PTHrP), nivelurile crescute ale acesteia diagnosticând
hipercalcemia din malignitate (sindrom paraneoplazic).

-Calciuria foarte scăzută crește supoziția de hipercalcemie hipocalciurică

familială rară care trebuie confirmată de screening-ul familial biologic și genetic,
urmat apoi de sfatul genetic.

-Hipovitaminoza D este, în zilele noastre, frecvent asociată cu

hiperparatiroidismul primar, mascând profilul ionic, dar amplificând riscurile
anumitor complicații. Mai mult decât atât, hipovitaminoza D poate determina
hiperparatiroidism secundar care trebuie exclus de repleția vitaminei D.
Evaluarea 25OHD3 este, prin urmare, importantă în investigarea
hiperparatiroidsmului primar.

-Anamneza este importantă pentru a exclude forme iatrogenice (e.g. litiu-

induse) sau familiale rare de hiperparatiroidism primar.

-Odată ce s-a stabilit diagnosticul de hiperparatiroidism primar, evaluarea

ulterioară este necesară pentru observarea amplitudinii complicațiilor și
localizarea țesutului paratiroidian afectat.

LOCALIZARE ȘI TERAPIE

Tratamentul hiperparatiroidismului primar este chirurgical, complicațiile

cronice, precum osteoporoza sau boala renală și complicațiile postoperatorii,
precum sindromul oaselor flămânde (vezi mai jos) trebuie tratate după operație.
Formele foarte ușoare sau asimptomatice de hiperparatiroidism primar sunt
foarte frecvente. Aceste forme erau înainte ținute sub urmărire. În zilele noastre,
tendința este de a opera chiar și formele ușoare, asimptomatice, deoarece a fost
demonstrat faptul că hiperparatiroidismul primar, dacă nu se intervine chirugical,
va duce în timp la pierdere osoasă semnificativă și la un risc crescut de
osteoporoză si fracturi, pe când tratamentul este însoțit de creșterea
semnificativă a masei osoase și a unui risc mai mic de osteoporoză și fractură

225
Figura 31. Schema de investigare a hiperparatiroidismului primar. PTHrP-
proteina legată de parathormon, FHH-hipocalciurie hipercalcemică familială.

-Localizare. Odată ce hiperparatiroidsmul primar este diagnosticat, este

important ca țesutul paratiroidian afectat sa fie localizat înainte de intervenția
chirurgicală. Din moment ce un adenom paratiroidian solitar este cea mai
frecventă cauză de hiperparatiroidism primar, localizarea sa înainte de operație
este importantă pentru alegerea adenomectomiei minim invazive pentru
vindecarea pacientului. Localizarea preoperatorie poate, de asemenea, identifica
prezența de adenoame paratiroidiene multiple și chiar de adenoame
paratiroidiene ectopice, permițând chirurgului sa adapteze strategia chirugicală.
Tehnicile utilizate în prezent pentru vizualizarea glandelor paratiroide mărite
sunt ultrasonografia regiunii cervicale anterioare și scintigrafia cu
Tc99Sestamibi.

a. Ultrasonografia regiunii cervicale anterioare. Adenoamele

paratiroidiene pot fi localizate ecografic, ca tumori hipoecogene localizate
în spatele capsulei tiroidiene (Figura 32). Principala problemă în
localizarea adenoamelor paratiroidiene prin investigarea ecografică este
sensibilitatea (adenoamele paratiroidiene pot fi uneori mici sau chiar
ectopice și, prin urmare, dificil de localizat) și specificitatea (adenoamele

226
 tiroidiene sunt frecvente și pot fi confundate uneori cu adenoamele
paratiroidiene) insuficiente.

Figura 32. Imagine ecografică a unui adenom paratiroidian mare, localizat din
posterior spre inferior lob tiroidian stâng. Secțiunea transversală arată un nodul
subcapsular hipoecogen (a). Secțiunea longitudinală descrie aceeași leziune care
are un semnal Doppler important, ce sugerează hipervascularizație (b).

b. Scintigrafia cu 99Tc Sestamibi. Cealaltă metodă utilizată de rutină pentru

localizarea adenoamelor paratiroidiene este scintigrafia cu 99Tc Sestamibi.
Trasorul este concentrat în țesuturile tiroidan si paratiroidian, dar persistă
mai mult timp in țesuturile bogate în grăsimi, precum adenoamele
paratiroidene. O a doua scanare realizată un moment mai târziu va
confirma localizarea adenomului prin persistența acumulării focale la
nivelul său (Figura 33). Suprapunerea imaginii ecografice cu cea realizată
prin scanarea cu Tc99-Sestamibi permite localizarea adenomului
paratiroidian la un nivel ridicat de acuratețe. Scintigrafia cu 99Tc-
Sestamibi mai poate localiza adenoame paratiroidiene multiple și ectopice
(Figura 34).

Figura 33. Scintigrafia cu 99 Tc-Sestamibi. Stânga- scanarea precoce ce

arată extensie inferioară la nivelul lobului tiroidian stâng sugerând
227
 prezența unui adenom paratiroidian inferior stâng. Dreapta-scanarea
tardivă confirmă persistența trasorului radioactiv specific în cadrul unui
adenom paratiroidian.

Figura 34. Scintigrafia cu 99Tc Sestamibi descriind scanarea precoce

(stânga) și tardivă (dreapta) cu asimilarea ectopică a trasorului într-un
adenom paratiroidian mediastinal.

c. Alte tehnici de localizare a paratiroidelor sunt CT-ul, IRM-ul și PET scan-

ul, care sunt utilizate pentru confirmarea adenoamelor paratiroidiene
ectopice sau multiplu localizate.
d. Diagnosticul și terapia formelor ereditare de hiperparatiroidism primar
regăsit in familiile cu neoplazii endocrine multiple implică prezența
adenoamelor paratiroidene multiple cu risc mare de recidivă. Aceste cazuri
vor fi discutate in cadrul capitolului dedicat.

-Chirugie. Cele doua tehnici folosite de rutină sunt:

a. Paratiroidectomia minim invazivă, atunci când tumora paratiroidiană

este solitară și localizată cu acuratețe înainte de intervenție, și
b. Chirugia clasică, cu explorarea tuturor glandelor paratiroide.

-Dozarea rapidă intraoperatorie a PTH-ului. Tratarea pacientului poate fi

confirmată precoce în timpul intervenției chirurgicale prin măsurarea
intraoperatorie a PTH-ului. Dacă PTH-ul scade la mai puțin de 50% din valoarea
inițială dupa excizia unui adenom paratiroidian, atunci pacientul poate fi
considerat tratat. Dacă PTH-ul persistă la un nivel crescut, va fi suspectată
prezența afectării multiglandulare paratiroidiene , și se va trece de la chirugie

228
minim invazivă la chirugia clasică a gâtului, pentru a examina toate glandele
paratiroide. Glandele paratiroide normale sunt foarte mici, apărând ca mici
puncte gălbui pe fundalul roz tirodian. Țesutul paratiroidian normal trebuie
prezervat și doar adenoamele paratiroidiene trebuie să fie excizate. Dacă excizia
interesează toate glandele paratiroide, un fragment mic paratiroidian poate fi
reimplantat la nivelul antebrațului cu excizie ulterioară facilă în caz de recidivă a
hiperparatiroidsmului la nivelul țesutului implantat.

-Complicații postoperatorii. După îndepărtarea adenomului paratiroidian, o

parte dintre pacienți dezvoltă hipocalcemie severă, deoarece o mare parte din
calciul circulant intră la nivelul osului datorită turnoverului osos rezidual
crescut. Acest fenomen este cunoscut ca „sindromul oaselor flămânde” și este
o urgență medicală, necesitând tratament cu gluconat de calciu (100 mg iv în
bolus lent timp de 10-20 minute, cu repetarea nivelelor de calciu sau perfuzie
continuă cu calciu, 100 mg/h). Forma activă a vitaminei D, hidroxilată în poziția
1alfa, trebuie apoi adăugată în combinație cu doze mari de calciu oral (vezi mai
jos).

HIPOPARATIROIDISMUL

DEFINIȚIE
Deficiența secreției sau a activității PTH-ului determină hipoparatiroidism-
o boală care este imaginea în oglindă a hiperparatiroidismului primar și care
asociază hipocalcemie și hiperfosfatemie.

PATOGENEZĂ, CONSECINȚE CLINICE

Patogeneza hipoparatiroidismului este prezentată in Figura 35. Semnele

clinice de hipoparatiroidism sunt mai mult legate de hipocalcemie, determinând
hiperexcitabilitate neuromusculară. Hipocalcemia severă este periculoasă și
trebuie corectată rapid, deoarece poate fi însoțită de spasme laringiene,
convulsii, insuficiență cardiacă congestivă, aritmii cardiace și pseudotumori
cerebrale.

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

Hipocalcemia și tetania pot fi cauzate de alte afecțiuni (hipovitaminoza D,

insuficiența renală cronică, sindromul oaselor flămânde, metastaze osteoblastice,
medicamente ce scad turnoverul precum bifosfonați sau denosumab, chelatori de
calciu, variate forme de alcaloză, hipomagnezemie). Diagnosticul diferențial
229
între diferitele cauze de hipovitaminoza este prezentat in tabelul 1. În acest
capitol vom detalia doar hipocalcemia si tetania legate de hipoparatiroidism.

Figura 35. Patogeneza hipoparatiroidismului. Scăderea secreției de PTH (1)

diminuează activitatea 1alfa hidroxilazei și activarea renală a vitaminei D (2),
determinând o scădere a absorbției intestinale active de calciu care contribuie la
hipocalcemie. PTH-ul și 1alfa, 25(OH)2D3 scăzute scad turnoverul osos și
calciul iese din oase (3). PTH-ul scăzut permite reabsorbția de fosfat la nivelul
rinichiului, determinând hipofosfaturie și hiperfosfatemie, dar inhibă puternic
resorbția de calciu la nivelul nefronului distal, contribuind la pierderea urinară de
calciu (4). Prin aceste mecanisme, deficiența de PTH contribuie la hipocalcemie
si hiperfosfatemie.

ETIOLOGIE

-Iatrogen. Hipoparatiroidismul este iatrogen in cele mai multe cazuri, în special

după chirurgia tiroidiană care determină ischemie paratiroidiană cu
hipoparatiroidism tranzitoriu sau chiar permanent in 3-5 % dintre cazuri.

-Autoimunitate. O cauză rară de hipoparatiroidism este autoimunitatea, care

poate fi asociată în contextul poliimunopatiei endocrine tipul 1
(hiperparatiroidism primar cu boala Addison și candidoză generalizată , vezi
capitolul dedicat poliimunipatiilor endocrine).

-Genetic. Sindromul Di George (Figura 36) este o boală genetică care asociază
agenezia glandelor paratiroide cu fenotip particular cu retrognatism, față
triunghiulară, implantare defectuoasă a dinților, IQ scăzut și subferitilitate.
Sindromul Di George este cauzat de o deleție pe cromozomul 22, regiunea
q11.2. Alte forme genetice de hipoparatiroidism sunt
hipoparatiroidismulautosomal recesiv, și sinteza unui PTH anormal.
230
Două condiții rare care includ secreția de PTH sau răspunsul tisular la PTH pot fi
luate in considerare în ceea ce privește etiologia hipoparatiroidismului. Prima
este reprezentată de mutații activatoare ale receptorului de calciu localizat la
nivelul celulelor paratiroidiene. Acești pacienți rari au supra-sensibilitate la
feedback-ul negativ exercitat de calciul circulant și au, prin urmare, un nivel de
PTH inhibat cronic. A doua condiție rară presupune o mutație inactivatoare la
nivelul genei GNAS de pe cromozomul 20q13.1 ce codează proteinele G. Aceste
mutații duc la o acțiune ineficace a PTH-ului la nivelul receptorului său și la un
tablou biologic de hipoparatiroidism (hipocalcemia și hiperfosfatemie) în
prezența nivelelor crescute de PTH. Această boală este cunoscută ca
pseudohipoparatiroidism familial și este moștenită pe cale autosomal
dominantă. Pacienții cu pseudohipoparatiroidism pot avea un fenotip sugestiv
(statură mică, gât scurt, picioare scurte, oasele metacarpiene 4 și 5 scurtate,
obezitate, deficiență intelectuală, subfertilitate) cunoscut ca osteodistrofia
Albright. (Figura 36).

Tabelul 1. Diagnosticul diferențial al variatelor forme de hipocalcemie.

hypoPTH=hipoparatiroidism; hypoD= hipovitaminoza D; CKD=boala cronică
de rinichi.

231
Figura 36. Sindroame genetice rare cu deficiență de PTH (sindromul Di
George, stânga) sau rezistență la acțiunea PTH (pseudohipoparatiroidism tipul 1a
cu osteodistrofie Albright, dreapta).

SEMNE CLINICE, COMPLICAȚII

-Tetania. Tetania reprezintă descărcarea repetitivă neuronilor motori periferici

ca răspuns la un singur stimul.

a. Tetania latentă include parestezii periorale și periferice, crampe și

spasme musculare, dispnee, transpirație excesivă ca semne specifice
(Figura 37).

Figura 37. Semnele clinice ale tetaniei latente. Stânga- semnul Chvosteck. Când
nervul facial este percutat în fața tragusului, mușchii faciali homolaterali se
contractă (ticul nasului sau buzelor). Dreapta- semnul Trousseau

232
 („maind’accoucheur”). O manșetă este asezată in jurul brațului și umflată la o
presiune mai mare decât presiunea sistolică și ținută pentru 3 minute, obstruând
artera brahială. Prin această manevră se produce spasmul mușchilor mâinii și ai
antebrațului. Încheietura și articulațiile metacarpofalangiene vor fi în flexie,
articulațiile interfalangiene în extensie, iar degetele în adducție.

b. Tetania acută este, în orice caz, acompaniată de semne mai severe,

continue și chiar de un risc letal. Contracțiile spontane, continue ale
mușchilor scheletali sunt mai evidente la nivelul mâinilor și picioarelor
(spasm carpopedal) dar pot apărea uneori și la nivelul mușchilor
laringelui, determinând spasme laringiene cu asfixie. Hipocalcemia
profundă, rapid instalată, poate cauza criza de grand mal sau contracții
ale mușchilor respiratori determinând, de asemenea, asfixie.

-Alte semne și complicații. Hipocalcemia de lungă durată este acompaniată de

calcificări la nivelul nucleilor bazali cu simptomatologie extrapiramidală și poate
determina labilitate emoțională și episoade de psihoză, precum și retardare
mentală în anumite cazuri. Deoarece calciul este un factor de coagulare,
hipocalcemia severă predispune la hemoragie cerebrală.

-Complicații trofice. Hipocalcemia cronică poate determina alte complicații

trofice, precum cataracta subcapsulară, fragilitatea dentară și a unghiilor (Figura
38) și calcificări ale țesuturilor moi.

Figura 38. Complicații asociate hipocalcemiei cronice

-Complicații cardiovasculare. Modificările electrocardiografice clasice

asociate hipocalcemiei includ alungirea intervalului QT și unde T orizontale sau
negative, mimând modificarile de ischemie (Figura 39). Mai rar, modificările

233
electrocardiografice ale hipocalcemiei cronice pot chiar imita un infarct
miocardic acut. Hipocalcemia severă poate cauza, în orice caz, complicații
cardiovasculare severe, precum hipotensiune/colaps, aritmii ventriculare sau
insuficiență cardiacă congestivă.

Figura 39. Modificările electrocardiografice în hipocalcemie- alungirea

segmentului ST și negativarea undelor T.

TERAPIE

-Terapie cronică. Terapia hipocalcemiei asociată hipoparatiroidismului include

suplimente de carbonat sau citrat de calciu (1500-3000 mg de calciu elemental
pe zi ) și preferabil o formă activă a vitaminei D, hidroxilată în poziția 1alfa
(1alfa,25(OH)2D3-calcitriol, sau 1alfaOH-D3- 1alfa calcidiol). Precursorii
vitaminei D sunt mai puțin eficienți în hipoparatiroidism deoarece 1alfa
hidroxilarea este PTH dependentă. Urmărirea pacienților ar trebui făcută la
fiecare 3 luni prin măsurarea calciului seric și urinar. Principiul general este de a
menține calciul seric la niveluri asimptomatice- de obicei puțin peste limita
normală inferioară- în absența hipercalciuriei, pentru a preveni nefrolitiaza. Doze
de vitamina D activă mai mari decât necesarul pot duce la intoxicația cu
vitamina D, turnover osos crescut, hipercalcemie și hipercalciurie. Formele
active de vitamina D 1alfa-hidroxilate sunt rapid eliminate, contrar precursorilor
de vitamina D, și oprirea terapiei pentru câteva zile reduce rapid intoxicația cu
vitamina D.

-Terapia acută. Atunci când hipocalcemia devine extrem de severă (e.g. după
instalarea acută a hipoparatiroidismului, după chirurgia tiroidiană, sau sindromul
oaselor flămânde după chirurgia pentru hiperparatiroidismul primar, vezi mai
234
sus) administrarea parenterală a calciului devine obligatorie. Calciul intravenos
ar trebui folosit oricând apar simptomele sau semnele severe de hipocalcemie
acută (convulsii tonico-clonice, asfixie, interval QT alungit) sau când este
detectată o scădere rapidă a calciului seric de la niveluri normale la un nivel mai
mic de 7,5 mg/dl . Gluconatul sau cloratul de calciu trebuie injectat lent in bolus
inițial de 100 mg peste 10-20 min și repetat la fiecare oră până la normalizarea
semnelor clinice și creșterea calciului seric. Alternativ, o perfuzie lentă cu
soluție de calciu (100mg/h) poate fi folosită.

-Terapia cu analogi. Chiar dacă hipocalcemia din hipoparatiroidism poate fi

teoretic tratată intr-un mod mai natural cu analogi de PTH, din punct de vedere
practic, acest tip de terapie este împovărător, deoarece PTH-ul trebuie injectat
(bolusuri sau pompă). Această metodă terapeutică este, prin urmare, utilizată
doar in trialurile clinice.

OSTEOPOROZA

INFORMAȚII GENERALE

Osul suferă permanente modificări de structură în timpul vieții. La naștere,

oasele sunt dure datorită calciului și proteinelor depozitate în interiorul lor.
Formarea oaselor se realizează rapid în perioada infantilă și încetinește în
copilărie, înaintea formării masive din adolescență. Nivelele adulte ale masei
osoase sunt atinse la vârsta de aproximativ 20 de ani, nivele ce cresc ușor până la
30 de ani. Pentru acest proces este nevoie de o cantitate suficientă de calciu.
Aproximativ 99% din cantitatea de calciu prezentă în organism se află în oase,
iar 1% în sânge și restul lichidelor corpului. Densitatea osoasă reprezintă
cantitatea de țesut osos prezentă într-un anume volum osos. Își atinge vârful între
30 și 35 de ani și scade odată cu înaintarea în vârstă, atât la femei, cât și la
bărbați.

O serie de factori pot influența densitatea osoasă în orice moment al vieții.

Osul reprezintă o structură dinamică, fiind în permanență format și resorbit.
Acest proces este esențial pentru menținerea unui nivel normal al calciului în
sânge și pentru “repararea” micilor fisuri care apar odată cu activitatea zilnică și
235
pentru remodelarea osoasă în urma stresului fizic aplicat osului. Osteoporoza
apare atunci când rata resorbției o depășește pe cea a reformării.

Figura 40. Progresia conținutului osos

DEFINIȚIE

Osteoporoza este cea mai comună boală osoasă, reprezentând o problemă

majoră de sănătate publică. Se caracterizează printr-o densitate osoasă scăzută,
deteriorarea țesutului osos și distrugerea arhitecturii osoase, compromiterea
rezistenței osoase și o creștere a riscului de fractură.

Figura 41. Os normal și os osteoporotic

Osteoporoza este o boală silențioasă până la apariția fracturilor, survenite în

urma traumatismelor minore, sau, în unele cazuri, chiar în absența
traumatismelor. Fracturile sunt frecvente și reprezintă o provocare medicală și
personală pentru fiecare vârstnic, cu un important impact economic.
236
Osteoporoza afectează un număr mare de persoane, la ambele sexe și toate
rasele, cu prevalența în creștere pe măsură ce populația îmbătrânește. Fracturile
de impact medical și complicațiile lor sunt consecințele clinice relevante ale
osteoporozei.Cele mai comune fracturi sunt cele ale vertebrelor(coloana
vertebrală), femurului proximal (șold) și antebraț distal (încheietura mâinii).
Fracturile pot fi urmate de recuperare completă sau de durere cronică, dizabilități
și moarte. Fracturile de șold sunt asociate cu 8.4-36% mortalitate într-un an.
Osteoporoza poate fi prevenită, diagnosticată și tratată înaintea apariției
fracturilor. Important de reținut este faptul că există tratamente eficiente ce pot fi
urmate chiar și după prima fractură pentru a evita posibilele fracturi viitoare.

Articulația mâinii Coloană vertebrală Șold

Figura 42. Locurile fracturilor comune

EPIDEMIOLOGIE

Osteoporoza reprezintă o problemă importantă de sănătate publică. Odată cu

înaintarea în vârstă, densitatea mineral osoasă scade și crește prevalența
osteoporozei. În Statele Unite ale Americii, Europa și Japonia, osteoporoza
afectează aproximativ 75 de milioane de persoane. În acord cu criteriile
Organizației Mondiale a Sănătății, 30% din populația femeilor caucaziene aflate
în postmenopauză, prezintă osteoporoză la nivelul șoldului, a coloanei lombare
și a porțiunii distale a antebrațului. Acest lucru este comparabil cu riscul de
fractură pentru o femeie în vârstă de 50 de ani pe unul dintre aceste trei
localizări. La vârsta de 80 de ani, 70% dintre femei sunt osteoporotice la nivelul
șoldului, a coloanei lombare și în porțiunea distală a antebrațului; în anul 2002, 8
237
milioane de femei și 2 milioane de bărbați din SUA prezentau osteoporoză.
Prevalența osteoporozei diferă funcție de regiune. În Suedia, 6.3% dintre bărbați
și 21.2% dintre femei cu vârste cuprinse între 50 și 80 de ani au fost clasificați ca
osteoporotici, în timp ce în rândul persoanelor cu vârstă între 80 și 84 de ani,
16.6% dintre bărbați și 47.2% dintre femei erau osteoporotici.

Osteoporoza cauzează aproximativ 9 milioane de fracturi anual peste tot în

lume, dintre care peste 4.5 milioane în America și Europa. Riscul estimat pe
timpul vieții de a se produce o fractură de șold sau la nivelul încheieturii este
apropiat de cel pentru boala coronariană. Prin urmare, la o femeie caucaziană în
vârstă de 50 de ani, riscul estimat de producere a unei fracturi osteoporotice este
de 46-53%, iar la bărbați de 13-21%. În cazul fracturilor de șold, riscul calculat
pentru populația caucaziană variază de la 17 la 23% în cazul femeilor și între 6 și
11% în rândul bărbaților. Riscul de fractură vertebrală evidențiată clinic este
ușor scăzut la vârsta de 50 de ani, cu un risc de 15% la femei și de 8% la bărbați.
În schimb, riscul de a dezvolta o fractură vertebrală decelabilă radiologic este
mult mai mare la sexul feminin, de peste 27% și de 11% la cel masculin.

Riscul de apariție a fracturilor osteoporotice crește exponențial cu vârsta

datorită scăderii densității mineral osoase și apariției altor factori de risc legați de
vârstă, precum creșterea incidenței căzăturilor. Aproximativ 20% dintre cei care
prezintă o fractură de șold vor deceda în anul următor producerii fracturii. O
treime dintre pacienții cu fracturi de șold vor fi trimiși către un centru specializat
de îngrijire în anul imediat următor și doar o treime își vor recăpăta nivelul
funcțional de dinaintea fracturii.

Impactul socio-economic, precum și cel psihic va fi unul important. Prin

urmare, creșterea speranței de viață duce la un număr tot mai mare de fracturi
osteoporotice.În plus, incidența fracturilor de fragilitate raportată la vârstă a
crescut în ultimele 3 decade ale secolului 20, parțial datorată unui stil de viață
sedentar.

FIZIOPATOLOGIE
Masa osoasă înregistrată la adulții în vârstă este egală cu densitatea osoasă
maximă înregistrată la vârsta de 18-25 de ani, din care se va scădea masa osoasă
pierdută datorită înaintării în vârstă. Vârful maxim atins de masa osoasă este
influențată de factori genetici, nutriție, stres endocrin, activitate fizică și starea
de sănătate pe perioada creșterii. Procesul de remodelare osoasă ceajută la
menținerea sănătății scheletului poate fi considerată o măsură de prevenție,
înlocuind în permanență osul vechi cu cel nou. Pierderea osoasă apare atunci
când acest echilibru estemodificat, pierderea osoasă fiind mai importantă decât
înlocuirea. Odată cu debutul menopauzeirata temodelării osoase crește, cu
238
impact major pe această dezechilibru.Pierderea de țesut osos conduce la
modificări ale arhitecturii osoase și o creșterea a riscului de fractură osoasă.

Figura 43. Modelare și remodelare osoasă. Curba pierderii de masă osoasă

ETIOLOGIE

Deși cauza exactă a osteoporozei este necunoscută, putem înțelege modul în

care această patologie se dezvoltă. Până la vârsta de 30 de ani, o persoană
produce mai multă masă osoasă decât pierde. După 35 de ani, distrucția osoasă
se produce mai rapid decât reconstrucția, ceea ce conduce la o pierdere graduală
de masă osoasă. O persoană cu osteoporoză pierde masă osoasă cu o viteză mult
mai accelerată.

Osteoporoza a fost împărțită în mai multe categorii funcție de etiologie și

localizare. Inițial, este clasificată în osteoporoză localizată și generalizată, aceste
2 mari categorii fiind la rândul lor divizate în osteoporoză primară și secundară.

Osteoporoza postmenopauzală este în principal cauzată de deficitul de

estrogen. Osteoporoza senilă este datorată mai ales scheletului îmbătrânit și
deficitul de calciu.

a) Osteoporoza primară: Pacienții cu osteoporoză primară sunt cei la care nu

a putut fi identificată o cauză secundară, incluzând osteoporoza juvenilă și
idiopatică. Osteoporoza idiopatică poate fi clasificată în osteoporoza
postmenopauzală (tipul I) și osteoporoză asociată vârstei (senilă – tipul II).
b) Osteoporoza secundară: Apare atunci când există o boală asociată, un
deficit sau o medicație care cauzează osteoporoză. Până la o treime dintre
femeile aflate în postmenopauză, la fel ca și bărbații și femeile din

239
 premenopauză, au o cauză comună de pierdere osoasă, hipercalciuria fiind
una dintre cele mai importante cauze de osteoporoză.

Cauze endocrine de osteoporoză secundară la adulți:

 Insensibilitate la androgeni
 Anorexie nervoasă /bulimie nervoasă
 Triada femeii atlete
 Hiperprolactinemie
 Panhipopituitarism
 Menopauză prematură
 Sindromul Turner
 Sindromul Klinefelter
 Sindromul Cushing
 Diabet mellitus
 Acromegalie
 Insuficiență adrenală
 Deficit de estrogen
 Hiperparatiroidism
 Hiperthiroidism
 Hipogonadism
 Sarcina
 Prolactinomul

FACTORI DE RISC

A) NEMODIFICABILI
1. Sexul: Femeile cu vârsta de peste 50 de ani sau aflate în postmenopauză
au cel mai mare risc de a dezvolta osteoporoza (figura 44). Femeile suferă
o pierdere osoasă rapidă în primii 10 ani de la intrarea la menopauză,
deoarece acest eveniment încetinește producerea de estrogeni, hormon ce
protejează împotriva pierderii osoase masive.
2. Vârsta: riscul de fractură osteoporotică crește odată cu înaintarea în
vârstă.
3. Rasa: Femeile caucaziene si cele asiatice sunt mai predispuse la a
dezvolta osteoporoză, dar și femeile afro-americane și hispanice sunt la
risc. Femeile afro-americane au o rată a mortalității mai crescută decât
cele caucaziene după o fractură de șold.
4. Structura osoasă și greutatea corporală: Persoanele scunde și slabe au
un risc mai mare de a dezvolta osteoporoză, având mai puțină masă osoasă
de pierdut față de persoanele cu greutate corporală mai mare.
240
 5. Istoric familial:Pacienții cu rude de gradul I ce au prezentat orice semn
de osteoporoză, precum fracturi de șold după o cădere minoră.

Figura 44. Femeile aflate la menopauză prezintă cel mai mare risc de a dezvolta
osteoporoză și fracturi

STIL DE VIAȚĂ

Unele obiceiuri pot crește riscul de apariție al osteoporozei.

a) Stil de viață sedentar

Persoanele care petrec mult timp in repaos, au un risc mai mare de
osteoporoză comparativ cu cei care un stil de viață activ. Orice fel de
activitate fizică ce promovează o postură adecvată sunt eficiente pentru
structurile osoase, în timp ce mersul pe jos, alergatul, săritul, dansul și
ridicarea greutăților sunt doar parțial utile.
b) Consumul excesiv de alcool
Consumul regulat a mai mult de 2 băuturi alcoolice/zi crește riscul de
osteoporoză.
c) Consumul de tutun
Rolul pe care îl joacă tutunul nu este pe deplin înțeles, dar s-a dovedit
faptul că acesta contribuie la slăbirea osoasă.
d) Nutriție
Persoanele cu deficit de calciu și vitamină D sunt mai predispuse la a
dezvolta osteoporoză.

CONDIȚIE MEDICALĂ

Persoanele care prezintă următoarele patologii trebuie să ia în calcul un

screening precoce pentru osteoporoză.

 Tiroidă, paratiroide sau glande adrenale hiperactive

241
  Istoric de chirurgie bariatrică
 Tratament hormonal pentru cancerul mamar sau cancerul de
prostată
 Tulburări alimentare (bulimie, anorexie)
 Transplant de organe
 Boala celiacă
 Boală inflamatorie intestinală
 Cicluri neregulate
 Boli hepatice și renale
 Cancer
 Lupus
 Mielom multiplu
 Artrită reumatoidă

NIVELE HORMONALE

Osteoporoza este mai frecventă la persoanele cu excese sau deficite

hormonale, după cum poate fi observat din exemplele următoare.

Hormonii sexuali. Deficitul de hormoni sexuali tinde să conducă la

fragilizarea osoasă. Reducerea nivelului estrogenilor la femeile aflate în
menopauză este unul dintre cei mai puternici factori de risc pentru dezvoltarea
osteoporozei. În cazul bărbaților, apare o scădere graduală a nivelului
testosteronului odată cu avansarea în vârstă. Totodată, tratamentul pentru
cancerul mamar și cel de prostată ce conduc la scăderea nivelului de estrogen și
testosteron sunt asociate cu accelerarea demineralizării osoase.

Hormonii tiroidieni. Un exces de hormoni tiroidieni poate determina

demineralizare osoasă, proces ce se poate datora unei tiroide hiperactive sau în
cazul unei medicații cu hormoni tiroidieni pentru tratarea unei glande tiroide
nefuncționale.

Alte glande. Osteoporoza a fost asociată și cu paratiroide sau glande adrenale

hiperactive.

242
DIETA

Osteoporoza poate să apară mai des la persoanele care prezintă următoarele:

 Aport scăzut de calciu: Un stil de viață alimentar ce nu conține calciu,

joacă un rol important în dezvoltarea osteoporozei. Aportul scăzut de
calciu contribuie la diminuarea densității osoase, pierdere osoasă precoce
și o creștere a riscului de fractură.
 Tulburări alimentare: Restricțiile alimentare severe și un status
subponderal fragilizează osul atât în rândul femeilor, cât și a bărbaților.
 Chirurgia gastro-intestinală: Chirurgia bariatrică sau pentru îndepărtarea
unor porțiuni de intestin limintează suprafața destinată absorbției
alimentelor, inclusiv a calciului.

STEROIZII ȘI ALTE MEDICAMENTE

Consumul de lungă durată a medicației corticosteroide orale sau injectabile,

precum Prednison și Cortizon, interferă cu procesul de remodelare osoasă.
Osteoporoza a fost asociată și cu medicația folosită pentru combaterea sau
prevenirea recăderii unor neoplazii sex-hormon dependente (cancerul mamar sau
de prostată) inhibă impulsurile sexuale în delincvenții sexuali, cum ar fi
inhibitori centrali ai secreției de hormoni gondotrofici sau antiandrogeni
periferici, 5 alfa reductază sau inhibitori de aromatază.

SIMPTOME
Osteoporoza se poate prezenta fără simptome timp de decenii, aceasta
neavând manifestări până la apariția fracturilor.În plus, unele fracturi
osteoporotice pot scăpa detecției atunci când acestea nu determină simptome
semnificative. Astfel, pacienții pot să nu cunoască diagnosticul până când nu
suferă o fractură dureroasă. Simptomul principal asociat cu fractura
osteoporotică este de obicei durerea. Localizarea durerii depinde de localizarea
fracturii. Simptomele osteoporotice la bărbați sunt similare cele ale femeilor.
Fracturile coloanei vertebrale pot cauza durere severă “în bandă”, care iradiază
de la spate spre exterior. De-a lungul timpului, fracturile repetate de coloană pot
conduce la durere “joasă” cronică, alături de scăderea în înălțime și/sau
încurbarea coloanei vertebrale datorită prăbușirii vertebrelor. Colapsul
vertebrelor confer un aspect de “cocoașă”, des întâlnit la femeile în vârstă.
(Figura 45)

243
 Figura 45. Prăbușirea vertebrelor coloanei vertebrale

Fractura ce apare în cursul unei activități normale este numită traumatism

minim sau fractură de stres. Spre exemplu, unii pacienți cu osteoporoză dezvoltă
fractură de stres la nivelul piciorului în timpul mersului sau când pășesc de pe o
bordură. Fracturile de șold apar de regulă în urma căzăturilor. În contextul
osteoporozei, fracturile de șold pot fi urmarea unor accidente banale de
alunecare și cădere.Acest tip de fractură pot fi vindicate încet sau ineficient după
intervenții chirurgicale datorate unei recuperări slabe ale osului. (Figura 46)

Figura 46. Fractură de șold cu tratament chirurgical ineficient

DIAGNOSTIC

Densitatea minerală osoasă

Pentru diagnosticul osteoporozei, aprecierea riscului de fractură și a

necesității unui tratament, este nevoie de scanare osoasă. Examinarea este
folosită pentru măsurarea densității mineral osoase (BMD). Este cel mai frecvent
244
realizată folosind absorțiometria cu raze X de energie duală (DXA) sau
densitometrie osoasă. Cantitatea de raze X absorbită de țesuturi și de oase este
măsurată de aparatul DXA și corelată cu densitatea mineral osoasă. Aparatul
DXA transformă informațiile despre densitatea brută în scoruri T și Z.Scorul T
măsoară cantitatea osoasă în comparație cu populația tânără și este utilizat pentru
estimarea prezenței osteoporozei. Scorul Z măsoară cantitatea osoasă în
comparație cu un grup de aceeași vârstă și apreciază riscul de fractură ca și “Z
pătrat”.

Figura 47. Imagine radiologică cu fractură de coloană vertebrală

Areal BMD este, prin urmare, exprimat în termeni absoluți de grame de

mineral per centimetru pătrat scanat (g/cm2) și ca relație la două norme:
comparat la BMD de o vârstă, sex și populație de referință adaptată etnic (scor
Z) sau comparativ cu un adult tânăr- populație de referință de același sex (scor
T). O radiografie de rutină poate diagnostica și ea osteoporoză, deoarece oasele
osteoporotice par mult mai subțiri și mai ușoare decât oasele normale. Din
păcate, până când radiografiile pot detecta osteoporoza, cel puțin 30% din os s-a
pierdut deja (figura 47), de aceea DXA este utilizat pentru a diagnostica
osteoporoza cu debut recent asimptomatic.

Razele X tradiționale nu pot măsura densitatea osoasă, dar pot identifica

fracturi ale coloanei vertebrale. O serie de teste BMD diferite sunt disponibile,
dar cel mai des utilizat este DXA (figura 48). Măsurarea și clasificarea densității
minerale osoase la nivelul șoldului și a coloanei vertebraleeste tehnologia
folosită pentru a stabili sau confirma un diagnostic de osteoporoză, a prezice
riscul de fractură viitor și a monitoriza pacienții.

245
Figura 48. Scanare DXA folosită pentru a măsura BMD. DXA - măsurători ale
coloanei lombare, șoldului și a unei treimi (33%) ale radiusului.

Alte tehnici omologate pentru evaluarea masei osoase:

 DXA (DXA periferică) măsoară masa osoasă la antebraț, deget și

călcâie
 SXA (absorbțiometria cu raze X de o singură energie)- folosită
pentru măsurarea la nivelul călcâiul sau la încheietură
 DPA (dublu absorbțiometrie fotonică)- folosită pentru măsurarea la
nivelul coloanei vertebrale, a șoldului sau întregului corp
 SPA (absorbțiometria cu un singur foton) - folosită pentru
măsurareala nivelul încheieturii
 QCT (tomografie computerizată cantitativă)- măsurareala nivelul
coloanei vertebrale sau șold
 PQCT (QCT periferic) - măsoară antebrațul
 QUS (ecografie cantitativă) - utilizează ultrasunete pentru a măsura
densitatea călcâiului sau a degetului

O scanare DXA, utilizată pentru a măsura densitatea coloanei vertebrale și a

oaselor șoldului, este cea mai frecventă tehnică pentru evaluarea riscului de
osteoporoză. Organizația Mondială a Sănătății a definit o serie de măsurători de
prag pentru osteoporoză. Măsurarea de referință este derivată din măsurători ale
densității osoase la o populație de adulți tineri sănătoși = un scor T (tabelul 2).
Osteoporoza este diagnosticată atunci când BMD-ul unei persoane este egal sau
sub -2,5 deviații standard comparativ cu măsurarea de referință. Osteopenia este
diagnosticată atunci când măsurarea este cuprinsă între -1 și -2,5 deviații
standard sub măsurarea de referință a adultului tânăr.

246
 Tabelul 2. Diagnosticul osteoporozei după testarea DXA-BMD (OMS)

Status BMD
Normal T-score<=1
Osteopenie -1 <T-score> -2.5

Osteoporoză T-score <= -2.5 sau fracturi de fragilitate indiferent de scorul T

Osteoproză severă T-score <= -2.5 și prezența a cel puțin unei fracturi de fragilitate

În ultimii 15 ani, s-au desfășurat o mulțime de cercetări pentru identificarea

altor factori decât DMO care contribuie la riscul de fractură. Exemple includ
vârsta, sexul, o fractură anterioară, istoricul familial de fractură și factori de risc
ai stilului de viață, cum ar fi inactivitatea fizică și fumatul. Unii dintre acești
factori de risc sunt parțial sau complet independenți de BMD, iar utilizarea
combinată a acestor factori de risc ar putea îmbunătăți informațiile furnizate
numai de BMD. În schimb, unii factori puternici de risc dependenți de BMD pot
fi, în principiu, folosiți pentru evaluarea riscului de fractură în absența testelor
BMD. Din acest motiv, luarea în considerare a factorilor de risc bine validați, cu
sau fără BMD, este de natură să îmbunătățească predicția fracturilor și selectarea
celor mai potriviți indivizi pentru tratament. Acum, odată cu dezvoltarea
instrumentului OMS de evaluare a riscului de fractură (FRAX®), clinicienii din
întreaga lume sunt capabili să identifice mai ușor acești pacienți cu cel mai mare
risc de fractură. FRAX® va fi util în special în acele regiuni în care testele de
densitate osoasă sunt rare sau indisponibile. Instrumentul FRAX® este
disponibil gratuit online pentru toți clinicienii și cadrele medicale. Instrumentul
FRAX® oferă un calcul imediat al probabilității de 10 ani a unei fracturi majore
(coloană vertebrală clinică, încheietura mâinii, humerus și șold proximal) sau
fractură de șold singură cu sau fără adăugarea de BMD măsurată la nivelul
gâtului femural.

247
TESTE DE LABORATOR

 Calcemia: se întâlnesc valori normale de regulă în osteoporoză, dar

pot fi crescute la pacienții cu alte patologii osoase
 Vitamina D: deficitul poate conduce la scăderii absorbției de calciu
 Hormoni tiroidieni: TSH, T4 folosiți pentru screeningul patologiei
tiroidiene
 PTH: evaluarea unui hiperparatiroidism
 FSH: evaluarea menopauzei
 Testosteron: evaluarea deficitului la bărbați
 Electroforeza proteinelor:identificarea proteinelor anormale produse
de un anume tip de neoplazii (mielom multiplu) ce pot conduce la
distrucție osoasă
 Fosfataza alcalină: valorile crescute pot indica o patologie osoasă.

Markeri osoși
O serie de teste sanguine și urinare pot fi lucrate pentru evaluarea și
monitorizarea ratei absorbției și formării osoase. Nu sunt folosite de rutină, dar
completează imaginea turnoverului osos.

a) Markeri de reabsorbție osoasă

Testele de măsurare a gradului de resorbție osoasă indică rata pierderii
osoase. Ele pot fi verificate înainte și după tratament pentru a verifica dacă
rata pierderii osoase a scăzut. Printre aceste teste se numără:

• C-telopeptid (telopeptid C-terminal de tip 1 colagen (CTx))

• Colagen urinar de tip 1 reticulat N-telopeptid (NTX)
• Deoxipiridinolina (DPD)
• Crosslinks Pyridinium
• Hidroxiprolina urinară
• Fosfataza acidă rezistentă la tartrat (TRAP) 5b
• Sialoproteină osoasă (BSP)

b) Markeri de formare osoasă

Aceste teste vorbesc despre rata de producție osoasă. Alături de testele
pentru pierderea osoasă, acestea pot fi verificate înaintea inițierii
tratamentului și apoi, periodic după tratament. Acestea includ:
 Fosfataza alcalină – specific osoasă
 Osteocalcina (bone gla protein)
 Procollagen Type 1 N-Terminal Propeptide (P1NP) and C-terminal
(C1NP)

248
INDICAȚII PENTRU TESTAREA DENSITĂȚII OSOASE

Grupe de risc (conform ghidurilor OMS)

1. Toate femeile aflate în postmenopauză cu vârsta sub 65 de ani și

factori de risc pentru osteoporoză
2. Femeile cu vârsta peste 65 de ani
3. Femeile aflate la menopauză cu fracturi (nu este obligatoriu pentru că
tratamentul poate fi inițiat indiferent de densitatea osoasă)
4. Femeile de peste 50 de ani cu alte comorbidități asociate osteoporozei:
medicul poate verifica lista de patologii ale pacientului pentru a
determina dacă una dintre aceste condiții este prezentă (cauzele sunt
prezentate mai sus)
5. Femeile ale căror decizie de a începe tratamentul pentru osteoporoză
poate fi ajutată de testarea densității osoasepentru determinarea
prezenței sau absenței osteoporozei sau a osteopeniei.

PREVENȚIE

Prevenția este mai eficientă decât tratamentul, iar statisticile sugerează faptul
că maximizarea densității osoase în perioada de creștere ajută la reducerea
riscului de osteoporoză odată cu avansarea în vârstă. Pașii ce pot fi urmați pentru
prevenirea osteoporozei includ:

 Oprirea fumatului
 Limitarea ingestiei de alcool
 Consumul alimentelor cu un conținut crescut de calciu
 Exerciții fizice în mod regulat
 Menținerea unei greutăți corporale corespunzătoare
 Tratament de substituție hormonală la femei în timpul menopauzei
 Nutriția adecvată și exercițiile regulate sunt esențiale pentru menținerea
sănătății osoase în timpul vieții

Sfaturi utile

a) Proteine: Proteina reprezintă una dintre structurile solide ale osului. În

timp ce multe persoane includ proteinele în dieta lor zilnică, altele nu o
fac. Vegetarienii și veganii pot obține suficiente proteine din surse precum
soia, alune, legume, produse lactate și ouă (dacă pot consuma). Adulții
mai în vârstă pot avea un consum redus în proteine din varii motive. Una
dintre opțiuni pentru a crește aportul de proteine în alimentație este prin
intermediul suplimentelor proteice.

249
 b) Greutatea corporală: Un status subponderal crește șansele de pierdere
osoasă și fracturi. În același timp, și statusul supraponderal poate crește
riscul de fracturi la nivelul brațelor și al încheieturilor. Astfel, menținerea
unei greutăți corporale adecvate este indicată atât pentru sănătatea oaselor,
cât și pentru starea de sănătate generală.
c) Calciu: Bărbații și femeile cu vârste cuprinse între 18 și 50 de ani au
nevoie de 1000mg de calciu/zi. Doza zilnică poate fi crescută la 1200 mg
la femei de 50 de ani și la bărbații de peste 70 de ani. În cazul unui aport
alimentar scăzut de calciu, se poate lua în considerare consumul de
suplimente de calciu. Institutul de medicină recomandă ca ingestia totală
de calciusă nu fie mai mare de 2000 mg/zi pentru persoanele peste 50 de
ani.
d) Vitamina D: Vitamina D crește abilitatea organismului de a absorbi
calciul și îmbunătățește sănătatea osoasă în diverse moduri. O sursă
importantă de vitamină D o reprezintă lumina solară. Nu există un consens
cu privire la doza optimă de vitamină D pentru fiecare persoană. Se poate
încerca o doză de 600-800UI/zi, obținută din alimente și suplimente.
Persoanelor care nu au surse de vitamin D, și în special celor cu expunere
solară redusă, li se recomandă un supliment de vitamină D. Cele mai
multe complexe multivitaminice conțin între 600-800 UI de vitamină D.
Doza de 400UI/zi este optimă pentru majoritatea persoanelor, iar
suplimentarea cu 800-1000UI este suficientă la pacienții cu risc.
e) Exerciții fizice: Pot ajuta la consolidarea osoasă și încetinirea pierderii
osoase. Activitatea fizică este benefică în orice moment al vieții, dar cele
mai multe beneficii sunt înregistrate atunci când este inițiată la o vârstă
tânără și continuată de-a lungul vieții.

Combinațiile de exerciții de antrenament al forței cu exerciții de greutate și

echilibru sunt ideale pentru oase.Exercițiile de întărire ajută la întărirea
musculară și osoasă la nivelul brațelor și a coloanei cervicale, iar exercițiile de
menținere a greutățiiprecum mersul pe jos, joggingul, alergatul, urcatul scărilor,
săritul corzii, schiatul și sporturile de impact au răsunet la nivelul oaselor
membrelor inferioare, șold și coloană lombo-sacrată. Exercițiile indicate pentru
echilibru precum tai chi por reduce riscul de căderi în special la persoanele în
vârstă. Înotul, ciclismul sau bicicleta eliptică ajută aparatul cardio-vascular, dar
nu și sănătatea osoasă.

f) Stilul de viață- aceste sugestii pot ajuta la reducerea riscului de dezvoltare

a osteoporozei sau a riscului de fractură
 Stoparea fumatului- fumatul crește rata de pierderea osoasă și
șansele de a dezvolta o fractură
250
  Evitarea consumului în exces a alcoolului- consumul a mai mult de
2 băuturi alcoolice/zi poate scădea formarea osoasă. Persoanele
aflate sub influența alcoolului pot crește riscul de fractură.
 Evitarea căderilor- prin folosirea pantofilor cu toc jos, verificarea
locuinței pentru identificarea suprafețelor alunecoase ce pot cauza
căderi. Încăperile trebuiesc luminate și de asemenea se recomandă
instalarea barelor de susținere la cabina de duș și la marginea
patului.

TRATAMENT MEDICAL

Cele mai folosite medicamente pentru osteoporoză aprobate de FDA și EMA

sunt agenții antiresorptivi. Aceștia inhibă resorbția osoasă, înclinând astfel
echilibrul în favoarea reconstrucției osoase și creșterea densității osoase. Atât
pentru bărbați, cât și pentru femeile cu un risc crescut de fractură, cele mai
utilizate medicamente antiresorbtive sunt bisfosfonații.
 Alendronate (Fosamax)
 Risedronate (Actonel, Atelvia)
 Ibandronate (Boniva)
 Acid zolendronic (Aclasta,Reclast)

1. Bisfosfonații scad riscul apariției fracturilor de șold, încheietură sau

coloană vertebrală la persoanele cu osteoporoză și pot îmbunătăți
scorul T. Pentru reducerea efectelor adverse și pentru a crește absorbția
medicamentelor, toți bisfosfonații p.o. trebuie administrați dimineața,
pe stomacul gol, cu 30 de minute înainte de micul dejun cu 200mL de
apă (nu suc). Aceasta îmbunătățește absorbția bisfosfonaților.
Administrarea din poziție șezândă sau stând în picioare scade șansele
de a bloca comprimatul în esofag, loc în care se pot produce ulcerații și
cicatrici. Pacienților li se recomandă să rămână în ortostatism pentru
minim 30 de minute după ingestia medicației pentru evitarea refluxului
esofagian. Administrarea pecale intravenoasă nu determină efecte
adverse digestive, dar poate cauza febră, cefalee și mialgii cu durată de
până la 3 zile. Folosirea bisfosonaților pe o perioadă de peste 5 ani a
fost asociată cu o rară problemă în care se produc fracturi ale
femurului, conducând la o fractură atipică de femur. Nu există nicio
dovadă în literatura de specialitate a osteonecrozei maxilarului în
legătură cu tratamentul cu bisfosfonați când este utilizat în doze
antiosteoporotice. Cu toate acestea, poate fi necesar un consult
stomatologic înaintea inițierii tratamentului cu bisfosfonați.

2. Terapia de substituție hormonală

Terapia de substituție hormonală cu estrogen poate fi recomandată uneori
femeilor cu osteoporoză. Această terapie reduce pierderea osoasă și crește
251
densitatea osoasă. În timp ce terapia de substituție are beneficii evidente în
tratamentul și prevenția osteoporozei, studiile indică faptul că există riscuri ale
utilizării pe termen lung, precum riscul formării cheagurilor de sânge, cancer
endometrial și cancer mamar. Astfel, terapia cu estrogeni este folosită pentru
sănătatea osoasă la femeile tinere cu disfuncție ovariană sau la femeile
simptomatice aflate în menopauză. La bărbați, osteoporoza poate fi corelată cu
declinul gradual al nivelului testosteronului datorită înaintării în vârstă.
Tratamentul substitutiv cu testosteron poate conduce la ameliorarea
simptomatologiei datorată deficitului hormonal, dar medicamentele pentru
osteoporoză au fost mai bine studiate la bărbați pentru a trata osteoporoza și
astfel sunt recomandate singure sau în plus față de testosteron.

3. Receptorii selectivi modulatori de estrogen (SERMs)

Acest tip de medicație, folosită și în tratamentul unor forme de cancer,
poate fi utilizat pentru prevenirea și tratarea osteoporozei. Un produs numit
Raloxifene (Evista) este în prezent disponibil pentru tratamentul osteoporozei și
și-a dovedit eficacitatea prin reducerea numărului de fracturi de la nivelul
coloanei vertebrale. Acționează prin imitarea efectelor estrogenului asupra
oaselor, dar antagonizează efectele estrogenului în țesutul mamar. Această
terapie poate fi luată în considerare pentru utilizare la femeile aflate în post-
menopauză cu osteoporoză ușoară și agregare familială a cancerului de sân.

4. Alte medicamente

a. Denosumab (Prolia)
Prin comparație cu bisfosfonații, Denosumab produce o densitate osoasă similară
sau mai bună și scade șansele oricărui tip de fractură. Denosumab este un
anticorp monoclonal care stopează apariția fracturilor osoase de cauză naturală.
Este prima “terapie biologică” aprobată pentru osteoporoză. Prolia se recomandă
doar unui anume tip de pacienți:
 Femeile aflate în postmenopauză cu osteoporoză și risc ridicat de fractură
(fractură anterioară datorită osteoporozei sau a mai multor factori de risc
de fractură).
 Pacienți cu osteoporoză pentru care alte tratamente au eșuat
 Pacienți care nu pot tolera alte tratamente antiosteoporotice
Denosumab se administrează într-o singură doză, subcutanat, la fiecare 6
luni.

252
b. Teriparatide (Forsteo, Forteo)
Reprezintă o versiune sintetică a PTH, ce ajută la reglarea metabolismului
calciului. Spre deosebire de alte medicații pentru osteoporoză care reduc
resorbția osoasă, Teriparatide promovează creșterea osoasă. Forteo se
autoinjectează cutanat. Este aprobat pentru utilizare timp de 24 de luni. De
regulă, după un tratament de 2 ani, pacientul este transferat pe terapia cu
bisfosfonați pentru menținerea densității osoase.

TRATAMENT CHIRURGICAL

Fracturile reprezintă principala consecință a osteoporozei. Majoritatea

evoluează spre vindecare fără a necesita intervenție chirurgicală. Uneori,
fracturile pot fi suficient de severe și necesită tratament chirurgical.
a) Vertebroplastie: Poate ajuta la prevenirea fracturilor vertebrale ulterioare
și deformările coloanei.
b) Cifoplastie: ajută la restabilirea înălțimii și formei vertebrale
c) Fracturile de șold: considerate a fi cele mai serioase forme de fracturi –
comune la persoanele în vârstă cu osteoporoză. Tratamentul unei fracturi
de șold depinde de localizarea fracturii, de severitatea ei și starea generală
de sănătate. Opțiunile de tratament pot include:
 Osteosinteză prin șuruburi, broșe sau plăci
 Protezare parțială sau totală de șold
 Kinetoterapie

PROFILAXIA FRACTURILOR DE ȘOLD LA PERSOANELE ÎN

VÂRSTĂ CU OSTEOPOROZĂ

Unu din 3 adulți cu vârsta peste 65 de ani suferă căzături în fiecare an.
Conform Institutului Național de Sănătate, 90% dintre fracturile de șold sunt
asociate cu osteoporoza: 9 din 10 americani care suferă o fractură de șold au
drept cauză căzătura. O fractură de șold face ca o persoană în etate să fie de 5-
20% mai susceptibilă să decedeze în primul an după incident față de alte
persoane adulte. Vârstnicii care nu beneficiază de asistență medical anterior
fracturii de șold, necesită îngrijiri pe termen lung în instituții specializate, la un
an de la producerea fracturii.
Persoanele vârstnice cu osteoporoză por reduce riscul de fractură de șold prin
menținerea forței musculare, a coordonării și echilibrului prin exerciții fizice.
Curățarea covoarelor și plimbatul animalelor de companie în jurul locuinței ar
trebui reduse pe cât posibil sau eliminate. Iluminatul casei este esențial pentru
evitarea accidentelor casnice, atât ziua cât și noaptea. Vârstnicii care folosesc
253
bastoane pentru deplasare, estenecesar să le fie verificate vârfurile de cauciuc în
mod regulat pentru a identifica orice semn de uzură ale acestora.

PROGNOSTIC

Prognosticul pacienților cu osteoporoză depinde de localizarea fracturii. Dacă

tratamentul este inițiat când boala este în stadiul incipient, prognosticul este mai
bun. Fracturile de șold sunt în mod particular cele mai de temut consecințe ale
osteoporozei la vârstnici. Aproximativ 20% dintre aceștia vor deceda în anul
următor producerii fracturii. Doar o treime dintre pacienții cu fracturi de șold vor
recăpăta funcționalitatea anterioară, iar altă treime va fi direcționată către un azil
de bătrâni în decursul anului după producerea fracturii.

COMPLICAȚII
Fracturile de compresie vertebrală apar des prin stres minimal, precum tuse,
ridicat sau îndoire. Vertebrele coloanei toracice medii și inferioare, precum și
cele ale coloanei lombare superioare sunt cele mai frecvent afectate. La mulți
pacienți, fracturile vertebrale pot apare încet și fără simptome.
Fracturile de șold sunt cele mai periculoase și apar cel mai des la colul
femural și regiunea intertrohanteriană. Fracturile de șold sunt asociate cu
căzăturile. Probabilitatea de a susține o fractură de șold în timpul unei căderi este
legată de direcția căderii. Fracturile sunt mai susceptibile să apară la căderile în
lateral; mai puțin țesut subcutanat este disponibil pentru a disipa impactul.
Complicațiile secundare ale fracturilor de șold includ infecții nosocomiale și
tromboembolism pulmonar.
Fracturile pot cauza complicații ulterioare, precum durere cronică datorită
fracturilor de compresiune și morbiditate și mortalitate crescută secundar
fracturilor vertebrale prin compresiune și a fracturilor de șold. Pacienții cu
multiple fracturi au dureri importante ce conduc la declin funcțional și o calitate
scăzută a vieții. Alte complicații posibil datorate imobilizării sunt trombozele și
ulcerele de presiune. Complicațiile respiratorii apar la pacienții cu multiple
fracturi vertebrale ce conduc la cifoză. Pacienții cu osteoporoză dezvoltă
deformări ale coloanei și pot pierde 1-2 inch din înălțime la a 7a decadă de viață.

Referințe
1. American Academy of Orthopaedic Surgeons, American Association of
Orthopaedic Surgeons. Position Statement: Recommendations for
Enhancing the Care of Patients with Fragility Fractures. Rosemount,
Illinois 2009

254
2. Bilezikian JP, Brandi ML, Cusano NE, et al. Management of
Hypoparathyroidism: Present and Future. J Clin Endocrinol Metab.
2016;101(6):2313-24
3. Bilezikian JP, Cusano NE, Khan AA, et al. Primary hyperparathyroidism.
Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16033.
4. Bukata SV, Digiovanni BF, Friedman SM, et al. A guide to improving the
care of patients with fragility fractures. Geriatr Orthop Surg Rehabil.
2011;2(1):5-37.
5. Civitelli R, Ziambaras K. Calcium and phosphate homeostasis: concerted
interplay of new regulators. J Endocrinol Invest. 2011;34(7 Suppl):3-7.
6. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, et al. Clinician's Guide to Prevention
and Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int. 2014;25(10):2359-81.
7. Galesanu C, MocanuV. Vitamin D deficiency and the clinical
consequences. Rev. Med.-Chir. Soc. Med. Nat. Iaşi, 2015; 119(2): 110-
119
8. Galesanu C. Osteodensitometria DXR-BMD, Ed”.Gr.T.Popa” Iasi 2004
ISBN 978-606-544-131-6
9. Gallacher SJ, Dixon T. Impact of treatments for postmenopausal
osteoporosis (bisphosphonates, parathyroid hormone, strontium ranelate,
and denosumab) on bone quality: a systematic review. Calcif Tissue Int.
2010;87(6):469–484
10.Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 10th Edition, Gardner DG,
Hoback DM. (Eds) 2017, Mc Graw-Hill, ISBN: 978-1-259-58928-7
11.Harrison’s Endocrinology, 4th Edition, Jameson JL, 2017, Mc Graw-Hill,
ISBN: 978-1-259-83572-8
12.International Osteoporosis Foundation. The Eastern European & Central
Asian Regional Audit: Epidemiology, costs & burden of osteoporosis in
2010
13.International Osteoporosis Foundation. The Middle East & Africa
Regional Audit: Epidemiology, costs & burden of osteoporosis in 2011,
2011
14.Jain N, Reilly RF. Hungry bone syndrome. Curr Opin Nephrol Hypertens.
2017; 26(4):250-255.
15.Kanis J. Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. Lancet
2002; 359:1929-1936
16.Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, et al; Scientific Advisory Board
of the European Society for Clinical and Economic Aspects of
Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the Committee of Scientific
Advisors of the International Osteoporosis Foundation (IOF). European
guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in
postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013 Jan;24(1):23-57

255
17.Khan AA, Bilezikian JP et al. Primary hyperparathyroidism: review and
recommendations on evaluation, diagnosis, and management. A Canadian
and international consensus. Osteoporos Int. 2017;28(1):1-19.
18.Khundmiri SJ, Murray RD, Lederer E. PTH and Vitamin D. Compr
Physiol. 2016;6(2):561-601.
19.Mithal A, Bansal B, Kyer CS, Ebeling P. The Asia-Pacific Regional
Audit-Epidemiology, Costs, and Burden of Osteoporosis in India 2013: A
report of
20.International Osteoporosis Foundation. Indian J Endocrinol Metab.
2014;18(4):449-54.
21. Mocanu V, Galesanu C, Vith D.. Bread as a Vehicle Vitamin D
Fortification: Application to Nursing Home Residents, in Handbook of
Food Fortification and Health. 2013, pp 179-193,Print ISBN 978-1-4614-
7109-7 Online ISBN 978-1-4614-7110-3.
22.NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention,
Diagnosis, and Therapy, March 7-29, 2000: highlights of the conference.
South Med J. 2001 Jun;94(6):569-73
23.Osteoporosis Canada. Osteoporosis: Towards a fracture free future.
Toronto, COA Bulletin ACO, Winter / Hiver 2011
24.Osteoporoza (de la diagnostic la tratament) O Provocare Pentru Practician:
C.Galesanu (ed), Ed”.Gr.T.Popa” Iasi 2013. ISBN:978-606-544-131-6
25.Osteoporoza- O Abordare Multidisciplinara: C. Galesanu(ed)
Ed”.Gr.T.Popa” Iasi 2016. ISBN:978-606-544-385-3
26.Osteoporoza şiAlte Boli Metabolice Osoase: C. Galesanu(ed),
Ed”.Gr.T.Popa” Iasi 2017. ISBN 978-606-544-437-9
27.Renkema KY, Alexander RT, Bindels RJ, et al. Calcium and phosphate
homeostasis: concerted interplay of new regulators. Ann Med.
2008;40(2):82-91.
28.Williams Textbook of Endocrinology, 13th Edition, Melmed S, Polonsky
KS, Larsen R and Kronenberg HM (Eds) 2016, Elsevier, ISBN: 978-0-
323-29738-7
29.World Health Organisation. Assessment of fracture risk and its
implication to screening for postmenopausal osteoporosis: Technical
report series 843. Geneva: WHO,1994

256
 CAPITOLUL V
GLANDELE ADRENALE

ANATOMIE ȘI FIZIOLOGIE

Glandele suprarenale sunt glande mici (8-10g), triunghiulare situate

deasupra ambilor rinichi, în retroperitoneu. Glanda suprarenală este formată din
două părți: regiunea exterioară - cortexul suprarenalian (90% din volumul
suprarenal) și regiunea interioară - medulara suprarenaliană (10%).
Cortexul suprarenalian se formează în timpul săptămânilor V-VI; derivă
din creasta urogenitală și are o origine comună cu rinichii și gonadele.
Suprenalele și gonadele au nevoie pentru diferenţiere de următoarele gene:
 gena WT1 : anomalia sa este asociată cu lipsa diferențierii gonadale
 factorul steroidogen 1 (SF-1) și gena sa FTZ-1-F1 . SF-1: este implicat în
diferențierea gonadală, suprarenală și hipotalamus, reglează enzimele
implicate în steroidogeneză, reglează transcrierea hormonului anti-
muilerian (AMH)
 gena DAX 1 - inversare sexuală sensibilă la doză - hipoplazie suprarenală
pe cromozomul X
Medulara suprarenală are o origine neuroectodermică. Există conexiuni
vasculare între cortexul suprarenal, iar medulara suprarenală și cortizolul sunt
necesare pentru sinteza catecolaminelor.

ANATOMIE MICROSCOPICĂ. Cortexul suprarenal este format din

trei zone:
 zona glomerulară este situată sub capsulă și produce
mineralocorticoizi: aldosteron și dezoxicorticosteron
 zona fasciculată este situată la mijloc, reprezintă cea mai importantă
parte a suprarenalelor (75%) și produce glucocorticoizi
 zona reticulată este situată în regiunea interioară la limită cu
medulara suprarenaliană şi produce androgeni

STEROIZII ADRENALI ȘI STEROIDOGENEZA. Toți steroizii
suprarenali și gonadali sunt obținuți din structura
ciclopentanoperhidrofenantrenului (trei inele ciclohexan și un singur inel
ciclopentan). Precursorul steroidogenezei este colesterolul din lipoproteina cu
densitate scăzută – LDL colesterol. Cortexul suprarenal are receptori specifici
pentru LDL-colesterol care absorb colesterolul, sunt internalizați cu colesterolul,
iar după hidroliză, colesterolul este eliberat pentru a servi la steroidogeneză.
257
Enzimele implicate în steroidogeneză (tabelul 1) folosesc pentru acțiunile lor fie
sistemul adrenodoxină / adrenodoxin reductaza și sunt localizate în microsomi
(enzime de tip 1: SC4 de clivare a lanțului lateral P450 (CYP11A1),
11βhidroxilaza (CYP11B1), aldosteron sintaza (CYP11B2) sau depind de POR-
P450 oxido-reductază (tip 2) și sunt localizate în reticulul citoplasmatic (17a
hidroxilaza (CYP17A1), 21 hidroxilaza (CYP21A1) și aromataza (P450ARO).
Sinteza glucocorticoizilor în zona fasciculată
Colesterolul este transferat mai întâi de StAR - proteină acută
steroidogenă de reglare de la membrana mitocondrială externă către cea internă
și apoi transformat în pregnenolon datorită unei enzime care produce
hidroxilarea la carbonul 20 și 22 și apoi clivajul lanțului lateral al colesterolului
–enzima de clivare a lanțului lateral (CYP11A) - pas de limitare în
steroidogeneza suprarenală stimulată de ACTH
 Pregnenolonul este transformat în 17 hidroxi-pregnenolon datorită
enzimei 17 hidroxilază (CYP17)
 17 hidroxipregnenolon este transformat în 17 hidroxiprogesteron datorită
3β hidroxisteorid dehidrogenaza (HSD3B2)
 17 hidroxiprogesteron este transformat în 11 deoxicortizol prin 21-
hidroxilază (CYP21B)
 11 deoxicortizol este transformat în cortizol de 11 β hidroxilază
(CYP11B1)

Sinteza androgenilor are loc în zona reticulară

Colesterolul este transferat mai întâi de StAR - proteină acută
steroidogenă de reglare de la membrana mitocondrială externă către cea internă
și apoi transformat în pregnenolon datorită unei enzime care produce
hidroxilarea la carbonul 20 și 22 și apoi clivajul lanțului lateral al colesterolului
– enzima de scindare a lanțului lateral (CYP11A).
 Pregnenolonul este transformat în 17 hidroxi-pregnenolon datorită
enzimei 17 hidroxilază (CYP17)
 17 hidroxi-pregnenolon este transformat în dehidroepiandrosteron datorită
17-20 liază (CYP17)
 Dehidroepiandrosteron este transformat în androstenedion datorită 3β
hidroxisteroid dehidrogenazei (HSD3B2)
O mică parte din androstenedion este transformat în testosteron; cea mai mare
parte a acestuia este transformată în testosteron în țesuturile periferice.

