BREVIAR DE

ENDOCRINOLOGIE
CIP nr. 01618/ 07.02.2014

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Breviar de endocrinologie / Ionela Paşcanu, Cristina Corina Pop

Radu, Florina Gliga, Camelia Gliga. - Târgu-Mureş : University

Press, 2014
Bibliogr.
ISBN 978-973-169-283-8

I. Paşcanu, Ionela
II. Pop Radu, Cristina Corina
III. Gliga, Florina
IV. Gliga, Camelia

616.4

Editura University Press- Târgu Mureş

Director de editură: Șef de lucr. dr. Ovidiu S. Cotoi
Corespondenţă/comenzi: Universitatea de Medicină şi Farmacie din Tîrgu Mureş, Romania
Adresa editurii: Tîrgu Mureş, Str. Gh. Marinescu Nr. 38, cod 540139
E-mail editura.universitypress@umftgm.ro; ovidiu.cotoi@umftgm.ro
Tel./Fax 004-0265-208932.

2
 IONELA PAȘCANU

BREVIAR DE
ENDOCRINOLOGIE

CORINA POP RADU

FLORINA IOANA GLIGA
CAMELIA GLIGA

3
4
CUPRINS

I. INTRODUCERE ÎN ENDOCRINOLOGIE .........................................................................7

II. SISTEMUL HIPOTALAMO-HIPOFIZAR ........................................................................ 12

III. TIROIDA .......................................................................................................................37

IV. GLANDELE PARATIROIDE ŞI METABOLISMUL FOSFO-CALCIC.............................71

V. GLANDELE CORTICOSUPRARENALE ....................................................................... 88

VI. GONADELE .................................................................................................................99

VII. OBEZITATEA ............................................................................................................137

VIII. BIBLIOGRAFIE.........................................................................................................147

5
6
I. INTRODUCERE ÎN ENDOCRINOLOGIE

Endocrinologia reprezintă disciplina care se ocupă cu studiul glandelor endocrine şi a

hormonilor produşi de acestea. În esenţă, scopul acestei discipline rămâne chiar şi în era biologiei
moleculare şi a geneticii, studiul formelor de comunicare şi semnalizare care controlează şi
coordonează funcţia multor organe şi procese.
Sistemul endocrin eliberează în circulaţie hormonii, mesageri chimici capabili să transmită
informaţia la distanţă, pe cale umorală până la nivelul ţesuturilor periferice unde vor interacţiona
cu receptorii lor specifici. Sistemul în totalitate este subiectul unor mecanisme complexe de
reglare care guvernează sinteza hormonală, eliberarea, transportul şi metabolismul hormonilor în
interiorul celulelor ţintă precum şi expresia sau activitatea receptorilor hormonali sau căile de
semnalizare intracelulare şi nucleare.
Acest sistem este perfect integrat cu alte sisteme majore de comunicare intercelulare cum ar
fi sistemul nervos şi cel imun, fiind implicat în:
 Creşterea şi dezvoltarea organismului
 Menţinerea homeostaziei
 Diferenţierea sexuală şi reproducerea
 Reglarea metabolismului şi a aportului nutritiv.
Aceste categorii de acţiuni nu se exclud reciproc, mulţi hormoni au roluri multiple (de exemplu
hormonii tiroidieni influenţează atât dezvoltarea organismului cât şi reglarea metabolismului sau a
homeostaziei), iar multe dintre răspunsurile biologice necesită integrarea mai multor căi hormonale
diferite. Un exemplu clasic pentru această acţiune complexă este cel al controlului glicemiei
sanguine care implică insulina, un hormon peptidic pancreatic, dar şi hormonii de contrareglare:
glucagonul, cortizolul, hormonul de creştere sau adrenalina; orice modificare patologică a glicemiei
sanguine este determinată de o dereglare în acţiunea a minim unuia dintre hormonii enumeraţi.

Mecanisme de acţiune şi sisteme de reglare ale hormonilor

În mod clasic hormonii pot acţiona asupra organelor ţintă, după eliberare în sânge de la
nivelul unei glande.
Există şi alte tipuri de căi de acţiune locală:
 Paracrină – factorii eliberaţi de o celulă, acţionează asupra unei celule apropiate din acelaşi
ţesut – exemplu somatostatina eliberată de la nivelul celulelor gama pancreatice poate
inhiba secreţia insulinei de către celulele β insulare.
 Autocrină – un hormon, după eliberare, acţionează asupra aceleiaşi celule în care este
produs – poate avea efect de promovare a unei proliferări anormale în creşterea tumorală.
 Intracrină – similar celui precedent, dar fără eliberarea prealabilă a hormonului.
 Neuroendocrină – hormonii produşi de celule ale sistemului nervos, eliberaţi în circulaţia

7
 sistemică sanguină sunt denumiţi neurohormoni.
Conceptul de control prin feed-back negativ este unul dintre principiile fundamentale ale
endocrinologiei. Fiecare ax hormonal major hipotalamo-hipofizar este guvernat de un feed-
negativ, cu rol de menţinere a valorilor hormonilor periferici în limite foarte strânse. Într-un
astfel de sistem se descriu:
- Bucla lungă: prin care concentraţia hormonilor periferici poate inhiba eliberarea tropilor
hipofizari sau ai hormonilor eliberatori de la nivel hipotalamus (releasing hormone);
- Bucla scurtă: tropii hipofizari acţionează asupra hipotalamusului, inhibând eliberarea
releasing- hormonilor de la acest nivel. Existenţa acestui feed-back are importanţă atât în
tratamentul, cât şi în diagnosticul bolilor endocrine (prin introducerea unor teste de stimulare
sau inhibiţie).
Secreţia unor glande endocrine (pancreas endocrin, paratiroide) este controlată tot prin feed-
back negativ, dar glandele respective sunt capabile să sesizeze şi să răspundă la modificările
unei variabile controlabile (glicemie respectiv, valoarea calcemiei serice).
Un alt mecanism de reglare este cel neurogen care poate influenţa producţia de hormoni atât
la nivel sistemului nervos central cât şi la nivel periferic. Exemple:
 Hipotalamusul primeşte influxuri nervoase ce pot determina eliberarea de neurohormoni de la
acest nivel. Aceştia vor afecta secreţia hormonilor hipofizari şi prin aceasta restul glandelor
endocrine.
 Glanda pineală poate fi considerată o interfaţă între creier, circulaţia cerebrală şi lichidul
cerebrospinal. Epifiza primeşte diferite influxuri fotosensibile prin inervaţia sa simpatică care
vor determina transformarea serotoninei în melatonină, capabilă să influențeze printre altele şi
activitatea de reproducere.
 Medulosuprarenala are o puternică inervaţie simpatică determinând eliberarea
catecolaminelor în condiţii de stres.
Unii hormoni pot fi reglaţi prin stimularea eliberării lor direct de către un factor de mediu,
precum unii nutrienţi - de exemplu un puternic stimulator al eliberării de insulină rămâne
creşterea marcată a nivelului glicemiei în celule beta pancreatice.
Sistemele de feed-back descrise mai sus se suprapun peste ritmurile hormonale utilizate
pentru adaptarea la mediu. În funcţie de periodicitatea lor se descriu bioritmuri:
- Ultradiene – secreţia pulsatilă a LH, FSH;
- Circadiene la 24 de ore secreţia cortizonică;
- Circatrigintare la aproximativ 30 de zile – ovulaţia;
- Circumanuale.

Natura chimică a hormonilor

În general, hormonii pot deriva din aminoacizi sau lanţuri polipeptidice, colesterol sau
fosfolipide. Cei mai numeroşi sunt hormonii de tip proteic sau polipeptidic care sunt alcătuiţi
dintr-un număr variabil de aminoacizi (de la 3 la câteva sute). Unii hormoni, precum insulina

8
sunt alcătuiţi din două subunităţi legate prin punţi disulfidice de nişte reziduuri cisteinice iar hormonii
glicoproteici ai adenohipofizei conţin de asemenea două subunităţi polipeptidice la care se ataşează
o grupare glucidică. Există hormoni care derivă din anumiţi aminoacizi (tirozina – din care se produc
catecolaminele şi hormonii tiroidieni; triptofanul - precursorul serotoninei, melatoninei). Unii dintre ei
pot funcţiona şi ca neurotransmiţători (de exemplu noradrenalina).
Hormonii steroidieni, secretaţi de cortexul adrenal şi de gonade, derivă din colesterol şi au o
structură bidimensională similară, specificitatea fiind asigurată de lanţurile laterale şi de orientarea
spaţială. Hormonii de tipul vitaminei D şi acidului retionoic derivă tot din colesterol, în mare parte
provenit din dietă. Hormonii derivaţi din acizii graşi polinesaturaţi sau fosfolipide includ eicosanoizii
(prostaglandine, prostacicline, tromboxani, leucotriene).

Sinteza și transportul hormonilor

Sinteza hormonilor peptidici şi proteici necesită transcripţia de obicei a unei singure gene (cu
excepţia subunităţilor α şi β a hormonilor glicoproteici hipofizari care sunt codificate fiecare de o
genă), matisare (eliminarea intronilor), urmată de translaţia la nivelul reticulului endoplasmatic şi
modificări posttranslaţionale. O singură genă poate codifica mai multe tipuri de pro-hormoni iar ca
urmare a modificărilor posttranslaţionale dintr-un prohormon pot deriva mai multe tipuri de hormoni
activi.
Sinteza hormonilor steroizi se produce la nivelul mitocondriilor şi reticulului endoplasmatic, nu
necesită expresie genică imediată dar, poate avea loc numai în prezenţa unor enzime specifice ce
acţionează asupra colesterolului şi îl convertesc în diferiţi steroizi. În celulele secretoare de
hormoni steroizi, expresia genelor ce codifică aceste enzime este controlată de hormonii tropi
şi/sau alţi factori.
Hormonii tiroidieni şi cei steroizi sunt mult mai puţin solubili în soluţii apoase comparativ cu
hormonii peptidici sau catecolaminele. Peste 90% din hormonii insolubili, dar şi o anumită proporţie
din hormonii proteici circulă legaţi de proteine plasmatice specifice (globuline sau albumine).
Aceste complexe ligant-proteină reprezintă un rezervor circulator important al hormonului respectiv,
asigură o distribuţie uniformă a acestuia şi protejează moleculele mici de inactivare rapidă sau
eliminare prin bilă sau urină. Partea activă biologic a unui hormon este însă cea liberă, nelegată.
Alterări ale proteinelor de legare sintetizate la nivel hepatic apar în diferite afecţiuni ale acestui
organ, dar ele vor influenţa numai concentraţia totală a hormonului respectiv nu şi pe cea liberă.
Rata metabolizării hormonilor în circulaţie variază foarte mult. Timpul de înjumătăţire al
catecolaminelor secretate din medulosuprarenală este de ordinul secundelor, hormonii peptidici
sau proteici au un timp de1/2 de ordinul minutelor, iar hormonii tiroidieni şi cei steroizi de ordinul
orelor.

Interacţiunea dintre hormoni şi receptori

Receptorii endocrini pot fi de două tipuri:
A. Receptorii membranari pentru hormonii hidrosolubili care nu pot traversa suprafaţa

9
lipidică hidrofobă membranară a celulei, sunt împărţiţi la rândul lor în mai multe clase:
1. Receptori cu activitate tirozin kinazică (de exemplu receptorii pentru insulină şi IGF-1).
2. Receptori cu activitate serin/treonin kinazică (de exemplu receptorii pentru activină,
inhibină).
3. Receptori cu activitate guanilat ciclazică (receptorul pentru factorul atrial natriuretic).
4. Receptori cuplaţi canalelor ionice (receptori nictonici acetilcolinergici).
5. Receptori cuplaţi cu proteina G (receptorii adrenergici, colinergici muscarinici, pentru
hormonii glicoproteici, parathormon, glucagon).
6. Receptori pentru citokine (de exemplu receptorii pentru GH, prolactină şi leptină).
B. Receptorii nucleari sunt folosiţi de către hormonii lipofilici, molecule mici care
traversează rapid membrana celulară fie pasiv, fie cu ajutorul unei proteine transportatoare.
Liganţii acestor receptori nu sunt codificaţi la nivel genomic şi pot fi reprezentaţi de: hormoni
clasici: hormonii tiroidieni, progesteron, testosteron, estradiol, cortizol, aldosteron; vitamine :
vitamina D, acidul trans- retinoic sau acidul 9-cis retinoic; xenobiotice.
Unii hormoni steroidieni şi hormonii tiroidieni au şi un efect rapid, nongenomic asupra
celulelor ţintă care se realizează probabil prin intermediul canalelor ionice sau al unor
receptori membranari.

Reglarea receptorilor hormonali

Funcţia sistemului endocrin depinde foarte mult de reglarea la nivel tisular şi aceasta se
realizează prin modificarea numărului receptorilor, în sens pozitiv sau negativ (up- respectiv
down regulation) şi/sau desensibilizarea acestora. Mecanisme posibile:
 Creşterea sau scăderea sintezei receptorilor;
 Internalizarea receptorilor membranari după legarea ligantului;
 Decuplarea receptorului de la căile de transmitere intracelulare (desensibilizare).
Interacţiunea dintre hormoni şi receptorii proprii depinde de numărul receptorilor, concentraţia
hormonului circulant şi afinitatea ligantului pentru receptor. Aceasta din urma se poate defini
ca fiind concentraţia hormonului la care jumătate din numărul total de receptori este ocupată.
În mod normal, aproximativ 5% din numărul total de receptori ai unei celule sunt ocupaţi la un
anumit moment, iar răspunsul biologic maximal apare chiar şi în condiţiile ocupării unei
fracţiuni reduse din numărul total de receptori. S-ar putea ridica întrebarea de ce o reducere
minimă în numărul de receptori ai unei celule sau o mică schimbare a concentraţiei unui
hormon poate avea influenţe semnificative asupra răspunsului său biologic. Dacă numărul de
receptori este redus, şansele de legare a hormonului la aceştia scad şi ca atare este nevoie
de o concentraţie mai ridicată a hormonului respectiv pentru a avea acelaşi grad de ocupare
a receptorilor.

Afecţiunile endocrine
În mod clasic, afecţiunile glandelor endocrine pot fi împărţite în două tipuri: cele determinate

10
de excesul şi respectiv deficitul hormonal. Pe lângă acestea se descriu şi alterarea răspunsului
tisular al hormonilor (în principal prin rezistenţa la acţiunea lor) dar şi apariţia de tumori care
afectează sau influenţează diferite glande endocrine şi nu în ultimul rând aspecte legate de
iatrogenie în administrarea unor preparate hormonale.
1. Hipofuncţia endocrină – poate fi determinată prin:
 Distrucţia glandei ca urmare a unui proces autoimun în care este implicată una sau mai
multe glande (exemple: pancreasul, tiroida, gonadele, suprarenala) dar şi în urma unor
traumatisme, infiltraţii, neoplasme sau hemoragii.
 Afecţiuni extraglandulare (de exemplu insuficienţa renala şi producţia inadecvată de
1,25-(OH)2-colecalciferol).
 Deficite de biosinteza hormonală (deficitul de hormon de creştere apărut în urma
mutaţiilor sau deleţiilor genei pentru GH).
2. Hiperfuncţia endocrină apare ca urmare a:
 Hiperplaziei unei glande endocrine cu consecutiva creştere a numărului de celule şi a
secreţiei hormonale (de exemplu hiperparatiroidismul din hiperplazia glandelor paratiroide).
 Tumorilor endocrine (de exemplu adenoamele hipofizare pot produce PRL, ACTH, GH,
LH, FSH sau mai rar TSH).
 Autoimunităţii (exemplul clasic al Bolii Basedow în care producţia excesivă de anticorpi
specifici împotriva receptorului pentru TSH de la nivelul tireocitelor determină activarea
acestuia).
 Secreţiei ectopice (de obicei hormoni polipeptidici precum ACTH sau calcitotina).
3. Defecte ale sensitivităţii hormonale
 Genetic determinate: rezistenţa la acţiunea hormonilor prin defecte ale receptorilor (de
exemplu pentru hormonii tiroidieni, androgeni, glucocorticozi, leptina, GH etc) sau defecte ale
căilor de semnalizare intracelulare (pseudohipoparatiroidismul în care apare defecte ale unei
subunităţi a proteinei G de cuplare).
 Dobândite – în diabetul zaharat tipul II, sindromul metabolic sau sindromul ovarelor
polichistice în care insulino-rezistenţa reprezintă o verigă fiziopatologică importantă.
4. Tumorile endocrine determină fie deficite, fie exces hormonal prin distrucţie, respectiv secreţie
exagerată, dar pot avea şi efecte locale (de exemplu sindromul tumoral hipofizar cu
hipertensiune intracraniană, semne oculare şi neurologice din tumorile hipofizare cu extensie
supraselară sau fenomenele compresive locale din guşile voluminoase).
5. Iatrogenia – prin folosirea deliberată sau inadecvată a unor preparate hormonale: de exemplu
administrarea excesivă a glucocorticoizilor în scop antiinflamator determină apariţia
sindromului Cushing.

11
II. SISTEMUL HIPOTALAMO-HIPOFIZAR

Neuroendocrinologia reprezintă ramura endocrinologiei care urmăreşte studiul interacţiunii

sistemului nervos cu cel endocrin pentru a realiza integrarea activităților neurale cognitive şi
noncognitive cu funcţiile metabolice şi de homeostazie hormonală. Unitatea hipotalamo-
hipofizară reprezintă paradigma interacţiunii sistem endocrin - sistem nervos.

Rapel anatomic, embriologic şi histologic

Hipotalamusul formează planşeul şi pereţii laterali ai ventricolului III, fiind delimitat anterior de
chiasma optică, posterior de corpii mamilari şi superior de sulcusul hipotalamic. Hipofiza se
situează la baza creierului în şaua turceasă (sella turcica) a osului sfenoid. Este înconjurată de
dura, iar în partea sa superioară se află diaphragma sellae cu o deschidere centrală de
aproximativ 5 mm diametru, penetrată de tija hipofizară. Chiasma optică se află la 5-10 mm
deasupra diafragmei selare; compresia acesteia şi modificările de câmp vizual (în special
hemianopsia bitemporală) apar în tumorile hipofizare cu extensie supraselară. Sinusul sfenoidal
se află anterior și inferior de hipofiză, iar lateral de aceasta se află sinusurile cavernoase pe unde
trec arterele carotide interne şi nervii oculomotor (III), trohlear (IV), abducens (VI), precum şi
ramurile oftalmice şi maxilare ale trigemenului.
Glanda hipofiză are două părţi majore la om şi mamifere: adenohipofiza şi neurohipofiza. La
om cântăreşte între 100 şi 700 mg şi măsoară aproximativ 13 x 9 x 6 mm; în timpul sarcinii se
poate dubla. Originea embrionară a celor două părţi ale hipofizei este diferită:
 Adenohipofiza derivă dintr-o evaginare ectodermală a orofaringelui (punga lui Rathke).
 Neurohipofiza este de origine neurală, derivă din hipotalamusul ventral şi ventricolul III şi
va păstra conexiuni cu nucleii hipotalamici supraoptic şi paraventricular.
Vascularizaţia arterială a adenohipofizei provine din arterele carotide interne, prin arterele
hipofizare superioară, medie şi inferioară (0.8 ml/g/min). Artera hipofizară superioară se
capilarizează la nivelul eminenţei mediane şi formează plexul capilar portal primar din care
vor lua naştere venele porte dispuse în lungul tijei hipofizare. Acestea ajung în lobul anterior
hipofizar unde se vor capilariza a doua oară, formând plexul capilar portal secundar din care
sângele este drenat prin canale venoase în sinusul cavernos. Capilarele de la acest nivel sunt
fenestrate permiţând pătrunderea în circulaţie a hormonilor eliberaţi la nivelul axonilor. Artera
hipofizară inferioară şi medie asigură vascularizaţia tijei şi neurohipofizei. Drenajul venos, prin
care hormonii adenohipofizei ajung în circulaţia sistemică este variabil, însă din sinusul
cavernos sângele ajunge în sinusul pietros inferior şi superior, iar ulterior în vena jugulară.

HORMONII HIPOTALAMICI HIPOFIZOTROPI

Marea majoritate a hormonilor hipofizari anteriori sunt controlaţi de hormoni hipotalamici
stimulatori, mai puţin GH şi mai ales PRL al căror control este predominant de tip inhibitor.

12
Hormonii hipotalamici hipofizotropi sunt secretaţi episodic, în unele cazuri existând şi un ritm
circadian. Sinteza lor are loc în neuronii parvocelulari, de unde sunt transportaţi de-a lungul
axonilor neuronali până la eminenţa mediană.
TRH (Thyrotropin-releasing hormone) conţine trei aminoacizi. Se află sub control feed- back
negativ realizat de nivelurile hormonilor tiroidieni periferici. Funcţia lui principală este de a stimula
eliberarea de TSH, dar reprezintă şi cel mai important factor de eliberare a PRL, fiind responsabil
de creşterea PRL, însoţită sau nu de galactoree, întâlnită uneori în mixedem.
CRH (corticotropin-releasing hormone), un peptid alcătuit din 41 de aminoacizi, determină
eliberarea de ACTH, β-endorfina, β-lipotropina, MSH (melanocyte-stimulating hormone) şi altor
peptide derivate din precursorul POMC (pro-opio-melanocortin). Reglarea secreţiei de CRH se
realizează prin feed back negativ direct prin cortizol, ACTH, β-endorfina.
GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) este un decapeptid a cărui funcţie principală este de a
stimula secreţia de LH şi FSH hipofizar. La femei, reglarea prin feedback pozitiv şi negativ este
realizată de estrogenii circulanţi. La nivel hipotalamic constă în alterarea amplitudinii şi frecvenţei
pulsaţiilor GnRH, iar la nivel hipofizar în modularea răspunsului gonadotropilor la GnRH. La bărbaţi,
testosteronul are un efect negativ asupra secreţiei pulsatile a GnRH.
GHRH (Growth Hormone–Releasing Hormone, somatoliberina) are 44 de aminoacizi şi stimulează
într-o manieră dependentă de doză secreţia de GH. Atât IGF-1 cât şi GH au un efect de feedback
negativ asupra secreţiei de GHRH, atât prin scăderea GHRH, cât şi prin creşterea somatostatinei.
Serotonina activează secreţia de GHRH şi GH, iar GABA o inhibă. Un sistem separat de stimulare
a GH implică un alt peptid distinct, denumit ghrelină, (izolat pentru prima data din stomac) ce
interacţionează cu un receptor diferit de GHRH-R denumit receptorul GH secretagog (GHS-R).
Somatostatin (sau somatotropin release–inhibiting factor) are două forme active, una cu 14
aminoacizi (predomină în SNC) şi una cu 28 de aminoacizi (în celule D pancreatice, mucoasa
intestinală sau celulele C tiroidiene). Prima inhibă secreţia de GH şi TSH. Prin efect paracrin şi
endocrin, somatostatinul inhibă secreţia de: insulină, glucagon, colecistokinină, gastrină, secretina,
VIP (vasoactive intestinal polypeptide). Analogii sintetici ai somatostatinului (octreotidul alcătuit din
8 aminoacizi) sunt folosiţi în tratamentul acromegaliei, tumorilor carcinoide, pancreatice şi pentru
efectul hemostatic în special în hemoragiile determinate de varicele esofagiene. Scintigrafia
efectuată cu ajutorul octreotidului marcat cu diferiţi izotopi poate fi utilizat în diagnosticul unor
tumori neuroendocrine.
PIF (Prolactin-Inhibitory Factor) este reprezentat în primul rând de dopamină. Reglarea PRL la
nivel hipotalamic este predominat inhibitorie. Întreruperea conexiunii între hipofiză şi hipotalamus
(sindromul de tijă hipofizară, leziunile hipotalamice ca şi blocarea receptorilor dopaminergici prin
diferite medicamente (în special neuroleptice) va determina o creştere a PRL.
PRF (Prolactin-Releasing Factor) este reprezentat de TRH, VIP și serotonină.

Alte funcţii ale hipotalamusului

Hipotalamusul este implicat în multe funcţii nonendocrine precum reglarea temperaturii

13
corporale, sete, aport alimentar, fiind considerat un centru de integrare între SNC, sistemul
vegetativ şi cel endocrin. Tabelul nr.1. Funcţia hipotalamusului este reglată atât prin semnale
mediate hormonal (cel mai frecvent de tip feedback) dar şi de influxuri nervoase cu surse
variate, mediate de neurotransmiţători printre care acetilcolina, dopamina, noradrenalina,
adrenalina, serotonina, GABA sau opioidele endogene. Tot la nivel hipotalamic se regăsesc
centrii superiori vegetativi cardiovasculari, vasomotori, respiratori. Comportamentul sexual,
libidoul sau unele reacţii emoţionale de anxietate, furie sau agresivitate sunt reglate de
multiple structuri cerebrale printre care hipotalamusul pare a juca un rol important.

Nucleul Neurohormonul sau funcţia

Supraoptic -ADH, oxitocina
Paraventricular -Neuroni magnocelulari PVN: ADH, oxitocina
(PVN) -Neuroni parvocelulari PVN: TRH, CRH, VIP
-Reglarea ritmului circadian şi funcţiei epifiziei
Suprachiasmatic
-VIP, ADH
-GnRH, GHRH, dopamina, Somatostatin
Arcuat
-Reglarea apetitului
Periventricular -Somatostatin
-GHRH, Somatostatin
Ventromedial
-Centrul saţietăţii
Hipotalamusul
-Centrul foamei
lateral
Aria preoptică -GnRH
Hipotalamusul -Termoreglare: centru de “răcire”
anterior -Centrul setei
Hipotalamusul
-Termoreglare: centru de “încălzire”
posterior
Tabel nr 1. Nucleii hipotalamici şi funcţia sau secreţia lor

DISFUNCŢII HIPOTALAMICE CONGENITALE

Sindromul Kallmann şi deficitul congenital de GnRH

Clasic, sindromul Kallmann asociază hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau
hiposmie ca urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv.
Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat se referă la absenţa
secreţiei de GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau la un defect de acţiune al
acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaţii ale receptorului său. Este mai frecvent la bărbaţi. Se
manifestă prin absenţa caracterelor sexuale secundare (musculatură slab dezvoltată şi
absenţa pilozităţii axilare şi corporale la bărbaţi). Băieţii prezintă: micropenis, criptorhidie,

14
 testicule de dimensiuni reduse, iar fetele amenoree primară.
Diagnosticul este sugerat de aspectul clinic şi valorile reduse ale gonadotropilor, estradiolului
la femei şi testosteronului la bărbaţi. La RMN se poate evidenţia absenţa bulbului olfactiv.
Tratamentul se poate realiza cu:
 GnRH administrat pulsatil cu pompe speciale;
 preparate de testosteron sau hCG la bărbaţi;
 administrarea ciclică de estro-progestative la femei.

Sindromul Bardet-Biedl
Este o boală genetică eterogenă (sunt descrise mutaţii în zece gene diferite) care se
caracterizează prin:
 retard mintal;
 anomalii renale;
 hexadactilie şi brahidactile, mai rar sindactilie;
 obezitate;
 se poate asocia diabet insipid nefrogen;
 retinita pigmentară cu debut în copilărie;
 la 50-75% din cazuri apare deficit de GnRH.

Mutaţii ale leptinei sau ale receptorului leptinei

Deficitul de leptină sau a receptorului său determină un spectru larg de anomalii hipotalamice
printre care hiperfagie, obezitate şi hipogonadism central. Scăderea producţiei de GnRH la aceşti
pacienţi se însoţeşte de scăderea sintezei şi eliberării FSH şi LH.

Sindromul Prader-Willi
Acest sindrom al genelor contigue apare ca urmare a pierderii alelelor paterne SNRPN,
NECDIN şi posibil şi altor gene de pe cromozomul 15 prin deleţie sau disomie uniparentală de
origine maternă. Clinic se manifestă prin:
 hipogonadism hipogonadotrop, ce poate fi restaurat prin administrarea cronică
pulsatilă a GnRH;
 hipotonie musculară neonatală dar care se îmbunătăţeşte cu înaintarea în vârsta;
 obezitate datorată hiperfagiei, tulburărilor de comportament şi retardului mental discret;
 diabet zaharat tip II;
 hipotrofie staturală
 sindrom dismorfic multiplu: hipertelorism, epicantus, acromicrie etc.

Deficitul funcţional de GnRH

Forma extremă a acestei entităţi este reprezentată de anorexia nervoasa, afecţiune cu
prevalenţă mare la adolescente, în perioada pubertară sau la femei tinere, având o etiopatogenie
15
 complexă multifactorială cu o componentă psihocomportamentală bine caracterizată.
Clinic, diagnosticul necesită următoarele patru criterii:
1. refuzul de a menţine o greutate corespunzătoare taliei şi vârstei (indicele de masă corporală
sub 17,5 kg/m2),
2. frica nejustificată de obezitate,
3. amenoree,
4. percepţia inadecvată, eronată a propriei imagini corporale.
Alte manifestări clinice includ hiperactivitate, defecte ale termoreglării, bradicardie,
constipaţie, hipotensiune, tegumente uscate, edeme periferice, hipertrofia glandelor salivare
parotidiene. Din punct de vedere hormonal se descrie: LH şi FSH scăzut, TSH normal cu T3 scăzut
şi rT3 crescut - “euthyroid sick syndrome”, creşterea cortizolemiei, scăderea IGF-1, leptinei şi
DHEA. Pe lângă acestea apar frecvent complicaţii medicale cu afectare cardiacă, osteopenie sau
osteoporoză, compromiterea taliei finale, tulburări digestive, alterări cognitive, dar şi disfuncţii
electrolitice, afectare hepatică ce poate merge până la insuficienţă acută şi deces. Tratamentul
necesită multă răbdare, înţelegere şi se va realiza în colaborare cu psihiatrii. Uneori, în cazuri
refractare la Tratament, este nevoie de alimentaţie parenterală având în vedere riscul de deces.
Disfuncţiile metabolice şi endocrine pot fi corectate odată cu creşterea în greutate, dar amenoreea
poate persista câteva luni.
Diagnosticul diferenţial se face cu: .
- diabetul zaharat la debut
- insuficienţa corticosuprarenală
- boala celiacă sau alte afecţiuni intestinale inflamatorii
- tumori abdominale
- leziuni ale SNC
- fibroza chistică, leucemii, sindrom nefrotic, talasemie, drepanocitoză - frecvent asociază
amenoree şi hipogonadism hipogonadotrop
O altă cauză funcţională de amenoree este efortul fizic intens (la balerine sau femeile care
practică atletism de performanţă) sau stresul puternic şi susţinut. Creşterea PRL este frecventă la
prima categorie, iar osteoporoza reprezintă o complicaţie constantă.

HORMONII NEUROHIPOFIZEI
Lobul posterior hipofizar nu reprezintă o glandă endocrină, ci doar terminaţiile distale ale
axonilor ale unor neuroni magnocelulari aflaţi în nucleul supraoptic şi paraventricular hipotalamic
care produc și secretă ADH-ul și oxitocina – hormoni care sunt depozitați la nivelul neurohipofizei și
de aici eliberați în sânge.
Hormonul antidiuretic (ADH) şi vasopresina (arginin-vasopresina AVP) reprezintă unul şi
acelaşi hormon, cele două denumiri reflectând funcţia dublă pe care o are: reglarea osmolarităţii
plasmatice şi efectul vasopresor.
Stimularea secreţiei de AVP este determinată de creşterea osmolarităţii plasmatice (o

16
creştere de 1% a acesteia este suficientă), reducerea volumului plasmatic, dar şi sub acţiunea
acetilcolinei, angiotensinei II sau a creşterii temperaturii mediului ambiant. Efect inhibitor asupra
secreţiei de AVP îl au creşterea TA şi volumului sangvin, scăderea osmolarităţii plasmatice,
noradrenalina, beta-endorfinele şi scăderea temperaturii externe.
ADH-ul își exercită efectele la nivelul organelor ţintă prin:
 Receptorii V1- la nivelul vaselor sanguine - mediază vasoconstricţia răspunzătoare de
creşterea presiunii arteriale;
 Receptorii V2 - la nivelul tubilor colectori renali - implicaţi în retenţia de apă, prin creşterea
fluxului de apă liberă, dinspre lumenul tubular spre interstiţiu. Aceasta va determina
creşterea concentraţiei şi scăderea volumului urinar.
 Receptorii V3 - la nivelul hipofizei anterioare, prin care ADH este implicat în reglarea
centrală a secreţiei de ACTH, potenţând efectul CRH de eliberare a ACTH.
Efectul principal antidiuretic se realizează prin intermediul aquaporinelor, ce funcţionează ca şi
canale de apă şi reprezintă organite intracelulare ce mediază transportul rapid al apei prin
membranele celulelor tubilor colectori conform gradientului osmotic.
Secreția de oxitocina este stimulată de: supt, dilatarea uterului, distensia colului, acetilcolina,
dopamina. În schimb serotonina, alcoolul sau anxietatea, febra, durerea au un efect inhibitor.
Rol:
 de a stimula contracţiile uterului gravid, în special spre sfârşitul sarcinii când sensibilitatea
uterului la oxitocină poate creşte şi de 200 de ori comparativ cu cea a unui uter negravid
 stimulează ejecţia laptelui
 rol în modularea comportamentului
 preparatul sintetic de oxitocină se poate administra în condiţii de atonie uterină pentru
declanşarea travaliului sau în staza mamară a laptelui.

DIABETUL INSIPID (DI)

DI este un sindrom clinic caracterizat prin poliurie-polidipsie, cu eliminarea unei cantităţi
crescute de urină diluată, insipidă, hipotonă, determinate prin deficit total sau parțial de AVP (ADH)
sau lipsa acțiunii tisulare a AVP (ADH).
Clasificare etiopatogenică
Din punct de vedere fiziopatologic poliuria cu urini diluate poate implica următoarele tipuri de
mecanisme, legate de AVP:
1. Diabetul insipid central (hipotalamic sau neurohipofizar) – incapacitatea de sinteză şi/sau
eliberare a ADH.
2. Diabetul insipid nefrogen - incapacitatea rinichiului de a răspunde la ADH.
3. Diabetul insipid gestaţional – producție placentară de vasopresinaza - ce determină
degradarea în exces a AVP circulante.
4. Sindromul polidipsiei primare, caracterizat prin stimularea senzaţiei de sete şi ca atare un
aport de lichide excesiv.

17
Diabetul insipid central poate avea una din următoarele cauze:
1. Ereditară - cu debut în copilărie, apare ca urmare a unei mutaţii în gena AVP. Sindromul
Wolfram sau DIDMOAD asociază DI cu diabetul zaharat, atrofie optică şi surditate.
2. Tumorală – tumori solide sau hematologice: craniofaringiomul, germinomul, pinealomul,
metastaze ale unor tumori mamare, pulmonare, limfoame sau leucemii.
3. Traumatică sau postchirurgicală (intervenţiile chirurgicale la nivelul hipofizei) cu apariţia
tranzitorie a DI, alteori cu DI permanent.
4. Infiltrativă – histiocitoza, boala Hand-Schüller-Christian, sarcoidoza, granulomatoza
Wegener.
5. Idiopatică – de cele mai multe ori de cauză presupusă a fi autoimună.
6. Hipernatriemia esenţială sau DI adipsic - formă rară de DI în care funcţia osmoreceptorilor
este afectată.
7. Anoxia cerebrală (moartea cerebrală) – asociază disfuncţii complexe ale SNC şi DI.
8. DI de sarcină – în care activitatea vasopresinazei este crescută anormal.

Tablou clinic
Simptomatologia se poate instala brusc sau treptat cu:
1. Poliurie primară hipotonă persistentă
2. Polidipsie secundară, ca urmare a creşterii osmolarităţii plasmatice care va stimula
centrul setei cu modificarea comportamentului dipsic şi ingestia compensatorie de
cantităţi mari de lichide (în special reci). La om o poliurie de 3-4 litri/zi este bine tolerată,
dar poate ajunge şi la 20 de litri/zi.
3. Nicturia - prezentă întotdeauna şi poate determina apariţia unui sindrom de oboseală
cronică.
4. Deshidratare hipertonă - dacă integritatea morfofuncţională a centrului setei este
compromisă sau ingestia de lichide nu este posibilă (copii, vârstnici, stare de
inconştienţă, comă, anestezie), manifestată prin febră, insuficienţă circulatorie, comă şi
moarte.
5. semnele agentului etiologic: sindrom tumoral hipofizar: tulburări vizuale, cefalee,
scădere ponderală etc.
Explorări de laborator şi paraclinice
1. Evaluarea biochimică iniţială nu arată de obicei modificări importante, deoarece marea
majoritate a pacienţilor consumă suficiente lichide pentru a evita deshidratarea.
2. Daca diureza depăşeşte 50 ml/kg/zi si densitatea urinară este sub 1010 se efectuează
testul de deshidratare sau proba setei.
3. Proba setei (testul deprivării de lichide): se monitorizeaza osmolaritatea urinara
(OsmU) şi plasmatica (OsmP), stării generale a pacientului, în condiţii de restricţie
hidrică, necesitând internare într-un serviciu de endocrinologie.
Înainte cu 12 ore de începerea testului se permite un aport lichidian normal, dar cu
18
 evitarea consumului de cafea, ceai, sare, proteine în exces şi a fumatului.
Pe parcursul testului nu se permite ingestia nici unui lichid. Durata testului: 8-18-24 ore.
Testul se întrerupe dacă pacientul pierde mai mult de 3% din greutatea sa inițială.
a. Cântărirea pacientului la începutul testului şi determinarea sodiului (Na) seric şi a OsmP.
b. Se înregistrează volumul (Vu), densitatea (Du) şi OsmU a fiecărei probe urinare.
c. Dacă două valori consecutive ale OsmU diferă cu mai puţin de 10% şi pacientul a pierdut 2%
din greutatea sa, se determină: Na seric, OsmP şi vasopresina plasmatică.
4. Testul la vasopresina: la terminarea testului de deshidratare se administrează desmopresină
sintetică (ddAVP), 10-20 mcg intranazal sau 1-2 mcg SC și se monitorizează în continuare Vu, Du
şi OsmU pentru 2-4 ore, iar la sfârşit se mai recoltează o dată pentru OsmP.
Interpretare:
 La o persoană fără DI în timpul testului la deshidratare Osm urinară creşte, iar
consecutiv administrării ddAVP, creşterea acesteia va fi cu mai puţin de 10% din
valoarea de dinainte de administrare.
 În DI central forma completă, pacientul devine hiperosmolar, fără să crească OsmU
pe perioada restricţiei hidrice, dar prezintă un răspuns marcat de creşterea a OsmU
(de obicei cu peste 50%) după administrarea ddAVP.
 În DI nefrogen nu există o creştere în capacitatea de concentrare a urinii după
administrarea de ddAVP, dar cel mai bun test de diferenţiere între DI central şi cel
nefrogen este determinarea vasopresinei plasmatice care este redusă în primul caz şi
are valori normale în cel de-al doilea.
5. Efectuarea RMN-ului pentru regiunea hipofizo-hipotalamică - dacă testul la deshidratare
evidenţiază DI central. În mod normal, hipofiza posterioară prezintă în incidenţele T1 un
spot luminos care lipseşte la persoanele cu DI. Explorarea imagistică poate evidenţia şi
îngroşarea tijei hipofizare în bolile infiltrative sau procesele tumorale ale acestei regiuni.
Diagnosticul diferenţial
Sindromul poliuro-polidipsic poate să apară ca urmare a unei diureze osmotice determinată de
glicozurie în diabetul zaharat sau de excreţia crescută de uree în dietele hiperproteice.
DI central trebuie diferenţiat şi de:
1. DI nefrogen, caracterizat prin scăderea capacităţii de concentrare a urinii ca urmare a
rezistenţei la acţiunea ADH, distrucţiei interstiţiului medular sau scăderii resorbţiei de NaCl
la nivelul ansei Henle. Poate fi ereditar sau dobândit ca urmare a unor boli renale:
pielonefrite, boala polichistică renală, infarcte renale sau după administrarea de carbonat
de litiu, demeclociclina, dar şi în caz de hipercalcemie şi în deficitul de potasiu.
2. Polidipsia primară poate apărea în contextul unor boli psihiatrice (polidipsie psihogenă)
sau prin alterarea controlului osmoreglator al setei (DI dipsogen idiopatic).

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Evoluția și prognosticul sunt în funcție de factorul etiologic (tumori, boli infiltrative).

19
 Diagnosticat corect, sub Tratament adecvat, prognosticul DI este excelent. O formă
particulară de DI poate apărea posttraumatic sau după intervenţii neuro-chirurgicale în
regiunea hipotalamo-hipofizară cu posibilă evoluție trifazică și apariția hiponatriemiei la
administrarea unor cantităţi crescute de lichide în faza intermediară.
Tratament:
 Tratamentul etiologic dacă este posibil (antitumoral, antiinfecțios, antiinfiltrativ).
 Accesul la apă nu trebuie restricţionat deoarece majoritatea pacienţilor au centrul setei
intact, iar aportul corespunzător de lichide împiedică deshidratarea.
 În DI central: Tratament medicamentos de elecție cu Desmopresină (desamino, D-8
arginin vasopresina; ddAVP) – analog sintetic al AVP - de aproximativ 2000 de ori mai
specific ca efect de tip antidiuretic decât ADH-ul natural. Se poate administra: per oral,
sublingual, intranazal sau parenteral (subcutanat, intravenos sau intramuscular la
pacienţii inconştienţi sau perioperator).
 În DI nefrogen: Hidroclorotiazida 50-100 mg/zi ± Amilorid (previne hipokalemia) + dieta
hiposodată.

HORMONII ADENOHIPOFIZEI
Hipofiza anterioară este alcătuită dintr-o serie de celule endocrine, grupate în trecut în trei
categorii: acidofile, bazofile şi cromofobe. Tehnicile de imunohistochimie au permis clasificarea
celulelor hipofizare în funcţie de produsul lor de secreţie în:
 Somatotrope aproximativ 50% , sintetizează şi secretă GH;
 Lactotrope, 10-25%, secretă PRL;
 Corticotrope, 15-20%, sintetizează pro-opio-melanocortina (POMC);
 Gonadotrope, 10-15%, pentru LH şi FSH;
 Tireotrope, 3-5%, secretă TSH;
 Celule foliculostelate considerate celule nesecretante.
Din punct de vedere biochimic hormonii adenohipofizari pot fi:
 Peptide: ACTH şi peptidele înrudite, GH şi PRL;
 Glicoproteine: TSH, LH, FSH.

ACTH (Hormonul adrenocroticotrop)

Hormon peptidic alcătuit din 39 de aminoacizi, sintetizat la nivelul celulelor corticotrope,
dintr-un precursor comun, POMC (241 aminoacizi) împreună cu alte peptide. Porţiunea biologic
activă a ACTH este reprezentată de primii 18 aminoacizi. Un analog sintetic ce include primii 24
de aminoacizi (cosyntropin) are în schimb un timp de ½ mai lung decât ACTH, este folosit în
clinică pentru investigarea funcţiei corticosuprarenalei.
Rolul ACTH este de a menţine structura, forma şi funcţia CSR. Stimulează secreţia de
cortizol, androgeni şi într-o măsură mai redusă şi cea a mineralocorticoizilor la nivelul CSR.
Secreţia de ACTH are un bioritm circadian ce începe aproximativ la ora 4.00 AM şi atinge

20
 un vârf la ora 7.00 AM, cu un minim nocturn. Secreţia pulsatilă a cortizolului o urmează pe cea a
ACTH cu o decalare de 5-10 minute. Reglarea secreţiei ACTH se face:
 neurogen în principal prin CRH - hormonul hipotalamic care asigură secreţia circadiană, dar
este activat de stres (fizic, psihic, hipoxie, hipoglicemie acută etc)
 prin feed back negativ de către cortizolul periferic
Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometrică), valorile normale ale ACTH
plasmatic la 8.00 sunt între 8 şi 52 pg/ml.

GH (hormonul de creştere, STH, somatatrop )

Cele mai numeroase celule din hipofiza anterioară sunt celulele somatotrope la nivelul cărora
se sintetizează şi secretă GH, un peptid alcătuit din 191 aminoacizi, cu două punţi disulfidice
intramoleculare.
Funcţia principală a GH este aceea de a promova creşterea, funcţie care se realizează în
mare parte prin intermediul IGF-1 (Insulin Growth Factor 1) – cunoscută şi sub numele de
somatomedina C. Aceasta circulă în sânge legat de proteine cu afinitate crescută, IGFBP (IGF
binding protein) care influenţează şi bioactivitatea IGF-1.
Efectele metabolice ale GH:
 Metabolismul proteic: via IGF-1, GH creşte sinteza de proteine prin creşterea
transportului intracelular de aminoacizi, stimularea directă a transcripţiei şi translaţiei ARNm,
concomitent cu scăderea catabolismului proteic.
 Metabolismul lipidic - efect de promovare a lipolizei, creştere a acizilor graşi liberi
şi corpilor cetonici –efect independent de IGF-1.
 Metabolism glucidic – creşte rezistenţa periferică la insulină şi determină hiperglicemie şi
hiperinsulinism –un efect invers îl are IGF-1.
 Retenţie de sodiu şi apă.
Efectele biologice ale axului GH-IGF-1 sunt:
Promovarea creşterii osoase în lungime (înainte de închiderea cartilajelor de creştere)
sau în lăţime (pericondrală şi periostală);
Stimularea sintezei calcitriolului, promovând un bilanţ calcic pozitiv;
Creşterea viscerelor;
Creşterea filtrării glomerulare;
Stimulează creşterea părului, hipertrofia şi hiperplazia glandelor sudoripare, îngroşarea
dermului.
Secreţia GH este pulsatilă cu un maxim secretor noaptea, imediat după adormire. Rata
secretorie a GH scade cu vârsta ajungând la vârsta adultă la aproximativ 15% din valoarea
pubertară.
Reglarea secreţiei de GH se realizează de către hormonii hipotalamici GHRH şi
somatostatina, integraţi într-un sistem complex de factori metabolici, hormonali şi nervoşi.
Dozarea GH plasmatic (RIA sau IRMA). Valori normale:

21
  Copii - 7-10 ng/ml şi cresc în perioada pubertăţii
 Adulţi - 2-5 ng/ml. O explorare de acurateţe mai crescută a activităţii biologice a GH este
determinarea RIA a IGF-1 sau a proteinelor sale de legare precum IGFBP 3. Concentraţia
lor serică este însă influenţată de statusul nutritiv: malnutriţia, caşexia sau de septicemii;
situaţii în care se descriu valori scăzute.

PRL (prolactina)
PRL este un hormon polipeptidic cu 198 de aminoacizi ce prezintă o oarecare asemănare
structurală cu GH şi hormonul lactogen placentar (hLP). Nivelul plasmatic maxim este între orele
4.00 şi 6.00 AM.
Funcţia PRL este de a induce lactaţia în perioada postpartum. În timpul sarcinii împreună
cu alţi hormoni (estrogeni, progesteron, cortizol, insulină, hLP) asigură pregătirea glandelor
mamare pentru producerea de lapte. Deşi PRL nu pare a juca un rol important în reglarea funcţiei
gonadelor, hiperprolactinemia determină hipogonadism prin efect probabil direct asupra neuronilor
secretanţi de GnRH. PRL determină hipoestrogenism, prin inhibarea foliculogenezei, are un efect
luteolitic determinând scurtarea fazei luteale şi în final anovulaţie cu bradi- sau amenoree. La
bărbaţi afectează atât libidoul, prin scăderea sintezei de testosteron cât şi spermatogeneza. PRL
are şi rol imunomodulator, sinteza extrahipofizară de PRL are loc în limfocitele T.
Secreţia PRL este controlată la nivel hipotalamic de către dopamină şi TRH. Spre
deosebire de ceilalţi hormoni hipofizari controlul secreţiei PRL este predominat de tip inhibitor.
Valori normale în condiţii bazale a PRL: 10-20 ng/ml la femei şi 1-16 ng/ml la bărbaţi.

TSH (tireotropina, thyroid stimulating hormone)

Este o glicoproteină alcătuită din două subunităţi α şi respectiv β. Prima dintre ele, are 96
de aminoacizi şi se regăseşte şi la ceilalţi hormoni glicoproteici: LH, FSH sau hCG. Subunitatea
beta este răspunzătoare de specificitatea acţiunii TSH. TSH stimulează captarea Iodului de către
celulele tiroidiene şi hipertrofia acestora, crescând şi vascularizaţia tiroidei.
Reglarea secreţiei se face pe de-o parte la nivel hipotalamic atât stimulator prin TRH cât şi
inhibitor prin somatostatină şi dopamină, iar pe de altă parte prin feedback-ul negativ al
hormonilor tiroidieni periferici cu efect la nivel hipofizar (bucla scurtă) şi la nivel hipotalamic (bucla
lungă). Dozarea plasmatică a TSH se face prin metode IRMA, iar valorile normale sunt 0.5–4.5
mU/L.

