ANDREI TICA VICTOR VOICU

FARMACOLOGIE

E
EDITURA MEDICALĂ UNIVERSITARĂ CRAIOVA
2004
AUTORI:

Andrei PICA — conferențiar universitar disciplina de Farmacologie, U.M.F.

— Craiova,
Doctor în medicină;

Victor VOICU - profesor universitar Catedra de Farmacologie şi toxicologie Clinică,

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“ — Bucureşti
Medic primar explorări funcţionale şi Farmacologie clinică,
Doctor în medicină,
Membru al Academiei Române;

Valentin CÎRLIG - profesor universitar disciplina de Farmacologie, U.M.E. — Craiova,

Doctor în medicină;
Florica POPESCU — profesor universitar disciplina de Farmacologie, U.M.F. — Craiova,
Doctor în medicină:

Florinel BĂDULESCU — profesor universitar disciplina de Oncologie, U.M.F. — Craiova,

Doctor în medicină;

Cristian GEORGESCU — şef lucrări disciplina de Farmacologie, U.M.F. — Craiova,

Doctor în medicină;
Alice VADUVA — asistent universitar disciplina de Farmacologie, U.M.F.— Craiova,
Doctorand în medicină; i
Vlad TICA — conferenţiar universitar disciplina de Obstetrică-Ginecologie,
Facultatea de Medicină Generală — Universitatea din Constanţa,
Doctor în medicină;

Florin POPESCU — conferenţiar universitar catedra de Alergologie,

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“ — Bucureşti,
Dactor în medicină;

Dan HERIZOG — asistent universitar disciplina de Farmacologie, U.M.F. — Craiova,

Doctorand în medicină.
 Cuprins
FARMACOLOGIE GENERALĂ ineacaecua IEEE
E 19
NOŢIUNI DEFINITORII — VA. Voicu „mec e ncaeeeacaanaa
a a a BOR a 20
FARMACODINAMIA— ZA. Poicu, AA. TICa camaanooananeana eta aaee sea aeoeua enaaaa na taina ate oua sana uaoaanaa 20
MECANISME GENERALE DE ACŢIUNE ALE MEDICAMENTELOR nec enaneae 20
FARMACORECEPTORII ca ceea a aaa aaa aaa 21
AGONIŞTI DEPLINI. AGONIŞTI PARȚIALI. ANTAGONIŞTI SIMPLI.
ANTAGONIŞTI NECOMPETITIVI. AGONIŞTI INVERŞI nenea ana 23
FACTORI MODIFICAȚORI Al ACȚIUNII FARMACODINAMICE „einen 25
FACTORI DEPENDENTI DE MEDICAMENT aceea ceea 25
FACTORII BIOLOGICI eee en eee ceea cana aa amane a aaa aaa aaa 26
FACTORI INDIVIDUALI eee eee n aa aa ca aaa aaa aa aaa 27
FACTORII DE MEDIU „nenea aaa aaa aaa aa 29
ASPECTE PARTICULARE
ALE MODIFICĂRILOR DE SENSIBILITATE FARMACODINAMICĂ a 30
HIPERSENSIBILITATEA nene aaa a aaa aaa cau 30
HIPOSENSIBILITATBE:Amaceeenazaeazeaa a aa i APERE EREI RE i n a aaa i pia 31
HIPOSENSIBILITATEA CONGENITALĂ „aaa
na aaa caca cae caca cae
aaa aaa 3]
HIPOSENSIBILITATEA DOBÂNDITĂ e a a aaa aaa 3i
DEPENDENȚA aaa aaa aa aaa aaa acneea atena 32
DEFINIȚII ŞI NOȚIUNI ESENȚIALE ÎN DOMENIUL TOXICODEPENDENŢEI „aaa, 32
FARMACOCINETFICA — Alice Văduva, A.A. TCO cuc nnann ase ten sseeenaazenaaaa aotaao aaa etansa 34
ABSORBȚIA MEDICAMENTELOR .... nenea aaa ea caca 34
CĂILE DE ADMINISTRARE... aa aaa ca aa 34
(EA) sl ODER AIE RR RTR 34
CĂI PARENTERALE „e noeetaneaanaaaa
a a 36
TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR eee nenea aaa 37
TRANSPORTUL PLASMATŢIC eee aaa ua EN OREI ua aan 37
TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE eee 38
ASPECTE PARTICULARE ALE TRANSPORTULUI MEDICAMENTELOR PRIN MEMBRANE
BIOLOGICE ace ee aaa a a aa ae e aaa aa 39
DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR... en en nae ea ceaae aaa ana e 40
SECHESTRAREA TISULARĂ A MEDICAMENTELOR na ec cae 40
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR eco ce a ca ae a cazi 40 -
ETAPA |nr eu ea aaa aaa cana aaa 40
ETAPA A II-A — CONIUGAREA MEDICAMENTELOR ceeace, +1
ASPECTE PARTȚICULARE ALE BIOTRANSFORMĂRII MEDICAMENTELOR ........ 42
CĂI MULTIPLE DE BIOTRANSFORMARE aaa aaa 42
BIOTRANSFORMAREA PREABSORBTIVĂ A MEDICAMENTELOR nara
ca aa aa saca, 42
BIOTRANSFORMAREA PRESISTEMICĂ
A MEDICAMENTELOR nea eenaene aa aa 43
CONSECINȚELE BIOTRANSFORMĂRII MEDICAMENTELOR „caca ee eee 43
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR „eee aaa atatea 43
ELIMINAREA DIGESTIVĂ caen aa aaa a 43
ELIMINAREA RENALĂ nenea en aaa aaa ca 44
ELIMINAREA PRIN SECREȚIA LACTATĂ „nea caaeeaa aaaaea 44
ELIMINAREA RESPIRATORIE aaa a aaa caca 44
ELIMINAREA CUTANATĂ ȘI PRIN FANERE cena ana a aaa aa 45
BIODISPONIBILITATEA ...... eee aaa aaa aaa cae 45
BIOECHIVALENȚA nenea nana aa 45
 PARAMETRI ŞI NOȚIUNI ESENȚIALE
DE FARMACOCINETICĂ CLINICĂ ....c aaa nene ee aa ca ae aaa aaa a 45
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE — Alice Văduva munnneeaaaanacaaaaneeeanaeaenaea nnaennacaneeae 46
INTERACȚIUNI DE ORDIN FARMACODINAMIC ... manere pnenoenonoeeeeanaae
en ne aeeaananaaaae 46
STINERGISNIUL„DARMACODIN ADE nraronrucaraore venea ne zor eaa 46
ANTAGONISMUL FARMACODINAMIC eee eee aeram raaeaneeetana ati 46
“ iNTERACTIUNI DE ORDIN FARMACOCINETIC .....ee eee near mean nenea nana A?
"+ INTERACȚIUNI ÎN ETAPA DE ABSORBȚIE „nana aaaaa aa 47
INTERACȚIUNI ÎN ETAPA DE TRANSPORT SI DE DISTRIBUŢIE, eee nenea 4?
INTERACȚIUNI ÎN ETAPA DE BIOTRANSFORMARE. nana cana eee 48
INDUCŢIA ENZIMATICĂ aaa aa a aaa at e ae 48
INHIBIŢIA ENZIMAȚICĂ nenea tea ea A8
INTERACȚIUNI ÎN ETAPA DE ELIMINARE A MEDICAMENTELOR cena eee 49

FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR CU ACŢIUNE ASUPRA

SISTEMULUI NERVOS AUTONOM... e enoaeeeeeeana ne e neonoeeanaeaa nea aaa aa 51
CONSIDERAŢII GENERALE — VA. Voicu, VP Cizlig ne aa 32
SISTEMUL AUTONOM PARASIMPAȚIC ...... nene even aa ee eee ana aane ma onoaaannaaaaaaaa 52
SISTEMUL.AUTONOM SIMPATIE. a area ra ce a a 30 a DE iu BI DT E PERIE a 52
FARMACOLOGIA SUBSTANTELOR
CU ACȚIUNE ASUPRA SISTEMULUI COLINERGIC — VP Cirig en nereneeeie 53
ETAPELE FUNCȚIONALE ALE MEDIAȚIEI COLINERGICE ......ce carne menenae eee eanee sana 53
SINTEZA ACETILCOLINEI ceea
aa aaa aaa aaa ae 53
PEPOZITATEA ACGETILA
3 OLINEI zuza aa aa a RETEA ERE RTEENEETE EEEESE a a 5
ELIBERAREA ACETILCOLINEI ae aaaaaa aaaa aa 54
INTERACȚIUNEA ACETILCOLEINEI CU RECEPTORII COLINERGICI eee 54
BIOINACTIVAREA ACETILCOLINEI nenea ea cane e aaa aaa 55
EFECTELE ACETILCOLINEI.... enron ee eee ana eee eee ae eee eee aaa aaa aa aaa 56
EFECTE MUSCARINICE „nenea aaa aa aaa ca 56
MUSCARINA nea nenea aaa a aaa 57
EFECTE NICOTINICE „eee ea aa a a aaa aaa pata 57
NICOTINA nenea atatea ERE aa a a a a 58
ACETILCOLINOMIMETIGE css escu ace zac a ta d 8 tr 203 aaa anna aaa vana 59
ACETILCOLINOMIMETICE DIRECTE nenea ae natatie 59
ESTERILDE COLANAso zamozee eat CO 0000 EEE 0 FETITE UER TIET aaa 59
ACETILINOMIMETICE DIRECTE NATURALE „nenea aa 6%)
ACETILCOLINOMIMETICE INDIRECTE (ANTICOLINESTERAZICE) ae 6!
ANTICOLINESTERAZICE REVERSIBILE „cena ee eee aaa eee a 6!
ANTICOLINESTERAZICE IREVERSIBILE „cc eee e aaa
aa aa aaa aaa 62
REACTIVATORII DE COLINESTERAZĂ .........ccn one aan paote toane ae aaa ea cauza 53
ACE IL OCOLINOLIUŢ
IC Ecou za atatia Băii n nam n m na BERII nana anna pa aaa aaa a ai 84
MUSCARINCOLINOLITICE eee aaa aaa aaa taiat 64
ARIOPINIA aponoezoeoeoez e aia BO TREOTE, 2 8
SCOPOLAMINA „nana neant aa aae 65
SUBSTITUENŢI AI ATROPINEI SAU SCOPOLA MINEI eee aaa aaa a aaa acea 66
DERIVAȚI DE AZOT CUATERNAR nenea aaa 65
BABI Bz SSNVAUBEAI IDE 0 I/O ancorate O PITT a 65
AI PAGE NUȘTI DANISCSA RENICI SEI EATA, numire ce ete CAE EERO 6
UTILIZĂRI TER APEUTICE ALE MUSCARINCOLINOLITICELIOR aeaaa aces, 7
INIEOI
INCI LINOLI TIE crearea aaa aa ADE OO E OEI DOE na 68
MECANISME GENERALE DE ACȚIUNE cena aa a 3
BLOCANTE GANGLIONARE „neant aa aaa aa cc 68
BLOCANTE NEUROMUSCULARE „nunc aaa aaa aa tea nat ai 7
BLOCANTE NEUROMUSCULARE ANTIDEPOLARIZANTE (CURARE) „70
BLOCANTE CU DEPOLARIZARE PRELUNGITĂ ae aaa cae acacia, 77
 FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR
CU ACȚIUNE ASUPRA SISTEMULUI SIMPATO-ADRENERGIC — VA. Voicu eee. 73
CARACTȚERISTICI ANATOMO-FUNCȚIONALE „ceaun a 73
ETAPELE ESENŢIALE CE CONDIȚIONEAZĂ
TRANSMISIA SIMPATO-ADRENER GICĂ „nana aaa 73
RECEPTORII ADRENERGICI........4ooooacac aa aa 74
SUBSTANȚE ADRENERGICE (AGONIŞTI ADRENERGICI)...... mucenic eaaaaea 75
CONCEPTUL DE FALS MEDIATOR „nare ae 78
CARACTERISTICILE FARMACOLOGICE ALE SUBSTANȚELOR ADRENERGICE....... 78
ADRENALINA „nenecesar aaa aaa 78
NOR ADRENALINA caen eee aaa aaa a aaa ga a ep a 79
SUBSTANȚE SIMPATO-ADRENERGICE cca tata 80
ALEA-ADRENERGICE n pisc 030 PE PETE aa aaa 81
ALFA, -ADRENERGIGE „n nana anna nana aaa aaa zae me aee ee eeataa aa 87
ALFA ADRENERGICE „nana canon cnnae aere canoe enma pana pa maaaaooanae ea taneaenerateaeauze ana 87
BETA-ADRENERGICE sn scrot pasă i tă Ei aaa aa a aa 8l
BETA:ADRENERGIGE NESELECII VE aaa cocaaa cca asataeaieoa cezar acasa aa ceeeaa PT
AGOMIȘTI BETA,-ADRENERGICI SELECTIV]... eee en aere zana earnaeaea ceea: E
ALTE SUBSTANȚE SIMPATO-ADRENERGICE ..nnnacace esueaza cneazaa 33
ANTAGONŞTI Al RECEPTORILOR ADRENERGIC! (BLOCANȚI A! RECEPTORILOR
ADRENERGICI) eee nea a aaa aaaaaaca aa a aaaaae e aaa e aaceuaaee 84
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALFA-ADRENERGICI eee 84
ANTAGONIȘTI ALFA -ADRENERGICI nana enaa ceeace aa imensa eee pene 84
ANTAGONISŞTI ALFA -ADRENERGICI E DE Ra DOE IEEE DEEE 9 na n a a sa
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR BEŢA-ADRENERGICI. neuen
na cae 36
PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE.... necesa 36
EFECTELE ADVERSE ALE BETA-BLOCANTELOR, „nana aa aaa 97
REPREZENTANȚI Al BETA-BLOCANTELOR eee ta 38
COMPUȘI BETA-BLOCANȚI NESELECTIVI „mancarea aa ana 38
COMPUȘI BETA -BLOCANŢI SELECTIVI., nenea 39
NEUROSIMPATOLITICE.. neuen
emana ee aaa aaa pacea 30

FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR CU ACŢIUNE

ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL aaa 93
SUBSTANȚE MEDICAMENTOASE CU EFECT STIMULANT — 4.4. Zic sesonansusetazaaaa 94
ANALEPTICE CORTICALE „nenea na ne aaa aaa aa, 94
MEȚILXANTINE eee aaa a 94
AMFETAMINE „cnc aaa eat aaa 95
ANALEPTICE BULBARE ... necesa 96
ANALEPTICE MEDULARE nenea acneea ca aa aan aaa caza: 97
MEDICAȚIA NOOTROPĂ muncea eee na aaa 97
SUBSTANȚE CU FOLOSIRE ABUZIVĂ... aaa aaa 98
SEDATIVE ȘI HIPNOTICE - Florica Popescu... a 99
SEDATIVE eee anna aaa a aaa: 99
DERIVAȚII BARBITURICI „nenea
aaa a aaa 99
BROMIIRIIE poseta 33 i 99
SULFATUL DE MAGNEZIU ȘI SĂRURILE ORGANICE DE MAGNEZIU accea 99
SCOPOLAMINA „nau eee aa aaa aaa za a 100
PREPARATE DE ORIGINE VEGETALĂ „ceea 100
HIPNOTICE „neam cecene sean aaa aaa aaa aaa aa, 100
IHIPNOTICELE BARBITURICE nene aaa 101
HIPNOTICELE BENZODIAZEPINICE „cecene aaa a aaa 103
HIPNOTICELE CU STRUCTURĂ CHIMICĂ DIVERSĂ aaa, 103
NARCOTICE (ANESTEZICE GENERALE) - CC. Georgescu... eee 105
MECANISME DE ACȚIUNE ALE NARCOTICELOR aaa 106
CLASIFICAREA NARCOTICELOR (ANESTEZICELOR GENERALE)... 106
 NARCOTICE INHALATORII „nenea
anna eneona neon ena aaa ananas anaaeenanana ana 106
NARCOTICELE INTRAVENOASE sic vaz sa saca aa 6 ata i pt cai i i a 140
BARBITURICE CU DURATĂ DE ACȚIUNE ULTRASCURTĂ (TIOBARBITURICE) ..........- 10.
KETAMINA nenea nenea anna nana aa mn nana anna ana anaaaee 11]
PROPOFOLUL nenea mapa ea aaa aaa aaa aaa tnt na ea nana ae 112
TRANCHILIZANTE MINORE (ANXIOLITICE) - Florica Popescu... era 113
MECANISMUL EFECIRLLLII „AN 09 [|Contact 113
CLASIFICAREA TRANCHILIZANTELOR MINORE ...... eeeemana ae 113
BENZODIAZEPINE nn 13
EFECTE FARMAGODINAMICE «seic tit Ea E a ct îneacă PTD,

INDICA ŢII TERAPEUTICE „canoane aaa ananas e 115

CONTRAINDICAȚII ... caza nenea anca ear PPE
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE... aaa aaa aa aaa ea eaze aaa a naum neoane roananarnananrana PT
REPREZENTANȚI... aaa pannnaaoazeeeaneanasraaee 178
TRANCHILIZANTE MINORE CU STRUCTURĂ CHIMICĂ DIVERSĂ „aaa 116
NEUROLEPTICE — A.A. fica, VA. Whicu ne eee eee ananeaaaee 117
NEUROLEPEIEE TIPICE cca mrarcoraare paote aaa E EERO ROADE O EAT 117
MECANISM DE ACŢIUNE „ceea aaa eee aaa aaa nenea atat nenea aan e 117
EFECTE FARMACOLOGICE cana nn aaa aaa pene aan aaa cana 118
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE nana na caeeecnna ea aennacae ceea e 120
TOLERANȚA ȘI DEPENDENŢA nenea eee ana eaenananaeneeaaaaeee 121
cp 2, a II RN RI RI N II NR AP N PI 124
CONTRAINDICAȚII nenea ee aaa aa aaa aan a ne e 121
REPREZEN PÂN | iasi ăia ian ana can neam aa e e aaa 122
FENOTIAZINELE n nana eee aaa tea oana eee 122
BUTIROFENONE none eee e ae emanate enter en aan ra enannnnaare e 123
TIOXANTENE „eee aaa a 124
NEUROLEPTICE CU STRUCTURĂ DIVERSĂ „nea nenea eee cau aa ae aceea aaa aaa eaeaue 124
NEUROLEPTICE ATIPICE... cena aecea cnaaeaa naoeaeeanceaeneaenne caenneeneaaae 124
CARACTERISTICI GENERALE ŞI COMPARATIVE CU NEUROLEPTICELE TIPICE... 124
REPREZENTANŢI „moeciu aa a ca ae 125
MEDICAȚIA ANTIDEPRESIVĂ ŞI ANTIMANIACALĂ — VA. Voicu, A.A. Tica............. 126
ANTIDEPRESIVE TRICICLICE (ADT).. en eee nana neoane cea nea 127
MECANISM DE ACŢIUNE manea eee nare ea nana aaa aaa ne 127
EFECTE FARMACOLOGICE a aaa a 128
FARMACOCINETICĂ.........ecanaae aaa a aaa 128
TOPI AA) asa E EERO 129
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE .... nana nana ana caenaaaaa anaaaaaaaa 129
INHIBITORI SELECTIVI Al RECAPTĂRII SEROTONINEI (ISRS) ecrane 129
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ (IMAO) eee eee 130
IONUL DE LITIU (LI) eee aaa aaa cca ea 131
ANTIPARKINSONIENE — D. Herzog en nanenenneneenneeenneaannanannaena
aee 133
ANTIPARKINSONIENE DOPAMINERGICE eee eee neo ee anno ceea cae 133
LEVODOPA „mn aeaeaaa e eaeeaaaa aa aaaaaaaa aaaaaaaaeaaeaaeeaaene ea eaenenataae 133
ASOCIEREA LEVODOPA - INHIBITORI DE DOPA-DECARBOXILAZĂ .....mmoae rana cenaaaeeeeae 134
BROMOCRIPTINA aaa a 134
99 EX Pal 0 | A ÎL nea e BO a Ea Ea 134
AMANTADINA nenea cena aaa ea a ae cae aaa te ee ae aaa 135
UL PC CL E rea E ERIN ES ES 135
ANTIPARKINSONIENE ANTICOLINERGICE „ne eeeeecanene e ena e eeeneaeeeaaae 135
TRIHEXIFENIDILUL ceea enunta cae pa eaaaa aaaeaaaaaa aaaaaaaa aaaaaaaaaa 135
ALTE ANTIPARKINSONIENE ANTICOLINERGICE nenea 135
ANTIEPILEPTICE - ANTICONVULSIVANTE — AA. Pica cae 136
REPREZENTANȚI... nenea eee ceapa na cana aaa nana 137
HIDANTOINE „nenea nene nana nenea enaea ana na n eee aaa aaaana aa 137
 BARBIILRICE AN LICUN VULSIVANIT E eaoairi apese 0 A E i 138
DERIVAȚI DEOXIBARBITURICI nenea ata aa e 138
IMINOSTIL BENI „eee ceata eee pa aaa 138
SUCCINIMIDE „nana nenea aaa aaa aaa aaa a aaa aa aaa aaa at aaa 139
OXAZOLIDINE nenea cea aaa e pata aaa a a 139
BENZODIAZEPINE ANTICONVULSIVANTE „nea aaa pacat 139
ACIDUL VALPROIC ceeace aaa aaa 140
_MIORELAXANTE CENTRALE- D Herzog eee Eni E 141
DIAZEPAMUL eee nenea ana aa a aaa aa 141
BACLOFENUL. nenea aaa aaa aaa aa a a cana 141
CLORZOXAZONA nenea eee ana aaa aaa eu ea ea caza 142
TIZANIDINA nec eeeee eee aaa aaaaeaaaaa aaa aea aaa atan ace 142
ALTE MIORELAXANTE CENTRALE ...... aa aaa aaa eee cae 142
ANALGEZICE CENTRALE — 4.4. fica. eee ca acea, 143
MECANISM DE ACȚIUNE aaa aaa, 143
SISTEMUL ENDORFINIC - ENKEFALINIC - DINORFINIC „cca eaencacnaaaaa a sua a 143
RECEPTORIL OPIOZI „eee
pana ae aaa aaa aaa cana 144
EFECTE FARMACODINAMICE...... nana en man aa cana aa caca capac 144
SISTEM NERVOS CENTRAL, „ae aa at aaa: 144
APAR AT CARDIO-VASCULAR anna aaa aaa aa 146
APARAT DIGESTIV „nenea aaa aaa aa aaa 147
CĂI URINARE. azi tt a i i i 147
UTER aaa aaa aaa aa aaa a 147
OLIMP ERE aa i i 147
SISTEM IMUN „none neneae nana etaa aaaaaaaa aaaaaea aaeaeaaaas 148
UTILIZĂRI eee nnacaanaa eaanaeaae taae caaaaacacaaa caaaaa, 148
CONTRAINDICAȚII nenea aaa aaa aaa a a aaa aaa caca 148
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE... aaa ea caca 149
TOLERANȚA ŞI DEPENDENȚA... emana aaa aa ce ca 149
AGONIŞTI Ai RECEPTORILOR OPICIZI e aaa aaa 149
DERIVAȚI DE MOREINAN nenea aaa aaa aa aaa ae, 149
DERIVAŢII DE PIPERIDINĂ „meu ceea aaa aaa a 150
DERIVAȚI DE DIFENILMETAN a eee aaa aaa 151
SUBSTANȚE CU EFECT MIXT AGONIST/ANTAGONIST
ŞI AGONIŞTI PARȚIALI Al RECEPTORILOR OPIOIZI. a acneea 151
DERIVAȚI DE BENZOMOREAN nea aa aaa a aa 151
DERIVAȚI DE MORFINAN...... caen aaa aaa p52
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR OPIOIZI aaa 152
ANESTEZICE LOCALE - CC Georgescu „e aaa 153
ANESLEZICE. LOCALE anca casetat ai i 300 nn a a pi 154
MECANISM DE ACȚIUNE ŞI EFECTE FARMACODINAMICE.. ear eacaca, 154
MODALITĂȚI DE REALIZARE A ANESTEZIE! LOCO- REGIONALE nenea 155
CLASIFICAREA ANESTEZICELOR LOCALE 155
INDICAȚII „nenea aaa aaa nea aaa aia aaa 156
REPREZENTANȚI... nenea cea aaa aaa aaa 156
ANESTEZICE LOCALE CU STRUCTURĂ ESTERICĂ „aaaaa 156
ANESTEZICE LOCALE CU STRUCTURĂ AMIDICĂ aaa, 157
FACTORII AUTACOIZI — A.A. Pica. aaa aa 159
AUTACOIZI...ncne ne aeanneeenannnevennanesenesenaneseeneaaa
at 00atsaaaa aan neeatee aaa cantata nau ara aaa 160
EICOSANOIZII icesezeazaneacee ep că căii ioana e i a i i it i 160
BIOSINTEZĂ ȘI METABOLISM „aaa 160
SINTEZA ȘI METABOLISMUL PROSTAGLANDINELOR ŞI TROMBOXANILOR aa ee aaa 160
 SINTEZA ȘI METABOLISMUL IL. EUCOTRIENLOR
ȘI A ALTOR PRODUȘI AI LIPOXIGENAZELOR ... sai alu
PRODUȘI Al COMPLEXULUI MICROZOMIAL, APARȚINÂND CITOCROMULUI 2450 tunata tacă 162
PRODUȘI Al ALTOR OXIDAZE. con pennnneee a enananeaeenaaeaean anna aneaenenne nenea nenea aan atace cae 162
MECANISMUL DE ACŢIUNE AL EICOSANOIZILOR ....cuneeee neoane a nenaene nenea reanenaaae 163

LEUCOTRIENELE nenea aaa aaa aaa amane ene aa a 163

EFECIE.EFARMAECOLOIGICE „casa pere e cec a 2 po Pa E E a 163
UPILIZĂRI aport Ea neant ien pa Vona iarna sera aa 165
HISTAMINA. ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR HISTAMINICI men cena nn 156
US IAMIN A can oa ai A 0 CR E O ET E 166
SINTEZĂ, DEPOZITARE ŞI ELIBERARE... eee aaa 166

MECANISM DE ACȚIUNE . pneneanaaanene anna ante enene oa eaontonnnnanea aan nina nenea enter enana nana ananas aan 166
EFECTE FARMACODINAMICE nana eee ea neta aaanaaa nana 167
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR HISTAMINICI mean emana oana 168
ANTIHISTAMINICE H, (AH) nenea ones ea 168
ANTIHIS TAMINICE H, DIN PRIMA fo AAC a RE Dee 169
ANTIHIS TAMINICE H, DIN A DOUA GENERAȚIE
„enron arene enene era vana eee caca emana rna casare acer Î69
ANTIHISTAMINICE H „ŞI ANIIRIS TA MUNIICI3. A, pancota eee 170
SEROTONINA. STIMULĂTORI ŞI INHIBITORI
Al TRANSMITERII DE TIP SEROTONINIG n crai sasa anna zi 170
SEROTONINA „nn nenea caen ea anenanennauenaaenanaanenanaeananeananaanea
aere nea ae re 170
STIMULATORI Al TRANSMITERII DE TIP SEROTONINIC nene cerea eee 172
AGONIȘTI Al RECEPTORILOR SEROTONINICI sasea no ac pa 172
STIMULATORI Al ELIBERĂRII DE SEROTONINĂ .......nnmunaaeeenneennea pene aa cai 073
BLOCAÂNȚI ALRECAPTĂRII SEROTONINEI scape isp 0 aa 173
INEIBITORI Al MONOAMINOXIDA ZEI (IMAO) nana para 173
INHIBITOR: AI TRANSMITERII DE TIP SEROTONINIC nenea anno eee ae 173
BLOCANȚI Al RECEPTORILOR SEROTONINICI.., mn nenaeeeeenre ereu ea eaaseaaaeaaaee 173
BLOCANȚI Al SINTEZEI DE SEROTONINĂ nn 174

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE ŞI ANTIGUTOASE - A.A. 7ica......... 175

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
(ANALGETO - ANTIPIRETICE ŞI ANTIINFLAMATOARE) „mnscaca reunea
aaa 176
MECANISM DE ACȚIUNE „neuen anna aaa 176
EFEGTE. FARMACODINADMI
CE poe poa i Ea PD E a 8 ai 03 aa at 176
REPREZENTANȚI... aaa aaa 178
DERIVAȚI DE ACID SALICILIC „mananca aaa ae 178
DERIVAȚI DE PARA-AMINO FENOL aurar 179
DERIVAȚI DE INDOL „mu nnnanaaonat aaa aaa aaa 179
DERIVAȚI DE ACID PROPRIONIC „nn mannnannananneaae aaa aa 180
DERIVAȚI DE PIRAZOLON „mmnasuueraaane nana aaa aaa 181
DERIVAȚI DE ACID ACETIC „nenea 181
DERIVAȚI DE ACID OXAMIC „eee
ceea ea aaa eee aaa ea ra 181
DERIVAȚI DE ACID FENAMIC „smune see anenaeaaanaee cearta 182
INHIBITORI SELECTIVI Al CICLOOXIGENAZEI 2 „nn 182 -.
ANTIIGUTOASE sa nana eta 183
MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN ATACUL DE GUTĂ 183
URICOZURICE „nana rana aa a aaa aaa na 183
INHIBITOARE ALE SINTEZEI DE ACID URIC ..mmeeaene aaa aaaaa 184
MEDICAMENTE CU ACȚIUNE
ASUPRA APARATULUI RESPIRATOR - 72. Popescu... cerne uaaneeneaa 185
ANTIASTMATICE. „mnnc nameno
aaa (86)
BRONHODILATATOARE „nenea Tate ma aaa bt aia i i RA A Aa A Dai iata 186 _

19
 BRONHODILATATOARE BETA-ADRENOMIMETICE „nenea
ae aan aan L&6
REPREZENTANŢI... eat aia
a ee 186
COMPUŞI NESELECTIVI cnc cane aaa neam ae aaa cae pana aaa aa aaa ear 7156
BE TA, -ADRENOMIMETICE SELECȚIVE „caen oana aaa acea aaa nn 785
BETA, AGONIȘTII CU DURATĂ SCURTĂ DE ACŢIUNE „neoane
aan aaa ne seeee ae 137
BETA -AGONIŞTII CU DURATĂ LUNGA DE ACŢIUNE „ceea aaa cecene caen
eee eee ataca 187
BRONHODILATATOARELE ANTICOLINERGICE aaa aa 187
DERIVAŢII XANTINICI BRONHODILATATORI eee aaa nn aaa 189
CORTICOSTEROIZII INHALATORI na aaa 191
INHIBITORI Al DEGRANULĂRII MASTOCITARE „eee aa 192
CROMONELE nene aa aaa a aaa a aa pana pa aa aaa ae eu 192
KETOTIFENUL ea a aa aaa aaa 193
ANTILEUCOTRIENELE a J94
AN ELISE sooo et aaa a PORT TREE DR DO RET, RUE U ER a 195
ANTITUSIVE CENTRALE aaa aa aaa aaa 195
ANTITUSIVE CENTRALE DE TIP OPIOD ee e acea, 195
ANTITUSIVE CENTRALE NEOPIOIDE anna aaa na cai 195
ANTITUSIVE MIXTE nea a aaa aaa eta 196
ANTITUSIVE PERIFERICE... eee aaa cae aaa 196
MUCOKINETICE „ceea anna aaa aan aeeaae aaeanauaaaaaeaaaaazaaaaaaaaaa 197
MOCOLITICE CARE ACȚIONEAZĂ PE FAZA GEL... aaa 197
MUCOLITICE (MUCOSECRETOLITICE) „ee ea a age 197
DERIVAȚI DE CISTEINĂ CU RADICAL TIOL LIBER ne aa cae caca caca a 137
ENZIME eee ee ae acea aaa aaa a eee ana 198
MUCOREGLATOARE... aaa aaa 198
DERIVAȚI DE CISTEINĂ CU RADICAL TIOL BLOCAŢ neta naecaa ce a ce eacacaaaacaaeece 198
ALCALOIZI „nenea a a ea aaa aa 198
MUCOKINETICE CARE ACȚIONEAZĂ PE FAZA SOL... a 199
EXPECTORANTE SECRETOSTIMULANTE „aan aaa 199
SECRETOSTIMULANTE CU MECANISM DIRECT near ae eat e aaa ee aaa aaa aa. 1909
SECRETOSTIMULANTE CU MECANISM REFLEX (INDIRECT)... eee necaz L39
SECRETOSTIMULANTE CU MECANISM MIXT (DIRECT + REFLEX) „ceea
eee eee 199
COMPUȘI HIDRATANȚI „eee en aaa aaa aaa aaa 200
COMPUȘI TENSIOACTIVI aaae aa 200
ANALEPTICE RESPIRATORII
ȘI MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TERAPIA DE SUBSTITUŢIE aaa eeecaeze
ace 201
ANALEPTICELE RESPIRATORII. nea aaa aaa aaa 201
MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TERAPIA DE SUBSTITUȚIE eee, 201
FARMACOLOGIA COMPUŞILOR
CU ACŢIUNE ASUPRA APARATULUI EXCRETOR — AA Tica. 293
NOȚIUNI DE FIZIOLOGIE ana aaa aa acea aaa 204
* DIURETICE ce neoneeaaaee ee eenee one eneaea icoana teaaaaeea senator naaaa rana au aaa tan aaa 204
DIURETICE DE ANSĂ aa aa aa caca 205
DIURETICE TIAZIDICE a aaa aaa 206
DIURETICE CARE ECONOMISESC POTASIU ........occzeeaee aaa cana aa 207
DIURETICE ANTIALDOSTERONICE aaa aaa 207
DIURETICE PSEUDOANTIALDOSTERONICE ceea cai 208
DIURETICE OSMOTICE aaa aaa 208
DIURETICE INHIBITOARE DE ANHIDRAZĂ CARBONICĂ cecene caca 208
ANTIDIURETICE, „noa neo eeeneaeen raneasca aiaea aaa 000080 0aatsattu pana eeaau aaa aaa ana 209
HORMONUL. ANTIDIURETIC (ADH) nene ae aa aaa, 209
DESMOPRESINA aaa ae caca 210

1]
„7 "MEDICAMENTE CU ACȚIUNE ASUPRA
Î APARATULUI CARDIO-VASCULAR ... cea ana nenea nana enen anna ne nennenan anna nseaeasa 211
TONICARDIACE — VP Cirlig eee enma ne 212
GLICOZIZII CARDIOTONICI eee anna nene nana cana naenaneee eee eee aa nna nana na 212
MECANISM DE ACŢIUNE „eea ee aaa anna aaa anna ana ee 212
EFECTE FARMACODINAMICE cen acneea a emana mana 2|2
EFECTE ADVERSE... neant neam nene en aneacaa e acaeaaeaaan ne aaaaaaa aaanaee 213
ATITUDINEA TERAPEUTICĂ ÎN INTOXICAȚŢIA DIGITALICĂ nenea nana eanaeeae PAL)
" INTERACȚIUNI ÎNTRE GLICOZIZII CARDIOTONICI ȘI CATIONII FIZIOLOGICI ...... 214
REPEEZEDI AST | orase eat E dE E E AA CT a ae 215
INDICAȚII eee ea aaa ea aa aa aaa
e aaa eee unea 215
O S-TIR ANDA UL san coaroeea ora oa za ta et mi 7 a a 216
TONICARDIACELE NONGLICOZIDICE ........mmcmn eee ea eee eenazon ema m naa nana aere naaa nas 216
ANTIARITMICE— VA. Poieni 217
DATE DE ELECTROFIZIOLOGIE era anna tan aaa ceea aaa arene reno aa pene 217
CLASIFICAREA ANTIARITMICELOR eee nuea ce aaa 218
aaaeaoeeena enaaaeraaaea maeeenenoaeannnna
ANTIARITMICELE DIN CLASA on
pen eo
[ne aa aaa aaa ana ua au nanaa 219
CLASA 1 A oii PRE SPEED lin PERS E EN 05 0 AL E i a 219

CASA IL Cacao oa to ge OTE ca 3 3 RC 0 0 0530 0 RE e ta D292

CLASA [HI BETA-ADRENOBLOCANTELE nea aeaanaaneaeaaeee 223

CLASA [Y BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU eee eee 225

ASPECTE CLINICE LEGATE DE UTILIZAREA ANTIARITMICELOR cana eee oana 226
EFECTELE PROARITMICE ALE ANTIARITMICELOR
CON TRAINDICA
HI EANTIARIT MICELOR. ra ceeace aan
nt cita a ci 203
ASGCLER
EA ANI E LARI TIVALE ELOR aa op EEE RE EI 226
ASOCIERI RECOMANDATE neuen cana ceara ataca aa nazasea ae anna 226
ASOCIERI INTERZISE (NERECOMANDA BILE) nenea e neam eee sn neaa ana 227
ANTIANGINOASE — VP Ciric aa 228
NITRIȚII ŞI NITRAȚII n.a nenencanarena nene eneen eeneea ana enanenaaenneaenanerena ana seara anna aaa 228
BETA-ADRENDBLOCANT ELE ascut 230
CALCIU-BLOCANTELE .... near nenea aaa aaa aaa maraga nneana aaa aa nanea nana aaa 230
ANTIHIPERTENSIVE — VA. Woicui „neon en aaa aan ae 232
ANTIHIPERTENSIVE CARE MODIFICĂ FUNCȚIILE SIMPATO-ADRENERGICE ....... 233
PRIN ACTILINECEN TRAGĂ „nat 20 DOE ERIE ED DION aa ză
PRIN ACȚIUNE PERIFERICĂ „ea aaa 234
CALI AN ESE PONI ze ornate re ae EA E ED e temee 234
ETANGLAO BIADGAINEDE anca aaa aaa a i aa a aa 235
E „ANDI DN TED EA UDA oroarea 235
BETA-ADRENOBLOE
AN TE oras caeea goe Aa i DB 000 SE DOE EI DEE ia 236
PRIN ACȚIUNE MIXTĂ eee aaa 237
EDIȚIE: tea 8 TE E DE RE arta a 237
VASODILATATOARE „canon nareaza ter 5903 fă nana n EREI 238
VASODILAIAPOARE DIRECTE nn anna antena aaa nete 238
VASODILATATOARE INDIRECTE „nea neeenaaneeongeenanaanantaeaaa aea a 239
INHIBITORI Al SISTEMULUI RENINĂ-ANGIOTENSINĂ....... ne aenenenaeeeeaenuneneanan
e aan 241
INHIBITORI Al ENZIMEI DE CONVERSIE nana eee tan nana nara D242
BLOCANȚI Al RECEPTORILOR PENTRU ANGIOTENSINĂ nana anna 244
NOȚIUNI DE TERAPIE ANTIHIPERTENSIVĂ ...... nana cunneenre nenea onoreaza eee nana cae 245
ANII EIPEETERSIVE DE PRIMA AL BOERIE, «oo ar ga arm 245
SELECTAREA MEDICAMENTULUI „enma ana aa ea 246
SELECTIA ÎN TREPTE A ANTIHIPERTENSIVELOR nenea 246
ASOCIERI ANTIHIPERTENSIVE ma aa 246
= X MEDICAMENTE CU ACȚIUNE
ASUPRA APARATULUI DIGESTIV— A.A. Pica. nea aaa 247
ANTIEMETŢICE nn onneannaut aaa 3800 248
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR Dea 24
ANTIHISTAMINICE H, (AH, nenea aaa 249
BLOCANȚI Al RECEPTORILOR 5-HT,. ai 49
ANTICOLINERGICE CENTRALE... aan aan 250
CORTICOSTEROIZI neaga cae aaa 250
PROKINETICE „nn cannot ta 251
ANTAGONIŞTI At RECEPTORILOR DOPAMINERGICI D,.. ma e a 25
COLINERGICE iai aceea. 257
FACILITATORI Al TRANSMISIE! COLINERGICE „ceea aaa 251
MUSCARINCOLINOMIMETICE nana aaa 254
MOTILINA ca a aaa aaa ea ac, 252
EMETICE cnc nana 500000 252
STIMULANTE ȘI SUBSTITUENŢI
AI SECREȚIILOR GASTRICE ȘI PANCREATICE munceasca 253
SUBSTITUENȚI Al SECREȚIEI GASTRICE mana aaa aa E 3
SUBSTITUENȚI Al SECREȚIEI PANCREATICE...
COLERETICE ŞI COLECISTOKINETICE „.nneonocezeeseuaee „oseauetaocaae an eaoeaaeane „csaaecaeaaseuaae
COLERETICE a aaa ea aaa at, 255
ACIZII ŞI SĂRURILE BILIARE aaa DI 255
COLERETICE VEGETALE aaa aaa 255
COLERETICE SINTETICE en aaa aaa 256
COLECISTOKINETICE „aa aaa aa aaa aaa 256
COLECISTOKINETICE DE NATURĂ LIPIDICĂ cca aaa 256
SULFATUL DE MAGNEZIU mananca aaa 256
MORFINICE aa aia aaa 256
ANTIULCEROASE .....ueaoeaceac00ouoc8c 5900700 aaa aaa ea. 257
ANTISECRETOARE GASTRICE 257
ANTIHISTAMINICE H, (AH) ea 258
INHIBITORI Al POMPEI DE PROTONI (IPP) aaa 259
MUSCARINCOLINOLIȚICE „aaa aaa 259
BLOCANŢI AI RECEPTORILOR GASTRINICI „aaa „259
INHIBITORI AI ANHIDRAZEI CARBONICE „na aaa aaa. 260
ANALOGI Al SOMATOSTATINEI „nea 260
ANTIACIDE aaa ca aaa aaa 260
BICARBONATUL DE SODIU „rea aeaasaaaaeaaaaaeae 261
COMPUȘII PE BAZĂ DE ALUMINIU... DI 261
COMPUȘII PE BAZĂ DE MAGNEZIU aaa aaa 26]
CARBONATUL DE CALCIU aaaaaa aa 262
CITOPROTECTOARE.... a aaa 262
SUCRALFATUL aaa aa aaaaa aaa 262
CARBENOXOLONA „anna 262
COMPUȘII PE BAZĂ DE RISMUT aaa aaa 262
ANALOGI AI PROSTAGLANDINELOR aaa aaa 263
ERADICAREA INFECȚIEI CU HELICOBACTER PYLORI (HP). ee 263
LAXATIVE ȘI PURGATIVE „nana nai aa 264
PURGATIVE SALINE nana aaa 264
LAXATIVE DE VOLUM „aaa 284
PURGATIVE IRITANTE aa aaa aa aaa 264
LAXATIVE LUBREFIANTE (EMOLIENTE) „aaa 265
ANTIDIAREICE CARE SCAD TRANZITUL INTESTINAL aa 266
 ANTIDIAREICE . une suta se ai a Ep FD ao Te 266
OPIOIZI „nenea nenea aaa eat aaa at 266
MUSCARINCOL ENGL PICE coace 0 OREI ERIE 8 868 267
ANTIDIAREICE CARE CRESC CONSISTENŢA SCAUNULUI nenea ee eee 267
ANTISPASTICE „sea. ST annie cane aanasa ilaseaaeee 268
ANTISPASTICE MUSCARINCOLINOLITIGE (AM) Sea fe loan ae Ea Aaaa 268
ANTISPASTICE MUSCULOTROPE „mc enaeaaa aaacat ae separa 288
3
7. MEDICAMENTE CARE ACŢIONEAZĂ ASUPRA SANGELUI Na
* ŞI ORGANELOR HEMATOPOETICE - CC. Georgescu „caen 269
DĂ NI ASIA „a 0 A IE E ITEC AIE 270
PREPARATELE DE FIER aaa aaa a a 270
BREEAR. APELE POLE mana EERO IRI OR Ea Ea a 270
PREPARATE INJECTABILE... ceeace ao aoa ae ca ea ca a aeat a 270
VITAMINA 8,, ŞI ACIDUL FOLIC „eee anna pana a peace ana naaat 271
ANTICOAGULANTE „nn nennaereeeesereaeaoasnaeteeeneneaaaeotntnasaaasetenaaanaaeaeeeenta vaneaza ea sasanaa anavasaseae 272
HEPARINA eee anna ceea en aaa aaa aaa aaa aa aa ea 272
ANTICOAGULANTE ORALE ..... nana aaa aaa aaa azi 273
ANTIAGREGANTE PLACHETARE nenea ee neneneaa ae eeneaaa ea ueeaeae neoane eeeoeeerataeeazaaaaaara 274
FIBRINOLITICE sccazasacasaaa pată 0 0000500803033 mapa ma aa ae pe2a ie ipe eae taa 276
HEMOSEA ECE none ORE DE ID EI O 277
HEMOSTATICE CORECTOARE "ALE DEFICIENȚELOR DE COAGULARE ......ueue. 277
HEMOSTATICE ANTIFIBRINOLITICE eee aaa aaa ea aa aaa: 277
HEMOSTATICE CARE CRESC REZISTENŢA PERETELUI! CAPILAR „nana 278
HIPOLIPEMIANTE .. aeneeeeneneneneneaae mase „neneneanaeantatenaatetenaaaaet
vaca aaaaa ra aneasaue 279
ACIDUL NICOTINIC (NIACINA) nana aaa aa 279
NEOMICINA „nea aaaaaa aaaaa 280
ACIZII FIBRICI cena aa mean aaa aaa 280
REZINELE FIXATOARE DE ACIZI BILIARI eee a 280
INHIBITORII COMPETITIV
DE HIDROXIMETIL-GLUTARIL COA REDUCTAZĂ (HMG-COA-REDUCTAZA) ........ 281
PROBUCOLUL nenea aa aaa a 281
HORMONII TIROIDIENI! ŞI MEDICAȚIA ANTITIROIDIANĂ— A.4. Tica eee 283
_A. NOTIUNI DE FIZIOLOGIE. „enenaaeeaeceea -. „neneneaeeaeesasaazaaea
nenea aneaenzaae 284
SINTEZĂ ŞI SECREŢIE nenea cu cana aaa aa aaa 284
TRANSPORT. METABOLISM. ELIMINARE... aaa aa 284
MECANISM DE ACȚIUNE eee a aa ag 284
ROLURILE BIOLOGICE ALE HORMONILOR TIROIDIENI... eee ne 285
MEDICAȚIA TIROIDIANĂ DE SUBSTITUȚIE ....e
e eneeeeae en pteeeeana te ceeataata nea tnoreananausara 286
MEDICAȚIA ANTITIROIDIANĂ „ne naneanneanonaetaaaeeazeeacaeaaeaoeaseatauzaaataceaa munannenenanaazasaeeazeze 287
TEA IDEL ES oase E RUE RE a a 287
ANIONII rea cae nn nea aa aaaaaaaaaaa aea ea ca a 287
IODUL RADIOACTIV „cane eee aan aaa aaa aaa ata aaa 287
IODUL one eaaaenaeeea eee eaaeaaaaeae aan eenentaaaeaataa taeaeaeaaaaa atasa oaaageaan eat caoaaeuunneaaana nara nanauaeneaan 288
HORMONII PANCREATICI - CC. Georgescu... aaa 289
MEDICAȚIA HIPOGLICEMIANTĂ „ceeace paceaeeanezotenetneaseeatseneaneaaaaeaeea
sea aaeane 290
ş INSULINA nenea eee enma ta 290
. FARMA COCINETICĂ oarece aa 290
MECANISM DE ACŢIUNE „nana aaa 290
EFECPE METABOLICE „vane 3 853305 i 291
EFECTE ADVERSE APĂRUTE ÎN TIMPUL ADMINISTRĂRII
PREPARATELOR DE INSULINĂ e PER mana 291

14
 PREPARATE COMERCIALE DE INSULINĂ, pucca
a ii a 292
ANTIDIABETICELE ORALE ee nenea eee ae eu cnaaeaeeaae a 292
DERIVAȚII DE SULFONILUREE mn nea tate 292
BIGUANIDELE ANTIDIABETICE mean aa et 293
MEDICATIA HIPERGLICEMIANTĂ aa nene aetaaaaoeaaascuec
pane eat ecua pazaaoac aaa 294
GLUCAGONUL „eee aa ae 294
GLUCOCORTICOIZII ŞI MINERALCORTICOIZII — VA. Voicu, AA. Tica... 295 -
GLUCOCORTICOIZII |..nnnanaeaenenaa anna oua ana neeeaeaeaaaaaaenaa nenea sea nenea nataenensaneea ne 296.
SINTEZĂ nenea eee aaa ceea cana a e 296
SECREȚIE mmm nenea aaa eee naa sea aaa 296
TRANSPORT. METABOLIZARE, ELIMINARE... caen ca aa 297
MECANISM DE ACȚIUNE mere aaa na a aaa na 297
EFECTE FARMACODINAMICE..... nenea aaa aaa aaa 298
EFECTE ADVERSE ...cen nenea nene nana me eee en pepe pe ceapa aan aa e 300
UTILIZĂRI nea aaa aaa i 302
CONTRAINDICAȚII ŞI PRECAUȚII eee cae e 304
MĂSURI DE PREVENIRE SAU DE REDUCERE A REACȚIILOR ADVERSE .......uee. 304
MODIFICĂRI ALE SENSIBILITĂȚII LA GLUCOCORTICOIZI menu aa 305
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE eee aaa ae 306
REPREZENTANȚI... nenea ea aaa aaa 306
ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR PENTRU GLUCOCORTICOIZI cnc na vesa 308
CORTICOTROPINA (ACTH) ceea nnaeera rana eenentaarnaraeanane teaca nonane eta aaaeeoaaeaea aaa 308
MINERALOCORTICOIZII nana nana nana nenenenoao annie cata taaaeaseeaaaan ne eaaaaaa nea oeaeaasaaazee 309
MECANISM DE ACȚIUNE „eee ca aaa aaa 309
SECREȚIE. TRANSPORT. METABOLISM... aa e 309
REPREZENTANŢI ne aa aaa a 309
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALDOSTERONICI „nenea panaeasenecaaepauoasa a aeeeaea 310
HORMONII SEXUAL! — V/ Pica. emanate ea acea aa, 311
ES TROIENI sczaeaar atei at nea Bd mapa aaa ana „anetntneanenaneaaaanaoananeneaeateaeneasaseaneee 312
METABOLISM ŞI ELIMINARE... nenea aaa aaa aaa cea 313
CATECOLESTROGENII nenea eee nea aaa ca 313
ESTROIGENII DE! SINTEZĂ, snoop 313
EFECTE FARMACODINAMICE...... eee eee ceea ca aa iii
UTILIZĂRI „nenea
aaa aaa 314
REACȚII ADVERSE... mn aaa aa a 315
CRC) IRISIEROARE
E [nare Rua a i 315
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE... aaa aaa 316
AN TIESERO GENE sooo 200 CR AO ana d taca oa e 316
BLOCANȚI Al RECEPTORILOR ESTROGENICI ceea a e 316
INHIBITORI Al AROMATAZEI nenea nenea aaa caci 316
PROGESTATESEL,Și cea parea a E EEE Ra Ri 317
PROGESTATIVELE NATURALE... a a ec caca 317
PROGESTATIVELE DE SINTEZĂ eee aaa aaa 318
AN LIPIRE SIDA RINA. E coc a aaa 320
ANDROGENII ....... e EEE RO DIE TIE a aaa 321
METABOLISM ȘI ELIMINARE nana aaa a 32)
ANDROGENI DE SINTEZĂ manea aa aaa, 321
EFECTE FARMACOLOGICE.... neant 321
LNS anno E RR a EEE 322
EFECTE ADVERSE ...... ere aaa aaaaaa 323

5
 ANILANDROGENII seaca i i it 9 O 0000 TI 324
BLOCANȚI Ai RECEPTORILOR ANDROGENICI caca ae 324
INHIBITOR! Al 5 ALFA-REDUCTAZEI aaa ana acaae 324
NOŢIUNI DE CONTRACEPȚIE HORMONALĂ „nec cneannaeeeanaeaeneaenaaaeaeneaeaeaeeae
aaa aaanae 325
PILULA ESTRO-PROGESTATŢIVĂ eee nanae ac aa aaa a 325
„AFTER DAY PILLE aaa eee aaa aaa, unaunu 325
CONTRACEPȚIA HORMONALĂ DE DURATĂ... ceeace ae 326
NORPLANTUL ȘI DEPO-PROVERA ceea eeecane Danone
pe a eee eee aaa eee 326
DISPOZITIVUL INTR AUTERIN CU PROGESTERON ceeace aaa 326
INHIBITORI Al SINTEZEI DE HORMONI STEROIDIENI ....cnceneenenze aaa aaa 327
OCITOCICE ŞI TOCOLITICE - AA. Tica, V/ Tica... aaa 329
OCITOCICE anna eeeeaeone ee aeeeaaa tonaa nana aaa ta aaa oana aan tata aaa 330
COS ERORI SUA ee iat ra E 330
ALCALOIZII DIN ERGOT (ABE)... aaa 337
PROSTAGLANDINELE (PG)... aaa 331
TOCOLITICE „nana oana enaaea cana tan aa aaa eeaatataeaaaeaaaeaaaaaaaeneaaataueaeaaeca
na uazaeze 332
BETA,-ADRENOMIMETICELE (PA). eee a 332
SULFATUL DE MAGNEZIU .... ea aaa aaa aaa aa 332
BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU nene nat eaa aaecaae 333
INHIBITORI A! SINTEZEI DE PROSTAGLANDINE nn nec caca 333

„ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE - VA. Vofcu

j CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR ŞI CHIMIOTERAPICELOR ANTIBACTERIENE
DUPĂ MECANISMUL DE ACȚIUNE ...... nenea cane a ea a aaa 336
CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE
DUPĂ MODUL DE ACȚIUNE
CLASIFICAREA COMPUŞILOR ANTIBACTERIEN! DUPĂ SPECTRUL DE ACTIUNE337
MECANISME DE PRODUCERE A EFECTELOR ANTIBACTERIENE ......_.aaaaeee. 337
BLOCAREA SINTEZEI PERETELUI CELULAR BACTERIAN ................. anna 337
ALTERAREA FUNCŢIILOR MEMBRANEI MICROBIENE „scena a 338
INHIBIŢIA SINTEZEI DE PROTEINE „eee aaa 338
INHIBIŢIA SINTEZEI ACIZILOR NUCLEICI aaa 339
REZISTENȚA DOBÂNDITĂ LA ANTIBACTERIENE cca aaa 339
ALEGEREA ANTIBIOTICULUI ÎN TRATAMENTUL INFECȚIILOR ACUTE... 340
ASPECTE CORELATE CU MECANISMELE DE APĂRARE ALE PACIENTULUI „341
ASPECTE FARMACOCINETICE nea a a aaa. 342
EFECTUL POSTANTIBIOTIC nana ae ae aaa caca aaa 342
ASOCIERI ANTIBIOTICE... nana aaa a cana aaa caz saca 342
INDICAȚIILE CLINICE ALE ASOCIERII DE ANTIBIOTICE.. ana iananeananannaaeeaaa IEEE
DEZAVANTAJELE ASOCIERII DE ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE
ANTIBACTERIENE „eee a aaa aaa 344
PROFILAXIA ANTIBACTERIANĂ a ca aaa cea 344
SUPRAINFECȚIA eee eee aaa aaa 344
ERORI IN UTILIZAREA ANTIBACTERIENELOR cea aaa aaa aa 345
ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE necesa aataaaaaaa aaa 346
PENICILINELE mea recenta
ea ca aaa caca aaa 346
BENZILPENICILINA (PENICILINA G)... e aeaennna a RR 346
PENICILINELE REZISTENTE LA PENICILINAZĂ „nana 348
PENICILINELE ORALE... aa aan aaa, 348
PENICILINELE CU EFECT PRELUNGIT ae aaa 348
GRUPUL AMINOPENICILINELOR „e aa aa aaa, 348
PENICILINELE CU SPECTRU LARG (PENICILINE ANTIPSEUDOMONAS) „mana 349
CEFALOSPORINELE: pi ai 0857 351
 ALTE ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE nenea 0 DEI EC REI 354
CARBAPENEMII n.n. nat 354
MONOBACTA MII saca iaz cesta EEE
e 8 Et aaa 355
INHIBITORII DE BETA-LACTAMAZA nenea nuneenanaeaea atena a ae aeeaaa nea eeaeaneanaveneaa ananas neasera ae 356
ALTE ANTIBIOTICE INHIBITOARE ALE SINTEZEI PERETELUI BACTERIAN 357
VANCOMICINA „unea nana nana at atat 357
ETER AS BUNIRIIIL raze ee O 20 E COE 357
BACITRACINA neant atat 357
AMINO IEZI sera eat ET E 0 358
MAGRIOLIDIELIE soc a RE E Ea 362
ANTIBIOTȚICELE CU SPECTAU LARG pansa a i Ea PE tă 363
CLORA MPENIOGLUI, casare 8E EEE CEI EEE 363
TETRACICLINBLE „ananas nea tatea aa 364
POLIMIXINELE „ounce 5 EP E 7 Ra 365
SUIFAMINELIE. ANTIBACIE RIDENE „ma mezere creea oo ve et ia ac 366
CHINOLONIULIE, aaa sas că 200 Bia 55392 et ama soaaernae 369
DERIVAȚII DE OXAZOLIDINONĂ „nana nnnnnaeeaeenaanaeeaeaataceneeeetanenaaaseeeaaaeenaaaee nana 371
ANTISEPTICELE URINARE. socata caz eram ăia eee neea ee 373
NAN TERUA NAD RTĂ once pap ec pg PO O E E ORRURI 5 a 373
NITROFURANTOINA smerenia 373
ALTE. SII BSTANIŢEE space pe E pa RET aia 374
CHIMIOTERAPICELE ANTITUBERCULOASE ..cneaneeneaneneenanaceotnaa nea enaenanate 373
ANTITUBERCULOASE MAJORE „nenea aaa 375
ANTITUBERCULOASE DE RELEU unea nana aaa na 77,
în CHIMIOTERAPICE UTILIZATE
" ÎN INFECŢII CU PROTOZOARE - C.C. Georgescu... nuanta 379
DN) III ARICI CBE ICN A IRU ea e RE E E E EEE 380
CHIMIOTERAPICE UTILIZATE
ÎN INFESTĂRI PARAZITARE -— C.C. Georgescu „mccainacea 383
ZA DD ELE DEI E a acer era i E EEE 384
CHIMIOTERAPICE UTILIZATE ÎN MICOZE - CC. Georgescu... ea 387
AN TIMICOFTICE, „announces EEE E 388
CHIMIOTERAPICE UTILIZATE ÎN INFECŢII VIRALE — A.A. Tica... 391
ANTIV TRI ELCO ET 00 80 E er aan 39
ANTIVIROTIGE ANTIVIRUSURI ADN eee e 392
ANTIVIROTICE ANTIVIRUSURI ARN ma eeeeenaaae 394
ANTIVIROTICE ANTIRETROVIRUSURI eee eee 395
INTERPERONI ocs rea o OR ana epopeea a stat 396
ANTISEPTICE ŞI DEZINFECTANTE —A/jce Văgma.. nenea eee 399
ANTISEPTICE ȘI DEZINFECTANTE „nana ennaeeeaeeareaoeneeeeeaaaperaeaaaeaeeoearenateeeteneenaa
aaa 400
BLOGUL sezoane Tie acea nora m ian e 400
PENICALUI manere ea EEE tn E aan aaa 400
ALIZEE:E aztecii teama cn an ein TE ETE 400
ANZI cumani 401
HALOGENII. eee aa aaa cet, 401
AENI ȚIL OXIDIAINŢin nareaza eee REGE 401
METALELE GRELE ceea 387 corn ae ata 402
COMPUȘII DE MERCUR „marea aaa aaa 402
OOMPUŞII DE A RGIRRIL. „cooeeac aceea EE a ea 402
 DETERGENȚIII coeeggonirerag iapa a a0 E E ai 402
DETERGENȚII ANIONICI mean acea aa aaa at 402
DETERGENTII CATIONICI „neoane ceea aaa aa e 402
GOLORANIŢ [Î „mam en aasanan nano nana oa rana aomenena aneenage nana nara Rina 403
CLORHEXIDINA nea aaa aaa aaa 403
CLORCHINALDOLUL aaa aaa aaa aaa aaa aaa 4 03
MEDICAȚIA ANTINEOPLAZICĂ
—/ Bădu/escu..n ceeace eee eee aaa 405
CHIMIOTERAPICELE ANTITUMORALE ces eoeoconaeeeesenotaeaaeeeoetazesaeenesa nt aona sant evesasaeaa 406
AGENŢII ALCHILANȚŢI „eee aa a 406
DERIVAȚII DE AZOT MUȘTAR .... „o neenneeeeeeeaai at a a 406
OXAZOFOSFORINELE „aaa aaa eat 407
AZIRIDINELE „nn aaa aaa aaa aa 408
SSD e EI) 00) DB E IUL maci ea e IRI RR Ia 408
ANALOGII STRUCTURALI AI PURINELOR (TETRAZINE) mn a 408
DERIVAȚII DE NITROZOUREE.....nc cerne aa at 409
HEXAMETILMELAMINA ceea aa aaa aaa aa 409
ASENERII „ARUNC LIESUIL | coaie aa E EERO 410
ALCALOIZII DE VINCA aaa 410
TAXANELE ana aaa a aaa aaa a 410
ANTIMETABOLIŢII unea nea e ne ee paee eaeeeanneaaenaenaeneaneenea enaeaa eeaaae e 411
ANTAGONIŞTI AI ACIDULUI FOLIC eee aaa atat e tt e 4
ANALOGI Al PURINELOR „nenea a a e aa AI
ANALOGII PIRIMIDINICI na aa ea 442
COMPLEXELE DE PLATINĂ... ceea ana aaa ae ema 413
AGENȚŢI CARE INTERACȚIONEAZĂ CU TOPOIZOMERAZA.......nm neneaa nea 413
DERIVAȚI DIN EPIPODOFILOTOXINE....n nana aa te 413
ANALOGI Al CAMTOTECINULUI „nenea aa aaa a 414
ANTIBIOTICELE ANTINEOPLAZIGE aaa ca aaa 414
ANTIBIOTICE CARE INTERFERĂ CU TRANSCRIPŢIA ....... cecene ÎN 414
ANTRACICLINELE ȘI ANALOGI Al ANTRACICLINELOR nenea aaa 414
ANTIBIOTICELE RADIOMIMETICE „a a a 415
AGENŢI ANTITUMORALI DIVERŞI. eee nenea ea aaa 415
L-ASPARAGINAZA a a a a aaa 415
MITOTANUL nenea aaa aaa a aa 415
SURAMINUL „caen a aaa a aa aa 416
RETINOIZII „cnc na aaa ae aaa aaa a aaa aaa aaa aaa 416
AGENŢI TERAPEUTICI UTILIZAȚI ÎN HORMONOTERAPIA CANCERULUI... 417
ESTROGENII.. eee aa aaa aaaa aaa 417
ANTIESTROGENII aaa aaa aaa aaa 418
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR ESTROGENICI eee at 418
INHIBITORI DE AROMATAZĂ a a 419
PROGESTATIVELE..... nea aa 420
ANDROGENII nea nenea ea aaa aaa aa aaa aa 420
ANTIANDROGENII nenea aa ea aaa aaa e aaa aaa eta aaa aaa aaa 421
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR ANDROGENICI aaa 421
INHIBITORI Al 5 ALFA -REDUCTAZEI aaa a 422
ANALOGI Al HORMONULUI DE ELIBERARE A GONADOTROPINELOR (GN-RH)...422
ANALOGI Al HORMONULUI INHIBITOR AL CREŞTERII
(ANALOGI Al SOMATOSTATINEI) „muncea neeaae aa eaaaaa aneune ADI
CORTICOSTEROIZII...... eee eee eee eee aaa eee eee e eco eee aaa 423

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ neon onoeanaeaeataaa03aata

ac ataaua a aaeaaaaaze 424
7037
2 50. RR 425
V.A. Voicu, Alice Văduva, A.A. Țica

FARMACOLOGIE GENERALĂ
 NOȚIUNI DEFINITORII
este ştiinţa care se ocupă cu cat medicamentul, din ale
prin noţiunead în organism şi
— care se ocupă cu studiul ori-
generează giuii şi al caracterelor fizice, chimice şi orga-
anumite efecte, uzual denumit noțeptice ale medicamentelor;
Farmacologia este structurată în mai multe părți: - farmacografia -- care cuprinde noțiunile de pre-
care studiază edi- scriere a unui medicament;
ale acestora; - farmacotoxicologia — care studiază efectele
domeniu care studiază totali- nedorite ale drogurilor.
în care este impli-

FARMACODINAMIA
Cunoaştere
precum şi a permite
care devine manifest Ia AO7A iintă Oficii
sunt, de
utilizarea lor în scopul obținerii uno „p.d.v. terapeutic. Ele pot apare şi la doze
organismului bolnav, dorite sau terapeutice dar, şi
ractică se sunt e ale
pacienţiior,

MECANISME GENERALE DE ACȚIUNE

ALE MEDICAMENTELOR
Pentru a produce un efect farmacodinamic, me- e prin intervenția unor
dicamentele acționează fie specific asupra unor făr-

MECANISME NESPECIFICE
(purgative osm otice, diuretice osm oti- ID
ce, substituenți plasmatici), — reacţii d

— reacţii de

(detergenti amioericina)
E Bee 1carea — reacții d de
ti
— realizarea unei — reacţii de
etilendiamin tetraacetatul).