Biosinteza mineralocorticoizilor în zona glomerulata

Colesterolul este transferat mai întâi de StAR - proteină acută
steroidogenă de reglare de la membrana mitocondrială externă către cea internă
258
și apoi transformat în pregnenolon datorită unei enzime care produce
hidroxilarea la carbonul 20 și 22 și apoi clivajul lanțului lateral al colesterolului
– enzima de scindare a lanțului lateral (CYP11A).
 Pregnenolonul este transformat în progesteron datorită enzimei 3β
hidroxisteroid dehidrogenază (HSD3B)
 Progesteronul este transformat în deoxicorticosteron sub acțiunea 21-
hidroxilazei (CYP21B)
 Deoxicorticosteronul este transformat în corticosteron datorită 11 β
hidroxilazei (CYP11B1)
 Corticosteronul este transformat în aldosteron-sintază: 11β-hidroxilază,
18-hidroxilază, 18-oxidază (CYP11B2)

Tabelul 1. Enzime implicate în steroidogeneză (Carol T 2011, Stewart 2016,

Auchus 2016, Miller 2011)
Enzime Gene Localizare Activitate Prezenţa în
cromozomial enzimală țesuturile
ă normale

Expresia/conseci
nţele deficitului
în Hiperplazia
suprarenaliana
congenitala
(CAH)

StAR StAR 8p11.2 Activarea Toate celulele

(proteină acută receptorului producătoare de
de reglare a periferic hormoni
steroidogeneze benzodiazepini
Hiperplazia
i) c
congenitală
adrenală lipidică
(deficit al tuturor
steroizilor în
suprarenale şi
gonade)

P450scc CYP11A 15q23-24 Colesterol – Toate celulele

(enzima de producătoare de
29 hidroxilaza
clivare a hormoni
lanţului 22 hidroxilaza
Deficit al tuturor
259
lateral) 20-22 steroizilor în
desmolaza suprarenale şi
gonade

3β-HSD (3β HSD3B2 1p13 3β Deficit de 3β

hidroxisteroid hidroxisteroid hidroxisteroid
dehidrogenaza dehidrogenaza dehidrogenaza
tip II)

P450c21 CYP21B 6p21.3 21hidroxilaza Deficitul de

(21hidroxilaza 21hidroxilaza –
) cea mai frecventă
formă de CAH

P450c17 (17α CYP17 10q24-25 17α Deficit de 17α

hidroxilaza) hidroxilaza hidroxilază,
deficit izolat de
17,20-liaza
17,20 liază

P450c11 CYP11B1 8q21-22 11βhidroxilaza Exprimată doar

(11βhidroxilaz în zona
a) fasciculată şi
reticulată

Deficit de
11βhidroxilază

P450aldo CYP11B2 8q24.3 Aldosteron Exprimată doar

(aldosteron sintetaza: în zona
sintetaza) 11βhidroxilaza glomerulară
, 18
hidroxilaza, 18
oxilaza

P450 arom CYP19 15q aromataza Exprimată în

(aromataza) numeroase
ţesuturi: gonade,
creier, glande
suprarenale, ţesut
adipos, os

P450 oxido- POR 7q11.2 Cyt450 oxido- Multiple efecte

reductaza reductaza steroidogenice

260
Steroidogeneza este prezentată în Figură 1

Figura 1. Steroidogeneza în cortexul adrenal

GLUCOCRTICOIZII
Metabolism şi excreţie
Cortizolul, mineralocorticoizii și androgenii circulă în sânge într-o formă liberă
direct accesibilă celulei țintă, iar majoritatea steroizilor secretați circulă legați cu
proteinele de transport. Toate proteinele de transport sunt dependente de
estrogeni (contraceptive orale, sarcină) și reduse de androgeni (tabelul 2)

Tabelul 2. Rata de producție, concentrațiile plasmatice și proteinele de transport

pentru steroizii suprarenalieni
Steroizi Proteină de transport Fracţia liberă
Corticosteroid Binding Globulin
Cortizol (CBG 3-10 %
Transcortina) – 90 %
Albumina – 10%
Aldosteron DOC Transcortina: 60 % 20 % Aldo 24 %
Albumina: 40 % DOC
Sex Hormone Binding Globulin
DHEA DHEA-S (SHBG
Testosteron sau Testosteron-Estradiol Binding
Globulin) >90%

261
Timpul de înjumătățire plasmatică al cortizolului este de 70-120 minute. În
celulele țintă 11β-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 2 (11β-HSD2) oxidează
cortizolul în metabolitul inactiv cortizon; în timp ce 11β-hidroxisteroid
dehidrogenaza tip 1 (11βHSD1) transformă cortizonul în cortizol. Supraexpresia
11-βHSD1 în grăsimea abdominală poate crește concentrația locală de cortizol și
este responsabilă pentru rezistența la insulină și hipertensiunea arterială
observată în asociere cu obezitatea abdominală. Atât cortizolul cât și cortizonul
suferă reducere și hidroxilare și sunt transformate în tetrahidrocortizol și
tetrahidrocortizon în ficat, apoi în cortol și cortolon, conjugate de glicuronil
transferază și eliminate în urină sub formă de 17 hidroxicorticosteroizi. O mică
parte din cortizol este eliminată în urină sub formă de cortizol urinar. Clearance-
ul cortizolului este scăzut în hipotiroidism și înfometare și crește în
hipertiroidism, la nou-născuți, în sarcină, în timpul tratamentului cu estrogen sau
contraceptiv oral, în boli hepatice severe sau tratament cu medicamente care
îmbunătățesc activitatea citocromului P450 - inducție enzimatică (barbiturice,
fenitoină, mitotan , aminoglutetimidă și rifampicină).

Controlul secreţiei de glucococticoizi şi androgenilor adrenali. Axa

hipotalamo-hipofizo-suprarenală

Corticotropin-releasing hormone - CRH (hormonul care eliberează

corticotropina) este un hormon peptidic de 41 aminoacizi sintetizat de nucleul
paraventricular (PVN). CRH are alte acțiuni: proinflamatoare, reglarea
metabolismului țesutului adipos, scade pofta de mâncare, moderează reacția
întârziată suprarenaliana la stres. Vasopresina potențează acțiunea CRH asupra
celulei corticotrope la nivelul hipofizei. CRH este stimulată de stres (endogen
sau exogen), hipovolemie, inflamație, durere și este, de asemenea, modulată de
angiotensină II, peptid glucagon-like, neuropeptid Y și glutamat. Serotonina și
GABA inhibă CRH.
Adrenocorticotropic hormone (ACTH) (hormonul adrenocorticotrop)
este un hormon peptidic de 39 de aminoacizi secretat de celulele corticotrope
hipofizare ca parte a unui prohormon mai mare: pre-pro-opiomelanocortină
(POMC) cu 241 aminoacizi. POMC este clivată de prohormone-convertază în
ACTH, αMSH, β lipotropină (scindată în continuare în γ lipotropină și β
endorfină) și γMSH (hormon stimulant al melanocitelor). Receptorul ACTH este
MC2R, un membru al receptorilor melanocortinei (receptorii cuplaţi cu proteină
G). Complexul ACTH-MC2R are nevoie pentru activitatea sa de proteina
accesorie a receptorului de melanocortină 2 (MRAP). ACTH stimulează
creșterea glandei suprarenale, în special a zonei fasciculate; stimulează
steroidogeneza activând StAR (proteină de reglare acută steroidogenă) și
262
eliberarea de steroizi suprarenali. Mutaţiile inactivatoare ale MC2R sau MRAP
au ca rezultat sindromul deficienței familiale de glucocorticoizi.
Activarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale este reglată de semnale
neuronale din sistemul nervos central prin PVN. CRH stimulează secreția de
ACTH care, la rândul său, stimulează glucocorticoizii și secreția de androgeni la
nivel suprarenalian (figura 2). Mecanismul regulator clasic este prin feedback
negativ produs de cortizol la nivelul hipofizei și, de asemenea, la nivel
hipotalamic.
Reactivitatea la stres este mediată de sistemul nervos central care
stimulează secreția de CRH-ACTH în caz de stres acut. Acest răspuns este abolit
în sindromul Cushing.
În timpul nopții secreția CRH-ACTH-cortizol este minimă. Axa își crește
activitatea între a treia și a cincea oră de somn și este maximă între șase și opt
ore. Aproximativ jumătate din secreția de cortizol este produsă în cursul secreţiei
matinale de ACTH-cortizol. Secreția de cortizol scade în ziua următoare.
Cortizolul crește episodic în timpul mesei și al exercițiilor fizice. Ritmul
circadian și răspunsul la stres al axei suprarenale sunt abolite în sindromul
Cushing.

Figura 2. Controlul clasic al axei hipotalamo-hipofizo-adrenale

263
Acţiunea glucocortizoizilor. Receptorii glucocorticoizi.
Receptorul glucocorticoid mediază acțiunile genomice ale
glucocorticoizilor. Receptorul glucocorticoid este un membru al numeroasei
familii de receptori steroizi (vezi capitolul cu receptorii). Există, de asemenea,
unele acțiuni nongenomice ale glucocorticoizilor.
Agoniștii receptorilor glucocorticoizi sunt glucocorticoizi sintetici:
prednison, prednisolon, dexametazonă. Mifepristona este un antagonist al
receptorilor glucocorticoizi. Acțiunile glucocorticoide sunt menționate în
Tabelul 3.
Tabelul 3. Acţiunea glocorticoizilor (Stewart PM, Newell-
Price JDC2016, Caroll T et al 2011)

Acţiunea glucocorticoizilor Excesul de Deficitul

glucocrticoizi primar sau
endogeni şi exogeni secundar de
glucocrticoizi
Metabolismul glucidic. Creşte apetitul Scade apetitul
Glucocorticoizii interacționează cu Creşte depozitele Scade depozitele
insulina și glucagonul pentru hepatice de glicogen hepatice de
menținerea homeostazei glucidice, Reduce sensibilitatea glicogen
reglează pofta de mâncare, la insulină Hipoglicemie
compoziția corpuluiși furnizarea Hiperglicemie Creşte
glucozei în caz de stres, creșterea Modificări sensibilitatea la
sintezei de glicogen. amiotrofice în insulină
- efectul permisiv asupra muşchii proximali
neoglucogenezei induse
de glucagon și catecolamine și
stimulează direct neoglucogeneza
prin stimularea enzimelor hepatice
implicate în acest proces
- reduce utilizarea glucozei prin
inhibarea absorbției de glucoză de
către țesuturile grase
- activează enzimele implicate în
neoglucogeneză
- furnizează substratul pentru
neoglucogeneză prin acțiunea lor

264
de a elibera aminoacizii din
proteoliza musculară și acizi grași
liberi din țesutul adipos
- menține glucoza plasmatică în
timpul stresului și exercițiului fizic
Metabolismul lipidic. Creşterea depozitelor Scădere
Glucocorticoizii de grăsime ponderală
- inhibă absorbția glucozei de către abdominală şi în Scăderea severa
adipocite partea superioară a a depozitelor de
- eliberează acizi grași liberi din corpului, facies în grăsime
țesuturile grase “lună plină”, cocoaşă
- stimulează lipoliza, în zonele de bizon, sindrom
distale ale corpului metabolic şi
- stimulează diferențierea hipertensiune
adipocitelor în partea superioară a
corpului.
Excesul de glucocorticoizi în
stresul cronic și altele situații de
exces de glucocorticoizi sau
activitate mare anormală de
11βHSD tip 1 rezultă în obezitate
centrală, sindrom metabolic și
HTA
Metabolismul proteic. Talie musculară,
Glucocorticoizii striuri violacee, piele
- stimulează enzimele implicate în subţire
catabolismul proteic (aminoacizii
sunt folosiți în gluconeogeneză și
lipogeneză)
Metabolismul osos şi al calciului. Inhibă formarea Calcificări
Glucocorticoizii matricei osoase ectopice
- inhibă formarea osoasă prin Osteopenie
scăderea numărului de osteoblaste Osteoporoză
și funcției lor Hipercalciurie
- cresc activitatea colagenazei
- interferă cu acțiunea GH și IGF1
asupra oaselor; creșterea
stimulează catabolismul vitaminei
D
- reduce absorbţia calciului,
265
magneziul și fosfatul
- scade reabsorbția calciului la
nivel renal;
- creșterea PTH (din cauza
hipocalcemiei) și eliberarea de
calciu din oase (cu osteopenie)
și osteoporoză secundară.
Pielea, mușchii și țesutul Talie musculară, ACTH creşte în
conjunctiv. striuri violaee, piele afectarea
Glucocorticoizii produc efect subțire,vindecare supreranliană
catabolic asupra pielii, țesut îngreunată a rănilor. primară cu
conjunctiv și mușchi și au efecte Hiperpigmentarea hiperpigmentare
antiproliferative asupra sintezei de pielii, acnee,
colagen, fibroblaste și keratinocite. hirsutism în
Sindromul Cushing
ACTH dependent
Metabolismul electroliţilor şi Concentraţiile foarte Afectarea
apei. Cortizolul are afinitate pentru mari de cortizol adrenală
receptorii mineralocorticoizi, dar (Cushing ectopic, primară:
este adenom adrenal) hyponatremie,
inactivat în mod normal de determină creşterea hiperkalemie,
11βHSD tip 2 în rinichi. Cortizolul reabsorbţiei de Na, scăderea
crește rata de filtrare hiperkaliuria şi volumului
glomerulară(GFR) prin reglarea hypokalemia, extracelular,
expresiei şi acţiunii peptidului alkaloza. Creşterea scăderea RFG,
natriuretic atriale și scade sinteza volumului creşterea
receptorilor de vasopresina extrcelular. secreţiei de
vasopresină cu
stimularea
baroreceptorilor
prin
hipotensiune şi
SIADH
Sistemul cardiovascular. Creşterea presiunii Scăderea
Glucocrticoizii arteriale tensiunii
- stimulează sinteza
catecolaminelor
- cresc reactivitatea vasculară la
agenții presori (catecolamine și
angiotensină ÎI)
266
-scad vasodilatația mediată de
oxidul nitric
Sistemul imun, reacții Neutrofilie,
inflamatorii. Glucocrticoizii limfopenie,
- scad activarea celulară imună eozinopenie
indusă de antigen Scad rezistenta la
- reduc producția de TNFa și infecţii
citokine
- reduc expresia moleculelor de
adeziune
- induc apoptoza limfocitelor și
timocite
-scad limfocitele periferice și
eozinofile
- cresc mobilizarea neutrofilelor
din măduva osoasă
- protejează împotriva
hiperactivității sistemului imunitar
-reduc inflamația locală

Sistemul endocrin. Amenoree secundară, Oligomenoree

Glucocorticoizii Infertilitate GnRH inhibat de
- scad producția hipotalamică de Rezistență la insulină creşterea
opioide Hipertensiune activităţii CRH –
- inhibă secreţia de GH, TSH arterială sistemul opioid
- scad pulsatilitatea Gn-RH,
secreția FSH și LH stimulată de
GnRH
- inhibă secreția de insulină prin
scăderea creșterii expresiei tirozin
hidroxilazei
Creşterea şi dezvoltarea. Exesul de Insuficiența
Glucocorticoizii inhibă secreţia glucocorticoizi adrenală
GH, scad acţiunea GH şi IGF1 prin afectează creșterea în autoimună poate
efectul catabolic timpul copilăriei prin fi asociată cu
interferarea cu hipotiroidism
acțiunea GH pe oase autoimun şi
și hipofizită
cartilaje. autoimună cu
deprecierea
267
 creşterii
Sistemul nervos central. Cresc apetitul Depresie
Glucocorticoizii Tulburarea somnului,
- în concentraţie normală: euforia la debutul
influenţează starea, sindromului Cushing
comportamentul, excitabilitatea urmat de depresie,
sistemului nervos central şi menţin tentative suicidale
statusul mental normal Glaucom indus prin
- în nivele ridicate: induc steroizi
tulburarea somnului, cresc apetitul
prin acţiune centrală şi excesul pe
termen lung induce moartea
neuronală în hipocampus,
afectează funcţia cognitivă şi
memoria de lungă durată.
Alte acţiuni Glaucom
- gastrointestinal: cresc secreţia şi
producţia acidă gastrică, în exces,
ulcer peptic
- ochi: cresc presiunea intraoculară

MINERALOCORTOCOIZI, ALDOSTERON
Secreția este limitată la zona glomerulară. Zona fasciculată produce
săptămânal mineralocorticoizi, corticosteronă și dezoxicorticosteron (DOC),
care pot fi importante pentru activitatea mineralocorticoidă numai în secreția
excesivă observată în unele hiperplazii suprarenale congenitale sau tumori
suprarenale.
Metabolism. Aldosteronul are un timp de înjumătățire plasmatică de
20 de minute. Circulă în plasmă legat de transcortină (globulina care leagă
corticosteroizii) și albumină. Aldosteronul este metabolizat în ficat la
tetrahidroaldosteron, conjugat cu acid glucuronic și eliminat în urină. O mică
parte din aldosteron este eliminată sub formă de aldosteron liber.
Controlul secreției de aldosteron. Sistemul renină-angiotensină-
aldosteron este cel mai important sistem care controlează secreția de
aldosteron. Renina este produsă de aparatul juxtaglomerular în rinichi și
acționează asupra angiotensinogenului (substrat de renină) sintetizat de ficat
pentru a produce angiotensina I, care este transformată în angiotensină II
printr-o enzimă angiotensin-convertaza produsă în plămân. Efectele
angiotensinei II sunt mediate prin intermediul receptorului I al angiotensinei
268
și activarea fosfolipazei C în situ crescând transcripţia de aldosteron sintază.
Secreția de renină este stimulată prin scăderea perfuziei și nivel scăzut de
sodiu în arteriola aferentă a glomerulului renal, prin stimularea β adrenergică
și PGI2. Sistemul nervos simpatic integrează informații cu privire la
tensiunea arterială care provin de la baroreceptorii situați în arterele toracice
mari, sinusurile arterei carotide și arcul aortic. Potasiul stimulează, de
asemenea, secreția de aldosteron, efect care este mediat de depolarizarea
celulelor suprarenale și de deschiderea canalelor de calciu.
Scăderea tensiunii arteriale în zonele menționate induce secreția de
aldosteron cu retenție de sodiu și creșterea tensiunii arteriale. ACTH
stimulează sinteza de DOC, un precursor al aldosteronului. Aldosteronul este,
de asemenea, stimulat de vasopresină, endotelină și serotonină. Controlul
negativ al secreției de aldosteron este produs de peptidul natriuretic atrial
(PNA), somatostatin, stimulare adrenergică α și dopamină.

ACŢIUNEA ALDOSTERONULUI. Acțiunile genomice ale aldosteronului

necesită receptor de aldosteron, un membru al familiei receptorilor steroizi,
citoplasmatici.
Aldosteronul stimulează reabsorbția renală de sodiu:
- în principal prin îmbunătățirea sintezei și exprimării canalelor epiteliale de
sodiu sensibile la amiloride (ENaC) în canalul de colectare. ENaC mediază
reabsorbția de sodiu din urină la citozol. Transportul de sodiu de la celule la
sânge prin membrana bazolaterală este un proces activ condus de pompa Na-
K -ATPază. Potasiul pompat în celulă din sânge este apoi condus în lumenul
tubular prin canalele K luminale.
- o acțiune minoră de creștere a expresiei co-transportorului Na-Cl sensibil la
tiazidă în tubul contort distal.
Reabsorbția Na duce la reabsorbția apei și la creșterea presiunii arteriale.
În stările de exces de potasiu însoțite de epuizarea volumului, aldosteronul
duce la o exprimare crescută a canalului extern de potasiu medular renal
(ROMK) în celulele tubului contort distal și colector, sporind expresia
potasiului.
Favorizează inflamația prin stimularea ROS (specii de oxigen reactiv),
interleukina 6, stimulează formarea colagenului I și IV și inhibitorul
activatorului plasmatogen1 (PAI1). Aceste acțiuni sunt văzute în principal în
fibroza tubular-interstițială și fibroza miocardică datorată
hiperaldosteronismului.
Aldosteronul este stimulat de hiperglicemie și este implicat în boală renală
cronica asociată cu diabetul.

269
Aldosteronul stimulează reabsorbția de Na +, potasiu și excreția de H + în
principal în rinichi, dar și în glandele colonice. Prin reabsorbția Na + și
reținerea secundară a apei, aldosteronul este un factor semnificativ care
reglementează echilibrul de apă și electroliți.

ANDROGENII ADRENALI
Sinteza androgenilor adrenali are loc în zona reticulată a glandei
suprarenale și sunt androgeni săptămali: DHEA, DHEA-S și androstenedion.
Androgenii suprarenalieni sunt cei mai importanți la femei la care reprezintă
50% din androgenii circulanți în perioada de premenopauză. La bărbați,
majoritatea androgenilor circulanți sunt produşi în testicule. Androgenii
suprarenali circulă în plasmă legaţi de globulina care leagă hormonii sexuali
(SHBG) (vezi figura 1 și, de asemenea, tabelul 1). O parte din androgenii
suprarenali sunt aromatizați în ficat și țesutul adipos în estradiol. Androgenii
suprarenali sunt metabolizați în ficat, unde sunt transformați în androstendion
și sulfatul lui, apoi transformați în eticolanolonă. Acești metaboliți inactivi
sunt conjugați în ficat, eliminați cu bilă și reabsorbiți în intestin și eliminați în
urină în principal sub formă de 17 ketosteroizi.
Acţiunea androgenilor suprarenalieni. Androgenii suprarenalieni sunt
importanți în perioada prepubertară atunci când cresc și produc o amorsare a
axei gonadale necesară dezvoltării pubertare. La femei androgenii suprarenali
stimulează dezvoltarea părului sexual (pubian și axilar), libidoul și contribuie
prin aromatizare la nivelul total de estrogeni circulanți. La bărbați, efectele
androgenilor suprarenali sunt neglijabile. Secreția excesivă de androgeni
suprarenali este observată în diferite tipuri de hiperplazie suprarenală
congenitală (vezi capitolul), în sindromul Cushing asociat cu acnee și
hirsutism.

EVALUAREA FUNCȚIEI ADRENALE

Tabel 4. Analize bazale în patologia suprarenală

Evaluare Valori Utilizare practică
hormonală normale

Cortizol Valoare Toate patologiile suprarenale suspectate.

plasmatic matinală: 5- De obicei crescut în timpul sarcinii,
20ug/dl tratamentul cu contraceptive orale,
depresie, înfometare, anorexie nervoasă,
anxietate severă, alcoolism, boli renale
cronice

270
 Creștere în toate cazurile de sindrom
Cushing.
Scădere în insuficienţa suprarenală primară
și secundară.
Cortizol Cortizol Util pentru investigarea copiilor, dar și a
salivar salivar adulților.
nocturn=0,15 Creșterea cortizolului salivar între orele 10
ug/dl p.m. și 2 a.m. este patognomonic pentru
sindromul Cushing (pierderea ritmului
diurn / nocturn al cortizolului)
17 hidroxi Depinde de Test de screening pentru hiperplazia
progesteron metodă suprarenală congenitală (CAH) datorată
deficitului de 21 hidroxilazei, 11
hidroxilază.
Crește după stimularea ACTH în CAH
11 Depinde de Creşte în CAH prin deficit de 11
deoxicortiz metodă hidroxilază
ol
Dihidroepia Depinde de Creşte în CAH prin 21 hidroxilază, 11
ndrosteron metodă hidroxilază şi 3 β hidroxisteroid
dehidrogenază şi la adulţi în tumorile
adrenale
Δ4 Depinde de Creşte în CAH prin 21 hidroxilază, 11
androstened metodă hidroxilază şi la adulţi în tumorile adrenale
ion
Cortizolul 5-50ug/zi Creşte în toate cauzele de sindrom/boala
liber urinar Cushing. Normal în obezitate cu
caracteristici cushingoide
ACTH 9-50pg/ml Crescut în boală Cushing, extrem de
crescut în secreţia ectopică de ACTH, în
insuficienţa adrenală primară şi CAH
Scăzut în insuficienţa adrenală secundară
(centrală) şi în sindromul Cushing ACTH
independent
CRH <4pg/ml Crescut în secreţia ectopică de CRH
Anticorpi Prezenţi în insuficienţa adrenală primară
antisuprare autoimună
nalieni
Teste Pentru diagnosticul final al diferitelor tipuri

271
genetice
Tabelul 5. Teste utilizate în afectarea adrenală
Test
Testul la insulină
Testul de stimulare cu
ACTH (Cosyntropin,
Synacthene)
Testul la Metyrapone
de CAH
Tehnică şi valori Valori patologice şi
normale interpretare
0.1UI insulină cortizol crescut >18-
pentru a scădea 20ug/dl exclude
glicemia plasmatică insuficienţa adrenală
la mai puţin de de origine centrală
40mg/ml
ACTH
creşte>100pg/ml,
cortizolul
creşte>18ug/ml
250ug de ACTH Răspuns normal:
administrat i.v. sau cortizol plasmatic
i.m., cortizolul crescut <18-20ug/dl.
plasmatic este Răspuns anormal
recoltat la 30 şi 60 scăzut în insuficienţa
min adrenală primară şi
Testul de stimulare secundară datorate
cu doză mică: 1ug tratamentului
ACTH i.v. îndelungat cu
glucocorticoizi.
Util în diagnosticul
insuficientei adrenale
parţiale
2-3mg metyrapone Metyrapone inhibă 11
sunt administrate la hidroxilaza și secreția
11p.m. de cortizol și în mod
normal
produce creșterea
ACTH și 11-
deoxicortizolului.
Răspuns scăzut în
insuficienţa adrenală
secundară
272
Testul de stimulare la 100ug CRH i.v. Utilizat pentru
CH combinat cu diagnosticul
eşantion venos din adenomului hipofizar
sinusul pietros cu secreţie de ACTH
pentru evaluarea și pentru diagnosticul
ACTH diferențial dintre
boala Cushing
hipofizară ACTH
dependentă (ACTH
crește după CRH) și
secreția ectopică de
ACTH (ACTH este
crescut
dar nu stimulat de
CRH)
Test de supresie la 1mg DXM la Răspuns normal:
dexametazonă 11p.m. cortizolul matinal
scade sub 1.8ug/ml
Absenţa supresiei în
sindromul Cushing şi
depresie
Doză mică de Cortizolul matinal
DXM (2x2) 0.5mg scade sub 1.8ug/ml,
DXM la fiecare 6 h acurateţe mai puţin
de la ora 9am, timp precisă faţă de testul
de 2 zile la 1mg (peste noapte)
Determinarea
cortizolului în ziua
a3a la 9a.m.
8mg DXM la În boală Cushing,
11p.m. cortizolul matinal
este supresat >50%
Absenţa supresiei în
secreţia ectopică de
ACTH şi în tumorile
adrenale
Doză mare de Supresia este
DXM (2x8) 2mg observată în boală
DXM la fiecare 6h Cushing (> 50%)
de la o9am, timp de Fără suprimare în
273
 2 zile secreţia ectopică de
Determinarea ACTH sau în tumori
cortizolului în suprarenale.
ziua3 la 9am Specificitate 100%.
Eşantion din vena suprarenală Utilizat pentru a
diferenţia hiperplazia
adrenală bilaterală de
tumora adrenală
unilaterală asociată cu
adenom nefuncţional
pe cealaltă glanda în
hiperaldosteronismul
primar

Imagistică adrenală
Examinarea ecografică are o utilitate limitată.
Tomografia computerizată permite imagini bune ale suprarenalelor. Secțiunile
CT nemodificate sunt primele examinări și asigură măsurarea densității leziunilor
care sunt măsurate în unități Hounsfield (UH). Dacă o masă suprarenală are crescută
densitatea CT cu mai puţin de 10 UH este cel mai probabil un adenom suprarenal
(bogat în lipide). După administrarea substanţei de contrast, dacă spălarea
contrastului este mai mare de 50%, probabilitatea unui feocromocitom este foarte
mare. Carcinoamele suprarenale sunt de obicei tumori unilaterale mari de peste 4 cm
cu zone de necroză, hemoragie și calcificări.
RMN suprarenal utilizează tehnica „schimbare chimică” pentru a diferenția
adenoamele de carcinoame.
PET / CT 18F-FDG (tomografie cu emisie de pozitron cu 18 fluoro-D-
glucoză) este de asemenea util în diagnosticul diferențial între adenoame
(metabolism scăzut - nu captează radiofarmaceutic) și carcinoame cu un metabolism
ridicat și absorbție ridicată de FDG.
Scintigrafie cu metaiodbenzilguanidină, 99mTc Octreotide - folositor pentru
detectarea receptorilor de somatostatin în tumorile neuroendocrine: feocromocitom
sau feocromocitom care secretă ACTH.
PET - CT cu galiu este util pentru a detecta secreţia de ACTH sau CRH in
tumori neuroendocrine.
Ca rezumat, adenoamele sunt de obicei mai mici de 4 cm., cu formă rotundă,
margini netede, vascularitate normală, atenuare CT mai mică de 10 HU, o rată de
creștere mai mică de 1 cm./an și sunt izodense în examenarea RMN. Tumorile
maligne suprarenale sunt tumori mari, margini neregulate, vascularitate ridicată,
atenuare CT de peste 10 HU, spălare scăzută de contrast și absorbție ridicată de
FDG.

274
 INCIDENTALOAMELE SUPRARENALE

Incidentaloamele adrenale sunt mase tumorale asimptomatice, descoperite

întâmplător prin investigaţii imagistice efectuate pentru alte afecţiuni, exceptând
patologiile suprarenaliene. În cele mai multe cazuri, incidentaloamele sunt
adenoame nefuncţionale, dar pot fi reprezentate şi de afecţiuni ce necesită
intervenţie terapeutică (carcinom, feocromocitom, adenom secretant cu
metastaze).

FRECVENŢĂ

Incidența și prevalența incidentaloamelor suprarenaliene pot fi extrapolate

doar din imagistică sau prin autopsie. Studiile pe autopsii sugerează o prevalență
a maselor suprarenale neaparente clinic de aproximativ 2% (interval 1,0–8,7%),
care pot crește odată cu vârsta. Radiologic, studiile raportează o frecvență de
aproximativ 3% la vârsta de 50 de ani, care crește până la 10% la vârstnici. În
copilărie, adenoamele suprarenaliene sunt extrem de rare.

ETIOLOGIE

Principalele cauze ale maselor tumorale adrenale sunt reprezentate în tabelul

6.

Tabel 6. Etiologia incidentaloamelor suprarenaliene

1 Adenom 80%
a. Nefuncțional a. 75%
b. Secretant autonom de cortisol b. 12%
c. Secretant de aldosteron c. 2,5%

2 Feocromocitom 7%
3 Carcinom adrenocortical 8%
4 Metastaze 5%
5 Alte tumori: mielolipom, ganglioneurom,
chist

275
 FIZIOPATOLOGIE

Incidentaloamele pot fi feocromocitoame sau adenoame

corticosuprarenaliene secretând în exces glucocorticoizi, mineralocorticoizi sau
sexoizi, fiecare dintre aceste tipuri fiind întâlnite în mai puţin de 10% din cazuri.
Excepţie fac adenoamele secretante de cortizol, cele mai frecvente (10‑ 15%) şi
cele secretante de estrogeni, foarte rare.
Tumorile cu diametrul > 6 cm sunt maligne într‑ o proporţie ridicată, ceea ce
impune extirparea lor.

EVALUARE
A. Teste funcţionale pentru evaluarea excesului hormonal
Glucocorticoizi
• CLU şi/sau cortizol nocturn salivar, test de supresie la 1mg DXM
overnight
o principiul se bazează pe supresia farmacologică a secreţiei de
ACTH (normal cortizolul </=1,8ug/dl; între 1,9-5ug/dl– posibil
secreţie autonomă de cortizol; >5ug/dl – secreţie autonomă de
cortizol)
o toţi pacienţii cu posibilă/secreţie autonomă de cortizol trebuie
evaluaţi pentru hipertensiune, DZ 2, fracturi vertebrale
asimptomatice
• ACTH plasmatic matinal
o în cazul pacienţilor ce necesită intervenţie chirurgicală
suprarenaliană, trebuie confirmat excesul de cortizol ACTH
independent
o ACTH scăzut exclude hiperplazia congenitală adrenală în cazul
pacienţilor cu adenoame suprarenaliene bilaterale
• 17OH progesterone
o în caz de adenoame bilaterale pentru a exclude cea mai frecventă
cauză de hiperplazie congenitală adrenală (deficitul de 21
hidroxilază)
• test la Synacthene
o pentru o eventuală insuficienţă adrenală
Hormoni sexuali şi precursorii steroizi
• androstendion, testosteron, DHEAS
o la femei hirsutismul şi virilizarea cu evoluţie rapidă sunt
indicatori pentru o tumoră secretantă de androgeni
• estradiolul
o la bărbaţii cu ginecomastie şi femei în postmenopauză
• dozarea profilului steroidian urinar
o diferenţierea între tumori adrenocorticotrope beninge şi maligne
Mineralocorticoizi
• raportul aldosteron plasmatic/renină
o în special la pacienţii hipertensivi sau cu hipokaliemie
inexplicabilă
276
 Catecolamine
• metanefrine plasmatice şi urinare, catecolaminele urinare
o determinate la toţi pacienţii cu incidentaloame.

B. Teste morfologice
Computer tomografia fără substanţă de contrast

• densitatea de < 10UH este cel mai adesea folosită ca valoare prag
pentru adenoamele adrenale benigne lipid-rich
• leziuni omogene, “lipid-rich”, benigne (</=10UH, <4cm) – nu se
recomandă altă investigaţie imagistică suplimentară
• leziuni nedeterminate la CT fără substanţă de contrast, fără secreţie
hormonală în exces, există 3 opţiuni:
o investigaţie suplimentară prin altă modalitate
o reevaluare la interval de 6-12 luni (CT fără substanţă, IRM)
 pentru a exclude creşterea semnificativă definită prin
mărirea cu 20%, sau creşterea cu 5mm în diametrul maxim
al leziunii)
o intervenţie chirurgicală.
Computer tomografia cu substanţă de contrast
Adenoamele se încarcă rapid cu substanţa de contrast dar o pierd rapid
(fenomen cunoscut ca wash-out)
Leziunelie maligne se încarcă rapid dar au un wash-out mai lent.
Valorile de wash-out exprimă valoarea atenuării la un moment dat pe CT
de adrenală: înaintea injectării (WHnativ), la 60s după injectare
(WHmax) şi la 10 sau 15min după injectare. Se calculează wash-out-ul
relativ al substanţei de contrast (=100×(WHmax−UH /15min)/WHmax) şi
absolut (=100 × (UHmax − UH10/15 min)/ (UHmax−UHnativ)). Un
wash-out relativ >40% şi un wash-out absolut >60% este sugestiv pentru
o leziune benignă.

277
 INCIDENTALOM ADRENAL
CT abdominal/toracic

> 10UH (lipid poor) < 10UI (lipid rich)

wash-out > 60% washo-out < 60% nonsecretant

benign (probabil) RMN, PET- CT,

sdr Cushing
feocromocitom biopsie

adenom Conn

RMN

• pentru diferențierea maselor suprarenale benigne și maligne, tehnica

RMN a imaginii cu chemical shift (schimbare chimică) este cel mai
frecvent folosită. Se bazează pe faptul că, în câmpurile magnetice,
protonii din apă vibrează cu o frecvență ușor diferită faţă de protonii din
lipide, respectiv oscilează în fază dar şi defazat unul față de celălalt.
Adenoamele suprarenale cu un conținut ridicat de lipide intracelulare,
de obicei, pierd intensitatea semnalului pe imaginile înafara fazei în
comparație cu imaginile în-faza, în timp ce leziunile maligne și
feocromocitoamele (dar și adenoamele suprarenale sărace lipidic) care
nu au lipide intracelulare rămân neschimbate
• de primă intenţie în cazul copiilor, adolescenţilor, femeilor însărcinate
şi a adulţilor <40 ani

FDG-PET/CT
• la pacienţii cu istoric de malignitate (deoxiglucoza este captată de
celulele cu metabolism rapid – celulele tumorale, dar nu poate intra în
procese enzimatice, fiind doar stocată în celulă)
• în cazul în care leziuni le descrise sunt cert benigne la CT fără substanţă
de contrast nu este necesară o investigaţia suplimentară
• evaluarea funcţiei adrenale în cazul pacienţilor cu metastaze adrenale
bilaterale
Biopsia
• numai în cazul în care leziunea este inactivă hormonal (în special pentru
feocromocitom)
• imaginea nu are caracteristici de benignitate certe
278
 • rezultatul anatomo-patologic modifică managementul
•
Pacienţii cu istoric de malignitate
• evaluarea funcţiei adrenale în cazul pacienţilor cu metastaze adrenale
bilaterale
• CT fără substanţă - în cazul în care leziunile descrise sunt cert benigne
nu este necesară o investigaţia suplimentară
• FDG-PET/CT
• biopsia
Pacienţii cu incidentaloame bilaterale:
– evaluarea se face la fel ca la incidentalomul unilateral la cere se adaugă:
o dozarea 17OH progesteron pentru a exclude hiperplazia adrenală
congenitală
o testele pentru insuficienţa adrenală în cazul în care exporarile
imagistice sugerează aspect infiltrativ sau hemoragic
– Evaluare pentru fracturi vertebrale asimptomatice: Rx sau CT. În caz de
osteoporoză, trebuie instituit tratament. Dacă nu se găseşte o altă cauză a
osteoporozei, se are în vedere extirparea adenomului adrenal.

TRATAMENT

A. Adrenalectomie
– recomandată în caz de tumori unilaterale, clinic secrentate de hormoni
sau tumori > 4 cm
o laparoscopică pentru tumori < 6cm, fără invazie locală
o abord classic pentru tumorile suspecte de malignitate, cu invazie
locală
– pentru orice tumoră adrenală cu posibilă secreţie autonomă de cortisol
se recomandă tratament perioperator cu glucocorticoizi în doze majore
de stress (Hidrocortizon în 2-3 prize pe zi, în doză totală de 10-
12mg/m2/zi)
– de menţionat că nu există dovezi pentru dimensiunea de 4 cm ca limită
pentru adrenalectomie, indiferent de caracteristicile incidentalomului,
dar este limita cel mai folosită în practica zilnică
– în caz de copii, adolescenţI şi personae < 40 ani intervenţia chirurgicală
se efectuează cât mai repede posibil, din cauza riscului mare de
malignitate
B. Nu se recomandă adrenalectomie pentru tumorile asimptomatice,
nefuncţionale, unilaterale, cu caracteristici benigne, < 4cm (CT fără
substanţă de contrast: < 10UH; IRM: pierderea intensităţii semnalului –
adenom “lipid rich”; CT cu substanţă de contrast: washout relativ >40%,
washout absolut >60%; 18F-FDG-PET: absenţa captării FDG sau captare
mai scăzută decât ficatul)

279
SUPRAVEGHERE

 NU se recomandă urmărire imagistică la pacienţii ce prezintă mase

tumorale <4cm, cu caracteristici benigne certe la explorarea imagistică
iniţială
 NU se recomandă repetarea bilanţului hormonal la pacienţii cu rezultate
în limite normale la prima evaluare, până la apariţia a noi semne
sugestive pentru activitate endocrinologică, sau până la evoluţia
nefavorabilă a comorbidităţilor (HTA, DZ2)
 CT la 6-12 luni după diagnosticul iniţial pentru a exclude o creşterea
semnificativă în caz de caracteristici morfologice nedeterminate. Dacă
tumora nu a crescut, supravegherea morfologică pare a nu mai fi
necesară. În cazul în care tumora a crescut cu >20% cu o creştere de 5
mm în diametrul maxim, se recomandă rezecţie. O creştere sub acest
prag impune supraveghere imagistică la 6-12luni
 la pacienţii cu secreţie autonomă de cortizol, fără semne de sindrom
Cushing, se recomandă evaluarea anuală a excesului de cortizol şi a
comorbidităţilor; se are în vedere beneficiul efectuării intervenţiei
chirurgicale

280
 INCIDENTALOM SUPRARENALIAN

activitate funcţională
CLU,x ,2 cortisol salivar nocturn,
Test la 1mg DX
Metanfrine urinare si plasmatice
In caz de HTA K, aldosteron/renină
DHEAS

nesecretant
secretant
adenom suprarenalian cu secreţie autonomă de cortizol
(subclinic)

rezecţie
chirurgicală
evaluare potenţial malign

< 10 UH, < 4 cm

hipersecreţie autonomă de
cortizol
> 10 UH, rezultat neclar la
CT fără subt contrast
fără hipersecreţie cortizol
< 4 cm > 4 cm

urmărire fără urmărire

CT cu substanţă de contrast, Rezecţie
IRM, FDG-PET chirurgicală

leziuni cu caracteristici indeterminabile malign

intervenţie chirurgicală biopsie,

rezecţie
chirurgicală

reevaluare la 6-12 luni (CT/ RMN)

pentru a exclude o creştere
semnificativă > 20%, s1mpreună cu
> 5mm în diametrul maxim

Figura 48. Algortim de evaluare a unui pacient cu incidentalom

281
 HIPERPLAZIA ADRENALĂ CONGENITALĂ

DEFINIȚIE

Hiperplazia suprarenaliană congenitală (CAH) reprezintă un grup de tulburări

produse prin afectarea steroidogenezei.

Toate CAH-urile sunt boli autosomal recesive (pentru enzimele afectate și

localizarea lor cromozomială, vezi tabelul de fiziologie suprarenaliană). CAH
rezultă dintr-o deficiență a uneia dintre cele cinci enzime implicate în sinteza
cortizolului, având drept consecință deficitul de cortizol și creșterea ACTH prin
feedback negativ. ACTH determină suprastimularea creșterii suprarenaliene
(hiperplazie suprarenală), precum și o suprasecreție a produșilor steroizi situați
înaintea blocului enzymatic, dar și a secreției de produși steroizisintetizați pe
căile de steroidogeneză care nu utilizează enzima deficitară. Produșii steroizi
situați în amonte de blocul enzimaticse vor acumula în plasmă și vor fi
excretațiprin urină; de asemenea, pot fi parțial utilizați pe căile de steroidogeneză
care nu prezintă deficit enzimatic, determinând creștereaprodușilor steroizi ale
acestor căi. Caracteristicile clinice ale CAH rezultă din următoarele anomalii:

- deficit de cortizol - observat în toate formele clasice de CAH;

- secreție anormală de mineralocorticoizi: pierdere de sare sau hipertensiune
arterială;
- secreție anormală a androgenilor -crescută în majoritatea formelor de
CAH: virilizare prenatală, ambiguitate genitală, virilizare postnatală dacă
nu este tratată, dar care poate fi și scăzută: subvirilizare la naștere,
ambiguitate genitală la feții de sex masculin și virilizare absentă sau
minimă lapubertate.
Pentru a înțelege consecințele clinice ale anomaliilor de steroidogeneză deja
menționate, trebuie clarificate alte două aspecte:

1. caleade steroidogeneză a androgenilor este similară în suprarenale și în

gonade, testicule și ovare și, prin urmare, folosește aceleași enzime. Prin
urmare, dacă enzima deficitară este implicată în ambele căide
steroidogeneza, a cortizolului, cât și androgenilor, steroidogeneza
gonadală va fi, de asemenea, anormală.
2. organele genitale interne și externe se dezvoltă în perioade critice, bine
stabilite ale vieții prenatale: până in săptămâna a 8-a organele genitale
interne, între săptămânile 8 și 12 organele genitale externe. La fătul
masculin, celulele Sertoli produc hormonul inhibitor Mullerian, care
inhibă dezvoltarea derivatelor canalelor mulleriene, iar celulele Leydig
produc testosteron care stimulează dezvoltarea derivatelor canalelor

282
 Wolff. În absența testiculelor la feții de sex feminin, canalele Wolffiene
involuează, iar canalele Mulleriene se dezvoltă formând organele genitale
interne feminine.
Dezvoltarea organelor genitale externe are loc în perioada critică cuprinsăîntre
săptămâna 8 și 12 a dezvoltării prenatale dintr-un primordiu format din tuberculul
genital, pliuri uretrale și pliuri genitale. La fătul de sex masculin, sub stimularea
testosteronului și dihidrotestosteronului, tuberculul genital se dezvoltă în glandul
penian, pliurile uretrale fuzionează pentru a forma corpul penisului și
fuziuneapliurilor genitalecu formarea scrotului. La fătul de sex feminin, care în mod
normal nu are testosteron, tuberculul genital se dezvoltă în clitoris, pliurile uretrale
rămân separate și formează labile mici, iar pliurile genitale rămân, de asemenea,
separate și formează labiilemari. La feții feminini expuși la excesul prenatal de
androgeni în timpul perioadei critice de dezvoltare a organelor genitale externe,
acestea vor suferi grade diferite de masculinizare / ambiguitate clasificate în cinci
stadii după Prader (figura 3). Situația în care fetii genetic XX au organele genitale
externe virilizate este numită pseudohermaphroditism feminin. Dacă fetusii masculi
în perioada critică de dezvoltare a organelor genitale externe nu produc suficient
testosteron la nivel testicular (scăzut sau absent) sau nu prezintă receptori pentru
testosteron, organele genitale nu vor fi virilizate și vor prezenta grade diferite de
ambiguitate. Situația în care bărbații genetic XY au organele genitale externe
subvirilizate sau cu aspect feminin este denumită pseudohermaphroditism masculin.
De asemenea, este important să observăm că si creierul sexual se dezvoltă în timpul
vieții fetale ca primordiu al creierului feminin sau masculin ce va fi activat la
pubertate. Primordiul creierului sexual se dezvoltă în creier masculin sub stimularea
androgenilor, iar în absența testosteronului în creier sexual feminin.

Normal Prader I Prader II Prader III Prader IV Prader V Normal

Feminin Masculin

Figura 3. Diferite grade de virilizare în funcție de scara dezvoltată de Prader

Stadiul I: clitoromegalie fără fuziune labială. Stadiul II: clitoromegalie și fuziune

labială posterioară. Stadiul III: grad mai mare de clitoromegalie, orificiu
urogenital unic perineal și fuziune labială aproape completa.Stadiul IV: clitoris

283
cu aspect falic, sinus urogenital asemănător uretrei la baza clitorisului, și fuziune
labială completă.Stadiul V: clitoris cu aspect de penis, meatul uretral la vârful
falusului și labii asemănătoare scrotului (apar ca bărbați fără gonade palpabile.
(Reprodus din New M 2017)

EPIDEMIOLOGIE

În funcție de momentul apariției clinice, CAH sunt clasificate ca forme clasice și

nonclasice, cu debut tardiv.

Formele clasice apar imediat după naștere cu ambiguitate genitala, cu sau fără
pierdere de sare.

Formele non-clasice apar mai târziu în viață în perioada prepubertară sau la

pubertate.

Formele clasice

- incidența de la 1/13.000 la 1/15.000 nașteri vii;

- 75% din cazuri sunt forme cu pierdere de sare;

- 90% din formele clasice de CAH sunt produse prin deficit de 21-hidroxilază;

- 5-8% sunt produse prin deficit de 11β hidroxilază

- deficitul de 17α-hidroxilază, 3β-hidroxisteroid dehidrogenazasunt foarte rare,

iar deficitul de POR a fost descris în doar 130 de cazuri în toată lumea,
hiperplazia lipoidă (deficitul de StAR) a fost descrisă în unele zone din Japonia,
Coreea și Palestina.

Formele non-clasice

- sunt frecvente: 1/500-1/1000 și 1/50-1/100 sau 0,1% -0,2% în populația

caucaziană;

- au o incidență crescuta în căsătoriile consanguine (in populația de evrei

Ashkenazi 1/27 persoane sunt afectate și 1/3 sunt purtătoare).

284
TABLOU CLINIC

 deficit de 21-hidroxilază – forma clasică cu pierdere de sare

21-hidroxilaza este codificată de cromozomul 6 (6p21.3)în vecinătatealocusului
care codifică antigenul leucocitar uman (HLA). Mutațiile pot fi reprezentate de
deleție completă sau mutații punctiforme. Femeile afectate deforma clasică cu
pierdere de sare prezintă la naștere virilizare Prader II-V, cele cu Prader V pot fi
identificate ca băieți și mai târziu pot dezvolta o identitate și un rol de sex
masculin. Astfel de situații sunt extrem de rare zilele noastre, deoarece CAH este
identificată corect prin screeningul nou-născutului pentru aceasta afecțiune.
Deficitul de 21-hidroxilază blochează steroidogeneza între 17
hidroxiprogesteron și 11 deoxicortizol cu o producție foarte mică de cortizol.

Producția de mineralocorticoizi este de asemenea afectată (figura 4). Cortizolul

scăzut induce prin feedback negativ cresterea ACTH, hiperplazia suprarenaliană
și stimularea sintezei de 17 hidroxiprogesteron. 17 hidroxiprogesteronul
crescuteste markerul hormonal al bolii. Steroidogeneza este stimulată pe calea de
sinteza aandrogenilor cu creșterea producției acestora după săptămâna a 8-a a
vieții prenatale. Creșterea androgenilor nu produce niciun efect asupra organelor
genitale de sex masculin, dar induce virilizarea organelor genitale ale fătului
feminin cu mărirea clitorisului, fuziunea labială postero-anterioară, deschiderea
perineală a uretrei și vaginului în același orificiu (sinusul urogenital) (Prader III).
În cazuri rare, există fuziune labială completă cu formarea uretrei peniene și
aspect al organelor genitale masculine cu scrot gol. Nou-născuții de sex masculin
au organe genitale ușor mărite: macrogenitosomia. La ambele sexe se observă
hiperpigmentare datorată creșterii ACTH. Sindromul de pierdere de sare se
instalează imediat după naștere la nou-născutul prematur sau după câteva zile,
este letal dacă nu este recunoscut și evoluează cu deshidratare severă,
hiponatremie, hiperkalemie, acidoză, hipoglicemie. Ulterior, sugarii au o hrănire
deficitară, pierdere în greutate, eșec decreștere, vărsături, deshidratare, colaps.
Sindromul de pierdere de sare este determinat de deficitul de mineralocorticoizi
și este agravat de faptul că progesteronul și 17 α progesteronul acționează ca
antagoniști ai acțiunii mineralocorticoizilor.

285
CYP11A1=20hydroxilaza, 22hidroxilaza, 20-22desmolaza, 3βhidroxisteroidehidrogenaza,
21hidroxilaza-CYP21A2, 11hidroxilaza = CYP11B1,B2, 3βhidroxisteroid dehidrogenaza =
HSD 3B2, 11βHidroxistroid dehidrogenaza=HSD11B1
17βHidroxisteroidehidrogenaza=HSD17B.

Figura 4. Steroidogeneza în deficitul de 21-hidroxilază

Dezvoltare postnatală în CAH prin deficit de 21-hidroxilază.

Dacă copiii netratați sunt expuși la concentrații mari de androgeni, fetele vor
prezenta pubarhă prematură (dezvoltarea părului pubian) și acnee ce vor apărea
în jurul vârstei de șase ani. Apariția timpurie a unor semne de dezvoltare
pubertară cu aspect masculin este numită pseudopubertate precoce heterosexuală
deoarece copiii cu sex genetic feminin dezvoltă caractere sexuale secundare
masculine. La băieți apare adrenarha prematură, pubarha, mărirea penisului și a
scrotului, fără o creștere in volum a testiculelor. Această afecțiune este numită
pseudopubertate precoce isosexuală, deoarece băieții 46, XY dezvoltă prematur
caractere sexuale secundare masculine. La ambele sexe, în timpul copilăriei,
androgenii stimulează creșterea în înălțime (în jurul vârstei de șase ani, acești
copii sunt mai înalți pentru vârstă), dar are loc închiderea precoce a cartilajelor
de creștere epifizare, iar înălțimea finală va fi mai mică decât așteptările de la o
talie medie parentală între -1 și -1,5 SD . Expunerea sistemului hipotalamo-
hipofizar la niveluri crescute de androgeni poate declanșa dezvoltarea pubertății
286
 precoce centrale, deși, în majoritatea cazurilor, androgenii și estrogenii produși
prin aromatizare inhibă axa gonadală. Atât pseudopubertatea precoce, cât și
pubertatea precoce centrală sunt evitate printr-un tratament adecvat. După
afectarea pubertății, fetele netratate pot prezenta semne de hiperandrogenism:
hirsutism, alopecie dupa modelul masculin(golfuri frontale), acnee, anovulație,
tulburări menstruale, amenoree primară sau secundară sau sindrom de ovar
polichistic (PCOS). În perioada adolescenței târzii și a vârstei adulte, bărbații
netratați pot prezentadeteriorarea fertilitățiidin cauza feedback-ului negativ
asupra axei gonadale produs de androgenii suprarenalieni și pot dezvolta tumori
testiculare cu resturi suprarenale - TART pe seama creșterii secreției de
androgeni stimulate de ACTH persistent crescut, care de asemenea afectează
fertilitatea. La băieți, comportamentul sexual este normal. La fete, impregnarea
prenatală androgenică a „creierului sexual” poate facilita, în unele cazuri,
asumarea rolului de gen masculin.

Tabelul 7. Rezumatul caracteristicilor clinice în hiperplazia adrenală congenitală

(după New 2017)

Defectul Debut OGE la nastere Efect Pubertate

enzimatic Fete 46XX Băieți mineralocort
46XY icoid
CAH lipoidă Congenital Sex feminin Sex Pierdere de Femeile:
450SCC sau feminin sare amenoree
StAR Absența primară
virilizării Bărbatii:
absența
pubertății
3β Congenital Virilizare Fără Pierdere de Femei:
Hidroxisteroid discretă virilizare sare virilizare
dehidrogenaza discretă, acnee
Bărbați: absența
pubertății
3β Forma non- Normal, cu Normal Fără pierdere Femei: Acnee
Hidroxisteroid clasică virilizare de sare Bărbați: normal
dehidrogenaza postnatal ușoară
ulterioară
17α hidroxilaza Congenital Normal Fără Hipertensiune Toate fetele au
tip 2 virilizare mineralocorti fenotip feminin
coidă cu cu amenoree
hipokaliemie
17α hidroxilaza Postnatal Normal Normal Fără Infertilitate
17-20 liaza
21 hidroxilaza congenital Virilizare OGE Pierdere de Virilizare
287
forma clasică, cu Prader II-V, discret sare prepubertară la
pierdere de sare Pseudoherm mărite ambele sexe
afroditism Pseudopubertate
feminin, precoce
hiperpigme izosexuală la
ntare, exces băieți și
de ACTH heterosexuală la
fete
21 hidroxilaza, Postnatal, normal normal normal Adrenarha și
forma non- prepubertar pubarha
clasică precoce, PCOS
la fete
11β hidroxilaza congenital Virilizare, normal Hipertensiune Virilizare
forma clasică ambiguitate , renina prepubertară la
genitală scăzută și ambele sexe
hipokaliemie Pseudopubertate
precoce
izosexuală la
băieți și
heterosexuală la
fete
11β hidroxilaza, postnatal normal normal Hipertensiune PCOS la fete
forma non- Renina
clasică scazută și
hipokaliemie
P450 POR Congenital Virilizare normal Pierdere de Sindrom Antley
și postnatal posibilă și sare sau Bixler
anomalii normal
scheletale

 Deficit de21-hidroxilază forma clasică, cu virilizare

Activitatea enzimatică esteexprimată în zona glomerulară, iar secreția

mineralocorticoidă este posibilă cu prevenireapierderii de sare, dar secreția
excesivă de androgeni și consecințele acesteia sunt aceleași.

Deficitul de 21-hidroxilază - varianta non-clasică are o incidență relativ

ridicată în anumite grupuri etnice cu multe căsătorii consanguine și se datorează
unui deficit enzimatic ușor. Diagnosticul nu este aparent la naștere și se face la
prepubertate pe baza adrenahai și pubarhăi precoce și a accelerării creșterii sau
mai târziu în viață pe baza vârstei osoase avansate, a acneei sau a infertilității.

288
Incidentaloamele suprarenaliene se pot asocia cu deficit nonclasic de 21-
hidroxilază.

CYP11A1=20hydroxilaza, 22hidroxilaza, 20-22desmolaza, 3βhidroxisteroidehidrogenaza,

21hidroxilaza-CYP21A2, 11hidroxilaza = CYP11B1,B2, 3βhidroxisteroid dehidrogenaza =
HSD 3B2, 11βHidroxistroid dehidrogenaza=HSD11B1
17βHidroxisteroidehidrogenaza=HSD17B.

Figura 5. Steroidogeneza în deficitul de 11β hidroxilază

 Deficit de 11β- hidroxilază

Este o formă rară de CAH, mai răspândită în grupurile etnice în care
consanguinitatea este frecventă. Steroidogeneza este blocată între 11
deoxicortizol și cortizol și pe calea de sinteză mineralocorticoidă între
deoxicorticosteron (DOC) și 11 hidroxi DOC. ACTH crescutdetermină sinteza
importantă de androgeni și creșterea secreției de DOC, care are activitate
mineralocorticoida slabă, dar în concentrație ridicată produce hipertensiune
arterială mineralocorticoidă cu renină scăzută și hipokalemie (Figura 5).
Deficitul clasic de 11β-hidroxilază este evident la naștere la fete din cauza
ambiguității genitale și a macrogenitosomiei la băieți. Hipertensiunea arterială
debutează la începutul vieții (cazuri diagnosticate la trei luni), dar este de obicei
diagnosticat în perioada de pubertate și adolescență. Cazurile netratate au aceeași
evoluție către pseudopubertate precoce heterosexuală sau izosexuală din cauza
excesului de androgeni și excesului mineralocorticoizi cu hipertensiune arterială.
289
Deficitul non-clasic de 11β- hidroxilazăeste diagnosticat în perioada de
prepubertate din cauza pubarhăi si a adrenarhăi premature asociate cu
hipertensiunea arterială mineralocorticoidă.

CYP11A1=20hydroxilaza, 22hidroxilaza, 20-22desmolaza, 3βhidroxisteroidehidrogenaza,

21hidroxilaza-CYP21A2, 11hidroxilaza = CYP11B1,B2, 3βhidroxisteroid dehidrogenaza =
HSD 3B2, 11βHidroxistroid dehidrogenaza=HSD11B1
17βHidroxisteroidehidrogenaza=HSD17B.

Figura 6. Steroidogeneza în deficitul de 3β- hidroxisteroid dehidrogenaza

 Deficitul de 3β- de hidroxisteroid dehidrogenază.

Are o formă clasică și una non-clasică. Steroidogeneza este blocată la nivelul
căilor glucocorticoizilor și mineralocorticoizilor și calea androgenică între
dehidroepiandrosteron (DHEA) și androstendion (figura 6). Steroidogeneza nu
evoluează spre androstendion și testosteron în testicule și estradiol în ovare.
Femeile nou-născute afectate cu deficit de 3βHSD sunt ușor virilizate (exces de
DHEA), iar băieții afectați sunt subvirilizați din cauza absenței testosteronului.
Deficitul de aldosteron duce la pierdere de sare. La pubertate, fetele devin ușor
virilizate și au amenoree primară (estradiolul nu este produs în ovar). Băieții nu
dezvoltă caractere sexuale secundare (deficit de testosteron).

290
  17a hidroxilază, deficit de 17-20 liază
Afectează steroidogeneza atât în suprarenale cât și în gonade, singura cale
funcțională este sinteza de mineralocorticoizi care este stimulată de ACTH
crescut (figura 7). Toți nou-născuții vor avea organele genitale externe feminine
din cauza absenței complete de androgeni în timpul dezvoltării fetale. Mai târziu
în viața copiii afectați vor dezvolta hipertensiune mineralocorticoida. Pubertatea
nu apare la ambele sexe din cauza steroidogenezei gonadice afectate.

CYP11A1=20hydroxilaza, 22hidroxilaza, 20-22desmolaza, 3βhidroxisteroidehidrogenaza,

21hidroxilaza-CYP21A2, 11hidroxilaza = CYP11B1,B2, 3βhidroxisteroid dehidrogenaza =
HSD 3B2, 11βHidroxistroid dehidrogenaza=HSD11B1
17βHidroxisteroidehidrogenaza=HSD17B.

Figura 7. Steroidogeneza în deficit de 17a hidroxilaza, 17-20 liază

Deficit de StAR

Blochează complet steroidogeneza în suprarenale și gonade, deoarece

colesterolul nu este transportat din exteriorul în interiorulmembranei
mitocondriale pentru a intra în steroidogeneză sau nu se produce clivajul lanțului
lateral (Figura8). Colesterolul se acumulează în suprarenale care sunt
semnificativmarite - hiperplazia lipoidă. Toți nou-născuții afectați (XX sau XY)
au organe genitale feminine, deoarece gonadele nu sunt în măsură să producă
testosteron pentru virilizarea organelor genitale și au pierderi severe de sare.

291
Pubertatea nu apare. Au fost descrise recent cazuri cu deficit parțial de STAR și
virilizare parțială la băieți.

CYP11A1=20hydroxilaza, 22hidroxilaza, 20-22desmolaza, 3βhidroxisteroidehidrogenaza,

21hidroxilaza-CYP21A2, 11hidroxilaza = CYP11B1,B2, 3βhidroxisteroid dehidrogenaza =
HSD 3B2, 11βHidroxistroid dehidrogenaza=HSD11B1
17βHidroxisteroidehidrogenaza=HSD17B.

Figura 8. Steroidogeneza în deficit de StAR. Deficit de enzimă SCC

DIAGNOSTICUL HORMONAL AL CAH.

CAH este cea mai frecventă cauză de ambiguitate genitală. Trebuie să fie
suspectat în orice caz de ambiguitate genitală și evaluarea sexului genetic trebuie
făcută în toate cazurile, împreună cu investigarea imediată și extinsă a tuturor
produșilor de steroidogeneză.

 în cazul ambiguității genitale și a sindromului de pierderede sare:

- 17 hidroxiprogesteron
- Cortizol
- 11 dezoxicortisol
- ACTH,
- Na +, K + și pH-ul plasmatic
 Test ACTH: după administrarea ACTH, produsii de steroidogeneză situați
înaintea blocului enzimatic cresc și permit determinarea deficitului.
292
Trebuie efectuată și testarea genetică a enzimei defecte.

Screening nou-născuților pentru deficitul de 21-hidroxilază

17 hidroxiprogesteron - 20μL sânge obținut prin puncțieîn călcâi și șters pe

hârtie filtrantă, care permite evaluarea 17 hidroxiprogesteron.

Dacă testul este pozitiv:

 un al doilea screening trebuie efectuat împreună cu evaluarea 11-

deoxicortizol pentru a detecta și deficitul de 11b-hidroxilază.
 Test de stimulare cu ACTH (250 μg ACTH i.v., 125μg la sugari cu
greutate foarte mică la naștere) cu dozarea cortizolului și a
17hidroxiprogesteron.

- Valori scăzute: cortisol, aldosteron.

- Creșteri importante pentru: DHEA> 5000ng/mL, 17 OH pregnenolon,
raport pregnenolon/progesteron crescut și raport de
17OHpregnenolon/17OHprogesteron.
Diagnosticul hormonal al diferitelor forme de CAH și tratamentul acestora este
prezentat în tabelul 7.

Tabelul 8. Evaluarea secretiei hormonale în hiperplazia adrenală congenitală

(după Speiser 2010, El-Maouche D 2017, New M 2017)

Deficit Dozări hormonale Tratament

enzimatic Bazal Stimulare la ACTH
Hiperplazie Toți hormonii Stimulare absentă pentru Hidrocortizon 8-
lipoidă adrenali toți steroizii adrenali 10-15 mg/ m2/zi
StAR sau P450 steroizi, inclusiv Fludrocortizon
SCC cei testiculari și 50-200ug/zi
ovarieni sunt Pentru inducerea
scăzuti pubertății și
ACTH, renina menținerea
si ARP caracterelor
(activitatea sexuale
reninei secundare:
plasmatice) Contraceptive
crescute orale la fete
Cariotip pentru Testosteron la
determinarea băieții virilizați
sexului genetic
și a genei
293
 deficitare
17α hidroxilaza Scăzute: Răspuns slab pentru Hidrocortizon 8-
cortisol, 17OH cortisol, 17OH 10-15 mg/ m2/zi
progesteron, progesteron, 17OH La pubertate și
17OH pregnenolon ulterior: CO la
pregnenolon, Creșterea raportului fete, testosteron
DHEA, DOC/cortizol la băieți
androstendion,
aldosteron,
scăderea reninei
sau ARP
Crescute:
ACTH, DOC,
corticosteron
Cariotip pentru
determinarea
sexului genetic
și a deficitului
enzimatic
3β Scăzute: Fără stimulare: cortisol, Hidrocortizon 8-
hidroxisteroid cortisol, 17OH progesteron, 10-15 mg/ m2/zi
dehidrogenaza progesteron, androstendion, Fludrocortizon
17OH aldosteron 50-200ug/zi
progesteron, Creștere importantă Pentru inducerea
androstendion, pentru: DHEA > 5000 pubertății și
testosteron, ng/ml, 17OH menținerea
aldosteron. pregnenolon, cresterea caracterelor
Crescute: raportului sexuale
ACTH, pregnenolon/progesteron secundare:
pregnenolon, și a raportului 17OH CO pentru fete
DHEAS, renina pregnenolon/17OH Testosteron
sau ARP progesteron pentru băieți
Cariotip pentru Răspuns slab pentru
determinarea testosteron la stimularea
sexului genetic cu gonadotropină
și a deficitului corionică umană (hCG)
enzimatic
11β hidroxilaza Scăzute: Fără stimulare: cortisol, Hidrocortizon 8-
cortisol, aldosteron, corticosteron 10-15 mg/ m2/zi
aldosteron, Răspuns exagerat pentru Spironolactonă
corticosteron și DOC, 17OH în cazurile cu
renina sau ARP progesteron, DHEA HTA
Crescute: Cresterea raportului 11 necontrolată
ACTH, DOC, deoxicortizol/cortisol de Chirurgie de
11 3 ori în formele non- corecție a OGE
deoxicortizol, clasice, de câteva ori în
294
 11OH DOC, formele clasice
17OH
progesteron,
androstendion
Cariotip pentru
determinarea
sexului genetic
și a deficitului
enzimatic
21 hidroxilaza Scăzute: Fără stimulare: cortisol, Hidrocortizon 8-
Forma clasica, cortisol, DOC, 11 deoxicortizol 10-15 mg/ m2/zi
cu pierdere de corticosteron, Cresc de câteva ori: Fludrocortizon
sare aldosteron 17OH progesteron, 50-200ug/zi
Forma cu Crescute: DHEA, androstendion Chirurgie de
virilizare simpla ACTH, 17OH corectie a OGE
progesteron, și alte opțiuni
progesteron, terapeutice
pregnenolon,
DHEA,
androstendion,
renina si ARP
in forma cu
pierdere de sare
Cariotip pentru
determinarea
sexului genetic
și a deficitului
enzimatic
21 hidroxilaza Crescute: 17OH Test la ACTH: cresc CO la fetele
Forma non- progesteron, 17OH progesteron, afectate cu
clasica, cu DHEA, DHEA și androstendion PCOS secundar
relevare tardiva androstendion sau hirsutism
Genotipare Dexametazonă la
pentru mutația femeile infertile
enzimei Glucocorticoizi:
deficitare doze de stress în
caz de chirurgie
majoră

Testarea genetică în CAH folosește analiza PCR pentru a detecta mutațiile

responsabile pentru defectele enzimatice: mutații punctuale, deleții.

295
COMPLICAȚIILE HIPERPLAZIEI ADRENALE CONGENITALE pot să
apară în cazuri subtratate sau netratate, dar și în cazuri supratratate, precum și
drept consecință a aspectului genital și a problemelor de identitate de gen.

Complicații în cazuri subtratate: creștere finală afectată din cauza închiderii

epifizare premature, psudopubertate precoce, pubertate precoce centrală datorită
expunerii excesive la androgeni a axei hipotalamo-hipofizo-gonadale, TART-
resturi suprarenale testiculare (sunt descoperite prin ecografie testiculară,
regresează după tratament adecvat), sindromul ovarelor polichistice. Infertilitate
frecventă la ambele sexe.

Complicații ale tratamentului in exces: suprimarea excesivă a

glucocorticoizilor afectează, de asemenea, creșterea și poate induce caractere
cushingoide.

Incidentaloamele suprarenaliene sunt mai frecvente la pacienții cu CAH. CAH

nediagnosticată poate fi confundatăcu adenoame bilaterale secretante de
androgeni. Carcinomul suprarenalianeste de asemenea mai frecvent la pacienții
cu CAH.

Activitatea sexuală la fetele operate pentru ambiguitate genitală este frecvent

afectată prin introitus mic, lipsa lubrifierii, dispareunie și de anxietatea de
performanță, precum și de problemele de identitate de gen și de rol.

TRATAMENT

Tratamentul postnatal trebuie să se înceapă imediat după screeningul pozitiv.

Obiectivele tratamentului sunt: corectarea deficitului de cortizol și aldosteron,
scăderea ACTH și a stimulării sintezei de androgeni, pentru a permite creșterea
liniară normală și maturarea oaselor cu păstrarea fertilității.

Cortizol:

- doza optimă de cortizol zilnic este de 8-10-15 mg / m2 / zi divizate în

două sau trei doze - Două treimi din doză trebuie administrate dimineața.
- pacienții cu CAH, în special cei cu pierdere de sare, trebuie considerați ca
având insuficiență suprarenală. Pentru a controla secreția excesivă de
androgeni, doza zilnică ar putea fi crescută peste limitele acceptate pentru
o perioadă scurtă, dar trebuie redusă imediat după atingereanivelului țintă
de androgeni.
- în timpul sarcinii, doza de glucocorticoizi trebuie crescută cu 20-40% în
principal în al treilea trimestru, iar dozele de stres trebuie administrate în
timpul travaliului și la naștere. Dexametazona traversează placenta și, prin
296
 urmare, trebuie evitată, cu excepția cazurilor de tratament prenatal cu
CAH (vezi mai târziu).
- în CAH clasic, hidrocortizonul trebuie administrat până la finalizarea
pubertății și apoi înlocuit cu glucocorticoizi cu acțiune îndelungată cu o
bună activitate supresivă:
 dexametazona: 0,25-0,275 mg / zi,
 prednison: 5-7,5 mg / zi,
 prednisolon: 3-7 mg / zi în doze divizate
- noi tipuri de terapii: pompa pentru perfuzie subcutanată continuă de
hidrocortizon
hidrocortizon cu eliberare dublă (Plenadren 30 mg)
hidrocortizon multiplarticulat cu eliberare modificată (Chrnocort) (imită
mai bine ritmul de secreție suprarenaliană).
Necesarul de substituiție mineralocorticoidă

- fludrocortizon (9a fluorohidrocortizon) în doză medie de 100 μg / zi (50-

200 μg/zi).
- suplimentarea sării cu 1-2 g clorură de sodiu împărțită în mai multe doze
este necesară la sugari.
Deși virilizarea simplă și CAH clasică nu sunt asociate cu deficit de aldosteron,
la pacienții cu raport aldosteron / renină scăzut, dozele mici de fludrocortizon
pot reduce ACTH și pot îmbunătăți controlul bolii.