LH şi FSH (hormonii gonadotropi hipofizari, luteinizant şi foliculostimulant)

La fel ca şi TSH, cei doi gonadotropi hipofizari sunt glicoproteine, cu două subunităţi α şi β,
aceasta din urmă asigurând specificitatea acţiunii. Timpul de ½ al LH este mai scurt (50 de minute)
faţă de cel al FSH (220 minute) şi ca urmare, dinamica secretorie a LH este mai rapidă chiar dacă
se secretă din aceiaşi celulă.
LH şi FSH se leagă de receptorii proprii de la nivel ovarian şi respectiv testicular, reglează
funcţia gonadelor prin stimularea secreţiei de steroizi gonadali şi gametogeneza.
22
 La bărbat, LH se leagă de celulele Leydig şi stimulează sinteza de testosteron. Producţia de
spermatozoizi necesită însă atât LH cât şi FSH, acesta din urma se leagă de receptorii proprii de la
nivelul celulelor Sertoli şi tubilor seminifieri.
La femei dezvoltarea folicului ovarian se află sub controlul FSH (cu receptori pe celule
granuloase), dar sinteza de estrogeni de la acest nivel se face sub dublu control: FSH şi LH. O
creştere bruscă a LH la mijlocul ciclului menstrual (CM) declanşează ovulaţia, iar secreţia
subsecventă, continuă a LH după ovulaţie, menţine o secreţie adecvată a progesteronului în faza
luteală. Receptorii pentru LH la nivel ovarian se găsesc mai ales la nivelul celulelor tecale ale
foliculilor ovarieni.
Secreţia de LH şi FSH este controlată în primul rând de GnRH, care iniţiază pubertatea,
menţine secreţia bazală a LH şi FSH, generează eliberarea fazică a gonadotropilor necesară
ovulaţiei la femei. Eliberarea LH şi FSH se face pulsatil ultradian (la aproximativ 90 de minute) sub
influenţa pulsaţiilor GnRH hipotalamice. Există şi alţi factori care reglează axul hipotalamo-hipofizo-
gonadal, dintre aceştia se descriu proteinele gonadale cu structură asemănătoare cu TGF-β şi MIF
(müllerian- inhibiting factor):
 Activine – cu principalul rol fiziologic de a creşte sensibilitatea celulelor granuloase
ovariene la FSH,
 Folistatine, inhibine – factori paracrini cu efecte inhibitorii în special asupra FSH,
Leptina produsă de adipocite – ajută la inițierea pubertății iar scăderea ei poate determina
supresia gonadotropilor în condiţii de restricţia calorică.
În timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este activat dar după
naştere gonadotropii hipofizari scad şi rămân inhibaţi până la pubertate. Această supresie se
realizează la nivel SNC prin inhibiţia tonică a generatorului de pulsaţii a GnRH; glanda hipofiză îşi
menţine sensibilitatea pe toată această perioada la GnRH. Pubertatea coincide cu dezinhibarea
secreţiei pulsatile tradusă în primele faze în creşterea LH la băieţi noaptea, iar la fete în apariţia
unei secreţii ciclice de LH şi FSH.
La femeia adultă frecvenţa pulsaţiilor GnRH pe perioada CM variază. Stimularea GnRH în
combinaţie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni (estrogenii au un efect de tip
feedback negativ în faza foliculară şi pozitiv preovulator) generează la nivelul celulelor gonadotrope
o secreţie fazică a LH şi FSH (bioritm lunar sau circatrigintar). Scăderea estrogenilor şi
progesteronului la menopauză se însoţeşte de pierderea efectului inhibitor al acestora asupra
gonadotropilor şi creşterea marcată a LH şi FSH.
La bărbaţi reglarea axului hipotalamo–hipofizo-gonadal este mai constantă. Testosteronul
are un efect de tip feedback negativ exercitat mai ales la nivel hipotalamic, acţiunea fiind mediată
prin aromatizarea androgenilor în estrogeni. La sexul masculin nu există o scădere dramatică,
bruscă a hormonilor androgeni, similar menopauzei la femei, dar un declin treptat în sinteza
testosteronului cu creşterea concomitentă a FSH şi LH sunt descrise.
Dozarea LH şi FSH se face prin metode RIA, valorile normale la bărbaţi şi la femei în faza
foliculară şi luteală fiind de 5-25 mUI/ml pentru LH; 1,5-15 mUI/ml pentru FSH. Periovulator la

23
femei valorile LH ajung la 60-100 mUI/ml iar FSH la 60-80 mUI/ml.

TUMORILE HIPOFIZARE

Etiopatogenie
Cea mai frecventă cauză de apariţie a unei mase tumorale intraselare este adenomul
hipofizar (AH), tumoră benignă ce derivă din celulele hipofizare. Originea lor este monoclonală,
fiind considerate neoplasme adevărate, conform teoriei achiziţiei mutaţiilor somatice. Există
numeroase gene candidate în tumorigeneza adenoamelor hipofizare, care pot să apară ca urmare
a unor:
 Mutaţii activatoare în gene precum: gsp (care codifică subunitatea alfa a proteinei G), PTTG
(Pituitary tumor transforming gene), FGFR (fibroblast growth factor receptor);
 Mutaţii inactivatoare în gene precum CDKN2A (cyclin dependent kinase 2a).
Sindroamele genetice care asociază în simptomatologie dezvoltarea de adenoame hipofizare sunt:
1. Sindromul MEN1 (neoplazie endocrină multiplă) datorat mutaţiilor în gena MEN1–
simptomatologie: hiperparatiroidism, tumori hipofizare şi pancreatice.
2. Sindromul McCune Albright – mutaţii germinale în gena gsp- simptomatologie: displazie
fibroasă poliosteotică, adenoame hipofizare secretante de GH sau ACTH, pubertate
precoce, sindrom dismorfic, pete pigmentare cutanate.
3. Acromegalia familială - gena în regiunea cromozomială 11q13.
4. Sindromul Carney – se manifestă cu mixoame cardiace şi cutanate; acromegalie sau boală
Cushing.
În patogeneza adenoamelor hipofizare mai sunt implicaţi și:
 factori hipotalamici (creşterea GHRH şi CRH, activarea unor receptori sau pierderea
controlului inhibitor dopaminergic)
 hipofizari (exacerbarea acţiunii paracrine a unor factori de creştere sau citokine)
 factori de mediu (estrogeni, iradiere)
 factori legaţi de funcţia glandelor ţintă (insuficienţele glandelor periferice – tiroidă, ovar sau
CSR).
Prevalenţa adenoamelor hipofizare variază în funcţie de tipul secretor între 2 şi 10 cazuri noi
la 100 000 de locuitori/an. Adenoamele hipofizare reprezintă aproximativ 15% din totalul
neoplasmelor intracraniene.
Clasificarea adenoamelor se face în primul rând în funcţie de mărimea lor în:
 microadenoame (sub 1 cm)
 macroadenoame (peste 1 cm) cu sau fără extensie supraselară sau invazie paraselară.
În funcţie de originea lor, care poate fi din celulele:
 Lactotrofe, secretă PRL, determină prolactinomul (40% din totalul AH);
 Somatotrope, secretă GH şi determină acromegalia sau gigantismul (10-15%);
 Cotricotrofe, secretă ACTH şi determină boala Cushing (10-15%);

24
  Gonadotrofe, secretă LH, FSH sau subunităţi alfa sau beta sunt silenţioase “mute” clinic
sau determină hipogonadism (15-20%);
 Mamosomatotrope, secretă PRL şi GH;
 Tireotrope determină adenomul hipofizar secretant de TSH (3%)
Există AH cu secreţie plurihormonală sau nefuncţionale cum sunt oncocitomul sau AH derivate
din celulele foliculostelate (prevalenţă 10-25%).
Manifestări clinice
Se grupează în două mari categorii:
1. Sindromul endocrin – generează insuficienţa hipofizară (parţială sau totală), diabet insipid sau
sindroame de hipersecreţie (vor fi discutate la fiecare tip de adenom hipofizar în parte),
2. Sindromul neuro-oftalmologic:
 Cefalee cronică, persistentă, progresivă cu localizare retroorbitală sau bitemporală se
întâlneşte în macroadenoame hipofizare prin distensia diafragmei selare sau invazie
osoasă; poate dispărea odată cu perforarea diafragmei selare dar reapare la instalarea
hipertensiunii intracraniene.
 Cefalee cu debut acut însoţită de greţuri, vărsături şi alterarea stării de conştienţă,
apare în mărirea bruscă a hipofizei ca urmare a unei infarctizări sau hemoragii într-un
adenom hipofizar;
 Sindromul de chiasmă optică cu hemianopsia bitemporală ca urmare a compresiei
fibrelor optice nazale ce s-au încrucişat supraselar la nivelul chiasmei optice - este cea
mai frecventă afectare a câmpului vizual dar se pot descrie şi alte modificări ale
acestuia, în funcţie de invazia şi extensia tumori;
 Diminuarea acuităţii vizuale, scotoame, defecte de cadran, cecitate uni sau bilaterală,
în final stază, edem papilar sau hemoragii retiniene;
 Diplopie datorită compresiei nervului oculomotor, paralizii ale nervilor cranieni, IV, VI şi
V în extensia paraselară a adenoamelor hipofizare;
 Epilepsie de lob temporal, anosmie, tulburări de personalitate în cazul afectării lobului
frontal;
 Compresia asupra hipotalamusului determină: tulburări de reglare a temperaturii,
somnului, apetitului (cu obezitate sau caşexie) sau setei, disfuncţii ale sistemului
nervos autonom;
 Rinoree cu LCR în adenoamele cu extensie inferioară;
 Hidrocefalie –rară, apare în caz de tumori mari, extinse.
O formaţiune tumorală la nivelul hipofizei se poate prezenta şi ca o descoperire accidentală,
în urma efectuării unei explorări imagistice craniene pentru altă cauză, situaţie în care masa
tumorală hipofizară poartă denumirea de „incidentalom“.

25
PROLACTINOMUL
Etiopatogenie
Adenomul hipofizar secretant de prolactină este cea mai frecventă tumoră hipofizară.
Raportul dintre sexe pentru microprolactinoame pune în evidenţă o netă predominanţă feminină
(raport femei:bărbaţi 20:1), care se egalizează în cazul macroadenoamelor. Apare frecvent între 20
şi 40 de ani.
Manifestări clinice
La femei, principalele semne şi simptome sunt: oligomenoree, hipomenoree, bradimenoree,
amenoree primară sau secundară, galactoree şi infertilitate. Au mai fost descrise: menometroragii,
scăderea libidoului, “bufeuri de căldură”, vaginita atrofică. Netratat, hipogonadismul apărut prin
inhibarea secreţiei pulsatile a GnRH determină în timp osteopenie sau osteoporoză.
La bărbat se manifestă prin diminuarea sau absența libidoului, tulburări de dinamică sexuală
(impotenţă, ejacularea precoce sau pierderea erecţiilor), oligo sau azoospermie.
Atât la bărbaţi cât şi la femei sindromul neuro-oftalmologic poate însoţi sau preceda
simptomatologia endocrină – vezi tumorile hipofizare.
Explorări de laborator şi paraclinice
Nivelul seric al PRL se corelează cu dimensiunea tumorii şi cu simptomatologia clinică:
valori peste 100 ng/ml sugerează un microadenom, iar cele peste 200 ng/ml un macroadenom.
Valori ale PRL serice între 20 şi 40 ng/ml sunt de obicei considerate hiperprolactinemii
funcţionale, iar cele între 40 şi 100 ng/ml pot apărea în contextul unor afecţiuni hipofizo-
hipotalamice. O valoare crescută necesită repetarea dozării PRL pentru confirmarea
hiperprolactinemiei.
Este indicată explorarea celorlalţi tropi hipofizari, prin dozarea: IGF-1 (pentru excluderea unui
adenom mixt, secretant de GH şi PRL), dar şi a TSH, fT4, cortizol plasmatic FSH, LH, estradiol şi
testosteron. Efectuarea RMN-ului hipofizar şi consultul neuro-oftalmologic sunt necesare pentru
diagnosticul de certitudine şi al complicaţiilor.
Diagnosticul diferenţial
Adenomul secretant de PRL trebuie diferenţiat în primul rând de hiperplaziile şi afecţiunile
hipofizare netumorale precum şi de patologia tumorală para şi supraselară – vezi tumorile
hipofizare.
Hiperprolactinemia poate avea şi:
1. Cauze fiziologice: somnul, exerciţiul fizic intens sau o alimentaţie hiperproteică
2. Afecţiuni sistemice, metabolice (vezi tabelul 1.3.) sau endocrine (hipotiroidismul,
hiperestrogenismul, boala Addison sau sindromul de ovare polichistice)
3. Cauze farmacologice: anestezice, neuroleptice (prometazina, haloperidol etc),
antidepresive (amitriptilina), anticonvulsive (fenitoina), antihistaminice (cimetidina)
antihipertensive, blocanţi ai receptorilor dopaminergici (metoclopramidul), inhibitori
ai sintezei dopaminei, estrogeni, opiacee, TRH.
4. Cauze hipotalamice sau sindromul de tijă pituitară

26
 5. Cauză necunoscută – idiopatică.
Evoluţie, complicaţii şi prognostic
Sub Tratament adecvat cu agonişti dopaminergici peste 90% din adenoame se reduc în
dimensiuni şi o mică parte din ele chiar dispar. Macroprolactinoamele se pot extinde lateral, inferior
sau superior determinând complicaţii neurologice, oftalmologice, rinoree cu LCR, hidrocefalie,
diabet insipid.
Tratament
 Tratamentul cu agonişti dopaminergici este Tratamentul de elecţie, aceștia având efect de
reducere a masei şi secreţiei tumorale.
 Se utilizează: Bromocriptina 7,5 mg/zi, Cabergolina (Dostinex) - cu durată de acţiune mai
lungă și mai bine tolerat decât primul preparat; Pergolidul (Mesilate), Quinagolidul – se
administrează caz de intoleranţă sau rezistenţă la Bromocriptină.
 Intervenţia chirurgicală (transsfenoidală) pentru excizia adenomului este indicat numai în
cazurile de rezistenţă la medicaţia sus menţionată sau în macroprolactinoamele de
dimensiuni mari (peste 3 cm) în situaţia în care pacienta doreşte o sarcină.

ACROMEGALIA ŞI GIGANTISMUL
Etiopatogenie
 Sunt determinate de hipersecreţia de GH.
 Au o prevalenţă de 40-70/milion populaţie, cu o distribuţie egală a celor două sexe şi un
maxim în decada a 4 a de vârstă.
Boala apare datorită:
1. Excesului de GH:
 Adenomul hipofizar secretant de GH (izolat, mixt – secreţie de GH şi PRL,
plurihormonal);
 Sindroame genetice – McCune Albright, MEN1, acromegalia familială
 Carcinom cu celule somatotrope sau metastaze ale acestuia;
 Secreţie extrahipofizară de GH în limfoame sau tumori pancreatice endocrine.
2. Excesului GHRH: hamartoame sau alte tumori hipotalamice; carcinom pulmonar cu celule
mici, tumori carcinoide bronşice, feocromocitom etc.
Adenomul hipofizar secretant de GH reprezintă cea mai frecventă cauză a acromegaliei, la
momentul diagnosticului majoritatea fiind macroadenoame.
Manifestări clinice
Depind de vârsta la care apare boala şi excesul de GH.
 Prepubertar, cartilajele de creştere fiind deschise predomină creşterea liniară a scheletului
şi apare gigantismul.
 Odată cu închiderea cartilajelor de creştere se instalează acromegalia cu hipertrofie la
nivelul extremităților şi viscerelor. Simptomatologia se instalează de obicei insidios, cu o
întârziere a diagnosticului de 10 – 15 ani.

27
Principalele semne şi simptome clinice sunt:
I. Determinate de excesul de GH:
1. Hipertrofia mâinilor, picioarelor, limbii, corzilor vocale. Schimbarea frecventă a numărului
la pantofi, mănuşi, inele, vocea își schimbă tonalitatea.
2. Tegumente groase, mate, cu hiperhidroză, seboree, acnee, acantosis nigricans, cutis
verticis gyrata.
3. Schimbarea treptată a fizionomiei prin apariţia de bose frontale, protruzia arcadelor
sprâncenoase, hipertrofia oaselor zigomatice, piramidă nazală masivă, prognatism,
ocluzie inversă, diasteme şi treme dentare, hipertrofia buzelor şi pavilioanelor
auriculare
4. Manifestări musculo-scheletice: acroparestezii, artralgii, osteoartrite, sindromul de tunel
carpian, miopatii proximale, artrită temporo-mandibulară.
5. Manifestări respiratorii şi pulmonare: narcolepsie, sindromul apneei de somn
6. Visceromegalie şi creşterea riscului de apariţie a polipilor de colon cu potenţial malign.
7. Manifestări cardiovasculare: hipertrofie ventriculară stângă, HTA, insuficienţă cardiacă,
cardiomiopatie.
8. Manifestări metabolice şi endocrine:
o Diabet zaharat sau scăderea toleranţei la glucoză, hiperinsulinemie;
o Scăderea reninei şi creşterea aldosteronului;
o Hipertrofia glandei tiroide;
o Hipercalciurie;
o Hipertrigliceridemie;
o Macrogenitosomie, dar libido scăzut şi impotenţă la bărbaţi, tulburări de ciclu
menstrual, galactoree, hirsutism la femei;
o Hiperparatiroidism şi tumori pancreatice în MEN1.
II. Determinate de masa tumorală – vezi tumorile hipofizare sindromul neuro-oftalmologic.
III. Semne de insuficienţă hormonală.
Explorări de laborator şi paraclinice
 Dozarea serică a IGF-1 este cel mai bun test screening de depistare a acromegaliei.
Pacienţii cu acromegalie prezintă valori crescute comparativ cu subiecţii normali de
aceeaşi vârstă şi sex.
 Valorile bazale ale GH sunt frecvent între 2 şi 10 ng/ml atât la normali, cât şi pacienţii cu
acromegalie şi ca atare această determinare nu este relevantă pentru diagnosticul pozitiv
în afară situaţiei în care valoarea este mult crescută (peste 30 ng/ml).
 dozarea GH în timpul testului de toleranţă la glucoză: la persoanele normale după
administrarea a 75 g glucoză per os nivelul GH scade sub 1 ng/ml. Testul are avantajul de
a obiectiva şi anomaliile metabolismului glucidic frecvente la acromegali.
 dozarea: PRL, gonadotropi, estradiol/testosteron, investigarea funcţiei tiroidei şi
corticosuprarenalei pentru evidenţierea unei eventuale insuficienţe hipofizare

28
  RMN hipofizar pentru confirmarea diagnosticului
 examenul neuro-oftalmologic este necesar pentru evidenţierea complicaţiilor.
Diagnosticul diferenţial
 cu alte tumori intra şi paraselare
 cu creşterea GH bazal în anumite condiţii fiziologice: pubertate, sarcină, efort fizic intens,
dar şi patologice insuficienţa hepatică, renală, malnutriţie
 cu hipertrofia extremităților evident mai ales la nivelul mâinilor la cei care efectuează
muncă manuală, în obezitate, amiloidoză primară, mixedem, osteoartropatia hipertrofică
pneumică (boala Pierre Marie Bamberger, care apare în special în tumorile pulmonare),
pahidermoperiostoza (varianta ereditară a bolii precedente, boala degetelor de toboşar)
sau în acromegaloidism în care trăsăturile fizionomice ce sugerează o hipersecreţie de GH
apar familial dar nu au un substrat tumoral.
Evoluţie, complicaţii şi prognostic
 Complicaţiile sunt frecvente: neurologice, cardiovasculare, metabolice, respiratorii
 Riscul de a dezvolta o neoplazie este crescut, în special la nivelul colonului
 Mortalitatea este două, trei ori mai crescută comparativ cu cea a persoanelor normale în
special datorită complicaţiilor cardiovasculare.
Tratament
 Tratamentul de elecţie - excizia chirurgicală, transsfenoidală dacă este posibil.
 În situaţia în care post operator există semne de persistenţă a hipersecreţiei de GH se
optează pentru terapia medicamentoasă cu:
Analogi sintetici ai somatostatinei cu durată lungă de acţiune (forme depot).
Au avantajul scăderii secreţie de GH şi uneori de reducere a ţesutului
tumoral (20-30% din cazuri). Reacţiile adverse frecvente sunt de tip
gastrointestinal.
 Sandostatin-LAR® (octreotid) - 20-40 mg odată la 4
săptămâni i.m.
 Lanreotidul 30 mg la 7-14 zile, i.m. Există şi un preparat
pentru administrarea subcutană sub formă de gel
(Somatuline Gel®).
Antagonişti ai receptorilor de GH - Pegvisomant (Trovert). Reduc IGF-1 dar nu
au efect asupra GH şi pot determina o uşoare creştere a tumorii.
Agonişti dopaminergici: Bromocriptina 920 mg/zi) şi Cabergolina (0.5 mg/zi)
pot reduce secreţia de GH în adenoamele mixte.
Radioterapia este folosită ca metodă adjuvantă în situaţia în care celelalte mijloace terapeutice nu
au fost eficiente:
 radioterapia convenţională (doza de iradiere este de 45-50 Gy) - are dezavantajul instalării
insuficienței hipofizare;
 terapia cu raze protonice;

29
  radiochirurgia stereotactică (gamma knife).

BOALA CUSHING
Etiopatogenie
Prin definiţie boala Cushing reprezintă hipersecreţia de ACTH de la nivelul unui adenom
hipofizar ce va determina hiperplazia bilaterală corticosuprarenaliană şi hipersecreţie cortizonică
nesupresibilă. De cele mai multe ori este vorba de un microadenom hipofizar bazofil sau cromofob.
Boala Cushing apare mai frecvent la femei (raportul între sexe este de 8:1 în favoarea
sexului feminin). Termenul de sindrom Cushing este rezervat celorlalte cauze posibile de
hipercorticism.
Manifestări clinice
Semnele şi simptomele bolii Cushing sunt reprezentate de simptomatologia tumorală
hipofizară pe de-o parte (apare rar datorită dimensiunilor reduse ale tumorii) şi de cele ale
excesului de cortizol şi androgeni pe de altă parte. Acestea din urmă cuprind:
 creşterea în greutate, uneori cu apariţia obezităţii centripete, cu distribuţie caracteristică
facio-tronculară (facies în “lună plină”), la nivel abdominal, interscapular (“ceafă de bizon”);
 tegumente subţiri, fragilitate capilară, striuri roşii-violacee (pe coapse, abdomen, rădăcina
membrelor superioare), echimoze, ulceraţii cutanate, acnee, hiperemie facială, infecţii
cutanate fungice, vindecarea precară a plăgilor cutanate;
 edeme ale membrelor inferioare;
 hipotrofia şi astenia musculaturii proximale a membrelor;
 hipertensiune arterială;
 scăderea toleranţei la glucoză sau diabet zaharat tip II;
 osteopenie sau osteoporoză cu tasări vertebrale sau fracturi patologice, necroză aseptică
de cap femural;
 psihoze maniaco-depresive;
 amenoree secundară, hirsutism, tulburări de dinamică sexuală;
 leucocitoză, limfopenie, eozinopenie, scăderea imunităţii şi infecţii frecvente;
 oprirea creşterii la copii.
Evoluţie, complicaţii şi prognostic
- În lipsa Tratamentului evoluţia duce la agravare şi deces
- Complicaţiile cele mai frecvente sunt: cardiovasculare datorită hipertensiunii, accidente
trombembolice, apariţia infecţiilor, fracturilor, mai ales la nivelul oaselor late şi vertebrelor,
complicaţiile diabetului zaharat steroidic.
Tratament
 de elecție - adenomectomiei hipofizare selective prin abord transsfenoidal
 reintervenţia chirurgicală, radioterapia convenţională sau radiochirurgia stereotaxică –
în caz de rezecție incompletă sau recidivă
 Tratamentul medicamentos se indică doar ca Tratament adjuvant până la intervenţia
30
 chirurgicală sau în cazurile inoperabile. Acţionează prin inhibarea diferitelor etape ale
steroidogenezei în CSR. Administrarea lor a înlocuit adrenalectomia bilaterală folosită
în trecut în formele în care intervenţia la nivel hipofizar nu se însoţea de scăderea
hipersecreţiei cortizonice. Se pot folosi: Metyrapon, o, p '-DDD; Mitotan,
Aminoglutetimid, etc

ADENOMUL HIPOFIZAR SECRETANT DE TSH (TIREOTROF)

 Reprezintă una din cele mai rare cauze de tumori hipofizare (sub 1%).
 Clinic: sindromul tireotoxic și frecvent sindromul tumoral hipofizar cu modificări ale câmpului
vizual.
 Anomalia biochimică caracteristică este asocierea unor valori crescute ale hormonilor
tiroidieni cu valori inadecvat crescute ale TSH (poate ajunge şi la 500 de mUI/ml).
 Imagistica (CT sau de preferat RMN hipofizar) este obligatorie şi evidenţiază de obicei un
macroadenom.
 Tratamentul de elecţie este ablaţia chirurgicală
 Terapia medicamentoasă: agonişti dopaminergici sau octreotid în doze similare cu cele
descrise la acromegalie.

ADENOMUL SECRETANT DE GONADOTROPI ŞI

ALTE ADENOAME HIPOFIZARE NEFUNCŢIONALE
Adenoamele gonadotrope sunt cele mai frecvente macroadenoame hipofizare, dar şi cel mai
greu de diagnosticat deoarece secreţia lor este variabilă, de multe ori ineficientă iar
simptomatologia nespecifică.
Clinic se prezintă de obicei cu sindromul tumoral hipofizar şi mai ales cu modificări vizuale.
Pot fi descoperite întâmplător cu ocazia unei examinări CT/RMN pentru altă patologie.
Simptomatologia şi analizele hormonale pot evidenţia:
 Sindrom de hiperstimulare ovariană cu estrogeni şi FSH având valori crescute.
 Subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este crescută.
 La bărbaţi: valori crescute ale testosteronului şi LH
 Test la TRH cu creşterea paradoxală a LH, FSH sau subunităţii alfa
 Insuficienţă hipofizară.
Tratamentul
1. ablaţie chirurgicală transsfenoidală
2. radioterapia (convenţională sau stereotactică) - previne recurenţele
3. medicamentos: agonişti dopaminergici, Octreotid, superagonişti de GnRH sau antagonişti
GnRH.

31
INSUFICIENŢA HIPOFIZARĂ (IH)
Etiopatogenie
Absenţa sau scăderea sintezei (datorită distrucţiei adenohipofizei) şi/sau secreţiei (apărută
secundar deficitului de hormoni hipotalamici stimulatori) unuia sau mai multor hormoni tropi
hipofizari determină insuficienţa hipofizară.
Cauzele IH sunt multiple:
1. Ereditare, determină deficienţe hormonale combinate sau izolate. Mutaţii în gene ce
codifică factori de transcripţie importanţi pentru ontogeneza adenohipofizei (de exemplu
HESX1, LHX3, LHX4 ) sau pentru diferenţierea celulelor hipofizare (Prop-1, Pit 1),
determină de obicei deficite combinate, dar de severitate variabilă, ale tropilor hipofizari.
Astfel, mutaţiile genei Prop-1, cele mai frecvente mutaţii în insuficienţa hipofizară
plurihormonală, se prezintă la naştere cu deficit de GH, PRL, ulterior apar şi de TSH,
LH/FSH şi uneori şi ACTH. În mutaţiile genei Pit 1 (POU1F1) există numai deficit de GH,
TSH şi PRL.
2. Anomalii de dezvoltare hipofizară - hipoplazia sau aplazia hipofizară.
3. Tumorale – procese înlocuitoare de spaţiu în regiunea hipofizară sau hipotalamică
determină prin distrucţie locală apariţia IH: macroadenom hipofizar, metastaze hipofizare,
craniofaringiom, hamartoame hipotalamice, meningioame, limfoame, leucemii.
4. Infarctizarea hipofizei –
 Poate fi secundară unei insuficienţe circulatorii în timpul bypass-ului
coronarian la persoanele vârstnice sau la cele cu diabet zaharat.
 Sindromul Sheehan - IH postpartum. Apare în contextul unei hemoragii
importante în timpul travaliului şi poate fi severă, recunoscută imediat după naştere
datorită letargiei, anorexiei, scăderii ponderale marcate şi lipsei lactaţiei. Se poate
asocia DI.
5. Apoplexia hipofizei prin apariţia unei infarctizări spontane într-un adenom hipofizar – clinic
prezintă un tablou clinic zgomotos cu cefalee marcată, meningism, modificări vizuale şi semne
de IH acută care pot determina deces în lipsa unui Tratament corespunzător.
6. Leziuni infiltrative: hemocromatoza, histiocitoza X sau sarcoidoza.
7. Afecţiuni autoimune: hipofizita autoimună.
8. Posttraumatică se asociază cu DI şi alte disfuncţii hipotalamice.
9. Iatrogenă: postchirurgical sau postradioterapie
10. Infecţioasă: rară la ora actuală, frecventă în trecut, post meningită tbc, sifilis, afecţiuni
micotice.
11. Sindromul „empty sella” – hernierea unui diverticul cu LCR în şaua turcească datorită unui
defect al diafragmei selare – nu determină decât în rare cazuri IH.
Manifestări clinice
IH se poate manifesta acut sau cronic, insidios; poate fi severă sau moderată şi poate afecta
secreţia unuia sau mai multor tropi hipofizari.

32
Insuficienţa hipofizară la adult:
 frecvent uşor exces ponderal
 tegumente subţiri, fine, netede şi multiple riduri la nivelul feţei
 părul pubian, axilar este absent sau redus
 poate apărea hipotrofia organelor genitale externe.
Deficitul de ACTH – manifestări de insuficienţa corticosuprarenaliană (centrală). Deficitul
sever, acut instalat poate determina colaps vascular şi deces.
Deficitul de gonadotropi se însoţeşte de insuficienţă gonadică, infertilitate.
Deficitul de GH - astenie, scăderea masei musculare şi creşterea ţesutului adipos.
Deficitul de TSH - semne clinice ale hipotiroidismului.
Deficitul de PRL – absenţa lactaţiei în perioada postpartum.
Insuficienţa hipofizară la copil:
Deficitul de ACTH şi TSH se manifestă ca şi la adult.
Deficitul de GH izolat la copil se manifestă prin hipotrofie staturo-ponderală armonioasă
(descrisă după vârsta de 2 ani, la naştere de obicei greutatea este normală), cu peste –3 DS
şi poartă denumirea de nanism hipofizar. Talia finală în lipsa Tratamentului atinge 130- 140
cm, viteza de creştere fiind redusă sub 4-5 cm/an.
Semne clinice:
tegumente uscate, palide, subţiri,
ţesut subcutanat bine reprezentat, exces ponderal,
musculatura slab dezvoltată, hipotonie musculară,
acromicrie, schelet gracil,
facies imatur, cu riduri (infanto-senescent), tulburări ortodontice,
vocea este de tonalitate înaltă, infantilă, ”piţigăiată”,
la băieţi poate apărea microfalus (lungimea penisului sub 2 cm la naştere), mai ales dacă se
asociază şi deficite ale gonadotropilor; întârzierea instalării pubertăţii se descrie la ambele
sexe;
inteligenţa nu este afectată, comportamentul este însă imatur, cu complexe de inferioritate.
Explorări de laborator şi paraclinice
 anemie (prin deficit combinat de androgeni, GH şi hormoni tiroidieni)
 hipoglicemie, hiponatriemie, dar fără hiperkalemie
 creşterea LDL colesterolului
 scăderea densităţii mineral osoase.
În caz de suspiciune clinică sau imagistică, fiecare hormon hipofizar în parte trebuie investigat
deoarece simptomatologia poate lipsi în multe cazuri.
1. Deficitul de ACTH:
 cortizolul seric la ora 8 dimineaţa ≤ 3 µg/dl (valori normale 5-25 µg/dl) la două
determinări repetate, iar dozarea concomitentă a ACTH arată valori normale sau
chiar scăzute (valori normale între 8 şi 52 pg/ml).

33
  Testul de toleranţă la insulină (0.05–0.15 U/kg IV) cu dozarea glicemiei şi
cortizolului plasmatic la -30, 0, 30, 60, 90 min. Normal, dacă glicemia scade sub 50
mg/dl, cortizolul seric trebuie să crească >18 µg/dl, sau cu 7 µg/dl faţă de valoarea
bazală.
 Testul de stimulare cu ACTH (Cortrosyn) 250 µg IV sau IM. Normal cortizolul seric
la 60 de minute după administrare creşte >18 µg/dl.
2. Secreţia suficientă de TSH se pune în evidenţă prin dozarea fT4, la mulţi pacienţi cu
hipotiroidie centrală valoarea TSH este normală sau uşor redusă.
3. Deficitul de gonadotropi necesită o abordare diferită în funcţie de vârstă şi sex:
La bărbaţi: dozarea testosteronului bazal (ora 8-10 dimineaţa): valori reduse la 2
determinări diferite şi LH în limite normale sau cu valori scăzute.
La femei prezenţa ciclurilor menstruale regulate nu necesită investigaţii suplimentare.
În caz de amenoree sau bradimenoree, dozarea estradiolului (E2) şi a LH, FSH
poate sugera IH dacă E2 este scăzut iar LH, FSH nu sunt crescuţi.
4. Deficitul de GH se investighează prin:
 Dozarea IGF-1 şi IGFBP-3 (sub limita inferioară a normalului ţinând cont de vârstă, sex şi
status pubertar)
 Testul de toleranţă la insulină (0.05–0.15 U/kg IV) cu dozarea glicemiei şi GH seric la -30,
0, 30, 60, 90, 120 min. La adult se consideră un răspuns subnormal dacă GH este < 5.1
ng/ml, iar la copii < 10 ng/ml la oricare din determinări.
 Testul la arginină, GHRH, Clonidina, glucagon, etc
La copii suspiciunea de IH impune evaluarea statusului pubertar şi cea antropometrică:
 greutate; talie;
 lungimea segmentului superior: talia în poziţia șezândă;
 lungimea segmentului inferior: distanţa de la simfiza pubiană la podea;
 lungimea braţelor
 circumferinţa craniană
 efectuarea curbei de creştere.
 determinarea vârstei osoase estimată pe radiografia de mână, folosind diferite
standarde (de exemplu cel al lui Tanner şi Whitehouse, denumit TW20 deoarece
evaluează dezvoltarea a 20 de nuclei de osificare).
 în nanismul hipofizar - vârsta osoasă e întotdeauna mai mică decât cea cronologică –
corespunde vârstei staturale. Dacă există concomitent şi hipotiroidie, vârsta osoasă e
mai mică decât vârsta taliei.
Diagnosticul diferenţial
IH trebuie diferenţiată de insuficienţele endocrine primare (tiroidiană, CSR sau gonadică), dar
şi de sindromul hipofizei izolate (în care se descrie DI central şi creşterea PRL), dar şi de
tulburările de comportament alimentar care apar în anorexia nervosa.
Insuficienţa hipofizară la copil – nanismul hipofizar necesită o abordare interdisciplinară

34
pentru investigarea corectă a staturii micii. Hipotrofia staturo-ponderală poate fi determinată de :
Boli endocrine:
o Deficit de GH funcțional – nanismul psihosocial;
o Deficitul primar sever de IGF-1 – categorie în care sunt incluse:
diferite mutaţii sau disfuncţionalităţi ale receptorului GH, forma extremă poartă
denumirea de nanismul Laron (rezistenţa la acţiunea GH)
deleţii ale genei IGF-1 sau defecte ale transportului şi metabolizării IGF-1
rezistenţa la IGF-1 ca urmare a unor mutaţii ale receptorului său (IGF1R).
o Hipotiroidism;
o Exces de glucocorticoizi – endogen sau exogen;
o Diabet zaharat cu control metabolic nesatisfăcător (Sindromul Mauriac);
o Diabet insipid (netratat);
o Rahitism hipofosfatemic – vitamino-D rezistent;
o Hiperplazie suprarenală congenitală virilizantă netratate;
o Pubertate precoce.
Malnutriţie: anorexia nervoasă, deficit de Fe, Zn, anorexia după chimioterapie, administrare
de amfetamine.
Displazii scheletale: osteogeneză imperfectă, osteo-condrodisplaziile, discondroosteozele.
Boli cronice şi tezaurismoze: mucopolizaharidoze, mucolipidoze, boli cardiace, pulmonare,
gastrointestinale, hepatice, hematologice, imunologice, artrita reumatoidă juvenilă,
inflamaţii cronice.
Sindroame genetice cu statură mică: sindromul Turner, Noonan, Silver Russel, Prader Willi,
Bardet Biedl, Down etc.
Talie mică constituţională, familială.
Statură mică idiopatică şi întârzierea constituţională (pubertate întârziată).
SGA (copiii mici, născuţi cu talie şi/sau greutate reduse pentru vârsta gestaţională),
nerecuperare până la 4 ani.
Evoluție, complicații, prognostic
 Depinde de severitatea IH şi de rapiditatea cu care se instalează
 Forma acută poate merge până la coma hipofizară, dominată de simptomatologia
insuficienţei CSR
 În formele cronice, evoluţia este lentă, insidioasă, primele linii hormonale afectate în cadrul
unui proces la nivel hipofizar sunt GH urmat apoi de gonadotropi, TSH şi ACTH, considerat
cel mai rezistent. În aceste forme ca urmare a acţiunii unor factori precipitanţi (infecţii,
intervenţii chirurgicale, traumatisme, apoplexie hipofizară, infarctizarea unei tumori) se
poate instala coma hipofizară.
Tratament
 Formele acute în care riscul de deces este mare, necesită introducerea rapidă a
preparatelor cortizonice cu administrare intravenoasă în bolus şi apoi la 4-6 ore – 100 mg

35
 Hidrocortizon hemisuccinat, concomitent cu perfuzia intravenoasă de dextroză 50% sau
glucoză 5%, în funcţie de glicemie. Ulterior se asociază L-Thyroxină 100 µg/zi pe sondă
nasogastrică sau IV.
 Formele cronice se tratează cu:
 Hidrocortizon sau Prednison (5 – 7,5 mg/zi) – administrate per os;
 L-Thyroxina 0.075–0.15 mg/zi per os;
 La femei: substituție estro-progestativă și pentru obținerea unei sarcini:
gonadotropine menopauzale/FSH recombinant asociat cu hCG sau administrare
pulsatilă de GnRH.
 La bărbaţi: preparate de testosteron. Pentru fertilitate: hCG singur sau asociat cu
FSH recombinant (sau gonadotropine menopauzale) sau GnRH administrat pulsatil.
 Deficitul de GH se tratează cu preparate de GH recombinat - Somatropin (rhGH)
administrate SC – în doze de 0,025-0,035 mg/kg/zi la copii şi 0.2-1.0 mg/zi la adult.
Tratamentul la copii este de lungă durată, până la atingerea taliei ţintă sau reducerea vitezei
de creştere. Efectele adverse posibile: scăderea toleranţei la glucoză sau DZ, epifizioliza femurală,
reacţii locale, hipertensiune intracraniană benignă. Poate apărea creşterea TSH sau chiar
hipotiroidie. Contraindicaţii: tumori maligne active. Riscul de apariţie a leucemiilor sau altor tipuri de
tumori maligne sub Tratament nu s-a dovedit a fi mai mare decât în populaţia generală.
NB!! Atât în formele acute cât şi în cele cronice de deficite plurihormonale hipofizare (deficite de
TSH, GH, ACTH, gonadotropi), substituţia iniţială trebuie efectuată cu preparate cortizonice
deoarece prin corectarea hipotiroidiei se poate decompensa o insuficienţă CSR chiar şi parţială !!
Substituţia cu glucocorticoizi poate demasca un DI prin creşterea TA şi a fluxului renal.

36
III. TIROIDA

Rapel anatomic, histologic şi embriologic

Glanda tiroidă este alcătuită din doi lobi, situaţi la nivelul feţei ventrale a traheei, de fiecare
parte. Cei doi lobi sunt conectaţi printr-un istm, din care poate pleca în 30% din cazuri un al treilea
lob, denumit piramidal, rest al ductului tireoglos. Fiecare lob are o lungime aproximativă de 4 cm şi
o grosime de 2 cm, însă volumul tiroidian se corelează cu sexul, vârsta, greutatea corporală şi cu
aportul de iod. Cu o greutate ce variază între 15 şi 30 grame, tiroida este una dintre cele mai mari
organe endocrine din organismul uman, beneficind totodată de una din cele mai abundente
vascularizaţii:
 Arterele tiroidiene superioare – ramuri ale arterei carotide externe,
 Arterele tirodiene inferioare – ramurile trunchiului tireocervical,
 Artera tiroidiană ima – inconstantă- desprinsă direct din artera aortă.
Drenajul venos se face prin intermediul venelor tiroidiene în vena jugulară externă, iar
limfaticele drenează predominant în ganglionii limfatici jugulari interni.
Unitatea morfofuncţională a tiroidei este foliculul tiroidian, sferic, cu diametrul mediu de 300
µm. Peretele foliculilor tiroidieni este alcătuit din celule epiteliale unistratificate, denumite şi
tireocite, de formă cuboidală în mod normal. În cazul în care tiroida devine inactivă epiteliul se
turteşte, iar stimularea cronică cu TSH (de exemplu în situaţia deficitului de Iod) determină o
creştere a înălţimii lor.
Lumenul foliculului este plin cu coloid, o substanţă gelationasă alcătuită din proteine, în
principal tireoglobulina dar şi alte iodoproteine sau albumine serice.
Interfolicular pe lângă fibroblaste şi celule endoteliale se găsesc celule clare, individuale sau
în grupuri, denumite celule C sau parafoliculare, derivate din creasta neurală. Ele secretă
calcitonina, cu efect hipocalcemiant, ce se realizează prin scăderea resorbţiei osoase. Din celulele
C parafoliculare poate lua naştere carcinomul medular tiroidian.
Tiroida se formează la nivelul foramen caecum ca o prelungire endodermală pornită de la
baza limbii. În săptămâna 7 de viață intrauterină, tiroida are forma definitivă şi a atins destinaţia
finală de la baza gâtului. La sfârşitul săptămânii 12 este capabilă să acumuleze şi să lege iodul,
numărul foliculilor crescând până când embrionul atinge aproximativ 16 cm, după care numărul lor
nu se mai modifică, dar cresc în dimensiuni.

Biosinteza hormonilor tiroidieni:

Există două forme active de hormoni tiroidieni: tiroxina (T4) şi 3,5,3’-triiodotironina (T3).
Sinteza acestora implică:
1. Captarea sau transportul activ al iodului anorganic ionic în celulele foliculare prin
intermediul unui mecanism de transport, cu consum de energie şi dependent de ATP-
aza care permite preluarea iodului din sangele capilar în schimbul Na + (NIS- natrium iod
symporter). Acest mecanism permite o concentrare a iodului la nivel tiroidian de 30-50

37
 mai mare faţă de nivelele circulatorii şi este stimulat de către TSH, PRL. Alţi ioni precum
cloratul sau bromidul pot competiţiona cu Iodul la acest transport. Iodul în sine are un
efect de autoreglare a funcţiei tiroidiene.
2. Iodul pătruns în tireocite este rapid transportat la polul apical al celulei unde este oxidat
la forma activă de către peroxidul de hidrogen, reacţie catalizată de către o enzimă –
tiroid peroxidaza (TPO). Un proces activ de transport al iodului activat se realizează la
nivelul membranei apicale în principal prin intermediul pendrinei, o glicoproteină de
transport membranar.
3. Iodul ajuns în veziculele exocitare de la nivelul interfaţei membranei apicale cu coloidul
este legat covalent la câteva din rezidurile tirozinice ale tiroglobulinei – proces denumit
organificare. Tireoglobulina (TG) se sintetizează şi glicozilează în celule foliculare, la
nivelul reticolului endoplasmatic. Este un homodimer de 660-kd şi 134 reziduuri
tirozinice din care numai 25-30 sunt iodinate. Antitiroidienele de sinteză (metimazol,
propiltiouracil) inhibă procesul de organificare.
4. Cuplarea reziduurilor iodotirozinice din tireoglobulină este catalizată tot de TPO şi
culminează cu formarea tiroxinei (T4) în cazul unirii a două molecule de diiodotirozine
(DIT+DIT) şi a T3 în cazul cuplării unei molecule de monoiodotirozină cu una de
diiodotirozină (MIT+DIT). În mod normal TG conţine 6 MIT, 4 DIT, două T4 şi 0,2 T3/
moleculă.

Glanda tiroidă este singura glandă endocrină care are un important depozit hormonal,
suficient pentru păstrarea statusului eutiroidian timp de 50 de zile; la nivel tiroidian se descrie şi o
rată a turn-overului hormonal redusă (aproximativ 1%).
Secreţia hormonilor tiroidieni implică resorbţia coloidului sub forma unor picături printr-un
proces de pinocitoză în celulele foliculare. Cuplarea acestor picaturi cu lizozomi, formează
fagolizozomii, în interiorul cărora proteoliza TG se însoțește de formarea T3, T4 şi a iodotirozinelor.
La acest nivel aproximativ 10-20% din T4 este deiodinat cu formare de T3. Hormonii tiroidieni sunt
eliberaţi în capilarele sanguine perifoliculare, iar iodul din MIT şi DIT va fi reutilizat (prin intermediul
iodotirozin-dehalogenaza)
Eliberarea T4 este inhibată în primul rând de iod, mecanism responsabil de îmbunătăţirea
rapidă a funcţiei tiroidiene în hipertiroidii, odată cu administrea acestuia. Litiul are un efect similar,
printr-un mecanism neelucidat deocamdată.
T3 este de zece ori mai activ decât T4. Aproximativ 20% din T3 este produs în tiroidă, iar
restul de 80% se formează prin deiodinarea extratiroidiană a T4, reacţie catalizată de 5’-
deiodinaza. Există două tipuri de enzimă:
 Tipul I de T4-5’-deiodinază, sensibilă la propiltiouracil, predomină la nivelul ficatului,
rinichiului şi tiroidei;
 Tipul II se regăseşte la nivelul muşchilor, creierului, hipofizei şi placentei. Nu este inhibată
de PTU.

38
Reglarea producţiei de hormoni tiroidieni
Se realizează prin:
 Reglarea biosintezei şi secreţiei T3 şi T4 de către TSH. Secreţia acestuia este inhibată
printr-un mecanism de feed-back de către hormonii tiroidieni şi stimulată de TRH. Acest
mecanism asigură o protecţie foarte sensibilă la cele mai mici modificări ale hormonilor
tiroidieni periferici.
 Reglarea conversiei extratiroidiene a T4 în T3 de către factori nutriţionali, hormonali sau
alţi factori legaţi de patologia nontiroidiană. Acest mecanism este responsabil de
modificările rapide în disponibilitatea hormonilor tiroidieni ca răspuns la bolile
nontiroidiene.
TSH stimulează toate etapele formării şi secreţiei hormonilor tiroidieni dar şi metabolismul
intermediar, expresia multor gene din ţesutul tiroidian şi determină hiperplazia şi hipertrofia tiroidei.
Acţiunea lui la nivelul tiroidei se iniţiază după legarea sa la un receptor membranar plasmatic,
stimularea adenilat ciclazei şi creşterea consecutivă a AMP ciclic.