MECANISME SPECIFICE”
De departe cele mai multe medicamente au
mecanisme de acţiune specifice, implicând interac-
fiunea cu o anumit
Ds aceea, se poate spune că afirmaţia lui Eh-
rlich: Corpora non agunt nisi fixata (compuşii nu
de- vor acționa dacă nu sunt fixaţi), rămâne, în marea
majoritate a cazurilor, valabilă.
 FARMACORECEPTORII
CONCEPTUL DE RECEPTOR ÎN FARMACOLOGIE
Cea mai mare parte a substanțelor active biolo-
gic, pentru a produce un efect, trebuie să interacțio-
neze cu o structură țintă implicată funcţional în rea-
lizarea sau controlul unei funcţii celulare.
Receptorul farmacologic, parte componentă a
uni țesut, în conceptul actual trebuie să se supună
următoarelor criterii:
|.Receptorui este o macromoleculă cu țocuri de
legare pentru o moleculă specifică endogenă sau pen-
tru o anumită moleculă farmacodinamic activă.
2.Speciticitatea locurilor de legare ale macro-
moleculei receptoare pentru o anumită moleculă en-
dogenă este determinată genetic iar macromolecula
receptoare are o funcție determinată genetic,
3.Legarea unui agonist, indiferent de originea
sa, produce o perturbare specifică a macromoleculei
receptoare, inițiindu se un lanț de evenimente ce duc
la răspuns.
4. Inițierea unui răspuns, prin legarea la locul
receptor, nu depinde de apariţia sau ruperea unei le-
gături covalente în molecula agonistului.
Conceptul de receptor în farmacologie semnifi-
că, în sens operațional, două caracteristici esenţiale
(funcţii) ale receptorului, respectiv recunoaşterea şi
transducția.
Cu alte cuvinte, receptorul trebuie să recunoas-
că o entitate clinică anumită şi să transducă (să Dre-
lucreze) informaţia respectivă într o formă identifi-
cabilă de celula respectivă şi cu consecințe semnifi-
cative asupra funcționalități acestei celule,
Corelat cu procesul de interacțiune a substanței
active farmacodinamic şi receptorul ţintă se identifică
un! domeniu de legare al acestei substanțe în strânsă
conexiune funcţională cu un domeniu efector. Toate
elementele implicate în geneza efectului — cuplarea sti-
mulului cu mecanismele efectoare — poartă denumirea
de sistem receptor efector sau calea transducției sem-
nalului, În acest contest apare noțiunea de mesager se-
cund. Acesta poate fi o enzimă, un transportor care ge-
nerează, deplasează, transportă sau inactivează un me-
tabolit sau un ion și care îndeplineşte funcţia de mesa-
ger secund. Ca urmase, sistemul efector răspunde coe-
rent şi simultan la activarea unui singur tip de receptor.
Receptorul şi efectorii asociați acestuia funcţi-
onează ca un Sistem integrator al informaţiilor gene-
rate de diferiți liganzi. Aşa cum se ştie însă, căile
finale de semnalizare şi mai ales de geneză a efectu-
lui sunt numeric restrânse, putând fi caracterizate
drept4căi finale comune”.
Dintre mesagerii secunzi cei mai! cunoscuţi men-
ționăm* AMP eictic, GMP ciclic, calciul, inozitol
fosfatul, diacil gliceroiul, oxidul nitric etc.
Receptorii sunt, în marea lor majoritate, Macro=
molecule proteice, capabile să lege specific anumite
substanţe active, formând cu acestea complexe care
comandă diferite activități biologice.
Ei pot fi localizaţi oriunde la nivel celular: mem-
brană (cei mai mulți), citosol, mitocondrii, ribozomi,
nucleu.
D.p.d.v. funcţional, receptorii pot fi:
proteine structurale (ex. tubulina. care leagă
specific colchicina);
— proteine transportoare (ex. pompa membranară
de sodiu/potasiu, pompa de protoni de la nive-
lul celulelor parietale gastrice);
- enzime implicate în modularea activității celu-
lare realizată de factori endogeni (ex. adenilat
ciclaza şi monoaminoxidaza, din cadrul siste-
mului adrenergie);
— sisteme enzimatice cu rol/inetabolie (ex. dihi-
drofolat reductaza, xantin oxidaza);
— sisteme enzimatice implicate în transmisia
nervoasă (ex. colinesterazele);
— canale ionice (ex. canalele membranare de/s0-
din sau de calciu);
— acizi nucleici (citostatice).
Un grup numeros ŞI deosebit de important îl re-
prezintă receptorii unor compuşi endogeni, cu efect
reglator asupra activităţii celulare: hormoni, neuro
mediatori, factori autacoizi etc. Astfel o serie largă
de medicamente îşi realizează efectele specifice în
urmă interacțiunii cu acest grup de receptori: adre-
nomimetice, adrenobiocante, aceticolinolitice,
opioizi, hormoni! (corticosteroizi, estrogeni, aldoste-
ron, insulină, hormoni tiroidieni), neuroleptice (blo-
chează receptorii dopaminergici), benzodiazepine,
barbiturice etc.
Mai trebuie menționat faptul că sunt şi recep-
tori ce nu reprezintă constituenți celulari: ex. anti-
trombina III pentru heparină.
De asemenea, există receptori care prezintă Si:
multan situsuri diferite de legare pentru compuşi di-
feriţi: ex. receptorii pentru GABA posedă locuri di-
ferite de fixare pentru benzodiazepine şi pentru bar-
biturice.
CLASIFICAREA RECEPTORILOR
Impactul celular şi, implicit, răspunsul adecvat
la un număr extrem de mare de semnale din mediul
extracelular este, în parte, soluționat printr o mare
diversitate de structuri receptoare localizate la nivel
celular, | dependente, cu o serie de consecinţe de tipul: activa-
O clasificare simplă împarte receptorii în urmă-
toarele patru tipuri: ”
1.Receptori operanți prin canale ionice (recep-
tori dependenţi de canalele ionice sau mai direct —
canale activate de receptor;
2. Receptori cuplați cu proteine G;
3.Receptori cu proprietăţi enzimatice (recepto-
rii firozin kinază);,
4 Receprorii cuplați cu ADN.
1 În fapt, receptorii dependenţi de canale ioni-
ce sunt un Situs de legare aflat la nivelul acestor cana-
le. Receptorul operant prin canale ionice induce, ca
urmare a interacțiunii cu un agonist, o modificare con-
formaţională a macromoleculei canalului, cu deschi-
derea consecutivă a unui por central ion selectiv.
Receptorul dependent de canale este descris fie
ca un receptor, fie ca un canal, fie ca un canal cu un
situs receptor (ex. receptorul nicotinic, receptorul
GABA , receptorul 5 HT, etc). | Această entitate se referă la receptorii intrace:
2.Receptorii dependenţi de proteina G vizea-
ză, în fapt, funcţiile proteinelor G ca transductori.
Receptorul în stare de repaus este legat de pro-
teina G, interacţiunea cu ligandul modificând con-
formația receptorului, care este succedată de o mo-
dificare conformaţională a proteinei G, cu disocie-
rea guaninditosfatutului din legătura cu aceasta din
urmă. Se declanşează astfel o succesiune de feno-
mene care, în fapt, constituie procesul de transduc-
RECEPTORI DE REZERVĂ ŞI ACCEPTORI
Receptorii de rezervă definesc fracțiunea de
receptori care nu sunt implicați în generarea unui răs-
puns farmacodinamie, chiar în condiţiile În care se
obţine o intensitate maximă a efectului. Un exemplu
îl constituie receptorii fi, adrenergici de la nivel mio-
cardic, care, chiar blocaţi în proporție de 90%, sunt
capabili să genereze un Efect inotrop maximal.
De asemenea, nu toate situsurile de care se leapă
medicamentele sunt obligatoriu receptori. Asifel de si-
tusuri sunt denumite aeceptori sau receptori muţi şi
INTERACȚIUNEA MEDICAMENT — RECEPTOR
Interacțiunea medicamentului cu receptorul, se
realizează prin:
fegături chimice covalente, cu formare de comple-
xe medicament-— receptor stabile, ireversibile, efecte
22
ție a activării receptorului legat de proteina G (spre
ex.: activarea de tip B, adrenergică activează protei-
na G, cu activarea adenilat cilazei, formare de AMP
ciclic, fosforilarea unor protein kinaze AMP ciclic
rea lipazei şi lipoliză, glicogenoliză etc).
3.Receptorii tirozin kinază — adică receptori
cu activitate enzimatică de tip tirozin kinazică, sunt
implicaţi în reglarea creşterii şi diferențierii celulare
şi în răspunsul la stimuli metabolici.
Agoniştii fiziologici sunt: insulina, factorii de
creştere epidermici, factorul de creştere derivat din
plachete etc.
Ca urmare a activării, acest receptor acţionează
ca o tirozin kinază şi fosforilează reziduurile tirozi-
nice dintr o serie de structuri proteice intracelulare.
De ia această eiapă, locusurile cu tirozină fosforilată
descriu o zonă de interacțiune cu alte proteine, cu
fostorilare consecutivă şi cu implicarea, în cascadă,
altor kinaze. Enzima activată (tirozin kinaza) este
astfel implicată în transcripția genelor, în procesele
de creştere şi diferențiere celulară şi mai departe în
oncogeneză, boli imunologice etc.
4.Receptorii cuplați cu ADN,
lulari care interacționează cu corticosteroizii, hormo-
nul tiroidian, acidul retinoic şi vitamina D.
Pentru a interacţiona, aceşti agonişti trebuie să
traverseze membrana celulară pentru a se lega de un
receptor citoplasmatic, care va fi translocat nuclear
şi unde interacționează cu ADN sau cu alţi factori
implicați în expresia genetică (în detaliu vezi meca-
nismu! de acțiune al glucocorticoizilor).
au drept consecinţă sustragerea unei fracții din doza de
medicament administrată, cu reducerea consecutivă a
activității specifice (cum este în cazul D tubocurarinei,
la care doar'o mică parte din cantitatea administrată se
fixează pe receptorii nicotinici de la nivelul plăcii mo-
torii, restu! legându se de alte structuri proteice).
Aceste alte locuri de legare („locuri de pierde-
re” contribuie la determinarea caracteristicilor pro-
ceselor farmacocinetice, respectiv: volum aparent de
distribuţie, timp de înjumătățire etc,
generate fiind de lungă durată (ex: interacțiunea
compușilor organo tostorici cu colinesterazele);
— legături fizice electrostatice, reversibile, mult
mai slabe decât cele covalente: ionice, dipol
 dipoi, legături de hidrogen, legături Van der
Waals;
— legături fizice hidrofobe, +eversibile, importan-
te în cazul medicamentelor cu liposolubilițate
marcată, care, după ce traversează membrana
celulară, au drept țintă structuri lipidice intra-
celulare (ex. anestezicele locale).
Fenomenele ce urinează interacțiunii medica-
ment — receptor, depind de caracteristicile fizico chi-
mice ale substanței, de concentraţia atinsă de acesta
în vecinătatea receptorului, de stabilitatea comple=
xului receptor medicament etc.
Interacțiunea substanțelor farmacodinamic ac-
tive, agoniste sau antagoniste, cu receptorul se reali-
zează cu respectarea legii acțiunii maselor:
A+TROAR
[AIR],
'" caracteristică a medicamentelor, vizând generarea
LAR]
unde K = constanta de echilibru, [A] concen-
trația medicamentului în vecinătatea imediată a re- tutui fie cu mai multe tipuri de receptori, cu genera-
ceptorului, [R] concentraţia receptorilor liberi, [AR]
concentrația complexului medicament receptor.
Totuşi, această regulă se respectă doar între anu-
mite intervale de concentraţii ale medicamentelor,
datorită faptului că numărul de receptori este limi-
tat, ceea ce va antrena implicit şi o limitare a con-
centrației complexelor medicament receptor.
Legarea substanței farmacodinamic active de
receptor se face la nivelul unut situs de legare, a că-
AGONIŞTI DEPLINI. AGONIŞTI PARȚIALI. ANTAGONIŞTI SIMPLI,
ANTAGONIŞTI NECOMPETITIVI. AGONIŞTI INVERŞI
Agenistul deplin (sau adevărat) se defineşte
ca fiind structura medicamentoasă caracterizată prin
prezenţa afinităţii şi activităţii intrinseci maximale.
Agoniştii parțiali sunt substanțele medicamen-
toase care, deşi induc un răspuns farmacodinamic,
el nu atinge valoarea maximală, caracteristică ago-
niştilor deplini. Mai muit, dacă sunt deja fixaţi pe
receptori, blochează legarea agoniştilor adevăraţi,
acţionând ca antagonişti ai acestora din urmă.
Antagoniștii simpli sau competitivi se carac-
terizează doar prin afinitate pentru receptori, fiind
lipsiţi die activitate intrinsecă, ceea ce face ca în urma
interacțiunii cu receptorul să nu apară efect. Dar, în
urma fixării pe receptor, împiedică legarea agonis-
tului specific (deci şi generarea de efecte farmacolo-
gice), acționând ca antagonist al acestuia.
Antagonismul necompetitiv se caracterizează
prin interrelația dintre un agonist şi un antagonist care
acționează pe alt țip de receptor decât agonistul | deci
rui $usceptibilitate şi complementaritate din punct
de vedere chimic, fizic şi/sau spațial cu molecula de
medicainent defineşte afinitatea medicamentului
pentru receptorul respectiv.
Totuşi, afinitatea substanței pentru receptor nu este
suficientă pentru apariția efectului farmacodinamic.
Pentru aceasta, interacțiunea medicament — receptor
trebuie să fie (inmată de activarea receptorului şi de de-
clanşarea unor secvenţe funcţionale intracelulare /Pro-
prietatea substanțelor medicamentoase de a genera efec-
te farmacologice, ulterior fixării pe receptori, poartă
numele de eficacitate sau activitate intrinsecă.
Seleetivitatea detineşte capaciatea medicamen-
telor de a se fixa pe un anumit tip de receptori (ex.
salbutamolul stimulează selectiv subtipul de recep-
torii Ș, adrenergici).
În acelaşi timp, specificitatea teprezintă o altă
doar a unui anumit tip de efect farmacologic. O spe-
cificitate redusă implică interacțiunea medicamen-
rea unei Varietăți mari de efecte (ex. fenotiazinele),
fie cu un singur tip de receptor, dar care are o distri-
buţie largă în organism (ex. riuscarincolinoliticele).
Fenomenul inițial al interacțiunii medicament
— receptor constă în modificări conformaționale ale
receptorului, care determină activarea directă a unor
structuri efectoare sau activarea lor indirectă, în urma
formării de mesageri secunzi (AMPce, GMPc, fos-
foinozitoi, calciu etc.).
cu alt loc de acţiune ex. acetilcolina noradrenalina).
Ca urmare a acestei interrelaţii se produce o reducere
a efectului agonistului, relația doză efect caracterizân-
du se prin scăderea efectului maximal al agonistului.
Antagoniusmul necompetitiv de tip ziologic sau fune-
țional caracterizeză interrelația dintre doi agonişti care
interaționează cu două tipuri diferite de receptori, pe-
nerând efecte opuse (ex. acetilcolină noradrenalină). Se
denumeşte acest tip de antagonism fiziologic sau func-
țional datorită particularităţilor sale.
Agoniștii inverşi sau antagoniștii activi sunt sub-
stanțe care se fixează de receptori specifici şi care ge-
nerează în consecință efecte specifice, dar antagonice
celor pe care le induce agonistul deplin, după cuplarea
pe aceeaşi receptori. Situsurile de fixare pentru agonis-
tul adevărat (plin) şi cele pentru agonistul invers sunt
diferite, deşi localizate pe acelaşi receptor (ex. A carbo-
linele, care se fixează de receptorul pentru GABA, dar
care realizează efect invers decât acesta).
 Mărimea
răspunsului

1004

50% /
B

Doza

Corelaţia doză — efect în cazul substanţelor agonişti deplini (A), al celor agonişti parţiali (B),
ai antagoniştilor competitivi (C)(se schimbă DE, către dreapta) și al agoniștilor inverşi (D)

Fenomenul vize respectivi în sensul creşterii sau descreşterii sensibi-

celular şi reprezintă o lităţii şi/sau denșităţii acestora Ja nive] membranar.
corect spus, 4 (secunde, _

in această cauză) este după îndepărtarea

agonistului, Aceasta explică la nivel fiziologic înde-
părtarea şi/sau inactivarea rapidă prin diferite meca-
nisme a agoniştilor fiziologici (acetiicolina, cateco-
aminele, serotonina etc). Un mecanism activ de scă-
dere a sensibilităţii receptorului se realizează sub
acțiunea unei receptor kinaze care printr un proces
de fosforilare crește afinitatea receptorului pentru
reducându i consecutiv afinitatea pentru proteina G.

> se realizează prin dimi-

zei receptorilor, creşterea internali-
zării receptorilor şi degradării acestora. Acest tip de
fenomen se realizează în mai multe zile.

zitivă
regulation),
(up caracterizat prin creşterea
densităţii receptorilor, se produce în condițiile di-
mă ic al re-

nervarea farmacologică produsă de rezerpină induce o

creştere a numărului de receptori adrenergici). clinic regăsim consecințele acestui fenomen la în-
Scăderea numărului şi sensibilităţii receptorilor treruperea bruscă a administrării clonidinei sau be-
poate fi şi rezuliatui unor tablocantelor adrenergice
fi poi fi explicate par-
eglarea sensibilităţii receptorilor se realizează ţial prin dar de un mare
în raport de prezența agoniştilor sau antagoniştilor grad de complexitate.

24
 FACTORI MODIFICATORI
ALACȚIUNII FARMACODINAMICE
Factorii care influenţează acţiunea substanţelor — factori
farmacodinamic active sunt reprezentaţi de: — factori
ructu-
„ra.chimică şi cantitatea administrată);

FACTORI DEPENDENȚI DE MEDICAMENT

STRUCTURA CHIMICĂ
Structura chimică influențează fundamental ac- sunt diferite. Adrenalina, care prezintă în structură
tivitatea farmacodinamică/ interacțiunea dintre recep- un radical metil ataşat grupării amidice, posedă atât
r şi resupunând existența unei /Com- „Spre deosebire de aceas-
i lipsită de radicalul metil, se carac-
terizează prin e cete peedonninanitorpirereraite, iar
izoprenalina cu un radical izopropil grefat la struc-
tura aminică, are efecte (IPEE
Anumite structuri chimice pot servi drept su-
turale, fac parte din aceeaşi clasă, port pentru clase medicamentoase diferite. De exem-
exemplu îi constituie plu nucleul sterolic sc găseşte în structur

În alte cazuri,
chimice determin ste structura de su-
Ex: derivații bis cuaternari de amoniu de ti-
pul (CEH), N" (CH.)n N" (CH,),, pot avea acțiune Mai mult poate determină di-
panglioblocantă dacă n:=5 6, acţiune de tip blocant (ferențe marcate de activitate farmacodinamică. În
neuromuscular, dacă n=8 12 sau de tip acetilcolines- unele cazuri, cele două forme enantiomorfe pot in-
terazic dacă n>12. duce efecte tota! diferite:
Dei QNIEFENEIE SCIUTIe dintre
(ODA
Ig AEZ er
Medicament Ilzomer | Efect

CERBI | dextrogir
cc
; levagir
Propoxifen Si ,
dextogir morfin ic |

PEODREOIEI | acea
dextrogir chinidinic
, - levogir analgezic morfinic
N-metilmortina a AT
dextrogir | antitusiv

Alteori numai una dintre forme este activă (le- tivitatea unuia dintre izomeri este net superioară față
vodopa, levometildopa etc). Există şi cazuri când ac- de a celuilalt.

Doza este un tru

de care efectelor
farmacodinamice. Ea are o valoare caracteristică
fiecărui medicament. și etnesc cantitatea de
In practica medicală, se descriu:(doza terapeu- medicament care produce efect letal, efect toxic. res-

Oza pro Gosis Dza pen- “tului studiat, |

25
 „obtinut pri Mai poate fi definit şi intervalul
de siguranţă.
ca fiind intervalul dintre
în utilizarea medicamentului. Se consideră că, pentru
o maniabilitate convenabilă a medicamentului, valoarea
indicelui terapeutic/fsebule
să fie mai mare de 10.
CORELAȚIA
DOZĂ EFECT
Amplitudinea efectului farmacodinamic se corelea- Înregistrarea grafică a corelației doză efect, uti-
ză cu amploarea interacțiunii dintre substanța farmaco- lă pentru stabilirea mecanismului de acțiune, DE sp
dinarnic activă şi receptorul specific, dependentă la râu- DT, indicelui terapeutic, se poate prezenta în trei
dul ei de doză şi de numărul de receptori disponibili. variante:

Efact Efest Efect

Y=ax+b

Dază Doză leg

[ MED]
A Cc

A
cu creștere
ectului creşe iEEEBIOpORIAAD
Este caracteristică substanțelor me-
(creşterea dozelor în con-
tinuare nu generează efect suplimentar),
dicamentoase care acționează pri C. Din considerente de ordin practic (şi anume
(cifice (vezi mai sus) sau a facilitarea calculării DE, sau a indicelui terapeutic) stu-
celulare (ex: dierea relației doză efect, În cazul interacțiunii medica-
graficul ment receptor specific se face utilizând ca reper loga-
având aspec ip de curbă este ritm al concentraţiilor plasmatice ale medicamentului
caracteristică interacțiunii medicamentelor e respectiv (log MED]). În acest fel, în loc de hiperbolă
rilor
sa

apariția răspunsului est e atingerea unei ceea ce co-

in aceiași timp, există o respunde, în genera „ pentru ca la doze mari mă-
i datorită nuu- rimea efectului să nu mai crească (faza de platou).

FACTORII BIOLOGICI

Pot exista diferențe, uneori semnificative, între
efectele obţinute prin administrarea medicamente-
lor la diferite specii. Fenomenul apare
oarece iniervin
ă, produc
cie (ex: ganglioplegice, aminoglicozide
strofantina etc.).
Datorită diversităţii echipamentelor enzimatice
dintre specii, structurile liposolubile, care necesită
biotransformare înaintea eliminării, pot produce efec-
26
te diferite. De exemplu, rozătoarele tolerează doze
de atropină de circa 1000 de ori ma: mari decât omul,
în datorită disponibilului de atropinesterază mult mai
pat- însemnat; câinele nu acetilează aminele aromatice;
sulfoconjugarea este ineficientă la porc etc.
Cunoaşterea particularităţilor reactivităţii diver-
selor specii față de medicamente este utilă în extra-
polarea î
Trebuie menționaț criteriul comun în stabilirea
unor corelaţii cantitative între reactivitățile diferite-
lor specii, reprezentat de concentrația plasmatică a
medicamentului respectiv.
 FACTORI INDIVIDUALI
VÂRSTA
Vârsta reprezintă un factor important, care im-
primă caracteristici farmacocinetice şi de reactivita-
te particulare,
Particularități ale administrării medicamen-
telorla copii
Vizează capacitatea mai redusă de metaboliza-
re și eliminare a substanțelor medicamentoase la co-
pli, ceea ce antrenează şi aspecte distincte în ceea ce
priveşte efectele farmacodinamice rezultate.
Aceste particularităţi suni mult mai pregnante
în cazu!/Mou născutului:
— barierele epiteliale incompiet formate permiţ ab-
sorbția crescută prin mucoase şi piete;
— suprafaţa de absorbție gastrointestială mai mare
raporiai la greutate sau suprafaţă corporală,
—titrul scăzut al proteinelor plasmatice face ca
fracţia legată a medicamentelor să fie mai mică;
— bariera hemato encefalică este incomplet con-
stituită, permiţând distriburea unor cantități mai
mari la nivelul SNC;
— capacitatea de inaotivare a medicamentelor prin
metabolizare hepatică (fiind mai ales afectate re-
acțiile de oxidare și de glucuronocenjugare) este
redusă, cu variaţii individuale considerabile. Acest
aspect este valabii şi în cazul copilului mic.
-- capacitatea funcțională renală cste deficitară da-
torită imaturităţii nefronului, reprezentând 30
% dim valoarea adultului raportat la suprafaţa
corporală.
La copii medicamentele pot genera efecte total
diferite faţă de adulti, ca rezultat al reactivității par-
ticulare a țesuturilor ţintă: ex. barbituricele produc
în 20 75% din cazuri fenomene de excitație şi tulbu-
rări de comportament.
Aclorhidria relativă a copiilor mici determină
biodisponibilitatea crescută a penicilinelor, fenobar-
bitalutui şi fenitoinei.
Modificările metabolice frecvent întâlnite la
copii (acidoza, deshidratarea etc) pot influenţa efec-
tele şi toxiertatea unor medicamente.
Totodată, administrarea de medicamente la ma-
mele care alăptează trebuie făcută cu prudență deoa-
rece acestea pot fi secretate în lapte, generând reac-
ţii adverse la sugar: eloramfenicol, tetracicline, me-
tronidazol, barbiturice, morfină, giucocorticoizi în
doze mari, tiroxină, săruri de aur.
Particularităţi ale administrării medicamen-
telor Ia vârstnici
Declinul funcțiilor biologice şi consumul cres-
cut de medicamente determină o frecvenţă crescută
a reacțiilor adverse la vârstnici.
Diminuarea excreţiei renale la vârstnici, ca ur-
mare a scăderii filtrării glomerulare cu aproximativ
3004, la care se adaugă afectarea primară sau secun-
dară a rinichiului în diverse stări patologice, impune
o reajustare a dozelor de medicamente epurate pre-
dominant renal: digoxină, aminoglicozide, procaina-
midă, cimetidină, fenilbutazonă, IEC etc.
Scăderea capacităţii de metabolizare hepatică a
medicamentelor (reacțiile de oxidare, reducere şi hi-
droliză), determină scăderea inactivării lor la prima
trecere prin ficat şi creşterea biodisponibilității aces-
tora/după administrare orală, ca în cazul unor beta-
blocante, blocante ale cana!elor de calciu, antidepre-
sive triciclice, antiaritmice ete,
Pot apare o serie de reacții adverse secundare pe
fondul patologic al vârstei înaintate, care determină
modificări calitative sau cantitative ale efectelor far-
macodinamice: barbituricele şi neurolepticele pot de-
termina stare de nelinişte şi confuzie mintală; atropi-
na poate determina retenție acută de urină în cazul unui
adenom de prostată; antihipertensivele de tipul sim-
patoplegicelor pot determina pe fondul unei ateroscle-
roze generalizate hipotensiune ortostatică marcată, ac-
cidențe ischemice coronariene sau cerebrale etc.
SEXUL
Particularităţile metabolice raportate la sex sunt
nesemniticative. Totuşi există unele studii care afir-
mă că temăzepamul, oxazepamul, lorăzepamul, ace-
taminofenul, derivații acidului salicilic suferă un pro-
ces de conjugare mai intens la bărbaţi.
PARTICULARITĂȚI SOMATICE
Cantitatea necesară de medicament este depen-
dentă de masa corporală, de aceea în multe cazuri
dozarea se face pe kgc.
În acelaşi timp trebuie ţinut cont că/âpa repre-
zintă 70% din greutate la persoanele slabe şi doar
30% la obezi, distribuția medicamentelor hidroesolu-
bile, respectiv liposolubile fiind astfel influențate
semnificativ în cele două cazuri. Deci trebuie cunos-
cut și volumul de distribuţie caracteristic fiecărei
substante medicamentoase.
RITMUL CIRCADIAN
Unele procese fiziologice înregistrează variaţii
semnificative pe parcursul unei zile. La acestea se
adaugă temperațura, activitatea fizică, stressul, re-
stricția lichidiară, care pot modifica aspectele circa-
diene legate de absorbția, metabolizarea şi excreția
medicamentelor. Fluctuaţiile pH ului urinar influen-
37
țează eliminarea renală a etectroliților. Somnul pre-
lungit se asociază cu reducerea volumului plasmatic
şi scăderea activităţii cardiovasculare,
În general, atunci când este cazul, medicamentele
se administrează în funcție de ritmul circadian: exeitan-
tele SNC se administrează dimineaţa, hipnoticele seara,
glucocorticoizii 2/3 dimineaţa şi 1/3 dupăamiaza.
FACTORI GENETICI
Se referă la particularităţi ale sistemelor enzi-
matice, implicate în metabolizarea medicamentelor.
Astfel, există aşa zisele două tipuri de popula-
ție: cea de acetilatori lenți şi cea de acetilatori rapizi.
Este absolut obligatoriu de cunoscut acesta spect, în
cazul administrării de compuşi care se inactivează
prin reacții de acetilare: izeniazidă, rifampicină, sulf-
amide etc. (dozele trebuind să fie adaptate fenotipu-
lui respectiv, pentru a preveni reacții toxice prin su-
pradozare),
Un alt exemplu este cel al persoanelor cu defi-
cit de succinilcolin esterază, care, în cazul unei in-
tervenții chirurgicale în care s a folosit succinil coli-
nă pentru relaxare musculară, pot prezenta paralizie
prelungită a musculaturii respiratorii, necesitând asis-
tare ventilatorie.
STĂRI FIZIOLOGICE PARTICULARE
Sarcina
În timpul sarcinii, se produc o serie de modifi-
cări ce pot influenţa răspunsul organismului la ad-
ministrarea de substanţe medicamentoase:
— creşte volumul plasmatic şi cel de distribu-
ție a medicamentelor;
— scade concentraţia proteinelor plasmatice,
ceea ce face ca legarea medicamentelor de
acestea să se reducă semnificativ, mai ales
în ultimu! trimestru de sarcină. Sunt intere-
sate: diazepamul, acidul valproic, fenitoina,
dexametazona, fenobarbitalul, acidul salici-
lic, lidocaina, propranololul;
— metabolizarea hepatică a medicamentelor de
către mamă este mult redusă. Spre sfârşitul
sarcinii, unii compuşi pot suferi metaboliza:
re la nivelul placentei, datorită echipamentu-
lui enzimatice bogat, existent la acest nivel;
— creşte filtrarea glomerulară şi secreția tu-
bulară, implicit şi elearance ul unor medi-
camente eliminate pe cale renală (cu 50%
pentru ampicilină, cu 30 59% pentru cefu-
roxim, digoxin);
— în ultimul trimestru de sarcină scade activita-
tea motorie gastro intestinală, ceea ce favori-
zează absorbţia intestinală a medicamentelor;
— "progesteronul cireulant poate determina, prin
inducție enzimatică, Creşterea vitezei de
metabolizare a unor medicamente (fenitoi-
na, fenobarbital, acid valproic, metoprolol).
Se poate observa că unele particularități legate
de sarcină fac ca dozele necesare să fie mai mari în
timp ce altele implică reducerea cantităților admi-
nistrate. De aceea este important de cunoscut: calea
de administrare a medicamenţului, dacă se metabo-
lizează sau hepatic sau nu, ÎÎn ce proporţie se leagă
de proteinele plasmatice, calea-de eliminare etc. pen-
tru a se putea doza corect.
Efectele medicamentelor asupra embrionu-
lui şi fătului
Pentru ca un medicament să acționeze asupra
embrionului şi fătului, este necesar ca acesta să ira-
verseze placenta, a cărei permeabilitate creşte oda-
tă cu evoluția sarcinii. Medicamentele lipofile tra-
versează placenta prin difuziune, concentrațiile din
sângele matern şi țesutului fetal echilibrându se în
aproximativ o oră. Substanțele hidrosolubile trec
puțin sau deloc prin placentă. | egarea în proporţie
mare de proteinele din sângele matern este un ah
factor limitant.
Medicamentele administrate în timpul sarcinii
pot interfera cu dezvoltarea normală a produsului de
concepție, cu efect teratogen.
Acesta este condiționat de doză, de stadiul de
dezvoltare al embrionului, de particularităţile gene-
tice, de starea fiziologică sau patologică a mamei
(vârsta, stările carențiale, diabetul, colapenozele, hi-
pertensiunea arterială etc). Câteva exemple de me-
dicamente care prezintă risc teratogen: glucocorti-
coizii (malformații craniofaciale), estrogenii (femi-
nizarea fătului masculin, malformații uterine, ale trac-
tului genițourinar, adenomatoză şi adenocarcinoma-
toză vaginală), anticoagulanţe orale (malformații cra-
niofaciale şi ale SNC, mortalitate fetală), disulfiram
(malformații ale membrelor inferioare), acidul val-
proic (spina bifida, malformații diverse).
Se descriu de asemenea țeaeţii idiosincrazice la
făt sau nou născut în cazul administrării anumitor
medicamente în timpul sarcinii. De exemplu, este
posibilă sensibilizarea intrauterină la peniciline, ca
şi dezvoltarea unui sindrom de abstinenţă la nou hăs-
cut dacă mamele au tost tratate o perioadă îndelun-
gată cu opioide sau benzodiazepine,
Perioada de alăptare
Un număr mare de medicamente trec în laptele
matern, putând afecta sugarul: tetracicline (hipopla-
zia denţiției, colorarea în galben a dinţilor, inhibarea
osificării), cloramfenicol (colaps, sindrom cenușiu),
aminoglicozide (surditate, tulburări cohleo vestibu-
lare), fenoterol (aritmii cardiace), diazepam (depri-
mare SNC, sindrom de abstinenţă), aspirină (hemo-
rapi), morfină (deprimare respiratorie, sindrom de
abstinenţă), Hidocaină (bradicardie) etc.
 În lterarea circulației portale
Modificările farmacocinetice şi de reactivitate CU a permite
ale țesuturilor țintă influenţează eficacitatea terapeu- re, în mod
tică şi toxicitatea medicamentelor. nt supuse procesului d
Bokile renale |, petidină,
triamteren). La aceasta se mai adaugă ș
Statusul funcţional renal şi caracteristicile me-
dicamentelor au consecințe asupra eliminării unora capacității
dintre acestea, restant, alături de
În CD produc o serie de feno- ca urmare iar a
mene fiziopatologice care influențează cinetica me- două este responsabilă d
dicamentelor în organism: de
Disfuncțiile secreției biliare afectează medica-
mentele eliminate preponderent pe această cale:/zi>
meprobamatul, tolbutamida etc.
rara aie a şa în pa Eat Un plus de prudenţă trebuie avut în cazul pacienţi-
scăderea masei adipoase. lor cu sindrom hepato renal, fiind contraindicată admi-
! compuşilor medicamentoşi care se nistrarea medicamentelor cu potențial hepatotoxic,
elimină
, litiu, majoritatea reducerea fluxului sanguin
cu prelungirea la nivelul ficatului şi rinichiului determină
timpului de înjumătățire. Medicamentele care sunt me- ului medicamentelor c redorni-
tabolizate sau eliminate pe căi extrarenale (digitoxină,
teofilină) în proporţie de peste 80% nu sunt afectate de De asemenea se produc modificări ale fracției le-
disfuncțiile renaie, cu condiţia ca metaboliţii polari re- e de proteinele plasmatice prin modificările hidroe-
zultaţi să fie inactivi farmacodinamic. În cazu lectrolitice pr de popii renală.
ID: N acetilprocainamidei (metaboli-
ul principal) poate acumularea Modificările funcţionale gastrointestinale induse
norpetidinei, metabolitul activ al petidinei poate deter- de disfuncțiile tiroidiene determină modificări ale
mina apariția convulsiilor. absorbției unor medicamente:

fectează cinetica unui număr mare de medi-

camenii clofibrat, diazoxid taminofenului,
"teofilină, hipertiroidie. Diminuarea fluxului renal în hipotiroi-
die şi creşterea în hipertiroidie influenţează excreţia
renață a medicamentelor. S a constatat o
Ficatul reprezintă principalul organ implicat în icrozomale it în sie
metabolizarea medicamentelor, de aceca, afectarea şi o cestora î u CON-
sa va influența semnificativ inactivarea substanțelor secințe asupra metabolizării medicamentelor.
medicamentoase.

FACTORII DEMEDIU"
In general, factorii de mediu, alimentari, poluan- de factorii de mediu şi numai 30) 40% de factorii
țim, pot modifica reactivitatea farmacodinamică a genetici.
organismului, atât sub aspect farmacodinamic cât Unul dintre multitudinea de exemple ar A
şi farinaceutic.
Se admile actualmente că speranţa de viaţă
a omului esie determinată în proporţie de 60 70%
 ASPECTE PARTICULARE ALE MODIFICĂRILOR
DE SENSIBILITATE FARMACODINAMICA

Bipreititea intoleranța la medi lor majoritate transmise ereditar), determinate de .

se caracterizează eri (ED
(auite, apărute la administrarea de substanţe medica-
mentoase. Acestea răspunsuri pot fi atât de ordin can-
ât şi calitativ (apari-
plex/enzimatic. Ca urmare, are loc alterarea proce-
selor de biotranstormare a medicamentelor sau apa-
riția de reacţii tisulare aberante. Fenomenele idio-
sincrazice cu substrat genetic sunt relativ rare.

este consecinţa unor enzimopatii (în marea

Reacţie
Caracteristici Manifestări clinice Medicamente inductoare
alergică
Eliberare de histamină, kinine,
leucotriene, prostaglandine, secundarăManet, | penizilin
cuplării medicamentului cu reaginele

| Tip îl itotoxie Citotoxicitate prin reasţia dintre izG şi i c:cloc-

sau IgM şi celulele purtătoare de ch ;
haptene medicamentoase >
— suifamide, rifampicină, diure=
tice tiazidice, antitiroidiene
tioamidice;
granulocitopenie imun —

gi
Ifamide;
— melildopa, fenilbuazonă, sul-
fonamide, izoniazidă;
— propiltiouracil,
chinidină, litiu, sulfasalazină,
icilamină;
Inflamaţie prin complexe imune boala serului

| urcare, cdera Quincke

, vasculite E sulfamide,
tioamide antitiroidienee
alveolită — nitrofurantoină, PAS,
sulfamide;
PP — peniciline;
„$, Stevens- |_ penicitine, sulfamide,
Johnson, $. Lyell barbiturice, fenilbutazonă
infiltrate perivenulare, determinale de
limfokinele eliberate de limfocitele
sensibilizate exanteme maculopapulare

Tipuri de alergie la unele medicamente şi efectele rezultate

La persoanele cu activitate redusă a aceziltran- Deficitul hematiilor în g/ucozo 6 fosfat dehi-

sferazei, defect genetic transmis autosomal recesiv,
apar frecvent reacţii toxice la doze obişnuite de izo-
niazidă şi hidralazină (care sunt inactivate printr un
proces de aceiilare).
Prin deficitul de citocrom P transmis autoso-
mal recesiv, este crescută toxicitatea unor medica-
mente metabolizate prin hidroxilare (propranoloț,
barbiturice, anticoagulante orale, tonicardiace etc),
Deticitul de alcool dehidrogenază, mai frecvent
întâlnit la populațiile orientale, se manifesţă prin re-
acții de intoteranță la alcool.
drogenază, transmis ereditar legat de cromozomul
X, mai frecvent întâlnit la populațiile africană şi me-
diteraneană, determină hemoliză la administrarea de
doze obişnuite de medicamente cu potenţial oxidant
(aspirina, sulfamide, sulfone, nitrofurantoină, acid na-
lidixic). Enzima, alături de glutationul în stare redu-
să, constituie factori determinanţi pentru menţinerea
integrității membranelor hematiilor.
te o manieră de
răspuns la medicamente, secundară intervenţiei unor
ecaismeiuneși
pare dupăo punerea

30
 o anumiţă
suprapune perfect noțiunii de
Sensibilizarea se dezvoltă de obicei după
(SED lagprina doinita, Interesantă este
ezvoltarea unei hipersensibilități la fătul in zero,
în condiţiile în care mama a urmat tratament cu un
anume medicament (ex, cu penicilină).
Alergia este specifică pentru o anumită substan-
ță medicamentoasă, dar i
înrudiţi structural -- Mai mult, în
cazul antiinflamatoarelor nesteroidiene, declanşarea
unei hipersensibilități la unu! dintre reprezentanți
poate fi urmată de hipersensibilitate la alţii, chiar în
condiţiile unei varietăți. structurale totale.

HIPOSENSIBILITATEA
Ca şi în cazul hipersensibilităţii, există ohipo=
chiar pri
manifestă estuia,
printr înun urma administrării unei«. sensibilitate congenitală și una dobândită.
substanțe medicamentoase.

HIPOSENSIBILITATEA CONGENITALĂ
Hiposensibilitatea congenitală sau tole- mie la şoarecii normali. De asemenea, şoarecii
e caracterizează printr orelativă > prezintă toleranță faţă de glicozizii cardiotonici,
Si: de anumite medi- care nu produc efect letal prin acțiune asupra cor-
camente, printr un proces de adaptare la condiţiile dului, ci prin convulsii generalizate.
de mediu. Se datorzază unor modificări ale siste- La om, au fost descris
melor enzimatice implicate în biotransformarea ca şi o viteză de ace-
medicamentelor. În literatură s a descris o suşă de tilare apreciabil mai mare la unele grupuri de popu-
şoareci care suportă doze de insulină de 100 de laţie, comparativ cu altele.
ori mai mari decât doza care produce hipoglice-

HIPOSENSIBILITATEA DOBÂNDITĂ
au fametiltiraraina) şi efedrinei (care acționează prin me-
pare ca urmare a aun canis
anume medicament, În funcție de durata de timp în eprezintă o altă vari-
care se instalează, se descriu o desensibilizare ra. antă a desensibilizării, a cărei instalare necesită o
io perioadă mai lungă de timp
Desensibilizare zon- Deşi națiunea de toleranţă este sinonimă cu
stă în reducerea rapidă şi progresivă a răspunsului cea de hiposensibilitate la medicamente (fie ea
farmacodinamic, ca urmare d a iat Erata, congenitală, fie dobândită), termenul de toleranță
AER eo i oara este mult utilizat, însă incorect, ca definind de-
a este rezultatul reglării negative sensibilizarea lentă.
fie prin desensibilizare, fie prin Efectele terapeutice |
lor. Se consideră că desensibilizarea se instalează i a structurilor similare În
atunci când timpul necesar disocierii medicamentului constituind o serioasă problemă în prac-
de pe receptor este mai lung decât intervalul dintre tica curentă.
adm imistrări. „care acţionează la na
O altă modalitate de instalare este caracteristică generează, în grade diferite, u reduce-
medicamentelor care acţionează îndirect, prin interme- — rea treptată a intensității efectelor farmacodinamice.
diul unui De asemenea, toate substanţele cu utilizare ili-
a cărui In acest caz, viteza de cită — fără indicație medicală — (morfinice, canabi-
eliberare poate fi mai mare decât cea a sintezei sale, noizi, cocaina etc) induc, treptat, hiposensibilizare.
proces ce duce la epuizarea depozitelor endogene. Din ste un termen uti-

a st
?
 DEPENDENŢA
(Farmacodependenţa
sau mai larg terii progresive a dozelor necesare pentru reprodu-
este o stare care apare consecutiv cerea efectelor inițiale.
au altor OMS individualizează tipurile de dependenţă în
BEI Ei pote “ui, caracterizată prin funcţie de medicamentele implicate:
necesitatea manifestată de câtre organism de a repeta
la anumite intervale administrarea substanţelor
— dependență
de tip aleool barbirie: aecol
barbiturice, hipnotice nebarbiturice, anxiolitice;
respective pentru a preveni o stare de rău. Există o — dependentă de tip amfetamina,
dependență fizică şi una psihică. dexamfeiamina, metamfetamimna, fenmetriazina;
Dependenţa devine "Cel (ED — dependenţă de tip preparate din
dministrării medicamentului, când se Cannabis sativa, marițuana, ganja, haşiş,
— dependenţă de tip/eocaină; cocaină şi frunze de
coca;
prezintă senzația psihică — dependenţă de tip opioid: morfină, heroină,
codeină, metadonă, petidină;
„ care se alătură unei — dependenţă de tip LSD,
mescalină, psilocibină;
caracterizează prin — dependenţă de tip
acetonă, teraclorură de carbon etc,
Apariția farmacodependenţei este favorizată de
n Aita A cazul moriinei diminuă după circa factori legaţi de personalitatea individului, condiţii
72 de ore, dispărând după aproximativ o săptămână. patologice coexistente, factori economici, sociali,
Unele dintre medicamentele care generează de- educaționali. Pe de altă parte, ea determină proble-
pendeniă du Și1)eranţă concomitentă.
Toeranţa
se caracterizează în acest caz prin necesitatea creş-
me de ordin individual( consecințe comportamenta-
le şi patologice), economic, social, socio legal.

_ DEFINIȚII ŞI NOȚIUNI ESENȚIALE

IN DOMENIUL TOXICODEPENDENȚEI
armacodependenţa sau în sens
mai larg toxicodependenţa) reprezintă func-
ţională rodusă de
i care impune necesitatea ad-
acestuia pentru a preveni de-
clanșarea sindromului de întrerupere (după St. Stahl,
2000). În esență această stare determinată de un drog
psihoactiv (cu efecte asupra activităţii neuropsihice)
se caracterizează prin Simptome cognitive, compor-
tamentale şi fiziologice şi care relevă faptul că indi-
vidual continuă să şi administreze drogul cu toate
problemele corelate cu acest consum.
În acest context utilizatorul este un intoxicat cro-
nic cu un drog de abuz, manifestând impulsul impe-
rios (compulsia) de a şi administra substanţa respec-
tivă, având mari dificultăți de întrerupere voluntară
şi find determinat să abțină drogul respectiv prin
trare repetată și care se asociază implicit cu necesi-
tatea creşterii dozei pentru a reproduce intensitatea
şi durata efectelor inițiale. Fenomenul este total de-
pendent de mecanismele metabolice tip inducție en-
zimatică. Literatura internațională foloseşte o expre-
sie Semi eonsicerată depăşită deoarece depen-
denţa defineşte foarte clar starea determinată de abu-
zul de droguri (craving = dorință, poftă irezistibilă
de r i
imptomele sau starea globală a unui in-
divid, are
a fos! i faţă de care in devenit
el spus: reacții fiziologice şi psihologi
ce declanşate de întreruperea bruscă a administrării unui
drog care a produs dependenţa (Stahl, 2000),
De obicei, simptomele sunt opuse celor induse

Astel,depimanele
produc ln înrenere: amie-
aproape orice mijloace. de prezenţa drogului în organism.
pusă unui control
internațional
sau pen ru o roduc la întrerupere ur-
mătoarele simptome: ,
este un indicator de dependenţă şi con- Sindromui de dependenţă are mari asemănări pen-
stă în reducerea efectelor unui drog, după adminis- tru diferite droguri de abuz. Neuroadaptarea la admi-

32
nistrarea cronică a drogului este un fenomen compen-
sator la agresiunea unui xenobiotic psihoactiv.
Loc comun de geneză a dependenţei: sistemul do-
paminerpic mezo cortico limbic (aria tegmentală ven-
trală a mezencefalului cu proiecţiile sale în nucleul Ac-
cumbous şi conexiunile cu cortexul prefrontal).
Factorii de risc pentru dependenţă sunt:
— anxietatea;
— stressul;
— dezinserţia socio profesională;
— depresia şi alte particularități psihocom-
portamentale ale individului;
— vulnerabilitatea individuală.

33
 FARMACOCINETICA
este domeniul farmacologiei stanțelor medicamentoase. Cunoaşterea caracțeris-
care studiaz t, din ticilor acestar etape, în paralel cu precizarea doze-
momentul in lor, permite aprecierea concentraţiei medicamente-
organism. Astfel, ea cercetează: lor la locul de acțiune și de aici intensitatea efectetor
a;disibuia;biotransformarea
și eliminarea sub- fineţe eine
ABSORBȚIA MEDICAMENTELOR
Aeserţia cuprinde vB EGEREA pin. amin
care Substanțele medicamentoase ajung de la locul
Cl ge
TA

i
Sunt clasificate în:
în 23 (sau extradigestive): căi
— enterale (care țin de tubul digestiv) şi calea 1 admi-

CĂIENTERALE

a medicamentelor,
cd de administrare 2 St
şia tea de greutate
caracteristicilor deosebite de absorbție la nivelul trac- Medicamentele care prezintă similitudine structu-
tului digestiv. igestiv
prin intermediu ex. metil-
CA lele ionizate
(fonizate sese absorb (lent şi dopa, levodopa,
GB: atul, r
io Pa a sub care sunt adminisțrate este im- ledicamentele cu
portanță: mai rapid se absorb medicamentele în stăbate bariera digestivă pri

Factori dependenţi de pacient:

— pH-ul lumenului digestiv
— timpul de evacuare gastrică
— timpul tranzitului intestinal
— caracteristicile regionale ale mucoasei digestive
— fluxul sanguin mezenteric
— afecțiunile gastointestinale
Caracteristicile formelor medicamentoase:
— timpul de dezintegrare a formei medicamentoase
— timpul de solubilizare
— caracteristicile excipienților
— stabilitatea în tractul gastrointestinal
Prezenţa altor substanțe
în tractul digesativ:
— interacțiunea cu alte medicamente
— interacţiunea cu diverşi ioni
— interacțiunea cu alimentele
Biotransformări medicamentoase la nivel digestiv:
- prin acţiunea florei bacteriene intestinale
-— în peretele intestinal

Factorii care influențează absorbția digestivă

 Particularităţile structurale şi funcționale
ale tractului digestiv
Mucoasa gastrică, ca o consecință a pH-ul scă-
zut, permite absorbţia medicamentelor acide (aflate la
acest pH în stare neionizată) şi o defavorizează pe cea a
substanţelor bazice. Uneori aciditatea gastrică poate
altera structura chimică a unor medicamente, care de-
vininactive după administrarea orâlă (ex. unele penici-
line, esteri). În aceste cazuri, se poate recurge la prepa-
rate enterosolubile (drajeuri sau capsule enterosolubi-
le), al căror înveliş se soluhilizează doar în mediul alca-
lin intestinal, eliberând substanțele conţinute. Oricum,
absorbția la nivel gastric este slabă, datorită suprafeței
reduse şi funcției predominant secretorie.
Mucoasa intestinului subţire, cu o suprafaţă de
peste 200 mp, cu o vascularizație bogată, cu un pH slab
alcalin, este cel mai important segment în ceea ce pri-
veşte absorbția medicamentelor, La acest nivel se ab-
sorb preferenţial medicamentele cu structură bazică, de-
oarece fa pH-ul bazic al mediului ele se menţin în formă
nedisociaţă. Segmentul proximal asigură absorbția mo-
nozaharidelor, vitaminelor şi mineralelor iar în ileon se
absorb, în special, vitamina B „ şi sărurile biliare,
Colonul, cu o suprafață de absorbţie mult redusă,
reprezintă o zonă de rezervă pentru captarea medica-
mentelor. la acest nivel absorbindu-se fracțiunea de
medicament care nu a fost reținută la nivelul segrnente-
lor proximale. Totuşi, el reprezintă locul de absorbție
pentru o serie de compuși, cum ar fi vitamina K.
În unele cazuri eficiența medicamentelor depin-
de de biotransformarea acestora, sub acţiunea florei
bacteriene intestinale (ex. sulfasalazina).
Activitatea motorie a tractului digestiv (timpul
de evacuare gastrică și intestinală) influențează, de
asemenea, absorbția medicamentelor. Ponderea ab-
sorbției gastrice a medicamentelor fiind redusă /ac-
celerarea evacuării gastrice amplifică rata absorbției
intestinale a acestora.
În ceea ce priveşte absorbția medicamentelor la
nivel intestinal, rata absorbției este invers proporţio-
nală cu viteza tranzitului, fapt ma: evident în cazul
medicamentelor care se absorb incomplet.
Interferenţa alimentelor cu procesul de ab-
sorbție digestivă a medicamentelor
Absorbția medicamentelor nu este afectată de
alimente dacă administrarea a avut loc cu mai mult
de 30 minute înainte de mese sau cu mai mult de ?
ore după mese, excepție făcând medicamentele con-
diționate sub formă retard În caz contrar, interacţiu-
nile alimente-medicamente se amplifică.
Prezenţa alimentelor în stomac determină întârzie-
rea evacuării gastrice, creşterea valorilor pH-ului, cu
modificarea corespunzătoare a disocierii structurilor
medicamentoase sau degradarea chimică a unora din-
tre ele. Alimentele, prin prelungirea evacuării gastrice,
întârzie semnificativ absorbţia medicamentelor adminis-
trate în forme enterosolubile, dar și a digoxinului,
tolbutamidei, glibenclamidului, hidralazinei, propante-
linei, teofilinei, glipizidului, unele antibiotice (penicili-
ni€, eritromicină, tetracicline, lincomicină, rifampicină).
În unele cazuri, alimentele pot determina inten-
şificarea. absorbției medicamentelor, prin creşterea
solubilitățit acestora, secundară stimulării secreției
gastro-intestinale (de exemplu: hidroclorotiazida,
dicumarolul, fenitoina, nitrofurantoina).
CALEA SUBLINGUALĂ
Are/marele avantă; că, datorită vascularizației
bogate, realizează o absorbție rapidă. În acelaşi Limp,
substanţele trec, prin intermediul venelor de la baza
limbii, direct în circulaţia cavă, ocolind prima trece-
re prin ficat. Sunt mai bine absorbite medicamentele
cu moleculă mică, lposolubile. Fiind o mstodă de
administrare rapidă, este utilizată în situaţii de ur-
gență: nitroglicerina în criza anginoasă; izoprenali-
na în criza de astm bronşic; nifedipina în criza hiper-
tensivă. (Cu excepția nifedipinei, celelalte două sub-
stanțe sunt inactivate în mare parte de către ficat,
după administrare orală).
CALEA BUCALĂ
Este rareori utilizată şi are, în mare parte, ca-
racteristicile celei subiinguale.
Comprimatele bucale se introduc în şanţul jugal —
per bucal (ex.: cele care conțin oxitocină, misoprostol)
sau între fața dorsală a limbii şi palat — per lingual (ex.
penicilina V, preparate expectorante etc.).
CALEA RECTALĂ
Se utilizează în scopul obţinerii de efecte locale
sau sistemice, în situaţiile în care administrarea ora-
lă este dificilă sau contraindicată (nou-născuţi, pa-
cienţi necooperanți, leziuni buco-faringo-esofagie-
ne, vărsături, acţiune iritantă pe mucoasa gastro-in-
testinală). De asemenea, este preferată în cazul me-
dicamenteior care suferă procesul de primă trecere
hepatică, deoarece fluxul sanguin rectal este drenat
prin venele hemoroidale inferioare şi medii direct în
vena cavă inferioară (deci în circulaţia sistemică) și
nu în sistemul portal.
Rata absorbției la nivelul mucoasei rectale este
slabă, datorită faptului că, deşi bine vascularizată,
ca oferă o Suprafaţă de interacțiune redusă datorită
lipsei vilozităţilor. În general, absorbţia rectală este
mai eficientă atunci când administrarea medicamen-
telor se face în soluţie, comparativ cu supozitoarele
şi dacă este precedată de evacuarea rectului,
Poate fi utilizată în administrarea unor antiin-
flamatoare, antispastice, anticonvulsivante, neurolep-
tice, teofilinei, metronidazelului.
35
CĂIPARENTERALE
CĂJINJECTABILE
Sunt indicate în următoarele situaţii:
— medicamentul/nu se absoarbe convenabil
prin administrarea pe cale orală sau.
aceasta nu este abordabile:
— medicamentul este inactivat la nivelul
tractului gastro-intestina! sau suferă un
proces de primă trecere hepatică;
— este necesară obținerea unui efect rapid.
Prin administrarea injectabilă se pot obține efec
te sistemice (calea intravenoasă, subcutanată) sau
focale (infiltraţii, intraarticulară).
Inconvenientele constau în refractaritatea pa-
cienților, costul mai ridicat şi valabilitatea mai redu-
să a medicamentelor, obligativitatea respectării unor
standarde (sterilitate, apirogenitate), necesitatea unui
personal calificat.
Caiea intravenoasă
Substanţa medicamentoasă este introdusă direct în
circulația sistemică, faza de absorbţie lipsind. Pe aceas-
tă caie de administrare se asigură acuratețea dozării şi
obținerea unor 6oncentrații plasmatice predictibile,
Reprezintă calea de administrare în toate situa-
țiile care necesită instalarea unui răspuns rapid.
Injectarea trebuie să durezecel puţin 1-2 minute
pentru a se evita concentrațiile plasmatice excesive
care, deşi pasagere, pot genera efecte adverse cardio-
vasculare, nervoase sau durere locală /Administrarea
prea rapidă a soluțiilor poate determina precipitarea
substanţei medicamentoase sau tromboflebită.
Este total contraindicată administrarea soluţii-
lor lipidice, a suspensiilor şi emulsiilor existând ris-
cul emboliilor.
Administrarea medicamentelor în perfuzie in-
travenoasă este indicată în scopul obținerii unor con-
centraţii plasmatice constante într-un interval de timp,
Ea este în mod particular indicată în cazul medica-
mentelor cu semiviaţă scurtă sau cu indice terapeu-
tic redus, cum este cazul: lidocainei, noradrenalinei,
dopaminei, oxitocinei, Pentru realizarea mai rapidă
a unei concentrații plasmatice eficiente, perfuzia
poate fi precedată de administrarea unei doze de atac.
Calea intraarterială permite obţinerea unei
concentraţii mai mari de medicament la nivelul ar-
ganului vizat, comparativ cu calea intravenoasă.
Este utilizată în practică în scop dhagnostic radio-
logic şi în scop terapeutic în chemoterapia cancerului,
situație în care, pe lângă concentraţii crescute Îa nivelul
tumorii, se obține o concentrație mai scăzută la nivel
sistemic şi diminuarea efectelor adverse.
Totuşi, rămâne o cale de administrare rareori
utilizată.
36
Calea intramusculară
Permite o dozare corectă a medicamentelor admi-
nistrate, dar absorbţia acestora este variabilă. Ea depin-
de de mărimea fluxului sanguin local, solubilitatea
medicamentului, gradul său de ionizare, Volumul şi 0s-
molaritatea soluţiei injectate, dar şi de zona musculară
în care se face administrarea. Uzual, administrarea intra-
musculară a medicamentelor se realizează în mușchiul
gluteus maximus şi, rareori în deltoid sau vastul lateral,
Totuşi, absorbția este mai intensă la nivelul muşchiului
deltoid, datorită vascularizaţiei mai intense.
Deşi liposolubilitatea medicamentelor favori-
zează absorbția, hidrosolubilitatea este un factor im-
portant în determinarea vitezei acestui proces. Me-
dicamentele cu hidrosolubilitate redusă la pH-ut fi-
ziologic, precum diazepamul, ciordiazepoxidul, te-
nitoina, digoxinul, se absorb incomplet la nivel mus-
cular, fapt ce ar putea hi explicat prin precipitarea
acestora la lacul injectării.
Complicaţiile care pot apare, reprezentate de
indurație locală, durere persistentă, eritem, abcese,
sunt rare.
Calea subeutanată
Absorbția medicamentelor administrate pe cale
subcutanată este influențată de aceiași factori care
guvernează absorbția musculară a acestora. Spre de-
osebire de calea intramusculară, circulaţia sanguină
este mai redusă la nivel tegumentar, ceea ce va de-
termina o absorbție mai lentă.
latensificarea absorbției se poate realiza prin
masaj local, aplicaţii caide sau administrare conco-
mitentă de vasodilatatoare sau hialuronidază. Aso-
cierea unor substanţe vașoconstrictoare întârzie ab-
sorhția medicamentelor, prelungind astfel durata
efectelor locale.
Calea subcutanată reprezintă calea obişnuită de
administrare a insulinei. Unele medicamente se pot
administra prin implantare subcutanată sub formă de
tablete (pelete): hormonii steroizi — structura activă
se dizolvă lent în fluidul tisular înainte de a difuza în
capilare. Tableta este înconjurată în timp de țesut
conjunctiv care întârzie solubilizarea medicamentu-
lui şi prelungeşte durata efectelor.
Căile peridurală (epidurală) şi subarahnoi-
diană (spinală)
Majoritatea medicamentelor penetrează cu di-
ficuitate sau nu penetrează bariera hemato-encefali-
că, nerealizând concentrații eficiente în hchdul ce-
ftalorahidian. Administrarea pe aceste căi a unor me-
dicamente, folosind puneția lombară, reprezintă o
alternativă eficientă pentru: anestezice locale, anii-
biotice, glucocorticoizi, antifungice, antineoplazice.
 tra tegumentele şi de a genera efecte sistemice, terapeu-
a medicamentelor tice sau toxice, aşa cum este cazul
administrate, datorită 959. clonidinei, ompuşilor organofos-
Este rar utilizată în pra ifie orici, chimicalelor industriale (anilina, nitrobenzenul).
tăților de tehnică şi riscului apariţiei aderenţelor. Penetrarea medicamentelor variază considerabil
Alte căi injectabile în funcţie de regiunea tegumeniară.
Medicamentele se mai pot injecta: CUTII-
etc. -- “parativ cu fața ventrală a antebraţului. Administrarea
- benzoatului de sodiu
CALEA INHALATORIE
Absorbţia pe cale inhajatorie a medicamentelor
are o mare eficiență datorită: in- în zona palmară comparativ cu cea plantară.
teracțiune, Absorbţia percutană este
omparativ cu adulţii şi de e
este mai frecventă la aceştia,
Administrarea percutană este utilizată în cazul
de instalare a efectelor, est medicamentelor care suferă procesul de primă trecere
hepatică sau în cazul administrării de medicamente cu
. Si ali se =>, m (II durată scurtă de acțiune, etermi-
nând prelungirea efectelor. Astfel,

în timp ce administrarea sublinguală asigură o per-

sistenţă a efectelor de cel mult 30 minute.

(izoproterenol, metaproterenol, rimiterol, albutero ADMINISTRAREA PE

MUCOASE -
terbutalină, salmeterol),
mură de ipratropium
Calea întravaginală|
Administrarea intravaginală a unor substanţe cu
nă efect: antibacterian, antifungic, antipruriginos, con-
Ci e cefalosporine, > traceptiv, vizează obţinerea unor efecte locale.
ne, aminoglicozide, pentamidina). Apariţia efectelor sistemice este încă în studiu.
- Calea
CALEA Se utilizează pentru afecţiuni din sfera oftalmo-
Stratul superficial al epidermului — stratul cor- logiei, efectele generate având sixioleargeter local:
nos, alcătuit din celule cheratinizate şi impregnat cu cu toate că această mucoasă permite absorbția în sân-
sebum, constituie principalul obstacol! în calea pă- ge a unui număr mare de compuşi.
trunderii structurilor chimice hidrofile. La nivelul Calea
dermului, vascularizația bogată permite o bună ab- Este larg utilizată pentru obţinerea de diferite
sorbție a tuturor medicamentelor. afecțiuni locale: administrare eg mEeRtn
Prin pierderea integrității structurale a tegumente-
tor, cu afectarea epidermului, creşte rata de absorbție a Totuşi, pe această cale este administrat şi ADH
medicamentelor, inclusiv a celor ionizate. Structurile “aţ, evident în vederea obținerii unui efect sistemic —
neutre şi cu liposolubilitate marcată au şansa de a pene-

TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR
Transportul medicamentelor comportă două as- - transporțul prin membranele biologice şi
pecte! - iransportul în circulația sanguină.

Această etapă debutează di Transportul plasmatic se face fie sub formăÎi-

„plasmatice
Doar în condiţiile în care capacitatea de fixare a

Numeroase medicamente prezintă afinitate pen- elor git)

Ca. A complexe,
u care realizează
legăturilor ionice, van
se realizază
doar de către substanțele libere, nelegate de proteine
der Waals sau de hidrogen. a De aceea, unele medicamente, cum ar f; acidul
principalele proteine plasmatice, au nalidixic sau nitrofurantoina, care sunt praciic total
ee pentru compuşi en- legate de proteinele plasmatice, nu generează efecte
dogeni cât şi pentru medicamente dar. sistemice (vezi Antiseptice urinare).
care determină ni-
impotrivă, > determină, în cazul
„ capacitate de fixare, pot să lege cu medicamentelor care se leagă intens deacestea, GIŞE)
doar anumiți compuşi: transcortina leagă specific (datori-
ferate de ea

TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR
PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE
Absorbţia, distribuția, biotransformarea şi excre-
ţia medicamentelor implică pasajul acestora prin mem-
branele biologice, proces care este influențat atât de
proprietățile fizico-chimice ale substanţetor implicate
(mărimea moleculei şi conformația spaţială, solubili-
tatea la locul absorbției, gradul de ionizare) cât şi de
structura membranei.
Membrana celulară, cu o grosime de aproxima-
tiv 10 nm, este formată dintr-un strat bimolecular de
fosfolipide aşezate perpendicular pe planul nembra-
nei, orientate cu capătul polar către suprafeţe şi cu
lanţurile hidrofobe către interior, cu formarea unei
faze lipidice continue. Moleculete lipidice se pot mişca
latera! conferind membranei fluiditate, flexibilitate,
rezistentă electrică crescută şi o relativă i -
bilitate față de moleculele înalt polare. Proteinele
înglobate în structura
lipidică pe care o traversează,
funcționând e
entra diverse medicamente.
Drogurile pot penetra membranele biologice fie
prin mecanisme pasive, fie prin implicarea activă a
uttor componente membranare.

Presupune me
travermb
sarea ranelo
fa nivelu
rl
de ex. litiu).

onstă în travetsa- (de. Prezenţa în moleculă a grupărilor polare (-OH, -

de către medicamen-
te. Ea se realizează datorit
între cele două suprafețe membranare.
Traversarea membranelor lipidice este
dacă substanța medicamentoasă est
SH, -NH,, -COOH) reduce semnificativ liposolubi-
litatea, În schimb, prezenţa în structurile chimice a:
halogenilor, radicalilor alchil sau fenil, amplifică
gradul de liposotubilitate.
In acelaşi timp, difuziunea este mai rapidă pen-
tru molecule mai mici.