- în țările cu climă caldă care favorizează excesul de transpirație, doza de

fludrocortizon trebuieajutată.
Hiperandrogenismul

- în anii post pubertate, dacă semnele de exces de androgeni sunt încă

prezente, se folosesc contraceptive orale și antiandrogeni;

Tratamentul în CAH formele non-clasice (NCCAH). Tratamentul este

recomandat la pacienții cu NCCAH cu debut precoce al pubarhăi și
adolescenților cu virilizare excesivă, însă nuși la pacienți asimptomatici.

Monitorizarea tratamentului în CAH se bazează pe determinarea următorilor

parametri:

- Electroliți plasmatici: Na +, K +
- Parametrii hormonali trebuie monitorizați la fiecare 3 luni până la vârsta
de 18 luni, la fiecare 4-6 luni la copii în creștere și anual la adulți. 17
297
 hidroxiprogesteron salivartrebuie evaluat la fiecare 4-6 săptămâni după
modificarea dozei terapeutice.
- 17 OHprogesteron poate fi crescut (50-1000ng / ml);
- DHEA, Androstenedionul si testosteronul trebuie supresate;
- renina plasmatică sau activitatea reninei plasmatice (ARP) trebuie
evaluate pentru detectarea subtratării (renina rămâne crescută) sau pentru
a evalua excesului de mineralocorticoizi în deficitul de 11 - hidroxilază și
17- hidroxilază (renina este scăzută).
x Monitorizareacreșterii și dezvoltarii: viteza de creștere și vârsta osoasă în
fiecare an după vârsta de 2 ani. Funcția crescută aaxei GH-IGF1 în perioada
pubertății poate determina creșterea secreției de androgeni și conduce la un
control slab al bolii în această perioadă.

x Monitorizarea supradozării cu glucocorticoizi: caracteristici cushingoide,

striuri purpurice, viteză de creștere scăzută;

x Monitorizarea pentru supradozarea cu mineralocorticoizi: edeme,

hipertensiune arterială, activitateareninei plasmatice;

x Monitorizareafuncției reproductive: TART prin examen ecografic testicular,

cicluri neregulate, PCOS și viață sexuală.

x Monitorizareadensității minerale osoase la vârsta adultă.

Alte terapii:

- corecția chirurgicală a organelor genitale externe: reducerea clitorisului,

vaginoplastia - ar putea fi amânată până cand identitatea de gen și de rol
este asumată, iar pacienții pot participa la luarea deciziilor cu privire la
genul și aspectul genital.
- adrenalectomie numai în cazurile de eșec al tratamentului medicamentos;
- Consiliere psihologică;
- optimizarea taliei finale cu terapie combinată: antiandrogeni (acetat de
ciproteronă, flutamidă), inhibitori de aromatază, terapie cu hormoni de
creștere;
- Inhibitori ai sintezei de androgeni - Abiraterona inhibă 17a hidroxilază;
- Terapia genică;
- Antagonistul receptorului pentru CRH NBI-77860 - în studii.

Consiliere genetică pentru diagnostic și tratament prenatal. Heterozigotii și

purtătorii dedeficit de 21-hidroxilază, cea mai frecventă formă de CAH, ar putea
fi detectati prin analiza ADN-ului. Diagnosticul prenatal al deficitului de 21

298
hidroxilază –căutarea mutației pentru gena care codifică 21 hidroxilază
(CYP21A2) prin analiza ADN folosind tehnica PCR:

- Metoda invazivă: biopsia vilozitățilorcoriale (săptămâna 8 - săptămâna 11

de gestație);
- Metoda neinvazivă: ADN fetal extras din sânge matern, amplificat și
secvențiat pentru gena SRY (sex masculin) și genă defectă de codificare a
21-hidroxilazei.
Diagnosticul preimplantational:

Tratamentul prenatal al fătului afectat ar putea fi asigurat după detectarea

mutației genice la un făt genetic feminin pentru a evita virilizarea organelor
genitale externe și expunerea creierului feminin la excesul de androgeni.
Tratamentul poate fi efectuat în orb înainte de 8 săptămâni de gestație, așteptând
analizele genetice: Dexametazona traversează placentasi este administrată
mamei în doză de 20 μg / Kg / zi până la o doză maximă de 1,5 mg/ zi.
Expunerea prenatală a creierului la glucocorticoizi poate afecta memoria,
hipocampul și funcțiile cognitive, ca urmare a studiilor privind bebelușii născuți
de mame tratate cu glucocorticoizi.

INSUFICIENȚA ADRENALĂ CRONICĂ

Definiție
Insuficiența adrenală este o patologie caracterizată prin pierderea funcției
corticosuprarenalei cu secreție inadecvată de glucocorticoizi, cu sau fara deficit
de mineralocorticoizi, hormoni esențiali pentru homeostazia sodiului, fluidelor si
energiei.

Clasificare

Insuficiența adrenală poate fi primară (boala Addison), cu distrugerea sau

disfuncția cortexului adrenal si deficit de glucocorticoizi si mineralocorticoizi.
Este o boala rară, cu o prevalență estimată între 100-140/milion si incidență de 4
cazuri/milion/an. A fost inițial descrisă de Thomas Addison in 1849 si descrisă 6
ani mai târziu in lucrarea sa: “On the Constitutional and Local Effects of Disease
of the Supra-Renal Capsules”.
Insuficiența adrenală secundară este determinată de deficitul de ACTH datorat
patologiilor hipofizare, pe când insuficiența terțiară adrenală este consecința
deficitului de CRH datorat patologiilor hipotalamice. Caracteristica insuficienței
adrenale secundare si terțiare este prezervarea secreției de mineralocorticoizi, cu
299
alterarea secreției de glucocorticoizi. Prevalența insuficienței adrenale secundare
variază între 150-280/milion.

Etiologie

Până la 90% dintre cazurile de insuficiență adrenală primară (PAI, boala

Addison) se datorează autoimunității în țările dezvoltate. Insuficiența adrenală
autoimună este mai comună la femei decât la bărbați si poate fi izolată sau
asociată cu alte patologii autoimune in sindroamele poliglandulare autoimune
(APS).

APS tip 1 este o patologie rară cu o transmitere autozomal recesivă, cu debut

precoce în viață, datorată mutațiilor unei gene supresor autoimune (AIRE). APS
tip 1 include boala Addison, hipoparatiroidismul si candidoza mucocutanată
cronică ca manifestări principale, dar poate asocia si insuficiența ovariană
primară, tiroidită autoimună, diabet zaharat tip 1, hipoplazie gingivală, alopecie,
vitiligo, etc.

APS tip 2 este o patologie poligenică, autozomal dominantă, mai frecventa

decât APS tip 1, apăruta la orice vârstă (copilărie pana în viața adultă), mai
frecvent la femei. Este denumită sindromul Schmidt iar manifestările principale
sunt boala Addison, tiroidita autoimună și/sau diabet zaharat tip 1. APS tip 2
poate include alopecia, vitiligo, anemia pernicioasa, boala celiacă si
hipogonadismul.

O serie de infecții pot determina infiltrarea adrenală cu dezvoltarea ulterioară

a insuficienței adrenale. O cauză comuna de insuficență adrenală de cauză
infecțioasă in țările in curs de dezvoltare este tuberculoza, mai frecventa la
bărbați decât la femei, la vârsta adultă. Boala evolueazăin contextul unei infecții
bacilare preexistente și uneori este asociată cu alte diseminări tuberculoase.

Alte cauze rare de PAI sunt:

 Insuficiența adrenală de cauză infecțioasă

 Infecții fungice (candidoză, histioplasmoză,
criptococică), sifilis, citomegalovirus, HIV
 Metastaze adrenale
 Carcinom primar (plămân, sân, colon, rinichi),
melanom, limfom
 Boli infiltrative
 Hemocromatoză, amiloidoză, sarcoidoză
 Hemoragie adrenală/infarctizare
 Anticoagulare, inhibitori de tirozin kinaza (sunitinib)
300
  Trauma
 Sindromul Waterhouse-Friderichsen după septicemia
meningococică
 Hemoragie masivă, PAI, coagulare
intravasculară diseminată, purpură, insuficiență
multiplă de organ, comă, șoc și moarte
 Sindromul anticorpilor antifosfolipidici/anti-
cardiolipină/ lupus eritematos sistemic
 PAI, avorturi recurente, tromboze venoase și
arteriale, flebită, anemie hemolitică autoimună
 Iatrogenice
 Chirurgie
 Adrenalectomie bilaterală în boala Cushing
 Medicamente
 Inhibitori ai steroidogenezei (ketoconazol,
metyrapone, aminoglutetimidă, mitotan),
antagoniști ai glucocorticoizilor (mifepristone)
 Inductori enzimatici
o Fenobarbital, fenitoin, rifampicină,
levotiroxină, sunătoare
Formele dobândite de insuficiență adrenală primară sunt principala etiologie
în copilărie.

Hiperplazia adrenală congenitală (CAH) este cea mai comună cauză de PAI
la copii, fiind responsabilă de 80% din cazuri. Mai mult de 95% din cazurile de
CAH sunt cauzate de deficitul de 21-hidroxilază, dar toate formele de CAH pot
fi asociate cu PAI (vezi capitolul cu hiperplazia adrenală congenitală).

Hipoplazia adrenală congenitală poate avea etiologii variate genetice. Cea

mai comună formă este deficitul de DAX-1 (hipoplazia adrenală congenitală X-
linkată) cu insuficiență adrenală severă primară și pierdere de sare,
hipogonadism hipogonadotrop și infertilitate. Toți bărbații cu PAI de cauză
necunoscută la care s-a exclus CAH, trebuie investigați pentru deficitul de DAX-
1, mai ales daca este asociat si hipogonadismul sau infertilitatea.

Adrenoleucodistrofia X-linkata (ALD) in copilărie și adrenomieloneuropatia

la adulți este cea mai comuna afectare a peroxizomilor cu oxidare deficitară și
acumulare de acizi grași cu lanț foarte lung (VLCFA) in diferite țesuturi precum
creier, cortex adrenal, celule Leydig. ALD X-linkată poate evolua cu afectare
neurologică severă datorată demielinizării în sistemul nervos central, insuficiență
adrenală și demență.

301
 Rezistența la ACTH sau sindroamele de insensibilitate la ACTH sunt un grup
de patologii transmise autozomal recesiv caracterizate de deficit de cortizol si
androgeni adrenali, neresponsiv la stimularea ACTH, cu niveluri foarte mari
circulatorii de ACTH. Secretia de mineralocorticoid este normala sau parțial
deficitară. Deficitul familial de glucocorticoizi (FGD) poate fi provocat de
mutații in gena ce codează receptorul pentru ACTH. Sindromul Triplu A
(Allgrove’s syndrome) este caracterizat de boala Addison, achalasia si alacrima.

Insuficiența secundară/terțiară adrenală (SAI/TAI) poate avea etiologii

variate:

 Iatrogenice
 Post terapie cu glucocorticoizi
o Administrarea prelungită exogenă de
glucocorticoizi cu inhibarea axului
hipotalamo-hipofizo-adrenal, urmată de
întreruperea bruscă a terapiei
 Intervenție chirurgicală pentru sindromul Cushing
o Tumorile adrenale secretante de
glucocorticoizi cu inhibarea secreției
endogene de ACTH
 Intervenție chirurgicală pentru boala Cushing,
radioterapie hipofizară, medicamente (antipsihotice,
antidepresive, interferon)
 Leziuni hipofizare si hipotalamice (vezi capitolul Insuficiența
hipofizară)
 Tumori, traume, boli autoimune, infiltrative, vasculare,
infecții, inflamații, leziuni secundare
 Genetice
 Deficitul izolat de ACTH/deficite hipofizare multiple
Insuficiența adrenală acută poate fi determinată de infarcte adrenale sau
hemoragii datorate terapiei anticoagulante, trauma, tromboze sau septicemia
meningococica (Waterhouse-Friedrichsen syndrome) (vezi capitolul Insuficiența
adrenală acută).

Fiziopatologie

Insuficiența adrenală primară este caracterizată de distrucție progresivă a

cortexului adrenal, cu apariția manifestărilor clinice doar când 90% din țesutul
cortical adrenal este distrus. A fost demonstrat ca insuficiența adrenală primară
cronică evoluează in 4 stadii: stadiul 1 cu reducerea secreției de
mineralocorticoizi si creșterea activității reninei; stadiul 2 cu secreție
suboptimală de glucocorticoizi in condiții de stres, cu creșterea nivelurilor de
302
ACTH dar cu secreție bazală normală de cortizol; stadiul 3 cu răspuns diminuat
la testul de stimulare cu ACTH si stadiul 4 cu insuficiență adrenală când este
afectată atât secreția de glucocorticoizi cât și cea de mineralocorticoizi.

Deficitul de glucocorticoizi va determina o creștere compensatorie a CRH-

POMC-ACTH datorată feedback-ului negativ, cu exces de ACTH si alte
peptide-POMC, precum MSH, responsabilă de hiperpigmentarea caracteristică.
Deficitul de cortizol va determina hipoglicemie, astenie, pierderea apetitului si
depresie.

Deficitul de mineralocorticoizi va determina hiponatremie cu creșterea pierderii

urinare de sodiu, hipovolemie, hipotensiune, hiperkaliemie și acidoză. Deficitul
de cortizol va contribui la hiponatremie si hipovolemie, prin reducerea fluxului
renal si clearence-ului apei libere cu secreție inadecvată de ADH (SIADH) si
deasemenea prin reducerea sensibilității vasculare a hormonilor vasoconstrictori
precum angiotensina II cu vasodilatație ulterioară.

În insuficiența adrenală secundară, deficitul de ACTH va determina scăderea

producției adrenale de glucocorticoizi si androgeni din zonele fasciculata și
reticulata, cu secreție normală de aldosteron care este controlată de sistemul
renina-angiotensină-aldosteron (RAA). De asemenea, boala are o evoluție
progresivă, cu ACTH bazal normal la debut dar cu răspuns suboptimal la stres și
atrofie progresivă adrenală ulterior, cu prezervarea zonei glomerulata si secreție
normală de mineralocorticoizi dar producție redusă de cortizol. Am explicat
anterior mecanismul prin care deficitul de cortizol poate duce la hiponatremie si
hipotensiune in insuficiența adrenală secundară, chiar dacă secreția de aldosteron
este prezervată.

Prezentare clinică
Debutul insuficienței adrenale poate fi insidios sau acut, cu criză adrenală
precipitată de factori de stres precum infecții sau deshidratare. În general,
manifestările clinice ale insuficienței adrenale sunt nespecifice si includ
fatigabilitate, simptome gastrointestinale precum greață, dureri abdominale,
pierdere in greutate, amețeli, depresie. Acestea pot duce la întârzierea
diagnosticului si prezentare acută cu crize adrenale amentințătoare de viață. Doar
foamea de sare si hiperpigmentarea în PAI sunt caracteristice. Simptomele și
semnele principale ale insuficienței adrenale sunt prezentate mai jos.

303
 Tabel 9. Simptome și semne ale insuficienței adrenale cronice

Simptome
Fatigabilitate, slăbiciune generalizată (84-95%)
Anorexie (53-67%)
Simptome gastrointestinale (dureri abdominale, greață, vărsături) (49-62%)
Amețeli
Artralgii, mialgii (36-40%)
Foame de sare (38-64%)
Simptome psihiatrice (depresie, anxietate)
Semne
Pierdere în greutate
Hiperpigmentarea pielii (41-73%)
Hipotensiune (55-68%)
Febră (66%)
Pilozitate axilară și pubiană redusă
Vitiligo
Calcificări auriculare

Fatigabilitatea, prezentă la majoritatea pacienților cu insuficiență adrenală

(84-95%), se înrăutățește pe parcursul zilei și este asociată cu slăbiciune
generalizată, scăderea libidoului, depresie și reducere drastică a capacității de
efort. Anorexia moderată este o caracteristică precoce prezentă la mai mult de
50% dintre pacienții cu insuficiență adrenală. Împreună cu simptomele
gastrointestinale precum greața și vărsăturile, cu deshidratare ulterioară, anorexia
va duce la scăderea progresivă în greutate care este o constantă a insuficienței
adrenale. Durerile abdominale pot fi prezente în insuficiența adrenală cu
localizări variate precum flancuri, lombare, torace inferior ce pot uneori mima
abdomenul acut.

Hipotensiunea (TA sistolică <110mmHg) si amețeala, sau îmbunătățirea

controlului tensiunii arteriale la pacienții hipertensivi sunt semne caracteristice
prezente la mai mult de 50% dintre pacienții cu PAI, mai puțin frecvente la
pacienții cu insuficiență adrenală secundară.Singurul semn definitoriu al
insuficienței adrenale primare, prezent la mai mult de 70% dintre pacienți, dar
niciodata în insuficiența adrenală secundară este hiperpigmentarea pielii și a
mucoaselor. Hiperpigmentarea este prezentă în mod particular în zonele expuse
la soare (față, extremități), zonele de presiune (coate, genunchi), pliuri cutanate
(palmare, axilare), cicatrici recente, areole mamare și mameloane, mucoasa
bucală și gingivală, zonele perianale și perivaginale (figura 9).

În cazuri rare, hiperpigmentarea cutanată lipsește în insuficiența adrenală

primară cronică. Această situație rară este denumită “white Addison’s disease” și
304
pot fi implicate mutații rare ce codează receptorul melanocortinei tip 1 (MC1R).
Hiperpigmentarea cutanată trebuie comparată cu culoarea tenului de bază
aceasta reprezentând elementul cheie de diagnostic al PAI, iar absența acesteia
poate întârzia diagnosticul. La unii pacienți, hiperpigmentarea poate coexista cu
vitiligo, ca un marker al autoimunității. De asemenea, un alt simptom specific al
PAI este foamea de sare, datorată deficitului de mineralocorticoizi și pierderii de
sare, prezentă la 38-64% dintre pacienți.

Pilozitatea axilară si pubiană redusă poate fi prezentă la femeile cu

insuficiență adrenală cronică, împreună cu pierderea libidoului, datorată
deficitului de DHEA.

Pacienții cu insuficiență adrenală cronică veche pot prezenta manifestări

psihiatrice precum depresie, anxietate și pierderi de memorie.

În contextul endocrinopatiilor autoimune asociate, pacienții pot prezenta

semne clinice de disfuncție tiroidiană, diabet zaharat și menopauză precoce.

Criza adrenală este precedată de agravarea simptomelor, anorexie, vărsături,

dureri abdominale și intensificarea bruscă a hiperpigmentării (pre-criză). (vezi
capitolul Insuficiența adrenală acută)

În insuficiența adrenală secundară datorată deficitului de ACTH, lipseste

hiperpigmentarea cutanată și acesta este un semn esențial care poate diferenția
PAI de SAI. Toate celelalte manifestări ale PAI pot fi prezente în SAI. O altă
diferență între cele două forme de insuficiență adrenală, este criza adrenală care
este mai puțin comună în SAI comparativ cu PAI. În cazuri rare de apoplexie
hipofizară, prezentaarea SAI este acută, cu dureri de cap bruște și pierderea
vederii. Pacienții cu SAI pot asocia semne ale altor deficite hipofizare hormonale
și manifestări neuro-oftalmice secundare prezenței tumorilor hipofizare sau
hipotalamice.

Figura 9. Hiperpigmentare cutanată și vitiligo la pacientul cu boala Addison

305
Explorări paraclinice

Hiponatremia reprezintă principalul dezechilibru electrolitic prezent la

majoritatea pacienților (85-90%) (tabel 9). Hiperpotasemia este o manifestare a
PAI la 60-65% dintre pacienți, împreună cu acidoza metabolică ce nu este
comună în SAI, și este consecința deficitului de mineralocorticoizi.
Hipoglicemia este rară în insuficiența adrenală primară cronică, dar este
frecventă în criza adrenală și în SAI, cu un risc crescut la copiii cu deficit de GH
asociat. Alte modificări paraclinice sunt: insuficiența renală funcțională cu
azotemie, creșterea enzimelor hepatice, anemie ușoară normocromă normocitară,
eozinofilie și limfocitoză. Hipercalcemia ușoară este o manifestare a crizei
adrenale (resorbție osoasă excesivă și reabsorbție renală tubulară).

Tabel 10. Modificări biologice asociate cu insuficiența adrenală

Hiponatremia
Hiperpotasemia
Acidoză metabolică
Hipoglicemie
Retenție azotată
Anemie, eozinofilie, limfocitoză
Enzime hepatice crescute

Diagnostic

Diagnosticul PAI trebuie suspicionat la pacienții cu fatigabilitate cronică,

hipotensiune, scădere în greutate, deshidratare, greață, dureri abdominale,
hiponatremie, hiperpotasemie și hipoglicemie (mai ales la copii), cu sau fără
hiperpigmentare. PAI trebuie suspicionat de asemenea în situații acute cu colaps
neexplicat, hipotensiune, depleție volumică, febră, vărsături și diaree. Trebuie
acordată o mai mare atenție pacienților aflați la risc pentru PAI precum cei cu
diabet zaharat tip 1, tiroidită autoimună, vitiligo, tuberculoză.

Diagnosticul SAI trebuie suspicionat la pacienții cu semne și simptome

sugestive pentru PAI, fără hiperpigmentare cutanată. Deficitul de ACTH trebuie
verificat periodic la pacienții cu patologie hipotalamo-hipofizară (traume,
radioterapie, intervenții chirurgicale, tumori).

La nou născuți și sugari, PAI trebuie suspicionată în caz de anomalii ale

organelor genitale externe, hipoglicemie, icter prelungit, falimentul creșterii și
depleție volumică.

Diagnosticul insuficienței adrenale necesită trei pași:

1. Confirmarea insuficienței adrenale (deficit de mineralo și glucocorticoizi)

306
 2. Diferențierea PAI de SAI
3. Diagnosticul etiologic
Diagnosticul insuficienței adrenale și diferențierea dintre etiologia primară de
cea secundară/terțiară se bazează pe un algoritm simplu care utilizează dozarea
ACTHului si cortizolului. În PAI, concentrația cortizolului este scăzută și
nivelurile de ACTH sunt deasemenea scăzute. În insuficiența adrenală parțială,
atât cortizolul cât si ACTHul sunt normale.

 Cortizolul matinal și ACTH (9.00am)

 Cortizolul seric<140nmol/L (5ug/ml)-sugestiv pentru
insuficiență adrenală;
 Cortizol seric “normal” în situații de stres (sepsis)-
sugestive pentru insuficiență adrenală;
 Cortizol >500nmol/L (18ug/ml)-insuficiență adrenală
puțin probabilă;
o Cortizol normal >285-480nmol/L (>10-
17ug/dl);
 ACTH seric >300ng/L (66pmol/L) sau de 2 x mai mare
față de limita superioară a normalului-PAI confirmat;
o ACTH<10ng/L – insuficiență adrenală
secundară/terțiară
o ACTH=10-20ng/L – echivoc;
 Cortizol în orice moment al zilei
 Nedetectabil/foarte scăzut-sugestiv pentru insuficiență
adrenală
 Altfel, nu se poate interpreta!
 Test scurt la Synacthen (SST/cosynotropin/ACTH test)
 Determinarea cortizolului bazal matinal si ACTH (9 am)
 250ug Synacthen iv/im urmat de dozarea cortizolului la
30/60min.
 Sugari<2 ani: 125ug Synacthen
 Copii: 15ug/kg
 Poate fi făcut in orice moment al zilei
o La cel puțin 18-24h după ultima doză de HC
 Valori cut-off pentru insuficiență adrenală: cortizol<18ug/dl
o Răspuns normal: cortizol>18ug/dl (430-500nmol/l)
 Testul demonstrează atrofia glandelor suprarenale în
insuficiența adrenală secundară
o Răspuns scăzut în insuficiența adrenală secundară
cronică
o Răspuns normal la debutul recent al insuficienței
secundare adrenale (<4 săptamâni)

307
 o Răspuns normal în insuficiența secundară parțială
 Indicații
o Cortizol matinal între 5-18ug/dl
 Dozarea simultană a reninei plasmatice și a aldosteronului în
insuficiența adrenală primară
o Este de utilitate mare în stadiile precoce când deficitul
de mineralocorticoid poate predomina
o Activitate/concentrația reninei plasmatice crescută cu
aldosteron scăzut sau inadecvat normal

 Testul la hipoglicemie
o Indicații:
 Test la synacthen normal dar cu
suspiciune înaltă de insuficiență adrenală
secundară
o Contraindicații:
 Istoric de convulsii, AVC, sugari, copii,
vârstnici
o Cortizol<18ug/dl după hipoglicemia indusă de insulină
(<40mg/dl/2,2mmol/L)
 Alte teste (mai puțin utilizate)
o Testul de stimulare la CRH
 1 ug/kg sau 100ug iv bolus de CRH uman
sau bovin
 ACTH crescut după stimulare în
insuficiența adrenală terțiară
o Testul la metyrapone overnight
 În mod normal stimulează ACTH
Există circumstanțe speciale unde interpretarea testelor de laborator trebuie
făcută cu precauție.

 CBG scăzut cu niveluri anormal scăzute de cortizol

o Stări critice, inflamație, sindrom nefrotic, perioada
postoperatorie
 CBG crescut cu niveluri anormal crescute de cortizol
 Contraceptice orale, sarcină, mitotan

Diagnostic etiologic

În funcție de datele clinice, următoarele investigații sunt utile pentru stabilirea

etiologiei insuficienței adrenale:

308
  Determinarea anticorpilor anti 21-hidroxilază dacă se suspicionează
o etiologie autoimună (RIA)
 Radiografie toracică
o Tuberculoză
 CT glande suprarenale
o Calcificări în tuberculoză, hemoragie, tumori
o Glande suprarenale mărite de volum: tuberculoză,
metastaze
o Glande suprarenale atrofice în insuficiența adrenală
primară autoimună
 Tânăr adult, sex masculin: testare pentru acizi grași cu catena foarte
lungă
 IRM hipotalamo-hipofizar pentru deficitul de ACTH
 Nou născuți și sugari
o Testare pentru hiperplazie adrenală congenitală (deficit
de 21 hidroxilază)
o Alte cauze genetice
Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial al insuficienței adrenale este rar necesar. Trebuie

excluse alte patologii:

 Neoplazie cu astenie, anemie, scădere ponderală

 Hemocromatoză cu diabet, hepatosplenomegalie, hipogonadism,
hiperpigmentare
 Sindrom nefritic cu pierdere de sare cu hiperpigmentarea caracteristică
insuficienței renale
Tratament

Tratamentul insuficienței adrenale cronice implică terapie de substituție cu

glucocorticoizi și mineralocorticoizi.

Substituția cu glucocorticoizi:

 Hidrocortizon
o Cea mai mică doză posibilă
o 15-25 mg în 2-3 doze pe zi în insuficiența adrenală primară
o 10-20mg/zi în insuficiența adrenală secundară
 Doza cea mai mare dimineață/prânz/seara (regim de 3 doze)
 Dimineață/la 2 ore după prânz (regim de doua doze)
o Copii
 3-4 doze/zi
 8-10mg/mp suprafață corp în insuficiența adrenală primară
309
  6-8mg/mp suprafață corp în deficitul de ACTH
 Doze mai mari în insuficiența adrenală primară datorată
hiperplaziei adrenale congenitale
 Nou născuți 20-40mg/mp/zi
 10-18mg/mp/zi ulterior
 Cortizon acetat
o 20-30mg/zi în 2-3 prize
 Prednisolon
o 3-5mg/zi în 1-2 prize
 La pacienții cu complanță scăzută
 Prednuson
o 5-7,5mg/zi în 1-2 prize
 La pacienții cu complianță scăzută/fără alte alternative
 Dexametazonă
o Nu este recomandată!
 Efecte secundare Cushingoide/titrare dificilă a dozelor

Monitorizarea dozelor de glucocorticoid:

o Semne clinice: greutate, tensiune arteriala, nivel energetic, rata de

creștere la copii

Substituția cu mineralocorticoizi:

 Fludrocortizon (9 α-fluoro-hidrocortizon)-Astonin, Florinef

o Indicații: Pai
o 50-200ug/zi
o Aport sodat!
o Copii
 Supliment de 1-2g sodiu/zi (în primii doi ani de viață)
o Monitorizare
 Semne clinice: hipotensiune ortostatică, foame de sare, greață
la subdozaj/edeme, hipertensiune la supradozaj
 Dozarea electroliților
 Dozarea reninei: renină crescută la subdozaj/foarte scăzută la
supradozaj
Substituția cu androgeni:

 Indicații:
o Femei cu libido scăzut, depresie, calitatea vieții alterată
o Insuficiența adrenală primară/secundară
310
  DHEA
o 25-50mg/zi pentru 3-6 luni
o Monitorizare:
 Dozarea DHEAS

Educarea pacienților

Pacientul cu insuficiență adrenală trebuie instruit pentru a avea aport sodat

normal, să evite și să poată anticipa situațiile stresante și să crească (dubla sau
tripla) doza de glucocorticoizi în caz de stres, boli acute, exercițiu fizic intens.
Este recomandată purtarea de către pacient a unei brățări, lanț sau card în care sa
se menționeze boala, contraindicațiile pentru procedurile invazive fără pre-
tratament cu doze mari de glucocorticoizi precum și indicațiile de tratament în
caz de urgență. Este recomandat ca pacienții să poarte un kit de urgență care să
conțină flacoane de 100mg hemisuccinat de hidrocortizon, seringi și ace, și
totodata aceștia trebuie să fie capabili să își autoadministreze prin injecție
subcutanată.

Cum se manageriază situațiile stresante?

o Febra>38 grade C
 Dublarea sau triplarea dozelor de hidrocortizon pentru 2-3 zile până
la vindecare
o Intervenție minoră, chirurgie stomatologică, proceduri invazive
 100mg hemisuccinat de hidrocortizon (HHC) im/iv înainte de
procedură/anestezie, apoi dublarea dozelor orale pentru 24 h
o Intervenție chirurgicală majoră cu anestezie
100 mg HHC iv înaintea anesteziei, urmată de infuzia iv a 200mg HHC/24h
(sau 50mg HHC iv/im la 6 ore) cu scăderea treptată a dozelor si schimbarea
ulterior pe medicație orală în funcție de evoluție.

SINDROMUL CUSHING

DEFINIȚIE

Sindromul Cushing reprezintă expresia clinică a excesului de glucococorticoizi.

INCIDENŢĂ

 incidența anuală este de 0,7-2,4 / 1 milion;

311
  prevalență mai mare la pacienții cu diabet zaharat, obezitate, osteoporoză
(> 2-5%);
 5-20% din incidentaloamele suprarenaliene au hipersecreție de cortisol;
 Sindromul Cushing apare de zece ori mai frecvent la femei decât la
bărbați, dezvoltându-se mai ales la vârstecuprinse între 25-40 de ani.
ETIOLOGIE

Mai mult de 80% din cazurile de sindrom Cushing se asociază cu secreție

crescută de ACTH de către un microadenom hipofizar (boala Cushing).
Microadenomul hipofizar este de obicei mai mic de 2 cm și produce hormon
adrenocorticotrop (ACTH).

La aproximativ 18-20% dintre pacienți, cauza sindromului Cushing este o

leziune primară a cortexului suprarenal: adenom, hiperplazie, carcinom.

1-2% din cazurile de hipercorticism sunt cauzate de tumori ectopice care secretă
ACTH. Sindromul de ACTH ectopic poate fi cauzat de cancerul diferitelor
organe: plămâni, testicule, ovare, timus, paratiroide, tiroidă, pancreas, prostată.

Sindromul Cushing poate fi, de asemenea, consecința tratamentului cu

glucocorticoizi pentru o lungă perioadă de timp sau în doză mare la pacienții cu
boli sistemice.

Tabelul 11. Clasificarea sindromului Cushing endogen (Wagner-Bartak 2017)

Sindrom Cushing ACTH dependent (80% din cazuri de sindrom Cushing

endogen)
Adenoame hipofizare secretante de ACTH (Boala Cushing) 80%
Tumori secretante de ACTH ectopic 20%
Tumori secretante de corticotropină (CRH) ectopică <1%
Sindrom Cushing ACTH independent (20% din cazurile de sindrom
Cushing endogen)
Adenom suprarenalian 60%
Carcinom corticosuprarenalian 40%
Hiperplazia micronodulară pigmentată primară <1%
Hiperplazie adrenală macronodulară ACTH independentă <1%

A. Sindrom Cushing endogen: datorită sintezei excesive de glucocorticoizi

de către glandele suprarenale

Sindromul Cushing ACTH dependent: cauza hipercortisolismului este

reprezentată de sinteza excesivă de ACTH:

x de către glanda hipofiză (boala Cushing)

312
x printr-o secreție ectopică de ACTH - de către o tumoră localizată în afara
hipofizei (mult mai rar)

x printr-un sindrom de secreție ectopică de CRH (foarterar).

a. Boala Cushing cuprinde 85% dintre pacienții cu hipercortizolism. Originea

adenoamelor hipofizare care secretă ACTH nu este pe deplin înțeleasă. Se
presupune că mecanismul patogenetic primar în această tulburare este o mutație
somatică spontană în celulele corticotrope hipofizare. Aceste adenoame sunt
localizate frecvent pe părțile laterale ale glandei hipofize, dar pot fi găsite și
central profund în hipofiză, fiind omise la explorările imagistice sau
intraoperator.

b. Sindromul ACTH ectopic este cauzat de o neoplazie cu secreție autonomă de

ACTH ce va conduce la hipersecreție de cortizol. Se asociază cu
hiperpigmentare. Carcinomul pulmonar cu celule mici este responsabil pentru
majoritatea cazurilor de ACTH ectopic.

Alte cauze posibile includ carcinoamele timice; carcinoamele gastrice și

apendiculare; feocromocitoamele; paragangliomele medulare suprarenale;
chistadenoamele pancreatice; carcinoamele epiteliale ale timusului;
carcinoamele medulare tiroidiene; carcinoame prostatice; carcinoamele
esofagului, ileonului și colonului; tumori ovariene; carcinom pulmonar cu celule
scuamoase, carcinoamele laringiene și de col uterin; melanoamele.

Sindromul Cushing ACTH-independent

a. Tumori suprarenale autonome - de obicei solitare. Tumorile originare din

zona fasciculată, secretă în exces cortizol, dar nu și alte tipuri de hormoni
secretați în mod tipic de zona reticulată (DHEAS). Un exces de cortizol inhibă
secreția de CRH și ACTH care conduce la atrofia țesutului glandei suprarenale
contralaterale. Adenoamele suprarenale sunt frecventunilaterale, cu margini bine
definite si cu o greutate mai mică de 30 g. Histologic, au aspectul de cortex
suprarenal normal.

b. Hiperplazia adrenalămacronodulară ACTH independentă este cauzată de

receptorii ectopici din cortexul suprarenal care reacționează la stimuli atipici:
peptidulgastric inhibitor (GIP) - secretat în tractul digestiv după mese;
catecolamine, vasopresină, TSH, LH, gonadotropină corionică umană (hCG),
FSH, concentrație mare de estrogeni, prolactină și interleukină 1.

313
c. Hiperplazia adrenală micronodulară (hiperplazia micronodulară pigmentată
primară a cortexului suprarenal) este o tulburare familială determinată genetic
(sindromul Carney), care asociază alte tulburări ale pielii, inimii și glandelor
mamare. Pacienții pot prezenta hiperpigmentări clare pe piele, tumori testiculare,
uneori si alte boli endocrinologice, cum ar fi acromegalia. Imunoglobulinele pot
juca un rol important in declanșarea hiperplaziei adrenale. Ca și in alte forme
independente de ACTH, țesutul suprarenal dintre noduli este atrofic.

d. Carcinomul suprarenal: cancerul adrenocortical este o tumoră malignă rară

și agresivă care apare cu o frecvență de 0,7-2,0 cazuri noi la 1.000.000. Această
tumoră poate apărea la orice vârstă, dar rata maximă de detectieeste la varste
cuprinse între 40 și 50 de ani. Cancerul suprarenal este puțin mai frecvent la
femei (55-60% dintre pacienții cu această tumoră sunt femei). Carcinoamele
suprarenale sunt tumori mari, cu margini neregulate si zone de necroză sau
hemoragie. Histologic, există dovezi de invazietumorală acapsulei și a vaselor de
sânge.

B. Sindromul Cushing exogen

Este cauzat de tratamentul cu glucocorticoizi în doze cele depășesc pe cele

necesare pentru terapia de substitutie, indiferent de forma medicamentelor
(comprimate, inhalanți, unguente, soluții injectabile, inclusiv pentru administrare
intraarticulară).

TABLOU CLINIC

Hipersecreția de cortizol din sindromul Cushing are efect catabolic care

determinădegradarea structurilor proteice ale oaselor, mușchilor (inclusiv
inimii), pielii, organelor interne, degenerarea și atrofia tisulara. Glicogeneza
crescută și absorbția intestinală deglucoză determină creșterea secreției de
insulină și, ulterior, dezvoltarea diabetului. Tulburările metabolismului lipidic în
sindromul Cushing se caracterizează prin depunerea excesivă a grăsimii în unele
zone ale corpului și atrofia în altele, datorită sensibilității lor diferite la
glucocorticoizi.

Evoluția sindromului Cushing poate fi ușoară, moderată sau severă; progresivă

(cu dezvoltarea întregului complex de simptome în 6-12 luni) sau treptată (cu
creștere peste 2-10 ani).

314
 Obezitate
- în mai mult de 90% din cazuri
- depozitele de grăsime sunt observate a nivelul feței, gâtului,
trunchiului, abdomenului, regiunea supraclaviculară și la nivel cervical
posterior („bosă de bizon”), cu membre și degete foarte subțiri („un
colos pe picioare de lut”).
- Facies in „lună plina”
 Piele
- subțire, aproape transparentă la nivelulfeței dorsale a palmelor(spre
deosebire de obezitatea prin aport alimentar), rețea vasculară evidentă,
predispoziție la depigmentare, deshidratare.
- rănile se vindecă deficitar, vânătăile se formează cu ușurință.
- vergeturi = striuri purpuricede lacativa milimetri până la 8 cm lungime
și 2 cm lățime (centura scapulară, sâni, abdomen, fese și coapse);
- simptome de hiperandrogenism: acnee și hirsutism;
- hiperpigmentare cutanată (la pacienții cunivelcrescut de ACTH de
lungă durată);
- edem.

 Sistemul muscular și osos

- atrofie musculară, scăderea tonusului și forței mușchilor, slăbiciune
musculară (miopatie);
- „Fese înclinate” (reducerea volumului mușchilor femurali și gluteali);
- „abdomen de batracian” (hipotrofia mușchilor abdominali);
- hernia liniei albe a abdomenului;
- osteoporoză care determina durere severă, deformări și fracturi osoase
patologice, fracturi vertebrale cu cifoscolioză;
- la copiii cu sindrom Cushing, există o întârziere a creșterii cauzată de
inhibarea GH și afectarea acțiunii glucocorticoizilor asupra cartilajului
epifizal.
 Sistemul cardiovascular
- hipertensiune arterială, moderată, sistolo-diastolică;
- cardiomiopatie, insuficiență cardiacă, aritmii;
- evenimente tromboembolice datorate efectului protrombotic al
glucocorticoizilor.
 Sistemul urinar
- sindrom poliuro-polidipsic datorat glicozuriei și calciuriei;
- nefrocalcinoză (din cauza hipercalciuriei și hiperfosfaturiei).
 Sistemul genital
- tulburări menstruale, amenoree, infertilitate;
- potență redusă și libido scăzut;

315
  Metabolism
- Scaderea toleranței la glucoză, în 10-20% din cazuri pacienții dezvoltă
diabet zaharat.
 Neuropsihologic
- labilitate emoțională, letargie, tendință la depresie, euforie, psihoze
steroide, tentative de suicid.
 Sistem imunitar
- scăderea rezistenței la infecții, din cauza efectului imunodeprimant al
cortizolului;
- infecții oportuniste (de exemplu, fungice), adesea severe, tuberculoză,
vindecare dificilă a ulcerelor.

DIAGNOSTIC

TABLOU BIOLOGIC

În cazul suspiciunii de sindrom Cushing, testele preliminare includ:

I. confirmarea hipercortisolismului și excluderea hipercortizolismului functional;

II. stabilirea etiologiei (diagnosticul diferențial al etiologiei sindromului

Cushing);

III. localizarea leziunilor.

I. confirmarea hipercortizolismului

Există situații clinice asociate cu hipercortizolism funcțional; testul preliminar

pozitiv necesită diferențierea de sindromul Cushing:

Tabelul 12. Hipercortizolism fără sindrom Cushing (Nieman et al 2008 -

adaptat)

Prezența unor semne clinice de Fără semne de sindrom Cushing

sindrom Cushing
Sarcina Stress fizic (spitalizare, chirurgie)
Depresie Malnutriție, anorexie nervoasă
Dependența de alcool Efort fizic intens cronic
Rezistența la glucocorticoizi Amenoree hipotalamică
Obezitate morbidă Exces de CBG – utilizare de
Diabet zaharat slab controlat contraceptive orale

316
Teste inițiale pentru sindromul Cushing:

 Cortizol liber urinar (cel puțin două determinări);

 Cortizol salivar nocturn (două măsurători);
 Test de inhibiție la dexametazonă 1 mg overnight;
 Test lung la dexametazonă în doză mică (2 mg/zi timp de 48 de ore).

 măsurarea cortizolului liber urinar (CLU) este cel mai bun test de
screening; în Cushing, valorile sunt de 3-4 ori mai mari față de limita
superioară a normalului. Poate fi fals crescut în aportul de lichide >5 L/zi;
 test supresiv la doză mică de dexametazonă (DXM) overnight
1. Test la 1 mg DXM: se administrează1mg DXM p.o. la culcare (la ora
23:00) și măsurarea concentrației serice de cortizol în următoarea zi,
dimineața între orele 8:00 și 9:00 a-jeun;
2. Test lung la dexametazonă în doză mică (2mgDXM x 2 zile): 0,5mg
dexametazonă p.o. la fiecare 6 ore timp de două zile cu măsurarea
cortizolului la 48 ore după prima doză.
Nivelurile normale ale cortizolului seric scad sub 1,8 µg / dL

Dispariția ritmului nictemeral de secreție a cortizolului - creșterea valorilor

cortizolului vesperal > 149 nmol / l (5,4μg / dl) (la 23:00 - 24:00) se întalnește la
pacienții cu sindrom Cushing, dar și în sindromul Cushing funcțional (alcoolism,
depresie).

Cortizolul salivar nocturn poate fi efectuat la un pacient externat, mai ușor de

efectuat pentru pacienții pediatrici.

Tabelul 13. Screening pentru hipercortisolism

Test Normal
CLU < 100 pg/24h
Test la DXM 1 mg overnight Cortisol plasmatic < 1,8ug/dl
(50nmol/l)
CLU < 10 pg/24h (27nmol/24h)
Cortisol salivar nocturn < 2ng/ml

317
 Figura 10. Confirmarea hipercortisolismului

II. stabilirea etiologiei (diagnosticul diferențial al etiologiei sindromului

Cushing)

a. Nivelul ACTH plasmatic - depinde de etiologia sindromului Cushing. Un

nivel al ACTH <2 pmol/l (<10 ng/l) la un pacient cu hipercortizolism indică
sindromul Cushing ACTH-independent, în timp ce valorile> 4 pmol/l (20 ng/l)
sugerează un sindrom Cushing ACTH-dependent. În cazul unei valori a ACTH
între 2–4 pmol/l (10–20 ng/l), trebuie efectuat un test de stimulare cu CRH.

b. Test de inhibiție la doze mari de DXM

 Test de supresie cu 8 mg dexametazonă timp de 2 zile (2 zile x 8 mg

DXM): 2 mg dexametazonă p.o. la fiecare 6 ore timp de două zile cu
măsurarea cortizolului la 48 ore după prima doză.
 testde supresie overnight cu 8 mg DXM: 8 mg DXM la culcare (la ora
23:00) și analiza concentrației serice de cortizol a doua zi dimineața, între
orele 8:00 și 9:00, a-jeun.
Aceste teste diferențiază boala Cushing de formele autonome de
hipercortizolism (adenom suprerenalian hormonal activ, sindromul de ACTH
ectopic și hiperplazie adrenală nodulară). În boala Cushing, excreția cortizolului
și a metaboliților săi este de obicei redusă cu ≥50%, asadar nu există nicio
inhibiție în cazul secreției autonome de cortizol.

318
  Test la CRH: nivelurile de ACTH și cortizol sunt măsurate inițial și la
fiecare 15 minute după administrarea CRH. În boala Cushing, există o
creștere a nivelului ACTH cu ≥35-50% și a cortizolului cu ≥14-20%. În
hipercortizolismul ACTH-independent sau secreție ectopică de ACTH,
răspunsul la CRH este de obicei absent sau nesemnificativ.

Alte teste:

 cateterismul sinusurilor pietroase cu sau fără stimulare cu CRH poate

fi utilizată pentru localizarea tumorilor ACTH. Sinusurile pietroase sunt
cateterizate prin abordul venei femurale iar ACTH se măsoară simultan în
periferie și în sinusurile pietroase. Un gradient al concentrațieiACTH
plasmatic (sinus petros/venă periferică) identifică sursa ACTH (centrală
sau periferică). De asemenea, o discrepanță dreapta-stânga ajută la
lateralizarea secreției de ACTH și servește la localizarea preoperatorie a
leziunii. Lateralizarea sursei poate ajuta în cazurile în care o tumoră nu se
evidentiază în momentul intervenției chirurgicale; rezecția parțială a
hipofizei unde sunt înregistrate valori mai mariale ACTH poate fi însoțită
de remiterea bolii.
 reactivitatea suprarenaliană la stimuli atipici - trebuie verificată în caz
de suspiciune de hiperplazie suprarenală macronodulară; este necesar să se
determine nivelul cortizolului seric inițial și la 30, 60, 90 și 120 de minute
după un test de masă standardizat (verificarea receptorilor GIP), după
adoptarea pozițieiortostatice (receptori pentru Angiotensina II,
Vasopresina); după administrarea a 10 mg de metoclopramid (receptori
serotoninergici), după administrarea intravenoasă de 100 μg GnRH sau
200 μg de TRH; diagnosticul este dovedit printr-o creștere a nivelului
cortizolului> 50%.

319
 Figura 11. Diagnosticul diferențial al etiologiei sindromului Cushing

EXPLORARE IMAGISTICĂ
După ce evaluarea biochimică a bolii Cushing a stabilit prezența
hipercortisolismului, trebuie verificată prezența leziunilor hipofizare folosind:

 la nivel hipofizar
 imagistica prin rezonanță magnetică (RMN): Datorită faptului ca
adenoamele mari care secreta ACTH sunt neobisnuite la momentul
diagnosticului, o mai buna abordare este prin RMN. Pe secțiunicu semnal
T1, leziunea apare, de obicei, ca o anomalie de contrast înconjurată de o
glandă hipofiză normală. Cu toate acestea, tumorile mai mici de 5 mm nu
pot fi observate perfect prin această tehnică.
 aproximativ 50% din microadenoame au un diametru de 5-10 mm;
 40% între 2-5 mm
 10% în jurul valorii de 1 mm
 la nivel suprarenalian
 UltrasonografiaAdenoamele sunt vizualizate ca formatiuni cu
ecogenitate scăzută; diferențierea dintre tumorile benigne și cele maligne
nu se poate face prin ecografie. În hiperplazie, glandele suprarenale sunt
mai mari, dar păstrează caracterele ecografice tipice.
 Tomografie computerizată:
 adenoame corticosuprarenaliene
320
  pot fi detectate în marea majoritate prin CT (cu un diametru
mai mare de 1,5 cm);
 au> 95% lipide (bogate în lipide) - pe scanare CT fără
contrast, contrastul este <10 UH;
 cu substanță de contrast iv, de obicei, contrastează rapid, dar,
de asemenea, se elimină rapid, ceea ce este cunoscut sub
numele de “washout”, restul glandei este normal sau atrofic;
 hiperplazie bilaterală/adenom și glandă controlaterală
atrofică.
 carcinoame corticosuprarenaliene
 sunt mase mari, cu zone de necroză și contrastare rapidă, dar
cu washout mai lent.
 RMN suprarenalian
 semnal T1 scăzut, echivalent sau mai intens decât ficatul, în T2 nu oferă,
cel puțin până în prezent, informații suplimentare față de CT.
 Surse ectopice de secreție de ACTH sau CRH
 radiografie toracica, ecografie abdominală - sensibilitate scăzută
 Scanare CT, RMN: la nivel cervical, toracic, abdominal, pelvin
obligatoriu atunci când este suspectată o sursa ectopică;
 Scintigrafie cu 111In octreotid
 Receptorii somatostatinei (subtipurile 2 și 5) există în majoritatea
tumorilor neuroendocrine;
 scintigrama poate localiza sursa de ACTH ectopic poate fi utilizată pentru
a detecta ACTH ectopic ocult când CT și RMN nu reușesc să identifice
sursa de ACTH;
 PET / CT Gallium-68 Somatostatin Receptor
 analogii de somatostatină sunt radiomarcați cu 68Ga.
 oferă rezoluție spațială mai mare în comparație cu scintigramaanalogică
cu somatostatin.
 Periferice - cateterizare selective.

EVALUAREA A EFECTELOR GENERALE

ALEHIPERCORTIZOLISMULUI

Teste de sânge:

 hematologie: hemoleucograma normală (rareori policitemii, eozinopenie

relativă), neutrofilie cu limfopenie (special în hipercortisolism exogen).
 ionograma - în general normală, dar poate fi observatăalcaloză
hipokaliemică (hipersecreție marcată de steroizi:Carcinom suprarenalian,
sindrom de ACTH ectopic);
 hipercalciurie cu calciu seric normal,
321
  hiperglucemiei a-jeun, toleranță scăzută la glucoză, hiperinsulinism;
 ECG - modificări datorate hipertensiunii arteriale, ischemiei, tulburărilor
electrolitice
Radiologie:

 radiografia toracica poate evidenția cardiomegalia secundară

hipertensiunii arteriale;
 compresie vertebrală, fracturi costale (osteoporoză),
 la copii există o întârziere a vârstei osoase.
Densitometria: osteopenie sau osteoporoză, în special în coloana lombară și în
partea proximală a femurului.

DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL trebuie făcut cu:

Hipercortizolism functional (sindrom pseudo-Cushing), în care

hipercortisolismul decelat nu este rezultatul modificărilor organice din sistemul
hipofizo-suprarenalian, ci apare ca urmare a altor tulburări precum:

 depresie - hipercortisolism și inhibițieneadecvatăla 1 mg

dexametazonă, dar ritmul nictemeral de secreție al
cortizolului nu este păstrat;
 sarcina - creșterea nivelului de CBG, creșterea sintezei de
CRH de către placentă în trimestrul al treilea, creșterea
excreției de cortizol în urină; ritmul zilnic de secreție de
cortizol este pastrat;
 alcoolism - modificarea metabolismului cortizolului la nivel
hepatic, efectul alcoolului asupra sistemului nervos central cu
stimularea CRH; întreruperea determină dispariția
simptomelor;
 anorexienervoasă - niveluri crescute de cortizol ca urmare a
reducerii clearance-ului renal, creșterea sintezei de ACTH și
a rezistenței dobândite a receptorului GCS, cu absența
semnelor de hipercortisolism.
În situațiile menționate mai sus, hipercortizolismul nu necesită tratament.

Sindromul de rezistență la glucocorticoizi - sensibilitate parțial afectată a

receptorului pentruglucocorticoizi (determinat genetic, rar). Pacienții prezintăun
nivel crescut de ACTH, cortizol, androgeni și aldosteron în ser, fără simptome
de exces de cortizol, cu semne de androgenizare la femei și hiperaldosteronism;
ritmul nictemeral de secreție al cortizolului este menținut, precum și răspunsul
glandelor hipofizare și suprarenale la CRH.
322
COMPLICATII:

 hipertensiune arterială
 tulburări ale metabolismului glucidelor și lipidelor
 osteoporoză
 probleme mentale.

TRATAMENT

Tratamentul sindromului Cushing constă in:

1. Tratament chirurgical
Terapia de primă linie este tratamentul chirurgical (rezecția adenomului
hipofizar în boala Cushing, a tumorii suprarenaliene sau, mult mai rar, a
țesutului tumoral care secretă ectopic ACTH).

 îndepărtarea adenomului hipofizar;

 îndepărtarea adenomului corticosuprarenalian;
 îndepărtarea tumorii ectopice secretante de ACTH sau CRH;
 adrenalectomie bilaterală în cazul hiperplaziei suprarenale macronodulare
și micronodulare.
În perioada postoperatorie pot apărea simptome de:

 insuficiență suprarenaliană prin:

 inhibarea secreției de ACTH cu hipoplazia glandei suprarenale
controlaterale în sindromul Cushing independent de ACTH;
 inhibarea celulelor normale care secretă ACTH de către nivelurile ridicate
de cortizol în cadrul sindromului Cushing ACTH –dependent.
 sindrom de sevraj la glucocorticoizi (anorexie, greață, scădere în
greutate, oboseală cronică, mialgii și artralgii, depresie, anxietate,
zgârieturi ale pielii):
 modificări în axa Ht-Hy-suprarenală, dar și în sistemul de control opioid,
noradrenergic și dopaminergic în sistemul nervos central, în contextul
expunerii cronice la glucocorticoizi;
Este necesară o terapie de substitutie temporară cu hidrocortizon: 20-40 mg HC
cu reducerea dozei de 5 mg la 3-6 săptămâni. Când se atinge doza de
20mgHC/zi, după aproximativ 3 până la 6 luni, se recomandă un test la
Synacthen pentru a verifica recuperarea axei HT-Hy-suprarenale (răspunsul
323
normal al cortizolului> 18 ug/l); în mod obișnuit necesită 12-24 luni pentru
recuperare.

Pentru carcinomulcorticosuprarenalian, prognosticul depinde de extinderea

tumorii și de posibilitatea tratamentului chirurgical. După adrenalectomie
bilaterală, pacientii necesită terapie de substituție permanentă.

Remisie:

 rata: 70-80% în boala Cushing;

 criterii: Cortizol <1,8 ug/dl (50 nmol/l) - după 5-7 zile de la operație și cel
puțin 24 de ore după ultima doză de hidrocortizon;
ACTH <20 pg/ml în cazul bolii Cushing.
 pacienții operați pentru boala Cushing trebuie monitorizați pe viață, din
cauza riscului de recidivă: cortizol liber urinar - 2-3 probe
cortizolsalivar nocturn - 2-3 probe
testde inhibiție la DXM 1 mg overnight
greutate, control TA, control glicemic, DMO
Recidivă: - rare la copii

 adult:25% pentru microadenom și 33% pentru macroadenom

 recidivăla 5-10 ani în proporție de 15-66%.

TRATAMENT MEDICAMENTOS
1. Inhibitori ai steroidogenezei:
Ketoconazol

 inhibitor al enzimei de clivaj a lanțului lateral, 17,20-desmolază, 11-

hidroxilază;
 eficient în aproximativ 50% din cazurile de sindrom Cushing;
 doză: 400-1600 mg/zi împărțită în 2-3-4 doze/zi;
 efecte secundare:bine tolerat, cu greață, anorexie;
hepatotoxicitate la 1-3% dintre pacienți;
hipogonadism masculin, ginecomastie, tulburari menstruale;
Levo-ketoconazol (cor-003)

Studiu de faza III

Metirapona (Metopirona)

 Inhibitor de 11-beta-hidroxilază;
 doză: 1-4 g / zi împărțită la 6 ore;

324
  efficient la 40-60% dintre pacienți
 efecte secundare:greață, vărsături, anorexie, amețeli, erupții cutanate;
hirsutism și acnee (produce exces de androgeni);
hipopotasemie și HTA (exces de 11-deoxicortizol proximal de blocajul
enzimatic).
Mitotan

 pentru cancerul suprarenalian;

 derivat de diclorobifenil dicloretan (DDD);
 inhibă enzima de clivaj a lanțului lateral de colesterol, 11-beta-OH, 18-
OH și 3 beta-HSDH;
 induce atrofie suprarenală;
 limită strictă între eficacitate / toxicitate: 500 mg/zi, cu creșterea treptată a
dozei> 3g/zi
cu monitorizarea concentrația in sânge - efect citotoxic> 8,5 mg/L
 efecte secundare - digestive: greață, vărsături, diaree;
- neurologice: astenie, somnolență;
- metabolism: hipercolesterolemie;
- efecte teratogene.

2. Antagonisti ai receptorilor pentru glucocorticoizi

Mifepristone

 antagonist competitiv al receptorului pentru cortizol și progesteron;

 determinădublarea ACTH la 72% din boala Cushing, conducând la
cresterea adenomului hipofizar;
 efecte secundare: -hipokaliemie (datorită activării receptorului
mineralocorticoid prin creșterea cortizolului);
-modificări ale endometrului din cauza blocării receptorilor pentru
progesteron;
-creșterea TSH;
-dificultăți în evaluarea insuficienței suprarenale (AI) pentru acest
medicament.

3. Tratamente medicamentoasepentru adenoamele hipofizare

Cabergolina

 Agonist dopaminergic;
 doză mai mare decât în prolactinoame (doza medie 2,1 mg / săptămână,
dar până la 7 mg / săptămână);
 Efecte secundare: greață, amețeli, astenie;

325
 risc de valvulopatie în doze mari;
nua fost raportata insuficiență suprarenală.

Pasireotide
 agonist al receptorului pentru somatostatina (SST) care se leagă la patru
dintre cele cinci subtipuri SST; are afinitate mai mare pentru SST1 și
SST5 (tumorile care secretă ACTH au SST5 iar pasireotidul are afinitatea
de legătură cu SSTR5 de 40 de ori mai mareîn comparație cu octreotidul).
 doză 0,6-0,9 mg x 2 / zi, administrare subcutanată;
 efecte secundare: sludge biliar, calculi biliari
hiperglicemie (73% din pacienți) prin inhibarea secreției de insulină și a
hormonilor incretinici;
bradicardie, interval QT prelungit

Alte terapii: Temozolomidă (agent alchilant oral), Roscovitină (kinază

dependentă inhibitor de ciclină), acid retinoic (RA).

Sindromul Nelson

Mărirea glandei hipofize după adrenalectomia bilaterală pentru boala Cushing

determină sindromul Nelson. Acest sindrom se dezvoltă la aproape 50% dintre
pacienții supuși adrenalectomiei; este însoțită de creșterea secreției de ACTH,
creșterea volumului adenomului, hiperpigmentare marcată. Radioterapia
profilactică după adrenalectomia bilaterală pare să reducă riscul sindromului.
Mulți pacienți necesită, de asemenea, hipofizectomie, deoarece radioterapia nu
oprește decât creșterea glandei hipofize.

EVOLUŢIE

 Sindromul Cushing netratat

- mortalitatea crește de 4 ori (în principal din cauza bolilor și infecțiilor
cardiovasculare) comparativ cu populația generală.
 sindromul Cushing tratat:
- hipertensiunea arterială, diabetul poate dispărea/ameliora în peste 12
luni.
- riscul crescut de deces din cauza bolilor cardiovasculare persistă timp
de ≈ 5 ani.

326
 HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR

DEFINIŢIE
Hiperaldosteronismul primar reprezintă un grup de patologii în care producţia de
aldosteron este inadecvat crescută pentru nivelul sodiului, relativ autonomă faţă
de sistemul renina-angiotensina II şi faţă de concentraţia plasmatică de potasiu,
nesupresibilă la încărcarea cu sodiu.

CLASIFICARE. ETIOPATOGENIE.
Hiperaldosteronismul primar este cea mai frecventă cauză de hipertensiune
secundară: 4,6-13% dintre pacienţii hipertensivi şi 14-21% dintre pacienţii în
tratament – hipertensiune rezistentă (Tabelul 13).

Tabelul 14. Principalele cauze ale excesului de mineralocorticoizi asociat cu

nivel scăzut de renină

Hiperaldosteronism primar Adenom secretant de aldosteron

Hiperplazie adrenală bilaterală
Hiperplazie adrenală unilaterală
Carcinom secretant de aldosteron
Hiperaldosteronism familial responsiv la
glucocorticoizi tip I
Hiperaldosteronism familial tip II
Hiperaldosteronism familial tip III

Alte forme de hiperaldosteronism primar Hiperplazie  Deficit de 11β -

adrenală hidroxilază
congenitală  Deficit de 17α -
hidroxilază
Sindromul Cushing
Tumori secretante de  Tumori adrenale
alţi mineralocorticoizi  Tumori ovariene
Activitate mineralocorticoidă crescută Deficit de 11β-OH  Congenital
dehidrogenază  Dobândit (lemn
dulce)
Sindromul Liddle

327
I. Cele mai frecvente forme de hiperaldosteronism primar sunt adenoamele
secretante de aldosteron şi hiperplazia adrenală bilaterală.

1. Adenomul secretant de aldosteron (ASA)

Dimensiuni mici (<2cm), de obicei unilateral

Nu răspunde la ANGII

40% din cazuri

2. Hiperplazia adrenală bilaterală (HAB)

60% din cazuri

Poate fi difuză, micro sau macronodulara

Sensibilă la ANGII

3. Carcinom secretant de aldosteron

Tumoră mare (4-6cm)

Mulţi precursori, hipokaliemie frecventă

4. Hiperaldosteronismul primar familial <1% din formele de

hiperaldosteronism
- formă de hiperaldosteronism sensibilă la glucocorticoizi (HF tip I)
descrisă de <20 ani. Fiziopatologia este reprezentată de un crossover
inegal între gena CYP11B1 (care codează 11hidroxilaza din zona
fasciculată a glandei adrenale sub controlul ACTH) şi gena CYP11B2
(care codează sinteza de aldosteron sub controlul ANGII, fiind localizată
în zona glomerulară).
Gena hibridă rezultată codifică o enzimă cu localizare fasciculată, sub
control ACTH, dar care sintetizează aldosteron. Pacienţii cu
hiperaldosteronism familial tip I prezintă nivele supresate de aldosteron
plasmatic (<4ng/dl) după administrarea de dexametazonă (0,5mg la 6 h,
timp de 48-72h).

- hiperaldosteronismul familial tip II este clinic şi bioclinic nediferentiabil faţă

de formele sporadice, fiind diagnosticat când cel puţin 2 rude de gradul întâi ale
aceleiaşi familii prezintă hiperaldosteronism primar confirmat (adenom sau
hiperplazie adrenală bilaterală). Fundamentul molecular al acestei entităţi este
încă necunoscut.

328
- hiperaldosteronismul primar familiar tip III este cauzat de o mutaţie a genei
KCNJ5 care codează canalul de potasiu Kir3.4; este caracterizat prin HTA
severă în copilărie asociată cu hiperaldosteronism primar, hipokaliemie, şi
hiperplazie macronodulară bilaterală; de obicei, tratamentul constă în
adrenalectomie bilaterală.

II. Alte cauze de exces primar de mineralocorticoizi

 Hiperplazie adrenală congenitală (CAH) prin deficit de 11β-hidroxilază şi

17α-hidroxilază (vezi capitolul)

 Sindromul Cushing (exces de mineralo şi glucocorticoizi – vezi capitolul)

 Deficit de 11βhidroxisteroid-dehidrogenază tip 2 (11βHSD-2) congenital

sau dobândit. Enzima 11βHSD-2, afltă în celulele ţintă mineralocorticoide,
inactivează cortizolul transformându-l în cortizon. Deşi cortizolul circulă în
concentraţii mult mai mari (x1000) decât aldosteronul şi se leagă cu aceeaşi
afinitate pe receptorii de aldosteron, nu acţionează ca un mineralocorticoid
din cauza 11βHSD-2 care îl inactivează; în concetratii mari, cortizolul se
leagă de receptorii mineralocorticoizi în tubul distal, cauzând efect
mineralocorticoid. În forma dobândită, acidul glicirizinic inhibă 11βHSD-2,
permiţând cortizolului să acţionează ca un mineralocorticoid endogen. Acest
compus se găseşte în lemn dulce (bomboane, băuturi non-alcoolice) sau
compuşi asemănători precum carbenoxolona (utilizată în tratamentul
ulcerului gastric).

 Sindromul Liddle (pseudohiperaldosteronism) cauzat de mutaţia activatoare

a canalului epitelial de Na (ENaC).

FIZIOPATOLOGIE
Aldosteronul este stimulat de angiotensina II (sinteză şi eliberare cronică sau
acută), de potasiu şi într-o mică măsură de ACTH (doar primii paşi din sinteză,
şi doar eliberare acută) şi este inhibat de factorul natriuretic atrial. Activarea
receptorilor mineralocorticoizi creşte expresia:

 canalelor epiteliale de sodiu amilorid-sensibile (ENaC) din ductul colector;

 cotransportorilor NA+/Cl- tiazid-sensibili (NCC) din tubul contort distal;

 canalului de K renal medular extern (ROMK) la suprafaţa apicală a tubului

contort distal şi celulelor ductului colector;

 canalelor epiteliale de Na pe celulele epiteliale în alte ţesuturi (colon distal şi

glande salivare)

329
 Receptorii mineralocorticoizi se găsesc de asemenea pe macrofage, adipocite,
cardiomiocite, celulele SNC.

Echilibrul hidro-electrolitic
1. Reabsorbţia activă de Na – are loc prin creşterea expresiei:

 canalelor epiteliale de sodiu amilorid-sensibile (ENaC) din ductul

colector;

 cotransportorilor NA+/Cl- tiazid-sensibili (NCC) din tubul contort distal;

Consecinţele sunt:

 creşterea sodiului plasmatic (fără să depăşească 152mmol/l datorită creșterii

presiunii perfuziei şi secreţiei factorului natriuretic atrial)

 creşterea Na intracelular cu reactivitate vasculară crescută la vasoconstricţie;

2. Reabsorbtia de apă prin creşterea reabsorbţiei de Na; cauzează creşterea

volumului circulant

3. Creşterea excreţiei de K prin blocarea reabsorbţiei cu rezistenţa la ADH şi

insulină

4. Creşterea excreţiei de Mg cu hipomagnezemie şi simptome de tetanie

5. Depresia sistemului renină-angiotensină

Cardiovascular
1. Creşterea tonusului vascular bazal şi reactivitate vasculară la vasoconstricţie:
epinefrine, norepinefrine, angiotensină I şi vasopresină

2. Inhibiţia vasodilataţiei prin scăderea oxidului nitric

3. Fibroză intracardiacă, perivasculară şi interstiţială (ATS, cauze cardiace)

Sistemul nervos central – deşi este sintetizat local, aldosteronul necesită o

concentraţie sistemică corespunzătoare pentru a-şi exercita efectele: aport de
sare, controlul setei, efect asupra tensiunii arteriale.

330
 FIGURA 12. Fiziopatologia hiperaldosteronismului primar

SEMNE CLINICE

 Sistemul cardiovascular
 Hipertensiune arterial moderată/severă (200/100mmHg), în general bine
tolerată, destul de frecvent hipotensiune ortostatică fără tahicardie reflexă
 Modificări EKG: hipertrofie ventriculară stânga moderată, subdenivelare
de segment ST, aplatizarea sau inversia undei T, unda U, tulburări de ritm
(extrasistole ventriculare, uneori chiar fibrilaţie ventriculară cu sincopă).

 Sindromul neuromuscular
 Astenie musculară predominant diurnă, cu criză paroxistică de pareză şi
reversie spontană, predominant la membrele inferioare cu evoluţie
ascendentă

 Neuro-muscular: hiperexcitabilitate, crampe, spasme muscular, parestezii,

semn Chvostek/Trousseau pozitive

 Sindrom reno-urinar

 Polidipsie (cu restriectie hidrică tolerată) şi poliurie cu nicturie

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ + SINDROM

NEUROMUSCULAR+SINDROM POLIURO-POLIDIPSIC =
HIPERALDOSTERONISM

331
DIAGNOSTIC:
 diagnosticul diferenţial dintre hiperaldosteronismul primar şi alte forme de
HTA

 tipul de hiperaldosteronism primar

SCREENINGUL pentru hiperaldosteronismul primar (HP) este recomandat la

pacienţii cu:

1. tensiune arterială (TA) constant mai mare de 150/100mmHg la trei

măsurători obţinute în zile diferite;

2. hipertensiune (TA>140/90mmHg) rezistentă la trei antihipertensive

convenţionale (incluzând un diuretic), sau TA controlată (<140/90mmHg)
cu patru sau mai multe antihipertensive;

3. hipertensiune şi hipokaliemie spontană sau diuretic-indusă;

4. hipertensiune şi incidentalom adrenal;

5. hipertensiune şi apnee în somn;

6. hipertensiune şi intoric familial de debut precoce a hipertensiunii sau

accident vascular cerebral la vârstă tânără (<40ani);

7. la toate rudele hipertensive de gradul întâi a pacienţilor cu

hiperaldosteronism primar.