Autoreglarea tiroidiană
Se referă la capacitatea tiroidei de a-și modifica funcţia pentru a se adapta la schimbările în
disponibilitatea iodului din dietă, independent de TSH. Principala adaptare la o concentraţie redusă
de iod în alimentaţie este sinteza preferenţială intratiroidiană de T3 în loc de T4.
Pe de altă parte, o cantitate excesivă de iod administrată unei persoane cu eutiroidie determină o
reducere iniţială în sinteza şi secreţia hormonilor tiroidieni, dar şi în transportul iodului, generarea
de AMPc sau formarea peroxidului. Efectul inhibitor este denumit Wolff-Chaikoff. După aproximativ
2-4 săptămâni se descrie o „scăpare” de sub acest efect, tiroida normală reluându-şi producţia de
hormoni. O susceptibilitate crescută la efectul Wolff-Chaikoff apare în:
 Afecţiuni autoimune: tiroidita Hashimoto;
 În timpul vieţii fetale ca urmare a organificării inadecvate a iodului;
 Administrarea iodului radioactiv în boala Basedow sau iradierea externă a tiroidei.
În astfel de situaţii poate apărea guşă şi hipotiroidism sever în urma administrării iodului în
exces, pe o perioadă îndelungată. Efectul Wolff-Chaikoff este folosit în practica medicală pentru
reducerea rapidă a funcţiei tiroidiene prin doze farmacologice de iod. Administrarea iodului
preoperator cu 10-14 zile, are şi un efect de reducere importantă a vascularizaţiei tiroidiene.
Trebuie subliniat însă efectul de inducere sau exacerbare a unei hipertiroidii de către
excesul de iod la pacienții cu gușă multinodulară toxică, boala Baseow Graves latentă sau chiar la
persoane fără patologie tiroidiană aparentă

Efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni

HT determină o serie întreagă de efecte vitale precum creşterea tisulară, maturarea
creierului, creşterea calorigenezei sau consumului de O2, dar şi efecte specifice asupra mai multor
aparate şi sisteme:

39
1. Aparatul cardiovascular. HT cresc rata relaxării diastolice şi intensifică funcţia sistolică a
miocardului, având un efect pozitiv asupra expresiei receptorilor β adrenergici. Rata
depolarizării şi repolarizării nodului sinoatrial este de asemenea crescută ceea ce explică
efectul inotrop şi cronotrop pozitiv al HT.
2. Aparat respirator. HT menţin răspunsul ventilator la hipoxie şi hipercapnie prin acţiunea la
nivelul centrului respirator al trunchiului cerebral. Prin urmare în mixedem poate apărea
hipoventilaţie.
3. Aparatul digestiv. HT cresc motilitatea intestinală şi pot determina hiperdefecaţie în
hipertiroidie sau constipaţie în mixedem.
4. Sistem osos. HT determină creşterea turnover-ului osos, a resorbţiei osoase şi într-o
proporţie mai redusă şi a formării osoase. Hipercalciuria şi mult mai rar hipercalcemia pot fi
prezente în hipertiroidism, dar şi o pierdere semnificativă clinic a masei mineral osoase.
5. Sistem neuromuscular. HT sunt esenţiali pentru dezvoltarea şi funcţia normală a SNC,
insuficienţa tiroidei fetale se însoţeşte de retard mintal sever, ireversibil. La adult excesul de
HT determină afectarea masei musculare şi chiar miopatie proximală, reflexe exagerate,
tremor, hiperactiviate, anxietate. Hiporeflexia, depresia, somnolenţa sunt descrise frecvent
în mixedem.
6. Metabolism glucidic şi lipidic. HT determină creşterea glicogenolizei şi a gluconeogenezei
hepatice, favorizând totodată absorţia glucozei la nivel intestinal. În hipertiroidism poate
apărea o înrăutăţire a controlului glicemic la persoanele cu diabet zaharat. Sinteza şi
degradarea colesterolului (în special prin creşterea numărului de receptori hepatici ai LDL
colesterolului şi a cleararace-ului acestuia) sunt influenţate pozitiv de către HT. În
hipotiroidism se remarcă frecvent creşterea colesterolului total şi a fracţiunii LDL.
7. Sistemul endocrin. HT afectează producţia hormonală, sensibilitatea receptorilor sau
degradarea metabolică a unor hormoni. În hipotiroidism, la copil, creşterea longitudinală
este profund afectată ca urmare a scăderii eliberării hormonului de creştere. Atât
pubertatea întârziată (prin afectarea eliberării GnRH şi a gonadotropilor) cât şi cea precoce
(ca urmare a efectului TSH-ului crescut asupra receptorilor LH, FSH) sunt descrise în
hipotiroidism. La adult, mixedemul poate determina hiperprolactinemie, menometroragii,
amenoree, anovulaţie şi infertilitate consecutivă. Răspunsul la stres al axului hipotalamo-
hipofizo-suprarenalian poate fi inhibat în hipotiroidism. În hipertiroidie, ca urmare a creşterii
aromatizării androgenilor şi a nivelelor de SHBG, la bărbaţi poate apărea ginecomastia.
Toate disfuncţiile endocrine sunt reversibile prin Tratament adecvat şi restabilirea
eutiroidismului.

40
EXPLORAREA MORFO-FUNCŢIONALĂ A GLANDEI TIROIDE

Explorarea funcţională in vitro.

Determinări bazale.
1. Dozarea TSH-ului seric reprezintă cel mai frecvent test utilizat pentru estimarea funcţiei
tiroidiene. Se poate determina prin metode imunometrice (IMA) sau radioimune (RIA). La ora
actuală majoritatea laboratoarelor folosec metode a căror limită de detectare este de sub 0,02
mUI/L (µUI/ml). Valorile normale ale TSH=0,5-4,5 mUI/L.
2. Hormonii tiroidieni periferici se pot doza sub formă totală – inclusiv cea legată de proteine
TT4 şi TT3 şi sub forma liberă fT4, fT3 (free T4 şi T3- fT4, fT3), cu utilizare din ce în ce mai
largă. Valori normale ale fT4 = 9-30 pmol/L (0,7 – 2,5 ng/dL) şi fT3 = 3 - 8 pmol/L (0,2 – 0,5
ng/dL). Există o relaţie logaritmică inversă între TSH şi nivelele hormonilor periferici liberi. O
valoare crescută (↑) a TSH, însoţită de valori scăzute (↓) ale fT4 şi fT3 semnifică hipotiroidia
primară, în timp ce un TSH sub 0,1 mU/L asociat cu valori crescute ale fT4 şi fT3 se regăseşte
în hipertiroidii. Există şi situaţii în care valoarea TSH nu se corelează cu hormonii periferici,
cele mai frecvente fiind:
 Hipotiroidia centrală (hipofizară sau hipotalamică) cu TSH normal sau doar uşor ↓ şi
fT4 şi fT3 ↓.
 Hipotiroidia subclinică TSH ↑, fT4 şi fT3 normale.
 Hipertiroidia subclinică TSH ↓, fT4 şi fT3 normale.
 TSH ↑ şi hormonii periferici ↑- adenom hipofizar secretant de TSH sau sindromul de
rezistenţa la hormonii tiroidieni.
 Pe parcursul unor boli nontiroidiene sistemice (fT4 normal sau ↓; TSH ↓ în faza
acută şi ↑ ulterior în faza de recuperare).
3. Dozarea tireoglobulinei este utilizată pentru:
 Monitorizarea recurențelor de cancer tiroidian postablativ (chirurgie+I131)
 Diagnosticul diferenţial al tireotoxicozei prin administrarea în exces de HT exogeni (TG
este scăzută), de cauzele tiroidiene de hipertiroidie (TG normală sau crescută).
 Confirmarea ageneziei tiroidiene - nivele nedozabile de TG.
4. Antigenele tiroidiene împotriva cărora se pot dezvolta anticorpi specifici cu implicaţii în
diagnosticul unor afecţiuni tiroidiene autoimune sunt:
 Tireoglobulina (anticorpii anti Tg);
 Receptorul pentru TSH (anticorpii stimulatori, inhibitori sau de legare ai receptorului
TSH);
 Tiroid-peroxidaza (anticorpii anti-TPO).

41
Explorarea funcţională in vivo

1. Radioiodocaptarea (RIC)
Izotopul ideal este I123 cu un timp de înjumătăţire de 13 ore, în lipsa lui se poate folosi şi I131 (a
cărui timp de ½ este de aproximativ 8 zile). După administrarea orală a iodului se determină
radioactivitatea la nivelul tiroidiei cu ajutorul unui scintilator la 4 sau 6 ore şi la 24, respectiv 48 ore
(dacă se foloseşte I131). Valorile de captare ale iodului variază cu aportul recent de iod din dietă.
Valorile normale în ţările cu aport suficient de iod sunt:

cu I123 la 6 ore - 5-15%, la 24 de ore - 8-30%

cu I131 la 2 ore – 15-25%, la 24 de ore – 35-45%, la 48 de ore - cu 10-15% mai puțin față de
valoarea de la 24 de ore..
Interpretare:
 În hipertiroide valorile la 24 ore ajung la 60-90%, iar în formele cu turn-over crescut al
iodului, precum și în anomaliile de sinteză hormonală sau în cazul unui aport insuficient de
iod, valoarea de la 6 ore a RIC o depăşeşte pe cea de la 24 ore.
 valori reduse ale RIC se descriu în:
 Tiroidita subacută sau postpartum – prin inflamaţia locală și eliberarea crescută de HT
 Administrarea exogenă de hormoni tiroidieni în exces (iatrogenie);
 Administrarea substanţelor de contrast sau medicamente cu conţinut crescut de Iod
 Țesut tiroidian funcţional cu altă localizare (tiroidă linguală sau mediastinală, struma
ovari, metastaze funcţionale ale unui carcinom tiroidian), RIC la nivel cervical anterior
va fi de asemenea scăzută.
 Testul la perclorat de potasiu (KClO4) este utilizat pentru diagnosticul defectelor de
organificare ale iodului. Testul este pozitiv în sindromul Pendred (asociază gușă,
hipoacuzie sau surditate), dar şi în tiroiditele autoimune sau după administrea de
antitiroidiene.
2. Scintigrafia tiroidiană (TSG)
Se realizează la 8-24 ore de la administrarea orala a 50 µCi I131 sau a 200-300 µCi I123. Se poate
folosi şi Tcm99, captat de NIS, dar neorganificat şi nereţinut la nivelul tiroidei. Administrarea sa
intravenoasă este urmată de obţinerea cu ajutorul unei gama camere sau a unui scaner rectiliniu a
unei imagini scintigrafice tiroidiene la 30-60 minute.
Indicații ale TSG:
 oferă informaţii asupra localizării, mărimii şi formei glandei tiroide
 suspiciunea prezenței unui țesut tiroidian ectopic (lingual, mediastinal, struma ovarii)
 suspiciune de autonomie tiroidiană (adenom toxic, gușă polinodulară toxică)
 diagnosticul diferenţial al hipertiroidiilor de diferite forme clinice de tireotoxicoză
 patologie nodulară tiroidiană:

42
  izocaptant (izofuncțional) sau „cald” - captarea la nivelul nodulului este egală cu cea din
restul tiroidiei.
 hipercaptant (hiperfuncțional) sau „fierbinte” - captarea la nivelul nodulului este mai
intensă decât în restul țesutului tiroidian. Acești noduli sunt dovada unei autonomii
tiroidiene ce determină supresia ţesutului tiroidian adiacent și se asociază cu scăderea
valorii TSH. În majoritatea cazurilor sunt benigni.
 nefuncțional (hipocaptant sau necaptant), denumit nodul „rece”, captarea la nivelul
nodulului este absentă sau mai redusă comparativ cu cea a țesutului tiroidian adiacent.
Deoarece majoritatea nodulilor tiroidieni sunt „reci” sau hipofuncţionali, TSG are o
valoare redusă în identificarea cancerului tiroidian.
3.Scintigrafia întregului corp (WBS – whole body scan) cu I131 este utilă în urmărirea pacienţilor
cu tiroidectomie totală diagnosticaţi cu unele forme de carcinom tirodian diferențiat pentru
evidenţierea eventualelor metastaze periferice.
4. Testul de supresie cu T3 (proba Werner) este utilizat pentru estimarea autonomiei ţesutului
funcţional. La persoanele sănătoase administrarea timp de 5 zile a 75-100 µg T3 determină o
scădere cu 50% a captării iodului la 24 ore faţă de valoarea bazală. În caz de ţesut autonom,
această scădere nu apare. Totodată, în faza compensată a adenomului toxic tiroidian (scintigrafic:
nodul cald) aceste doze mari de T3 vor suprima TSH-ul și prin această supresie, captarea iodului
de către țesutul tiroidian indemn din vecinătatea adenomului va dispărea, nodulul autonom nefiind
afectat de supresia TSH.
5. Ultrasonografia tiroidiană de înaltă rezoluţie reprezintă metoda de elecţie pentru stabilirea
mărimii glandei tiroide (volumul tiroidian normal este 15-18 ml la bărbați și 12-15 ml la femei),
identificarea leziunilor nodulare unice sau multiple, a naturii chistice sau solide a unui nodul,
urmărirea dimensiunilor acestora și detectarea adenopatiilor laterocervicale. Poate fi utilizată şi
pentru ghidarea puncţiei tiroidiene cu ac fin.
Aspectele ecografice sugestive pentru o leziune nodulară malignă sunt:
 Ecostructura hipoecogenă sau mixtă a nodulului;
 Marginile neregulate;
 Halou incomplet (margine sonolucentă ce încojoară un nodul reprezentând de
obicei capsula sau edemul perinodal);
 Vascularizaţia centrală;
 Creşterea dimensională la examinări repetate;
 Prezenţa de microcalcificări în interiorul nodulului.
Pentru adenopatiile cervicale caracterele suspecte sunt reprezentate de
hipervascularizație, degenerarea chistică, microcalcificări.
Ultrasonografia regiunii cervicale anterioare evidenţiază frecvent noduli tiroidieni de
dimensiuni reduse, sub 1 cm, nepalpabili, a căror semnificaţie clinică nu este pe deplin elucidată şi
care au primit denumirea de „incidentaloame”. De cele mai multe ori, aceste leziuni necesită
monitorizare periodică deoarece studii recente evidenţiază o prevalenţă similară a cancerelor

43
tiroidiene în nodulii palpabili şi în incidentaloame dacă sunt prezente caracteristicile ecografice de
suspiciune pentru malignitate.
6. Rezonanţa magnetică nucleară (RMN) şi computer tomografia (CT) se utilizează pentru
estimarea extensiei retrosternale sau posterioare a guşilor voluminoase sau pentru identificarea
metastazelor la distanţă în cazul cancerelor tiroidiene.
7. Puncţia biopsie tiroidiană cu ac fin (FNAB) reprezintă metoda de elecţie în diferenţierea
nodulilor benigni de cei maligni. Se poate efectua ambulator, fără anestezie locală, cu ajutorul unui
ac de 27 sau 25 G prin care se aspiră de la nivelul leziunii nodulare o cantitate de lichid pentru
examenul citopatologic. Leziunile chistice pot fi evacuate aproape în totalitate, dar recidivele sunt
descrise în peste 50% din cazuri.
Rezultatele FNAB se pot încadra în una din următoarele categorii:
 Benign: reprezintă aproximativ 70 % din rezultate;
 Malign: 1- 5 %;
 Suspect, leziuni foliculare: 11-13%;
 Inadecvat, nondiagnostic: 11-13%.
Sensibilitatea şi specificitatea acestei metode depăşesc 90%.

HIPERTIROIDISMUL ŞI TIREOTOXICOZA

Termenul de tireotoxicoză se referă la sindromul clinic asociat expunerii tisulare la un nivel

crescut de HT care se asociază cu o accelerare a tuturor proceselor metabolice. Cea mai
frecventă cauză este hiperproducţia de HT de la nivelul tiroidei sau hipertiroidia.
Etiologia hipertiroidismului:
 Boala Basedow Graves;
 Adenomul toxic tiroidian;
 Guşa polinodulară toxică și autonomiile disemniate;
 Hipertiroidia indusă de gonadotropina corionică (hCG - cu activitate intrinsecă
asemănătoare TSH-ului):
i. Hipertiroidia gestaţională tranzitorie;
ii. Tumori trofoblastice – mola hidatiformă;
 Hipertiroidismul indus de iod – Iod-Basedow;
 Struma ovarii –teratom ovarian cu ţesut tiroidian hiperfuncţional;
 Carcinom tiroidian folicular metastatic hiperfuncţional;
 Adenomul hipofizar secretant de TSH;
 Sindromul de rezistenţă periferică la HT (forma cu afectarea predominată a
hipofizei);
 Hipertiroidia ereditară nonautoimună - mutaţii în receptorul pentru TSH.
Alte cauze de tireotoxicoză:
 Tiroiditele:
44
 o Autoimune (limfocitară, postpartum, nedureroasă);
o Subacute (postvirale);
o Induse de medicamente: Amiodarona, Interferonul–α, Interleukina 2, Litiu
etc;
o Acute (infecţioase).
 Excesul de HT exogeni:
o Supradozarea HT – iatrogenie;
o Tireotoxicoza factitia - utilizarea HT fără indicație medicală;
o Tireotoxicoza „hamburger” - ingestia de produse alimentare cu conţinut
crescut de HT de origine animală.

Boala Basedow- Graves (BBG)

Este considerată o boală autoimună, fiind cea mai frecventă cauză de tireotoxicoză, cu o
prevalenţă de 5 ori mai mare la sexul feminin faţă de cel masculin. Incidenţa maximă a bolii este
între decada a doua şi a patra de viaţă, dar poate apărea la orice vârstă. Se manifestă prin una
sau mai multe din următoarele aspecte clinice:
 Tireotoxicoză;
 Oftalmopatie;
 Guşă;
 Dermopatie (mixedem pretibial).
Etiopatogenie
 rolul cheie îl joacă anticorpii împotriva receptorului pentru TSH (TRAb, TSH receptor
antibodies) sintetizaţi la nivelul limfocitelor B tiroidiene, cu efect stimulator determinând
creşterea sintezei şi secreţiei de HT, dar şi proliferarea celulară şi captarea iodului.
 Predispoziţia genetică - boala apare frecvent la mai mulţi membrii ai aceleaşi familii, dar
transmiterea este una multifactorială. Există o asociere între BBG şi anumite haplotipuri
HLA precum şi cu unele polimorfisme ale genei tireoglobulinei.
Principalii factori precipitanţi ai BBG sunt:
 Anumite infecţii virale sau bacteriene (de exemplu cu Yersinia enterocolitica);
 Stresul psihologic;
 Fumatul;
 Estrogenii şi perioada postpartum;
 Administrarea în exces a Iodului (în special în zonele cu deficit de Iod) sau a unor
medicamente precum Amiodarona.
Manifestări clinice
Principalele simptome asociate BBG sunt: nervozitate, hipersudoraţie, termofobie, palpitaţii,
stare de slăbiciune şi oboseală, pierdere în greutate cu apetit păstrat şi polifagie, dispnee, tranzit
intestinal accelerat.

45
 La tineri, principalele manifestări clinice sunt nervozitatea şi sindromul hiperkinetic cardiac,
la copii creşterea liniară şi maturarea osoasă este accelerată, iar la persoanele peste 60 de ani
manifestările cardiovasculare şi musculare (frecvent miopatie) sunt mai des descrise, tabloul clinic
la aceștia fiind atipic.
Examenul obiectiv poate evidenţia diferite modificări la nivelul mai multor aparate şi
sisteme:
1. Pielea şi fanerele:
 Tegumente calde, umede, catifelate, păr friabil;
 Onicoliză, unghii subţiri şi moi;
 Vitiligo, alopecie areată;
 mixedem pretibial – dermopatie de culoare lividă şi aspect de „coajă de
portocală”;
2. Aparatul cardiovascular:
 Debit cardiac crescut prin creşterea contractilităţii cardiace şi creşterea
necesarului periferic de O2;
 Lărgirea presiunii pulsului şi hipertensiune sistolică;
 Puls celer et altus, zgomote cardiace accentuate
 Scăderea rezistenţei periferice prin vasodilataţie;
 Creşterea frecvenţei cardiace;
 Insuficienţă cardiacă cu debit cardiac normal sau crescut în hipertiroidiile
severe;
 Fibrilaţie atrială, flutter atrial şi aritmie extrasistolică.
3. Aparatul respirator:
 Dispnee prin creşterea consumului de O2 şi hipercapnie;
 Astenia musculaturii respiratorii;
 Exacerbarea unui astm bronşic preexistent.
4. Aparatul digestiv:
 Scădere în greutate datorită accentuării calorigenezei;
 Malabsorbţie, hiperperistaltism, hiperdefecație uneori steatoree;
 Hiperfagie, la personele în vârstă anorexie;
 Boala celiacă apare mai frecvent la cei BBG;
 Colestază.
5. Aparat genitourinar:
 Poliurie, nicturie, la copii enurezis nocturn;
 La femei, oligomenoree, anovulaţie şi inferitilitate;
 La bărbaţi, scăderea libidoului, ginecomastie şi disfuncţie erectilă.
6. Sistem osteo-articular:
 Periartrită scapulo-humerală;
 Osteoporoză şi creşterea riscului de fracturi la femeile în menopauză;
46
  Acropachie – formare de ţesut osos periostal la nivelul falangelor şi
metacarpienelor.
7. Sistem neuro-muscular:
 Modificări de comportament şi personalitate: iritabilitate, anxietate, agitaţie,
insomnie, termofobie, labilitate psiho-afectivă uneori psihoze;
 Reflexe osteotendinoase vii;
 Tremor fin al membrelor superioare, cu frecvenţă mare şi amplitudine
redusă;
 BBG se poate asocia cu miastenia gravis;
 Paralizia periodică tireotoxică, manifestare de 10 ori mai frecventă la
populaţia asiatică;
 Miopatie.
8. Sistem endocrin: creșterea secreției de ACTH, instalarea unui diabet zaharat.
Tiroida este mărită de volum simetric sau pe seama unui singur lob, de consistență
elastică sau renitentă, mobilă, nedureroasă, poate prezenta sufluri.
9. Manifestări oculare sau oftalmopatia endocrină Graves (orbitopatie, OG) - apare la
20-40% din bolnavii cu BBG, înainte de manifestările tireotoxicozei, concomitent cu
ele sau la distanţă de debutul bolii. Poate fi uni sau bilaterală. Etiopatogenia este în
mare parte similară cu cea a BBG. Apare hipertrofia musculaturii extrinseci şi
intrinseci oculare, dar şi creşterea în volum a ţesutului conjunctiv şi adipos
retrobulbar prin inflamaţie şi acumularea de glicozaminoglicani hidrofilici (GAG), în
principal acid hialuronic. Manifestările clinice pot fi absente sau poate apărea
senzaţie de corp străin, lăcrimare excesivă, senzaţie de presiune intraoculară,
durere, diplopie sau chiar pierderea vederii.
Pentru creşterea obiectivităţii evaluării OG s-a introdus clasificarea denumită NO SPECS, un
acronim cu următoarea semnificaţie:
 Stadiu 0 - No symptoms or signs – absenţa semnelor clinice şi a simptomelor;
 Stadiu I - Only signs, no symptoms - retracţie palpebrală sau alte semne de simpaticotonie:
asincronism oculo-palpebral (semnul Graefe), cu retracţia palpebrală (semnul Dalrympl),
clipit rar (semnul Stellwag), semnul Geoffroy (lipsa încrețirii frunții la privirea în sus) ;
 Stadiu II - Soft tissue involvement – fenomene infiltrative, edem palpebral, chemosis;
 Stadiu III - Proptosis – exoftalmia - protruzia globilor oculari - se evidenţiază obiectiv cu
ajutorul exoftalmometrului Hertel. Limita superioară a normalului este 19-20 mm la rasa
albă şi 22 mm la cea neagră.
 Stadiu IV - Extraocular muscle involvement – afectarea musculaturii oculare extrinseci (cel
mai frecvent mușchii oculomotori drepți inferiori și interni) cu imposibilitatea obţinerii şi
menţinerii convergenţei (asinergismul de convergență), diplopie;
 Stadiu V - Corneal involvement – leziuni sau ulceraţii corneene datorită lagoftalmiei;
 Stadiu VI - Sight loss - pierderea vederii ca urmare a afectării nervului optic.

47
Factorii de risc pentru apariţia OG la pacienţii cu BBG:
 Predispoziţia genetică – anumite alele HLA se asociază cu un risc mai mare pentru OG;
 Sexul feminin;
 Fumatul;
 Radioiodoterapia poate creşte riscul şi severitatea OG;
 Titrul atc TSH-R
Explorări de laborator şi paraclinice
 TSH-ul este de obicei sub 0,05 mU/L, iar fT4 şi fT3 au valori crescute.
 Atc TSH-R sunt crescuţi la majoritatea pacienţilor, 70-80% din bolnavii cu BBG au şi atc
anti TPO crescuţi, iar 20-40% au titrul anticorpiilor anti TG de asemenea mare.
 hiperglicemie, fosfataza alcalină crescută, anemie normocromă, normocitară, status
protrombotic, colesterol total, HDL-colesterol cu valori scăzute.
 RIC este cu valori crescute la 6 şi 24 de ore, iar TSG evidenţiază o gușă difuză.
 Ecografia tiroidiană: tiroidă hipoecogenă cu arii pseudonodulare și hipervascularizată.
 CT sau RMN retrobulbar evidenţiază infiltrarea muşchilor extrinseci ai globului ocular şi
edemul retrobulbar. Este necesar și examenul oftalmologic de specialitate (acuitate vizuală,
fund de ochi, presiune intraoculară)
Diagnosticul diferenţial
Se face cu:
 distonia neuro-vegetativă, sindroamele hipercatecolaminice, nevroze, neurastenie, psihoze.
 celelalte forme de tiretoxicoză cu sau fără hipertiroidie
 sindroame de malabsorbţie, tbc, gastrite, ulcer gastro-duodenal, sindroame consumptive
paraneoplazice, anorexie nervoasă, diabet zaharat, feocromocitom.
Evoluţie, complicaţii şi prognostic
BBG este o afecţiune cronică care evoluează cu perioade de activitate şi faze de remisie,
cauzele exacerbărilor şi recidivelor nefiind pe deplin cunoscute.
Complicaţii cronice în hipertiroidiile de durată: caşexie, osteoporoza, cardiomiopatie,
insuficiență cardiacă, tulburări de ritm cardiac (fibrilaţie atrială) cu risc embolic în lipsa
Tratamentului anticoagulant (cardiotireoza). Crize tireotoxică reprezintă o complicație acută cu risc
letal crescut.
Tratament
În BBG tratamentul urmăreşte atât ameliorarea rapidă a simptomatologiei prin măsuri
generale și administrarea de betablocante, cât şi blocarea sintezei de hormoni tiroidieni prin una
din următoarele măsuri:
1. Tratamentul medicamentos cu antitiroidiene de sinteză (ATS);
2. Radioiodoterapia cu I131;
3. Ablaţia chirurgicală.
Măsurile generale constau din evitarea suprasolicitărilor și stresului psihic, a expunerii la
temperaturi crescute, odihnă corespunzătoare, alimentație adecvată, bogată în vitamine, proteine.

48
Se pot folosi și sedative, tranchilizante, anxiolitice. Administrarea betablocantelor (Atenolol,
Propranolol) reduce simptomatologia indusă de tonusul crescut betaadrenergic: tahicardia,
palpitaţiile, anxietatea, intoleranţa la căldură sau tremorul.
Antitiroididienele de sinteză pot fi:
 Derivaţi de tiouree: propiltiouracil (PTU) 50 mg/tb sau Metiltiouracil (MTU) 50 mg/tb.
Se administrează iniţial în doze de 300-400 mg/zi (doza de atac- cîteva săptămâni)
apoi se reduce la doza de întreţinere de 50-150 mg/zi.
 Derivaţi de imidazol: Carbimazol, Metimazol sau Tiamazol. Doza de atac este de
30-60 mg/zi în trei prize, timp de 2-6 săptămâni, cu scăderea ulterioară la doze de
întreţinere de 5-15 mg/zi.
Tratamentul cu ATS este indicat 1-2 ani. Monitorizarea terapiei se face prin dozarea fT4 (TSH
poate rămâne suprimat mai multe luni), la început la 2-3 săptămâni și apoi la 2-3 luni.
Alte măsuri terapeutice medicale:
 Iodul în doze mari (soluţie Lugol sau substanţe de contrast iodate - numai în asociere cu
ATS - în criza tireotoxică sau în pregătirea preoperatorie).
 Carbonat de litiu - inhibă secreţia HT, se foloseşte foarte rar.
 Percloratul de potasiu - blochează NIS, se utlizează pe perioade scurte datorită reacțiilor
adverse frecvente.
Radioiodoterapia (RIT) – Tratamentul cu iod radioactiv – produce distrugerea tiroidei. Se
administrează 5 - 15 mCi. Reacţii adverse posibile sunt:
 hipotiroidismul permanent - apare la aproximativ 80% din pacienţi;
 tiroidita de iradiere;
 posibila exacerbare a oftalmopatiei.
Sarcina şi alăptarea reprezintă contraindicaţii absolute ale RIT şi este indicată evitarea unei
sarcini pe o perioada de 4-6 luni post RIT. Nu se indică în caz de suspiciune a unui proces
neoplazic, fenomene compresive sau în contaminarea prealabilă cu preparate de iod.
Ablaţia chirurgicală de elecţie în BBG este tiroidectomia totală sau cvasitotală bilaterală, cu
păstrarea de ţesut restant minim pentru a se evita lezarea paratiroidelor şi a nervilor recurenţi. Este
necesară eutiroidizarea pacientului înainte de intervenția chirurgicală pentru evitarea unei crize
tireotoxice.
Tratamentul oftalmopatiei:
 în formele uşoare: folosirea lacrimilor artificale, a soluţiei oftalmice de metilceluloză de 1%,
guanetidină 5%, purtarea de ochelari fumurii și evitarea poziției declive a capului în somn,
administrarea diureticelor.
 Tratamentul prompt al hipertiroidiei, cu evitarea hipotiroidiei prelungite.
 Apariţia exoftalmiei şi progresia sa, cu apariţia de manifestări infiltrative face necesară
administrarea glucocorticoizilor: Prednison 1-2 mg/kgcorp/zi per os sau puls-terapie cu
Metilprednisolon 0,5-1,0 g/săptămână intravenos.
 Iradiere retrobulbară (2 Gy/zi - 10 zile)

49
  Decompresie chirurgicală (îndepărtarea unuia din pereții osoși ai orbitei care permite
prolabarea țesutului adipos intracavitar în sinusurile adiacente).

Alte forme de hipertiroidie sau tireotoxicoză

1. Adenomul toxic tiroidian (Boala Plummer)

Mai poartă denumirea de nodul solitar hiperfuncţional.
Patogenia acestei leziuni este reprezentată de prezenţa unor mutaţii în gena receptorului pentru
TSH și/sau în gena proteinei G ce vor determina activarea constitutivă a receptorului în absenţa
stimulării prin TSH. Aceste mutații se dezvoltă în contextul unui deficit cronic de iod, care este
responsabil și de expresia inadecvată a unor factori de creștere la nivel tiroidian.
Clinic: nodul tiroidian palpabil însoțit de manifestări predominant cardiovasculare, la un pacient de
obicei de sex feminin în decada a treia sau a patra de vârstă. Creşterea acestui nodul se produce
treptat, în decursul anilor, până la un diametru de 3 cm fiind foarte rar hiperfuncţional. În interiorul
nodului poate apărea hemoragie sau necroză şi ulterior macrocalcificări.
Explorările de laborator:
 TSH scăzut în paralel cu valori normale ale HT (hipertiroidie subclinică), ca apoi, odată cu
creşterea dimensională a nodulului să crească fT3 și/sau fT4 (uneori fT4 poate fi normal şi
doar fT3 să fie crescut - tireotoxicoză cu T3).
 RIC cu valori crescute
 TSG în prima fază arată captare omogenă (faza compensată), ulterior prezintă captare
doar la nivelul nodului palpabil (decompensare).
 Proba de supresie cu T3 (Werner) – confirmă caracterul autonom al nodulului.
 Ecografia tiroidiană: evidenţiază un nodul mixt sau solid (frecvent hipoecogen, mai rar
izoecogen sau hiperecogen, uneori cu degenerare chistică centrală).
Diagnostic diferenţial:
 guşile multinodulare endemice sau sporadice
 BBG
 tiroidita în focar, tiroidita acută
 chistul hemoragic
 cancerul tiroidian
 agenezia parțială (lobară) tiroidiană
 alte formațiuni nodulare extratiroidiene: lipom, chist tireoglotic, adenoame paratiroidiene,
teratoame etc.
Tratamentul definitiv:
 administrarea RIT (8-10 mCiI131 sunt necesari pentru distrucţia ţesutului autonom) sau
 ablaţia chirurgicală (lobectomie cu istmectomie) în caz de fenomene compresive.
 injectarea intranodulară percutană de etanol - metodă terapeutică controversată, cu reacții
adverse locale tranzitorii cu durere marcată și chiar disfonie.
50
  ATS se utilizează pe termen scurt înainte de rezolvarea definitivă a adenomului sau după
administrarea RIT până la instalarea acțiunii complete a I131.

2. Guşa polinodulară toxică

Reprezintă o formă de tireotoxicoză apărută la pacienţii cu guşă multinodulară veche,
rezidenţi în zone endemice. Etiopatogenia este complexă, leziunile intratiroidiene fiind heterogene
atât din punct de vedere structural cât şi funcţional, autonomia dezvoltându-se treptat. În unele
cazuri se regăsesc mutaţiile descrise la adenomul tiroidian.
Clinic, tireotoxicoza nu este atât de severă, predomină semnele cardiovasculare cu tahicardie şi
fibrilaţie atrială sau astenia musculară. Apare mai frecvent la femei, peste 50 de ani, cu guşă
multinodulară de foarte mulţi ani, de obicei după o expunere la o cantitate crescută de iod. La
palpare, tiroida apare fermă, neregulată, de volum crescut. Fenomenele obstructive apar mai
frecvent decât în BBG.
Examinările de laborator:
 hipertiroidia uşoară sau chiar subclinică
 RIC este frecvent normală sau doar ușor crescută
 TSG poate arată zonele autonome
 Ecografia tiroidiană este utilă pentru diagnosticul diferenţial cu adenomul sau carcinoamele
tiroidiene, siutație în care se impune puncția biopsie cu ac fin.
Tratamentul:
 de elecţie – RIT în lipsa manifestărilor obstructive sau
 ablaţie chirurgicală (pregătirea preoperatorie se face cu ATS)
 Postoperator - substituție cu LT4 pentru corectarea hipotiroidiei și prevenirea recidivei.

3. Hipertiroidismul indus de iod

Administrarea suplimentelor de iod la persoanele cu guşă endemică sau patologie
tiroidiană autoimună poate determina apariţia unei hipertiroidii; efectul a primit denumirea de iod-
Basedow şi apare numai la o fracţiune redusă din persoanele aflate la risc.
Există două posibilităţi de apariţie a hipertiroidiei în acest context, în funcţie de vârstă şi de
patologia preexistentă:
 tineri, cu guşi difuze şi atc TSH-R de obicei pozitivi;
 vârstnici, cu guşi polinodulare, cu zone de autonomie, cu atc TSH-R de obicei negativi.
Administrarea de medicamente cu conţinut ridicat de iod: anumite expectorante, dezinfectante,
antiseptice, substanţe de contrast, Amiodarona, trebuie făcută cu precauţie, ţinându-se cont şi de
prezenţa patologiei tiroidiene, mai ales la persoanele în vârstă. Preventiv poate fi administrat
Perclorat de K si Metimazol la persoanele cu risc crescut.

51
HIPOTIROIDISMUL ŞI TIROIDITELE
Etiopatogenie
Reducerea producţiei de HT corespunde termenului clinic de hipotiroidism. Acesta poate fi
primar (în 99% din cazuri), apărut ca urmare a pierderii sau distrucţiei permanente a ţesutului
tiroidian sau central (secundar sau terţiar) datorită stimulării insuficiente a glandei tiroide, urmarea
unor boli hipofizare, hipotalamice sau al unui defect al TSH.
Clasificarea hipotiroidiei:
1. Hipotiroidismul primar.
 Dobândit:
i. Tiroidita autoimună Hashimoto (TAH).
ii. Deficitul de iod (guşa endemică).
iii. Datorat unor medicamente care blochează eliberarea sau sinteza HT.
iv. Folosirea de substanţe guşogene.
v. Distrucția tiroidei prin utilizarea inhibitorilor de tirozin-kinază sau citokinelor
vi. Infiltrarea tiroidei (amiloidoză, hemocromatoză, sarcoidoză, tiroidita Riedel).
vii. Ablaţie chirurgicală sau post RIT.
viii. Consumptiv: degradarea rapidă a HT în hemangioamele de dimensiuni mari
ix. Defect al conversiei T4 în T3 în deficitul de selenocisteină.
x. Tranzitor (la adult):
 Tiroidite subacute,
 Tiroidite silenţioase,
 Tiroidite postpartum.
 Congenital
i. Agenezia, displazia sau ectopia tiroidiană (85% din cazurile congenitale).
ii. Afecţiuni ale sintezei şi secreţiei de hormoni tiroidieni:
 Defect al transportului sau utilizării iodului,
 Deficienţa iodotirozin-dehalogenazei,
 Afectarea organificării (deficit sau disfuncţii a TPO): sindromul
Pendred în care hipoacuzia este asociată gușii și mixedemului
congenital,
 Defect de sinteză sau procesare a TG.
iii. Tranzitor
 Deficitul sever sau excesul de Iod,
 Transferul de anticorpi blocanţi de la mamă,
 Administrarea de ATS la mamă.
2. Central:
 Dobândit
i. Secundar, de cauză hipofizară,
ii. Terţiar (hipotalamic),
52
 iii. Administrarea de dopamină,
iv. Boli grave de altă etiologie.
 Congenital
i. Deficit sau anomalii structurale ale TSH;
ii. Insuficiența hipofizară plurihormonală
iii. Defecte ale receptorului TSH.
3. Rezistenţa la hormoni tiroidieni:
 Generalizată,
 Periferică.
Deficitul de hormoni tiroidieni se manifestă la nivelul tuturor ţesuturilor din organism, prin
acumularea, ca urmare a scăderii metabolizării lor, de GAG, în special acidul hialuronic. Această
acumulare de substanţe hidrofilice în ţesutul interstiţial determină creşterea permeabilităţii capilare
la albumină şi edemul interstiţial evident în special în piele, miocard şi musculatura striată.
Manifestări clinice la copil
Sunt strict corelate cu gradul deficitului hormonal, modalitatea de instalare (acută sau
cronică), dar şi de vârsta la care se manifestă. Forma primară severă poartă denumirea de
mixedem.
Termenul de cretinism endemic a fost introdus pentru copiii născuți în zone endemice, cu
retard mintal sever, statură mică, o infiltrare caracteristică a mâinilor şi feței, la care frecvent se
asociază surdo-mutitate, anomalii neurologice piramidale şi extrapiramidale. În zonele cu iod
suficient, principalele cauze de mixedem congenital sunt agenezia sau ectopia tiroidiană, defectele
de hormonogeneză, administrarea iodului în exces sau ATS la mamă. Incidența hipotiroidismului
congenital variază între 1:1000 și 1:4000 de nou- născuți, formele tranzitorii fiind mai frecvente.
NB: Peste 90% din nou-născuţii cu hipotiroidism congenital nu prezintă la naştere semne
clinice sau au doar semne minore, ceea ce justifică introducerea programelor de screening
neonatal pentru depistarea precoce.
Nou născutul cu mixedem are:
 frecvent vârstă gestațională peste 42 de săptămâni
 greutatea, lungimea şi perimetrul cranian de obicei în limite normale, dar pot fi mai mari
 dificultăți respiratorii;
 letargie, somnolenţă, hipotonie;
 păr neonatal și lanugo abundent;
 cianoză, icter prelungit, piele uscată, hipotermie;
 incapacitate de hrănire şi dezinteres faţă de supt;
 hernie ombilicală, abdomen de batriacian, edeme periferice;
 macroglosie, disfonie;
 constipaţie;
 întârziere marcată a maturării osoase, fontanele largi;

53
  malformaţii congenitale asociate (mai ales cardiace, despicături palatine) cu o frecvenţă de
patru ori mai mare decât în populaţia generală.
Necorectarea hipotiroidiei imediat postnatal (primele 4 luni), determină leziuni SNC
ireversibile, clinic manifestată cu retard în dezvoltarea neuro-motorie și psihică.
Reperele unei dezvoltări normale sunt mult întârziate: copilul nu își ține capul ridicat la 3 luni,
nu stă în șezut la 6 luni și nu merge la 1 an.
La copii şi adolescenți, principalul semn clinic de hipotiroidism este retardul de creştere şi
hipotrofia staturală, apărută ca urmare a scăderii sintezei proteice în general, dar mai ales a
secreției de GH şi IGF-1. Nanismul disproporționat (gât și membre scurte, disgnezie epifizară –
întârziere în apariția nucleilor de osificare) și tulburările de dentiție apar constant la copii netratați.
Scăderea performanțelor şcolare, tulburările cognitive, sunt descrise frecvent. Poate fi prezentă
surdo-mutitatea sau balbismul.
Maturarea sexuală poate fi întârziată sau se poate instala pubertatea precoce.
Manifestări clinice la adult
La adult hipotiroidismul este mai bine tolerat, mai ales dacă se instalează treptat, gradat.
Principalele semne şi simptome şi mecanismul determinant sunt descrise în Tabelul nr 2.

Mecanism Simptome Semne

-Fatigabilitate şi astenie,
-Bradilalie, bradipsihie,
-Frilozitate,
Încetinirea -Încetinirea mişcărilor,
-Dispnee expiratorie,
proceselor -Reflexe osteo-tendinoase întîrziate,
-Creştere în greutate,
metabolice -Bradicardie,
-Disfuncţie cognitivă,
-Carotenodermie.
-Constipaţie.

-Piele aspră, infiltrată,

-Piele uscată, -Mixedem (nu lasă godeu),
Acumularea GAG în
-Disfonie, -Edeme periorbitale,
spaţiul interstiţial
-Edeme. -Pierderea treimii externe a
spîncenelor,
-Macroglosie.

-Hipoacuzie,
-Hipertensiune diastolică,
-Mialgii, parestezii,
-Pleurezii şi pericardite,
-Pseudohipertrofie musculară
Altele -Ascită,
-Depresie,
-Galactoree
-Menometroragii,
-Densitate osoasă crescută
-Artralgii.

Tabelul nr. 2. Semnele şi simptomele hipotiroidiei

 Tegumente și fanere: căderea părului, unghii friabile, scăderea fluxului sangvin la nivel
tegumentar explică aspectul palid şi rece al acestora, iar scăderea secreţiei glandelor
54
 acinare şi a calorigenezei determină reducerea transpiraţiei. În hipotiroidismul central
infiltrația tegumentelor este mai puțin exprimată.
 Aparat cardiovascular: debit cardiac/minut redus datorat scăderii frecvenţei cardiace şi a
contractilităţii miocardului. La normotensivi, tensiunea arterială poate creşte datorită
creşterii rezistenţei periferice. Cardiomegalia poate apărea datorită edemului interstiţial,
acumulării de lichid în pericard (fără semnificaţie hemodinamică importantă), dilatării
ventriculare stângi.
 Aparat respirator: frecvent rinite, infecții bronșice, dispnee de efort şi expiratorie,
sindromul apneei obstructive de somn, în special datorită macroglosiei.
 Aparat digestiv: constipaţie cronică ca urmare a scăderii peristaltismului intestinal;
scăderea sensibilităţii gustative; hipotonie veziculei biliare, scăderea secreției gastrice.
 O creşterea ponderală modestă poate apărea datorită scăderii ratei metabolice şi edemului
generalizat, dar obezitatea morbidă nu este caracteristică hipotiroidismului.
Anemia este constantă se pot descrie patru mecanisme posibile:
 scăderea sintezei de hemoglobină (anemie normocromă, normocitară)
 deficitul de fier (datorită menometroragiilor);
 deficitul de acid folic (afectarea absorbţiei intestinale a acestuia);
 anemia pernicioasă (în contextul altor afecţiuni autoimmune).
 Aparat uro-genital: la femei: amenoree sau bradimenoree, metroragii şi menometroragii,
galactoree. Anovulaţia şi creşterea riscului de avorturi spontante pot determina
infertilitate.La bărbaţi reducerea libidoului, disfuncţia erectilă şi întârzierea ejaculării.
Scăderea ratei filtrării glomerulare poate predispune la intoxicaţia cu apă la pacienţii cu
hipotiroidie, iar hiponatriemia este frecventă.
 Sistem nervos central şi periferic: toate funcţiile intelectuale sunt încetinite, apare
pierderea iniţiativei, letargia, somnolenţa, scăderea memoriei, a performanţelor intelectuale
şi chiar demenţa. Afecţiunile psihiatrice de tip paranoid sau depresiv sunt mai frecvente,
dar rar se descrie şi agitaţie. Alte manifestări includ: cefalee, parestezii, sindrom de tunel
carpian, polineuropatii, diminuarea reflexelor osteotendinoase, pseudohipertrofie musculară
cu forță musculară scăzută, hipoacuzie, atacuri confuzionale, sincopă (ca urmare a hipoxiei
cerebrale) şi chiar stupoare şi comă. Encefalopatia Hashimoto apare în contextul tiroiditei
autoimune.
Explorări paraclinice şi de laborator:
o În condiţiile scăderii valorilor fT4 şi T3, dozarea TSH va diferenţia hipotiroidismul primar
(TSH crescut peste 10 mUI/L) de cel central (TSH normal sau scăzut).
o anticorpii anti TPOși/sau anti TG sunt pozitivi în tiroidita cronică Hashimoto
o ecografia oferă relaţii despre coexistenţa unor noduli şi evoluţia lor.
o Hipotiroidismul congenital necesită:
- screening neonatal (dozarea din picătură uscată de sânge pe hârtie de filtru, fie a
TSH, fie a T4, în ziua 3-5 de viață).

55
 - dozarea tireoglobulinei (nivele nedozabile în agenezia tiroidiană)
- ecografie tiroidiană
- RIC cu TSG (cu 99Tc sau I123) și testul la Percloratul de K
- determinarea vârstei osoase, efectuarea curbei de creștere și a morfogramei
- teste psihomotorii sau determinarea IQ.
o Explorările biochimice: hiponatriemie, hipoglicemie, anemie, profil lipidic aterogen.
Diagnosticul diferenţial
La copil:
 cu alte tipuri de nanisme asociate cu retard mintal: sindromul Down, mucopolizaharidozele
(sindromul Hurler, Hunter), dar și cu nanismul hipofizar, sindromul Turner.
La adult:
 sindromul nefrotic sau de insuficienţa renală
 insuficienţa cardiacă
 sindroamele depresive
 ihtioza
 acromegalia la debut
 guta sau hiperuricemia şi dislipidemiile.
Evoluţie, complicaţii şi prognostic
 Hipotiroidismul netratat determină o deteriorare progresivă, gradată a tuturor
metabolismelor cu posibila apariţie a comei mixedematose şi a decesului.
 Cu Tratament adecvat, prognosticul pe termen lung este unul excelent.
Tratament
 Tratamentul hipotiroidiei este unul de substituţie cu hormoni tiroidieni.
 Necesarul de hormoni tiroidieni variază cu vârsta şi cu greutatea corporală (tabelul nr 3.)
 La copii monitorizarea Tratamentului se face la 2-4 săptămâni la început, apoi la 3-6 luni.
La vârsta de 2 ani se indică o întrerupere de 4-6 săptămâni și reevaluarea funcției tiroidiene
și a diagnosticului.
 Preparatul de elecţie este levothyroxina (LT4), administrat odată pe zi înainte de micul
dejun, absorţia fiind de aproximativ 80%. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 7 zile.
Preparate folosite: Euthyrox (tablete de 25, 50, 100 µg), L-Thyroxin, Thyro 4.

Vârstă Doză (µg/kgcorp/zi)

0-6 luni 10-15

7-11 luni 6-8

1-5 ani 5-6

6-10 ani 4-5

11-18 ani 1-3

adulţi 1-2

Tabel nr. 3. Dozele de L –thyroxină folosite în Tratamentul hipotiroidiei

56
  Preparatele de HT ce conţin T3 şi T4 în diferite proporţii (Tireotom, Novotyral cu 75 µg LT4
și 15 µg T3) sau numai T3 (Tiroton cu 20 µg T3) se mai folosesc doar în urgențe sau în
cancerele tiroidiene pentru supresia optimă a TSH.
 Scopul Tratamentului: normalizarea TSH și fT4 şi înlăturarea semnelor şi simptomelor bolii.
 La pacienţii în vârstă sau la cei cu afecţiuni coronariene doza iniţială nu trebuie să
depăşească 0,025 mg cu creştere ulterioară la 4 săptămâni. Tratamentul prealabil al
afecțiunii cardiace se impune.
 Contraindicațiile administrării LT4: infarctul miocardic acut, afecțiuni cardiovasculare
netratate, hipertiroidia.
 Monitorizarea terapiei se face la intervale de 6 luni, un an prin dozarea TSH, fT4.