PASAJUL PRIN INTERMEDIUL UNUI SISTEM TRANSPORTOR -

Impune existenţa unui sistem transportor macro-
molecular din structura membranei. De obicei,
1, dator ARBRUIIIE
interacțiunea substanță — sistem transportor respectă Acest tip de pasaj se realizează fie prin difuziu- >
un anumi fie pri
presupune transportul
cu medicamentelor în sensul

38
 Medicamentul formează un complex liposolubil
tranzitor cu sistemul transportor, fiind apoi translocat
prin membrană până a nivelul feţei opuse, unde are
ioc desprinderea substanței.
Difuziunea facilitată intervine în: captarea gluco-
zei de către hematii, recaptarea colinei la nivelul buto-
nului terminal al axonului colinergic, absorbția digesti-
vă a riboflavinei, tiraroinei şi a unor medicamente.
Transportul activ presupune transportul cu
consum de energie a unor medicamente împotriva
gradientului de concentraţie. Se caracterizează printr-
un înalt grad de specificitate față de substrat (uneori
chiar stereoizomerii sunt captaţi selectiv).
Transportul activ este implicat într-un număr foar-
te mare de procese biologice: secreția H" la nivel gas-
tric şi renal, sechestrarea iodului în tiroidă, transportul
tierului, vitaminei 5, sărurilor biliare etc.
PINOCITOZA ŞI EXOCITOZA
Pinocitoza (endocitoza) este o variantă de pa-
saj membranar care constă în introducerea în celulă
a unei particule prin intermediul unei invaginații
membranare. Aceasta se transformă în veziculă şi
care eliberează ulterior conținutul în citosol.
ASPECTE PARTICULARE ALE TRANSPORTULUI MEDICAMENTELOR PRIN
MEMBRANE BIOLOGICE
Bariera hemato-encefalică
Un număr foarte redus de substanțe medicamen-
toase este capabil să ajungă la nivei SNC, datorită aces-
tei bariere deosebit de specializate, cu rol de protecţie.
Ea este alcătuită din: celulele endoteliului capi-
lar, membrana bazală capilară și celula glială (prin
intermediul căreia se face legătura dintre capilar şi
neuron. Deci celula neuronul nu are contact direct
cu circulaâia sanguină.)
La nivel SNC, celulele endoteliale sunt strâns
aderente unele la celelalte, neexistând fenestrații ca
în alte teritorii, medicamentele trebuind să sirăbată
în întregime celuia. Mai mult, ele prezintă echipa-
mentele enzimatice care catabolizează diverse sub-
stanțe, aflate în drumul lor spre SNC.
Membrana bazală are mai puţin caracter restric-
tiv și mai mult de susţinere.
Celula glială, însă, reprezintă principalul reglator
al tranzitului substanţelor din sânge către neuron, pro-
tejându-l de existenţa în circulația a compuşilor toxici.
În acelaşi timp, el reprezintă principala cale de
traversare a medicamentor prin membranele biolo-
gice: toate substanțele care penetrează bariera he-
matoencefalică; eliminarea majorităţii medicamen-
telor se realizează pe cale renală, unde, secreția tu-
bulară, ca principal mecanism de excreţie, implică
consum de energie.
Există tipuri speciale de transportori, fie ei impli-
caţi în difuzie facilitată, fie în transportul activ. Astfel,
trecerea unei substanțe printr-o membrană biologică se
poate însoți de transportul simultan, în acelaşi sens, al
altui compus (ex, introducerea tirozinei în terminaţiile
adrenergice este legată de introducerea de Na*) — sis-
tem sinport sau de scoaterea unei molecule din interi-
or (ex, ATP-aza Na*/K" -dependentă, care extrage trei
ioni de sodiu şi introduce doi ioni de potasiu, menţi-
nând polaritatea membranei celulare) - sistem antiport.
Exocitoza, procesul invers endocitozei, repre-
zintă modalitatea de secreție a unor substanţe sinte-
tizate în celulă şi depozitate în vezicule (biomedia-
tori, hormoni, secreţii ale glandelor exocrine).
În general, substantele ionizate şi, aşa cum ară-
tam mai sus, aminele biogenc, nu penetrează bariera
hematoencefalică.
Glucoza, aminoacizii, colina şi ionii anorganici sunt
transportaţi activ din plasmă la nivelul neuronilor, iar
medicamentele care prezintă similitudine stucturală
cu aceştia sunt transportate prin intermediul aceloraşi
mecanisme,
Evident că toate medicamentele care generează
efecte la nivel SNC străbat bariera hemato-encefalică.
De asemenea, o serie de toxice: compuşi orga-
no-fosforici, nicotina, heroina, pot ajunge la nivel
nervos central.
Bariera placentară
Din păcate, placenta este permeabilă aproape
tuturor medicamentelor, ea, spre deosebire de barie-
ra hemato-encefalică, având menirea să transporte
(şi, eventual, să sintetizeze) un număr cât mai mare
de substanțele (necesare fătului), chiar în condiţiile
unui deficit în circulaţia maternă.
39
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
Distribuţia medicamentelor este rezultatul a trei
factori: vascularizația structurii biologice respective,
penetrabilitatea prin barierele biologice locale şi
” - afinitatea unui anumit organ, țesut sau chiar constitu-
ient celular pentru un compusul administrat.
- “Evident că distribuţia către un anumit teritoriu
va fi cu atât mai mare cu cât perfuzia este mai inten-
să. Asttel, iniţial medicamentele ajung ia nivel SNC,
cord, rinichi, ficat, musculatură striată,
Totuşi, în cazul SNC, doar puţine substanțe sunt
capabile să străbată membrana hemato-encefalică, ast-
fel încât, deşi un procent însemnat din doza absorbită
este prezentă în circulația cerebrală, doar o mică fracţie
ajunge să acţioneze asupra celulelor nervoase (vezi
Transportul prin membrane biologice).
Afinitatea unor strucțuri pentru un anumit me-
dicament este datorată particularităţilor locale: me-
tabolice, de pH, de funcţii biologice.
Este bine cunoscută afinitatea tiroidei pentru iod,
afinitatea măduvei pentru fier; afinitatea matricei
osoase pentru calciu etc.
Gradul de specificitate a unui medicament pen-
tru o anumită structură biologică, este cuantificat prin
volumul de distribuție.
Volumul de distributie al unui medicament, re-
prezintă volumul de lichid pe care l-ar ocupa medi-
SECHESTRAREA TISULARĂ A MEDICAMENTELOR
Unele structuri medicamentoase pot să fie cap-
tate de constituenţii extra — sau intracelulari: colage-
nul captează sulfasalazină; țesutul adipos medica-
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR
Se realizează în două etape:
— etapa I — care cuprinde reacții de: oxidare, re-
ducere şi hidroliză, în urma cărora rezultă
ETAPA
Reacţiile de oxidare
Reprezintă principala cale de metabolizare a
medicamentelor: propranoloi, barbiturice, anticoagu-
lante cumarinice, benzodiazepine, vitamina B,, fe-
nitoina etc..
Ele se realizează, în special, la nivelul sisteme-
lor microzomiale oxidative, de la nivelul hepatocite-
lor, dintre care, cel mai important este cel a! citocro-
mului P,. . 450 Acesta sistem este alcătuit din: citocro-
40
camentul dacă întreapa cantitate de medicament din
organism ar avea aceeaşi concentraţie cu cea plas-
matică. V, = M/C, unde V, reprezintă volumul de
distribuţie, M — cantitatea totată de medicament, iar
C — concentrația plasmatică,
Cu cât volumul de distribuţie este mai mic, cu
atât specificitatea este mai mare.
Un exemplu particular este cel al tiopentaluiui.
Iniţial, ca o consecință a vascularizației bogate, se
distribuie rapid către SNC, generând efectul niarco-
tic. Ulterior, datorită liposolubilităţii ridicate, este
captat de țesutul adipos, a cărui capacitate de fixare
este cu mult mai mare dar care posedă o perfuzare
sanguină mult mai redusă,
Se poate influenţa distribuția medicamente-
lor prin modificări ale pH-ului: alcalinizarea plas-
mei permite trecerea acizitor slabi în stare ioniza-
tă, aceştia ne mai fiind capabili să traverseze mem-
branele biologice. În acelaşi timp, alcalinizarea
plasmei induce şi alcalinizarea urinei, formele io-
nizate (acizii stabi) sunt filtrate rapid dar sunt in-
capabile de reabsorbție, accelerându-se elimina-
rea (ex. fenobarbitalul, care are caracter stab acid,
prin alcalinizare, este extras din SNC şi eliminat
renal mai intens).
mente liposolubite, narcotice; tiroida iodul, ficatul clo-
rochina; țesutul osos tetraciclinele.
metaboliți cu grupări funcţionale polare de tip:
hidroxil, carboxil, amină etc. şi
— etapa a II* — care include reacţii de conjugare
a metaboliţilor anterior formati.
mul P, — proteină microzomială ce conține o grupa-
re hem; NADPH-citocrom P,,, reductaza, care la-
cilitează transferul de ioni de hidrogen de la nivelul
NADPH-ului şi NADPH (o flavoproicină), Procesul
oxidativ implică prezența oxigenului molecular (O,).
Per ansamblu reacția este:
Med-It + NADPH + H" + O,„Aîn prezenţa ci-
tocromului P,, şi a citocrom P „NADH reductazei )
> Med-OH + NADP* + FI
 Există circa 12 gene care codifică sinteza cito-
cromului Ps, fiecare inducând producția mai mul-
tor izoforme. Se consideră că genele 1,2 şi 3 (CYP,
CYP, şi CYP.) sunt responsabile de sinteza de izoti-
puri de citocrom P,,, implicate mai ales în biotran-
sformarea medicamentelor iar restul în oxidarea de
«compuși endogeni: Izoforma CY P.A, reprezintă prin-
„cipalul izotip de citrocrom P,,, responsabili de oxi-
„darea majorităţii substanţelor medicamentoase.
În timpul reacţiilor de oxidare are loc fie adițio-
narea la nivelul substratului a unui atom de oxigen
(reacţii de hidroxilare, epoxidare, N sau S-oxidare),
fie pierderea unei părți din moleculă (dezalchitare,
dezaminare, desulfurare etc).
Catalizarea proceselor de oxidare poate fi reali-
zată şi de enzime nonmicrozomaie:
— monoaminoxidaza (MAO) prezentă în rinichi,
ficat şi țesutul nervos, dezaminează oxidativ
noradrenalina, adrenalina, 5-hidroxitriptamina
şi alte amine biogenc, rezultând aldehidele co-
respunzătoare,
- alcool-dehidrogenaza catalizează transformarea
alcoolului etilic şi metilic în aldehida acetică
respectiv formică, care, prin oxidare ulterioară,
se transformă în acid acetic şi acid formic.
— xantinoxidaza, pe lângă sinteza acidului uric,
acționează asupra allopurinolului, azatioprinei
şi 6-mercaptopurinei.
ETAPAA I-A — CONJUGAREA MEDICAMENTELOR
Procesul constă în cuplarea medicamentelor
parțial metabolizate în cadrul primei eţape, cu com-
puşi endogeni, aflaţi în ştare activată.
Este posibil ca şi medicamentele ca atare sau
chiar compuşi endogeni să sufere un proces de con-
jugare.
CONJUGAREA CU ACID GLUCURONIC
Glucuronoconjugarea reprezintă principala
reacție de conjugare a organismului, realizându-se prin
cuplarea substanţelor cu acid glucuronic, aflat sub
formă activată de acid uridin-difosfat glicuronic
(UDPG). Reacţia este catalizată de UDP-glucuronil
transferaza microzomială hepatică,
CONJUGAREA CU GRUPĂRI ACETIL
Prin acetilare se metabolizează sulfamide, izo-
niazida, hidralazina, rifampicina, fenelzina, acizii
para-aminobenzoic şi para-aminosalicilic.
În urma reacțiilor de oxidare rezultă compuşi
inactivi sau activi. Mai mult, uneori are loc chiar
activarea unor medicamente (vezi mai jos).
Reducerea medicamentelor
Este mai puţin frecventă şi vizează medicamen-
tele care prezintă funcţii nesaturate: duble legături
sau radicali aldo, ceto, carboxil, azo, nitro etc.
Majoritatea structurilor sterolice se metabolizea-
ză prin reacţii de reducere,
În general rezultă compuşi inactivi, deşi există
şi cazuri când are loc activarea medicamentului (vezi
mai jos),
Hidroliza medicamentelor
Medicamentele cu structură esterică sau amidi-
că sunt hidrolizate sub acțiunea esterazelor şi cmi-
dazelor.
Esterazele sunt sisteme enzimatice prezente în
sânge (plasmă şi hematii), ficat, rinichi şi alte ţesu-
turi.
O serie întreagă de compuşi endogeni şi exo-
geni cu structură esterică, sunt metabolizați prin hi-
droliză: acetilcolina, atropina, succinilcolina, procai-
na etc.
Amidazele hidrolizează structuri amidice, rezul-
tând amine şi aldehide sau cetone (ex. xilina, procai-
namida).
În urma reacţiilor de hidroliză (cu rare excepţii
— vezi mai jos) rezultă metaboliți inactivi.
Produşii rezultați sunt inactivi şi prezintă o hi-
drosolubilitate superioară, deci implicit şi un clea-
rance renal mai înalt.
O serie înreagă de compuși endogeni sau exo-
geni sunt metabolizați pe această cale: bilirubina, tir-
oxina, cloramfenicolul, morfina, digoxina etc,
Reacţia implică transferul unui rest acetil pro-
venind de la aceiil-CoA, sub acțiunea aceril transfe-
razei, aftată în citosol.
4]
CONJUGAREA
GU GRUPĂRI SULFAT
Sulfoconjugarea se realizează prin cedarea unei
grupări sulfat de către fosfoadenozil fosfosulfat, sub
influenţa sulfotransferazei, aflate în citosol.
CONJUGAREA
CU GRUPĂRI METIL
Metilarea constă în transferul grupării metil, din
structura adenosil-metioninei, sub acțiunea V-aceri?
transferazei. Prin metilare se inactivează aminele
CONJUGAREA CU AMINOACIZI
Glicinoconjugarea se realizează prin cuplarea
medicamentelor cu glicină, aflată sub formă activată
de acil-CoA-glicină. Reacţia are loc sub acţiunea acit-
CoA glicin transferazei mitocondriale. Exemple de
CONJUGAREACU GLUTATION
Cuplarea cu glutation se realizează sub acţiunea
gluiation transferazei citoplasmatice (ex.: acidul eta-
crini).
ASPECTE PARTICULARE
ALE BIOTRANSFORMARII MEDICAMENTELOR
CĂIMULTIPLE DE BIOTRANSFORMARE
Unele medicamente se metabolizează pe o singură
cale metabolică (ex. acidul fenilacetic care se elimină pe
cale renală, conjugat cu glicina, în proporție de 90%).
Mulite medicamente utilizează modalități alte-
native de biotransfarmare, concomitente sau succe-
sive, în proporţii dependente de specie, doză sau par-
ticularităţite individuale.
Fenacetina este dezalchilată în acetaminofen, care
este ulterior sulfoconțugat şi glucuronoconjugat. Clor-
BIOTRANSFORMAREA PREABSORBTIVĂ A MEDICAMENTELOR
Multe structuri medicamentoase pot constitui
substratul unor modificări biochimice în etapa ante-
rioară absorbției, cu reducerea secundară a biodis-
La nivelul stomacului, unele medicamente, in-
stabile la pH-ul acid, sunt hidrolizate în produşi ina-
ctivi (insulina, penicilina G).
La nivel intestinal, esterazele pot degrada di-
verse medicamente (aspirina, pivampicilina, clo-
ramfenicolu! palmitat). Procesele metabolice din
peretele intestinal sunt însă mai importante decât
cele din lumen. Astfel, unele medicamente sunt
42
Prin acest tip de reacţii sunt metabolizaţi: estro-
geni, alcooli, metil-DOPA etc.
endogene (adrenalina, noradrenalina, dopamina) şi
compușii de tip pirimidinic.
medicamente supuse glicinoconjugării: acid benzoic >
acid hipuric, acid salicilic > acid salicituric.
Conjugarea cu taurină se întâlneşte în cazul
acizilor biliari.
promazina este metabolizată prin hidroxilare, N-oxida-
re, S-oxidare, dezalchilare şi glucuronoconjugare.
Aspirina, prin glicinoconjugare, formează acid
salicilurie; prin creşterea dozei are loc saturarea aces-
tei căi, iar metabolizarea se continuă prin glucuro-
noconjugare. Prin creşterea suplimentară a dozei,
aspirina este eliminată ca atare pe cale renală, cu o
rată dependentă de pH-ul! urinar.
extensiv conjugate la nivelul epiteliului intestinal
(izoproterenol, terbutalină). Nivelul! plasmatic re-
dus al morfinei după administrare orală este ex-
plicat prin glucuronoconjugarea la nivel intesti-
nal, din acest motiv substanţa nu se administrează
intern. Unele microorganisme ale florei intestina-
le pot genera procese metabolice, în principal, prin
reacții de reducere.
La nivelul pielii se produc reacții de biotran-
sformare preabsobiivă a hidrocortizonului, fluorou-
racilului şi vidarahinei, având drept rezultat scăde-
rea acțiunii acestor medicamente.
BIOTRANSFORMAREA PRESISTEMICĂA MEDICAMENTELOR
Medicamentele administrate pe cale orală pe-
netrează peretele digestiv și, prin intermediul circula-
ției portale, ajung la nivelul ficatului, unde pot suferi
un proces de biotransformare. Astfel, o anumită doză
de medicament administrată oral, poate fi complei
absorbită şi incomplet disponibilă, consecinţă a.
metabolizării presistemice.
Fracția de medicament sustrasă circulației sis-
temice (care include sistemul arterial şi cel venos
cav) prin metabolizare presistemică, este reprezen-
taţă de diferența dintre cantitatea de medicament re-
CONSECINȚELE BIOTRANSFORMĂRII MEDICAMENTELOR
Din punct de vedere farmacocinetic, creşterea
hidrosolubilităţii medicamentelor, ca urmare a gre-
fării funcțiilor polare şi ulterior a conjugării lor, de-
termină intensificarea eliminării lor renale.
Sub aspect farmacodinamic, consecințele me-
tabolizării medicamentelor sunt diferite.
În general, în urma primei etape de metabolizare,
rezultă metaboliți inactivi sau cu o activitate farmaco-
logică inferioară medicamentului de proveniență,
Acest aspect este valabil aproape fără excepţie
în cazul reacțiilor de hidroliză.
Totuşi, unii metaboliți rezultați păstrează profi-
lul farmacodin:inic al precursorilor: fenacetina > pa-
racetamol, imipramina > desipramina, amitriptilina
> nortriptilina, procainamida > N-acetilprocainami-
da, diazepam > nordiazepam, codeina > morfină.
Chiar mai mult, medicamente, inițial inactive
(cu rol de promedicament), se activează în urma
metabolizării:
— prin oxidare: cortizon > hidrocortizon, primi-
donă > fenobarbital, ievodopa > dopamină;
— prin reducere: cloralhidratul > tricloretanol,
prednison > prednisolon;
— prin hidroliză: unele medicamente: testosteron,
progesteron, steroizii antiastmatici, sunt admi-
nistrate sub formă de esteri, pentru a fi proteja-
te inițial de inactivare; ulterior, prin hidroliză
enzimatică se eliberează principiul activ, efec-
tul acestor preparate fiind prelungit.
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
ELIMINAREA DIGESTIVĂ
Calea rectală
Compuşii administraţi pe cale orală, care nu se
absorb la nivel gastrointestinal (carbonat de calciu,
compuşi de magneziu, de aluminiu, aminoglicozi-
cuperată din urină după administrarea aceleiaşi doze
pe cale intravenoasă şi orală. Pentru unele medica-
mente fracţia sustrasă are valori semnificative.
Fenomenul este cunoscut sub denumirea de
„efect de primă trecere hepatică“, care poate fi atât
de intens încât să facă administrarea pe cale orală
ineficientă (ex. nitroglicerina, izoprenalina, rnorfi-
na, verapamilul etc.). |
Interesant este faptul că unele medicamenţa de-
vin active doar după prima trecere hepatică: predni-
sonul, sulindacul, primidona (vezi mai jos).
În alte cazuri, metaboliţii aceluiaşi medicament
pot genera efecte diferite. De ex: metaboliţii ai fenil-
butazonei: oxifenbutazona acționează ca antiinfla-
mator iar gamahidroxibutazona ca uricozuric.
În practică se recurge la administrarea sub formă de
promedicameut a substanțelor active în situaţiile în care
medicamentele au particularități neconvenabile (solubi-
liiate redusă, absorbţie lentă, distribuţie necorespunză-
toare, durere la locu! injectării, gust neplăcut — ex: pi-
vampicilina cu o absorbţie superioară ampicilinei).
Consecințe toxicologice
În urma metabolizării medicamentelor pat re-
zulta metaboliți cu potenţial toxic pentru organism.
Exemple:
— prin desulfurarea oxidativă a parationului şi
malationului se formează paraoxonul şi malao-
xonul, structuri organofesforice din clasa arti-
colinesterazicelor ireversibile;
— acetilhidrazida, metabolitul izoniazidei, are acţiu-
ne hepatotoxică prin formarea de legături cova-
lente cu diverse structuri hepatocitare — aceasta
reprezintă o exepție, în sensul că derivatul conju-
gat este mai toxic decât precursorul său;
— aldehida formică şi acidul formic, metaboliţii
alcoolului metilic produc acidoză severă, leziuni
degenerative ale retinei şi nervului optic;
— paracetamolul, prin metabolitul său N-acetil
benzochinonimină, poate determina instalarea
insufucienţei hepatice acute.
de), sunt eliminaţi pe cale rectală. Pe de altă parte,
unele structuri medicamentoase difuzează pasiv din
plasmă în lumenul intestinal. Colestiramina şi căr-
bunele acțivat formează complexe neabsorbabile cu
43
diverse medicamente şi accelerează eliminarea di-
gestivă a acestora (anticoagulante cumarinice, feno-
barbital, digitoxină, amitriptilină).
Calea biliară
Excreţia biliară a anionilor şi cationilor se rea-
lizează printr-un sistem de transport activ. Elimina-
rea biliară a medicamentelor vizează structurile cu
greutate moleculară mai mare de 400 de Da.
Acestea sunt eliminate fie ca atare (digitoxi-
na, cromoglicat disodic, eritromicina, rifampici-
na), fie sub formă conjugată (indometacin, morfi-
nă, estradio!).
Compuşii eliminați pe cale biliară pot fi reab-
sorbiți intestinal, realizând un circuit entero-hepa-
tic, prelungindu-se astfel timpul de eliminare din
organism a compuşilor respectivi.
ELIMINAREA RENALĂ
Eliminarea renală constituie principala cale de
îndepărtare a medicamentelor din organism.
Ea este rezultatul proceselor de filtrare glome-
rulară, secreție şi reabsorbție tubulară.
Filtrarea glomerulară se face în sensul gra-
dientului de concentraţie, din sânge în urina prima-
ră. Sunt filtrate substanţe cu greutate moleculară mică
şi nelegate de proteinele plasmatice.
Prin secreție tubuiară, proces de transport ac-
tiv, medicamentele difuzează împotriva gradientu-
Îui de concentraţie din capilarele sanguine în lume-
nul tubular. Fiecare sistem transportor este saturabil
sub aspect funcţional și se caracterizează printr-o rată
maximă de transport. A finitatea medicamentelor pen-
tru sistemul transportor este considerabil mai mare
decât cea pentru proteinele plasmatice, astfel încât
procesul de secreție tubulară nu este afectat de lepa-
rea de proteinele sanguine. Secreţia tubulară repre-
zintă ce! mai eficient mecanism de eliminare renală
a medicamentelor.
Reabsorbţia tubulară vizează substanţe lipo-
solubile sau neionizate şi se realizează, pentru majo-
ritatea medicamentelor, prin difuziune pasivă. Reab-
sorhţia este favorizată de gradientul de concentraţie
ELIMINAREA PRIN SECREȚIA LACTATĂ
Multe medicamente prezente în sângele matern
se găsesc şi în laptele secretat, fapt important pentru
reacţiile adverse pe care le pot produce la sugar.
ELIMINAREA RESPIRATORIE
Narcoticele inhalatorii reprezintă principalul grup
de medicamente eliminate respirator. Puţine medica-
44
Prin secreția salivară
Excreţia salivară a medicamentelor este depen-
dentă de liposolubilitatea medicamentelor, de acidi-
tate și de fracția legată de proteinele plasmatice.
Ea poate prezenta în anumite situaţii interes:
— terapeutic: utilizarea rifampicinei în infecțiile
faringiene cu meningococ sau
— diagnostic: hiperplazia gingivală la epilepiici,
care este corelată cu excreţia salivară a fenitoi-
nei; depozitele gingivale din intoxicaţiile cu:
plumb, mercur, arsenic.
De asemenea, în prezent se utilizează concentra-
ţia salivară drept indicator pentru valoarea celei plas-
matice, pentru următoarele medicamente: teofilină,
litiu, salicilați, fenitoină, fenacetină, cafeină-etanol,
diazepam, fenobarbital, tolbutamid şi digoxin.
urină/piasmă, concentrația intratubulară fiind net
superioară celei plasmatice (datorită secreției acti-
ve) precum şi de pH-ul fluidului intratubular. Prin
acidifierea urinii este favorizată ionizarea medica-
mentelor bazice, care nu vor mai fi reabsorbite şi,
evident, favorizată reabsorbția structurilor acide. Prin
creşterea diurezei este intensificată eliminarea me-
dicamentelor reabsorbabile, datorită scăderii gradien-
tului de concentrație între fluidul tubular şi sânge.
Clearance-ul renal al medicamentelor poate fi
determinat prin formula:
_ UxV
CI
P
unde U > cantitatea de medicament/ml de urină
YV = volumul urinar/minut
P = cantitaţea de medicament/in! plasmă.
Compuşii care sunt doar filtrați glomerular, fără
a fi secretaţi sau reabsorbiți ulterior (creatinina, inu-
lina) au un clearance de 125-130 mi/min. Compuşii
eliminaţi prin filtrare şi secreție dar fără reabsorbție,
au un clearance de 650 ml/min. Substanțele care sunt
filtrate, secretate şi parțial reabsorbite, au un cleq-
rance de 130-650 ml/min.
Datorită faptului că laptele este în general mai acid
decât plasma, bazele slabe tind să se concentreze într-
o măsură mai mare decât acizii slabi.
mente administrate pe cale sistemică se elimină pe
cale alveolară (ex.: iodul, uleiuri volatile).
 ELIMINAREA CUTANATĂ ŞI PRIN FANERE
Excepţional, unele medicamente se elimină pe
cale cutanată, dar acest fenomen poate fi important
BIODISPONIBILITATEA
Reprezintă fracţia din doza administrată care, în
urma absorbției, ajunge în circulația sistemică.
BIOECHIVALENȚA
În esenţă, defineşte raportul dintre biodisponibi-
lităţile a două preparate medicamentoase, care con-
PARAMETRI ŞI NOȚIUNI ESENȚIALE
DE FARMACOCINETICA CLINICA
+ Concentrația plasmatică, sanguină sau serică
detineşte cantitatea de medicament pe unitatea de
volum de plasmă, sânge sau ser, consecutiv admi-
nistrării pe o anumită cale de administrare a uneia
sau mai multor doze din medicamentul respectiv.
« Compartimentul este o entitate anatomo-clinică
caracterizată printr-o anumită concentraţie de me-
dicament.
* Compartimentul central reprezintă suma orga-
nelor şi ţesuturilor în care concentrația medica-
mentului este în echilibru instantaneu cu concen-
trația sanguină sau plasmatică.
a Compartimentul periferic reprezintă suma tutu-
ror organelor şi țesuturilor (sau părţi din acestea)
în care se distribuie medicamentul dar mai lent,
nu în echilibru instantaneu,
« Aria de sub curbă (ASC) reprezintă integrala ni-
veiului concentraţiei sanguine a unui medicament
din momentul zero la infinit şi măsoară implicit
cantitatea de medicament absorbită în organism.
e Concentrația de echilibru (s/eady state) repre-
zintă nivelul atins de acumularea de medicament
din sânge şi ţesuturi atunci când „intrarea” şi „ie-
șirea” medicamentului din organism se află în echi-
libru, În acest stadiu, concentrația sanguină osci-
lează între un nivel maxim şi un nivei minima, în
corelaţie cu doza şi intervalul de administrare.
e Volumul de distribuţie este un volum ipotetic de
fluide ale organismului în care ar trebui să se di-
zolve cantitatea totală de medicament administrat
ca să atingă aceeași concentraţie cu cea găsită în
sânge. Din acest motiv se utilizează sintagma vo-
lum aparent de distribuţie şi se exprimă în l/kg.
în cazul toxicetor: plumb, mercur, hidrocarburi, arse-
nic etc.
În cazul administrării intravasculare, biodisponi-
bilitatea este e 100%,
țin aceeaşi substanță activă, în aceeaşi doză, unul
dintre produse fiind preparatul de referință.
+ Monitorizarea terapeutică constă în determina-
rea concentrației medicamentului în sânge în tim-
pul tratamentului în scopul ajustării dacă este ne-
cesar a dozelor şi intervalului de administrare.
Ciearance-ul este un volum ipotetic în care s-a
distribuit medicamentul nemetabolizat şi din care
este îndepărtat (eliminat) medicamentul respectiv,
într-o unitate de timp (m!/min sau m//oră). Nu se
precizează în acest caz calea sau mecanismul de
eliminare a medicamentului.
Ciearance-ul renal este volumul ipotetic de plas-
mă în ml (volum de distribuţie) din care medica-
mentul este îndepărtat (eliminat) în unitatea de
timp pe cale renală.
* Clearance-ul hepatic este volumul ipotetic de
plasmă, exprimat în ml (volum de distribuţie) din
care medicamentul nemetabolizat este îndepărtat
(eliminat) într-un minut, pe cale hepatică.
+ Ciearance-ul total reprezintă volumul ipotetic de
plasmă, exprimat în ml (volum de distribuţie) din
care este îndepărtat medicamentul într-un minut
prin excreție renală, hepatică, pulmonară, piele,
secreții, metabolism etc,
Timpul de înjumătățire sau semitimpul de
eliminare a unui medicament defineşte timpul în ore,
necesar pentru scăderea la jumătate a concentraţiei
medicamentului din sânge după ce a fost atins echi-
librul. Eliminarea medicamentului din organism este
concepută în raport cu molecula inițiată şi nu cu
metaboliți şi implică orice tip sau mecanism de eli-
minare (excreţie urinară, metabolizare, alte căi ete.)
45
 INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE
In practica medicală este frecvent necesară
asocierea unor medicamente, fapt care poate avea
INTERACȚIUNI DE ORDIN FARMACODINAMIC
Din punct de vedere farmacodinamic se descriu
interacțiuni:
SINERGISMUL FARMACODINAMIC
Apare în cazul administrării unor medicamente
care acționează consensual.
În cazul în care medicamentele asociate acţio-
nează la nivelul aceluiaşi tip de receptori sau vizează
aceeaşi funcție, se descrie sinergismul de sumaţie
(de adiţie), în cadrul căruia valoarea efectului rezu!-
tat este cel mult egală cu suma efectelor individuale.
În practică, se justifică asocierea unor medica-
mente de acest tip numai în cazul în care efectele
adverse ale fiecărui medicament în parte sunt prea
mari pentru a putea fi administrate singure, în doze
suficiente pentru realizarea intensității dorite a efec-
tului terapeutic (ex.: asocierea diferitelor ciase de
ANTAGONISMUL FARMACODINAMIC
Constă în diminuarea sau chiar anularea efecțe-
lor unei substanţe active, ca urmare a asocierii cu o
altă substanţă.
Antagonismul competitiv apare atunci când
medicamentele asociate interacționează cu acelaşi tip
de receptori. Fixarea antagonistului depinde de afi-
nitatea și cantitatea acestuia. Pentru a produce efect
în prezenţa antagonistului, agonistul trebuie admi-
nitrat în cantitate mai mare, suficientă pentru a dis-
Efect
Agonist
Corelaţia doză-efect în antagonismul competitiv
46
consecințe de ordin farmacodinamic sau farma-
cocinetic. |
— de tip sinergic şi
— de tip antagonic.
analgeto-antipiretice şi antiinflamatorii, asocierea de
antiacide),
Dacă medicamentele asociate acţionează prin me-
canisme diferite, apare sinergismul de potenţare (de
superadiţie), caz în care efectul rezultat este cel puţin
egal cu suma efectelor individuale. Astfel, pentru obţi-
nerea unui anumit efect este necesară administrarea unor
doze mai mici, cu diminuarea riscului de apariţie a efec-
telor adverse. De exemplu, prin asocierea hipnoticelor
barbiturice cu neuroleptice se produce creşterea dura-
tei şi profunzimii efectului hipnotic. De asemenea, foarte
utilizată este asocierea antispastică dintre un muscarin-
colinolitie şi un antispastic musculotrop.
loca antagonistul de pe receptori. Exemple de anta-
gonism competitiv: acetilcolină-muscarincolinoliți-
ce, acetilcolină-nicotincolinolitice, B-adrenomimeti-
ce - B-adrenoblocante, histamina-antihistaminice.
Curba de concentrație (doză) / efect se depla-
sează paralel către dreapta, implicit răspunsul prag
scade net, CE, (concentraţia eficientă 50% creşte
concordant dar se menţine răspunsul maxima! (la
concentrații evident superioare martorului). -
Agonist+ antagonist
>
Doza agonist
 Antagonismul necompetitiv apare ca urmare
a asocierii a două medicamente care acţionează în
sens opus și care interesează receptori diferiți sau
mecanisme diferite (de exemplu acetilcolina-
adrenalina, acetilcelina-papaverina).
Efact
Corelaţia doză-efect în antagonismul necompetitiv
INTERACȚIUNI DE ORDIN FARMACOCINETIC
În afara interacțiunilor farmacodinamice, pot
apare interacțiuni farmacocinatice între medica-
mente, în etapele de absorbţie, transport şi distri-
INTERACȚIUNI ÎN ETAPA DE ABSORBȚIE
Modificarea funcţiei motorii gastrointestinale, a
secrețiilor digestive, pH-ului, alături de procesele de
chelare și adsorbţie, pot determina interacțiuni
medicamentoase. Astfel, administrarea compuşilor
de aluminiu interteră cu absorbţia tetraciclinelor, in-
dometacinului, fenitoinei, cimetidinei, norfloxacinei
prin formare de compuşi insolubili, de tip chelaţi.
Administrarea de medicamente adsorbante de tipul
subcitratului de bismut şi rezinelor schimbătoare de
INTERACȚIUNI ÎN ETAPA DE TRANSPORT
ŞI DE DISTRIBUȚIE
Medicamentele cu situsuri comune de iegare pe
proteinele plasmatice, în funcţie de afinitatea aces-
tora, pot fi deplasate de pe proteine şi pot conduce la
creşterea efectului sau toxicității medicamentului
respectiv. Exemple: aspirina şi fenilbutazona scad
legarea fenitoinei de proteinele piasmatice; acidul na-
ldixic, acidul etacrinic, diazoxidul şi fenilbutazona
deplasează anticoagulantele orale de pe proteinele
Se caracterizează nu prin diminuarea răspunsu-
lui prag, ci prin scăderea răspunsului maximal.
Aganist
Agaonist
+
antagonist
»-
Doză agonist
buție a medicamentelor, în etapele de metaboliza-
re şi eliminare,
ioni, pot reduce absorbţia digoxinului, tetraciclinei, do-
xiciclinei.
În cazul administrării parenterale, asocierea de
substanțe care modifică debitul sanguin local, per-
meabilitatea capilară, circulatia limfatică, modifică
absorbţia medicamentelor (ex. administrarea de adre-
nalină asociată xilinei, prin vasoconstricție, determină
reducerea absorbției anestezicului local, cu prelun-
girtea efectului acestuia din urmă).
plasmatice etc. Consecințele clinice sunt minore, con-
centrația plasmatică a medicamentului scăzând pro-
gresiv prin intensificarea proceselor de metaboliza-
re şi eliminare a fracției libere. Excepţie fac antidia-
beticele orale și anticoagulantele, a căror deplasare
de pe proteine, este urmată de creșterea rapidă a in-
tensității efectelor,
47
 INTERACȚIUNI ÎN ETAPA DE BIOTRANSFORMARE
INDUCȚIA ENZIMATICĂ
Reprezintă un proces adaptativ al organismului,
apărut ca răspuns la administrarea îndelungată şi
repetată a unui medicament şi constă în creşterea
cantitativă a echipamentului enzimatic implicat în
metabolizarea respectivei substanțe. Ca urmare, da-
torită accelerării vitezei de metabolizare, are loc o
diminuare progresivă a intensității efectelor compu-
sului, necesitând o creştere tot progresivă a dozelor,
pentru menținerea aceleiaşi intensităţi terapeutice.
Cel mai frecvent inducția vizează sistemele oxi-
dative microzomialc.
Medicamentul, care are această capacitate, poar-
tă denumirea de inductor enzimatice. Exemple de
inductori: fenabarbitalul, rifâmpieina, fenitoina, gri-
seofulvina etc.
Dar creşterea activității enzimatice afectează şi
alte substanțe medicamentoase care se metabolizea-
ză pe aceeaşi cale:

Medicament inductor Medicamente cu metabolizare accentuată

enzimatic
fenobarbital chinidina, cloramfenicol, codeina, clorpromazina, dexarmetazonă, digitoxina,
fenilbutazonă, fenitoină, prednison, stricnina, warfarina
fenilbutazonă digitoxina, dihidrocortizon, fenilbutazona
fenitoina dexametazonă, digitox ina, dihidrocortizon, fenobarbital, tiroxina
meprobamat mieprobamat
carbamazepina fenitoină, warfarină
warfarina fenazona
rifampicina dicumaroi, warfarina, estrogeni

Interacțiuni medicamentoase tip inducţie enzimatică

Trebuie menționat faptul că şi compuşi endogeni
pot deveni victimele inducției enzimatice: fenobarbi-
talul, de exemplu, creşte viteza de metabolizare a
vitaminei D sau B,, favorizând rahitismul sau osteo-
poroza (în funcţie de vârstă), respectiv anemia
megaloblastică.
Nu este mai puţin adevărat că tot fenobarbitalui,
din aceleaşi motive, este utilizat pentru accelerarea
glucuronoconjugării bilirubinei, în cazul icterului nou-
sanguine,

INHIBIȚIA ENZIMATICĂ
În practica medicală, inhibiţia enzimatică poate medicamente în concentrații toxice, secundar inhibă-
determina efecte adverse grave, prin acumularea unor rii metabolizării lor de către alte substanţe.
Medicamente inhibitoare enzimatice:

Medicamente inhibitoare enzimatice Medicamente cu metabolizare influențată

cloramfenicol etanol, dicumaroi, fenioina, hexobarbital, tolbutamida, warfarină
clorpropamida etanol
dicumarol fenobarbitai, fenitoina, tolbutamida
nortriptilina dicumaral
chinidina warfarina
tolbutamida etanoi, fenilbutazonă

Interacțiuni medicamentoase tip inhibiție enzimatică

48
 INTERACȚIUNI ÎN ETAPA DE ELIMINARE A MEDICAMENTELOR
Administrarea unor medicamente care interferă
cu procesele de filtrare glomerulară, secreție şi reab-
sorbţie tubulară, poate modifica eliminarea renală a
unor medicamente administrate concomitent.
Modificarea pH-ului urinar influenţează reab-
sorbția tubulară a medicamentelor prin influențarea
proporţiei formelor ionizate şi neionizate. Acidifierea
urinii, prin administrarea clorurii de amoniu, creşte
eliminarea structurilor bazice, în timp ce alcalinizarea
urinei (bicarbonatul de sodiu, hidroxidul de magne-
ziu) favorizează eliminarea structurilor acide,
Deplasarea medicamentelor de pe suportul pro-
teic favorizează filtrarea glomerulară a acestora,
Secreţia tubulară, proces în care intervin trans-
portori mai puţin specifici, saturabili, poate fi inhiba-
tă, în scopul obținerii de concentraţii plasmatice mai
mari, timp mai îndelungat. Un exemplu în acest sens
îl oferă probenecidul, a cărui asociere cu penicilinele,
cefalosporinele, rifampicina, suifonamidele, diureticele
tiazidice, methotrexatul, permite obținerea unor
concentraţii eficiente prin administrarea unor doze in-
ferioare celor uzuale.
Totodată, creşterea fluxului sanguin renal indu-
să de unele medicamente (vasodilatatoare, tonicar-
diace) poate determina creşterea cfearance-ului al-
tor medicamente,
49
VA. Voicu, V. Cirlig

FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR CU ACȚIUNE

ASUPRA SISTEMULUI NERVOS AUTONOM
 CONSIDERAȚII GENERALE
_ Sistemul nervos autonomic, entitate propusă în
1898 de către Langley, este implicat în. menţinerea
homeostaziei, prin reglarea activităţii cardiace, mus-
culaturii netede vasculare, bronşice, viscerale, me-
tabolice, activităţii secretorii glandulare şi a unor me-
canisme care intervin în termoreglare. Noţiunea de
„sistem nervos autonom” este general acceptată,
deşi continuă să se utilizeze şi termeni sinonimi, cum
ar fi „sistem vegetativ”, „visceral”.
Unele organe, precum cordul, intestinul, urete-
rul etc. se caracterizează prin existența un ui auta-
matism funcţional, care este influenţat (dar nu ini-
țiat) de sistemul nervos autonomic.
Suportul morfologic al activităţii sistemului
nervos autonom este asigurat prin componentele de
principiu ale arcului reflex: cale aferentă, centru in-
tegrativ şi cale eferentă.
Fibrele aferente (senzoriale) ajung în axul cere-
bro-spinal, prin intermediul nervilor somatici sau a
diverselor ramificații aparținând sistemului nervos
autonom, ele conducând diversele informaţii pteca-
te de la nivelul unor arii reflexogene specializate (car-
diovasculare, respiratorii şi din alte sisteme) către
diversele zone de integrare din sistemul nervos cen-
SISTEMUL AUTONOM PARASIMPATIC
Neuronii preganglionari sunt situați la nivelul
polilor extremi ai axului cerebro-spinal: nucleii nervi-
lor cranieni JI, VII, LX, X, XI şi segmentele S2-S4
ale măduvei sacrate. Eferenţele polului cranial vi-
zează cele mai multe structuri ale capului, gâtului,
SISTEMUL AUTONOM SIMPATIC
Neuronii preganglionari simpatici se găsesc în
coarnele laterale ale măduvei spinării, de la primul
segment toracal fa al doilea sau al treilea segment
lombar. Între neuronii preganglionari ai diverselor
segmente se realizează interconexiuni, care conferă
„coloanei neuronale” o reală omogenitate morfolo-
pică şi, mai ales, funcțională.
Ganglionii simpatici sunt organizaţi în două lan-
țuri paravertebraie şi unul prevertebral, fibrele pre-
ganglionare simpatice ajungând la nivelul neuroni-
lor ganglionari prin intermediul ramurilor ajbe co-
municate, care se desprind din nervii spinali.
52
tral. Unii dintre centrii integrativi sunt situaţi la ni-
velul diferitelor segmente alemăduvei spinării. La
nivelul măduvei şi punţii se găsesc centrii vitali, care
controlează activitatea sistemului cardiovascular şi
respirator.
Principalul sediu de integrare al sistemului
nervos autonomic este situat în hipotalamus: func-
ţiile simpatice sunt controlate de nucleii posteriori,
iar cele parasimpatice de nucleii medii şi anteriori.
Nucleii supraoptic şi paraventricular sunt aso-
ciați anatomic şi funcţional cu lobul posterior aj hi-
pofizei,
În privinţa căilor eferente, menţionăm că toți
axonii care părăsesc sistemul nervos central, cu
excepţia axonilor motoneuronilor, aparţin sistemu-
lui nervos autonomic. Ei fac sinapsă cu neuronii
sistemului autonomic periferic, care sunt organi-
zaţi în structuri ganglionare, La rândul lor, axonii
neuronilor ganglionari realizează sinapse cu diver-
se structuri efectorii.
Din punct de vedere morfologic şi funcțional,
structurile căilor eferente se grupează în două com-
ponente distincte: sistemul autonomic parasimpatic
şi sistemul autonomic simpatic (ortosimpatic).
toracelui şi abdomenului, iar cele sacrate partea stân-
gă a colonului transvers, colonului ascendent şi vis-
cerele pelvisului.
Ganglionii parasimpatici sunt situați în proxi-
mitatea sau în structura organului inervat.
Diversele structuri funcționale primesc dublă
inervaţie şi, în general, stimularea celor două divi-
ziuni autonome generează efecte opuse (cord, bron-
şii, îract gastro-intestinal, vezică urinară, pupila);
există însă și unele ţesuturi care reacționează prin
răspunsuri complementare (glandele salivare).
Într-o altă categorie sunt incluse structurile cu
inervaţie unică: casele sanguine, glandele sudoripa-
re, splina, fibrele circulare şi radiare ale irisului.
Creşterea tonusului simpatic, impusă de situații-
le care necesită consum energetic crescut (efort, stress),
se soldează cu modificări funcționale şi metabolice
concomitente. Dimpotrivă, viziunea parasimpatică este
destinată situaţiilor conservative, acțiunea ei limitân-
du-se adesea la un singur sector funcțional.
Sub aspect vital, dintre cele două diviziuni au-
tonome numai cea parasimpatică este esenţială.
Deoarece, între sfera de activitate a celor două
categorii de biomediatori şi totalitatea elementelor
morfo-funcţionale simpatice şi parasimpatice nu exis-
tă o echivalență totală, preferăm termenii „farmaco-
logia sistemului nervosa colinergic”, respectiv „adre-
nergic”, în loc de „farmacologia sistemului vegeta-
tiv parasimpatic”, respectiv „simpatic”.

FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR
CU ACȚIUNE ASUPRA SISTEMULUI COLINERGIC
Noţiunea de „sistem colinergic” include totalita- — sinapsele dintre
tea sinapselor la nivelul cărora transmisia se realizează
prin intermediul acetilcolinei, precum şi structurile a
căror funcţionalitate este dependentă de implicarea ei.
este caracteristică - sinapsele dintre/axonii motoneuronilor și
următoarelor tipuri de sinapse: musculatura striată (placa motorie).
— sinapsele dir i-neu-
ronii din ganglionii parasimpatici şi simpa-
tici ;

ETAPELE FUNCȚIONALE ALE MEDIAȚIEI COLINERGICE

SINTEZA ACETILCOLINEI
EEIEBIE
REZA are loc în
a! axonului, fiind rezultatul reacției din
Experimental a fost demonstrată
tetraetilamoniului,
Acetil-CoA). Reacţia este neostigminei, suxametoniului, cloroacetilcolinei.
ă de nzima fiind sinteti- Este însă improbabil ca aceste structuri să afecteze
zată în din corpul neuronilor colinergici, activitatea colinacetiltransferazei „in vivo”.
de unde ajunge în butonii terminali prin fluxul axo- Alte structuri interferă cu procesul de captare al
pal Calinast captată dim chiu extracelular pin
transport activ. Concentrația plasmatică a colinei este
colinei. Astfel

de ordinul a 1 ug/ml, cea mai mare parte fiind sinte-

tizată hepatic, doar o mică parte provenind din ali- i. Diminuarea gradată a capitalului de acetilcolină
mentaţie. are drept consecinţă instalarea insuficienţei funcţio-
Pentru sintezei acetilco- naie a sinapselor colinergice. În plus, o fracţie din
linei este necesară Î hemicolina captată în butonul termina! poate fi ace-
tilată şi ulterior eliberată prin impuls nervos, ca „fals
Unele structuri chimice, inclusiv medicamen- mediator”. Aceste fenomene sunt reversate prin ad-
toase, pot inhiba activitatea acetilcolintransferazei.

DEPOZITAREA ACETILCOLINEI
Odată sintetizată în axoplasma butonului ter- Sarcina electrică negativă a ATP şi veziculinei
acetilcolina este(rigla da zile participă la neutralizarea încărcăturii pozitive a
rintr-un proces de transport activ încă acetilcolinei.
neelucidaat. Fiecare veziculă conţine între unt sintetizate în
și 50.000 molecule de acetilcolină, cantitate care, de unde
sub aspect funcţional, echivalează cu o cuantă. diul fluxului axonal.
„ în vezicule se inai asocia- liberă din axoplasmă eşte
şi o proteină solubilă, numită veziculină. lizante a esterazelor.
 ELIBERAREA ACETILCOLINEI
Acetilcolina se eliberează din veziculele sinap-
tice prin exocitoză, după fuzionarea prealabilă a ve-
ziculelor cu o zonă specializată a membranei preşi-
naptice.
Eliberarea acetilcolinei sc realizează în două
maniere: ! opun eliberării sinaptice a acetilcolinei.
— eliberare spontană;
- eliberare sub acţiunea impulsului nervos.
Eliberarea spontană
Cantitatea de acetilcolină eliberată are o valoa-
re constantă şi este echivalată cu o cuaniă.
Depolarizările postjoneționale determinate de
eliberarea spontană a acetilcolinei au o intensitate
prea mică pentru a iniția un răspuns din partea struc-
tarii efectorii,
Eliberarea prin impuls nervos
Sosit la nivelul butonului terminal, impulsul
nervos determină eliberarea sincronă a unei cantități
de peste 100 de cuante de acetilcolină. Acest proces
este sirict condiționat de prezenţa ionului de calciu:
depolarizarea membranei butonului termina! permi-
te desfăşurarea influxului de calciu prin canalele
voltaj-dependente şi declanșarea cuplajului excita-
INTERACȚIUNEA ACETILCOLINEI
CU RECEPTORII COLINERGICI
Acetilcolina şi aiți esteri ai colinei generează
răspunsuri asemănătoare cu cele ale fmuscarinei şi
nicotinei, prin fixarea pe două tipuri de receptori:
muscarinici şi nicotinici.
Receptorii muscarinici
Prin clonare moleculară, au fost identificate cinci
subtipuri de receptori muscarinici, densitatea lor fiind
diferită, în funcţie de structurile morfologice vizate. În
sistemul nervos central sunt prezente toate cele 5 subti-
puri de receptori muscarinici: Receptorii M, sc găsesc
în diverse glande exocrine şi în ganglioni, Receptorii
M, predomină în miocard, dar au fost detectaţi şi în
musculatura netedă. Receptorii M, şi M, Sunt iocalizaţi
în musculatura netedă şi glandele exocrine. Receptorii
muscarinic! sunt deasemeni prezenți în endoteliul vas-
cular, precum şi în țesuturile la nivelul cărora acettlco-
ina acţionează în manieră autacoidă,
Funcţiile receptorilor muscarimici sunt mediate
prin interacțiunea cu! proteinele reglatoare G. Subti-
purile M,. M, şi M; determină activarea proteinei G,
şi Stimularea activităţii fosfolipazei C, cu hidroliza
polifosfoinozitidelor. Unii dintre inozitol-fosfații re-
zultați (în principal inozitol 1,3,5 trifosfatul) declan-
şează eliberarea calciului intracelular din reticulul
endoplasmatic, cation implicat în contracția muscu-
54
ție-etiberare. Bariul şi stronţiul pot substitui calciul
în menţinerea eliberării acetilcolinei, iar magneziul,
beriliul și cadmiul au acţiune antagonică.
Unele medicamente, între care anestezicele lo-
cale, neomicina, streptomicina, kanamicina ete: se
Toxina botulinică, considerată a fi una dintre
cele mai puternice toxine biologice, acționează
prin două modalităţi distincte: /aglutinarea hema-
titior şi sistarea mediaţiei la nivelul tutror sinap-
selor colinergice. Cea de-a doua modalitate este
consecința acțiunii complexe şi ireversibile a to-
xinei botulinice cu componente ale membranei
presinaptice. Modificările structurale consecutive
acestei interacțiuni se soldează cu inhibarea pro-
cesului de exocitoză, care asigură eliberarea ace-
tilcolinei: Efectul letal este rezultatul /paraliziei
mușchilor care participă la mecanica respiratorie.
Deoarece nu afectează propagarea axonală a im-
pulsului nervos, sinteza acetilcolinei, sistemul co-
linesterazic sau receptorii specifici, toxina botuli-
nică este un important „instrument” experimental
în cercetarea transmisiei colinergice.
fară sau în secreția plandulară. Cel de-al doilea pro-
dus al hidrolizei, diacilglicerolul, activează protein-
kinaza C, cu activitate modulatoare asupra fazei fi-
nale a răspunsului funcțional.
Subtipurile M, şi M, interacționează cu un grup
distinct de proteine G, rezultând inhibarea adenijar-
ciclazei, activarea canalelor pentru potasiu şi supre-
sarea canalelor voltaj-dependente ale caiciului. Con-
secinţele funcționale ale inhibării adenilarciclazei și
activării conductanței ionului de potasiu se concreti-
zează la nivel cardiac prin deprimarea funcţiei cro-
niotrope, dromotrope şi inotrope.
Receptorii nicotinici
Există a două subtipuri de receptori, care sunt
receptori canale ionice pentru Na (secundar pentru
Ca** etc), cu topografie distinctă:
— receptorii nicotinici, situați la nivelul plăcii
motorii (N,);
— receptorii nicotinici neuronali (sistem nervos
central, ganglioni vegetativi şi medulosupra-
renală «N, ).
Activarea receptorilor nicotinici se soldează in-
variabil cu depolarizarea membranei postsinaptice,
prin declanșarea influxului rapid de sodiu. consecu-
tivă deschiderii canalelor specifice.
 BIOINACTIVAREA ACETILCOLINEI

linergice, etapa şi în alte țesuturi. Se

._ e a erai: A pată
buie consideră că funcţia lor principală constă î
în lumitele impuse de caracterişticiie fiecărei struc-
turi efectoare, tilcolina reprezentând pentru ele un substrat secun-
De exemplu, dar. La mamifere, principalul tip de pseudocolines-
se realizează în mai terază est ctivitatea sa hidro-
lizantă Gind maximă faţă de butiriicolină.
Bioinactivarea acetilcolinei şi a esterilor de co-
lină se concretizează prin
prezintă
doi centi funeţi-
. Centrul anionic, a cărui
(EEE. care include două categorii de! uncție activă este un grup ionizat carboxilic, reali-
idrolizante: | zează conexiunea cu azotul cuaternar al esterului de
Da aoetileolmettereza (colinesteraza adevăra- colină prin legături ionice şi van der Waals. Centrul
tă, vera sau specifică); estrazic conţine o secvenţă de aminoacizi (acid glu-
tamic, serină, alanină şi histidină) şi interacționează
cu radicalul hidroxilic al acetilcolinei prin interme-
ricarion, dendrite, axoni), diul oxidrilului serinei.
şi în alte țesuturi
(de exemplu, în hematii). „care
Deşi acțiunea hidrolizantă a acetilcolinesterazei est
vizează majoritatea esterilor de colină,/ substratul său
„ sperificrest

Re a
ACCoA + colină colină ;
| AchT Na: + ;
i AchE Ach . a acetat ji

acetat A AchE ș
+ :
colină —— Ach— [LR |ee oz pe dec

94
i
<ă"

ae
Spital
70 ge

Etapele mediaţiei colinerpice

Se observă formarea veziculelor, prin endocitoză,
care, după încărcarea cu acetilcolină (Ach), ATP şi vezi-
culină (V), devin vezicule mature. Aceşti constituienţi sunt
eliminați prin exocitoză. Sinteza Ach debutează cu capta-
rea colinei cu ajutorul unui transportor, sincron cu Na*,
cu consura energetic. Acetil CoA (AcCoA) este sintetiza-
tă la nivelul mitocondriilor (M). Mediatorul se formează
sub acţiunea aceri/colintransferazei | AchT) şi este inclus
în vezicule, tot prin mecanism activ, în schimb cu H". După
eliberare (sau înainte de includerea în vezicule, unde este
protejată), Ach este hidrolizată de către acetilcolineste-
rază (AchE), cu formarea de acetat şi colină. R = recep-
tor coiinergic,
 EFECTELE ACETILCOLINEI
EFECTE MUSCARINICE
Inervaţia parasimpatică a mio-
cardului ventricular este nesemnificativă, ea vizând
predominant structurile specializate de conducere
(fibrele Purkinje).
Acţionând asupr
CU
1 scăderea ratei depolarizării dia-
stolice spontane. Concomitent, faza depolarizării len-
te (faza 4) tinde să se orizontalizeze, întârziindu-se
atingerea pragului de declanşare a potenţialului de
acțiune. Aceste modificări electro- funcționale deter-
mină scăderea frecvenţei cardiace (efect inotrop ne-
gativ),
Acetiicolina scade forța de contracție a miocar-
dului atrial, cu scurtarea duratei potenţialului de ac-
țiune şi a perioadei refractare efective. Viteza con-
ducerii stimulilor în atriul normal rămâne neafectată
sau poate creşte. În acest fel, acetilcolina favorizea-
ză instalarea fibrilaţiei atriale sau flutter-ului, gene-
rate de focarele ectopice (pe fondul inhibiţiei nodu-
lului sinoatrial).
La nivelul nodulului atrioventricular, acetilco-
lina reduce viteza de propagare a stimulului şi creşte
durata perioadei refractare.
Automatismul fibrelor Purkinje este supresat,
efect asociat cu creşterea pragului pentru declanşa-
rea librilaţiei ventriculare.
Acetilcolina inhibă acțiunea stimulatoare a ca-
tecolaminelor asupra cordului, modulând răspunsul
miocardului față de acestea şi inhibând eliberarea
noradrenatinei din butonii terminali ai axonilor adre-
nergici.
Efectele cardiace ale acețilcolinei prezintă im-
portanță practică, deoarece tonusul vagal este impli-
cat în mecanismul de acţiune al glicozizilor cardio-
tonici, antiaritmicelor şi altor medicamente. Se con-
sideră că activitatea vapală conferă un efect protec-
tor în infarctul miocardic acut, prin diminuarea con-
sumului de oxigen şi prevenirea aritmiilor recuren-
te, sugerându-se utilizarea potenţială a agoniştilor M,
în tratamentul ischemiei miocardice. Ă tilcolinomimeticele ameliorează funcţia evacuatorie
Acetilcolina produce vasodilataţie în toate teri-
toritle vasculare, prin participarea receptorilor mus-
carinici de tip M,, localizaţi la nivelul endoteliului
vascular. Stimularea receptorilor determină elibera-
rea oxidului nitric din celuleie endoteliale, facrtar
care difuzează în musculatura netedă adiacentă şi
56
induce relaxarea ei. Suplimentar, vasodilataţia coli-
nergică se explică şi prin capacitatea acetilcolinei de
a inhiba eliberarea adrenalinei din terminaţiile sim-
patice care inervează vasele.
Injectarea unor doze mici de acetilcolină deter-
mină scăderea tensiunii arteriale, însoţită de iahicar-
die reflexă; bradicardia şi blocul atrioventricular se
instalează după amplificarea dozelor. Dacă adminis-
trarea acetilcolinei este precedată de atropinizare,
valorile presiunii sanguine cresc, datorită stimulării
medulosuprarenalei, cu eliberare consecutivă de ca-
tecolamine şi activării ce AA simpatici.
Acetilcolina stimulează funcţia secretorie gastrică
prin acțiune directă asupra celulelor secretorii, ea fiind
ehberată atât prin reflex central, cât şi local. Deasemeni,
acetilcolina facilitează eliberarea pastrinei de către ce-
lulele mucoase antrale, amplificând indirect secreția
pastrică. Efectul maximal se obține prin intervenţia aso-
ciată a mecanismului direct şi indirect.
Acetilcolina intensifică activitatea motorie di-
gestivă, producând creşterea tonusului, amplitudinii
contracțiilor şi peristalticii tractului digestiv, cu re-
laxarea concomitentă a structurilor sfincteriene.
Stimularea colinergică a funcţiilor digestive
poate explica apariția preţurilor, vărsăturilor, colici-
lor intestinale, defecaţiei.
Efecte respiratorii
Acetilcolina stimulează musculatura netedă din
structura bronşiilor şi activitatea secretorie a glan-
delor traheo-bronşice; bronhospasmul şi hipersecre-
ţia glandulară determină sindromul de obstrucție
bronşică, prezent în criza colinergică generată de
compuşii organo-fosforici, intoxicația cu ciuperci şi
supradozarea acetilcolinomimeticelor.
Efecte asupra tractului urinar
Acetilcolina stimulează peristaltica ureterală,
contractă detrusorul vezical cu diminuarea capacită-
ţii vezicii urinare, concomitent cu relaxarea zonei
trigonului și a sfincterului extern, favorizându-se în
acest fel micţiunea.
În disfuncţiile cauzate de leziunile experimen-
tale ale măduvei spinării sau rădăcinilor sacrate, ace-
a vezicii.
Etecte oculare
Fibrele circulare ale irisului sunt dotate cu re-
ceptori muscarinici, activarea lor de către acetilcoli-
nă şi acetilcolinomimetice producând mioză. Ale-
rarea transmisiei colinergice are drept consecință
instalarea midriazei accentuate, prin pierderea tonu-
sului constrictorului pupitar,
Acetilcolina stimulează contracția muşchiu-
lui ciliar, cu accentuarea consecutivă a convexită-
ţii cristalinului şi focalizarea sa pentru vederea la
distanţă mică. În acelaşi timp, contracția muşchiu-
lui ciliar tensionează sclera, crescând permeabili-
tatea canalului Schlemm şi a spaţiilor Fontana, cu
facilitarea evacuării unorii apoase şi scăderea pre-
siunii intraoculare,
MUSCARINA
Muscarina este un alcaloid izolat din Amanita
muscaria, precum şi din alte specii de ciuperci (no-
cybe, Clitocybe). Deşi diferită structural de acetilco-
lină, muscarina prezintă afinitate marcată față de re-
ceptorii muscarinici, generând efecte nominalizate
ca „imuscarinice” fiind şi prototipul structurilor coli-
nergice lipsite de activitate nicotinică.
Muscarina nu are utilizare terapeutică, impor-
tanţa ei fiind de ordin experimental şi toxicologic.
Intoxicația cu ciuperci din specia Amanila
muscaria se caracterizează printr-o simptomato-
logie variată, care se instalează după 30-60 de
minute de la ingestie şi care constă în exagerarea
EFECTE NICOTINICE
Această categorie de efecic rezultă ca urmare a
interacțiunii acetilcolinei cu receptorii nicotinici, ac-
tivarea acestora determinând, invariabil, depolariza-
rea membranei postsinaptice,
Acţionând în această manieră, acetilcolina rea-
lizează biomediaţia la nivelul ganglionilor vegeta-
(ivi, plăcii motorii şi diverselor structuri din siste-
mul nervos central.
Neurotransmisia ganglionară
Stimularea axonului preganglionar determi-
nă eliberarea acetilcolinei din butonul terminal,
urmată de difuzarea sa în fanta sinaptică şi inter-
acţtunea cu receptorii nicotinici de la nivelul den-
dritelor şi corpului neuronului ganglionar
(postganglionar). Secvența următoare constă în
depolarizarea locală a membranei postsinaptice,
prin declanşarea influxului de sodiu şi, probabil,
de calciu, cu generarea potențialului postsinaptic
excitator. În momentul în care acesta atinge o va-
loare critică, rezultă impulsul nervos care se pro-
papă de-a lungul fibrei postganglionare spre struc-
turile efectorii adiacente.
Acetilcolinesteraza, prezentă în ganglioni, hi-
drolizează prompt acetilcolina, asigurându-se perpe-
tuarea tfuncționalității acestora.
Efectele oculare ale acetilcolinei aplicate local
(soluţie 5%) sunt tranzitorii, datorită slabei sale per-
meabilităţi şi hidrolizei prompte prin intervenţia ace-
tileolinesterazei.
Efecte asupra glandelor exacrine
Acetilcolina stimulează funcția secretorie a glan-
delor exocrine lacrimale, salivare, sudoripare, deşi
acestea din urmă primesc inervaţie simpatică. Acţi-
unea acetilcolinei asupra secreției gastrice şi trahea-
bronşice a fost menționată mai sus.
efectelor de tip muscarinic, vizând funcţia diges-
tivă (sialoree, greață, vomă, colici abdominale,
diaree), respiratorie (bronhospasm, hipersecreţie
traheo-bronşică), cardio-circulatorie (bradicardie,
hipotensiune), vizuală (mioză accentuată, tulbu-
rări de acomodare), Tabloul clinic se completează
cu efecte neuro-psihice: iritabilitate, agitaţie, ata-
xie, halucinaţii, delir. Unele cazuri de intoxicație
sunt fatale, moartea provocându-se prin insuficien-
ță respiratorie şi cardio-circulatorie.
Tratamentul intoxicației de acest tip constă în ad-
ministrarea atropinei (1-2 mg la interval de 30 minute,
intramuscular) şi susţinerea funcţiilor vitale.
Rezultatele diverselor cercetări arată că, în rea-
litate, neurotransmisia ganglionară este un proces
mult mai complex decât cel descris prin implicarea
unui sistem unic de interacțiune biomediator-recep-
tor. Deși detaliile exacte nu au fost încă clarificate,
este acceptată implicarea modulatorie a receptorilor
muscarinici, aminelor biogene, diverselor tipuri de
peptide, substanţei P, acidului gama-aminobutiric etc.
Transmisia neuro-masculară
În absenţa impulsului nervos, acetilcolina, eli-
berată spontan, generează la nivelul membranei post-
sinaptice micropotenţiale de acţiune, insuficiente
pentru realizarea contracției.
Stimularea nervului motor produce o creştere
rapidă şi marcaţă a eliberării acetilcolinei din buto-
nul terminal, prin descărcarea simultană a unui nu-
măr de 200-350 de vezicule (peste 4 milioane moie-
cule de acetilcolină). lonul de calciu este implicat în
realizarea cuplajului excitaţie-eliberare.
Interacțiunea dintre acetilcolină și receptorii
nicotinici, a căror cifră este estimată la 10.000/9m2,
determină creşterea conductanței membranei postsi-
naptice faţă de ionii de sodiu (eventual de potasiu şi,
în oarecare măsură, de calciu), într-o milisecundă
traversând canalele specifice aproximativ 50.090 de
E
ioni de sodiu. Potenţialul de acţiune rezuitat depă-
şeşte pragul critic şi induce contracția musculară,
Acetilcolinesteraza, localizată pe suprafaţa ex-
temă a membranei postsinaptice, hidrolizează cu
promptitudine acetilcoiina, etapa de bioinactivare
fiind completată şi prin difuziunea mediatorului.
Acest proces permite realizarea repolarizării mem-
branei postsinaptice şi, în acest fel, perpetuarea func-
ționalității plăcii motorii,
Asaciat funcţiei de biomediator, acetilcolina
exercită asupra musculaturii striate şi un efect neu-
rotrofic, realizat în principal prin intermediul micro-
potențialelor de acţiune, secundare eliberării spon-
tane a biomediatorului.
Secționarea şi degenerarea nervului motor sau
a fibrelor postganglionare determină hipersensibili-
zarea structurilor efectorii față de biomediatori, cu
apariția unor răspunsuri supranormale. În cazul mus-
culaturii scheletice, aceste modificări sunt urmate de
dispersarea receptorilor nicotinici de la nivelul plă-
cii motorii către zonele adiacente ale membranei sar-
coplasmatice, expansiunea putând cuprinde întrea-
ga suprafață musculară.
Esidenţierea efectelor nicotinice ale acetilcoli-
nei „in vivo”, cu excepţia celor de la nivelu! pțăcii
motorii, necesită administrarea prealabilă de atropi-
nă. În acest caz, răspunsurile obținute prin adminis-
trarea unor doze corespunzătoare de acetilcolină sunt
opuse celor de tip muscarinic (de exmplu, tahicardie
în loc de bradicardie, bronhodilataţie în loc de bron-
hoconstricţie), ele fiind realizate prin intermediul
releului simpatic şi al catecolaminelor eliberate la
nivelul medulosuprarenalei.
NICOTINA
Reprezintă prototipul agoniştilor receptorilor
nicotinici.
Interacţionând cu receptorii cărora le-a oferit
numele, nicotina depolarizează membrana neuroni-
lor ganglionilor simpatici şi parasimpatici. Impulsul
generat se propagă de-a lungul axonilor postganglio-
nari, cu eliberarea biomediatorilor caracteristici ce-
lor două relee vegetative şi stimularea structurilor
efectorii inervate de ele. Celulele cromafine din me-
dulosuprarenală sunt deasemeni: stimulate, eliberân-
du-se în circulaţie noradrenalina şi adrenalina. În sfâr-
şit, acționând la nivelul plăcii motorii, nicotina sti-
muiează muşchiul scheletic şi apoi blochează trans-
misia neuromusculară, prin desensibilizarea recep-
torilor.
Datorită multitudinii structurilor implicate şi al
caracterului bifazic de acțiune, efectele nicotinei sunt
complexe şi, uneori, imprevizibile. Următoarele pre-
cizări explică diversitatea acţiunilor nicotinei şi des-
făşurarea lor bifazică:
58
-— dozele mici de nicotină stimulează direct
celulele ganglionare şi celulele cromafine,
facilitând atât transmisia impulsurilor, cât şi
eliberarea catecolaminelor;
— dozele mari determină stimulare inițială de
scurtă durată, urmată de blocarea transmi-
siei şi a eliberării catecolaminelor;
-— releul parasimpatic este mai sensibil față de
acțiunile nicotinei, comparativ cu cel sim-
patic.
EFECTELE NICOTINEI
Sistemul nervos cenţral
Într-o primă etapă, nicotina stimulează diverse-
le structuri ale sistemului nervos central, cu apariţia
efectelor caracteristice acestora. Acţiunea asupra
nucleilor subcorticali ai sistemului extrapiramidal,
conduce la apariţia tremorului şi apoi a convulsiilor.
Nicotina stimulează şi apoi deprimă centrii re-
spiratori şi cardiovasculari.
Prin stimularea zonei chemoreceptoare a cen-
trului vomei din bulb, nicotina induce emeza.
Stimularea de către nicotină a nucleului supra-
optic din hipotalamus reduce diureza, prin elibera-
rea excesivă a hormonului antidiuretic. Acest efect
este suficient de marcat, el fiind detectat după fuma-
tul unei singure țigări (0,3 mg nicotină).
Receptorii senzoriali
Nicotina, ca şi acetilcolina, stimulează diverşi re-
ceptori senzoriali: mecanoreceptorii care răspund la
presiune sau tensiune (piele, mezenter, limbă, plămâni,
stomac), termoreceptorii (piele şi limbă), algorecepto-
rii. Deasemeni, nicotina și structurile similare stimu-
lează chemoreceptorii din giomusul carotidian, cu am-
plificarea reflexă a funcţiei respiratorii.
Sistemul cardiovascular -
Iniţial, nicotina deprimă activitatea cardiacă,
prin creşterea tonusului parasimpatic. Amplificarea
dozelor administrate determină stimularea ganglio-
nilor simpatici şi medulosuprarenalei, rezultând in-
tensificarea funcțiilor inimii, vasoconstricție, cu creş-
terea presiunii sangtine. La instalarea acestor efecte
contribuie deasemeni acţiunea nicotinei asupra che-
moreceptorilor aortici şi carotidieni.
Tractul gastro-intestinal
Efectele digestive ale nicotinei sunt consecinţa
stimulării veripii parasimpatice, care determină creş-
terea activității motorii şi secretorii a tubului diges-
tiv. Absorbţia sistemică a nicotinei poate să producă
greață, vomă, colici abdominale, diaree.
Fiind marcat liposolubilă, nicotina se absoarbe
uşor pe cale respiratorie, prin mucoasa bucată şi prin
piele. Fiind o structură bazică, absorbţia gasirică a
nicotinei este redusă, ea fiind evident intensificată la
nivelul intestinului,
 O ţigară conţine 8-9 mp nicotină, din care, în
funcţie de tipul de ţigară şi tehnica de fuimat, se ab-
sorb între 0,2-3,5 mg,
Nicotina este metabolizată în procent de 80-90%
în principal la nive! hepatic şi, secundar, în rinichi şi
plămân, timpul de înjumătățire fiind de aproximativ
2 ore, Nicotina și metaboliți săi se elimină apoi ra-
pid pe cale renală, rata eliminării fiind redusă prin
alcalinizarea urinii. Ea se secretă, deasemeni, prin
laptele inatern, concentraţia ei putând atinge 0,5 mg.
Intoxicația acută cu nicotină poate fi consecința
ingestiei accidentale sau voluntare a alcaloidului pur,
insecticidelor cu nicotină sau derivatelor de tutun.
Doza fatală este de 50-60 mg.
În intoxicația acută, apariţia efectelor nicotinei
este rapidă. Simptomatologia include: greață, sialo-
ACETILCOLINOMIMETICE
În această clasă se includ structurile farmacodi-
namic active care reproduc, parţial sau total, efecte-
le acetilcolinei.
ACETILCOLINOMIMETICE
Reprezentanţii acestei categorii respectă carat
teristicile agoniștilor, efectele lor fiind rezultatul in-
tercaţiunii directe cu receptorii colinergici. Ei se
subimpart în două grupe:
— acetilcolina și esterii sintetici de colină;
— acetilcolinomimetice de origine naturală
(pilocarpina, muscarina, arecolina) şi con-
generii lor sintetici.
Prototipul întregii categorii este acetilcolina.
În contrast cu importanța fundamentală a implica-
iilor sale funcționale, acetilcolina are o valoare
ESTERII DE COLINĂ
Metacolina (acetil-betametilcolina) diferă de
acetilcolină prin selectivitatea mai pronunțată, ea in-
ieracţionând preponderent cu receptorii muscarinici,
iar efectele cele mai semnificative vizează sistemul
cardiovascular.
Durata efectelor metacolinei se prelungeşte, es-
terul fiind mai lent hidrolizai de acerilcolinesterază
şi rezistând practic complet la acţiunea pseudocoli-
nesterazelor.
Carbacolul şi betanecolul sunt esteri ai coli-
nei cu acidul carbamic. Această particularitate chi-
mică anulează capacitatea hidrolizantă a cofinesre-
razelor, ceea ce crește semnificativ durata efectelor.
ree, dureri abdominale, vomă, diaree, transpirații reci,
ameţeală, tulburări auditive şi vizulae, confuzie, con-
vulsii. Presiunea sanguină scade, pulsul este siab,
rapid şi neregulat şi, în final, se instalează colapsul.
Efectul letal se instalează în câteva minute, prin in-
suficiență respiratorie şi circulatorie.
Tratamentul constă în susținerea funcţiilor vita-
le, prin respirație asistată şi combaterea şocului. Sa-
luţiile alcaline sunt contraindicate, Atropina şi ten-
tolamina sunt contraindicate pentru combaterea hi-
pertoniei parasimpat:ce, respectiv simpatice. Convul-
siile necesită administrarea de anticonvulsivante.
Menţinerea funcţiilor vitale pentru un interval
de aproximativ 4 ore asigură recuperarea completă a
pacientului.
Corespunzător mecanismului de acţiune, se dis-
ting două categorii de acetilcolinomimetice: directe
şi indirecte.
DIRECTE
terapeutică nesemnificativă şi aceasta pentru două
considerențe:
— acetilcolina nu are specificitate de acțiune,
eventuala sa administrare generând efecte de
o reală diversitate;
— efectele acetilcolinei sunt de scurtă durată.
datorită bioinactivării sale rapide, prin acţi-
unea hidrolizantă a colinesterazelar.
În consecință, au fost sintetizaţi şi studiați nume-
roși compuşi, încercându-se a se obţine acetilcolinami-
inetice cu acțiune mai selectivă şi de mai lungă durată.
Detanecolul se caracterizează prin efecte pre-
dominant muscarinice, el acţionând selectiv pe trac-
tul gastrointestinal şi căile urinare.
Carbacolul manifestă o substanţială activitate
nicotinică, în particular la nivelul ganglionilor vege-
tativi,
Este posibil ca efectele celor doi esteri să se șe-
alizeze parțial şi prin capacitatea lor de a elibera ace-
tiicolină endogenă, la nivelul terminaţiilor fibrelor
colinergice.
Furtretoniul este un derivat nonesteric, care
realizează efecte predominant muscarinice, la nive-
lut căilor urinare.
UTILIZĂRI
Esterii de colină sunt indicaţi pentru realizarea
următoarelor efecte terapeutice:
— stimularea activității motorii a tractului gas-
tro-intestinal şi căilor urinare, în atonia in-
testinală şi retenţia urinară postoperatorie;
tratamentul tahicardiei paroxistice atriale;
scăderea presiunii intraoculare, în glaucom;
|
stimularea funcţiei secretorii a glandelor sa-
lvare şi sudoripare;
— tratamentul vasculopatiilor spastice şi al sin-
dromului Raynaud.
Datorită absorbției digeștive variabile şi a efec-
telor imprevizibile, metacolina nu mai prezintă ac-
tualmente interes terapeutic, utilizarea ei fiind
restrânsă |a administrarea prin iontoforeză, în vas-
culopatiile spastice, precum şi la diagnosticarea hi-
perreactivităţii bronşice.
Betanecolui poate fi uiil în tratamentul distensiei
abdominale şi atoniei gastrice postoperatorii, situații în
care se administrează uzual pe cale orală, 10 mg de 3
ori/zi, înaintea meselor principale. Dacă retenţia gastrică
este completă, se indică administrarea subcutanaţă, de-
oarece absorbția gastrică a betanecolului este deficitară.
Utilizarea betanecelului în ileusul dinamic se-
cundar stărilor toxice, precum şi în unele cazuri de
megacolon congenital poate duce la beneficii tera-
peutice. În asociere cu prokinetice, (metoclopramid,
cisapril), betanecolul este indicat în tratamentul re-
fluxului esofagian. El este deasemeni util în comba-
terea retenției urinare postchirurgicale sau postpar-
ACETILINOMIMETICE DIRECTE NATURALE
Pilocarpina
Reprezintă un alcaloid cu structură de tip ami-
nă terțiară, extrasă din specii ale genului Pilocar-
pus, cu efecte predominent de tip muscarinic.
Substanţa stimulează musculatura netedă, crescând
tonusul şi motilitatea tractului gastro-intestinal, urete-
relor, vezicii urinare, căilor biliare. Musculatura bron-
şică este deasemeni stimulată, astmaticii răspunzând la
administrarea de pilocarpină prin accentuarea disfunc-
țici respiratorii sau prin crize de astm bronşic,
Stimularea funcţională a glandelor sudoripare
şi salivare este cu totul semnificativă, injectarea sub-
cutanată a 10-15 mg de pilocarpină producând un
efect diaforetic de 2-3 litri, însoţit de sialoree marca-
tă. Activitatea secretorie a glandelor bronşice, lacri-
male, gastrice, intestinale şi pancreatice este dease-
ment amplificată.
Administrarea oculară a pilocarpinei determină
mioză, spasm al acomodării şi scăderea presiunii in-
traoculare.
60
tum şi în tratamentul hipotoniilor miogene sau neu-
rogene, cu evacuarea insuficientă a vezicii urinare.
ân retenţiile acute, se apelează la doze de 2,5 mg,
injectate subcutanat, cu eventuală repetare după
15-30 minute. Prezența obstrucțiilor organice con-
traindiză utilizarea sa.
Indicaţiile terapeutice ale carbacolului sunt simi-
lare cu cele prezentate în cazul betanecolului. În glau-
corm, carbacolul se administrează în soluţie de 0,01-3%.
Furtretoniul se utilizează preferenţial în reten-
țiite urinare nonobstructive.
PRECAUȚII ŞI CONTRAINDICAȚII
Esterii de colină sunt contraindicaţi în astmul
bronşic, hipertiroidism, insuficienţa coronariană şi
boala ulceroasă, deoarece:
— efectul lor bronhoconstrictor poate precipi-
ta criza astmatică,
pe fondul hipertiroidiei, esterii de colină por
declanşa fibrilaţia atrială;
scăderea valorilor presitinii sanguine accen-
|
tuează deficitul fluxului coronarian;
stimularea secreției gastrice apravează simp-
|
tomatotogia bolii ulceroase.
Alte efecte adverse ale acestor acetiicolinomi-
metice sunt: colici abdominale, eructaţii, transpira-
ţii, sialoree, dificultăţi de acomodare vizuală, cefa-
lee, eritem, senzaţie de micţiune.
Administrarea lor pe cale intramusculară sau
intravenoasă este contraindicată.
La concentraţii molare echivalente, efectele
cardiovasculare ale pilocarpinei sunt de aproxima-
tiv 300 de ori mai reduse, comparativ cu cele ale
acetilcolinei.
Pilocarpina penetrează bariera hemato-encefa-
lică, generând efecte nervoase de ordin stimulator.
Administrată oral, în doze de 5-10 mg, pilocar-
pina este utilizată în tratamentul xerostomiei.
În glaucom, pilocarpina se administrează insti-
lată local, colirul având concentrație de 0,5-4%, Re-
ducerea presiunii intraoculare se instalează în câte-
va minute şi se menţine 4-8 ore.
Administrarea alternativă a pilocarpinei cu mi-
driaticele este indicată pentru prevenirea adeziuni-
lor dintre iris şi cristalin, cauzate de diverse afecţi-
uni inflamatorii oculare.
Antidotul utilizat în intoxicația cu pilocarpină
este atropina,
 ACETILCOLINOMIMETICE INDIRECTE
(ANTICOLINESTERAZICE)
În această clasă se includ compușii care prelun-
gesc prezenţa la nivel sinaptic a acetilcolinei elibe-
-rate din terminaţiile nervoase cotinergice, prin inhi-
barea acțiunii hidrolizante a colinesterazelor,
ANTICOLINESTERAZICE REVERSIBILE
Din punct de vedere chimic, anticolinesterazi-
cele reversibile sunt esteri ai acidului carbamic, func-
ţia carbamică reprezentând componenta esențială
pentru realizarea acţiunilor caracteristice.
În esență, interacțiunea dintre aceste structuri şi
colinesteraze parcurge etapele caracteristice interac-
țiunii acetilcolină-cofjinesterază, dar finalizarea hi-
drolizei enzimatice a substratului necesită un inter-
val mult mai mare de timp, datorită în special exis-
tentei etapei de „enzimă carbamilaţă”,
Fizostigmina (Eserina)
Fizostigmina, prototipul substanțelor anticoli-
nesterazice reversibile, este un alcaloid extras din se-
minţele de Physostigma venenosum.
Generarea efectelor fizostigminei este depen-
dentă de integritatea inervaţiei colinergice.
Etecteie cardiovasculare sunt relativ complexe,
fizostigmina, ca şi ceilalți agenţi anticolinesterazici
acționând prin intermediul acetilcolinei acumulate
la nivelul ambelor tipuri de ganglioni, a sinapselor
dintre fibrele posteanglionare şi miocard, precum şi
la nivel vascular. Efectele predominante asupra mio-
cardului sunt de tip deprimant, cu reducerea debitu-
lui cardiac; dozele mari produc scăderea presiunii
arteriale, efect la instalarea căruia contribuie şi acţi-
unea fizostigminei asupra centrilor vasomotori.
Fizostipmina stimulează activitatea secretorie
gastrică, precum şi funcția motorie, cu creşterea to-
nusului şi peristalticii tubului digestiv. Amplificarea
tonusului şi motilității esofagului inferior justifică
utilizarea fizostigminei şi a altor anticolinesterazice
reversibile în tratamentul acalaziei şi al dilataţiilor
esofagiene,
Efectele respiratorii ale fizostigminei constau în
bronhospasm şi hipersecreţie bronşică. Deasemeni,
fizostigmina stimulează miometrul şi peristaltica ure-
terală.
Administrată în sacul conjunctival, fizostigmi-
na produce hipereinie conjunctivală, mioză, stimu-
larea mușchiului ciliar, cu tulburări de acomodare la
distanță. Mioza se instalează după aproximativ 30
de minute şi durează 12-36 de ore.
Fizostigmina stimulează activitatea secretorie a
glandelor exocrine.
După modul de acţiune, anticolinesterazicele se
divizează în:
- anticolinesterazice reversibile;
— anticolinesterazice ireversibile.
Fiind liposolubilă, fizostigmina penetrează ba-
riera hemato-encefalică, producând efecte de ordin
excitator.
Efectele adverse ale fizostigminei se datorează
în principal exacerbării activităţii colinergice. Simp-
tomele includ: hipersalivaţie, greață, vomă, crampe
abdominale, diaree. Supradozarea fizostigminei se
manifestă prin efecte muscarinice şi nicotinice, simp-
tomelor mai sus menționate adăugându-se: mioză,
spasm ciliar, nistagmus, cefalee, aritmii cardiace,
crampe musculare, fasciculații, paralizie, bron-
hospasm, hipersecreţie bronşică şi efecte centrale de
tip confuzie, ataxie, convulsii, agitaţie , anxietate,
comă,
Moartea survine prin insuficienţă respiratorie şi
cardia-circulatorie.
Antidotul intoxicației cu fizostigmină este atro-
pina. Injectarea intravenoasă a propranololului
(5 mg) poate preveni fibrilaţia ventriculară indusă de
fizostigmină, iar dozele mici de d-tubocurarină an-
tagonizează hiperreactivitatea musculaturii striate.
Fizostigmina poate fi utilizată în tratamentul
glaucomului, deşi congestia conjunctivală reprezin-
tă un inconvenient în această conjunctură.
În intoxicația cu atropină, fizostigmina este prefe-
rată, dată frind capacitea sa de a penetra bariera hema-
to-encefalică. Dozele utilizate sunt de ordinul a
0,5-2 mg, în administrare subcuianată, intramusculară
sau intravenoasă (lent), cu eventuală repetare.
Neostigmina (Neoeserina, Prostigmin)
Neostigmina este primul derivat carbamic sin-
ietic utilizat ca anticolinesterazic.
Având în structură un azot cuaternar, neostig-
mina este complet ionizată în soluţie apoasă, absorb-
ția ei digestivă fiind redusă. Pentru acelaşi conside-
rent, neostigmina nu penctrează bariera hemato-en-
cefalică, efectele sale la nivelul sistemului nervos
central fiind nesemnificative. |
Neostigmina se metabolizează parţial prin hi-
droliză şi se elimină rapid pe cale renală.
Efectele sale muscarinice se realizează prin me-
canism indirect, caracteristic tuturor anticolinesterazi-
celor. În cazu! efectelor nicotinice, mecanismul antico-
linesterazic este dublat de acțiunea directă a neostigmi-
9l
nei asupra receptorilor nicotinici, cu activarea acesto-
ra. O dovadă în acest sens este că secționarea nervului
motor nu anulează efectul de stimulare a contracției
musculaturii scheletice, indus de neostigmină.
Este utilizată pentru stimularea peristaltismului
intestinal, 0,25-1 mg im sau iv sau în tratamentul nias-
teniei gravis, în administrare orală, 15-30 mg/zi.
Alţi derivați carbamici, congeneri ai neostigmi-
Nei, sunt:
- piridostigmina, utilizată în tratamentul
miasteniei gravis, 60-300 mg/zi oral;
— benzpirinium şi distigmina, ca stimulante
ale peristaltismului intestinal, prima în doză
de 0,5 mg im de 1-3 ori/zi iar cea de-a doua,
0,75-1,5 mg im, la 3 zile;
— ambenomium, în tratamentul miasteniei
gravis, 5-25 mg de 3-4 ori/zi, oral;
— demecarium, ca antiglaucomatos, în colir
0,25%.
Edrofoniul, care nu este un derivat carbamic, ocu-
pă o poziţie particulară în cadrul anticolinesterazicelor
reversivile, efectele sale, rapid instalate şi de scurtă du-
rată, vizând predominant musculatura striată.
Nu prezintă importanță terapeutică datorită
duratei scurte a efectelor (5-15 minute). În schimb,
edrofoniul prezintă o reală valoare ca test diapnos-
tic, în miastenia gravis. În acest caz, procedura
este următoarea: se administrează iniţial 2 mg
edrofonium clorid intravenos şi, în absenţa reac-
țiilor adverse după 30-45 secunde, se continuă in-
jJectarea, până la doza totală de 8 mg. Ameliorarea
rapidă (în 1-3 minute) a forței de contracție mus-
culară confirmă prezența miasteniei gravis. Edro-
foniul este deasemeni utii pentru stabilirea doze-
lor.adecvate ale neostigminei şi succedaneelor sale >.
în tratamentul acestei afecţiuni.
Unii autori indică administrarea edrofoniului în
tahicardia paroxistică supraventriculară,
CONTRAINDICAȚII ŞI PRECAUȚII
Anticolinesterazicele reversibile sunt contrain-
dicate în obstruceţiile mecanice ale tractului digestiv
sau căilor urinare, precum şi în peritonită.
Administrarea lor trebuie atent supravegheată,
în cazul pacienţilor cu: aritmii, bradicardie, hipoten-
siune, boala Addison, epilepsie, parkinsonism, astm
bronşic, ulcer peptic, hipertiroidie.
Administrarea anticipată sau concomitentă a
atropinei poate preveni eventualele efecte adverşe
de tip muscarinic ale compuşilor din această clasă.
Neostigmina şi succedaneele nu se administrea-
ză în asociere cu miorelaxantele depolarizante (suc-
cinilcolina) şi sunt contraindicate în narcoza cu ci-
clopropan și halotan.