REZULTATE DE LABORATOR

 Teste bazale, de screening

Analizele de labolator trebuie efectate în timpul unei diete normosodate
(ingestia scăzută de sodiu va creşte secreţia de renina şi va scădea excreţia
renală de potasiu), cu un nivel normal de potasiu (cu suplimente de potasiu,
pentru că hipopotasemia inhibă secreţia de aldosteron) şi întreruperea
medicaţiei: spironolactona (4-6saptamani înainte), alte diuretice (1 săptămâna
înainte).

 Hipokaliemie -<3,5mmol/l, dar este prezentă doar la 20% din

cazuri.

Atenţie la recoltarea sângelui (a se evita creşterile false ale

potasiului prin eliberare din muşchi şi celulele sanguine în timpul
colectării – a nu se utiliza garou, iar în cazul în care se foloseşte
332
 pansament compresiv, se aşteaptă cel puţin 10sec înainte de a lua
sânge; a se utiliza seringă şi ac decât recipient de colectare, a se
centrigufa şi separa plasma de celule în 30min după colectare).

 Hipernatremie/ sodiu normal

 Hipercloremie, hipomagnezemie, alcaloza metabolică

 Aldoseteron

Normal <15ng/dl în clinostatism, după 6 ore de odihnă

Hiperaldosteronsism >15ng/dl

Urinar normal <17ug/24h

 Renina este inhibată în hiperaldosteronismul primar; evaluare:

 Activitatea renală plasmatică - cantitatea de angiotensină

eliberată pe unitatea de timp

 Concentraţia directă a reninei

 Raportul aldosteron/renina (RAR) crescut.

Raportul adosteron/renina este cel mai sensibil când probele sunt

recoltate dimineaţa, când pacienţii s-au ridicat din pat cu cel puţin 2
ore înainte, de obicei după un timp de şedere de 5-15min, sau după
6 ore de stat în pat. Valorile “normale” ale aldosteronului ar trebui
catalogate ca “inadecvat normale” în cazul unei renine supresate.

Pentru o acurateţe mai bună a diagnosticului:

 se corectează hipokaliemia şi atenţie la condiţiile de colectare

 se recomandă regim normosodat

 eliminarea agenţilor care afectează semnificativ raportul aldosteron/renina

pentru cel puţin 4 săptămâni: spironolactona, eplerenona, amilorid,

triamteren

pentru cel puţin 2 săptămâni: diuretice care elimină potasiul,

blocanţi betaadrenergici, agonist central alpha-2 (clonidina, alpha-
metildopa), AINS, inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, blocanţi ai receptorilor angiotensinei,
dihidropiridona, antagonişti ai canalelor de calciu

333
  controlul hipertensiunii cu antihipertensive care au efect mai mic pe RAR
(verapamil cu eliberare lentă, hidralazidă, prazosin, doxazosin, terazosin)

 Teste dinamice, de confirmare

Aceste teste confirmă dacă pacientul are intradevar patologia şi, dacă da, care
subtip de hiperaldosteronism primar este prezent; în cazul adenomului,
secreţia de aldosteron este autonomă, nesupresibilă cu inhibitori fiziologici;
în hiperplazie, aldosteronul poate fi supresat.

I. Încărcarea cu sare:
Normal – ALD scade; în adenomul Conn ALD rămâne neschimbat, în
timp ce în

hiperplazie este moderat scăzut.

o Testul la încărcare orală cu sodiu:

 Dieta cu 6g NaCl/zi, 3 zile cu aldosteronul urinar evaluat în ziua 3/4

 Excreţia urinară de Na ar trebui menţinută >200mmol/zi şi K≈ 4 mmol / l

 Aldosteronul urinar >12ug/24h confirmă hiperaldosteronismul primar

o Infuzia cu soluţie salină 0,9%

 2l în 4h cu determinarea ALD, reninei, cortizolului an potasiului plasmatic

la 0h şi la 4h

 înainte cu o oră şi în timpul testului se sta culcat sau aşezat

 la subiecţii normali ALD <5ng/dl

 în hiperplazie ALD 5-10ng/dl

 în adenom Conn ALD >10ng/dl

II. Testul la Fludrocortizon

 pacienţii primesc fludrocortizon oral 0,1mg x4/zi, 4 zile cu ingestie
suficientă de K (K≈ 4 mmol /l) şi NaCl
 în hiperaldosteronismul primar ALD >6ng/dl în ziua 4, la 10 dimineaţa, în
poziţie verticală

334
 III. Testul la Captopril
 pacientul, în poziţie şezând 1 oră înainte şi în timpul testului, primeşte 25-
50mg de captopril şi se măsoară ALD, renina şi cortizolul bazal, la 1h şi la
2h

 în mod normal, Captoprilul suprima secreţia de ALD (>30%)

 în hiperaldosteronismul primar ALD rămâne crescut şi renina scăzută.

Uneori, în hiperplazia adrenală, ALD poate scade.

De obicei cortizolul este evaluat împreună cu ALD şi valorile acestuia trebuie să

fie mai mici la finalul testului decât cele bazale (pentru a exclude o confuzie cu
efectul ACTH asupra secreţiei de ALD).

Tabelul 15. Hiperaldosteronismul primar

Excreţia de
PAC/ ARP

Încărcarea

Captopril

postural
ng/ml/h
mmol/l

mmol/l

cu sare
18-OH

Testul
ng/ml
ng/dl
ARP
CPA

H+
Na

adenom N >25
sau
carcinom >25
hiperplazie N >25 N

CPA = concentraţia plasmatică de ALD, ARP = activitatea reninei plasmatice, 18-OH = 18-
hidroxicorticosteron
= scade aldosteronul, = creşte aldosteronul, = aldosteronul nu se
modifică

IV. Testul la Dexametazonă

 în forma de hiperaldosteronism sensibil la glucocorticoizi, după 0,5mg la
6h timp de 48-72h, aldosteronul şi valorile tensionale se normalizează.
Carcinomul glomerular – există o abundenţă de precursori (nivel foarte
ridicat de 18-hidroxicorticosteron), absenţa ritmului circadian, nivel foarte
scăzut de potasiu.

INVESTIGAŢII IMAGISTICE
1. Ecografia abdominală:
 adenoamele se vizualizează ca o masă rotundă sau ovalară cu
ecogenitate scăzută

335
 2. CT adrenal:
 decelează adenoame cu diametrul >5-8mm; nu detectează 50% din
adenoamele secretante de ALD din cauza dimensiunilor reduse
 capcane:
- pot evidenţia noduli adrenali nefuncţionali (3% din populaţia
generală<50ani şi 10% din populaţia generală >50ani au
incidentaloame adrenale)
- pot evidenţia leziuni aparent unilaterale în hiperplazia bilaterală
 esenţial în decelarea leziunilor mari >4cm cu potenţial malign
 la un pacient<35ani cu hiperaldosteronsim , spontan, şi adenom adrenal
solitar unilateral, este posibil să se facă direct adrenalectomie
unilaterală, fără CVS (cateterism venos suprarenalian)
3. IRM
 nu se utilizează pe scară largă, dar rezoluţia lui este mai bună decât la
CT, pentru tumorile mici
4. Cateterism venos supraprenalian (CVS)
 testul “gold standard” pentru a diferenţia hiperaldosteronismul
unilateral de cel bilateral
 probe recoltate e la ambele vene adrenale, simultan, dintr-o venă
“periferică”
 se măsoară ALD şi cortizolul (pentru a confirma canularea corectă a
venei adrenale) în fiecare probă. ACTH (Synacthene) poate fi
administrat într-o venă perioferica (bolus sau perfuzie continuă) înainte
de eşantion pentru a masca efectele peak-urilor de ACTH în timpul
recoltării
 vena adrenală dreaptă este mai greu de canulat decât stânga deoarece
este de obicei mai mică, mai scurtă şi se varsă în vena cavă inferioară;
eşecul canularii venei adrenale drepte (<20% din cazuri) poate duce la
diagnostic incorect
 complicaţii majore: ruptura venei adrenale, infarctizare, tromboză,
hematom inghinal, hemoragie adrenală
 în unităţile foarte experimentate, rata de succes atinge 90% sau mai
mult, iar incidenţa complicaţiilor este de 0,5-2,5%
5. (11)C-Metomidate PET CT

DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL
 Diferenţierea formelor primare variate de exces de mineralocorticoizi
 diferenţierea adenomului glomerular solitar (ASA) de hiperplazia
idiopatică (HI) – în ASA: lipsa supresiei la testul la încărcarea cu
sare, la testele la Fludrocortizons şi/sau Captopril, confirmare CVS
336
  diferenţierea de hiperplazia sensibilă la glucocorticoizi – răspuns
pozitiv (supresie) la dexametazonă
 alte forme de exces de mineralocorticoizi
 hiperplazia adrenală congenitală cu deficit de 11-hidroxilază
(virilizare la fete, deoxicortizol şi 17OH progesteron
crescute, deficit de cortizol)
 hiperplazia adrenală congenitală cu deficit de 17-hidroxilază
(feminizare la băieţi)
 deficit de 11βOH dehidrogenază cu cortizol crescut şi
cortizon scăzut, şi receptor mineralor corticoid stimulat de
creşterea cortizolului
 sindromul Cushing cu tabloul clinic caracteristic, cortizol şi
precursori de mineralocortizoizi crescuţi
 sindromul Liddle
 Hiperaldosteronismul secundar – tablou clinic asemănător, dar ARP
crescută
 hipertensiune vasculară – coarctaţie de aortă, stenoză de arteră
renală, anevrism, ateroscleroză.
 hipertensiune malignă – aldosteron crescut, ARP crescută, K
normal
 tumori secretante de renină – tumora Wilms, hemangiopericitom,
paraneoplazie
 terapia cu estrogeni (nivel crescut de renină-angiotensinogenă
hepatică)

COMPLICAŢII:
Din cauza efectelor adverse cardiovasculare a excesului de aldosteron
(independent de TA crescută, excesul de ALD induce inflamaţie, remodelare şi
fibroză în ţesuturile cardiovasculare) pacienţii cu hiperaldosteronism primar au
morbiditate şi mortalitate cardiovasculare mai crescute faţă de pacienţii de
aceeaşi vârstă şi sex cu HTA esenţială şi aceleaşi grad de TA.
 fibrilaţie atrială
 infarct miocardic nonfatal
 insuficienţă cardiacă
 AVC
 toleranţă scăzută la glucoză
 apnee în somn

337
TRATAMENT
Obiectivele tratamentului
I. Blocarea acţiunii sistemice a mineralocorticoizilor
eradicarea sursei (chirurgical)
inhibiţia sintezei (în studiu)
blocarea receptorilor (Spironolactină, Eplerenonă)
II. Normalizarea echilibrului electrolitic
Chirurgical
 adenomectomie/ suprarenalectomie unilaterală (laparoscopic)
 tratament preoprator cu spironolactona pentru supresia reninei şi
normalizarea K. Există risc de hiperpotasemie hiporeninică postoperator
(inhibiţie pe termen lung a glandei adrenale controlaterale cu
hipoaldosteronism hiporeninic şi hiperpotasemie). Monitorizarea K
postoperator este obligatorie.

Tratament medicamentos
I. Antagonişti specifici
Spironolactona
doză unică 100-400mg/zi, 2-4 săptămâni inainte de intervenţie
25-300mg/zi tratament pe termen lung
efecte adverse:
 F – perturbarea ciclului menstrual (spironolactona este de
asemenea agonist de receptor de progesteron)
 B – ginecomastie, libidou scăzut, disfuctii erectile
(spironolactona este de asemenea antagonist de androgen)
 hiperkaliemie
 exacerbarea insuficienţei renale preexistente
Canrenona sau K canrenoat (metabolit activ de spironolactonă)
Eplerenona (Inspra)
are o acţiune mai specifică pentru receptorul de aldosteron (mai
puţine efecte adverse) dar afinitate mai scăzută
25-50mg x2/zi
II. Antagoniste nespecifici
Amiloride
inhibitor al tubului distal cu acţiune directă pe canalul de Na
10-40mg/zi
potenţă mai mică, dar efecte adverse mai puţine, poate fi asociat
pentru a evita sau pentru a scădea efectele adverse ale
spironolactonei
338
 III. Antihipertensive
IECA şi blocanţii de receptor al angiotensinei (BRA) – aceşti agenţi
blochează sistemul renină-angiotensină tisular (care nu este inhibat în
hiperaldosteronismul primar) şi de asemenea nivelul de renină, nesupresat
după tratamentul cu antagonişti de aldosteron.
Blocanţi de Ca – sinteza aldosteronului în celulele din zona glomerulară
este dependentă de creşterea calciului intracelular.
IV. Glucocorticoizi: Dezametazonă în HA familial tip I, 0,125-0,25mg/dl

DE REŢINUT
Hiperaldosteronismul primar
cea mai frecventă cauza de hipertensiune secundară: 4,6-13% dintre pacienţii
hipertensivi şi 14-21% dintre pacienţii în tratament – hipertensiune rezistentă
Etiologie – cea mai frecventă cauză este hiperplazia adrenală: 60% din cazuri
Suspiciune clinică
HTA cu hipokaliemie
HTA rezistentă la tratament
Incidentalom adrenal şi HTA
HTA asociată cu apnee în somn
Suspiciune de HTA secundară (persoane tinere)
Laborator
K plasmatic (scăzut) şi urinar (crescut)
aldosteron (crescut) şi renina/ activitatea reninei plasmatice (inhibate)
raportul aldosteron/renină (crescut)
mai multe medicamente interferă cu dozarea (diuretice, în special
Spironolactona, IECA, sartani, AINS)
alte teste – dinamic – testul la încărcarea cu sare, testul la Fludrocortizon,
testul la Captopril
Investigaţii imagistice
CT/IRM
CVS (gold standard)
Tratament
obiective
- eradicarea sursei de mineralocorticoizi şi/sau blocarea acţiunii
- echilibrarea bilanţului electrolitic
Chirurgical
Medicamentos
- antagonişti specifici – spironolactona şi K canrenoat, eplerenona
non-sppecifici – amilorid, IECA, BRA, blocante Ca, dexametazona (în
hiperaldosteronismul sensibil la glucocorticoizi).
339
 FEOCROMOCITOMUL

DEFINIȚIE

Feocromocitomul este o tumoră derivată din celulele neuroendocrine dezvoltate

din celulele cromafine situate în medulosuprarenală și este asociată cu
producerea excesivă de catecolamine. Este responsabilă pentru producerea
hipertensiunii în 0,2-0,6% din totalul hipertensivilor; nediagnosticat poate
produce complicații cardiovasculare catastrofale.

De obicei apareîn mod egal pe sexe și la orice vârstă, la toate rasele, dar mai
puțin frecvent la negri. 90% din feocromocitoame sunt sporadice și 10%
familiale. În majoritatea tulburărilor familiale, moștenirea este dominantă
autosomală (MEN 2, sindromul Von Hippel-Lindau, neurofibromatoză tip 1 Von
Recklinghausen.

Feocromocitoamele sunt localizate în glanda suprarenală în 80-85% din toate

cazurile. Dintre toți pacienții care prezintă o formațiune suprarenaliană
descoperită incidental, 15% par să aibă feocromocitom.

Feocromocitoamele care nu sunt localizate în glandele suprarenale secretă

norepinefrină și dopamină și au fost numite paraganglioame. Datorită originii în
creasta neurală, paragangliomele pot fi întâlnite în: corpul carotid,
chemoreceptorii aortici, ganglionii simpatici, organul lui Zuckerkandl.

Pacienții cu mutații genetice specifice, precum cele ale genei care codifică
subunitatea B a enzimei succinat dehidrogenază sunt predispuși să dezvolte
boală metastatică în 40% din cazuri. Se consideră căfeocromocitoamele maligne
produc un număr mai mare de precursori ai catecolaminei - DOPA și dopamină,
în timp ce tumorile benigne sunt caracterizate prin secrețiecrescută de adrenalină
și noradrenalină.

BIOSINTEZA ȘI ACȚIUNEA CATECOLAMINELOR

Medulosuprarenala secretă epinefrină (80%), norepinefrină (19%) și dopamină

(1%). Aceste substanțe, cunoscute sub numele de catecolamine, sunt produse din
aminoacidul tirozină și modulează răspunsul sistemic la stres.

Tirozina, principalul precursor al catecolaminelor, este un aminoacid care circulă

în fluxul sanguin și pătrunde în neuronii simpatici și în medulosuprarenală, unde

340
se realizează sinteza enzimatică pe următoarea cale principală: tirozină -
dioxifenilalanină - dopamină - noradrenalină - adrenalină.

 Primul pas în sinteza catecolaminelor este hidroxilarea tirozinei în

dioxifenilalanină, care este modulată de enzima tirozin-hidroxilază.
Această enzimă este localizată în citoplasma neuronului celulelor
cromafine și are un substrat ridicat și stereospecificitate.
 A doua etapă - decarboxilarea dioxifenilalaninei - conduce la formarea
primului mediator al sistemului adrenergic, dopamina (3-hidroxipiramină
sau 1-3,4-dioxifeniletilamină).Formarea norepinefrinei din dopamină este
catalizată de dopamina-beta-hidroxilază - o enzimă care conține cupru.
 Ultimul pas în sinteza catecolaminelor este metilarea noradrenalinei sub
influența enzimei fenilaminoetanol-N-metiltransferaza cu participarea S-
adenozilmetioninei ca donator al grupărilor metil. Acest proces are loc în
citoplasmă, unde norepinefrina este eliberată din granulele de secretie.
Catecolaminele își exercită efectele prin intermediul a două clase de receptori, α
și β. Receptorii adrenergici interacționează cu catecolaminele pe partea
extracelulară a membranei citoplasmatice și cu proteinele G la nivelul
membranei celulare. Stimularea clasei de receptori α prin norepinefrină are ca
rezultat o varietate de acțiuni, cum ar fi vasoconstricția și creșterea tensiunii
arteriale, dilatarea pupilară și contracția sfincterului vezicii urinare. Epinefrina
stimulează, de asemenea, receptorii α. Cu toate acestea, în plus, epinefrina
stimulează, de asemenea, tipurile de receptori β, care duc la acțiuni precum
vasodilatație, accelerarea ritmului cardiac, bronhodilatație, glicogenoliză și
lipoliză. Aceste acțiuni fac parte din răspunsul fiziologic la stimuli stresanți
(tabelul 15).

Tabelul 16. Efectele catcolaminelor asupra receptorului adrenergic

Țesuturi și organe Tipul de Efecte

receptor
Inima (miocard) Beta 1 Crește puterea contracțiilor miocardice
Beta 2 Crește frecvența cardiacă
Vase sangvine Alpha Vasoconstricție
Beta 2 Vasodilatație
Rinichi Beta Crește secreția de renină
Pancreas Alpha Reduce secreția de insulină și glucagon
Beta Crește secreția de insulină și glucagon
Ficat Alpha, beta Crește glicogenoliza
Țesut adipos Beta (-1, -2, - Crește lipoliza
3)
Metabolism tisular Beta Crește consumul caloric
Piele Alpha Transpirații crescute

341
Bronsii și Beta 2 Stimulează dilatatia
bronsiole
Uter Alpha Crește contractilitatea
Beta 2 Relaxare uterină
Tract digestiv și Beta 2 Crește relaxarea și tonusul sfincterelor
vezica urinară

În concentrații scăzute, dopamina stimulează receptorii beta1-adrenergici, în

concentrații medii stimulează - receptorii α1 și β1-adrenergici, iar în concentrații
mari stimulează receptorii α1-adrenergici.

Dopamina este un agonist slab al claselor de receptori α și β și determină

creșterea debitului cardiac, dilatarea vaselor renale cu creșterea fluxului sângvin
renal, creșterea filtrăriiglomerulare, a diurezei, creșterea excreției urinare de
potasiu și sodiu, îmbunătățește fluxul de sânge în mezenter și vasele coronariene,
dar poate avea și un efect vasoconstrictor.

TABLOU CLINIC
Manifestarea feocromocitomului depinde de cantitățile de norepinefrină și
adrenalină secretate; în plus, tabloul clinic al bolii poate fi influențaț și de alte
peptide secretate suplimentar de către tumoră (în special, vasopresina,
somatostatina, CRH, ACTH, VIP, gastrina).

Simptomele tipice constau în: hipertensiune arterială paroxistică (caracterizată

prin fluctuații semnificative ale tensiunii arteriale), care poate dura de la câteva
minute până la câteva ore, cefalee, palpitații excesive, transpirație, tremor,
anxietate, uneori - simptome de hipotensiune ortostatică, pupile dilatate,
tegumente palide și umede.

Simptomele atipice constau în: dureri toracice, creștere semnificativă a tensiunii

arteriale în timpul efortului fizic, sindrom coronarian acut, aritmie cu simptome
de insuficiență cardiacă acută sau cronică; greață, vărsături, dureri abdominale,
constipație.

Simptomele pot fi declanșate de efort, presiune asupra cavității abdominale,

aport alimentar abundent, unele medicamente (efedrină, fenilefrină, ACTH,
fenotiazină, amfetamină, metoclopramidă, antidepresive triciclice, medicamente
anestezice), situații stresante, alcool. Uneori pot fi obiectivate niveluri crescute
ale glucozei serice. Hiperglicemia combinată cu simptomele tipice, în special la
un pacient slab, fără diabet zaharat diagnosticat anterior, ar trebui să ridice
suspiciunea de feocromocitom.

342
Când feocromocitomul este localizat în vezică, poate apărea o creștere a
tensiunii arteriale în timpul micțiunii cu eritrociturie concomitentă. În timpul
sarcinii - avort spontan, decolare prematură a placentei, poate apărea o creștere
bruscă a tensiunii arteriale în timpul anesteziei pentru cezariană.

DIAGNOSTIC

Criteriul de bază pentru diagnosticul clinic este confirmarea concentrației

crescute de metaboliți ai catecolaminelor în plasma sanguină sau a excreției
urinare crescute a acestora, precum și stabilirea localizarii tumorii la examinările
imagistice. Nu este indicat să se analizeze toți noii pacienți hipertensivi pentru
feocromocitom, deoarece acest lucru nu este rentabil. Trebuie testați doar acei
pacienți la care există suspiciuni pentru un feocromocitom.

Evaluari de laborator. Cea mai potrivită metodă este determinarea

metoxicatecolaminelor libere în plasma sanguină (normetanefrine, metanefrine,
metoxitiramina) și excreția metoxicatecolaminelor fracționate (determinate
separat) în urina din 24 de ore. De asemenea, este posibilă determinarea excreția
totală a metanefrinei și normetanetrinei. În feocromocitom, excreția
catecolaminelor crește de zece ori. Determinarea excreției de catecolamine
(adrenalină, noradrenalină, dopamina) în urina din24 de ore prezinta sensibilitate
și specificitate mai scăzute, dar cea mai scăzută sensibilitate de diagnostic o
prezinta determinarea excreției acidului vanilino-mandelic și a dopaminei în
urină, precum și a concentrației de catecolamine în sânge.

Leucocitoza și hiperglicemia în perioada creșterii tensiunii arteriale sugerează

unfeocromocitom.

Înainte de efectuarea determinarilor sângvine, trebuie opriteurmătoarele

medicamente: paracetamol, metildopa, levodopa, labetalol, sotalol, medicamente
sedative, unele antidepresive și antipsihotice (în special, inhibitori de MAO,
clorpromazină, imipramină) și antihistaminice. Este necesar ca pacientul săfie
informat despre regulile pentru colectarea zilnică a urinei și interzicerea
ingestieide nuci, banane, citrice, dulciuri care conțin vanilină, precum și cafea și
ceai în această perioadă.

La interpretarea rezultatelor analizelor hormonale, este necesar să se țină seama

de metoda de detecție, de condițiile de colectare și de păstrare a probei (pentru a
determina metoxicatocolaminele libere plasmatice, probele de sânge sunt
colectate în poziție culcată, la sfârșit de săptămână, după 30 de minute de
repaus) și să țină cont și de valorile de referință adoptate în acest laborator.

343
Imagistica.

 Ecografia poate facilita diagnosticul, dar un rezultat negativ nu exclude

feocromocitomul.
 Tomografia computerizată - este preferată de primăintenție pentru
evaluarea imagistică, capabilă să detecteze tumori ≥ 5 mm.
 RMN-ul este util în diagnosticarea tumorilor localizate la baza craniului
sau a gâtului (paragangliomele capului și gâtului), dar nu trebuie utilizate
substante de contrast iodate.
 Scintigrafie cu 123I radioactiv MIBG și uneori scintigrafia receptorilor
marcați cu analogi de somatostatină (permite detectarea tumorilor mici,
localizate în special extra-suprarenalian care exprimă receptori pentru
somatostatină).
 Scintigrafia PET cu 18F-fluorodeoxiglucoză trebuie utilizată la pacienții
cu feocromocitom malign
Testarea ADN-ului: pentru identificarea mutațiilorce predispun la dezvoltarea
feocromocitomului (mutațiile se găsesc la ≤40% dintre pacienți).

Examenul histologic: permite confirmarea diagnosticul de feocromocitom, dar

nu permite diferențierea dintre o tumoră malignă și benignă (în prezent, singurul
criteriu general acceptat pentru o tumoră malignă este apariția metastazelor);
Biopsia nu trebuie efectuată dacă este suspectat feocromocitomul.

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu: hipertensiune arterială primară cu

simptome ale creșterii activității sistemului nervos simpatic, atacuri de anxietate,
pseudofeocromocitom, hipertiroidism, menopauză, diabet zaharat (episoade de
hipo- sau hiperglicemie), modificări ale sistemului nervos central, abuzul
anumitordroguri ( cocaină) - care poate fi însoțit de o creștere a concentrației de
catecolamină.

TRATAMENT

Tratament chirurgical
Tratamentul definitiv al feocromocitomului estecura chirurgicală. Necesită
pregătirea adecvată a pacientului. Înainte de operație pacientul trebuie stabilizat;
timp de cel puțin 1-2 săptămâni trebuie tratată tensiunea arterială și aritmia.

344
Pentru feocromocitomul situat în cavitatea abdominală: îndepărtarea chirurgicală
a tumorii se efectuează de obicei prin abord laparoscopic, iar pentru cele
localizate la nivel toracic sau cranian și cervical, tratamentul chirurgical depinde
de localizarea acestora, de vârsta pacientului și de stadiul bolii.

Înainte de tratamentul chirurgical pacientul trebuie să fie pregătit astfel: α-

blocante (fenoxibenzamină sau diazoxin). La pacienții cu tahicardie
semnificativă, un β-blocant cardioselectiv este prescris suplimentar numai după
blocarea receptorilor α. De asemenea, este posibil să se utilizeze blocante ale
canalelor de calciu (de exemplu, amlodipină) în pregatirea preoperatorie. De
asemenea, hidratarea adecvatăeste importantă.

 pentru creșterea paroxistică a tensiunii arteriale (criza

feocromocitomului):
Fentolamină 2-5 mg IV și, dacă este necesar, se repetă administrarea. Această
doză este reproductibilă la 5 min.

Nitroprusiat de sodiu 5% 0,5-5 μg / kg.

 pentru controlul tensiunii arteriale - antagonistii selectivi α1: Prazosin,

Doxazosin, Terazosin și blocanți ai canalelor de calciu: se pot utiliza
nicardipină, amlodipină, nifedipină.
β-blocantele sunt necesare doar la pacienții care dezvoltă tahicardie sau aritmie
indusă de catecolamine. Nu trebuie folosite niciodată în absența unui α-blocant,
deoarece poate agrava vasoconstricția indusă de epinefrină prin blocarea
componentei sale vasodilatatoare.

Inhibitorii de sinteză a catecolaminei (α-metiltirosina) sunt utilizati pentru a

bloca enzima tirozin-hidroxilază.

Tratamentul tumorilor maligne nerezecabile: metoda terapeutică de primă

intențieeste tratamentul cu 131I-MIBG. Cel mai bine descris regim de
chimioterapie este o combinație de ciclofosfamidă, vincristină și dacarbazină.

345
Referințe

1. Alexandraki KI, Grossman A. Adrenal Insufficiency. 2018 Aug 20. In:

Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet].
South Dartmouth (MA):
MDText.com, Inc.; Available :
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2
79122/
2. Alghoula F, Jeong JM. Adrenal Crisis. [Updated 2018 Nov 14]. In:
StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018
Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499968/
3. Allolio B. Extensive expertise in endocrinology. Adrenal crisis. Eur J
Endocrinol. 2015 Mar;172(3):R115-24

4. Araujo Castro M, Palacios García N, Aller Pardo J, Izquierdo Alvarez C,

Armengod Grao L, Estrada García J. Ectopic Cushing syndrome: Report
of 9 cases. Endocrinol Diabetes Nutr. 2018 May;65(5):255-264
5. Auchus RJ, Miller W. The principles, enzymes and pathways of
human steroidogenesis. In Jameson JL,De Groot, LD(ed):
th
Endocrinology (Adult and Pediatric) 7 ed.Elsevier Saunders 2016, v.2:
1695-1716
6. Bai Y, Li J, Wang X. Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency caused
by R457H mutation in POR gene in Chinese: case report and literature
review. J Ovarian Res. 2017 Mar 14;10(1):16
7. Benn DE, Gimenez-Roqueplo AP, Reilly JR, et al. Clinical presentation
and penetrance of pheochromocytoma/paraganglioma syndromes. J Clin
Endocrinol Metab. 2006 Mar;91(3):827-36
8. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and treatment of
primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society Clinical Practice
Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(2):364-89
9. Bravo EL, Tarazi RC, Gifford RW, et al. Circulating and urinary
catecholamines in pheochromocytoma. Diagnostic and pathophysiologic
implications. N Engl J Med. 1979 Sep 27;301(13):682-6
10. Caroll T, Aron DC, Findling JW, et al. in Gardner DG, Shobach D
Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology 9th edition The McGraw-
Hill Companies 2011:285-328
11. Chabre O, Goichot B, Zenaty D, Bertherat J. Group 1. Epidemiology of
primary and secondary adrenal insufficiency: Prevalence and incidence,
acute adrenal insufficiency, long-term morbidity and mortality. Ann
Endocrinol (Paris). 2017 Dec;78(6):490-494

346
12. Chrousos GP. Glucocorticoid action: psysiology.in Jameson JL,De Groot,
LJ (ed):
Endocrinology (Adult and Pediatric) 7 thed.Elsevier Saunders, 2016, v.2:
1727-1740
13. Cidlowski JA, Malchoff CD, Malchoff DM. Glucocorticoid receptors,
their mechanisms of action, and glucocorticoid resistance, in Jameson
JL,De Groot, LJ (ed): Endocrinology (Adult and Pediatric) 7 thed.
Elsevier Saunders 2016, v.2:1717-1726
14. Conte FA, Grumbach MM. Disorders of Sex Determination and
Differentiation in Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology 9th
edition The McGraw-Hill Companies 2011:429-526
15. Cortet C, Barat P, Zenaty D, Guignat L, Chanson P. Group 5: Acute
adrenal insufficiency in adults and pediatric patients. Ann Endocrinol
(Paris). 2017 Dec;78(6):535-543
16. Dalmazi G, Reincke M. Adrenal Surgery for Cushing's Syndrome: An
Update. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018 Jun;47(2):385-394
17. Deinum J, Riksen NP, Lenders JW. Pharmacological treatment of
aldosterone excess. Pharmacol Ther. 2015 Oct;154:120-33

18. Dick SM, Queiroz M, Bernardi BL, et al. Update in diagnosis and
management of primary aldosteronism. Clin Chem Lab Med. 2018 Feb
23;56(3):3

1. Dumeige L, Bouvattier C, Lombès M. Nouveautés dans

l’hyperplasie congénitale des surrénales: New insights in congenital
adrenal hyperplasia.Ann Endocrinol (Paris). 2017; 78 Suppl 1:S21-S30
2. Edström Elder E, Hjelm Skog AL, Höög A, et al. The management of
benign and malignant pheochromocytoma and abdominal paraganglioma.
Eur J Surg Oncol. 2003 Apr;29(3):278-83
3. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes. N
Engl J Med. 2004 May 13;350(20):2068-79
4. Eisenhofer G, Bornstein SR, Brouwers FM, et al. Malignant
pheochromocytoma: current status and initiatives for future progress.
Endocr Relat Cancer. 2004 Sep;11(3):423-36

5. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP. Congenital adrenal hyperplasia.

Lancet. 2017 Nov 11;390(10108):2194-2210

6. Findling JW, Raff H. Diagnosis of endocrine disease: Differentiation of

pathologic/neoplastic hypercortisolism (Cushing's syndrome) from
physiologic/non-neoplastic hypercortisolism (formerly known as pseudo-
Cushing's syndrome). Eur J Endocrinol. 2017 May;176(5):R205-R216

347
7. Fleseriu M, Hamrahian AH, Hoffman AR, et al; AACE Neuroendocrine
and Pituitary Scientific Committee *. American Association Of Clinical
Endocrinologists And American College Of Endocrinology Disease State
Clinical Review: Diagnosis Of Recurrence In Cushing Disease. Endocr
Pract. 2016 Dec;22(12):1436-1448
8. Fuller PJ, Young MJ Aldosterone secretion and action in Jameson JL,De
Groot, LJ (ed): Endocrinology (Adult and Pediatric) 7th ed.Elsevier
Saunders 2016: 1756-1762
9. Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The Management of Primary
Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine
Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016
May;101(5):1889-916
10. Gallo-Payet N. 60 YEARS OF POMC: Adrenal and extra-adrenal
functions of ACTH. J Mol Endocrinol. 2016 May;56(4):T135-56

11. Giacchetti G, Sechi LA, Rilli S, Carey RM. The renin-angiotensin-

aldosterone system, glucose metabolism and diabetes. Trends Endocrinol
Metab. 2005 Apr;16(3):120-6

12. Herman JP, McKlveen JM, Ghosal S, Kopp B, Wulsin A, Makinson R,

Scheimann J, Myers B. Regulation of the Hypothalamic-Pituitary-
Adrenocortical Stress Response. Compr Physiol. 2016 Mar 15;6(2):603-
21
13. Husebye ES, Anderson MS, Kämpe O. Autoimmune Polyendocrine
Syndromes. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2543-2544

14. Ilias I, Pacak K. A clinical overview of

pheochromocytomas/paragangliomas and carcinoid tumors. Nucl Med
Biol. 2008;35 Suppl 1(Suppl 1):S27-34

15. Ioachimescu AG. Cushing's Syndrome 2018: Best Practices and Looking
Ahead. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018 Jun;47(2):xiii-xiv.

16. John H, Ziegler WH, Hauri D, et al. Pheochromocytomas: can malignant

potential be predicted? Urology. 1999 Apr;53(4):679-83

17. Jung-Min Lee, Mee Kyoung Kim, Seung-Hyun Ko, et al the Korean
Endocrine Society, Committee for Clinical Practice Guidelines, Clinical
Guidelines for the Management of Adrenal Incidentaloma, Endocrinol
Metab 2017;32:200-218

348
18. Kazmi D, Bailey J, Yau M, Abu-Amer W, Kumar A, Low M, Yuen T.
New developments in prenatal diagnosis of congenital adrenal
hyperplasia. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017 Jan;165(Pt A):121-123
19. Lacroix A, Gu F, Gallardo W, Pivonello R, et al. Pasireotide G2304
Study Group. Efficacy and safety of once-monthly pasireotide in
Cushing's disease: a 12 month clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol.
2018 Jan;6(1):17-26

20. Langlois F, Chu J, Fleseriu M. Pituitary-Directed Therapies for Cushing's

Disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 May 1;9:164

21. Martin Fassnacht, Wiebke Arlt, Irina Bancos, et al Management of

adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical
Practice Guideline in collaboration with the European Network for the
Study of Adrenal Tumors, European Journal of Endocrinology (2016)
175, G1–G34.

22. McGrath N, O'Grady MJ. Aromatase inhibitors for short stature in male
children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct
8;(10):CD010888Merke DP, Poppas DP. Management of adolescents
with congenital adrenal hyperplasia. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013
Dec;1(4):341-52
23. Miller WL, Auchus RJ. The molecular biology, biochemistry, and
physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev. 2011
Feb;32(1):81-151

24. Nella AA, Mallappa A, Perritt AF, Gounden V, Kumar P, Sinaii N, Daley
LA, Ling A, Liu CY, Soldin SJ, Merke DP. A Phase 2 Study of
Continuous Subcutaneous Hydrocortisone Infusion in Adults With
Congenital Adrenal Hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2016
Dec;101(12):4690-4698
25. New M, Yau M, Lekarev O, Lin-Su K, et al. Congenital Adrenal
Hyperplasia. 2017 Mar 15. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A,
Chrousos G, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Kaltsas G, Koch C,
Kopp P, Korbonits M, McLachlan R, Morley JE, New M, Perreault L,
Purnell J, Rebar R, Singer F, Trence DL, Vinik A, Wilson DP, editors.
Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.
Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278953/
26. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Murad MH, Newell-Price J, Savage
MO, Tabarin A; Endocrine Society. Treatment of Cushing's Syndrome:
An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol
Metab. 2015 Aug;100(8):2807-31
27. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO,
Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushing's syndrome: an
349
 Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab.
2008 May;93(5):1526-40
28. Nieman LK. Recent Updates on the Diagnosis and Management of
Cushing's Syndrome. Endocrinol Metab (Seoul). 2018 Jun;33(2):139-146
29. Oakley RH, Cidlowski JA. The biology of the glucocorticoid receptor:
new signaling mechanisms in health and disease. J Allergy Clin
Immunol. 2013 Nov;132(5):1033-44
30. Panettieri RA, Schaafsma D, Amrani Y, et al. Non-genomic Effects of
Glucocorticoids: An Updated View. Trends Pharmacol Sci. 2019
Jan;40(1):38-49
31. Remuzzi G, Cattaneo D, Perico N. The aggravating mechanisms of
aldosterone on kidney fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2008 Aug;19(8):1459
62
32. Reznik Y, Barat P, Bertherat J, et al. SFE/SFEDP adrenal insufficiency
French consensus: Introduction and handbook. Ann Endocrinol (Paris).
2018 Feb;79(1):1-22
33. Rossi GP. Prevalence And Diagnosis Of Primary Aldosteronism. Curr
Hypertens Rep. 2010 Oct;12(5):342-8
34. Santhanam P, Treglia G, Ahima RS. Detection of brown adipose tissue by
(18) F-FDG PET/CT in pheochromocytoma/paraganglioma: A systematic
review. J Clin Hypertens (Greenwich). 2018 Mar;20(3):615
35. Seejore K, Murray RD. Management of glucocorticoids following
adrenalectomy for ACTH-independent Cushing's syndrome. Clin
Endocrinol (Oxf). 2018 Dec;89(6):719-720
36. Song Y, Yang S, He W, et al. Chongqing Primary Aldosteronism Study
(CONPASS) Group†. Confirmatory Tests for the Diagnosis of Primary
Aldosteronism: A Prospective Diagnostic Accuracy Study. Hypertension.
2018 Jan;71(1):118-124
37. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al. Endocrine Society. Congenital
adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an
Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab.
2010 Sep;95(9):4133-60
38. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al. Endocrine Society. Congenital
adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an
Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab.
2010; 95(9):4133-60
39. Stewart PM, Newell-Price JDC. The Adrenal Cortex in Melmed S,
Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM (ed) , Williams Textbook of
Endocrinology 13th ed by Elsevier, 2016: 490-555

40. Stowasser M, Gordon RD. Primary Aldosteronism: Changing Definitions

and New Concepts of Physiology and Pathophysiology Both Inside and
Outside the Kidney. Physiol Rev. 2016 Oct;96(4):1327-84

350
41. Stratakis CA. Diagnosis and Clinical Genetics of Cushing Syndrome in
Pediatrics. Endocrinol Metab Clin North Am. 2016 Jun;45(2):311-28
42. Sundahl N, Bridelance J, Libert C, et al. Selective glucocorticoid receptor
modulation: New directions with non-steroidal scaffolds. Pharmacol
Ther. 2015 Aug;152:28-41
43. Tatsi C, Boden R, Sinaii N, Keil M, Lyssikatos C, Belyavskaya E,
Rosenzweig SD, Stratakis CA, Lodish MB. Decreased lymphocytes and
increased risk for infection are common in endogenous pediatric Cushing
syndrome. Pediatr Res. 2018 Feb;83(2):431-437
44. Tischler AS. Pheochromocytoma and extra-adrenal paraganglioma:
updates. Arch Pathol Lab Med. 2008 Aug;132(8):1272-84
45. Tritos NA, Biller BMK. Medical Therapy for Cushing's Syndrome in the
Twenty-first Century. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018
Jun;47(2):427-440.
46. Turan S, Hughes C, Atay Z, et al.An atypical case of familial
glucocorticoid deficiency without pigmentation caused by coexistent
homozygous mutations in MC2R (T152K) and MC1R (R160W). J Clin
Endocrinol Metab. 2012 May;97(5):E771-4
47. Turcu AF, Auchus RJ. Novel treatment strategies in congenital adrenal
hyperplasia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2016 Jun;23(3):225-32
48. Vilela LAP, Almeida MQ. Diagnosis And Management Of Primary
Aldosteronism. Arch Endocrinol Metab. 2017 May-Jun;61(3):305-312
49. Vulpoi C, Mogos V, Mogos S et al. Glandele suprarenale in Zbranca E,
editor. Endocrinologie. Ghid de diagnostic si tratament in bolile
endocrine- editia a III a. Iasi, Editura Polirom, 2008:227-314
50. White PC, Bachega TA. Congenital adrenal hyperplasia due to 21
hydroxylase deficiency: from birth to adulthood. Semin Reprod Med.
2012 Oct;30(5):400-9
51. Williams TA, Reincke M. Management Of Endocrine Disease:
Diagnosis and
Management of Primary Aldosteronism: the Endocrine Society
guideline 2016
revisited. Eur J Endocrinol. 2018 Apr 19. pii: EJE-17-0990
52. Witchel SF. Congenital Adrenal Hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol.
2017 Oct;30(5):520-534
53. Wong KK, Francis IR, Husain HK, Cho KJ, Gross MD. Adrenal gland
imaging in Jameson JL,De Groot, LJ (ed): Endocrinology (Adult and
Pediatric) 7th ed.Elsevier Saunders 2016:1841-1861
54. Yau M, Khattab A, Pina C, et al. Defects of adrenal steroidogenesis in
Jameson JL, De Groot, LJ (ed): Endocrinology (Adult and Pediatric) 7
thed.Elsevier Saunders 2016:1810-1832

351
55. Yeo KT, Babic N, Hannoush ZC, et al. Endocrine Testing Protocols:
Hypothalamic
Pituitary Adrenal Axis. [Updated 2017 May 17]. In: De Groot LJ,
Chrousos G, Dungan K, et al., editors. Endotext [Internet]. South
Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278940/

352
 CAPITOLUL VI

OVARUL

ANATOMIE, HORMONI

Determinismul genetic al dezvoltării ovariene:

Gena WNT4 (cr. 1p35) este implicată în dezvoltarea gonadei

nediferențiate.
Gena RSPO1 (cr. 1p34.3), împreună cu alți factori, determină diferențierea
gonadei nediferențiate în ovar.
Gena DAX-1 (Dosage sensitive sex reversal/ Adrenal hypoplasia
congenita)pe brațul scurt al cromozomului X (Xp21).
Este important de menționat faptul că absența genei SRY determină
automat diferențierea gonadei nediferențiate în ovar.

Anatomie

Ovarul matur are formă ovalară, cu dimensiuni de aproximativ 2.5x2x1

cm, si o greutate de 4-8g. Ovarul matur are o zonă corticală, care conține foliculii
ovarieni în diferite stadii de dezvoltare, care se află într-o stromă de țesut
conjunctiv, și o zonă medulară, care conține vase și celule asemănătoare celulelor
Leydig testiculare, care secretă androgeni.

Ovarul are două roluri strâns legate:

- eliberarea lunară a unui ovocit matur (ovulația), care are loc o dată la 28-
30 de zile.
- secreția de hormoni steroizi sexuali: estrogen, progesteron, și cantități
mici de androgeni care acționează la nivelul receptorilor genitali și extragenitali,
făcând posibilă reproducerea.

Fiziologie

Dezvoltarea ovariană prenatală:

La 20 de săptămâni de gestație, ovarul conține 7 milioane de foliculi
ovarieni primordiali, care se dezvoltă sub controlul TGF-β și al factorului de
creștere și diferențiere (Growth differentiation factor – GDF9). Foliculul
primordial conține un ovocit înconjurat de un strat subțire de celule granuloase.
Chiar înaintea nașterii, un număr important de foliculi ovarieni sufera un proces
de atrezie, astfel încât numai 300.000-400.000 rămân viabili pe parcursul vieții
reproductive. Foliculii primordiali se dezvoltă în foliculi ovarieni secundari,

353
caracterizați de creșterea ovocitului, proliferarea celulelor granuloase și formarea
tecii interne foliculare.

Evoluția foliculara pe parcursul vieții reproductive:

Foliculii secundari au un număr crescut de celule granuloase, dispuse pe
mai multe straturi. De asemenea, acești foliculi prezintă o teacă internă formată
din celule tecale care secretă androstenedione, și o teacă externă, fără funcție
hormonală, formată din fibre de țesut conjunctiv și celule musculare netede.
Foliculii secundari prezintă o rețea vasculară, care permite gonadotropinelor
hipofizare (FSH și LH) să ajungă la celulele foliculare. Ulterior, foliculii
secundari se dezvoltă în foliculi terțiari, numiți de asemenea foliculi antrali,
caracterizați de o teacă granuloasă bine dezvoltată, și de apariția unei cavități
interne numite antrumul folicular. În interiorul antrumului se găsește lichidul
antral, în care plutește ovocitul matur, legat de stratul cel mai intern de celule
granuloase prin cumulus oophorus. Foliculii primari au nevoie de aproximativ
300 de zile pentru a se dezvolta în foliculi preantrali, iar foliculii preantrali devin
foliculi antrali în aproximativ 40 de zile. Dezvoltarea foliculilor primari în
foliculi preantrali, și apoi în foliculi antrali (sau preovulatori) este sub controlul
FSH hipofizar. Dintr-o cohortă de foliculi preantrali, cei care sunt selectați pentru
dezvoltare ulterioară sunt aceia care sunt cel mai sensibili la FSH, iar ceilalți vor
intra în atrezie. Selecția este facilitată de hormonul antimullerian (AMH) produs
de celulele granuloase. Selecția are loc în cursul fazei luteale a ciclului menstrual
anterior, sub influența unei concentrații mici de FSH. Alți factori care favorizează
dezvoltarea foliculilor antrali sunt factorul de creștere și diferențiere derivat
ovocitar 9 (oocyte-derived growth and differentiating factor-9) proteina
morfogenetică din os (bone morphogenetic protein), activina și estradiolul. Faza
antrală a dezvoltării foliculare este caracterizată de interacțiunea dintre stratul
granulos și cel tecal intern, care cooperează pentru a secreta estrogeni (vezi ciclul
ovarian). Teaca internă secretă androgeni, în principal androstenedionă, care este
ulterior aromatizat de către celulele granuloase în estronă și estradiol.Creșterea
nivelului de estrogen induce formarea receptorilor de LH la nivelul granuloasei și
tecii interne ovariene, astfel încât aceste celule pot răspunde la vârful de LH de la
mijlocul ciclului menstrual, ducând la apariția ovulației. Dintre foliculii selectați,
unul va deveni “foliculul dominant”, caracterizat de capacitatea de a secreta
cantități mari de estradiol din cauza stimulării de către FSH a granuloasei
ovariene. Acest lucru este posibil deoarece FSH induce enzima P450 aromatază
din celulele granuloase, care transformă androstenedionul produs de celulele
tecale interne în estrogen, precum si enzima 17 β hidroxisteroid dehidrogenaza,
care transforma estrona in estradiol (vezi ipoteza celor 2 celule). Foliculul
dominant își stimulează propria creștere, suprimând de asemenea maturarea
354
celorlalți foliculi prin secreția de factor de inhibiție a maturizării ovocitare
(Oocyte maturation inhibiting factor). Foliculul dominant va progresa ulterior în
direcția ovulației și formarea corpului galben.

Sinteza hormonilor ovarieni

Sinteza de estrogen este posibila datorită cooperării dintre celulele

granuloase si cele tecale interne (ipoteza două celule – două gonadotropine –
Figura 1). Celulele tecale interne au enzimele necesare sintezei de androgeni:
androstenedionă și testosteron (19C), sub influența LH, prin următoarea cale:
Colesterol-SrAR-scc ->pregnenolonă, 17-α-hidroxilază ->17
hidroxipregnenolonă, 17-20 liază -> DHEA, 3-β-hidroxisteroid dehidrogenază –>
androstenedionă. Androstenediona este transportată mai departe în celulele
granuloase, unde, sub controlul FSH, are loc aromatizarea: androstenediona este
transformată în estronă, iar 17-β-hidroxisteroid dehidrogenaza transformă estrona
în 17-β estradiol (principala forma de estrogen produsă de ovar). 17-β-estradiol
este eliberat în circulația sangvină și, în cantități mici, în lichidul folicular din
interiorul antrumului. Cantități mici de estradiol se formează și în țesuturile
periferice(piele, țesut adipos, ficat) prin aromatizarea locală a androgenilor
circulanți produși de glandele suprarenale și de ovare. Estrogenul reprezintă un
feedback pozitiv pentru GnRH și LH în faza preovulatorie, când crește într-o
anumită secvență și peste un anumit nivel, iar în timpul fazei foliculare
acționează ca feedback negativ, împreună cu progesteronul.
Secreția extraovariană de estrogen. Steroidogeneza extraovariană are loc
în țesuturile periferice precum țesutul adipos subcutanat, piele, ficat, și
hipotalamus. Aceste țesuturi exprimă aromatază și convertesc androgenii
suprarenalieni (androstenediona) în estronă. Estrona poate fi transformată în
estradiol la nivelul glandei mamare si endometrului.

Progesteronul este produs de corpul luteal și, împreună cu estrogenul,

acționează ca feedback negativ la nivelul axei hipotalamo-hipofizo-gonadală.
Calea de sinteză a progesteronului este aceeași ca cea descrisă la suprarenale:
colesterol->pregnenolon-> progesteron.
Celulele granuloase produc steroizi și hormoni peptidici care sunt membri
ai familiei de factori de creștere și transformare (transforming growth
factor):inhibina A și inhibina B, activina și folistatina, care acționează ca factori
endocrini, paracrini și autocrini. Inhibina B este produsă în timpul fazei
foliculare, iar inhibina A este produsă în faza luteală. Ambele inhibă secreția de
FSH. Activina stimulează secreția de FSH și RnRH, și este modulată negativ de
folistatină la nivelul glandei pituitare.

Controlul funcției ovariene

355
 Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)este un polipeptid format din
10 aminoacizi, secretat de neuronii hipotalamici într-o manieră pulsatilă. Acești
neuroni își au originea la nivelul placodei olfactive, și migrează în timpul
dezvoltării embriologice a creierului în nucleul arcuat și aria preoptică medială.
Neuronii secretanți de GnRH sunt stimulați de kisspeptină și neurokinină B,
produse în nucleul arcuat. Kisspeptina este considerată generatorul de puls
hipotalamic, care controlează GnRH și întreaga axă gonadală. Hipotalamusul
produce se asemenea dinorfină, β-endorfină și opioizi care inhibă secreția de
GnRH. GnRH acționează la nivelul celulelor secretante de gonadotropine de la
nivel pituitar prin intermediul receptorilor membranari pentru GnRH de tip 1
cuplați cu proteine Gq. Sub influența GnRH, hipofiza produce gonadotropinele,
și anume: hormonul foliculo-stimulant (follicle-stimulating hormone – FSH) și
hormonul luteinizant (luteinizing hormone – LH). Ambele gonadotropine sunt
glicoproteine formate dintr-un lanț α, comun între FSH, LH TSH și
gonadotropina corionică umană (Β-hCG), și un lanț β, care este responsabil de
acțiunile biologice. Gonadotropinele acționează la nivelul receptorilor
transmembranari cuplați cu proteina G, și prin căile intracelulare ale
adenilatciclazei și fosfokinazei A. Cuplarea gonadotropinelor cu receptorii
membranari duce la fosforilarea proteinelor țintă, si activarea transcripției genelor
implicate în steroidogeneza ovariană. În faza foliculară, hipofiza secretă mai ales
FSH și acumulează LH, care este eliberat înaintea ovulației – vârful preovulator
de LH.

FSH are următoarele acțiuni: stimularea dezvoltării finale a foliculului

antral, stimularea proliferării celulelor granuloase, stimularea aromatazei P450
care transformă androstenediona în estronă si a 17-β hidroxisteroid
dehidrogenazei, care transformă estrona în 17-β estradiol. FSH stimulează de
asemenea apariția receptorilor pentru LH la nivelul celulelor granuloase. FSH
este stimulat de GnRH și activină și inhibat de inhibina B.

LH are următoarele acțiuni: se leagă de receptorul pentru LH de la nivelul

celulelor tecale interne, și stimulează enzimele implicate în steroidogeneză din
aceste celule: StAR, scc, 17-α-hidroxilază, 3-β hidroxisteroid dehidrogenază,
ceea ce duce la secreția de androstenedionă.

Vârful preovulator de LH duce la ovulație și, în faza luteală, stimulează împreună

cu FSH dezvoltarea și secreția de estrogen si progesteron a corpului galben. LH
este este stimulat de GnRH și inhibat de estrogen și progesteron.

356
Figura 1 – Teoria celor două celule/două gonadotropinea controlului ovarian
(modificată după Reed BG et al)

Estrogenii sunt esențiali pentru feedback-ul negativ ovarian asupra

secreției de Gn-RH, dar sunt de asemenea responsabili pentru feedbackul pozitiv
care duce la apariția vârfului preovulator de LH.

Ciclul ovarian reprezintă o succesiune de evenimente care se repetă, în

medie, o dată la 28-30 de zile. Are două faze: faza foliculară, în care estrogenul
este hormonul dominant, și faza luteală, când se secretă mai mult progesteron,
dar și cantități mici de estrogen.

Cu scop didactic, vor fi prezentate numai dezvoltarea completă a folicului

dominant în timpul fazei foliculare, ovulația și formarea corpului galben.

Faza foliculară este inițiată și dominată de FSH-ul secretat de hipofiză în

urma secreției de GnRH hipotalamic.

357
 Faza foliculară inițială – zilele 2-6 ale ciclului ovarian (numărate din prima
zi de menstruație): are loc o proliferare importantă a celulelor granuloase la
nivelul foliculului antral. Celulele tecii interne sunt stimulate de o cantitate mică
de LH pentru a produce androstenedionă, care trece prin lamina bazală dintre
teaca internă și stratul granulos. FSH stimulează proliferarea celulelor
granuloase, care aromatizează androstenediona în estronă, și 17-β-hidroxisteroid-
dehidrogenaza, care transformă estrona în 17-β-estradiol. Dezvoltarea foliculară
în această fază este de asemenea stimulată de IGF-1, factorul de creștere și
diferențiere 9, proteina morfogenetică osoasă și activină.
Faza foliculară tardivă – zilele 7-13 ale ciclului ovarian: spațiile dintre
celulele granuloase formează o cavitate mare numită antrumul folicular, iar
ovocitul matur rămâne legat de peretele anterior printr-un grup de celule
granuloase numit cumulus oophorus. Stratul de celule granuloase și cel de celule
tecale interne cooperează în vederea secreției de estrogen din această fază. În faza
foliculară tardivă, sau faza preovulatorie, foliculul se mai numește și folicul
Graffian, sau folicul de Graaf. Datorită stimulării prin FSH, numărul de celule
granuloase crește mult, de la 1x106celule în foliculul preantral, la 50x106în
stadiul preovulator, iar nivelul de estrogen crește de la 20 pg/mL în faza
foliculară inițială la aproximativ 200 pg/mL înaintea ovulației. Creșterea
concentrației de estradiol reprezintă semnalul de feedback pozitiv care duce la
apariția ovulației (Figura 2). Hipotalamusul este programat genetic să aibă o
secreție ciclică de GnRH atunci când este expus la o cantitate crescută de
estrogen.

Ovulația – ziua 14 a ciclului ovarian – este declanșată de feedbackul

pozitiv exercitat de creșterea nivelului seric de estrogen, care stimulează secreția
masivă de GnRH de la nivelul hipotalamusului, ceea ce duce la o secreție masiva
de LH hipofizar. În timpul fazei foliculare, LH-ul nu este secretat, ci stocat la
nivelul hipofizei. Datorită descărcării masive de LH, și parțial datorită creșterii
(mai modeste) a FSH preovulator, următoarele evenimente duc la apariția
ovulației:

1. creșterea presiunii intrafoliculare în antrum

2. stimularea contracției celulelor musculare netede ale tecii externe de către
prostaglandine
3. actiunea enzimatică asupra tecii externe pe seama colagenazelor și
prostaglandinelor
Toate aceste evenimente duc la ruptura peretelui folicular și expulzia ovocitului
în trompa uterină, unde va fi fertilizat.

4. colabarea pereților foliculari și formarea corpului galben prin luteinizarea

stratului granulos (=> celule granuloase luteinizate) și a tecii interne (=>
358
 celule tecale luteinizate). Luteinizarea reprezintă acumularea unui pigment
gălbui și declanșarea producției de progesteron.
Faza luteală – zilele 15-28 ale ciclului menstrual: în faza luteală, corpul galben
secretă estrogen și progesteron. Corpul galben are un destin predeterminat
genetic de a persista timp de 14 zile și, în absența sarcinii, involuează și se
fibrozează, transformându-se în corpul alb. Celulele granuloase luteinizate își
schimbă profilul secretor prin activarea enzimelor responsabile de secreția de
progesteron. Estradiolul și progesteronul cresc, atingând un nivel maxim în ziua
21 a ciclului ovarian. Secreția de estrogen si progesteron are rol de feedback
negativ la nivelul axei hipotalamo-hipofizare, ceea ce rezultă în scăderea
nivelului de FSH și LH. În acest moment, nivelul scăzut de FSH permite selecția
unui nou folicul dominant care își începe evoluția. Dacă fertilizarea ovocitului are
loc, zigotul rezultat produce hCG (care are o acțiune LH-like). hCG stimulează
corpul galben să producă în continuare progesteron și estradiol, ceea ce va
menține endometrul viabil până la formarea placentei.

Figura 2. Feedback pozitiv al estrogenului, care duce la apariția ovulației

Ciclul endometrial. Endometrul este format din două zone: stratul bazal,
aproape de miometru și stratul funcțional, care trece prin mai multe faze de
evoluție, corelate cu secreția ovariană de estrogen și progesteron. În timpul fazei
foliculare, sub controlul estrogenului (prin receptorul pentru estrogen α) și al
factorilor de creștere (FGF α și EGF), stratul funcțional al endometrului (format
din matrice și glande endometriale) proliferează, iar endometrul se îngroașă de la
2 mm la 8-10 mm înaintea ovulației. Postovulator, progesteronul inhibă
îngroșarea endometrului peste acest nivel.
În timpul fazei luteale, glandele și vasele endometriale înca proliferează
sub influența estrogenului și progesteronului, dar grosimea endometrului rămâne
359
aceeași. Prin urmare, glandele și vasele devin întortocheate, iar aspectul
histologic al endometrului este “dantelat”, definind faza secretorie a
endometrului. Glandele endometriale secretă un material nutritiv pentru a susține
nutriția zigotului (ovocitul fertilizat) în primele zile, în cazul fertilizării. Acest
aspect este caracteristic pentru stimularea corespunzătoare a endometrului de
către estrogeni și este cel mai bun martor al unei funcții ovariene bune. Biopsia
endometrială rămâne în continuare un instrument util pentru aprecierea funcției
ovariene.
În faza luteală tardivă, secreția de estrogen și progesteron scad dacă
concepția nu are loc, și suportul hormonal pentru persistența endometrului este
redus. Remodelarea endometrială înainte de menstruație include alterarea
matricei intracelulare, și creșterea secreției locale de prostaglandine.
Prostaglandinele induc contracția vaselor la limita dintre stratul bazal și cel
funcțional al endometrului, ceea ce duce la apariția de leziuni de ischemie-
reperfuzie ale stratului funcțional. Astfel, stratul funcțional se necrozează, și se
elimină împreună cu o cantitate variabilă de sânge (25-60ml) în timpul
menstruației. Menstruația este un proces autolimitat datorită estrogenului secretat
de un nou folicul ovarian care intra în dezvoltare. Estrogenul duce la regenerarea
endometrului și începerea unui nou ciclu de dezvoltare endometrială. Dacă
concepția are loc, hormonul hCG (gonadopină corionică umană) este secretat de
către zigot, iar hCG va stimula corpul luteal să persiste și sa secrete progesteron
pentru a menține endometrul secretor, ceea ce va hrăni zigotul până la
dezvoltarea placentei.

Acțiunile estrogenului

Estrogenul circulă în sânge într-o formă liberă, utilizată direct de către

țesuturi, dar cea mai mare parte din estrogen circulă legat de SHBG (sex hormone
binding globulin). Progesteronul circulă de asemenea într-o formă liberă și o
formă legată de transcortină.

Estrogenii își exercită acțiunea prin intermediul receptorilor specifici

pentru estrogen (ER). Există două tipuri de receptori pentru estrogeni, α și β, iar
aceștia sunt produsul expresiei a două gene diferite (ESRα, de pe cromozomul
6q21.5 și ESRβpe cromozomul 14q23.2). Acești receptori au o structură de bază
similară cu a tuturor celorlalți receptori steroidieni, și sunt factori de transcripție
activați de ligand care modifică transcripția ADN. Legarea hormonului de
receptorul său este urmată de formarea de homodimeri (ERαα sau ββ), sau
heterodimeri (ERαβ), translocarea nucleară a complexului estrogen-receptor
pentru estrogen (E-ER), legarea receptorului pentru estrogen la ADN, recrutarea
transactivatorilor și a corepresorilor și în final activarea transcripției genice.
Acest proces se numește semnalizare genomică directă. ERαse exprimă la nivelul
360
ovarului, uterului, sânilor, ficatului, rinichilor, țesutului adipos alb, scheletului și
creierului. ERβ se exprimă la nivelul scheletului, creierului, vezicii urinare și
endoteliului vascular. Receptorul pentru estrogen leaga cu afinitate diferită cele
trei forme de estrogen: estradiolul, estrona și estriolul. În anumite țesuturi,
receptorii pentru estrogen induc efecte prin legarea directă de factori de
trascripție fără legarea AND-ului (semnalizare genomică indirectă).

Semnalizarea membranară – sau acțiunea nongenomică a ER – implică

interacțiunea ER cu caveolele membranare, activarea caveolinei A care, la rândul
ei, activează protein-kinaze, precum si activarea dependentă de proteina G a
cascadelor de semnalizare prin nitric oxid sintază, și fosforilarea mai multor
factori de transcripție: STAT, CREB, NFKβ. Semnalizarea membranară prin
proteine G cuplate cu ER (GPER- crz. 17p22.3). GPER are 7 domenii
transmembranare. Aceasta cale este implicată în acțiunile neuroprotective ale
estrogenului, precum și în apariția tumorilor estrogen-dependente (sân,
endometru). Acțiunile non-genomice ale estrogenului modulează acțiunile care
necesită transducția rapidă a semnalului: feedback-ul pozitiv al estrogenul care
duce la apariția ovulației, reactivitatea vasculară și comportamentul sexual.
(tabelul 1)

Progesteronul are acțiuni genomice mediate de receptorii pentru

progesteron cu acțiune genomică.

Tabelul 1. Acțiunile estrogenului.

Țesutul țintă Acțiuni

Miometru și endometru Proliferarea miometrului, a glandelor endometriale și a
stromei
Cervix Influențează consistența mucusului cervical în funcție
de conținutul de apă si mucopolizaharide. În timpul
fazei foliculare tardive, mucusul cervical se
caracterizează printr-o consistența elastică, ușor de
întins, care poate fi examinată între două lame de sticlă
– ceea ce se mai numește spinnbarkeit. Datorită
proprietăților preovulatorii, mucusul cervical facilitează
trecerea spermatozoizilor în cavitatea endometrială.
Înaintea ovulației, mucusul cervical uscat examinat la
microscop are aspect clasic de ferigă, sau arborizare în
frunze de palmier.
Vagin Stimularea proliferării mucoasei vaginale si a
producției de glicogen
Sân Proliferarea ductelor
Hipotalamus Creșterea importanta a nivelului de estrogen
preovulator crește secreția de GnRH, duce la vârful

361
 preovulator de LH, si la apariția ovulatiei
Scăderea temperaturii corporale centrale
Hipofiză Inhibarea FSH și acumularea LH
Os Stimularea formării și maturării osoase. Estrogenul
scade sensibilitatea ligandului NFKβ la factorul
receptor activator osteoclastogenic, cu scăderea
activității osteoclastelor și creșterea densității osoase.
Estrogenul scade rata de remodelare osoasă și are
acțiuni protective împotriva osteoporozei.
Metabolism proteic Creșterea sintezei proteice. Estradiolul și estrogenul
sintetic cresc nivelul de proteine transportoare pentru
diverși hormoni. Prin urmare sarcina și tratamentul cu
contraceptive orale poate fi asociat cu valori anormale
ale hormonilor care circulă legați de proteine.
Estrogenul stimulează sinteza hepatică de factori ai
coagulării si predispun la tromboze vasculare în timpul
sarcinii, a tratamentului cu contraceptive orale, și a
terapiei hormonale de substituție după menopauză
Metabolism glucidic Estrogenii naturali cresc toleranța la glucoză, iar
estrogenii sintetici scad toleranța la glucoză
Metabolism lipidic Creșterea HDL-colesterolului și a trigliceridelor.
Estrogenii modulează bilanțul energetic și sunt
responsabili pentru dimorfismul sexual și distribuția de
tip feminin a țesutului adipos: abdomen inferior,
regiunea gluteo-femurală.

Tabelul 2. Acțiunile progesteronului

Țesut țintă Acțiuni

Miometru și endometru Scăderea contractilității miometriale
Stimularea aspectului “secretor” al endometrului
Cervix Scăderea cantității de apă a mucusului cervical,
inhibând migrarea spermatozoizilor dupa ovulație.
Vagin Reduce creșterea mucoasei
Sân Stimularea activității secretorii a sânului

Există anumite acțiuni ale estrogenului care merită discutate separat deoarece
explică rolul dimorfismului sexual în condiții de sănătate și de boală.

Acțiunile estrogenului la nivelul sistemului cardiovascular. Bolile

cardiovasculare sunt principala cauză a mortalității la ambele sexe. Expunerea
fiziologică la estrogen pe parcursul vieții reproductive are efecte
cardioprotectoare datorită următoarelor actiuni: scade nivelul LDL și crește
nivelul HDL, crește densitatea capilarelor coronare, stimulează creșterea
362
nivelului de VEGF (nivelurile scăzute fiind asociate cu boli cardiovasculare),
protejează impotriva hipertensiunii, hipertrofiei cardiace și fibrozei produse de
angiotensină II și endotelină. Estrogenul stimulează nitric-oxid sintaza și
producția de oxid nitric (NO) endotelial, ceea ce crește gradul de relaxare
endotelială ca răspuns la curgerea sângelui. Estrogenul scade inflamația locală
asociată cu ateroscleroza și stimulează sinteza cardiacă de BNP (ceea ce vine de
la brain natriuretic peptide, chiar dacă nu este produs de creier, ci de ventriculi) și
ANP (ceea ce vine de la atrial natriuretic peptide, de data asta produs chiar de
atrii). Estrogenul crește rata de reperfuzie după ischemie. Protecția
cardiovasculara poate fi de asemenea explicată prin acțiunea estrogenului la
nivelul expresiei genice a moleculelor implicate în îmbătrânirea sistemului
cardiovascular: caspaze, calpaine,fibronectină și TNF α.