Tiroidita cronică autoimună Hashimoto (TCH)

Reprezintă cea mai frecventă cauză de hipotiroidism în zonele cu aport suficient de iod,
afectează aproximativ 3% din populaţia adultă, predominat sexul feminin, dar se manifestă şi la
copii sau adolescenţi.
„Mixedemul idiopatic” se consideră stadiul final al TCH, cu tiroidă atrofică prin distrucţia
totală a parenchimului folicular.
Etiopatogenia TCH
TCH este considerată o afecţiune multifactorială, apărută ca urmare a unei interacţiuni între
factorii genetici, responsabili de susceptibilitatea la apariţa acestei boli şi factorii de mediu.
Existenţa unei asocieri familiale frecvente cu BBG şi chiar tranziţia BBG în TCH şi viceversa la unii
pacienţi, indică o strânsă interrelaţie fiziopatologică. De altfel, se poate considera că spectrul
bolilor autoimune tiroidiene are două extreme, reprezentate de mixedemul idiopatic şi respectiv de
BBG cu multiple variante intermediare. Din punct de vedere histologic, tiroida în TCH prezintă o
infiltraţie masivă limfocitară (atât LT cât şi LB) şi plasmocitară care distruge arhitectura foliculară
normală. Celulele foliculare sunt mărite şi pot conţine citoplasmă eozinofilă (celule Hürthle), apare
fibroza. Limfocitele B intratiroidiene sunt activate şi au capacitatea de a secreta anticorpi împotriva
unor antigene specifice. Aceşti anticorpi sunt: anti TG, anti TPO, şi anti TSH-R. Majoritatea
pacienţilor cu TCH au un titru crescut de anticorpi anti TG în fazele incipiente, ulterior aceştia pot
dispărea, în schimb atc anti TPO sunt prezenţi încă de la debut şi persistă mulţi ani. Ei pot avea un
efect citotoxic direct asupra tireocitelor, dar importanţa acestuia este redusă comparativ cu
citotoxicitatea indusă de LT. În TCH predominaă LT helper Th1 CD4+ care prin secreţia de
interleukina-2 (IL-2), interferon gamma şi TNF-β (tumor necrosis factor-beta), induc distrucţia
apoptotică a celulelor tiroidiene.
Dintre factorii precipitanţi posibili ai TCH descriem:
 anumite infecţii virale;
 stresul psihic;
 hormonii sexuali;
 suplimentarea cu iod;

57
  expunerea la radiaţii.
Manifestări clinice
Chiar dacă TCH poate debuta cu tireotoxicoză – fie prin distrucţie, fie prin acţiunea
anticorpilor cu efect stimulator ai receptorului pentru TSH - evoluţia acestei afecţiuni este
invariabilă, spre pierderea treptată, lentă a funcţiei tiroidiene.
Fazele iniţiale se manifestă sub forma hipotiroidiei subclinice în care numai TSH este
crescut, fT4 şi fT3 au valori normale, însă treptat de instalează hipotiroidia clinic manifestă avînd
un caracter permanent la majoritatea pacienţilor. Manifestările clinice ale formei juvenile (cu debut
în copilărie sau adolescență) constau din afectarea creșterii și maturării osoase, scăderea
performanțelor școlare, modificări infiltrative.
Guşa este prezentă încă din primele stadii şi are o consistenţă caracteristică, fermă în care
se pot descrie noduli. Există și o formă atrofică, fără gușă, care poartă denumirea de mixedem
primar al adultului (denumit și idiopatic, deși etiologia autoimună este evidentă). Tiroida nu este
palpabilă, iar funcția tiroidiană este grav afectată.
Explorări de laborator şi paraclinice
 TSH, fT4 – cu valori normale sau TSH crescut cu fT4 scăzut în caz de hipotiroidie,
respectiv TSH scăzut cu fT3, fT4 crescute în caz de tireotoxicoză
 diagnosticul pozitiv este dat de titrul crescut al anticorpilor tiroidieni
 TSG poate evidenţia un aspect caracteristic, heterogen, „mâncat de molii”
 Ecografie relevă un aspect hipoecogen, omogen sau pseudonodular, oferind detalii asupra
eventualelor formaţiunilor nodulare.
 Puncţia biopsie poate fi uneori necesară şi evidenţiază celule limfocitare sau Hürthle.
Forme clinice
Variante ale TCH sunt considerate şi următoarele entităţi:
 Tiroidita silenţioasă („painless”) - mai frecventă la femei, debutează întotdeauna cu o formă
uşoară de tireotoxicoză tranzitorie (cu durată de 1-3 luni), urmată de o fază de eutiroidie,
apoi hipotiroidie (poate dura câteva luni) şi recuperarea funcţiei tiroidiene. Nu se descrie
sensibilitate dureroasă la nivelul lojei tiroidiene, care este mărită difuz în volum, dar VSH
este uneori moderat crescut.
 Tiroidita postpartum – apare în primul an după o naştere sau un avort spontan (debutul
tirotoxicozei este de obicei la 3-4 luni postpartum). Clinic se poate prezenta ca și tiroidita
silențioasă. Riscul de recurenţă la sarcinile următoare este mare. Administrarea de Seleniu
(200 mcg/zi) la femeile însărcinate, cu atc anti TPO pozitivi poate reduce riscul de apariție a
tiroiditei postpartum.
 Tiroidita Riedel reprezintă o variantă foarte rară de TCH cu fibroză extensivă sclerozantă
care invadează nu numai tiroida, ci şi ţesuturile musculare învecinate. Clinic se prezintă ca
o guşă dură, lemnoasă care face dificilă evaluarea marginilor glandei tiroide și prezintă
fenomene compresive. Se însoţeşte şi de alte afecţiuni fibrozante retroperitoneale sau
mediastinale.

58
Diagnosticul diferenţial
 cu carcinoamele tiroidiene
 cu tiroidite subacute, acute
 cu guşile netoxice din zonele endemice
Tratament
 Indicaţiile de Tratament sunt prezenţa guşii şi hipotiroidismul.
 Formele subclinice necesită 25-50 µg/zi LT4
 Hipotiroidia clinic manifestă 100-150 µg/zi LT4.
 Administrarea preparatelor cu iod este de evitat.
 În fazele de tireotoxicoză din tiroiditele postpartum sau sileţioase administrarea
betablocantelor este suficientă (Propranolol 40-80 mg/zi sau Atenolol 25-50 mg/zi).
 Tiroidita Riedel poate necesita Tratament chirurgical, de decompresie.
 Monitorizarea pacientului pentru alte afecţiuni autoimune precum anemia pernicioasă,
insuficienţa corticosuprarenaliană, diabetul zaharat tipul I sau hipofizita limfocitară.

Tiroidita subacută, granulomatoasă, de Quervain (TSA)

 Reprezintă de fapt o inflamaţie acută a parenchimului tiroidian, de cele mai multe ori în
contextul unei infecţii virale.
 Apare mai frecvent la femei, cu haplotipul HLA B35, predominant în anotimpurile calde
 Infecţia virală (cu Coxsackie virus, Adenovirus sau altele) este constant descrisă cu
aproximativ 2-8 săptămâni înainte de debutul TSA.
 Manifestările clinice debutează cu febră, frison sau subfebrilitate urmată de creşterea în
volum a tiroidei (poate apărea numai la nivelul unui singur lob) care devine dureroasă
spontan şi la palpare cu iradiere retroauriculară, la baza gâtului, în umăr sau în unghiul
mandibular. Pot apărea semne clinice de tireotoxicoză cu transpiraţii, palpitaţii, nervozitate
(prin distrucţie foliculară şi eliberare de HT). Tiroida este deosebit de sensibilă la palpare,
dar fără eritem sau/și căldură locală.
Explorările de laborator evidenţiază:
 fibrinogen, proteina C reactivă, VSH mult crescute (uneori VSH peste 100 mm/h);
 TSH↓, fT4 şi fT3↑ (tireotoxicoză de însoțire) în faza iniţială, după care urmează a o a doua
fază scurtă de eutiroidie. A treia faza corespunde instalării unei perioade de hipotiroidie
tranzitorie, iar în ultima fază, de recuperare, se restabililește eutiroidia.
 RIC mult scăzută (functio lesa), TSG este albă (imposibil de realizat);
 Ecografia tiroidiană: hipoecogenitate marcată a zonei afectate;
 Puncţia biposie de obicei nu este necesară (poate fi extrem de dureroasă), dar poate
evidenţia infiltraţia tiroidei cu celule gigante.
Diagnosticul diferenţial
 alte forme de tiroidite (acute, TCH)
59
  formațiunile chistice tiroidiene, hemoragiile intrachistice
 BBG
 cancerele tiroidiene.
Evoluţia
 De obicei autolimitată cu restituirea funcţiei tiroidiene după 1-2 luni.
 Formele recidivante sunt rare
 Hipotiroidia permanentă poate să apară în unele cazuri, ceea ce impune monitorizarea
funcției tiroidiene la acești pacienți cel puțin 1-3 ani.
Tratamentul
 În formele uşoare - AINS (Fenilbutazona, Paduduen, Ibuprofen, Indometacin) pentru o
perioadă de 2-3 săptămâni.
 În formele moderate și severe – corticoterapie 2-3 luni cu Prednison 40 mg/zi timp de 10-
14 zile, cu scăderea progresivă a dozelor în funcţie de VSH.
 Tireotoxicoza de însoţire se tratează cu betablocante şi sedative.
 Hipotiroidismul tranzitor se tratează pe o perioada de 3-6 luni doar dacă apar simptome.

TUMORILE TIROIDIENE
Nodulii tiroidieni palpabili sunt foarte frecvenţi - aproximativ 4% din populaţia generală
poate prezenta unul sau mai mulţi noduli tiroidieni. Datorită folosirii la scară din ce în ce mai largă a
ultrasonografiei ultraperformante se estimează că la aproximativ 60% din populaţie sunt evidenţiaţi
noduli tiroidieni, marea majoritate fiind infracentrimetrici, nepalpabili. Aceştia au primit denumirea
de „incidentaloame”, de cele mai multe ori sunt benigni, dar necesită urmărire, deoarece poate
apărea progresia lor spre diferite tipuri de carcinom tiroidian.

Tumori Benigne

Guşă multinodulară (sporadică), " adenom coloid "

Tiroidita Hashimoto

Chist: coloid, simplu, hemoragic

Adenom folicular: macro/microfolicular (celular)

Adenom cu celule Hürthle (oxifile): macro/microfolicular

Tabel nr. 4. Cauze benigne ale nodulilor tiroidieni

Incidenţa cancerului la nivelul nodulilor palpabili este de 5-10%. Cancerul tiroidian este o
afecțiune considerată rară, reprezintă 1% din tumorile maligne, cu o incidența estimată la 20-25 la
un milion de locuitori. Apare de 2-3 ori mai frecvent la femei. Principalele cauze de apariţie a
nodulilor tiroidieni sunt sumarizate în tabelele nr. 4 şi 5.
Carcinoamele diferenţiate cu origine în celula foliculară sunt cele papilare (80% din totalul
tumorilor maligne ale tiroidiei) şi foliculare (10%), cele slab diferenţiate cu origine în celula
60
foliculară sunt cele insulare şi înrudite. Carcinoame nediferenţiate cu origine în celula foliculară
sunt carcinoamele anaplazice (3% din totalul tumorilor maligne tiroidiene), iar carcinoamele cu
celule C sunt carcinoamele medulare (5% din cancerele tiroidiene). Alte tumori tiroidiene rare sunt
limfomul tiroidian, fibrosarcomul, teratomul, hemangioendoteliomul malign, metastaze ale altor
forme de cancere.

Tumori maligne

Carcinom papilar (CP)

Carcinom folicular (CF)

Carcinom medular (CM)

Carcinom anaplazic (CA)

Limfom primar tiroidian

Metastatic (Sân, renal etc)

Tabel nr. 5. Cele mai frecvente cauze maligne ale nodulilor tiroidieni

Etiopatogenia tumorilor tiroidiene

Cauza majorităţii tumorilor tiroidiene rămâne necunoscută, dar o expunere în copilărie a
regiunii cervicale la doze crescute de raze X sau iradierea internă cu iod radioactiv creşte
semnificativ riscul de cancer tirodian la 10-25 de ani postiradiere. Accidentul de la Cernobîl s-a
însoțit de o creștere a numărului de CP (de 10-30 de ori față de perioada de dinainte de 1986), în
regiunile contaminate (mai ales în Belarus). Alți factori etiologici sunt deficitul și excesul de iod. În
zonele în care s-a introdus profilaxia iodată a crescut și incidența carcinomului papilar dar s-a
redus cea a carcinoamelor foliculare. Tiroidita autoimună reprezintă un factor de risc pentru
limfomul tiroidian în timp ce leziunile de tip tiroidită regăsite frecvent la contactul cu un CP ar putea
reprezenta modificări reactive și nu inductoare. Numeroase studii au evidenţiat anomalii genetice,
de tip mutaţii genice sau rearanjamente cromozomiale, în multe din tumorile tiroidiene benigne sau
maligne.
Manifestări clinice, explorări paraclinice și de laborator
Pentru diferenţierea nodulilor maligni de cei benigni este nevoie de o anamneza şi un
examen fizic minuţios, dar şi de completarea acestora cu ecografia tiroidiană, scintigrafia în unele
cazuri şi mai ales de puncţia biposie cu ac fin – investigaţia considerata „gold standard”-ul în
identificarea nodulilor maligni.
Principalele caracteristici fizice şi anamnestice care pledează pentru malignitate în
contextul unui nodul tiroidian sunt:
 Vârsta – sub 20 de ani sau peste 60 de ani;
 Sexul masculin;
 Iradierea în regiunea capului sau gâtului în copilărie sau adolescenţă;
 Iradierea totală accidentală sau în scop terapeutic (de exemplu pentru transplantul
medular);
61
  Istoric familial pozitiv pentru carcinom tiroidian sau neoplazie endocrină multiplă;
 Creştere rapidă a nodulului sau creșterea volumului acestuia sub Tratamentul cu HT;
 Apariţia recentă a disfoniei (prin paralizia corzilor vocale), dispneei sau disfagiei;
 La palpare: nodul neregulat (margini imprecis delimitate), imobil (fixat de țesuturile
adiacente), de consistenţă fermă sau dură;
 Adenopatie laterocervicală.
Descrierea rezultatelor citologice ale puncţiei biopsie cu ac fin precum şi trăsăturile
ecografice ale unui nodul care ridică suspiciunea de malignitate sunt prezentate în capitolul
explorarea tiroidei in vivo. La tireoscintigrafie nodulii maligni sunt noduli reci, necaptanți. Nodulii
hipercaptanți sunt, cu extrem de rare excepții, benigni. Scintigrafia nu mai este considerată o
metodă sensibilă de diferențiere a nodulilor benigni de cei maligni, locul ei în algoritmul
investigațiilor nodulilor tiroidieni a fost luat de FNAB. Se mai pot folosi CT, RMN, scintigrafia
întregului corp, dozarea tireoglobulinei și calcitoniei

Carcinomul papilar (CP)

 Clinic - un nodul solitar, ferm, necaptant, “rece” la TSG, solid la ecografie sau cu mici zone
de ramolire, hemoragie sau nodul dominat cu structură net diferită de restul nodulilor sau
glandei
 La copii poate debuta cu adenopatie laterocervicală.
 Se extind prin invazie locală şi limfatică, cu creștere lentă.
 La persoane în vârstă pot deveni mai agresive, invadând traheea şi ţesutul muscular
adiacent ulterior diseminând în plămân, os, SNC.
 Este înalt diferenţiat şi radiosensibil.
 Secretă tireoglobulina – utilizată ca marker al eficienţei terapeutice sau recidivei.
Carcinomul folicular (CF)
 Vârsta de apariţie este în general în jur de 50 de ani
 Frecvența în continuă scădere, probabil datorată instituirii profilaxiei cu iod
 Clinic - modul de prezentare se aseamănă cu al CP
 Celulele tumorale îşi păstreaza capacitatea de sinteză a TG şi chiar a HT.
 Diseminează pe cale hematogenă cu metastaze osoase, pulmonare, cerebrale.
 Este radiosensibil.
Carcinomul medular (CM)
 Are originea în celulele C (sau parafoliculare) secretante de calcitonina (CT)
 Poate secreta și ACTH, VIP, prostaglandine, serotonina, antigen carcino-embrionar
 Se descriu două forme clinice : CM sporadice – 75% - unilaterale și CM familiale – 25%,
ereditare, cu transmitere autozomal dominantă (mutații germinale activatoare ale
protooncogeni RET) având la rândul ei două forme :
o o formă de CM izolat, fără poliendocrinopatie, sau CM-F,
o o formă asociată unei neoplazii endocrine multiple (NEM) de tip II (a sau b)
62
  Diagnosticul se face prin examenul citologic și/sau prin dozajul CT serice
 Este necesar screeningul clinic şi paraclinic pentru unul din sindroamele familiale, dar şi
căutarea mutaţiilor în proto-oncogena RET.
 CM metastazează limfatic (cervical şi/sau mediastinal), în ficat, plămân, os.
Carcinomul anaplazic(CA)
o Apare la bolnavi în vârstă, cu o netă predominanţă feminină.
o Clinic: masă cervicală de dimensiuni mari, cu fenomene compresive locale (disfagie,
dispnee) sau un nodul tiroidian cunoscut, care nu şi-a schimbat caracterele de mai mulţi ani
şi care brusc începe să crească, mărindu-şi rapid volumul, însoţit uneori de o infiltraţie
cervicală.
o Rareori primul semn clinic este apariţia metastazelor limfonodulare şi/sau pulmonare.
o Nu captează I131, este radiorezistent, cu recidive locale post-operatorii rapide.
Tratamentul cancerului tiroidian
 Tiroidectomia totală sau cvasitotală (se prezervă nervii recurenţi şi vascularizaţia
paratiroidelor) este prima etapă în Tratamentul oricărei forme de carcinom tiroidian
diferenţiat (CP şi CF). Lobectomia cu istmectomie se efectuează doar în formele cu risc
foarte redus (microcarcinoamele papilare, cu dimensiuni sub 10 mm).
 Ablaţia cu iod radioactiv - acesta distruge prin emisia de radiaţii beta, cu lungime de undă
redusă, atât ţesutul tiroidian restant cât şi eventualele resturi tumorale locale sau la
distanţă.
 Tratamentul cu HT cu scop substitutiv, dar și supresiv (TSH la valori sub 0,1 mUI/L) -
pentru prevenirea simptomatologiei şi complicaţiilor hipotiroidiei, cât şi pentru evitarea
efectului stimulativ al TSH asupra creşterii tumorale. Supresia se realizează cu doze de
150-300 µg de LT4. Reacțiile adverse cardiace și osoase sunt inevitabile, dar eficacitatea
dozelor supresive în prevenirea recurențelor justică folosirea lor.
 Urmărirea evoluției se face la 3 luni (apoi la 6-12 luni) prin ecografie tiroidiană și dozarea
tireoglobulinei în condițiile unui TSH suprimat.
 CM necesită doar intervenţie chirurgicală cu disecţie cervicală, dacă există semne de
metastaze ganglionare, urmată de terapie de substituție cu HT.
 CA şi limfomul tiroidian - intervenţie chirurgicală de multe ori doar paleativă asociată
radioterapiei externe şi chimioterapiei.
Prognosticul carcinoamelor tiroidiene depinde de forma histologică, vârsta subiectului, sex
(prognostic mai bun la sexul feminin), calitatea actului terapeutic. Cea mai bună supraviețuire la 10
ani o are CP (80-95%), urmată de CF (50-70% în funcție de invazia minimă sau francă a capsulei
tumorale) și cele medulare cu metastaze ganglionare, (40-50%). Prognosticul cel mai sumbru îl
regăsim în CA cu o supraviețuire la 10 ani de numai 3%.

63
GUŞA ENDEMICĂ ŞI ALTE AFECŢIUNI DETERMINATE DE DEFICITUL DE IOD

Afecţiunile din această categorie se referă la aceea patologie determinată de deficitul

geoclimatic de iod (IDD – Iodine deficiency disorders). Ele apar în special în regiunile muntoase
ale globului unde, în trecut ca urmare a ploilor frecvente şi masive, a zăpezilor, iodul a fost “spălat “
de la nivelul solului. Toate culturile de plante şi cereale din aceste zone nu vor încorpora iod
suficient.
Cele mai importante efecte ale unui aport inadecvat de iod sunt:
 Guşa endemică;
 Hipotiroidismul;
 Retardul mintal şi cretinismul;
 Creşterea mortalităţii neonatale şi infantile.

Guşa endemică
Termenul de “Distrofie Endemică Tireopată” a fost introdus de Ştefan Milcu în 1957 și
scoate în evidență afectarea întregului organism. Din punct de vedere clinic o creştere în volum a
lobilor tiroidieni ce depăşeşte mărimea ultimei falange a policelui se numeşte guşă.
Ca să vorbim de o guşă endemică hipertrofia tiroidiană trebuie să apară la 10% din
populaţia unei zone geografice, relativ bine delimitate prin repere geografice. Exemple: văile Alpilor
Elveţieni şi Francezi, Anzii sud-americani, Himalaya, Pirineii. În România, frecvenţa guşii endemice
este relativ mare în regiunile submontane şi montane, ca de exemplu ambele versante ale
Carpaţilor, în special pe cursurile superioare ale râurilor, Maramureş, podişul Transilvaniei şi
nordul Moldovei. Incidenţa ei este redusă în zonele de câmpie. Peste 1,5 miliarde de oameni sunt
considerați a avea risc de IDD, 10-12% din ei prezintă gușă
Încorporarea iodului în sarea de bucătărie a diminuat această patologie. Cea mai bună
estimare a aportului de iod este determinarea ioduriei exprimată în micrograme/g creatinină
(necesită recoltarea urinii pe 24 ore). O valoare sub 20 µg/g creatinină se consideră un deficit
sever, valori între 20 şi 49 µg/g creatinină corespund unui deficit moderat iar cele între 50 și 99
µg/g creatinină unuia ușor. Valorile între 100-199 µg/g creatinină sunt considerate normale.
Etiopatogenia guşii endemice
 Principala cauză a guşii endemice rămâne aportul exogen de iod sub 150 µg/zi, la adulți.
 Acţiunea unor substanţe cu efect guşogen, numai în condiţiile unui aport suboptimal de iod
sau dacă administrarea lor este îndelungată. Substanţe cu efect guşogen direct care:
o Inhibă transportul iodului în tiroidă: percloratul, tiocianaţii şi izotiocianaţii;
o Interferă cu organificarea iodului sau cu reacţiile de cuplare: compuşi fenolici,
disulfidici şi goitrina;
o Interferă cu proteoliza TG şi eliberarea HT: iodul anorganic în exces, litiul.
Substanţe cu efect guşogen indirect, prin creşterea ratei metabolismului HT:
64
 o Soia,
o Produşi fenilici policlorinaţi şi polibrominaţi.
 Plante cu efect guşogen: cele din familia Brassicacae (varză, conopidă) prin conţinutul în
tioglicozide sau tuber casava (maniocul) prin conţinutul în tiocianaţi şi precursorii săi
glicozidele cianogene.
 Deficitul de seleniu
 Pierderea urinară sau prin materii fecale de HT și iod (sindrom nefrotic, enterocolite);
 Perioadele cu necesar crescut de iod (sarcină, alăptare, pubertate);
 Creșterea proteinelor serice (hiperestrogenism, sarcină, anticoncepționale)
 Deficitele de vitamina A sau fier.
În sens strict, guşa corespunde creşterii numărului şi volumului foliculilor tiroidieni. Această
hiperplazie parenchimatoasă apare în urma unei stimulări prin intermediul TSH-ului, determinată
de diminuarea absolută sau relativă a nivelului circulant al hormonilor tiroidieni (diminuarea
producţiei de T4 şi sinteza preferenţială a T3) datorată privării cronice de un aport normal de iod.
Mai sunt implicate iodoproteine, iodolipide, factori de creștere locali precum EGF sau IGF-1
(promovează formarea gușii) sau TGF (inhibă gușogeneza).
În plan morfologic, se observă o hiperplazie şi o hipertrofie celulară, rarefierea coloidului,
hipervascularizaţie (etapa hiperplazică). Ulterior foliculii tiroidieni cresc și acumlează coloid (stadiul
de gușă coloidă). Cu timpul însă prin epuizarea unor porţiuni din tiroidă aceasta va conţine atât
zone hipetrofice, ce pot deveni în condiţiile creşterii aportului de iod autonome, cât şi zone atrofice,
degenarative, precum şi zone de aspect normal (stadiul de guşă adenomatoasă). În această fază
se observă și fibroză, hialinizare, calcificări.
Dacă la copii şi persoanele tinere, guşa este întotdeauna difuză, la persoanele adulte,
tiroida mărită de volum conţine şi noduli tiroidieni. Aceştia reprezintă individualizarea unuia sau mai
multor teritorii încapsulate, în cadrul unei guşi până atunci difuze (proliferare hiperplazică a unor
grupuri de foliculi).
Manifestări clinice
 Anamneza trebuie să urmărească locul de provenienţă al pacientului (din zona cunoscută a
fi endemică), eventualul consum de substanţe sau medicamente guşogene, momentul
apariţiei şi ritmul de creştere al guşii.
 o guşă redusă în dimensiuni, la o persoană tânără, nu determină apariţia unor acuze
subiective, în afara aspectului estetic.
 gușile de dimensiuni mari pot determina: senzaţia de “nod în gât” sau disconfort în regiunea
cervicală anterioară, tulburări de deglutiție sau dispnea
 Examenul clinic prin inspecţie şi palpare trebuie să precizeze poziția, mărimea guşii,
prezenţa nodulilor, consistenţa lor şi a tiroidei în ansamblu, mobilitatea, sensibilitatea
dureroasă, prezenţa ganglionilor limfatici laterocervicali și a fenomenelor compresive.
Conform OMS, clasificarea guşii cuprinde:
 Stadiul 0 -fără guşă.

65
  Stadiul I - guşă palpabilă.
o Ia - guşa nu este vizibilă în poziţa normală a capului.
o Ib - guşă vizibilă la extensia capului.
 Stadiul II - guşă palpabilă şi vizibilă în poziţa normală a capului, nu depășește marginea
internă a mușchiului sternocleidomastoidian
 Stadiul III - guşă foarte mare, vizibilă de la distanţa, depășește marginea internă a
mușchiului sternocleidomastoidian, se extinde până la marginea inferioară a gâtului
respectiv cartilajul tiroidian.
 Stadiul IV – guşă gigantă.
Consistenţa unei guşi sau a nodulilor poate fi moale, elastică, fermă sau dură. Hipertrofia
poate afecta tiroida în totalitate sau poate cuprinde doar un lob (guşă lobară). Din punctul de
vedere al localizării ea poate fi situată la nivel cervical (cel mai frecvent), lingual (la baza limbii),
plonjantă (migrare intratoracică, nu se poate palpa polul inferior), mediastinală (retrosternală, de
obicei fără conexiuni cu tiroida cervicală). Mobilitatea gușii cu deglutiția este de obicei păstrată iar
ganglionii loco-regionali (laterocervicali, submandibulari, sub- și supraclaviculari) absenți.
Explorări de laborator şi paraclinice
 TSH, fT3, fT4 de obicei au valori normale (eutiroidie) sau
 TSH și fT3 sunt uşor crescuţi şi fT4 scăzut;
 anticorpi anti TPO, anti TG, anti TSH –R sunt negativi.
 RIC are valori crescute (tiroidă “avidă” de iod)
 TSG evidenţiază un aspect pestriţ, heterogen
 Ecografia tiroidiană reprezintă cea mai sensibilă metodă de evalulare a volumului tiroidian,
de identificare şi urmărire a eventulilor noduli.
 Radiografie toracică, RMN (de exemplu pentru regiunea mediastinală).
Diagnostic diferenţial
 cu guși sporadice (apar în zone cu aport de iod suficient, datorită unor procese autoimune,
substanțe gușogene, medicamente sau chiar exces de iod).
 tumori benigne (în special adenomul toxic)
 tumori maligne tiroidiene
 alte formațiuni tumorale din regiunea cervicală (chist de duct tireoglos, adenom
paratiroidian, lipom, chist dermoid etc)
 tiroidită acută sau subacută
Evoluţie şi complicaţii
O creştere marcată în volum a tiroidei poate determina fenomene compresive:
 traheale (cu dispnee, tuse seacă, tiraj, cornaj);
 esofagiene (disfagie);
 venoase locale (accentuarea circulaţiei colaterale cervico-toracice, edem ale feţei);
 arteriale;
 nervoase (sindromul Claude Bernard Horner)
66
  plonjare în mediastinul anterior cu obstrucționarea circulației venoase.
Nodulii din guşa endemică pot suferi una din următoarele transformări:
 transformarea toxică a unuia dintre noduli – apare mai ales prin aport excesiv de
iod:.
 transformarea chistică poate interveni frecvent cu apariția de:
o chisturi seroase adevărate;
o chisturi sero-hemoragice (hematocelul tiroidian). Se constată creşterea
brutală a volumului unuia dintre noduli, adesea acut, dureros, prin ruperea
capilarelor şi pătrunderea sângelui în ţesutul conjunctiv edemaţiat.
 transformare malignă (foarte rar, poate apărea carcinomul folicular)
Tratament
Pentru reducerea volumului guşii simple sau pentru oprirea creşterii acesteia se poate
recurge la:
 Tratament conservator: cu iod, HT sau combinat;
 intervenţie chirurgicală;
 mai rar, administrarea RIT.
Tratamentul conservator:
 Iodură de potasiu 100 - 300 mcg/zi - indicată numai în guşile recente, oligosimptomatice,
difuze şi la vârste tinere (100-200 mcg/zi la copii, adolescenţi, 200-300 mcg/zi la adulții
tineri, în sarcină sau lăuzie). Durata Tratamentului este între 6 și 18 luni. Principala
complicaţie a acestei terapii este declanşarea unei hipertiroidii prin autonomie tiroidiană,
în special la persoanel vârstinice.
 HT sunt administraţi pentru supresia secreţiei de TSH, care se realizează cu doze
cuprinse între 0,1 şi 0,2 mg/zi (la vârstnici se începe cu doze mici de 12,5-25 µg/zi).
Tratamentul este indicat în guşile recente, mai ales dacă se asociază cu hipotiroidie, unde
răspunsul terapeutic este maxim, cu reducerea semnificativă a volumului tiroidian (cu 30-
40%), dar trebuie să dureze aproximativ un an. O altă indicație o reprezintă lipsa de
răspuns la administrarea preparatelor de iod.
 Terapia combinată: HT + iod. (75 -150 µg/zi LT4 și 100-200 µg/zi iod, de exemplu
preparatul Jodthyrox cu 100 µg T4 și 100 µg iod). Se acționează astfel atât asupra
hipertrofiei cât și hiperplaziei tiroidiene și se previne scăderea conținutului de iod
intratiroidian (poate apărea daca se administrează numai HT).
Tratamentul chirurgical se indică numai în condiţiile prezenţei fenomenelor compresive sau a
suspiciunii de malignizare. Profilaxia recidivelor posttiroidectomie se face prin administrarea LT4 în
doze de substituție la care se asociază preparate de iod.
Guşa endemică poate beneficia şi de Tratament cu iod radioactiv pentru reducerea
volumului guşii, în special la persoanele în vârstă, cu contraindicaţii pentru terapia chirurgicală sau
cu HT, pe considerentele prezenţei afecţiuniilor cardio-vasculare.

67
Cretinismul endemic (CE) şi alte forme ale IDD
Termenul a fost introdus înainte de descrierea hipotiroidiei congenitale şi de aceea există
confuzii între acest termen şi cel de mixedem congenital. Tablourile clinice ale celor două entităţi,
deşi se suprapun în mare parte, nu sunt totuşi identice.
Cretinismul endemic desemnează un sindrom neurologic congenital ce apare la cel puţin
1% din locuitorii unei zone în care apare şi guşa endemică. Există trei forme:
1. Forma neurologică manifestată prin:
o surditate sau surdo-mutitate;
o tulburări neurologice cu spasticitate, contracturi ale membrelor şi tulburări de
coordonare;
o strabism;
o retard mintal sever;
o de cele mai multe ori guşă.
2. Forma mixedematoasă prezintă:
o retard mintal dar mai puţin sever decât în forma neurologică;
o retard de creştere,
o dismorfism facial cu macrocefalie, facies caracteristic;
o modificări scheletice (digenezie epifizară), tulburări de dentiţie;
o mixedem cu TSH mult ↑, fT4 ↓ şi atrofie tiroidiană
3. Forma mixtă
Dezvoltarea incompletă a cohleei, neocortexului cerebral şi a corpus striatum (mai ales
putamen şi globus pallidus), datorită lipsei de iod între săptămânile 12 şi 30 de dezvoltare
intrauterină sunt răspunzătoare de apariţia manifestărilor neurologice. Pentru această ipoteză
pledează corelarea severităţii manifestărilor neurologice cu deficitul iodat şi reducerea numărului
de cazuri cu această patologie, odată cu suplimentarea adecvată a iodului în alimente şi/sau apă.
Pentru formele mixedematoase cu atrofie tiroidiană, deficitul de iod se manifestă mai târziu
în timpul sarcinii şi postnatal. Există şi alţi factori ce pot contribui la aceste manifestări: deficitul de
seleniu, consumul constant şi exagerat de tiocianţi (cassava) şi posibil intervenţia unor
mecanisme imunologice.
Aportul insuficient de iod în perioada sarcinii poate determina retard mintal ca unică
manifestare sau modificări neurologice discrete iar mortalitatea infantilă şi neonatală este mult
mai crescută în zonele endemice.
Profilaxie şi Tratament
HT sunt indicaţi numai în contextul existenţei hipotiroidiei sau a unei guşi voluminoase.
Pentru prevenirea IDD, OMS are următoarele recomandări în ceea ce priveşte necesarul
zilnic de iod exprimat în micrograme sau mcg:
 copii pînă la 5 ani: 90 mcg/zi;
 copii 6-12 ani 120 mcg/zi;

68
  adulţi 150 mcg/zi;
 femei însărcinate sau care alăptează 250 mcg/zi.
Deficitul sever de iod apare în cazul în unui aport sub 20 mcg/zi, dar chiar şi un deficit ușor
de iod (aport de iod între 50 şi 90 mcg/zi) se poate însoţi de creşterea în volum a tiroidei şi
dificultăţi în procesele de învăţare la copii.
NB: În zonele cu iod suficient aceste modificări pot apărea şi în condiţiile în care femeia
însărcinată nu creşte aportul de iod pe această perioadă, corespunzător necesarului crescut.

Suplimentarea iodului în alimentaţie se poate face prin:

 Iodarea sării: introducerea a 20-50 mg de iod/kg clorură de sodiu, sub forma iodurii de
potasiu sau KIO3. Este necesară și iodarea sării folosită pentru furajele animalelor și în
industria alimentară.
 Folosirea de ulei iodizat (injectabil sau per os) sau tabletelor de iodură de potasiu în
perioadele cu necesar crescut, prin administrare:
o săptămânală (tablete de 1 mg: ½ tb/săptămână până la 6 ani; 1tb/săptămână între 7
şi 14 ani, 2 tb/ săptămână la gravide şi lăuze),
o zilnică (tablete de 100-200 mcg).
 Iodarea apei potabile și de irigații.
Se impune monitorizarea suplimentării adecvate cu iod la nivel populaţional prin
determinarea periodică a ioduriei, valorilor TSH şi volumului tiroidian la un număr mare de
persoane din diferite regiuni.

AFECȚIUNILE TIROIDEI ÎN SARCINĂ

Suplimentarea cu iod pe perioada sarcinii la femeile gravide trebuie să se facă astfel încât
aportul să nu depăşescă 300 mcg/zi. Un exces marcat de iod în sarcină poate determina guşă şi
hipotiroidism la făt, iar deficitul de iod este răspunzător de apariţia cretinismului endemic sau a
retardului mintal.

Hipertiroidia în sarcină
Orice formă clinică de hipertiroidism poate apărea în sarcină, însă BBG reprezintă cea mai
frecventă cauză (poate complica 0.2% din sarcini). Manifestările clinice sunt aceleaşi: guşă,
oftalmopatie, dar tahicardia, aspectul tegumentelor, scăderea ponderală, dispneea sau termofobia
sunt greu de diferențiat de manifestările nespecificice similare care apar în sarcină. În ultimele
săptămâni de sarcină, severitatea bolii se reduce, dar poate recidiva după naștere. În sarcină însă
poate să apară şi hipertiroidismul mediat de hCG (gonadotrofina corionica umana).
Diagnosticul de hipertiroidie în sarcină este dificil, trebuie făcut în context clinic şi paraclinic
(în primul rând TSH < 0.01mUI/L). Sarcinile mamelor cu BBG necesită monitorizare embrio-fetală
specială (frecvenţa cardiacă şi urmărirea creşterii). Hipertiroidia incorect tratată în sarcină poate
determina apariţia de:

69
  Avorturi spontane şi mortalitate neonatală;
 Preeclamsie;
 Naşteri premature;
 Insuficienţă cardiacă;
 Greutate mică la naştere.
Tratamentul în formele de hipertiroidie nemediate prin hCG se face cu :
 ATS: se preferă Propiltiouracilul în doze minime – cu monitorizare hormonală lunară.
 Administrarea iodului radioactiv este contraindicată.
 Ablaţie chirurgicală numai în situaţii de excepţie (contraindicaţii pentru ATS) în trimestrul III
de sarcină.

Hipotiroidia în sarcină
Hipotiroidia clinic manifestă se însoţeşte de cicluri anovulatorii şi de avorturi spontane
recurente. În situaţia în care apare totuși o sarcină, există de asemenea riscul de:
 Preeclampsie şi hipertensiune;
 Hemoragie postnatală;
 Naşteri premature;
 Greutate mică la naştere;
 Mortalitate şi morbiditate perinatală;
 Afectarea neuropsihică şi cognitivă.
Aceasta din urmă poate să apară la făt şi în cazul în care există doar o hipotiroidie
subclinică la mamă. Femeile cu hipotiroidie tratată înainte de sarcină trebuie să crească doza de L-
Thyroxină cu 25-50%, datorită creşterii în greutate, creşterii TBG, a activităţii de tip deiodinază
placentară, transferului de T4 la făt. Monitorizarea Tratamentului se face la 4-6 săptămâni, având
drept scop normalizarea TSH (se indică valori sub 3 mU/L) și fT4. Femeile cu eutiroidie, dar cu
anticorpi anti TPO pozitivi, pot dezvolta hipotiroidie subclinică în sarcină şi au un risc mai mare de
avorturi spontane.

Nodulii tiroidieni şi guşile în sarcină

Excreţia urinară a iodului în sarcină este crescută, iodul plasmatic poate scădea datorită
transferului fetal dar şi ca urmare a creşterii cleararance-ului renal matern. Din această cauză,
apariţia guşii în sarcină este frecventă, mai ales în zonele endemice. Profilaxia cu iod în sarcină și
pe perioada alăptării este ca atare obligatorie, nu numai la femeile din zone considerate endemice
(doze de 200-250 µg/zi iod)
Apariţia unui nodul tiroidian la o gravidă, beneficiază de aceiaşi abordare diagnostică ca în
lipsa sarcinii (excepţie RIC şi TSG care sunt contraindicate). Ca urmare a evoluţiei lente a
carcinomului tiroidian diferenţiat, în cazul evidenţierii la puncţie biopsie a unei leziuni citologice
suspecte sau maligne de cele mai multe ori intervenţia chirurgicală se temporizează până după
naştere. Dacă totuşi aceasta este necesară, semestrul II de sarcină este perioada optimă.
70
IV. GLANDELE PARATIROIDE ŞI METABOLISMUL FOSFO-CALCIC

Rapel anatomic, histologic şi embriologic

Glandele paratiroide, de cele mai multe ori în număr de 4, au o localizare variabilă, în
spatele glandei tiroide, la nivelul fiecărui pol superior şi inferior al lobilor tiroidieni. Glandele
supranumerare (12-15% din populaţia normală prezintă 5 glande paratiroide) la nivel cervical sau
mediastinal, pot determina dificultăţi clinice de localizare a sursei unei hipersecreţii de parathormon
(PTH). În general o glandă paratioroidă cântăreşte între 30 şi 50 mg, având în medie dimensiuni
de 6/3/1 mm. Vascularizaţia lor este asigurată de arterele tiroidiene.
Din punct de vedere embriologic, paratiroidele superioare derivă din porţiunea dorsală a
celei de-a patra pungi brahiale, iar cele inferioare împreună cu timusul din a treia pungă brahială.
La nivel histologic, în paratiroidele normale se descriu:
 celule epiteliale principale, denumite chieff cells, cu rol de a secreta PTH;
 celule oxifile, mai mari şi cu citoplasma abundentă, în număr relativ redus (şi aceste
celule conţin PTH, probabil fiind în fază de repaus);
 celule adipoase, se acumulează cu înaintarea în vârstă.

Biosinteza şi reglarea PTH

PTH este un polipeptid alcătuit din 84 de aminoacizi, a cărui genă este localizată pe
cromozomul 11. Orice modificare a calciului plasmatic ionic este detectată şi influențează secreția
de PTH prin intermediul unui sistem de tip feedback negativ. La nivelul celulelor principale
paratiroidiene se găseşte un receptor sensibil la calciu (CaSR), din familia receptorilor cuplați cu
proteina G.
Sensibilitatea celulelor paratiroidiene la modificările calcemiei este maximă în intervalul
+2
corespunzător valorilor normale ale Ca ionic (1.0 -1.3 mmol/L). Punctul de setare (set-point) este
valoarea calcemiei la care inhibarea PTH este la jumătare din valoarea maximală.
Secreția de PTH poate fi modificată de catecolamine (acestea stimulează secreția de PTH
prin intermediul receptorilor beta-adrenergici) sau de ionii de Mg (hipomagneziemia prelungită
inhibă secreția PTH). Expresia genei PTH şi deci sinteza acestuia este influențată de Ca+2, dar mai
ales de 1,25 (OH)2D3. Creşterea acestei forme active a vitaminei D, inhibă dramatic transcripţia
genei PTH.
Dozarea plasmatică a PTH-ului intact implică metode imunoradiometrice cu doi anticorpi
specifici sau tehnici de imunochemilumininscență. Valorile normale: 10 - 60 pg/mL (1-6 pmol/L).

Mecanismul de acţiune al PTH

Acţiunea PTH la nivel tisular se realizează prin intermediul a două tipuri de receptori:

71
  Receptorii de tip 1 pentru PTH şi peptidul înrudit (PTH related peptide - PTHrp),
abundenţi la nivel renal şi osos.
 Receptorii de tip 2 cu afinitate strictă pentru PTH.
Principala funcţie a PTH este aceea de a regla nivelul plasmatic al Ca ionic printr-un efect
concertat la trei nivele:
1. Intestinal – creşterea absorbţiei de Ca+2 şi fosfor, dar indirect prin stimularea sintezei renale
de 1,25 (OH)2 D3 - metabolitul activ al vitaminei D (calcitriol).
2. Renal - creşterea resorbţiei Ca+2, predominant la nivelul nefronului distal, concomitent cu
scăderea resorbţiei tubulare de fosfor (mai ales la nivel proximal) şi bicarbonaţi.
3. Osos – efectul este complex, direct și indirect, putând fi sumarizat în creşterea turn-overului
osos prin stimularea formării, dar mai ales a resorbţiei osoase. PTH-ul determină creșterea
numărului osteoblastelor și osteoclastelor. Expunerea continuă la nivele crescute de PTH
(de exemplu în hiperparatioridism) va determină în primul rând creșterea resorbției osoase;
administrat intermitent şi în doze care să creeze concentraţii serice mari pentru 1-2 ore,
zilnic, PTH va stimula mai mult formarea osoasă. Osteoblastele au receptori ptr PTH și
reprezintă mecanismul principal prin care acesta își exercită efectul osteoformator;
osteoclastele ce induc resorbție osoase nu au astfel de receptori și vor fi recrutate și
activate de citokinele eliberate de la nivelul osteoblastelor.

HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR (HPTP)

Etiopatogenie
Apare datorită unei secreţii excesive de PTH apărută ca urmare a:
 adenomului paratiroidian, în 80-90% din cazuri (poate fi unic sau multiplu);
 hiperplaziei glandelor paratiroide în 6-10%;
 carcinomului paratiroidian, rar – în 1-2% din cazuri.
Hiperparatiroidismul primar poate fi sporadic sau familial.
 Forma ereditară, familială poate apărea izolat sau asociată cu alte neoplazii endocrine în
cadrul sindromului MEN 1 (mutații inactivatoare ale genei de supresie a creșterii tumorale
ce codifică menina, situată pe cromozomul 11) asociat cu tumori hipofizare și pancreatice
sau MEN 2A (mutații activatoare ale protooncogenei RET de pe cromzomul 10) asociat cu
carcinom medular tiroidian și feocromocitom.
 Sindromul hiperparatiroidism - tumoră mandibulară (hyperparathyroidism jaw tumor (HPT-
JT) syndrome) apare în familiile cu tumori ale glandelor paratiroide (uneori carcinoame) în
asociere cu tumori benigne ale mandibulei.
 Incidenţă medie este de 45/100.000 de locuitori, fiind de două ori mai frecventă la femei
peste 45 de ani.
Manifestări clinice
Pacienţii cu HPTP se pot prezenta clinic sub forma uneia din următoarele patru variante:
1. hipercalcemie asimptomatică detectată întîmplător;

72
 2. hipercalcemie simptomatică;
3. în cursul evaluării pentru osteoporoză/osteopenie sau nefrolitiază;
4. sub forma osteitei fibrochistice sau crizei paratiroidiene – mai rar.
Prezentarea clinică a pacienţilor cu HPTP s-a modificat mult în ultimele decade, formele
diagnosticate tardiv cu leziuni osoase severe şi/sau litiază renală recurentă fiind înlocuite de forme
mult atenuate, oligosimptomatice.
Spectrul manifestărilor clinice include atât manifestări ale hipercalcemiei, cât şi alte
hipersecreţiei de PTH, distincţia clară dintre cele două nefiind totdeauna posibilă.
Hipercalcemia determină manifestări la nivel:
 Renal:
o Poliurie osmotică, polidipsie;
o Diabet insipid nefrogen;
o Nefrolitiază, nefrocalcinoză (calculi de fosfați, oxalați de Ca);
o Acidoză tubulară renală distală; infecții urinare, hidronefroză;
o Insuficienţă renală acută şi cronică.
 Gastrointestinal:
o Greţuri, vărsături uneori incoercibile,
o Anorexie;
o Motilitate intestinală redusă şi constipaţie;
o Pancreatită, ulcer peptic - dureri abdominale;
o Epulis –tumoră gingivală;
o Edentație parțială sau totală.
 Muscular şi scheletic:
o Astenie și miopatie proximală;
o artrite,
 Neurologic:
o Scăderea capacității de concentrare, depresie;
o Confuzie, astenie psihică marcată;
o Stupoare, comă – în formele severe.
 Cardiovascular:
o Scurtarea intervalului QT, aplatizarea undei T;
o Bradicardie;
o Hipertensiune.
În hiperparatiroidism pe lângă aceste semne apar şi cele determinate de excesul propiu-zis
de PTH, la care se pot asocia modificări biochimice specifice:
 Boala osoasă, expresia resorbției osteoclastice crescute determină:
o dureri osoase
o osteopenie sau osteoporoză cu fracturi și deformări osoase
o osteita fibrochistică clasică cu

73
  resorbție subperiostală, mai ales la nivelul falangelor
 formarea de chisturi osoase
 apariția de tumori brune (formate din osteoclaste şi ţesut fibros);
 risc crescut de fracturi.
 Nefrolitiaza – apare datorită hipercalciuriei şi excesului de PTH;
 Hipofosfatemia şi hipomagneziemia;
 Hiperuricemia, gută sau pseudogută (condrocalcinoza dureroasă),
 Anemia;
 Acidoză tubulară renală proximală.
Explorări de laborator şi paraclinice
 Calcemie totală plasmatică – peste 11 mg%.
 Simptomatologia poate fi absentă în cazul unei hipercalcemii uşoare <12 mg% (3 mmol/L),
iar aceasta poate fi doar intermitentă în stadiile incipiente ale bolii, ceea ce face necesară
dozarea repetată a calcemiei.
 O calcemie între 12 şi 14 mg% poate fi bine tolerată cronic, dar o creştere acută la aceste
concentraţii este întotdeauna simptomatică
 Dozarea 25OHD – metabolitul vitaminei D este utilă, deficitul concomitent de vitamină D
putând masca hipercalcemia
 Dozarea PTH – evidenţiază o valoare inadecvat crescută a acestuia în raport cu valoarea
calcemiei serice.
 Fosfatemia este scăzută (sub 0,6 mmol/L sau 2,5 mg/dl)
 Hiperfosfaturie (peste 700 mg/24 ore)
 Calciuria crescută (peste 300 mg/24 ore) - la aproximativ 40% din pacienţi
 Markerii de resorbţie osoasă pot fi crescuţi în formele severe.
 Creatinina serică –indică gradul de afectare a funcţiei renale.
 Densitatea mineral osoasă – poate pune diagnosticul de osteoporoza secundară. Trebuie
efectuată la nivelul coloanei vertebrale, șold și în 1/3 distală a radiusului.
 Radiografii osoase pentru evidenţierea resorbţiei osoase subperiostale (flange proximale,
distale, clavicule, coaste), aspectul de „sare şi piper” la nivelul calotei craniene – în special
în formele severe.
 Ecografii şi radiografii abdominale – cu scopul vizualizării eventualei litiaze renale.
Explorările paraclinice pentru localizarea sursei excesului de PTH cuprind:
 Ecografia regiunii cervicale
 tomografia computerizată şi rezonanţa magnetică nucleară
 scintigrafia cu taliu techneţiu seleniu-metionină, tehnețiu-99m-sestamibi (de substracție),
SPECT sau MIBI-SPECT (Sestamibi-single photon emission computed tomography)
 dozarea intraoperatorie a PTH din diverse arii de drenaj al paratiroidelor.
Diagnosticul diferenţial
Se suprapune peste etiologia hipercalcemiei.
74
  Bolile maligne: mielom multiplu, leucemii, limfoame, tumori solide.
 Hipercalcemia hipocalciurică familială benignă (HHFB), cu debut în copilărie dar cu
simptomatologie redusă. Apare ca urmare a unor mutații inactivatoare ale
receptorului sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene.
 Sarcoidoza şi alte afecţiuni granulomatoase (creșterea sintezei de calcitriol)
 Tireotoxicoza (prin resorbție crescută)
 Insuficienţa adrenală (datorită hemoconcetrației);
 Acromegalia
 Feocromocitomul
 Administrarea unor medicamente: intoxicaţia cu vitamina A sau D, diuretice
tiazidice, Litiu, Teriparatida.
 Sindromul lapte alcaline la pacienții cu ulcer (abort crescut de carbonat de Ca,
alcaloză metabolică și insuficiență renală)
 Imobilizarea prelungită
Deosebit de important este diferențierea dintre HPTP şi HPT secundar care apare în caz de:
o insuficienţă renală cronică (sinteză deficitară de calcitriol și hiperfosfatemiei), care
va stimula direct secreția de PTH;
o scăderea aportului de calciu;
o malabsorbţie (deficit de vitamina D, boala celiacă, chirurgie bariatrică);
o pierderi renale de calciu (administrarea diureticelor de ansă);
Aspectul radiologic din HPTP trebuie diferențiat de cel din boala Paget osoasă,
osteoporoze de alte cauze, metastaze osoase.
Evoluţie, complicaţii şi prognostic
 Evoluţia - de obicei lentă, simptomatologia instalîndu-se treptat, odată cu creşterea
calcemiei.
 Complicaţiile cronice: insuficiența renală cronică (IRC) şi fracturile osoase patologice
 Complicaţia acută este criza paratiroidiană, manifestată printr-o creştere marcată a
calcemiei, peste 15 mg%, însoţită de disfuncţii ale SNC (agitație psihică, delir, confuzie,
comă), greţuri, vărsături, pancreatită acută. Decesul poate apărea datorită insuficienței
renale acute sau opririi cordului în sistolă.
Tratament
Tratamentul curativ al HPTP este în esenţă chirurgical. Se poate opta pentru:
 explorarea cervicală bilaterală, cu vizualizarea celor 4 glande paratiroide în caz de
hiperplazie paratiroidiană. Se extirpă 3 paratiroide și ½ din cea de-a patra, cu
implantul subcutan al uneia dintre glandele extirpate,
 paratiroidectomia minim invazivă în adenomul paratiroidian, necesită o localizare
foarte precisă preoperatorie a acestuia, completată de dozarea PTH intraoperator.
 Postoperator poate apărea sindromul „hungry bones” (oase avide de calciu ca
urmare a demineralizării) caracterizat prin hipocalcemie severă tranzitorie.
75
 La pacienţii cu HPTP şi calcemii uşor crescute, asimptomatici sau oligosimptomatici care
nu au incație de Tratament chirurgical se recomandă:
 Evitarea imobilizării şi promovarea activităţii fizice;
 Reducerea moderată a aportului de calciu alimentar (la aproximativ 800 mg/zi).
 Evitarea diureticelor tiazidice şi a litiului;
 Hidratare adecvată (minim 2 litri/zi) pentru prevenirea nefrocalcinozei;
 Aport suficient de vitamina D 400-600 UI/zi.
 Măsurarea calciului seric și a creatininei anual și a densității osoase la 1-2 ani.
 Bifosfonaţii – de exemplu alendronat sodic trihidrat 70 mg/săptămână;
 Raloxifenul, modulator selectiv al receptorilor de estrogeni – 60 mg/zi

HIPOPARATIROIDISMUL (HPT):
Principalele cauze de hipoparatiroidismul (hPT) sunt:
o Iatrogen – postchirurgical
o Postiradiere cu I131
o Idiopatic
o Ereditar cu transmitere autozomal dominantă sau recesivă sau legată de
cromozomul X; sindromul Di George (asociază imunodeficiență prin absența
timusului, malformații cardiace și sindrom dismorfic)
o Autoimun izolat sau ca parte din sindromul autoimun pluriglandular tip I
(candidoză, distrofie ectodermală, alte afecţiuni autoimune, insuficienţa
corticosuprarenaliană primară, tiroidită cronică);
o Infiltrativ sau prin depunerea unor metale: Fe, Cu, Aluminiu;
o În septicemii cu germeni Gramm negativi, SIDA, şoc toxico-septic;
o Funcţional - în hipomagneziemie (alcoolism, pierderi renale sau
gastrointestinale) urmare a inducerii rezistenţei periferice la acţiunea PTH şi
a inhibării eliberării sale.
Manifestări clinice
 Simptomatologia hipocalcemiei apare în primul rând datorită creşterii excitabilităţii neuro-
musculare, la care se adaugă disfuncţii ectodermale, cardiace şi oftalmologice.
 Manifestările clinice diferă în hipocalcemiile instalate acut faţă de cele cronice.
 Manifestările neuromusculare: apariţia tetaniei ce poate fi definită ca o stare de contractură
musculară tonică spontană.
În formele uşoare: parestezii şi fasciculaţii periorale şi ale extremităţiilor, hiperventilație cu
alcaloză respiratorie și exacerbarea hiperexcitabilității neuro-musculare.
În formele mai severe (crizele de tetanie acută):
- anxietate, neliniște

76
 - contracturi şi spasme musculare dureroase: spasm carpo-pedal clasic, spasm
laringian (uneori cu cianoză), bronhospasm sau alte spasme viscerale (pilorice,
gastrice, esofagiene, frenice).
- primele care apar sunt contracturile simetrice ale extremitățiilor, ˶mâna de mamoș̋
(adducția policelui, flexia articulațiilor metacarpofalangiene, hiperextensia
articulațiilor interfalangiene și flexia încheieturii mâinii), apoi apare hiperextensia
gambelor și picioarelor; contractura musculaturii peribucale.
- opistotonus (hiperextensia trunchiului) -contractura musculaturii paravertebrale
- emprostotonus – contractură în flexie
- pleurostotonus - contractură laterală
- trismusul apare datorită contracturii mușchilor maseteri.
- convulsii focale sau generalizate
- edem papilar şi hipertensiunea intracraniană benignă.
Crizele durează câteva minute, cedează spontan sau la administrarea de calciu IV.
 Scăderea cronică a calcemiei poate determina:
- la copii - retard mental
- la adulţi: demenţă şi afectare extrapiramidală (parkinsonism, mişcări
coreoatetozice), calcificări ale ganglionilor bazali. Alţi pacienţi cu tetanie cronică
prezintă simptome mai puţin specifice precum astenie, fatigabilitate, depresie,
anxietate sau iritabilitate. Modificările psihice pot merge până la confuzie, halucinaţii
şi psihoze.
În formele latente pot fi pozitive:
 semnul Chvostek – percuţia nervului facial, la nivelul ramurii mandibulei, determină
contracţia musculaturii periorale (gradul I), a aripioarei nazale (gradul II) şi apoi a
întregii hemifeţe (gradul III).
 Semnul Trousseau – umflarea manşetei tensiometrului cu 20 mmHg peste presiunea
sistolică timp de 3 minute, se însoţeşte de apariţia spasmului carpal.
 Proba de hiperventilație - ventilație amplă, forțată timp de 3 minute declanșează criză
tetanică sau sensibilizează primele două probe.
Manifestările ectodermale constau din:
 piele uscată, cu descuamări, hiperpigmentări, exeme;
 alopecie areată, păr cu aspect uscat;
 unghii friabile, mate, cu linii transversale;
 dinţi hipoplazici, de aspect gălbui, striat, erodat şi defecte ale smalţului dentar;
 moniliază rebelă la Tratament; afectează pielea, tractul gastointestinal şi apare
în sindromul pluriglandular autoimun.
Manifestări oculare constau din calcifierea subcapsulară a cristalinului şi apariţia cataractei.
Manifestări cardiace:
 întârzierea repolarizării şi prelungirea intervalului QT;

77
  disfuncţie miocardică reversibilă;
 insuficienţă cardiacă congestivă, fibrilație ventriculară sau alte aritmii în unele
situaţii.
Explorări de laborator și paraclinice
 Dozarea calcemiei totale (valori normale: 9-11 mg%)
 Dozarea calciului ionic (valori normale: 4.0 - 5.2 mg% sau 1.0 -1.3 mmol/L).
 Dozarea magneziului seric
 Dozarea concomitentă a PTH: în hPT are o valoare scăzută
 Hiperfosfatemia cu hipocalcemie în absenţa unei insuficienţe renale sau a unei eliberări
tisulare crescute de fosfat pune diagnosticul de hPT sau pseudohipoparatiroidism (PhPT)
 Dozarea metaboliţilor vitaminei D: calcidiol - 25OH vitamina D sau mai rar a calcitriolului
1,25(OH)2 vitamina D
 Hipocalcemie cu hipofosfatemie si calcidiol scăzut apare în aportul insuficient de vitamină
D, malabsorbţie, afecţiuni hepatobiliare, sindrom nefrotic.
Alte explorări de laborator în hipoparatiroidism:
 calciuria şi fosfaturia sunt scăzute;
 EMG în tetania acută evidenţiază actvitate repetitivă sub formă de dublete, triplete,
confirmând hiperexcitabilitatea neuro-musculară;
 EKG: prelungirea intervalului QT.
Diagnosticul diferenţial
Se face cu:
 criza de tetanie - cu alte forme de tetanie dintre care cea mai frecventă este cea care
apare prin hiperventilaţie, secundar alcalozei.
 tetania cronică constituțională (formă de hiperexcitabilitate neuro-musculară declanșată de
stări conflictuale, emoție, efort, cu modificări ionice minime sau absente)
 cauzele de hipocalcemie:
 Rezistenţă la acţiunea PTH:
o Pseudohipoparatiroidismul (PhPT) – grup de afecţiuni care prezintă
rezistenţă periferică la acţiunea PTH.
o Insuficienţa renală.
o Medicamente care blochează resorbţia osteoclastică: Plicamicina,
bifosfonaţii, Calcitonina, florul în doze mari.
 Incapacitatea de producţie normală a calcitriolului:
o Aport scăzut de vitamină D, expunere insuficientă la soare. Persoanele în
vârstă și cele cu hiperpigmentare au o producție mai puțin eficientă a
vitaminei D în piele. Dozarea 25(OH)D este cea mai eficientă metodă de
evaluare a statusului vitaminei D. O valoare peste 30 ng/mL este
considerată suficientă.
o Sindroame de malabsorbţie, boală celiacă, fibroză chistică etc;
78
 o Insuficienţă hepatică (lipsa 25 hidroxilării);
o Tratament cu anticonvulsionante, izoniazidă, rifampicină
o Rahitismul vitamin-D dependent tipul I – deficit enzimatic al 1 alfa
hidroxilazei renale.
 Rezistenţă la acţiunea calcitriolului:
o Rahitismul vitamino-D dependent, tipul II – mutaţii inactivatoare ale
receptorului vitaminei D (VDR).
 Complexarea acută a Ca sau depozitarea lui:
o Hiperfosfatemia acută din rabdomioliză, liză tumorală acută, administrarea
parenterală sau orală în exces a fosfaţilor (calciu se depozitează la nivel
osos sau extrascheletal);
o Pancreatita acută;
o Complexarea cu citrat (transfuzii de sânge), EDTA, lactat;
o Mineralizarea excesivă şi rapidă din sindromul „hungry bones” sau
metastaze osoase osteoblastice.
Evoluţie, complicaţii şi prognostic
În condiţiile administrării Tratamentului prognosticul este foarte bun.
Tratament
Variază cu severitatea şi cauza hipocalcemiei.
 În criza de tetanie acută: administrarea lentă (în 10-20 minute) intravenoasă: gluconat de
calciu, clorură de Ca, bromură de calciu, 1-2 fiole de 10% (de exemplu 1-2 grame gluconat
de Ca ce echivalează cu 90-180 mg Ca elementar) până la remiterea simptomatologiei.
Injectarea rapidă poate determina disfuncție cardiacă severă. În scop miorelaxant și pentru
reducerea anxietății se poate folosi Diazepam 10 mg IM. Hipomagneziemia se poate
corecta cu preparate per os (Magnerot, Magne B6, Trimag) sau intravenos (sulfat de
magneziu 10% 1-2 fiole lent iv)
 În Tratamentul de lungă durată și în tetania latentă - preparate cu administrare orală: 1-2 g
calciu/zi sub forma de calciu gluconic, clorură de calciu, lactat de calciu, carbonat de
calciu, citrat de calciu combinat cu preparate de vitamina D: ergocalciferol (D2) sau
colecalciferol (D3);
 În hipoparatiroidism se preferă derivaţii activi ai vitaminei D (cu acţiune mai rapidă):
1. Alpha D3 (1- alfa hidroxi-vitamina D) - 0,5-2 microg/zi
2. Calcitriolul (Rocaltrol 0,5-1 micrograme/zi) - metabolitul cel mai activ
3. Dihidrotahisterol (A.T. 10, Tachystin 0.25-2 mg/zi) echivalent cu 1 alfa hidroxi-
vitamina D - eficient şi în insuficienţa renală.
 Monitorizarea periodică a calcemiei şi a calciuriei pentru evitarea instalării nefrocalcinozei
sau a hipervitaminozei D.

79
OSTEOPOROZA

Osteoporoza este cea mai frecventă afecţiune sistemică a osului.

Definiţia (WHO 1994): afecţiune sistemică scheletală caracterizată prin masă osoasă
scăzută şi deteriorări microarhitecturale ale ţesutului osos, având ca rezultat creşterea fragilităţii
osoase şi consecutiv creşterea riscului de fractură.
Prevalenţa osteoporozei creşte exponenţial, odată cu vârsta şi este mult mai frecvent
întâlnită la femei. Complicaţia ei este fractura (vertebrală, de şold, antebraţ) riscul apariţiei unei
fracturi osteoporotice în timpul vieţii unei femei fiind de 30-40%.
Etiopatogenie
Modelarea osului este un proces prin care osul creşte în lungime şi în lăţime şi este
responsabilă de definirea şi menţinerea caracteristicilor morfologice ale osului în perioada de
creştere.
Remodelarea osului este un proces care devine dominant după ce osul şi-a încheiat
creşterea în lungime. Este un proces continuu ce se desfăşoară pe perioada întregii vieţi, prin care
ţesutul osos este permanent reînnoit. Prin acest proces se realizează repararea microleziunilor
scheletale, adaptarea osului la schimbările forţelor care acţionează asupra lui precum şi
îndeplinirea rolului său de rezervor mineral (în menţinerea nivelului normal al calciului seric în
ciuda fluctuaţiilor legate de dietă sau de rata de creştere osoasă).
Procesul de remodelare osoasă cuprinde 3 faze care se succed:
 Resorbţia osoasă începe cu activarea precursorilor osteoclastului, urmată de
migrarea lor la nivelul suprafeţei osoase care trebuie să fie resorbită.
Preosteoclastele se vor transforma apoi în osteoclaste (OC), celule gigante,
multinucleate.
Odată ce resorbţia este completă (aproximativ 2 săptămâni) osteoclastele suferă un
proces de apoptoză, proces care dă semnalul următoarei etape, de formare osoasă.
Diferențierea OC este dependentă de factori de creștere sau citokine (M-CSF
macrophage colony stimulating factor produs de OB; IL-6, TNF).
 Formarea osoasă debutează cu atragerea precursorilor osteoblastelor (celule de
origine mezenchimală) spre zona unde a avut loc resorbţia şi diferenţierea lor în
osteoblaste active. Osteoblastele (OB) încep să sintetizeze matricea organică a
osului sub forma unor lamele care se dispun paralel cu suprafaţa osului (lamele de
osteoid). După aproximativ 20 zile începe mineralizarea osteoidului (depunerea
sărurilor minerale în matricea organică) realizată tot de osteoblaste. OB au receptori
pentru diferiți hormoni reglatori (PTH, vitamina D, estrogeni, leptina, GC etc),
citokine sau factori de creștere.
 În faza de repaus a procesului de remodelare osoasă osteoblastele, după ce îşi
încheie activitatea, se transformă în osteocite, celule în repaus. Întregul ciclu de
remodelare osoasă durează aproximativ 5 luni.

80
 Remodelarea osoasă este sub controlul unor modulatori hormonali sistemici (PTH; 1,25
(OH)2 vitamina D, hormoni sexuali, GH) şi locali precum interleukine, TNF, interferon gamma,
PTHrp, IGF1, prostaglandine, TGF-beta.
Descoperirea importanţei rolului RANK (receptor activator of nuclear factor Kappa B) şi a
ligantului său (RANKL) în reglarea osteoclastogenezei a condus la cercetări pentru descoperirea şi
dezvoltarea de noi Tratamente antiosteoporotice. RANKL exprimat de osteoblaste şi celulele
stromale, se leagă de RANK de pe suprafaţa preosteoclastelor şi osteoclastelor şi mediază
diferenţierea şi activarea osteoclastelor. Osteoprotegerina (OPG) care este de asemenea
exprimată de osteoblaste şi celulele stromale, funcţionează ca un receptor „momeală” prin legarea
şi inactivarea RANKL. Astfel OPG inhibă formarea şi activitatea osteoclastelor.
Osteoporoza se clasifică etiopatogenic în 2 mari categorii:
 Osteoporoza primară este osteoporoza care rezultă din pierderea de masă osoasă
asociată cu înaintarea în vârstă şi cu menopauza la femei. Ea se clasifică în:
o -tipul I, osteoporoza de postmenopauză,
o -tipul II, osteoporoza senilă,
o -osteoporoza juvenilă, forma mai rară care se manifestă în copilărie.
 Osteoporoza secundară este cauzată sau exacerbată de anumite afecţiuni sau de
o anumită medicaţie. Cauzele secundare sunt întâlnite mai ales la femeile în
premenopauză şi la bărbaţii cu osteoporoză, cu o prevalenţă pentru bărbaţi mai
mare, de 50-60%. Pe de altă parte mai mult de 30% dintre femeile în
postmenopauză cu osteoporoză prezintă asociat o serie de factori secundari care
au contribuit la pierderea de masă osoasă. Tabel nr. 6
Osteoporoza primară apare ca urmare a trei factori:
 dezechilibru în cadrul procesului de remodelare osoasă (scăderea formării,
creşterea resorbţiei osoase) cu pierdere excesivă de substanţă osoasă care apare
în mod fiziologic datorită deficitului de E2 la femeile în menopauză
 factori legaţi de înaintarea în vârstă (scăderea vitaminei D, scăderea absorbţiei
intestinale a calciului, o dietă mai săracă în calciu, vitamina D, proteine, scăderea
activităţii fizice etc.)
 lipsa atingerii maximului sau vârfului de masă osoasă optim (”peak bone mass”).
Vârful de masă osoasă (peak bone mass, PBM) reprezintă cantitatea de masă
osoasă câştigată în timpul maturării scheletale începând cu debutul pubertăţii până
în a 2-a decadă a vieţii când se atinge aprox 95% din PMB. PMB reprezintă unul
dintre factorii principali care influenţează riscul de fractură osteoporotică la
persoanele în vârstă. Factorii determinanţi ai PMB sunt: factorii genetici
(responsabili pentru 85% din variaţiile PBM, cei mai importanţi), factorii hormonali
(hormonii sexuali, GH, IGF1 şi calcitriolul) şi factorii legaţi de stilul de viaţă (ex.
activitatea fizică).

81
1.Afecţiunile endocrine:
-Lipsa hormonilor sexuali (hipogonadismul)
-Tulburări ale hormonilor implicaţi în metabolismul fosfo-calcic (hiperparatiroidismul, lipsa
calcitoninei)
-Excesul glucocorticoizilor exogeni sau endogeni (sindromul Cushing, Tratament cu
glucocorticoizi)
-Hipertiroidismul si tireotoxicoza
-Hiperprolactinemia, prolactinomul
-Diabetul zaharat
2.Afecţiuni hematopoietice:

Mielom multiplu şi macroglobulinemie

Mastocitoză sistemică
Leucemie şi limfom
Talasemia minor, anemia falciformă
Hemocromatoza
3.Boli ale ţesutului conjunctiv:
Osteogeneza imperfecta
Sindromul Ehlers-Danlos
Homocistinuria
Hipofosfatazia
Scorbut
4.Tratamente cu anumite medicamente:
Glucocorticoizi
Heparină
Anticonvulsivante, antidepresive
Methotrexat, ciclosporină
Agonişi şi antagonişti de GnRH
Antiacizi cu conţinut de aluminiu
Blocanți ai pompei protonice (omeprazol)
5.Imobilizarea (inactivitatea) în cadrul anumitor afecţiuni (artrita reumatoida, artroze)
6.Boli renale:
Insuficienţa renală cronică
Acidoza tubulară renală
7.Afecţiuni gastrointestinale și de nutriție:
Malabsorbţie, boala celiaca
Nutriţie în întregime parenterală
Gastrectomie
Deficit de vitamina D

82
 Afecţiuni hepatobiliare
8.Alţi factori favorizanţi:
Fumatul, alcoolul
BPOC
Tabelul nr. 6: Cauzele osteoporozei secundare

Manifestări clinice
Osteoporoza nu se manifestă clinic până la apariția unei fracturi. Durerile difuze sau
localizate la nivelul scheletului, dar mai ales la nivelul coloanei vertebrale sunt mai frecvente în
osteomalacie.
Un element de bază al tabloului clinic al pacientului cu osteoporoză este prezenţa fracturii
osteoporotice, de fragilitate sau patologice care apare în urma unor traume sau eforturi minore
(strănut, aplecare, ridicarea unui obiect). Cu toate că pacienţii cu osteoporoză pot să sufere fracturi
la orice nivel al scheletului, există zone predilecte pentru fracturile osteoporotice: zona distală a
radiusului (fractura Colles), vertebre şi colul femural. Fracturile vertebrale la unul sau mai multe
nivele conduc în timp la scădere în înălţime şi la apariţia cifozei dorsale şi lordozei cervicale cu
tulburări respiratorii şi simptome gastrointestinale prin compresie la nivelul toracelui şi
abdomenului. Fractura de col femural reprezintă cea mai importantă cauză de mortalitate şi
morbiditate la persoanele peste 75 ani. Factorii de risc în apariţia fracturilor osteoporotice se
împart în factori neinfluenţabili şi factori care pot fi influenţaţi. Tabelul nr.7.

Factori neinfluenţabili Factori care pot fi influenţaţi

 Antecedente personale de fractură  Fumatul
 Antecedente de fractură la o rudă de  Constituţia hipostenică (BMI<18-20 kg/m2)
gradul unu  Deficit estrogenic (menopauză precoce,
 Rasa caucaziană ovarectomie bilaterală, amenoree
 Vârsta înaintată premenopauzală)
 Sexul feminin  Dietă cu conţinut scăzut de calciu
 Demenţa  Alcoolismul
 Activitate fizică redusă
Tabelul nr. 7: Factorii de risc în fracturile osteoporotice

În cadrul anamnezei pacienţilor cu suspiciune de osteoporoză se va urmări prezența

următoarelor aspecte:
 antecedente heredocolaterale de osteoporoză,
 dieta redusă în calciu şi vitamina D,
 intervenţii sau afecţiuni ale tractului digestiv (gastrectomie, rezecţie de colon, boala Crohn,
colită ulceroasă, pancreatită), tulburări de scaun (diaree),
 indicii cu privire la un hipogonadism temporar sau persistent
83
  activitate fizică (practicarea unui sport, când, durata), imobilizarea,
 Tratamente cu medicamente care afectează masa osoasă (glucocorticoizi, antiepileptice,
heparină).
În cadrul examinării fizice se urmăreşte depistarea unor indicii legate de existenţa unei
osteoporoze secundare:
 hipogonadism (ex. testicule mici în sdr. Klinefelter),
 subnutriţie, malabsorbţie, (cicatrici la nivelul abdomenului),
 insuficienţă renală, afecţiune malignă,
 endocrinopatie (hipercortizolism, hiperparatiroidism, hipertiroidie),
 hipotrofie musculară,
 osteogeneză imperfectă (sclere albastre).

Investigaţii paraclinice și de laborator

 Radiografia osoasă convenţională este puţin sensibilă în diagnosticarea osteoporozei fără
fracturi, dar este utilă în diagnosticarea fracturilor de fragilitate atât la nivelul membrelor
superioare şi inferioare, dar mai ales la nivelul vertebrelor. Tasarea vertebrelor cu
deformarea lor (formă biconcavă, cuneiformă, fractură prin compresiune-tasare) este un
semn radiologic de fractură osteoporotică de fragilitate.
 Tomografia computerizată cantitativă a coloanei vertebrale este o metodă sensibilă în
diagnosticul iniţial al osteoporozei, dar nu este utilă pentru evaluări repetate datorită
costului ridicat şi dozelor mari de radiaţii. Tomografia microcomputerizată permite
vizualizarea tridimensională a regiunii osoase investigate.
 Ultrasonografia cantitativă (QUS) la nivelul calcaneului sau radiusului (extremitatea distală)
aproximează densitatea minerală osoasă (DMO) prin evaluarea diferenței de atenuare la
trecerea prin os a intensității a două fascicule de US de lungimi de undă diferite. Rolul
acestei metode în diagnosticul osteoporozei şi în urmărirea Tratamentului antiresorbtiv este
controversat deoarece metoda ultrasonică nu are precizia DEXA în evaluarea densităţii
osoase dar poate fi folosită ca metodă de screening.
 Absorbţiometrie cu raze X de energie duală (DEXA, dual-energy x-ray absorptiometry) la
nivelul coloanei vertebrale şi a şoldului este singura metodă validată în diagnosticul
osteoporozei şi a riscului de fractură. DEXA evaluează densitatea osoasă a unui pacient
care este comparată cu valoarea medie statistică a densităţii osoase a unei populaţii de
tineri sănătoşi de acelaşi sex și rasă. Rezultatul este exprimat sub forma scorului T care
reprezintă diferenţa dintre valoarea efectiv măsurată şi valoarea de referinţă din cadrul
populaţiei aleasă ca martor exprimată în deviații standard (DS). După OMS, în funcţie de
scorul T, densitatea minerală osoasă (DMO) poate fi apreciată astfel:
- normală: scor T între +1 şi -1 DS,
- osteopenie: scor T între -1 şi -2,49 DS,
- osteoporoza: scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS,

84
 - osteoporoza severă: scor T mai mic de -2,5 şi una/mai multe fracturi de fragilitate.
Scorul Z se obține prin compararea DMO a unui individ cu DMO medie pentru aceiași
vârstă, rasă și sex – se utilizează la copii, în suspiciunea de OP juvenilă.
 Analize de laborator: hemogramă, calciu ionic și total, fosfor, proteine totale, albumină,
fosfatază alcalină, enzime hepatice, creatinină, electroliţi, calciu şi fosfor urinar, VSH
 Dozări hormonale: TSH, Testosteron la bărbaţi, Estradiol, FSH, LH, PTH, metaboliţii
vitaminei D
 Electroforeza proteinelor serice și urinare
 Rata formării şi resorbţiei osoase poate fi evaluată prin măsurarea anumitor markeri
moleculari ai turnoverului osos:
- markeri ai formării osoase: fosfataza alcalină serică specific osoasă, osteocalcina
serică, propeptidele serice ale procolagenului uman de tip I (PINP, PICP)
- markeri ai resorbţiei osoase: piridinolinele, deoxipiridinolinele şi telopeptidele serice
ale colagenului de tip I (CTX, NTX, ICTP), respectiv urinare (N-telopeptid cross-
laps, NTX şi C-telopeptid cross-laps, CTX), calciuria, hidroxiprolina urinară
Aplicaţiile practice ale marcherilor biochimici:
 Evaluarea turnoverului osos şi a pierderii osoase,
 Evaluarea riscului de fractură,
 Evaluarea pe timp scurt a efectului Tratamentului,
 Îmbunătăţirea complianţei la Tratamentul medicamentos.
Diagnosticul diferenţial
Se face în primul rând între forma idiopatică, primară, a osteoporozei şi cea secundară. Alte
afecțiuni osoase ce trebuie luate în discuție:
 osteopatii apărute în boli digestive, renale, reumatologice, ereditare,
 rahitismul la copii, respectiv osteomalacia la adult - determinate de lipsa vitaminei D,
 tumorile osoase primare sau metastazele osoase,
 osteomielita,
 boala Paget (osteita deformantă) - se caracterizează prin îngroşarea oaselor (calotă, oase
lungi), facies leonin, dureri osoase localizate, deformări osoase
 sindromul McCune-Albright (displazia osoasă poliostotică).
Tratamentul
Estimarea riscului de fractură se poate face folosind metoda de calcul FRAX disponibilă online
(http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.) Toți pacienții trebuie educați adecvat pentru reducerea
impactului factorilor de risc modificabili pentru fractura osteoporotică. Măsurile profilactice constau
din:
 Activitatea fizică regulată - creşte DMO la nivelul vertebrelor la femeile în menopauză,
îmbunătăţeşte mobilitatea şi creşte calitatea vieţii.
 Renunțarea la fumat.

85
 Purtarea de protectoare externe de şold de către persoanele în vârstă s-a demonstrat utilă
în prevenţia fracturilor de col femural.
 Prevenirea căderilor la persoanele peste 65 ani (prin suplimentare de vitamina D,
Tratamentul adecvat al afecţiunilor cardio-vasculare, tulburărilor de echilibru, tulburărilor de
vedere, evitarea sedativelor etc) reduce rata de fracturi osteoporotice.
 Dietă bogată în calciu, vitamina D şi proteine. Odată cu înaintarea în vârstă, la nivelul
organismului au loc o serie de modificări care contribuie la dezvoltarea unei balanţe
negative în metabolismul calciului. La femeile în postmenopauză şi în general la
persoanele peste 65 ani este nevoie de o suplimentare a dietei în calciu care va contribui la
menţinerea masei osoase. Fără o suplimentare adecvată şi a vitaminei D din surse
exogene sau cutanate, metabolismul calciului va fi dereglat ducând la accelerarea pierderii
de masă osoasă. Producţia endogenă de vitamina D depinde de durata expunerii la soare,
funcţionarea normală a rinichilor şi ficatului. Prin alimente se asigură numai o cantitate mică
de vitamina D (ouă, lapte, peşte gras) din necesarul zilnic. Necesarul de calciu şi vitamina
D la persoanele în vârstă şi la femeile în postmenopauză este de 1000-1500 mg/zi calciu şi
400-800 UI/zi vitamina D (variază în funcţie de ţară). Tratamentul cu calciu şi vitamina D
este folosit atât în prevenţia cât şi în Tratamentul osteoporozei când se asociază medicaţiei
antiresorbtive. Deficienţele proteice nutriţionale joacă un rol semnificativ în apariţia şi
agravarea osteoporozei la vârstnici şi în creşterea riscului de fractură. De aceea o dietă
bogată în proteine este indicată persoanelor în vârstă şi mai ales celor care prezintă deja
osteoporoză manifestă.
Tratamentul medicamentos:
 Tratament antiresorbtiv:
1. Bifosfonaţi:
alendronat – Fosamax 70 mg/săptămână, Fosavance (alendronat 70 mg cu
vitamina D 2800 UI sau 5600 UI)
risendronat - Actonel, Risendros - 35 mg/săptămână
ibandronat - Bonviva per os 150 mg/lună sau intravenos 3 mg la 3 luni
zolendronat – Aclasta - 5 mg/an - iv.
2. SERM (selective estrogen receptor modulators, modulatori selectivi ai receptorilor
estrogenici) – raloxifen (Evista)
3. Denosumab este un anticorp monoclonal uman (IgG2) cu o afinitate crescută
pentru RANK-ligant-ul uman. Se administrează s.c. în doze de 60 mg la 6 luni.
 Tratament anabolic (stimulatori ai formării osoase): Teriparatida (PTH 1-34) - în formele
avansate ale osteoporozei sau în caz de ineficienţă sau intoleranţă la terapiile anterioare.
Durata Tratamentului - 18 luni (în Uniunea Europeană) sau 24 luni (USA) datorită apariției
osteosarcomului. Se administrează zilnic s.c. Mai nou se utilizează şi molecula întreagă de
PTH (1-84).

86
 Tratamentul cu agenţi cu acţiune antiresorbtivă şi anabolică: ranelatul de stronţiu (Osseor)
2g/zi. Mecanismul de acţiune: reducerea moderată a resorbţiei osoase şi menţinerea sau
creşterea moderată a formării osoase.
 Tratamentul cu agenţi noi antiosteoporotici:
- Antagoniștii receptorului de calciu
- Antagoniștii integrinelor α, β blochează fixarea osteoclastelor de suprafața de
resorbție osoasă, împiedicând pierderea de masă osoasă
- Inhibitorii catepsinei K pot încetinii procesul de liză colagenică osoasă
- Inhibitorii sclerostinei promovează formarea osoasă.
Urmărirea eficacităţii Tratamentului antiosteoporotic se realizează periodic la 6-12 luni prin
examen clinic (efecte adverse, noi fracturi), investigaţii de laborator vizând remodelarea
osoasă (marcherii de resorbţie şi de formare osoasă) şi determinarea densităţii minerale
osoase prin DEXA la 1-2 ani de Tratament.

87
V. GLANDELE CORTICOSUPRARENALE

Rapel anatomic, embriologic şi histologic

Glandele suprarenale, sunt două glande de formă piramidală, situate retroperitoneal deasupra
sau medial de polul superior renal cântărind fiecare aproximativ 4-6 grame. Sunt alcătuite dintr-o
parte corticală denumită corticosuprarenala (CSR) şi o zonă medulară - medulosuprarenala
(MSR). Vascularizaţia este asigurată de aortă, dar şi de ramuri ale arterei frenice inferioare sau ale
arterei renale ce constituie un plex arteriolar subcapsular și formează un sistem sinusoidal ce irigă
CSR şi MSR. Vena adrenală dreaptă drenează direct în vena cava inferioară în timp ce vena
adrenală stângă se varsă în vena renală stângă.
Histologic CSR unui adult este alcătuită din trei zone distincte atât din punct de vedere
histologic cât şi funcţional:
 Zona glomerulată – ocupă 15% din corticală, produce aldosteron
 Zona fasciculată –cea mai bine reprezentată parte a corticalei (75%), sintetizează și
secretă cortizol şi androgeni (în cantități mai reduse).
 Zona reticulată –produce androgeni şi cortizol.
Ultimele două zone, care secretă cortizol şi androgeni, sunt reglate de ACTH. Se presupune
că zona fasciculată poate răspunde la stimularea acută a ACTH prin creşterea producţiei de
cortizol în timp ce zona reticulată este răspunzătoare de secreţia bazală de cortizol.

Biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni

Hormonii steroidieni produşi în CSR derivă dintr-o structură de tip
ciclopentanoperhidrofenantren ce conţine trei inele ciclohexanice şi un singur inel ciclopentanic.
Precursorul tuturor hormonilor steroidieni, indiferent de locul sintezei lor, este colesterolul, provenit
în principal din circulaţia perferică sub formă de LDL colesterol (low-density lipoprotein).
Intracelular colesterolul liber este transportat apoi pâna la membrana externă mitocondrială, de
unde prin intermediul unei proteine denumite StAR (steroidogenic acute regulatory protein) este
activ transferat membranei interne mitocondriale. Aceasta constituie prima etapă, aflată sub control
ACTH, în sinteza hormonilor steroidieni, care este schematic reprezentată în figura 1. Enzima
denumită SCC, (side chain cleavage enzyme), sau P450scc, care are şi activitate de tip 20,22
desmolază are rolul de a sintetiza pregnenolonul din colesterol. Pregenenolonul va fi transferat
ulterior din mitocondrii în reticolul endoplasmatic neted, unde va fi convertit fie în progesteron fie în
17α-hidroxipregnenolon. Steroidogeneza se realizează prin acţiunea concertată a mai multor
enzime, răspunzătoare de hidroxilări succesive. Toate aceste enzime aparţin grupului citocrom
P450, iar genele codificatoare au fost caracterizate la nivel molecular. Etapele finale ale sintezei
cortizolului au loc tot la nivel mitocondrial.

88
 Figura 1. Biosinteza hormonilor steroidieni. StAR= steroidogenic acute regulatory protein, SCC=
side chain cleavage enzyme, DHEA=dehidroepiandrosteron, DOC=deoxicorticosteron

Sinteza androgenilor din CSR este reprezentată de androstendion şi de DHEA, acesta din
urmă va fi apoi convertit reversibil de o sulfokinază în DHEA sulfat. Aceştia sunt androgeni slabi şi
îşi exercită efectul predominat după transformarea în formele mult mai active: testosteron şi
dehidrotestosteron (DHT).
Numai în zona glomerulată este posibilă sinteza aldosteronului deoarece numai aici se
exprimă gena CYP11B2, enzima capabilă să transfome corticosteronul în aldosteron. Această
zonă este însă deficitară în enzima 17α-Hidroxilaza/17,20 liaza şi deci incapabilă să sintetizeze
cortizol sau androgeni. Cu alte cuvinte expresia diferită a genelor codificatoare a enzimelor
implicate în steroidogeneză este răspunzătoare de stratificarea funcţională a CSR care se
corelează cu aspectele histologice şi anatomice descrise.

Reglarea producţiei şi secreţiei de hormoni steroizi

Principalul hormon ce asigura troficitatea zonelor reticulate şi fasciculate din CSR este ACTH.
ACTH-ul este la rândul său reglat de hipotalamus şi de SNC prin CRH, AVP şi neurotransmiţători.
Stimularea ACTH cronică va determina hipertrofia şi hiperplazia CSR, iar deficitul de ACTH va
inhiba steroidogeneza şi se va însoţi de atrofia CSR.
Controlul neuroendocrin implică însă şi alte aspecte:

89
 1. Ritmul circadian şi secreţia episodică de cortizol este rezultatul modificărilor amplitudinii şi
numărului episoadelor pulsatile ale ACTH şi CRH. Cortizolul plasmatic, urmând îndeaproape
ACTH-ul plasmatic, are nivele reduse înainte de culcare, seara şi continuă să scadă în timpul
somnului până la nivele aproape nedetectabile. La aproximativ 3-4 ore de la adormire, începe să
crească şi atinge un maxim la 6-8 ore de somn după care pe parcursul zilei începe din nou să
scadă, cu câteva episoade secretorii de amplitudine mai redusă care se asociază cu ingestia de
alimente şi efortul fizic. Există variaţii interindividuale, iar bioritmul se poate pierde în condiţii de
stres fizic (traumatisme, înfometare etc), psihic (anxietate, depresie), afecţiuni ale SNC sau
hipofizare, insuficienţă hepatică, renală, sindrom Cushing, alcoolism.
2. Răspunsul la stres al ACTH-ului şi cortizolului apare în diferite condiţii precum
traumatisme, hipoglicemie şi este mediat prin CRH şi SNC.
3. Reglarea prin feedback negativ, se referă la efectul de inhibare pe care îl are cortizolul
sau glucocorticoizii (GC) sintetici atât asupra CRH cât şi asupra ACTH.
4. Producţia de androgeni adrenali la adulţi, se află tot sub control ACTH, atât DHEA cât şi
androstendion au o periodicitate circadiană suprapusă celei a ACTH.
Controlul secreţiei de aldosteron, se realizează preponderent de către angiotensina II şi de
hiperpotasemie, ambele având efect direct asupra zonei glomerulare. La persoanele normale atât
eliberarea reninei cât şi a aldosteronului variază invers cu aportul de sare - hiponatriemia are un
efect stimulativ, iar hipernatriemia are unul inhibitor asupra eliberării de aldosteron.

EXPLORAREA FUNCŢIONALĂ A CSR

A. Cortizolul plasmatic total – utilitatea diagnostică a unei singure valori este restrânsă datorită
secreţiei episodice şi bioritmului secreţiei CSR, cu excepția unei valori extrem de reduse care
sugerează insuficiența corticosuprarenalină.
Cortizolul plasmatic (RIA) la ora 8 dimineaţa = 5-25 µg/dL, iar la ora 10 seara sub 3 µg/dL (o
valoare mai mare de 5 µg/dl la pacientul dormind sau mai mare de 7,5 µg/dl (207 nmol/l) la
pacientul treaz caracterizează sindromul Cushing).
În condiţii de stres, boli acute, traumatisme, creşterea estrogenilor din circulaţie (sarcină,
contraceptive orale), depresie, alcoolism, afecţiuni renale, cortizolul plasmatic matinal poate fi
crescut.
B. Determinarea cortizolul salivar (RIA) exprimă fracţiunea liberă a cortizolului. Valori normale:
5,6 ng/mL la 8 dimineaţa şi 1 ng/mL la ora 24. O valoare de peste 2 ng/mL (la două determinări
diferite) a cortizolului salivar între orele 23 şi 24 s-a dovedit a fi un test cu sensibilitate de 100% şi
specificitate ridicată pentru identificarea pacienţiilor cu sindrom Cushing.
C. Determinarea cortizolului liber urinar (CLU), din urina colectată în 24 de ore. Valorile normale
(RIA): între 20 şi 90 µg/24 h. Valori care depășesc de două-trei ori limita superioară a normalului
sunt sugestive pentru sindromul Cushing.

90
D. Dozarea 17-hidroxicorticosteroizilor (17-OHCS), prin metoda colorimetrică Silver Porter, se
utilizează rar astăzi. Valorile normale sunt: 3,5-5,5 mg/24 ore la femei și 5-7,5 mg/24 ore la bărbați.
17-OHCS cresc în sindromul Cushing şi prezintă valori scăzute în ICSR
Testele de supresie cu Dexametazona (DXM):
 Testul “overnight” - utilizat ca test screening, pentru evidenţierea hipercortizolismului
nesupresibil, indiferent de cauză: dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineaţa după
administrarea Dexametazonei 1 mg cu o seara înainte. În sindromul Cushing, valorile
cortizolului sunt peste 1,8 µg/dL (recomandarea Endocrine Society 2008).
 Testul de supresie cu DXM 2 mg/zi X 2 zile, cu dozarea cortizolului plasmatic a 3 a zi la ora
8. Absenţa inhibiţiei (cortizol plasmatic ora 8 peste 1,8 µg/dL) este comună tuturor formelor
de sindrom Cushing.
 Testul de supresie cu DXM 8 mg/zi X 2 zile sau DXM 8 mg “overnight” – se foloseşte
pentru a diferenţia boala Cushing de secreţia ectopică de ACTH și sindromul Cushing de
cauză adrenală.
Testele de evaluare a rezervei hipofizo-adrenale sunt folosite în scopul determinării capacităţii
axului hipofizo-suprarenalian de a răspunde la stres:
1. Testul de stimulare rapidă cu ACTH este folosit atât pentru diagnosticul insuficienţei
corticosuprarenaliene (ICSR) primare cât şi a celei secundare. Se administrează
Cortrosyn 250 µg, 5 µg sau 1 µg IV sau IM la orice oră, chiar postprandial, dozarea
cortizolului plasmatic se face înainte de test (bazal) şi la 30 şi respectiv 60 de minute
după injectare. Valoare normală a cortizolului plasmatic după stimulare este de peste
18-20 µg/dL.
2. Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM, cu determinarea
cortizolului plasmatic înainte și la 24 de ore după administrare. Nivelul cortizolului
plasmatic trebuie să se dubleze la 24 de ore. În formele secundare cortizolul plasmatic
crește progresiv față de cele primare (lipsă de răspuns).
3. Testul de hipoglicemie indusă de insulină. Hipoglicemia determină un răspuns central cu
eliberarea CRH şi consecutiv a ACTH şi cortizolului. Răspunsul normal presupune o
creştere a cortizolului plasmatic >18 µg/dL dacă glicemia scade sub 50 mg/dL.
Răspunsul ACTH la stresul indus de hipoglicemie este de peste 100 pg/mL.
4. Testul de stimulare la CRH i.v. este utilizat pentru diagnosticul bolii Cushing și a ICSR.
Administrarea acestuia intravenos se însoţeşte de creşterea exagerată a ACTH la 45 de
minute după injectare în ICSR primară, dar răspunsul este absent în caz de insuficienţă
hipofizară.

91
SINDROMUL CUSHING

Diagnosticul sindromului Cushing presupune trei etape: ridicarea suspiciunii clinice de

hipercorticism pe baza semnelor şi simptomelor clinice, documentarea hipersecreţiei de cortizol şi
în fine stabilirea exactă a sursei excesului cortizolic, cu localizarea acesteia.
Etiologia sindromului Cushing:
I. ACTH dependente:
 Adenom hipofizar secretant de ACTH sau boala Cushing, reprezintă 70% din cazurile
de sindrom Cushing; apare mai frecvent la femei (raportul femei: bărbați este 8:1).
 Tumori secretante de ACTH - secreţia ectopică de ACTH, reprezintă 15-20% din totalul
cazurilor de sindrom Cushing și provine cel mai des de la nivelul unui carcinom
pulmonar cu celule mici. Apare mai frecvent la bărbați
 Hipersecreție de CRH de origine hipotalamică (boala Itenko- Cushing)
 Secreţie ectopică paraneoplazică de CRH, rară, în special în tumorile carcinoide.
II. ACTH independent:
 Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determină 10% din totalul cazurilor de sindrom
Cushing.
 Carcinoame CSR - formă rară cu o incidenţă de 1-2 cazuri/milion de locuitori/an.
Evoluția este rapidă cu virilizare marcată la femei și hipopotasemie.
 Hiperplazia micronodulară a CSR - reprezintă o formă rară de sindrom Cushing cu
debut în adolescenţă sau copilărie.
 Hiperplazia macronodulară a CSR - formă excepțional de rară de sindrom Cushing,
determinată de expresia aberantă a unor receptori hormonali sau de mutații genice. În
cazul expresiei aberante a GIP, ingestia de alimente se însoțește de hipersecreția
cortizonică.
 Secreție ectopică de cortizol – rară, în tumori ovariene sau testiculare.