ANTICOLINESTERAZICE IREVERSIBILE
Reprezentanţii acestei clase sunt reprezentaţi de drolizarea sa necesitând uneori câteva luni. Blocarea
compușii organo-fosforici, a căror formulă generală procesului de hidroliză enzimatică a acetilcolinei
este X - P(O-R(O-R,PO. R, şi R, pot fi radicali determină acumularea supranormală a biomediato-
alchil, hidroxi, alchiloxi, amido iar X este reprezen- rului, ia nivelul tutror structurilor colinergice.
tat de halogeni, cianid, tiocianat, fenoxi, tiofenoxi, În contextul intoxicației acute, etichetată drept
carboxil. „criză colinergică”, tabloul clinic este alcătuit din-
Datorită solubilităţii marcate, a moleculei mici tr-o varietate de semne şi simptome, consecinţă a di-
şi a caracterului volatil, compușii organofosforici se verselor acţiuni muscarinice şi nicotinice. Efectele
absorb uşor pe cale inhalatorie, transcutanată, diges- locale sunt produse prin acţiunea directă a organc-
tivă şi penetrează bariera hemato-encefalică. Cele mai fosforicelor la nivelul zonei de contact. Efectele sis-
muite organofosforice sunt hidrolizate, sub acţiunea temice apar la câteva minute după inhalarea vapori-
esterazelor plasmatice şi tisulare. Aceste enzime di- lor sau aerosolilor şi ceva mai târziu, în cazul ab-
feră structural de colinesteraze şi nu formează com- sorbției digestive sau percutanate.
puşi intermediari stabili cu organofosforicele. În ca- Expunerea oculară produce mioză, congestie
zul compuşilor tiofosforici (P=S, în loc de P=0), conjunctivală, spasm ciliar, perturbarea acomodării
sulful este substituit de către oxigen, prin implicarea la distanță. Odată cu absorbția sistemică, se insta-
enzimelor oxidaticve microzomale; această conver- lează midriaza, ca urmare a hipertoniei simpatice.
tire se soldează cu apariția unui metabolit activ (ex. Dacă organofosforicul pătrunde pe cale inhalato-
paration - inactiv paraoxon - activ); rie, funcţia respiratorie este primordial afectată: rinoree
Radicalul X are caracter labil, disocierea lui fa- şi congestia mucoasei căilor respiratorii superioare, apoi
cilitând interacțiunea dintre compusul organofosfo- insuficiență respiratorie, datorită laringospasmului,
ric şi centrul esterazic al unităţii colinesterazice. „bronhospasmului şi hipersecreţiei bronşice.
Deoarece această interacțiune se realizează prin in- Simptomatologia digestivă apare în primele sta-
termediul unei legături covalente, complexul „enzi- dii după ingestia toxicului și constă în anorexie, grea-
mă fosforilată” este stabil în condiţii biologice, hi- ță, vomă, crampe abdominale şi diaree.

62
 Acţiunile nicotinice la nivelul plăcii motorii se con-
cretizează prin stimulare inițială, manifestată prin fasci-
culații musculare şi contracturi involuntare, urmate de
paralizie care vizează inclusiv musculatura respiratorie.
Organofosforiceie generează un spectru larg de
efecte la nivelul sistemului nervos central: confuzie,
ataxie, vorbire dificilă, pierderea reflexelor, respira-
ție Chayne-Stokes, convulsii generalizate, comă,
deprimarea centrului respirator şi deprimarea cen-
trilor cardio-vasculari din medula oblongata.
În funcţie de agentul organofosforic, doză, ca-
lea de administrare şi de alți factori, efectul letal apare
după câteva minute, până la câteva ore. Cauza pri-
mară a morții este insuficienţa respiratorie prin edem
pulmonar acut şi paralizia mușchilor intercostali şi
diatragmului, la care se asociază insuficiența car-
dio-circulatorie.
Măsurile penerale care se impun, în cazul into-
xicației acute, includ:
— decontarminarea (scoaterea intoxicatului din
mediu şi aplicarea măştii de gaze, dacă at-
mosfera rămâne contaminată, îndepărtarea
şi distrugerea hainelor, spălarea abundentă
a pielii şi mucoaselor, lavaj gastric etc.);
— menţinerea permeabilităţii căilor respirato-
rii (prin aspirație endobronşică);
REACTIVATORII DE COLINESTERAZĂ
În această categorie se includ agenţii nucleofi-
lici care au capaciiatea de a disocia radicalul fosforic
din complexul „enzimă fosforilată”.
Din punct de vedere chimic, reactivatorii de coli-
nesteraze sunt derivați de oxime (R - CH = N - OH) şi
2-0x0-oxime (R, - CO- CR=N- OH),
Procesul de reactivare se desfăşoară conform
următoarelor secvenţe:
— interacțiunea reactivator - enzimă fosforilată,
molecula de reactivator orintându-se cu azo-
tul cuaternar spre centrul anionic al enzimei,
grupul nucieofilic vizând radicalul fosforic;
— desprinderea radicalului fosforic de centrul
esterazic al enzimei, cu formarea tranzitorie
a reactivatorului fosforilat,
— disocterea reactiovatorului de enzimă, cu
regencrarea acesteia,
Efectul antidotal este mai pronunţat la nivelul
joncțiunii neuro-musculare, funcționalitatea muscu-
laturii striate restaurându-se după câteva minute de
la administrarea reactivatorului. Eficienţa este mai
redusă la nivelul structurilor autonome şi nesemnifi-
cativă în sistemul nervos central, dată fiind incapa-
citatea reactivatorilor cuaternari de a penetra bariera
hemato-encefalică.
— susținerea mecanică a respirației şi admi-
nistrarea oxigenului;
— combaterea convulsiilor (diazepam,
5-10 mg, administrat intravenos);
— combaterea şocului,
Tratamentul specific constă în administrarea
atropinei şi a reactivatorilor de colinesteraze.
Atropina antagonizează activarea receptorilor mus-
carinici şi contracarează efectele ce prezintă risc vital:
sindromul de obstrucţie bronşică şi deprimarea cardiacă.
Efectele centrale sunt afectate într-o mai mică măsură.
După administrarea inițială a 2-4 mg i.v., atropina
se readministrează în doză de 2 mg la intervale de 5-10)
minute, până la dispariţia efectelor muscarinice sau
apariția simptomelor de intoxicație atropinică. În unele
situaţii sunt necesare doze foarte mari (zeci-sute de mg)
de atropină, în primele 24 de ore, atropinizarea menti-
nându-se în funcţie de evoluţia clinică,
UTILIZĂRI ALE COMPUŞILOR
ORGANOFOSFORICI
Compuşii organofosforici sunt utilizați pe scară
largă, ca insecticide şi raticide. Pe lângă insectele
adulte, organofosforicele distrug deasemeni ouăle
insectelor, larvele şi pupele.
Complexul „enzimă fosforilată” suferă rapid un
proces de îmbătrânire, aşa încât, într-un interval de câ-
teva minute - câteva ore, în funcţie de organofosforicul
implicat, el devine rezistent față de atacul reactivatori-
ior. Oorganofosforicele cu grup alkoxi terțiar realizea-
ză mai rapid îmbătrânirea complexului, comparativ cu
congenerii secundari sau primari. Pentru aceste consi-
derente, se recomandă ca administrarea reactivatorilor
să se efectueze cu maximă promptitudine.
Reprezentantul principal al derivaţilor cu strue-
tură oximică este pralidoxima. Deoarece absorbţia
digestivă este nesatisfăcătoare, se recomandă admi-
nistrarea parenterală (subcutanată, intravenoasă).
Circulă fără a se lega de proteinele plasmatice şi se
elimină rapid pe cale renală, parțial metabolizată, tim-
pul de înjumătățire plasmatică fiind de 1-2 ore.
Uzual se apelează la 1-2 g pralidoximă, injecta-
tă intravenos într-un interval de cel puţin 5 minute,
cu eventuală repetare după 20-60 de minute.
Administrarea pralidoximei se poate asocia cu som-
nolenţă, amețeală, tulburări vizuale, greață, tahicardie,
fatigabilitate musculară. Dozele mari şi adminitrarea ra-
pidă pot determina laringospasm şi blocaj neuromuscu-
lar tranzitoriu, Pralidoxima se administrează cu precau-
ție la pacienţii cu insuficiență renală şi miastenia gravis.
63
 Obidoxima (Toxogonin), reactivator similar
pralidoximei, se administrează în doze de
2,5-10 mg/kg corp, pe cale intramusculară.
Din grupa 2-ox0-oximelor fac parte diacetilmo-
nooxima (DAM) şi mono-izonitrozoacetona
(MINA). Datorită absenței în structură a azotului
cuaternar, aceşti derivați sunt activi şi la nivelul sis-
temului nervos central. m „enzimă carbamilată”.
ACETILCOLINOLITICE
Sunt reprezentate de substanţe medicamentoa-
se care antagonizează efectele acetilcolinei. După
tipul de receptori la nivelul cărora interacționează,
acetilcolinoliticele se grupează în:
MUSCARINCOLINOLITICE
Reprezentanţii acestei clase prezintă afinitate
faţă de receptorii muscarinici, dar sunt lipsiţi de ac-
tivitate intrinsecă, ei încadrându-se deci în categoria
blocantelor.
În condiţii echimolare, muscarincolinoliticele,
beneficiind de afinitate superioară, blochează inter-
acțiunea acetilcolinei cu receptorii muscarinici şi
ATROPINA
Prototipul muscarincolinotiticelor este atropina,
alcaloid de origine vegetală (Arropa belladona, Hy-
Osciamus niger).
Din punct de vedere chimic, atropina este esterul
acidului tropic cu tropina, păstrarea inegrităţii acestei
structuri asigurând acţiunile muscarincolinolitice. Atro-
pina prezintă doi izomeri optic-activi, efectele caracte-
ristice fiind realizate numai de izomerul levogir.
EFECTE FARMACODINAMICE
Sistemul cardiovascular
Dozele mici de atropină (0,5-l mg) pot produ-
ce scăderea tranzitorie a frecvenței cardiace. Con-
form datelor actuale, acest efect paradoxal este con-
secința blocării de către atropină a receptorilor M,
de la nivelul sinapselor colinergice, cu reducerea
acțiunii inhibitorii a acetilcolinei asupra propriei sale
eliberări. Dozele mai mari (2 mg) determină creşte-
rea progresivă a frecvenţei. Efectul cronotrop pozi-
tiv este evident la aduitul tânăr (datorită predomi-
nenței la această vârstă a tonusului parasimpatic) şi
nesemnificativ la copil şi vârstnic.
Atropina poate suprima bradicardia sau asisto-
lia de cauză vagală, declanşate de stimularea sinusu-
lui carotidian, presiune oculară, stimulare perironeală,
inhalare de vapori iritanţi. Deasemeni, atropina an-
64
Administrarea reactivatorilor de colinesteraze
nu este eficientă în intoxicația cu anticolinesterazi-
ce indirecte. În schimb, administrarea preventivă a
fizostigminei, neostigminei şi succedaneelor poate
oferi protecţie față de efectul letal al organofosto-
ricelor, a căror interacțiune cu colinesterazele este
împiedicată de formarea prealabilă a complexului
-a:.
— muscarincolinolitice;
— nicotincolinolitice.
anulează apariția efectelor specifice la nivelul tuturor
structurilor colinergice care prezintă acest tip de re-
ceptori. Efectul este înlăturat prin creşterea cantității
de acetiicolină.
În general, muscarincolinoliticele antagonizează
mai eficient efectele acetilcolinomimeticelor exoge-
ne decât efectele generate de mediatorul fiziologic.
tagonizează bradicardia şi asistolia determinată de
acetilcolinomiretice şi previne stopul cardiac prin
stimularea electrică a vagului.
Atropina facilitează conducerea stimulilor la
nivelul noduluiui atrio-ventricular şi scurtează dura-
ta perioadei refractare la acest nivel; în consecință,
pe fondul flutter-ului sau fibrilaţiei atriale, atropina
creşte rata ventriculară.
Atropina reduce gradul de bloc în blocul atrio--
ventricular generat pria hipertonie vagală.
Dozele terapeutice de atropină antagonizează
vasodilatația periferică şi scăderea presiunii sangui-
ne produse de esterii de colină. În afara acestui con-
text, efectele vasculareale atropinei sunt nesemniti-
cative, deoarece teritoriile vasculare nu primesc iner-
vaţie colinergică.
Dozele toxice de atropină determină vasodi-
latație tegumentară caracteristică (eritem atropi-
nic). Mecanismul intim al acestui răspuns anor-
mal nu este clarificat, el puiând fi considerat drept
reacție compensatorie faţă de creşterea nivelului
termic (indusă de atropină prin inhibiţia activită-
ţii glandelor sudoripare).
Aparatul digestiv
Atropina deprimă evident şi prelungit tonusul
ŞI activitatea peristaltică a tutror segmentelor tractu-
lui pastro-intestinal, ea abolind efectele digestive ale
acetilcoline: şi acetilcolinomimeticelor. Pe de altă
parte, antagonizarea consecinţelor stimulării parasim-
paticului este mai puţin eficientă, în acest caz impli-
cându-se suplimentar structuri neuroumorale neca-
linergice, pe care atropina nu le afectează.
Atropina reduce activitatea secretorie gastrică,
efectul antisecretor fiind marcat în faza cefalică a.
secreției gastrice şi mai redus în faza intestinală. Atro-
pina deprimă deasemeni secreția de mucus şi enzi-
me proteolitice.
Efectul antispastic al atropinei la nivelul căilor
biliare este relativ redus şi fără importanţă practică.
Aparatul respirator
Atropina antagonizează eficient acţiunea bron-
hoconstrictoare a acetilcolinomimeticelor şi, parţial,
bronhoconstricția indusă de histamină şi seratonină.
Deasemeni, atropina diminuă bronhoconstricţia in-
directă a mediatorilor proinflamatori.
Supiimentar, alropina deprimă activitatea secre-
torie a glandelor nazale, bucate, faringiene, bronşice
şi, prin aceasta, reduce frecvența apariţiei larigos-
pasmului din timpul narcozei,
Efecte oculare
Prin blocarea receptorilor muscarinici de la ni-
velui fibrelor circulare ale irisului, atropina produce
midriază, cu fotofobie şi dispariţia reflexului foto-
motor. Deasemeni, atropina relaxează mușchiul cili-
ar (cicloplegie), cristatinul fiind fixat pentru vede-
rea la distanță, obiectele apropiate devenind neclare
ŞI micşorate.
Atropina tinde să crească presiunea intraoculară.
Efectele oculare consecutive aplicării locale a
atropinei sunt persistente, acomodarea şi reflexul
pupilar recuperându-se complet după 7-12 zile.
Sistemul nervos central
Dozele terapeutice de atropină (0,5-1 mg) de-
termină o uşoară creştere a tonusului vagal, rezultat
al stimulării centrilor vagaii medulari şi cerebrali.
Dozele toxice acţionează în manieră bifazică, pra-
ducând iniţial efecte stimulatorii (iritabilitate, agita-
ție, dezorientare, halucinaţii, delir) şi apoi deprimante
(insuficienţă respiratorie şi circulatorie, prin depri-
marea centrilor nervoşi corespunzători).
Atropina deprimă efectele de ordin extrapira-
midal (vezi capitolul Antiparkinsoniene).
SCOPOLAMINA
Scopolamina este un alcaloid extras în principal
din Hyosciamus niger.
Din punct de vedere chimic, scopolamina este
csterul acidului tropic cu scopina, deosebindu-se de
atropină prin prezenţa unei punți de oxigen. Izome-
rul levogir reprezintă forma activă.
Alte efecte ale atropinei
Atropina are efect antispastic asupra musculaturii
netede a căilor urinare, reducând tonusul şi amplitudi-
nea contracțiilor ureterului şi detrusorului vezical. Efec-
tele atropinei asupra uterului sunt negțijabile.
Dozele mici de atropină inhibă activitatea glan-
delor sudoripare, tegumentele devenind calde şi us-
cate, cu tendință de creştere a temperaturii, »
La copiii de vârstă mică, dozele moderate pot
produce „febra airopinică”.
Activitatea secretorie a glandelor salivare pre-
zeintă o sensibilitate particulară față de acţiunea in-
hibitorie a atropinei, cu uscăciunea gurii, tulburări
de masticaţie şi vorbire.
FARMACOCINETICĂ
Atropina se absoarbe rapid la nivelul tubului
digestiv și mucoaselor, Se distribuie practic în toate
țesuturile şi străbate bariera hemato-encefalică. Este
parţial metabolizată hepatic, eliminându-se renal,
netransformată şi sub formă de metaboliți. Străbate
placenta şi se secretă în laptele matern.
EFECTE ADVERSE
În cursul tratamentului cu atropină pot să apară
diverse efecte adverse, între care: uscăciunea gurii,
tulburări de deglutițic, tulburări de vedere, midriază
cu cicloplegie şi fotofobie, tahicardie, palpitaţii, arit-
mii, constipaţie, dificultate în micţiune,
Intoxicația cu atropină se manifestă prin tahi-
cardie, tahipnee, hiperpirexie, stimulare marcată a
sistemului nervos central (agitaţie, confuzie, reacții
psihotice de tip paranoic, halucinații, delir, convul-
sii), tegumente uscate și hiperemice, ân intoxicația
severă, stimularea centrală este urmată de deprima-
re, cu comă, insuficienţă respiratorie şi circulatorie.
Susceptibilitatea faţă de electele atropinei este
mai mare la copii şi bătrâni,
Medicamentul de elecţie în intoxicația cu atro-
pină este fizostigmina, care antagonizează atât efec-
tele centrale, cât şi efectele periferice (1-4 mg, in-
Jectate lent, intravenos).
Efectele centrale şi convulsiile pot fi controlate
prin administrarea diazepamului,
Susținerea funcţiilor vitale se impune în anumi-
te situaţii.
Sub aspect calitativ, activitatea muscarincolinoliti-
că a scopolaminei este similară cu cea a atropinei. De-
osebirile dintre cele două anticolinergice vizează pre-
ponderent acțiunile asupra sistemului nervos central;
astfel, aceste efecte sunt practic nesesizabile la doze
mici de atropină, în timp ce dozele mici de scopolaini- -
65
nă produc efecte centrale semnilicative. Această dife-
rență poate fi consecința capacității superioare a sco-
polaminei de a penetra bariera hemato-encefalică. Spre
deosebire de atropină, scopolamina deprimă cortexul
cerebral, producând somnolență şi amnezie.
Scopolamina este eficientă în prevenirea şi
controlul răului de mișcare şi are efect antiemetic.
SUBSTITUENȚIAI ATROPINEI SAU SCOPOLAMINEI-
Numeroşi compuşi semisintetici şi sintetici au fost
studiați, în ideca de a se obţine o mai mare selectivitate
de acțiune şi de a se restrânge gama de efecte adverse,
caracteristică atropinei şi scopolaminei.
În funcţie de structura chimică, aceşti compuşi
se prupează în două categorii:
— derivați de azot cuaternar;
— derivați de tip amină terţiară.
DERIVAȚI DE AZOT CUATERNAR
Prezenţa azotului cuaternar în structură con-
feră acestor compuşi unele particularități față de
alcaloizii beiadonei. Astfel, absorbţia lor digesti-
vă este redusă şi inconstanţă, Efectele centrale sunt
practic absente, prin incapacitatea compuşilor de
a penetra bariera ghemato-encefalică. Efectele
generate sunt de mai lungă durată, comparativ cu
cele ale atropinei.
Acțiunea lor ganglioblocantă contribuie la ampli-
ficarea efectelor digestive şi explică unele efecte ad-
verse, între care hipotensiunea posturală şi impotența.
Intoxicația cu compuşi de tip azot cuaternar
poate produce bloc neuromuscular, cu insuficiență
respiratorie prin paralizie musculară,
Metilscopolamina este derivatul cuaternar de
amoniu al scopolaminei, rezultat prin adiționarea unui
grup metil !a azotul din structura acesteia.
Comparativ cu atropina, efectele metilscopola-
minei sunt de intensitate mai redusă, dar de mai lun-
gă durată. Metilscopolamina nu generează efecte
centrale. Utilizarea ei este limitată la tratamentul afec-
tiunilor digestive, 5 mg de 2-3 ori/zi, oral.
Metantelina prezintă şi activitate panglioblo-
cântă, pe lânpă efectele muscarincolinolitice. Efec-
tele sale sunt mai persistente, în comparație cu atro-
pina. Deşi penetrează în mică măsură bariera hema-
to-encefalică, dozele toxice pot produce agitație,
euforie şi, foarte rar, manifestări psihotice.
ANTAGONIŞTI MUSCARINICI SELECTIVI
Pirenzepina este o structură tricielică, similară
impraminei, care se caracterizează prin selectivitate
predominentă față de receptorii M, situaţi la nivel
66
Fa trebuie administrată cu precauţie. la pacienţii
care primesc concomitent tratamente cu depriman-
te centrale, precum şi la cei cu tulburări metaboli-
ce, hepatice şi renale.
Efectele adverse ațe scopolaminei sunț similare
cu cele menţionate la descrierea atropinei.
Propantelina, similară chimic cu metantelina,
este de 2-5 ori mai activă decât aceasta şi beneficia-
ză de o largă utilizare în domeniul patologiei diges-
tive. Dozele toxice produc blocarea joncțiunii neu-
romusculare şi paralizia musculaturii ştriate, Uzual
se administrează oral, 15-45 mg/zi.
Butilscopolamina (Scobutilul)reprezintă astăzi
cel mai utilizat antispastic, vizând o serie largă de
afecțiuni colicative: renale, biliare, intestinale. Se
administrează oral sau injectabi! (im sau iv), 10 mg
de 1-3 ori/zi.
Ipratropiam şi oxitropium produc efecte si-
milare cu cele ale atropinei. Administrarea inhalato-
rie le restrânge acţiunile la teritoriul bronşic. Supli-
mentar, sunt lipsite de acţiunea deprimantă asupra
clearance-ului mucociliar, caracteristică atropinei.
Pentru aceste considerente, se utilizează cu predi-
lecție ca bronhodilatatoare,
DERIVAȚI DE AMINĂ TERȚIARĂ
Spre deosebire de structurile precedente, deri-
vaţii din această categorie penetrează diversele mem-
brane biologice, inclusiv bariera hemato-encefalică.
Homatropina, ciclopentolatul, eucatropina şi
tropicamida acționează în manieră predominent
midriatică şi sunt utilizate prioritar în oftalmologie,
Ele sunt preferate atropinei şi scopolaminei, datorită
duratei mai reduse a efectelor adverse.
Adifenina, amprotropina, aminopentamida,
benzetimida, diciclomina, oxifenciclimina şi pipe-
ridotatul sunt larg utilizate pentru efectul antispas-
tic-antisecretor în patologia digestivă. Suplimentar,
unii dintre aceşti compuşi generează şi un efect anti-
spastic nrespecific, similar papaverinei.
Deoarece au acces în sistemu! nervos central,
aminele terțiare antagonizează efectele extrapirami-
dale. De aceea, benztropina şi trihexifenidilul se
utilizează ca antiparkinsoniene.
ganglionar. Telenzepina, analog al pirenzepinei, pre-
zintă caracteristici asemănătoare.
 Cele două structuri sunt utilizate preferenția! în
patologia digestivă, ca antisecretoare gastrice (vezi
Medicația antiulceroasă) iar unele studii subiliniază
valoarea lor terapeutică în bronşita cronică obstructivă.
UTILIZĂRI TERAPEUTICE ALE MUSCARINCOLINOLITICELOR |
În principiu, muscarincolinoliticele sunt utilizate
în diversele situații clinice caracterizate prin tonus
parasimpatic crescut.
Valoarea lor terapeutică este diminuată într-o
anumită măsură prin lipsa specificității de acţiune,
efectele utile fiind însoţite de reacţii adverse conco-
mitente, care pot afecta complianța bolnavului. Ob-
ținerea unor compuşi cu acţiune selectivă asupra sub-
tipurilor receptorilor muscarinici va conduce fără
îndoială la atenuarea acestor deficienţe,
Patologia digestivă
Muscarincotinoliticele au cunoscut o largă utiti-
zare în tratamentul bolii ulceroase, datorită acțiunii lor
antisecretoare şi antispastice. Apariţia antisecretoare-
lor din grupul antihistaminicelor H, şi a inhibitorilor
pompei de protoni au redus importanţa lor terapeutică.
Actualmente, pirenzepina este reprezentantul de
primă opțiune în tratamentul bolii ulceroase. Diver-
se studii menționează că eficiența pirenzepinei
(100-150 mg/zi) este comparabilă cu cea a inhibito-
rilor H.; pe de aită parte, efectele sale adverse, mai
reduse ca frecvenţă şi intensitate, nu necesită Între-
ruperea tratamentului.
Capacitatea marcată a pirenzepinei de a inhiba
secreția gastrică se explică prin blocarea receptori-
lor M, de la nivel ganglionar.
Muscarincolinoliticele sunt deasemeni indicate
pentru a combate spasmul! şi peristaltismul intestinal
accentuat.
Tranzitul intestinal acceterat care însoţeşte en-
terocolita, colonul! iritabil și alte situaţii similare poate
fi controlat prin muscarincolinolitice. Deasemeni, ele
reduc hipersecreţia salivară din parkinsonism sau
intoxicaţiile cu metale grele.
Patologia respiratorie
Atropina şi succedaneele sale diminuă activita-
tea secretorie a glandelor mucoasei tractului respira-
tor, ele fiind utile în infecțiile acute ale căilor aerie-
ne superioare.
Efectul bronhodilatator poate fi speculat în com-
baterea spasmului bronşic din bronhopatiile cronice
obstructive şi emfizem, Administrarea inhalatorie
ampiifică eficiența terapeutică şi reduce frecvenţa şi
intensitatea efectelor adverse sistemice,
Utilizate cronic, muscarincolinoliticele cresc
vâscozitatea secrețiilor bronşice, ceea ce face difici-
lă eliminarea lor şi predispune la obstrucția căilor
respiratorii şi suprainfecție,
Incidenţa efectelor adverse este relativ scăzută
în cursul administrării lor, iar efectele centrale sunt
practic inexistente, datorită liposolubilității reduse.
[pratropium este reprezentantul cu cea mai mare
valoare terapeutică în combaterea bronhoconstricției,
el fiind adesea mai eficient decât beta-adrenomime-
ticele în bronhopatia cronică obstructivă cu compo-
nentă colinergică dominantă. ân criza de astm bron-
şic, ipratroptum se administrează asociat beta-adre-
nomimeticelor,
Spre deosebire de atropină şi alte muscarincoli-
nolitice, ipratropium are avantajul de a nu reduce
clearance-ul muco-ciliar,
Patologia cardio-vasculară
Atropina este indicată în tratamentul disfuncții-
lor cardiace generate de creşterea tonusului vagal:
bradicardia sinusală, blocul atrio-ventricular, sindro-
mul de sinus carotidian. Blocul atrio-ventricular în-
dus de glicozizii cardiotonici beneficiază de trata-
mentul cu atropină.
În infarctul miocardic acut, atropina se admi-
nistrează pentru combaterea bradicardiei severe, cu
hipotensiune secundară. În astfel de situaţii, dozarea
trehuie judicios stabilită, deoarece dozele mici de
atropină accentuează „paradoxa!” bradicardia, iar
cele mari determină tahicardie şi creşterea consumu-
lui de oxigen al miocardului.
În serviciile de terapie intensivă, atropina este
antidotul specific în colapsul cardio-vascular deter-
minat de administrarea inadecvată a esterilor de co-
lină sau anticolinesterazicelor.
Atropina poate fi utilizată în scop diagnostic,
pentru evaluarea controlului asupra funcției nodului
sinoatrial şi atrio-ventricular.
Utilizări în oftalmologie
Atropina şi succedaneele se administrează lo-
cal, midriaza rezultată facilitând examinarea corectă
a retinei şi discului optic. Cicloplegia necesită admi-
nistrarea unor doze mai mari, ea fiind utilă în inves-
tigarea corespunzătoare a viciilor de refracție şi a
corectării lor.
În administrare alternativă cu mioticele, midria-
ticele sunt utile pentru prevenirea formării aderenţe-
lor între iris şi cristalin, în cursul afecțiunilor infla-
matorii.
Adesea, sunt preferate muscarincolinolitice-
le predominant midriatice (ciclopentolat, tropica-
mida, homatropina), ele realizând efecte de dura-
tă mai scurtă. ân situaţiile care necesită obținerea
cicloplegiei complete, se apelează la atropină sau
scopolamină.
67
 Patologia tractului genito-urinar
Asociată cu morfinicele, atropina este utilizată
în tratamentul colicii urinare, mizându-se pe acțiu-
nea lor antispastică.
Alcaloizi de belfadona şi unii substituenţi sinte-
tici cresc capacitatea vezicii urinare, cu scăderea cores-
punzătoare a presiunii intravezicale, ei fiind indicaţi în
tratamentul enurezisului la copii, în paraplegia spasti-
că, pentru reducerea frecvenței micțiunilor şi în hiper-
toniile vezicale generate de factori iritativi.
Utilizări în anesteziologie
Alcaloizii de beliadona sunt utilizaţi curent în
preanestezie, pentru diminuarea salivaţiei excesive
şi a hipersecreţiei la nivelul căilor respiratorii, efec-
te care însoțesc administrarea narcoticelor.
Deasemeni, atropina previne laringospasmul şi
consecințele reflexelor vagale secundare diverselor
manevre chirurgicale.
NICOTINCOLINOLITICE
Nicotincolinoliticele sunt structuri medicamen-
toase care antagonizează efectele acetilcolinei la
nivelul! structurilor morfo-funcţionale dotate cu re-
ceptori nicotinici. Dintre acestea, două sunt vizate
în mod deosebii: ganglionii vegetativi şi joncţiunea
MECANISME GENERALE DE ACȚIUNE
În principiu, antagonizarea mediaţiei colinergice
la nivelul structuritor menţionate se poate realia prin
trei mecanisme:
a. Blocarea sintezei şi eliberării acetilcolinei.
Această variantă de blocare se poate realiza prin he-
micolină, trietilcolină, troxonium, bromoketonă
(structuri care inhibă sinteza acetilcolinei), anestezi-
ce locale, aminoglicozide, deficit de calciu, exces de
magneziu, toxină botulinică.
BLOCANTE GANGLIONARE
Noţiunea de blocante ganglionare (panghoblocan-
te, ganglioplegice) se referă la structurile cu acțiune
antidepolarizantă care interacționează cu receptorii
nicotinici postsinaptici de la nivelul ganglionilor vege-
tativi şi care antagonizaeză mediaţia colinergică.
Burn şi Dale (1915) au elucidat modalitatea de
instituire a acţiunii ganglioblocante, studiind efecte-
le tetrametilamoniului (TMA) şi tetraetilamoniului
(TEA) asupra valorilor presiunii sanguine la pisică.
Din experimentele lor rezultă că TMA creşte valori-
le tensionale prin stimularea ganglionilor simpatiei,
TEA, având efect nesemniticativ din acest punct de
vedere. Administrarea IMA după TEA se soldează
cu dispariția efectului presor ai primului compus.
68
Scopolamina poate fi utilă pentru efectul său
tranchilizant şi amnezic.
Utilizări în patologia sistemului nervos central
Alcaloizii de belladona şi substituenţii de tip
amină terțiară sunt utilizați în tratamentul parkin-
sonismului, în manieră asociată sau alternativă cu
levodopa.
Benztropina este eficientă în prevenirea disto-
niei şi efectelor extrapiramidale survenite în cursul
tratamentului cu neuroleptice.
Muscarincolinoliticele se numără printre prime-
le medicamente indicate în combaterea răului de
mişcare. Ele se pot administra preventiv, scopolami-
na fiind cea mai eficientă în acest context.
Utilizarea atrapinei în tratamentul intoxicației
cu ciuperci şi anticolinesterazice a fost menţionată
în capitolele anterioare.
neuromusculară. În funcție de afinitatea pentru
acete structuri, medicamentele din această clasă
sunt grupate în:
— blocante ganglionare (ganglioblocante);
— blocante neuromusculare (curarizante).
b. Blocarea receptorilor nicotinici,
c. Realizarea unui status de depolarizare pre-
lungită a membranei postsinaptice.
Practic, nicotincolinoliticele acționează prin
mecanismele „b” şi „c”, mecanismul „a” având, cel
puţin până în prezent, importanţă de ordin fiziopato-
logic şi teoretico-experimental.
Acelaşi răspuns se obţine şi în cazul acetilcolinei şi
nicotinei, administrate după IEA, în timp ce neos-
tigmina anulează capacitatea blocantă a acestuia.
EFECTE FARMACODINAMICE
Deoarece pganglioblocantele întrerup mediaţia la
nivelul ambelor tipuri de ganglioni, efectele rezulta-
te în urma administrării lor reprezintă reversul acțiu-
nilor funcţionale dependente de releul vegetativ do-
minant la nivelul structurilor vizate.
Efecte cardiovasculare
Efectele cardiace ale ganglioblocantelor sunt con-
diţionate de tonusul vegetativ dominant, anterior ad-
ministrării acestora. La om, componenta vagală este
preponderentă, aşa încât ganglioblocantele induc o
creştere moderată a frecvenţei cardiace. Totuşi, dacă
rata inițială a frecvenţei este ridicată, se înregistrează
o scădere a frecvenței acesteia, Sectorul vascular este
dependent în totalitate de inervaţia simpatică, aşa în-
cât ganglioblocantele scad valorile presiunii sanguine
prin reducerea rezistenței vasculare sistemice, Redus
în clinostatism, acest etect se amplifică în ortostatism,.
prin diminuarea întoarcerii venoase, datorită reţinerii.
unei fracții sanguine semnificative în patul venos de-
cliv şi prin anulare reflexelor compensatorii.
Acţiunea ganglioblocantelor asupra ftuxului anguin
_Şi rezistenţei vasculare nu este uniformă. Vasodilataţia și
creşterea nivelului termic al tegumentelor membrelor este
evidentă. Circulaţia cerebrală înregistrează o reducere
nesemnificativă, iar irigația musculaturii striate rămâne
nemodificată. Ganglioblocantele diminuă fluxul sanguin
la nivel splahnic şi cresc rezistența vasculară renală, cu
scăderea ratei filtrării glomerulare.
Alte efecte
Ganglioblocantele scad activitatea secretorie
digestivă (gastrică, pancreatică, salivară) şi deprimă
tonusul şi motilitatea tractului digestiv.
Sub acţiunea ganeliohfocantelor, capacitatea ve-
zicii urinare creşte prin relaxarea detrusotului vezical,
cu dificultăți de micțiune şi evacuare incompletă.
La nivel ocular, ganglioblocantele generează
tendinţă la midriază şi dificultatea acomodii pentru
perceperea obiectelor apropiate (datorată ciclople-
giei), efecte rezultate prin blocarea transmisiei în gan-
glionul ciliar.
Gangiioblocantele deprimă secreția sudorală.
În administrare asociată, ganglioblocantele po-
tențează acțiunea hipoglicemiantă a antidiabetice-
lor, precum şi efectele adrenalinei, noradrenalinei
şi histaminei.
Efecte adverse
Între efectele adverse moderate survenite în cur-
sul utilizării ganplioblocantelor, menţionăm: tulbu-
rări vizuale, uscăciunea gurii, disurie, constipaţie,
disconfort abdominal, eructaţii. Reacţiile severe se
manifestă prin: hipotensiune posturală, sincopă, ileus
paralitic, retenție urinară cicloplegie, hipotermie.
Administrarea repetată poate genera toleranță.
REPREZENTANȚI
Conform structurii chimice, blocantele ganglio-
nare sunt grupate în:
a. Derivați monocuaternari de amoniu: tetrae-
tilamoniu (TEA);
b. Derivați biscuaternari de amoniu:
— Simetrici: pentametoniu, hexametoniu,
pentoliniu;
— asimetrici: clorisondamina, pentacinium,
trimetidinium.
- Pentru realizarea acțiunii ganglioblocante, este
necesar ca distanţa dintre cele două grupări amoniu
să fie 7 |,
c. Derivați de tip aminic: mecamilamina (ami-
nă secundară) şi pempidina (amină terţiară).
d. Derivați de sulfoniu: trimetafan.
Absorbţia digestivă a derivaților de azot cuater-
nar este incompletă şi imprevizibilă. Deoarece nu pe-
netrează bariera hemato-encefalică, aceste ganglio-
blocante nu induc efecte centrale, Se elimină pe cale
urinară, fără metabolizare prealabilă.
Deoarece străbat într-o oarecare măsură bariera
hemato-encefalică, mecamilamina şi pempidina de-
termină tremor de origine centrală.
UTILIZĂRI TERAPEUTICE
Ganglioblocantele au fost utilizate în tratamentul
hipertensiunii maligne, precum şi al diverselor situaţii
acute din cursul hipertensiunii arteriale. Actualmente,
aceste indicații au devenit apanajul unor agenţi tera-
peutici la fel de eficienți ca şi ganglioblocantele, dar cu
inconveniente mai reduse (vezi Antihipertensive).
Utilizarea ganglioblocantelor este însă actuală în
controlul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu ane-
vrism disecant de aortă. Administrarea lor este ideală
în acest caz, deoarece, pe lângă scăderea presiunii san-
guine, ganglioblocantele inhibă reftexele simpatice şi
reduc astfel agresiunea asupra zonei disecate. Uzual,
se apelează la trimetafan, administrat în perfuzie
(0,3-3 mg/minut), cu monitorizarea presiunii arteria-
le. -ân absenţa ischemiei cerebrale, miocardice sau a
disfuncţiei renale, doza poate fi crescută, până la obţi-
nerea unor valori tensionale normale. Dispariţia dure-
rii marchează stoparea fenomenului disecant.
Ganglioblocantele pot fi utilizate pentru obţi-
nerea hipotensiunii controlate şi reducerea secunda-
ră a hemoragiei în câmpul operator (neurochirurgie,
chirurgia vasculară),
Gangiioblocantele, deasemeni, tai pot fi utili-
zate în edemul pulmonar acut şi în afecțiunile vas-
culare periferice.
69
BLOCANTE NEUROMUSCULARE
Ctasa blocantelor neuromusculare include o se-
rie de compuşi care interacționează cu receptorii ni-
cotinici postsinaptici de la nivelul plăcii motorii, in-
terferând mediaţia colinergică şi producând parali-
zia musculaturii striate, ..
BLOCANTE NEUROMUSCULARE ANTIDEPOLARIZANTE (CURARE)
Reprezentanţi acestei grupe interacționează cu re-
ceptorii nicotinici de la nivelul joncţiunii neuromus-
culare, pe care îi blochează, anulând astfel acțiunea
antidepolarizantă a acetiicolinei asupra membranei
postsinaptice. Relaţia blocantelor antidepolarizante cu
acetilcolina este de tip „antagonism competitiv”, efec-
tul acestora fiind reversat prin creşterea concentrațiie
acetilcolinei la nivelul plăcii motorii.
În grupa blocantelor neuromusculare se includ
ajcaloizii de tip „curara” şi derivații lor semisinte-
tici. „Curara” este un termen atribuit unor extracte
din speciile strycânos şi Chonchodendron, utilizate
de secole de către indienii din America de Sud pen-
tru vânarea animalelor.
Reprezentantul principal al acestor alcaloizi este
dextro-tubocurarina.
Alături de dextro-tubocurarină, se includ diverși
derivați semisintetici (galamina, pancuronium, atra-
curium, mivacurium etc.
EFECTE FARMACODINAMICE
Blocantele anțidepolarizante produc succesiv
hipotonie, atonie şi, în final, paralizia musculaturii
striate. Ordinea în care diversele grupe musculare
sunt interesate urmează succesiunea: mușchii glo-
bului ocufar, musculatura capului şi gâtului, muscu-
latura extremităților superioare şi inferioare, muşchii
abdominali, toracali şi diafragimul. Recuperarea func-
tonală respectă ordinea inversă,
Acţiunea dextro-tubocurarinei şi succedaneelor
prezintă următoarele caracteristici:
— efectul blocant nu este precedat de acţiune
stimulantă;
— tetanosul produs prin stimularea cu frecvență
crescută a nervului motor este antagonizat
de blocantele neuromusculare aniidepolari-
zante, chiar dacă stimularea continuă:
-— efectul blocant poate fi antagonizat de medi-
camente care facilitează eliberarea acetilco-
linei prin impuls nervos (adrenalina, tetraeti-
amoniu, guanidina) sau de cele care inhibă
inactivarea mediatorului (anticolinesterazice).
— hipotensiunea reduce intensitatea blocului
nenromuscuiar.
70
Corespunzător mecanismului de acțiune, se dis-
ting două grupe de blocante:
— blocante neuromusculare antidepolari-
zante;
- blocante ncuromusculare cu depolariza-
re prelungită.
Alte efecte ale biocantelor
antidepolarizante
Tubocurarina induce eliberarea histaminei din
celulele mastocitare, acţiune care explică bronhospas-
mul, hipersecreţia bronşică şi salivară, hipotensiu-
nea şi diversele reacții alergice întâlnite în cursul ad-
ministrării sale. Astfel de efecte lipsesc în cazul ga-
laminei, pancuroniului, alcuroniului, vecuroniului,
care nu au acțiune histamino-eliberatoare.
Blocantele neuromusculare au capacitatea de a
bloca suplimentar ganglionii vegetativi şi medulo-
suprarenala. În cazul tubocurarinei, acest efect devi-
ne manifest chiar fa dozele terapeutice, fapt care ex-
plică apariţia hipotensiunii şi tahicardiei. Alcuroniul,
galamina, pancuroniul, vecuroniul şi atracurium au
acțiune mult mai selectivă, aşa încât, în cazul lor,
efectul ganglioblocant necesită doze mult mai mari
decât cele terapeutice.
Administrarea intravenoasă rapidă a dozelor mari
de tubocurarină determină scăderea severă a presiunii
sanguine, consecinţă a vasodilataţiei determinate prin
eliberarea histaminei şi blocarea ganglionilor simpa-
tici. Atracurium şi vecuronium nu afectează practic
valorile tensionale şi frecvența cardiacă.
Tubocurarina şi galamina previn aritmiile cardia-
ce produse de adrenalină, în cursul anesteziei generale.
INTERACȚIUNI! MEDICAMENTOASE
Narcoticele (eterul, halotanui, metoxifluranul, izo-
fluranul) potenţează acțiunea blocantelor antidepolari-
zante, exerctând un efect stabilizator asupra membra-
nei postsinaptice. În consecință, în cazul administrării
conccomitenie, este necesară reducerea substanțială a
doze: dextro-tubocurarinei şi similarelor.
Anestezicele locale favorizează efectul curarizan-
telor prin acţiune de tip stabilizare de membrană, care
vizează concomitent membrana pre- şi postsinaptică.
Antibioticele din ciasa aminoglicozidelor pro-
duc bloc neuromuscular, inhibând eliberarea ace-
tilcolinei la nivelul butonului terminal, prin com-
petiție cu ionul de calciu şi, într-o mai mică măsu-
ră, prin stabilizarea membranei postsinaptice. Deci
amplifică efectele clasei. Tetraciclinele potenţea-
ză acţiunea blocantă a curarizantelor, mecaismul
 posibil fiind chelarea calciului. Polimixina B, colis-
tinul, clindamicina şi lincomicina se includ în cate-
goria antibioticelor care potenţează acțiunea blo-
cantelor antidepolarizante.
Caiciu-blocantele potenţează efectul curarizant,
ca urmare a blocării influxului de-calciu. -
Alte medicamente caracterizate prin capacita-
„tea lor de a intensifica acţiunea curarizantelor sunt:
“chinina, chinidina, cloroquinul, fenitoina, anxioliti-
cele, magneziul. j rină este eliminată la nivel hepatic, în decurs de câ-
Acidoza şi miastenia gravis sunt circumstanţe în
cursul cărora efectul blocantelor neuromusculare se in-
tensifică, iar durata recuperării funcției contractile creşte.
Între agenţii care antagonizează efectul blocante-
lor neuromuscuiare antidepolarizante, menționăm: ace-
tilcolinomimeticele indirecte, catecolaminele, calciul.
FARMACOCINETICA
Blocantele neuromusculare antidepolarizante se
absorb în mică măsură la nivel digestiv, datorită azotu-
lui cuaternar prezent în structura lor. Pentru același con-
degradare spontană. El este preferat în cazul pacienţilor cu funcţionalitate renală compromisă.
Curarizant Doza
Alcuronium 200 ug/kg
Atracurium 300-600 ug/kp
razadinium 0,75-l mg/kg
Galammna 80- 120 mg
Metocurină 100-300 ug/kg
Pancuronium 40-100 pg/kg
Tubocurarina 10-15 mg
Vecuronrmum 380-100 up/kg
Reprezentanți uzuali ai blocanteior neuromusculare antidepolarizante
BLOCANTE CU DEPOLARIZARE
PRELUNGITĂ
Blocantele neuromusculare din această catego-
rie sunt, în fapt, agonişti nicotinici, ca şi acetilcolina
însăşi; ele intercaționează cu receptorii nicotinici de
la nivelut plăcii motorii și induc depolarizarea mem-
branei postsinaptice. Rezultă astfel o perioadă scur-
tă de stimulare repetitivă, prin care se generează fas-
ciculații musculare tranzitorii.
Spre deosebire de acetilcolină, care este rapid
bioinactivată prin intervenţia acerilcolinesterazei,
biocantele persistă la nivelul plăcii motorii şi între-
țin depolarizarea declanşată în faza iniţială, deter-
minând blocarea transmisiei neuro-musculare şi in-
stalarea paraliziei flacide. Se reeditează în acest fel
consecințele sistării hidrolizei acetilcolinei, datorită
acțiunii anticolinesterazicelor.
siderent, ele nu penetrează bariera hemato-encefalică
şi, deci, nu exercită efecte centrale.
Calea uzuală de administrare este cea intrave-
noasă, administrarea intramusculară determinând re-
ducerea semnificativă a eficienței. După absorbție,
curarizantele sunt distribuite în compartimentul ex-
tracelutar şi se leagă în procente variabile de protei-
nele plasmatice.
Aproximativ două treimi din doza de tubocura-
teva ore, 35% fiind nemetabolizată.
Deoarece nu este biotransformat, alcuronium se
elimină relativ rapid, 50% din doza administrată fiind
detectată în urină după 3-6 ore de la administrare.
Vecuronium este metabolizat într-o măsură apre-
ciabilă la nivel hepatic, cu reducerea corespunzătoa-
re a duratei efectului blocant.
Galamina nu este metabolizată, 65% din doza ad-
ministrată fiind eliminată prin urină în primele 5 ore.
Atracurium este convertit în metaboliți mai pu-
țin activi de către butirilcolinesterază, precum şi prin
Calea de administrare Durata efectului (ninute)
intravenos 20-30
intravenos 15-35
intravenos |, 50
intravenos 20-30
intravenos 25-00)
intravenos 45
intravenos 30-40
intravenos 20-30
Un bloc neuromuscular similar se poate obţine
prin aplicarea la nivelul plăcii motorii a unui elec-
trod catodic. Un astfel! de bloc este contracarat prin
acțiunea hiperpolarizantă secundară aplicării la ace-
laşi nivel a unui electrod anodic.
În condiţiile menţinerii acţiunii blocantelor
musculare depolarizante asupra plăcii motorii,
membrana postsinaptică se repolarizează, în cele
din urmă. Cu toate acestea, mușchiul continuă să
rămână insensibil la acetilcolină, fapt explicat prin
apariția fenomenului de desensibilizare a recepto-
rilor nicotinici. Acest mod bifazic de acţiune a fost
definiti ca „bloc dual”.
Caracteristicile blocului prin depolarizare pre-
lungită sunt următoarele:
— blocul este precedat de fasciculaţii muscu-
lare şi amplificarea contracţiilor maximale:
— deoarece acţionează în manieră „acetilcoli-
nomimetică”, efectul bilocantelor ncuromus-
7]
 culare depolarizante nu este antagonizai de
anțicolinesterazice;
-- curarizantele antagonizează depolarizarea
excesivă a plăcii motorii, indusă de blocan-
tele depolarizante. Această interacțiune pre-
zintă numai interes experimental;
“=. = potasiul nu influențează blocul indus de blo-
"- cantele depolarizante. ” sul pacienţilor variind considerabil. Testarea inițială
Efecte adverse
Agenţii depolarizanți favorizează efluxul pota-
siului intracelular, cu hiperpotasemie secundară.
Această alterare a distribuţiei potasiului trebuie lua-
tă în consideraţie, în cazul bolnavilor trataţi cu gli-
cozizi cardioionici sau diuretice. Hiperpotasemia
poate induce stap cardiac sau colaps.
Administrarea biocantelor neuromusculare de-
polarizante este contraindicată în cazul traumatisme-
lor extensive de părți moi, a arsurilor întinse şi a hi-
perpotasemiei din cursul insuficienței renale.
Hipertermia malignă est o complicație rară, dar
adesea fatală, care poate fi indusă de către blocante-
le depolarizante, la indivizii cu predispoziţie geneti-
că. Asocierea narcoticelor favorizează apariția aces-
tei complicaţii. Rezultat al intensificării metabolis-
mului muscular, hipertermia malignă se manifestă
inițial prin apariția unei tahiaritmui aparent inexpli-
cabiie, urmată de rigiditate musculară, asociată cu
hipertermie marcată.
Creşterea presiunii intraoculare este consecința
stimulării inițiale a musculaturii globului ocular. De
aceea, existenţa leziunilor penetrante ale globului ocu-
lar contraindică utilizarea blocantelor depolarizante.
O altă complicaţie posibilă este creşterea presi-
unii intragastrice, secundară fasciculațiilor muscu-
laturii abdominale, cu pericolul aspiraţiei bronşice a
conținutului gastric regurgitat.
Blocantele depolarizante generează durere mus-
culară postoperatorie, a cărei intensitate nu este obli-
gatoriu corelată cu doza.
REPREZENTANȚI
În grupa blocantelor neuromusculare prin depo-
larizare prelungită se inciud: decametoniul, succi-
nilcolina, suxetoniul şi carboliniul.
Dintre acestea, succinilcolina este singurul re-
prezentant care prezintă interes practic,
Succinilcolina
Din punct de vedere chimic, suceinilcolina este
diesterul acidului succinic cu colina.
72
Acţiunea se instalează după 30 de secunde de la
administrarea intravenoasă şi durează 4-6 minute. Efec-
tul miorelaxant este precedat de fasciculații musculare
dureroase, apariţia lor putând fi contracarată prin admi-
nistrarea prealabilă a unui narcotic intravenos.
Doza unică uzuală pentru adult este cuprinsă
între 20-80 mg, în administrare intravenoasă, răspun-
a acestui răspuns se poate obţine prin administrarea
a 10 mg de substanţă.
Administrarea succinilcolinei poate induce
apnee prelungită la pacienţii cu concentraţii scăzute
ale pseudocolinesterazelor serice sau cu deficiențe
genetice ale acestor enzime. ân astfel de situaţii se
impune instituirea respirației asistate, Administrarea
asociată de succinilcolină şi procaină are drept con-
secință potențarea reciprocă a efectelor specifice,
ambele competiționând pentru centrii activi ai esfe-
razelor plasmatice,
Fascicuiațiile musculare se pot asocia cu hiper-
potasemie, mioglobinurie, creşterea tranzitorie a pre-
siunii intraoculare şi intragastrice.
Bradicardia, cu scăderea tensiunii arteriale, pre-
cum şi aritmiile cardiace, favorizate de hiperpotase-
mic, pot însoți administrarea succinilcolinei.
La pacienţii cu predispoziţie genetică, succinil-
colina poate fi implicată în declanşarea hipertermiei
maligne.
Succinilcolina este contraindicată în cazul de-
penerării extensive musculare postparaplegice. Con-
centrația scăzută a pseudocolinesterazelor plasma-
tice, consecință a insuficienţei hepatice, malnutriţiei,
anemiilor severe sau sarcinii reprezintă o altă con-
traindicaţie a succinilcolinei.
Administrarea anticipată a unui muscarincoili-
nolitic previne hipersecreţia bronşică, salivară, gas-
trică şi alte efecte muscarinice aie succinilcolinei.
Principala utilizare clinică a blocantelor neuro-
musculare vizează obţinerea relaxării musculaturii
striate, în scopul facilitării diverselor manevre chi-
rurgicale. Relaxarea musculară este adeasemeni uti-
lă pentru soluţionarea corectă a proceselor ortopedi-
ce, în cazul fracturilor cu deplasarea fragmentelor
osoase,
Asociate narcoticelor, blocantele neuromuscu-
lare cu durată scurtă de acțiune se administrează în
intubația endotraheală, precum şi în investigațiile prin
laringoscopie, bronhoscopie, esofagoscopie.
Ocazional, blocantele antidepolarizante pot fi
utilizate pentru contracararea convulsiilor din diver-
se intoxicații, tetanos, electroşoc.
 FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR CU ACȚIUNE
ASUPRA SISTEMULUI SIMPATO-ADRENERGIC
CARACTERISTICI ANATOMO-FUNCȚIONALE
Sistemul nervos simpatic (adrenergic) este o
parte componentă esențială a sistemului nervos ve-
getativ sau autonom care, alături de sistemul coli-
nergic, controlează şi reglează funcţiile viscerale,
O parte majoră a acestui sistem de reglare şi
control a funcţiilor viscerale se caracterizează prin-
tr-o mare rapiditate (5-10 secunde) şi intensitate a
răspunsului la diverse solicitări ale organismului. Su-
plimentar, organismul deţine şi alte căi de regiare şi
compensare a modificărilor normaie şi patologice la
care poate fi supus, dar care sunt mai lente (ore) sau
foarte lente (zile).
Sistemul simpato-adrenergic are o reprezentare
centrală în măduva spinării, trunchiul cerebral şi hi-
potalamus, iar nervii simpatici îşi au originea în seg-
mentele medulare toracale şi lombare (de aici denu-
mirea de sistem toraco-lombar), respectiv între T, şi
L,. De la nivel medular, fibrele nervoase simpatice
trec în lanţul simpatic ganglionar paravertebral, fă-
când sinapsă la nivel ganglionar. Fibra postganglio-
nară se distribuie organelor stimulate pe cale simpa-
to-adrenergică. Unele fibre simpatice pot face sinapsă
direct cu un neuron posteanalionar prevertebral (gan-
ETAPELE ESENȚIALE CE CONDIȚIONEAZĂ
TRANSMISIA SIMPATO-ADRENERGICĂ
În esenţă, ne vom referi pe scurt la următoarele
procese care condiționează transmisia simpato-adre-
nergică şi, implicit, efectele substanțelor care inter-
feră cu această transmisie:
— sinteza catecolaminelor (CA);
— depozitarea catecolaminelor:
— eliberarea catecolaminelor;
— interacțiunea cu receptorii adrenergici;
— cuparea efectelor catecolaminelor şi îndepăr-
tarea lor de la nivelul receptorilor şi din cir-
culaţie (recaptarea neuronală şi tisulară a CA
Şi inactivarea enzimatică a CA),
Fiecare dintre aceste etape poate constitui ținta
acțiunii diferiților compuși care interferă cu trans-
misia simpato-adrenergică,
glion celiac, spre exemplu), după care se distribuie
la viscere. O poziție particulară o deţine glanda su-
prarenală (MSR) care primeşte inervaţia din neuro-
nui aflat în cornul intermedio-lateral medular, fibrele
străbătând lanţul simpatic fără a face sinapsă și, pe ca-
lea nervilor splanhnici, ajung la nivelul glandei. Neuro-
nii simpatici din MSR, analogi cu alţi neuroni postean-
glionari, sunt modificaţi în sens endocrin (neurocrin),
secretând adrenalină şi noradrenalină.
Praciic, toate fibrele postganglionare (cu unele
excepții, cum ar fi fibrele simpatice care incrvează glan-
dele sudoripare şi unele vase sanguine. care sunt coli-
nergice) eliberează noradrenalină şi sunt adrenerpice.
Spre deosebire de sistemul colinergic pentru care
funcţia de transmisie sinaptică este practic exclusivă,
sistemul simpato-adrenergic posedă, în plus, funcţii de
control metabolic (glicogenoliză hepatică şi muscula-
ră, eliberare de acizi grași liberi din țesutul adipos etc.)
şi funcţii endocrine (modularea secreției de insulină,
renină şi hormoni hipofizari). Rezultă de aici că siste-
mul simpato-adrenergic are funcții complexe integrati-
ve, esenţiale pentru homeostazia organismului şi cu
implicaţii majore farmacoterapeutice.
Prima etapă în sinteza catecolaminelor constă
în captarea tirozinei şi introducerea acesteia în celu-
lă, cu ajutorul unui transportor membranar (1), îm-
preună cu ioni de sodiu. Procesul se realizează cu
consum energetic. Apoi, tirozina este hidroxilată de
către tirozin hidroxilază la DOPA, (această reacţie
conștituind etapa limitantă de viteză), ultimul decar-
boxilându-se mai departe la dopamină (DA), sub
acțiunea DOPA4-decarboxilazei. Ambele procese au
loc în citopiasmă, DA este captată în vezicule, cu
ajutorul unui transportor (2), care poate fi blocat de
rezerpină. Acelaşi transportor poate introduce în ve-
zicule şi noradrenalina (NA). Sub acțiunea dopamin
f-hidroxilazei (DH), dopamina se transformă în nor-
adrenalină. Veziculele, conținând NA, DH şi ATP,
73
îşi eliberează conținutul în fanta sinaptică prin exo-
citoză, proces dependent de ionul de Ca?*. Fenome-
nul este inhibat de guanetidină şi de bretiliu. NA sti-
mulează receptorii postsinaptici (R,), generând efec-
tele specifice. In acelaşi timp, ea stimulează şi re-
ceptorii presinaptici (R,), implicați, mai ales, în in-
hibarea eliberării de catecolaminre în fanta sinapti-
că. lerminarea stimulării simpatice se realizează, în'
special prin recaptarea presinaptică, cu ajutorul altui
transportor membranar (3), care poate fi blocat de
cocaină şi de antidepresivele ciclice (şi, parţial, de
rezerpină). NA reintrodusă în citoplasmă, este rein-
corporată în cea mai mare parte vezicule. O parte se
inactivează sub acţiunea monoaminooxidaxei mito-
condriakle (MAO). Este posibil ca NA aflată liberă
Etape esențiale ale mediaţiei de tip adrenergic
RECEPTORII ADRENERGICI
Etapele „pregătitoare” (sinteza, depozitarea, eli-
berarea) condiționează interacţiunea catecolamine-
lor cu receptorii adrenergici, respectiv geneza efec-
telor specifice.
Progresele în identiticarea şi caracterizarea re-
ceptorilor adrencrgici debutează odată cu sinteza
datelor experimentale și clasificarea efectuată de
Ahlguist în 1948, care precizează că există două ti-
puri principale de receptori asupra cărora acționează
catecolaminele: alfa- și beta-receptori.
Principaleie caracteristici definite vizează potenţa
de a activa aceste tipuri de receptori a celor mai cunos-
cute substanțe adrenergice la vremea respectivă. Astfel,
alfa-receptorii sunt activaţi în ordinea: adrenalină >> nor-
adrenalină >> izoproterenoi. Beta-receptorii sunt acti-
vaţi de izoproterenol >> adrenalină >> noradrenalină.
74
în citoplasmă să fie eliberată direct în fanta sinapti-
că, sub influenţa tiraminei sau a altor adrenomimeti-
ce indirecte, O altă cale de terminare a transmiterii
de tip adrenergic se realizează prin captarea postsi-
naptică de către un alt transportor specific (4). NA
introdusă în citoplasma celulelor ţintă, este metabo-
lizată sub acţiunea carecol-o-metii transferazei
(COMT) citoplasmatice. Caracteristică medulosu-
prarenalei şi unor zone din cadrul SNC, este sinteza
şi eliberarea de adrenalină (A). Astfel, după forma-
rea de NA, aceasta este eliberată în citoplasmă și,
sub acţiunea feniletanolamin N-metil transferazei
citoplasmatice, este trasformată în A, care este rein-
clusă în vezicule de acelaşi transportor 2.
Actualmente, s-au descris subtipuri cu locali-
zări diferite pentru fiecare tip principal, cu agonişii
„şi antagoniști specifici. Astfel, prin metode experi-
mentale, s-au menționat inițial două subtipuri de re-
ceptori alfa (alfa, şi alfa,), caracterizați prin afini-
tatca diferențiată a unor antagoniști; alfa, este blo-
cat preferenţial de dihidroergocriptină sau prazosin,
iar alfa, de către yohimbină.
Similar, pentru receptorii beta, s-au descris sub-
tipurile beta, beta, şi, prin metode de clonare mole-
culară, subtipul beta,
În plus, pentru fiecare subtip de receptor alfa, s-au
diferențiat alte trei izofonne: alfa, , alfa„, alfa, şi res-
pectiv alfa... alfa, şi alfa. Această distincţie a fost
posibilă prin analiza formei curbei concentraţie-răspuns
a unor preparate de muşchi neted la diverşi agonişti
adrenergici şi prin calculul afinități acestor compuşi
pentru receptorii respectivi. Spre exemplu, receptorii
din subtipul alta, se găsesc în special în inimă, neocor-
tex, rinichi şi vas deferent. Trombocitele umane pre-
zintă subtipul de receptori alfa,,.
Descoperirea unor liganzi selectivi pentru aceste
izoforme permite o țintire terapeutică cu specificita-
te foarte ridicată.