Acțiunile estrogenului la nivelul metabolismului energetic. Receptorii

pentru estrogen sunt exprimați de către neuronii POMC și reduc aportul energetic
și consumul de energie. Deficiența lor se asociază cu distribuția de tip masculin
(abdominal) a țesutului adipos și sindrom metabolic. Estrogenul favorizează
distribuția gluteofemurală a țesutului adipos ca o rezervă de energie care menține
capacitatea reproductivă în condițiile de fluctuație a aportului alimentar. În
cantități fiziologice, estrogenul crește sensibilitatea la insulină, iar în exces, scade
sensibilitatea la insulină. Estrogenii cresc transportul glucozei în mușchi prin
stimularea expresiei transportorului GLUT1. Deficitul de estrogen se asociază cu
pertubarea oxidării acizilor grași și acumularea de lipide, alterarea toleranței la
glucoză și activității insulinei. Deficiența de estrogen din perioada menopauze
este responsabilă pentru obezitatea de tip abdominal, inflamația de la nivelul
țesutului adipos, expresia anormală a citokinelor, disfuncția celulelor B, steatoză
hepatică.

Rolul estrogenului în cogniție și plasticitate neuronală. Estrogenii

acționează la nivelul hipocampusului, modulând plasticitatea neuronală și
sinaptică, facilitând memoria și aptitudinile motorii fine. Rolul neuroprotectiv al
estrogenului a fost dovedit pe modele animale și umane. Estrogenii protejeaza
împotriva ischemiei globale si focale, iar concentrația lor este invers
proporțională cu afectarea în urma accidentelor vasculare cerebrale. Estrogenii
reduc espresia factorilor proapoptotici în creier, protejează împotriva stresului
oxidativ si a speciilor reactive de oxigen, stimulează proprietățile neuroprotective
ale astrocitelor, protejează împotriva bolii Parkinson și scad riscul apariției bolii
Alzheimer cu 29-44%. Aceste efecte neuroprotective se mențin doar dacă terapia
de substituție cu estrogen este instituită înaintea afectării cerebrale.

363
 Tabelul 3. Evaluarea funcției ovariene.

Parametru Aplicații clinice

biologic sau test
Estradiol Orice caz de amenoree primară sau secundară, sindromul
ovarelor polichistice, pubertate precoce, infertilitate; se
dozează în faze diferite ale ciclului menstrual în funcție de
contextul clinic.
Progesteron Se dozează în zilele 19-22 ale ciclului menstrual; infertilitate
Testosteron Se dozează în zilele 2-4 ale ciclului menstrual; este crescut în
sindromul ovarelor polichistice (PCOS), hirsutism, tumori
ovariene secretante de androgeni
FSH Se dozează în zilele 3-5 ale ciclului menstrual (sau după
testul la progesteron). Indicații: amenoree primară și
secundară, PCOS, infertilitate.
FSH scăzut: hipogonadism hipogonadotrop.
FSH crescut (>40 mUI/mL): hipogonadisp hipergonadotrop,
insuficiență ovariană
LH Se dozează în zilele 3-5 ale ciclului menstrual (sau după
testul la progesteron). Indicații: amenoree primară si
secundară, PCOS (raport LH/FSH >2), pubertate precoce
(cea mai importantă analiză), infertilitate.
LH scăzut: hipogonadism hipogonadotrop
LH crescut (>40 mUI/mL): insuficiență ovariană
Prolactina Se dozează în zilele 2-4 ale ciclului menstrual sau în orice zi.
Indicații: amenoree primară și secundară, oligomenoree
AMH (hormonul Evaluează rezerva foliculară ovariană în caz de infertilitate
antimullerian) sau înaintea procedurilor de fertilizare in vitro (FIV).
17-OH- Hiperplazie congenitală de suprarenală classică sau late onset
progesteron prin deficit de 21-hidroxilază
DHEA și delta-4 Hiperplazie congenitală de suprarenală classică sau late onset
androstenediona prin deficit de 21-hidroxilază
Testul la Se administrează 200 mg progesteron/zi sau 10 mg
progesteron dihidrogestron/zi timp de 5 zile. Acest test se face la
începutul evaluării amenoreei primare sau secundare. Testul
pozitiv = apare menstruația după test (indică PCOS,
prolactinom). Testul negativ = absența menstruației (indică
prolactinom, deficit sever de estrogen, absența uterului).
Testul la GnRH 100 ug Gn-RH iv, cu dozări seriate ale LH și FSH. Util în
diagnosticul diferențial între cauzele hipotalamice și
hipofizare de amenoree și pubertate precoce.
Testul la Infertilitate feminină
clomifen citrat
Testul la estro- Tratamentul cu contraceptive orale combinate al amenoreei
progestative primare. Apariția menstruației dovedește existența
endometrului.
364
 Ecografia Indicații: PCOS, pubertate precoce, suspiciunea unor tumori
ovariană și ovariene
uterină
RMN hipofizar Suspiciunea adenoamelor pituitare; pubertate precoce.

Durata media a unui ciclu menstrual este de 28 de zile, majoritatea ciclurilor

menstruale având o durată între 25 si 30 de zile.

Amenoree: absența menstruației >6 luni la o femeie care avea anterior cicluri
menstruale neregulate, și >3 luni la o femeie care avea anterior cicluri menstruale
regulate. Amenoreea primară: menarha nu a avut loc până la vârsta de 15 ani.
Amenoreea secundară: oprirea menstruațiilor după ce menarha a avut loc.
Bradimenoree: menstruația are loc la 35-90 de zile
Spaniomenoree: menstruația are loc la 3-6 luni
Polimenoree: menstruația are loc mai frecvent de 21 de zile
Oligomenoree: menstruația durează mai putin de 3 zile
Hipermenoree: menstruația durează mai mult de 7 zile, sau se pierd >80 mL
sânge/menstruație
Dismenoree: durere asociată menstruației

EVALUAREA AMENOREEI PRIMARE ȘI SECUNDARE

Figura 3. Evaluarea amenoreei cu nivel scăzut de estrogen

365
 Figura 4. Evaluarea amenoreei secundare

SINDROMUL TURNER

DEFINIŢIE
Sindromul Turner este o boală genetică cu trăsături fizice specifice cu fenotip
feminin asociat cu absenţa completă sau parţială a celui de-al doilea cromozom
sezual cu/fără mozaicism celular.

INCIDENŢA

 1:2500 nou-născuţi de sex feminin

 45% din pacientele cu sindrom Turner postnatal au cariotip 45,X simplu

 46,X,i(Xq) este cel mai frecvent cariotip

 în 5-10% din cazuri de sindrom Turner se găseşte o linie celulară 46,XY cu

risc de dezvolatare de gonadoblastom mai târziu în cursul vieţii

 în general un cariotip 45,X

- se găseşte la 1-2% din concepţi

366
 - este identificat în 10% din pierderile de sarcină din primul trimestru

- 99% din feţii cu 45,X suferă avort, tipic după 28S de gestaţie

- reprezintă 1% din avorturile spontane

FIZIOPATOLOGIE
Cel mai precvent cariotip este 45X0 (40-60% din cazuri), 20-30% din cazuri
prezintă mozaicism (45X/46XX, 45X/47XXX) şi anomalii de structură precum
izocromozom al braţului lung (isaXq), deleţia braţului p sau q a cromozomului X
(Xp- or Xq-), X inel (iX). Deleţia genelor de pe braţul lung distal (Xq-) sunt
asociate frecvent cu insuficientă ovariană şi deleţiile de pe braţul scurt (Xp-) –
gena SHOX – sunt de obicei prezente la cariotipul cu statura mică şi anomalii
scheletale. Ovarele se dezvoltă în perioada antenatală, dar după naştere, gonadele
involuează şi se transformă în gonade liniare, fără foliculi.

CLINIC
Clasic, aspetul clinic în sindromul Turner cu 45X0 este cu hipostatură, amenoree
primară cu absenţa dezvoltării caracterelor sexuale secundare (lipsa dezvoltării
sânilor, aspect genital infantil) şi multiple malformaţii.

Diagnosticul prenatal: la ecografie se pot identifica:

- translucenţă nucală cresută

- coarctaţie de aortă

- defecte ale cordului stâng

- anomalii renale

- teste de sânge anormale (modificari lale dulbu sau triplului test de

screening matern)

Nou-născuţi: pterigium coli, limfedem

În timpul copilăriei şi adolescenţei: hipostatură, pubertate/menarhă întârziate

Adult: amenoree primară sau secundară, absenţa dezvoltării sânilor, infertilitate

Sindromul somatic malformativ

- trăsături faciale specifice: palat îngust, micrognaţie, urechi joase,

ptoză palpebrală, epicantus, gât scurt, lat, cu falduri, implantarea
joasă a părului, pterigium coli, unghii hipoplazice sau hiperconvexe,

367
 multipli nevi pigmentari, cubitus valgus, scurtarea metacarpianului
sau metatarsianului patru sau cinci (Figura 5,6)

- piept lat (piept scut), mameloane depărtate

- malformaţii cardiace: valva aortică bicuspidă (15-30%), aortopatie şi

coarctaţie de aortă (7-18%), alte anomalii cardiace: sindrom cardiac
stâng hipoplazic, anomalii ale valvei mitrale, dextropoziţie cardiacă,
defect septal ventricular, defect septal atrioventricular etc.

- malformaţii renale/ ale sistemului colector congenitale: rinichi în

potcoavă, aplazie renală unilaterală sau hipoplazie, ureter dublu

- probleme de dezvoltare şi comportamentale: inteligenţă normală dar

dificultăţi în deprinderea vizuală şi motorie (scris, copiere),
deprinderile vizuale şi spaţiale (citirea hărţii, direcţiei), integrare
socială (incapacitate de a aprecia indicii discrete), dificultate în
rezolvarea problemelor (matematică).

Figura 5. Urechi joase, implantare joasă a părului, pterigium coli

Figura 6. Micrognaţie, urechi joase, gât scurt şi lat, cu falduri

COMORBIDITĂŢI, COMPLICAŢII
 complicaţii cardiace: creşte riscul de dilatare de aortă şi disecţie
de aortă, HTA cel mai frecvent sistolică şi de obicei nocturnă,
anormalităţi EKG: deviaţie axială dreaptă, tahicardie, conducere
AV accelerată, prelungirea intervalului QT >460ms

368
  toleranta scăzută la glucoză, diabet zaharat, obezitate, tulburări
lipidice

 tiroidită autoimună cu hipotiroidie

 hepatocitoliză, incidenţă crescută a bolii Chron şi a colitei

ulcerative

 scolioză, uneori accentuată de tratamentul cu rhGH

 osteoporoză

 infecţii ale urechii medii şi defecte auditive

 depresie şi anxietate – tulburări asociate – similare cu cele

raportate la femeile cu insuficienţă ovariană prematură

MORTALITATEA în sindromul Turner este de 3 ori mai mare

decât în populaţia generală, în principal din cauza patologiei
cardiovasculare.

TESTE DE LABORATOR
1. Teste genetice

- o analiză standard a cariotipului din 30 de celule

- evaluarea materialului cromozomial Y prin PCR sau

metoda FISH la orice pacientă cu sindrom Turner cu
virilizare, din cauza riscului ridicat de gonadoblastom

2. Analize hormonale: FSH crescut, LH crescut, cu estradiol mic,

AMH şi inhibina B scăzute
3. Alte teste pentru comorbidităţi:TSH, anticorpi antitiroidieni,
glicemie, HbA1c

4. Ecocardiografie şi IRM cardiac, scanare BMD DXA, ecografie

renală, examen psihologic etc

TRATAMENT
Obiectivele tratamentului sunt:

- stimularea creşterii şi îmbunătăţirea taliei finale

- dezvoltarea şi menţinerea caracterele sexuale secundare

369
1. Stimularea creşterii:

- GH recombinat: 0,045-0,05mg/kg/zi începând de la 4-5 ani până la

închiderea cartilajelor de creştere

- talia adultă finală depinde de factori precum talia la începutul

tratamentului, talia medie parentala, vârstă tânără la începerea
tratamentului, durată mare a tratamentului, doză mare de GH.
- efectele adverse ale tratamentului cu GH sunt: scolioză, diabet,
hipertensiune intracraniană, alunecarea epifizei capului femural. Nu există
efecte secundare ale GH asupra dimensiunilor cardiace, diametrului aortic,
sau a funcţiei cardiovasculare.

 Oxadrolon un steroid anabolizant nonaromatizant, administrat în

combinaţie cu GH pentru fete de peste 10 ani cu statura extrem de
mică.

2. Dezvoltarea şi menţinerea caracterelor sexuale secundare.

Disgenezia gonadală este o trăsătură principală a sindromului Turner. Procesul

diferenţierii ovariene la fătul cu sindrom Turner este normal la început, la18 S
de gestaţie apare degenerarea prematură a foliculilor ovarieni şi ţesutul
ovarian este înlocuit de ţesut conjunctiv (gonade liniare). Dezvoltarea
pubertară spontană este de obicei absentă la pacientele cu sindrom Turner,
excepţie făcând cazurile cu mozaicism. Cele mai multe fete cu sindrom Turner
necesită substituţie hormonală cu estrogeni pentru dezvoltarea sânilor,
creşterii uterului, şi sănătăţii osoase şi progesteron împotriva hiperplaziei
mucoasei uterine. Concentraţiile de LH şi FSH trebuie măsurate pentru a
confirma insuficienţa ovariană înainte de tratamentul de substituţie
hormonală.

 Estrogeni:

- tratamentul cu estrogeni se iniţiază la 12 ani

- dozade început este de 1/10 din doza de substituţie a adultului

(Estradiol transdermal 100ug/săpt), mimând secreţia ovariană
naturală care creşte în timpul pubertăţii şi previne închiderea
precoce a cartilajelor de creştere

- în mod normal, terapia transdermală cu estrogen (Estradiol)

este recomandată (estradiolul administrat oral stimulează
producţia hepatică de proteine ca renina şi factori de
coagulare)
370
 - doza este crescută la fiecare 6 luni cu 25-50-100% până când
se atinge doza adultului

 Progesteron:

- se începe ciclul cu progesteron după 2-3 ani de tratament cu

estrogen sau după ce apare prima sângerare

- progesteronul se adăugă în ultima zi a ciclului cu estradiol, şi

fiecare secvenţă este urmată de o perioară fără hormoni de
aproximativ 7 zile când apare menstra; 200mg/zi de
progesteron oral micronizat este cea mai bună opţiune

o în zilele 19-30 a unui regim de 30 zile cu estradiol

o în zilele 14-25 a unui regim de 25 zile cu estradiol

o în zilele 100-120 a unui ciclu de 3 luni

Schimbarea pacientei pe contraceptive orale după pubertate poate fi cea mai

simplă, deoarece necesită luarea unei singure pastile pe zi.

3. Fertilitatea este absentă, cu excepţia unor cazuri foarte rare de mozaicism

cu cariotip 46XX. Prin terapie hormonală, sistemul genital al acestor femei
poate fi pregătit să primească şi să dezvolte un embriom donat fertilizat în
vitro.

PROGNOSTICUL pacientelor cu sindrom Turner este de obicei bun.

Screeningul complicaţiilor şi al comorbiditatilor trebuie efectuat în sindromul
Turner la diagnostic şi pe parcursul vieţii.

 greutate/IMC

 tensiunea arterială

 TSH, FT4

 transaminaze

 glicemie bazală şi HbAic

 teste pentru boala celiacă, ecografie renală, audiograma, densitate

osoasă etc.

371
 SINDROMUL DE OVAR POLICHISTIC

INTRODUCERE
Descris pentru prima dată în 1935 de Stein și Leventhal, sindromul de ovar
polichistic (polycystic ovarian syndrome – PCOS) este cea mai comună
endocrinopatie în rândul femeilor de vârstă reproductivă. PCOS se caracterizează
prin anovulație cronică, hiperandrogenism si aspect ovarian polichistic la
ecografie. Prevalența PCOS variază între 5-10% și 15-20%, în funcție de
criteriile de diagnostic folosite. Este o boală heterogenă, care asociază hirsutism,
tulburări menstruale și infertilitate. Un procent semnificativ de femei cu PCOS
asociază obezitate și anomalii metabolice cauzate de insulino-rezistență,
consecințele pe termen lung incluzând diabetul zaharat de tip II și creșterea
riscului cardiovascular.

ETIOLOGIE ȘI FIZIOPATOLOGIE
PCOSeste considerat a fi o entitate patologică multifactorială, dobândită de
manieră poligenică. Deși au trecut mai mult de 80 de ani de când a fost descris
pentru prima data, etiologia și fiziopatologia acestui sindrom sunt încă incomplet
elucidate. Există mai multe teorii care încearcă să explice etiologia PCOS, care
reflectă complexitatea acestei patologii.

1. Disfuncție hipotalamo-hipofizară primară, cu creșterea secreției

pulsatile de GnRH din cauza unei reduceri a controlului inhibitor
hipotamic fiziologic prin dopamina și opioizi endogeni, cu pierderea
feedbackului negativ al progesteronului. Consecința va fi creșterea
amplitudinii și frecvenței pulsurilor de LH, cu producere de androgeni
în exces de la nivelul foliculilor ovarieni (mai precis, a celulelor tecale
din componența acestora), ceea ce duce la anovulație cronică. Secreția
inadecvată de FSH în raport cu LH determină ulterior scăderea
producerii de aromatază de la nivelul celulelor granuloase ale
foliculului ovarian, ceea ce duce la scăderea aromatizării androgenilor
la estrogeni.
2. Hiperproducție primară de androgeni de la nivel ovarian și
suprarenalian, cu perturbarea steroidogenezei ovariene și producere în
exces de testosteron, androstenedione și DHEA. Femeile cu PCOS au
niveluri circulante crescute de androgeni, dar nivelul de androgeni este
de asemenea crescut în foliculii antrali, din cauza scăderii ratei
aromatizării. Există dovezi cu privire la hiperproducția de androgeni în
PCOS, prin creșterea nivelurilor de DHEAS, androgen produs aproape
în exclusivitate în glandele suprarenale. Prevalența crescută a
hiperandrogenismului în rudele femeilor cu PCOS sugerează natura

372
 moștenită a acestei afecțiuni. Deși au fost propuse mai multe anomalii
genetice responsabile de perturbările steroidogenezei ovariene și
suprarenaliene, până în momentul de față nu există dovezi unanim
acceptate.
3. Insulino-rezistența primară. Există o asociere puternică între PCOS și
insulino-rezistență, nu numai în rândul femeilor obeze cu PCOS, dar și
în rândul acelora cu greutate normală. Insulino-rezistența și
hiperinsulinemia secundară pot influența axa reproductivă la mai multe
niveluri, perturbându-i funcția normală. Insulina crește sensibilitatea
hipofizară la GnRH, ceea ce duce la creșterea secreției de LH,
stimulând de asemenea steroidogeneza ovariană și suprarenaliană prin
acțiune sinergică cu LH, ceea ce duce la creșterea producției de
androgeni de la nivelul celulelor tecale ovariene. Androgenii induc la
rândul lor insulino-rezistență, închizând cercul vicios. Există de
asemenea o corelație inversă între insulină și SHBG, hiperinsulinemia
scâzând nivelul circulant de SHBG, consecința fiind cresterea nivelului
de testosteron liber și biodisponibil din țesuturile periferice – mai ales la
nivelul foliculilor pilosebacei și a axei hipotalamo-hipofizare. În fine,
obezitatea per se se asociază cu insulino-rezistență, contribuind la
întreținerea lanțului fiziopatologic.
În mod tradițional, s-a considerat că sindromul de ovar polichistic este
rezultatul unui veritabil cerc vicios, care poate fi inițiat din mai multe puncte,
alterările funcționale la orice nivel ducând la același rezultat: creșterea producției
de androgeni ovarieni și anovulație. Hipersecreția de LH stimulează producția de
androgeni de la nivelul celulelor tecale. Excesul de androgeni duce la apariția
manifestărilor clinice precum hirsutismul, acneea și seboreea, facilitând de
asemenea dezvoltarea obezității abdominale, ceea ce favoriează insulino-
rezistența și hiperinsulinismul. Excesul de insulină stimulează de asemenea
steroidogeneza ovariană si suprarenaliană, agravând hiperandrogenismul și
anovulația. Scăderea producției hipofizare de FSH are drept consecință deficitul
de aromatizare intraovariană. Prin urmare, androstenediona ovariană este
convertită în țesuturile țintă și periferice în estradiol și testosteron. Excesul de
estrogeni rezultați prin aromatizare periferică stimulează producția de LH și
inhibă secreția hipofizară de FSH. Consecința tuturor acestor evenimente este un
nivel permanent crescut de LH, scăderea nivelului de FSH, creșterea nivelului de
androstenedionă, testosteron, DHEAS, insulină și scăderea SHBG. Toate acestea
duc la un deficit de maturare a foliculilor ovarieni, anovulație cronică,
infertilitate, deficit de progesteron și menstruații neregulate.

373
MANIFESTĂRI CLINICE
Manifestările clinice ale femeilor cu PCOS variază mult, dar principalele
motive de prezentare la medic sunt în legătură cu tulburările de ciclu menstrual,
manifestările clinice ale hiperandrogenismului si cu infertilitatea. PCOS
debutează de obicei în perioada pubertății, și chiar a menarhăi, și tinde să se
amelioreze la menopauză.

Tulburările ciclului menstrual includ oligomenoreea și amenoreea

secundară, polimenoreea sau hipermenoreea fiind rar întâlnite în PCOS. Limita
care definește oligomenoreea în PCOS este durata ciclului menstrual mai mare de
35 de zile la femeia adultă (sau mai puțin de 8 cicluri pe an), la adolescente limita
fiind mai laxă, cu durata ciclului menstrual de până la 40 de zile fiind considerată
normală. Multe dintre trăsăturile PCOS, incluzând acneea și ciclurile menstruale
neregulate sunt comune la vârsta pubertății. Persistența oligomenoreei mai mult
de 2-3 ani după menarhă indică o posibilă patologie ovariană sau suprarenaliană.

Anovulația cronică și infertilitatea. PCOS este considerat cea mai comună

cauză de disfuncție ovulatorie, cu inferilitate asociată din cauza pierderii
caracterului previzibil al ovulației.
Semnele clinice de hiperandrogenism sunt reprezentate de hirsutism,
acnee, seboree și, mai rar, de alopecie androgenică.
Hirsutismul este o manifestare frecventă a PCOS, care afectează până la
70% din femeile cu această patologie. Se definește ca creșterea excesivă a
pilozității în zone androgen-sensibile, precum buza superioară, bărbia, fața,
perciunii, pieptul, fesele, abdomenul, brațele și fața internă a coapselor.
Pilozitatea din zonele afectate de hirsutism este de tip terminal, ceea ce diferă de
firul de păr imatur, de tip velus. Astfel, în cazul hirsutismului, firul de păr este
aspru, pigmentat și ingroșat. Hirsutismul poate fi cuantificat prin diferite scoruri,
cel mai utilizat fiind scorul Ferriman-Gallway, care reprezintă o evaluare
semicantitativă a distribuției părului în diferite zone corporale (figura 7). În
PCOS, hirsutismul debutează de obicei după menarhă, și se agravează progresiv
odată cu înaintare în vârstă, fiind de asemenea agravat de prezența obezității.

Acneea este mai puțin frecventă decât hirsutismul în contextul PCOS (15-
30% din paciente), dar este un semn de hiperandrogenism, mai ales dacă persistă
după adolescență, sau se exacerbează în decada a 2-a sau a 3-a de viață.
Alopecia androgenă este rar întâlnită în PCOS și apare tardiv, cauzând
diferite tipuri de alopecie, de la cea difuză la cea bitemporală, sau retragerea
limitei frontale a pilozității capilare în cazurile cu hiperandrogenism sever.
Obezitatea este din ce în ce mai asociată cu PCOS, prevalența acesteia
variind în geografic, fiind mai severă la populația PCOS din Statele Unite.
374
Caracteristică PCOS este obezitatea de tip abdominal (cu o circumferință a taliei
> 88 cm), cu distribuție centripetă, fiind implicată în patogenia insulino-
rezistenței.
Un alt semn comun care indică insulino-rezistența este acanthosis
nigricans, o patologie dermatologică caracterizată de apariția unor zone de
hiperpigmentare cutanată, culoarea variind de la maro-închis la negru, care au o
textură catifelată. Aceste zone apar mai frecvent la nivelul pliurilor cutanate, cum
ar fi pliurile posterioare și laterale ale gâtului, axile, sub sâni, dar pot apărea și în
alte zone.

Figura 7. Scorul Ferriman-Gallwey modificat

DIAGNOSTICUL PCOS
PCOS este o boală complex, care nu are încă o definiție unanim acceptată.
Există mai multe criterii de diagnostic pe care diferite grupuri de experți le
acceptă, dar până la urmă, PCOS rămâne un diagnostic de excludere. Prin
urmare, diagnosticul poate fi stabilit după excluderea altor cauze de
hiperandrogenism sau amenoree: hiperplazia non-clasică de suprarenală (non-
classic congenital adrenal hyperplasia – NCCAH), tumori secretante de
androgeni, sindrom Cushing, hiperprolactinemie sau afecțiuni tiroidiene.

375
 Principalele criterii pentru diagnosticul PCOS, folosite de majoritatea
experților și societăților endocrinologice, sunt:

 Hiperandrogenism clinic evident și/sau documentat biochimic

 Oligo-anovulație
 Aspect ovarian polichistic
Unii experți consideră că numai două din cele trei criterii sunt necesare
pentru diagnosticul pozitiv de PCOS, în timp ce alții consideră obligatorie
îndeplinirea tuturor celor trei criterii.

INVESTIGAȚII DE LABORATOR
Documentarea hiperandrogenismului:
- Testosteronul liber crescut (măsurat cu acuratețe prin equilibrium dialysis
techniques,în locul tehnicilor comerciale cum ar fi RIA)

o Dacă acest lucru nu este posibil, se poate calcula indexul

androgenilor liberi (free androgen index – FAI), folosind
testosteronul total și nivelul SHBG
o FAI=100x (testosteron total/SHBG)
- Testosteronul total crescut
- DHEAS, androstenediona – crescute la 30-35% din femeile cu PCOS
- SHBG – scăzut (se folosește la calculul FAI)
Evaluarea hormonală ar trebui făcută în timpul fazei foliculare precoce în femeile
care au cicluri menstruale, în cursul dimineții, pentru a exclude variațiile diurne.
Evaluarea hormonală sub tratament cu contraceptive orale nu este de acuratețe,
fiind necesare 3 luni de întrerupere a tratamentului.

Alte profile hormonale:

- Progesteronul – recoltat la mijlocul fazei luteale (zilele 21/22 ale ciclului
menstrual) – este un indicator al ovulației
- Hormonul anti-mullerian (AMH) – crescut - poate înlocui criteriul
ecografic de morfologie ovariană polichistică
- Prolactina – crescută la 20% din femeile cu PCOS

Anomalii metabolice:
- Testul de toleranță la glucoză orală (TTGO) la 2 ore – poate decela
alterarea toleranței la glucoză sau prezența diabetului zaharat de tip II
- Profilul lipid a jeun
- Insulinemia a jeun
Dacă există semne de insulino-rezistență severă, se recomandă calcularea
indicelui de insulino rezistență HOMA (HOMA-IR).

376
 Ecografia ovariană (Figura 8):
-Ecografia endovaginală: pentru diagnosticul PCOS trebuie să existe fie
25 sau mai mulți foliculi <10 mm per ovar, și/sau un volum ovarian >10cm3
-Ecografia abdominală: pentru diagnosticul PCOS, este necesar un volum
ovarian >10cm3; numărătoarea foliculilor este dificil de realizat prin ecografie
abdominală.

Figura 8. Ovare plochistice la ecografía endovaginală

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

 Hiperplazia congenitală de suprarenală non-clasică (NCCAH) – se dozează

nivelul 17-OH-progesteronului dimineața, în faza foliculară precoce.
Nivelurile crescute indică NCCAH.
 Hipotiroidismul – se dozează TSH, care va fi crescut în cazul
hipotiroidismului.
 Hiperprolactinemia – se confirmă prin nivelul crescut al prolactinei serice
 Sindrom Cushing – se asociază cu nivel crescut al cortizolului liber urinar
(CLU).
MORBIDITATE ASOCIATĂ ȘI CONSECINȚE PE TERMEN
LUNG

Femeile cu PCOS au un risc crescut de infertilitate din cauza anovulației

cronice, iar inducerea ovulației este dificilă în acest grup de pacienți. De
asemenea, femeile cu PCOS pot dezvolta complicații în timpul sarcinii, având un
risc crescut de avort spontan, diabet gestațonal, preeclampsie și naștere
prematură.
Există o asociere puternică între PCOS și cancerul endometrial, femeile cu
PCOS având un risc de 3 ori mai mare de a dezvolta acest tip de cancer din cauza
factorilor de risc precum obezitatea, insulino-rezistența și infertilitatea.
Insulino-rezistența și obezitatea asociată cu PCOS cresc riscul alterării
toleranței la glucoză și apariției diabetului zaharat de tip II, precum și riscul de
apariție a dislipidemiei, hipertensiunii, sindromului metabolic, steatozei hepatice
non-alcoolice și a bolilor cardiovasculare.

377
 Ca urmare a insulino-rezistenței și hiperandrogenismului, femeile cu PCOS
au un risc mai mare de a dezvolta apnee obstructivă în somn, precum și alte
tulburări ale somnului, ceea ce duce la oboseală și somnolență excesivă în timpul
zilei.
Tulburările de dispoziție, ca anxietatea, depresia și scăderea calității vieții
sunt alte consecințe ale obezității, hirsutismului și, în special, a infertilității
asociate PCOS.
Aceste complicații trebuie avute în vedere în cursul evaluării unei paciente
cu PCOS, ghidurile curente recomandând screeningul acestor comorbidități la
toate pacientele.

TRATAMENTUL PCOS
Scopul tratamentului în PCOS este de a reduce hiperandrogenismul pentru
îmbunătățirea hirsutismului și acneei, dar și restabilirea ciclurilor ovulatorii și
corectarea afecțiunilor metabolice asociate. Alegerea tratamentului depinde foarte
mult de acuzele fiecărei paciente, iar opțiunile terapeutice vizează în principal
simptomatologia: adultele tinere își pot dori restaurarea fertilității,
adolescentele putând avea nevoie de terapie antiandrogenică din motive
cosmetice, etc. Prin urmare, tratamentul vizează simptomele legate de
hiperandrogenism, tulburările de ciclu menstrual, sau infertilitatea. Există câteva
terapii care ameliorează toate aceste schimbări, cum ar fi schimbarea stilului de
viață asociată cu scădere ponderală.

1.Schimbarea stilului de viață se recomandă ca primă linie de tratament în

cazul femeilor obeze cu PCOS, scopul fiind scăderea ponderală cu
ameliorarea obezității abdominale și insulino-rezistenței.

 Dietă hipocalorică, exerciți fizice, terapii cognitiv-comportamentale

o scăderea ponderală de 5-10% ar putea restabili ciclurile regulate
și fertilitatea
 Chirurgia bariatrică
o La IMC de peste 40 kg/m2 sau peste 35 kg/m2 cu comorbidități
asociate
2. Terapia antiandrogenică poate fi folosită pentru reducerea simptomelor
cauzate de hiperandrogenism, precum hirsutismul, acneea și alopecia. Nu a
fost dovedită superioritatea unui antiandrogen față de altele; dar terapia cu
COC și un alt antiandrogen este superioară monoterapiei.

 Contraceptivele orale combinate (COC)reprezintă tratamentul de

primă linie pentru hirsutism și/sau tulburări ale ciclului menstrual în
femei adulte și adolescente.
378
 o Mecanismul de acțiune: supresia secreției de LH, ceea ce reduce
producția ovariană de androgeni, crește nivelul de SHBG,
reducând astfel biodisponibilitatea testosteronului și secreția de
androgeni suprarenalieni.
o Există diferite tipuri de estrogeni și de progestative folosite în
compoziția COC:
- se recomandă folosirea celei mai mici doze de estrogen: 20-
30 µgetinilestradiol sau echivalent.
- se preferă progestativele cu activitate androgenică redusă sau
cu acțiune antiandrogenică (norethindronă, desogestrel, norgestimat,
drospirenonă, dienogest)
- noile progestative par a favoriza apariția evenimentelor
tromboembolice, dar sunt necesare studii ulterioare care să confirme sau să
infirme această legătură.
o Hirsutismul se ameliorează lent, după cel puțin 6 luni de
terapie
o Dacă hirsutismul nu se ameliorează, se poate adăuga un
medicament anti-androgen
o Nu a fost demonstrată superioritatea vreunui preparat COC
față de un altul în tratamentul PCOS
o Înaintea începerii tratamentului, trebuie efectuat screeningul
factorilor de risc adiționali pentru trombembolism venos:
fumatul, hipertensiunea, obezitatea, istoricul de tromboză
venoasă. Este necesară punerea în balanță a eficacității,
profilului de risc metabolic și a efectelor adverse.
o Beneficiile par să depașească riscurile pentru majoritatea
pacienților cu PCOS

 Spironolactona este un antagonist al aldosteronului și al receptorilor

de aldosteron. Inhibă steroidogeneza ovariană și suprarenaliană, și
activitatea 5-α-reductazei (enzime care convertește testosteronul la
dihidrotestosteron)
o Doza: 100-200 mg de 2 ori pe zi
o Efecte adverse: hipotensiune ortostatică, hiperkaliemie,
tulburări menstruale
o Contraindicații: afecțiuni renale/funcție renală scăzută
o Sunt necesare cel puțin 6 luni de tratament pentru rezultate
o Are efect teratogenic, deci se folosește împreună cu COC de
obicei

 Acetatul de ciproteronă este un progestativ cu proprietăți

antiandrogenice, care inhibă receptorul androgenic, activitatea 5-α-
reductazei și secreția de gonadotropine.
379
 o Doza: 50-100 mg/zi în zilele 5-15 ale ciclului menstrual, în
combinație cu COC

 Finasterida inhibă 5-alfa reductaza de tip 2

o Doza: 2,5-5 mg/zi
o Are efect teratogenic, deci se folosește împreună cu COC
3. Progestative pentru substituția deficitului de progesteron din cauza
anovulației cronice.Administrarea ciclică de progestative orale s-a dovedit
utilă pentru reglarea tulburărilor de ciclu menstrual, prevenind hiperplazia
endometrială.

 Se administrează 10 zile pe lună, începând din zilele 15-16 ale

ciclului menstrual
 Preparate: progesteron natural micronizat, dihidrogestron
 Dispozitiv intrauterin cu levonorgestrel
 Acetatul de medroxiprogesteron-depot/ciclic, oral
o Suprimă secreția de gonadotropine și androgeni circulanți
o Nu este disponibil în România

4. Agenți insulino-sensibilizanți – folosiți pentru ameliorarea insulino-

rezistenței și scăderea hiperinsulinemiei
 Metforminul (clasa: biguanide) – este medicamentul de elecție
pentru scăderea insulinemiei. Crește sensibilitatea la insulină a
receptorilor insulinici de pe suprafața membranelor celulare.
o Scade nivelul androgenilor serici, crește numărul ciclurilor
ovulatorii și îmbunătățește tulburările de ciclu menstrual
o Aduce beneficii suplimentare în cazul pacienților cu risc
metabolic crescut, prevenind apariția diabetului zaharat de tip II
o Folosit de obicei în asociere cu schimbarea stilului de viață
o Poate duce la scădere ponderală la pacientele cu PCOS, deci
poate fi recomandat pacientelor obeze
o Poate fi folosit pentru tratamentul infertilității în asociere cu
clomifen citrat, deoarece nu are efect teratogen
o Doza: 1500-2000 mg/zi în mai multe prize
o Efecte adverse:
- acidoză lactică: în diabetul necontrolat/afecțiuni renale care
asociază scăderea funcției renale
- gastrointestinale (diaree, greață, flatulență): dependente de
doză și autolimitate. Pot fi ameliorate/prevenite prin începerea
tratamentului cu o doză mică, și apoi creșterea graduală a acesteia.

380
 - există preparate cu eliberare retard care sunt mai bine
tolerate

 Tiazolidindionele (Troglitazona/Rosiglitazona/Pioglitazona) ar putea

avea efecte benefice pentru femeile cu PCOS
o Cresc numărul ciclurilor ovulatorii, îmbunătățesc toleranța la
glucoză, scad nivelul androgenilor serici
o Utilizare limitată în cazul diabetului zaharat de tip II din cauza
efectelor adverse
 Agoniștii de GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1): cresc sensibilitatea
receptorilor insulinici și producția de insulină a celulelor beta
pancreatică, și au de asemenea un efect de scădere a apetitului prin
acțiuni la nivelul sistemului nervos central.
o Aprobați pentru tratamentul diabetului zaharat de tip II și al
obezității în Statele Unite (preparat: liraglutid)
o Dezavantaje: prețul crescut, administrarea parenterală, efectele
adverse (pancreatită, risc de cancer tiroidian)

5. Tratamentul infertilității
 Inhibitorii de aromatază (Letrozole, Anastrozole)sunt astăzi
considerați potențiali agenți terapeutici de primă linie pentru
inducerea ovulației la femeile cu PCOS. Prin inhibarea aromatizării
androgenilor la estrogeni, inhibitorii de aromatază cresc secreția de
FSH, dezvoltarea și maturarea foliculilor ovarieni.
o au rezultate mai bune și efecte adverse mai puține
o efecte adverse: gastrointestinale, oboseală, cefalee, amețeală,
bufeuri
 Clomifen citrat ar putea fi a doua linie de tratament pentru
infertilitatea asociată PCOS, după ce timp de mulți ani a reprezentat
tratamentul de primă linie pentru infertilitatea de cauză anovulatorie.
Clomifen este un modulator selectiv de receptori de estrogen, cu
proprietăți atât estrogenice, cât și antiestrogenice,care stimulează și
secreția de gonadotropine.
o se începe cu o doză de 50 mg/zi timp de 5 zile, doza maximă
fiind de 150 mg/zi
o după maxim 6 cicluri anovulatorii, se consideră eșec la
clomifen
o efecte adverse: bufeuri, tulburări de dispoziție, hiperstimulare
ovariană
o poate fi folosit ca monoterapie sau în asociere cu metforminul
pentru îmbunătățirea ratei ovulatorii, șansei de sarcină și de
finalizare a sarcinii cu un nou născut viu.

381
  Gonadotropinele sunt folosite pentru inducerea ovulației la femeile
cu PCOS care sunt rezistente la tratamentul cu inhibitori de
aromatază sau clomifen.
o se folosesc în doze mici pentru prevenirea complicațiilor ca
sindromul de hiperstimulare ovariană
o trebuie puse în balanță costul, disponibilitatea, și necesitatea
experienței în folosirea acestor agenți terapeutici.
 Fertilizarea in vitro (FIV) are rezultate mai bune în cazul PCOS față
de alte cauze de infertilitate. Se poate lua în cazul implantarea unui
embrion înghețat în prealabil sau implantarea unui embrion proaspăt
fertilizat.

6. Tratamentul dermatocosmetic al hirsutismului

 Tratamentul non-farmacologic: include proceduri fizice, chimice
sau laser
o Radere, smulgere, epilare cu ceară, creme depilatoare,
electroliză, fotoepilare (vaporizare cu laser) – niciuna dintre
aceste metode nu este permanentă
 Inhibitorii de ornitin-decarboxilază
o Limitează diviziunea celulară și funcția unității pilosebacee
o Eflornitine – este o cremă facială folosită pentru tratamentul
hirsutismului, se folosesc aplicații topice, de 2 ori pe zi.

MENOPAUZA

INTRODUCERE

Termenul "menopauză" se referă la oprirea permanenta a menstruatiei.

Simptomele ce apar în perimenopauză sunt ca urmare a fluctuațiilor nivelului
hormonal. La menopauză nu există ovulație, producția de estrogen și progesteron
încetează. Varsta la care survine menopauza în mod natural se situeaza între 45 și
55 de ani, cu vârsta medie de debut la aproximativ 50 de ani. Menopauza
prematură sau insuficiența ovariană prematură poate apărea înainte de vârsta de
40 de ani. Menopauza este considerată „precoce” când apare între 40 și 45 de ani.
Perimenopauză se referă la perioada care duce la menopauză, si este marcata de
modificari ale ciclurilor menstruale, cum ar fi perioade neregulate sau modificări
ale fluxului. Ciclurile pot fi mai scurte sau mai lungi. Simptomele pot include, de
asemenea, bufeuri și transpirații nocturne, dureri, oboseală sau iritabilitate,
precum și simptome premenstruale, cum ar fi tensiune mamara. Aceste
modificări pot fi cauzate de fluctuațiile producției de hormoni din ovar. Unele

382
femei pot prezenta simptome de menopauză timp de 5-10 ani înainte de oprirea
finala a menstruatiei.

DEFINITIE (WHO Scientific Committee in 1980):

menopauza: oprirea permanentă a menstruației, ca urmare a pierderii

activității foliculare ovariene (încetarea menstruațiilor spontane timp de
12
19.luni)
perimenopauza ( sindrom climacteric): perioada imediat anterioara
menopauzei ( cand apar manifestarile clinice, biologice, endocrinologice
tipice) și se prelungeste până la un an dupa ultima mentruație;

postmenopauza:perioada care urmeaza menopauzei, si este determinată

după
20. o perioadă de 12 luni de amenoree spontană;
premenopauza: perioada anterioara menopauzei caracterizata de
modificarile hormonale specifice.

SIMPTOME
Tabel 4. Simptomele menopauzei

Symptoms improvement over time Symptoms worsening with time

Bufeuri de caldura Vaginita atrofica
Transpiratii nocturne Pierderea libidoului
Insomnie Riduri, piele si mucoase uscate
Cefalee Ateroscleroza
Palpitatii Pierderea mase iosoase
Modificari de comportament Degradarea functiilor cognitive

Simptome vasomotorii (tabel 4)

Bufeuri de caldura si transpiratii nocturne:

 mecanismul implicat este alterarea sistemului de termoreglare cu
îngustarea zonei termoreglatoare-neutre
 aproximativ 60% dintre femei vor avea simptome ușoare pentru
aproximativ 4-8 ani, 20% dintre femei nu vor prezenta simptome, 20% -50% vor
avea simptome severe, simptomele continuând până la 60 de ani sau mai târziu.
383
 Simptome psiho-afective

Simptomele stării de spirit reflectă o modificare a concentrației de steroizi

ovarieni în creier, cu impact asupra axei hipotalamice-hipofize-gonadale.
Nivelurile scăzute de estrogen sunt asociate cu niveluri mai scăzute de
serotonină. Mulți factori psihosociali sunt de asemenea importanți: evenimentele
de viață din anii climaterici (sfârșitul rolului parental), variabile
sociodemografice (clasa socială, starea civilă, starea de angajare și rețeaua
socială) și personalitatea (capacitatea de adaptare).
 insomnii
 astenie, cefalee, palpitatii
 nervozitate, depresie usoara, iritabilitate, anxietate, schimbari de
dispozitie,
 tulburari de concentrare si memorie

Simptome genitor-urinare
Tractul genital este inalt estrogeno-dependent
 atrofia mucoasei vaginale cu vaginite, prurit, stenoză vaginală,
dispareunie, sângerare post-coitală sau spotting
 uscăciunea vulvală poate agrava alte afecțiuni ale pielii vulvale,
provocând mâncărime și iritare
 uretrita, cistita cu disurie, incontinenta urinara
 tulburările de sexualitate datorate scăderii nivelului de estrogeni
(anatomia sexuala, receptivitatea, atractivitatea sexuală par a fi susținute de
estrogeni) și de androgeni (dorința sexuală)
 unele simptome răspund bine la tratamentul hormonal cu estrogeni
administrat vaginal sub forma de ovule sau creme sau pot fi utilizate pe lângă
terapia de substituție hormonală sistemică (HRT) in doze mici.
Piele
 uscăciune, pierderea elasticității și vascularității, subțierea pielii și
creșterea ridurilor. Estrogenii afectează acidul hialuronic și conținutul de apă din
zonele pielii și par să crească grosimea pielii.
 vindecarea slabă a rănilor, căderea părului și modificări pigmentare
 acneea și creșterea nedorită a părului pot apărea cel mai frecvent pe față,
scalp, cu reducerea pilozitatii pubiane si a membrelor inferioare
Muschi si articulatii
Artralgii, mialgii, osteoartrita

384
Variatii ponderale
- modificările stării hormonale sunt asociate cu creșterea
grăsimii corporale și abdominale. Această creștere în greutate
este asociată cu un risc cardiovascular și metabolic crescut și
cu modificări ale calității vieții și ale funcției sexuale. La
unele femei, TSH poate împiedica dezvoltarea grăsimii
abdominale.

CONSECINTE PE TERM LUNG ALE MENOPAUZEI

Osteoporoza

 estrogenii joacă un rol important în menținerea rezistenței osoase iar

scăderea nivelului de estrogeni la menopauză are ca rezultat pierderea
masei osoase.
 femeia pierde in medie până la 10% din masa osoasă în primii cinci ani
după menopauză.
 semnele clinice sunt scaderea in inaltime si fracturile de fragilitate- cele
mai frecvente la nivelul coloanei vertebrale, șoldului și încheieturii mainii
și pot apărea după un traumatism minor
Efecte cardiovasculare
 estrogenii au un efect protector asupra BCV, iarTSH (terapie de substituție
hormonală) la femeile aflate în postmenopauză este benefica pentru
profilul lipidic și arterele coronare
 efectele adverse sunt legate de sinteza crescuta a proteinelor hepatice, cum
ar fi factorii de coagulare și angiotensinogenul, astfel încât estrogenii
naturali pe cale transcutanată sunt mai siguri; ar trebui evitați estrogenii
sintetici și conjugati equini.

INVESTIGATII

Biologic
 FSH crescut> 40uUI/ml cu valori ale estradiolului si inhibinei scazute
 nivelul AMH scazut- marker al rezervei foliculare ovariene care anunță
menopauză cu 10 ani mai devreme
 de obicei, testele hormonale nu sunt necesare pentru diagnosticarea
menopauzei la majoritatea femeilor.
Scor de evaluare a simptomelor- înregistrarea scorului simptomelor ajută la
stabilirea diagnosticului și, în același timp, educă femeia și este o bază pentru
evaluarea eficacității tratamentului (tabel 5).
385
Alte teste:
 Biologic: glicemia, profilul lipidic
 Evaluare BMD DXA
 Investigatii in sfera mamara si pelvina
Interpretarea testului:

Scor: Niciunul = 0 ;Usor = 1 ; Moderat =2 ; Sever =3

NB: Simptomele sunt grupate în 4 categorii: vasomotorii, psihologice,
locomotori și urogenitale. Dacă un grup nu răspunde la HRT, căutați alte cauze și
tratamente specifice pentru acel grup.
Nu toate simptomele enumerate sunt neapărat simptome ale deficitului de
estrogeni.

386
 Tabel 5. Scor de evaluare a simptomelor (Modified Greene Scale)

Scor dupa 3 luni dupa

SIMPTOME 6 luni
initierea
HRT HRT
Bufeuri de caldura
Senzatie de cap usor
Cefalee
Iritabilitate
Depresie
Sentimente de neimplinire
Anxietate
Schimbari de dispozitie
Insomnii
Oboseala neobisnuita
Dureri de spate
Dureri articulare
Dureri musculare
Pilozitate faciala
Piele uscata
Senzatie de mancarime sub
piele
Scaderea dorintei sexuale
Atrofie vaginala
Dispareunie
Incontinenta urinara
TOTAL

387
Menopauza precoce
Menopauza care survine spontan la femeile mai tinere de 40 de ani afectează
aproximativ 1% dintre femei - insuficiență ovariană prematură (sau primară).
Menopauza instalata între 40-45 de ani se numește menopauză precoce,
menopauza naturală timpurie afectând aproximativ 5% dintre femei. Factorii
asociați menopauzei precoce includ fumatul, nulitatea, histerectomia, infecția cu
HIV, consumul ilicit de droguri, istoricul familial al menopauzei precoce și
evenimentele adverse ale vieții. Nu există dovezi că menopauză precoce este
asociată cu utilizarea de contraceptive orale, medicamente pentru fertilitate sau
hormoni artificiali din mediu. Criteriile de diagnostic pentru POI includ> 4 luni
de amenoree cu o valoare a FSH-ului în intervalul menopauzei (> 25 UI) la două
determinari la cel puțin 4-6 săptămâni între ele. Evaluarea AMH poate fi utilă.

TRATAMENT. CONSIDERATII GENERALE

Modificarea stilului de viata

Menopauza este un moment critic pentru schimbarea stilului de viață in

ceea ce priveste: scăderea morbidității și mortalității prin BCV și cancer și
menținerea QOL. Optimizarea dietei și a exercițiilor fizice sunt măsuri esențiale,
împreună cu reducerea consumului de alcool și renunțarea la fumat. Un aport
corect de calciu și vitamina D este necesar pentru preservarea masei osoase.

Tratament (de substitutie) hormonal (TH/TSH)

Beneficii:
 ameliorarea simptomelor vasomotorii, simptomele genitourinare,
modificările stării de spirit
 evitarea ciclurilor menstruale neregulate în premenopauză
 conservarea masei osoase cu menținerea densității osoase și reducerea
riscului de fractură
 prevenirea hipoestrogenismului la femeile cu hipogonadism, PDI sau
menopauză chirurgicală prematură, fără contraindicații
 îmbunătățirea calității vieții
 de asemenea, TSH poate avea un efect benefic:
o poate îmbunătăți riscul cardiovascular: nivelul scazut al
estrogenilor este asociat cu un risc crescut și debut mai precoce
al bolilor cardiovasculare, insuficiență cardiacă și mortalitate cu
disfuncție endotelială, modificări de coagulare și dislipidemie
o asupra funcției cognitive - date controversate

388
 Contraindicatii

 cancer de sân confirmat, suspectat sau in antecedente sau cancer

endometrial
 boli coronariene (CHD), accident vascular cerebral
 istoric personal sau cu risc ridicat moștenit de boală tromboembolică
 porfirie cutanata tardiva
 hipertrigliceridemie
 sângerări genitale de etiologie neprecizata
 atenție: se poate observa reactivarea endometriozei, cresterea in
dimensiuni a leiomioamelor, agravarea migrenei
Efecte adverse:

 greață, balonare, creștere în greutate, retenție hidrica, modificări de

dispoziție, cefalee și tensiune mamara.
Estrogeni
Tipuri de estrogeni:
21. estrogeni naturali: 17ß-estradiol sau estradiol valerat
22. estrogeni de sinteza (contraceptive orale), cu efect mult mai
puternic comparativ cu estrogenii naturali asupra sintezei hepatice a
diferiților factori implicați în fibrinoliză / coagulare
Doza:doza cea mai mica eficiente pentru ameliorarea simptomelor
Mod de administrare:

Există multe căi de administrare: orală, parenterală și vaginală. Diferența

majoră întrea dministrarea orală și non-orală (plasturi transdermici, cremă sau
implanturi subcutanate) este evitarea tractului gastro-intestinal și efectul
„primului pasaj” hepatic a caii non-orală.Efectul pasajului hepatic determina
cresterea angiotensinogenului, trigliceridele si factorii coagulari.
 Administrarea vaginala sub forma de creme, ovule sau tablete este
indicata in cazul atrofiei vaginale sau dispareuniei.
Progesteron si progestative
La femeii cu uter prezent, terapia cu estrogeni crește riscul de
hiperplazie endometrială și cancer. Protecția endometrială necesită o doză
adecvată de progestogen sau utilizarea combinației CEE cu bazedoxifen.
Tipuri:progesteron natural sau progestine

389
  termenul "progestin" este utilizat pur pentru preparatele sintetice cu efect
progesteron. Progestogenii sintetici sunt înrudiți structural cu
progesteronul (de exemplu, acetat de medroxiprogesteronă, medrogestone,
acetat de clormadinonă, distrogesteronă) sau testosteron (de exemplu,
noretisteron și norgestrel)
 progesteronul natural utilizat, de preferat pe cale orală

Mod de administrare: orala sau non-orala.

23. Capsule cu progesteron micronizat (progesterone “bio-
identic” )
24. Dispozitiv intrauterin cu eliberare de levonorgestrel
(Mirena)
25. Plasture transdermic Noretisteron (utilizat in patch-uri
combinate)
26. cremele cu progesteron nu sunt absorbite în mod eficient
și nu conferă protecție endometrială adecvată.
HRT Combinat
Terapia hormonala de substitutie poate fi administrata:
"ciclic"

 estrogenul se administrează zilnic, din prima până la a 25-a zi a

fiecărei luni, iar progesteronul se adaugă în ultimele 12 zile de
administrare a estrogenului
 este necesară o pauză de șapte zile pentru sângerarea de deprivare
 femei cu menstruații spontane neregulate sau recent intrate în
postmenopauză
"continuu"
 atât estrogenul, cât și progestogenul sunt administrate zilnic în doză
cea mai mică ca în regimul ciclic
 fara pauza si fara sangerarea de deprivare
 femei varstnice

Sângerarea progresivă poate apărea în primele șase luni ale oricărui regim, dar
orice sângerare neprogramată după acestea ar trebui investigată. Schemele de
tratament cu administare ciclica sau continuu sunt disponibile.

390
 Alte HRT

27. Tibolone este un progestativ sintetic care, odată metabolizat, acționează

ca estrogenul, progestogenul și testosteronul.
28. Modulator selectiv al receptorilor de estrogen (SERM) numit
bazedoxefine, a fost combinat cu estrogeni equini conjugați în ceea ce este
denumit complex de estrogeni selectivi tisulari(TSEC). Este utilizat pentru a
preveni osteoporoza și pentru a trata simptomele menopauzei fără a fi nevoie de
un progestogen la femeile cu uter intact și cel puțin 12 luni de la ultima
menstruație.
Riscurile si beneficiile HRT- perspectiva istorica

1991-2001 Inițiativa de Sănătate a Femeii (WHI) a evaluat impactul terapiei

substitutiei hormonale asupra cancerului, bolilor cardiovasculare și fracturilor
osteoporotice la femei cu vârste cuprinse între 50 și 79 de ani. Studiul a fost încheiat
devreme (iulie 2002) deoarece cercetătorii au considerat că riscurile au depășit
beneficiile. Rapoartele de studiu au indicat că terapia hormonală la menopauză (în
special terapia orala combinata) a crescut riscul de boală tromboembolică venoasă,
accident vascular cerebral, cancer de sân și infarct miocardic. În special, constatarea
creșterii morbidității cardiovasculare în WHI a inclinat balanta risc- beneficiu spre risc.
In 2013, o revizuire asupra concluziilor din WHI, au constatat: „Terapia hormonala de
substitutie are un model complex de riscuri și beneficii. Concluziile celor doua studii și
urmărirea extinsă nu susțin utilizarea acestei terapii pentru prevenirea bolilor cronice,
deși este adecvată pentru tratamentul simptomelor la unele femei.
În 2015, un review a studiilor asupra HRT la menopauza și a relației cu riscul
cardiovascular a concluzionat că nu există evidente clare privind efectele benefice sau
negative ale HRT în ceea ce privește bolile cardiovasculare. Cu toate acestea, in randul
femeilor care au început HRT la mai puțin de zece ani de la postmenopauză, s-a dovedit
efectul benefic asupra mortalitatii (0,RR, IC 95% 0,52 - 0,95) și asupra bolilor
coronariene (RR 0,52, IC 95% 0,29 până la 0,96), oferind astfel sustinere pentru așa-
zisa „ipoteza momentului”.

Riscul de tromboză venoasă / tromboembolism și tratamentul de substitutie hormonala -

riscul la majoritatea femeilor este scăzut. Terapia trebuie individualizata pe baza
simptomelor clinice, a nevoilor pacientei și a evaluării riscurilor. Este de preferat, calea
transdermică pentru estrogeni și progesteronul natural.
Terapii alternative
Există femei care doresc un tratament farmacologic pentru simptomele vasomotorii
moderate până la severe pentru care terapia de substitutie este contraindicată sau este
refuzata de pacienta. Nu există terapii complementare la fel de eficiente ca terapia cu
estrogen pentru simptomele menopauzei.

391
 x fitoestrogenii- cohoş negru(Cimicifuga racemosa), preparate din soia, acizii grasi
omega-3, trifoiul rosu, vitamina E, pot fi utile, insa lipsesc studii care sa ateste efectele
pe termen lung si siguranta acestora.

 inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRIs) / inhibitori ai recaptării

serotoninei-norepinefrinei (SNRIs), gabapentina sau pregabalina, clonidina
preparatele hormonale bioidentice nu sunt recomandate din causa preocupărilor majore
legate de siguranța și eficacitatea acestor produse.

MONITORIZARE PE PARCURSUL TRATAMENTULUI

 Evaluare pelvină în caz de sângerare persistentă - screening de cancer de col

uterin și endometrial
 Evaluarea sânilor (ecografie, mamografie, IRM) - screeningul cancerului de sân
 Biologic: glicemia, profillipidic

Modalitatea de tratament, doza și durata vor fi evaluate individual, pentru fiecare

pacienta in parte. În cazul insuficienței ovariene premature sau a menopauzei precoce
sunt necesare ca doza și durata tratamentului sa fie mai lungi.

REFERINȚE

1. Ali I, Wojnarowska F. Physiological changes in scalp, facial and body hair after
the menopause: a cross-sectional population-based study of subjective changes.
Br J Dermatol. 2011 Mar;164(3):508-13
2. Amanvermez R, Tosun M. An Update on Ovarian Aging and Ovarian Reserve
Tests. Int J FertilSteril. 2016 Jan-Mar;9(4):411-5
3. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on
Gynecologic Practice; American Society for Reproductive Medicine Practice
Committee. Compounded bioidentical menopausal hormone therapy. FertilSteril.
2012 Aug;98(2):308-12
4. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Women's Health Initiative Steering
Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women
with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial.
JAMA. 2004 Apr 14;291(14):1701-12

392
5. Arnal JF, Lenfant F, Metivier R, et al. Membrane and Nuclear Estrogen Receptor
Alpha Actions: From Tissue Specificity to Medical Implications. Physiol Rev.
2017 Jul 1;97(3):1045-1087

6. Barros RP, Gustafsson JÅ. Estrogen receptors and the metabolic network. Cell
Metab. 2011 Sep 7;14(3):289-99

7. Björnström L, Sjöberg M. Mechanisms of estrogen receptor signaling:

convergence of genomic and nongenomic actions on target genes.
MolEndocrinol. 2005 Apr;19(4):833-42

8. Boardman HM, Hartley L, Eisinga A, et al. Hormone therapy for preventing

cardiovascular disease in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev.
2015 Mar 10;(3):CD002229

9. Bondy CA; Turner Syndrome Study Group. Care of girls and women with Turner
syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. J
ClinEndocrinolMetab.2007 Jan;92(1):10-25

10.Brann DW, Dhandapani K, Wakade C, et al. Neurotrophic and neuroprotective

actions of estrogen: basic mechanisms and clinical implications. Steroids. 2007
May;72(5):381-405

11.Bulun S. Physiology and Pathology of the Female Reproductive Axis in: Melmed
S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM ( editors) Williams Textbook of
Endocrinology 13th Edition. Elsevier, Inc.2016:590-663

12.Bulun SE. Physiology and pathology of the female reproductive axis. In: Melmed
S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg M, Eds. Williams Textbook of
Endocrinology, 12th edition. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2011.
13.Burger HG. Unpredictable endocrinology of the menopause transition: clinical,
diagnostic and management implications. Menopause Int. 2011 Dec;17(4):153-4
14.Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous
thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of
estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007
Feb; 115(7):840-5
15.Conte FA,.Grumbach MM, Disorders of Sex Determination and Differentiation in
David G. Gardner, Dolores Shoback, Greenspan’s Basic & Clinical
Endocrinology 9th ed. 2011, The McGraw-Hill Companies:479-526
16.Crofton PM, Evans N, Bath LE, et al. Physiological versus standard sex steroid
replacement in young women with premature ovarian failure: effects on bone
mass acquisition and turnover. ClinEndocrinol (Oxf). 2010 Dec;73(6):707-14

393
17.Davenport ML. Approach to the patient with Turner syndrome. J
ClinEndocrinolMetab. 2010 Apr;95(4):1487-95
18.de Villiers TJ, Pines A, Panay N, et al. International Menopause Society. Updated
2013 International Menopause Society recommendations on menopausal
hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric. 2013
Jun;16(3):316-37

19.Găleşanu C, Lisnic N, Moisii L, et al. Effect of Hormone Replacement Therapy

and Sexual Dysfunction in Postmenopausal Women.Gineco.ro2010; 6, 21: 186-
191
20.Gawlik A, Kaczor B, Kaminska H, et al. Quality of medical follow-up of young
women with Turner syndrome treated in one clinical center. Horm Res Paediatr.
2012;77(4):222-8

21.Gillies GE, McArthur S. Estrogen actions in the brain and the basis for
differential action in men and women: a case for sex-specific medicines.
Pharmacol Rev. 2010 Jun;62(2):155-98

22.Goodman NF, Cobin RH, Futterweit W, et al. American Association of Clinical

Endocrinologists (AACE); American College of Endocrinology (ACE);
Androgen Excess and PCOS Society (AES). State Clinical Review: Guide To
The Best Practices In The Evaluation And Treatment Of Polycystic Ovary
Syndrome--Part 1. EndocrPract. 2015 Nov;21(11):1291-300
23.Goodman NF, Cobin RH, Futterweit W, Glueck JS, Legro RS, Carmina E;
American Association of Clinical Endocrinologists (AACE); American College
of Endocrinology (ACE); Androgen Excess and PCOS Society. Disease State
Clinical Review: Guide To The Best Practices In The Evaluation And Treatment
Of Polycystic Ovary Syndrome - Part 2. EndocrPract. 2015 Dec;21(12):1415-26
24.Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, et al International Turner Syndrome
Consensus Group. Clinical practice guidelines for the care of girls and women
with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International
Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol. 2017 Sep;177(3):G1-G70
25.Hankus M, Soltysik K, Szeliga K, et al. Prediction of Spontaneous Puberty in
TurnerSyndrome Based on Mid-Childhood Gonadotropin Concentrations,
Karyotype, and Ovary Visualization: A Longitudinal Study. Horm Res Paediatr.
2018;89(2):90-97
26.Harwood K, Vuguin P, DiMartino-Nardi J. Current approaches to the diagnosis
and treatment of polycystic ovarian syndrome in youth. Horm Res.
2007;68(5):209-17

27.Hickey M, Davison S, Elliot J. Hormone Replacement Therapy. BMJ. 2012; Feb

16 ;344: e763
394
28.HjerrildBE, Mortensen KH, Gravholt CH. Turner syndrome and clinical
treatment. Br Med Bull. 2008;86:77-93
29.Klein KO, Rosenfield RL, Santen RJ, etal.Estrogen Replacement in Turner
Syndrome: Literature Review and Practical Considerations. J
ClinEndocrinolMetab. 2018 May 1;103(5):1790-1803

30.Knowlton AA, Lee AR. Estrogen and the cardiovascular system.

PharmacolTher. 2012 Jul;135(1):54-70

31.Kosteria I, Kanaka-Gantenbein C. Turner Syndrome: transition from childhood

to adolescence. Metabolism. 2018 Sep;86:145-153

32.Krysiak R, Okopień B, Gdula-Dymek A, Herman ZS. Update on the

management of polycystic ovary syndrome. Pharmacol Rep. 2006 Sep-
Oct;58(5):614-25

33.Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, et al; Endocrine Society. Diagnosis and
treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice
guideline. J ClinEndocrinolMetab. 2013 Dec;98(12):4565-92

34.Lucaccioni L, Wong SC, Smyth A, Lyall H, Dominiczak A, Ahmed SF, Mason

A. Turner syndrome--issues to consider for transition to adulthood. Br Med Bull.
2015 Mar;113(1):45-58
35.Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK, Rossouw JE, Prentice
RL, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the
intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative
randomized trials. JAMA. 2013 Oct 2; 310(13):1353-68
36.Martins WP, Lara LA, Ferriani RA, et al. Hormone therapy for female sexual
function during perimenopause and postmenopause: a Cochrane review.
Climacteric. 2014 Apr; 17(2):133-5

37.Matthews D, Bath L, Högler W, et al. Hormone supplementation for pubertal

induction in girls. Arch Dis Child. 2017 Oct;102(10):975-980

38.Mauvais-Jarvis F, Clegg DJ, Hevener AL. The role of estrogens in control of

energy balance and glucose homeostasis. Endocr Rev. 2013 Jun;34(3):309-38.
doi: 10.1210/er.2012-1055
39.Mortensen KH, Andersen NH, Gravholt CH. Cardiovascular phenotype in
Turner syndrome--integrating cardiology, genetics, and endocrinology. Endocr
Rev. 2012 Oct;33(5):677-714

40.Nilsson S, Mäkelä S, Treuter E, et al. Mechanisms of estrogen action. Physiol

Rev. 2001 Oct;81(4):1535-65
395
41.Noordman I, Duijnhouwer A, Kapusta L, et al. Phenotype in girls and women
with Turner syndrome: Association between dysmorphic features, karyotype and
cardio-aortic malformations. Eur J Med Genet. 2018 Jun;61(6):301-306

42.Plant TM. The hypothalamo-pituitary-gonadal axis. J Endocrinol. 2015 August ;

226(2): T41–T54.

43.Quigley CA, Wan X, Garg S, et al. Effects of low-dose estrogen replacement

during childhood on pubertal development and gonadotropin concentrations in
patients with Turner syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-
controlled clinical trial. J ClinEndocrinolMetab. 2014 Sep;99(9):E1754-64.
44.Reed BG, Carr BR. The Normal Menstrual Cycle and the Control of Ovulation.
2018 Aug 5. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext
[Internet]. South Dartmouth (MA):MDText.com, Inc.; 2000-
.Availablefrom: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279054/

45.Rosen MP, MD and Marcelle I. Cedars MI. Female reproductive Endocrinology

and Infertility, in David G. Gardner, Dolores Shoback, Greenspan’s Basic &
Clinical Endocrinology 9th ed. 2011, The McGraw-Hill Companies:423-478

46.Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen
plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the
Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002 Jul
17;288(3):321-3

47.Shankar RK, Backeljauw PF. Current best practice in the management of Turner
syndrome. TherAdvEndocrinolMetab. 2018 Jan;9(1):33-40

48.Sheanon NM, Backeljauw PF. Effect of oxandrolone therapy on adult height in

Turner syndrome patients treated with growth hormone: a meta-analysis. Int J
PediatrEndocrinol. 2015;2015(1):18.
49.Shoham Z, Schachter M. Estrogen biosynthesis--regulation, action, remote
effects, and value of monitoring in ovarian stimulation cycles. FertilSteril. 1996
Apr;65(4):687-701

50.Sirmans SM, Pate KA. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic

ovary syndrome. ClinEpidemiol. 2013 Dec 18;6:1-13

51.Soltysik K, Czekaj P. Membrane estrogen receptors - is it an alternative way of

estrogen action? J PhysiolPharmacol. 2013 Apr;64(2):129-42
52.Souza FM, Collett-Solberg PF. Adverse effects of growth hormone replacement
therapy in children. Arq Bras EndocrinolMetabol. 2011 Nov;55(8):559-65

396
53.Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al. Treatment of Symptoms of the
Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J
ClinEndocrinolMetab. 2015 Nov;100(11):3975-4011
54.Teede HJ, Misso ML, Costello MF, et al; International PCOS Network.
Recommendations from the international evidence-based guideline for the
assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2018
Sep 1;33(9):1602-1618
55.Trolle C, Hjerrild B, Cleemann L, et al. Sex hormone replacement in Turner
syndrome. Endocrine. 2012 Apr;41(2):200-19
56.Tsilchorozidou T, Overton C, Conway GS. The pathophysiology of polycystic
ovary syndrome. ClinEndocrinol (Oxf). 2004 Jan;60(1):1-17

57.Vrtačnik P, Ostanek B, Mencej-Bedrač S, Marc J. The many faces of estrogen

signaling. Biochem Med (Zagreb). 2014 Oct 15;24(3):329-42

58.Webber L, Davies M, Anderson R, et al. ESHRE Guideline: management of

women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod. 2016
May;31(5):926-37
59.Weitzmann MN, Pacifici R. Estrogen deficiency and bone loss: an inflammatory
tale. J Clin Invest. 2006 May;116(5):1186-94

60.Williams CJ, Erickson GF. Morphology and Physiology of the Ovary.In: De

Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR, Grossman A, Hershman JM,
Koch C, Korbonits M, McLachlan R, New M, Purnell J, Rebar R, Singer F, Vinik
A, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth

397
 CAPITOLUL VII
TESTICUL

ANATOMIE ȘI HORMONI

Cariotipul 46xy asigură progresia progonadei bipotenta către gonadă masculină –

testiculul.