Sindromul pseudo-Cushing apare în etilismul cronic sau în psihoze cu depresie majoră, dar
și la pacienții cu obezitate morbidă, în special viscerală sau cu sindromul ovarelor polichistice.
Pacienții au de obicei toate semnele clinice ale hipercorticismului și valori crescute ale cortizolului.
Îndepărtarea sau tratarea cauzei primare duce la normalizarea valorilor.
În practica medicală cea mai frecventă cauză de sindrom Cushing este administrarea exogenă
de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici în scop antiinflamator, de obicei
pacientul neprezentând afecţinui endocrine (sindrom Cushing iatrogen).
Manifestări clinice
Semnele şi simptomele bolii Cushing, determinate de simptomatologia excesului de cortizol
şi androgeni, sunt nespecifice:

92
  creşterea în greutate (nu foarte marcată), cu apariţia obezităţii cu distribuţie
caracteristică facio-tronculară (facies în “lună plină”), la nivel abdominal (aspect de
“portocală pe scobitori”), interscapular (“ceafă de bizon”), supraclavicular;
 oprirea creşterii la copii – obezitatea asociată unei decelerări în velocitatea creșterii la
copii ridică mari suspiciuni legate de prezența unui sindrom Cushing;
 tegumente subţiri, (prin atrofia epidermului și a țesutului conjunctiv), fragilitate capilară,
vergeturi - striuri roşii-violacee (în 50-70 % din cazuri, apar pe coapse, abdomen,
rădăcina membrelor superioare, cu o lățime de peste 1 cm), echimoze, ulceraţii
cutanante, acnee (sub forma de pustule sau papule), hiperemie facială (pletora), infecţii
cutanate fungice, vindecarea precară a plăgilor cutanate;
 edeme ale membrelor inferioare;
 hipotrofia, hipotonia şi astenia musculaturii proximale a membrelor inferioare (prin
hipopotasemie și reducerea masei musculare);
 osteopenie sau osteoporoză cu tasări vertebrale sau fracturi patologice, necroză
aseptică de cap femural (mai ales în sindromul Cushing iatrogen);
 hipertensiune sistolo-diastolică sau preponderant diastolică, apare la 2/3 din pacienți,
are valori medii;
 iritabilitate, agitație, anxietate, tulburări de memorie și cognitive, psihoze maniaco-
depresive, euforie, insomnie, tentative suicidale;
 hiperpigmentarea şi hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacienţi) sau deloc în boala
Cushing, fiind caracteristică secreţiei ectopice de ACTH;
 la femei datorită hipersecreției androgenice apare amenoree secundară, hirsutism,
virilism pilar (pilozitate excesivă la nivel mentonier, buza superioară, periareolar, linia
albă, intermamar, interscapular, coapsă, gambe), hiperseboree, acnee, alopecie,
hipertrofie clitoridiană. Se descrie și hipotrofia glandelor mamare, labiilor mici, uterului,
OGE feminine.
 la bărbați tulburări de dinamică sexuală, ginecomastie;
 poliurie și polidipsie prin scăderea toleranţei la glucoză sau diabet zaharat tip II sau
mai frecvent prin inhibarea secreției vasopresinei
 litiază renală prin hipercalciurie
 scăderea imunităţii şi infecţii frecvente (leucocitoză, limfopenie, eozinopenie).
Explorări de laborator şi paraclinice
Una din cele mai mari “încercări” în endocrinologie este reprezentată de stabilirea etiologiei în
sindromul Cushing.
Documentarea hipercorticismului se face prin:
1. dozarea cortizolului plasmatic la ora 8 dimineaţa după administrarea Dexametazonei
(DXM) 1 mg cu o seara înainte – testul “overnight”;
2. testul de supresie cu DXM 2mg/zi X 2 zile, cu dozarea cortizolemiei la 6 ore după ultima
doza. Supesia inadecvată (cortizol seric peste 1,8 µg/dL) apare în sindromul Cushing.

93
 3. determinarea cortizolului liber urinar care prezintă valori crescute;
4. evidenţierea inversării sau pierderii ritmului circadian al secreţiei cortizonice prin dozarea
cortizolul seric sau salivar la miezul nopţii.
Cel puțin două teste diferite trebuie să fie pozitive pentru documentarea hipercorticismului.
Dozarea ACTH (RIA sau IRMA) - valorile normale la ora 8 dimineața sunt între 8 şi 52 pg/mL.
Necesită dozarea simultană a cortizolului plasmatic pentru o interpretare corectă. ACTH-ul este
crescut în formele dependente de ACTH (peste 20 pg/ml, dar pot fi foarte mari în formele
paraneoplazice, uneori peste 200 pg/mL) şi scăzut în formele periferice, ACTH –independente
(sub 5 pg/mL).
Stabilirea formei etiologice necesită:
 Testul de supresie cu DXM 8mg/zi X 2 zile - pentru a diferenţia boala Cushing de
secreţia ectopică de ACTH.
 Testul de stimulare la CRH - administrarea acestuia intravenos se însoţeşte de
creşterea ACTH şi cortizolului plasmatic la 45 de minute după injectare în boala
Cushing, dar nu şi în celelalte forme.
Investigaţii imagistice:
 a suprarenalelor (ecografie, scintigrafie cu I131, CT, RMN)
 a regiunii hipofizo-hipotalamice sau de identificare a tumorii primare (radiografii, CT, RMN,
scintigrafie cu In111-octreotid, cateterizare venelor tributare localizării suspicionate).
 este recomandat ca explorarea imagistică să se facă după ce testele dinamice au
evidențiat sursa posibilă a excesului de cortizol!
 densitatea mineral - osoasă este scăzută
 radiografiile osoase pot demonstra fracturi patologice.
Între 10 şi 15% din pacienţi au fie hiperglicemie bazală modificată fie diabet zaharat secundar. Se
descrie și hipercolesterolemia, hipernatriemie, hipercalciurie.
Diagnosticul diferenţial
Se face cu:
 hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcină sau la sportivii de performanţă
 pseudo-Cushing din depresii sau alcoolismul cronic sau de administrarea exogenă de GC
 rezistenţa primară la glucorticorticoizi
Evoluţie, complicaţii şi prognostic
 în lipsa Tratamentului evoluţia duce la agravare şi deces
 complicaţiile cele mai frecvente: cardiovasculare datorită hipertensiunii, accidente
trombembolice, complicaţiile diabetului zaharat steroidic.
 pot apărea infecţii, fracturi (la nivelul oaselor late şi vertebrelor).
Tratament
1. Boala Cushing beneficiază de:
 adenomectomie hipofizară transsfenoidală (Tratament de elecție)

94
  reintervenţia chirurgicală, radioterapia convenţională sau radiochirurgia stereotaxică -
dacă operaţia nu a reuşit îndepărtarea în totalitate a sursei de ACTH
 suprarenalectomie bilaterală chirurgicală – în caz de eșec
 terapie medicamentoasă.
2. Sindromul Cushing prin secreţie ectopică necesită extirparea tumorii secretante, completată
dacă este nevoie de radioterapie și/sau chimioterapie și/sau suprarenalectomie chirurgicală sau
medicamentoasă.
3. Tumorile de la nivelul CSR beneficiază de adrenalectomie unilaterală prin abord
laparoscopic sau convențional (în caz de tumori mari sau suspiciune de carcinom).
4. Hiperplazia nodulară bilaterală necesită suprarenalectomie bilaterală și substituție adecvată
pentru tot restul vieții.
Tratamentul medicamentos se indică doar ca Tratament adjuvant pâna la intervenţia
chirurgicală sau în cazurile inoperabile. Acţionează prin inhibarea diferitelor etape ale
steroidogenezei în CSR. Se pot folosi: Ketoconazol, Metyrapon, Aminoglutetimid, o,p '-DDD sau
Mitotan, Etomidat, Mifepriston.

INSUFICIENŢA CORTICOSUPRARENALĂ (ICSR) CRONICĂ

Termenul de ICSR primară apare ca urmare a incapacităţii CSR de a produce gluco- şi

mineralocorticoizi, iar cel de ICSR secundară sau terțiară apare ca urmare a secreţiei inadecvate a
ACTH, respectiv CRH, fiind afectată doar secreţia glucocorticoizilor.
Etiopatogenie
ICSR primară este denumită boala Addison şi poate avea una din următoarele cauze a căror
prevalenţă s-a schimbat în decursul timpului:
 Autoimună: este răspunzătoare de 70% din cazurile de ICSR, apare sub formă sporadică
sau în contextul unuia din cele două sindroame pluriglandulare autoimune:
o Tipul I - boala transmisă autozomal recesiv, cu debut în copilărie care asociază
ICSR primară, hipoparatiroidism, candidoză, displazie ectodermală dar uneori şi
diabet zaharat tipul I, insuficienţă gonadală primară, boală celiacă sau tiroidită
autoimună.
o Tipul II sau sindromul Schmidt cu o prevalenţă mai crescută decât tipul I, afectează
mai ales sexul feminin, asociază ICSR primară, tiroidită cronică autoimună, diabet
zaharat tipul I, insuficienţă ovariană, vitiligo, hipofizită autoimună şi anemie
pernicioasă, dar uneori şi purpură trombocitopenică, artrită reumatoidă, etc
 Infecţioasă - în tuberculoză, infecţia cu HIV, citomegalovirus sau fungi.
 Hemoragică sau cauzată de tromboza venelor adrenale ce determină infarctizarea
glandelor CSR şi instalarea ICSR acute. Apare mai ales în condiţii de septicemie
meningococică (sindromul Waterhouse-Friderichsen), dar poate apărea şi în contextul unor
septicemii cu alţi germeni.

95
  Metastatică – ale unor tumori primare pulmonare, mamare, gastrice sau de colon.
 Infiltrativă – amiloidoză, hemocromatoză
 Postchirurgicală – adrenalectomie bilaterală
 Medicamentoasă - după administrare de ketoconazol, etomidat (agent anestezic),
metirapon, suramin (folosit în Tratamentul unor parazitoze), aminoglutetimid; rifampicina,
fenitoina.
 Adrenoleucodistrofia şi adrenomieloneuropatia
 Hipoplazia adrenală congenitală – datorată unor mutaţii în una din genele: DAX-1 sau SF-1
 Sindromul rezistenţei la ACTH - boală rară, autozomal recesivă, în care secreţia de GC şi
androgeni nu este stimulată de ACTH.
 Sindromul Allgrove asociază ICSR, acalazia cardiei și absența lacrimilor, uneori și retard
mental.
Dintre cauzele ICSR secundare cea mai frecventă este administrarea exogenă, pe o perioada
îndelungată (ce depăşeşte 3 săptămâni) de doze mari de GC exogeni (peste 30 mg
hidrocortizon/zi sau echivalent) pentru diverse afecţiuni reumatologice, sistemice şi sistarea bruscă
a acestei terapii. Celelalte cauze de ICSR secundară și terțiară sunt descrise în capitolul
“Insuficienţa hipofizară”.
Manifestări clinice
Modul de prezentare al unei ICSR depinde de forma clinică, severitatea şi de rapiditatea instalării
acesteia.
 Hiperpigmentaţia – melanodermia – determinată de creșterea compensatorie a CRH-
POMC-ACTH este descrisă doar în boala Addison. Regiunile afectate sunt în primul rând
cele expuse la lumina solară, cicatrici recente dar şi axile, areolă mamară şi mamelon,
crestele palmare şi la nivelul mucoaselor (bucală, anală, vaginală). Se poate asocia cu
vitiligo daca apare în context imun.
 pierderea în greutate
 hipotensiunea (cu valori ale TA sistolice < 110 mmHg), zgomote cardiace estompate,
bradicardie, calcificări auriculare, tegumente uscate (deshidratare extracelulară) şi
pruriginoase, căderea părului axilar şi pubian
 astenie marcată, slăbiciune musculară, fatigabilitate avînd caracter progresiv
 anorexie, dureri abdominale, diaree sau constipaţie, greţuri, vărsături
 deshidratare, tendință la colaps, ingestie crescută de sare
 dureri musculare şi articulare
 bradimenoree sau amenoree secundară la femei, scăderea libido-ului la ambele sexe
 uneori în formele netratate pot apărea depresii, tulburări de memorie şi chiar psihoze.
Explorări de laborator şi paraclinice
 Anomaliile electrolitice: hiponatriemia, hiperkalemia şi hipercalcemia sunt constante în
ICSR primară şi absente în cea secundară.

96
  se pot asocia azotemia, eozinofilia, neutropenie, limfocitoză relativă şi anemia
normocromă, normocitară.
 Hipoglicemia este rară la adulţi în absenţa unor infecţii sau a consumului exagerat de
alcool, dar reprezintă un semn constat în ICSR a copilului.
Diagnosticul de certitudine al ICSR şi stabilirea etiologiei se realizează prin testele de stimulare şi
evaluare a rezervei hipofizo-adrenale descrise în capitolul „Explorarea funcţională a CSR”.
 Cortizolul plasmatic la ora 8 dimineaţa poate fi scăzut. O valoare de sub 3 µg/dL este
diagnostică pentru ICSR, iar una peste 14,5 µg/dL presupune un ax hipotalamo-hipofizo-
adrenal intact.
 ACTH este crescut în forma primară și are valori normale sau scăzute în formele centrale.
 Testul de stimulare rapidă cu ACTH cu dozarea cortizolului plasmatic înainte de test (bazal)
şi la 30 şi respectiv 60 de minute după injectare. Valoare normală a cortizolului plasmatic
după stimulare este de peste 18-20 µg/dL.
 Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM cu determinarea cortizolului
plasmatic înainte și la 24 de ore după administrare. Nivelul cortizolului plasmatic trebuie să
se dubleze la 24 de ore.
 Testul de hipoglicemie indusă de insulină.
 anticorpi anti 21- hidroxilaza – titru crescut in ICSR primară autoimună.
 Radiografia abdominală şi examenul CT al lojelor suprarenaliene: calcificări şi creşterea
volumului CSR (în infecţii, boli infiltrative, metastaze sau hemoragii ale CSR) sau atrofia lor
(ICSR secundară).
Diagnostic diferenţial
 Astenia trebuie diferențiată de miastenia gravis, psihastenie.
 Hiperpigmentarea de melanodermia de altă cauză: constituţională, gravidică, actinică,
insuficienţa renală, hemocromatoza, porfiria, intoxicaţia cu metale grele (Ag, Pb, Hg).
 Tulburările gastrointestinale de: boala ulceroasă gastro-duodenală, gastrite, tulburări de
comportament alimentar, anorexia nervosa.
 Hipotensiunea şi hipoglicemia pot apărea în deficitul izolat de GH.
 Scăderea ponderală apare şi hipertiroidii, tumori maligne, afecţiuni hematologice.
Evoluţie, complicaţii şi prognostic
 În trecut, cea mai frecventă cauză de ICSR era diseminarea unei tuberculoze pulmonare,
care determina decesul în maxim doi ani de la debut în absenţa Tratamentului substitutiv
gluco- şi mineralocorticoid.
 în prezent predominantă este afectarea autoimună având prognostic excelent în condiţiile
unui Tratament adecvat
 Un prognostic infaust păstrează însă forma acută a ICSR, criza addisoniană, în special cea
apărută în urma unor hemoragii adrenale.
 Supradozarea Tratamentului substitutiv poate determina apariţia semnelor clinice de
hipercorticism şi a osteoporozei cu risc de fractură la traumatisme minore.
97
Tratament
Măsurile generale constau din:
 evitarea eforturilor fizice și psihice mari
 alimentație echilibrată, hipersodată, cu multe lichide și un aport de vitamine corespunzător.
În formele cronice se pot folosi următoarele preparate:
 Hidrocortizon administrat per oral în 2-3 prize (15-20 mg dimineața şi 5-10 mg după-amiaza
Este de preferat, deoarece mimează cel mai bine bioritmul secreţiei normale cortizonice şi
are efect mineralocorticoid.
 Prednison 5-7,5 mg/ zi, Prednisolon 5 mg/zi sau Dexametazona 0,5-0,75 mg/zi
 Fludrocortizonul (Astonin sau Florinef) - cu efect mineralocorticoid
 DHEA - cu efect androgen – 25-50 mg/zi sunt indicate la femei, în cazul în care persistă
astenia, indispoziţia sub Tratamentul substitutiv glucocorticoid corect.
 educarea obligatorie a pacienţilor în vederea creşterii dozelor terapiei de substituţie
glucocorticoidă în situaţii de stres (infecţios, traumatic, chirurgical). În cazul unor afecţiuni
uşoare dozele obişnuite pot fi crescute de 2-3 ori pentru trei zile. Dacă situaţia nu se
îmbunătăţeşte pacientul trebuie să se prezinte la medic. În cazul unor traumatisme mai
severe pacientul poate recurge la administrarea IM a DXM 4 mg până la intervenţia
serviciilor de urgenţă.
 purtarea unei brăţări de avertizare asupra bolii şi disponibilitatea unor seringi gata
preparate pentru injectarea IM.
 Pentru intervenţii chirurgicale sau proceduri ce implică un stres moderat, se administrează
HHS, IV în doze de 50 mg de 2-3 ori/zi (prima doza, odată cu premedicaţia) iar pentru
procedurile în anestezie generală, de severitate crescută, HHS 100 mg la 8 ore cu
reducerea dozelor de îndată ce starea clinică permite.

98
VI. GONADELE

DEZVOLTAREA ȘI DIFERENȚIEREA SEXUALĂ

Se desfășoară în mai multe etape:
1. Sexul cromozomial. La sexul feminin, pe lângă cei 44 de autozomi regăsim doi
heterozomi identici (XX), în timp ce la sexul masculin cromozomii sexuali sunt diferiți
(XY). Între cromozomul X și Y există o marcată discrepanță legată de mărime și de
conținutul genic. Fenomenul de compensare de doză se referă la inactivarea unuia din
cei doi cromozomi X la sexul feminin, fenomen ce poate fi evidențiat prin testul Barr.
2. Sexul gonadic. Gonada primitivă sau progonada are potențial dublu, se poate
transforma atât în testicul, cât și în ovar. Gena cheie în diferențierea testiculară este gena
SRY ce codifică o proteină - factorul de determinare testiculară (testis determining factor).
La formarea testicului (desăvârșită în săptămâna 7-8 de viață intrauterină) participă și
genele SF1, SOX9, WT-1, AMH, iar la cea a ovarului (diferențierea are loc în săptămâna
10) genele DAX1 sau WNT4.
3. Etapa sexualizării organelor genitale interne (OGI). Sub acțiunea testosteronului și
AMH (hormonului antimullerian) are loc diferențierea ductului Wolff (din care se formează
epididimul, ductul deferent, veziculele seminale, prostata) și regresia canalului Muller. În
absența celulelor Leydig și a celulelor Sertoli, nu se secreta nici testosteron si nici AMH,
ductele Wolff regreseaza și se diferențiaza ductele Muller din care iau naștere trompele
uterine, uterul, porțiunea superioară a vaginului.
4. Etapa sexualizării organelor genitale externe (OGE). Sub acțiunea testosteronului si
mai ales a dihidrotestosteronului (DHT) se dezvoltă în sens masculin derivatele sinusului
urogenital: fuziunea plicelor uretrale şi formarea penisului, dezvoltarea glandului din
tuberculul genital, fuzionarea plicelor genitale pentru a forma scrotul. În absența
androgenilor, OGE vor fi de tip feminin (se formezază vulva, vaginul inferior)
5. Etapa sexualizării neuro-comportamentale. Determină identitatea sexuală,
comportamentul, orientarea sexuala și aspectele cognitive.
6. Etapa sexualizării pubertare. Odată cu debutul pubertății, sub acțiunea hormonior
sexuali, OGE se dezvoltă complet, iar caracterele sexuale secundare (statură,
musculatură, pilozitate, dispoziția țesutului adipos, tonalitatea vocii) vor desăvărși
fenotipul feminin sau masculin al fiecărui individ.

SINDROMUL TURNER
Sindromul Turner reprezintă singura monosomie viabilă la om, fiind totodată și una din cele
mai frecvente anomalii cromozomiale umane, apare la aproximativ 1/2500-1/3000 de non-născuţi
de sex feminin.

99
Manifestări clinice
Prepubertar, diagnosticul se bazează pe semnul cardinal al acestui sindrom, retardul major
de creştere, ce poate atinge –3 DS. Poate fi prezent de la naştere, însă frecvent devine evident
după primii trei ani de viață. Talia finală a acestor fetiţe în absenţa Tratamentului cu hormon de
creştere nu depăşeşete 145 cm, având şi o uşoară tendinţă la obezitate.
În plus pot să apară, inconstant numeroase anomalii:
o limfedem congenital, ce se poate vizualiza la orice vîrstă, frecvent la naștere și la
începerea Tratamentului cu estrogeni sau hormon de creştere,
o distanţă intermamelonară mare, torace lăţit,
o facies triunchiular, cu aspect matur,
o epicantus, uneori ptoză palpebrală, fante palpebrale antimongoloide,
o urechi proeminente, jos inserate, palat ogival,
o nevi pigmentari frecvenţi,
o gât scurt cu pterygium coli (pliu cutanat pe feţele laterale ale gîtului),
o inserţie pilară occipitală în formă de trident inversat, foarte joasă,
o cubitus valgus, scurtarea metacarpianului IV,
o malformaţii renale: rinichi în potcoavă,
o malformaţii cardiace: valvă aortică bicuspidă, coarctaţie de aortă, stenoză aortică, HTA.
o la pubertate: absenţa sau hipodezvoltarea caracterelor sexuale secundare: amastie sau
hipomastie, organe genitale externe de tip infantil, pilozitate axilară sau pubiană
absentă, amenoree primară cu sterilitate primară
o dezvoltarea neuro-psihică: inteligenţă normală sau la limita inferioară a normalului, cu
scăderea percepţiei spaţiale şi a capacităţii de abstractizare.
Explorări paraclinice și de laborator
Testul Barr (analiza cromatinei X) este negativ la cazurile cu monosomie omogenă.
Cariotipul este esenţial pentru diagnosticul de certitudine: în 50-60% din cazuri prezintă o
monosomie omogenă: 45,X; la 25% din cazuri se întîlnesc diferite tipuri de mozaicism: 45,X/46, XX
sau 45,X/46,XX/47,XXX, iar în restul cazurilor sunt evidenţiate anomalii structurale ale
cromozomului X. Diagnosticul citogenetic poate fi folosit și pentru diagnosticul prenatal al acestui
sindrom.
Estrogeni plasmatici au valori scăzute
Gonadotropinele plasmatice (LH, FSH) au valori ridicate
Ecografia micului bazin - hipoplazia uterină, ovare hipotrofice sau bandelete fibroase.
monitorizare cardiologică (ecografie cardiacă).
Tratament
 Diagnosticul precoce face posibil Tratamentul cu hormon de creştere recombinant
(necesită doze mai mari decât cele folosite la pacienţii cu deficit de GH).
 Peripubertar terapia de substituţie estro-progestativă.

100
SINDROMUL KLINEFELTER
Este consecinţa fenotipică a trisomiei heterozomului X sau a altor polisomii ce implică
cromozomii X. Prevalența este de 1 la 500-600 nou născuţi de sex masculin, multe cazuri rămân
nediagnosticate, datorită modificărilor fenotipice reduse și reprezintă principala cauză de
infertilitate sau hipogonadism masculin.
Manifestări clinice
o Prepubertar diagnosticul clinic este dificil, fiind suspectat în unele cazuri datorită staturii
înalte, aspectului gracil sau dificultăţiilor şcolare.
o La pubertate devine evident următorul fenotip caracteristic:
o statură înaltă, cu membre lungi (habitus eunucoid) sau ginoid
o pot prezenta tulburări de învăţare cu dislexie, de comportament, cu iritabilitate, imaturitate,
inserţie socială dificilă datorită inadaptării psihosociale.
o absenţa caracterelor sexuale secundare:
- pilozitate facială, axilară şi tronculară absente,
- pilozitate pubiană redusă, inserţie pilară pubiană de tip orizontal
(triunghiulară),
- dispoziţia adipozităţii de tip ginoid,
- diametrul biacromial mai mic decît cel bitrohanterian,
- masa musculară normală sau scăzută, forţa musculară constant scăzută,
- vocea cu tonalitate înaltă,
- testicule de dimensiuni mici (2-3 cm), consistenţă fermă, nedureroase,
- penis de dimensiuni reduse, putînd fi şi dezvoltat normal cu disociaţie peno-
orhitică,
- criptorhidie, hipospadias - inconstant,
- în 40-60% - ginecomastie bilaterală - riscul cancerului mamar este de 20 de
ori mai mare faţă de bărbaţii normali.
- azoospermie ce generează sterilitate primară, definitivă.
Explorări paraclinice și de laborator
o Testul cromatinei X şi al cromatinei Y sunt pozitive, fiind evidenţiate celule cu unul sau
doi corpusculi Barr. Cariotipul relevă: trisomie X liberă omogenă: 47, XXY în 85% din
cazuri; poate fi evidenţiat un mozaic, cel mai frecvent: 46, XY/47, XXY şi mai rar alte
cariotipuri 48, XXXY sau 49, XXXXY.
o Spermograma evidenţiează aspermie, azoospermie, mai rar oligospermie
o Testosteronul plasmatic este de cele mai multe ori scăzut, cu LH normal sau crescut
o FSH mult crescut.
Diagnosticul diferențial
Se face cu alte cazuri de insuficenţă orhitică primară sau secundară.
Evoluție și prognostic

101
 Sindromul Klinefelter se poate asocia cu boli pulmonare cronice (emfizem, bronşită
cronică), tumori mediastinale, varice, boli cerebrovasculare, obezitate, tiroidită autoimună,
hipotiroidism, diabet zaharat, ulcer peptic, leucemie, osteoporoză, taurodontism cu apariţia de carii
precoce.
Tratament - Substituţia androgenică se iniţiază la vârsta de 11-12 ani.

PUBERTATEA NORMALĂ

La vârsta adolescenței are loc maturizarea cognitivă, psiho-socială și biologică a unui

individ. Cele mai evidente transformări biologice în această perioadă sunt reprezentate de
creșterea staturală și apariția caracterelor sexuale secundare. Totodată au loc și schimbări ale
compoziției corporale, dobândirea capacității de reproducere, modificările mineralizării și mărimii
oaselor, ale sistemului cardio-vascular.
În timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este activat dar după
naştere, gonadotropii hipofizari scad şi rămân inhibaţi până la pubertate. Această supresie se
realizează la nivel SNC prin inhibiţia tonică a generatorului de pulsaţii a GnRH, aflat în nucleul
arcuat al hipotalamusului. Glanda hipofiză îşi menţine sensibilitatea pe toată această perioada la
GnRH. Mecanismul inhibitor intrinsec al SNC, răspunzător de blocarea prepubertară a
generatorului de pulsații GnRH, se realizează în primul rând prin acidul gamma-amino-butiric
(GABA), dar și de mecanisme dopaminergice, serotoninergice, opioide. Pubertatea coincide cu
dezinhibarea secreţiei pulsatile a GnRH tradusă în primele faze în creşterea LH la băieţi noaptea
iar la fete în apariţia unei secreţii ciclice de LH şi FSH.
Pe lângă hipotalamus există și alte structuri neurale ce sunt implicate în apariția pubertății iar
leptina (sintetizată și secretată în adipocite) deși nu pare a avea un rol major în declanșarea
pubertății, constituie o componentă necesară în dezvoltarea pubertară.
Există descrise stadii caracteristice de dezvoltare pubertară, pentru fiecare sex, care prezintă o
succesiune fiziologică, în limite cronologice largi. Întreaga perioada durează 4-5 ani, începe la fete
la vârsta de 9-10 ani, iar la băieți între 11 și 12 ani.
La fetiţe se monitorizează dezvoltarea sânilor (telarha) corespunzător stadiilor de dezvoltare
pubertară elaborate de Tanner și Marshall: B1-B5 (figura nr.2), a pilozităţii pubiene (pubarha), P1-
P5 (figura nr. 2) şi apariţia primei menstruaţii (menarha). Stadiile de dezvoltare a sânilor sunt:
o Stadiul B1: Prepubertar.
o Stadiul B2: Mugure mamar, ușoară reliefare a mamelonului și țesutului mamar; lărgirea
areolei.
o Stadiul B3: Creșterea în continuare a mugurelui și areolei mamar, fără separarea netă
a conturului lor.
o Stadiul B4: Mamelonul și areola formează un al doilea relief deasupra țesutului mamar
dezvoltat.
o Stadiul B5, matur: Mamelonul este proiectat înainte, areola fiind retrasă în conturul

102
 țesutului mamar și mai dezvoltat.

Figura 2. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru sâni la fete-

Tanner B1-B5 (după Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)
Pentru părul pubian la sexul feminin avem următoarele stadii de dezvoltare:
o Stadiul P1: Prepubertar, absența părului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, puțin ondulate sau drepte la nivelul
labilor mari
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate și mai ondulate care se extind spre
pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului dar fără extindere pe fața internă a
coapselor.
o Stadiul P5: Similar stadiului precedent dar distribuție sub formă triunghiulară,
orizontală.
Primul semn de pubertate la fete este telarha, urmată apoi de pubarhă, concomitent cu
dezvoltarea vulvei (orificiul vaginal devine orizontal, labiile cresc, se pigmentează discret,
clitorisul devine erectil). Uterul, vaginul și ovarele cresc în paralel cu dezvoltarea caracterelor
sexuale secundare iar menarha se instalează în medie la 2,6 ani de la debutul telarhei.
Vârsta de debut a pubertății la fete depinde de factori genetici și de mediu (inclusiv diverși
disruptori endocrini). În ultimii ani s-a constatat o reducere a vârstei de debut a pubertății și
deci și a menarhei probabil ca urmare a îmbunătățirii condițiilor de viață și a stării de sănătate.

103
 La băieţi se urmăreşte dezvoltarea testiculară prin determinarea volumului testicular cu
ajutorul unui orhidometru (elipsoide confecţionate din plastic sau lemn cu volum de la 1 la 25
ml), pilozitatea pubiană - Tanner P1-P5 (figura 3) şi dezvolarea organelor genitale externe,
stadiile Tanner G1-G5 (figura 4)

Figura 3. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru părul pubian la fete (stânga) şi la băieţi (dreapta) –
Tanner P2-P5, (după Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)

Stadiile de dezvoltare a părului pubian la băieți sunt:

o Stadiul P1: Prepubertar, absența părului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, puțin ondulate sau drepte la baza
penisului,
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate și mai ondulate care se extind spre
pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului dar fără extindere pe fața internă a
coapselor.
o Stadiul P5: Similar stadiului precedent dar distribuție sub formă triunghiulară, se
extinde și pe fața internă a coapselor și pe linia albă spre ombilic.

Figura 4. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru organele genitale externe la băieţi -Tanner G1-G5,
(după Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)

104
Pentru dezvoltarea OGE stadializarea este următoarea:
o Stadiul G1: Prepubertar, penisul și scrotul similar ca dimensiuni cu cele ale
copiilor mici.
o Stadiul G2: Creșterea în volum a testiculelor (diametrul de 2 cm) și scrotului.
Schimbarea texturii acestuia (mai ridată).
o Stadiul G3: Mărirea penisului (în primul rând în lungime). Creșterea în
continuare a volumului testiculelor (diametrul > 3 cm) și a scrotului.
o Stadiul G4: Creșterea penisului (în lungime și grosime), formarea glandului.
Creșterea volumului testiculelor (diametrul > 4 cm), scrotul devine pigmentat și
ridat.
o Stadiul G5: OGE de tip adult, testicole cu diametrul > 5 cm.
La băieți primul semn de pubertate este creșterea în volum a testiculelor urmat apoi de
apariția pubarhei. Se dezvoltă și prostata și veziculele seminale, apare ejacularea. Treptat apare
pilozitatea axilară, tronculară, facială și creșterea tonalității vocii.
La ambele sexe pe parcursul dezvoltării caracterelor sexuale secundare apare și
accelerarea creșterii staturale – saltul pubertar, la care contribuie axul GH-IGF1, hormonii tiroidieni
și cei steroidieni gonadali. La fete saltul pubertar începe mai devreme și velocitatea maximă este
atinsă odată cu menarha, în timp ce la băieți creșterea staturală pubertară începe mai târziu și se
încheie cu aproximativ 2 ani după cea a fetelor. Estrogenii sunt principalii hormoni ce stimulează
maturarea condrocitelor și osteoblastelor, determinând închiderea cartilajelor de creștere la
ambele sexe.

PUBERTATEA PRECOCE

Etiopatogenie
Apariţia caracterelor sexuale secundare înainte de 9 ani la băieţi şi 8 ani la fete poartă
denumirea de pubertate precoce.
Clasificare:
 Pubertate precoce adevărată sau centrală (completă), GnRH dependentă – în situaţia
în care există o secreţie pulsatilă a GnRH şi activarea prematură a axului hipotalamo-
hipofizar.
 Pubertate precoce periferică, GnRH independentă – prin secreţie autonomă de
hormoni steroizi periferici (gonadali sau suprarenalieni) la ambele sexe.
 Pubertate precoce incompletă se referă la situaţia în care există o dezvoltare parţială a
caracterelor sexuale secundare, este considerată de obicei o variantă de dezvoltare
pubertară normală.

105
Etiologia pubertăţii precoce adevărate sau centrale:
1. Idiopatică - apare la 80-90% din cazuri, este mai frecventă la fetiţe. Nu se poate
identifica o leziune sau o cauză a secreţiei premature pulsatile de GnRH. Poate fi
familială.
2. Tumori ale SNC și anomalii ale dezvoltării hipotalamice, cel mai frecvent hamartoame.
Alte leziuni ale SNC: encefalite, abcese craniene, chisturi arahnoidiene, leziuni
vasculare, mielomeningocel, traumatisme, granuloame tuberculoase sau sarcoidiene,
hidrocefalie, iradiere craniană. Aceasta din urmă poate determina asociat deficit de
GH.
3. Declanşarea pubertăţii precoce centrale în cazul expunerii prelungite la hormoni
steroizi periferici, de exemplu în hiperplaziile corticosuprarenaliene virilizante tratate
ineficient sau tardiv.
Manifestări clinice
 dezvoltarea caracterelor sexuale secundare apărute mai devreme, dar în ordinea descrisă
la pubertatea normală. La ambele sexe se va instala gametogeneza.
 creşterea velocităţii staturale, a dezvoltării somatice şi a maturării scheletice, urmată de
închiderea prematură a cartilajelor de creştere şi compromiterea taliei finale.
 perturbări emoționale datorită imaturității intelectuale sunt constante.
Explorări paraclinice şi de laborator
 Nivelele estradiolului sau testosteronului, LH şi FSH bazale pot fi crescute sau normale
 LH peste 6 mUI/ml la 4 ore și E2 peste 60 pg/ml la 24 ore de la administrarea sc a
Dipherelin solubil - sugestiv pentru pubertate precoce adevărată
 Radiografia de mână: vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an.
 Ecografia utero-ovariană la fetiţe este obligatorie
 CT sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare şi cerebrale având în vedere
etiologia posibil tumorală (mai frecventă la băieți).
Evoluţie, complicaţii şi prognostic
 hipotrofia staturală prin închiderea prematură a cartilajelor de creştere
 dificultăţi de ordin psihologic legate de o dezvoltare sexuală prematură.
Tratament
 În formele tumorale - cura chirurgicală ± radio- sau chimioterapie
 analogi (superagonişi) de GnRH - Tratament sigur şi eficient în formele de pubertate
precoce centrală. Preparate: Nafarelin, Leuprolid, Tryptorelin (Dypherelin), Histerelin.
Alte opţiuni terapeutice:
 Medroxiprogesteron acetat – are dezavantajul de a produce creştere în greutate, datorită
creşterii apetitului.
 Ciproteron acetat are efect antiandrogenic, antigonadotropic şi de tip progestativ.
 Monitorizarea Tratamentului: urmărirea reducerii ratei de creștere, normalizarea steroizilor
sexuali și involuția caracterelor sexuale secundare.

106
PUBERTATEA ÎNTÂRZIATĂ (TARDIVĂ)

Se definește ca fiind absența declanșării pubertății și apariției caracterelor sexuale

secundare până la vârsta de 14 ani la băieți și 13 ani la fete.
 Forma constituțională este de obicei familială și apare mai frecvent la băieți, se
caracterizează prin debut spontan, dar tardiv, uneori după 16 ani, al pubertății, asociat cu
întârzierea creșterii.
 Toate formele de hipogonadism hipogonadotrop și hipergonadotrop prepubertar se vor
manifesta clinic cu pubertate întârziată și vor trebui incluse în diagnosticul diferențial
 Statura mică și vârsta osoasă pot să constituie elemente orientative: în forma
constituțională, VO este întotdeauna întârziată față de cea cronologică, fiind
corespunzătoare vârstei taliei, cu o rată a creșterii corespunzătoare VO.
 adrenarha și gonadarha (secreția de hormoni sexuali de la nivel gonadal) sunt absente
 imagistica regiunii hopotalamo-hipofizare sau a gonadelor pentru excluderea unor cauze
organice este necesară
 Boli cronice renale, hepatice, administrarea de medicamente, iradierea, anorexia nervosa
sau obezitatea patologică trebuie luate în considerare înainte de încadrarea în forma
constituțională, care astfel reprezintă de fapt un diagnostic de excludere.
Tratamentul
 urmărirea periodică și reasigurarea familiei și a pacienților de absența unei cauze organice
 medicamentos (cu testosteron, respectiv estrogeni) timp de 3-6 luni cu reevaluare.

TESTICULUL

Testiculul adult are un volum de 15-30 ml, cu un diametru mediu de 4,6 cm (limite între 3,5
– 5,5 cm) și o grosime de 2,1-3,2 cm. Testiculele sunt localizate în scrot, care are rol protectiv şi
de menţinere la o temperatură cu aproximativ 2°C mai redusă decât temperatura abdominală.
Testiculul are două compartimente funcţionale:
 germinal – reprezentat de tubii seminiferi (80-90% din masa testiculară) - conţin celulele
liniei seminale şi celulele Sertoli, cu funcţie nutritivă şi hormonală.
 endocrin – format de celulele interstiţiale Leydig care produc steroizii sexuali:
o androgeni (19 C): testosteron (T), dihidrotestosteron (DHT), dar și cantităţi mici
de DHEA, androstendion
o estrogeni (18 C): 17 ß-estradiol, estronă (cantităţi mici),
o progestageni (21 C): pregnenolon, 17 α-pregnenolon, 17α-progesteron,
progesteron (cantităţi mici).
Celulele Sertoli produc:
o AMH (MIF) – hormonul/factorul de inhibiţie muleriană
o inhibinele A şi B (peptide reglatoare care inhibă secreția de FSH)
107
 T circulă sub forma legată de SHBG - sex hormone binding globulin (60 %) şi albumine
(38%), fracția liberă direct accesibilă țesuturilor fiind de doar 2 %.
Metabolizarea T se face prin conversia periferică în DHT (metabolit mult mai activ decât T)
cu ajutorul 5α-reductazei și în estrogeni prin intermediul aromatazei (în ficat, ţesut adipos, creier).
La nivelul ficatului, T este transformat în androsteron şi etiocolanolon, eliminaţi ca 17-ketosteroizi
urinari (20-30% din aceştia provin din metabolismul androgenilor testiculari, majoritatea având
provenienţă din androgenii corticosuprarenali). DHT este metabolizat în androstendiol şi
androstentriol.
Acţiunile androgenilor la nivelul celulelor ţintă se realizează prin intermediul receptorului
intracelular de androgeni. Odată ajuns în celulă prin difuziune, T direct sau după transformare în
DHT se leagă de receptorul specific, formând un complex activ A-R (androgen-receptor) care este
transferat în nucleu, iniţiind transcripţia unor gene specifice androgen-dependente.
Complexul T-R reglează:
o formarea OGI prin virilizarea ductelor Wolff,
o secreţia de gonadotrofine: FSH şi LH,
o acţiunile metabolice: dezvoltarea sistemului muscular, scheletului, anabolic proteic,
creșterea LDL- și scăderea HDL-colesterolului, stimularea eritropoezei.
Complexul DHT-R reglează:
o diferențierea prenatală a OGE și virilizarea acestora la pubertate,
o dezvoltarea şi funcţia foliculului pilo-sebaceu, laringelui
o dezvoltarea şi menţinerea caracterelor sexuale secundare.
Comportamentul sexual masculin este determinat prenatal, dezvoltat pubertar şi permanent
stimulat în cursul existenţei de către T dar și de estradiol la nivelul sistemului nervos central.
Reglarea producției de androgeni se face prioritar prin LH, stimulat intermitent de GnRH
(pulsaţii la interval de 90 minute) din hipotalamus. Creşterea nivelului de T, prin feed-back negativ
inhibă direct secreţia de LH hipofizar şi eliberarea hipotalamică de GnRH (după aromatizare în
estradiol).
Spermatogeneza este un proces complex, cu componente endocrine şi paracrine,
controlat de T şi DHT, în care celulele Sertoli au rol crucial. Androgenii sunt necesari meiozei şi pot
menţine spermatogeneza, cu condiţia ca aceasta să fie iniţiată de FSH. La pubertate, FSH iniţiază
spermatogeneza prin acţiune asupra epiteliului germinal în prezenţa unei concentraţii adecvate de
T intratubular, stimulând în același timp și formarea de receptori pentru LH la nivelul celulelor
Leydig. Controlul de tip feedback negativ este asigurat de inhibina B și estrogeni (produși în
celulele Sertoli prin aromatizarea androgenilor), care inhibă secreţia de FSH. Astfel, nivelele
crescute de FSH reprezintă un indicator fidel pentru anomaliile severe ale spermatogenezei,
determinarea acestuia fiind esenţială în evaluarea infertilităţii masculine.

108
EXPLORAREA MORFO-FUNCŢIONALĂ A TESTICULULUI
1. Examenul OGE este esenţial în evaluarea hipogonadismului masculin.
 Penisul trebuie examinat pentru prezenţa unor malformaţii: hipospadias, chordee
(angulare anormală determinată de o placă fibroasă).
 Volumul testicular estimat cu orhidometrul Prader (la adult normal peste 15 ml). Un
volum scăzut poate semnifica o tulburare în dezvoltarea sau regresia tubilor seminiferi.
 Consistenţa testiculară: testiculele mici şi ferme pledează pentru procese de hialinizare
şi fibrozare (sdr. Klinefelter); testiculele mici şi elastice sunt normale prebubertar, dar la
adult ele pot indica un deficit de stimulare gonadotropică. Testiculele de dimensiuni
normale, cu consistenţă moale sunt caracteristice pentru atrofia apărută postpubertar.
 Epididim şi canal deferent – se apreciază prin palpare.
 Scrotul trebuie să fie plicaturat, pigmentat şi cu reflex cremasterian viu.
 Prezența caracterelor sexuale secundare
2. Spermograma - sperma se colectează prin masturbare în recipiente speciale sau în
prezervative fără spermicide, după 2-3 zile de abstinenţă sexuală. Specimenul de spermă
va fi examinat după 20 de minute până la maxim 2 ore de la emisie. Stările febrile, efortul
fizic, traumele psihice, stările carenţiale, convalescenţa, diferite medicamente pot temporar
afecta spematogeneza de aceea se recomandă pentru o evaluare corectă efectuarea a cel
puţin trei spermograme la interval de 2-3 luni. Parametrii spermogramei normale (WHO
2010) sunt prezentați în tabel nr. 8

Normal Patologic Observații

Ejaculare
Aspermie – lipsa spermei
retrogradă
Volum 1,5-5 ml Hipospermia < 1,5 ml
Bolile prostatei
Hiperspermia > 5 ml
Inflamații
Tumori, TBC, litiază
Hemospermia prostatică
Culoare albă
Piospermia Inflamații acute,
cronice
Oligospermie: <15 milioane/ml
Nr.
> 15 milioane/ml Azoospermie: 0 infertilitate
spermatozoizi/ml
spermatozoizi/ml
> 40% spermatozoizi
mobili, Astenospermie: < 32%
Motilitate infertilitate
≥ 32% motilitate rapid motilitate rapid progresivă
progresivă
≥ 4% spermatozoizi cu
Necrospermie: >
morfologie normală (după
Teratospermie: < 25% cu 25% spermatozoizi
Morfologie criterii stricte cu excluderea
morfologie normală morţi
spermatozoizilor cu
anomalii ușoare)
Timp de lichefiere 3-25 minute

109
 teste de migrare,
Potențial
supravieţuire, vitalitate infertilitate
fertilizant al spermei
studiul reacţiei acrozomale
funcţia epididimului,
carnitină, fructoză, acid
Biochimic prostatei şi a veziculelor
citric, zinc, fosfataza acidă
seminale.
Tabel nr. 8 Parametrii spermogramei normale

3. Evaluarea secretiei hormonale - se determină concentraţiile plasmatice ale T total și liber,

DHT, FSH, LH, PRL şi E2. Testosteronul plasmatic total:
4. Ecografia testiculara apreciază omogenitatea ecostructurii și volumul testicular, poate
identifica carcinoame in situ. Ecografia Doppler este utilă în caz de varicocel, iar cea
transrectală a veziculelor seminale poate evidenţia aplazia sau agenezia acestora.
5. Evaluarea citogenetică și moleculară (cromatina sexuală, cariotipul, FISH etc) pentru
determinarea anomaliilor cromozomiale de număr şi structură, a microdeleţiilor de
cromozom Y. Se indică în cazurile de ambiguitate sexuală şi infertilitatea masculină cu
azoospermie sau oligospermie extremă.
6. Biopsia testiculara diferențiază azoospermia secretorie de cea excretorie (prin obstrucția
căilor de eliminare). Utilizată și în procedurile de fertilizare in vitro cu injectare
intracitoplasmatică a spermatozoizilor (ICSI- intracytoplasmic sperm injection).
7. Test de stimulare cu hCG (acţiune LH-like). Se determină T plasmatic înainte şi după 4 zile
de administrare de hCG (2000-5000UI). Normal: T se dublează după ultima administrare a
hCG. Utilizat pentru diagnosticul diferenţial al criptorhidiei bilaterale de anorhia bilaterală.

HIPOGONADISMELE MASCULINE

Hipogonadismele masculine definesc deficitul secreţiei de androgeni și/sau alterarea

spermatogenezei determinate de cauze testiculare (hipogonadisme primare) sau hipotalamo-
hipofizare (hipogonadisme centrale, terțiare sau secundare).

Hipogonadismul masculin primar

1. Hipogonadismul primar masculin congenital - poate asocia diferite grade de
intersexualitate:
 Sindromul Klinefelter și alte anomalii cromozomiale (de ex. bărbații 46,XX),
 Sindromul de regresie testiculară,
 Defecte enzimatice de sinteză a testosteronului, disgenezia gonadală pură,
 Sindroamele de rezistenţă la acţiunea androgenilor,
 Hipoplazia celulelor Leydig (defect al receptorului de LH),
 Sindromul Noonan (Turner masculin), transmis AD cu penetranţa variabilă, cu
genotip şi fenotip masculin, dar stigmate fizice de sindrom Turner clasic.