Tip de receptor Subtip Agonişti Antagonişti

noradrenalina > adrenalina niguldipina
alfa) A - s : iai
oximetazalina metiluradipil
alfap adrenalina = noradrenalina cloretilc lonidina
alfa alfap adrenalina = noradrenalina ama
ala adrenalina > noradrenalina ZOE
- oximetazolina
alfazp adrenalina > noradrenalina prazosin
alfane adrenalina > noradrenaiina prazosin
norâdrenalina > adrenalina betaxolol
beta,
xamoteral atenolol
ce adrenalina > noradrenalina
beta, procaterol
zinterol|
beta noradrenalina > adrenalina bupranolol

Clasificarea receptorilor adrenergici

Tip de receptor țesut Efectul activării receptorului

musculatura netedă vasculară (inervată) contracție (p ie] i viscere), SEA
alfa, — rezistenţei periferice şi a tensiunii arteriale
muşchi dilatator pupilar contracție (midriază)
muşchi pilomotori contracție (piloerecţie)
adrenoreceptori postsinaptici din SNC efecte multiple
trombocite agrepare
dit, terminaţii nervoase adrenergice şi colinergice inhibiţia etiberării mediatorului
anumiţi muşchi netezi vasculari contracție
adipocite inhibiţia lipolizei
pancreas endocrin inhibiţia eliberării de insulină
beta, cord creşterea inotropismului şi cronotropismului
muşchi neted căi respiratorii, uter, vascular relaxare
eta, muşchi striați creşte captarea potasiului, plicogenoliză
Ficat (om) glicogenoliză
metabolism hiperglicemie
beta, adipocite creşte lpoliza
D, muşchi netezi ditatația vaselor renale
D, terminaţii nervoase modularea eliberării mediatorului

Distribuţia tisulară a receptorilor adrenergici

CUPLAJUL ACTIVĂRII RECEPTORILOR ADRENERGICI

CU MECANISMELE EFECTOARE
După cum se cunoaşte, activarea receptorilor
adrencrgici de la mwvelul diferitelor celule efectoare
cste cuplată în diferite modalități cu mecanisme de
activare ale răspunsului efectorului. Astfel, activa-
rea alfa-receptorilor adrenergici de către agoniştii
adrenergici pentru subtipul alfa, „poate să se soldeze
cu activarea fosfolipazei C şi să controleze deschi-
derca canalelor de calciu; în cazul subtipului de re-
ceptori alfa, se produce stimularea formării de ino-
zitol-trifosfat. Consecința uzuală a activării recepto-
rilor alfa, este creşterea concentraţiei calciului cito-
solic şi nu se asociază cu modificări ale concentra-
ției AMP . Creşterea concentraţiei de calciu din ci-
tosol este consecinţa influxului de calciu, consecu-
tiv deschiderii canalelor de calciu receptor-activate.
O altă consecinţă alternativă a activării alfa-recepto-

15
 rilor este creşterea concentraţiei de inozitol-trifos- Consecințele la nivel molecular ale activării re-
fat, consecutivă scindării polifosfoinozitidelor. O ceptorilor beta-adrenergici sunt mai demult şi mai
proteină G (denumită G,) cuplează alfa -receptori: bine studiate. O primă consecinţă a activării acestor
- cu fosfolipaza C. Creşterea eliberării calciului din receptori este creşterea activităţii adenilarciclazei şi
depozitele intracelulare, consecutivă acțiunii inozi- accelerarea consecutivă a formării AMP. din ATP,
tol trifosfatului duce, în secvenţa corespunzătoare, Astfel, AMP. ocupă un rol esenţial ca mesager se-
la activarea unor proteinkinaze calciu-dependente. --cund al activării receptorilor adrenergici; şi în acest
Activarea receptorilor-alfa, determină depima- caz, proteina G, mediază activarea adenilaticiciazei.
rea activităţii adenilarciciazei, cu scăderea consecu- Creşterea concentraţiei AMP, în diversele celu-
tivă a AMP . Nu există însă certitudinea că acest pro- le efectoare se soldează cu activarea unor secvenţe
ces reprezintă principala consecinţă a activării re- specifice funcției celuletor respective: glicogenoliză
ceptorilor alfa, adrenergici, În acest context, spre în ficat, creşterea contractilităţii cardiace, relaxarea
exemplu, activarea alta-receptorilor se soldează cu musculaturii netede etc,
agregare plachetară şi scăderea AMP fără să se poată La nivel cardiac, activarea receptorilor beta-adre-
face e corelație directă între cele două fenomene aso- nergici se soldează cu creşterea influxului transmem-
ciate temporal. branar de calciu şi captarea sa intraceluiară.

REGLAREA SENSIBILITĂȚII RECEPTORILOR

Răspunsul receptorilor adrenergici la diverşi
agonişti este corelat cu o serie de factori fiziologici,
patologici sau farmacoterapeutici. În esenţă, se de-
scriu două tipuri de modificări ale răspunsului adre-
noreceptorilor, marcate prin scăderea sau creşterea
O primă modalitate esenţială de a controla răspun-
sul global al adrenoreceptorilor este generată de densi-
tatea receptorilor şi de raportul dintre alfa- şi beta-adre-
noreceptori. În acest sens, menţionăm creşterea densi-
tăţii receptorilor la nivelul membranei postsinaptice
(organe efectoare), consecutiv administrării de rezerpi-
nă. Acest alcaloid, acţionând prin golirea depozitelor
de catecolamine în neuron şi terminația neuronată, di-
minuă marcat transmisia adrenergică la nivelul sinap-
selor respective. Compensator, absenţa semnalului la
nivel receptor determină o creştere netă a densității
receptorilor postsinaptici, cu o remarcabilă amplificare
a sensibilităţii organelor efectoare la administrarea de
catecolamine. Fenomenul poartă denumirea de hiper-
sensibilizare şi este similar cu fenomenul denervării,
care are aceleaşi consecințe asupra densităţii receptori-
lor postsinaptici. Consecințele administrării rezerpinei
induc fenomenul de denervare farmacologică.
Desensibilizarea adrenoreceptorilor are mai
multe aspecte și mecanisme.
Tahifilaxia reprezintă diminuarea progresivă a
răspunsului adrenoreceptorilor la repetarea la inter-
vale scurte a administrării unor substanţe adrenergi-
ce. În acest caz, receptorii nu îşi modifică sensibili-
tatea, ci fenomenul se explică prin epuizarea depo-
zitelor de catecolamine endogene, eliberate de sub-
stanța adrenergică indirectă (de exemplu, tiramina,
care acţionează prin eliberarea de catecolamine).
Desensibilizarea receptoritor beta-adrenergici se
poate produce prin sechestrare (internalizare) de recep-
tori, fenomen rapid, dar tranzitoriu şi prin reglarea sau
modularea cantitativă („down regulation“) cu scăderea
densităţii receptorilor, consecutivă existenței îndelun-
gate a unui exces de agonist la nivelul receptorului.
Invers, creşterea densității receptorilor („up re-
gulation“>, consecutivă scăderii semnalului de acti-
vare prin agonişti fiziologici, apare, aşa cum am ară-
tat mai sus, ca urmare a denervării postpanglionare,
a administrării de compuşi tip rezerpină sau a unor
antagonişti competitivi (lungă durată).
Fenomenul de moduiare cantitativă a recepto-
rilor, cu creşterea sau scăderea densităşii lor la ni-
velul membranelor celulare, este controlat genetic
şi declanşat printr-un control de tip feed-back al sin-
tezei receptorilor.
Un alt mecanism postulat privind desensibili-
zarea receptorilor vizează incapacitatea acestora de
a cupla proteina G, deoarece aceştia au fost fosfori-
laţi, fie de către proteinkinaza A, fie de către kinaza
receptorului beta-adrenergic.

SUBSTANȚE ADRENERGICE (AGONIŞTI ADRENERGICI)

Substanțele adrenergice (în nomenclatura actua- Sub aspect fiziologic, reprezentanții endogeni
lă, agoniştii adrenergici, adică substanţele care acti- ai agoniştilor şi, în acelaşi timp compuşi de referință
vează receptorii adrenergici) pot fi clasificate din pentru toate structurile adrenergice, sunt noradrena-
diverse puncte de vedere. lina şi adrenalina. Pentru considerente de ordin fizi-

76
ologic, metabotic şi mai ales farmacoterapeutic,
acest grup se adaugă şi dopamina.
Un alt criteriu de clasificare al agoniștitor adre-
nergici vizează relativa lor ințeracțiune specifică cu
un anumit tip sau subtip de receptori adrenergici.
O altă modalitate este corelată cu modul de ac-
țiune al agoniștilor adrenergici.
a. Acţiune directă asupra receptorilor. Aceasta
presupune interacţiunea nemijlocită între compusul
respectiv şi receptorii adrenergici, pentru care pre-
zintă afinitate semnificativă. Consecutiv acestei in-
teracțiuni, substanţele cu acţiune direcță, aşa cum au
fost definite, acţionează nemijlocit asupra receptori-
tor adrenergici, acțiunea lor nefiind dependentă de
starea depozitelor de catecolamine.
Rezerpina nu diminuă în acest caz efectele ci,
din contră, le amplifică, urmare a fenomenului
la creştere a densităţii receptorilor la nivelul membra-
nei postsinaptice.
Activarea receptorilor inițiază secvența de pro-
cese ce se încheie cu răspunsul organului respectiv.
b. Acţiune indirectă. Aceasta se caracterizea-
ză prin fapiul că substanţele respective, după capta-
rea lor de către neuronii adrenergici presinaptici, pro-
duc eliberarea de noradrenalină, într-o manieră ase-
mănătoare sau mai ales cu consecințe quasiidentice
cu cele determinate de stimularea simpatică. Admi-
nistrarea prealabilă a rezerpinei anulează efectele
adrenomimeticelor indirecte, prin depleția depozite-
lor de catecotamine endogene,
c. Acţiune mixtă. Aceasta presupune coexisten-
ţa celor două moduri de acțiune prezentate mai sus.
Raportul dintre componenta directă şi indirectă este
de variabil, în funcţie de substanța analizată.

Substanţă agonistă Alinitatea relativă faţă de receptor

Agonişti alfa
feniiefrina,metoxamina alfa; > alfa, >>>> beta
clonidina, metiinorepine frina alfa, > alfa, >>>> beta

Agonişti mixti alfa şi beta

noradrenalina alfa, = alfa; beta, >> betaz
adrenalina alia, = alfa»; beta, = beta,
Agonişti beta
dobutamina beta, > beta, >>>> alfa
izoproterenol beta, = betaz >>>> alfa
terbutalina, metapraterenol beta, >> beta, >>>>alfa
aibuterol, ritodrina

Activitatea relativă a unor agonişti adrenergici

Actiune directă Acţiune indirecţă Actiune mixtă

noradrenalina antfetamina efedrina
adrenalina tiramina mețaraminol
dopamina
dobutamina
izoproterenol
albuterol
clonidina
metaproterenol
tenitefrina
metoxamina
ritodrina
ierbutalina

Clasificarea substanțelor agoniste adrenergice

Rezerpinizarea diminuă activitatea adrenomirne-
ticelor inixte.
Criteriul de clasificare cel mai cunoscut și accep-
tat pentru cele trei grupe menționate este maniera în
care se modifică efectul aponiştilor adrenergici după
pretratament cu rezerpină. Aşa cum vor vedea, această
clasificare are o semnificație farmacoterapeutică impor-
tantă. Se vorbeşte uzual de substanțe alfa-adrenergice
sau beta -adrenergice sau mixte (alfa-rbeta-adrenergi-
ce) cu utilizare clinică bine definită.

PA
 CONCEPTUL DE FALS MEDIATOR
Substanțele adrenergice indirecte realizează
efecte adrenergice prin eliberarea de noradrenali-
nă din veziculele de depozit. Acest fenomen este
constituit ca urmare a captării substanțelor adre-
nergice indirecte în veziculele de stocaj şi substi-
tuirii mediatorului fiziologic, noradrenalina, dimi- - lant adrenergic. Explicația este dată de faptul că oc-
nuându-i astfel disponibilitatea pentru eliberare la topamina este slab agonist a! receptorilor adrener-
stimularea nervoasă. Concret, o astfel de situație gici. Această scădere a tonusului simpato-adrener-
este descrisă de tiramină (tirozamina), care uzual
este sintetizată la nivel intestinal (ca şi alte feniie-
tilamine), prin acțiunea tirozin-decarboxilazei bac-
teriene asupra tirozinei.
Tiramina este dezaminată oxidativ la nivel in-
testinal sau hepatic şi, ca urmare, nu ajunge în circu-
laţie în cantități semnificative. În condițiile adminis-
trării inhibitorilor de MAO, inactivarea tiraminei este
blocată şi, astfel, tiramina urmează catea beta-hidro-
xilării, fiind converțită în octopamină, care este de-
CARACTERISTICILE FARMACOLOGICE
ALE SUBSTANȚELOR ADRENERGICE
În prezentarea caracteristicilor farmacologice ale
agoniştilor adrenergici vom aborda inițial substanţe-
le fiziologice, noradrenalina şi adrenalina (cu refe-
rinţă la dopamină), care constituie referința pentru
alte substanţe înrudite.
Compuşii care au ca structură de bază nucleul
catecol (1,2 dihidroxibenzen) poartă denumirea de
catecolamine.
Compusul de bază al acestor structuri este însă
considerat fenitetilamina, la care se substituie în po-
zițiile 3 şi 4 ale nucleului benzenic două grupări
hidroxit (OH).
Substituţiile la această structură de bază pol îi
făcute la nivelul grupului amino terminal, la nivelul
nucleului benzenic sau la nivelul atomilor alfa sau beta.
ADRENALINA
Adrenalina este biosintetizată din tirozină în
medulosuprarenală, de unde se eliberează în sânge,
însoţită de mici cantități de noradrenalină. Are afini-
tate atât faţă de receptorii alfa, cât şi faţă de recepto-
rii beta, dar la doze mici, la nivel vascular predomi-
nă efectele beta (vasodilatație), în timp ce la doze
mari predomină efectele alfa (vasoconstricție).
La nivel cardio-vascular, adrenalina are, deci,
următoarele efecte:
— la nivel cardiac produce creşterea con-
tractilităţii (efect inotrop pozitiv), prin sti-
mularea receptorilor beta,; creşte frecvenţa
78
pozitată în veziculele de depozit pentru catecolami-
nele fiziologice. Implicit, cantitatea de noradrenali-
nă din aceste depozite diminuă, iar la stimularea ne-
rovasă noradrenalina se eliberează alături de octo-
pamină, cu scăderea concomitentă a efectului stimu-
gic este consecutivă apariţiei acestui fals mediator
(octopamina). Aportul exogen masiv de tiramină (de
exemplu, prin consumul de brânzeturi fermentate,
vin roşu sau bere), pe fondul tratamentului cu inhi-
bitori de MAO, permite absorbția masivă de tirami-
nă ia nivel intestinal şi atingerea unor concentrații
ridicate la nivel circulator. Consecutiv, se produce o
eliberare masivă de noradrenalină, cu o gravă criză
hipertensivă şi risc de accidente cardio-vasculare.
Aceste substituţii pot avea consecinţe asupra
afinităţii compuşilor respectivi față de receptorii adre-
nergici, ca şi asupra eficacității lor (activitatea in-
trinsecă). Cele două substanţe afiate la extreme, res-
pectiv metoxamina, aproape exclusiv agonist alfa-a-
drenergic şi izoproterenelui, cu activitate aproape
exclusiv beta-adrenergică, ilustrează foarte bine
mențiunea anterioară.
Diferenţele în geneza efectelor farmacodinami-
ce ale substanțelor adrenergice diferă, după cum vom
vedea, în raport cu afinitatea lor relativă cu recepto-
rii alfa şi beta adrenergici, cu activitatea lor intrinse-
că şi cu apariţia unor reacții compensatorii ale orga-
nismului la acţiunea compusului respectiv.
cardiacă (efect cronotrop pozitiv), prin sti-
mutarea receptorilor beta. Deasemeni,
adrenalina creşte excitabilitatea cardiacă
şi conducerea atrio-ventriculară, cu scur-
tarea perioadei refractare. Toate acesie
efecte determină creşterea debitului car-
diac și, implicit, creşterea consumului (ne-
cesarului) de oxigen miocardic,
— la nivel vascular, adrenalina contractă arte-
riolele de la nivelul pielii, mucoaselor şi vis-
cerelor, prin mecanism alfa-adrenerpic.
 Vasodilataţia se produce la nivel hepatic şi la
nivelul musculaturii striate. Adrenalina produce scă-
derea fluxului sanguin renal.
Rezistenţa vasculară periferică totală scade, fapt
ilustrat de scăderea presiunii diastolice. Presiunea
sistolică se măreşte. Consecutiv creşterii presiunii
sistolice, este activat reflexul baroreceptor care, pe
cale vagală, produce scăderea frecvenţei cardiace.
La nivel respirator, adrenalina produce bronho-
dilatație marcată, mediată de stimularea receptorilor
beta,-adrenergici.
Metabolic, adrenalina determină glicogenoliză
hepatică şi hiperglicemie, precum şi creşterea elibe-
tării de glucagon, efecte mediate prin stimularea re-
ceptorilor beta -adrenergici. Concomitent, adrenalina
scade eliberarea de insulină (efect alfa,-adrenergic),
Lipoliza produsă de adrenalină este controiată
de stimularea receptorilor beta,-adrenerpici.
Activarea receptorilor beta.-adrenergici creşte in-
fluxul! de potasiu spre compartimentul intracelular.
Corelat cu efectele prezentate anterior, menţio-
năm şi alte efecte la nivel endocrin. Adrenalina sti-
mulează secreția de insulină, prin activarea recepto-
rilor beta -adrenergici şi inhibă secreția acestui hor-
mon prin stimulare aita,-adrenergică.
Secreția de renină este stimulată de activarea
receptorilor beta -adrenergici şi scăzută, consecutiv
stimulării receptorilor alfa -adrenergici.
La nivelul tubului digestiv, receptorii beta din
musculatura netedă mediază relaxarea, în timp ce re-
ceptorii alfa activaţi reduc activitatea motorie a tu-
bului digestiv.
Tractul genito-urinar este controlat de sistemul
simpato-adrenergic, prin distribuţia selectivă a diferi-
le tipuri de receptori adrenergici. Receptorii beta,-a-
drenergici de la nivel uterin mediază relaxarea. De-
trusorul şi sfincterul ureteral, consecutiv stimulării
receptorilor alfa, răspund prin contracție. Receptorii
NORADRENALINA
În cazul administrării sistemice, sunt evidenţia-
te practic doar efecte de tip alfa-adrenergic, caracte-
rizate în esenţă prin:
— vasoconstricţie în cea mai mare parte a patului
vascular, inclusiv la nivel renal. Consecutiv,
se produce o creştere, atât a presiunii sistolice,
cât şi diastolice. În acest context funcțional, se
activează reflexul baroreceptor, cu creşterea
tonusului vagal şi bradicardie. Aceasta din
urmă anulează efectul stimulator miocardic
(inotrop pozitiv) al noradrenalinei, pus în evi-
beta din peretele vezica! mediază relaxarea. Ejacula-
rea se produce consecutiv activării alfa-receptorilor
din vasele deferente, veziculele seminale şi prostată.
La nivelui sistemului nervos central, adrenalina
produce probabil efecte indirecte, deoarece nu pene-
trează bariera hemato-encefalică. Efectele descrise la
perfuzarea unor doze mai mari de adrenalină constau
în nervozitate, anxietate, cefalee şi tremurături.
Adrenalina are acțiune rapidă şi de scurtă dura-
tă. Ca urmare, utilizarea terapeutică a adrenalinei vi-
zează situaţii clinice de urgenţă.
Bronhospasimul din astmul bronşie sau din şocul
anafilactic constituie una dintre indicaţiile principa-
le, adrenalina fiind medicament de primă alegere.
Pentru efecte de lungă durată, se folosesc beta.-adre-
nergice selective de tipul terbutalinei.
Glaucomul constituie o altă indicație a adrena-
linei, în concentrație de 2%, administrată local, în
sacul conjunctival. Efectul de scădere a presiunii in-
traoculare se realizează prin vasoconstricţie la nive-
lul vaselor corpului ciliar, cu reducerea producerii
de umoare apoasă,
În şocul anafilactic, adrenalina este medicamen-
tul de primă alegere.
Adrenalina se asociază cu anestezicele locale
(uzual, în concentrație de 1/100.000), în scopul pre-
lungirii duratei efectului anestezic, deoarece este pre-
venită absorbţia anestezicului (ca urmare a vasocon-
stricției produse de adrenalină).
Pentru a obține efecte rapide, adrenalina se ad-
ministrează intravenos. Poate fi, de asemenea, ad-
ministrată pe cale subcutanată, pe sonda endotrahea-
lă, pe cale inhalatorie sau topic (ocular, la nivelul
unor mucoase care sângerează etc..).
Administrarea pe cale orală este ineficientă,
datorită absenței absorbției şi inactivării de către
enzimele digestive.
dență pe cordul izolat, dar inaparent „in vivo,..
Dovada existenței acestui efect este obţinută
prin administrarea atropinei care, blocând ac-
tivitatea vagală, evidenţiază tahicardia indusă
de noradrenalină.
Utilizarea terapeutică a noradrenalinei vizează
tratamentul șocului, pentru combaterea hipotensiu-
nii. Subliniem deasemeni utilizarea noradrenalinei
în perfuzie, în combaterea hipotensiunii din intoxi-
cația acută cu fenotiazine sau cu antidepresive trici-
clice, indusă prin mecanism alfa blocani.
79
 SUBSTANȚE SIMPATO-ADRENERGICE
O serie de alți compuşi simpato-adrenergici
(simpatomimetici) sunt fie derivați, fie înrudiţi struc-
tura! cu catecolaminele fiziologice sau au structură
non-catecolaminică.
Dintre catecolaminele fiziologice, reamintim do-
pamina. În plus, ne vom referi la derivații sintetici, me-
tildopamina şi dobutamina, alături de izoproterenol.
Dintre non-catecolamineie cu interes terapeutic
sau toxicologic menţionăm: fenilefrina, metoxami-
na, efedrina, precum şi o serie de compuși cu selec-
tivitate mai mare sau mai mică față de receptorii alfa
sau beta-adrenergici.
Dopamina
Dopamina este precursorul metabolic ai nora-
drenalinei şi adrenalinei, având însă receptori (do-
paminergici) şi funcţii distincte, cu mari implicaţii
pentru activitatea nervoasă centrală.
Compusul este utilizat ca medicament în situații
clinice de urgență, datorită unor proprietăţi farma-
co-terapeutice, în special la nive! cardio-circulator.
Efectele dopaminei se datorează activării re-
ceptorilor dopaminergici periferici (uzual nu pe-
netrează bariera hemato-encefalică). Concentraţii-
le sanguine reduse de dopamină au afinitate iniţi-
ală pentru receptorii D,, localizați în patul! vascu-
lar mezenteric, renal şi coronar, cu efecte vasodi-
iatatoare, creşterea fluxului renal, filtrării glome-
rulare şi excreţiei de sodiu. La concentraţii mai
mari, dopamina are efect inotrop pozitiv, prin ac-
tivarea receptorilor beta -adrenergici, dar şi prin
creşterea eliberării de noradrenalină, De reţinut
însă că, prin activarea receptorilor D,presinaptici,
eliberarea de noradrenalină diminuă. Ca urmare,
administrarea de dopamină are ca rezultantă car-
dio-circulatorie următoarele efecte:
— creşterea contractilității miocardice (creşte-
rea debitului cardiac);
— tahicardie moderată;
— creşterea presiunii sistemice;
— uşoară creştere a presiunii diastolice sau
nemodificarea acesteia;
— neinfluenţarea rezistenţei vasculare perife-
rice (la concentraţii joase sau moderate de
dopamină);
— ameliorarea diurezei.
La concentrații mari, dopamina poate activa
receptorii alfa, -adrenergici, cu vasoconstricţie con-
secutivă,
Principala indicație terapeutică a dopaminei este
tratamentul stărilor de şoc, caracterizate prin debit
cardiac scăzut şi funcţie renală compromisă (şoc car-
diogen, hipovolemic, septice etc.).
80
Înainte de administrarea dopaminei, trebuie con-
trolată hipovolemia, prin administrare de sânge sau
alte lichide perfuzabite, recomandate în acest scop.
Dopamina are o durată de acţiune foarte scurtă
(timp de înjumătățire plasmatică foarte redus), având
avantajul că terapia prin infuzia compusului este mai
ușor de controlat. Efectul dispare rapid la întrerupe-
rea administrării. Dopamina este inactivată atât de
MAO, cât şi de COMT.
Dopamina se administrează numai pe cale in-
travenoasă, în perfuzie, în doză de 2-5 pg/kg corp/mi-
nut, care poate creşte progresiv, până la 20-50 ug/kg
corp/minut, în raport cu situația clinică. În timpul
tratamentului cu dopamină trebuie monitorizate func-
țiile cardio-circulatorii şi renale,
Dobutamina
Dobutamina este un compus catecolaminic sin-
tetic, cu acțiune directă asupra receptorilor beta -adre-
nergici. Compusul utilizat clinic este o mixtură ra-
cemică a celor doi izomeri optici, din care izomerul
levo este un agonist puternic al receptorilor alfa, în
timp ce ixomerul dextro este blocant puternic al re-
ceptorilor alfa, -adrenergici, antagonizând astfel efec-
tele levoizomerului.
Efectele cardio-circulatorii constau în:
— creşterea inotropismului (creşterea debitu-
lui cardiac);
— ameliorarea conducerii atrio-ventriculare şi
intraventriculare;
— nu afectează semnificativ rezistenţa periferică
(se realizează probabil un echilibru înţre cele
două efecte; vasoconstricția alfa -adrenergică
şi vasodilataţia beta.-adrenergică).
Uneori, dobutamina creşte presiunea arterială
şi frecvenţa cardiacă, fiind necesară aţustarea vite-
zei de perfuzie.
Dobutamina poate creşte necesarul de oxigen
miocardic, aspect de reținut în cazul coexistenţei in-
farctului miocardic.
Utilizarea clinică a dobutaminei vizează trata-
mentul de scuriă durată al deceompensării cardiace în
insuficiența cardiacă congestivă, infarctul miocardic
sau în chirurgia cardiacă. Creşterea debitului cardiac
se realizează de obicei fără creşterea semnificativă a
frecvenţei cardiace. Creşterile presiunii arteriale şi
frecvenţei cardiace sunt uzual minore.
Dobutamina se administrează în perfuzie intrave-
noasă, avănd latenţa de instalare a efectului foarte redusă
(se atinge concentraţia de echifibru în circa 10 minute).
Timpul de înjumătățire plasmatică a dobutami-
nei este de 2 minute, iar viteza de perfuzie uzuală
este de 2,3-10 ua/kg corp/iminut, cu eventuală creş-
tere, în raport cu necesităţile clinice bine definite.
ALFA-ADRENERGICE
ALFA -ADRENERGICE
Substanțele alfa -adrenergice, mai mult sau mai
puțin selective, au efecte majore la nivel vascular,
respectiv:
— vasoconstricție;-
— creşterea rezistenței vasculare periferice;
— creşterea presiunii arteriale.
Din acest prup de substanţe fac parte: fenilefri-
na şi metoxamina, alfa -adrenergice directe; mefen-
terina şi metaraminolul, alfa -adrenergice selective,
cu efecte mixte (directe şi indirecte).
Fenilefrina
Fenilefrina produce vasoconstricție marcată
după administrarea intravenoasă.
ALFA.-ADRENERGICE
Din punct de vedere farmaco-terapeutic, adre-
nergicele alfa, selective au avut o evoluție extrem
de interesantă. Îniţial au fost cercetate pentru efec-
iul lor decongestionant nazal, prin efectele
alfa, -adrenergice la nivei postsinaptic (vasocon-
stricție). Ulterior, aceste substanţe au dovedit o efi-
ciență marcată ca antihipertensive, prin activarea
receptorilor alfa.-adrenergici din structurile cen-
trale de control a funcțiilor cardio-vasculare, cu
BETA-ADRENERGICE
Compuşii beta-adrenergici ocupă, din punct de
vedere farmaco-terapeutic, zona bronhodilatatoare-
BETA-ADRENERGICE NESELECTIVE
În acest grup, ca activator neselectiv al recepto-
rilor beta-adrenergici, este inclus izoproterenolul.
Tzopraterenolul
Izoproterenolul are o mare afinitate neselectivă
pentru receptorii beta-adrenergici şi foarte slabă afi-
nitate pentru receptorii alfa-adrenergici.
Efectele farmacologice ale izaproterenolului,
după administrarea intravenoasă, constau în scăde-
rea presiunii arteriale, consecutiv vasodilatație:, în
special la nivelui musculaturii striate, mezenteric şi
renal. Scade mai ales valoarea presiunii diastolice,
valoarea presiunii sistolice putând creşte puţin sau
să scadă. Vaioarea presiunii medii scade.
În administrare locală, se utilizează ca decon-
gestionant nazal şi ca midriatie+
- -Metoxamina DE
Metoxamina, în administrare intravenoasă, pro-
duce creşterea tensiunii arteriale, asociată cu bradi-
cardie sinusală, datorită activării mecanismelor re-
flexe baroreceptoare.
Se utilizează pentru tratamentul stăritor hipo-
tensive sau al tahicardiei atriale paroxistice, asocia-
tă cu hipotensiune.
diminuarea fluxului simpato-adrenergic şi crește-
rea tonusului parasimpatic.
Reprezentantul acestui grup de substanţe este
clonidina, care se utilizează ca antihipertensiv şi a
cărui cercetare a permis progrese în înțelegerea me-
canismelor de control! central a funcţiilor cardio-cir-
culatorii. Din acelaşi grup, fac parte, de asemenea,
guanfacina, guanabenzul şi metildopa.
Pentru detalii, vezi capitolul „Antihipertensive“.
lor şi stimulatoarelor cardiace (efect inctrop şi cro-
notrop pozitiv).
Debitul cardiac creşte ca urmare a efectului ino-
trop pozitiv şi cronotrop pozitiv, concomitent cu scă-
derea rezistenței periferice. |
Efectele cardiace pot avea şi consecinţe ne-
dorite, putând apare tahicardie sinusală şi tulbu-
rări de ritm.
Izoproterenolul relaxează musculatura netedă
bronşică şi gastro-intestinală,
Utilizarea clinică a izoproterenolului vizează
Urgenţe asociate cu bradicardie marcată, blocuri car-
diace sau aritmii ventriculare, cu torsada vârfurilor
(„torsades de pointes").
În astmul bronşic, izoproterenolul a fost înlo-
cuit cu alți compuși mai selectivi.
81
AGONIŞTI BETA,-ADRENERGICI SELECTIVI
Această grupă de simpato-adrenergice selecti-
ve este larp utilizată în tratamentul astmului bronşic,
ştiut fiind că efectele beta, asociate beta-adrenergi-
celor neselective, sunt cauza principală a efectelor
adverse ale acestora la nivel cardiac.
Prin această selectivitate, se realizează o mai
mare specificitate pentru stimularea beta, -receptori-
lor, deşi această selectivitate se pierde la concentra-
ţii ridicate ale acestor compuşi.
Un ali aspect soluționat prin cercetare ştiinţifică
în domeniu a constat în introducerea unor modificări
structurale
în nucleul de bază al beta-adrenergicelor,
în scopul scăderii vitezei de metabolizare şi creşterii
biodisponibilităţii orale a compuşilor nou obținuți (prin
biodisponibilitate se înțelege cantitatea de substanță
medicamentoasă, raportată la doza administrată, care
ajunge la locul de acțiune sau în mediul biologic -
biofază - din imediata vecinătate a acestuia).
Obținerea efectelor limitate în aria de interes
terapeutic - arborele bronşic - s-a realizat prin admi-
nistrarea beta -adrenergicelor selective, pe cale in-
balatorie, în concentrați! scăzute, ceea ce permite evi-
tarea activării receptorilor beta, cardiaci sau beta, de
la nivelul musculaturii scheletice (care generează tre-
murături, mai ales după administrarea orală).
Principalii reprezentanţi ai acestui grup sunt:
metaproterenolul, terbutalina, albuterolui, izoctari-
na, fenoterolul şi salmeterolui.
Un alt compus beta,-adrenergic selectiv, ritodri-
“na, este utilizat ca relaxant uterin.
Metaproterenolul (orciprenalina), împreuntă cu
terbutalina şi fenoterolul, sunt derivați de resorcinol,
caracterizați prin rezistenţă la acţiunea COMT, având
o bună disponibilitate orală.
Metaproterenolul
Metaproterenolul este condiționat în formă in-
halatorie şi tablete pentru administrare orală. Efec-
tul se instalează în câteva minute după inhalare şi
durează câteva ore. Pe cale orală, latenţa este mai
mare, efectul durând 3-4 ore.
Se elimină în mare măsură pe cale urinară, sub
formă de conjugat cu acid glucuronic.
Indicaţia metaproierenolului vizează tratamen-
tul afecţiunilor bronhospastice periferice şi crizei de
astm bronşic.
Terbutalina
Ca şi metaproterenolul, terbutalina nu este ina-
ctivată de COMT. Se administrează inhalator, oral şi
subcutanat. În cazul administrării pe cale inhalatorie,
efectul se instalează rapid şi durează 4-6 ore, în schimb,
pe cale orală, latenţa se poate extinde la 1-2 ore.
Terbutalina se utilizează pentru tratamentul afec-
țiunilor bronhospastice cronice, crizelor de astm
82
bronşic, cât şi pentru tratamentul de urgenţă a! statu-
sului asimatic.
Salbutamoiul (albuterol)
Saibutamolul este un alt beta,-adrenergic selectiv,
care se administrează pe cale inhalatorie sau orală.
-- Pe cale inhalatorie, latenţa efectului este de
10-15 minute şi durează 3-4 ore.
Izoetarina
Izoetarina este primul compus cu proprietăți
beta, -adrenergice selective, utilizat ca bronhodilata-
tor. Este rezistentă la acţiunea MAO, dar este inacti-
vată de COMIT şi, ca urmare, nu poate fi administra-
tă decât pe cale inhalatorie, pentru tratamentul crizei
de astm bronşic.
Fenoteroiul
Fenoterolul se caracterizează printr-un efect
beta, -adrenergic selectiv de lungă durată (până la 12
ore), caracteristică prin care se poate controla criza
nocturnă de astm.
Salmeterolul
Salmeterolul este un beta, -adrenergic selectiv,
cu efecte ce durează peste 12 ore. Acest cfect pre-
lungit este conferit de liposolubilitatea crescută, de-
terminată de catena laterală din structură, care per-
mite atingerea unor concentraţii ridicate în membra-
na fibrei musculare netede, de unde compusul se eli-
berează lent şi interacționează cu receptorii din ime-
diata apropiere. O altă explicație interesantă se refe-
ră la interacțiunea catenei laterale a salmeterolului
cu un centru extrareceptor, prin care se stabilizează
complexul compus-receptor beta -adrenergic, gene-
rând un efect de lungă durată.
Efectele adverse ale aponiştilor beta, adrener-
gici selectivi sunt fie consecinţa activării excesi-
ve a receptorilor beta,-adrenergici, cu consecinţe
nedorite directe, fie a unor efecte restante
beta -adrenergice.
Pacienţii cu afecțiuni cardio-vasculare sunt net
expuşi riscului efectelor adverse consecutive admui-
nistrării acestor compuşi.
După administrarea orală, tremorul, la nivelul
musculaturii striate, constituie un efect advers uzual,
pentru care se poate însă instala toleranța. Asociat,
pacientul poate resimţi anxietate, nelinişte etc., ceea
ce limitează terapia pe cale orală cu beta, -adrenergi-
ce selective. i
Un alt efect advers este tahicardia, care apare în
cursul administrării sistemice a beta,-adrenergicelor
selective. Tahicardia ar putea fi pe de o parte conse-
cinţa stimulării primare a receptorilor beta -adrener-
gici, iar pe de altă parte, consecinţa activării reflexe,
via baroreceptori, secundară vasodilataţiei periferi-
ce, indusă de stimularea beta_-adrenergică.
 Uneori, beta-adrenergicele neselective pot ge-
nera tulburări de ritm sau criză ischemică, mai ales
dacă există o afectare prealabilă şi antecedente de
acest tip.
Există o serie de studii epidemiologice, care pot
sugera o corelaţie între utilizarea cronică a beta-adre-
nergicelor şi moartea subită la astmaţici. Nu se poa-
te trape o concluzie fermă în acest sens, dar există
supestia că, la pacienţii care necesită tratament bron-
hodilatator de lungă durată, trebuie luată în conside-
ALTE SUBSTANȚE SIMPATO-ADRENERGICE
Acest grup neomogen este alcătuit din substan-
țe de tipul alcaloizilor (efedrina şi cocaina), precum
şi substanţe sintetice din grupa amfetaminelor (me-
tamfetamina, metilfenidatul şi pemolina), cu parii-
cularităţi farmaco-toxicologice distincte.
Efedrina : nant stimulante asupra sistemului nervos central,
Efedrina este un alcaloid din Ephedra vulgaris
şi din alte plante, fiind cunoscută de câteva mii de
ani în medicina tradiţională chineză şi de circa 70 de
ani în medicina modernă,
Efedrina are efecte alfa şi beta-adrenergice di-
recte și prin eliberare de catecolamine din termina-
ţiile adrenergice.
Efectele sale se manifestă la nivel cardio-circu-
lator, prin creşterea frecvenţei cardiace, creşterea
rezistenţei periferice şi a tensiunii arteriale. La nivel
bronko-pulmonar, produce dilataţia bronşiolelor; tra-
versează bariera hemato-encefalică şi produce sti-
mularea semnificativă a sistemului nervos central.
Efectele efedrinei durează câteva ore, mai ales
după administrarea orală.
indicaţiile terapeutice ale efedrinei sunt demo-
date şi au vizat efectul bronhodilatator, combaterea
hipotensiunii post-rahianestezice, în narcolepsie etc.
Cocaina
Cocaina este un alcaloid din Erythroxylon coca
și alte specii ale genului, cu proprietăți simpato-adre-
nergice, manifestate, atât prin efecte centrale, cât şi
periferice (vezi şi Anestezice locale).
Mecanismul său de acţiune constă în blocarea
recaptării noradrenalinei.
La nivel central, produce un efect de stimulare
intensă, de tip amfetaminic, mai intens, însă de du-
rată mai scurtă. Cocaina blochează şi recaptarea ne-
uronală a dopaminei, producând efecte euforizante.
Prin proprietățile sale farmaco-toxicologice şi
modul de administrare (oral, injectabil, fumat, pri-
zat), cocaina face parte din drogurile de abuz foarte
periculoase.
Utilizarea terapeutică a cocainei a vizat aneste-
zia locală de suprafaţă, fiind printre puţinele aneste-
zice locale vasoconstrictoare,
raţie o terapie altemativă, ca de exemplu cu corti-
coizi inhalatori.
Un alt aspect vizează instalarea toleranței la
administrarea de beta.-adrenergice, consecință a
contrareglării în jos („down reguliation“) a popula-
ției receptoare şi scăderea răspunsului farmacolo-
gic. Acest aspect se apreciază a nuîi însă de o sem-
nificaţie clinică deosebită pentru majoritatea pacien-
ţilor astmatici, tratați timp îndelungat cu beta,-a-
drenergice selective. E
Actualmente, cocaina se află sub control sirict,
datorită riscului utilizării ilicite şi toxicodependenței.
Amfetaminele
Amfetamina este beta-fenil izopropilamină,
substanță simpato-adrenergică cu efecte predomi-
Prezintă concomitent efecte alfa şi beta-adrener-
gice, realizate prin creşterea eliberării de noradre-
nalină, etect inhibitor asupra MAO şi prin efecte
agoniste directe asupra receptorilor adrenergici şi
serotoninergici.
La nivel central, efectul de eliberare se exercită
şi asupra dopaminei.
izomerul dextrogir (dextroamfetamina) este izo-
merul activ asupra SNC (de ctrea 3-4 ori mai activ
decăt izomerut levogir)(vezi şi Psihoanaleptice).
Efectele centrale și coloratura lor psiho-emo-
țională şi comportamentală sunt dependente nu nu-
mai de doza administrată, ci şi de personalitatea
individului.
Iniţial, dozele de 10-30 mg cresc dispoziţia, pro-
duc adesea euforie, creșterea autoîncrederii, îmbu-
nătățirea performanţelor fizice şi intelectuale. La re-
petare, efectele sunt aproape întotdeauna urmate de
depresie şi oboseală. La mulți indivizi, pot apare
simptome disforice, delir, confuzie, tulburări de ritm
etc., încă de la primele doze de amfetamină.
Alte efecte nervoase centrale sunt reprezentate
de analgezie, potențarea efectelor analgezice ale mor-
finicelor, stimularea centrului respirator şi deprima-
rea apetitului.
Supresia apetitului (efectul anorexigen) se pro-
duce prin acţiune asupra ariei laterale a hipotalamu-
sului. Toleranța față de efectul anorexigen se reali-
zează rapid. (vezi şi Analeptice corticale)
Metilfenidatul are proprietăţi farmacodinamice
asemănătoare cu cele ale amfetaminei și produce
dependenţă, într-o manieră comparabilă.
Se absoarbe pe cale orală şi atinge concentraţii
sanguine maxime după 2 ore.
83
 ANTAGONŞTIAI RECEPTORILOR ADRENERGICI
(BLOCANȚI Al RECEPTORILOR ADRENERGICI)
Această clasă farmaco-terapeutică include
compuşi care blochează receptorii adrenergici, re-
alizând acest proces prin antagonism competititiv
cu agoniştii fiziologici; excepţia la acest niccanism
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALFA-ADRENERGICI
Pentru a realiza consecințele blocării receptori-
lor alfa-adrenergici, reamintim că efectele alfa, se re-
alizează prin vasoconstricţie arterială şi venoasă, iar
stimularea alfa, determină efecte metabolice, scăde-
rea secreției de insulină, scăderea lipolizei, scăderea
tonusului simpatic central, creșterea tonusului vagal,
agregare plachetară, inhibiţia eliberării de noradre-
nalină din terminaţiile adrenergice etc.
Un test clasic pentru evidenţierea efectelor
alfa -blocante se realizează prin urmărirea presiu-
nii arteriale şi constă în inversarea efectelor pre-
soare ale adrenalinei şi convertirea în efect hipo-
ANTAGONIŞTIALFA, -ADRENERGICI
Aşa cum rezultă de mai sus, blocarea efectelor
alfa -adrenergice de către compuşii cu activitate se-
lectivă pentru subtipul respectiv de receptori se soi-
dează cu blocarea efectelor vasoconstrictoare ale ca-
tecolaminelor endogene. Ca urmare, rămân eviden-
te efectele vaşodilatatoare, atât la nivel arteriolar, cât
şi venos. Rezistenţa periferică scade, iar efectul re-
zultant este scăderea presiunii arteriale.
S-a constatat că blocarea neselectivă a recep-
toritor alfa-adrenergici, determină scăderea presi-
ANTAGONIŞTIALFA,-ADRENERGICI
O serie de cercetări fundamentale, prin metode
de farmacologie experimentală, au evidențiat func-
țiile importante ale receptorilor alfa_-adrenergici la
nivel central, respectiv a trunchiului cerebral, unde
este situat centrul depresor cardio-circulator.
În esenţă, activarea alta, receptorilor adrener-
gici din nucleul tractului solitar şi din ariile rostrale
ventro-laterale bulbo-pontine se soldează cu scăde-
rea fluxului simpatic eferent şi inhibarea eliberării
REPREZENTANȚI ALANTAGONIŞTILOR ALFA-ADRENERGICI
Haloalchilaminele sunt reprezentate de fenoxi-
benzamină (dibenzilină), care se caracterizează prin
afinitatea sa neselectivă pentru receptorii alfa, şi alfa,
adrenergici, cu care realizează o legătură covalentă
84
este reprezentată de fenoxibenzamină, care reali-
zează o legătură covalentă ireversibilă cu alfa-re-
ceptorii adrenergici, antagonismul rezultat fiind de
tip necompetitiv.
tensiv. Explicaţia este evidentă (blocarea receptori-
lor alfa, demască efectele beta,-adrenergice vaso-
diiatatoare periferice ale adrenalinei, cu hipotenși-
une consecutivă). Blocarea receptorilor alfa, se pro-
duce atât arteriolar, cât şi venos, ceea ce alterează
marcat reflexele de compensare hemodinamică, prin
venoconstricţie. Acest lucru este evident mai ales
la schimbările de poziţie ale corpului, de la clinos-
tatism la ortostatism, când se înregistrează hipoten-
siune şi tahicardie. Rezultă că cele mai importante
efecte ale alfa-blocantelor adrenergice se realizea-
ză la nivel cardio-vascular.
unii arteriale şi activează reflexele baroreceptoa-
re, cu creşterea eliberării de catecolamine, atât la
nivelul terminaţiilor adrenergice, cât şi din celu-
lele juxtaglomerulare, proces soldat cu tahicardie
şi creşterea debitului cardiac. În astfel de condiţii,
efectul antihipertenstv al alfa-blocantelor nesetec-
tive este parţial compensat prin mecanismele de-
scrise, cu consecinţe nefavorabile la nivel cardiac
(tahicardie, creşterea debitului cardiac, creșterea
consumului de oxigen etc),
de noradrenalină din terminaţiile noradrenergice. Con-
secința hemodinamică a acestui fenomen este
scăderea presiunii arteriale. Invers, blocarea recep-
torilor alfa -adrenergici cu un compus de tip yohim-
bină duce la creşterea tonusului simpato-adrenergic
şi creşterca presiunii arteriale.
În esenţă, efectele antagoniştilor alta,-adrener-
gici asupra sistemului circulator sunt realizate via
SNC şi terminaţiile adrenergice
ireversibilă. Probabil, refacerea capacității de răspuns
tisular la agoniştii adrenergici se realizează pe sea-
ma neosintezei de receptori adrenergici.
 Efectele fenoxibenzaminei constau în hipoten-
siune progresivă, prin scăderea rezistenţei perife-
rice, asociată cu tahicardie şi creşterea debitului
cardiac, Hipotensiunea ortostatică este o conse-
cință uzuală.
În acest context, principala indicație terapeuti-
că a fenoxibenzaminei este feocromocitomul, con-
trolându-se crizele hipertensive periculoase, până la
soluționarea chirurgicală. Se administrează preope-
rator, timp de 2-3 săptămâni, 10 mg, de 2 ori/zi, doză
care poate să crească, în funcție de răspunsul tera-
peutic (maxim 40-120 mg/zi).
Fentolamina şi tolazolinul
Fentolamina şi tolazolinul sunt derivați imida-
zolici cu afinitate atât asupra receptorilor alfa, cât şi
alfa -adrenergici.
Fentolamina se utilizează în tratamentul feocro-
mocitomului. | Trimazosinul are durată de acțiune de câteva
Tolazolinul a fost utilizat pentru tratamentul hi-
pertensiunii pulmonare la noii-născuţi.
Efectele adverse sunt reprezentate de: hipoten-
siune, tahicardie, aritmiile cardiace, crizele
ischemice cardiace. La nivel digestiv, pot apare
dureri, greață, activarea ulcerelor peptice.
Prazosinul şi compușii înrudiți
Prazosinul şi compuşii înrudiți sunt derivați de
piperizinil chinazolină şi posedă marcată afinitate se-
lectivă pentru receptorii alfa -adrenergici, pe care îi
blochează.
Efectele prazosinului constau în relaxare arteri-
olară şi venoasă, scăderea rezistenţei periferice şi a
întoarcerii venoase.
Afinitatea prazosinului pentru receptorii alfa,
-adrenergici este de 1.000 de ori mai redusă decât
pentru receptorii alfa ; ca urmare, acesta nu creşte
debitul şi frecvenţa cardiacă. Aceste efecte sunt con-
secutive venodilataţiei, cu scăderea presarcinii şi prin
stectivitatea pentru receptorii alfa, adrenergici, la care
se adaugă însă efectele centrale, de reducere a fluxu-
lui simpatic.
Prazosinul se absoarbe bine digestiv (biodispo-
nibilitate de 50-70%), se leagă în proporție impor-
tantă de proteinele plasmatice şi este metabolizat la
nivel hepatic. Durata de acțiune este de 4-6 ore pen-
tru o doză,
Principala indicație terapeutică este hipertensi-
unea arterială sistemică esențială, În acest scop, se
începe cu doza de 1 mg seara, la culcare, pentru a
reduce riscul căderii tensionale și sincopei, care pot
apare după prima doză. Ulterior, se administrează
1 mg de 3 ori/zi, iar posologia se adaptează în raport
cu răspunsul tensionat (până la maxim 20 mg/zi).
Alte indicaţii secundare ale prazosinului sut:
insuficienţa cardiacă congestivă (pentru care inhibi-
torii enzimei de conversie şi nitriții reprezintă însă o
soluţie terapeutică superioară ca eficiență şi prognos-
tic), hiperplazia benignă de prostată.
Terazosinul are o mare specificitate pentru re-
ceptorii alfa, -adrenergici, dar o eficiență mai redusă
decât prazosinul.
Terazosinul prezintă o mai bună biodisponibili-
tate şi poate fi administrat într-o doză unică zilnică,
cu aceleaşi indicații.
Doxazosinu! este un compus înrudit cu prazo-
sinul, cu efecte de lungă durată (peste 30 de ore).
ore şi utilizări similare cu prazosinul.
Alcaloizii din ergot
Alcaloizii din ergot şi derivații lor fac parte din-
tre primii compuşi larg utilizați pentru efectele lor
alfa-blocante adrenergice.
Atât compușii naturali, cât şi cei dihidrogenaţi
(dihidroergocristină, dihidroergocriptină şi dihidro-
ergocomină) constituie grupul dihidroergotoxinei.
Alcaloizii din ergot sunt blocanţi competitivi ai
receptorilor alfa-adrenergici. Ei blochează, de ase-
menea, efectele serotoninei.
La nivel vascular periferic, alcaloizi; din ergot
produc vasoconstricție, prin efect direct musculotrop.
Efectul se manifestă şi asupra altor teritorii cu mus-
culatură netedă. Ca urmare, aceși compuşi naturali
cresc valorile tensionale. Deasemeni, alicaloizii din
ergot produc bradicardie.
Indicaţiiie terapeutice ale alcaloizilor din ergot
vizează stimularea contractilității uterine postpartum
(ergometrina), tratamentul migrenei (deşi actualmen-
te agoniştii de tip SHT, sunt net preferabili), trata-
mentul hipotensiunii ortostatice (prin efectul veno-
tonic periferic).
Dihidroergotoxina se administrează în doze de
0,25-1,5 mg, de 2-4 ori/zi, ca vasodilatator cerebral,
retinian şi venotonic.
Indoraminul, un antagonist selectiv al alfa, re-
ceptorilor adrenergici, este utilizat în tratamentul hi-
pertensiunii arteriale.
85
 ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR BETA-ADRENERGICI
Antagonişii receptorilor beta-adrenergici (be-
ta-blocantele adrenergice) reprezintă un mare pro-
gres în terapia medicamentoasă a afecţiunilor
cardio-vasculare majore: hipertensiunea, cardio-
patia ischemică şi aritiniile cardiace. -
Primii compuşi sințetizaţi, care posedă astfel de
proprietăți, au fost diclorizoproterenolul (1958) şi
PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
Efecte cardio-vasculare. La nivel cardiovas-
cular, beta-blocamele adrenergice produc cele mai
importante efecte terapeutice.
Efectul antihipertensiv este rezultatul direct al ac-
țiunii beta-blocantelor asupra formațiunilor car-
dio-circulatorii. La doze uzuale, beta-blocantele nu pro-
duc hipotensiune la normotensivi. Efectul antihiperten-
siv este rezultanta acţiunii la nivel miocardic, cu scăde-
rea contractilității, frecvenței şi debitului cardiac.
La pacienţii hiperreninemici, în realizarea efec-
tului antihipertensiv contribuie şi scăderea secreției
de renină din aparatul juxtaglomerular, prin bloca-
rea receptorilor beta, -adrenergici.
Ca urmare a blocării receptorilor beta, apare
inițial creşterea rezistenţei periferice, care după cir-
ca 1-10 zile de tratament revine la normal sau, uzual,
scade sub valoarea iniţială. Compuşii cu acțiune sim-
patomimetică intrinsecă pot însă produce efecte de
reducere a rezistenţei periferice încă de la debutul
tratamentului. Efecte similare produc compuşii de
tip labetalol, care asociază efectele beta-blocante cu
cele alfa-blocante adrenergice (creşterea rezistenţei
periferice se datorează activării compensatorii a re-
ceptorilor alfa-adrenergic:).
Se admite deasemeni participarea unui mecanism
central în realizarea efectului antihipertensiv at beta--
blocanteior (efect anxiolitic?, activarea mecanisme-
lor depresoare via receptori alfa-adrenergici?).
Efectele antiaritmice se realizează prin acțiunea asu-
pra frecvenţei cardiace (efect cronotrop negativ) şi asu-
pra conducerii (efect dromotrop negativ). Ca urmare,
beta-blocantele scad frecvența sinusală, scad viteza de
depolarizare spontană a centrilor ectopici, scad viteza de
conducere la nive! airiai şi atrio-ventricular şi cresc pe-
rioada refractară funcţională a nodului atrio-ventricular.
Unele substanțe beta-blocante (în primul rând
propranololul) posedă şi proprietăți stabilizante de
membrană (de tip chinidinic), care pot contribui ia
realizarea efectelor antiariimice. Astfel, se admite că
d-propranololul combate tulburările de ritm ventri-
cular, independent de blocada beta-adrenergică.
În ceea ce priveşte efectul antianginos, este de
reținut faptul că beta-blocarea este foarte evidentă
36
pronetalolul, care nu au împlinit exigenţele terapeuti-
ce. mediat după acestea, a apărut propranololul, com-
pus cu proprietăți beta-blocante, fără efecte de tip
agonist şi care rămâne prototipul şi referința pentru
alţi compuşi sintetizaţi ulterior.
în antagonizarea activării simpato-adrenergice prin
exerciţiu fizic (soldată uzual cu iahicardie şi creşte-
rea forței de contracție miocardică). Acest aspect este
implicat în realizarea efectului antianginos. Uzual,
fluxul sanguin coronar creşte adecvat în efort sau
stress, aspect nerealizabil în condiţiile bolii corona-
riene cronice, unde apare ischemie miocardică.
Beta-blocantele antagonizează efectele cateco-
laminelor, de creştere a consumului de oxigen mio-
cardic, ameliorând balanţa dintre necesităţile şi apor-
tul de oxigen la acest nivel. În esenţă, pe acest efect
se bazează utilizarea beta-blocantelor în tratamentul
insuficiențe cardiace. De asemenea, este ameliorată
toleranța la efort a pacienţilor cu angină pectorală.
Este bine cunoscut efectul beta-blocantelor nese-
lective de favorizare a bronhospasmului la cei cu afec-
țiuni bronşice de tip astm sau pneumopatie cronică obs-
tructivă. În aceste situaţii, se recomandă utilizarea cu
mare prudenţă a beta-blocantelor (chiar a compuşilor
cu mare șelectivitate beta -blocantă) sau folosirea an-
tagoniştilor cu proprietăți simpatomimetice intrinsece.
Efecte metabolice şi endocrine. Beta-blocan-
tele antagonizează efectele simpato-adrenergice asu-
pra metabolismului glucidic şi lipidic. Astfel, beta--
biocantele neselective diminuă glicogenoiiza şi tre-
buie folosite cu mare prudenţă la diabeiicii insuli-
no-dependenţi. Se preferă beta -blocantele, care îm-
piedică în mică măsură reacția de compensare a hi-
poglicemiei. Totuşi, beta-blocantele nu blochează eli-
berarea de insulină, deşi eliberarea acesteia este sti-
mulată de agoniştii beta-adrenergici.
Beta-blocantele, de asemenea, inhibă lipoliza,
scăzând eliberarea de acizi graşi liberi din țesutul
adipos. La unii pacienţi, beta-blocantele neselective
pot creşte trigliceridele sanguine şi scad lipoprotei-
neie cu înaltă densitate (HDL).
Alte efecte terapeutice ale beta-blocantelor.
Menţionăm efectul benefic al beta-blocantelor, de în-
lăturare a tremorului indus de catecolamine şi efec-
tele antiagregante plachetare.
La nivel ocular, beta-blocantele scad presiunea
intraoculară, cu efecte favorabile în glaucom. Efectul
este datorat scăderii producției de umoare apoasă.
EFECTELE ADVERSE ALE BETA-BLOCANTELOR
Tipuri de stări
Contraindicaţii absolute
patologice asociate
Cardiace bradicardie marcată;
bloc atrio-ventricular,
insuficiența ventriculară.
stângă (excepţie, .
cardiomiopatia hipertrofică
obstructivă şi
cardiomiopatia dilatativă)
Pulmonare astm sever;
bronhospasm
Nervoase centrale sindrom depresiv
Centraindicaţii relative şi precauții
insuficienţa cardiacă tratată;
angina Prinzmetal;
tratament concomitent cu medicamente care deprimă
nodul sino-atrial sau atrio-ventricutar (blocante ale
canalelor de calciu, digitalice, antiaritmice),
întreruperea bruscă a tratamentului (mai ales în angină)
astm de gravitate medie;
afecțiune cronică a căilor aeriene;
utilizarea cronică a bronhodilatatoarelor beta»-
adrenergice (inhalatorii)
halucinaţii vizuale;
fatigabilitate;
impotenţă sexuală

Contraindicaţii şi precauţii ale administrării beta-blocantelor

Tipuri de stări
patologice asociate Contraindicaţii absolute Contraindicaţii relative şi precauții
Vasculare gangrenă; extremităţi reci,
claudicaţie absența pulsului la nivelul extremităților; boaia Raynaud
(se evită compușii cu acțiune neselectivă)
Diabet zaharat diabetul insulino-dependent (compușii neselectivi scad
reacţia la hipoglicemie)
Insuficienţa renală în general, beta-blocantele scad fluxul sanguin renal;
se reduc dozele beta-blocantelor, cu excepţia
pindololului
Hepatice se evită compuşii cu metabolizare hepatică extensivă
(propranolol, oxprenotol, timolol, acebutolol, metopro-
lol) şi se preferă cei cu metabolism hepatic redus (ateno-
lol, nadoiol, sotalol, pindolol);
dacă există hipoprateinemie, se reduc dozele pentru com-
puşii legaţi în proporție mare de proteinele plasmatice
(propranolo!, pindolo!)
Hipertensiunea din heta-blocantele pot deprima semnele vitale ale nou-năs-
sarcină cutului şi produc vasoconstricţie uterină
Fumatul în hipertensiune, compuşii neselectivi nu sunt eficienţi în
antagonizarea fenomenelor coronariene la fumători;
fumatul interferă cu efectele propranololului;
la fumători se preferă compuşii selectii
Hiperlipemia compușii neselectivi pot avea efecte nefavorabile asupral
profilului Jipidic sanguin;
compușii cu activitate intrinsecă pot avea efecte
favorabile asupra hiperlipemiei
Contraindicaţii şi precauții ale administrării beta-blocantelor

87
REPREZENTANŢI Al BETA-BLOCANTELOR
Mai jos sunt prezentate caracteristicile farmacolo- ce. Redăm în continuare, mai pe larg, caracteristicile
gice ale celor mai cunoscute beta-blocante adrenergi- unor beta-blocante adrenergice mai frecvent utilizate,

D Ă ANCLIVI ALE Stabilizare | LiP bsoluhilitate Biodisponibilitate Tie Ş

enumire agonistă a (log coeficient - plasmatică
a „| membranară A (orală)
TI intrinsecă de partiție) (ore)
Biocanţi
neselectivi
Propranolol 9 + 3,63 25% 3-5
Nadolol 9 0 0,70 35% 10-29
Timoiol 0 0 2,10 50% 3-5
Pindolol — + 1,75 75% 3-4
Labetalol (alfa, - +/- ... 20% 4-6
blacant)
Biocanţi seiectivi
Metoprolol 9 +f- 2,15 40% 3-4
Atenolol 9 0 0,23 50% 5-8
Esmolol 9 0 .. -— 0.13
Acebutolol + + 1,9 40% 2-4

Caracteristici farmacologice ale beta-blocantelor adrenergice

COMPUŞI BETA-BLOCANŢI NESELECTIVI

Propranoloiul
Propranololul se caracterizează prin blocarea
neselectivă a receptorilor beta, şi beta,-adrener-
gici, pentru care are afinitate practic egală, nu
posedă activitate simpatică intrinsecă, nu
blochează receptorii alfa-adrenergici şi prezintă
proprietăţi stabilizante de membrană.
Propranololul se absoarbe foarte bine dipestiv şi
suferă un efect de primă trecere la nivelul ficatului,
ajungând în circulația sistemică în jur de 25%,
Datorită liposolubilității mari, pătrunde în SNC şi are
un volum de distribuţie mare. Efectele beta-blocante
sunt realizate de către izomerul levogir al proprano-
lotului. Nu există corciație directă între concentrația
plasmatică a propranololului şi efectele
antihipertensive. Deşi timpul de înpumătățire plasma-
tică este de circa 4 ore, efectele antihipertensive ale
propranololului durează mai mult, ceea ce permite
administrarea a două doze pe zi.
Se admite că izomerul levogir al propranololului
este captat de terminațiile adrenergice și eliberat
consecutiv stimulării simpatice.
Propranololul se administrează în tratamentul
hipertensiunii arteriaic, uzual 40-80 mg/zi, fracționat
în două prize, după care se poate creşte doza, pentru
obţinerea unui răspuns adecvat. Un criteriu clinic al
beta-blocării adrenergice este reducerea tahicardiei,
indusă prin exerciţiu fizic. Dozele nu depăşesc de
obicei 320 mg/zi. În tratamentul anginei pectorale se
aplică aceeaşi tactică terapeutică, creşterea dozelor
realizându-se însă săptămânal. Se admite că 80 mg,
de două ori/zi, este o doză adecvată.
Propranololul este utilizat în tratamentul aritmii-
lor supraventriculare (tahicardia sinusală şi extrasis-
tolele supraventriculare). Poate deasemeni reduce
aritmia ectopică ventriculară, dacă aceasta este
accentuată de către catecolamine (faza precoce a in-
farctului miocardic, feocromocitom, anestezie, arit-
mie indusă de exerciţiu fizic etc).
De mare interes este eficienţa propranololului,
dar şi a altor beta-blocante (metoproloi, atenolol, ti-
molol), în administrare intravenoasă, în faza preco-
ce a infarctului miocardic acut, el scăzând mortalita-
tea cu circa 10%. Mecanismele presupuse constau
în reducerea necesarului de oxigen miocardic, redis-
tribuția sanguină la nivel miocardic, scăderea con-
centrației plasmatice de acizi graşi liberi (aritmogeni)
şi în existența efectelor antiaritmice. Prevenţia se-
cundară cu beta-blocante a infarctului scade net mor-
talitatea, dacă tratamentul debutează la câteva luni
de la accident.
În tahiaritmia indusă de digitalice, propranolo-
lul este preparatul
de elecție,
În aritmia gravă sau cea din anestezia generală,
propranoloiul poate fi administrat intravenos, în doză
de 1-3 mg, foarte lent (| mg pe minut), sub monito-
rizarea funcțiilor cardiace şi a tensiunii.
Propranololul se utilizează deasemeni în trata-
mentul cardiomiopatiei hipertrofice obstructive (care
reprezintă o indicație aparent contradictorie), respec-
tv în tratamentul cardiomiopatiei dilatative. Con-
traindicația apare prin faptul general cunoscut şi ac-
ceptat că beta-blocantele precipită insuficienţa car-
diacă congestivă. Suportul indicației şi baza raţiona-