Embriologie. Anatomie
Principalele gene implicate în dezvoltarea gonadei bipotente, nediferenţiate, sunt:

 Gena WT1: anormalităţi în structura ei se asociază cu eşec al diferenţierii

gonadale;

 SF1- factorul steroidogenetic 1 şi FTZ-1-F1 (genă pentru SF-1) –implicata în

steroidogeneza, în toate ţesuturile în care aceasta are loc. Deletii în structura sa
cauzează eşecul dezvoltării gonadelor, glandelor suprarenale, hipotalamusului.
Roluri ale genei SF-1: în diferenţierea gonadelor, a glandelor suprarenale şi a
hipotalamusului, reglează enzimele implicate în steroidogeneza, reglează
transcripţia hormonului antimullerian (AMH).

Gene implicate în formarea testiculului din gonada nediferenţiată:

 TDF- factorul determinant testicular = SRY -regiunea determinantă a sexului de
pe cromozomul Y (Y p11.3)- induce expresia AMH-ului şi previne formarea
ductelor Mulleriene.

 SOX-9 este transcrisă după SRY în ţesuturile genitale masculine.

 GATA-4 codează un factor transcripţional care reglează expresia genei SRY.

Până la aproximativ șapte săptămâni de gestație, embrionul uman rămâne indiferent

sexual. Începând cu a opta săptămână, hCG-ul placentar începe să stimuleze producția
de testosteron din celulele Leydig fetale; testosteronul este convertit de către 5 alfa
reductază în DHT (dihidrotestosteron), androgenul cu acţiune cea mai puternică . Sub
influența DHT și T, apare dezvoltarea organelor genitale externe. Tuberculul genital se
diferențiază în glandul penisului, plicile uretrale devin axul penisului, iar eminenţele
genitale migrează spre linia mediană pentru a forma scrotul. Diferențiarea penisului este
completă la 12 săptămâni de gestație, iar în al doilea și al treilea trimestru, creșterea

398
penisului se realizează prin androgenii fetali, produși sub stimularea LH-ului
fetal.Coborârea testiculului în scrot are loc de obicei în săptămânile gestaționale 25-35
și este reglată în principal de hormonii testiculari: testosteronul și insulin-like peptide 3.

Testiculul adult este un ovoid cu lungimea de 4.6 cm(3.5-5.5 cm) şi un volum de

18.6 ± 4.8 ml.

Figura 1. Diferențiere sexual fetală

Sobel V, Zhu YS, Imperato-McGinley J. Fetal hormones and sexual differentiation.

Obstet Gynecol Clin North Am. 2004 Dec;31(4):837-56 (de cerut permisiunea)

Fiziologie
Testiculul are o activitate duală:

 Producerea gameţilor masculini – spermatogeneza;

 Producţia de hormoni, în principal testosteronul – steroidogeneza;

Spermatogeneza şi steroidogeneza se produc în două compartimente disctincte:

spermatogeneza are loc în tubii seminiferi şi steroidogeneza în celulele Leydig, care
sunt dispersate în interstiţiul dintre tubii seminiferi.

399
  Tubi seminiferi ce conţin:
o Celule germinale ce produc aproximatic 30 milioane spermatozoizi/zi în
timpul vieții adulte.
o celule Sertoli, care secretă inhibina B și hormonul antimullerian (AMH) și
oferă nutriție și sprijin pentru celulele germinale. Acest compartiment este
sub influenţa FSH și controlul testosteronului intratesticular
 celulele interstițiale sau Leydig care secretă hormoni sexuali - în principal
androgeni ,care promovează dezvoltarea de tip masculin a organelor genitale
interne și externe, caracteristicile sexuale secundare la pubertate, comportamentul
de sex masculin, și a funcției erectile, insulin-like factorul 3 împreună cu
testosteronul, elemente esențiale în coborârea testiculului. Acest compartiment
este sub control LH.

Figura 2. Anatomia testiculară și spermatogeneză

Spermatocitogeneza este procesul care are loc în timpul dezvoltării liniei germinale
de la spermatogonie la spermatozoidul matur. Are loc la nivelul tubilor seminiferi și
include: diviziunea mitotică și diferențierea celulelor germinale diploide (spermatogonie
) ,diviziunea mitotică a spermatogoniei și formarea spermatocitelor primare (celule
diploide). Spermatocitele primare se divid (Meioză I) în două spermatocite secundare;
fiecare spermatocit secundar se divide în două spermatide haploide prin Meioză
II.Spermiogeneza: proces complex de transformare a spermatidelor haploide, imature, în
spermatozoizi (spermă), celule mature, foarte bine diferenţiate, cu mobilitate proprie,
dotate cu echipament enzimatic specific, necesar pentru penetrarea ovulului.

Spermatozoidul matur are o lungime de 60-65 de microni şi este alcătuit din trei
părţi:
 Capul alungit , alcătuit din nucleusi din acrozomul care conţine enzimele
necesare pentru penetrarea ovului.

 Piesa intermediară cu rol metabolic.

400
  Coada care oferă mobilitatea spermatozoidului.

Capul spermatozoidului este oval cu o zonă acrozomiala (40-70% din suprafaţa

capului) şi citoplasma care ocupă <30% din volumul capului. Piesa intermediară şi
coada sunt alungite şi subţiri, aliniate cu capul.

Spermatogeneza durează aproximativ 74 zile, de la diviziunea spermatocitelor mature

la spermatozoizi maturi.

Figura 3. Structura celulei spermatice

Androgenii testiculari
Sinteza androgenilor testiculari cuprinde următoarele etape: (figura 4)
1. StAR (steroidogenic acute regulatory protein) modulează transferul colesterolului
de la nivelul mebranei mitocondriale externe spre cea internă, pentru utilizarea
acestuia în steroidogeneza;
2. Colesterolul este hidroxilat în poziţiile C20 şi C22 şi clivat de 20-22 dezmolaza
pentru a forma pregnenolon

3. Pregnenolonul este transformat în progesteron de către 3β hidroxisteroid

dehidrogenază

4. Progesteronul este transformat în 17 hidroxiprogesteron de către 17α hidroxilaza

5. 17 hidroxiprogesteron este transformat în androstendion de către 17-20 liază

6. Androstendionul este transformat în testosteron de către 17 β hidroxisteroid

oxidoreductaza.

401
Acest model este caracteristic pentru steroidogeneza- caleaΔ 4 , la nivelul celulelor
Leydig. Testosteronul circulă în sânge ca o fracţiune liberă (o mică parte) şi legat : de
SHBG (sex hormone-binding globulin, globulina de legare a hormonilorsexuali) şi de
albumină. După pătrunderea sa în celulel ţinta, testosteronul poate urma trei căi :

1. Transformarea în DHT (dihidrotestosteron – de 3-4 ori mai activ decât

testosteronul) de către 5α reductază.

2. Să acţioneze direct ca testosteron

3. Aromatizarea în estradiol

Testosteronul şi DHT se leagă de acelaşi receptor ( receptorul androgenic –RA), dar

acţiunea lor este diferită. Estradiolul este, de asemenea, necesar pentru dezvoltarea
sexuală, fertilitate şi pentru comportamentul sexual la bărbaţi.

Cholesterol

StAR

Cholesterol CP17A1 lyase

CYP17A1 Sult2A2

CYP11A1

Pregnenolone 17OHpregnenolone DHEA DHEA-S

HDS3B2 HSD3B2 HSD3B2

Progesterone 17OHprogesterone androstenedione

HSD17B

Steroidogenesis in Testosterone
Leydig cells

DHT Estradiol

20-hidroxilaza, 22-hidroxilaza, 20-22 desmolaza=CYP11A1, 3β hidroxisteroid-

dehidrogenaza= HSD 3B2, 17β Hidroxi-steroid-dehidrogenaza= HSD17B. POR-
Citocrom p450 Oxido-reductaza

Figura 4. Steroidogeneza în celule Leydig

402
 Catabolismul testosteronului. La nivelul ficatului, testosteronul este convertit în
metabolitul sau inactiv, 5β dihidrotestosteron (5 β DHT), care este convertit în 3α
androstendiol şi etiocolanolon de către 17 β hidroxisteroid-dehidrogenaza, apoi este
conjugat în ficat şi eliminat sub forma de 17-ketosteroizi urinari.

Axul Hipotalamic-Hipofizar-Testicular
Kisspeptina este o proteină codificată de gena KISS localizată pe cromozomul
1q32.1; este produsă de neuronii localizaţi în nucleul arcuat şi cel paraventricular ce
trimit proiecţii în Aria Preoptica Mediană (MPOA). Aria Preoptica Mediana conţine
neuroni ce produc GnRH( Gonadotropin-Releasing Hormone- Hormonul eliberator al
gonadotropinelor) şi exprimă receptori pentru Kisspeptina (GPR54). Neuronii
producători de GnRH produc Hormonul eliberator al gonadotropinelor (GnRH sau
LHRH), un peptid ce conţine zece aminoacizi, este secretat într-un ritm pulsatil.
Amplitudinea şi frecvenţa pulsaţiilor GnRH determină tipul de gonadotropinăsecretatăla
nivel pituitar, acţionând pe receptorii GnRH. În afară de Kisspeptina, neuronii secretanţi
de GnRH mai sunt stimulaţi şi de sistemul noradrenergic, Neuropeptidul Yşi Leptina, şi
sunt inhibaţi de testosteron, estradiol prin feedback negativ şi de către peptidele opioide.

Receptorii GnRH sunt proteine G cuplate cu receptori transmembranari, situaţi la

nivelul hipofizar şi modulează secreţia Hormonului Foliculo Stimulant (FSH- Follicle
Stimulating Hormone) şi a Hormonului Luteinizant (LH-Luteinising Hormone). FSH şi
LH sunt glicoproteine formate din două lanţuri: un lanţ alfa, comun cu ale altor
gonadotropine, hCG şi TSH, şi un lanţ beta cu activitate biologică specifică. FSH şi LH
sunt secretate într-un mod pulsatil, reflectând secreţia pulsatilă a GnRH. La bărbaţi,
FSH-ul se leagă de receptorul său care estecuplat cu proteina-G situat pe membrana
celulelor Sertoli şi stimulează spermatogeneza. Secreţia de FSH este inhibată de
inhibină şi testosteron. LH-ul se leagă de receptorul său cuplat cu proteina-G de la
nivelul celulelor Leydig şi stimulează secreţia şi eliberarea testosteronului. Secreţia de
LH este inhibată de testosteron şi estradiol.

403
 Kiss peptin

GnRH Hipotalamus
GnRH
Receptor GnRH

LH
Hipofiza

Receptor LH
Testosteron
Receptor Androgen
- Feed-back negativ Celule Leydig
Testosteron

+ Stimulare
Celule Target

Controlul secreției testiculare de androgeni

Figura 5. Reglarea secreţiei de andorgeni testiculari

Structura şi funcţia receptorului androgenic

Acţiunea genomică a androgenilor. Receptorul androgenic aparţine unei familii mai
mari de receptori steroizi, şi este compus din:
 un domeniu terminal de legare a COOH-ului
 un domeniu central de legare la ADN
 zonă balama
 un domeniu NH2 terminal (NTD). NTD este domeniul transcripţional ce conţine
funcţia de activare a transcripţiei(AF1). RA(receptorul androgenic) este localizat
în citoplasmă şi este legat de două moleculede HSP90 (Heat Shock Protein-
proteine de şoc termic ) ce previn autoactivarea receptorului. Testosteronul se
leagă direct de receptorul androgenic sau este transformat în DHT de către 5 α
reductază ( in cartea scrie hidroxilaza). DHT se leagă de acelaşi receptor
androgenic ca şi testosteronul. După ce leagă testosteronul sau DHT, receptorul
androgenic disociază de proteinele de şoc termic, dimerizează şi este translocat în
nucleu. În interiorul nucleului domeniile de legare la ADNrecunosc şi leagă o
anumită secvenţa a ADN-ului – elementul responsabil de androgeni, recrutează
coactivatorii sau corepresorii şi induc transcripţia genei. Abilitatea RA de a
404
 produce diferite acţiuni depinde parţial de lungimea sa= polimorfism. RA cu
lungime mai mică sunt mai activi decât formele de RA mai lungi, acest fapt
explică relaţia dintre concentraţia de androgeni şi amplitudinea efectelor sale în
condiţii de sănătate sau de boală. Polimorfismul RA este implicat în dezvoltarea
formelor agresive de cancer de prostată.
Androgenii testiculari sunt esenţiali în:
 dezvoltarea organelor genitale interne şi externe masculine
 dezvoltarea caracterelor sexuale secundare masculine
 masculinizarea sistemului muscular şi celui osos
 stimularea libidoului şi a spermatogenezei
Acţiunile androgenilor în perioada prenatală. Producerea testosteronului în celulele
Leydig este iniţial stimulată de către hCG-ul placentar (Human Chorionic
Gonadotropin- gonadotropinacorionicăumană), dupătrei luni de gestaţie este stimulată
de către hipotalamus şi hipofiză. În celulele ţinta, testosteronul acţionează directsaudupă
conversia în DHT sau dupăaromatizarea în estradiol.

Tabelul 1. Efectele androgenilor

Acţiunea androgenilor în perioadă prenatală

Organe genitale interne şi externe Testosteronul dezvoltă organele

masculine genitale interne masculine ( perioada
critică: luniile 3-4)

DHT dezvoltă organele genitale externe

masculine şi prostata , împreună cu
estradiolul produce masculinizarea şi
defeminizarea creierului, creând
“creierul masculin” primordial
(perioada critică: luniile -9) care va fi
activat la pubertate şi va fi stimulat pe
toată durata vieţii;

Copilărie, înainte de pubertate

Creştere Cantităţile mici de androgeni stimulează

creşterea lineară, închiderea cartilagiilor
de creştere şi cresc masa osoasă
împreună cu estradiolul (produs prin
aromatizare)

Acţiunea androgenilor în perioada pubertăţii şi a maturităţii

Oase şi muşchi  induc, la pubertate, dimorfismul

405
 sexual prin dezvoltarea
scheletului îndeosebi în partea
superioară a corpului-umerii
 stimulează formarea osoasă,
stimulează secreţia de GH, iar
estradiolul reduce resorbţia
osoasă
 stimulează dezvoltarea
musculaturii, în special cea a
umărului şi muşchii pectorali
Organe genitale masculine  stimulează dezvoltarea organelor
genitale interne şi externe
masculine. Dezvoltarea prostatei
şi a veziculelor seminale;
producţia lichidului seminal de
către glandele accesorii
 dezvoltarea penisului,
plicaturarea şi pigmentarea
scrotului
 iniţierea şi menţinerea
spermatogenezei
Piele şi păr  stimulează dezvoltarea şi secreţia
glandelor sebacee
 creşterea părului axilar şi pubian,
pilozitatea de tip masculin: barbă,
torace, aspect rombic al inserţiei
părului pubian, perineal, zona
internă a coapsei, regresia părului
capului în zona frontală –aparitia
golfurilor frontale
Laringe  Creşterea laringelui şi îngroşarea
corzilor vocale, ceea ce
contribuie la tonalitatea mai joasă
a vocii
Metabolism Proteic:

 Stimulează sinteza proteinelor la

nivelul ficatului
 Stimulează producţia de
eritropoietina ( hemoglobina şi
hematocritul sunt mai mari la
bărbaţi comparativ cu femeile)
 Scade concentraţia SHBG-ului
Lipidic:

 Stimulează creşterea LDL-

406

Glucidic:
Sistemul cardiovascular
Acţiuni la nivelul comportamentului,
SNC
407
colesterolului şi scăderea HDL-
colesterolului producând un
profil lipidic aterogenic;
 Efect lipolitic, cu redistribuirea
lipidelor spre partea superioară a
corpului
 Previn acumularea grăsimii
visceral
 Îmbunătăţesc sensibilitatea la
insulină în ţesuturile adipos şi
muscular;
 Androgenii reglează frecventa
cardiacă şi tensiunea arterială
acţionând prin intermediul
sistemului nervos;
 Administrarea pe termen lung a
androgenilor duce la
vasoconstricţie, creşterea
norepinefrinei, angiotensinei II şi
a sintezei de endoteline cu
creşterea riscului de
hipertensiune;
 Un primordium al “sexul
neurohormonal masculin” este
deja “organizat” de către
testosteron şi estradiol în timpul
vieţii fetale
 Comportamentul masculin:
dorinţa sexuală, libido,
agresivitate, capacitate de a lua
iniţiativa, capacitatea de
concentrare, orientare spaţială,
abilităţi matematice şi de
compoziţie;
 Iniţierea şi menţinerea
spermatogenezei;
 EVALUAREA FUNCŢIEI TESTICULARE

ASPECTUL CLINIC al deficienţei de androgeni este diferit în funcţie de stadiul

pre/postpubertar: absenţa caracterelor sexuale secundare/ absenţa comportamentului
masculin (prepubertar) şi involuţia caracterelor sexuale secundare (postpubertar).

Tabel 2. Caracteristicile clinice ale bărbatului normal și hipogonadic

NORMAL HIPOGONADISM,
INFERTILITATE

Oase și Raportul dintre jumătatea Hipogonadism prepubertar:

mușchi: superioară a a corpului /
jumătatea inferioară> 1
Raportul anvergura
brațelor / înălțime = 0,96
Pectoralii și mușchii
umerilor bine dezvoltați
statură eunucoidă înaltă, cu o
anvergură a brațelor care
depășește înălțimea corpului,
picioare lungi (scurte când stau
jos și lungi când stau în
picioare)
Osteoporoza

Forță şi masă musculară

scăzută

Piele: Piele grasă Riduri fine în reiunea

periorală şi periorbitală, piele
palidă

Pilozitate Barba, mustața, pre-tragus, Inserarea părului în linie

dependentă pilozitatea anterioară a dreaptă frontală, barbă absentă
de sex: toracelui, cu dezvoltare în sau slab reprezentată
formă de diamant din zona
pubiană spre ombilic

Glanda Ginecomastie
mamara:

Țesut adipos: Dispus predominant în Distribuție feminină: pe

partea superioară a șolduri, fese, abdomen inferior

408
 corpului

Testicule: Consistență fermă și Testicul necoborat, anorhidie

cauciucată, cu dimenisuni:
Hipogonadism
4,5-6 cm / 2,6-4 cm,
hipergonadotropic: testicule de
volum 15-30 ml;
dimenisuni mici şi consistenţă
Volumul testicular poate fi fermă
apreciat: -> utilizând
Hipogonadism
examinarea
hipogonadotropic: testicule de
ultrasonografica măsurând
dimensiuni mici şi consistenţă
L(lungime), l(lăţime), H
moale
(înălțime), LxlxH,
înmulţite cu 0,52, sau -> Varicocel ca un vas de sânge
cu orhidometrul Prader. spongiform proeminent , la
nivelul cordonul spermatic
Examinare în poziție
(examinat în ortostatism şi în
ortostatică (varicocel) și în
timpul manevrei Valsalva)
clinostatism
Cancer testicular-un nodul
Scrot: bine dezvoltat,
ferm
pigmentat și reflex
cremasterian prezent

Epididim: Organ moale care se află Atenție la noduli şi prezenţa

posterior și superior durerii - infecție (nodul la
testiculului nivelul capului epididimal -
Chlamydia, nodul caudal -
gonococ sau E Cohli)

Duct Verificați prezența Infertilitate de cauză

deferent: bilaterală: în zona obstructivă: absența unilaterală
inghinală, structuri sau bilaterală a canalului
tubulare ce alunecă sub deferent
degete

Penis: 13 cm (11-16 cm) în stare Hipogonadism: penis infantil

de flaciditate și prezența
Fără erecții nocturne
episoadelor normale de
tumescență nocturnă Hipospadias, fimoză, deviații

409
Prostată: Suprafaţa netedă Hipogonadism: dimenisuni
mici sau normale
De mărimea unei castane
Prostatită: dureroasă,
consistenţa moale
Adenoml / carcinom prostatic:
volum crescut, noduli sau
neregulități

Comportame Normal în relaţie cu vârsta Hipodonadism: libidou scăzut,

nt sexual: disfuncții erectile, fără erecții
nocturne

EVALUARE DE LABORATOR
Evaluarea paraclinică implică studiul celor două component ale activității testiculare –
endocrină ( evaluarea hormonală) şi exocrină (spermatogeneză).

Tabel 3. Evaluările de laborator în patologia testiculară

A.evaluarea hormonală

FSH – reflectă starea epiteliului celulelor germinale

– concentrația mare de FSH (chiar și la limita superioară
a normalului) este un indicator pentru anormalităţi ale
spermatogenezei

LH - reglator major al secreției de testosteron, este secretat

pulsatil pe timpul zilei și noaptea sub influența GnRH-
ului hipotalamic; LH este evaluat împreuna cu
testosteronul dimineața între orele 8-11
Testosteronul circulă legat de SeHBG (68%), legat de
Testosteronul albumină (30%) și numai 0,5-3% este liber. Nivelul total de
testosteron poate varia în funcție de valoarea SeHBG.
Testosteronul total evaluat dimineața, orele 8-11 , prin RIA,
metode imunometrice sau ideal -cromatografie lichidă
cuplată cu spectrometrie de masă (LC-MS), sunt necesare
două determinări la interval de cel puțin 1 lună (din cauza
scăderi tranzitorii în ser a T în timpul unei afecţiuni acute)
Testosteronul liber- evaluările sunt costisitoare, singura
metodă validată este dializa de echilibru. Testosteronul
biodisponibil (liber plus legat de albumină) poate fi evaluat
410
 prin metoda de precipitare cu sulfat de amoniu sau poate fi
calculat pe baza unei formule din testosteronul total, SeHBG
și albumină .(http://www.issam.ch/freetesto.htm)

SeHBG -leagă testosteronul cu afinitate mai mare decât estrogenii.

Valorile sunt:
- crescute la vârstnici, in ciroză hepatică, hipertiroidism,
terapie anticonvulsivantă, tratament cu estrogeni, HIV
-scăzute în obezitate moderată, DZ tip 2, hipotiroidism,
sindrom nefrotic, acromegalie, utilizarea corticosteroizilor,
terapia androgenică, cu progesterone.

Inhibina B – este produsă de celulele Sertoli, valorile normale reflectă

un epiteliu germinativ intact și interacțiune între celulele
Sertoli. Acesta este stimulat de FSH și de activitatea celulelor
germinale și acționează asupra glandei pituitare anterioare
pentru a inhiba producţia de FSH.
- inhibina B bazală (< 35pg/ml) este un marker important
pentru a distinge hipogonadismul hipogonadotropic izolat de
hipogonadismul dintr-o întârziere constituțională de creștere
și pubertate (CDGP) la băieții cu pubertate întârziată > 14
ani.
- Defect de spermatogeneză : Inhibina B și FSH împreună
sunt un marker mai sensibil și mai specific pentru evaluarea
spermatogenezei decât fiecare separate ( excepţie sunt
cazurile de sindrom Sertoli-Cell-only, cu valoare normală a
inhibinei B şi valori crescute ale FSH-ului)

DHT – măsurat în caz de organe genitale ambigue, micropenis sau

(dihidrotestosteron) criptorhidism , pentru suspiciune de deficit de 5α-reductaza
de tip 2. O creștere a testosteronului, dar nu şi DHT după
stimularea cu hCG este caracteristică în majoritatea acestor
pacienți

Estrogenul- măsurat la bărbaţii cu ginecomastie sau cu deficit inexplicabil

de gonadotropină sau infertilitate.
Prolactina evaluată în caz de hipogonadism hipogonadotropic sau
infertilitate
Hormonul anti- -produs de celulele Sertoli fetale, detectabil în serul
mullerian (AMH) băieților în perioada prepubertară, scade odată cu intrarea la
411
 pubertate.
- este utilizat pentru diagnosticul diferenţial între
criptorhidism bilateral (detectabil) şi sindromul de vanishing
testes (absent)
Testul de stimulare cu hCG (gonadotropină corionică umană) utilizat la băieții
în perioada prepubertară pentru
• evaluarea steroidogenezei testiculare în caz de: organelor genitale ambigue,
micropenis (deficit de 5α-reductază tip 2, rezistență parțială la androgeni)
• criptorhidism bilateral.
Probele de sânge pentru testosteron, DHT sunt luate anterior testului și la 24 de ore
după ultima injecție. Se injectează hCG 1500 UI în zile 1, 3, 5 și 7. Fiziologic:
testosteronul și DHT crescde 2-3 ori după ultima injecție. În deficitul de 5-alfa
reductază crește numai testosteronul cu un raport T/DHT > 10. În criptorhidismul
bilateral, există o creștere a testosteronului, care este absentă în caz de absenţă a
testiculelor. De asemenea, este utilizat, împreună cu administrarea de GnRH, pentru
diagnosticarea hipogonadismului hipogonadotropic (HH) versus întârzierea
constituțională a creșterii și pubertății (CDGP) la băieți cu vârsta mai mare de 14
ani, fără semne de pubertate.

Testul la GnRH este utilizat pentru a distinge:

• hipogonadismul de cauză hipotalamică de cel de cauză hipofizară
• întârzierea constituțională de creștere și pubertate (CDGP) de hipogonadismul
hipogonadotropic congenital (HHC) la băieți, în perioada prepubertară, dar are o
valoare diagnostică slabă (în special în diferențierea CDGP din formele parțiale, de
HHC). Valorile LH-ului la băieții cu CDGP, în general, le depășesc pe cele din
HHC.
Administrarea intravenoasă a 100 μg de GnRH (sau 3,5 g/kg) crește concentrațiile
serice de LH de 3-6 ori în timp ce concentrațiile serice de FSH cresc cu aproximativ
50%; se recoltează probe de sânge la fiecare 15, 30, 60, și 120 min. Mai pot fi
folosite pentru testare: un superagonist de GnRH (triptorelin, Buserelin) cu
prelevarea probelor de sânge la 4 ore după administrare (leagă receptorul pnetru
GnRH cu afinitate mai mare și are un timp de înjumătățire mai mare decât al
GnRH-ului nativ) sau injecții repetitive de GnRH.

B. ANALIZA SPERMEI= evaluarea profilului morfologic și biochimic, precum și

testarea capacității de fertilizare a spermei. Examinarea ejaculatului: se efectuează după

412
o perioadă de abstinență sexuală de 2-7 de zile, prin masturbare. Nu se recomandă
raportul sexual; poate fi efectuat cu prezervative speciale fără spermicide (OMS 1999).
Produsul este examinat la 30-120 minute de la recoltare, până la examinarea se
păstrează la temperature de 20-40 ° C; În cazul în care sperma este anormală, se
recomandă repetarea examenului în 6-12 săptămâni, deoarece un ciclu complet de
spermatogeneză până la ejaculare durează aproximativ trei luni.

Examen macroscopic
Volumul normal este > 1,5 ml.
< 1 ml înseamnă colectare incompletă, ejaculare retrogradă, obstrucții ale canalului
ejaculator
> 7 ml: congestia glandelor adiacente
PH-ul este ușor alcalin de 7,2-8
Vâscozitate: după ejacularea spermatozoizilor, materialul seminal este inomogen în 15
'-60'- apare lichefierea sub influența enzimelor prostatice (Zorn & Savale 1999).

Examen microscopic
Tabel 4.Evaluarea spermei

Concentraţia spermei Normal > 15 000 000/ml sau> 39 000

000/ejaculat (WHO 2010).
Patologic:
Oligospermie:<15x106
spermatozoizi/ml
Criptozoospermie: prezenţa
spermatozoizilor doar după
centrifugare
Azoospermie: absenţa
spermatozoizilor
Polispermie > 200 x 106
spermatozoizi/câmp

Mobilitatea spermatozoizilor
Motilitatea progresivă-PR:
spermatozoizii merg direct sau în
cercuri largi
Motilitatea non-progresivă-NP: orice
alt tip de motilitate fără progresie
Imobilitate-I: spermatozoizii nu se
mişca
Valori normale :
PR + NP > 40% din spermatozoizi
PR > 32% din spermatozoizi
Astenospermie- spermatozoizi cu
413
 motilitate scăzuta

Viabilitatea spermatozoizilor Normal > 58% din spermatozoizi sunt

viabili
Necrospermie< 58% din spermatozoizi
sunt viabili

Morfologia spermatozoizilor Spermatozoidul matur este alcătuit din

cap, citoplasmă, piesă intermediară, și
flagelul (coadă). Are o lungime de
aproximativ 65 microni. Capul
spermatozoidului este oval cu o
suprafață acrozomială (40-70% din
suprafața capului), iar citoplasma
ocupă < 30% din volumul capului.
Piesa intermediară și coada sunt
întinse și subțiri, aliniate cu capul.
Normal > 4% spermatozoizi normali
morfologic
Teratospermie < 4% spermatozoizi
normali morfologic

Globule albe Leucocite <1 x 106 / ml

Leucospermie > 1 x 106 / ml

Anticorpi antispermatici Reacție antiglobulinei mixte= testul

MAR: evidențiează prezența
anticorpilor anti-spermă în proba de
spermă proaspătă.
Normal: < 50% din spermatozoizii
mobili sunt acoperiți de anticorpi

Analiza biochimică a spermei Sperma este constituită din

spermatozoizi și lichid seminal.
Lichidul are originea în testicul-
epididim (10-20%), prostata (20-40%),
vezicule seminale (40-60%) și origine
bulbo-uretrală (5%). Analiza
biochimică a fluidului seminal permite
dozarea markerilor din diferite organe
genitale, completând explorările pentru
infertilitatea masculină. Principalii
indicatori specifici pentru diferitele
structuri genitale sunt:
Epididim: alfa-glucozidaza neutră (cel
414
 mai bun marker), carnitina L;
Vezicule seminale: fructoză, acid
ascorbic-prevenirea aglutinării și
degenerarea membranei spermei,
prostaglandine
Prostată: zinc, acid citric - modulator
osmotic, fosfataza acidă, PSA (antigen
specific prostatei)

Spermocultura recomandată în caz de leucospermie şi

obligatorie dacă sperma este utilizată
pentru o metodă de reproducere umană
asistată.

Tabelul 5. Parametrii normali in evaluarea spermei (OMS 2010)

Parametru Limită de referință inferioară

Volumul materialului seminal (ml) 1,5
Concentrația spermei (106/ml) 15
Numărul total de spermatozoizi 39
(106/ejaculate)
Motilitatea progresivă (PR,%) 32
Motilitatea totală (PR + NP,%) 40
Viabilitate (spermatozoizi vii,%) 58
Morfologia spermatozoizilor (NF,%) 4
pH * >/= 7,2
Leucocite * (106/ml) <1
Test MAR/Immunobead test * (%) < 50

Testarea interacţiunii dintre spermă şi mucus apreciază numărul de spermatozoizi

activi în mucusul cervical la 9-15 ore după raportul sexual, poate fi util în diagnosticul
infertilităţii imunologice alături de testul MAR.

Teste specifice pentru evaluarea capacității de fertilizare (CASA)- efectuate prin

studierea computerizată a mișcării a cel puțin 100-300 spermatozoizi; estimează
caracteristicile de concentrare și de mișcare ale spermatozoizilor cu mobilitate
progresivă, care sunt în mod semnificativ legate de ratele de fertilizare și de timp până
la concepție.

415
C. Evaluarea imagistică- ultrasonografie
Examinarea ultrasonografică scrotală și testiculară
– efectuată de rutină pentru a distinge insuficiența testiculară de anomaliile obstructive
(la nivelul epididimului sau în porțiunea intrascrotala a vaselor deferente)
– la pacienții la care examenul fizic al scrotului este dificil sau inadecvat (hidrocel,
criptorhidism)
– screening pentru cancerul testicular
Ultrasonografia transrectală
– evaluarea sistemului extraductal distal (veziculele seminale și canalele
ejaculatorii) în caz de azoospermie obstructivă.
– evaluarea prostatei
CT, IRM – în extirparea cancerului testicular ; IRM hipotalamo-hipofizar în
hipogonadismul hipogonadotropic;
D. Evaluarea citogenetică și molecularăse efectuează în caz de ambiguitate sexuală
sau infertilitate cu azoospermie/oligospermie severă (< 5.000.000 spermatozoizi/ml).
Cariotip
Analiza biomoleculară (PCR sau hibridizarea în situ) în caz de infertilitate:
– microdeletii pe braţul lung al CRS Y (Yq 11.23)-regiuni ale cromozomului Y care
conțin mai multe gene necesare pentru spermatogeneză- efectuate în cazul
oligospermieisevere/azoospermiei cu secreție normală de testosteron
– mutații în genă CFTR (cele mai frecvente ΔF508) – în cazul azoospermiei
obstructive bilaterale (fibroză chistică)
E. Biopsia testiculară și extragerea spermei din testicul prin microchirurgie sunt
recomandate în cazul:
• azoospermiei obstructive
• extragerea testiculară a spermei
• diagnosticului de carcinom testicular în situ
• criptorhidismului operat după vârsta de 12 ani.

HIPOGONADISMUL MASCULIN

DEFINIȚIE – activitatea testiculară diminuată cu insuficiența secreției de androgeni

și/sau a spematogenezei.
în funcție de vârsta de debut și etiologie, hipogonadismele se clasifică în trei categorii:
A. hipogonadism hipogonadotrop (hipotalamic sau hipofizar): prepubertar sau
postpubertar
B. hipogonadism hipergonadotrop (gonadal, hipogonadism primar): prepubertar
sau postpubertar
C. hipogonadism mixt: în general postpubertar

416
 Tabel 6. Aspecte clinice în hipogonadism

Hipogonadism prepubertar Hipogonadism postpubertar

-habitus eunucoid: diferența dintre -volum testicular normal spre ușor scăzut
anvergura brațelor și înalțime este mai (≥10cm3);
mare de 3 cm -penis cu lungime normală
-umeri înguști, reducerea masei osoase -scrot normal pigmentat și plicaturat
sau a densității minerale osoase -prostata normală
-musculatura slab dezvoltată cu -subțierea părului facial, axilar și pubian
distribuția țesutului adipos de tip feminin -îngroșarea vocii
-ginecomastia -ginecomastie
-absența îngroșării vocii -infertilitate
-pielea facială glabră (fără păr facial), -lipsa libidoului, disfuncție erectilă
palidă, uscată, cu riduri fine în jurul gurii -densitate minerală osoasă scăzută
și ochilor -masă musculară redusă, cu un procent
-pilozitate pubiană cu aspect triunghiular, mare de masă grasă
absența receselor frontale -anemie ușoară
-testicule necoborâte sau volum testicular -bufeuri
mic(<6cm3), (măsurarea volumului -tulburări de comportament
testicular folosind orhidometru Prader),
testicule ferme (hipogonadism
hipergonadotrop) sau testicule moi
(hipogonadism hipogonadrop),
-lipsa pigmentării scrotale normale
-penis mic (5cm)
-prostată mică
-fără comportament sexual sau slab
exprimat
-infertilitate
-anemie ușoară

Hipogonadismul prepubertar se caracterizează prin absența sau dezvoltarea scăzută a

caracterelor sexuale secundare. Caracteristicile clinice depind de când începe
hipogonadismul hipogonadotrop. Daca deficiența de GnRH apare la sfârșitul perioadei
fetale sau la începutul perioadei neonatale, semnele clinice pot fi criptorhidie,
hipospadias și/sau micropenis. Dezvoltarea hipogonadismului hipogonadotrop în timpul
fazei prepubertale determină proporții eunucoide ale corpului, o întârziere în
dezvoltarea caracterelor sexuale secundare, voce înaltă, testicule mici și maturare osoasă
întârziată. Bărbații cu hipogonadism hipogonadotrop au libidoul diminuat, creșterea
considerabilă în greutate, impotență sexuală, bufeuri și infertilitate.

De asemenea, hipogonadismul poate fi organic sau funcțional. În hipogonadismul

organic există o cauză congenitală, structurală sau distructivă care determină o
disfuncție permanentă a axei hipotalamice –pituitare- testiculare. În hipogonadismul
417
funcțional există o condiție generală care suprimă gonadotropinele și/sau secreția de
testosteron, dar este potențial reversibilă cu tratamentul etiologiei subiacente.

HIPOGONADISM
semne clinice,
 T, spermograma anormală

FSH, LH, PRL

PRL FSH, LH  FSH, LH, PRL normală FSH,LH

HIPOGONADISM
Hiperprolactinemie HIPOGONADISM
CENTRAL
PRIMAR
test LH-RH

(+) (-)
Insuficiența hipotalamică Insuficiența hipofizară
terțiară secundară

Figura 6. Diagnosticul hipogonadismului masculin

In hipogonadism postpubertar, morfotipul este normal, dar cu involuția

caracterelor sexuale secundare: scăderea ratei de bărbierit, disfuncții erectile, libidou
scăzut, scăderea procentului de masă subțire (mușchi și os) și creșterea procentului de
masă grasă.

Tabel 7. Clasificarea hipogonadismului

HIPOGONADISME HIPOGONADOTROPE: hipotalamic (terțiar) și

hipofizar (secundar)
Congenitale Caștigate
 deficit gonadotrop izolat
(HH idiopatic)
 HH anosmic (sindrom
Kallmann)
 Forme “sindromice”
heterogene: sindrom
Prader-Willi, hipoplazia
congenitală adrenală,
 tumori, traumatisme,
leziuni inflamatorii,
infiltrative la nivelul
hipotalamusului sau la
nivelul hipofizei
 apoplexia hipofizară, etc
 sindrom Cushing
 tumori secretante de
418
 sindrom Laurence- estrogeni la baieți
Moon, sindrom Bardet-  infecția HIV
Biedl, deficite multiple  pubertate întârziată
hipofizare(Pit1), familială
sindrom CHARGE
 panhipopituitarism
 Defect izolat de LH
(eunuci fertili)
 Defect izolat de FSH
 Ataxia cerebeloasă
familială
 Hiperplazia congenitală
adrenală netratată
 Hipotiroidism congenital
netratat
HIPOGONASIME HIPERGONODOTROPE gonadal (primar)
Congenitale Caștigate
 Sindromul “testiculelor  Anomalii ale
dispărute” spermatogenezei:
 Anomalii ale criptorhidie, orhite
spermatogenezei postpubertare,
 Disgenezii gonadice poliimunopatii
 Sindromul Klinefelter endocrine, traumatisme
 Sindromul “numai celule testiculare, torsiune de
Sertoli” cordon spermatic,
 Sindromul XX masculin iradiere, chimioterapie
 Sindromul Noonan  Anomalii ale secreției și
 Alte defecte acțiunii androgenilor:
cromozomiale  Medicamente:
 Anomalii ale sintezei de spironolactona,
androgeni ketoconazol,
 Defecte ale sintezei de ciclofosfamida
androgeni: deficit de 20-  Paraplegie distrofia
22 desmolaza, 17- miotonica
hidroxilaza, 3 beta-OH-  Expunere la cadmiu sau
dehidrogenaza, 17-20 plumb
desmolaza, 17-
ketosteroid reductaza
 Anomalii ale
receptorilor de
androgeni: sindroame de
insensibilitate la
androgeni complete sau
parțiale

419
  tip 2 deficit 5α-
reductaza,
 defect genetic al
receptorului de LH
HIPOGONADISM HIPO ȘI HIPERGONADOTROP
Vârsta înaintată
Obezitatea
Ciroza hepatică
Hemocromatoza
Talasemia
CAUZE FUNCȚIONALE - inhibarea secreției de GnRH este precipitată
de o pierdere semnificativă în greutate, exerciții fizice, stres, boli cronice;
Secreția de GnRH este restabilită după corectarea anomaliilor subiacente.
Este mai frecvent la femei (amenoree hipotalamică) decât la bărbați.
 malnutriție și/sau malabsorbție
 orice boală cronică (de exemplu, IBS sau astm)
 boala celiacă
 tulburări de alimentație
 exercițiu fizic excesiv

HIPOGONADISM HIPOGONADOTROP

SINDROMUL KALLMANN

Hipogonadismul hipogonadotrop poate fi congenital sau dobândit. Forma congenitală

poate fi cauzată de eliberarea defectuoasă de GnRH de către hipotalamus sau de o
disfuncție primară la nivelul glandei hipofizare; incidența variază de la 1 /10.000 la
1/86.000. Deficitul izolat de GnRH este mai frecvent la bărbați decât la femeie.
Hipogonadismul central congenital poate fi:
• deficit gonadotrop izolat (HH idiopatic): întregul fenotip este explicat exclusiv
prin deficitul gonadotrop prenatal și postnatal și deficitul de androgeni (defecte
ale diverselor gene precum GNRH1, GNRHR, KISS1R, TAC3, TACR3)
• HH anosmic (Sindromul Kallmann) : GnRH + pierderea parțială/ completă a
olfacției ± anomalii neurologice sau malformații: (defecte ale diverselor gene
precum KAL1, FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, WDR11, NELF)
• Forme “sindromice” heterogene CHH :deficitul de GnRH poate fi o
caracteristică a unui sindrom predominant endocrin, metabolic sau neurologic:
defecte ale genelor precum Pit-1, HESX1, sindromul Prader-Willi, deficit de
leptină sau de receptor de leptină, hipoplazia congenitală adrenală, sindromul
Laurence-Moon, sindromul Bardet-Biedl.

Incidența hipogonadismului hipogonadotrop congenital este de aproximativ 1-10:

100.000 de nou-nascuți.

420
Fiziopatologia

Neuronii secretori de GnRH sunt celule neuroendocrine care își au originea în

placoda olfactivă și care migrează la nivelul hipotalamusului în timpul dezvoltării
embrionare; există o relație de legatură între controlul central al reproducerii și simțul
mirosului. Estrogenul și testosteronul exercită feedback negativ asupra eliberarii de
GnRH, care este mediat prin intermediul receptorului de estrogen α (ERα).
Testosteronul este aromatizat la estrogen înainte de legarea receptorilor. Neuronii
GnRH nu exprimă ERα; feedback-ul negativ este direct prin neuronii kisspeptinei:
estrogenii se leagă de ERα asupra neuronilor kisspeptin, inhibă eliberarea kisspeptinei
și, ulterior, inhibă eliberarea de GnRH. Neurokinina B sau Tachykinin-3 (NKB,
codificată de TAC3) și dinorfină (Dyn) sunt co-transmițători ai semnalizării
kisspeptinei: NKB stimulează în timp ce Dyn inhibă eliberarea kisspeptinei în
hipotalamus.
În deficitul gonadotrop izolat, există anomalii în secreția sau acțiunile GnRH-lui. În
sindromul Kallmann, mutațiile la nivelul genelor implicate în migrația neuronului
secretor de GnRH determină hipogonadismul central și hipo / anosmia: KAL1 (sau
ANOS1) localizat pe cromozomul X care codifică o proteină de adeziune extracelulară
(anosmin-1), gene care codifică factorul de creștere a fibroblastului 8 (FGF8) și
receptorul factorului de creștere a fibroblastului 1, procineticin-2 și receptorul
procineticin 2 (codat de PROK2 și, respectiv, de PROKR2), semaforina 3A (codată de
SEMA3A) etc. Alte cauze ale hipogonadismului hipogonadotropic sunt enumerate mai
sus. Absența gonadotropinelor hipofizare fetale ar compromite creșterea penisului și
migrația testiculului inghinoscrotală și ar determina micropenis și criptorhidie.

ASPECTE CLINICE

• Status eunucoidal
• criptorhidie sau testicule mici și moi
• micropenis
• absența/ întârzierea pubertății
• pilozitatea sexuală scazută
• voce subțire
• comportament sexual absent, infertilitate
• anosmia/ hipoosmia
• alte anomalii: sincinezie bimanuală sau agenezia renală în mutații KAL, buza
despicata și/sau defecte ale palatului, agenezia dentară în mutații ale genelor care
codifică componente ale căii de semnalizare FGF8, obezitate morbidă în mutații ale
genelor LEP și LEPR (care codifică leptina și a receptorului leptinei), Prader Willi,
Laurence Moon Bardet Biedel, convulsii, pectus excavatum, scurtarea osului
metacarpian IV.

421
INVESTIGAȚII

Biologic: T scăzut (total, liber sau biodisponibil), FSH și LH scăzute, Inhibina

scazută, test de stimulare la hCG pozitiv, test GnRH cu răspuns pozitiv, negativ sau
întârziat (Figura 6)
Spermograma: Azoospermia
Teste genetice: Mutații la nivelul genei KAL1 (ANOS1) situate pe brațul scurt al
cromozomului X, cu transmitere autosomal recesivă, cu mutațiile anumitor gene
GNRHR, KISS1R, TACR3, PROKR2, rar, transmitere autosomal dominantă.
Olfactometrie
Imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) - leziuni hipofizare/supraselare. În
sindromul Kallmann, RMN-ul cerebral poate descrie atrofie unilaterală sau
bilaterală/hipoplazie și anomalii ale bulbilor olfactivi.
Radiografia de pumn- vârstă osoasă întărziată.
Ecografie abdominală pentru evaluarea ageneziei renale unilaterale.
Osteodensitometrie(absorbțiometria duală cu raze X) - masă osoasă scăzută.
Alte teste: funcția hepatică și /sau renală, markeri inflamatori, screening pentru boala
celiacă (hipogonadism funcțional), hemoleucogramă (talasemie), screening pentru
determinarea nivelului fierului seric (hemocromatoză).

TRATAMENT
29.Obiectivele tratamentului:
1. Virilizarea, dezvoltarea și menținerea caractererelor sexuale secundare.
2. Maturizarea scheletului, creșterii și dezvoltarea masei osoase, dezvoltarea și
conservarea masei musculare și a forței musculare.
3. Mărirea penisului.
4. Viață sexuală bună, stimularea libidoului și a potenței.
5. Fertilitatea
6. Încrederea în sine și starea de bine

Medicatie
1. Substituție cu androgeni. Testosteronul este tratamentul clasic pentru
hipogonadism; dezvoltarea caracterelor sexuale secundare și un status eugonadal se
obțin doar cu tratamentul androgenic. Pentru inducerea spermatogenezei și a
fertilității este necesară terapia cu gonadotropi sau GnRH.
2. GnRH și gonadotropine pentru fertilitate
Pompă de infuzie portabilă cu GnRH - impulsuri de GnRH la fiecare 2 ore, cu
doze cuprinse între 100 și 400 ng/kg, de obicei timp de 4-6 luni. Utilizarea GnRH
este limitată doar la spitale specializate și are un cost ridicat.
3. Terapii cu gonadotropină. Lanțurile β ale LH și hCG sunt foarte similare și
prezintă proprietăți asemănatoare, cum ar fi afinitatea pentru receptorii pe celulele
Leydig. hCG, extrasă din urina femeilor însărcinate și înalt purificată sau sub formă
recombinantă, are o durată de înjumătățire (1 - 2,5 zile) și produce o creștere
progresivă a concentrației (plasmatice și testiculare) a testosteronului (2-9 x a
testosteronului plasmatic timp de 3-5 zile). Pentru FSH pot exista și extracte urinare

422
 din urina femeilor aflate la menopauză: hMG care conține FSH urinar și LH sau FSH
urinar înalt purificat sau recombinant.
Tratamentul începe cu 1000 - 2500 UI de hCG de două ori pe săptămână timp de 12-
24 săptămâni. În anumite cazuri, hCG singur poate induce spermatogeneză. La
persoanele care nu au FSH endogen suficient, tratamentul continuă cu administrarea
concomitentă de 75-150 UI FSHr sau hMG de trei ori pe săptămână timp de până la 18
luni.
Dacă nu apare o sarcină spontană după 20-24 luni de tratament sau la opt luni după
obținerea unei concentrații de spermatozoizi de 5x106 /ml, se poate lua în considerare
procedura de reproducere asistată. Terapia cu gonadotropină poate fi inițiată în
pubertate timp de aproximativ 6 luni în cazuri selectate, cu hipogonadism profund și
volum testicular foarte redus, urmată de terapie cronică cu testosteron care vizează
conservarea fertilității.

Prognostic – bun (inclusiv pentru fertilitate).

ALTE HIPOGONADISME HIPOGONADOTROPE

Sindromul Prader Willi este o tulburare genetică cu defecte ale regiunii 15q11-13
de origine paternă. Incidența este de la 1 la 15.000 de nașteri. Clinic, se caracterizează
prin hipotonie musculară generalizată, obezitate prin hiperfagie dificil de controlat, risc
de diabet zaharat, statură mică (înălțimea adultului de 155 cm), retard mental moderat
cu IQ de 60-70, micropenis, criptorhidie unilaterală sau bilaterală.

Sindroamele Lawrence Moon și Bardet Biedl sunt tulburări genetice cu o

transmitere recesivă autosomală, caracterizate prin obezitate, distrofia retiniană
progresivă și retard mental. La acești pacienți, sdr. Brader-Biedl asociază hexadactilie și
sdr. Lawrence-Moon, afectare neurologică cu ataxie spastică și paraplegie. În ambele
afecțiuni, se asociază hipoplazie genitală și hipogonadism: criptorhidie și un penis mic,
înfundat în masa de țesutul grasos pubian.

Deficitul parțial de LH (Fertility Eunuch Syndrome, sdr. Pasqualini) se

caracterizează prin habitus eunuchoid, ginecomastie și spermatogeneză redusă. FSH
este normal cu nivele de LH si testosteron scăzut. Testosteronul scăzut explică
hipospermatogeneza. Administrarea de Gn-RH sau hCG duce la normalizarea secreției
de testosteron și spermatogeneza normală.
Hipogonadismul hipogonadotrop poate fi, de asemenea, consecința prolactinoamelor și
a altor cauze ale hiperprolactinemiei. 96% din tumorile hipofizare netratate se
asociază cu hipogonadism. După intervențiile pentru tumorile hipofizare,
hipogonadismul apare la 91% dintre pacienți, iar iradierea se soldează cu deficit gonadic
secundar în 50% din cazuri.

423
 Figura 7. Hipogonadism hipogonadotrop cu ginecomastie, criptorhidism bilateral și
micropenis

HIPOGONADISMUL HIPERGONADOTROP
SINDROMUL KLINEFELTER

DEFINIȚIE
Sindromul Klinefelter este cea mai frecventă formă de hipogonadism
hipergonadotrop prepubertal și se referă la un grup de tulburări cromozomiale în care
cariotipul masculin normal, 46XY, are cel puțin un cromozom X suplimentar - 47XXY.
Alte aneuploidii cromozomiale sexuale sunt 48XXYY, 48XXXY, 49XXXXY, dar sunt
mai puțin frecvente. Numărul de cromozomi X este corelat cu severitatea fenotipului.

INCIDENȚA
Cariotipul 47XXY apare în aproximativ 1/500 -1/1000 de nou-născuți de sex
masculin. Un cromozom X suplimentar poate fi găsit la 0,2% la nou-născuți și la 0,45-
2,5% dintre subiecți cu retard mental. Poate fi cauza a 20% dintre azoospermii și este
identificat frecvent în rândul bărbaților cu tulburări de comportament sau delicvenți.
Până la două treimi din cazuri pot fi nediagnosticate, dar procentul poate fi îmbunătățit
în viitor prin utilizarea testelor prenatale neinvazive (NIPT).

424
ETIOLOGIE

Un cromozom X suplimentar rezultă din non-disjuncția meiotică maternă (2/3 din

cazuri) sau în timpul nedisjuncției post-zigotice în diviziunile mitotice embrionare
timpurii. Celulele germinale testiculare sunt prezente în testiculele prepubertale, dar
degenerează rapid în perioada pubertății, ceea ce duce la hialinizarea și fibroza tubilor
seminiferi. Testiculele devin foarte ferme, mici, fără producție de spermă - azoospermie.
Celulele Leydig sunt normale ca număr, dar hiperplastice, cu secreție de testosteron
deficitară. Ca rezultat, FSH este remarcabil crescut, testosteronul scăzut sau spre limita
inferioară a normalului, LH este, de asemenea, crescut ducând la creșterea activității
aromatazei, cu sinteza crescută de estrogeni și apariția ginecomastiei în 60% din cazuri.
Dozarea suplimentară a genei SHOX în regiunea pseudoautosomală a cromozomului X
duce la statură înaltă, la membre lungi și la un raport redus al segmentului
superior/inferior. Fiziopatologia aspectelor neuropsihologice observate în KS nu este
încă explicată.
ASPECTE CLINICE
 Până la pubertate, sindromul Klinefelter poate fi suspect la băieții cu criptorhidie,
hipotonie, probleme de comportament și neurologice (dificultăți de vorbire,
probleme de memorie, deficit de atenție).
 pubertatea întârziată și incompletă și caracterele sexuale secundare:
o statură înaltă (membre lungi, raport redus segment superior/ inferior
datorită dozei suplimentare a genei SHOX în regiunea pseudoautosomală a
cromozomului X și din cauza pubertății întârziate) sau aspect ginoid
(șolduri largi).
o masa musculară normală sau redusă, rezistența musculară redusă.
 pilozitate facială redusă sau absentă, pilozitate corporală absentă și formă
triunghiulară a pilozității pubiene (ca la femei).
 ginecomastie la 38% dintre pacienți
 dimensiune cvasi-normală a penisului, dar cu testicule mici, ferme, insensibile
(aproximativ 4 ml) - aspect clasic.
 disfuncție erectilă care se agravează odată cu înaintarea în vârstă.
 Infertilitate.
 tremor de intenție (20-50% din cazuri).
 IQ în general între 85 până la 90, dar cu dezvoltare verbală limitată, deficit de
atenție, dificultăți de învățare și probleme auditive.
 probleme de comportament și în relațiile interumane.

BIOLOGIC:

 FSH foarte crescut, LH la limita superioară sau crescut, testosteron la limita

inferioară sau scăzut și odată cu vârsta, anemie ușoară.
 azoospermie în aproximativ 90% din cazuri, oligospermie severă în restul
cazurilor.
425
  densitate osoasă scăzută.
 diagnostic genetic - cariotipul este obligatoriu. Testele prenatale non-invazive
(NIPT) care analizează ADN-ul extracelular liber în primul trimestru de sarcină
pot detecta anomalii ale cromozomilor sexuali; cariotipul de confirmare postnatală
este obligatoriu pentru diagnostic.

Diagnostic diferențial– alte cauze ale hipogonadismului hipergonadotrop în special

orhita pubertară (cariotip normal).
Evoluție, complicații, comorbidități: Pacienții cu KS pot dezvolta mai frecvent:
 tiroidită autoimună
 obezitate, toleranță scăzută la glucoză și diabet zaharat
 boli pulmonare cronice
 accidente tromboembolice
 epilepsie
 osteoporoză
 germinom mediastinal, limfom non-Hodgkin. La pacienții cu ginecomastie există
un risc mai crescut de cancer de sân.
Speranța de viață se reduce cu 11,5 ani comparativ cu populația generală din cauza
bolilor cardiovasculare, pulmonare și cele infecțioase.

Tratamentul se realizează cu testosteron pentru dezvoltarea completă și menținerea

caracterelor sexuale secundare și a comportamentului sexual. Tratamentul pentru
infertilitate s-a schimbat drastic în ultimii 15 ani, deși sarcina spontană rămâne extrem
de rară. Prin microchirurgie cu biopsii testiculare, extracția spermatozoizilor și metodele
de reproducere (ICSI) este posibilă pentru a permite pacienților KS să aibă un copil
biologic. Testele prenatale genetice sunt recomandate din cauza unui risc crescut de
aneuploidie, nu numai a cromozomilor sexuali, ci și a cromozomilor 18 și 21. Subiecții
cu agresivitate ridicată au nevoie de o urmărire atentă și din cauza terapiei cu
testosteron.

ALTE HIPOGONADISME

Arsuri mari, boli cronice și grave, proceduri chirurgicale extinse pot provoca
hipogonadism hipogonadotrop tranzitor sau permanent.
În infecția cu HIV, hipogonadismul masculin este frecvent datorită leziunii
infecțioase și infiltrative la nivel testicular, dar și la nivel hipofizar (infecție virală,
infecții oportuniste, neoplazie asociată cu infecția HIV - sarcom Kaposi sau limfom
Burkitt), tratamente pentru infecția HIV sau boli asociate (Ketoconazol, acetat de
megestrol), scăderea testosteronului biodisponibil. Este asociat cu o scădere
semnificativă a forței și masei musculare și în cele din urmă cu sarcopenie.
Exercițiile fizice intense pot scădea secreția pulsatilă de GnRH / LH.
Alcoolismul cronic crește conversia hepatică a androgenilor în estrogeni,
hiperprolactinemia și deficit testicular intrinsec prin efectul toxic al alcoolului.

426
 În toate situațiile asociate cu SHBG ridicat există o scădere a testosteronului
biodisponibil cu raport anormal androgeni/estrogeni și ginecomastie: hipertiroidism,
ciroză hepatică, tumori care secretă estrogeni.

Tabel 8. Tratamentul hipogonadismelor masculine

Medicament Doze Efecte adverse Observații

STIMULAREA CREȘTERII ȘI A DEZVOLTARII CARACTERELOR
SEXUALE SECUNDARE ÎN CAZUL PUBERTĂȚII ÎNTARZIATE /
HIPOGONADISMULUI PREPUBERTAR
Testosteron 50-100 mg pe
enantat testosteron lună i.m., cu o
cipionate creștere
progresivă până
la atingerea dozei
de adult
hCG 1000-2000
(gonadotropina U.I.s.c. sau i.m.
corionică săptămânal până
umană ) la atingerea dozei
de adult
LH-RH 2-40 micrograme
(Luteinizing- / puls s.c. la 2 ore
hormone-releasing cu ajutorul unei
hormone) pompe automate,
perfuzie automate
de infuzie
MENȚINEREA CARACTERELOR SEXUALE SECUNDARE,
STIMULAREA LIBIDOULUI ȘI POTENȚEI
Testosteron 100–200 mg la 2 Fluctuații mari ale Urmarirea
enantat sau săptămâni sau 50– concentrației de nivelului
cipionat 100 mg pe testosteron testosteronului
săptămână între 2
administrări
Testosteron 1000 mg i.m. la A doua injecție se Dozarea nivelului
undecanoat fiecare 10-14 administrează la 6 de testosteron
săptămâni săptămâni după imediat înainte de
prima injecție, iar, următoarea
ulterior, la injecție
intervale de 12 Testosteron la
săptămâni limita inferioară a
normalului
Testosteron în Plasturi ce fără transfer Dozarea
aplicații locale eliberează 2 sau 4 posibil cu apariția testosteronului la
sub formă de mg de iritației/eritem 3-12 ore după
plasturi testosteron/24h cutanat (33%) aplicare
427
 2 - 6 mg/zi
Testosteron gel 50-100mg/zi Risc de transfer la Dozare de
copii și femei testosteron la cel
Concentrație puțin o săptămână
constantă a de tratament ; la
testosteronului 2-8h de la aplicare
seric
Testosteron în 30mg x 2 /zi Administrare
aplicații pe aplicat pe gingii frecventă, iritație
mucoasa bucală gingivală
Testosteron 40mg x 2-3 /zi Metabolizare
undecanoat oral după masă hepatică
Pelete de 75 mg pelet Implante
testosteron 150–450 mg la 3– subcutanate la
(implante 6 luni nivelul fesei,
subcutanate) peretelui
abdominal inferior
sau coapsei
Risc de
« extrudare « ,
infecții, fibroză la
nivelul locurilor
de implantare
Formulă nouă  testosteron gel hidro- alcoolic 2.5% (Testocur) Germany
 testosteron cremă fără alcool (AndroForte 5, 50 mg/mL)
Australia
INIȚIEREA ȘI MENȚINEREA SPERMATOGENEZEI
hCG 1000-2500 U.I.
(Brevactacid, ,i.m. sau s.c. de 2-
Pregnyl) 3 x/săptămână 6-
12 luni
FSHr (Gonadal F, 75-150-225 U.I., Tratamentul cu
Puregon) i.m. sau s.c. x 3 FSH va fi inițiat
/săptămână după 3-6 luni de
asociat cu hCG tratament doar cu
1000-2500UI x 2- hCG
3/săptămână 6-18
luni

428
 HIPOGONADISMUL CU DEBUT TARDIV (LOH)

DEFINIȚIE: sindromul clinic și biochimic asociat cu înaintarea în vârstă, caracterizat

prin trei simptome sexuale tipice (disfuncție erectilă + reducerea dorinței sexuale +
scăderea erecției matinale) și scaderea nivelurile serice de testosteron.

CLINIC
Pentru a confirma diagnosticul de LOH este obligatorie evaluarea nivelurilor de
testosteron. ANDROTEST este un instrument util pentru investigarea simptomelor
sexuale și prezența comorbidităților legate de hipogonadism.
• pierderea libidoului și a activității sexuale, disfuncția erectilă, scăderea
erecțiilor spontane;
• ginecomastie;
• stări depresive, tulburări de somn, lipsă de concentrare, distimie;
• bufeuri;
• fractură determinată de traumatism minor;
• densitate minerală osoasă scăzută;
• scăderea energiei, scăderea performanțelor fizice cu forță musculară redusă și
creșterea grăsimii abdominale.

BIOLOGIC
Nivelul de testosteron la bărbatul vârstnic: cel puțin 2 măsurători înainte de 10
dimineața. Dozarea testosteronul total rămâne obligatorie și se va calcula testosteronul
liber la pacientii borderline(http://www. issam.ch).

DIAGNOSTIC
Scăderea erecției matinale, a dorinței sexuale și disfuncția erectilă (minimum trei
simptome sexuale) cu un nivel T total sub 11 nmol / L și T liber<225 pmol / L este
considerat drept criteriul minim pentru diagnosticul LOH. Societatea de Endocrinologie
recomandă screening-ul pentru T scăzut la subiecți cu disfuncție erectilă, boli
hipotalamice / hipofizare, la subiecții care iau medicamente care interferează cu
eliberarea sau acțiunea T, afecțiuni metabolice și boli, cum ar fi T2DM, HIV și boala
pulmonară cronico-bstructivă.

TRATAMENT
Terapia de substituție cu testosteron poate fi luată în considerare la bărbații cu vârstă
peste 50 de ani, dacă au manifestări clinice ale deficitului de androgeni + nivel scăzut al
testosteronului biodisponibil sau liber + fără contraindicații pentru tratament.
Testosteronul transdermic este prima alegere, deoarece imită variațiile fiziologice
diurne. Tratamentul de substituție ar trebui să normalizeze nivelul de testosteron cât mai
aproape de fiziologic și ar trebui să evite nivelurile suprafiziologic, precum cele
subnormal scăzute. Substituția cu geluri transdermice și testosteron undecanoate
intramuscular, dacă este administrat corect, duce la niveluri fiziologice de testosteron.
429
 Monitorizare: pacienții cu LOH care beneficiază de TRT trebuie monitorizați
regulat pentru evitarea efectelor adverse la 3, 6 și 12 luni de la inițiere și, apoi, anual.
Obiectivele supravegherii:
 starea de bine, dorința și activitatea sexuală;
 măsurarea concentrațiilor serice de testosteron, hemoglobină și hematocrit,
antigen specific prostatei (PSA) și examen digital rectal și, bianual, densitatea
minerală osoasă.
Contraindicații
 carcinom de prostată: testosteronul nu determină cancer de prostată, dar poate
susține creșterea acestuia;
 cancer de sân;
 policitemie (care poate duce la tromboembolism), hematocrit>50%;
 simptome severe ale tractului urinar asociate cu HBP, nodul sau indurație ale
prostatei neevaluate, PSA> 4 ng / ml;
 insuficiență cardiacă congestivă necontrolată;
 apnee în somn.

SINDROMUL DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI

Receptorul de androgeni este un membru al factorului de transcripție dependent de

ligand din familia receptorilor nucleari. Peste 400 de mutații au fost descrise la acest
nivel, cele mai multe pe regiuni care codifică zona de legare hormonală și zona de
legare ADN. Mutațiile care provoacă la nivelul genei AR defect complet duc la AIS
complet (CAIS), în timp ce mutațiile cu funcție AR reziduală determină AIS parțială
(PAIS).
Gradul de rezistență la androgeni explică multiplele fenotipuri:
Indivizii cu insensibilitate completă la androgeni (CAIS, sindrom Morris) au
inversare sexuală XY cu fenotip feminin, fără ambiguități și identitate de gen feminin.
La pubertate, testosteronul testicular nu este activ ca androgen (absența părului pubian,
axilar sau corporal, nu are acțiuni la nivelul organelor genitale); este transformat în
estrogen și acționează la nivelul receptorilor estrogeni cu dezvoltarea sânilor. Există un
vagin care se termină intr-un culoar orb de sac, fără uter din cauza regresiei normale a
canalelor Müllerian (AMH secretat de testicule); pacientul are amenoree primară.
Uneori, testiculele sunt descoperite în labiile mari. Diagnosticul este genetic, iar
abordarea terapeutică este de a lăsa testiculele in situ până la sfârșitul pubertății pentru
feminizare completă și orhidectomie după pubertate, din cauza riscului de malignitate.
Prevalența sindromului complet de insensibilitate la androgeni variază de la 1:20.400 la
1:,99.100 bărbați genetic. După gonadectomie este necesară substituția estrogenică
pentru a obține o funcție sexuală adecvată și o calitate optimă a vieții. De asemenea,
este recomandată consilierea psihologică.
Insensibilitate parțială la androgeni (PAIS). Fenotipul PAIS depinde de gradul
funcției AR reziduală, variind de la organele genitale de sex masculin până la
submasculinizare severă, asemănătoare organelor genitale feminine: clitoromegalie,
fuziune parțială labială, un fenotip feminin cu dezvoltare mamară și pilozitate pubiană
430
normală, amenoree primară. Sindromul Reifenstein este o variantă a insensibilității
parțiale la androgeni cu organe genitale masculine, hipospadias perineoscrotal,
pilozitate sexual-dependentă normală și ginecomastie. Managementul PAIS, inclusiv
realocarea de gen, este foarte complex.
Forma ușoară are fenotip masculin cu virilizare redusă și infertilitate (oligo- sau
azoospermie).
Important pentru patologia receptorilor androgeni este, de asemenea, polimorfismul
glutaminei (codificată de CAG) în domeniul de transactivare: expansiunea progresivă a
repetării CAG în receptorul androgenic determină scăderea activității receptorilor
(amiotrofia spino-bulbară legată de X sau boala Kennedy), iar numărul redus de repetari
CAG poate crește riscul apariției și evoluției cancerului de prostată.
< 22 repetări- risc cancer de prostată
22-28 repetări – fertilitate normală
28-40 repetări – infertilitate
> 40 repetări–Sindromul Kennedy
Sindromul Kennedy (amiotrofia spino-bulbară legata de X) debutează
aproximativ la 20-40 de ani, cu deficit neurologic progresiv: crampe musculare,
tulburări musculare, slăbiciune a grupelor musculare proximale, atrofie musculară,
disartrie și disfagie. Infertilitatea se datorează atrofiei testiculare. Ginecomastia este de
asemenea descrisă.

DEFICIT DE 5α- REDUCTAZĂ

Există 3 tipuri de 5α- reductază (5αR) codificate de diferite gene:

 tipul 1 (gena SRD5A1 la crs 5), responsabil de sinteza DHT la nivel hepatic,
tegumentar și în prostată;
 tipul 2 (gena SRD5A2 la crs 2) care asigură conversia T în DHT la nivelul
epididimului, veziculelor seminale, pielii organelor genitale, foliculii de păr și
prostată;
 tipul 3 (gena SRD5A3) descrisă recent, nu este legată de virilizarea masculină, ci
de o tulburare congenitală autosomal recesivă rară, a glicozilării.
Au fost raportate peste 50 de mutații ale genei 5- alfa-reductază-2. Deficitul de tip 2 5α-
reductază determină organe genitale externe ambigue cu:
- un fenotip feminin
• discret virilizat la naștere (hipospadias perineoscrotal, scrot cu aspect
asemănător labiilor, pseudo-vagin, clitoromegalie sau micropenis)
• mase inghinale sau labiale bilaterale - testicule
• inițial, copiii sunt crescuți ca fete. Cu toate acestea, la pubertate, apar virilizări
somatice, mărirea clitorisului la un micropenis, pilozitate sexuală masculină,
creșterea masei musculare a corpului, adâncirea vocilor lor.
Adolescenții și adulții afectați au părul facial minim, lipsă de acnee sau pierderea
temporară a părului, fără dezvoltare mamară, prostată mică, micropenis funcțional.
Identitatea de gen este feminină în copilărie și virează spre masculinitate la pubertate.

431
Diferențierea ductului Wolffian este normală cu vezicule seminale, vas deferent și
epididim, prostata este rudimentară și displazică, testiculele rămânând necoborate. Nu
există structuri Mülleriene. Infertilitatea se datorează testiculelor criptorhidice.
Sindromul are o transmisie autozomal recesivă. Diagnosticul se bazează pe un raport T /
DHT bazal crescut și după testarea stimulării cu gonadotropină corionică umană (hCG).