110
  Criptorhidia necorectată – afectează în primul rând spermatogeneza.
 Dystrophia myotonica - formă familială de distrofie musculară. Clinic: oboseală
progresivă, atrofia musculaturii faciale şi a extremităţilor, infertilitate.
 Sindromul "numai celule Sertoli", Del Castillo sau aplazia germinală. Clinic
infertilitate, atrofie uşoară sau moderată a testiculelor, caractere sexuale secundare
normale. Apare azoospermie, FSH crescut, T şi LH normale. Biopsia testiculară:
evidenţiază numai celule Sertoli mature în tubii seminiferi, lipsesc celulele
germinale. A fost descris și în microdelețiile cromozomului Y.
2. Hipogonadismul primar masculin dobândit - evoluează fără ambiguităţi genitale:
 iradierea gonadelor ,
 boli infecţioase (parotidită epidemică, tbc, sifilis, boli cu transmitere sexuală),
 traumatisme, torsiunea testiculară,
 procese autoimune,
 administrarea de medicamente (citostatice, ketoconazol),
 orhidectomia bilaterală,
 afecțiuni sistemice cronice: insuficiența renală, ciroza, infecția cu HIV,
 idiopatic.
Manifestări clinice
Aspectul clinic diferă semnificativ în funcţie de momentul prepubertar sau postpubertar al
instalării deficitului. Hipogonadismele prepubertare se caracterizează prin absența dezvoltării
caracterelor sexuale secundare și a comportamentului masculin:
o testiculi mici, hipotrofici, micropenis, scrot nefaldurat, nepigmentat ,
o pilozitate rară/absentă, subţiată, cu formă triunghiulară la nivel pubian,
o pilozitate facială, toracică, abdominală foarte rară/absentă (androgeni CSR),
o dispoziţia ţesutului adipos de tip prepubertar (mai ales la nivelul feței, șoldurilor) ,
o ginecomastie/adipomastie,
o nu apare acnea,
o caracterele sexuale secundare nu se dezvoltă la nivelul musculaturii şi sistemului
osteoarticular (pot să apară lordoză, cifoză, scolioză),
o vocea rămâne cu timbru înalt,
o randament fizic scăzut, motivație și inițiativă reduse,
o frecvent habitus eunucoid: înălţime crescută pe seama membrelor inferioare, saltul
de creştere pubertar mediat de androgeni eşuează,
o raportul între segmentul superior (distanţă vertex-pubis) şi cel inferior (distanţă
pubis-sol) al corpului în hipogonadismele prepubertare < 1, anvergura braţelor
depăşește cu 5 cm sau chiar mai mult înălţimea indivizilor cu eunucoidism.
Postpubertar - morfotipul masculin normal este conservat, apare involuţia de intensitate
variabilă a caracterelor sexuale secundare (demasculinizare), tulburări de dinamică sexulă, deficit
energetic, infertilitate. Raportul între segmentul superior (distanţă vertex-pubis) şi cel inferior

111
(distanţă pubis-sol) al corpului > 1 dacă debutul a fost postpubertar. Alte semne și simptome:
tegumente subţiri, palide, cu riduri fine, mai ales în jurul ochilor şi gurii, palpitatii, bufeuri de
căldură.
Explorări paraclinice și de laborator
 anomalii ale spermogramei
 T normal sau scăzut, FSH şi LH crescute
 test Barr, cariotip și spermograma după pubertate
 efectuarea ecografiei și/sau biopsie testiculară
 evaluare urologică în caz de azoospermie pentru excluderea unei obstrucţii ductale
 osteodensitometria DEXA se impune în toate hipogonadismele indiferent de etiologie,
osteoporoză fiind una din complicațiile formelor netratate
Diagnosticul diferențial
Se face în primul rând cu hipogonadismul masculin hipogonadotrop cu următoarea
etiologie:
1. Formele congenitale sunt reprezentate de:
 Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat
 Sindromul Kallman- De Morsier - hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie/hiposmie
 Mutaţii ale leptinei sau ale receptorului leptinei – determină hiperfagie, obezitate şi
hipogonadism central.
 Sindroame cu retard mental: Sindromul Prader-Willi, Sindromul Bardet-Biedl
 Deficitul izolat de LH - sindromul Pasqualini = sindromul eunucilor fertili.
 Deficit selectiv de FSH – apare rar, masculinizarea pare normală, dar sunt infertili.
 Insuficienţele hipofizare prin deficite combinate de cauză genetică – mutații ale HESX1,
Prop-1.
2. Formele dobândite apar în contextul:
o unor leziuni centrale hipotalamo-hipofizare: inflamaţii, traumatisme, tumori, inclusiv
adenoame hipofizare, intervenţii chirurgicale, afecțiuni infiltrative, iradiere, alte forme
de insuficienţă hipofizară,
o supresiei gonadotropilor prin:
o hiperprolactinemie,
o administrarea de GnRH, a steroizilor sexuali în doze mari, opiacee,
o afecțiuni cronice, diabet zaharat tipul II
Tratament
 Hipogonadismele primare beneficiază de Tratament de substituție cu androgeni.
 Se administrează preparate de testosteron pe cale orală, injectabil (Nebido), transdermal
(plasturi – Androderm, Testoderm sau gel - Androgel, Testogel) sau implante subcutanate
(Testopel): Testosteron enantat, cipionat, propionat sau undecanoat (Andriol, Undestor,
Nebido.
 Efectele adverse posibile ale terapiei de substituţie androgenică: policitemie, diminuarea
112
 spermatogenezei şi fertilităţii, ginecomastia, alopecie, inducerea sau înrăutăţirea apneei
obstructive de somn, alterarea funcţiei hepatice și scăderea HDL – colesterol, dureri la
locul injecţiei, reacţii cutanate la locul de aplicare.
Contraindicaţiile Tratamentului cu androgeni:
 cu risc mare: cancer de prostată metastatic și cancerul mamar
 cu risc moderat:
o Nodul prostatic, hiperplazie severă benignă de prostată,
o Nivele crescute inexplicabil de PSA,
o Policitemie (hematocrit > 50%),
o Apnee de somn severă obstructivă,
o Insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA III/IV).

CRIPTORHIDIA

Se definește ca fiind absenţa uni- sau bilaterală a testiculilor din scrot, datorită retenţiei
lor pe traiectul normal de coborâre. Incidența diferă la prematuri (20-25%) față de nou-născuţi (2 -
4%). În jurul vârstei de 1 an ajunge la 2%, criptorhidia unilaterală este de 5 până la 10 ori mai
frecventă decât cea bilaterală
Localizare:
 50% la orificiul inghinal extern sau au o poziţie scrotala înaltă;
 19% canaliculari între cele două orificii ale canalului inghinal;
 9% intraabdominal.
În ectopia testiculară, testiculul este localizat în afara traiectului normal de coborâre.
Majoritatea sunt găsiţi superficial, sub orificiul inghinal extern, la nivelul coapsei, în triunghiul lui
Scarpa, perineu.
Etiopatogenie
Testiculul şi epididimul coboară în scrot în lunile 7-9 ale vieţii intrauterine, astfel testiculele
trebuie să fie în scrot după naştere sau ajung acolo cel târziu până la vârsta de 1 an. Etiologia
criptorhidiei nu este pe deplin înțeleasă, poate apărea în context:
 idiopatic, probabil etiologie multifactorială, dintre genele candidate: Insulin-like
factor 3 (INSL3);
 prin hiposecreţia de GnRH sau scăderea sensibilităţii hipofizare la GnRH - în
bolile hipotalamo-adenohipofizare;
 asociată cu leziuni primare testiculare: în sindromul Klinefelter; 46,XY DSD;
 determinată de factori locali sau factori de mediu – disruptori endocrini,
expunerea mamei la pesticide, ftalați, bisfenoli (responsabili de creșterea
incidenței criptorhidei in ultimii ani)
În procesul normal de coborâre participă întreg axul hipotalamo-hipofizo-gonadal fetal dar
și inhibina, necesară pentru diferenţierea gubenaculului testis sau hormonul antimullerian.
113
 Presiunea intraabdominală scăzută şi obstacolele mecanice (canal inghinal îngust în 3%
din cazuri) pot devia testiculele de pe traiectul lor normal, ducând la ectopie.
Manifestări clinice
Testiculul criptorhid se află cel mai frecvent în canalul inghinal, poate fi palpabil sau nu, pot
fi prezente semne clinice de hipogonadism sau ambiguitatea OGE (hipospadias, micropenis etc).
Examinarea trebuie efectuată într-o ambianţă calmă, liniştită, la temperatura camerei. Se încearcă
coborârea testiculului în scrot prin aplicarea unei presiuni continue asupra peretelui abdominal,
dinspre orificiul intern al canalului inghinal spre scrot. Volumul testiculului necoborât este de obicei
mai mic. Trebuie întotdeauna căutate și alte malformații, în special renale.
Explorări paraclinice și de laborator
o cromatina sexuală şi cariotipul,
o nivelele T şi FSH, LH pot fi normale, exceptând cazurile cu hipogonadism şi anorhidie,
o dozarea AMH; 17-OH progesteron, ionograma (deficit de 21 hidroxilaza),
o test de stimulare cu hCG (pentru excluderea anorhidiei în caz de criptorhidie bilaterală),
o ecografie, CT, RMN abdominal – mai ales la copii obezi,
o laparoscopie exploratorie
Diagnosticul diferenţial
Trebuie luate în considerare:
1. testiculele retractile: se datorează reflexului cremasterian hiperactiv. Pot fi coborâte în
scrot, dar după eliberare se întorc în canalul inghinal. Temperatura scazută, teama,
palparea necorespunzatoare pot activa reflexul (mai accentuat între 5 si 6 ani).
2. testiculele ectopice: se găsesc în afara traiectului normal de coborâre.
3. anorhidia bilaterala: se asociază cu creșterea gonadotropinelor, scăderea T si lipsa de
răspuns la testul de stimulare cu hCG.
4. hiperplazia adrenala congenitala – formele cu virilizare.
Evoluție și complicaţii
 hernia inghinală (aproximativ 90% au asociată hernie inghinală ipsilaterală)
 strangularea herniei
 torsiunea testiculului
 traumatisme
 infertilitate - variază în funcție de localizarea bilaterală sau unilaterală, iar gradul
disfuncției liniei germinale se corelează cu durata localizării extrascrotale a
testicului.
 malignizarea testiculului criptorhid - de 8 ori mai frecvent comparativ cu a unuia
aflat în poziție scrotală de obicei la testiculele intraabdominale. Rar,
malignizarea poate apare şi la testiculul contralateral normal.
Tratament
Obiectiv: coborârea cât mai precoce a testiculelor în scrot. Este indicată până la împlinirea
vârstei de 2 ani.

114
 1. Tratament medicamentos:
o Gonadotropine: preparate de hCG (Pregnyl, Choriogonin) cu sau fără administrare
prealabilă de testosteron; au o rată de succes de maximum 25%.
o Gonadoliberine (GnRH) şi agonişti - se pot administra intranazal.
2. Tratament chirurgical: orhidopexie, cât mai precoce, deoarece dacă coborârea testiculelor
în scrot se efectuează târziu, prognosticul fertilităţii va fi rezervat. Dacă testiculul criptorhid
a fost diagnosticat postpubertar, se poate recomanda orhiectomia, rata de fertilitate
menținându-se scăzută, iar riscul de malignitate fiind mare.

GINECOMASTIA
Defineşte dezvoltarea glandei mamare la bărbăt, datorită hiperplaziei difuze a ţesutului ma-
mar, depăşind diametrul de 0,5 cm. Toate mecanismele implicate în apariţia ginecomastiei
presupun un dezechilibru între concentraţia plasmatică a estrogenilor și testosteronului în favoarea
estrogenilor şi acţiunea acestora la nivelul glandei mamare. Ginecomastia apare prin proliferarea
canaliculară şi a stromei conjunctive.
Etiopatogenie
Ginecomastia poate fi un fenomen fiziologic sau patologic. Fiziologic poate apărea:
 ginecomastia nou-născutului - la 30-40% din nou-născuţi; datorată estrogenilor materni
şi placentari.
 ginecomastia pubertară (frecvenţă de 40-70%) - prin creşterea secreţiei de LH
 ginecomastia de andropauză - datorată scăderii secreţiei de androgeni şi a conversiei
periferice crescute a androgenilor în estrogeni.
Ginecomastia patologică apare indiferent de vârstă, nu se remite spontan și poate fi
determinată de:
o Boli endocrine sau stări cu biosinteze patologice sau excese hormonale:
o hipogonadismul primar sau central, congenital sau dobândit
o hiperprolactinemia
o disfuncţii tiroidiene: hipotiroidie, dar mai ales hipertiroidie
o tumori secretante de estrogeni, sindrom Cushing , boala Addison
o tumori testiculare
o Ciroza hepatică (creşte secreţia de SHBG + perturbarea metabolizării estrogenilor)
o Insuficiența renală cronică.
o Procese pulmonare, toracice sau mediastinale: tumori, abcese, pleurezie.
o Medicamente, substanţe cu structură steroidică: estrogeni (folosiți în Tratamentul
cancerului de prostată), androgeni, antiandrogeni, spironolactonă derivaţi cortisolici,
vitamina D, digitalice, fitoestrogenii din marijuana.
o Pacienţii cu malnutriţie sau boli sistemice pot dezvolta ginecomastie în perioda de
realimentare sau de remisie a bolii (prin oscilaţiile secreţiilor de gonadotropine).

115
Manifestări clinice
Semne si simptome:
 localizare: uni- sau bilaterală, simetrică sau asimetrică,
 volum: de la o formaţiune lenticulară subareolară până la mărimea unei portocale,
 mameloanele şi areolele sunt frecvent hiperpigmentate, areolele mamare uneori mărite,
 consistenţă dură, elastică, mai ales în formele ușoare; în cazul unor dimensiuni mari,
consistenţa asemănătoare unui sân feminin,
 poate fi dureroasă spontan sau la palpare ,
 foarte rar galactoree.
Explorări paraclinice și de laborator
Odata excluse ginecomastia fiziologica si cea indusa de medicamente, se impun:
o determinări biochimice screening pentru afecţiuni ale ficatului si rinichilor.
o dozarea testosteronului, estradiol, FSH, LH, PRL, SHBG, hCG, α-feto-proteina,
TSH, FT4.
o investigaţii imagistice (mamare, testiculare, adrenale, toracice, abdominale,
hipofizare).
Diagnosticul diferenţial
Ginecomastia patologică trebuie diferențiată de:
 Carcinoame mamare – de obicei unilaterale, dureroase și excentrice. Procesul tumoral
creşte rapid, invaziv, are o suprafaţă rugoasă, consistenţă neomogenă, aderenţă la
ţesuturi înconjurătoare, prezintă secreţie (mai ales hemoragică), adenopatie axilară.
 Adipomastia poate fi uneori greu de diferentiat (palpare, ecografie mamară) – mai puţin
fermă, difuză, fără structură glandulară, insensibilă.
 Ginecomastia fiziologica.
Evoluţie și prognostic
 Evoluție bună pentru cea indusă de medicamente, după sistarea Tratamentului.
 Ginecomastia fiziologică se monitorizeaza clinic (regresie de obicei spontană în 2-3
săptămâni pentru cea apărută postpartum şi în 2-3 ani pentru cea pubertară şi din
andropauză).
Tratament
 Etiologic dacă este posibil: ablaţia tumorii secretante de hCG, estrogeni, substituţie
androgenică în caz de hipogonadisme.
 Cele fiziologice sunt ținute de obicei sub observație, fără Tratament.
 Cele patologice:
Medicamentos:
o antiestrogenice, SERM: Tamoxifen (10-30 mg/zi), Raloxifen
o inhibitori de aromataza: Testolactonă
o androgeni nearomatizabili: DHT – puțin eficienți.
o în hiperprolactinemii: agonişti dopaminergici (bromocriptina, cabergolina).

116
 Chirurgical – mamoplastie de reducţie din motive estetice la pacienţii cu ginecomastie
cu evoluţie îndelungată, recidivată, refractară la Tratamentul conservator aflată în stadiu
fibrotic.

ANDROPAUZA
Axul gonadotrop funcţionează la parametri maximi între 20 şi 40 de ani. Peste 45-50 de ani se
poate constata reducerea nivelului T liber, creşterea SHBG şi FSH. Scade rata de producţie a T şi
de asemenea responsivitatea celulelor Leydig la LH. Apare o creştere graduală compensatorie a
LH. Sindromul de deficit androgenic la bărbatul vârstnic poartă numele de hipogonadism cu debut
tardiv (LOH - late onset hypogonadism), ADAM (androgen deficiency in aging male) sau PADAM
(partial androgen deficiency in aging male). Hipogonadismul parţial al bărbatului vârstnic este un
deficit gonadotrop şi testicular simultan datorat apoptozei celulelor Leydig şi unora dintre celulele
din aria preoptică medială care controlează simultan funcţia gonadotropă şi cea sexuală.
Tablou clinic:
 reducerea dorinţei sexuale, a libidoului şi a funcţiei erectile,
 modificări de dispoziţie cu reducerea activităţii intelectuale, a funcţiilor cognitive, a
capacităţii de orientare spaţială, fatigabilitate, depresie şi iritabilitate,
 tulburări ale somnului, instabilitate vasomotorie: palpitaţii, bufeuri, transpiraţii,
 diminuarea masei musculare şi a forţei musculare, creşterea masei grase, în particular
a celei abdominale,
 reducerea pilozităţii cutanate sexual-dependente şi alte modificări cutanate,
 reducerea densităţii minerale osoase, cu osteopenie, osteoporoză şi creşterea riscului
de fractură,
 poate să apară scăderea volumului şi consistenţei testiculare, ginecomastie,
 frecvent tulburări metabolice: diabetul zaharat de tip 2, sindrom metabolic şi tulburări
cardiovasculare.
Nivelul T poate fi în limite normale, iar cel al T liber sau biodisponibil scade mai evident decât
testosteronul total, LH poate fi normal sau la limita superioară a normalului/uşor crescut, uneori se
descrie oligospermie.
Tratamentul
 substituţie androgenică - de preferinţă cu preparate cu acţiune scurtă, geluri, plasturi şi mai
puţin cu cele cu acţiune prelungită, depot.
 Cancerele de prostată şi mamar reprezintă contraindicaţiile majore ale administrării T
 Monitorizarea PSA la fiecare 3 luni în primul an şi apoi, anual, hematocritului (> 54 % se
întrerupe Tratamentul până la revenirea la normal), scorului urologic pentru simptomele
hiperplaziei benigne de prostată.
 Nu este recomandată introducerea Tratamentului cu T la toţi subiecţii vârstnici cu deficit
documentat de testosteron decât în măsura în care se scontează un beneficiu care să fie
mult mai important decât riscurile şi după acceptarea de către subiect a Tratamentului în

117
 condiţiile unei informări detaliate asupra riscurilor şi beneficiilor acestuia.

OVARUL

Ovarul este un organ pereche intrapelvian cu dimensiunile de 2,5 X 2 X 1 cm şi greutatea

de 4-8 g, (variabilă în cursul unui ciclu ovarian), situat la nivelul foiţei posterioare a ligamentelor
largi. Ovarul adult este acoperit de un epiteliu germinativ de înveliş şi de o capsulă conjunctivă
subţire şi este format din două zone: corticala, la exterior, şi medulara.
 Zona corticală conţine o stromă conjunctivă în care sunt incluși foliculi ovarieni în
diferite stadii de maturaţie şi corpi albicans.
 Zona medulară conţine vasele şi nervii glandei. În apropierea hilului, locul pe unde
formaţiunile vasculo-nervoase intră în ovar, medulara conţine celule cu morfologie
asemănătoare celulelor Leydig, care produc androgeni.
Ovarul matur are ca unitate morfofuncţională foliculul ovarian care coordonează cele două
aspecte funcţionale ale ovarului:
- eliberarea câte unui ovocit matur (ovul) la fiecare 28-30 zile
- producţia de hormoni steroizi specifici: estrogeni, progesteron şi mici cantităţi de
androgeni.
Hipotalamusul joacă un rol fundamental în reglarea hormonală a femeii în perioada
reproductivă prin secreţia pulsatilă de GnRH, cu efect stimulator asupra producţiei de gonadotropi
hipofizari (LH şi FSH). La femeia adultă frecvenţa pulsaţiilor GnRH pe perioada CM variază (în faza
foliculară este de 1 pulsație la 60-90 de minute iar în cea luteală de 1 la 3-5 ore). Stimularea GnRH
în combinaţie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni (estrogenii au un efect de tip
feedback negativ în faza foliculară prin GABA şi pozitiv preovulator) generează la nivelul celulelor
gonadotrofe o secreţie fazică a LH şi FSH (bioritm lunar sau circatriginian).
Ciclul ovarian, care se desfăşoară pe o durată de 28-30 de zile, cuprinde o fază foliculară
dominată de secreţia de estrogeni şi o fază luteală dominată de producţia de estrogeni şi
progesteron, centrate de ovulaţie.Estradiolul secretat prioritar în faza foliculară a ciclului
ovarian, modulează secreţia de GnRH şi sensibilitatea hipofizei la GnRH. Această creștere a
răspunsului hipofizei la GnRH este răspunzătoare de creșterea LH preovulator.
Progesteronul este secretat prioritar de corpul galben, nivelul său seric condiţionează
scăderea frecvenței pulsaţiilor secretorii de GnRH prin creşterea concentraţiei hipotalamice
a peptide opiacee (beta-endorfina) cu efect inhibitor. Nivelul lui începe să crească preovulator
fiind responsabil cel puțin în parte de creșterea FSH și coordonarea acesteia cu vârful
preovulator de LH.
Faza foliculară este iniţiată de FSH care creşte în primele 5 zile ale ciclului şi „selectează"
un folicul dominant (privilegiat), care va suferi maturaţia completă, dintr-un stoc de foliculi
„recrutaţi”, în virtutea unui program genetic de dezvoltare incomplet elucidat. Mecanismul de
selecţie este legat de creşterea FSH dar şi de receptivitatea crescută manifestată de foliculul
dominant care secretă estrogeni. Estrogenii potenţează efectele FSH la nivelul foliculului dominant
118
şi inhibă secreţia pituitară de FSH, împiedicând dezvoltarea simultană a altor foliculi. După
selectare, FSH scade, restul programului de maturaţie foliculară derulându-se prin coordonare
paracrină. Prin cooperarea dintre celulele tecii interne si granuloase - foliculul ovarian produce şi
eliberează cantităţi mari de estrogeni, a căror concentraţie plasmatică creşte exponenţial; simultan
se produce o nouă şi scurtă creştere a FSH.
În ziua a 14-a sub influenţa descărcării medio-ciclice de LH se produc următoarele
evenimente care determină eliberarea ovocitului matur:
 activarea plasminogenului cu producţie de plasmină şi fragilizarea peretelui folicular;
 creşterea bruscă a presiunii intrafoliculare;
 stimularea prin prostaglandine a contracţiilor celulelor mioepiteliale din teaca externă
Rezultă ruperea peretelui folicular şi eliberarea ovulului, împreună cu o cantitatea de lichid
folicular. Preovulator, aproape concomitent cu "vârful" de LH există o descărcare de FSH cu rol
important în ovulaţie prin dezvoltarea de receptori de LH pe celulele tecilor ovariene, ceea ce va
asigura formarea corectă şi funcţia corpului galben. După ovulaţie are loc încărcarea cu pigment
galben - luteină (luteinizare morfologică) a tecii granuloase și secreţia de progesteron şi estrogeni
(luteinizare funcţională).
Gorpul galben atinge un maxim funcţional la 7 zile după ovulaţie (ziua 21 de ciclu).
Supravieţuirea sa depinde de mici cantităţi de LH. În cazul în care nu survine o sarcină, corpul
galben involuează; în virtutea programului său genetic care-i conferă o viaţă limitată de 14 zile şi
prin fibroză devine corp albicans.
Biosinteza de steroizi ovarieni presupune o activitate concertată a tecii interne şi a tecii
granuloase, cunoscută sub denumirea de "principiul celor două celule".
 Teaca internă prezintă receptori pentru LH şi conţine întreg echipamentul enzimatic
necesar biosintezei de androgeni, testosteron şi androstendion din colesterol.
 Teaca granuloasă prezintă receptori pentru FSH şi conține aromataza, enzima care
transformă androgenii cu 19 atomi de carbon în estrogeni cu 18 atomi de
carbon.Teaca granuloasă preia androgenii şi îi aromatizeaza generând estrogenii
care sunt eliberaţi în circulaţie
Femeia dispune de o sursă suplimentară de estrogeni, în afara celor ovarieni, rezultaţi din
conversia, aromatizarea androgenilor suprarenali în estradiol său estronă la nivelul ţesutului adipos
şi în mică măsura la nivelul ficatului şi creierului. Aceşti estrogeni reprezintă unica rezervă de
estrogeni a femeii în perioada de postmenopauză, nu pot fi controlaţi prin mecanismele fiziologice
care reglează funcţia ovariană şi depind exclusiv de masa ţesutului adipos. Estrogenii de conversie
sunt deopotrivă responsabili de protecţia faţă de osteoporoză, dar şi de riscul crescut de a dezvolta
neoplazii benigne şi maligne estrogen dependente a femeilor obeze.
Progesteronul este secretat în cantităţi reduse preovulator şi în mari cantităţi de către
corpul galben iar androgenii (androstendion, testosteron) sunt produşi de către teaca internă în
cantităţi minime

119
 În afara hormonilor steroizi, ovarul produce hormoni cu structură peptidică implicaţi în
controlul endocrin şi paracrin al funcţiei sale:
 inhibine (A şi B), cu rolul de a inhiba FSH, produse de teaca granuloasă,
 activinele A şi B, implicate în controlul paracrin al secreţiei de estrogeni.
Estradiolul circulă în plasma legat de SHBG (sex hormone binding globuline) estrogenii
liberi reprezintă numai 1,8 % din totalul estrogenilor circulanţi. Progesteronul circulă legat de CBG
(corticosteroid binding globulină), iar fracţiunea liberă reprezintă 0,65 % din cantitatea circulantă.
Androgenii circulă legaţi de SHBG şi în proporţie de 1,3 % sub formă liberă.
Estradiolul este convertit în estronă şi apoi hidroxilat la nivel hepatic în estriol sau estronă
sulfat care sunt excretaţi prin urină. Progesteronul este convertit la nivel hepatic în pregnandiol şi
apoi excretat de rinichi.
Mecanismul de acţiune a estrogenilor şi progesteronului presupune difuziunea acestor
steroizi în celula ţintă, cuplarea cu un receptor specific citoplasmatic şi translaţia complexului
estrogen-receptor sau progesteron-receptor la nivelul nucleului. Prin cuplarea la o secvenţă
specifică a ADN-ului nuclear, complexul iniţiază transcripţia şi translaţia proteinelor de structură
sau a enzimelor prin care celulele ţintă răspund la mesajul hormonal.
Estrogenii au misiunea de a dezvolta receptorii de progesteron de pe celulele ţintă ale
aparatului reproductiv, fapt care explică necesitatea secvenţei "optime" estrogen-progesteron
pentru buna funcţionare a acestuia.
Estrogenii au următoarele efecte fiziologice:
 Somatice:
 induc formarea caracterelor sexuale secundare;
 realizează caracteristicile somatotipului feminin (talie, raport musculo-adipos,
tegumente, fanere, etc.);
 asigură troficitatea OGE.
 Specifice pe tractul genital:
- dezvoltă mucoasa endometrială asigurând faza proliferativă;
- creşte volumul miometrului;
- stimulează peristaltismul tubar;
- creşte cantitatea de gleră cervicală, asigurâdu-i claritate, filanţă şi celularitate;
- proliferează mucoasa vaginală;
 Mamar:
- menţin troficitatea sânului;
- determină proliferarea stromei și ductelor mamare;
- pigmentează areolele mamare şi mamelonul.
 SNC:
 asigură starea de “bună dispoziţie”;
 stimulează ideaţia;
 cresc capacitatea de efort psihic.

120
  Metabolice:
 scad colesterolul total și nivelul seric de trigliceride;
 produc retenţie de apă şi sodiu şi măresc hidrofilia ţesuturilor;
 cresc trama proteică osoasă şi absorbţia intestinală a calciului;
 inhibă acţiunea osteoclastelor.
Progesteron are următoarele efecte:
 Specifice pe tractul genital:
- pe miometru efect antiestrogenic;
- scade excitabilitatea uterină;
- endometru cu aspect secretor;
- pe col uterin creşte vâscozitatea şi reduce volumul mucusului cervical;
- creşte în grosime mucoasa vaginală.
 Mamar:
- favorizează efectele estrogenilor;
- induce procese proliferative mai ales la nivelul acinilor glandulari.
 Nervoase:
- efect anestezic şi uşor hipnotic inducând somnolenţa;
- efect hipertermizant;
 Metabolice:
- efect slab catabolic;
- stimulează diureza şi natriureza;
- stimulează secreţia de insulină.

EXPLORAREA MORFO-FUNCȚIONALĂ A OVARULUI

 Testul Barr – evidenţiază cromatina sexuală din celulele mucoasei bucale. Normal,
corpusculul Barr este prezent în celulele sexului feminin, în proporţie de 20-80%, şi
0,4% în celulele sexului masculin;
 Cariotipul - util în diagnosticarea disgeneziilor gonadale.
 Teste de ovulaţie:
 temperatura bazală (determinată oral sau rectal, la aceiași oră) - creşte
postovulator, în momentul în care progesteronul plasmatic creşte, cu aproximativ
0,4 grade şi se menţine pe parcursul fazei luteale (platou termic).
 mucusul cervical - (glera cervicală) este un gel format din filamente de
mucopolizaliaride, apă şi cristale de NaCl. Preovulator cantitatea de apă este
maximă, mucusul cervical este foarte abundent şi prezintă filanţă şi cristalizare
specifică (datorită estrogenilor). Progesteronul determină reducerea concentraţiei
de apă şi a NaCl din mucusul cervical şi creşterea conţinutului de
mucopolizaharide, astfel mucusul devine gros, casant şi obturează colul ulerin
împiedicând complet progresiunea spermatozoizilor.
121
  examen citovaginal – urmăreşte modificările histologice şi tinctoriale ale celulelor
epiteliului vaginal, în funcţie de fazele ciclului menstrual.
 biopsia de endometru – apreciază receptivitatea hormonală endometrială, cu
modificări de tip estrogenic, proliferativ în primele 14 zile şi progestativ secretor în
ultimele 14 zile ale ciclului ovarian.
 ecografia ovariană - monitorizează dezvoltarea şi maturarea foliculilor ovarieni;
stabileşte diagnosticul în patologia tumorală ovariană.
 Dozările hormonale: prolactina, FSH, LH, E2, progesteron, testosteron
În anumite condiţii clinice se pot aplica teste dinamice pentru detectarea impregnării
hormonale sau funcţiei axului gonadotrop:
 Testul la progesteron: în caz de amenoree se administrează 2x10 mg Duphaston
(didrogesteron) timp de 10 zile. Daca endometrul prezintă impregnare estrogenică
minimă, se produce o sângerare de intensitate direct proporţională cu gradul
impregnării, la 7 -10 zile. Nu apare răspuns în cazul în care nu există estrogenizare.
Util în primă instanţa în condiţii de ambulator pentru orice amenoree secundară
(sarcină exclusă). Pozitiv în anovulaţia din SOP şi unele hiperprolactinemii.
 Testul la estro-progestative. Administrarea unei asociaţii de estrogeni şi progesteron
timp de 21 zile este urmată de sângerare atunci când endometrul este
prezent.Testul este negativ în ageneziile canalelor Muller (uter, col), sinechii uterine
şi pozitiv când există endometru stimulabil.
 Testul la clomifen: 100 mg citrat de clomifen 5 zile. Testul poate determina ovulaţie
documentată biochimic, clinic, ecografic în sindromul de ovare polichistice (SOP).
Este negativ în afectările hipotalamo-hipofizare.
 Testul la GnRH: 100 micrograme GnRH cu dozare de FSH/LH bazal, la 30 şi 60
minute . În mod normal LH şi FSH cresc de cel puţin 2 ori.Testul este pozitiv în
anomaliile hipotalamice şi negativ în cele hipofizare. În SOP, LH creşte exploziv; iar
FSH nu se modifică

HIPOGONADISMELE FEMININE

Clasificarea hipogonadismelor feminine are la bază etiopatogenia acestora și aspectul clinic

care diferă semnificativ în funcţie de momentul prepubertar sau postpubertar al deficitului :
 hipogonadisme hipergonadotrope (primare sau de cauză gonadală): prepubertare sau
postpubertare
 hipogonadisme hipogonadotrope (terţiare/hipotalamice sau secundare/hipofizare):
prepubertare şi postpubertare

Hipogonadismul feminin primar (insuficiența ovariană primară - IOP)

Mecanismele generatoare de IOP sunt accelerarea atreziei foliculare și stimularea
122
inadecvată a folicului ovarian. Insuficiența ovariană prematură (POF- Premature Ovarian
Failure) este un sindrom heterogen definit ca apariția IOP înainte de 40 de ani. În această
categorie regăsim următoarele entități clinice:
 Sindromul Turner, cu toate variantele sale citogenetice.
 Agenezia ovariană – lipsa de dezvoltare a ovarelor, de cauză necunoscută.
 Digenezia gonadală 46,XX – ovarele există dar sunt disgenezice, fiind înlocuite
cu bandelete fibroase. Lipsesc stigmatele turneriene și hipotrofia staturală.
 Digenezia gonadală 46,XY- sindromul Swyer și disgenezie gonadală mixtă
45,X/46,XY – în ambele testiculul a devenit inactiv înainte de dezvoltarea OGI
și externe iar fenotipul este feminin. Gonadele au risc de 10-30% de
malignizare datorită prezenței cromozomului Y și este indicată extirparea lor.
 Anumite forme de CAH: deficitele de StAR (cu ICSR severă), 17-hidroxilază
(asociază HTA, hipokalemie și infantilism sexual); deficitul de aromataza (cu
virilizarea concomitentă a mamei pe perioada sarcinii).
 Translocații, deleții submicroscopice sau polisomii (47,XXX sau alte variante)
ale cromozomului X.
 Purtătoarele premutației în gena FMR1 (răspunzătoare de apariția sindromului
X fragil) – se estimează că 10-20% din femeile cu POF au numărul de repetări
de tip CGG din promotorul acestei gene cuprins între 55 și 200 (premutație).
 Iatrogenia sau expunerea la toxine (agenți alchilanți, fumat), radiații, infecțiile
virale (citomegalovirus, virusul urlian), ovarectomia bilaterală.
 IOP autoimună – apare mai ales în contextul sindroamelor autoimune
pluriglandulare tipul I și II, când se poate asocia cu afecțiuni tiroidiene sau
ICSR autoimune. Terapia imunosupresivă poate restaura funcția ovariană în
rare cazuri.
 Galactozemia – prin efect toxic determinat de metaboliții galactozei.
 Sindromul ovarelor rezistente- entitate controversată, în care sunt probail
afectați receptorii gonadotropinelor la nivel ovarian (mutații ale receptorului
FSH s-au descris în câteva cazuri). Biopsia ovariană poate evidenția foliculi
ovarieni primordiali numeroși, opriți din evoluție.
Manifestări clinice
Examenul clinic general – morfograma – apreciază talia, perimetru toracic, raporturile dintre
anumite distanţe (pubis-sol; pubis-vertex) şi diametre (bitrohanterian, biacromial) înscriindu-le într-
un grafic şi raportându-le ulterior la o morfogramă standard. Trebuie efectuat examen senologic
(stadii Taner B1-B5) și examinarea pilozităţii pubiene (stadii Taner P1-P5).
Prepubertar se descrie:
o frecvent habitus eunucoid: talie înaltă pe seama membrelor inferioare, saltul de
creştere pubertar mediat de estrogeni eşuează, platourile epifizare ale oaselor lungi
continuă să crească sub influenţa IGF-1 şi a altor factori de creştere,

123
 o amenoree primară,
o amastie sau hipomastie,
o pilozitate rară/absentă, subţiată la nivel axilar sau pubian,
o OGE rudimentare, infantile (vulva, vagin, clitoris),
o malformații congenitale sau stigmate turneriene.
Deficitul de estrogeni postpubertar se caracterizează prin conservarea morfotipului feminin
normal, dar:
 involuţia de intensitate variabilă a caracterelor sexuale primare (organe genitale) și
secundare,
 diminuarea libidoului și disfuncție sexuală,
 deficit energetic,
 tulburări de ciclu menstrual (bradi-, oligo- și hipomenoree sau amenoree secundară)
 anovulație cronică și infertilitate,
 tulburări psihice și vegetative: bufeuri de căldură, transpiraţii, valori tensionale
oscilante.
Explorări paraclinice și de laborator
Se vor efectua:
 testul Barr, cariotip.
 E2 este scăzut, gonadotropinele crescute
 ecografie ovariană și uterină - obligatorie în disgeneziile ovariene.
 în cazuri selecționate și: anticorpi antiovarieni, TSH, fT4, Atc anti TPO, cortizol bazal și
stimulat, VSH, glicemie, calcemie și fosfatemie (excluderea unei patologii autoimune).
 determinarea DEXA se impune în hipogonadisme indiferent de etiologie.
 dozarea 17-cetosteroizilor urinari, DHEA, pregneneolonului - rezervată pentru investigarea
sindroamelor adreno-genitale congenitale (defecte enzimatice ale steroidogenezei în
corticosuprarenale şi/sau gonade).
Diagnosticul diferențial
Determinarea concentraţiilor bazale de E2, FSH şi LH permit diagnosticul diferenţial între
un hipogonadism primar (E2 scăzut, FSH şi LH crescute) de unul central (E2 scăzut, FSH, LH
scăzute sau normale, inadecvat). Diagnosticul diferențial trebuie să includă toate cauzele de
amenoree primară și secundară.
Tratament
Hipogonadismele primare beneficiază de Tratament de substituție cu estro-progestative.
În formele prepubertare se urmărește dezvoltarea caracterelor sexuale secundare prin:
 administrare progresivă, începînd cu doze reduse de estrogeni (2 apoi 5, 10 și respectiv
20 mcg etinilestradiol/zi timp de 6-12 luni fiecare)
 introducerea unui progestativ (Didrogesterone, Utrogestan, Drospirenona) 10-14
zile/lună administrat ciclic odată cu apariţia menstruației.
 ulterior, preparate estro-progestative standardizate de tipul anticoncepționalelor (ACO)

124
 sau a celor folosite în terapia de substituție estro-progestativă (HRT) din menopauză.
Tratamentul este indicat de obicei până la vârsta de 45-50 de ani, în scopul prevenirii
complicațiilor cardio-vasculare și osoase generate de absența estrogenilor. Riscul de
cancer mamar nu este mai mare decât al femeilor cu ovare funcționale.

Hipogonadismul feminin hipogonadotrop

În această categorei sunt incluse cauzele hipotalamice congenitale sau dobândite:
o Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat – de 5
ori mai rar la fete, apare prin absenţa secreţiei de GnRH de la nivelul neuronilor
hipotalamici sau un defect de acţiune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaţii
ale receptorului său. Creşterea în copilărie este normală, dar la pubertate – se
dezvoltă un habitus eunucoid cu talie înaltă.
o Sindromul Kallman- De Morsier - hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau
hiposmie ca urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv.
o Mutaţii ale leptinei sau ale receptorului leptinei – determină hiperfagie, obezitate
şi hipogonadism central.
o Sindroame ce asociază retard mental: Sindromul Prader-Willi, Sindromul
Bardet-Biedl – vezi capitolul hipotalamus.
o Amenoreea hipotalamică funcțională.
o Formele dobândite aparute în contextul unor leziuni centrale hipotalamice
inflamaţii, traumatisme, tumori (cel mai frecvent craniofaringiom), intervenţii
chirurgicale, afecțiuni infiltrative, iradiere.
Cauzele hipofizare:
o Insuficienţele hipofizare prin deficite combinate de cauză genetică –mutații ale
HESX1, Prop-1.
o Deficit selectiv de FSH – apare rar, prin mutații ale genei FSH.
o Formele dobândite aparute în contextul unor leziuni centrale hipofizare:
inflamaţii, traumatisme, tumori, intervenţii chirurgicale, afecțiuni infiltrative,
iradiere.
o Hiperprolactinemia, indiferent de cauză (funcționale sau prin micro- sau
macroadenom hipofizar). Prolactina are un efect dublu: inhibă aromatizarea
androgenilor ovarieni, scăzând nivelul estradiolului, precum şi activitatea
corpului galben, diminuând producerea de progesteron dar totodată perturbă
secreţia de LH şi FSH la nivel central prin inhibarea directă a GnRH.

Manifestări clinice
În formele congenitale caracterele sexuale primare sunt rudimentare. Pubertatea se instalează
tardiv sau este absentă. Poate coexista cu deficit de GH şi TSH (nanism + hipotiroidie centrală). La
pubertate se dezvoltă în mod constant un habitus eunucoid. Restul manifestărilor sunt comune cu

125
hipogonadismul primar.

Explorări paraclinice și de laborator

Nivelele E2 sunt reduse şi ale gonadotropinelor normale sau reduse, prolactina poate fi
crescută. Testele dinamice cu GnRH și clomifen pot oferi informații asupra cauzei deficitului,
hipofizare sau hipotalamice. Este necesară evaluarea completă adeno- şi neurohipofizară, neuro-
oftalmologică şi imagistică (RMN) și investigarea altor tropi hipofizari.
Tratament
 etiologic – acolo unde este posibil (agoniști dopaminergici în hiperprolactinemii, intervenții
chirurgicale pentru extirparea tumoriilor etc)
 HRT asemănător celor descrise la IOP
 Dacă pacienta doreşte o sarcină: gonadotropine menopauzale sau FSH recombinant 75 -
150 UI timp 10-15 zile şi hCG 10000 UI sau administrare pulsatilă a GnRH.

SINDROMUL PREMENSTRUAL (PMS) ȘI INTERMENSTRUAL

Femeile, în decursul perioadei reproductive, pot prezenta în faza luteală tardivă o serie
întreagă de manifestări fizice și comportamentale care a primit denumirea de sindrom
premenstrual (PMS), având un caracter autolimitat în majoritatea cazurilor. O forma exacerbată a
acestui sindrom, cu prevalență de 3-5% în populația generală, poate necesita Tratament de
specialitate psihiatric și se numește afecțiune disforică premenstruală (PMDD - premenstrual
dysphoric disorder).
PMS se manifestă prin apariția următoarelor semne și simptome, cu 7-10 zile înainte de
sângerarea menstruală și care se remit la 2-3 zile după:
 depresie, stare de încordare, anxietate dar și sensibilitate exagerată cu plâns facil,
 somnolență sau insomnie,
 furie nejustificată, exacerbarea stărilor conflictuale,
 scăderea interesului pentru activitățiile uzuale, dificultăți de concentrare, tulburări de
memorie,
 letargie, oboseală cronică, lipsă de energie,
 palpitații, oscilații tensionale,
 cefalee, mastodinii sau senzație de tensiune mamară, balonări, acnee, creștere în
greutate, dureri articulare și musculare.
O proporție însemnată din cazuri au cicluri menstruale regulate, la cele cu bradimenoree sau
tahimenoree, examenul ginecologic și endocrinologic este necesar.
Nu se cunoaște cu exactitate cauza acestui sindrom dar se discută despre implicația
estrogenilor și progestronului și a oscilațiilor lor în decursul CM care poate afecta serotonina
(redusă în faza luteală comparativ cu cea foliculară) sau GABA.
Sindromul intermenstrual apare la mijlocul ciclului, odată cu ovulația, fiind mai redus în

126
intensitate și durată dar cu manifestări similare cu PMS și se poate asocia cu mici sângerări
(spoting).
Tratamentul PMS constă din administrarea de:
 progestative 10 zile/lună, între zilele 16-25 ale CM – Utrogestan, Duphaston;
 ACO;
 cei mai eficienți sunt considerați inhibitorii recaptării serotoninei (SSRI) – fluoxetina,
sertralina, citalopram sau anxioliticele benzodiazepinice –alpazolam, administrate ciclic;
 AINS în caz de dureri, diuretice (Spironolactona).

SINDROMUL OVARELOR POLICHISTICE (SOP)

SOP este una dintre afecțiunile endocrine cele mai frecvente, prevalența sa, estimată între 1,5
si 20% (in medie 6%) din populația feminină, fiind in continuă creștere în ultimele decenii.
Sindromul are debut peripubertar, caracterizându-se în principal prin anovulație cronică și
hiperandrogenism, exprimate clinic prin fenomene de androgenizare, dereglări ale ciclului
menstrual si infertilitate. La aceste elemente se poate asocia obezitate in aproximativ 50% dintre
cazuri.
Etiopatogenie si fiziopatologie
Polimorfismul simptomatic din sindromul ovarelor polichistice sugerează existenţa mai multor
mecanisme fiziopatologice şi, ca atare diferite surse etiopatogenice. Sunt antrenate în procesul de
formare a chistelor ovariene, modificări genetice, hipotalamusul şi hipofiza, pancreasul endocrin,
corticosuprarenalele şi desigur, ovarele. Este dificil de stabilit mecanismul iniţiator şi modalitatea
prin care ovarul este constrâns la transformarea chistică a foliculilor săi.
Factorii genetici incriminați sunt reprezentați de modificări (polimorfisme) ale unor gene ce
codifică proteine sau enzime implicate în acțiunea și reglarea gonadotropinelor, insulinei,
androgenilor, metabolismul energetic sau enzime ce participă în steroidogeneză (de exemplu CYP
11, gena insulinei, receptorului androgenic etc).
Hiperandrogenismul este indus de hipersecreţia androgenică a ovarelor, parţial şi a
corticosuprarenalelor datorită activităţii crescute a enzimei 17, hidoxilază/17,20-liază şi a altor
enzime implicate în biosinteza androgenilor.
Sindromul ovarelor polichistice determină următoarele modificări:
1. creşterea testosteronului liber şi androstendionului, secundar creşterii androgenilor
ovarieni;
2. scăderea sex-hormone binding globuline (SHBG), consecutiv creşterii hormonilor
androgeni;
3. creşterea moderată a prolactinei, prin scăderea concentraţiei SHBG;
4. creșterea estradiolului liber şi estronei datorită conversiei crescute a androgenilor în
ţesutul adipos;

127
 5. alterarea amplitudinii şi frecvenţei pulsurilor de GnRh, favorizând secreţia de LH, cu
FSH normal sau uşor scăzut, determinând inhibarea maturării foliculilor ovarieni;
6. prezenţa de multipli foliculi mici, atrezici şi a stromei androgen secretante determină un
mediu local hiperandrogenic ce favorizează anovulaţia;
7. apariţia unei rezistenţe la insulină, cu hiperinsulinism consecutiv.
Sub aspect fiziopatologic independent de cauza primară a afecţiunii, aceasta are tendinţa de a
se perpetua în cerc vicios până la intervenţia terapeutică.Figura nr.5.
Manifestări clinice
 Tulburări de ciclu menstrual de tip bradimenoree/amenoree secundară, cu posibilitatea
apariţiei sângerărilor uterine disfuncţionale;
 Sindromul premenstrual apare la o treime din femeile cu SOP;
 Anovulaţie cronică cu infertilitate secundară;
 Semne de hiperandrogenism: hipertricoză – pilozitate cu densitate crescută care nu
depăşeşte zonele de distribuţie normală a pilozităţii, hirsutism – intensificarea densității
părului și depășirea arelaului normal de distribuție, virilismul pilar - prezenţa unei
pilozităţi excesive pe zonele în care aceasta este de regulă minimă sau absentă la
sexul feminin (buza superioară, submentonier, pretragian, presternal, periareolar, linia
alba supra- si subombilical, regiunea sacrată, coapse); acneea – afectează mai ales
faţa, spatele, umerii şi decolteul; alopecia - de tip masculin consta în rărirea difuză a
pilozităţii capilare, mai predominent în vertex și adâncirea golfurilor frontale;
androgenizarea fenotipului: în sindromul de virilizare din SOP pot apărea modificări ale
scheletului (creșterea diametrului biacromial) și dispoziției stratului adipos (care
interesează în special abdomenul și nu fesele si șoldurile cum este caracteristic femeii)
dar și dezvoltarea mușchilor, cu forță musculară crescută. Virilizarea tegumentelor: sub
acțiunea androgenilor tegumentele capătă un aspect masculin devenind groase, mai
aspre, lipsite de catifelare si elasticitate, grunjoase. Virilizarea vocii: datorită hipertrofiei
corzilor vocale, vocea devine mai joasă, cu tonalități grave, baritonale, conferind o
coloratură forte, agresivă femeii respective. Virilizarea organelor genitale externe
consta in hipertrofia clitoridiană și a labiilor mari.
 Obezitatea: de regula moderată, paniculul adipos fiind depus, în aproximativ 75% din
cazuri tronco-abdominal. Se corelează pozitiv cu intensitatea semnelor de
hiperandrogenism, amploarea dereglărilor de ciclu menstrual și infertilitatea.
 Acanthosis nigricans.
 Sindromul psihocomportamental manifestat prin:
o tulburări de tip nevrotic – depresiv, consecința aspectului inestetic;
o tulburări de psihoandrogenizare - comportament agresiv, combativ, creşterea
iniţiativei etc.