88
lă a administrării constau în faptul că blocajul limitat
al beta -receptorilor poate atenua efectele nefavora-
bile ale sistemului simpato-adrenergic asupra miocar-
dului, sistem a cărui activitate creşte net în insufi-
cienţa cardiacă congestivă.
Alte utilizări terapeutice ale propranololului
sunt: hipertiroidismul (pentru controlul tahicardiei
supraventriculare), în profilaxia migrenei, în trata-
mentul tremoruiui simpato-adrenergic, în combate-
rea manifestărilor somatice ale anxietăţii şi în trata-
mentul sindromului de abstinenţă la etilicii cronici.
Nadololul
Nadololul este un compus cu durată de acţiune
de circa 24 de ore şi are afinitate epală faţă de cele
două subtipuri de receptori beta, şi beta -adrenergici.
Nu are proprietăţi stabilizante de membrană şi nici
efecte agoniste intrinseci.
Nadololul se metabolizează în proporţie redusă
la nivel hepatic şi se elimină în cea mai mare parte
nemodificat, pe cale renală.
Dozele uzuale pentru tratamentul hipertensiu-
nii sunt de 40-560 mg/zi, într-o singură priză (în
medie, 100 mg/zi).
Pentru tratamentul anginei, se preconizează doze
de 80-240 mg/zi, cu o medie de [100 mg/zi, într-o sin-
gură priză.
Timololul
Timololul este un beta-blocant neselectiv, fără
activitate agonistă intrinsecă şi fără efecte stabilizante
de membrană.
COMPUŞI BETA -BLOCANȚI SELECTIVI
Metoprololul
Metoprololul este un blocant al receptorilor beta,
-adrenergici, fără activitate simpatomimetică intrinsecă.
Metoprololul are o biodisponibilitate orală de
40%, fiind larg metabolizat hepatic.
Se indică pentru tratamentul hipertensiunii arte-
riale, doza inițială fiind de 100 mg, în priză unică sau
tracționat în două prize. Doza poate fi crescută săptă-
mânal, până la obţinerea unui efect clinic adecvat.
Pentru tratamentul anginei pectorale se utili-
zează doze de 30-100 mg, de 2-3 ori/zi, cu o medie
de 200 mg/zi.
Pentru tratamentul iniția! al pacienţilor cu in-
farct miocardic acut, se administrează metoprolol
tartrat, în doză de 5-15 mg, intravenos.
Metoprololui este contraindicat la cei cu o frecven-
ță cardiacă mai mică de 45 bătăi/minut, cu bloc mai mare
de gradul 1 (pq 0,24 s), presiunea sistolică sub 100 mmHg
sau cu insuficiență cardiacă moderată sau severă,
Atenoiolul
Atenololui un beta,-blocant selectiv, fără acti-
vitate intrinsecă.
Timololui are un timp de înjumătățire de circa 4
ore, fiind metabolizat moderat la nivel hepatic.
Este utilizat preferențial în tratamentul glauco-
mului.
Timololul se prescrie şi în tratamentul hiperten-
siunii arteriale (20-60 mg/zi, în 2-3 prize) şi în angi-
na pectorată (15-45 mg, divizate în 3-4 prize).
Pindololul
Pindololul este un beta-blocant neselectiv cu
activitate intrinsecă simpatomimetică. Astfel de com-
puşi sunt preferaţi la indivizii care prezintă scăderea
debitului cardiac sau tendinţă la bradicardie,.
Pindololul se administrează în doză de
2,5-7,5 mg, de 3 ori/zi, pentru terapia anginei pecto-
rale sau hipertensiunii arteriale. La unii pacienţi se
obțin efecte adecvate prin administrarea în priză unică
a 10-30 mg/zi.
Labetalolul
Labetaiolul este un compus cu efecte alfa -blo-
cante adrenergice şi beta-blocante adrenergice nese-
lective. Blocarea beta-receptorilor este de 5-10 ori
mai intensă decât blocarea alfa -receptorilor.
Labetalolul se utilizează în tratamentul hiper-
tensiunii arteriale, în doză de 300-600 mg/zi, divizat
în 3 prize. În doze similare, labetalolul se prescrie în
tratamentul anginei pectorale.
Pentru tratamentul crizei hipertensive, se admi-
nistrează intravenos, în doze de 1-2 mg/kg corp.
Se absoarbe în proporție de circa 50% din tu-
bul digestiv şi se elimină parţial nemodificat, pe
cale renală, având un timp de înjumătățire plasma-
tică de 5-8 ore.
Doza inițială pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale este de 50 mg/zi, în priză unică. După câte-
va săptămâni, doza poate fi crescută, dacă răspunsul
tensional nu este adecvat, la 100 mg/zi.
Esmololul
Esmololul este un beta -blocant sețectiv, cu du-
rată de acţiune foarte scurtă.
Se utilizează la pacientul în stare critică, pentru
o blocadă de scurtă durată, cu un compus uşor de
controlat.
Timpul de înjumătățire plasmatică este de circa
8 minute, efectul instalându-se rapid şi scăzând sem-
nificativ, după 20 de minute de a întreruperea admi-
nistrării prin infuzie intravenoasă.
Acebutololui
Acebutoloiul este un beta -biocant adrenergic
selectiv, cu o oarecare activitate intrinsecă simpato-
mimetică,
89
 În hipertensiune, se administrează în doză de
200-400 mg/zi, în priză unică sau fracționat în două
prize. Răspunsul optimal se obţine uzual cu doze de
400-800 mg/zi.
Pentru tratamentul aritmiilor ventriculare, ace-
butololul se administrează în doză de 200 mp, de
--două ori/zi. a şi, nu în ultimul rând, producând scăderea mortalității.
NEUROSIMPATOLITICE
Neurosimpatoliticele sunt compuşi care acţionea-
ză prin golirea (epuizarea) depozitelor de noradrena-
lină din terminaţiile adrenergice, determinând un deficit
al transmisiei neuro-efectorii la acest nivel, cu
scăderea tonusului simpatic periferic.
Golirea depozitelor de noradrenalină se reali-
zează prin diverse mecanisme, în raport cu compu-
sul specific implicat. Ca urmare a reducerii disponi-
bilităţii noradrenalinei pentru eliberare, stimuiarea
simpatică rămâne fără consecinţe,
Denumirea de neurosimpatoiiză se referă, strict
limiiat, fa caracterizarea blocării efectelor, consecu-
tive stimulării simpatice, Din contră, dacă se admi-
nistrează noradrenalină sau adrenalină exogenă, vom
constata o dramatică creştere a efectelor catecolami-
nelor şi altor substanțe adrenergice cu efecte directe.
Mecanismul acestei hipersensibilizări postrezer-
pină, ca şi postdenervarea, au fost analizate anterior
în acest capitol.
Aşa cum am arătat în altă parte, substanţele bla-
cante ale receptorilor adrenergici (antagoniştii recep-
tarilor a!fa sau beta-adrenergici) anulează electiv
efectele de tip alfa sau beta ale stimulării sistemului
simpatic sau ale administrării catecolaminelor.
Neurosimpatoliticele sunt denumite (cel puţin
unii compuşi) simpatoplegice sau blocante ale ter-
minațiilor simpatice.
În cele ce urmează, vom analiza cei mai repre-
zentativi compuşi, cu caracteristicile lor definitorii.
Rezerpina
Rezerpina este un alcaloid dintr-o plantă india-
nă, Rauwolfia serpentina. A făcut o amplă „carieră“
ca antihipertensiv, actualmente însă, utilizarea sa a
diminuat net, dar rămâne încă un compus util şi de
eficienţă adecvată în hipertensiunea moderată.
Rezerpina acţionează prin blocarea recaptării
şi depozitării catecolaminelor în veziculele de sto-
caj. Acest proces de blocaj se realizează prin inter-
ferenţa cu un proces de transport activ (captare),
depndent de ATP şi de prezenţa ionului de magne-
ziu. Ca urmare a acestui blocaj, catecolaminele sunt
expuse acțiunii monoaminoxidazelor (MAO) mito-
condriale. Refacerea capacităţii de depozitare a ca-
tecolaminelor se reaiizează la 7-10 zile de la între-
90
N.B. Utilizarea beta-blocantelor ca antiaritmice
rămâne în actualitate, în ciuda existenței unor contrain-
dicaţii relative (de ex. insuficiența de ventricul stâng,
tratată deja cu diuretice şi inhibitori de enzimă de con-
versie). Beta-blocantele se apropie de antiaritmicul ideal,
având un spectru antiaritmic larg, siguranţă în utilizare
ruperea administrării rezerpinei, prin neosinteza
veziculelor de stoca].
Efectele rezerpinei se realizează atât la nivel
central, cât şi periferic şi sunt ireversibile. Mai mult,
efectele descrise se manifestă şi asupra depozitelor
de dopamină şi serotonină la toate nivelurile, inclu-
siv a celulelor cromafine (sunt „golite“ de catecola-
min€). Ca urmare a depleţiei catecolaminelor, trans-
misia simpatică este deprimată.
Rezerpina penetrează bariera hemato-encefa-
că şi produce efecte la acest nivel prin mecanis-
mul descris, cu sedare, depresie şi tulburări par-
kinsoniene.
Efectele antihipertensive ale rezerpinei suni
moderate; scad atât valoarea maximei, cât şi a mini-
mei Şi se realizează, atât prin prin scăderea rezisten-
ţei periferice, cât şi a debitului cardiac. Instalarea
efectului antihipertensiv este lentă, atingând valoa-
rea maximă în 10-15 zile şi se menţine câteva săptă-
mâni de la întrerupere.
Biodisponibilitatea rezerpinei este de aproxima-
tiv 50%. Se metabolizează hepatic şi se elimină sunt
formă de metaboliți, pe cale urinară.
Rezerpina se administrează pe cale orală, în doze
de 0,25-0,50 mg/zi, în priză unică. Se poate admi-
nistra şi parenteral intramuscular, 0,50-5 mg, în ur-
genţe hipertensive.
La doze mici, efectele adverse ale rezerpinei sunt
minore şi de frecvenţă redusă. Hipotensiunea postu-
rală este de mică importanţă.
Efectele adverse la nivelul sistemului nervos
central constau în sedare, coşmaruri, regresie men-
tală şi rareori stare depresivă. Mult mai rar, pot apa-
re tulburări extrapiramidale, probabil consecutive de-
pleției dapaminei din corpul striat.
Bolnavii cu antecedente depresive prezintă con-
traindicaţie la administrarea rezerpinei,
Altă serie de efecte adverse se manifestă la ni-
vel gastro-intestinal şi constau în: ulcer gastra-duo-
denal sau activarea ulcerelor cronice, colici, diaree,
pirozis.
Un alt efect advers este reprezentat de conges-
tia nazală; obstrucția respiratorie poate fi gravă la
nou-născul, dacă mama a (OSt iratală cu rezerpină.
 Rezerpina se contraindică în sindromul depre-
siv, ulcerul gastro-duodenal, insuficiența cardiacă,
epilepsie, insuficienţa renală gravă, sarcină şi înain-
tea intervențiilor chirurgicale.
Guanetidina
Guanetidina este un compus cu proprietăți pola-
“re, cu hidrosolubilitate mare, ceea ce îi conferă o serie
de caracteristici farmacocinetice care definesc o serie
a de proprietăți farmacodinamice. Compusul nu străba-
te bariera hemato-encefalică şi nu produce efecte cen-
trale. În acelaşi sens, biodisponibilitatea sa digestivă
este redusă şi variabilă, fiind cuprinsă între 3-30%,.
După absorbție, este captată intralumina! şi este eli-
minată lent, având un timp de înjumătățire de 5 zile.
Guanetidina este un blocant al transmisiei sim-
patoadrenergice periferice şi este caracterizată uneori
ca un compus simpatoplegic. Captarea neuronală a
guanetidinei se realizează prin acelaşi mecanism de
transport activ implicat în captarea noradrenalinei.
La nivel neuronal, guanetidina substituie practic nor.
adrenalina şi se comportă aparent ca un neurotrari-
smițător, fiind eliberată prin stimul nervos, cu dife-
rența că este complet inactivă.
Ca urmare a depleţiei noradrenalinei de către
guanetidină (prin substituție la nive! neuronal), la ad-
ministrarea de catecolamine exogene apare un răs-
punis exagerai al organelor efectorii cu inervaţie sim-
patică. Această hipersensibilitate faţă de catecolamine
este asemănătoare cu cea produsă prin denervare
posteanglionară simpatică.
Efectele farmacologice ale guanetidinei sunt
consecinţa blocajului transmisiei simpatice, prin me-
canismul descris mai sus. Aceste efecte sunt: vaso-
dilatație, venodilatație (scăderea presarcinii), scă-
derea debitului cardiac, cu reducerea moderată a ten-
siunii arteriale. În ortostatism, datorită anulării va-
soconstricției simpatice compensatorii, se produce o
scădere marcată a tensiunii arteriale.
Utilizarea terapeutică a guanetidinei a vizai tra-
tamentul hipertensiunii arteriale severe, precum şi
tratarea bolnavilor la care efectele centrale ale rezer-
pinei erau moderate. Actualmente, guanetidina se uti-
lizează rar, la pacienţi la care nu se pot administra
alte antihipertensive sau la care hipertensiunea nu
poate fi controlată de alte antihipertensive.
Guanetidina se administrează în doze uzuale de
10-50 mg/zi, în priză unică. Ajustarea dozelor, core-
lat cu efectul antihipertensiv dorit, se face la intervale
de două săptămâni. Se asociază adesea un diuretic.
Efectele adverse cele mai frecvente ale guane-
tidinei sunt: hipotensiunea ortostatică sau după exer-
ciţiu fizic, tulburări de ejaculare, diaree (prin predo-
minență parasimpatică). Un alt efect advers de reţi-
nut este criza hipertensivă, la cei cu feocromocitom.
Interacțiunile medicamentoase ale guanetidi-
nei apar la asocierile cu simpatoadrenergicele di-
recie şi constau într-un efect hipertensiv neobişnuit
pentru dozele uzuale de fenilefrină, de exemplu
(utilizate în preparate decongestionante). De ase-
menea, asocierea cu antidepresivele triciclice anta-
gonizează parţial efectele antihipertensive ale gua-
netidinei (prin blocarea captării guanetidinei în ter-
minaţiite adrenergice).
ŞI
A.A. Tica, V.A. Voicu, Florica Popescu, C.C. Georgescu, D. Herzog

FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR CU ACȚIUNE

ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
 SUBSTANȚE MEDICAMENTOASE
„CU EFECT STIMULANT
Grupează patru clase de substanţe:
A. ANALEPTICE CORTICALE
B. ANALEPTICE BULBARE
C, ANALEPTICE MEDULARE
ANALEPTICE CORTICALE
Reprezintă o clașă de medicamente care stimu-
lează activitatea scoarței cerebrale,
Din acest motiv mai sunt denumite şi psihoa-
naleptice.
Analepticele corticale îmbunătățesc perfor-
manțele psihomotorii, crescând capacitatea de con-
METILXANTINE
Cuprind trei compuşi: cafeina, teofilina şi teo-
brimina, alături de derivați înrudiţi sintetici sau se-
misintetici.
Metilxantinele sunt farg utilizate ca stimulante
de către populaţiile lumii.
Astfel, infuzia de boabe de cafea (Coffea arabi-
ca) conţine cantităţi retativ mari de cafeină
(80-100mg/ceaşcă). Ceaiul negru (Zhea sinensis)
MECANISM DE ACȚIUNE
Metilxantinele declanşează intracelular un nu-
măr mare de evenimente, fără însă a se putea preciza
cu exactitate care sunt cele responsabile de stimula-
rea nervoasă sau de celelalte acţiuni ale lor:
— blochează receptorii pentru adenozină A, şi A.
— inhibă fosfodiesteraza, cu creşterea cantită-
ţii de AMPc intracelular. Problema este că
EFECTE FARMACODINAMICE
Metilxantinele se caracterizează printr-o mare
varietate de acţiuni, uneori chiar antagonice, datori-
tă numeroaselor verigi efectoare antrenate.
SNC
Aşa cum am menționat, cresc activitatea corti-
cală (vezi mai sus). Ordinea ar fi: teobromina>teo-
filina>cafeina.
Stimulează centrul respirator, prin creşterea sen-
sibitităţii acestuia la bioxidul de carbon.
94
D. MEDICAȚIA NOOTROPĂ
La acestea se mai pot adăuga, cel puţin din anu-
mite motive, drogurile de abuz.
centrare, de atenţie, de memorare, de efort fizic şi
intelectual.
Înlătură senzaţia de oboseală sau de somn.
D.p.d.v. structural şi, parţial, farmacodinamic,
există două grupe de analeptice coriicale: metilxan-
tinele şi amfetaminele,
conține chiar mai multă cafeină, raportat ia masa
uscată decât boabele de cafea, alături de mici canti-
tăți de teofilină şi de teobromină. Extractele de Cola
(Cola acuminala), utilizate larg la prepararea limo-
nadelor tonifiante, conţin, de asemenea, cafeină. Pul-
berea de cacao (Theobroma cacao) deţine teobromi-
nă şi mici cantităţi de cafeină.
acest proces survine numai la doze mult mai
mari decât cele utilizate în practică.
— stimulează eliberarea caiciului din depozite,
prin creşterea sensibilităţii receptorului rya-
nodinic, situat pe membrana calciozamilor.
Unele, în special teofitina, pot stimula şi cen-
trul vomei, cu senzaţie de greață, rareori cu emeză.
S-au citat cazuri de convulsii apărute la admi-
nistrarea rapidă şi masivă de aminofilină (un derivat
de teofilină).
Aparat cardiovascular
Toate stimulează direct activitatea cardiacă, dar
în special teofilina. Ca urmare, are loc creşterea de-
bitului cardiac dar și riscului aritmogen.
 Teofilina induce, printr-o acțiune directă, o scă-
dere a rezistenței vasculare, lucru valabil, într-o oa-
recare măsură, şi pentru cateină, Efectul este mai pu-
ternic la nivel coronar, pulmonar şi renal.
Aparat renal
Toate cresc filtratul renal, ca urmare a creşterii
fluxului sanguin prin arterele renale. Ordinea ar fi:
teofilina>cafeina>teobromină,
Musculatură striată
Metilxantinele cresc tonusul şi capacitatea de
efort a musculaturii somatice, ca urmarea a stimulă-
rii ariilor motorii corticale,
UTILIZĂRI
Stimulare corticale
Cafeina, sub formă de infuzie de boabe de ca-
fea, este folosită larg pentru înlăturarea senzaţiei
de oboseală, de somn, pentru creşterea capacităţii
psihice etc.
În acelaşi scop se utilizează infuzia de ceai negru
sau limonadele care conțin cafeină (ex. Coca-Cola),
Ciocolata, precum şi alte preparate care conţin
cacao, pe lângă gustul agreabil, realizează și o stare
tonică, datorită teobrominei conţinute,
Stimulare respiratorie
Cafeina se utilizează în cazurile de depresie a
centrului respirator, fie după intoxicația acută cu al-
cooi (în primul rând), fie după supradozare de mor-
finice, Se administrează sc 50-150mg o dată.
AMFETAMINE
Au ca reprezentant principal amfetamina, care,
d.p.d.v. farmacologic, face parte din clasa adreno-
mimeticelor indirecte (vezi mai jos).
În acelaşi timp, compusul este unul dintre cele
mai puternice stimulante ale SNC, atât prin acțiune
MECANISM DE ACȚIUNE
Amfetaminele determină eliberarea de noradre-
nalină din veziculele butonilor terminali simpatici.
Acesta reprezintă principalul mecanism de acțiune.
EFECTE FARMACODINAMICE
SNC
Aşa cum menționam, amfetamina reprezintă
unul dintre cele mai puternice stimulante ale SNC.
Pe lângă efectele comune clasei psihoanalepiicelor
(creşterea capacităților mentale, înlăturarea senzaţiei de
postala, de sonan ste), carei în acest caza sunt mul
Deşi se pare că intervin şi în transmiterea im-
pulsului la nivelul plăcii motorii, încă nu există des-
tule dovezi ca să certifice acest lucru.
Sigură însă este acţiunea directă asupra fibrei
musculare striate, în care, prin mobilizarea de caiciu
din depozite (vezi mai sus), induce contracție. Ast-
fel, injectarea im de cateină generează contractură
locală, cunoscută sub numele de „rigor caffeini”.
Deci, stimularea musculaturii scheletice ar avea
un dubiu mecanism: centrai (la doze uzuale, proba-
bil cel mai important) şi direct.
Contractura musculară se întâlneşte excepţio-
nal. Mult mai frecvent se înregistrează tremurături
ale degetelor, exiremitățiior etc.
Bronhadilztataare
Aminofilina, un derivat de teofilină, reprezintă
unui dintre cele mai utilizate medicamente cu efect
bronhodilatator. Se administrează fie în perfuzie iv,
în criza de astm bronşic, fie oral, în tratamentul cro-
nic. Dozele variază între 100-300mg/zi oral şi
240-1000mg/zi iv.
Cu aceeaşi utilizare mai există şi alți doi derivați
metilxantinici de sinteză; enprofilima şi diprofilina.
Vasodilatatoare
Pentoxifilina este folosită ca agent arteriodila-
tator în terapia claudicaţiei intermitente.
Cateina generează dependenţă, dar de intensi-
tate redusă. Cu toate acestea este inclusă în gupa dro-
gurilor cu folosire abuzivă.
la nivelul cortexului cerebral cât şi la nivelul sub-
stanței reticulate subcorticale.
La doze mai mari, este stimulată şi eliberarea
de dopamină şi, la doze încă mai mari şi cea de sero-
tonină.
amplificate, se constată o hiperreflexie marcată, tremor,
iritabilitate, logoree, agresivitate, creșterea libidoului,
anxietate, stare de panică, mişcări stereotipe, mergând
până la halucinații, delir și chiar convulsii şi comă.
O altă caracteristică, o reprezintă anorexia extremă
Care
o induc, cu scăderea marpată
a masei CorpOȚ cale,
 Dependenţa psihică (alături de cea fizică) este
foarte accentuată,
Se consideră că marea majoritate a fenomenelor
excitatorii şi anorexia, sunt rezultatul stimulării elibe-
rării de noradrenalină; euforia, comportamentul stereotip
şi agresivitatea se datorează plusului de dopamină iar
tulburările psihotice şi agresivitatea, sunt rezultatul sti-
mulării secreției de serotonină, dar şi de dopamină.
Amtetamina stimutează intens centrul respirator.
De asemenea, potențează efectul! analgezicelor
centrale,
REPREZENTANȚI
Amfetamina
Amfetamina se administrează oral, absorbţia
intestinală fiind bună.
Dozele uzuale variază între 5 şi 20mg/zi.
Compusul aflat pe piață este un amestec race-
mic, izomerul dextrogir fiind mult mai activ.
UTILIZĂRI
În enurezisul nocturn, amfetamina diminuă de-
fectul, atât printr-un mecanism nervos central, cât şi
prin creşterea tonusului sfincterului neted vezical.
Utilizări terapeutice ale amfetaminelor
Narcolepsia (crize de hipersomnie) poate fi tratată
alternativ cu amfetamină, dextroamfetamină sau meta-
mfetamină, cu riscul apariţiei dependenței şi toleranței.
Amfetamina, metamfetamina, dextroamfetamina,
tentermina, benzfetamina fenmetrazina, fenfluramina
şi fenilpropanolamina posedă efect anorexigen, fiind
utilizate pentru combaterea obezității. În tratamentul de
scurtă durată, efectele sunt semnificative, însă, pe ter-
men lung, rezultatele nu sunt concludente.
ANALEPTICE BULBARE
Reprezintă o clasă de medicamente care stimu-
lează centrii nervoşi bulbari, cu precădere pe cel re-
spirator.
Efectul asupra ariilor cardiovasculare, este mai
redus, înregistrându-se o creştere moderată a TA.
Acţiunea or este nespecifică, stimulând şi struc-
turi subcorticale sau chiar corticale.
Au fost utilizate larg pentru a stimula centrul
repirator la nou-născuți sau în terapie intensivă, la
adulţi, pentru a combate deprimarea respiratorie se-
cundară anesteziei cu opioide sau secundară intoxi-
cațiilor cu barbiturice sau benzodiazepine.
Însă indicele lor terapeutic extrem de scăzut, i-a
tăcut din ce în ce mai puțin folosiți.
96
Aparat cardiovascular
Amfetamina creşte valorile tensionale, atât sis-
tolice cât şi diastolice.
În mod reflex, se poate înregistra o reducere a
alurii ventriculare, deşi la doze mari, există riscul
apariției aritmiilor. -
Alte teritorii de musculatură netedă
Efectele sunt corespunzătoare neradrenalinei, a
cărei eliberare o induce.
Mai importantă este acțiunea asupra stisepailui
neted urinar, care-şi creşte intens tonusul.
Metamfetamina, metilfenidatul şi pemolina
Toţi sunt utilizaţi în tratamentul narcolepsiei.
Genercază mai greu dependenţă şi, în general, reac=
țiile adverse de tip simpatic periferic, sunt mai reduse.
Amfepramona, mefenorexul, fenfluramina
Sunt utilizaţi limitat, aşa cum arătat mai sus, în
scop anorexigen, în tratamentul obezității.
În cursul tratamentului obezității pot să apară:
tulburări cardio-circulatorii, palpitaţii, hipertensiune,
tulburări ale somnului, depresie.
Ttatamentul deficitului de atenţie şi sindromu-
lui hiperkinetic; aceste tulburări care apar în copilă-
rie, se caracterizează prin deficit de concentrare, ac-
tivitate motorie excesivă şi impulsivitate. Pentru com-
baterea acestor tulburări, s-a utilizaţ dextroamfeta-
mina şi metilfenidatul, pornindu-se de la ideea că la
baza patogenezei sindromului respectiv stă un defi-
cit al activității catecolaminelor cerebrale. Metilfe-
nidatul şi dextroamfetamina sunt compuşi de primă
alegere în acest sindrom.
Anajepticeie buibare sunt capabile să inducă
convuisii de tip tonico-clonic, chiar la doze terapeuti-
ce, prin stimularea unor arii motorii corticale.
Niketamidu!
Este utilizat extrem de rar pentru a stimula func-
ţia respiratorie la bolnavii bronşitici.
Se administrează lent, iv, 0,5-1mg.
Doxapramul și bemegridul
Pot constitui medicaţie de urgenţă în caz de de-
primare respiratorie postanestezică sau în caz de in-
suficienţă respiratorie acută.
Se administrează lent iv, 0,5-1mg primul, respec-
tiv SOmg al doilea.
 ANALEPTICE MEDULARE
Au ca reprezentant stricnina, un alcaloid ex-
tras din Sfrychnos nux vomica,
Efectul stimulant vizează, în primul rând, teritoriul
medular, dar el este prezent la nivelul întregului SNC,
Compusul blochează receptorii pentru glicină, re-
ceptori cu efect inhibitor asupra transmiterii sinaplice,
La nivel medular, acest tip de sinapsă face co-
nexiunsa dintre neuronii Renshaw, cu efect inhibi-
tor şi motoneuronii din cornele anterioare. Prin blo-
carea acțiunii inhibitorii a primilor, creşte excitabi-
litatea motoneuronilor, ceea ce se manifestă prin
amplificarea tonusului şi contractilităţii muscula-
turii schetetice.
Dovada că acţiunea nu este limitată la nivel
medular, o reprezintă şi contracturile musculaturii
feței, apărute în cazul intoxicației cu stricnină.
După ingestie accidentaiă, ia circa 10-30 de mi-
nute, apar fasciculaţii la nivelul feţei şi membrelor.
MEDICAȚIA NOOTROPĂ
Cuprinde un grup de susbstanţe care îmbunătă-
țesc metabolismul celuiei nervoase, stimulându-i ac-
tivitatea dar, mai ales, crescând-i rezistența la dife-
riți factori externi: traumatici, hipoxici, toxici etc.
Piracetamul
Compusul stimulează capacitatea de memora-
re, de atenţie, de concentrare,
Dar, mult mai important, piracetamul creşte re-
zistența SNC la agresiuni toxice, la accidenţe vascu-
lare, traumatisme etc,
Accelerează procesele de vindecare şi de recu-
perare encefalică după sechele infecțioase sau vas-
culare.
Poate corecta, cel puţin parțial, tulburările de
comportament la copiii cu handicap psihic şi îmbu-
nătățeşte performanțele psihice la bătrâni.
Piracetamul stimulează pătrunderea de glucoză
în interiorul celulei nervoase, accentuând ulterior
reacțiile de oxidare și de formare de ATP.
În același timp, paradoxal, scade consumul de
oxigen.
Compusul se absoarbe rapid şi complet după
administrare orală, atingând un maxim la 45 de
minute.
Eliminarea este renală.
Tratamentul cronic impune administrare orală,
câte 400-800meg, de 2-4 ori/zi, pe o durată de minim
4 săptămâni.
Simptomatologia se ameliorează după un inter-
val minim de două săptămâni.
Apoi, survin convulsiile clasice, de tip tetanic, la
stimului din ce în ce mai siabi, până când se instalea-
ză contractura generalizată (epistotonus, emprosto-
tonus etc.). Musculatura feței imprimă expresia ca-
racteristică „isus sardonicus”. _
În formele grave, paralizia rezultată prin con-
tracția susținută a musculaturii respiratorii, generea-
ză oprirea mişcărilor ventilatorii, cu exitus în lipsa
unei terapii rapide şi ferme.
Tratamentul intoxicației cu stricnină implică
administrare de diazepam, pentru a combate con-
tractura musculară şi asistare respiratorie.
În trecut, alcaloidul a fost utilizat în tratamentul
miasteniei gravis sau a sclerozei în plăci, graţie efec-
tului stimulant asupra contractilităţii musculare. Dar
datorită pragului convulsivant foarte redus, este as-
tăzi eliminată din practica medicală, păstrând doar
interes de ordin experimental.
În situaţii de urgență, administrarea se face iv, în
pertuzie, 1-5g/zi.
Efectele adverse sunt rare şi de mică importanţă.
Piritinolul
Substanţa creşte capacitatea de concentrare şi
de coordonare psihomotorie,
La bătrâni, cu fenomene de ateroscleroză cere-
brală, îmbunătăţeşte performanțele psihice.
Mecanismul de acțiunea este necunoscut.
Se administrează oral, 200mg de 2-3 ori/zi. timp
de 6-8 săptămâni.
Efectele, ca şi în cazul piracetamului, devin vi-
zibile după circa două săptămâni.
Reacţiile adverse sunt numeroase dar de inten-
sitate redusă: erupții cutanate, greață, vomă, diaree,
leucopenie, trombocitopenie etc.
Deosebit de interesantă este eficiența, destul de
semnificativă, a piritinolului în poliartrita reumatori-
dă. Nu se cunoaşte mecanismul intim al acestui efect,
Compusul este contraindicat la persoanele cu
insuficiență hepatică, LES, dermatoze, alergie la pe-
nicilină etc.
Meelofenoxatul
Efectul de stimulare psihomotorie este slab dar
substanța are avantajul că grăbeşte procesele de vin-
decare şi de recuperare, după accidente vasculare,
infecţii, traumatisme etc.
Meclofenoxatrul stimulează centrul respirator,
fiind utilizabil în intoxicația acută alcoolică sau în
anestezie, pentru contracararea deprimării respirato-
rii indusă de opioizi.
97
 Mecanismul de acţiune este necunoscut dar se
presupune că îmbunătăţeşte metabolismul glucidic-
oxidativ neuronai.
SUBSTANȚE
CU FOLOSIRE ABUZIVĂ
Sunt substanțe care generează dependenţă fi-
zică și psihică şi a căror utilizare este fie complet
ilicită, fie realizată sub strictă supraveghere, în anu-
mite condiţii.
Cu excepția anxioliticelor, sedativelor şi hipno-
ticelelor, care generează dependenţă ulterior utilizării
în scop teraputic: anxietate, insomnie etc. celelalte sunt
folosite de ia început pentru realizarea unei „stări de
bine” psihice = fizice. Ulterior apare dependenţa.
Din nefericire, este valabilă formularea: „o
răsplată mică la început pentru o plată mare mai
târziu”, sugerând repercusiunile administrării cro-
nice. În același sens vine şi constatarea că, în pa-
rale! cu dependenţa, se dezvoltă şi toleranța, ast-
fe! încât intensitatea senzaţiilor pentru care au fost
utilizate, se reduce treptat, în ciuda creşterii con-
tinuie a dozelor.
Amfetaminele
Aşa cum arătam mai sus, generează o stare de
tonicitate psihică şi fizică, alături de euforie, care
apare însă la doze mai mari.
Cocaina
Mecanismul de acţiune, ca şi efectele adverse,
sunt asemănătoare amfetaminelor.
Se consideră că reprezintă cel mai utilizat drog de
abuz din lume, folosirea lui în practica medicală limi-
tându-se la efectul anestezic local, deosebit de intens.
Etanolul
Deşi, în mod normali, face parte din clasa seda-
tive, alcoolul etilic poate genera fenomene de exci-
taţie cerebrală, cu euforie, agresivitate, halucinaţii,
delir, pe fondul unei degradări progresive şi rapide a
persoanelor respective.
Opiozii
Utilizarea abuzivă, cronică, se datorează tulbu-
rărilor psihotomimetice, pe care le generează: eufo-
rie în primul rând dar şi senzaţie de linişte, de deta-
şare faţă de mediu,
98
Se administrează oral, câte 500mg dimineața şi
la prânz (nu seara, pentru că generează insomnie),
timp de cel puţin 6 săptămâni.
În situații acute, terapia este iv, în perfuzie, 1-4g/zi.
Cafeina şi teobromina
Atât cafeaua, datorită cafeinei conţinute cât şi
cacaoa, prin tcobromină, generează dependenţă şi
induc utilizare excesivă.
Ambele crează o „stare de bine”, pe fond de
excitație nervoasă.
Nicotina
În doze normale (circa Smg/ţigaretă), substanţa
are efecte de tip excitator pe toate liniile, înlăturând
senzaţia de oboseală, de somn etc.
Cantităţile mari, foarte rareori atinse în intoxi-
cațiile acute, generează efect invers.
LSD
Reprezintă cel mai halucinogen compus exis-
tent astăzi, Utilizarea lui este strict interzisă.
Mecanismele de acțiune sunt complexe şi impli-
că transmiterea de tip adrenergic, dopaminergic şi se-
rotoninergic (asemănător celorlalți alcaloizi de ergot).
Din aceeaşi categorie face parte şi mescalina şi
psilocibina.
Fenciclidina şi ketamina
Ultima este folosită frecvent în anesteziologie.
Ambele determină halucinaţii, dar de tip diso-
ciativ, în sensul generării unei senzaţii de izolare, de
detaşare față de mediu.
Canabisul
Denumit şi marihuana sau haşiş, reprezintă, după
cocaină, al doilea cet mai utilizat drog de abuz din lume.
Îşi datorează efectele şi utilizarea excesivă con-
ținutului în tetrahidrocanabinol (alături de alți doi
compuşi asemănători), care generează euforie mar-
cală, cu logoree, ilaritate excesivă, halucinatii, cu
imagini intens colorate etc.
Interesant este faptul că, la fel ca în cazul mofi-
nicelor, există canabinoizi endogeni, cu rol doar par-
țal elucidat, la nivel SNC.
În practica medicală se utilizează ca antiemetic şi,
uneori, în potențarea efectului analgezic al opioizilor.
 SEDATIVE ŞI HIPNOTICE |
| SEDATIVE muri
Sunt substanţe care produc o deprimare medie
a SNC, cu diminuarea consecutivă a excitabilităţii
nervoase, alături de o deprimare psihomotorie mo-
derată. Ele se utilizează pentru diminuarea sau înlă-
DERIVAȚII BARBITURICI
Deși efectul principal rămâne cel hipnotic, deri-
vaţii barbiturici (ca şi alte categorii de hipnotice) pot
BROMURILE
Bromurile sunt substanțe anorganice, cu proprie-
tăţi sedative. Deşi vechi sedative, ele îşi păstrează
încă actualitatea. Au și efect anticonvulsivant.
Acţionează prin anionul brom care competiţi-
onează cu clorul la nivelul structurilor excitabile din
SNC. În anumite concentrații, bromul pătrunde în ne-
uroni în locul clorului, cu scăderea excitabilităţii.
Bromurite au efecte sedative, cu dimiuarea hi-
perexcitabilității corticale, mai ales motorii şi sen-
zoriale. De obicei se utilizează asocieri de bromuri
(de sodiu, potasiu, calciu, amoniu, magneziu) în po-
țiuni, administrate oral. Doza zilnică este de 1-3 g,
fracționată în | - 3 prize, după mese.
Bromura de calciu se poate administra i.v, lent,
în doză de 1 g odată.
_ SULFATUL DE MAGNEZIU
ŞI SARURILE ORGANICE DE MAGNEZIU
Administrat oral, sulfatul de magneziu nu se
absoarbe şi este purgativ, Administrat i.v., produce
efecte sistemice,
Mecanism de acțiune
Mg” competiționează cu Ca? la nivelul canale-
lor calciului. La nivelul sinapselor există o competiţie
între calciu şi magneziu, în cadrul proceselor de cu-
plare stimul - secreție, influențând eliberarea neuro-
transmițătorului. Mg?* scade eliberarea de acetilcoli-
nă şi de catecolamine din terminațiile presinaptice.
Acţiunea sa este însă mult mai complexă: are
acțiune antagonică la nivelul receptorilor NMDA (care
au rol excitator);, intervine în reglarea energiei de trans-
fer la nivel! celular, stabilizează membranele celulare.
turarea hiperexcitabilității din cursul zilei sau peniru
inducerea somnului.
Din această clasă fac parte substanţe cu struc-
turi chimice foarte diferite.
fi utilizaţi şi ca sedative, în doze de 1/3 - 1/5 din doza
hipnotică (vezi Hipnotice barbiturice),
Bromurile se elimină lent din organism, cu risc de
cumulare la administrări repetate. Administrarea de
NaC! (5 - 10 g/zi) grăbeşte eliminarea renală a bromu-
rilor. Se elimină şi pe cale cutanată, prin secreția lacri-
mală, producând efecte adverse la aceste niveluri.
Efecte adverse
Prin acumulare în organism, pot da fenomene
de bromism cu tulburări digestive, erupții cutanate,
coriză, conjunctivită, tulburări neuropsihice, prin
efectul iritant tisular.
În doze toxice determină agitație, delir, comă,
diminuarea reflectivităţii.
Intoxicația cu bromuri se tratează cu soluţie de
NaCl 0,9% în perfuzie sau soluţii saline hipercloru-
rate peros.
Efecte farmacodinamice
— efect sedativ, hipnotic, narcotic, în funcţie
de doză;
— efecte deprimante asupra funcției motorii
centrale, cu antagonizarea diverselor tipuri
de convulsii;
-— relaxarea musculaturii netede la nivelul ute-
rului, tubului digestiv, căilor biliare, sfine-
terului Odădi, bronhiilor;
— scăderea presiunii sanguine prin vasodilatație
(acțiune deprimantă directă, musculotropă; blo-
carea ganglionilor simpatici; reducerea eliberă-
rii de catecolamine din terminaţiile simpatice,
medulosuprarenaiă şi deprimare centrală);
99
 — efect antiaritmic.
Farmacocinetică
Sulfatui de magneziu nu se absoarbe digestiv,
spre deosebire de sărurile organice de magneziu (as-
partat, fumarat, nicotinat, formiat), care au această
proprietate,
Efecte adverse
- La injectarea rapidă i.v. a sulfatului de magne-
ziu se poate instala stopul respirator. Antidot- elor
ră de calciu i.v,
Indicaţii terapeutice
Sub formă de sulfat, ionul de magneziu poate fi
utilizat ca: anticonvulsivant în terapia convulsiilor
din eclampsie sau tetanos; antihipertensiv; antiarit-
Mic; antispastic; şi coleretic.
Doza este de 2 - 6 p/zi i.v. lent.
- Sărurile organice de magneziu sunt utilizate cro-
nic, ca medicaţie adjuvantă, în aritmii cardiace, cardio-
7 patie ischemică, hipertensiune arterială, spasmofilie,
tuiburări psihovegetative (mialgii, crampe musculare).

SCOPOLAMINA
Înrudit structural cu atropina, compusul repre- are acțiuni sedative psihomotorii (atropina fiind un
zintă un alcaloid din Hyosciamus niger, fiind denu- excitant SNC) şi antiemetice şi antiparkinsoniene
mit din acest motiv şi hyoscină. (ca şi atropina). Doza în prenarcoză este de 0,25 -
Scopolamina posedă proprietăți gena cutia 0,5 ma sc.
mice asemănătoare atropinei, dar la nivelul SNC

PREPARATE DE ORIGINE VEGETALĂ

Sunt preparate din plante folosite în medicina
tradiţională atât ca sedative şi tranchilizante uşoa-
re, cât şi ca slabe inductoare ale somnului.
Reprezentanţi:
— preparate din Crataegus (păducei) - sedati-
ve, slab bradicardizante.
— preparate din Passiflora incarnata - sedati-
ve, slab antispastice musculotrope.
— preparate din Valeriana officinalis - sedati-
ve. Ele conţin monoterpene şi sesquinterpe-
ne ale acidului valerenic, Acestea au acțiuni
directe ia nivelul neuronilor amigdalei, iar
acidul valerenic inhibă enzima care meta-
bolizează GABA în creier, generând sedare.
Se folosesc ca extracte sau tincturi. Preparatul
farmaceutic Extraveral (comprimate) conține extract
uscat de crataegus, extract uscat de valeriană şi fe-
nobarbital 20 mg. Se administrează intern 2 - 3 com-
primate pe zi.

HIPNOTICE
Somnul fiziologic reprezintă o stare de repaus
a organismului, care alternează periodic cu starea de
veghe, constituindu-se bioritmul veghe - somn.
Tulburările de somn sunt:
* hiposomnie:
— inițială, cu dificultate de adormire (în exci-
taţii emoționale sau anxietate);
-- intermitentă, cu somn discontinu (în stări
depresive);
— terminală, cu trezire precoce (la vârstnici);
— de noapte, cu inversarea ritmului normal de
somn noapte - zi.
- hipersomnie,
Insomnia adevărată este rară, dar în exprimarea
curentă a stării de hiposomnie apelăm la cuvântul
insomnie.
Hipnoticele sunt medicamente care grăbesc
procesul de adormire, cresc durata somnului, îm-
piedică insomnia din cursul nopții. Ele modifică
stadiile soranului iiziolagie definite prin electro-
encefalogramă.
Din punct de vedere al structurii chimice hip-
noticele se clasifică în:

i | , structură chimică diversă

barbiturice benzodiazepine : Fa
compuşi vechi compuşi noi
ciclobarbital nitrazepam ctoralhidrat zolpirttem
pentobarbital Fiunitrazepam glutetimida (imidazopiridină)
secobarbital Îlurazepam metipirilona zaleplon
amobarbital estazepam metaqualona (pirazolopirimidină)
fenobarbital quazepam paraaldehida zopiclona
barbital temazepam bromizoval (ciclopirolonă)
iriazolaim cihclorvinol