INFERTILITATEA MASCULINĂ

DEFINIȚIE

Infertilitatea este incapacitatea unui subiect sau a unui cuplu de procreere la un an de

contact sexual neprotejat, regulat. Șansa unei sarcini spontane pentru un cuplu tânăr și
sănătos este de 20-25% pe fiecare ciclu. Fecundabilitatea scade odată cu vârsta femeii
de peste 35 de ani, iar durata infertilității este un factor prognostic important.

INCIDENȚA

10-15% dintre cupluri sunt infertile

Femeia în 35% din cazuri
Bărbatul în 30% din cazuri
Ambii parteneri sunt implicați în 20% din cazuri
În 15% din cazuri, nu poate fi identificată o cauză de infertilitate.
Recomandarea pentru inițierea investigațiilor privind infertilitatea masculină este de
minim 12 luni de infertilitate, dar poate începe mai devreme dacă partenerii au vârstă
înaintată (> 35 de ani pentru femeie și> 45 de ani pentru barbat); dacă există un istoric
de criptorhidie, intervenții chirurgicale sau infecții în zona urogenitală, chimioterapie
sau iradiere pentru boli oncologice, etc.

ETIOLOGIE

Infertilitatea masculină poate fi „secretorie” prin anomalii ale spermatogenezei sau

„excretorie” prin tulburări ale transportului spermatozoizilor prin tractul genital. Se
poate însoți de deficit de virilizare atunci când tulburarea epiteliului germinal este
însoțită si de disfuncția celulelor Leydig sau cu virilizare normală (vezi tabelul nr.9).

432
 Tabel 9. Etiologia infertilității masculine

Infertilitate cu virilizare deficitară Infertilitate cu virilizare normală

cauze hipotalamo-hipofizare
Sindrom Kallmann Deficit izolat FSH
Sindrom Prader Willi CAH
Ataxia cerebeloasă Utilizarea cronică de androgeni
CAH netratate
Mutații ale receptorului pentru GnRH
Mutații ale subunității beta FSH/LH
Sindrom Cushing
Hiperprolactinemia
Hemocromatoza
Înfometare, boli cronice
Cauze testiculare
Mutații ale receptorului pentru LH Aplazia celulelor geminale
Sindrom Klinefelter ”Spermatogenic arrest”
Sindrom XX masculin Microdeleții ale cromozomului Y
Anorhidie bilaterală Mutații ale receptorului pentru FSH
Criptorhidia
Varicocel
Sindromul cililor imobili
Orhita Infectii cu agenți: Mycoplasma,
Traumatism testicular Chlamydia
Iradiere Iradiere, medicamente (sulfasalazina)
Medicamente (spironolactonă, ketokonazol, Toxine
ciclofosfamida) Autoimunitatea
Toxine
Autoimunitatea
Granulomatoza
Boli sistemice
Insuficiență hepatică Febră
Insuficiență renală Boala celiacă
Anemia sickle Paraplegia
HIV
Boli autoimune (RP, SA)
Boli neurologice ( distrofia miotonică,
paraplegia, distrofia musculară spinal-
bulbară)
Rezistența la androgeni
Virilizare absentă/deficitară doar infertilitate
fibroza chistică, aplazie congenitală a
ductelor deferente, veziculelor seminale,
hernie inghinală operată în copilărie,
expunere la DES.
433
ANAMNEZA ȘI EXAMENUL CLINIC

Se va realiza o anamneză riguroasă cu o atenție specială asupra istoricului sexual și a

sarcinilor, a bolilor genitale (torsiune testiculară, traume, tumori, varicocel sau
criptorhidie, infecții, etc.), terapii actuale, boli din copilărie și probleme medicale sau
chirurgicale actuale. Examenul clinic poate fi normal sau poate evidenția semne de
hipogonadism, absența unui testicul în scrot sau cicatrici de la chirurgie inghinală,
volum testicular redus, prezența unui varicocel, indurarea penisului sau hipospadias
(vezi examenul genital masculin).

BIOLOGIC se va doza FSH, testosteron, PRL și spermograma. Algoritmul de

diagnostic este prezentat mai jos.

Numar anormal al
spermatozoizilor

T scazut,
T normal, T scazut, T normal,
FSH FSH crescut FSH scazut FSH normal
crescut
Insuficienta
Absența
testiculara PRL, LH OAS
spermatogenezei
primara

cariotip/ LH scazut, AAS,

Microdeletii, LH scazut,
consult Infectii,
cariotip PRL normala PRL crescuta
genetic varicocel

tratament cu
Biopsie Tratament
gonadotropi,
testiculara cabergolina
GnRH puls

ICSI/adoptie

Figura 8. Algoritm de diagnostic al infertilității masculine (OAS-

oligoastenozoospermie, ASA- anticorpi antispermatozoizi)

TRATAMENT

De-a lungul anilor, s-au încercat numeroase medicamente pentru infertilitatea

masculină. Cu excepția cazurilor concrete, niciunul dintre acestea nu s-a dovedit
eficace. Practic, în cazul tulburărilor de spermatogeneză cu FSH crescut, oligospermie
severă sau azoospermie și obstrucția canalelor ejaculatoare, singura metodă terapeutică
este reproducerea asistată. Tratamentele empirice continuă să fie administrate, deoarece
metodele de reproducere asistată rămân foarte scumpe, dar și din punct de vedere
434
tehnic, o creștere a numărului de spermatozoizi și a motilității, insuficiente pentru o
sarcină spontană, pot fi suficiente pentru a aplica o metodă de reproducere asistată cu un
preț mai mic sau poate permite folosirea spermei în urma ejacularii pentru ICSI (mai
bine decât spermatozoizilor din biopsia testiculară). Ultimele cercetări ofera o nouă
speranță prin metode hormonale post-receptor sau tratamente genomice.

Preventie
 schimbarea stilului de viață: pierderea în greutate, în special la cei cu IMC> 30
kg / m2, evitarea fumatului și consumului de alcool în exces;
 evitarea expunerii la substanțe toxice (lacuri, vopsele, insecticide) prin
utilizarea măștilor, evitarea expunerii zonei scrotale la temperaturi ridicate;
 tratamentul chirurgical al testiculului necoborât în primele 6-12 luni de viață.

Tratament:
1. GnRH, gonadotropin hCG / FSHr- este tratamentul de elecție în cazurile
de hipogonadism hipogonadotrop. Terapia poate fi inițiată în unele cazuri numai cu
hCG timp de 3-6 luni, după care se asociaza FSHr 3-24 luni; FSHr poate fi oprit și
tratamentul se continuă doar cu hCG (hCG poate susține spermatogeneza prin
stimularea secreției de testosteron).
Androgeni - utilizarea unică este contraindicată în tratamentul infertilității
masculine din cauza efectului inhibitor la nivel hipofizar.
2. Antiestrogenii - Clomifen, Tamoxifen sunt modulatori selectivi ai
receptorilor de estrogen care au acțiune anti-estrogen; prin concurența cu estrogenii,
prin legarea de receptorul lor, crește secreția de GnRH, crescând astfel LH și FSH. Cele
mai multe studii randomizate nu au determinat eficacitatea semnificativă a
tamoxifenului sau clomifenului în tratamentul infertilității masculine.
3. Inhibitori de aromataza - aromataza transformă testosteronul în estradiol
în diferite țesuturi, în special în grăsimi. Inhibitorii de aromatază scad nivelul
estradiolului prevenind feedback-ul inhibitor și determinând creșterea secreției de
GnRH; utilizarea lor este ineficientă în infertilitatea masculină (cu excepția cazurilor de
infertilitate cu un raport testosteron / estradiol scăzut - sindromul Klinefelter).
4. Alte preparate: Kalicreina, pentoxifilina, antioxidanți - vitamina C,
vitamina E, glutation, acid folic, sulfat de Zn, Carnitine (L-carnitina și L-acetilcarnitina)
nu îmbunătățesc rata sarcinilor, însă există studii care demonstrează că unele dintre ele
au un efect particular asupra parametrilor spermatici.
Tehnici de reproducere asistata (ART)
Procrearea asistată medical (MAP) include inseminarea artificială intrauterină (IA-
IU), fertilizarea in vitro (FIV) și fertilizarea in vitro cu injecție intracitoplasmatică de
spermă (FIV-ICSI) cu transferul ulterior al ovulului fecundat în uter.
1. Inseminarea artificială în uter - cea mai utilizată metodă datorită tehnicii relativ
simple și a indicațiilor multiple. Condiția este de a obține un număr optim de 1
milion de spermatozoizi mobili. Trebuie practicat cât mai aproape de ovulație.

435
 Sincronizarea perfectă a însămânțării cu ovulație, este una dintre dificultățile
tehnicii și condiționează în parte rezultatele obținute.
2. Fertilizarea in vitro și transferul embrionilor (FIV) include: recrutarea și
dezvoltarea mai multor foliculi (peste 8) și inducerea ovulației, recoltarea și
tratamentul spermatozoizilor cu o oră înainte de puncția ovariană, puncția
foliculilor maturi eco-ghidată, fertilizarea artificială in vitro și urmărirea
culturii timp de 48 de ore cu transferul intrauterin al oului în stadiul morulei (la
48-72 ore) sau al blastocistului (Z5-Z6). Aceste tehnici necesită 100.000 de
spermatozoizi mobili.
3. Fertilizarea in vitro prin injecție intracitoplasmatică a spermatozoizilor (FIV-
ICSI) presupune, pe lângă tehnica FIV clasică, injecția unui spermatozoid în
citoplasma ovocitului folosind o micropipetă. Aceste tehnici necesită un număr
redus de spermatozoizi (10-20 de spermatozoizi).
4. TESE-ICSI (Testicular sperm extraction) presupune un FIV-ICSI cu
spermatozoizii recrutați chirurgical de la nivel testicular prin microchirurgie.
Atât FIV, cât și FIV-ICSI sunt asociate cu un risc crescut de anomalii congenitale
comparativ cu sarcinile naturale: malformații congenitale în cadrul sistemul
circulator, despicatura labială și palatină, sistemul digestiv, hipospadias și anomalii
ale sistemul nervos.

Referințe
1. *** WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen
FIFTH EDITION 2010 Ishikawa 5th edn. WHO press,
Geneva.http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241547789_eng.pdf
2. Adamopoulos DA, Pappa A, Billa E, et al. Effectiveness of combined tamoxifen
citrate and testosterone undecanoate treatment in men with idiopathic
oligozoospermia. Fertil Steril. 2003 Oct;80(4):914-20
3. Akcan N, Poyrazoğlu Ş, Baş F, Bundak R, Darendeliler F. Klinefelter Syndrome in
Childhood: Variability in Clinical and Molecular Findings. J Clin Res Pediatr
Endocrinol. 2018 Jun 1;10(2):100-107
4. Anawalt B. Approach to Male Infertility and Induction of Spermatogenesis J Clin
Endocrinol Metab. 2013 Sep; 98(9): 3532–3542
5. Balercia G, Regoli F, Armeni T, et al. Placebo-controlled double-blind randomized
trial on the use of L-carnitine, L-acetylcarnitine, or combined L-carnitine and L-
acetylcarnitine in men with idiopathic asthenozoospermia. Fertil Steril. 2005
Sep;84(3):662-71
6. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone Therapy in Men With
Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol
Metab. 2018 May 1;103(5):1715-1744
7. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Task Force, Endocrine Society.
Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine
Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jun;95(6):2536-
59.

436
8. Bhasin S. Approach to the infertile man. J Clin Endocrinol Metab. 2007
Jun;92(6):1995-2004
9. Binder G, Schweizer R, Blumenstock G, Braun R. Inhibin B plus LH vs GnRH
agonist test for distinguishing constitutional delay of growth and puberty from
isolated hypogonadotropic hypogonadism in boys. Clin Endocrinol (Oxf). 2015
Jan;82(1):100-5
10.Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, et al. Expert consensus document: European
Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism--pathogenesis,
diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015 Sep;11(9):547-64
11.Bonomi M, Rochira V, Pasquali D, et al. Klinefelter Italian Group (KING).
Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism. J
Endocrinol Invest. 2017 Feb;40(2):123-134
12.Bouvattier C, Maione L, Bouligand J, et al. Neonatal gonadotropin therapy in male
congenital hypogonadotropic hypogonadism. Nat Rev Endocrinol. 2011 Oct
18;8(3):172-82
13.Braunstein GD Testes in David G. Gardner, Dolores Shoback, Greenspan’s Basic &
Clinical Endocrinology 9th ed. 2011, The McGraw-Hill Companies:395-423
14.Brinkworth M.H., Handelsman D.J. Enviromental influences on male reproductive
health in Nieschlag E., Behre H.M. (eds), Andrology– Male Reproductive Health ans
Dysfunction II nd edition, Springer Berlin, 2000: 254-266
15.Colpi GM, Francavilla S, Haidl G, et al. European Academy of Andrology guideline
Management of oligo-astheno-teratozoospermia. Andrology. 2018 Jul;6(4):513-524
16.Condorelli RA, Cannarella R, Calogero AE, La Vignera S. Evaluation of testicular
function in prepubertal children. Endocrine. 2018 Nov;62(2):274-280
17.Conte FA, Grumbach MM, Disorders of Sex Determination and Differentiation in
David G. Gardner, Dolores Shoback, Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology
9th ed. 2011, The McGraw-Hill Companies:479-526
18.Cooper GT Semen Analysis in Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (eds).
Andrology Springer; 3rd ed. 2010:125-138
19.Corona G, Rastrelli G, Vignozzi L, et al. How to recognize late-onset hypogonadism
in men with sexual dysfunction. Asian J Androl. 2012 Mar;14(2):251-9
20.Coutant R, Biette-Demeneix E, Bouvattier C, et al. Baseline inhibin B and anti-
Mullerian hormone measurements for diagnosis of hypogonadotropic hypogonadism
(HH) in boys with delayed puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2010
Dec;95(12):5225-32
21.Cunningham GR, Toma SM. Clinical review: Why is androgen replacement in males
controversial? J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jan;96(1):38-52
22.Davey RA, Grossmann M. Androgen Receptor Structure, Function and Biology:
From Bench to Bedside. Clin Biochem Rev. 2016 Feb;37(1):3-15
23.De Kretser DM, Baker HW. Infertility in men: recent advances and continuing
controversies. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Oct;84(10):3443-50
24.Dimopoulou C, Ceausu I, Depypere H, et al. EMAS position statement: Testosterone
replacement therapy in the aging male . Maturitas. 2016 Feb;84:94-9
25.Dohle G, Arver S, Bettocchi C, Jones T, et al. EAU guidelines on male
hypogonadism. Arnhem, The Netherlands: European Association of Urology; 2016

437
 https://uroweb.org/ wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Male-Hypogonadism-
2016. Pdf
26.Du J, Li FH, Guo YF, Yang LM, Zheng JF, Chen B, Zhu JS, Liu Q. Differential
diagnosis of azoospermia and etiologic classification of obstructive azoospermia:
role of scrotal and transrectal US. Radiology. 2010 Aug;256(2):493-503
27.Endo Pharmaceuticals Solutions. In: Aveed™ (testosterone undecanoate) for
testosterone replacement for treatment of hypogonadism: briefing documentation
joint meeting of Reproductive Health Drugs Advisory Committee & Drug Safety
Risk Management Advisory Committee meeting; April 18, 2013.
http://www.fda.gov/downloads/
28.Esteves S. A clinical appraisal of the genetic basis in unexplained male infertility J
Hum Reprod Sci. 2013 Jul-Sep; 6(3): 176–182.
29.Esteves SC, Agarwal A. Novel concepts in male infertility. Int Braz J Urol. 2011
Jan-Feb;37(1):5-15
30.Esteves SC, Chan P. A systematic review of recent clinical practice guidelines and
best practice statements for the evaluation of the infertile male. Int Urol Nephrol.
2015 Sep;47(9):1441-56
31.Esteves SC, Miyaoka R, Agarwal A. An update on the clinical assessment of the
infertile male. [corrected]. Clinics (Sao Paulo). 2011;66(4):691-700
32.Farhi A, Reichman B, Boyko V, et al. Congenital malformations in infants
conceived following assisted reproductive technology in comparison with
spontaneously conceived infants. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013
Aug;26(12):1171-9
33.Forti G, Krausz C. Clinical review 100: Evaluation and treatment of the infertile
couple. J Clin Endocrinol Metab. 1998 Dec;83(12):4177-88
34.Fraietta R, Zylberstejn DS, Esteves SC. Hypogonadotropic hypogonadism revisited.
Clinics (Sao Paulo). 2013;68 Suppl 1:81-8
35.Fullerton G, Hamilton M, Maheshwari A. Should non-mosaic Klinefelter syndrome
men be labelled as infertile in 2009? Hum Reprod. 2010 Mar;25(3):588-97
36.Groth KA, Skakkebæk A, Høst C, et al. Clinical review: Klinefelter syndrome-a
clinical update. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jan;98(1):20-30
37.Harrington J, Palmert MR. Clinical review: Distinguishing constitutional delay
of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism: critical
appraisal of available diagnostic tests. J Clin Endocrinol Metab. 2012
Sep;97(9):3056-67
38.Harton GL, Tempest HG. Chromosomal disorders and male infertility. Asian J
Androl. 2012 Jan;14(1):32-9
39.Hayes F, Dwyer A, Pitteloud N. Hypogonadotropic Hypogonadism (HH) and
Gonadotropin Therapy. [Updated 2013 Nov 25]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce
A, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.;
2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279078/
40.Honour JW, Savage MO. Endocrine function of the testis in Ranke MB (ed):
Diagnostic of endocrine function in children and adolescents. Basel karger 2003,
339-355
41.Huhtaniemi I. Late-onset hypogonadism: current concepts and controversies of
pathogenesis, diagnosis and treatment. Asian J Androl. 2014 Mar-Apr;16(2):192-202

438
42.Hussein A, Ozgok Y, Ross L, Rao P, Niederberger C. Optimization of
spermatogenesis-regulating hormones in patients with non-obstructive azoospermia
and its impact on sperm retrieval: a multicentre study. BJU Int. 2013 Mar;111(3 Pt
B):E110-4
43.Ishikawa T. Surgical recovery of sperm in non-obstructive azoospermia. Asian J
Androl. 2012 Jan;14(1):109-1
44.Jungwirth A., Diemer T., Dohle G. R., et al.EAU Guidelines on Male Infertility
2016, https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Male-Infertility-
2016-2.pdf
45.Kathrins M, Niederberger C. Diagnosis and treatment of infertility-related male
hormonal dysfunction. Nat Rev Urol. 2016 Jun;13(6):309-23.
46.Khatun A, Rahman MS, Pang MG. Clinical assessment of the male fertility. Obstet
Gynecol Sci. 2018 Mar;61(2):179-191
47.Khourdaji I, Lee H, Smith RP. Frontiers in hormone therapy for male infertility.
Transl Androl Urol. 2018 Jul;7(Suppl 3):S353-S366
48.Kohva E, Huopio H, Hero M, et al. Recombinant Human FSH Treatment Outcomes
in Five Boys With Severe Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism. J Endocr
Soc. 2018;2(12):1345-1356.
49.Kolettis PN. Evaluation of the subfertile man. Am Fam Physician. 2003 May
15;67(10):2165-72. Review. Erratum in: Am Fam Physician. 2003 Oct 1;68(7):1266
50.Kolon TF, Herndon CD, Baker LA, et al. American Urological Assocation.
Evaluation and treatment of cryptorchidism: AUA guideline. J Urol.
2014Aug;192(2):337-45
51.Krausz C, Hoefsloot L, Simoni M, Tüttelmann F; European Academy of Andrology;
European Molecular Genetics Quality Network. EAA/EMQN best practice
guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state-of-the-
art 2013. Andrology. 2014 Jan;2(1):5-19
52.Leaver RB. Male infertility: an overview of causes and treatment options. Br J Nurs.
2016 Oct 13;25(18):S35-S40
53.Li HJ. More attention should be paid to the treatment of male infertility with drugs--
testosterone: to use it or not? Asian J Androl. 2014 Mar-Apr;16(2):270-3
54.Li J, Al-Azzawi F. Mechanism of androgen receptor action. Maturitas. 2009 Jun
20;63(2):142-8.
55.Los E, Ford GA. Klinefelter Syndrome. [Updated 2018 Mar 20]. In:
StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018 Jan-.
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482314/
56.Massart A, Lissens W, Tournaye H, Stouffs K. Genetic causes of spermatogenic
failure. Asian J Androl. 2012 Jan;14(1):40-8
57.Matsumoto AM, Bremner WJ. Testicular Disorders in Shlomo Melmed, Kenneth S.
Polonsky,P. Reed Larsen, Henry M. Kronenberg ( editors) Williams textbook of
endocrinology 13th Edition. Elsevier, Inc.2016:694-778
58.Mau Kai C, Juul A, McElreavey K, et al. Sons conceived by assisted reproduction
techniques inherit deletions in the azoospermia factor (AZF) region of the Y
chromosome and the DAZ gene copy number. Hum Reprod. 2008 Jul;23(7):1669-78
59.McEwan IJ, Brinkmann AO. Androgen Physiology: Receptor and Metabolic
Disorders. [Updated 2016 Jun 12]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al.,

439
 editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279028/
60.Meachem SJ, Nieschlag E, Simoni M. Inhibin B in male reproduction:
pathophysiology and clinical relevance. Eur J Endocrinol. 2001 Nov;145(5):561-71.
61.Mogos V, Vulpoi C, Preda C, Ungureanu MC, et al. Gonadele in Endocrinologie. E
Zbranca (Ed) Ghid de diagnostic si tratament in bolile endocrine- editia a IIIa,
Editura Polirom, 2008:315-398
62.Moon MH, Kim SH, Cho JY, et al. Scrotal US for evaluation of infertile men with
azoospermia. Radiology. 2006 Apr;239(1):168-73
63.Navarro G, Allard C, Xu W, Mauvais-Jarvis F. The role of androgens in metabolism,
obesity and diabetes in males and females. Obesity (Silver Spring). 2015, 23(4):
713– 719.
64.Nieschlag E, Behre H, Wieacker P, et al. Disorders at the testicular level in E.
Nieschlag, H.M. Behre, S. Nieschlag (eds). Andrology—Springer; 3rd ed. 2010:
194-231
65.Nieschlag E, Lenzi A. The conventional management of male infertility. Int J
Gynaecol Obstet. 2013 Dec;123 Suppl 2:S31-5.
66.Nieschlag E. Klinefelter syndrome: the commonest form of hypogonadism, but often
overlooked or untreated. Dtsch Arztebl Int. 2013 May;110(20):347-53
67.NieschlagE, Kamischke A Empirical Therapies for Idiopathis Male Infertility in E.
Nieschlag, H.M. Behre, S. Nieschlag (eds) Andrology. Springer; 3rd ed. 2010: 457-
465
68.Pacenza N, Pasqualini T, Gottlieb S, et al. Clinical Presentation of Klinefelter's
Syndrome: Differences According to Age. Int J Endocrinol. 2012;2012:324835
69.Pan MM, Hockenberry MS, Kirby EW, Lipshultz LI. Male Infertility Diagnosis and
Treatment in the Era of In Vitro Fertilization and Intracytoplasmic Sperm Injection.
Med Clin North Am. 2018 Mar;102(2):337-347
70.Pantalone KM, Faiman C. Male hypogonadism: more than just a low testosterone.
Cleve Clin J Med. 2012 Oct;79(10):717-25
71.Patsalis PC, Skordis N, Sismani C, et al. Identification of high frequency of Y
chromosome deletions in patients with sex chromosome mosaicism and correlation
with the clinical phenotype and Y-chromosome instability. Am J Med Genet A. 2005
Jun 1;135(2):145-9.
72.Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Diagnostic
evaluation of the infertile female: a committee opinion. Fertil Steril. 2012
Aug;98(2):302-7
73.Ragheb D, Higgins JL Jr. Ultrasonography of the scrotum: technique, anatomy, and
pathologic entities. J Ultrasound Med. 2002 Feb;21(2):171-85
74.Ramalingam M., Kini S., Mahmood T. Male fertility and infertility. Obstetrics,
Gynaecology and Reproductive Medicine , Volume 24 , Issue 11: 326 – 332
75.Rastrelli G, Corona G, Bandini E, et al. Investigation on psychological symptoms
improves ANDROTEST accuracy in predicting hypogonadism in subjects with
sexual dysfunction. Int J Impot Res. 2013 Jan;25(1):34-9
76.Rey R, Josso N, Racine C. Sexual Differentiation. 2016 Jun 12. In: Feingold KR,
Anawalt B, Boyce A, et al editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA):
MDText.com, Inc.; 2000-. Available from
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279001/
440
77.Ring JD, Lwin AA, Köhler TS. Current medical management of endocrine-related
male infertility. Asian J Androl. 2016 May-Jun;18(3):357-63
78.Seggers J, de Walle HE, Bergman JE, et al. Congenital anomalies in offspring of
subfertile couples: a registry-based study in the northern Netherlands. Fertil Steril.
2015 Apr;103(4):1001-1010
79.Shah K, Sivapalan G, Gibbons N, Tempest H, Griffin DK. The genetic basis of
infertility. Reproduction. 2003 Jul;126(1):13-25
80.Sigalos JT, Pastuszak AW, Khera M. Hypogonadism: Therapeutic Risks, Benefits,
and Outcomes. Med Clin North Am. 2018 Mar;102(2):361-372.
81.Simoni M, Bakker E, Krausz C. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular
diagnosis of y-chromosomal microdeletions. State of the art 2004. Int J Androl. 2004
Aug;27(4):240-9
82.Staff, A. U. A. "The Optimal Evaluation of the Infertile Male: AUA Best Practice
Statement." 2010 https://www.auanet.org/ common/pdf/education/clinical-
guidance/Male-Infertility-d.pdf.
83.Stouffs K , Seneca S , Lissens
 W Causes génétiques d’infertilité masculine
Annales d’Endocrinologie . 2014;75:109–111
84.Takayama KI. The biological and clinical advances of androgen receptor function in
age-related diseases and cancer [Review]. Endocr J. 2017 Oct 28;64(10):933-946.
85.Thirumalai A, Berkseth KE, Amory JK. Treatment of Hypogonadism: Current and
Future Therapies. F1000Res. 2017 Jan 23;6:68
86.Trabado S, Lamothe S, Maione L, et al. Congenital hypogonadotropic
hypogonadism and Kallmann syndrome as models for studying hormonal regulation
of human testicular endocrine functions. Ann Endocrinol (Paris). 2014
May;75(2):79-87
87.Walter KN, Kienzle FB, Frankenschmidt A, et al. Difficulties in diagnosis and
treatment of 5alpha-reductase type 2 deficiency in a newborn with 46,XY DSD.
Horm Res Paediatr. 2010;74(1):67-71
88.Winters SJ. Laboratory Assessment of Testicular Function. [Updated 2016 Jan 1].
In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al., editors. Endotext [Internet]. South
Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279145/
89.Wu FC, Tajar A, Beynon JM, et al; EMAS Group. Identification of late-onset
hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med. 2010 Jul
8;363(2):123-35.
90.Yeung CH, Cooper GT – Serm Quality an function Tests in Nieschlag E., Behre
H.M., Nieschlag S. (eds). Springer; Andrology 3rd ed. 2010 edition:139-154
91.Yong EL, Loy CJ, Sim KS. Androgen receptor gene and male infertility. Hum
Reprod Update. 2003 Jan-Feb;9(1):1-7
92.Young J. Approach to the male patient with congenital hypogonadotropic
hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Mar;97(3):707-18

441
 CAPITOLUL VIII

URGENȚE ENDOCRINOLOGICE

COMA MIXEDEMATOASĂ

DEFINIȚIE

Coma mixedematoasă este stadiul final al evoluției hipotiroidiei severe netratate. De

obicei apare în lunile de iarnă, la pacienții vârstnici ce asociază patologie cardio-
vascularăși pulmonară. Rata de mortalitate este crescută, uneoridepașind 50%.
Majoritatea pacienților sunt de sex feminin, obezi, cu patologie tiroidianăasociată, cu
istoric de tratament cu iod radioactiv, iradiere a regiunii cervicale sau tiroidectomie.
Prevalența nu este pe deplin cunoscută, însăincidența este mai crescută la femei
(Femei/Bărbați = 3,5/1).

ETIOLOGIE

În majoritatea cazurilor de comă mixedematoasă istoricul pacienților relevă

antecedente de hipotiroidie (de obicei primară). Există situații în care coma
mixedematoasă este prezentarea inițială a unei hipotiroidii de lungă durată,
nediagnosticată. În evoluția către comă mixedematoasă sunt incriminați următorii
factori precipitanți: întreruperea tratamentului cu hormoni tiroidieni, expunere la frig,
infarct miocardic, tromboze cerebrale, hemoragii gastrointestinale, pneumonii, infecții
de tract urinar, traumatisme, anestezice, sedative. Sepsisul poate contribui la instalarea
comei mixedematoase, de aceea este recomandat a se păstra un grad înalt de suspiciune
clinică. Coma mixedematoasă survine frecvent la pacienți spitalizați pentru alte alte
condiții medicale.

FIZIOPATOLOGIE
Hipotiroidia de lungă durată determină o scădere a ratei metabolismului bazal și a
consumului de oxigen cu repercursiuni negative asupra tuturor aparatelor și sistemelor
(în timp, concentrația plasmaticăscazută a T4 va determina o scădere a T3 intracelular).
Efectele directe asupra sistemului nervos central și termogenezei au următoarea expresie
clinică: alterarea statusului mental, hipotermie (predictor puternic al mortalității),
scăderea răspunsului sistemului nervos central la hipoxieși hipercapnie.
Alterarea contractilității miocardice va determina scăderea volumului sistolicși a
debitului cardiac, bradicardie și hipotensiune.

442
 Hipoventilația alveolară apare consecutiv depresiei centrilor respiratori,
slăbiciunii mușchilor respiratori, obstrucției mecanice prin macroglosie, și retenției de
fluide. Disfuncția respiratorie poate fi exacerbată de prezența miopatiei și neuropatiei
hipotiroidiene.
În majoritatea cazurilor afectarea statusului mintal se manifestă sub forma unor
grade variabile de alterare a stării de conștiență,fără apariția comei propriu-zise.
Disfuncția cerebrală apare consecutiv scăderii aportului de oxigen la nivel cerebral,
reducerii capacității de utilizare a glucozei și a fluxului sanguin cerebral. Hiponatremia
(frecventă, datorată creșterii ADH plasmatic, retenției de apăși creșterii permeabiliății
vasculare) poate contribui la alterarea statusului mintal.
Anomaliile metabolice de tipul hipoglicemiei (datorate scăderii gluconeogenezei)
și riscul crescut de sângerare (consecutiv coagulopatiei dobândite) au un rol major în
patogeneza bolii.

DIAGNOSTIC CLINIC

Cum s-a mai menționat anterior, majoritatea pacienților cu comă mixedematoasă

prezintă istoric de hipotiroidie. Independent de factorul precipitant, tabloul clinic
include: fatigabilitate progresivă, creștere ponderală, intoleranță la frig, piele groasăși
palidă, constipație, letargie, somnolență, bradilalie, disfuncție cognitivă, delirium,
stupor și uneori convulsii. Examenul clinic nu relevă modificări specifice. Pacientul
poate prezenta bradicardie, hipotensiune severă, bradipnee (5-10/min), puls slab
perceptibil, diminuarea reflexelor osteotendinoaseși hipotermie (uneori până la 23̊ C –
este necesară utilizarea unor termometre speciale, cele uzuale neînregistrând temperaturi
atât de scăzute). Asocierea unei temperaturi corporale în limite normale cu tahicardie și
leucocitoză ușoară este sugestivă pentru un sindrom infecțios subiacent. Examinarea
clinică obiectivează: piele uscată, depilare, macroglosie, edem periorbitar, reflexe
osteotendinoase diminuate și uneori, cicatrice cervicală anterioară ce indică prezența
tiroidectomiei în antecedente. Adesea pot fi prezente efuziuni pericardice, pleurale sau
peritoneale cu un conținut proteic crescut.

INVESTIGAȚII

În fața unui pacient cu suspiciune clinică de comă mixedematoasă confirmarea

diagnosticului prin intermediul investigațiilor de laborator este importantă. Se vor
determina imediat TSH și fT4 plasmatic. Până la confirmarea biologică a diagnosticului,
tratamentul se va institui prompt,deoarece temporizarea acestuia agravează
prognosticul. Testele de laborator obiectivează: TSH crescut, fT4 si fT3 scăzute (TSH
scăzut cu fT4 și fT3 scăzute indică disfuncție hipotalamică sau hipofizară). Prezența
anticorpilor anti-tiroidieni indică diagnosticul de tiroidită Hashimoto și un risc crescut
pentru hipotiroidism sever.
443
 Se recomandă dozarea cortizolului plasmatic în orice moment al zilei, însă are
valoare diagnostică doar în cazul în care este foarte scăzut (˂ 3 ug/dL) sau crescut (˃20
ug/dL).Deoarece la majoritatea pacienților valoarea cortizolemiei este între aceste
valori, va fi necesară efectuarea unui test de stimulare cu ACTH pentru a evalua corect
funcția corticosuprarenalei. Cazurile cu istoric de amenoree sau impotență, depilare
pubo-axilară, mărirea în volum a șeii turcești (decelabilă imgistic prin CT/RMN) și
nivelele plasmatice scăzute a hormonilor hipofizari sugerează diagnosticul de
insuficientă hipofizară.

Creatinina serică este deobicei crescută datorită scăderii perfuziei renale.

Hipoglicemia și hiponatremia în asociere cu osmolalitate serică scazută sunt manifestări
frecvent întâlnite. Datorită hipotermiei leucocitoza poate fi absentă, iar prezența ei poate
sugera asocierea unei infecții.

Radiografia toracică poate obiectiva: semne de cardiomegalie, epanșamente pericardice,

insuficiență cardiacă congestivă sau efuziuni pleurale. ECG poate releva bradicardie,
aplatizarea sau inversarea undelor T, interval QT prelungit, aritmii atriale sau
ventriculare.

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL
Coma mixedematoasă este o urgență medicală și necesită instituirea promptă a
tratamentului, insă diagnosticul poate întâmpina dificultăți. Hipotermia poate fi intâlnită
și în alte condiții (leziuni cerebrovasculare, intoxicație acută cu alcool, cetoacidoză
diabetică, hipoglicemie, insuficiență hipofizară). De asemnea, la pacienții vârstnici,
comele de alte etiologii poate avea tablou clinic asemănător (sindrom uremic, coma
hepatică). Sindroamele însoțite de hipoventilație alveolară, șocul septic și sindromul
bolii eutiroidiene trebuie luate în considerare în diagnosticul diferențial al comei
mixedematoase.

TRATAMENT
Deoarece coma mixedematoasă reprezintă o urgență medicală, pacientul va fi
internat în unitatea de terapie intensivă (Tabel 1). Odată cu suspiciunea clinică se va
recurge la instituirea rapidă a terapiei, înaintea confirmării biologice a diagnosticului. Se
vor monitoriza regulat: gazele sangvine, ionograma, creatinina, funcția cardiacă,
temperatura rectală, tensiunea arterială, presiunea venoasă centralăși debitul urinar/oră.
Recoltarea probelor pentru TSH, fT4 și cortizol trebuie efectuată înaintea inițierii
terapiei. Explorările imagistice sunt utile pentru evaluarea prezenței infiltratului
pulmonar și al gradului de compresiune a traheei prin macroglosie.
Insuficiența respiratorie este o complicație redutabilă a comei mixedematoase.
Ventilația asistată și oxigenoterapia sunt necesare 24-48 de ore, însă la pacienții
cu boală pulmonară obstructivă cronică, patologie pulmonară concomitentă, depresie
444
respiratorie drog-indusă, suportul ventilator poate fi necesar timp mai îndelungat.
Medicul trebuie să identifice și să trateze concomitent boala precipitantă (infecție, boală
cardiacă sau cerebrovasculară, etc.).Alte măsuri generale ce trebuie aplicate la pacientul
comatos sunt: repoziționarea frecventă pentru evitarea apariției escarelor, prevenirea
aspirației și a retenției de urină. În cazurile în care este necesară antibioterapia, aceasta
se va administra după recoltarea de hemoculturi.
Hipotermia este prezentă în majoritatea cazurilor. În cazul unui pacient cu suspiciune de
comă mixedematoasă și hipotermie se recomandă metodele de încalzire pasivă. Scopul
este creșterea lentă, progresivă a temperaturii centrale (0,5̊C/ora). Metodele de încălzire
internă cu soluţii calde administrate pe sondă nazogastrică pot fi utile, iar prin
acoperirea pacientului cu pături se evită pierderile suplimentare de caldură. Încălzirea
activă externă este contraindicată, deoarece poate induce vasodilatație periferică,
redistribuția fluxului sanguin către țesuturile subcutanate și colaps vascular. O abordare
sigură și eficientă este încălzirea centrală minim invazivă. Aceasta include
administrarea de oxigen umidifiat și încălzit (la 40°C), administrarea intravenoasă de
soluţii saline încălzite, evitându-se astfel riscul de hipotensiune severă.

Tabel 1. Managementul comei mixedematoase

1.Admitere în unitatea de terapie intensivă pentru suport ventilator și

administrarea intravenoasă a tratamentului
2.Hormoni tiroidieni parenteral: doză de încărcare 300-600 μg iv, apoi 50-
100 μg/zi iv
3. Electroliți: restricție de apă în hiponatremie; evitarea supraincărcării hidrice
4. Evitarea sedativelor
5.Glucocorticoizi: necesari în hipopituitarism sau insuficiența poliglandulară
Doza: hidrocortizon, inițial 50-100 mg la fiecare 6 ore, apoi scădere treptată a
dozelor în decurs de aproximativ o săptămână (dacă valoarea inițială a
cortizolemiei este ˃ 30 ug/dl, tratamentul cu glucocorticoizi nu este necesar)
6.Hipotermie: încălzirea progresivă externă este necesară doar în cazul în
care temperatura centrală este sub 30̊ C

Alterarea clearance-ului apei libere și reducerea perfuziei renale pot cauza

intoxicație cu apă și hiponatremie de diluție. Pentru corectarea hiponatremiei,
hipoglicemiei și pentru a preveni intoxicația cu apă se administrează soluții saline
hipertone și soluții glucozate; se impune restricție hidrică și se evită utilizarea soluțiilor
hipotone. Natremia se va monitoriza cu atenție la fiecare 2-4 ore. Obiectivul este
creșterea sodiului seric cu 0.5-1 mEq/h, astfel evitându-se riscul de mielinoliză pontină
centrală.
Hipotiroidia trebuie corectată prompt prin substituție cu hormoni tiroidieni și
tratamentul perturbărilor asociate. Metoda optimă și dozele de administrare a
hormonilor tiroidieni rămân un subiect controversat, fapt explicabil prin raritatea
445
maladiei și absența trialurilor clinice. Unii clinicieni preferă administrarea de
levotiroxină (T4), în timp ce alții optează pentru terapia combinată a T4 cu liotironină
(T3). Este necesar ca medicația să fie administrată intravenos datorită absorției
gastrointestinale scăzute.
O singură doză de încărcare de levotiroxină 300-600μg iv asigură repleția rapidă, stocul
organismului fiind astfel asigurat. Ulterior, se administrează 100 ug levotiroxină iv
zilnic, până în momentul în care se poate relua administrarea medicației per os (100-
200μg/zi). Alternativa este reprezentată de administrarea liotironinei (T3) 25 μg/zi iv, la
fiecare 12 ore. Dacă nu există răspuns în 24-48 de ore se poate adăuga 10 μg de T3 iv la
fiecare 6-8 ore, dar în cele mai multe cazuri nu este necesar. Administrarea levotiroxinei
corectează hiponatremia, însă restabilirea temperaturii corporale normale poate necesita
câteva zile. La pacienții cu boală coronariană asociată, administrarea hormonilor
tiroidieni poate precipita angina pectorală, insuficiența cardiacă și aritmii cardiace.

În caz de supradozare cu levotiroxină pacienții vor prezenta semne de

hipertiroidie: palpitații, aritmii, fibrilație atrială, insomnie, tremor și agitație. Această
situație poate fi prevenită prin menținerea TSH în limite normale la pacienții ce primesc
tratament de substituție continuu. Pentru a corecta efectele adverse medicația va fi
oprită timp de 3 zile cu scăderea ulterioară a dozei zilnice.
Creșterea rapidă a ratei metabolice va suprasolicita axul corticotrop. Insuficiența
corticosuprarenală poate fi secundară (insuficiență hipofizară) sau primară, autoimună,
în cadrul unei poliimunopatii endocrine. Hipoglicemia, hipotensiunea, hiponatremia,
hiperkaliemia, hipercalcemia și eozinofilia sunt înalt sugestive pentru insuficiența
adrenală concomitentă. Până la confirmarea funcției corticosuprarenale normale prin
teste de laborator, este indicata administrarea de hemisuccinat de hidrocortizon. Se vor
administra 50-100 mg iv la fiecare 6 ore în primele 48 de ore la pacienții care primesc
doze inițiale mari de hormoni tiroidieni, pentru a preveni insuficiența
corticosuprarenaliană relativă. Dozele de hidrocortizon se vor reduce progresiv în
următoarele 5-7 zile. Dacă valoarea cortizolului seric este peste 30 μg/dL sau rezultatul
testului de stimulare cu cosyntropin (test cu ACTH) este în limite normale, supleerea cu
glucocorticoizi nu este necesara și poate fi oprită.
În absența tratamentului cu hormoni tiroidieni, hipotensiunea severă poate fi
refractară la administrarea de vasopresoare. Hipoglicemia se corectează prin
administrarea de glucoză 5% piv.

Prognosticul comei mixedematoase s-a ameliorat odată cu introducerea în management

a ventilației asistate și a levotiroxinei iv. Principalii predictori ai mortalității sunt: scor
Glasgow scăzut, scor APACHE II crescut, severitatea alterării stării de constiență.
Evoluția este influențată de complicațiile hipotiroidismului sever și comorbiditățile
asociate. Vârsta înaintată, complicațiile cardiace, hipotermia și bradicardia persistentă în
ciuda unui tratament adecvat sunt factori de prognostic devaforabil.
446
 HIPERCALCEMIA ACUTĂ

DEFINIȚIE

Hipercalcemia acută este definită ca fiind o creștere rapidă a valorilor calciului

seric mai mare de 2 deviații standard peste media normală. Cu excepția unor variații
interlaboratoare, valorile normale ale calciului seric variază între 8.5 - 10.6 mg/dL
(2,12-2,65 mmol/L). Pentru a defini hipercalcemia, concentrațiile totale de calciu
trebuie să fie mai mari de 10.6 mg/dL, măsurată de cel puțin 2 ori.

CLASIFICARE

 Hipercalcemie ușoară - definită prin valorile totale de calciu mai mici de 12

mg/dL (3 mmol/L), și calciu ionizat variind între 5.6 - 8 mg/dL (1.4 - 2 mmol/L).

 Hipercalcemie moderată - valorile totale ale calciului sunt 12 - 14 mg/dL (3 -

3.5 mmol/L) cu valorile de calciu ioniat variind între 8-10 mg/dL (2.5 mmol/L).

 Hipercalcemie severă sau criza de hipercalcemie - definită ca având valorile

totale de calciu mai mari de 14 mg/dL (3.5 mmol/L), și calciu ionizat peste 10
mg/dL (2.5 mmol/L).

Datorită faptului că o cantitate foarte mică din calciul total al corpului este
prezentă în lichidul extracellular (1-2%), jumătate din acesta, din calciu ionizat activ, iar
restul legat de albumină și alte molecule, interpretarea nivelurilor de calciu trebuie
ajustată în funcție de nivelurile de albumină, și, de asemenea, pH. Astfel, acidoza
metabolică scăde legarea de proteine, ceea ce duce la creșterea calciului ionizat, în timp
ce alcaloza crește legarea de proteine, ceea ce duce la scăderea calciului ionizat. În
același mod, hiperalbuminemia (deshidratare severă, mielom multiplu) va duce la
creșterea concentrațiilor totale de calciu, dar cu calciu ionizat normal, care este calciul
biologic activ, în timp ce hiperalbuminemia poate duce la niveluri normale de calciu
total, dar cu creșterea calciului ionizat.

Având în vedere că, pentru fiecare scădere de 1g/dL a albuminei serice sub 4
g/dL, calciul seric măsurat scade cu 0,8 mg/dL, calciul seric corectat poate fi calculat
utilizând următoarea formulă:
447
Ca Corectat = (4-albuminaplasmatică g/dL) x 0.8 + Ca seric

ETIOLOGIA

Majoritatea cazurilor de hipercalcemie (90%) se datorează malignității sau

hiperpartiroidismului (90%). Hipercalcemia din populația ambulatorie este datorată
hiperparatiroidismului primar (>90%). Aproximativ 20-30% din pacienții cu boală
malignă vor dezvolta hipercalcemie, iar apariția acesteia pe tot parcursul bolii poate fi
un semn de prognostic slab.

Tabelul 2. Etiologia hipercalcemiei (dupa Fraser WD et al., Endocrine si urgente

medicale metabolice, 2014, modificate)

1. PTH crescut

Hiperparatiroidism primar

Hiperparatiroidism secundar

Hiperparatiroidism terțiar

Hipercalcemie hipocalciurică familială

2. PTH redus

A. Malignitate

Hipercalcemie umorală - PTHrP (vezică urinară, sân, prostată, leucemie)

Hipercalcemie osteolitică - metastaze osoase/cancer hematologic (limfom,

mielom multiplu)

Vitamina D - mediată (limfoame, leucemie cu celule T)

B. Toxicitate a vitaminei

Intoxicație cu vitamina D

Intoxicație cu vitamina A

C. Medicamente

Suplimente cu calciu

Suplimente de calciu

Sindromul lapte-alcaline

448
Diuretice tiazidice

Intoxicație cu litiu

Estrogeni

D. Disfuncție endocrină

Tireotoxicoză

Boala Addison

Feocromocitom

VIP

E. Imobilizare

F. Tulburări inflamatorii

Boli granulomatoase ( sarcoidoză, tuberculoză, silicoză)

SIDA

G. Artifacturale

Stază venoasă prelungită la recoltarea de sânge

Datorită faptului că hormonul paratiroidian (PTH) este un element pivot în

homeostazia calciului, cauzele hipercalcemiei pot fi împărțite în cele cu PTH în exces,
iar cele cu PTH suprimate (Tabelul 2), cu unele excepții, inclusiv hipercalcemia
hipocalciurică familială (FHH), tratamentul cu litiu sau diuretice tiazidice.

FIZIOPATOLOGIE

În hiperparatiroidismul primar, hipercalcemia este cauzată de resorbția osoasă

excesivă. Hiperparatiroidismul secundar este adaptarea fiziologică în multe afecțiuni
hipocalcemice, cel mai frecvent în boala renală cronică avansată, dar și în deficiența
severă de vitamina D sau malabsorbție (boala celiacă) (vezi capitolul
Hiperparatiroidism).

În hipercalcemia hipocalciurică familială, care este o afecțiune dominantă

autozomală, mutația inactivatoare a genei receptorilor de detectare a calciului este
responsabilă de concentrații mai mari de calciu seric care sunt necesare pentru inhibarea
secreției de PTH. Hipercalcemia este persistentă, adesea asimptomatică, cu valori
normale sau ridicate de PTH.
449
 Peste 80% din hipercalcemia umorală a malignității este atribuită secreției de
PTH-related peptide (PTHrP) care se leagă de receptorii PTH, inducând resorbția osoasă
și alte efecte. Un alt mecanism de hipercalcemie în bolile maligne este distrucția directă
a osului de metastazele osteolitice sau de cancerele hematologice (mielom multiplu,
limfom). Mai puțin frecvent, în unele limfoame, activarea 1 a- hidroxilazei în celulele
tumorale, cu producția vitaminei D active (1,25 (OH) 2 vit. D/calcitriol) va duce la
hipercalcemie.

Hipercalcemia poate apărea în unele boli endocrinologice, precum hipertiroidism

(turnover osos crescut), boala Addison (depleție de volum), feocromocitom (PTHrP în
exces) și VIPoame(supraproducție de pelipeptid intestinal vasoactiv-VIP cu resorbție
osoasă).

În bolile granulomatoase, niveluri crescute de 1,25 (OH)2vit. D sunt responsabile

de hipercalcemie și hipercalciurie, datorită expresiei ridicate a 1 x-hidroxilozei în
celulele mononucleare din granulomul sarcoid.

DIAGNOSTIC CLINIC

Semnele și simptomele hipercalcemiei se datorează nivelurilor ridicate ale

calciului seric, excreția crescută a calciului și a fosfatului, sau leziunilor scheletice.

Cele mai frecvente manifestări sunt renale, gastrointestinale, cardiovasculare, sau

neruomusculare – “pietre, oase, gemete abdominale și gemete psihice.”

Manifestările clinice ale hipercalcemiei sunt legate de severitatea și de rapiditatea

creșterii calciului seric. Hipercalcemia ușoară și cronică este adesea asimptomatică, dar
pacientul poate prezenenta manifestări gastrointestinale precum constipație, dispepsie,
ulcer gastric și uneori pancreatită.

Pacientul cu un istoric cronic de hipercalcemie, mai poate prezenta manifestări

renale (pietre la rinichi sau nefrocalcinoză), și probleme cardiovasculare, precum
hipertensiune, aritmii și sensibilitate la digitalice.

Creșterea rapidă a calciului seric, sau hipercalcemia severă poate determina

letargie, confuzie, labilitate emoțională, manifestări ce pot duce la stupoare și comă.
(Tabel 3)

Hipercalcemia foarte severă ( >18 mg/dL ) este o urgență care poate determina
insuficiența renală, șoc și deces.

450
 Tabel 3. Manifestări clinice de hipercalcemie acută

Renale Poliurie, polidipsie, deshidratare,

insuficență renală acută

Gaastrointestinale Anorexie, greață, vărsături

Sistem nervos central Confuzie, depresie, letargie, stupoare,

(neuromuscular) comă

Cardiovasculare Bradicardie, bloc atrio-ventricular de

grad I, interval QTc scurtat, sincopă

În timp ce în hiperparatiroidism, hipercalcemia este adesea ușoară (rareori peste

12 mg/dL ) și asimptomatică, ocazional cu un istoric de pietre la rinichi, hipercalcemia
din bolile maligne este adesea acută și severă, sugerând boala avansată. În general un
istoric amănunțit și o examinare detaliată fizic poate detecta afecțiunea de bază care
cauzează hipercalcemia.

DIAGNOSTIC

După cum am menționat anteriror, hipercalcemia severă este definită prin calciu
seric peste 14 mg/ d L (3.5 mol/L).

În situații de urgență când pot apărea variații ale albuminei (sepsis, infecții),
determinarea calciului ionizat este mai sigur (peste 5.6 mg/d L/1.4 mol/L).

Primul pas în evaluarea hipercalcemiei este determinarea PTH-ului (PTH

netransformat 1-84) pentru a stabili dacă hipercalcemia este legată, sau nu de PTH.
Niveluri normale sau ridicate de PTH sugerează hiperparatiroidism sau hipercalcemie
hipocalciurică familială (FHH). O valoare a PTH-ului de 20 pg/ml sau mai scăzut,
sugerează o cauză independentă de PTH a hipercalcemiei. (Figura 1).

451
 Hipercalcemie

PTH

Ca urinar /24 h PTHrP – dacă este posibil

Hiperparatiroidism FHH Malignitate Altecauze:

Granulomatoză/limfom
 Creșterea 1.25 (OH) 2 vit D
Mielom multiplu
 Proteina Bence-Jones
Intoxicație cu vit. D
 Creșterea 25 (OH) vit D

Figura 1. Algoritmul de laborator pentru diagnosticul hipercalcemiei (Frasser WD. et

al. Urgențe metabolice și endocrinologice, 2014, modificat)

Screeningul de laborator inițial include hemoleucograma completă (CBC), calciu

ionizat și seric total, electroforeză, fosfat, electroliți, creatinină, fosfataza alcalină, 25
(OH) vitamina D. Dacă hipercalcemia este însoțită de niveluri crescute de PTH, sunt
necesare explorări suplimentare pentru a determina diagnosticul și extinderea
hiperparatiroidismului: calciu urinar/24h și creatinina, rata filtrării glomerulare estimată
(GFR), densitometria osoasă, ecografie renală.

Explorarea regiunii gâtului și scintigrafie cu Tc⁹ ⁹ -sesta MIBI poate fi necesară

pentru detectarea preoperatorie a adenomului de paratiroidă.

Dacă hipercalcemia este însoțită de PTH scăzut sau supresat, malignitatea este
primul diagnostic de luat în considerare, în special dacă hipercalcemia este severă și cu
debut acut.

În această situație, explorările trebuie să se desfășoare în scopul diagnosticării

bolii primare, precum și extensia acesteia (incluzând radiografie osoasă pentru
452
metastaze și electroforeza proteinelor urinare pentru a exclude sau confirma mielomul
multiplu).

Dacă se suspectează boala granulomatoasă, determinarea 1,25 (OH) 2 vit D și a

radiografiei toracice poate stabili diagnosticul.

TRATAMENT

Managementul hipercalcemiei depinde de severitatea și rapiditatea debutului

hipercalcemiei.

 Hipercalcemia ușoară (12mg/dL) este adesea asimptomatică și nu necesită

corecții. Tratamentul este specific etiologiei de bază
 Hipercalcemia moderată cronică (12-14 mg/dL) este de asemenea bine tolerată și
nu necesită tratament imediat
 O creștere rapidă a nivelurilor de calciu, chiar și moderată, împreună cu
simptome acute de hipercalcemie, va necesita intervenție rapidă
 Hipercalcemia severă (>14 mg/dL) necesită corecție indiferent de
simptomatologie.
Strategiile majore în managementul hipercalcemiei sunt:

1. Hidratare
2. Creșterea excreției calciului urinar
3. Scăderea resorbției osoase
4. Eliminarea calciului în exces prin dializă (insuficiență renală).
Pentru hipercalcemia ușoară și cea moderată cronică, pacienții necesită hidratare
orală cu 1,5-2 L de apă pe zi, mobilizare, evitarea factorilor agravanți precum
diureticele tiazidice sau dieta bogată în calciu.

Cum am menționat mai devreme, hipercalcemia acută necesită intervenție promptă

cu:

 Reechilibrare hidroelectrolitică, cu scopul de a corecta deficitul de volum

datorită poliuriei sau vărsăturilor
o iv 0,9% perfuzie de clorură de sodiu, 1-2 L în primele 2-4 ore (3-
6L/24h), cu o rată de perfuzie de 200-300 mL/h, pentru a asigura un
debit urinar de 100-150 mL/h
o Rata de perfuzie depinde de severitatea hipercalcemiei, vârsta
pacientului, funcția cardiacă și renală ulterioară
o Monitorizarea atentă pentru a evita supraîncărcarea de volum
 Diuretic de ansă
o Furosemid dat în perfuzie iv, 20-40 mg la 2-4 h, de a asigura o diureză
de 250 ml/h

453
 o Doar în caz de edem sau ascultare pulmonară după repleția de
volum!!
o Dezechilibrele electrolitice sunt posibile (hipokalemie,
hipomagnezemie), necesitând monitorizare atentă la fiecare 4 ore, și
corecție la nevoie
 Calcitonina
o Poate fi adăugatăla repleția de volum, pentru o corectare mai rapidă a
hipercalcemiei
o Mecanism de acțiune: reduce resorbția osoasă de osteoclaști și creșterea
excreției renale de calciu
o Debut rapid de acțiune între 4-6 ore, reducerea nivelurilor de calciu
între 1-2 mg/dL
o 100-200 de unități la 6 ore (4-8 unități/kg) intramuscular sau subcutanat
(Miacalcic ® 50 unități/ml)
o Eficacitate limitată în primele 48 h, datorită tahifilaxiei
o Efecte adverse: greață, bufeuri sau hipersensibilitate
 doză test de 10-50 unități înainte de tratament e obligatoriu
 Bifosfonați iv pentru inhibarea resorbției osoase
o Imediat după rehidratare, efect maximal în 2-4 zile după administrare
o Pamidronate 30-90 mg în 250 m L 0,9% clorură de sodiu perfuzie iv
peste 2-6 ore
 efect asupra nivelurilor de calciu pentru cel puțin 7-14 zile
o Zolendronate, mai eficient decât pamidronate
 4-8 mg în 100 m L 0,9% clorură de sodiu perfuzat în 15-30
minute
 efectul de scădere a calciului poate dura cel puțin 40 de zile
o Ibandronate, 2-6 mg în 100 m L 0,9% ser fiziologic în 15-20 minute
 efecte adverse: simptome pseudo-gripale.
Regimurile de administrare ar trebui adaptate la pacienții cu insuficiență renală
(doze scăzute, timp prelungit pentru perfuzie), unde acești agenți sunt relativ
contraindicați.

 Denosumab – inhibă resorbția osoasă

o Indicații: hipercalcemie severă refractară la bifosfonați, insuficiență
renală severă
o 120 mg/săptămână pentru 4 săptămâni, apoi lunar, administrare
subcutanată
o Risc de hipocalcemie, mai mare în cazul pacienților cu boală renală
cronică
 Glucocorticoizi
o Indicații: hipercalcemie datorată afecțiunilor maligne hematologice, boli
granulomatoase sau intoxicație cu vitamin D
454
 o Mecanism de acțiune: reducerea absorbției calciului intestinal și
inhibarea producției de calcitriol
o Prednison 40-60 mg o dată pe zi, sau hidrocortizon iv 100-300 mg/zi
 Cinacalcet
o Indicații: hiperparatiroidism primar, preoperator (risc de hipocalcemie
postoperatorie cu utilizarea bifosfonaților)
o Mecanism de acțiune: calcimimetice care activează receptorul
membranar cu rol de “senzor” pentru nivelul calciului (CaSR) și
scăderea secreției de PTH
o 30 mg de două ori pe zi cu administrare orală, până la 90 mg x 4/zi
 Hemodializă (dializă cu concentrație scăzută de calciu) sau dializă peritoneală
o Indicații: hipercalcemie refractară foarte severă (>18-20 mg/dL)
 Perfuzie de fosfat iv
o Indicații: hipercalcemie amenințătoare de viață (aritmii, encefalopatie)
și hemofializă imposibilă.
o Răspuns rapid în câteva minute!!
o Riscuri: insuficență renală acută și calcificări în țesuturile moi.

HIPOCALCEMIA ACUTĂ

INTRODUCERE

Hipocalcemia este definită printr-o valoare totală a calciului seric <8.8mg/dL

(<2.2mmol/L) sau a calciului ionic <4.7mg/dL (1.17 mmol/L). Hipocalcemia acută se
caracterizează printr-o scădere rapidă a valorilor calciului seric (de obicei
<1.9mmol/L/7.5mg/dL), marcată întotdeauna de simptome, reprezentând o urgență
medicală amenințătoare de viață ce necesită intervenție imediată. Această perturbare
electrolitică reprezintă un procent important dintre pacienții internați la secția de terapie
intensivă (>80%).
Cele mai frecvente cauze de hipocalcemie sunt reprezentate de o devascularizare
inadvertentă ale glandei paratiroide în timpul intervenției chirurgicale efectuate pentru
patologia glandei tiroide și a glandelor paratiroide, “sindromul osului flămând” din
postoperator și explorarea bilaterală a gâtului. Hipocalcemia acută tranzitorie este
asociată cu afecțiuni gastrointestinale, deficit nutrițional, acutizarea sau exacerbarea
bolii renale cronice.

MANIFESTĂRI CLINICE

Iritabilitatea neuromusculară reprezintă semnul distinctiv al hipocalcemiei acute.

Criza tetanică este anunțată de acropareteziile sau parestezia la nivelul cavității bucale,
455
contracțile simetrice ale extremităților, spasm carpo-pedal care produce postura
denumită „main d’accoucheur”, hiperextensia membrelor inferioare, contracțiile
mușchilor peribucali, opistotonus, pe un fond de astenie și anxietate. Crampele
musculare pot fi foarte dureroase și evoluează spre “spasm carpal” sau tetanie.
Bronhospasmul și laringospasmul însoțit de stridor pot să apară în cazuri extreme.

Hipocalcemia acută poate conduce la sincopă, insuficiență cardiacă congestivă,

angină și alte manifestări cardiovasculare.

DIAGNOSTIC

Obiectivele sunt reprezentate de diagnosticarea hipocalcemiei, a severității și

etiologiei acesteia. Primul pas făcut în evaluarea hipocalcemiei este excluderea
hipocalcemiei fals pozitive prin măsurarea albuminei serice și calcularea calciului
corectat (vezi capitolul hipercalcemia acută).
Teste biologice: Calciu total și ionic, magneziu, fosfor, fosfatază alcalină, albumină,
Na, K, glicemie, uree, creatinină, hemoleucogramă, amilază, lipază (în cazul
pancreatitei), CK (în cazul rabdomiolizei), iPTH, 25-hidroxi vitamina D.

ECG:
 alungirea intervalului QT
 anomalii ale undelor T
 aritmii (hipoMg poate crește incidența anomaliilor ECG)

TRATAMENT
Tratamentul hipocalcemiei depinde de cauză, severitate, de prezența simptomelor și
de cât de rapid poate avansa hipocalcemia. Scopul este de ameliorare a
simptomatologiei și menținerea valorilor calciului la limita inferioară a intervalului
normal.
Pacienții care necesită tratament i.v. sunt cei simptomatici (spasm carpo-pedal,
convulsii), cei cu interval QT prelungit și pacienții asimptomatici cu valoarea calciului
corectat < 7.5mg/dL/1.9mmol/L).
 Hipocalcemia acută +/- simptomatică
- 1-2 fiole de gluconat de calciu 10% i.v. în 50-100mL de infuzie de glucoză 5%,
lent în 10-20 de minute
- 1 fiolă de gluconat de calciu =10mL=93mg calciu elemental =1g gluconat de Ca
Această doză de gluconat de Ca 10% va crește nivelul Ca ionic la 0.5-1.5 mmol cu
efect persistent timp de 1-2h. Se preferă gluconatul de Ca datorită riscului scăzut de
necroză tisulară în caz de extravazare.
456
 Soluția de clorură de Ca 10% este avantajoasă când este necesară corecția rapidă
(pacienții în stop respirator sau alte situații critice), dar trebuie administrate prin abord
venos central. Infuziile de Ca trebuiesc pornite la 0.5mg/kg/h și crescute până la
2mg/kg/h la nevoie.
Pacienții cu aritmii cardiace sau cei care se află sub tratament cu Digoxin, au nevoie
de monitorizare ECG continuă, datorită toxicității digitalice.

 Criza prelungită
- Infuzie lentă cu gluconat de Ca (0.5-2mg/kg/h) sau clorură de Ca terapie i.v
continuă cu regim oral cât de curând posibil
Doza maximă este de 10g/24h de gluconat de Ca 10% pentru hipoCa severă. În
general, dozele pot fi adjustate pentru menținerea Ca corectat la limita inferioară a
intervalului normal. Soluția i.v. nu trebuie să conțină bicarbonat sau fosfat, care pot
forma complexe de Ca ce se pot precipita.
În cazul asocierii hipomagnezemiei, se recomandă: MgSo4 (fiole de 2g/10mL-10%
soluție; 1 fiolă conține 16mEq Mg elemental) în doze de 2g (16mEq) i.v. în 15 minute,
apoi infuzie lentă 1g/h (8mEq) în 100mL în funcție de nivelul Mg. Administrarea Mg
trebuie continuată atât timp cât nivelul seric al Mg este < 1mg/dL. Precauție la pacienții
cu boală renală ce prezintă risc de dezvoltare a hipermagnezemiei.
 Tratamentul hipocalcemiei acute la copii
- Nou-născuții cu hipocalcemie trebuie tratați în secțiile de terapie intensivă
având în vedere riscurile neurologice și cardiace. Tratamentul se inițiază când
nivelul Ca<7mg/dL la nou-născut și <6mg/dL la prematuri.
În hipocalcemia neonatală, Ca elemental se administrează în doze de 100mg/kg/zi în
perfuzie ce asigură nivelul Ca ionic între 1.1-1.2 mmol/L. Se poate asocia și Mg la
valori <1.5mg/dL.
Administrarea vitaminei D poate începe la 5h de la debutul terapiei parenterale și
reduce timpul de corecție a hipoCa. Până la confirmarea convulsiilor ca etiologie a
hipocalcemiei, se administrează anticonvulsivante, Mg și chelatori de P.
Monitorizarea hipocalcemiei acute se realizează prin măsurarea nivelului Ca ionic la
fiecare 1-2 ore.
Tratamentul cu Calcitriol (1.25-dehidroxi vitamina D) are cele mai bune rezultate în
corecția hipocalcemiei severe la doze de 0.25-0.5mg de 2 /zi.

457
 INSUFICIENȚA ADRENALĂ ACUTĂ

DEFINIȚIE
Insuficiența adrenală acută (criza adrenală) este o urgență amenințătoare de viață,
severă, care poate apărea ca un eveniment inaugural, sau la pacienți cu insuficiență
adrenală cunoscută expusă la factori de stres.
Este caracterizată de alterarea stării de sănătate, hipertensiune, greață, vărsături și febră,
cu un răspuns bun la administrarea parenterală de glucocorticoizi.
Criza adrenală are o frecvență estimată de 5-10 episoade/100 pacienți/an, cu o
rată a mortalității de 0,5/100 pacienți/an.

ETIOLOGIE
Insuficiența adrenală acută poate fi determinată de infarct adrenal sau hemoragic,
cauzat de terapie anticuagulantă, traumă, tromboză, sau septicemie meningococică (
sindrom Waterhouse-Friderichsen cu hemoragie masivă, insuficiență adrenală primară,
coagulare intravasculară diseminată, purpură, insuficiența de organ, comă, șoc și deces).
Pentru pacienții cunoscuți cu insuficiență adrenală, infecțiile severe (în special
gastrointestinale) sunt factorul de stres principal de precipitare pentru decompensare și
criză adrenală. Alți factori de stres sunt stresul emoțional, intervențiile chirurgicale,
trauma sau întreruperea terapiei de substituție.
Insuficiența adrenală acută este mai puțin frecventă în insuficiența adrenală secundară
(SAI), decât în insuficiența adrenală primară (PAI). Diagnosticul insuficienței adrenale
secundare poate fi acut în rare cauze de apoplexie pituitară cu cefalee bruscă și
pierderea vederii.

FIZIOPATOLOGIE

Mecanismele care stau la baza insuficienței adrenale acute nu sunt complet

elucidate. Deficitul de mineralocorticoizi, urmată de scăderea sodiului și depleție de
volum, va duce la hipotensiune, agravată de vărsături și diaree. Alt factor care
contribuie este reducerea producției de catecolamine, din cauza distrugerii medularei
suprarenale (tuberculoză, infarct, hemoragie).
Febra și infecția stimulate în mod normal crește producția de cortizol, dar și
eliberarea de citokine pro-inflamatorii (IL-1, IL-6, TNF-α) cu efecte toxice, și inducerea
rezistenței la cortizol. La pacienții sănătoși, nivelurile ridicate de cortizol vor inhiba
eliberarea citokinelor, prevenind acțiunea lor dăunătoare.
La pacienții cu insuficință adrenală, lipsa unei producții adecvate de cortizol va duce la
niveluri ridicate de citokine, și efectul lor toxic împreună cu deficitul și rezistența la
glucocorticoizi, va precipita criza adrenală.

458
 Deficitul de mineralocorticoizi va duce la hiponatremie, hiperkaliemie și acidoză.
Alt factor care contribuie la hiponatremie și hipovolemie este deficitul de cortizol, care
este de asemenea, responsabil de hipoglicemie, datorată reducerii gluconeogenezei (vezi
capitolul Insuficiența adrenală cronică). Sensibilitatea redusă la catecolamine explică
de ce hipotensiunea severă în criza adrenală poate fi refractară la agenții vasopresori.

DIAGNOSTIC CLINIC
Criza adrenală se prezintă de obicei cu sincopă/șoc inexplicabil, refractare la
agenții vasoconstrictori și reechilibrare hidroelectrolitică. Cele mai frecvente semne și
simptome includ hipotensiunea severă, tahicardie, semne clinice de hipovolemie și
deshidratare, anorexie, greață, vărsături și diaree, interpretate de obicei ca gastro-
duodenită. Pacientul mai poate prezenta febră, dureri abdominale și sensibilitate,
mimând abdomenul acut sau peritonita. Alte constatări sunt astenia cu lipsa energiei,
alterarea statusului mental cu depresie, confuzie, care poate progresa spre pierderea
conștiinței și comă.
La pacienții cu insuficiență adrenală cronică, criza adrenală este precedată de
înrăutățirea simptomelor de fond, cu fatigabilitate progresivă, anorexie, manifestări
gastrointestinale și intensificarea bruscă a hiperpigmentației.