128
 Infertilitate

Acnee, Hirsutism Hiperplazie

endometrială
Anovoluţie cronică Tulburări menstruale

Tulburări
metabolice
Ovar
polichistic
Hiperandrogenie Producţie persistentă de
estrogeni

LH FSH

Obezitate
Insulinemia

Androgenii stimularea celulelor tecale

adrenali Androgenii ovarieni
Oprirea în dezvoltare a foliculilor

Figura nr. 5. Simptomatologia și complicațiile SOP

Explorări paraclinice și de laborator
 Testosteron plasmatic total și liber crescut;
 LH-ul poate fi crescut cu FSH normal/scăzut, raportul LH/FSH poate fi peste 2,5-3;
 SHBG scăzute;
 Estrogenii sunt în general în limite normale (creşte raportul E1/E2);
 Progesteronul este scăzut datorită anovulaţiei cronice;
 Hiperprolactinemie (în 30% din cazuri);
 17-OH progesteronul este normal;
 DHEA şi androstendionul pot fi moderat crescuţi;
 Indicele IR (rezistenţă la insulină= glicemie X insulină/25 ) este crescut în 50% din
cazuri, în aceste situaţii testul de toleranţă la glucoză TTGO indică scăderea
toleranţei la glucoză sau chiar diabet zaharat.
Ecografia transvaginală evidenţiază:
o Creşterea în volum a ovarelor;
o 8-12 microchiste (au diametrul de 2-8 mm) dispuse la periferia ovarului
(aspect de mărgele înşirate);
o Stromă hiperplazică;
o Absenţa foliculilor maturi la mijlocul ciclului menstrual;
o Hiperplazie endometrială.
Criteriile de încadrare în diagnosticul de SOP prevăd prezența a cel puțin două modificări din
următoarele trei:
 Oligo- sau anovulaţie,

129
  Semne clinice sau biochimice de hiperandrogenism,
 Aspect ecografic de ovare polichistice.
Diagnostic diferențial
 Anovulația si amenoreea din leziunile primare ovariene (FSH crescut, estrogenii
scazuti).
 Disfuncții hipotalamo-hipofizare cu amenoree/ anovulatie.
 Sindrom Asherman (sinechie uterina – dozari hormonale în limite normale, lipsa de
răspuns la testul cu estroprogestative).
 Hipeplazia adrenal congenitală (CAH).
 Tumori ovariene sau CSR (sindrom Cushing) androgen secretante.
 Virilismul pilar iatrogen – administrare de medicamente (progestative, fenitoină,
diazoxid, metirapon etc).
 Hirsutism idiopatic.
Evoluție, complicații și prognostic: Insulinorezistenţa, hiperinsulinemia, hiperandrogenimul şi
anovulaţia cronică determină riscuri pe termen lung la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice
netratate:
o scăderea toleranţei la glucoză;
o diabet zaharat tip II;
o alterarea metabolismului lipidic cu ateroscleroză și sindrom metabolic;
o scăderea fibrinolizei şi a capacităţii de dilatare a vaselor sangvine, creşterea factorului
inhibitor al activării plaminogenului 1 (PAI-1), poate favoriza astfel apariţia
complicațiilor cardio-vasculare: cardiopatie ischemică, infarct miocardic;
o steatoză hepatică;
o apnee obstructivă de somn;
o adenocarcinom endometrial.
Tratament
Scopurile terapiei se concentrează pe 2 aspecte: ameliorarea simptomelor (menstrele
neregulate, acneea, hirsutismul) și prevenirea sau minimalizarea complicațiilor de durată, care pot
să apară la vârsta adultă (infertilitate, cancer endometrial, HTA, diabet zaharat, hiperlipemie,
complicații cardiovasculare, AVC).
Paciente cu anovulație care urmăresc o sarcină:
 Regim igieno-dietetic cu scăderea indicelui de masă corporală sub valoarea de 30;
 Ovulația poate apărea ca răspuns la clomifen citrat 50-100 mg/zi - 5 zile/ciclu
menstrual în faza foliculara, cu o rată de succes de 75% din punctul de vedere al
inducerii ovulației, și de 35-40% din punctul de vedere al sarcinii. Risc de apariție a
sindromului de suprastimulare ovariană la cure repetate.
 Agenții care cresc sensibilitatea la insulina. Din aceasta clasa de substanțe, cel mai
utilizat si cel mai studiat compus medicamentos este Metforminul (3-4X500 mg/zi).
Produc o reducere a testosteronului, ameliorarea insulinei à jeun, creșterea SHBG,

130
 scăderea indicelui de masă corporală, precum și o ameliorare a acneei și
hirsutismului. Reacțiile adverse frecvente: grețuri, diaree, disconfort abdominal și
acidoza lactică (rar). Din aceași clasă de substanțe se utilizează și tiazolidindionele:
Pioglitazona sau Rosiglitazona. Pot determina creștere în greutate.
 Admministrarea pulsatilă de GnRH –cu rezultate controversate.
 Alte terapii: utilizarea gonadotropinelor umane, diatermia ovariană laparoscopică.
 Rezecția cuneiformă ovariană este rezervată cazurilor la care alte mijloace
terapeutice nu au dat rezultate eficiente sau la care nivelul ridicat al androgenilor
serici sau dimensiunile ovariene ridică suspiciunea unei tumori ovariene.
Experimental, se practică„ ablația prin laser sau electrocauter a chisturilor ovariene
(drilling ovarian).
 Fertilizare in vitro.
Paciente cu tulburari de ciclu menstrual, hirsutism, care nu urmăresc o sarcina:
 Terapia estroprogestativă cu contraceptivele orale (ACO) inhibă secreția de FSH si
LH, scăzând testosteronul liber plasmatic, reduc nivelul de DHEAS, cresc nivelul de
SHBG și au efecte protectoare pe endometru, reglând menstrele. Acestea au și
eficacitate bună în ameliorarea acneei și parțial și a virilismului pilar. Diane 35 este
contraceptivul de elecție la femeile cu SOP și acnee. Dezavantajul major al ACO
este timpul îndelungat necesar instalării eficacității terapeutice. Contraindicații
absolute: sarcina, accidente trombembolice sau AVC în antecedente, tumori
estrogen dependente, hipertrigliceridemie, sângerări uterine nediagnosticate, boli
hepatice active, la femeile peste 35 de ani, fumătoare.
 Pacientele la care Tratamentul substitutiv estro-progestativ este contraindicat vor fi
tratate numai prin substituție progesteronica (de exemplu medroxiprogesteron
acetat, 5-20 mg/zi, 10 zile).
 Ciproteronul acetat (combinat cu estradiol în Diane 35 sau Androcur 25-100 mg în
primele 10 zile ale Tratamentului cu ACO), un antiandrogen, cu efect progestativ.
Este eficient în 50-75% din cazurile de hirsutism.
 Spironolactona, un diuretic slab, inhibă biosinteza androgenilor.
 Inhibitorii 5-alfa-reductazei tip 2 - Finasterida 5 mg/zi
 Flutamida, antagonist nonsteroidian al receptorului androgenic, cu risc hepatotoxic,
se administrează în doze de 125 mg/zi
 Agoniștii si antagoniștii de GnRH au aplicații clinice și în hirsutism. Ei supreseaza
gonadotropinele și secreția steroidică gonadică. Aplicați topic, au efecte
antiandrogene de potență medie.
 Adițional - antiacneice clasice: benzoil peroxid topic, antibiotice topice sau
sistemice, retinoizi topici (Roaccutane). Izotretinoinul se poate utiliza la femei numai
asociat cu mijloace contraceptive eficiente pentru a preveni efectele teratogene.

131
  Alopecia androgenică se ameliorează prin Tratament combinat cu spironolactonă
sau minoxidil topic, asociate cu ACO.
Pacientele aflate în Tratament pentru SOP trebuie consultate inițial la 3-6 luni, apoi la
fiecare 6 luni, pentru a încuraja complianța pacientei la Tratament și pentru a monitoriza efectul
terapiei antiandrogenice. Trebuie încurajată reducerea în greutate, efortul fizic și trebuie observate
efectele asupra metabolismul lipidic și glucidic și monitorizată tensiunea arteriala.

MENOPAUZA

Etiopatogenie
Menopauza este o etapă fiziologică în ciclul biologic natural al femeii. Semnifică oprirea
definitivă a menstruaţiei ca urmare a pierderii activităţii foliculare ovariene. Prin convenţie,
diagnosticul se pune retrospectiv după o perioadă de 12 luni de amenoree; mai corect se poate
diagnostica după 3 luni de absenţă a răspunsului la administrarea de progesteron sau
derivaţi. Vârsta medie de instalare a menopauzei, este de 50-51 ani cu limite între 42 și 60
ani, dependent de rasă, dar fără a fi influențată de vârsta menarhei, paritate, condiţii socio-
economice şi fără a se fi modificat în ultimul secol. Deşi observaţiile clinice sugerează apariţia
menopauzei la mamă şi fiică în jurul aceleiaşi vârste, studii largi nu demonstrează acest lucru.
Terminologie:
Tranziția menopauzală începe cu variațiile în lungimea ciclului menstrual (CM) și creșterea
FSH și se încheie cu ultima mentruație. Are două stadii:
 Timpuriu: cu diferențe mai mari de 7 zile în lungimea normală a CM de 21-35 de
zile;
 Tardiv: intervalul de amenoree ≥ 60 zile. Pot apărea bufeurile sau valurile de
căldură.
Perimenopauza include perioada de tranziție și primele 12 luni de la ultima
menstruație. Pentru majoritatea femeilor perimenopauza începe în jurul vârstei de 45-48 ani.
Postmenopauza are de asemenea două stadii:
 Timpuriu - primii 5 ani de la ultima menstruație, se caracterizează prin scăderea și
mai marcată pînă la a fi completă a funcției ovariene și accelerarea pierderii de
masă osoasă. Majoritatea femeilor au în continuare manifestări clinice.
 Tardivă – după cei 5 ani și pînă survine decesul.
Menopauza precoce este o insuficienţă ovariană prematură, modificările hormonale şi
clinice apărând înainte de 40 de ani. Condiţii patologice asociate cu instalarea precoce a
menopauzei sunt: boli autoimune ale ovarului, anomalii genetice, rezistenţa ovariană la
gonadotropi, postiradiere, chimioterapie. De asemenea menopauza chirurgicală este cea care
apare după ovarectomie bilaterală, cu sau fără histerectomie.
Stilul de viaţă şi factorii de mediu posibil implicaţi în favorizarea instalării menopauzei
precoce ar putea fi: fumatul, dieta vegetariană, altitudinile înalte.

132
 Principalul mecanism patogenic al menopauzei este pierderea rezervei de foliculi
primordiali din ovar (prin apoptoză – moarte celulară programată genetic), cu atingerea unui
prag critic, moment la care apare o accelerare a depleției foliculare. Conform unui model
matematic, când numărul ovocitelor atinge aproximativ 25 000 (în medie, în jurul vârstei de
37,5 ani) apare o scădere exponențială a lor prin accelerarea pierderii.
Din punct de vedere endocrin există 3 faze:
 Perimenopauza- exces relativ de estrogeni prin lipsa progesteronului,
 menopauza cu deprivarea de estrogeni,
 postmenopauza.
În perimenopauză receptivitatea foliculilor ovarieni la gonadotropi scade, ceea ce
determină reducerea producţiei de progesteron din faza luteală și inhibină B, cu creşterea
consecutivă a FSH-ului şi apoi LH-ului. Pe măsură ce atrezia foliculară se accentuează, nivelul
de estradiol variază foarte mult, cu valori extrem de ridicate sau foarte scăzute.
M a t u r a r e a foliculară fiind deficitară nu mai are loc ovulaţia; apar ciclurile anovulatorii
cu o fază foliculară scurtă, deficit de progesteron, hiperestrogenism relativ şi tahimenoree.
Sângerările uterine disfuncţionale din perimenopauză sunt rezultatul ciclurilor
anovulatorii cu fază foliculară lungă, hiperestrogenism, absenţa progesteronului; apare
hiperplazia endometrială şi menometroragii. Mastopatiile benigne se pot exacerba. Ulterior
odată cu scăderea semnificativă a sintezei de estradiol se instalează amenoreea secundară.
În postmenopauză producţia de estrogeni nu este oprită complet. Androstendionul
sintetizat de corticosuprarenale şi de stroma ovariană sub influenţa nivelelor crescute de LH,
este convertit la nivelul ţesutului adipos, prin aromatizare, în estronă. Din estronă prin conversie
periferică se formează cantităţi mici de estradiol. Astfel se explică de ce deficitul de
estrogeni este mai puţin sever la femeile obeze acestea fiind mai predispuse la cancer de
endometru.
Mecanismul tulburărilor de tipul „valurilor de căldură” implică scăderea bruscă a
concentraţiei estrogenilor circulanţi care alături de deficitul de progesteron determină:
 scăderea activităţii opioidelor endogene,
 activarea sistemului catecolaminic central,
 eliberarea unor neuropeptide.
Modificările neuroendocrine se asociază cu o dereglare a mecanismelor de
termoreglare centrală afectând activitatea neuronilor secretanţi de GnRH şi a activităţii
neuronilor adiacenţi din centrul termoreglator (cu resetare în jos a punctului de reglare a
termostatului hipotalamic).
Scăderea estrogenilor modifică sinteza neurotransmiţătorilor de tipul serotoninei şi
noradrenalinei, ceea ce ar putea explica apariţia la menopauză a anxietăţii şi fenomenelor
depresive.
În postmenopauză deficitul de estrogen este implicat în apariţia unor modificări în:

133
  metabolismul lipidic - creşterea colesterolului, a LDL colesterolului cu scăderea
receptorilor LDL, scăderea HDL;
 metabolismul glucidic - creşterea rezistenţei periferice la insulină;
 hemostază şi fibrinoliză - creşterea fibrinogenului şi a factorului VII, scăderea
antitrombinei.
Toate aceste modificări au un efect aterogen, explicând creşterea incidenţei cardiopatiei
ischemice şi a riscului de infarct de miocard sau accident vascular cerebral.
Deficitul de estrogen poate determina pierderea masei osoase prin creşterea excreţiei
urinare de Ca, reducerea absorbţiei intestinale de Ca şi creşterea turnover-ului osos.
Manifestări clinice
1. Precoce
 Tulburări de ciclu menstrual - preced cu mai mulţi ani instalarea menopauzei, au o
durată de la câteva luni până la câţiva ani. Se caracterizează prin:
o cicluri menstruale la intervale neregulate între 20 şi 60 de zile,
o modificări ale fluxului menstrual, hipomenoree uneori menometroragii,
o anovulaţie cu infertilitate,
o sindrom premenstrual prin hiperestrogenism
 Simptome vasomotorii= complexul de semne şi simptome vegetative,
frecvent întâlnit (75%), dominat de valuri de căldură episodice numite uneori
”bufeuri”. Sunt precedate de o senzaţie de tensiune intracraniană urmată de
senzaţia de căldură la nivelul capului, gâtului şi în partea superioară a
toracelui, ce difuzează în întreg corpul după care se instalează transpiraţii
profuze. Adesea se însoţesc de palpitaţii şi cefalee. Apar epi sodi c, d urează
între 1 și 5 minute, sunt repetitive (cu frecvență variabilă: odată la 30 min
până la 1-2/săptămână). Apariţia şi persistenţa tulburărilor vasomotorii are
particularităţi individuale; la 20% din femei dispar după 1 an, la 25-50% din
femei pot persista şi după 5 ani. Cu cât scăderea estrogenilor circulanţi se
instalează mai brutal, fenomenele sunt mai accentuate, fiind dramatice în
menopauza chirurgicală.
 Modificări atrofice genitourinare - deficitul de estrogeni determină scăderea
elasticităţii vaginale, reducerea secreţiei de mucus cervical şi atrofia epiteliului
vaginal şi uretral; poate să apară vaginita atrofică cu dispaurenie, cistita atrofică
cu micţiuni imperioase, frecvente, uneori incontinenţa de efort şi infecţii urinare.
 Virilism pilar și modificări ale pielii – aceasta pierde din conținutul în apă și
elastină, cu favorizarea fenomenelor de îmbătrânire.
 Tulburări psihoafective - anxietatea, iritabilitatea, insomniile, stările depresive,
scăderea puterii de concentrare şi în general o scădere a încrederii de sine - se
datorează unui complex de factori: endocrini, biologici, sociali, culturali.

134
 Specificitatea tulburărilor psihologice, cognitive şi de comportament este
controversată.
2. Tardive - apar la 10-15 ani de la debutul insuficienţei ovariene. Creșterea ponderală
treptată și redistribuirea țesutului adipos care devine predominant la nivel visceral
se asociază unui sindrom dislipidemic, cu efect aterogen, având ca urmare creşterea
riscului de cardiopatie ischemică, AVC. Accelerarea pierderii masei osoase, mai ales la
femeile cu factori de risc, determină apariția osteoporozei.
Investigaţii paraclinice și de laborator
 Iniţial în perioada ciclurilor anovulatorii: scăderea nivelului progesteronului şi al
inhibinei;
 Creşterea gonadotropilor, î n special FSH>50 U/L; sunt necesare determinări
repetate, deoarece secreţia gonadotropilor are ritm ultradian;
 Estradiolul este scăzut, sursa principală rămâne conversia periferică a estronei.
Nivelul seric al estradiolului este 10-20 pg/ml;
 Raportul estronă/estradiol este crescut ;
 DHEA scade cu vârsta, androstedionul şi testosteronul rămân relativ constante
până tardiv în postmenopauza. Androgenii sunt aromatizati în ţesuturi (mai
ales cel adipos) în estrona. În final scade nivelul tuturor androgenilor.
 Raportul androgeni/estrogeni este crescut comparativ cu premenopauza ceea
ce explica excesul relativ de androgeni în menopauza și virilsimul pilar.
Diagnosticul diferenţial
Diagnosticul pozitiv este sugerat de manifestările clinice: bradimenoree, amenoree,
valuri de căldură (hot flushes), tulburări neuropsihice, modificări trofice genitourinare şi
confirmat de valorile crescute ale FSH >50 U/L şi scăzute ale estradiolulului. Celelalte
cauze de amenoree secundară, hipertiroidia și tireotoxicozele, feocromocitomul, sindromul
carcinoid trebuie excluse.
Tratament
Mijloacele terapeutice sunt:
 medicaţia simptomatică se adresează tulburărilor neurovegetative (Clonidina 0,4 mg/zi, β
alanina), anxios-depresive ce acompaniază această perioadă (anxiolitice – alprazolam,
medazepam; - antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină,); se mai pot
folosi și Gabapentina – antiepileptic în doze de 3X 300 mg/zi, Veralipride – antagonist
dopaminergic.
 medicaţia hormonală (terapie hormonală de substituţie - HRT).
Progestativele sunt indicate în perimenopauză, în perioada tulburărilor de ciclu
menstrual. Se administrează timp de 10-12 zile/lună din a 15-a zi a ciclului menstrual.
Preparate: Medroxiprogesteron acetat 5-10 mg/zi; Didrogesterone – Duphaston 10-20
mg/zi;Progesteron natural micronizat - Utrogestan 100 mg/zi, Drospirenona, cu efect
antiandrogenic și antimineralocorticoid

135
 Estrogenii naturali se pot administra oral (Estrofem 1-2 mg, Premarin 0,625 mg),
transdermal, implant subcutan (Riselle) sau local vaginal sub formă de creme sau ovule
(Ovestin cu 0,5 mg estriol) în modificările atrofice genito-urinare. Se asociază un progestativ în
mod continuu sau sau în regim ciclic.
În cazul femeilor histerectomizate nu este necesară asocierea progestativului, iar
administrarea se poate face şi transdermal (Climara, Estraderm TTS) având ca beneficiu
şuntarea pasajului hepatic cu fixarea directă a estrogenilor pe celulele ţintă.
HRT a reprezentat terapia cea mai utilizată în Tratamentul osteoporozei mai multe decenii,
estrogenii influenţând pozitiv atât metabolismul osos, cât şi cel al calciului, osteoblastele şi
osteoclastele conţinând receptori pentru estrogeni.
Tratamentul cu estrogeni este contraindicat la femeile cu peste 10 ani de menopauză
deoarece cresc riscul de complicaţii tromboembolice prin mobilizarea plăcii de aterom. HRT nu se
mai folosește în prevenția primară sau secundară a afecțiunilor cardiovasculare !!
HRT s-a asociat cu apariția unor complicaţii grave care au fost demonstrate într-o serie de
studii internaţionale vaste (WHI, lansat în 1991), pe zeci de mii de femei în postmenopauză, studii
care au fost întrerupte mai devreme datorită acestor complicaţii. Dintre ele se numără:
-agravarea afecţiunilor cardiovasculare (coronare),
-complicaţii tromboembolice cu accidente vasculare,
-creşterea riscului de cancer mamar,
-creşterea riscului de cancer endometrial .
Contraindicaţiile HRT:
-afecţiunile cardiovasculare coronariene, HTA,
-hemoragiile genitale de etiologie necunoscută, hiperplazia endometrială,
-cancerul mamar, antecedentele heredocolaterale de carcinom mamar,
-afecţiuni vasculare periferice (varice, tromboflebite),
-boli hepatice active,
-orice tip de cancer estrogeno-dependent.
HRT se indică numai după o evaluare clinică şi paraclinică amănunţită a pacientei (examen
ginecologic, mamografie, ecografie mamară, examen angiologic etc.), iar în timpul Tratamentului
se impun controale periodice amănunţite de cel puţin 2 ori pe an. Durata Tratamentului trebuie să
fie scurtă (6 luni – 1 an); singurele indicațiile la ora actuală sunt: tulburările de ciclu menstrual
din perimenopauză, tulburările vasomotorii severe şi cele de tip atrofic genitourinar.
Alte preparate folosite în menopauză :
 Tibolone 2,5 mg/zi – steroid sintetic, cu efecte slabe estrogenice,
androgenice și progesteronice, diminuează bufeurile, cefaleea, reduce
insomniile, uscăciunea mucoaselor și crește libidoul, dar și riscul de AVC.
 Fitoestrogenii – de origine vegetală (soia, legume sau cereale) de tip
izoflavone sau lignani, având structură asemănătoare estrogenilor, cu efect
agonist sau antagonist asupra receptorului estrogenic. Se folosesc ca
suplimente alimentare.
136
VII. OBEZITATEA

Țesutul adipos, organ endocrin

Ţesutul adipos este considerat un veritabil organ endocrin. Adipocitul secretă şi exprimă un
număr impresionant de hormoni, factori peptidici şi non peptidici care intervin în reglarea masei
adipoase. Dintre aceștia descriem:
 Leptina codificată de gena ob, este o proteină sintetizată şi secretată atât în adipocitul
alb cât şi în cel brun. În cantităţi mici se secretă şi în muşchiul scheletic, glandele
fundice gastrice şi placentă. Se comportă ca un hormon al saţietăţii acţionând în
reglarea apetitului, printr-un retrocontrol asupra receptorilor situaţi la nivelul neuronilor
din hipotalamus, scăzând aportul alimentar şi crescând consumul energetic. Leptina
creşte în supraalimentare (la obezi) şi scade în post, în paralel cu insulina. Este mai
crescută la femei decât la bărbaţi. Există interacţiuni complexe între leptină şi insulină,
iar în obezitate este implicată în inducerea insulinorezistenţei. Pe lângă rolul în reglarea
balanţei energetice, leptina mai este implicată în diferenţierea celulelor hematopoietice,
reglarea funcţiei imune, iniţierea dezvoltării pubertare, menţinerea funcţiei reproductive,
reglarea procesului de creştere.
 Rezistina, implicată în insulinorezistenţă şi apariţia diabetul zaharat de tip2.
 Adiponectina- are nivele reduse în obezitate. Îmbunătățește sensibilitatea la insulină,
oxidarea lipidelor, are efecte protective vasculare.
 Citokine, ca TNF, IL-6 induc rezistenţă la insulină.
 Factori protrombotici precum PAI I (plasminogen activator inhibitor I)
 Estrogeni care explică în parte hiperestrogenismul la femeile obeze cu consecinţele
sale.
Metabolismul ţesutului adipos este reprezentat de două căi metabolice majore: lipogeneza şi
lipoliza. Lipogeneza este procesul prin care se stochează lipidele (trigliceridele). Surplusul de lipide
ingerate se stochează în adipocite; o parte din lipidele depozitate provin şi din glucidele şi
proteinele alimentare care au fost convertite în lipide. În cadrul metabolismului lipidic, insulina este
principalul hormon lipogenetic ca urmare a stimulării activităţii şi a sintezei lipoproteinlipazei (LPL),
cât şi prin stimularea utilizării glucozei pentru lipogeneză. Lipoliza este procesul prin care lipidele
sunt eliberate din TA şi constă în hidroliza trigliceridelor stocate pentru a elibera acizii graşi
neesterificaţi în circulaţie. Enzima cheie a lipolizei este lipaza intracelulară hormonsensibilă.
Catecolaminele sunt agenţi lipolitici esenţiali la om. Alţi hormoni lipolitici sunt: GH, ACTH, TSH,
hormonii tiroidieni, PTH, glucagon, glucocorticoizii. Testosteronul stimulează lipoliza prin creşterea
numărului receptorilor β-adrenergici.

Reglarea greutăţii corporale

Centri nervoşi implicaţi în reglarea balanţei energetice au fost descrişi clasic la nivelul
hipotalamusului. Ingestia de hrană este c ontrolată de centrul saţietăţii aflat în hipotalamusul
137
ventromedial şi de centrul foamei din hipotalamusul lateral. Nucleii hipotalamusului lateral
potenţează reflexele alimentare şi funcţiile motorii legate de comportamentul alimentar. În
homeostazia nutriţională intervin şi alţi nuclei cerebrali: nucleii paraventriculari şi dorsomediali,
care controlează aportul nutrienţilor şi metabolizarea lor; nucleii arcuaţi şi suprachiasmatici
(controlează ritmul circadian al proceselor fiziologice şi comportamentale). Aceşti nuclei sunt în
legătură cu cortexul cerebral iar activitatea lor este modulată de un sistem complex de substanţe
orexigene şi anorexigene:
Substanţele orexigene (stimulează apetitul) cele mai importante sunt:
 neuropeptidul Y (NPY), este cel mai puternic orexigen; secretat de nucleul arcuat,
ajunge prin axoni în nucleul paraventricular unde îşi exercită acţiunea de stimulare a
aportului alimentar;
 MCH (Melanin Concentrating Hormone) se produce în hipotalamusul lateral şi are
acţiune puternic orexigenă;
 peptidul omolog proteinei agouti (agouti-related peptide AGRP), acţionează ca şi NPY,
antagonizând efectul anorexigen al -MSH-ului la nivelul receptorilor melanocortinici
centrali MC4-R;
 endocanabinoidele și peptidele opioide endogene;
 orexinele (de la cuvântul grecesc orexis= apetit): orexina A şi B; sunt sintetizate în
hipotalamusul lateral şi acţionează local;
 Ghrelina - polipeptid secretat de celulele epiteliale ale stomacului şi prima porţiune a
intestinului subţire, dar în catităţi mai mici în placentă, rinichi, hipofiză şi hipotalamus.
Reglează secreţia, respectiv eliberarea de GH. Între ghrelină şi alte neuropeptide
hipotalamice cu rol de stimulare a aportului alimentar (NPY, AGRP, MCH) şi leptină
există multiple interrelaţii funcţionale. Creşte în inaniţie si scade după alimentare.
Foamea, dietele de slăbire determină creşterea valorilor ghrelinei datorită ingestiei
reduse de alimente.
Substanţele anorexigene (inhibă apetitul):
 leptina - nivelul său creşte în obezitate, dar în timp apare fenomenul de ,,down-
regulation” (rezistenţă funcţională la leptină) şi astfel dispare efectul de inhibare asupra
apetitului. Acţionează prin inhibarea NPY și a altor orexigene, intensificarea efectelor
peptidelor gastrointestinale, între care şi colecistokinina (CCK), activarea sistemul
nervos simpatic (cu pierdere de energie). Leptina controlează balanţa energetică
prin mecanisme centrale şi periferice. Ghrelina se comportă şi acţionează total opus
leptinei;
 monoaminele (serotonina, noradrenalina, adrenalina, histamina);
 neuropeptidul PYY, este eliberat postprandial din ileon și colon, are acțiune
anorexigenă de durată scurtă;
 CART – cocaine and amfetamine regulated transcript;

138
  colecistokinina, CCK – produsă în tractul gasto-intestinal ca răspuns la ingestia de
alimente, stimulează secreția enzimelor pancreatice, inhibă motilitatea gastrică și scade
ingestia de alimente;
 agonişti GLP1(glucagon-like peptide-1).

Etiopatogenia obezității
Obezitatea este definită printr-un exces de ţesut adipos, asociat cu creşterea morbidităţii şi
mortalităţii. Este o afecţiune metabolică datorat unui dezechilibru energetic cu predominanţa
lipogenezei și reprezintă o problemă majoră de sănătate a lumii moderne afectând sute de
milioane de oameni, fiind considerată de OMS o adevărată epidemie.
Incidenţa obezităţii și excesului ponderal este în creştere, sunt prezente la peste 30% din populaţia
țărilor industrializate, cu o predominanţă la sexul feminin. Este mai frecventă cu creşterea în
vârstă, dar se constată o creştere a incidenţei şi la copil. Indiferent de variaţiile statistice creşterea
prevalenţei obezităţii în ultimele decenii la toate vârstele şi la ambele sexe este o realitate.
România se află pe locul al treilea în Europa în ceea ce priveşte incidenţa obezităţii conform IOTF
(International Obesity Task Force).
Raportul OMS din 1998 la indicaţia unui grup de experţi NIH (National Institute of Health) propune
o clasificare a obezităţii bazată pe valoarea indicelui de masă corporală (IMC) sau body mass
index (BMI). Tabelul nr. 9.
Formula de calcul a IMC este: IMC(BMI) = Greutatea corporală (kg)/înălţime2 (m2).

Clasificare IMC (kg/m2)

Subponderal <18,5
Normoponderal 18,5-24,9
Supraponderal 25,0-29,9
Obezitate clasa I 30,0-34,9
Obezitate clasa II 35,0-39,9
Obezitate clasa III 40
Tabel nr.9. Clasificarea obezității în funcție de IMC

În practică sunt folosite şi alte modele de clasificare a obezităţii, după:

 vârsta debutului: a copilului, adolescentului, adultului, gestaţională.
 distribuţia ţesutului adipos: centrală, viscero-abdominală sau androidă, periferică,
gluteal-femurală sau ginoidă.
Se foloseşte circumferinţa abdominală (taliei), măsurată la nivelul ombilicului. Indică obezitatea
androidă la femei dacă este ≥88 cm iar la bărbaţi ≥102 cm.
Mecanismul patogenetic:
- de aport, “simplă” sau primară,

139
 - metabolic-endocrină sau secundară.
Factorii favorizanţi ai obezității:
1. Factorii genetici. Importanţa lor rezidă din agregarea familială a cazurilor cu obezitate. În
afara câtorva afecțiuni monogenice care duc la obezitate, fiecare asociată cu trăsături
dismorfice (S. Prader-Wili, S. Bardet-Biedl etc.), obezitatea apare, în cele mai multe cazuri,
datorită unor alterări subtile ale interacţiunilor dintre factorii genetici şi cei de mediu
(determinism multifactorial). Heritabilitatea variază între 0,6 și 0,9. Cele mai noi studii
populaționale de tip ”whole-genome scan” identifică anumite polimorfisme frecvente în
populație ca fiind asociate cu un risc crescut de obezitate: un SNP (polimorfism
mononucleotidic) din apropierea genei INSIG2 (insulin-induced gene 2) evidențiat la 10%
din populație, o variantă a genei FTO (fat mass and obesity associated) poate explica 22%
din apariția obezității comune, conform unui studiu. Mutații în gena MC4R (melanocortin-4
receptor), în forma heterozigotă, în gena receptorului β3-adrenergic sau PPARy2
(Peroxisome-proliferator-activated receptor), un factor de transcripţie nuclear, care are un
rol cheie în diferenţierea adipocitelor sunt alte exemple ale unor gene implicate în
obezitatea simplă.
2. Factori sociali şi de mediu. Excesul de alimente bogate în glucide şi lipide, obiceiuri
alimentare, disponibilitate faţă de hrană, influenţe familiale, culturale şi urbanizarea. Alţi
factori: întreruperea bruscă a fumatului şi absenţa unei diete corespunzătoare,
sedentarism, inclusiv cel forţat (imobilizare prelungită în cadrul unor boli), întreruperea
bruscă a sportului sau a unor activităţii fizice, deprivarea de somn.
3. Perioade critice fiziologice: pubertate, sarcină, menopauză.
4. Factorii psihogeni și nervoşi.
5. Factori medicamentoşi. Unele medicamente administrate pe o perioadă mai lungă de timp
determină obezitate. Dintre acestea fac parte următoarele: anticoncepţionale, antidepresive
(amitriptilina, doxepin, litiu, imipramina), antipsihotice (clorpromazina, tioridazina,
haloperidol), antiepileptice (carbamazepina, valproat), steroizi (glucocorticoizi, estrogeni),
antagonişti adrenergici (de tip α1 şi β2), antagonişti serotoninergici (ciproheptadina),
insulina, sulfonilureice (administrate inadecvat). Mecanismele prin care produc obezitate
sunt cele de stimulare ale apetitului.
6. Factori metabolici şi endocrini.
 Hipotiroidia - împăstarea tegumentelor cu mucopolizaharide, retenţia hidrică secundară
crează falsa impresie de obezitate.
 Hiperinsulinismul şi rezistenţa la insulină. Aportul exagerat de alimente, respectiv
glucide determină secreţia crescuta de insulină cu riposta hipoglicemică, antrenarea
sistemului hiperglicemiant şi senzație de foame cu realimentare. Bolnavii mănâncă des
şi se supraalimentează, prevenind astfel manifestările hipoglicemiei. Creşterea secreţiei
de insulină este similară în obezitatea ginoidă şi în cea androidă, dar în cea androidă
preluarea insulinei la nivel hepatic este scazută. Prin urmare, eliberarea posthepatică
de insulină este crescută, apare hiperinsulinemia, iar sensibilitatea ţesuturilor periferice
140
 la insulină este scăzută (scăderea numărului receptorilor pentru insulină), aceasta
ducând în final la rezistenţă la insulină. La nivel hepatic creşterea insulinei stimulează
sinteza de acizi graşi. La nivel adipocitar, în condiţii fiziologice stimulează sinteza şi
stocarea TG, stimulează LPL, inhibă lipaza hormonosensibilă. Ţesutul adipos visceral
este mai sensibil la stimulii lipolitici comparativ cu cel subcutanat.
 Hipercorticismul determină de fapt o redistribuire a paniculului adipos şi un câştig de
greutate moderat. Cortizolul în exces favorizează hipertrofia adipocitelor din regiunea
facio-tronculară şi redistribuţia adipoasă, la care se adaugă o distrucţie proteică –
musculară- care accentuează aspectul de obezitate. Activitatea LPL este mai intensă
sub acţiunea cortizolului în ţesutul visceral decât în cel subcutanat, atât la femei cât şi
la bărbat. De regulă, obezităţile obişnuite sunt însoţite de un grad moderat de
hipercorticism.
 Hipogonadismul se însoţeşte adeseori de obezitate; creşterea în greutate este după
pubertate, exceptând unele sindroame bine constituite, la care obezitatea apare
prematur în copilărie. La ambele sexe dezvoltarea paniculului adipos este dominantă
pe zonele preferenţiale ale adipozităţii feminine: obezitatea ginoidă. Acest tip de
obezitate de obicei este moale, pufos, cu răsfrângere în valuri pe abdomen, pube şi
şolduri.
 Ovarul polichistic virilizant asociază obezitatea cu caracteristici androide. Este o
obezitate fermă fără cute, asociind semne şi simptome ale virilismului ovarian.
 GH şi IGF-1: deficitul de GH la adult se însoțește de obezitate cu dispoziție viscerală.
Manifestări clinice
Identificarea persoanelor cu obezitate se face prin calcularea indicelui de masă corporală
(IMC). Pentru determinarea tipului de obezitate se foloseşte circumferinţa abdominală (taliei) sau
raportul talie/şold (WHR, waist-hip ratio) = circumferinţa abdominală la nivelul ombilicului
(cm)/circumferinţa şoldului la nivelul trohanterelor mari (cm). La femeie peste 0,9 şi la bărbat
peste 1 denotă obezitate de tip android (central).
Explorări paraclinice și de laborator
Investigaţii de laborator: hormonale (TSH, fT4, cortizol plasmatic etc), biochimice (cele
necesare diagnosticului de sindrom metabolic), EKG, polisomnografie, uricemie, teste genetice,
alte examene de specialitate și investigaţii complementare pe aparate şi sisteme pentru
determinarea complicaţiilor.Există tehnici noi de măsurare a distribuţiei ţesutului adipos şi
compoziţiei corporale: absorbţiometria duală cu raze X (DEXA), computer tomografia (CT) şi
rezonanţa magnetică nucleară (RMN) pot stabili (măsura) compoziţia în masă grasă totală a
corpului şi pe segmente (măsoară distribuţia grăsimii) dar sunt metode costisitoare. Impedanţa
bioelectrică estimează procentual (%) masa grasă.

Evoluție, complicații și prognostic

141
 Comorbidităţile și complicaţiile induse de obezitate depind de mărimea depunerii de ţesut
adipos şi de topografia acestuia. Obezitatea androidă este cea mai sugestivă în acest sens.
 Diabetul zaharat tip II este cea mai obişnuită complicaţie. Factorii genetici au un rol
important. Contribuie la apariţia DZ: creşterea necesarului se insulină, creşterea rezistenţei
la insulină, scăderea transportului de glucoză stimulată de insulină în adipocite şi muşchi.
 Boala cardio-vasculară. Factorii de risc sunt: DZ tip II, creşterea vâscozităţii sângelui,
dislipidemia incluzând şi stresul oxidativ. Apare hipertrofia ventriculară până la insuficienţă
cardiacă, afectarea coronarelor. Factorii proinflamatori cu scăderea formării oxidului nitric și
disfuncţia endotelială consecutivă duc în final la formarea plăcii de aterom. HTA este
frecventă mai ales în obezitatea androidă, având mecanisme multiple: hiperinsulinemia,
secreţia în adipocit de substanţe implicate în mecanismele HTA.
 Afecțiuni trombembolice și cerebrovasculare – cu determinism similar bolii cardio-
vasculare.
 Sindromul metabolic. Apare la pacienţii cu obezitate şi la cei cu exces ponderal dar cu
distribuţie abdominală. Criteriile de diagnostic propuse în 2004 de International Diabetes
Federation (IDF) sunt prezentate în tabelul nr.10.

circumferinţa abdominală ≥ 80 cm la femei

≥ 94 cm la bărbaţi la europeni
Plus oricare 2 criterii:
-Trigliceride crescute ≥ 150mg/dl sau tratament medicamentos.
-HDL-colesterol scăzut < 50mg/dl la bărbaţi și < 40mg/dl la femei sau tratament.
-TA crescută ≥130mmHg TA sistolică; ≥ 85mmHg diastolica sau tratament.
-Glicemie a jeun crescută ≥ 100mg/dl sau tratament hipoglicemiant.
Tabel nr. 10. Criteriile de diagnostic în sindromul metabolic.

 Calculii biliari, steatoza hepatică, pancreatita sunt frecvente,

 Apneea obstructivă de somn este întâlnită mai ales la pacienţii cu obezitate morbidă.
Consecutiv apar somnolenţa diurnă, scăderea performanţelor cognitive. Forma severă,
sindromul Pickwick reprezintă o urgenţă medicală având evoluţie nefavorabilă.
 Boala canceroasă. Femeile au o rată crescută a cancerului mamar, endometrial estrogen-
dependente, la bărbaţi apare mai frecvent cancerul de prostată şi la ambele sexe,
adenocarcinom esofagian, cancer colo-rectal, cancerul pancreatic.
 Alte complicații: boala varicoasă, artroze, hipertensiunea intracraniană, boli psihice.

Tratament
Obezitatea este o boală cronică şi necesită un tratament cronic, în cea endocrină pe lângă
dietă este necesar tratamentul etiopatogenic al bolii de bază. Managementul obezităţii se face în

142
funcţie de valoarea IMC-ului şi a comorbidităţilor. Tabelul nr.11. Tratamentul medicamentos se
contraindică în sarcină şi în lactaţie, la persoane vârstnice şi în stări patologice severe.

Regim alimentar şi activitate fizică susţinută în vederea

IMC 18,5-24,9kg/m2
menţinerii unei greutăţi corporale normale.
2
IMC 25-29,9kg/m
Dieta hipocalorică şi activitate fizică.
fără comorbiditate
IMC 25-29,9kg/m2 cu Tratament medicamentos asociat dietei hipocalorice şi
comorbiditate activităţii fizice.
Tratament medicamentos, modificarea comportamentului
IMC 30-39,9kg/m2 alimentar şi schimbarea stilului de viaţă, dietă
hipocalorică, activitate fizică regulată.
Intervenţie chirurgicală, în cazul în care alte tratamente nu
IMC peste 40kg/m2
dau rezultate.
Tabel nr.11. Modalităţi terapeutice în funcţie de IMC

Modalităţile terapeutice sunt: activitatea fizică, regim dietetic, terapia comportamentală,

tratamentul medicamentos (farmacologic) şi chirurgical.
Activitatea fizică îmbunătăţeşte condiţia fizică a organismului şi tonusul psihic, creşte
sensibilitatea la insulină, îmbunătăţeşte funcţia cardiorespiratorie, scade colestrol total, creşte
osteogeneza. Se indică efort fizic susținut, minimum 150 minute/săptămână.
Regimul dietetic se referă la o dietă hipocalorică. Se recomandă ca aportul zilnic din totalul
caloric să fie repartizat astel:
 proteine 15-20%,
 carbohidrați 55-65%,
 lipide 20-30%.
Se preferă lactatele, brânzeturile, cărnuri fără grăsimi (vită, peşte, pasăre). Se recomandă
mese fracţionate, cantitativ reduse, consum ridicat de fibre vegetale, fructe, cu evitarea celor cu
conţinut crescut în zaharuri. Se evită grăsimile de origine animală, de asemenea dulciurile în
special cele rapid absorbabile ca: zahăr, miere, ciocolată, gemuri. Nu se recomandă diete cu 0
calorii sau diete foarte hipocalorice <800 calorii/zi, deoarece pot duce la complicaţii severe
cardiace, malabsorbtive, psihice. Se preferă diete de 1000-1200 calorii/zi, care se ,,prescriu”
individualizat. Cei cu exces ponderal sau obezitate gradul I sunt sfătuiți, într-o primă etapă, să
reducă cu 500 de calorii aportul zilnic.
Terapia comportamentală a obezităţii. Uneori este necesară colaborarea cu psihiatrul sau
psihologul, existând mai multe strategii de schimbare a comportamentului și stimulare a activității
fizice.

143
Tratamentul medicamentos al obezităţii
Se indică la pacienţi cu un IMC de cel puţin 30 kg/m2, pacienţi supraponderali cu comorbidităţi.
Se recomandă:
 dacă după 6 luni de efort fizic şi dietă nu s-au obţinut rezultate,
 pe o perioadă scurtă de timp, având un rol adjuvant,
 asocierea cu schimbarea stilului de viaţă.
Dacă după 3 luni de tratament medicamentos nu se obţine o scădere ponderală de cel puţin
5%, se va renunţa.
În practică au existat sau există mai multe tipuri de medicamente: amfetaminele,
simpaticomimeticele, agonişti serotoninergici: dexfenfluramina, fenfluramina şi combinaţia fen-
phen adică fenfluramida/fenteramina sunt cei mai cunoscuţi agenţi ai clasei. Mecanismul de
acţiune constă în stimularea descărcării de serotonină. Din aceiaşi clasă se poate folosi Fluoxetina
(Prozac), un anorexigen recomandat la obezii cu depresie şi comportament compulsiv.
Sibutramina (Reductil, Lindaxa, Minimacin), blochează recaptarea de serotonină şi noradrenalină
și reduce pofta de mâncare prin acţiune centrală hipotalamică. Doza este de 10-20 mg/zi. Reacții
adverse: uscăciunea gurii, constipație, cefalee, creșterea TA.
În ţara noastră Agenţia Naţională a Medicamentului a aprobat pentru tratamentul obezităţii
numai Orlistatul (Xenical, Alli). Mecanism de acţiune: blochează lipaza la nivel intestinal şi prin
aceasta, absorbţia sistemică de grăsimi (până la o treime din grăsimile ingerate). Grăsimile
neabsorbite se elimină prin fecale. Nu ameliorează senzaţia de foame. Efecte adverse: scăderea
aportului de vitamine liposolubile, disconfort gastro-intestinal. Se recomandă prudenţă la cei cu boli
intestinale. Doza eficientă recomandată este de 3X60-120mg/zi, înainte cu 30 de minute de
mesele principale.
Alte medicamente:
o Metforminul, se foloseşte în terapia diabetului zaharat; face parte din grupa
biguanidelor, scade apetitul şi greutatea corporală;
o Leptina în doze suprafiziologice, având în vedere că în obezitate există o
rezistență la leptină, este cu adevărat benefic numai în deficitul genetic
determinat de leptină (foarte rare cazuri);
o Bupropion - utilizat în patologia psihiatrică, ca antidepresiv, acționează prin
modularea activității noradrenalinei;
o Cafeina, cu efect termogenic, fiind agonist al receptorilor β3 adrenergic din
ţesutul adipos; același efect îl are și nicotina și cocaina. Nici una nu este
aprobată ca mijloc terapeutic în obezitate;
o Rimonabant este reprezentantul unei noi clase de medicamente. Este un
inhibitor selectiv al receptorilor endocanabinoizi tip 1. Aceşti receptor se află la
nivelul adipocitelor și celulelor cerebrale; influenţează pofta de mâncare,
dependenţa de tutun, metabolismele lipidic şi glucidic. Prin blocarea receptorilor
cerebrali pacienţii pot renunţa la fumat şi pot respecta dieta cu conţinut redus de

144
 calorii. Reacțiile adverse psihiatrice (s-a raportat chiar tendință la suicid) îi
limitează însă utilitatea.

Tratamentul chirurgical al obezităţii

1. Chirurgia bariatrică, necesită echipe specializate în domeniu. Se folosesc metode:
o de reducere a capacităţii gastrice (gastroplastia, gastrobanda rigidă sau gonflabilă),
o de diminuare a absorbţiei intestinale (bypass-ul gastric, bypass-ul bilio-intestinal,
bypass-ul jejuno-ileal).
Indicaţiile tratamentului chirurgical: obezitate gradul III sau morbidă (IMC ≥40kg/m2), vârsta
între 18-60 ani, eşecul pierderii în greutate prin terapie conservatoare aplicat cel puţin un an,
prezenţa complicaţiilor medicale care se pot ameliora prin reducerea greutăţii corporale, pacient
cooperant. Contraindicaţii: obezitate endocrină, pacient necooperant, dependenţa de droguri şi
alcool, risc operator inacceptabil, boli associate grave (cardiopatie, patologie digestivă), bulimie
nervoasă.
Efecte secundare ale intervenţiilor de tip bypass sunt: insuficienţa hepatică, tulburări hidro-
electrolitice, creşterea absorbţiei de oxalat şi frecvent calculi renali, colelitiază, dificultăţi în
absorbţia unor medicamente şi vitamine liposolubile.
2. Mijloacele mecanice de reducere a ingestiei: balonul intragastric.
3. Alte intervenţii chirurgicale (chirurgia plastică) - dermolipectomia asociată cu liposucţia.
Depozitele adipoase se refac rapid deoarece intervin o serie de factori (IGF-1, TGF-β, TNF-
α, leptina, rezistina etc.) implicaţi în modularea adipogenezei.
Terapii alternative în obezitate: acupunctura, presopunctura, hipnoza, yoga, homeoterapia
terapia cu Crom și efedrină vegetală (ceaiuri) nu beneficiază de suficiente dovezi pentru a fi
indicate. Ultima datorită impuritățiilor poate fi chiar periculoasă.
Menţinerea noii greutăţi se realizează prin menţinerea unui deficit caloric zilnic, intensificarea
activităţii fizice, continuarea terapiei comportamentale în cadrul educaţiei specifice şi tratamentul
medicamentos când este indicat.
Riscurile şi efectele secundare ale tratamentului obezității sunt: fluctuaţii ale greutăţii urmate de
creşterea masei grase şi risc crescut de deces de cauză cardiacă, litiaza biliară, osteoporoză,
inducerea depresiei şi a tulburărilor de comportament alimentar, insuccese chirurgicale.

145
146
VIII. BIBLIOGRAFIE

1. Shlomo Melmed, Kenneth Polonsky, Reed Larsen, Henry Kronenberg. Williams Textbook of
Endocrinology. Elsevier Saunders12th Edition, 2011.
2. David Gardner, Dolores Shoback. Greenspanʼs Basic & Clinical Endocrinology. McGraw Hill
Lange 9th Edition, 2011.
3. Pauline Camacho. Clinical Endocrinology & Metabolism. Manson Publishing Ltd, 2011.
4. Ionela Pașcanu, Florina Gliga, Gabriela Madaras, Raluca Pop, Corina Pop-Radu, Zsuzsana
Szanto. Endocrinology lecture. Litografia UMF Tg.Mureș, 2012.
5. Constantin Dumitrache. Endocrinologie clinica. Editura National, Bucuresti, 2012.
6. Charles G.D. Brook, Peter E. Clayton, Rosalind S. Brown. Brook's Clinical Pediatric
Endocrinology, Sixth Edition, Wiley-Blackwell, 2009.
7. Paşcanu Ionela. Compendiu de Endocrinologie. Ed. University Press, Tg Mureş, 2009.
8. Nicole Berger, Angela Borda (edit), Berger Francoaise, Myriam Decaussin-Petrucci, Andrada
Loghin, Ionela Pașcanu, Traverse-Glehen Alexandra. Pathologie thyroïdienne, parathyroïdienne et
surrénalienne. Ed. Sauramps Médical, Montpellier, 2010.

147