100
 Mecanism de acțiune
Hipnoticele deprimă sistemul reticulat acti-
vator ascendent (SRA A), cu micşorarea procesului
de vigilenţă difuză, care asigură starea de veghe. Au
fost descrise acțiuni şi la nivelul sistemului limbic.
Barbituricele, benzodiazepinele, compușii hip-
notici noi, se leagă de componente diferite ale re-
ceptorului GABĂ, prezent în membranele neuro-
nale ale SNC. Receptorul este o proteină transmem-
branară heterooligomerică ce funcţionează ca un ca-
nal al ionului clor, E este activat de neurotransmiță-
torul inhibitor GABA. Prin acţiunea acestor medica-
mente sunt crescute influenţele inhibitori ale neuro-
nilor intercalari mici, GABA-ergici, asupra neuroni-
lor mari din creier şi măduvă, cu micşorarea conse-
cutivă a frecvenţei de descărcare a acestora.
Complexul macromolecular receptor GABA i
canalul ionului clor are o structură pentamerică
asamblată din cinci subunități, selectate din opt clase
polipeptidice. Principalele subunități sunt a, f, y de-
oarece sunt esenţiale pentru funcțiile fiziologice şi
farmacologice ale receptorului. Celelalte subunități au
rot modulator al activității canalului. Receptorii GA-
BA, din diferite zone ale SNC conţin combinații dite-
riţe ale subunităţilor esenţiale, cu proprietăți farma-
cologice diferite ale acestor subtipuri de receptori.
Deprimarea centrală produsă de barbiturice
este mai puțin selectivă, locurile de acțiune fiind
multiple. La doze uzuale ele se leagă de situsuri
prezente pe receptorii GABA „diferite de cele pen-
tru GABĂ şi benzodiazepine și cresc durata de des-
chidere a canalelor pentru clor, cu hiperpolariza-
HIPNOTICELE BARBITURICE
Sunt derivați ai acidului barbituric, rezultat din
condensarea acidului malonic cu ureea.
Efecte farmacodinamice
Deprimarea SNC are caracter nespecific. În
funcţie de doză, au acţiune sedativă, hipnotică sau
anestezică generală;
La doze mici, induc sedare, cu diminuarea per-
formanțelor psihomotorii.
La doze mai mari, generează somn hipnotic.
Stadiile 1 (somnul rapid), 3 şi 4 (somnul cu unde
lente) sunt scurtate; durata somnului crește pe sea-
ma stadiului 2 (somnul inechivoc).
Durata somnului variază în funcție de compus:
— lungă - peste 8 ore (fenobarbital);
— medie - $ - 7 ore (amobarbita!);
— scurtă - 2 - 3 ore (ciclobarbital, secobarbital).
Folosirea repetată, peste | - 2 săptămâni, în scop
hipnotic, determină dezvoltarea toleranței.
Alegerea compusului barbituric depinde de ca-
racterul insomniei. Se optează pentru un compus cu
rea membranei şi inhibiţic. La concentrații mari,
au acțiune GABA-mimetică directă, activând direct
canalele clorului. Barbituricele sunt mai puţin selec-
tive deoarece deprimă acțiunea neurotransmițători-
lor excitatori (glutamat) şi exercită efecte pe mem-
branele neuronale extrasinaptice.
Benzodiazepinele potențează inhibiţia GABA-
ergică la nivelul măduvei spinării, hipotalamusului,
hipocampului, substanţei negre, cortexului cerebe-
lar şi cerebral, Situsul de legare a benzodiazepine-
lor este localizat pe subunitate a, spre deosebire de
GABA care are sediul de legare pe subunitatea B a
complexului receptor GABA, - canal pentru clor.
Situsul de legare se numeşte receptor benzodiaze-
pinic (BZ). Receptorii BZ au fost clasificați în sub-
tipurile BZ, şi BZ,, pe baza afinităţii relative pentru
diferite benzodiazepine şi nonbenzodiazepine care
acționează pe aceşti receptori. Multe benzodiazepi-
ne interacționează cu ambele subtipuri de receptori
BZ. Zolpidemul şi zaleplonul sunt agonişti Bz, se-
lectivi. Zolpidemul exercită efect hipnotic, cu mi-
nim efect anticonvulsivant şi miorelaxant.
L.egarea benzodiazepinelor de receptorii BZ creş-
te afinitatea receptorilor GABA, pentr GABA, cu
creşterea frecvenţei de deschidere a canalelor clo-
rului, hiperpolarizarea membranei și inhibiție.
Liganzii receptorilor Bz:
— agonişti deplini - diazepam, alprazolam, ni-
trazepam, triazolam etc;
— agoniști parțiali - abecarnii, bretazenil etc;
— antagonişti - flumazenil;
— agonişti inverşi - beta-carboline.
Gurată scurtă de acțiune în inducerea somnului, iar
pentru un compus cu durată lungă de acţiune în men-
ținerea somnului,
La doze foarte mari, barbituricele induc efect
narcotic, de durată foarte scurtă, prezent la barbitu-
ricele foarte liposolubile (tiobarbiturice şi compușii
N-metilaţi)(vezi şi Narcotice intravenoase).
Această clasă de substanțe mai posedă:
— efect anticonvulsivant, mai ales la fenobarbi-
tal, mefobarbital, metabarbital. Ultimele două
sunt metabolizate în organism în fenobarbi-
tal. Acţiunea anticonvulsivantă nu este core-
lată cu acțiunea sedativ-hipnotică deoarece se
menţine chiar în condițiile antagonizării efec-
tului sedativ-hipnotic prin amfetamină;
— efecte reduse cardiovasculare la doze tera-
peutice. Uşoară tendinţă ia hipotensiune ar-
terială și bradicardie după injectarea i.v.;
— tonusul musculaturii netede gastrointestinale,
ureterelor, vezicii urinare, bronhiilor scade uşor,
101
 — secreția gastrică scade puţin, probabi! ca o
consecință a sedării şi somnului;
Efecte adverse
— reacții alergice, favorizate de terenul alergic;
— fenomene excitatorii paradoxale, stare con-
fuzională mai ales în folosirea abuzivă de
către bătrâni; | ae, -
- somnolență, lentoare în ideație la trezire, mai
ales după barbituricele cu durată lungă de
acțiune;
-- deprimarea centrului respirator la doze to-
xice. Barbituricele suprimă răspunsul che-
moreceptorilor la CO,, iar supradozarea de-
primă respirația şi poate provoca moartea.
— atacuri grave de porfirie în cazul porfiriilor
congenitale, prin favorizarea producerii de
parfirine în ficat.
Intoxicația acută cu barbiturice se manifestă
prin comă profundă, cu relaxare musculară, arefle-
xie, deprimarea respirației şi chiar moarte. Gradul de
deprimare a SNC depinde de doză. Alcalinizarea plas-
mei şi apoi a urinii prin perfuzie cu bicarbonat de
sodiu, diureza forțată prin perfuzie cu manitol, ser
glucozat creşte viteza de eliminare a toxicului.
Folosirea cronică abuzivă dezvoită toleranţă,
dependenţă, cu sindrom de abstinenţă la întreru-
perea administrării. Toleranța se dezvoltă mai ales
în cazul abuzului de barbiturice cu durată lungă de
acțiune. Ea interesează efectul hipnotic, nu şi pe cel
letal, motiv pentru care pot să apară intoxicații acu-
te. Dependenţa fiziologică este mai mare cu creşte-
rea dozelor şi a duratei administrării. Simptomele sin-
dromului de abstinenţă se instalează în 24 de ore de
la întrerupere şi sunt maxime la 2 - 3 zile în cazul
barbituricelor cu durată scurtă de acţiune, apar mai
tardiv şi sunt mai puţin acute în cazul barbituricelor
cu durată lungă de acţiune. Sindromul de abstinenţă
se manifestă prin nervozitate, agitaţie, insomnie, tre-
TOT, lar în cazuri grave delir, convulsii. El este mult
mai grav decât la opiacee şi bolnavul poate deceda.
Farmacocinetică
Barbituricele se absorb bine digestiv.
Liposolubilitatea compuşilor influențează far-
macocinetica lor. Compuşii cu liposolubilitate mare
se leagă parţial (35 - 45%) de proteinele plasmatice,
REPREZENTANȚI
Ciclobarbitalul
Efect hipnotic este rapid şi de scurtă durată (3 -
5 ore). Se utilizează ora! în insomnia prin deficit de
adormire, în doză de 100 - 200 mg seara la culcare.
Amobarbitalul
Efectul hipnotic se instalează în circa 30 minu-
te şi durează 5 - 7 ore. Se administrează orai, în doză
102
se distribuie rapid în creier şi apoi se redistribuie în
alte ţesuturi, fiind metabolizate hepatic. Ei au efecte
instalate rapid şi de scurtă durată. Compușii mai
puțin liposolubili se leagă în proporţie mică de pro-
teinele plasmatice, se distribuie mai lent în creier şi
apoi în alte țesuturi. Epurarea se realizează parţial
prin metabolizare hepatică, parţial prin eliminare re-
nală (barbiturice cu efect de lungă durată). Străbat
cu uşurinţă bariera placentară. Sunt secretate în pro-
porție mică în lapte. Metabolizarea barbituricelor
se face, în special, în ficat, la nivelul reticulului en-
doplasmic prin reacţii de hidroxilare, N-dezalchila-
re, N-glicozilare. Eliminarea se realizează, în prin-
cipal, renal sub formă de metaboliți glucuronocon-
jugaţi sau în formă nemodificată (20 - 30% în cazut
fenobarbitalului). O mică fracțiune se elimină prin
bilă. Alcalinizarea urinii creşte eliminarea prin creş-
terea ionizării la pH alcalin.
Interacţiuni medicamentoase
— potențarea efectelor deprimante centrale la
asociere cu: alcoolul etilic, anxiolitice, neu-
roleptice şi alte deprimante ale SNC;
— prin inducția enzimatică, barbituricele, în-
deosebi fenobarbitalul, diminuă eficacitatea
anticoagulantelor orale, antidepresivelor tri-
ciclice, chinidinei, estrogenilor, doxiciclinei,
vit. D, vit. K etc.
Indicaţii terapeutice
- în doze mici (15 - 40 mg pentru fenobarbi-
tal, 173 - 1/4 din doza hipnotică pentru alte
barbiturice) se utilizează ca sedative în stări
de hiperexcitabilitate psihomotorie;
— asociații medicamentoase în care se includ
şi doze sedative de barbiturice, se utilizează
în stări spastice din domeniul digestiv, grea-
ță, vomă, hipertensiune arterială, astm bron-
şic etc.
— în doze mari, 100-200 mg seara, pentru efectul
hipnotic (uțilizare redusă din cauza dezavanta-
jelor comparativ cu beneficiul terapeutic);
— asocierea barbituricelor în doze sedative în
preparate "antinevraigice” nu este justificată.
Contraindicaţii: insuficiența hepatică, porfirii
hepatice, insuficienţa renală gravă.
Se vor administra cu prudență la bătrâni.
de 100 - 200 mg seara la culcare, în insomnia prin
deficit de menţinere a somnului.
Fenobarbitaiul
Efectui hipnotic, după administrarea orală, se
instalează în 30 - 45 minute şi durează 8 - 12 ore.
Generează frecvent somnolență ia trezire şi sedare
reziduală accentuată. Se administrează ca atare sau
ca sare sodică oral sau injectabil i.m., foarte rar
unele preparate i. v, lent şi diluat,
Este folosit rar ca hipnotic, în doză de 100 mag sea-
ra la culcare. Se poate folosi ca sedativ, 15 - 30 mg de?
- 3 ori pe zi, în stări de agitaţie psihomotorie de diverse
cauze. Peniru proprietățile anticonvulşivante se utili-
zează în stări convulsive de etiologii diferite (toxice,
metabolice, febrile, epileptice, din eclampsie etc)
HIPNOTICELE BENZODIAZEPINICE
Câteva benzodiazepine sunt folosite ca hipnoti-
ce, datorită efectului sedativ-hipnotic intens. Prezintă
riscul dezvoltării toleranţei şi dependenţei în cazul
folosirii repetate.
Nitrazepamul
Este o benzodiazepină cu proprietăţi hipnotice
şi miorelaxante. Caracteristicile somnului indus sunt
apropiate de ale celui fiziologic, având o durată de 6
- 8 ore. Posedă şi un efect anxiolitic moderat.
Absorbţia pe cale orală este de 80% iar t,, va-
riază în jur de 26 de ore.
Prin administrare repetată apare sedare reziduală
în cursul zilei. Nitrazepamul necesită prudenţă în ad-
ministrarea în ambulator, mai ales la cei cu profesii care
solicită prelungit funcțiile motorii. Se evită consumul
băuturilor alcoolice, deprimarea SNC fiind aditivă.
Dozele la adult sunt de 5 - 10 mg seara la culca-
re, iar la bătrâni 2,5 - 5 mg.
Flunitrazepamul
Are proprietăţi farmacologice asemănătoare ni-
trazepamului. Se utilizează oral ca hipnotic (1 - 2
mg seara), i.m. în prenarcoză, iar i. v. pentru induce-
rea narcozei sau pentru narcoanalgezie.
Flurazepamul
Posedă efect hipnotic durabil. Reduce timpui
de inducere a somnului şi numărul de treziri în cur-
HIPNOTICELE CU STRUCTURĂ CHIMICĂ DIVERSĂ
Zolpidemul
Reprezintă un derivat imidazopiridinic, agonist
selectiv al receptorilor BZ.
Pavorizează instalarea rapidă a somnului,
creşte durata şi ameliorează calitatea sa, fără să
modifice stadiile, Dezvoltă rar toleranţă şi dependen-
ță. Se fixează la nivelul receptorului GABA - ergic,
cu stimutarea transmisiei inhibitoare GABA -ergice.
Se administrează ora! 10 mg inainte de culcare.
Dozele sunt mai mici la bătrâni, în caz de disfuncţie
hepatică şi în asociere cu cimetidina (care-i inhibă
metabolizarea).
Zolpidemul provoacă rareori: amețeli, cefa-
lee, sedare reziduală. Indicele terapeutic este mare.
Deprimarea respiratorie se poate accentua prin aso-
Prin efectul coleretic (creşte volumul şi eliminarea
săruritor biliare) este uti! în unele cazuri de colestază.
Prin inducția enzimatică creşte activitatea glucuro-
niltransferazei şi favorizează conjugarea bilirubinei, efect
util în unele ictere congenitale cronice cu bilirubină ne-
conjugată şi în icterul hemolitic al nou-născutului,
. Porfiria hepatică reprezintă o contraindicaţie
absolută.
sul nopții. Prin administrări repetate apare sedare
diurnă, cu diminuarea performanţelor psiho-moto-
rii. Efectul sedativ se menţine câteva zile după opri-
rea unui tratament de durată.
Prin metabolizare, apar metaboliți activi (deri-
vaţi dezalchi! şi dezamino), care au un t lung, de
peste 50 ore.
Ţriazolamul
Etectul hipnotic este rapid şi de scurtă dura-
tă, util în insomnii prin deficit de adormire, Nu pro-
duce sedare reziduală.
Se absoarbe repede, dar incomplet din intestin.
T,„ este scurt, de 2,9 ore. Principalul metabolit ră-
mâne activ, dar are şi el tot un t,,, de doar 2 - 3 ore.
Provoacă cefalee. Toleranţa se dezvoltă frecvent
după câteva zile de tratament şi, la înterupere, apar
tulburări de somn, cu insomnii marcate,
Dozele la adult sunt de 0,25 - 0,5 mg oral sea-
ra. Se recomandă tratament intermitent, nu zilnic, iar
durata totală a tratamentului să nu depăşească 2 - 4
săptămâni,
Temazepam
Deoarece efectul hipnotic maxim este la 2 - 3
ore de la administrarea orală, se administrează cu
câteva ore înainte de culcare.
cierea altor deprimante ale SNC sau a băuturilor
alcoolice.
În intoxicația cu zolpidem se foloseşte ca anti-
doi flumazenil.
Zopiclonă
Este un derivat de ciclopirotonă ce facilitează
transmisia inhibitoare GABA-ergică.
Crește durata somnului. Pe lângă efectul hip-
notic, zopiclona are efect sedativ, tranchilizant, am-
nestic, miorelaxant şi anticonvuisivant.
Prin metabolizare hepatică rezultă un derivat N-
ozid activ și un derivat N-metilat inactiv.
Se administrează 7,5 mg seara,
Produce frecvent gust amar, metalic. Rareori apar:
uscăciunea gurii, vomă, cefalee, somnolență, erupții
103
alergice. Uneori, la bătrâni, poate induce: iritabilitate,
agresivitate, stare confuzivă etc. La administrarea cro-
nică este posibil să gencreze dependență.
Zaieplon
Reprezintă o pirazolopirimidină, Se leagă de
receptorul BZ, şi facilitează transmisia inhibitorie
GABA-ergică.
„Zaieplonul crește viteza de instalare a som-
nului, dar are efect redus pe durata somnului sau
asupra calității sale,
Se absoarbe rapid din tubul digestiv, cu o bio-
disponibilitate de numai 30%, datorită primului pa-
saj hepatic. Se metabolizează, în principal, prin oxi-
dare microzomială, Are un t,,, de circa 1 oră.
Se administrează seara în insomnii prin deficit
de adormire. Rar apar amnezie şi diminuarea perfor-
manţelor psihomotorii în ziua următoare. Nu s-au
citat cazuri cu toleranţă şi sindrom de abstinenţă.
Se administrează cu prudenţă în insuficiența
hepatică şi la bătrâni.
Poate potenţa efectul deprimant nervos al alco-
olului etilic. Cimetidina prin inhibiţie enzimatică
creşte concentrația plasmatică a zaleplonului.
Glutetimida
Constituie un derivat de piperidionă, cu proprie-
tăți farmacologice asemănătoare barbituricelor.
Efectul hipnotic este rapid şi de scurtă dura-
tă. Are acţiune anticolinergică centrală şi periferică.
Produce inducţie enzimatică, ințeresând enzimele
microzomiale hepatice şi ALA-sintetaza.
Se administrează oral, 250 - 500 mg seara. Pro-
voacă rareori somnolență la trezire. Riscul depen-
denței este relativ mare.
Intoxicația acută se manifestă prin: deprimare
respiratorie şi mai ales circulatorie, uscăciunea gu-
rii, atonie pastrointeștinală şi vezicală, midriază mar-
cată, hipertermie.
Cloralhidratul
Hidratul tricloracetaldehidei are proprietăţi hip-
notice şi anticonvulsivante.
Latenţa efectului hipnotic este mică, creşte
durata somnului, numărul trezirilor scade, Efec-
tul anticonvulsivant este marcat.
104
În ficat se metabolizează în tricloretanol (care
este responsabil, de fapt, de efectul hipnotic) sub
acțiunea unei dehidrogenaze, Acesta se transformă
în acid tricloracetic, care se elimină prin bilă şi uri-
nă. Acidul tricloracetic este toxic şi există riscul cu-
mulării în administrări repetate.
În cursul tratamentului pot apare: somnolenţă,
gust neplăcut, erupții cutanate, acțiune iritantă locală
(greață, vomă, epigastralgii), afectare toxică hepatică
şi renală. Se pare că ar avea şi potenţial cancerigen.
Ctoralhidratul are un indice terapeutic mic şi
dezvoltă toleranţă şi dependență.
Intoxicația acută se manifestă prin: comă, de-
primare marcată a contracţiilor miocardice, aritmii
ectopice, hipotensiune arterială. Ulterior poate dez-
voita leziuni hepatice şi renale.
Se administrează în poţiuni care conţin şi julep
gumos (efect protector gastric) sau rectal în clismă
ce conține mucilag de guma arabica (efect protector
al mucoasei anorectale). Doza hipnotică este de | -2
g. Poate fi util ca anticonvuisivant.
Metipiriona
Este un derivat piperidindionic, cu proprietăți
asemănătoare barbituricelor. Efectul hipnotic este
de scurtă durată.
Triclofosui
Reprezintă esterul fosfat al tricloretanoliriui, cu
proprietăți asemănătoare cloralhidratului.
Metaqualona
Constituie un derivat chinazotonic, cu proprietăți
hipnotice, sedative şi tranchilizante. Efectul hipnotic este
de durată scurtă sau medie. Are şi acţiuni: antispastice,
antitusive, anestezice locale şi slab antihistaminice, Pro-
voacă dependenţă mai gravă decât barbituricele.
Clormetiazolul
Are proprietăți sedative, hipnotice şi anticon-
vulsivante. Se administrează la bătrâni, în sindromul
de abstinenţă al alcoolicilor şi ca anticonvulsivant.
Paraldehida
Este un polimer ciclic a! acetaldehidei, cu pro-
prietăți sedative, hipnotice şi anticonvulşivante, Se
administrează oral sau rectal.
Alte hipnotice: bromizovalul, carhromalul etc.
 NARCOTICE (ANESTEZICE GENERALE)
Narcoticele sau aneștezicele generale sunt un
grup complex de substanţe medicamentoase, cu efec-
te deprimante asupra sistemului nervos central, care
generează starea de narcoză.
Prin definiţie, narcoza reprezintă o suspendare
completă şi reversibilă a funcţiilor sistemului nervos
central; ea se exprimă prin somn narcotic din care
bolnavul nu poate fi temporar trezit, analgezie, dis-
pariţia reflectivităţii şi, în grade diferite, relaxarea
musculaturii striate.
Acţiunea narcoticelor se realizează la nivelul
axului cerebrospinal, deprimarea începând cu zone-
le din sistemul nervos central cele mai evoluate (eta-
Jul cortical) și continuând cu etajele subcorticale;
funcţiile vitale, controlate de centrii buibari sunt ul-
timele influențate. În final, apare o abolire completă
a funcțiilor SNC, care se menţine pe durata adminis-
trării narcoticului,
Narcoza se desfăşoară pe parcursul următoare-
lor perioade şi faze:
1. Perioada de inducție - se caracterizează prin
analgezie, amnezie, respiraţii neregulate, fenomene
excitatorii, generate de suprimarea unor mecanisme
inhibitoare.
Perioada de inducție poate fi subîmpărțită în
două faze:
— faza de analgezie iniţială (de beţie): se
manifestă prin diminuarea progresivă a stă-
rii de conştienţă, bolnavul rămânând prezent
în mediu, scăderea sensibilităţii dureroase,
amnezie. Percepția senzorială este păstrată.
Pe parcursul acestei faze pot apare haluci-
nații, euforie, vise. Corespunde afectării ac-
tivităţii corticale.
— faza de excitație; începe odată cu pierderea
cunoştiinței, deci cu abolirea funcţiitor corti-
cale, controlul activităţii organismului fiind
preluat de centrii subcorticali, cu efect exci-
tator. (În mod normal, aceştia sunt inhibați
de către cortex.) Pe parcursul fazei respecti-
ve apar fenomene de excitație psihomotorie,
tonus muscular crecut, respiraţie rapidă şi
neregulată, tahicardie, creşterea moderată a
tensiunii arteriale, midriază moderată.
2. Perioada de anestezie generală - se carac-
terizează prin somn narcotic (din care bolnavul nu poate
Ă temporar trezit), analgezie, abolirea percepţiilor sen-
zoriale şi, în grade diferite, relaxarea musculaturii striate
şi corespunde, d.p.d.v. fiziopatologic. deprimării des-
cendente în continuare a diferitelor structuri cerebrale.
Această perioadă prezintă, la rândul său, trei faze:
-- faza de somn narcotic superficial: se ca-
racterizează prin analgezie, tonus muscular
crescut, dispariția reflexului de clipire, di-
minuarea reflexului faringian, laringian şi
peritoneal, midriază discretă;
— faza de somn narcotic profund: în care
apare dispariţia treptată a reflexelor, relaxa-
rea musculaturii striate, scăderea frecvenței
şi creşterea amplitudinii mişcărilor respira-
torii, scăderea moderată a tensiunii arteria-
le, normalizarea diametrului pupilar;
— faza de alarmă: se exprimă prin deprimarea
marcată a respirației, ca urmare a paraliziei
musculaturii respiratorii, scăderea periculoa-
să a tensiunii arteriale şi dispariția reflexului
pupilar totomotor. Această fază corespunde
debutului afectării trunchiului cerebral.
3, Perioada toxică - în care apare abolirea re-
spirației spontane, colaps, stop cardiac, midriază
fixă şi exitus şi care se datorează deprimării, până
la anihilare a centrilor respiratori şi cardiovascu-
lari, situaţi în bulb.
Această împărțire a narcozei în perioade şi faze
este caracteristică eterului etilic şi poate fi cu greu
aplicată substanțelor narcotice moderne, care sunt
mult mai active şi la care perioadele și fazele narco-
zei se desfășoară mult mai rapid, suprapunându-se
unele cu celelalte. Dificultăţile de apreciere a faze-
lor narcozei sunt amplificate de utilizarea medica-
ției preanestezice. Aceasta este folosită pentru cal-
marea bolnavului, obținerea unei inducţii rapide şi
plăcute, scăderea dozei totale de narcotic, potenta-
rea efectului relaxant asupra musculaturii striate al
narcoticului, potențarea anageziei generate de nar-
cotic, evitarea accidentelor cardiace, apărute ca ur-
mare a stimulării simpatice, împiedicarea hipersali-
vaţiei, hipersecreţiei traheo-bronşice sau a vomei,
 MECANISME DE ACȚIUNE ALE NARCOTICELOR
Mecanismele de acţiune ale narcoticelor nu sunt
încă elucidate. Ceea ce se cunoaşte despre narcotice
este faptul că ele nu posedă un receptor specific, ac-
țiunea lor fiind de natură fizică. Profunzimea narco-
„Zei este determinată de numărul moleculelor de nar-
„._ cotic lă nivelul locului specific de acțiune, care se
"presupune a fi membrana celulară. În cazul narcoti-
celor, corelația doză-efect este de tip liniar.
Există mai multe teorii care încearcă să explice
deprimarea funcțiilor neuronale de către narcotice.
Teoria clatrării (Pauling-Miller) se referă la in-
teracțiunea apărută între moleculele de narcotic şi li-
pidele, proteinele sau moleculele de apă din structura
membranelor celulare şi intracelulare, care ar condu-
ce la modificarea fluidităţii materialului membranar,
a diametrului porilor membranari sau al aranjamentu-
lui molecular, cu blocarea funcţiei canalelor ionice.
Meyer și Overton consideră că acţiunea aneste-
zicelor generale este esenţial dependentă de coeficien-
tul de partiție (raportul dintre liposolubilitate şi hidro- : ale sistemului nervos central.
CLASIFICAREA NARCOTICELOR
(ANESTEZICELOR GENERALE)
În funcţie de calea de administrare şi de starea
fizică la temperatura camerei, anestezicele generale
se împart în:
Narcotice inhalatorii:
- lichide volatile: cloroforra, eter etilic, halo-
tan, enfluran, izofluran, metoxifluran, des-
fluran, sevofluran;
NARCOTICE INHALATORII
Narcoticele inhalatorii sunt substanţe liposolubile,
cu coeficient de partiție mare. Ele se administrează pe
cale pulmonară, cu ajutorul măştii Ruben sau al sondei
de intubaţie, conectată la un aparat care asigură un vo-
lum constant de narcotic în unitatea de timp.
Rolul narcoticelor inhalatorii a scăzut în ultima
vreme, odată cu creşterea utilizării anestezicelor in-
travenoase de tipul opioidelor sau benzodiazepinelor.
Farmacocinetica narcoticelor inhalatorii prezintă
a serie de elemente genera! valabile pentru toate sub-
stanțele utilizate la ora actuală.
Pătrunderea gazului anestezic în organism de-
pinde de concentrația gazului în aerul inspirat, de
difuziunea prin membrana alveolară, de ventilația
pulmonară, de solubilitatea în sânge şi de gradientul
de concentraţie arterio-venos.
Gradientele de concentrație pentru orice gaz
anestezic variază în ordinea: concentraţia în apara-
106
solubilitate), concluzionând că acțiunea lor este cu atât
mai puternică cu cât acest coeficient este mai mare.
O altă teorie este cea a expansiunii de membra-
nă, care ia în considerare fluctuațiile de volum de-
terminate de alternarea, sub acţiunea narcoticelor, a
-Stării de gel cu starea lichidiană a matricei fosfolipi-
dice membranare,. ceea. ce influențează starea pro-
teinelor membranare. Acest fapt conduce la modifi-
cări ale circulaţiei ionice responsabile de excitabili-
tatea neuronală.
În concluzie, se poate afirma că narcoticele sunt
substanţe lipofile, care interacționează cu părțile hi-
drofobe ale proteinelor, producând distorsiuni rever-
sibile ale membranelor celulare şi intracelulare, ceea
ce determină perturbarea sau blocarea funcţiei cana-
lelor ionice. Acest fapt produce hiperpolarizare mem-
branară (prin activarea canalelor de potasiu sau clor
sau prin blocarea influxului de sodiu), scăderea ex-
citabilității şi inhibiţia neuronilor din diferitele zone
— gazoase: protoxidul de azot, ciclopropan.
Narcotice intravenoase:
— barbiturice: pentotal sodic, hexobarbital;
— cu structură diversă; ketamina, etomida-
tul, propofolut.
tul de anestezie > concentraţia în aerul inspirat >
concentrația în aerul alveolar > concentraţia gazului
în sângele arterial > concentraţia cerebrală,
inducția anestezică apare atunci când este atin-
să presiunea parțială anesteziantă la nivel cerebral.
Creierul trebuie considerat ca fiind ținta finală a an-
estezicului administrat, iar menţinerea constantă şi
la un nivel optim a presiunii parțiale a anestezicului
la nivelul creierului (strict dependentă de concentra-
ţia anestezicului în aerul alveolar) reprezintă princi-
palul scop al unei anestezii.
Concentrația alveolară minimă (minim alveolar
concentration=MAC) reprezintă cea mai redusă concen-
trație a anestezicului din aerul alveolar, în echilibru cu
cea din creier, care permite un nivel al anesteziei la care
incizia chirurgicală nu este urmată de răspuns motor la
50% din pacienţi. Prin valoarea concentrației alveolare
minime se exprimă potența anestezicelor inhalatorii.
 A Coeficient de
Naeaţie Sânge/gaz
Protoxid de azoi 0,47
Halotan 2,3
Enfturan 1,3t
izofluran 1.4
Sevofluran 0,6
“ Desfluran 0,42
* Metoxifluran 12
Coeficienţii de partiție ai narcoticelor inhalatorii la 37*C şi eficacitatea ior
(CAM = concentraţie alveolară minimă)
EFECTELE NARCOTICELOR INHALATORII
ASUPRA DIFERITELOR APARATE ŞI SISTEME
SNC
Narcoticele inhalatorii determină creşteri varia-
bite ale fluxului sanguin cerebral, ca urmare a vaso-
dilataţiei cerebrale pe care o provoacă. Acest efect
nu are aceeaşi intensitate pentru toate anestezicele
inhalatorii şi este autolimitat în timp. Astfel, fluxul
sanguin cerebral se normalizează după două ore de
administrare a hatotanului.
Anestezicele generale volatile au tendința de a
scădea necesitățile metabolice de oxigen la nivel ce-
rebral, cea:mai accentuată reducere observându-se
la izofluran şi desfluran. În plus, în cazul izofluranu-
lui se constată un efect protector mai puternic faţă
de ischemia cerebrală, comparativ cu halotanul,
Creşterea fluxului sanguin cerebrai, ca urmare
a acțiunii anestezicelor inhalatorii, se însoţeşte de
creșterea atât a volumului sanguin cerebral, cât şi a
presiunii intracraniene. De asemenea, ele pot altera
temporar mecanismele care controlează producerea
și drenajul lichidului cefalo-rahidian.
În prezenta unei hipocapnii moderate, izoflura-
nul se pare că determină creşteri mai puţin pericu-
loase ale presiunii intracraniene, comparativ cu en-
fluranul sau cu halotanul.
Enfluranul este singurul anestezic inhalator
care posedă capacitatea de a genera electroence-
falogratic complexe vârf-undă. fapt accentuat de
hipocapnie,
Anestezicele inhalatorii determină reducerea
amplitudinii și creșterea timpului de latenţă a poten-
țialelor evocate, înregistrate la nivelul componente-
lor somatosenzoriale corticale.
Aparatul respirator,
Anestezicele inhalatorii provoacă scăderea de-
pendentă de doză a vențilației pulmonare, cu creşte-
rea PaCO,. Scăderile volumului curent sunt doar
parțial compensate prin creșterea frecvenţei respira-
țiilor. astfe! că ventilaţia alveolară este redusă.
Anestezicele volatile au acţiune deprimantă asu-
pra funcției musculaturii cu rol în mişcările respira-
partiție -
Croieuisân - Grăsime/Sânge CAM (6)
Ii 2,3 194
2-9 60 0,77
1,4 36 if
2,6 46 1,15
1,7 475 1,71
1,3 272 6
2 po „7-35 0.16
torii; în cursul unei anestezii profunde, la fiecare
mişcare inspiratorie apare o deprimare a spaţiilor
intercostale şi o bombare a abdomenului.
Administrarea anestezicelor inhalatorii deprimă,
dependent de doza administrată, mecanismele de
control ale ventilației. Astfel, chiar concentrațiile
subanestezice, de 0,1 MAC, provoacă o scădere a
ventilației pulmonare suficientă pentru a constata
apariția hipoxemiei. Asistarea respirației, făcută în
scopul înlăturării hipoxemiei, poate determina supri-
marea respiraţiilor spontane, dacă determină o scă-
dere a PaCO, cu mai mult de 5 mm Hg.
Majoritatea anestezicelor inhalatorii provoacă
scăderea rezistenței în căile respiratorii, ca urmare a
creşterii calibrului acestora prin bronhodilataţie. Din-
tre ele, halotanul pare a avea cel mai mai pronunțat
efect bronhodilatator şi, de aceea, este preferat în
cursul anesteziei generale la bolnavii cu astm.
Anestezicele volatile se pare că nu influenţează
raportul ventiiaţie/perfuzie la nivelul alveoletor pul-
monare, îndepărtându-se astfel riscul de apariţie a
vasoconstricției pulmonare hipoxice.
Sistemul cardiovascular.
Anestezicele volatile determină scăderea presi-
unii arteriale, dependentă de doză şi de substanța
administrată. Diminuarea tensiunii arteriale este re-
zultatul scăderii debitului cardiac (halotan, enfluran)
sau al vasodilataţiei periferice (izotluran),
Protoxidul de azot provoacă o reacție simpato-
mimetică moderată, manifestată prin creșterea rezis-
tențelor vasculare sistemice şi pulmonare şi previne
scăderea tensiunii arteriale, determinată de aneştezi-
cele volatile (efect benefic în cazul asocierii). Admi-
nisirarea asociată a protoxidului de azot şi a analge-
ticelor opioide poate conduce la scăderea presiunii
arteriale şi a debitului cardiac,
Debitul cardiac şi contractilitatea miocardică
(inotropismul) sunt deprimate moderat, acest efect
fiind accentuat de administrarea asociată a blocante-
lor canalelor de calciu sau a blocantelor receptorilor
107
beta-adrenergici. Distribuţia debitului cardiac la ni-
velui diverselor organe suferă modificări, astfel, se
constată creşterea fluxului sanguin cerebral (halo-
tan), a irigaţiei muşchilor scheletici (izofluran) şi a
pielii, în timp ce fluxul sanguin renal, gastrointesti-
nal şi hepatic scad. | a
Funcţia cronotropă este moderat influențată, de an-
estezicele volatile, ca urmare a efectului depresor direct
asupra nodulului sino-atriai. În cazul izofluranului, se
constată o creştere a ftecvenței cardiace, probabil datori-
tă reacției baroreceptorilor faţă de scăderea presiunii ar-
teriale. Dimpotrivă, în cursul anesteziei generale cu ha-
lotan nu se constată decât o modificare minimă a frec-
venţei cardiace la scăderea presiunii arteriale, datorată
probabi! afecțării activităţii baroreceptorilor,
Halotanul posedă cele mai accentuate proprietăți
proaritmogene, ca urmare a capacităţii sale de a creş-
te concentraţia plasmatică de adrenalină. Enfluranul
şi mai ales izofluranul provoacă mai rar aritmii.
Circulaţia coronariană poate fi influenţată de
administrarea anestezicelor volatile, ca urmare a
perturbării raportului dintre fluxul sanguin coronari-
an şi necesitățile de oxigen ale miocardului. Astfel,
izofluranul produce, în condiţii de reducere a presi-
REPREZENTANȚI
Eterul etilic
Eterul etilic este un lichid volatil incolor, infla-
mabil, explozibil, cu miros caracteristic.
Inducţia şi revenirea din narcoza cu eter etilic
sunt lente şi neplăcute.
Eterul etilic determină analgezie intensă. Hip-
noza Şi relaxarea musculaturii striate sunt bune, ceea
ce permite reducerea dozelor blocantului neuro-mus-
cular administrat asociat.
Funcţia renală şi cea hepatică sunţ puţin afecta-
te de narcoza cu eter, deoarece substanţa se elimină
în procent de peste 90% pe cale pulmonară, restul
eliminându-se renal şi prin piele.
Eterul etilic poate determina hiperglicemie şi
acidoză metabolică, prin acumulare de iactat şi piru-
vai.
La ora actuală, eterul etilic este puţin utilizat,
deoarece provoacă bronhospasm, laringospasm, grea-
ță, vomă, creşterea presiunii lichidului cefalo-rahi-
dian; deasemeni, apare frecvent stimulare simpatoa-
drenergică, cu suprasolicitarea cordului,
Efectele adverse ale eterului etilic impun aso-
cierea de atropină (pentru combaterea efectelor di-
gestive si diminuarea riscului de atelectazie posto-
peratorie, ca urmare a hipersecreţiei traheo-bronşi-
ce) şi de hipnotice barbiturice cu durată de acţiune
scurtă, cum este îhiopentalui, pentru scurtarea tina-
pului necesar inducției anestezice.
108
unii de perfuzie coronariană, vasodilataţia arteriole-
lor care irigă miocardul, putând să apară fenomenul
de „furt sanguin” în zonele în care există stenoze ar-
teriale de natură aterosclerotică. În acest fel, creşte
riscul de instaiare a infarctului miocardic, deoarece,
coronarele stenozate sunt rigide, ca urmare a exis-
tenţei plăcilor de aterom, fapt ce conduce la devie-
rea sângelui: prin coronarele neafectate.
“Aparatul reno-urinar.
Toate anestezicele volatile determină scăderea
fluxului sanguin, a ratei de filtrare glomerulară şi
diurezei.
Musculatura striată.
La acest nivel, anestezicele volatile au proprie-
tăți relaxante neuro-musculare şi potențează efectul
curarizantelor antidepolarizante, în ordinea: izoflu-
ran > enfluran > halotan > protoxid de azot.
Musculatura netedă uterină.
Anestezicele volatile provoacă relaxarea mus-
cuiaturii uterine, fapt ce favorizează pierderile san-
guine în intervenţiile chirurgicale ginecologice. De
asemenea, ele străbat bariera feto-placentară, putând
avea efecte deprimante cardio-respiratorii asupra
fătului sau nou-născutului.
Halotanul
Halotanul este o hidrocarbură halogenată, cu as-
pect de lichid incolor, neinflamabilă, ncexplozibilă, lip-
sită de efecţele iritante respiratorii ale eterului etilic.
Din punct de vedere al potenței anestezice, este
un narcotic cu potenţă medie (concentraţia alveolară
minimă =0,75%),
Inducţia şi revenirea din narcoza cu halotan sunt
rapide şi plăcute.
Analgezia şi relaxarea musculaturii striate sunt
slabe, iar reflexele viscerale sunt în mare parte con-
servate. Pentru creşterea confortului anestezic, este
necesară asocierea de analgetice majore, blocante
neuro-musculare antidepolarizante şi atropină (pen-
tru îndepărtarea riscului de deprimare cardiacă, in-
dusă prin mecanism vagal), ca şi infiltrarea mezou-
rilor cu anestezice locale de tipul procainei sau xili-
nei (pentru suprimarea reflexelor peritoneale).
La nivel respirator, halotanul determină depri-
marea moderată a respirației, prin scăderea sensibi-
lităţii centrului respirator la variațiile PaCO, (nece-
sită asistarea respirației sau chiar ventilație mecani-
că), are slab efect bronhodilatator şi nu irită arborele
traheo-bronşic. După cum s-a afirmat anterior, halo-
tanul poate fi folosit cu succes în narcoza la bolnavii
cu astm bronşic asociat.
La nivel cardio-vascular, halotanul provoacă o
deprimare moderată, cu scăderea contractilității, a
debitului cardiac şi frecvenţei cardiace. Riscul de apa-
riție a aritmiilor ectopice este destul de mare, deoare-
ce halotanul creşte nivelul plasmatic al catecolamine-
lor şi sensibilizează miocardu! la acțiunea acestora.
Halotanul determină scăderea diurezei şi acu-
mularea ionilor de sodiu, ca urmare a scăderii filtră- Frecvența cardiacă se măreşte, datorită intervenţiei
rii glomerulare şi creşterii secreției de hormon asiti- baroreceptorilor
diuretic. Din acest motiv, este uneori necesară admi- . presiunii arteriale. Izofluranul nu sensibilizează mio-
nistrarea postoperatorie de furosemid.
Deoarece suprimă contractilitatea miometrului şi
există risc crescut de sângerare abundentă intra- şi posto-
peratorie, este contraindicat în operaţiile cezariene.
La nivel hepatic, halotanul determină rar
(1/10.000-1/35.000 cazuri) hepatită halotanică, ma-
nifestată prin icter intens, necroză hepatică, febră,
greață, vomă şi deces în 30-60% din cazuri. Meca-
nismul de apariţie al acestei suferințe hepatice nu
este încă elucidat, dar se presupune intervenția unui
mecanism imuno-alergic, de sensibilizare a hepato-
citelor la acțiunea halotanului. Datorită acestui fapt,
se recomandă ca repetarea narcozei cu halotan să fie
pe cât posibil evitată,
Hipertermia malignă reprezintă deasemeni o
reacție adversă toarte rară şi se manitestă prin creş-
terea marcată a temperaturii corporale şi prin rigidi-
tatea musculaturii striate. Mecanismul acestei reac-
ţii adverse este deasemeni necunoscut, bănuindu-se
a fi vorba de o legare anormală a ionilor de calciu la
nivel muscular,
Enfluranul
Enfluranul este un eter halogenat, neinflamabil,
neexpozibil, cu potenţă anestezică mai mică decât
cea a halotanului (concentrația alveolară minimă
=1,68%) şi proprietăţi asemănătoare.
Comparativ cu halotanul, revenirea din narcoză
este mai rapidă şi determină o mai bună relaxare a
musculaturii striate. Analgezia provocată de enflu-
ran este bună.
Narcoza cu enfluran necesită asistarea respirației,
deoarece efectul deprimant asupra centrului respirator
este mai marcat, comparativ cu cel al halotanului.
La nivel cardio-vascular, acţiunea deprimantă a
enfluranului este mai redusă, iar riscul de aritmii este
mult mai scăzut, faţă de halotan, deoarece nu sensi-
bilizează miocardut la catecolamine.
Enfluranul nu determină reacții toxice hepatice
şi renale,
Yzofluranul
izofluranul este un izomer ai enfluranului, cu
proprietăți asemănătoare. Are o potenţă anestezică
medie (concentraţia alveolară minimă =1,15%).
Relaxarea musculară produsă de izofluran este
bună, | este modificat, chiar la concentraţii mari de desfluran.
Izotluranul creşte debitul sanguin cerebrai, pre-
siunea lichidului cefalo-rahidian și tensiunea intra-
craniană, fiind din acest motiv contraindicat în neu-
rochirurgie.
La nivel cardiovascular, deprimarea miocardi-
că este minoră; totuşi, presiunea arterială scade pro-
gresiv, ca urmare a vasodilataţiei dependentă de doză.
la stimulul reprezentat de scăderea
cardul la catecolamine. Datorită acestor proprietăți,
izofluranul se indică la pacienţi cu afecţiuni cardio-
vasculare sau la cei aflaţi în tratament cu calciu-blo-
cante sau beta-blocante,
Toxicitatea hepatică şi renală a izofluranului sunt
reduse.
Metoxifluranul
Metoxifturanul este un eter halogenat cu poten-
ță anestezică foarte mare (concentraţia alveolară
minimă >0,16%).
Revenirea din narcoza cu metoxifluran este lentă,
deoarece această substanță este foarte liposolubilă.
Analgezia şi relaxarea musculaturii striate sunt
bune.
Metoxifluranul nu relaxează semnificativ rnio-
metrul şi nu inhibă contractilitatea acestuia, putând
fi folosit în operaţiile cezariene sau intervenţiile chi-
rurgicale din cursul sarcinii.
Deprimarea miocardică este moderată şi se ma-
nifestă prin scăderea contractilității şi a debitului
cardiac, bradicardie şi hipotensiune arteriată depen-
dentă de doză.
Metoxifluranul sensibilizează puţin miocardul
la catecolamine.
Toxicitatea caracteristică a metoxifluranului este
reprezentată de nefrita metoxifluranică, apărută ca
urmare a eliminării pe cale renală a fluorului anor-
ganic, rezultat în urma metabolizării hepatice a sub-
stanței. Din acest motiv, metoxifluranul se adminis-
trează cu prudenţă la bolnavii cu suferinţă renală.
Desfluranul
Desiluranul este un substituent fiuorinat al izo-
fluranului, care se prezintă ca un lichid volatil, nei-
flamabil, necoroziv pentru metale.
Solubilitatea în sânge a desfluranului este redu-
să, fapt care determină o potență mai mică (concen-
traţia alveolară minimă = 6).
Desfluranul asigură narcoză care poate fi con-
trolată precis, permiţând inducția şi revenirea rapidă
(la aproximativ $ minute după suprimarea adminis-
trării) din starea de narcoză.
La nivel cardio-cireulator, desfiuranul determină
scăderea gradată a presiunii sanguine, ca urmare a scă-
derii rezistenței vasculare sistemice. Debitul cardiac nu
Frecvența cardiacă tinde să crească, mai ales
în cursul inducției anestezice şi se poate însoţi de o
109
creştere tranzitorie a presiunii arteriale, ca urmare
a creşterii concentraţiei plasmatice a catecolami-
nelor endogene.
Desfluranul asigurară fhuxu! sanguin miocardic,
renal, spanhnic şi cerebral, în timp ce fluxul sanguin
hepatic este diminuat,
Spre deosebire de izofluran, desfluranul nu deter-
mină fenomen de „furt” coronarian (că urmare a dilată-
rii coronarelor neafectate de procesul de ateroscleroză
ŞI a devierii sângelui din zonele ischemice către terito-
riile indemne) din acest motiv, este îndepărtat riscul de
precipitarea apariţiei infarctului miocardic.
Deprimarea respiratorie produsă de către des-
fluran este accentuată, fiind necesară asistarea aces-
teia, La concentraţii ale desfluranului mai rari de
6% poate să apară laringospasr, iritaţie traheo-bron-
şică, tuse sau chiar suprimarea respirației spontane.
În cursul anesteziei cu desfluran, se constată,
de aemenea, o creştere a tensiunii intracraniene.
La nivelul musculaturii striate, desfluranul provoa-
că efect relaxant, permițând intubaţia oro-traheală şi po-
tențează acţiunea curarizantelor antidepolarizante.
Desfluranul este puţin metabolizat (doar 0,02%
este transformat în trifluoroacetat), fiind eliminat
practic nemodificat pe cale pulmonară şi renală,
Sevofluranul
Sevofluranul este un lichid volatil neinflama-
bil, neiritant, cu concentrația alveolară minimă ega-
lă cu 2.
Inducţia şi revenirea din narcoza cu sevofluran
sunt rapide, datorită solubilităţii reduse a gazului în-
halat în sânge şi țesuturi, analgezia este bună, iar re-
laxarea musculară permite intubația oro-traheală, fără
asociere de blocante neuro-musculare (la concentra-
ţia alveolară minimă=2),
Spre deosebire de desfluran, sevofluranul este
metabolizat hepatic în procent de aproximativ 3%
(se formează hexametil izopropanol), cu eliminare
NARCOTICELE INTRAVENOASE
În cadrul acestei categorii de narcotice intră un
număr mare de substanţe aparținând mai multor clase
medicamentoase (barbiturice cu durată de acţiune ul-
trascurtă, butirofenone, ketamina, etomidat, propofol),
BARBITURICE CU DURATĂ DE ACȚIUNE
ULTRASCURTA (TIOBARBITURICE)
Din acest grup, cele mai utilizate în cursul anes-
teziei generale sunt pentotalul sodic (Thiopental) şi
metohexitalul sodic (Brevital sodium).
Tiobarbituricele determină o anestezie de scurtă
durată (20-30 minute), fiind indicate în inducția anes-
tezică, în intervenţii chirurgicale de scurtă durată, care
110
de fluor anorganic pe cale renală. Cu toate acestea,
nu se constată apariția afectării renale caracteristice
metoxitluranului.
Protoxidul de azot
Protoxidul de azot este un gaz incolor, inodor,
neinflamabil şi neexplozibil. cu potență anestezică
mică (concentraţia alveolară minimă =105%4), dato-
rită solubilității reduse în sânge. Traversând mem-
brana alveolo-capilară, protoxidul de azot este di-
zo!wvat în plasmă, nu se combină cu hemoglobina şi
se elimină pulmonar, având flux şi reflux rapid.
Inducţia şi revenirea din narcoză sunt rapide şi
plăcute, analgezia provocată de protoxidul de azot
este bună, în schimb reflectivitatea este în mare mă-
sură păstrată, iar relaxarea musculară este minimă.
Cu cât concentraţia protoxidului de azot este mai
mare, cu atât inducția este mai rapidă.
La nivel cerebral, protoxidu! de azot determină
creșterea presiunii şi a volumului cerebral (trebuie
evitat în intervenţiile neurochirurgicale).
Efectele cardiocirculatorii şi respiratorii induse
de protoxidul de azot sunt minime, el asigurând o
bună stabilitate hemodinamică şi permiţând respira-
ţia spontană,
Indicațiile protoxidului de azot vizează supli-
mentarea anesteziei induse cu alte narcotice inhaia-
torii, cum ar fi halotanul, izofluranul sau enfluranul,
pentru a scădea concentrațiile acestora din urmă,
evitându-se astfel deprimarea cardio-circulatorie.
Ciclopropanul
Ciclopropanul este un gaz anestezic explozibil,
puţin folosit la ora actuală.
Substanţa prezintă risc mare de generare a arit-
miilor şi de suprasolicitare a corduiui, datorită fap-
tului că determină stimulare simpato-adrenergică. La
aceste inconveniente se adaupă frecvenţa mare a
vomei şi, uneori, a hipotensiunii arteriale, în perioa-
da postoperatorie.
care sunt utilizate pentru a obţine una sau mai multe
cerinţe ale anesteziei generale: analgezie, hipnoză, re-
laxare musculară sau absenţa reflexelor viscerale.
nu necesită relaxare musculară și în cadrul tehnicii de
anestezie echilibrată (complexă), în care se asociază
anticolinergice, blocante neuromusculare, analgetice
optoide, neuroleptice şi anestezice inhalatorii.
După administrarea intravenoasă a acestor sub-
stanțe, pierderea stării de conştiență apare după 20-30
de secunde, inducția şi revenirea din narcoză fiind
plăcute, relaxarea musculară este slabă, iar respira-
ţia este deprimată (prin scăderea sensibilităţii cen-
trului respirator la variațiile CO, și la hipoxie). Volu-
mul curent este redus și, cu toată creşterea uşoară a
frecvenţei respiratorii, se constată o scădere a mi-
nut-volumului respirator,
La doze terapeutice, tiobarbituricele produc doar
o scădere tranzitorie a tensiunii arteriale şi a debitu-
lui cardiac, cu revenire la normal, la scurt timp după
administrarea intravenoașă.
Fluxul sanguin cerebral şi rata metabolică de
utilizare a oxigenului la nivel neuronal sunt reduse
de tiobarbiturice (uttie în caz de convulsii); se con-
stată, de asemenea, scăderea marcată a presiunii în-
tracraniene. Înregistrarea EEG arată o scădere a ac-
tivității electrice neuronale.
La nivel renal şi hepatic, deprimarea funcţiona-
lă este tranzitorie şi de importanţă minoră.
În condiţii de graviditate, tiobarbituricele pro-
duc relaxare uterină modestă, însă traversează ba-
riera feto-placentară şi pot provoca depresie cardio-
-respiratorie la nou-născut.
Pentotalul sodice (Thiopentalul)
Pentotalul sodic se administrează intravenos
lent (în 10-20 secunde), în doză de 100-200mg (chiar
500mg la persoanele cu masă musculară bine dez.
voltată). Administrarea prea rapidă poate fi însoţită
KETAMINA
Ketamina provoacă un efect deprimant particu-
lar asupra sistemului nervos central, cunoscut sub de-
numirea de „anestezie disociativă” şi manifestat prin
sedare, amnezie, analgezie marcată și perturbarea per-
cepţiilor vizuale şi auditive. Aceste efecte apar la 15-30
de secunde după administrarea intravenoasă.
Mecanismul de acţiune ai ketaminei este insu-
ficient cunoscut. Se consideră că ea interacționează
în manieră antagonisiă la nivelul receptorilor mus-
carinici din sistemul nervos central, ca agonist al re-
ceptarilor pentru opioide (analgezia este determina-
tă de interacţiunea cu receptorii „i, iar disforia, de
interacțiunea cu receptorii o) şi ca antagonist al re-
ceptorilor NMDA (N-metil—aspartat), care suni sti-
mulaţi de aminoacizii cu rol excitator la nivelul sis-
temului nervos central (plutamat, aspartat).
la nivel cardiovascular, ketamina determină
tahicardie, creşterea debitului cardiac şi a tensiunii
arteriale, ca urmare a stimulării simpatice centrale,
cu eliberare de catecolamine în circulaţie.
Respirația nu este influenţată de administrarea
intravenoasă a ketaminei, iar reflexul de tuse şi bron-
de apnee și hipotensiune, iar administrarea prea len-
tă, de fenomene excitatorii.
Revenirea din narcoza cu pentota! sodic se rea-
lizează rapid (20-30 minute) şi este plăcută. Ea se
datorează unei redistribuiri a barbituricului din sis-
terul nervos central în țesuturile mai slab vasculari-
zate (ţesut adipos, muscular), cu scăderea concen=
trației acestuia în creier.
Thiopentalul se contraindică în caz de alergie la
barbiturice, în astm (poate provoca bronhospasm) şi
în porfirie (poate determina demietinizarea accele-
rată a nervilor periferici şi cranieni, provocând dure-
re, slăbiciune musculară şi paralizii diverse).
Contraindicaţiile relative vizează hipotensiu-
nea arterială, stările de şoc (în special cel hemora-
gic, cu anemie acută severă), mixedemul, insufi-
cienţa corticosuprarenaliană cronică şi insuficienţa
cardiacă severă.
Administrarea paravenoasă a thiopentalului poa-
te provoca durere sau necroză tisulară,
Metoxitalul sodic
Metohexitalul sodic prezintă ca avantaje reve-
nirea mai rapidă a stării de conştiență (5-10 minute)
şi o potenţă mai mare, comparativ cu thiopentalui.
Se administrează în doză de 50-120mg, intra-
venos.
Metohexitalul sodic prezintă risc mai mare de apa-
riție a laringospasmului şi tusei în timpul inducției.
hospasmul sunt abolite; rezistenţa vasculară pulmo-
nară nu este moditicată, ca şi vasoconstricția hipoxi-
că pulmonară.
Ketamina determină creşterea fluxului sanguin
cerebral şi a tensiunii intracraniene.
Ketam ina este indicată în intervenții chirurgi-
cale de scurtă durată, care nu necesită relaxare mus-
culară (tonusul muscular este crescut de acest medi-
cament), în inducerea anesteziei la bolnavi hipovo-
lemici sau hipotensivi şi la perosanele cu astm bron-
şic (pentru că împiedică bronhospasmul şi produce
bronhodilataţie uşoară).
Dozele uzuale sunt de 1-4,5 mg/ks corp, intra-
venos şi 6,5-13 mg, intramuscular,
Principalele efecte adverse sunt reprezentate
de tulburările psihice postoperatorii, care se mani-
festă sub forma stărilor delirante, onirice, a confu-
zici, kalucinaţiilor, tulburărilor de comportament
etc. Ele durează câteva ore şi sunt favorizate de sti-
mularea auditivă sau vizuală, care vor irebui evita-
te postoperator.
PROPOFOLUL
Propofolul este un anestezic intravenos cu po-
tență marcată, care determină extrem de rapid somn
narcotic (la fel ca barbituricele), de scurtă durată.
Timpul de înjumătățire al propofolului este de
2-3 ore, el fiind metabolizat în mare proporţie hepa-
tic şi eliminat renal. Aproximativ 0,1% se elimină
nemodificat prin urină.
La nivel cardiovascular, propofolul determină
prăbuşirea tensiunii arteriale, ca urmare a scăderii
marcate a rezistenței vasculare periferice, fiind con-
traindicat la pacienţii cu valori tenstonale mici.
Riscul aritmiitor cardiace şi deprimării contracti-
lității miocardice este redus.
Propofolul determină reducerea fluxului sanguin
cerebral, a metabolismului cerebral! şi a presiunii in-
tracraniene, fiind indicat în intervenţiile neuro-chi-
rurgicale.
112
Propofolul determină depresie respiratorie im-
portantă, cu apnee în aproximativ 30 de secunde
de ia administrarea intravenoasă. Se constată, de
asemenea, reducerea volumului curent, minut-vo-
lumului respirator şi capacității reziduale funcţio-
nale, motive pentru care este obligatorie asistarea
respirației. Si Ra
Propofolul se indică în inducția anestezică şi în
menţinerea anesteziei, în doză de 1-2 mg/kg corp,
administrată intravenos. Aceleaşi doze, administrate
în perfuzie, se recomandă pentru realizarea sedării
postanestezice.
Efectele adverse ale propofolului sunt: hipoten-
siunea arterială, greața, voma, cefaleea, şi mai rar
mişcările involuntare şi convulsiile (cele din urmă,
mai ales în inducția rapidă cu propofol).
 TRANCHILIZANTE MINORE (ANXIOLITICE)
Tranchilizantele minore sunt medicamente psi-
hotrope, din clasa psiholepticetor, care diminuează
sau anulează starea de anxietate. Efectele sedativ
şi tranchilizani minor (din limba franceză > a lH-
nişti) sunt greu de delimitat, depinzând de doză şi,
de obicei, se intrică.
Cuvântul anxietate derivă dela latinescul anxie-
tas = nelinişte. Anxietatea este o stare emoţională
MECANISMUL EFECTULUI ANXIOLITIC
Benzodiazepinele modulează alosteric acţiu-
nea GABA, Ele potențează inhibiţia postsinaptică
GABA-ergică, prin acţiune agonistă pe situsurile
activatoare ale complexului receptor postsinaptic
GABA, - canal de clor, cu creşterea frecvenţei de
deschidere a canalului. Se produce hiperpolarizarea
membranei postsinaptice şi inhibiţie.
Azapironele (buspirona, gepirona) inhibă
transmisia serotoninergică, prin mecanism agonist
pe autoreceptorii serotoninergici 5-HT , presinaptici.
Efectul anxiolitice mai poate surveni prin:
— reducerea excitabilității unor neuroni, ca
urmare a:
CLASIFICAREA TRANCHILIZANTELOR MINORE
După structura chimică, împart în:
— benzodiazepine
— 1,4 benzodiazepine: diazepam, medaze-
pam, clordiazepoxid, bromazepam, fluraze-
pam, oxazepam, lorazepam, alprazolam, tria-
zolam, oxazolam, ketazolam,
— 1,5-benzodiazepine: clobazam, triflubazam,
BENZODIAZEPINE
EFECTE FARMACODINAMICE
Benzodiazepinele generează:
— diminuarea anxietăţii (acțiune anxiolitică);
— reducerea stării de tensiune psihică;
— calmarea excitabilităţii psihomotorii - efect
sedativ, care poate contribui la acțiunea
tranchilizantă, dar care apare adesea ca
efeci advers,
— temperarea reacţiilor emoționale;
umană, foarte apropiată de starea de frică sau de tem . . :*
siune psihică. Această stare afectivă patologică se. -"
caracterizează prin neliniște psihomotorie, teamă ne-
desluşită, teamă legată de o presupusă posibilitate a
unui pericol sau insucces iminent. Se însoţeşte de
numeroase reacții vegetative.
inhibiţiei captării adenozinei,
- inhibiţiei curenților de Ca? independenţi de
GABA,
— inhibiţiei eliberării neurotransmiţătorilor
dependenţi de Ca” şi blocarea canalelor Na*
sensibile la tetrodotoxină;
— mecanism simpatolitic central, de tip:
— beta-adrenolitic (propranolo!) sau
— agonist presinaptic alfa -adrenergic (cloni-
dina).
— 23-benzodiazepine: tofisopam;
— propandioli dicarbamaţi: meprobamat,
carizoprodot;
difenilmetani: hidroxizina, benactizina, aza-
ciclonol;
— dibenzooctadiene: benzoctamina;
— azaspirodecandione: buspirona, gepirona,
- echilibrarea comportamentului afectiv;
— prin acțiunea anxiolitică sunt diminuate şi
simptomele însoțitoare ale anxietăţii: insom-
nia, palpitaţiile, tulburările digestive funcţi-
onale (senzaţia de „nod în gât“, colon irita-
bil), tulburările respiratorii (senzaţia de pre-
siune toracică) etc;
113
 — nu sunt influențate facultățile intelectuale şi
funcţiile senzoriale;
— patenţarea acţiunea altor deprimante ale
SNC (anestezice generale, hipnotice, anti-
convulsivante, analgezice),
Alte acțiuni ale anxioliticelor benzodiazepi-
nice
— miorelaxantă - diminuă reflexele polisinap-
tice, cu relaxarea musculaturii striate spas-
tice (diazepam, meprobamat);
— anticonvulsivantă (diazepam, clonazepam);
— hipnoinductoare, în insomnii psihogene (ne-
vrotice) (nitrazepam, flunitrazepam, triazo-
lam);
— în doze mari provoacă anestezie generală
superficială - midazolamul, diazepamul, lo-
razepamul sunt folosite pentru inducția şi
facilitarea anesteziei generale;
— circulaţia nu este obişnuit afectată, efectele
cardiovasculare sunt minore, dozele toxice
micşorează contractilitatea miocardului şi
scad tonusul vascular;
— respiraţia este puţin influenţată la dozele
tranchilizant - hipnotice;
— diazepamul i.v. deprimă uşor respirația, pre-
siunea sanguină, activitatea contractilă a
ventricului stâng.
Efecte adverse
Benzodiazepinele pot induce:
— sedare, somnolență, amnezie,
— tulburări de coordonare motorie prin dimi-
nuarea reflexelor polisinaptice, periculoase
la vârstnici;
— slăbiciune, ataxie, cefalee, vertij, greață,
vomă, diaree, mai rar creştere în greutate,
— uneori reacții paradoxale mai ales la bătrâni:
anxietate, iritabilitate, ostilitate, agitație mo-
torie (chiar convulsii), stări confuzionale;
— dezavantajele principale ale folosirii benzo-
diazepinelor includ tendinţa de a dezvolta
FARMACOCINETICĂ
Benzodiazepinele se absorb bine din intestin:
— diazepamul, medazepamul, triazolamul
etc. se absorb rapid, iar efectul se instalea-
ză repede;
— clordiazepoxidul şi prazepamul se absorb
lent, efectui instalându-se încet;
— alprazolamul, halazepamul, lorazepamu)
au timpi de absorbție intermediari între cele
două grupe;
— clorazepatul este decarboxilat în stomac și
se absoarbe rapid ca nordazepam (N-desme-
tildiazepam);
114
dependenţă psihotogică, formarea de meta-
boliţi activi, efecte amnestice, costul ridicat.
— folosirea repetată a benzodiazepinelor poa-
te determina dezvoltarea toleranţei, depen-
denţei psihologice şi fiziologice, care pot fi
încrucişate. Sindromul de abstinenţă se
instalează la 2 - 3 zile de la întreruperea ad-
ministrării în cazul compuşilor cu 1, scurt
(oxazepam, triazolam) şi la 1 - 3 săptămâni
la cei cu t,,; lung (diazepam, nitrazepam).
Simptomele sindromului de întrerupere
constau în: anxietate, atacuri de panică, agi-
tație, tulburări de somn, iritabilitate, depre-
sie, depersonalizare, cefalee, tremor, tresă-
riri musculare, mialgii, sudorație, diaree,
chiar confuzie, delir, convulsii. C“teva simp-
tome sunt caracțeristice bolii tratate şi cre-
ează dificultăţi de diagnostic. La unii utili-
zatori cronici se poate dezvolta un sindrom
postîntrerupere, care poate dura luni şi
chiar ani. Riscul dependenţei obligă la evi-
tarea administrării prelungite a benzodiaze-
pinelor. Actualmente există riscul folosirii
combinate a benzodiazepinelor cu opiacee
de către drogaţi sau chiar al folosirii unor
benzodiazepine în doze foarte mari ca dro-
guri (risc de abuz);
— diazepamul poate determina efecte terato-
gene dacă se administrează în primul trimes-
tru de sarcină.
Intoxicația acută cu benzodiazepine administra-
te oral, survine rareori. Deprimarea nervos - centrală
este moderată. Bolnavul vorbeşte cu greutate, prezin-
tă ataxie, stupoare, uneori este în stare de comă vigilă.
Flumazeniiul - structură imidazobenzodiazepi-
nică, antagonist competitiv al benzodiazepinelor, este
folosit ca antidot în intoxicația acută cu benzodiaze-
pine. În intoxicația acută, flumazenilul se injectează
i.v. La persoane cu dependenţă declanşează fenome-
ne de abstinență.
Majoritatea benzodiazepinelor se absorb rapid
sublingual iar absorbția rectată este foarte bună la
copii mici, la administrarea în soluție (din fiolă),
Lua injectarea i.m., absorbția este lentă şi inega-
lă. Înjectarea i.v. realizează concentraţii plasmatice
mari (utile în scop anestezic).
Multe benzodiazepine se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice (65 - 99%). Volumul de dis-
tribuție este mare. Difuzează bine în creier, trec prin
bariera placentară şi în lapte. Gradul de liposolubiii-
tate influențează viteza de difuziune în creier.
 Se redistribuie de la creier în alte țesuturi,
etapă farmacocinetică importantă pentru terminarea
efectului. În administrarea prelungită, procesul este
mai puţin important, ca urmare a saturării țesuturi-
lor. Lorazepamul, mai puţin lipofil, are o durată de
acțiune mai prelungită deoarece se redistribuie lent
de la nivel cerebral.
Benzodiazepinele sunt metabolizaie extensiv
în ficat, prin procese de:
— oxidare microzomială (N-dezalohilare, hidr-
oxilare alifatică),
— glucuronoconjugare.
O serie de metaboliți sunt activi, Astfel:
— medazepamul se transformă pe rând în: dia-
zepam, nordazepam, oxazepam, metaboliți
activi, Nordazepamul are o semiviaţă de eli-
minare de peste 40 ore;
— elorazepatul şi prazepamul, inactivi ca ata-
re, se transformă prin metabolizare în nor-
dazepam şi oxazeparm, care sunt transformați
în continuare în compuşi glucuronoconju-
gați inactivi,
— clordiazepoxidul se metabolizează succe-
siv în următorii metaboliți activi: desmetil-
INDICAȚII TERAPEUTICE
— Stări anxioase - mai ales benzodiazepine de
tip diazepam;
— sindroame anxioase cronice ca tulburări de
panică, agorafobia (alprazolam) deobicei în
asociere cu psihoterapie;
— hiposomnii nevrotice - mai ales din grupul
nitrazepamului;
— afecţiuni medicale cu o componentă psiho-
somatică sau psihovegetativă (boală coro-
nariană, boală ulceroasă, colopatii, astm
bronşic, sindrom premenstrual etc);
CONTRAINDICAȚII
Benzodiazepinele sunt contraindicate în: mias-
tenia gravis, insuficiența hepatică şi respiratorie se-
veră. Trebuie evitată administrarea: în primul trimes-
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE
— inhibitorii enzimatici (cimetidina, disulfiramul)
potenţează efectele deprimante centrale ale
benzodiazepinelor, cu excepţia grupului
oxazepamului;
— nu se asociază benzodiazepinele între ele,
datorită competiției pentru receptorii BZ, cu
clordiazepoxid 8 demoxepam 8 nordaze-
pam B oxazepam,
- alprazolamul, triazolamul prin oxidare duc
la un metabolit activ alfa - hidroxilat, cu un
timp de înjumătățire scurt, care apoi este
rapid conjugat;
— Hlurazepamul trece în hidroxieril/luraze-
pam, desalchilflurazepam şi flurazepam al-
dehidă cu o semiviață de eliminare de 30 -
100 ore şt o conjugare ulterioară,
— oxazepamul, lorazepamul şi, în mare parte,
temazepamul sunt direct glucuronoconjugați.
Cinetica benzodiazepinelor este complexă, fi-
ind implicate atât procesele de distribuire şi redistribui-
re, cât şi epurarea metabolică. Ciclul enterohepatic com-
plică şi mai mult tabloul farmacocinetic. Administra-
rea repetată duce la acumularea compuşilor cu timp
de înjumătățire plasmatică lung şi a metaboliţilor ac-
tivi. Chiar în cazul benzodiazepinelor cu t,, lung, se
recomandă fracționarea dozelor pentru a evita vârfuri
plasmatice, cu consecințe sedative neplăcute. Efectele
cumulative şi reziduale, ca somnolența excesivă, nu apar
la estazotam, oxazepama, lorazepam, care au t „ scurt şi
sunt metabolizați direct în glucuronizi inactivi.
— în prenarcoză şi preoperator, cât şi postope-
rator prin efectele tranchilizante şi sedative;
— inducția, menţinerea sau completarea anes-
teziei generale (midazolam, diazepam i.v.);
- la alcoolici, pentru combaterea unor mani-
festări psihotoxice acute - delirium țremens,
sindrom de abstinenţă;
— stări convulsive (tetanos, eclampsie, convul-
sii la alcoolici şi în unele forme de epilepsie;
— stări spastice ale musculaturii striate (diaze-
pam).
tru de sarcină; la şoferi, dispeceri şi în general în cazul
activităţiilor ce necesită bune reflexe; în asociere cu
băuturi alcoolice.
antagonizarea reciprocă a efectelor. Creş-
terea dozelor, datorită necunoașterii acestui
fenomen, provoacă intoxicații, cu efecte pa-
radoxale (dezorientare, agitaţie),
115
REPREZENTANȚI
Diazepamul
Are proprietăți tranchilizante, sedative, miore-
laxante şi anticonvulsivante.
Este foarte liposolubil. Prin metabolizare se trans-
formă în nordazepam, apoi oxazepam, Se elimină uri-
nar după glucuronoconjugare. O parte se secretă bili-
ar şi se reabsoarbe intestinal. T,„, prin distribuire, este
de 2,5 ore, iar cel prin epurare este de 43 ore şi de
până ia 90 ore pentru metaboliți activi.
Se utilizează mai ales ca anxiolitic (nevroze,
psihoze, anxietate ce însoţeşte boli organice), pavor
nocturn, cura de dezintoxicare a alcoolicilor, ca mio-
relaxant şi anticonvulsivant.
Se administrează oral, 10 - 30 mg pe zi, fracţio-
nat în 2 -3 prize, uneori i.m. sau i.v. lent.
Medazepamul
Efectele tranchilizante sunt utile în stări anxioa-
se, Se administrează oral, câte 10 mg de 3 ori pe zi.
TRANCHILIZANTE MINORE |
CU STRUCTURĂ CHIMICĂ DIVERSĂ
Meprobamatul
Este dicarbamat al propandiolului, cu un efect
anxiolitic mai slab decât al benzodiazepinelor şi un
cfect miorelaxant redus. Provoacă inducție enzima-
îică moderată.
Meprobamatul diminuă performanţele psihomo-
torii, produce uneori somnolență, incoordonare mo-
torie, hipotonie musculară, erupții cutanate, Este mai
toxic ca benzodiazepinele.
După câteva săptămâni de tratament se dezval-
tă toleranţă şi dependenţă de tip alcool — barbituric.
Se contraindică în: porfiria hepatică, miastenia
gravis, alergie specifică, sarcină,
Buspirona
Efectul tranchilizant se instalează lent, după
o săptămână de iratament, fiind util în anxietatea cro-
nică. Sedarea este slabă.
Stimulează autoreceptorii S-HT,, presinap-
tici, ca agonist deplin şi postsinaptici ca agonist
parțial; are afinitate scăzută pentru receptorii do-
paminergici D,. Metabolitut său [-(2-pirimidil)-pi-
116
Clobazamul
Metabolitui său activ - desmetilclobazamul, are
un t,, de 50 de ore. Doza este de 10 mg oral, de 2-3
ori pe zi.
. Alprazolamul
“Deţine proprietăţi anxiolitice şi antidepresive.
'Este metabolizat în ficat.
"" Oxazepamul
Are efect anxiolitic rapid şi de scurtă durată.
Calea principală de metabolizare o reprezintă glucu-
ronoconjugarea. Este bine tolerat de bătrâni şi de cei
cu afectare hepatică. Dozele variază între 30 - 120
mg pe zi, fracţionat în 3 - 4 prize.
Lorazepamul
Deţine o potență mare, doza fiind de 1 - 2 mg
pe zi.
perazină acționează ca antagonist alfa, cu slabe pro-
prietăți anxiolitice.
Se administrează oral, 5 mg de 3 ori pe zi iar
dozele pot să crească până la 20 - 30 mg/zi.
Poate da amețeli, cefalee, greață, stare de excitație.
Hidroxizina
Are proprietăți: tranchilizante slabe, sedative,
aatiemetice, antihistaminice H,.
Se utilizează în: stări anxioase, urticarie, derma-
toze pruriginoase. Doza este de 50 - 100 mg pe zi.
Propranololul
Este un beta-adrenoblocant, uti! în stări anxioa-
se asociate cu simptome date de hiperreactivitate sim-
pato-adrenergică: tahicardie, paipitaţii, oscilaţii ten-
sionale, tremor.
Clonidina
Uulă uneori în stări anxioase, inclusiv în crize-
le de panică. Acționează prin stimularea receptori-
lor alfa,-adrenergici din unele formaţii centrale,
îndeosebi /ocus coeruleus, cu calmarea anxietăţii şi
diminuarea tonusului simpatic periferic.
 NEUROLEPTICE
Tratamentul tulburărilor psihiatrice a cunoscut o
adevărată cotitură în anii 1950, odată cu apariţia
clorpromazinei şi a rezerpinei.
Deși inițial prima a fost utilizată ca antihistami-
nic iar a doua ca antihipertensiv, ulterior li s-a putut
observa efectul antipsihotic eficient, clorpromazina
rămânând şi astăzi unul dintre medicamentele folo-
site în tratamentul schizofreniei.
A urmat apoi sinteza unui număr mare de sub-
stanţe cu proprietăți curative asemănătoare, împărţi-
te în trei clase: fenotiazine, din care face parte şi clor-
promazina, butirofenone și tioxantene.
Denumirea de neuroleptice nu este utilizată de către
toți autorii, existând şi aite două denumiri alternative:
tranchilizante majore, respectiv antipsihotice.
Prima prezintă dezavantajul unei delimitări des-
tul de ambigui de anxiolitice (tranchilizante mino-
NEUROLEPTICE TIPICE
Antipsihoticele tipice sau convenționale se pot
clasifica, în raport de doza standard de clorpromazină
(100 mg), în compuşi cu potenţă înaltă, intermediară
şi scăzută. Potenţa este de fapt o reflectare a afinității
pentru receptorii D, dopaminergici. Pentru o referință
concretă menționăm că haloperidolul, un compus ti-
pic de înaltă poptenţă este eficieni în doză de 2-4 mg
şi echivalent cu cca. 100 mg de clorpromazină.
Neurolepticele tipice, deşi foarte diferite
d.p.d.v. al afinităţii pentru diferite tipuri de recep-
tori şi sub aspectul efectelor adverse, prezintă dife-
renţe relativ reduse d.p.d.v. al eficienţei antipsiho-
MECANISM
Neurolepticele biochează receptorii dopaminer-
gici de tip D,, de fa nivelul diferitelor structuri nervos
centrale, efectul fiind nespecitic localizat.
În mod normal, stimularea acestui tip de recep-
tori membranari de câtre dopamină, determină, în pri-
mul rând, inhibiţia adenilat ciclazei, cu reducerea can-
tității de AMPc intracelular. Secundar, are loc şi dimi-
nuarea pătrunderii de calciu în celulă și o creştere a
efluxului de K" (cu hiperpolarizare membranară con-
secutivă). Toate acestea reduc excitabilitatea şi activi-
tatea neuronală, receptorii D, având rol inhibitor.
re), deşi caracteristicile farmacodinamice ale celor
două clase sunt foarte diferite,
În ceea ce priveşte noțiunea de antipsihotic,
aceasta se limitează doar la efectele antihalucinoge-
ne, nefăcând nici o precizare la acţiunile de tip neu-
rolopic extrapiramidal, absolut comune clasei.
La ora, efectul neuroleptic, implicit antipsihotic,
se caracterizează prin diminuarea activităţii psihomo-
torii, aplatizare emoțională şi indiferență afectivă.
Odată cu apariția clozapinei şi a unor compuşi
cu proprietăţi farmacologice distincte de neurolepti-
cele utuale, s-a impus distincția acestei clase tera-
peutice ăn două categoni: neuroleptice (sau antipsi-
hotice) țipice şi atipice.
tice. În jur da 30% dintre pacienții cu acutizare a
simptomelor psihotice nu răspund terapeutic la an-
tipsihoticele tipice şi până la 50% prezintă doar un
răspuns parțial. Simptomele negative, modificările
de dispoziţie, deficitul cognitiv, nu sunt ameliorate
de neurolepticele tipice.
Efectele adverse asociate antipsihoticelor tipi-
ce cuprind o gamă largă şi variată de manifestări:
efecte extrapiramidale, sedare, efecte anticolinerpi-
ce, vegetative, carddio-vasculare, creștere în greuta-
te, disfuncţie sexuală, hiperprolactinemie şi poate cel
mai greav pe termen lung diskinezie tardivă.
DE ACŢIUNE
Structurile neuronale inhibate, au ele însele fie
rol inhibitor „fie excitator, de unde și complexitatea
răspunsurilor la administrarea de neuroleptice.
Medicamentele acestei clase prezintă o oareca-
re afinitate şi față de receptorii D,, care au rol excita-
tor celular, atât prin activarea adeniiat ciclazei câi şi
prin stimularea fosfolipazei C, cu formarea de IP,
intracelular.
Însă importanţa biologică a fixării pe receptorii
D,,„ rămâne necunoscută,
117
 La nivel cerebral există 5 sisteme importante
de transmitere de tip dopaminergic:
— sistemul mezolimbic-mezocortical, ai că-
rui neuroni proiectează din substanța nea-
gră mezencefalică către sistemul limbic şi
neocortex şi care intervine în reglarea com-
portamentului; a miterii de tip dopaminergic, în special la nivelui sis-
— sistemul nigrostriat, cu punct de plecare tot
substanța neagră, dar cu destinaţii către nu-
cleul caudat şi putamen, intervenind în co-
ordonarea motorie;
— sistemul tuberoinfundibular, cu neuroni
Situaţi în nucleul arcuat şi în diferiţi nuclei
periventriculari, axonii descărcând dopami-
na în sistemul port-hipofizar (de departe cea
mai importantă destinație), dar şi la nivelul
neurohipotizei sau chiar în interiorul hipo-
talamusului. Caracteristic, determină dimi-
nuarea sintezei şi secreției de protactină;
— sistemul incerto-hipotalamic, care face le-
gătura dintre hipotalamus şi nucleii rafeului
lateral şi sistemul medulo-periventricular,
cu origine în nucleu! vagului şi cu proiecții
nedefinite suficient. Aceste ulțime două căi
dopaminergice sunt incomplet caracterizate
din punct de vedere al funcţiilor biologice.
S-a observat că schizofrenia se caracterizează,
din punct de vedere patogenic, de un surplus al trans-
temului mezolimbic-mezocortical, fapt ce explică
delirul şi halucinaţiile.
În paralel, agitația motorie se datorează tot unei
dominanțe dopaminergice, dar la nivel nigrostriat.
Astfel, utilizarea neurolepticelor are ca ţintă blo-
carea receptorilor specifici dopaminergici, care la
acest nivel sunt de tip D,.
Neurolepticele blochează de asemenea:
— receptorii or-adrenergici (a, şi &,),
— receptorii muscarinici (M,)
— receptorii serotoninergici de tip 2 (5-HT,) şi
— receptorii histaminergici de tip 1 (H,).
Este posibil ca efectul antipsihotic să se datore-
ze şi acestor acțiuni, mai probabil blocării receptori-
lor 5-HT,, eventual şi a celor a-adrenergici,

l Receptori
Compusu D2 | PD | Da | Di |S-HT2A | Muse. | H, | ax adren.
TIPICE
Clorpromazina | ++ + 0 0 ++ Ra 4 Pa
Haloperidolul ++ | 0 0 9 + HJ- +/- +
ATIPICE
Clozapina + 0 ++ + ++ ++ ek ++
Risperidona ++ 0 Q + ++ 0 0 0
Olanzapina + 0 0 + + + + +
Sertindol* ++ 0 9 + ++ 0 0 Sare
Quetipaina + 0 9 +f- + 0 + 3
Ziprazictona FE | 0 + + 0 0 0
Amisulpridul Fi _|_Ăk 0 0 0 0 0 0
*) retras din terapie până la clarificarea potenţialului cardiotoxic
Afinitatea relativă a neurolepticelor tipice şi atipice față de diferiţi receptori din SNC
(modificat după Leo Hollister, 2000) (11)

EFECTE FARMACOLOGICE
Deşi există mai multe clase de neuroleptice, compuşi, toate prezintă proprietăţi foarte
fiecare cuprinzând un număr impresionant de asemănătoare, în ciuda variației lor structurale mari.

LA NIVELUL SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Efectul antipsihotic constituie cel mai important
efect al clasei şi constă în capacitatea lor de a combate
delirul şi halucinaţiile, la pacienţii schizofrenici.
În acelaşi sens, aceste substanţe reduc intens
agresivitatea și activitatea motorie spontană, au-
tomată, caracterici, de asemenea, de bază ale bolna-
vor psihiatrici.
Aproape toate neurolepticele induc sedare, dar
aceasta diferă de cea generată de sedativele adevă-
rate sau de hipnotice.
118
Astfel, neurolepticele induc o diminuare a acti-
vității psihice, chiar somnolență, dar nu somn. În
același sens, chiar la doze foarte mari, spre deosebi-
re de sedative-hipnotice, nu induc niciodată comă.
De asemenea, reflexele condiționate sunt inhi-
bate puternic, dar niu şi cele necondiționate, nocicep-
tive (de apărare).
Pacienţii au o lentoare în a răspunde la stimuli,
dar pragul lor de sensibilitate, de detectare a stimuli-
lor, nu este diminuat.
 Se poate vorbi de o sedare „vigilă”, total diferi-
tă de sedarea clasică, ce evoluează cu somnolenţă,
chiar somu franc la doze mai mari (ne mai vorbind
că în intoxicațiile acute, voluntare sau nu, se poate
ajunge la comă profundă).
Aparent paradoxal, neurolepticele mai noi po-
sedă efect dezinhibitor, antiautistic. DE
Administrate la persoane îndemne, neurolepti=:
cele induc o stare neplăcută, cu sedare şi sominolență
marcate, indiferenţă afectivă şi hiporeactivitate psi-
ho-motorie.
Este diminuată intens capacitatea de asociere,
de învăţare şi de memorare, ca şi dorința de explora-
re şi de cunoaştere.
De asemenea, reduc marcat apetitul şi au efect
hipotermizant,
Dacă la toate acestea adăugăm reducerea inten-
să a activității motorii spontane (vezi mai sus), se
poate afirma că neurolepticele generează o stare ce
seamănă foarte mult cu cea care se întâlneşte la ani-
male, pe parcursul hibernării.
Efecte de tip extrapiramidal
Din păcate, blocarea receptorilor D, la nivel ni-
grostriat, este urmată şi de efecte total nedorite, de
tip extrapiramidal, grupate în tulburări diskinetice
acute şi cronice, la care se adaugă sindromul neuro-
jeptic malign,
Diskineziile acute includ:
— sindromul Parkinson. Acesta, în mod nor-
mal, este datorat unui dezechilibru între trans-
miterea de tip dopaminergic, deficitară şi cea
de tip colinergic, excedentară (vezi Medica-
ţia antiparkinsoniană). Prin blocarea recep-
torilor pentru dopamină, neurotepticele mi-
mează patogenia maiadiei şi generează: bra-
dikinezie, rigiditate musculară şi tremor.
— reacţiile distonice acute, care sunt a etapă
mat avansată şi mai gravă a rigidității mus-
culare şi constau în contracții susținute, in-
voluntare a musculaturii membrelor sau gâ-
tului (torticolis), mergând pâna la contractură
generalizată, de tip catatonic (epistotonus,
emprostotonus etc.).
— akatisia. Aceasta se caracterizează printr-o
nelinişte motorie permanentă, cu agitaţie
continuă („nu poate sta locului”),
Sindromul Parkinson poate dispare în 1-3 luni,
fără nici un tratament, dacă nu, recurgându-se la ad-
ministrarea de anticolinerpice centrale, care diminuă
simptomatologia.
Akatisia şi, mai ales reacţiile distonice acute,
neceşită terapie sedativă, anticolinergică centrală şi,
uneori, în cazuri grave, amantadină (compus care
stimulează receptorii dopaminergici - vezi Medica-
ţia antiparkinsoniană),
Diskinezia tardivă
Reprezintă o complicaţie mai severă decât cea
acută, nu atât prin gravitatea simptomatologiei, cât
mai ales prin dificultatea tratamentului, afecțiunea
fiind deosebit de rebelă la terapie.
Diskinezia tardivă se aseamănă foarțe mult cu
coreea Huntington, caracterizându-se prin contraciuri
musculare involuntare repetate, continuie, stereoti-
pe, nedureroase, în special faciale: periorale, perior-
bitale, dar 'și la nivelul membrelor sau trunchiului.
Toate fenomenele menţionate au loc pe fondul unei
hipotonii generalizate a musculaturii striate.
Patogenia constă într-un dezechilibru în sens in-
vers: predominent dopaminergic şi deficitar colinergic.
Acesta survine pe fondul unei creşteri exagera-
te a sensibilităţii receptorilor dopaminergici, fără a
fi urmată de un fenomen echivalent în ceea ce pri-
veşte receptorii colinergici,
Probabil că se mai adaugă şi efectul anticoli-
nergic direct al neurolepticelor.
Aşa cum menţionam mai sus, nu există încă un
tratamenţ eficient al diskineziei tardive.
Sindromul neuroleptic malign
Apare la cei cu predispoziție genetică şi nu este
corelată cu doza de neuroleptice.
Se datorează blocării rapide şi intense a recep-
torilor dopaminergici din sistemul nigro-striat, având
ca urmare rigiditate musculară puternică, cu produc-
ţia masivă de căldură.
În condiţiile în care transpiraţia, ca principal!
mecanism de termoliză, este blocată sau diminuată,
prin efectul anticolinergic al multora dintre neuro-
leptice, se pot atinge valori termice exagerate, ce pot
pune viata în pericol.
Pe lângă leucocitoza de stress, mai apar hipo-
tensiune marcată şi tahicardie severă.
Tratamentul constă în administrarea de bromo-
criptină, pentru a stimula receptorii dopaminergici,
diazepam, ca decontracturant şi răcire corporală, prin
împachetări reci,
Efecte neuroeundocrine
Reprezintă rezultatul acţiunii neurolepticelor la
nivelul sistemului tubero-infundibular.
Cel mai important efect este cel de creştere a
secreției de prolactină. Explicaţia constă în faptul că,
în mod normal, secreția acestui hormon se află sub
influența inhibitoare a PIF-ului hipotalamic, care este
de fapt dopamina. Ori, este logic ca prin blocarea
receptorilor dopaminergici să se inducă creşterea se-
creției de peptid. Rezultatul constă în mărirea şi în-
țărirea sânilor, şi galactoree.
La rândul său, prolactina inhibă atât la nivel hipo-
talamic cât și la nivel hipofizar secreția de gonadotro-
pine (FSH şi LH), cu apariţia amenoreei la femei şi,
respectiv, impotenței şi scăderii libidoului la bărbaţi.
149
 Tot ca rezultat al blocării receptorilor dopami-
nergici la nivel hipotalamic, neurolepticele mai scad
secreția de:
— corticoliberină (CRH), cu reducerea reacți-
vității și capacității de apărare (tulburările
metabolice, care teoretic ar trebui să apară,
sunt nesemnificative),
— somatoliberină (SRH), tratamentul la copii,
putând fi,urmat
de o întârziere de creştere,”
— oxitocină (fără semnificaţie biologică) şi de
EFECTE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS AUTONOM
Efectul a-adreno blocant se materializează prin
reducerea tensiunii arteriale, ca urmare a vsodilata-
ției generate (vezi mai jos).
Acţiunea anticolinergică, în general de mai re-
dusă intensitate, este de tip atropinic; tulburări de ve-
ALTE EFECTE
Aparat cardiovascular
Această clasă de medicamente reduce tensiu-
nea arterială, atât prin mecanism nervos central, cât,
mai ales, datorită blocării receptorilor a, vasculari.
Apare frecvent hipotensiunea ortostatică, fiind mai
afectată valoarea sistolică decât cea diastolică.
Efectul inotrop negativ direct, are un mecanism
necunoscut.
Aparat renal
Neurolepticele cresc moderat diureza, atât prin
reducerea secreției de ADH, cât şi prin reducerea
reabsorbţiei de apă şi de electroliți, printr-o acţiune
directă la nivel renal, încă incomplet elucidată.
Ocular
Pe lângă tulburările de vedere, realizate prin me-
canism muscarincolinolitic, unețe neuroleptice pot
duce la apariţia de depozite brune la nivel corneean
sau cristalin,
Rareori (tioridazina) pot genera retinită pig-
mentară.
Ficat
S-au descris cazuri în care neurolepticele au in-
dus icter de tip colestatic dar de intensitate redusă.
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE
În cadrul neuroleptanalgeziei, aceste medica-
mente potențează efectul analgezic al morfinice- celorlalte deprimante asupra SNC: barbiturice,
lor iar opioizii potenţează, la rândul lor, efectele benzodiazepine etc.
sedativ şi pe cel de inhibiţie motorie, ale neuroiep- -
ticelor (vezi mai Jos). tori enzimatici, deci cresc viteza de metabolizare a
Există şi o potențare a acţiunii analgezice a an- altor medicamente, care utilizează aceeaşi cale me-
tiinflamatoarelar nesteroidiene, precum şi a efec-
tului lor hipotermiant.
120
— ADI, cu un uşor efect diuretic,
Alte efecte la nivel SNC
Neurolepticele au o puternică acțiune antiemeti-
că, prin blocarea receptorilor D,, de la nivelul zonei
chemoreceptoare, aparținând centrului *omei din bulb.
Refiexele osteotendinoase sunt diminuate dar nu
dispar nici la doze foarte mari.
S-au menţionat mai sus efectele hipotermizant
şi anorexic.
dere, ca urmare a paraliziei flasce a muşchiului ciliar şi
a midriazei (deşi unele neoroleptice determină mioză,
datorită faptului că predomină efectul a-biocant),
reducerea secreției salivare şi gastrice, scăderea peri-
stalticii intestinale, cu constipaţie, retenţie de urină etc.
Aproape toți compușii au capacitate de induc-
tori enzimatici, adică ele cresc cantitatea de enzime
responsabile de metabolizarea proprie. Sunt impli-
cate enzimele aparținând complexului microzomal
oxidativ al citocromului P,, de la nivel hepatic.
In acest mod are loc creşterea vitezei proprii de
metabolizare, fenomen ce stă la baza fenomenului
de toleranţă, care apare în tratamentul de durată.
În acelaşi timp, tot ca urmare a creşterii capaci-
tății enzimatice, induc accelerarea metabolizării şi a
altor medicamente, care utilizează aceeaşi cale de
metabolizare: propranolol, anticoagulante cumarini-
ce, tonicardiace etc.
Efect antihistaminice
Multe dintre substanțele aparținând clasei pre-
zintă capacitatea de a bloca receptorii H,, cu efect
antialergic şi antiemetic.
Reacţii alergice
Sunt rare dar pot avea caracter încrucişat, cu
toate că neurolepticele diferă mult structural.
În general, această clasă accentuează acțiunea
Aproape toți compuşii au capacitate de indue-
tabolică, adică de oxidare: tonicardiace, proprano-
lol, anticoagulante cumarinice, vitamina B , etc.
 În sens invers, o serie de inductori enzimatici
cresc viteza de metabolizare a neurolepticelor, re-
ducând intensitatea acțiunii lor: fenobarbitalul, dia-
zepamul etc.
Cloramfenicolul şi captoprilul, datorită inhi-
biției enzimatice, scad metabolizarea, crescând du-
rata şi intensitatea efectelor clasei.
N TOLERANȚA ŞI DEPENDENȚA
Teleranţa este rezultatul:
— în primul rând, al unei creşteri treptate a sen-
sibilităţii receptorilor dopaminergici, ceea ce
contracarează, în parte, efectul blocării lor
de către neuroleptice,
— precum şi al dezvoltării unor sisteme neuro-
logice compensatorii, exitatorii (de țip glu-
tamat) sau inhibitorii (de tip GABA-ergic).
Se adaugă o creştere treptată a vitezei de meia-
bolizare compuşilor, datorită efectului de inducție en-
zimatică.
Fenomenul afectează, mai ales, acțiunea sedativă.
Şi reacţiile adverse de tip vegetativ, diminuă în
timp, putând chiar dispare.
UTILIZĂRI
În psihiatrie
De departe cea mai importantă utilizare o re-
prezintă afecțiunile psihiatrice.
În primul! rând, datorită efectului lor antipsiho-
tie, constituie medicaţia specifică în caz de schizo-
frenie. Din păcate, nu toți bolnavii răspund eficient
la această terapie, datorită complexităţii patologice
a maladiei.
Tot în schizofrenie, dar şi în faza maniacală a
sindroamelor maniaco-depresive, sunt utile datorită
inhibiţiei activităţii motorii, a agitaţiei motorii şi a
agresivităţii,
Efectul dezihibitor este expoatabil în autism.
Se mai pot utiliza în tratamentul sindromului
Tourette sau at senilităţii, din cadrul maiadiei Alzhei-
mer.
Muite dintre neuroleptice sunt utilizate ca anti-
emetice, efectul antivomitiv fiind uneori, deosebit
de intens. Ele vizează mai ales vărsăturile din gas-
CONTRAINDICAȚII
Sunt relative şi se referă la administrarea cu pru-
denţă, după investigaţii corespunzătoare, la pacien-
ţii cu insuficienţă renală sau hepatică.
Potenţează efectul antispastic al musearinco-
linoliticelor.
Antagonizează acţiunea antiparkinsonienelor
de tip dopaminergic,
Potenţează etectul antihipertensivelor ce acţi-
onează prin veriga simpatică: neurosimpatolitice,
clonidină etc.
Mult mai puţin susceptibile de toleranță sunt
tulburările extrapiramidale, din care doar sindromul
Parkinson poate avea o evoluție favorabilă, în măsu-
ră mai mică celelalte forme de diskinezie acută şi,
aproape de loc, diskinezia tardivă.
Dependenţa este de siabă intensitate, reducân-
du-se, în cadrul sindromului de sevraj, apărut la în-
treruperea bruscă a administrării, la tulburări de somn
şi agitație motorie moderată.
Aceste simptome pot apare şi la înlocuirea unui
neuroleptic cu altui, în ciuda faptului că dependenţa
are, în general, caracter încrucişat.
tro-enterite, boală de iradiere, intoxicații medicamen-
toase, cure cu citostatice etc.
Neuroleptanalgezia
Se referă o stare indusă iatrogen, realizată prin
potenţarea efectelor neorolepticelor şi al analgezi-
celor de tip central.
Tabloui clinic se caracterizează prin deprimare
marcată a activităţii motorii şi un efect analgezic în-
tens, alături de o stare de linişte, de indiferenţă (vezi
mai j0s8).
Ca hipotermiante
În stările de hiperpirexie, neurolepticele sunt
deosebit de utile, ele reducând marcat şi rapid tem-
peratura corporeală.
Alte utilizări
Mai pot fi folosite, ca medicaţie adjuvantă, pen-
tru a potența acțiunea altor medicamente, cum ar fi
antispasticele, analgezicele de tip nesteroidian eţc.
De asemenea, trebuie ţinuț cont de efectul lor
muscarincolinolitie, ceea ce le face mai dificil utili-
zabile în glaucom, adenom de prostată etc.
Efectul teratogen este încă în curs de evaluare
(dacă există).
 REPREZENTANȚI
Tip Simucturăi Denumire Doza terapeutică | Doza uzuală
minimă (mg) zilnică (mg)
Fenotiazine Clorpromazina 190 100-1000
Antipsihotice | Butirofenone Tioridazina 100 100-800
tipice Tioxantene Mezoridazina 50 50-400
Difeniibutilpiperidine Piperacetazina 10 20-160
Dibenzexazepine Perfenazina. 10 8-64
Indsli Fiufenazina . 2 2-60
Trifluoperazina 5 5-60
Haloperidolul 2 2-68
| Droperidolul 2 2-60
Tiotixenul 2 2-120
Flupentixolul 2 2-40
Zuclopentixolul 2 2-60
Pimozidul 2 2-6
Loxapina 60 60-100
_ Molindona 50 50-225
Dibenzodiazepine Clozapina 50 25-600
Antipsihoțice | Benzixazoli Risperidona 4 4-16
atipice Tienobenzodizzepine Olanzapina 5 5-20
Dibenzotiazepine Quetiapina 150 150-800
Imidazolidinone Sertin dotul 4 4-24
Renzatiazolilpiperazine |! Ziprazidona ? 830-160
Benzamide substituie Sulpiridul 100 200-400
Amisulpridul 200 400-800
Clase structurale ale antipsihoticelor şi doze folosite
Aşa cum menționam mai sus, cu toată diversita- Există patru grupe mari de neuroleptice tipice:
tea structurală, efectele neurolepticelor tipice, sunt, fenotiazinele, butirofenonele şi tioxantenele, la care
în marea lor majoritate, aceleași, se adaugă un grup heterogen, cn structură diversă.
Mai mult, nu există o atitudine unanimă în ceea
ce priveşte eficacitatea sau selecționarea uneia sau a
alteia dintre substanțe.