DIAGNOSTIC DE LABORATOR

Caracteristicile biochimice clasice în criza adrenală sunt hiponatremia,

hiperkalemia cu acidoză metabolică, și hipoglicemia. Alte rezultate de laborator sunt
hipercalcemia, anemia, eoozinofilia, azotemia, și creșterea enzimelor hepatice.
Pacienții cu deficit de ACTH pot prezenta doar hipoglicemie, și uneori hiponatremie (
vezi capitolul Insuficiența adrenală cronică).

TRATAMENT
Criza adrenală este o urgență amenințătoare de viață ce necesită tratament
imediat. La pacienții fără antecedente de insuficiență adrenală și suspiciune de
insuficiență adrenală acută, tratamentul adecvat trebuie început inainte de confirmarea
diagnosticului biochimic.
Sunt 3 etape majore în managementul crizei adrenale:
 Administrarea parenterală imediată de hemisuccinat de hidrocortizon
 Corecția hipovolemiei și a hipoglicemiei
 Tratamentul factorilor precipitanți
Înainte de începerea oricărui tratament, în cazul crizei inaugurale, recoltarea de
sânge este recomandată pentru determinarea ulterioară de hormoni (cortizol și ACTH).
Tratamentul trebuie început fără a aștepta rezultatele.

459
Prelevarea probelor de sânge se efectuează, de asemenea, pentru determinarea
glicemiei, electroliților, uree/BUN (azotului ureic din sânge), și creatininei.
 100 mghemisuccinat de hidrocortizon (HHC) (50 mg/m²la copii) trebuie
administrată iv sau în bolus, urmată de perfuzie continuă iv de 100-200 mg
HHC/24h (50-100 mg/m²la copii), sau bolus iv/im de 25-50 mg HHC la fiecare 6
ore.
 La copii, ca o regulă simplă, HHC trebuie administrat cum urmează:
 înainte de 3 ani: 25 mg HHC bolus, urmat de 25 mg HHC/24h, împărțit în
4 doze la intervale de 6 ore
 3-12 ani: 50 mg HHC în bolus, urmat de 50 mg HHC/24h (împărțit în 4
doze)
 Adolescenți: 100 mg HHC în bolus, urmat de 100 mg HHC/24h (împărțit
în 4 doze)
Dacă HHC nu este disponibil, ar trebui utilizat Prednison în doze echivalente.
Dexametazona nu este de preferat, și ar trebui să fie ultima alternativă pentru
tratamentul de urgență.
 Reechilibrarea hidroelectrolitică ar trebui începută imediat cu perfuzie iv de
0,9%clorură de sodiu și 5-10 % glucoză în caz de hipoglicemie.
Primele 1000 ml de soluție salină izotonă trebuie administrată în prima oră.
Substituția lichidiană trebuie menținută pentru 24-48h (volumul total de lichide în jur de
3-4 L/24h), cu o rată de perfuzie și volumul ghidat de parametri clinici și hemodinamici,
pentru a evita supraîncărcarea de volum. Monitorizarea frecventă a markerilor
biochimici este obligatorie (glicemie, electroliți, uree).
 Este important de a identifica și de a începe tratamentul adecvat a factorilor
precipitanți ai crizei adrenale:
 Antibiotice
 Profilaxie trombotică
După îmbunătățirea clinică, dozele parenterale de glucocorticoizi trebuie să fie
reduse treptat și pacientul poate fi trecut pe terapie orală. Doza inițială de hidrocortizon
oral trebuie să fie de trei ori mai mare decât doza de înlocuire obișnuită (minim 60
mg/24h, împărțită în trei doze), cu reducerea progresivă în următoarele zile, până când
este atinsă doza inițială.
Dozele ridicate de hidrocortizon va furniza, de asemenea activitatea
mineralocorticoidă (40 mg hidrocortizon este echivalentă cu 100 µg fludrocortizon).
Administrarea de mineralocorticoizi nu este necesară dacă doza de hidrocortizon este
mai mare de 50 mg/24h.
La pacienții cu insuficiență adrenală primară, trebuie asociat fludrocortizonul când doza
de hidrocortizon este mai mică de 50 mg/24h (doze de 50-200 µg/24h) (vezi capitolul
Insuficiența adrenală cronică).
Prevenția crizei adrenale. Educația pacientului (vezi capitolul Insuficiența
adrenală cronică).
460
Referințe:

1. Adler MS, Wartofsky L. Myxedema Coma. In: Van den Berghe G, Ed.
Acute Endocrinology. New York, Humana Press, 2008: 29-44.

2. Agraharkar M, Dallinger OD, Gangakhedkar AG. Hypercalcemia. [Updated 2018

Oct 03]. https://emedicine.medscape.com/article/240681
3. Alexandraki KI, Grossman A. Adrenal Insufficiency. 2018 Aug 20. In: De Groot
LJ, Chrousos G, Dungan K, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth
(MA): MDText.com, Inc.; 2000.

4. Alghoula F, Jeong JM. Adrenal Crisis. [Updated 2018 Nov 14]. In:
StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018 Jan-.

5. Allolio B. Adrenal crisis. Eur J Endorinol2015; 172:R115-24.

6. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and treatment of primary

adrenal insufficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin
Endocrinol Metab 2016; 101(2):364-89.

7. Brent GA, Weetman AP. Hypothyroidism and Thyroiditis. In: Melmed S,

Polonsky K, Ed. Williams Textbook of Endocrinology, 13th Edition.
Philadelphia, Elsevier, 2016: 416-448.

8. Camadoo L, Tibbott R, Isaza F. Maternal vitamin D deficiency associated with

neonatal hypocalcaemic convulsions. Nutr J. 2007;6:23.
9. Chabre O, Goichot B, Zenaty D, et al. Group 1. Epidemiology of primary and
secondary adrenal insufficiency: Prevalence and incidence, acute adrenal
insufficiency, long-term morbidity and mortality. Ann Endocrinol2017
Dec;78(6):490-494.
10.Corlet C, Barat P, Zenaty D, et al. Group 5: Acute adrenal insufficiency in adult
and pediatric patients. Ann Endorinol2017; 78:535-43.
11.Fitzpatrick LA, Arnold A. Hypoparatyroidism In –De Groot Endocrinology
1995,1123
12.Fraser WD, Matfin G. Hypercalcemia. In: Matfin G, Ed. Endocrine and
metabolic medical emergencies. Washington, DC, Endocrine Press, 2014:192-
201.

13.Gardner D. Endocrine Emergencies. In: Gardner D, Shoback D, Ed. Greenspan’s

Basic and ClinicalEndocrinology, 10th Edition. New York, McGraw-Hill
Education, 2018: 783-807.

461
14.Goltzman D. Approach to Hypercalcemia. [Updated 2016 Aug 8]. In: De Groot
LJ, Chrousos G, Dungan K, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth
(MA): MDText.com, Inc.; 2000-.

15.Hannan FM, Thakker RV. Investigating hypocalcaemia. BMJ. 2013 May

9;346:f2213.

16.Hofer AM, Brown EM. Extracellular calcium sensing and signalling. Nat Rev
Mol Cell Biol. 2003 Jul;4(7):530-8.
17.Hurley K, Baggs D. Hypocalcemic cardiac failure in the emergency department.
J Emerg Med. 2005 Feb. 28(2):155-9.
18.Jameson JL, Mandel SJ, Weetman AP. Disorders Of The ThyroidGland.In:
Jameson JL, Ed. Harrison’sEndocrinology, 4th Edition. New York, McGraw-Hill
Education, 2017: 68-107.

19.Lewis JL. Hypercalcemia. [Updated 2018 March].https://www.msdmanuals.com

/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/ electrolyte-
disorders/hypercalcemia
20.Maier JD, Levine SN. Hypercalcemia in the Intensive Care Unit: A Review of
Pathophysiology, Diagnosis, and Modern Therapy. J Intensive Care Med2015;
30:235.

21.Reznik Y, Barat P, Bertherat J, et al. SFE/SFEDP Adrenal insufficiency French

consensus: Introduction and handbook. Ann Endocrinol2018; 79(1):1-22.
22.Root AW. Disorders of mineral homeostasis in the newborn,infant,child and
adolescents Pediatric Endocrinology, 3rd ed., Saunders,2008, 686-770.

23.Schafer AL, Shoback DM. Hypocalcemia: Diagnosis and Treatment. [Updated

2016 Jan 3]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext
[Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.

24.Shane E, Berenson JR. Treatment of hypercalcemia. [Updated 2017 Dec

06].https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-hypercalcemia/print

25.Shoback D. Clinical practice. Hypoparathyroidism. N Engl J Med. 2008 Jul

24;359(4):391-403.

26.Wass J, Owen K. Thyroid. In: Wass J, Owen K, Ed. Oxford Handbook of

Endocrinology and Diabetes, 3rd Edition. Oxford, United Kingdom, Oxford
University Press, 2014: 1-106.

462
 CAPITOLUL IX

ALTE PATOLOGII

TUMORILE NEUROENDOCRINE

DEFINIȚIE

Tumorile neuroendocrine (TNE) sunt un grup eterogen de tumori, care pot produce
peptide ce determină sindroame hormonale caracteristice. Proprietatea nervoasă derivă
din identificarea granulelor cu nucleu dens (DCGs), care sunt similare cu DCGs
prezente în neuronii serotoninergici ce stochează monoamine. Proprietatea endocrină se
referă la sinteza și secreția acestor monoamine. Celulele neuroendocrine se găsesc
aproape peste tot în corp. Acestea sunt localizate preponderent la nivelul tractului
gastrointestinal (intestinul subțire, stomacul, esofagul, colonul, rectul și apendicele),
vezicii biliare, pancreasului (celulele insulare) și la nivelul glandei tiroide (Celulele C).
Celulele neuroendocrine se găsesc, de asemenea, la nivelul plamânilor sau căilor
respiratorii inferioare (bronhii) și la nivelul căilor respiratorii superioare. Celulele
neuroendocrine răspândite la nivelul acestor organe fac parte din sistemul
neuroendocrin difuz.

Glanda hipofizară, glandele paratiroide și zona medulară a suprarenalei sunt în mare

parte constituite din celule neuroendocrine.

Tumorile neuroendocrine (TNE) pot fi clinic simptomatice (funcționale) sau silențioase

(non-funcționale); ambele tipuri, de obicei, sintetizează mai mult de un peptid. Acestea
pot avea o varietate largă de simptome și tablouri clinice.

Din motive funcționale, TNE sunt divizate în doua grupuri, ce au la bază caracteristici
histologice și rata de proliferare (tabelul 1):

 Tumori neuroendocrine bine diferențiate – malignitate redusă

 Carcinom neuroendocrinslab diferențiat – malignitate crescută

463
 Tabelul 1. Clasificarea TNE (OMS 2017)

TNE bine diferențiate Indexul Ki67 * Indexul mitotic

Tumoră neuroendocrină (TNE) G1 <3 % <2/10 HPF*
Tumoră neuroendocrină (TNE) G2 3-20% 2-20/10 HPF
Tumoră neuroendocrină (TNE) G3 >20% >20 HPF
TNE slab diferențiate
Carcinom neuroendocrin (CNE) G3 >20% >20HPF
Celule mici
Celule mari
Neoplasm mixt neuroendocrin– nonneuroendocrin (MiNEN)
*Indexul Ki67 este bazat pe cel puțin 500 de cellule din arii cu captare
înaltă(„puncte calde”); mitoze în 5 câmpuri vizuale cu puterea maximă de mărirea
obiectivului utilizat (high power fields) (HPF, 0.2mm) în arii cu densitate înaltă și
exprimat per 10 HPF (2.0mm).
GENETICA

Având la bază distribuția celulelor neuroendocrine la nivelul întregului corp, s-au

descris tumori neuroendocrine (TNE) la nivelul sistemului nervos central, tractului
respirator, laringelui, tractului gastrointestinal (TGI), glandei tiroide, pielii, glandei
mamare și sistemului urogenital. TGI și plămânii sunt cele mai frecvent sediu al tumorii
primare. Majoritatea TNE sunt sporadice, dar pot face parte din unele sindroame
ereditare, cum ar fi neoplazia multiplă endocrină de tip 1 (MEN-1), MEN-2, sindromul
von Hippel-Lindau (VHL), neurofibromatoza și scleroza tuberoasă. Mutațiile la nivelul
proto-oncogenei RET sunt asociate cu MEN-2A. Studiile genomice din TNE
pancreatice au evidențiat mutații la nivelul genelor ce codifică proteinele asociate căii
mTOR la 15% dintre pacienți, ceea ce face ca inhibitorii mTOR, din acest tip de
tumoare,o abordare terapeutică rațională. TNE au, de asemenea, o bună vascularizare,
ceea ce face ca inhibarea factorului de creștere endotelială vasculară (VEGF) o opțiune
terapeutică relevantă. Analiza mutațională a TNE pulmonare a demonstrat multiple
aberații genetice, incluzând mutațiile FGF2 din TNE cu celule mari; KIT, PTEN,
HNF1A și alterații SMO în carcinoamele atipice; JAK3, NRAS, RB1 și mutații la
nivelul VHL1 în carcinomul pulmonar cu celule mici (SCLC) și mutațiile SMAD4 în
carcinoamele tipice.

464
CLASIFICARE SI SIMPTOME

În prezent, cea mai bună metodă pentru a descrie TNE este în raport cu originea
primară a tumorii (ex. pancreas, duoden) și face referință la secreția de hormoni sau
simptome (ex, gastrinom și insulinom).

Cele mai frecvente simptome sunt:

 Câte odată primul symptom este hiperemia, care de regulă apare pe frunte și
gât și este declanșată de stres emoțional sau alimentație, băuturi fierbinți sau
alcool. Culoarea pielii se modifică de la paloare sau eritem până la nuanță
violacee.
 De obicei apare diareea persistentă și durerea abdominală și sunt, deseori,
acuzele principale ale pacientului. Sindromul de malabsorbție poate fi intâlnit
la pacienții cu tumori carcinoide.
 Suflul cardiac se poate accentua la pacienții cu patologie valvulară.
 Alte simptome, așa cum sunt: wheezing-ul astmatic, libido-ul diminuat și
disfuncția erectilă sunt prezente la un numar mic de pacienți.
 Pelagra apare rar

A. Tumorile neuroendocrine pancreatice apar la nivelul celulelor insulare

Langerhans, majoritatea sunt tumori cu creștere lentă, descoperite accidental.
Acestea au o rată de supraviețuire mai bună în comparație cu adenocarcinomul
panceatic, chiar și atunci când sunt diagnosticate în stadii avansate. Acestea sunt
divizate în doua grupuri (Tabelul 2):
1. Funcționale (52%):Insulinom, gastrinom, VIPom, glucagonom,
somatostatinom.
2. Non-funcționale (48%): pot secreta substanțe și factori biologic-activi la nivel
subclinic.

Tabelul 2. Clasificarea și simptomele TNE pancreatice

Tumoare Simptome
Confuzie, amețeală, anxietate, slăbiciune, transpirații,
pierdereaconștienței, ameliorarea simptomelor după
Insulinom masă.

465
 Sindromul Zollinger- Ellison –ulcerații peptice severe
Gastrinom asociate cu diaree sau diareea ca simptom unic.

Eritem migrator necrolitic, pierdere în greutate, diabet

Glucagonom zaharat, stomatită.

Sindromul Verner-Morrison –diaree apoasă,

VIPom hipokaliemie importantă, hiperemie facială.

Pierdere în greutate, diaree și steatoree, diabet zaharat,

Somatostatinom colelitiază.

Simptome cauzate de o tumora pancreatică și/sau

TNE non-funcționale metastaze hepatice.

B. Tabloul clinic al TNE gastrointestinale (apendicelui, gastrice, colorectale) includ

durere abdominală, hemoragie, ocluzie intestinală sau tulburări de motilitate ale
intestinului. Tumorile localizate la nivelul jejunului și ileonului au o rată mai
mare de proliferare și metastazare, așa cum 40-50 % din acestea diseminează la
nivelul ganglionilor limfatici și ficatului.

 TNE ale apendicelui

Aceste tumori sunt, de obicei, diagnosticate accidental, în cadrul
apendicectomiilor. Majoritatea acestor tumori sunt benigne. Sindromul carcinoid
este rar (< 1%).
 TNE gastrice
Aceste tumori rare sunt clasificate in 3 tipuri:
Tipul I – asociat cu gastrită cronică atrofică, cu sau fără anemie
pernicioasă.
Tipul II – asociat cu sindromul Zollinger-Ellison și sindromul MEN.
Tipul III – tumori sporadice, masive, solitare și invazive, câteodată produc un
sindrom carcinoid atipic mediat de histamină și serotonina. Eritemul facial în
tumorile de tip III este roșu pătat, serpiginos și intens pruriginos.

466
  TNE colorectale
TNE colorectale sunt tumori rare, care au o evoluție mai agresivă și un prognostic
mai prost decât adenocarcinoamele.

C. TNE pulmonare prezintă simptomele carcinoamelor cu localizare centrală

(majoritate), ce includ infecții recurente, dureri toracice, tuse, respirație
șuierătoare, dispnee și pneumonie. Carcinoamele cu localizare periferică
(minoritate) sunt asimptomatice și sunt, de obicei, diagnosticate accidental.

Sindromul carcinoideste caracterizat prin hiperemie facială, diaree și

valvulopatii și apare în momentul eliberării de către TNE în circuitul sanguin a
peptidelor vasoactive, asa ca serotonina și tachikinine. Aceasta se întâmplă cel
mai des după apariția metastazelor hepatice. Studiile retrospective de cohortă
raportează că sindromul carcinoid apare la 6%-13% din pacienții cu diagnostic
confirmat de TNE gastrointestinale și la mai puțin de 1% din pacienții cu TNE
bronhopulmonare[21,33].

DIAGNOSTIC

Diagnosticul TNE se bazează pe:

 Simptome clinice
 Dozări hormonale
 Diagnostic imagistic
 Confirmare histologică

O mare parte din TNE sunt nonfuncționale și sunt diagnosticate accidental în timpul
unei investigații pentru o altă patologie. Tumorile neuroendocrine, de obicei, devin
simptomatice după apariția metastazelor hepatice.

Imagistica: CT, RMN, ecografie, scintigrafie și PET-CT.

Prima investigație care trebuie efectuată atunci când o tumoră neuroendocrină

pulmonară este suspectată este radiografia, care nu are o precizie atât de mare ca o
imagine CT sau RMN, dar care poate detecta anomalii în 90% din cazuri.
Fibrobronohoscopia este al doilea pas spre diagnostic, pentru că îți oferă posibilitatea de
prelevare a materialului bioptic.

Endoscopia gastro-intestinală este investigația de elecție pentru diagnosticul TNE

rectale, duodenale, colonice și gastrice. Atunci când alte investigații așa cum sunt:
endoscopia, radiografia baritată sau CT-ul sunt non-concludente, poate fi efectuată
angiografia, pentru că aceste tumori sunt hipervasculare. RMN-ul, CT-ul și ecografia
467
pot detecta foarte minuțios metastazele hepatice, dar, în general, au o sensibilitate
redusă pentru identificarea altor sedii de metastază.

Scintigrafia receptorilor de somatostatină (SRS; Octreoscan®) este efectuată prin

injectarea unei cantități mici de radioizotop așa ca (111In-DTPA0) octreotid, (111In-
pentetreotide) sau (111In-DOTA0) lanreotid, ce se leagă cu o afinitate înaltă de receptorii
sst2 și sst5, care sunt doi cei mai prevalenți receptori de somatostatină din cadrul
tumorilor neuroendocrine. Această investigație oferă posibilitatea clinicianului să
localizeze TNE. SRS este indicată pentru stadializarea tumorii și, de asemenea, este
utilizată ca metodă de screening pentru metastazele hepatice. Examenul imagistic al
întregului corp este efectuat pentru a identifica metastazele la distanță și, prin urmare,
SRS este testul diagnostic de elecție pentru identificarea metastazelor.

Analize de sânge/urină

Analize biochimice sindrom-specifice: pentru pacienții care prezintă simptomele TNE

funcționale, testele biochimice trebuie efectuate țintit, specifice pentru sindrom. Este
cunoscut faptul că TNE produc o varietate largă de amine și peptide bioactive, așa ca 5-
hidroxitriptamina, 5-hidroxitriptofan, serotonina, insulina, gastrina, glucagon,
somatostatina, peptidulvasoactiv intestinal, hormonul de creștere, polipeptida
pancreatică, calcitonina, substanța P, pancreastatina etc., rezultând sindroame clinice
relativ neobișnuite, dar unice. Pentru pacienții care prezintă tumori intestinale sau
caracteristici ale sindromului carcinoid, trebuie efectuat un test de urină pentru acidul
acetic 5-hindroxi-indol (5-HIAA)(în 24h).

Analize biochimice non-specifice:cromogranina A este biomarkerul diagnostic de

elecție pentru TNE, Ki-67 (proteină ce se găsește la nivelul nucleului celular în timpul
diviziunii celulare), acidul 5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA) este un metabolit al
serotoninei utilizat pentru identificarea anumitor tipuri de TNE funcționale.

TRATAMENT
Chirurgical: prima opțiune de tratament cu intenție curativă, dacă este posibil (ex.
rezecția completă a tumorii), cu controlul simtomelor și limitarea progresiei tumorii. Cu
toate acestea, majoritatea pacienților prezintă metastaze în momentul diagnosticării și
chirurgia curativă nu este, de obicei, o opțiune. La acești pacienți, gradul de rezecție
depinde de caracteristicile tumorii.

Medical: Pacienților, care nu sunt candidați pentru chirurgia curativă, li se poate oferi
tratament sistemic de lungă durată, atât pentru ameliorarea simptomelor cât și pentru
supresia creșterii tumorii. Opțiunile de tratament bazate pe dovezi includ analogii de
somatostatină, everolimus (inhibitor de mTOR), sunitinib (inhibitor de tirozin-kinază),
terapia cu radionuclizi pentru receptorii peptidici (PRRT), chimioterapia, etc., acestea
468
pot fi aplicate ca terapie unică sau combinate cu proceduri citoreductive (chirurgical sau
proceduri direcționate hepatic). Agenții chimioterapici, utilizați în monoterapie pentru
tumorile carcinoide, așa ca fluorouracil, dacarbazina, doxorubicina și streptozotocina au
fost inițial evaluați cu efect benefic slab.

BOLI ENDOCRINE MULTIGLANDULARE

A) NEOPLAZIA ENDOCRINĂ MULTIPLĂ (MEN)

DEFINIȚIE. Neoplazia endocrină multiplă (MEN) reprezintă un grup de sindroame

ereditare, ce include creșterea aberantă a tumorilor benigne sau maligne la nivelul
diferitor glande endocrine, únele dintre aceste tumori fiind caracterizate de secreție
hormonală specifică. Sunt două tipuri majore de MEN, MEN1 și MEN2 (Figura 1). La
rândul său, MEN2 poate fi divizat în două subtipuri majore: MEN2A și MEN2B.

Figura 1.Cele două forme mari de neoplazie endocrină multiplă (MEN).

Stânga – MEN1, care asociază adenoame paratiroide ce cauzează hiperparatiroidism

primar, tumori hipofizare care sunt non-secretante sau pot secreta unul din hormonii
hipofizari, tumori pancreatice și ale tractului gastro-intestinal, care, de asemena, secretă
hormoni specifici. MEN 1 este cauzat de mutația inactivatoare a genei ce codifcă un
factor de diferențiere numit Menina. Dreapta – MEN2, care asociază cancer tiroidian
medular – secretant de Calcitonina, hiperparatiroidism primar și feocromocitom –
secretant de Catecolamine. MEN2 este cauzat de mutația activatoare a genei ce codifică

469
 un receptor membranar tirozin-kinazic numit protooncogena RET. Sindromul MEN2
este subdivizat în MEN2A, caracterizat mai sus, și MEN2B, unde hiperparatiroidismul
primar este absent, dar pacienții au un aspect particular pseudomarfanoid și multiple
neurinoame submucoase.

NEOPLAZIA ENDOCRINĂ MULTIPLĂ TIPUL 1 (MEN1, SINDROMUL

WERMER)

Această patologie a fost pentru prima dată descrisă ca un sindrom genetic de P.

Wermer în 1954 și asociază, în ordinea incidenței, triada: hiperparatiroidism primar (90-
95%), tumori entero-pancreatice (60-80%) și adenoame pituitare (30-50%). Pe lângă
aceasta triadă, pacienții cu MEN1 pot, de asemenea, asocia tumori carcinoide (10-20%),
adenoame suprarenale (20-40%) și leziuni cutanate și subcutanate variate (lipoame,
angiofibroame, colagenoame). Tumorile endocrine pot fi multiple la pacienții cu MEN
1, pentru că acestea reprezintă proliferări monoclonale ale celulelor mutante care pot
apărea oricând pe parcursul vieții (Figura 2). MEN 1 este o patologie rară, cu o
incidență de aproximativ 1/30.000. Aproximativ 10 % din pacienții diagnosticați
prezintă mutații de novo apărute sporadic.

Figura 2. Proliferare monoclonală multiplă la pacienții cu MEN1.

470
PARTICULARITĂȚILE CLINICE ÎN MEN 1

Hiperparatiroidism primar

Hiperparatiroidismul este prima manifestare diagnosticată în MEN1 și este cea mai

frecventă. În contrast cu hiperparatiroidismul primar sporadic, cauzat de adenoame
paratiroide solitare în mai mult din 90 % din cazuri, în MEN toate glandele paratiroide
sunt multifocal afectate. Cu toate astea, aceasta patologie nu apare în toate glandele
paratiroide în același timp și excizia unei glande poate induce o remisie de lungă durată
până la apariția hiperparatiroidismului în alte glande. Rata de recidivă a
hiperparatiroidismului primar este, prin urmare, mai mare decât în cadrul adenoamelor
paratiroide sporadice. Hiperparatiroidismul primar este, prim urmare, rar cauzat de
MEN1 (2-4 % din toate cazurile de hiperparatiroidism primar). Diagnosticul este stabilit
într-un mod similar cu hiperparatiroidismul sporadic (vezi capitolul). De fiecare dată
când hiperparatiroidismul primar este diagnosticat la pacienții tineri, doctorul trebuie să
se gândească la posibilitatea unui sindrom MEN1 și să verifice co-existența altor
manifestări specifice pentru MEN1. Hiperparatiroidismul primar asociat MEN1 este, de
obicei, tratat chirurgical fie prin extirparea a trei glande paratiroide și jumătate din cea
de a patra sau paratiroidectomie totală și reimplantarea unui fragment de țesut paratiroid
normal la nivelul antebrațului non-dominant. De asemenea, este recomandată excizarea
aproape a întregului timus în timpul operației pe paratiroide, pentru că acesta poate fi un
potențial loc de dezvoltare a unei glande paratiroide supranumerare, dar și a unei tumori
carcinoide.

Tumorile entero-pancreatice

Tumorile entero-pancreatice sunt al doilea cel mai frecvent tip de tumori în MEN1
după adenoamele paratiroide (60-80%). Acestea pot secreta în exces hormoni cu rol
important așa cum este gastrina și insulina provocând complicații severe și pot pune în
pericol viața pacientului, dar și alți hormoni indolenți fără importanță sau cu efecte
insidioase (somatostatina, glucagon, peptidul vasoactiv intestinal sau VIP,
polipeptidul pancreatic sau PP). În dependență de produsul secretat, aceste tumori
sunt nimite: gastrinom, insulinom, somatostatinom, glucagonom, VIPom, PPom.
Aceste tumori pot fi benigne, dar câteodată pot prezenta o evoluție mult mai agresivă,
malignă. De fiecare dată când un pacient este suspectat de MEN1 sau este dintr-o
familie cu istoric de MEN1, este necesar de efectuat un screening de rutină al acestor
hormoni și peptide, împreună cu chromograninaA – un marker tumoral pentru celulele
enterocromafine, foarte des co-secretat.

471
Gastrinoamele

Gastrinoamele sunt cauzate de proliferarea celulelor D ce secretă gastrina.

Gastrinoamele sunt asociate cu sindromul Zollinger-Ellison, caracterizat prin ulcerații
gastro-duodenale multiple și recidivante din cauza stimulării gastrice cronice de către
gastrină. Alte semne gastro-intestinale pe lângă ulcerații sunt diareea și refluxul
gastrointestinal. Gastrinoamele reprezintă aproximativ jumătate din tumorileentero-
pancretice din MEN1 și 25% din gastrinoamele care induc sindromul Zollinger-Ellison,
restul 75% sunt tumori sporadice. Gastrinoamele pot fi sporadice în 15% din cazuri, dar
malignitatea acestora este mai puțin agresivă când apar în cadrul sindromului
MEN1decât în formele sporadice. Gastrinoamele asociate sindromului MEN1 sunt, de
obicei, mai mici (frecvent mai puțin de 1 cm în diametru și rar pot ajunge peste 5 cm),
multiple și foarte des cu localizare ectopică (pancreatic sau duodenal mai des decât la
nivelul mucoasei gastrice) (Figura 2). Atunci când diametrul maxim al tumorii este de
peste 3 cm, riscul de malignitate este crescut. Ca și în cazul tumorilor paratiroide,
gastrinoamele la pacienții cu MEN1apar mai devreme pe parcursul viețiidecât în cazul
gastrinoamelor sporadice.

Diagnosticul gastrinoamelor cuprinde investigații hormonale și localizarea tumorii.

Evaluarea gastrinei trebuie efectuată în același timp cu măsurarea Ph-ului gastric, pentru
a exclude din diagnostic aclorhidria, care, de asemenea, poate declanșa hipersecreția
gastrinei. Dacă nivelul gastrinei este elevat puțin peste limita superioară, este necesară
efectuarea unui test de stimulare cu Secretină (2U/kg). Un răspuns exploziv (o creștere a
gastrinei cu peste 200pg/ml) este diagnostic pentru gastrinom. În absența secretinei, se
poate utiliza un test de încărcare cu Calciu, cu perfuzare rapidă (2mg/kg/min) sau lentă
(12mg/kg/3h).

Localizarea gastrinoamelor la pacienții cu MEN1 este dificilă, pentru că dimensiunea

acestora, de obicei, este mică, gastrinoamele pot fi multiple și cu localizare ectopică la
nivelul pancreasului sau duodenului. Endoscopia gastroduodenală este utilă nu numai
pentru evaluarea leziunilor ulcerative, dar și pentru detectarea prin ecografie
endoscopică a gastrinoamelor duodenale sau tumorilor gastrice carcinoide secretante de
gastrină. Alte metode de localizare sunt CT, RMN sau111In-Octreotide scanning, mai
eficient în tumorile mari sau pentru identificarea metastazelor hepatice. Dacă
gastrinoamele nu au o localizare clară, este necesară explorarea chirurgicală asociată cu
ecografía intraoperatorie.

Pacienții cu gastrinoame trebuie tratați cu medicație antiacidă (inhibitorii pompei de

protoni, antagoniștii receptorilor H2). Dacă gastrinomul nu poate fi localizat sau este
malign și cu metastaze, se recurge la terapie țintită cu Octreotid (analog de
472
Somatostatină). Terapia gastrinoamelor maligne, cu metastaze include chimioterapia,
radioterapia sau embolizarea metastazelor hepatice.

Insulinoamele

Insulinoamele sunt tumori rare ce rezultă din proliferarea celulelor beta pancreatice.
Acestea se găsesc la aproximativ 10% din pacienții cu MEN1 și 10% din numarul total
de insulinoame fac parte din sindromul MEN1. Din toți pacienții cu MEN1 și
insulinoame, 10% din cazuri pot avea o evoluție malignă (de obicei tumori mai mari de
3 cm), cu invazie locală, metastaze la nivelul ganglionilor limfatici și la distanță.

Semnele neuroglicopenice și hipercatecolaminice sunt înalt sugestive pentru prezența

unui insulinom. Diagnosticul hormonal al insulinoamelor din cadrul sindromului MEN1
este efectuat similar cu cel din formele sporadice de insulinoame, prin măsurarea
simultană a insulinei și glicemiei. Hiperinsulinismul împreună cu nivelul înalt al
proinsulinei și Peptidului C, în prezența unui nivel al glucozei mai mic de 40mg/dl sunt
diagnostice pentru prezența unui insulinom. Al doilea pas spre diagnostic este
localizarea tumorii pancreatice, preferabil înainte de intervenția chirurgicală.
Insulinoamele la pacienții cu MEN1 pot fi localizate oriunde la nivelul pancreasului. De
obicei, sunt mai mari decât în cazurile sporadice de insulinoame izolate, cu diametrul
cuprins între 2-3 cm. Aceste dimensiuni largi le fac mai ușor de vizualizat înainte de
intervenția chirurgicală. Multicentricitatea tumorii poate fi prezentă în anumite cazuri,
facând localizarea acesteia mai dificilă. Deși insulinoamele asociate sindromului MEN1
sunt în mare parte unice în momentul diagnosticului, pot apărea și alte insulinoame
după identificarea și excizarea tumorii primare. După intervenția chirurgicală,
insulinoamele pot recidiva cu o rată de până la 20% din pacienții cu MEN1. Tehnicile
de localizare includ CT, RMN, ecografía endoscopică și perfuzia arterială de Calciu cu
testare a nivelului de insulină din vena hepatică (Figura 3). Anumiți autori sunt de
părere că localizarea insulinoamelor prin ecografía intraoperatorie este suficientă,
investigațiile imagistice preoperatorii nu sunt necesare. Cu toate acestea, localizarea
preoperatorie este importantă pentru adoptarea unei tehnici chirurgicale specifice sau
pentru identificarea metastazelor în cazul insulinoamelor maligne. Insulinoamele
maligne, metastatice sau tumorile nedetectabile pot fi tratate cu Diasoxid, Verapamil
sau Octreotid în cazuri particulare. Hipercalcemia este tratată simptomatic cu perfuzie
glucozată sau prin administrare de glucagon.

473
Figura 3. Metode de identificare a insulinomului localizat la nivelul cozii pancreasului (
upper panel). Dacă insulinoamele nu sunt identificate înainte de intervenția chirurgicală,
pot fi localizate prin ecografie intraoperatorie a pancreasului (lower panel).

Tumori pituitare

A treia localizare a tumorilor MEN1 este hipofiza. Adenoamele hipofizare sunt

identificate la 30-50% din pacienții cu sindrom MEN1. Majoritatea acestor tumori sunt
prolactinoame (peste 50%), peste 20% sunt macroadenoame non-secretante, 15% sunt
adenoame secretante de GH, multe dintre acestea sunt co-secretante de prolactină, 4%
sunt corticotropinoame ce cauzează boala Cushing și mai puțin de 1% pot secreta LH,
FSH, TSH sau subunități alpha. Adenoamele hipofizare, diagnosticate la pacienții cu
MEN1, sunt rar maligne, dar de obicei sunt de dimensiuni mari, au tendință spre
creștere rapidă, sunt mult mai rezistente la terapia convențională și reprezintă 5% din
toate macroadenoamele hipofizare. Managementul terapeutic al acestor tumori este
similar cu cel al tumorilor hipofizare sporadice.

474
Alte asociații

Sindromul MEN1 poate fi însoțit de orice tip de Sindrom Cushing. Boala Cushing
cauzată de o tumoră hipofizară secretantă de ACTH a fost deja menționată și este cea
mai frecventă cauză de hipercorticism din cadrul sindromului MEN1. Adenoamele
adrenale secretante de cortisol sunt, de asemenea, întâlnite la pacienții cu MEN1,
cauzând sindrom Cushing non-dependent de ACTH. Carcinoamele asociate sindromului
MEN1, cu secreție ectopică de ACTH (ex. Carcinoame gastrice - la ambele sexe,
carcinoame timice – mai frecvent la bărbați sau carcinoame pulmonare – mai frecvent la
femei) pot cauza sindrom Cushing paraneoplazic. Diagnosticul diferențial al acestor trei
entități este câteodată dificil (vezi capitolul), în special dacă sunt co-existente. În
sindromul MEN1, foarte rar pot fi identificate și feocromocitoame, deși sunt tipice
sindromului MEN2. Modificările cutanate și subcutanate, cu toate că nu sunt specifice
pentru MEN1, pentru că se gasesc cu o incidență mică și în populația generală, sunt
importante pentru identificarea membrilor de familie care pot fi purtatori ai mutației
(Figura 4).

Figura 4. Cele mai frecvente modificări cutanate identificate la pacienții cu MEN1.

475
MEN 1 – etiologie, patogeneză, screening-ul genetic, screening-ul biologic.

Este cunoscut faptul că MEN1 este o boală genetică, moștenită autosomal dominant,
dar cu penetranță incompletă. Debutul manifestărilor clinice ale diferitor tumori asociate
sindromului MEN1variază foarte mult și acestea nu apar toate în același timp (Figura
5). Există, de asemenea, un risc ca pe parcursul vieții să apară noi localizări ale
tumorilor; prin urmare, screening-ul hormonal periodic al pacienților afectați este foarte
important (vezi mai jos).

Figura 5. Incidența în dependență de vârstă pentru diferite localizări tumorale în

MEN1.

Au fost observate grupuri familiale de pacienți cu MEN1, unde membrii unei singure
familii asociază întotdeauna aceleași tipuri de tumori. De exemplu, varianta Burin din
MEN1 asociază foarte frecvent prolactinoame mari cu hiperparatiroidism și tumori
carcinoide, dar mai rar gastrinoame. Alte familii asociază frecvent hiperparatiroidism cu
tumori secretante de ACTH, insulinoame sau gastrinoame maligne și cu evoluție
agresivă. Gena defectă ce determină sindromul MEN1 este localizată pe cromosomul
11, regiunea q13 și codifică un factor de supresie tumorală format din 610 aminoacizi,
ce controlează creșterea celulară, numit Menina. Una din cele doua gene alele ce
codifică pentru Menina a suferit mutații în timpul dezvoltării embrionare, devenind
inactivă, dar această mutație este silențioasă atunci când a doua alelă este intactă. A
doua alelă, la rândul ei, la un anumti moment al dezvoltării somatice poate suferi o
mutație inactivatoare (de obicei o deleție mare) ducând la proliferare aberantă și la
apariția diferitor tumorilor (Figura 6).

476
 Mutații la nivelul genei Meninei au fost, de asemenea, descrise în tumorile izolate,
fără alte asocieri (adenoame paratiroide, gastrinoame, tumori hipofizare, carcinoame).
În 15% dintre familiile cu sindrom MEN1, cu doua mutații consecutive dovedite prin
metoda Southernblot și pierderea heterozigozității, nu poate fi localizată mutația
germinală, probabil pentru că fragmentele de ADN cu mutație, cu funcție reglatorie
asupra expresiei Meninei, sunt localizate în afara genei codificatoare pentru Menină.

MEN 1- Screening genetic

Screening-ul genetic pentru MEN1 este dificil, deoarece există numeroase mutații
descrise, iar în 15% din cazuri, aceste mutații nu pot fi identificate. Screening-ul genetic
al pacienților cu gastrinoame este important, deoarece o pătrime dintre aceștia prezintă
gastrinom în contextul MEN1, pe când un procent semnificativ de gastrinoame izolate
prezintă mutații ale genei menin. Atât hiperparatiroidismul cât și tumorile hipofizare
asociate MEN1 reprezintă mai puțin de 5% din totalul tumorilor de acest tip întalnite în
populația generală, motiv pentru care screening-ul are o importanță limitată. Odată ce
sindromul MEN1 este diagnosticat clinic, prezentând două sau mai multe asocieri
specifice, screening-ul genetic al persoanei afectate, cât și al rudelor de gradul I, devine
important pentru depistarea precoce a purtătorilor și pentru a exclude prezența mutației
(descrisă mai jos la MEN2).

Figura 6. Mutațiile “two-hit” de pe gena menin localizate pe cromozomul 11q13 sunt

implicate în apariția tumorilor MEN1. Prima mutație apare în perioada de dezvoltare
embrionară fiind prezentă pe una din alelele genei menin ale celulelor germinale, cât și
pe leucocite (imaginea din stânga, banda neagră), în timp ce restul alelelor sunt normale
(banda albă). Enzimele selectiv-restrictive care distrug ADN-ul prin clivajul unei
regiuni normale ale ADN într-o parte distală de 7 Kb și o parte proximală de 3 Kb,
conțin gena menin, dar clivajul unui singur fragment de 10 Kb ADN, conține mutația
genei menin. Radiomarcarea părții proximale a ADN-ului clivat (marcat pe imagine cu

477
o stea), urmată de analiza Southern blot (unde fragmentele de ADN migrează în funcție
de dimensiunea lor) dezvăluie două linii de migrație de 3 Kb și 10 Kb, fiecare
corespunzând atât alelei normale cât și, alelei mutante a genei menin. Celulele tumorale
(de exemplu, celulele adenomului paratiroidian) dezvoltă, la un moment dat, o a doua
mutație a alelei meninice sănătoase (de exemplu, o deleție mare). Această pierdere a
caracterului heterozigot este detectată prin prezența unei singure linii de 10 Kb în
Southern blot, ce corespunde alelei mutante, dar nici o linie corespunzătoare alelei
normale.

Peste 300 de mutații ale celor 10 exoni incluși în structura genei menin, au fost
identificate pe toată lungimea produsului de transcripție a 610 aminoacizi (Figura 7).

Figura 7. Câteva celule germinale primare și mutații somatice secundare implicate în

locații diferite ale tumorilor MEN1.

Pacienții diagnosticați cu MEN1 pot dezvolta de-a lungul vieții noi tumori endocrine.
De aceea pacienții diagnosticați cu MEN1 precum și, rudele de gradul I care prezintă
mutații ale genei menin, trebuie evaluați periodic, atât hormonal cât și imagistic, pentru
posibilele localizari ale tumorilor (tabel 3).

478
Tumora Debutul screening- Teste Evaluare
ului biochimice imagistică
(vârstă-ani) (anual) (la fiecare 3-5 ani)
Adenom de 8 PTH, Ca2+ -
paratiroidă
Gastrinom 20 gastrina, H+ -
Insulinom 5 glicemie a jeun -
Tumoră 20 cromogranina SRS
enteropancreatică A CT/IRM
Adenom hipofizar 5 PRL, IGF-1 IRM
Tumoră 20 cromogranina CT
carcinoidă A

Tabel 3. Screening-ul periodic al pacienților cu MEN1 și a rudelor lor de gradul I

Caz clinic. BG, în vârstă de 38 ani, a fost internat în clinica de Endocrinologie

datorită stigmatelor acromegalice (Figura 8). Pacientul prezintă în antecedente
gastrinom duodenal și ulcer gastric perforat, precum și o fractură Pouteau Colles.
Bilanțul biologic a relevat valoarea crescută a nivelului de PTH, însoțit de
hipercalcemie și hipofosfatemie, stabilindu-se astfel diagnosticul de hiperparatiroidism
primar. Pacientul prezenta o demineralizare osoasă severă, evidențiată prin radiografie
(Figurile 8b și 8c). Deși modificarile osoase sugerează prezența unei acromegalii active
cu istoric îndelungat, nivelul de GH este scazut și inhibat după efectuarea testului de
toleranță la glucoză. Radiografia de craniu relevă lărgirea sella turcica (Figura 8b), dar
în urma examenului CT al regiunii hipotalamo-hipofizare se evidențiază un aspect de
“șa goală- empty sella”, posibil după necroza spontană a unui adenom hipofizar inițial.
Pacientul a asociat, prin urmare, hiperparatiroidism primar, gastrinom și empty sella, cel
mai probabil după necroza spontană a unui adenom hipofizar secretant de GH.
Diagnosticul a fost de sindrom MEN1. Acest diagnostic a fost susținut și de agregarea
familială a patologiei- mama pacientului BG a fost diagnosticata cu ulcer gastric
recidivant, osteoporoză severă cu fracturi spontane multiple, instalându-se decesul
acesteia în timpul intervenției chirurgicale asupra unei tumori hipofizare mari. Unul
dintre copii pacientului BG a fost diagnosticat ulterior, cu hiperparatiroidism primar și
acromegalie (Figura 9).

479
Figura 8. Pacientul BG cu MEN1 având stigmate clinice acromegalice (a), săgeata albă
indicând o șa turcească mărită de volum, b) și demineralizare osoasă în contextul
hiperparatiroidismului (săgeata neagră, b și c).

Figura 9. Arborele genealogic al pacientului BG, diagnosticat cu MEN1

NEOPLAZIA ENDOCRINĂ MULTIPLĂ TIP 2 (MEN 2)

Similar sindromului MEN1, MEN2 reprezintă o afectare autozomal dominantă cu

penetranță incompletă. Gena mutantă a sindromului MEN2 este denumită
protooncogena RET, localizată pe cromozomul 10, la nivelul regiunilor q11-12. Această
480
genă codifică un receptor orfan de tirozin-kinaza (adică, fără ligand specific), fiind
activat de mutații și determinând dediferențierea și proliferarea aberantă a celulelor
localizate în diferite glande endocrine. În concluzie, în timp ce inactivarea unei proteine
diferențiante, menina, determină sindromul MEN1, sindromul MEN2, dimpotrivă,
este determinat de activarea cronică a receptorului de tirozin-kinaza codat de
protooncogena RET mutantă.

Sindromul MEN2 este împarțit în două variante majore: MEN2A și MEN2B (Figura
10). Sindromul MEN2A (Sindromul Sipple) asociază cancer medular tiroidian,
hiperparatiroidism primar și feocromocitom, precum și sindromul MEN2B (sindromul
Wagenmann-Froboese sau sindromul Gorlin), care comparativ cu sindromul MEN2A,
aproape că nu asociază hiperparatiroidism primar, dar pacienții prezintă un fenotip
particular (habitus marfanoid) asemănator sindromului Marfan, fără modificarile
specifice de colagen și prezentând multiple tumori neurale submucoase, cunoscute ca
neurinoame (vezi mai târziu).

Figura 10. Incidența comparativă a caracteristicilor clinice dintre MEN2A (gri deschis)
și MEN2B (gri închis). MTS- cancer medular tiroidian, PTH- hiperparatiroidism, pheo-
feocromocitom

Sindromul MEN2A prezintă o incidență comparabilă cu cea a sindromului MEN1

(1/30000 de locuitori) și asociază aproape invariabil, cancer medular tiroidian și mai rar,
hiperparatiroidism primar (40%) și feocromocitom (30%). Sindromul MEN2B este de 5
ori mai rar. Practic, pacienții cu sindrom MEN2B dezvoltă o forma severă de cancer
medular tiroidian. De asemenea, acești pacienți au un risc mai mare de feocromocitom

481
comparativ cu pacienții MEN2A (în 50% din cazuri), prezintă un aspect somatic
particular(habitus marfanoid), dar fără a dezvolta hiperparatiroidism primar.

Cancerul medular tiroidian

Cancerul medular tiroidian are o transmitere ereditară în 25% din cazurile

diagnosticate. Jumătate din formele familiale de carcinom medular tiroidian sunt izolate
(fără asociere cu alte tumori), în timp ce cealaltă jumătate apare în contextul
sindromului MEN2. Carcinomul medular tiroidian este cea mai frecventă manifestare a
sindromului MEN2 și deseori este prima manifestare la pacienții cu localizării tumorale
multiple. Hiperplazia celulară parafoliculară inițială poate fi diagnosticată precoce prin
măsurarea nivelului bazal de calcitonină serică sau nivelul stimulat al secreției de
calcitonină la pentagastrină/calciu (vezi capitolul dedicat). Dacă nu este diagnosticat la
timp, evoluția naturală este spre dezvoltarea unor tumori tiroidiene multiple, cel mai
frecvent localizate în treimea superioară a glandei tiroide. Cancerul medular tiroidian
apare mai devreme la pacienții MEN2B (imediat după vârsta de 5 ani) și tinde sa aibă o
evoluție mai agresivă. Aceste tumori pot metastaza local, la nivelul ganglionilor
limfatici, cât și la distantă, în ficat, plămâni și oase.

Tratamentul carcinomului medular tiroidian implică cura chirugicală- tiroidectomia

totală și excizia ganglionilor limfatici. Tiroidectomia subtotală trebuie sa fie evitată,
deoarece acești pacienți au un risc crescut de recurență. Controlul postchirurgical
implică evaluarea nivelului bazal și stimulat al calcitoninei. La rudele pacienților cu
MEN2B sau la pacienții cu forme familiale clinic agresive de cancer medular tiroidian,
tiroidectomia profilactică este recomandată imediat ce se detectează prezența mutației
genetice. Pacienții care urmează sa fie supuși tiroidectomiei trebuie sa fie examinați,
pentru diagnosticarea feocromocitomului, iar în cazul prezenței acestuia, se tratează
inițial feocromocitomul, ulterior efectuându-se cura chirurgicală a glandei tiroide.
Tratamentul metastazelor poate fi chirurgical (intervenție extinsă, eroică) sau paliativ.
Localizarea imagistică (IRM sau probă de sânge venos cu dozare de calcitonină) pot fi
de real ajutor pentru a depista noi focare de țesut malign care nu pot fi identificate prin
alte tehnici imagistice (CT, IRM, scintigrafie osoasă). Ulterior, formele metastatice pot
fi tratate prin radio-, chimioterapie, dar cu prognostic prost.

Feocromocitomul

Feocromocitoamele, de obicei multiple și bilaterale, localizate la nivelul glandelor

suprarenale, sunt mai frecvente la pacienții cu MEN2B. Rar, acestea pot fi maligne la
482
pacienții MEN2, având o evoluție mai lentă. Semnele clinice, clasice ale crizei din
feocromocitom pot fi frecvent prezente (vezi capitolul dedicat). Diagnosticul hormonal
se bazează pe dozarea catecolaminelor plasmatice și urinare, cât și a metanefrinelor, iar
din punct de vedere imagistic, putem apela la tehnicile imagistice convenționale pentru
identificarea tumorii (CT, IRM, scintigrafie cu MIBG).

Tratamentul feocromocitomului din MEN2 este similar cu cel al feocromocitoamelor

sporadice. Tratamentul medicamentos cu agoniști alfa-adrenergici sau blocanți de
canale de calciu este utilizat pentru controlul tensiunii arteriale înainte de efectuarea
curei chirurgicale a tumorii. În formele unilaterale, se recomandă rezecția tumorală.
Chiar dacă în viitor, există un risc semnificativ de apariție controlaterală a tumorii, acest
rist este mai mic, datorită caracterului benign al feocromocitoamelor.

Hiperparatiroidism primar

Hiperparatiroidismul primar este întalnit cel mai frecvent la pacienții cu MEN2A și

cu o incidență mai redusă la pacienții MEN1. Este rarisimă, asocierea
hiperparatiroidismului primar la sindromul MEN2B. Hiperparatiroidismul primar al
pacientii cu MEN2 este mai puțin agresiv comparativ cu cel din MEN1, cu o rată redusă
de recidivă.

Alte semne asociate ale sindromului MEN 2

Pacienții cu sindrom MEN2 și carcinom tiroidian medular pot asocia o leziune

cutanată eritematoasă pruriginoasă cunoscută ca amiloidoza de tip lichen cutanat și
megacolon congenital (maladia Hirschprung). Pacienții cu MEN2B prezintă fenotip
pseudomarfanoid cu degete lungi și față alungită, nevi corneeni medulați, neurinoame
submucoase cutanate mai frecvente la nivelul limbii și al buzelor (Figura 11) și
ganglioneuromatoză intestinală ce afectează motilitatea intestinală.

483
 Figura 11. Caracteristici specifice ale pacienților cu MEN2B. Habitus marfanoid (a),
față alungită (b), neurinoame submucoase la nivelul limbii și al buzelor (b,c), nevi
corneeni medulați (d)

MEN2- etiologie, patogenie, screening genetic și biologic

Gena defectivă implicată în MEN2A, MEN2B și carcinomul tiroidian medular formă

familială a fost localizată în regiunea pericentromerică a cromozomului 10 și denumită
protooncogena ret. Acestă protooncogenă codifică un receptor de membrană legat de
tirozin-kinaza, numit RET. RET se asociază cu receptorul pentru factorul neurotrofic
derivat din linia celulară glială (GDNFR), acesta având un efect inhibitor asupra genei
RET (Figurile 12a și b). Mutațiile punctiforme din fragmentul extracelular a
protooncogenei ret pot determina dimerizarea a două molecule de RET fără GFDNR,
declanșând fosforilarea fragmentului intracelular și activarea enzimelor intracelulare
precum și a mesagerilor secunzi, cum ar fi fosfolipază C, MAP kinază sau JNK, ceea ce
duce la proliferarea aberantă a celulelor mutante (figura 12c). Alte mutații localizate în
fragmentul intracelular al genei RET duc la activarea acestuia chiar și fără dimerizare,
provocând o proliferare celulară mai agresivă (Figura 12d). Mutațiile implicate în
sindromul MEN2A și carcinomul tiroidian medular forma familială sunt localizate în
principal în domeniul extracelular al genei RET, în timp ce mutațiile evidențiate în

484
carcinomul medular tiroidian sporadic se găsesc în special în domeniul intracelular al
genei RET.

Figura 12. Receptorul orfan tiroizin-kinazic RET interacționează cu receptorul

factorului neurotrofic derivat din linia celulelor gliale- GDNFRD (a). Legarea
GDNFRD inhibă activarea RET (b). Activarea mutațiilor domeniului extracelular al
RET (mutații ale codonului 634) favorizează dimerizarea a două molecule RET și
activarea lor ulterioară (c). Mutațiile domeniului intracelular al RET (mutații ale
codonului 918) pot activa RET chiar și fără dimerizare (d).

De asemenea, există o legătură între gena RET și boala Hirschprung, asta implicând
afectarea dezvoltării ganglionului mezenteric de la nivelul porțiunii distale a colonului,
ceea ce determină, în consecință tulburari ale motilității intestinale și apariția
megacolonului. Mutațiile implicate în sindromul MEN2B sunt exclusiv localizate la
nivelul codonului intracelular 918 și determină forme severe de cancer medular tiroidian
la toți aparținatorii familiei, purtători de mutație (Figura 13). Peste 95% din pacienții cu
MEN2B prezintă o mutație punctiformă ce determină înlocuirea unui radical de
metionină cu altul de treonină la nivelul codonului 918 (Figura 14). Luând în
considerare numărul limitat de mutații, screening-ul genetic pentru MEN2 sau pentru
carcinomul tiroidian medular se efectuează în mod obișnuit prin PCR (polymerase chain
reaction). Pacienții bolnavi și rudele de gradul I, purtători de mutații, trebuie evaluați
485
biologic (calcitonina, catecolamine, PTH) și imagistic pentru sindromul MEN2 (Figuri
14,15).

Figura 13. Localizarea principalelor mutații ale protooncogenei ret ce determină MEN2
și carcinom tiroidian medular sporadic (TMC) sau carcinom tiroidian medular forma
familială (FMTC).

Figura 14. PCR al unui fragment RET de 192-bp ce conține codonul

pentru aminoacidul 918. Codonul genic

normal, prezintă în poziția 918 aminoacidul pentru metionină,

care este împartit de FokI în 2 fragmente, un fragment 73-bp

și celălalt de 119-bp. MEN2B este caracterizat prin înlocuirea

codonului de metionină cu un codon de treonină,

ceea ce determină pierderea sitului de restricție

(normal , 2 fragmente tăiate de 73-bp și 119-bp, precum și

un fragment complet din 192-bp, rezultate dintr-o

alelă normală și una mutantă).

486
 MEN posibil

Screening
hormonal

MEN probabil

Screening
genetic

Mutație Mutație
+ -

Screening-ul genetic al Screening-ul

rudelor de gradul I hormonal al rudelor
de gradul I

Mutație Mutație
+ -

Sănătos
Screening Tiroidectomie
hormonal profilactică
(MEN2B)

Figura 15. Screening-ul genetic și hormonal al pacienților cu sindrom MEN (patologie

autozomal dominantă cu penetrație incompletă)

Alte patologii asociate cu tumori glandulare multiple

Aceste patologii rare se pot asocia cu tumori glandulare multiple, dar cu o incidență
mai rară comparativ cu MEN1 sau MEN2. Aceste boli sunt detaliate în tabelul 4.

487
 Nume Mutație Asociere Alte semne
endocrină
Von Hippel 3p25.3 Feocromocitom Hemangioblastom
Lindau (VHL) Tumoră Angiom retinian
pancreatică Carcinom renal
Chisturi viscerale
Neurofibromatoza 17q11.2 Feocromocitom Neurofibrom
Recklinghausen (NF1) Hiperparatiroidism Pete “café au lait”
Somatostatinom
Cancer medular
tiroidian
Pubertate precoce
Complex Carney 2 și 17 Tumoră testiculară Mixom
Tumoră adrenală Pete “café au lait”
Acromegalie Schwanoam
McCune Albright 20q13.1 Pubertate precoce Displazie fibroasă
(GNAS1) Hipertiroidism
Acromegalie
Tumoră testiculară
Tumoră adrenală
Tabel 4. Boli genetice rare ce pot fi asociate cu patologie glandulară multiplă

B) SINDROAME POLIGLANDULARE AUTOIMUNE (APS)

Multiple patologii endocrine au etiologie autoimună. În capitolele anterioare s-a

descris diabetul zaharat autoimun, tiroidita autoimună, insuficiența adrenală autoimună,
hipofizita autoimună, insuficiența gonadală autoimună, diabetul insipid autoimun,
hipoparatiroidismul autoimun. Anumite patologii endocrine autoimune pot coexista cu
alte semne și simptome non-endocrine de origine autoimună. De exemplu, s-a
demonstrat faptul că boala Graves asociază tiroidită autoimună, de obicei cu
hipertiroidism, împreună cu alte semne foarte constante (oftalmopatie Graves) sau
foarte specifice (rar, acropachie și mixedem pretibial). Alte endocrinopatii autoimune
sunt frecvent însoțite de alte semne autoimune non-endocrine. De exemplu, vitiligo este
frecvent întâlnit la pacienții cu tiroidită autoimună sau insuficiență adrenală autoimună,
precum și asocierea frecventă a depigmentării precoce a părului cu boala Graves, etc.
Patologiile autoimune majore, cum ar fi lupusul eritematos sistemic, pot include în
spectrul lor și o serie de endocrinopatii autoimune.

Autoimunitatea poate afecta simultan două sau mai multe glande endocrine,
determinând sindroame poliglandulare autoimune (APS). Există două tipuri majore

488
de APS, cu asocieri clinice particulare și fond genetic diferit: APS de tip I și de tip II
(vezi tabel 3).

APS tip I este foarte rar, avînd o incidență de 1/25000 în populația generală, egală la
cele două sexe, fără a se asocia cu sistemul HLA. APS tip I este o tulburare autozomal
recesivă moștenită, cu transmitere de 1/4 la rudele de gradul I, dar și cu apariție
sporadică. Patologia are la origine mutațiile brațul lung al cromozomului 21. Locusul
implicat este numit „regulator autoimun” (AIRE) și codifică un factor de transcripție
nucleară, implicat în obținerea toleranței autoimune. APS tip I asociază triada
autoimună specifică: hipoparatiroidism, insuficiență adrenală (boala Addison) și
candidoza cutaneo-mucoasă cronică precoce care implică unghiile, mucoasa orală și
esofagiană. Alte asocieri autoimune sunt prezentate în tabelul 3.

APS tip II este mai frecvent, cu o incidență de 1/2000, având preponderență feminină
netă (raport femei/barbați- 3/1), cu origine poligenică și susceptibilitate HLA-
dependentă (tabel 5). Asocierea a cel puțin două dintre patologii- boala Addison,
tiroidita autoimună și diabet de tip 1-, stabilește diagnosticul de APS tip II

Tabel 5. Principalele caracteristici ale sindroamelor poliglandulare autoimune de tip I si

II

Caracteristici APS tip I APS tip II

Transmitere Autozomal recesivă Poligenică
HLA indepedent HLA depedent
(cromozom 21q22.3)
Distribuție pe sexe F=M F>M
Vârsta de debut copilărie 20-60 ani
Boli endocrine frecvente Boala Addison Boala Addison
Hipoparatiroidism Tiroidita autoimună
Hipogonadism (F) Diabet tip 1
Boli endocrine rare Hipogonadism (M) Hipoparatiroidism
Tiroidita autoimună Hipogonadism
Diabet tip 1 Hipofizita
Boli dermatologice Candidoza Alopecie
Alopecie Vitiligo
Vitiligo Dermatita
herpetiformă
Alte boli Hepatita autoimună Boala celiacă
Hipoplazie Enamel Anemie pernicioasă
Anemie pernicioasă Miastenia gravis

489
Referințe

1. Bajetta E, Ferrari L, Martinetti A, et al. Chromogranin A, neuron specific

enolase, carcinoembryonic antigen, and hydroxyindole acetic acid evaluation in
patients with neuroendocrine tumors. Cancer. 1999 Sep 1;86(5):858-65
2. Basu B, Sirohi B, Corrie P. Systemic therapy for neuroendocrine tumours of
gastroenteropancreatic origin. Endocr Relat Cancer. 2010 Jan 29;17(1):R75-90
3. Beers MH, Porter RS, Merck Research Laboratories. The Merck manual of
diagnosis and therapy. 18th ed. Whitehouse Station: Merck Research
Laboratories; 2006.
4. Bosman FT, Carneim F, Hruban RH, Theise ND. IARC Press; Lyon: 2010. WHO
Classification of Tumours of the Digestive System.
5. Chan, Miu Yee et al. “Surgical management of neuroendocrine tumor-associated
liver metastases: a review” Gland surgery vol. 7,1 (2018): 28-35
6. Chong S, Lee KS, Chung MJ, et al. Neuroendocrine tumors of the lung: clinical,
pathologic, and imaging findings. Radiographics. 2006 Jan-Feb;26(1):41-57
7. Cutolo M. Autoimmune polyendocrine syndromes. Autoimmun Rev. 2014
Feb;13(2):85-9
8. Eriksson B, Klöppel G, Krenning E, et al; Frascati Consensus Conference
participants. Consensus guidelines for the management of patients with digestive
neuroendocrine tumors--well-differentiated jejunal-ileal tumor/carcinoma.
Neuroendocrinology. 2008;87(1):8-19
9. Faiss S, Pape UF, Böhmig M, et al; International Lanreotide and Interferon Alfa
Study Group. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative
effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of
metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors--the International
Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol. 2003 Jul
15;21(14):2689-96
10.Fisseler-Eckhoff A, Demes M. Neuroendocrine tumors of the lung. Cancers
(Basel). 2012 Jul 31;4(3):777-98
11.Giri D, McKay V, Weber A, et al Multiple endocrine neoplasia syndromes 1 and
2: manifestations and management in childhood and adolescence Archives of
Disease in Childhood 2015;100:994-999
12.Grajo JR, Paspulati RM, Sahani DV, et al. Multiple Endocrine Neoplasia
Syndromes: A Comprehensive Imaging Review. Radiol Clin North Am. 2016
May;54(3):441-51
13.Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 10th Edition, Gardner DG,
Hoback DM. (Eds) 2017, Mc Graw-Hill, ISBN: 978-1-259-58928-7
14.Grozinsky-Glasberg S, Shimon I, Korbonits M, et al. Somatostatin analogues in
the control of neuroendocrine tumours: efficacy and mechanisms. Endocr Relat
Cancer. 2008 Sep;15(3):701-20
15.Guo CJ, Leung PSC, Zhang W, et al. The immunobiology and clinical features of
type 1 autoimmune polyglandular syndrome (APS-1). Autoimmun Rev. 2018
Jan;17(1):78-85
490
16.Gut, Paweł et al. “Familial syndromes associated with neuroendocrine
tumours”Contemporary oncology (Poznan, Poland) vol. 19,3 (2015): 176-83.
17.Harrison’s Endocrinology, 4th Edition, Jameson JL, 2017, Mc Graw-Hill, ISBN:
978- 1-259-83572-8
18.http://www.cancer.ca/en/cancer
information/cancertype/neuroendocrine/neuroendocrine-tumours/the-
neuroendocrinesystem/?region=on#ixzz5ZsKiEaWJ
19.https://www.slideshare.net/CACSNETS/nih-presentation-nov-2016-
neuroendocrinetumor-clinical-trials
20.Hyde SM, Cote GJ, Grubbs EG. Genetics of Multiple Endocrine Neoplasia Type
1/Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 Syndromes. Endocrinol Metab Clin
North Am. 2017 Jun;46(2):491-502
21.Kahaly GJ, Frommer L. Polyglandular autoimmune syndromes. J Endocrinol
Invest. 2018 Jan;41(1):91-98
22.Kaltsas G, Caplin M, Davies P,et al; Antibes Consensus Conference participants.
ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine
Tumors: Pre- and Perioperative Therapy in Patients with Neuroendocrine
Tumors. Neuroendocrinology. 2017;105(3):245-254
23.Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management
of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev. 2004 Jun;25(3):458-511
24.Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management
of advanced neuroendocrine tumors. Endocr. Rev. 25(3), 458–511 (2004).
25.Kim JY, Hong SM, Ro JY. Recent updates on grading and classification of
neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017 Aug;29:11-16
26.Korse CM, Bonfrer JM, Aaronson NK, et al. Chromogranin A as an alternative to
5- hydroxyindoleacetic acid in the evaluation of symptoms during treatment of
patients with neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2009;89(3):296-301
27.Krampitz GW, Norton JA. RET gene mutations (genotype and phenotype) of
multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma.
Cancer. 2014 Jul 1;120(13):1920-31
28.Modlin IM, Latich I, Kidd M, et al. Therapeutic options for gastrointestinal
carcinoids. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 May;4(5):526-47
29.Norton JA, Krampitz G, Jensen RT. Multiple Endocrine Neoplasia: Genetics and
Clinical Management. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4):795-832
30.Oronsky B, Ma PC, Morgensztern D, et al. Nothing But NET: A Review of
Neuroendocrine Tumors and Carcinomas. Neoplasia. 2017 Dec;19(12):991-1002
31.Oronsky, Bryan et al. “Nothing But NET: A Review of Neuroendocrine Tumors
and Carcinomas” Neoplasia (New York, N.Y.) vol. 19,12 (2017): 991-1002
32.Plöckinger U, Rindi G, Arnold R, et al; European Neuroendocrine Tumour
Society. Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine
gastrointestinal tumours. A consensus statement on behalf of the European
Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology.
2004;80(6):394-424
33.Ricke J, Klose KJ, Mignon M, et al. Standardisation of imaging in
neuroendocrine tumours: results of a European delphi process. Eur J Radiol. 2001
Jan;37(1):8-1
491
34.Ricke J, Klose KJ, Mignon M, et al. Standardisation of imaging in
neuroendocrine tumours: results of a European delphi process. Eur. J. Radiol.
37(1), 8–17 (2001).
35.Ro C, Chai W, Yu VE, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors: biology,
diagnosis,and treatment. Chin J Cancer. 2013 Jun;32(6):312-24
36.Sanli Y, Garg I, Kandathil A, et al. Neuroendocrine Tumor Diagnosis and
Management: (68)Ga-DOTATATE PET/CT. AJR Am J Roentgenol. 2018
Aug;211(2):267-277
37.Schnirer II, Yao JC, Ajani JA. Carcinoid--a comprehensive review. Acta Oncol.
2003;42(7):672-92
38.Schnirer II, Yao JC, Ajani JA. Carcinoid--a comprehensive review. Acta Oncol.
2003;42(7):672-92
39.Susini C, Buscail L. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor
agents. Ann Oncol. 2006 Dec;17(12):1733-42
40.Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al; Endocrine Society. Clinical practice
guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol
Metab. 2012 Sep;97(9):2990-3011
41.Vollbrecht C, Werner R, Walter RF, et al. Mutational analysis of pulmonary
tumours with neuroendocrine features using targeted massive parallel sequencing:
a comparison of a neglected tumour group. Br J Cancer. 2015;113(12):1704-11.
42.Walls GV. Multiple endocrine neoplasia (MEN) syndromes. Semin Pediatr Surg.
2014 Apr;23(2):96-101
43.Wells SA Jr, Pacini F, Robinson BG, et al. Multiple endocrine neoplasia type 2
and familial medullary thyroid carcinoma: an update. J Clin Endocrinol Metab.
2013 Aug;98(8):3149-64
44.Williams Textbook of Endocrinology, 13th Edition, Melmed S, Polonsky KS,
Larsen R and Kronenberg HM (Eds) 2016, Elsevier, ISBN: 978-0-323-29738-7
45.Wolin EM. Challenges in the Diagnosis and Management of Well-Differentiated
Neuroendocrine Tumors of the Lung (Typical and Atypical Carcinoid): Current
Status and Future Considerations. Oncologist. 2015;20(10):1123-31.
46.Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after "carcinoid":
epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825
cases in the United States. J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72

492