FENOTIAZINELE
Conţin un inel fenotiazinic în structura lor.
În funcţie de substituientul de la nivelul atomu-
lui de azot, se împart în: alifatice, piperidinice şi pi-
perazinice,
FENOTIAZINELE ALIFATICE
Clorpromazina
Reprezintă primul neuroleptic eficient intrat în
practica psihiatrică, cu largă utilizare şi în prezent.
Efectul antipsihotic este moderat şi devine efi-
cace doar după câteva săptămâni de tratament.
Clorpromazina generează sedare intensă, împre-
ună cu reducerea marcată a activităţii motorii,
| Acţiunile de tip vegetativ sunt marcate şi se re-
teră la vasodilataţie, apărută ca urmare a blocării re-
ceptorilor &, şi la efectele de tip atropinic: tulburări
de vedere, uscăciunea gurii, constipație etc.
Reacţiile extrapiramidale apar destul de rar şi
au O intensitate redusă.
Mai pot surveni: fotosensibilizare cutanată, de-
pozite brune ocuiare, amenoree-galactoree la femei
şi impotenţă şi libidou scăzut la bărbaţi, creştere în
greutate, care survine paradoxal pe fondul unei di-
minuări a apatitului şi se datorează diminuării mar-
cate a consumurilor energetice etc.
Clorpromazina se absoarbe relativ slab diges-
tiv, având o biodisponibilitate de circa 25-30% după
administrare orală. Pe această cale, maximul plas-
matic se atinge după circa 3-4 ore.
În plasmă circulă legată în proporţie de 95-08%
de proteine.
Se metabolizează hepatic prin hidroxilare, re-
zultând inițial un compus parțial activ, care ulterior
este inactivat prin sulfoxidare,
Eliminarea se realizează renal.
Interesant este faptul că nu există o corelaţie între
concentrațiile plasmatice ale clorpromazinei şi in-
tensitatea efectelor. Astfel, în cursul terapiei, valori-
le terapeutice pot varia între 25 şi 400 ng/mi, în func-
ție de responsivitatea fiecărui pacient.
Clorpromazina se utilizează larg în tratamentul
schizofreniei, în administrare orală, 59-300 mg/zi.

122
 În situaţii de urgenţă, se poate recurge și la injec-
tarea im, 25-50 mg per priză, fără a depăşi 150 mg/zi,
Poate fi utilizată, ca alternativă, în scop antie-
metic, lOmg de 2-3 ori/zi oral.
De asemenea, reprezintă o medicaţie adjuvantă
şi potenţatoare a antispasticelor clasice, în terapia
atecțiunilor colicative (10-15 mg o dată) sau a anal-
gezicelor, de exemplu petidinei (25-50 mg o dată).
”: Levomepromazina
"Efectul antipsihotic este mai slab dar cel seda-
tiv mai puternic.
Se administrează ora! 150-300 mg/zi.
Trilupromazina
Are eficacitate antihalucinogenă ceva mai mare
decât a clorpromazinei, cu o componentă sedativă
marcată.
Se administraeză oral, câte 50-100 mg de trei
ori pe zi.
PIPERIDINE
Tioridazina
Deşi acțiunea antipsihotică este redusă, are avan-
tajul unor reacţii extrapiramidale uşoare şi al unui
sfect anxiolitic ferm.
Induce sedare intensă.
Efectele de tip antiandrenergic, cu hipotensiune
şi cei muscarincalinolitie sunt, de asemenea, marcate.
Dar cel mai grav efect advers îl reprezintă afec-
tarea cardiacă, cu deprimarea semnificativă directă
a inotropismului, precum și cu inducerea de aritmii
ventriculare sau de bioc atrioventricular.
BUTIROFENONE
Haloperidolul
Reprezintă unul dintre cele mai eficiente anti-
psihotice existente astăzi în uz.
Combate eficient halucinaţiile şi delirul din schi-
zatrenie,
Este de asemenea activ în combaterea fazei
maniacale din sindroamele maniaco-depresive, prin
reducerea marcată a agitației motorii.
Spre deosebire de clorpromazină, reprezintă o
terapie de elecţie pentru autism,
Posedă și acţiune de tip anxiolic, ceea ce-l face
utilizabil în combaterea anxietăţii din nevroze.
În acelaşi timp, reprezintă un antiemetic deose-
bit de puternic, fiind folosit când celelalte substanţe
clasice, cu această calitate, sunt ineficiente.
Efectul sedativ, ca şi cele de ordin vegetativ. sunt
reduse, în schimb generează fenomene extrapirami-
dale semnificative.
În schizofrenie se administrează im 2-5 mg de
1-4 ori/zi.
Utilizarea în psihiatrie se datarează atât etectu-
lui antipsihotic cât şi a celui anxiolitic.
În general, dozele se situează în intervalul
50-300 ma/zi oral.
Periciazina şi mesoridazina
Au proprietăţi asemănătoare tioridazinei, doze-
le fiind de circa 506-200 me/zi.
Pipotiazina . -
Posedă efecte antipsihotic şi de tip extrapirami-
dal intense.
Sedarea şi tulburările vegetative sunt reduse,
Se administrează oral, 10-30 mg/zi.
PIPERAZINE
TYrifluoperazina
Trifluoperazina are o eficacitate deoasebită ca
antipsihotic, posedând şi efect anxiolitic,
Sedarea este redusă, ca şi acţiunile de tip vege-
taţiv.
În schimb, tulburările extrapiramidale apar frec-
vent şi pot avea caracter sever. Se utilizează în for-
me mai grave de schizofrenie, în administrare orală,
10-50 mg/zi.
Flufenazina, acetofenazina şi perfenazina
Au proprictăţi asemănătoare trifuoperazinei,
reprezentând antipsihotice potente.
Dozele variază, între 2-4 mg/zi pentru prima,
5-10 mg/zi pentru cea de-a doua şi 8-64 mg/zi pen-
tru ultima.
Ca anxiolitic sau ca antiemetic, se adiministrea-
ză 1-2 mg, fie oral fie im, de 1-2 ori/zi.
Mai poate fi utilizat în preanestezie, în doză de
5 mg im sau în amestecuri anesteziologice, cu admi-
nistrare iv.
Trifluperidolul
Are proprietăți asemănătoare cu haloperidolul.
Se administrează im 1-5 mg/zi.
Droperidolul
Deşi posedă calități antipsihotice, antiautiste
şi de inhibiţie a activităţii motorii asemănătoare ha-
loperidolului, principala sa utilizare rămâne în an-
esteziologie, în cadrul neuroleptanalgeziei, împre-
ună cu fentanilul.
Aşa cum arătam mai sus, această stare indusă
iatrogen, se caracterizează printr-o diminuare mar-
cată a activităţii motorii şi un efect analgezic foarte
puternic, pe fondul unei stări de sedare şi de indifs-
rență totală față de mediul înconjurător,
123
 Este foarte utilă în preanestezie sau chiar ca
mijloc de anestezie propriu-zisă, în cazurile unor in-
tervenţii chirurgicale minore.
Însă deprimarea SNC vizează şi centrul respira-
tor, unde droperidolul potenţează acţiunea fentanilu-
lui, fiind, de multe ori, nevoie de asistare respiratorie.
În paralel, pot apare fenomene adverse de tip
neuroleptic: rigiditate musculară de tip extrapirami=
dal, mai ales pe grupele implicate în mişcările respi-
ratorii, cu accentuarea în plus a hipoxiei şi hipercar-
TIOXANTENE
Clorprotixenul
Intensitatea efectului antipsihotic, precum şi a
celor de tip sedativ şi de inhibiție a activităţii moto-
rii, sunt asemănătoare ctorpromazinei.
Posedă însă acţiuni vegetative şi endocrine mai
accentuate.
Fenomenele extrapiramidale sunt minore.
Are aceleaşi utilizări ca şi clorpromazina, do-
zeie variind între 50 şi 300 mg/zi oral. Se poate ad-
ministra şi injectabil, în situaţii de urgenţă.
Clopentixolui şi flupentixolui
Generează efecte antipsihotic şi sedativ intense.
NEUROLEPTICE CU STRUCTURĂ DIVERSĂ
Clotiapina
Este utilizată ca antipsihotic, în tratamentul psi-
hozelor acute şi cronice.
Generează efecte de tip vegetativ şi extrapira-
midal.
Dozele sunt 40-120 mg/zi, oral sau injectabil în
situații acute,
Lexapina
Reprezintă un antipsihotic cu eficiență moderată.
Se administrează oral, 50-200 mg/zi, în terapia
psihozelor acute și cronice.
NEUROLEPTICE ATIPICE
CARACTERISTICI GENERALE
ŞI COMPARATIVE CU NEUROLEPTICELE TIPICE
Neurolepticele tipice sau convenţionale descri-
se până aici se caracterizează prin blocarea neselec-
tivă a receptorilor D, din cele 4 căi.
Din acest țip de acţiune rezultă o importantă conse-
cință: efectele terapeutice asupra simptomelor pozitive
ale chizofreniei ca urmare a blocării receptorilor D, de la
nivelul căilor mezolimbice (delirui şi halucinaţiile).
124
biei; hipotensiune ortostatică (ca răspuns la acțiunea
a-blocanţă) şi bradicardie - prin afectare directă car-
diacă (necesitând administrare simultană de atropină).
Droperidolul mai poate fi utilizat, ca şi halope-
ridolul, în vărsăturile severe, incoercibile.
În cadrul neuroleptanalgeziei, se administrează
iv 2,5-5 mg droperidol, în asociere cu 0,05-0,1 mg
fentanil.
Ca antiemetic, se injectează im 1-2 mg de 1-3
ori/zi,
Din păcate şi reacțiile de tip extrapiramidal apar
frecvent şi sunt destul de severe.
Flupeutixolul posedă şi efect anxiolitic.
Dozele variază între 10 şi 100 mg/zi pentru pri-
mul şi 6-12 mg/zi, pentru cel de-al doilea.
Tiotixenul
Reprezintă un antipsihoiic poient şi de tip inci-
siv, cu caracter sedativ marcat.
Generează frecvenţ tulburări extrapiramidale.
Este uţil în schizofreniile grave dar şi ca dezin-
hibant în autism.
Mai poate fi utilizat în psihozele alcoolice.
Se administrează oral, în doză de 10-30mg/zi.
Molindona
Posedă efect antipsihotic intens, de tip sedativ,
utilizabil în forme severe de schizofrenie.
Dozele variază între 50 şi 150 mg/zi.
Pimozidul
Se utilizează în tratamentul psihozelor, în doze
de 5-25 mo/zi.
Reacțiile adverse de tip vegetativ și extrapira-
midai, sunt reduse.
Pe de altă parte se consideră că simptomele ne-
gative și cognitive ale schizofreniei (prăbuşire emo-
țională, pasivitate, dificultațe în gândirea abstractă,“
lipsa spontaneității, stereotipii în gândire, alogie,
anhedonie - lipsa plăcerii, împiedicarea atenţiei etc)
sunt consecutive deficitului transmisiei dopaminer-
gice de la nivelul căii mezocoriicale. Blocarea ra-
ceptorilor D, ai dopaminei de la acest nivel (calea
dopaminergică mezocorticală) agravează deficitul în
planui simptomelor negative şi cognitive. Aceste as-
pecte rezultă dintr-o caracteristică definitorie a neu-
rolepiicelor tipice şi denumită sindromul neurolep-
îic de deficit indus.
Al treilea spect produs de blocarea nespecifică
a receptorilor D, dopaminergici se manifestă la căi
nigrostriate cu tulburări extrapiramidale asemănătoa-
re bolii Parkinson. Mai mult, blocarea cronică a re-
ceptorilor D, dopaminergici produce o perturbare
hiperchinetică denumită dischinezie tardivă. Se pro-
duce prin modificări considerate ireversibile ale căii
dopaminergice nigrostriate. Circa 5% dintre cei tra-
taţi cu antipsihotice tipice fac anual această pertur-
bare, ceea ce semnifică 20% în 4 ani,
În sfârşit, a patra consecinţă a blocării nespecifi-
ce a receptorilor D, de la nivelul căii dopaminergice
tuberoinfundibulare se soidează cu hiperprolactinemie
(care se manifestă clinic prin galactoree şi/sau ame-
noree precum şi decalcificare osoasă postmenopauză,
disfuncţie sexuală, creştere în greutate).
Se admite actualmente, pe baza unei experiențe
clinice încă reduse d.p.d.v, ai probei timpului, că
REPREZENTANȚI
Clozapina şi risperidona
Posedă capacitate antipsihotică moderată şi ge-
nerează efect sedativ redus,
Spre deosebire de celelalte neuroleptice, aces-
tea blochează slab receptorii dopaminergici, meca-
nismul de acţiune constând în inhibiţia receptorilor
scrotoninergici de tip 5-HT,,, histaminergici de tip
H, şi muscarinici şi &„-adrenergici.
Deci şi efectele vegetative vor fi mai intense
decât la ceilalți compuși, posedând şi acţiune antia-
lergică.
În acelaşi sens, marele avantaj al terapiei cu
clozapină sau risperidonă şi alte antipsihotice ati-
pice constă în faptul că, posedând un mecanism di-
ferit de acţiune, reprezintă o alternativă la terapia
cu neurotepticele clasice, în cazurile de schizofre-
nie rebele la tratamentul obișnuit şi care, probabil,
au o patotogie mult mai complexă decât cea expli-
cată prin excesul dopaminergic (implicând trans-
miterea de tip adrenergic, serotoninergic şi, puțin
probabil, histaminergic).
Mai mult, nu generează efecte de tip extrapira-
midal neuroleptic (nu influențează transmiterea de-
paminergică la nivel nigro-striat), fiind o alternativă
in tratamentul schizofreniei, la pacienţii la care diki-
nezia indusă de medicaţia clasică, este prea severă.
antipsihoticele atipice rezolvă în bună măsură di ficul-
tățile clinice în planul efectelor adverse asociate
tratamentului cu antipsihotice tipice. În esenţă, aceste
se caracaterizează prin proprietăţi antagoniste atât
față de receptorii D, dopaminergici cât şi faţă de re-
ceptorii serotoninergici subtipul 2A (5-HT,,).
Caracteristicile lor farmacologice rezultă din
premizele funcționale neurobiologice şi anume in-
teracțiunea serotoninei cu cele patru căi dopaminer-
gice în discuţie.
Cele mai cunoscute antipsihotice atipice (clo-
zapina, risperidona, olanzapina, quetiapina şi zipra-
zidona) se caracterizează farmacologic prin:
— efecte antagonice la nivelui receptorilor D,
dopaminergici şi 2A serotoninergici, i
— efecte extrapiramidale reduse,
- ameliorarea netă a simptomelor pozitive (in-
clusiv la pacienţii care nu răspund la antipsi-
hoticele tipice) şi negative ale schizofreniei,
— lipsa stimulării secreției de prolactină.
Dintre efectele adverse ale antipsihoticelor ati-
pice menţionăm: creşterea în greutate, sedare, con-
vulsii, agranulocitoză.
S-au citat chiar rezultate pozitive ale adininis-
trării de clozapină, tocmai ca medicaţie ţintită a dis-
chineziei tardive.
Se administrează oral 50-400 mg/zi.
Remoxipridul
Reprezintă in antagonist selectiv al receptorilor
D,. Se administrează în doză de 60-300 mg pe zi, oral.
- Olanzapina
Se caracterizează printr-o durată lungă de acţi-
une, t,,, îtind de 30 de ore.
Sulpiridul
Faţă de neurolepticele clasice, compusul stimu-
lează receptorii D,, atât de la nivel SNC cât şi hipofizar.
Se administrează oral, 200-400 mg / zi.
Amisulpridul
Se caracterizează prin afinitatea sa selectivă faţă
de receptorii D, şi D., cu efecte intense antagoniste.
Are cficienţă com parativă cu haloperidolul iar la doze
mici are efecte particulare, în special asupra simpto-
melor negative ale schizofreniei,
Uzuai, dozele pentru schizofrenia acută se situ-
ează între 400-800 mg/zi.
Efectele adverse extrapiramidale sunt mai
reduse decât la haloperidol, creşterea în greutate este
mai redusă în raport cu alte antipsihotice dar poate
produce creşterea prolactinei plasmatice.
 MEDICAȚIA ANTIDEPRESIVĂ ŞI ANTIMANIACALĂ
Depresia reprezintă cea mai frecventă afecțiu-
ne de ordin psihiatric, estimându-se că circa 5-6%
din populaţie este afectată în orice moment, procen-
tul fiind încă mai mare dacă include şi pe cei care,
pe parcursul vieţii, vor declanşa, la un moment dat,
un sindrom depresiv.
Noţiunea rămâne încă destui de vag definită, da-
torită complexităţii simptomatologiei, uneori deose-
bit de fruste sau necaracteristice, ca şi intricării depre-
siei cu fenomene psihotice (halucinaţii), maniacale etc.
Clasic, depresia face parte din tulburărite psihi-
atrice de tip afectiv, alături de manie. În aceeaşi ca-
tegorie este inclusă şi asocierea celor două inaladii,
care poartă denumirea de tulburare bipolară mania-
co-depresivă,.
Atât depresia cât şi mania, în formele severe, se
pot însoţi de tulburări psihotice,
În sens larg acceptat, depresia se poate caracte-
riza printr-o stare de adâncă tristeţe, pesimisin, agi-
tație, diminuarea capacității de atenție, de concen-
trare, schimbarea ritmurilor biologice circadiene
(somn, veghe, alimentaţie etc.), scăderea libidoului,
izolare socială etc. toate ducând la o degradare trep-
tată, dar continuă a pacientului.
Mania se caracterizează prin simptome de tip
patranoid: grandemanie, gândire paranoidă, hiperac-
tivitate etc.
Depresta pură, izolată, beneficiază de tratament
specific cu antidepresive triciclice şi inhibitori de
monoaminooxidază.
Tulburările bipolare maniaco-depresive răspund
la terapia cu litiu.
La formele grave de depresie sau de manie, cu
halucinații, agresivitate extremă, se asociază ncuro-
leptice.
Antidepresivele existente în terapie prezintă o
extraordinară varietate structurală şi un complex foar-
te variat de mecanisme de acțiune, incomplet eluci-
date, ceea ce face dificilă o clasificare a acestor me-
dicamenie,.
Mai jos este prezentată o grupare a antidepresi-
velor în funcție de mecanismui de acțiune.

Mecanism de acţiune Exemple Clasificare uzuală

Imipramina
AuaibiphiLina Antidepresive triciclice
Blocarea neselectivă a recaptării monoarmninelor (NA, 5-HT, D) Nortriptilina
Clomipramina (ADI)
Lotepramina
Dezipramina
Nortriptilina
Blocarea selectivă a recaptării noradrenalinei (NA) Amoxapina Antidepresive triciclice
Maprotilina
Reboxetina a
Ei pi Inhibitori selectivi ai
Blocarea selectivă a recaptării serotoninei (5-HT) (ISRS) Sa recaptării serotoninei
Sertralina
, (ISRS)
Citalopram
Blocarea recaptării NA şi 3-HT Venlafaxina Antidepresive triciclice
Antidepresive noradrenergice şi specilic serotoninergice (cresc
eliberarea de NA şi de 5-HT, efecte blocante asupra receptorilor | Mirtazepina Antidepresive triciclice
S-HTaa şi 5-HT3)
inhibitori neselectivi, necompetitivi, ireversibili de MAO Fenelz ina 4 IMAO
Tianilcipromina
Inhibitori reversibili de MAO MoCbeNIdA
Brofaromina
| ape
Trimiprainina
Efecte stimullatarii intense asupra NA şi 5-HT (mecanism Bupropion
Antidepresive triciclice
incomplet precizat) Nefazodona
Trazodora
(NA = noradrenalină; 5-HTY = serotonină; D = dopamină)
Principalele antidepresive utilizate, mecanismele lor de acțiune şi clasificarea uzuală

126
 Totuşi, capitolul va trata aceste substanţe con- - inhibitori selectivi ai recapiării serotoni-
form clasificării uzuale şi anume: nei şi
— antidepresive triciclice, — inhibitori ai mono aminoxidazei.

ANTIDEPRESIVE TRICICLICE (ADT)

Denumirea a fost dată după imipramină, primul
antidepresiv eficient intrat în practica medicală şi
care, d.p.d.y. chimic, reprezintă un triciciu.
Titulatura este încă utilizată, deşi astăzi gru-
pul include şi compuși di şi tetraciclici, aceşti ul-
timi reprezentanți constituind antidepresive hete-
rociclice sau de a doua, respectiv a treia genera-
ție (vezi mai jos),
„Cu toate că structura lor chimică poate fi foarte
variată şi, mai ales, chiar în condiţiile unui meca-
nism de acțiune total diferit, nu s-a putut demonstra
vreo eficacitate antidepresivă superioară a unui com-
pus faţă de aitul (martor fiind inupramina), alegerea
unei anume substanțe decurgând din reacțiile adver-
se specifice, adaptabile sau nu la particularităţite
pacientului, respectiv din considerente economice,

MECANISM DE ACȚIUNE
c Nr, Biodisp. Recapiare blocată | Recepior bioeai Doze
ompus ie |
cicli | oral(%) | 5-HT, | NA b, oi M H, mg/zi
Antidepresive
triciciclice
Irmipramina 3 30-70 ++ ++ + + + + 350-200
Amiiripțilina 4 31-61 ++ + + + e = 80-200
Desipramina 3 60-79 0 +++ + ++ + + 100-200
Doxepina 3 15-45 30-150
Nortriptilina 3 32-80 50-150
Protriptilina 3 77-93 70-179
Generaţia all”
Amoxapina 3 40-65 r ++ ++ +++ ++ 5-150
Bupropionut | 80-80 +- l- ++ 0 0 +j- 253-100
Maprotilina 4 66-75 0 ++ 0 Li 200-300
Generaţia alil'
Trazodonul 2 47-84 ++ 0 Q 0 0 a 25-100
Mirtazapina 4 -- ++ ++ 0 0 d Rs 15-60
Venlafaxina 2 -- ++ ++ + 0 O 0 735-225
Nefazodona 4 15-23 ++ + HA 0 0 200-600
ISRS
Fluoxetina 2 70 Ep 0 0 0 0 50-200
Sertralina 3 = +++ + + 0 9 9 50-209
Paroxetina 4 sq ++ 0 0 0 0 9 20-50
Tluvoxamina l 90 pt Q +f- 0 0 0 100-300
Citalopramul 3 51-90 ++ + 0 | 0 Q d 20-60
ISRS = inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei

Caracteristicile principalelor antidepresive În mod secundar, mediatorii din fanta sinaptică

Clasic, ADI potenţează transmiterea de tip adre-
nergic şi serotoninergic, prin blocarea recaptării
aminelor biogene, la nivelul unor structuri nervos
centrale, implicate în reglarea comportamentală.
Recapiarea reprezintă principalul mecanism de
terminare a transmiterii de tip adrenergic, serotoni-
nergic şi dopaminergic, în sensul că, după eliberarea
mediatorului în fanta sinaptică şi stimularea recep-
torilor specifici, aceste substanţe sunt reintroduse în
ncuronul presinaptic și reînmagazinaie în vezicule
(vezi Sistemul nervos vegetativ simpatic).
sunt metabolizaţi enzimatice la nivelul membranei
postsinaptice.
Deci ADT biochează recaptarea noradrenalinei
şi serotoninei, astfel încât crește cantitatea acestora
în fantă, cu efect antidepresiv,
Din păcate, lucrurile sunt mult mai complicate:
— în ciuda faptului că unele ADT blochează
recaptarea ambelor amine biogene, că altele
prezintă specificitate toată doar pentru una
sau alta dintre ele, efectul antidepresiv nu
este semnificativ diferit;

1
 — mai mult, există ADT care nu influențează
practic de loc recaptarea de noradrenalină
sau de serotonină şi cu toate aceste repre-
zintă o medicaţie eficientă.
Este posibi! ca şi alte efecte, cum ar fi:
blocarea receptorilor a-adrenergici,
]
blocarea receptorilor H, şi H.,
blocarea receptorilor muscarinici,
blocarea recaptării de dopamină
|
să concure la realizarea acțiunii lor antidepresive.
În acelaşi sens, al înțelegerii în mică măsură a
mecanismului de acțiune, este şi faptul că, deşi teo-
ria clasică se bazează pe creşterea cantităţii de me-
diator în fantă, deci o creştere a intensității transmi-
terii de tip adrenergic şi/sau serotoninergic, determi-
narea mediatorilor secunzi, rezultați în interiorul ne-
uronilor postsinaptici, ca urmare a stimulării recep-
torilor specifici, arată dimpotrivă, o diminuare, o
scădere a efectelor de tip adrenergic sau serotoni=
nergic.
Mai mult, aşa cum arătam mai sus, există un
interval de 1-3 săptămâni între debutul terapiei şi
eficienta maximă,
Explicaţia este complexă.
a. Secundar blocării recaptării noradrenalinei:
— mediatorul aflat în fanta sinaptică stimulea-
ză receptorii presinaptici &,, ceea ce are ca
urmare reducerea descărcării în conţinuare
EFECTE FARMACOLOGICE
SNC
Administrate la persoane indemne, ADT induc
somnolență, diminuarea capacităţii de concentrare,
de memorare, senzaţie de oboseală, deci o stare de
discomfort psihic.
La pacienţii depresivi, rezultatul este cu totul altul.
Se realizează o îmbunătăţire semnificativă de
ordin comportamental: pacienţii devin mai socia-
bili, mai optimişti, le cresc performanţele sociale şi
sexuale, apetitul, se corectează tulburările de somn,
ritmurile activităţii zilnice etc.
Deci, are loc o ameliorare marcată a comfortu-
iui psihic.
Însă aceste modificări devin semnificative doar
după 1-3 săptămâni de tratament, terapia cu ADT
FARMACOCINETICĂ
ADT se absorb parţial la nivel intestinal şi sufe-
ră, în general, un proces semnificativ de inactivare
la prima trecere prin ficat.
Datorită liposolubilităţii lor, circulă legate pu-
ternic de proteinele plasmatice.
128
de catecolamină. În timp însă, are loc de-
sensibilizarea acestor receptori, fluxul sim-
patic revenind la normal;
— receptorii &, postsinaptici nu suferă un pro-
ces de desensibilizare, atât datorită caracte-
risticilor specifice cât şi faptului că ei sunt
blocaţi selectiv de cele mai multe dintre
ADT: E
— “dre loc şi desensibilizarea receptotilor post-
sinaptici.
b. Secundar blocării recaptării serotoninei:
— S-hidroxitriptamina stimulează autorecepto-
rii 5-HI, „> Cu reducerea eliberării ulterioa-
re de serotonină în fantă.
— desensibilizarea receptorilor serotoninergici
este redusă,
e, Secundar blocării recaptării de dopamină:
— are loc desensibilizarea receptorilor D,, cu
reducerea transmiterii de tip dopaminergic.
Dopamina având rol excitator (ea fiind ex-
cedentară în schizofrenie, episoade mania-
cale ctc.), este posibil ca diminuarea trans-
miterii de acest tip, să concure la efectul
antidepresiv,
Se poate trage următoarea concluzie: ADT blo-
chează recaptarea aminelor biogene, dar acesta re-
prezintă doar o etapă inițială în mecanismul aproape
necunoscut, al efectului lor antidepresiv.
nefiind una de urgenţă (tulburărite acute combătân-
du-se cu sedative, neuroleptice etc.).
SNYV
Aproape toate au efect muscarincolinolitic mar-
cat, generând reacţii de tip atropinic: uscăciunea gurii,
tulburări de vedere, constipație, retenție de urină etc,
Aparat cardiovascular
ADT realizează o reducere a tensiunii arteriale,
ca urmare blocării receptorilor a.
Se poate înregistra şi o ușoară tahicardie, atât
datorită blocăru recaptării de noradrenalină la nivel
cardiac, cât și efectului de tip atropinic.
La doze mari, ADT pot avea un efect inotrop
negativ direct intens.
Metabolizarea se realizează, în special, prin
oxidărt la nivelul heterociclului sau catenei laterale,
rezultând (cu rare excepţii) metaboliți inactivi, care
vor fi eliminaţi pe cale renală.
 UTILIZĂRI
Depresia
Reprezintă medicaţia de elecție a depresiei ma-
Jore, ca sindrom izolat,
ADT se administrează şi în terapia tulburărilor
bipolare, maniaco-depresive, alături de lițiu.
Enurezisul
Paradoxal, ADT sunt eficiente în corectarea en-
urezisului nocturn la copii.
Faptul că şi amfetaminele au acelaşi efect, este
de presupus că antidepresivele dezinhibă nişte me-
canisme nervos centrale, implicate în controlul in-
conştient al contenției urinare.
Durerea neuropatică
Spre deosebire de durerea somatică (ostea-arti-
culară, musculară), durerea determinată de afecta-
rea trunchiurilor nervoase nu răspunde la tratamen-
tul analgezic obişnuit şi, în general, este deosebit de
rebelă la tratamenţ,
ADT, carbamazepina (un antiepileptic) şi unele
antihistaminice H,, pot ameliora uneori durerea de
acest tip.

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE
Cele mai importante sunt cele cu substanțe ce
interferă cu sistemul simpatic.
Pe fondul tratamentului cronic cu guanetidină,
a-metil DOPA, clonidină, substanţe care scad tonu-
sul simpatic periferic prin reducerea descărcării de
ceptorilor&« şi B postsinaptici,
Ca urmare, adininistrarea de ADT, care blochea-
ză recaptarea de noradrenalină din fanta sinaptică,
poate duce la fenomene deosebit de grave, prin exa-
gerarea răspunsului de tip adrenergic (la nivel car-
dio-vascular, SNC etc.).
Pe de altă parte, guanetidina şi a-metil DOPA
sunt transportaţi în interiorul veziculelor butonilor
terminali neuronali de către acelaşi transportor ca şi
catecolaminele, Astfel încât, blocarea acestei struc-
turi de către ADT, va împiedica introducerea în ce-
lulă a celor două substante şi, ca atare, acestea nu
vor mai genera nici un efect.
Foarte importantă este şi interacțiunea ADT/al-
cool, când efectul sedativ se poate potenţa dar, mai
grav, se pot accentua fenomenele halucinante şi de-
gradarea comportamentală.

Tipul de antidepresive Reacţiile adverse

tulburări de vedere, uscăciunea gurii, constipație, retenţie de
ADT urină, manie, hipotensiune, aritmii cardiace (mai ales la doze
mari său pe fondul unei vulnerabilităţi cardiace)
ISRS greață, vomă, uscăciuznea gurii, agitaţie
inhibitori at recaptării NA şi 5-HT Sedare, manie
IMAO reversibili ca şi ADT plus criză simpato-adrenergică Ja dietă cu cu tiramină
IMAO ireversibil agitaţie moderată
Efecte adverse ale antidepresivelor

INHIBITORI SELECTIVI Al RECAPTĂRII SEROTONINEI (ISRS)

Noile antidepresive, care fac o carieră deosebi-
tă în terapia sindroamelor depresive, au fost introdu-
şe în terapie după 1990.
În tabelul de la începutul capitolului sunt pre-
zentate atât locul lor în contextul mecanismelor
generale antidepresive cât şi particularităţile lor de
acțiune şi afinitățile faţă de diferite tipuri de re-
ceptori din SNC.

REPREZENTANȚI
Fiuoxetina
Este practic primul compus din această nouă
clasă, cu un succes comercial uluitor.
Deşi nu s-a dovedit în mod convingător că este
superior ca eficienţă specifică antidepresivelor trici-
clice, este mult mai uşor de acceptat de către pa-
cienți, datorită efectelor sale adverse reduse. Dintre
acestea menţionăm greaţa şi cefaleea.
Dozele uzuate sunt de 20-60 mg! zi.
 Sertralina
Prezintă asemănări dar şi diferențe farmacolo-
gice față de fluoxetină, fiind eficient ca antidepresiv
similar antidepresivelor triciclice.
Dozele uzuale sunt de 50-200 mg/zi.
Paroxetina
Are o structură diferită de alte ISRS dar meca-
nismuil spacific de acțiune este similar. Este mai bine
tolerată în raport cu ADT, dozele uzuale fiind de
10-50 mg/zi.
Fluvoxamina
A fost aprobată ca indicație pentru tratamentul
tulburărilor obsesiv-compulsive, deşi are proprietăți
antidepresive ca oricare alt ISRS.
Eficienţa sa este comparabilă cu a paroxetinei
dar efectele adverse sunt ceva mai frecvente.
Doze uzuale: 100-300 mg/zi.
Veniafaxina
Venlafaxina, o structură nouă, inhibă atât recap-
tarea serotoninei cât și a noradrenalinei. Este consi-
derată echivalentă terapeutic cu imipramina şi ami-
triptilina dar cu mai puține efecte adverse.
Cu toate acestea, sunt citate şi în cazul venlafa-
xinei o serie de cfecte adverse: astenie, anorexie,
greață, gură uscată, amețeală, ejaculare anormală la
bărbaţi, impotenţă.
Doze uzuale: 75-350 mg/zi,
Mirtazapina
Deşi uzual inclusă în ISRS este în fapt (vezi în
tabel) în categoria compuşilor care intensifică neu-
rotransmisia serotoninergică şi noradrenergică prin
alte mecanisme (blocarea autoreceptorilor &, pre-
sinaptici pentru NA, cu creşterea consecutivă a eli-
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ (IMAO)
MAO este o enzimă mitocondrială, cu efect
oxidativ asupra unui număr mare de amine biogene,
având iocalizare hepatică și la nivel SNC.
În ceea ce priveşte efectul antidepresiv, impor-
tanţă prezintă acţiunea ei asupra noradrenalinei, se-
rotoninei + dopaminei.
Aşa cum am arătat mai sus, după eliberarea
în fantă şi stimularea receptorilor specifici, cele
trei substanțe sunt recaptate în terminaţiile nervoa-
se presinaptice (cantitatea inactivată postsinaptic
este redusă).
Odată ajunse în citosolul neuronului presinap-
tic, o parte este reinciusă în vezicule şi stocată, pen-
tru a fi reutilizată iar altă parte este inactivață de că-
tre MAO, (Enzima nu poate ataca aminele incorpo-
rate în vezicule),
Efectul antidepresiv s-ar datora potenţării trans-
miterii de tip adrenergic şi/sau serotoninergic, ca ur-
130
berării de NA ca şi a serotoninei, precum şi crește-
rea eliberării acesteia din urmă prin amplificarea
descărcării neuronale).
Dozele uzuale: 15-45 mg/zi.
O serie de analize comparative ale antidepresi-
velor “ctasice” şi ale inhibitorilor selectivi ai recap-
tării de serotonină, având drept parametri eficacita-
tea terapeutică, tolerabilitatea şi episoadele de între-
rupere a tratamentului datorită efectelor secundare,
toate finalmente conducând la-calcule de cost/efi-
ciență, permit următoarele concluzii:
— cele două clase de antideprestvce sunt simi-
lare sub aspectul eficacităţii terapeutice:
— inhtbitorii selectivi de serotonină au o mai
bună tolerabilitate în raport cu ADT (cel pu-
țin pentru studii randomizate pe termen scurt);
— sub acest aspect, costurile indirecte genera-
te de întreruperi ale tratamentului, vizite la
medic sau internări mai frecvente în cazul
ADT, favorizează ISRS care sunt mai bine
tolerate de către pacienţi;
— prețurile ridicate ale noilor antidepresive le
fac greu accesibile pentru populaţie în ţările
în curs de dezvoltare;
— dp.dv.alcalităţii vieţii şi cost/eficienţei, noile
antidepresive devin în perspectivă prima li-
nie de tratament (se iau în consideraţie toate
costurile şi toate efectele asupra sănătăţii);
— multe dintre ISRS pierd protecţia prin pa-
tent, implicit devin generice şi prin urmare
costurile scăzând, se va ameliora net para-
metrul cost/eficacitate (după Scott Woods şi
Bruce Baker).
mare a creşterii capitalului de noradrenalină şi sero-
tonină în diverse structuri nervoase, implicate în tul-
burările afective,
La fel ca în cazul ADT, efectul devine semnifi-
cativ după î-2 săptămâni de tratament (vezi mai sus).
Există două tipuri de MAC:
— MAO de tip A, care prezintă o oarecare se-
lectivitate pentru serotonină şi este blocaiă
specific de clorgilină şi
— MAO detip B, inhibată selectiv de selegeii-
nă și care preferă ca substrat noradrenalina.
Mecanismul de acţiune rămâne foarte puţin cu-
noscut.
Deşi, teoretic, prin blocarea metabolizării, can-
titatea de mediatori creşte, se constată, ca şi în cazul
ADT, că are loc o diminuare a eliberării de amine
biogene din terminaţiile nervoase, ca urmare a unui
feed-back negativ. Mai mult, se constată o scădere a
stimulării postsinaptice, apreciată prin concentrațiile
de mesageri secunzi (vezi mai sus).
MAO inactivează un număr mare de structuri
aminice, pe lângă noradrenalină şi serotonină, fapt
ce-ar putea contribui la realizarea efectului antide-
presiv, generat prin blocarea ei.
Însă multitudinea efectelor rezultate şi, evident,
nespeciticitatea lor, au făcut ca IMAO să rămână la sta-
diui de experiment, eventual strict limitat utilizați în
situaţii critice, când terapia cu ADT este ineficientă.
IMAO sunt, după modul de blocare a enzimei,
de două tipuri:
a. reversibile
— tranilcipromina Și
b. ireverşibile, care, sub acţiunea MAO, se oxi-
dează parţial, rezultând compuşi responsabili de in-
activarea enzimei:
IONUL DE LITIU (Li*)
Litiu a fost introdus în psihiatrie în anul 1949, de
către Cade, când s-a demonstrat capacitatea sa de a
combate eficient fazele maniacale ale bolnavilor men-
tali.
MECANISM DE ACȚIUNE
Deşi sunt demonstrate numeroase acțiuni ale li-
tiului, moduj prin care realizează efectele sale speci-
fice, rămâne aproape complet necunoscut.
Odată ajuns în interiorul celulei nervoase, litiul
este capabil să determine:
— reducerea eliberării de noradrenalină şi de
dopamină din terminaţiile nervoase;
— din contră, să crească secreția de serotonină;
FARMACOCINETICĂ
După administrare orală, litiul se absoarbe com-
piet intestinal, în circa 8 ore, maximul plasmatic atin-
gându-se la 2-4 ore de la ingestie.
Valorile sanguine eficiente variază strict între
9,75-1,25mEg/|, peniru o doză uzuală de 300 mg de
2-4 ori pe zi, oral.
REACȚIIADVERSE
Indicele terapeutic al ionului de litiu este foarte
mic (2-3), motiv pentru care a fost greu acceptat ca
mijioc terapeutic, în ciuda eficacităţii sale deosebite.
În caz de supradozare, pot apare: diaree, vomă,
TINOTree (care reprezintă un semn precoce de diagnos-
tic al intoxicației), dermatită alergică etc.
-— hidrazine: fenelzina şi izocarboxazida şi
— agenţi acetilenici: parpilina, clorgilina şi
selegilina.
Ca şi în cazul ADT, administrarea de MAO pe
fondul unui tratament de durată cu antihipertensive
care scad tonusul simpatic periferic şi, ca urmare,
determină o creştere a sensibilităţii receptorilor adre-
nergici, se poate însoţi de accidente cardiovascula-
re, ca răspuns la hiperreactivitatea simpațică.
Un fenomen cu totul deosebit îl reprezintă ad-
ministrarea de petidină (Miaigin) în cursul terapiei
cu IMAO. Pentru că opioidul este metabolizat de
această enzimă, există riscul unor reacții foarte gra-
ve, cu hiperpirexie, comă şi chiar exuitus.
Sub formă de carbonat sau citrat, Li” reprezintă
şi astăzi principala medicație a tulburărilor bipolare
afective, maniaco-depresive. Poate fi susținut de ad-
ministrare de neuroleptice pentru faza maniacală sau
de ADT, pentru cea depresivă, atunci când simpto-
matologia este severă.
— scăderea recaptării de amine biogene din fanta
sinaptică, precum şi reducerea includerii aces-
tora în vezicule, ambele fenomene favorizând
degradarea enzimatică a neuromediatorilor;
— blocarea reutilizării inozitolului în sinteza IP.
în cadrul sistemul fosfolipazei C (IP, fiind ab-
solut obligatoriu pentru mobilizarea de calciu
din depozite), cu scăderea activităţii celulare).
Având o moleculă mică, el străbate uşor mem-
branete celulare, concentraţia în LCR fiind 40-60%
din cea plasmatică,
Tot datorită dimensiunilor şi permeabilităţii sale,
nu Există un gradient de concentraţie extra/intracelular.
Eliminerea se face renal.
Simptomatologia devine mult mai severă, odată
cu creşterea gradului de intoxicare: hiperreflexie,
tremor, dizartrie, confuzii, convulsii, comă şi chiar
exilus.,
Singurul tratament eficient, în aceste situaţii,
rămâne dializa.
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE
Li* inhibă acţiunea ADH la nivei renal, gene- lare de Li”, accentuând riscul intoxicației. Nu acelaşi
rând o formă uşoară de diabet insipid nefrogen, cu lucru se întâmplă cu diureticele de ansă, de tipul
poliurie şi polidipsie. furosemidului.
Diureticele tiazidice, care scad reabsorbția de De asemenea, antiinflamatoarele nesteroidiene
Na: din urina primară, determină compensator, din (indometacinul în mod special) scad eliminarea re-
partea organismului, o creătere a reabsorbţiei tubu- * nălă deLi”,

132
 ANTIPARKINSONIENE
Boala Parkinson este o boală degenerativă a
SNC, caracterizată prin reducerea activităţii de tip
dopaminergic în cadrul nucleilor bazaii, caudat și
putamen, consecutivă lezării sau chiar distrugerii
majorității neuronilor dopaminergici de la acest ni-
vel. În parale] se înregistrează o hiperactivitate a
neuronilor colinergici, situați cu precădere în globul
palidum. Consecutiv apar tulburări caracteristice
bolii: tremor, rigiditate cu hipokinezie, tulburări de
echilibru, sialoree şi alte fenomene vegetative.
ANTIPARKINSONIENE DOPAMINERGICE
LEVODOPA
Reprezintă precursorul metabolic al dopaminei
şi, în acelaşi timp, constituie cel mai eficace medi-
cament antiparkinsonian, realizând efecte bune la
aprox. 50-80% din bolnavi. Rezultate superioare se
obţin la pacienţii sub 50 ani, cu boală recentă.
Se utilizează levodopa pentru că, spre deosebire
de substanța deficitară - dopamina, compusul poate stră-
bate bariera hemato-encefalică. Este apoi captat de ter-
minaţiile neuronilor dopaminergici din nucleul caudat
şi putamen şi decarboxilat ulterior la dopamină, corec-
tându-se astfel deficitul de neurotransmiţător.
Corpul striat al pacienţilor cu Parkinson, tratați
cu levodopă conține cantități de dopamină de 8-10
ori mai mult decât cel al bolnavilor netrataţi.
Dintre simptomele caracteristice bolii parkin-
son cele mai influențate sunt rigiditatea şi hipokine-
zia. Tremorul este atenuat după câteva luni de trata-
ment. Sialoreea şi tulburările motorii secundare sunt
corectate foarte puțin.
Efectul unei doze se instalează la 30 min-l h de
la administrare şi durează în medie 5 h. Cu timpul,
eficacitatea se diminuează şi durata efectului scade.
După 5-6 ani de tratament procentul răspunsurilor
favorabile scade la 30%.
Farmacocinetica
Levodopa administrată ora! se absoarbe din sto-
mac şi intestin în proporție de =30% , Proporția şi vi-
teza absorbției prezintă variaţii individuale şi în timp.
Factorii care scad absorbția levodopei sunt: hi-
peraciditatea gastrică, golirea lentă a stomacului, în-
târzierea tranzitului intestinai, anticolinergicele,
Factorii care cresc absorbţia levodopei sunt :
dieta bogată în proteine vegetale, metociopramida
(grăbeşte golirea stomacului).
Medicația antiparkinsontană urmăreşte reechil-
ibrarea dopaminergică-colinergică în sistemul
nigro-striat.
Există două grupe de- medicamente antiparkin-
soniene:
— antiparkinsoniene dopaminergice (levo-
dapa, setegilina, bromocriptina, pergolida,
amantadina);
- antiparkinsoniene anticolinergice (trihexi-
fenidil, orfenadrina, prociclidina, biperiden),
Levodopa este decarboxilată în mare parte în
ficat sub influența dopa-decarboxilazei. Reacţia este
favorizată de piridoxină. Dopamina activă care se
formează este metabolizată prin monoaminooxidază
şi catecol-o-metiltransferază.
Principalii derivați eliminaţi prin urină sunt:
acidui dihidroxifenilacetie (DOPAC) şi acidul
3-metoxi-4 hidroxifenilacetic sau acid homovani-
lic (HVA).
Doar o mică parte din metildopa ingerată ajun-
ge în creier (1%) unde se transformă în dopamină
responsabilă de eficacitatea terapeutică în Parkinson.
Tratamentul bolii Parkinson cu levodopa
Schema de administrare a levodopei trebuie
stabilită cu multă grijă și individualizat, astfel în-
cât tratamentul să fie cât mai eficace şi cu reacţii
adverse cât mai puţine. Doza zilnică se fracţionea-
ză în 4 prize (în timpul meselor pentru a preveni
iritația gastrică).
Se începe cu o cantitate mică, 500 mg/zi, cres-
când cu 500 mg ia fiecare 3 zile, până la doza op-
timă de 3-4 g/zi. La începutul bolii efectul levo-
dopei durează =8 h. Cu timpul, efectul scade, be-
neficiul terapeutic ţinând 1-3 h (este posibil ca
neuronii dopaminergici ai sistemului nigro-striat
să aibă capacitatea de a depozita o parte din dopa-
mina formată la acest nivel).
fenomenul este cunoscut sub denumirea de „end
of dose“ = epuizarea efectului. El poate fi corectat
prin mărirea dozei şi prin creşterea frecvenţei de
administrare.
Levodopa este un medicament valoros, dar greu
de mânuit terapeutic. Efectele adverse sunt frecven-
te şi uneori grave.
133
 Reacţii adverse sunt, în special, rezultatul can-
tităţii mari de dopamină formate prin decarboxilarea
în periferie a levodopei:
fort abdominal, iritație gastrică, constipaţie,
cardiovasculare: hipotensiune ortostatică, rar
aritmii cardiace,
3 endocrine: stimularea dopaminergică a unor
formaţiuni hipotalamice provoacă inhibarea:
secreției hipofizare de prolactină şi creşte:
rea secreției de hormon somatotrop (efect
evident la persoanele normale, dar nesem-
nificativ la bolnavii cu Parkinson).
Alte reacţii adverse: tulburări de somn (insom-
nii mai ales la tineri), stări paranoide şi halucinaţii
(tratament îndelungat cu doze mari), stări contuzio-
nale, demenţă, dikinezie (manifestată prin clipire, ble-
farospasm, deschiderea gurii, torsiunea şi înclinarea
ASOCIEREA LEVODOPA - INHIBITORI DE DOPA-DECARBOXILAZĂ
Aşa cum arătam mai sus, peste 90% din doza
administrată oral este inactivată în periferie, sub ac-
țiunea DOPA-decarboxilazei, doar 5-10% ajungând
la nivel SNC.
Prin asocierea de inhibitori ai acestei enzime, care
nu străbat bariera hemato-encefalică (deci nu interferă
cu procesul de generare de dopamină Îa nivelul nucleilor
stnați), dozele de levodopa se pot reduce cu 60-80%,
evident cu efecte adverse mult diminuate. Inhibitorii uti-
lizați sunt reprezentați de carbidopa şi benserazidă.
Carbidopa
Carbidopa este un inhibitor al DOPA-decarbo-
xilazei, care, în administrare singulară, nu generea-
ză efecte farmacodinamice.
BROMOCRIPTINA
Este un compus semisintetic asemănător cu al-
caloizii ergotoxinici.
Proprietățile antiparkinsoniene se datorează sti-
mulării receptorilor dopaminergici de ia nivelul ne-
uronilor corpului striat. Efectul este mai slab decât
al levodopei, dar mai durabil.
De asemenea, bromocriptina inhibă secreția de
proiactină (este utilă în tratamentul stenilității prin hi-
perprolaciinemie și în sindromul palactoree-amenoree).
Bromocriptina inhibă şi secreția de somatotropină.
Se absoarbe bine după administrarea orală şi se
metabolizează lent.
PERGOLIDA
Este un antiparkinsonian dopaminergic, înrudi-
tă cu alcaloizii ergotoxinici şi cu proprietăți asemă-
nătoare bromocriptinei.
134
capului, rotarea membrelor şi a trunchiului). Aceste
tulburări motorii lipsesc la scularea din somn şi se
dezvoltă la 1-4 h de la administrarea medicamentu-
lui. Pot fi atenuate prin reducerea dozelor.
Contraindicaţii: afecțiuni cardiovasculare grave,
psihoze severe, melanom (levodopa favorizează forma-
rea melaninei), glaucom cu unghi închis, primele luni
de sarcină, înaintea intervențiilor chirurgicale (5-6 h).
Interacţiuni medicamentoase
" Asocierea cu neurolepticele fenitiazinice (clor-
promazina), cu rezerpina, metildopa micşorează sau
atenuează efectul antiparkinsonian.
Piridoxina (vit.B,) favorizează metabolizarea
levodopei în periferie diminuându-i efectul central.
Nu se asociează cu halotanul şi ciclopropanul
(există riscul apariţiei aritmiilor grave).
Asocierea cu antihipertensive necesită multă pru-
denţă, datorită riscului instalării hipotensiunii excesive.
Se asociază cu levodopa în raport de î/4 sau
1/10 (Sinemet).
Se recomandă, ca dază inițială, 25 mg carbido-
pa şi 100 mag levodopa, de trei ori pe zi, cu creştere
gradată. Dozele uzuale de întreţinere sunt de
175-150 mg carbidopa şi !,5 g levodopa.
Benserazida
Are efecte asemănătoare cu cele ale carbidapei.
Se asociază cu levodopa în raport 1/4 (Mado-
par), doza iniţială fiind de 25 mg de benserazidă şi
100 mg !evodopa, de două ori pe zi, cu creştere pro-
gresivă. Dozele uzuale de întreţinere sunt de
100-200 mg benserazidă, în asociere cu 400-800 mg
de ievodopa, de două ori pe zi.
Este indicată la bolnavii ce nu mai pot fi con-
trolați terapeutic convenabil cu levodopa. Poate fi
utilizat precoce în scopul întârzierii introducerii tra-
tamentului cu levodopa. Poate fi asociată cu un anti-
colinergic. Se administrează oral, dozele obişnuite
fiind de 10-30 mg/zi în 4 prize la mese.
Reacțiile adverse constau în: greață, vărsături,
uscăciunea gurii, constipaţie, stare de oboseală, agi-
tație, aritmii, hipotensiune ortostatică, tulburări psi-
hotice, halucinații, tulburări motorii (diskinezii) sunt
muli mai rare şi mai puțin intense decât la levodopa.
Este indicată ca antiparkinsonian adjuvant al
levodopei în scopul reducerii fluctuaţiilor răspunsu-
lui terapeutic.
 Se administrează !a început 50 up, crescând apoi
cu câte 100-250ug la fiecare 3 zile până la doza de
întreținere de 3mg/zi în 3 prize la mese.
AMANTADINA
Este un antiparkinsonian dopaminergic. Din
punct de vedere clinic este o amină triciclică cunâs-
cută şi ca agent antivirotic efeicace profilactic faţă
de infecția cu virus gripal A.
Amantadina acționează probabil prin elibera-
rea de dopamină din trminațiile nervoase aparţinând
tractului nigro-striat. Are şi o acţiune anticolinergică
centrală.
Eficacitatea este modestă şi diminuează progre-
siv după câteva luni de tratament. Efectul interesea-
ză hipokinezia şi rigiditatea, dar este mai slab decât
al levodopei.
Se absoarbe repede după administrarea orală.
Este metabolizată hepatic şi se elimină urinar.
SELEGILINA
Este un inhibitor selectiv al monoaminooxida-
zei f din creier, enzimă implicată şi în inactivarea
dopaminei prin dezaminare oxidativă,
Este eficace moderat ca antiparkinsonian, dar
creşte şi prelungeşte efectele levodopei.
Selegilina poate fi avantajoasă în asociaţie cu
levodopa îa bolnavii la care efectul acesteia diminuă
sau la cei ia care starea clinică prezintă fluctuații mari,
Doza uzuală este de 5 mg de 2 ori /zi, la masa
de dimineaţă şi la masa de prânz.
ANTIPARKINSONIENE ANTICOLINERGICE
TRIHEXIFENIDILUL
Este principalul anticolinergic folosit ca anti-
patkinsonian. El influențează mai ales hipertonia, mai
puţin tremorul și aproape deloc hipokinezia, Sialo-
reea este de regulă oprită.
Se administrează oral 4-10 mg/zi în 3-4 prize la
mese.
indicaţii: formele incipiente ale bolii Parkin-
san (mai ales când predomină hipertonia), la bolnavii
la care fevodopa este contraindicată (se poate asocia
ALTE ANTIPARKINSONIENE ANTICOLINERGICE
O serie de alte substanţe, cu efecte anțieoiiner-
gice centrale, pot fi utilizate ca antiparkinsoniene şi
Reacțiile adverse sunt asemănătoare cu cele ale
bromocriptinei,
Tratamentul bolii parkinson cu amantadină doza
-uzuală este de 100mg de 2 ori/zi. Se recomandă ca
tratamentul să fie făcut în cure scurte de 3-4 săptă-
mâni pentru a evita instalarea toleranței,
Reacţiile adverse sunt reprezentate de: insom-
na este ce! mai frecvent simptom advers ce apare la
30-40% din bolnavii trataţi cu amentadină, stări con-
fuzionale, halucinații, ocazional edeme als membre-
lor inferioare, tulburări psihice (impun reducerea
dozelor sau oprirea tratamentului).
Amantadina este contraindicată în: alergia spe-
cifică. sarcina, perioada de alăptare, glaucomul cu
unghi închis, miastenia gravis, adenom de prostată,
hipotensiune ortostatică, tahicardie.
Selegilina se absoarbe repede din intestin.
Este în mare parte metabolizată la primul pasaj
hepatic. Se leagă de proteinele plasmatice în pro-
porție de 94% şi se acumulează în hematii. For-
mează prin metabolizare amfetamină și metamfe-
tamină. Se etimină urinar.
Selegilina, ca atare, nu provoacă practic efecte
nedorite, dar poate creşte frecvenţa şi intensitatea
unor reacții adverse la levodopa: insomnie, diskine-
zie, greață, hipotensiune ortostatică.
cu levodopa atunci când aceasta nu mai este supor-
tată la doze mari), parkinsonism provocai de neruro-
leptice.
Reacţiile adverse sunt de tip atropinic: uscă-
ciunea gurii, tulburări de vedere, constipaţie, tulbu-
rări de micțiune etc.
Trihexifenidilul este contrainicat în: glaucom
sau în adenomul de prostată.
sunt reprezentate de: prociclidină, pridinolul, bi-
peridenul ş: orfenadrina.
ti
Lad
 ANTIEPILEPTICE - ANTICONVULSIVANTE
Epilepsia este o boală destul de frecventă (afec-
tând circa 1% din populatie), caracterizată prin apari-
țta unor crize (denumite crize epileptice), total impre-
*dictibile ca nuniăr, moment de apariţie sau frecvență.
Maladia este datorată unei dereglări funcţiona-
le la nivel cortical şi, după zona afectată şi întinde-
rea acesteia, se manifestă clinic prin variate mişcări
involuntare (mergând până la convulsii tonico-clo-
nice), cu sau fără pierderea cunoştinţei (în formele
severe acest aspect este întotdeauna prezent).
Există şi forme de epilepsie fără manifestări
motorii (vezi mai jos).
Deşi se consideră că există circa 40 de tipuri
distincte de epilepsie, totuşi, crizele epileptice se pot
împărţi în două tipuri: parţiale şi generalizate.
a) Crizele parţiale se caracterizează prin debutul
lor într-o anumită zonă a unei emisfere a cortexului cere-
bral şi sunt, în general, urmare a unei afectări anterioare
a scoarței (infarct, trauinatism, abces, enecefalită etc.).
Pornind de la focarul epileptogen, procesul de
excitație corticală (care se răspândeşte centrifug, din
aproape în aproape), zona afectată, poate varia foar-
te mult ca întindere. În funcție de acest aspect, crize-
le parțiale sunt de trei tipuri:
— crize parțiale simple - focarul este limitat
ca întindere. Pacientul prezintă unele miş-
cări necontrolate (la nivelul degetelor, mâi-
nii, gâtului etc.), dar rămâne conştient.
— crize parţiale complexe - excitaţia cortica-
lă acoperă arii extinse pe o emisferă cere-
brată. Pacientul este inconştient şi poate pre-
zenta o varietate de mişcări necontrolate.
— crize parţiale secundar generalizate - por-
nind de la un focar epileptogen, excitaţia cu-
prinde zone extinse pe arubele emisfere cere-
brale. Pacientul este inconştient şi, după une-
le manifestări, ce mimează o criză parțială
simplă sau complexă, intră în faza de con-
vulisii tonico-clonice. (După o perioadă de
cantraciură peneralizată a musculaturii stria-
te - faza tonică, ce durează 30-60 secunde,
urmează faza cionică, cu contracturi şi rela-
xări musculare, ce țin circa două minute),
b) Crizele generalizate se caracterizează prin
debutul excitaţiei corticale simultan pe ambele emi-
sfere cerebrale şi se însoțesc, întotdeauna, de pier-
derea cunoştinţei,
În general, se consideră că predispoziția geneti-
că joacă un rol important în apariţia lor.
136
Sunt şi ele de trei tipuri:
— crizele akinetice (, absense seizures" sau
„Petit inal') - se caracterizează prin absen-
ţa manifestărilor motorii. Pacientul este in-
conştient pentru circa 30 secunde.
— «rizele mioclonice - apar contracţii de scur-
tă durată ale diferitelor grupe musculare,
corespunzător ariei motorii interesate (orbi-
cularul ochiului, mână, picior etc.).
— <onvulsiile tonico-clonice - sunt asemănătoare
cu cele consecutive crizelor parțiale secundar
generalizate, cu mențiunea că nu sunt preceda-
te de manifestări caracteristice crizelor parţiale
simple sau parţiale complexe. Indiferent de for-
ma de debut, iniţial parţială sau din start gene-
ralizată, convulsiile ţonico-clonice caracterizea-
ză aşa-zisa epilepsie majoră sau „, grand mad“.
O formă aparte de epilepsie este reprezentată
de status epilepticus, care se caracterizează prin cri-
ze convulsivante subintrante şi care, în lipsa tera-
piei, duce la inevitabil la exitus,
Se consideră că, în general, crizele parţiale simple,
parțiale complexe, şi crizele generalizate mioclonice, se
aseamănă destul de bine, cu efectul injectării subcutana-
te, la animaiul de experienţă, de pentetrazol (crize cloni-
ce), în timp ce convulsiile tonico-clonice se aseamănă cu
cele induse de electroşoc (în special, faza tonică).
Indiferent de tipul de criză epileptică (cu excepția
celor generalizate akinetice), procesul debutează cu acti-
varea unui focar epileptogen, care descarcă o serie de
poienţiale de acțiune. Acestea, în funcţie de iipul de epi-
lepsie, se vor răspândi pe arii diferite ca întindere. În ge-
nerarea potenţialelor de acțiune, un rol crucial, îl dețin
canalele rapide de Na, pătrunderea acestui ion în celulă,
declanșând fenomenul. Deci, toate formele de epilepsie,
pol beneficia de terapie cu biocante ale canalelor de Na”.
În plus, cu excepţia crizelor akinetice (vezi mai
jos), datorită faptului că episoadele epileptice apar fie
datorită unei deficienţe a sistemelor inhibitori (ex.
GABA), fie exagerării transmiterii de tip excitator (ex.
aspartat/glutamat), tratamentul va urmări şi favoriza-
rea transmiterii inhibitoare de tip GABA-erpic.
Crizele generalizate akinetice apar ca urmare
a unei excitări reciproce între talamus și neocortex,
prin curenţi denumiți T (talamici), care au o frecven-
ță de 3 Hz, generaţi prin activarea unor canale de
calciu. Ca urmare, aceste crize vor beneficia de tra-
tament cu medicamente, ce sunt capabile să bloche-
ze canalele de calciu, de la nivel talamic.
 REPREZENTANȚI
HIDANTOINE
Fenitoina
Fenitoina este utilizată în tratamentul convul-
siilor tonico-elonice
şi în crizele parțiale epileptice.
Ea blochează canalele rapide de sodiu în faza
inactivată a acestora, ceea ce face ca perioada re-
fractară a celulei nervoase să crească. Deci, frec-
vența descărcării impulsurilor va scadea marcat, im-
plicit durata şi intensitatea fenomenului de excita-
ție corticală.
Fenitoina, administrată i.v, stopează rapid faza
tonică a convulsiilor tonico-clonice, dar poate pre-
iungi faza contracțiilor clonice (crescând durata pe-
rioadei refractare, este blocată faza tonică, neuro-
nii devenind areactivi; dar apar întârzieri în reveni-
rea ia funcţionalitatea normală a canalelor de sodiu
şi, implicit, tulburări ale procesului de revenire la
polaritatea normală membranară, ce poate duce la
apariția de potanţiale de acţiune aberante, cu con-
tractii clonice consecutive).
Pe modelul experimental, fenitoina este eficientă
în convulsiile induse prin electroşoc, dar ineficientă
în convulsiile clonice induse de pentetrazol.
Substanţa este utilizată (datorită aceluiaşi meca-
nism - blocarea canalelor de sodiu) şi ca antiaritmic,
în aritmii ventriculare, unde blochează tulburările ge-
nerate prin fenomen de reintrare (vezi Antiaritmice).
Fenitoina se absoarbe parțial când este admi-
nistrată digestiv, iar injectată i.m., precipită la locul
de administrare (deci această cale trebuie evitată).
După administrare orală, nivelul plasmatic ma-
xim, se atinge după circa trei ore.
După absorbţie, se leagă puternic de proteinele
plasmatice (peste 90%) şi se distribuie larg, în țesu-
turile organismului,
Dozele uzuale sunt de 200-600 mg/zi oral sau,
5-6 mg/kgc în administrare i.v.
Se metabolizează prin hidroxilare, compusul re-
Zultat este inactiv şi eliminat prin bilă. Acesta se reab-
soarbe intestinal, fiind excretat, în final, prin urină.
1, este de circa 12 ore.
La doze uzuale, toxicitatea fenitoinei este limi-
tată. Pot apare totuşi:
— fenomeme nervoase (cele mai frecvente) -
nistagmus, dipoplie, ataxie, vertij, conluzie,
halucinaţii;
— fenomene digestive - grețuri, vărsături, hi-
perplazie gingivală;
— precum şi osteomalacie, anemie megaloblas-
tică, scăderea secreției de ADH, neutrope-
nie, reacții alergice etc,
Este contraindicată la femei în timpul sarcinii,
având un puternic efect teratogen, generând aşa-zi-
su! sindrom fenitoinic la făt.
Compusul este un inductor enzimatic, crescând
metabolizarea altor medicamente, cum ar fi: anticoa-
gulante orale, propanoloi, tonicardiace, glucocorti-
CoiZi etc.
În acelaşi timp, o serie de substanţe ca de ex:
izoniazida, cloramfenicalul, disulfiramul, cimetidi-
na, scad viteza de metabolizare a fenitoinei, prin in-
hibiţie enzimatică.
Carbamazepina creşte viteza de inetabolizare a
medicamentului, fiind, la rândul său, un inductor en-
zimatic,
Fenobarbitalul, tot prin inducţie enzimatică, ac-
celerează metabolizarea fenitoinei. În același timp,
competiţionează substanţa pentru complexul oxida-
tiv (responsabil şi de hidroxilarea fenitoinei), scă-
zându-i metabolizarea.
Salicilaţii, sulfizoxalul, tolbutamida, deplasea-
ză fenitoina de pe proteine, crescând concentraţia
plasmatică a formei libere şi favorizând captarea şi
metabolizarea hepatică,
Mefenitoina
Mefenitoina şi metabolitul său activ N-deme-
tilai (care este, de fapt, responsabil pentru cea mai
mare parte a acțiunii antiepileptice), sunt eficien-
te în toate formele de epilepsie (deci, spre deose-
bire de fenitoină, antagonizează şi efectele con-
vulsivante ale pentetrazolului).
Se absoarbe bine digestiv, doza variind între
200-600 mg/zi.
Atât substanța, cât şi metabolitul său activ, sunt
inactivați prin hidroxilare.
T, „este de 95 ore pentru forma N-demetilată.
Deşi deosebit de eficientă şi uşor de adminis-
trat, metfenitoina este folosită doar în forme de epi-
lepsie care nu răspund la altă terapie, datorită
toxicității foarte ridicate: induce limfoadenopatie,
anemie aplastică, pancitopenie, agranulocitoză, hepa-
totoxieitate, LES etc.
Ltotoina
Este eficientă în crizele parţiale și în cele toni-
co-clonice.
Deţine o toxicitate mai redusă decât fenitoina,
dar este şi mai puţin eficientă.
Se utilizează ca medicament de rezervă, în ad-
ministrare orală, 2-4 g/zi.
137
 BARBITURICE ANTICONVULSIVANTE
Fenobarbitalul
Fenobarbitalul este cel mai utilizat antiepilep-
tic, fiind eficient în toate tipurile de epilepsie.
Mecanismul de acțiune constă în favorizarea trans-
miterii inhibitoare de tip GABA-ergic, prin fixare prin
receptorul GABA ,. Ulterior, creşte permeabilitatea ca-
nalului de clor (cu care receptorul este cuplat), cu pă-
“trunderea ionului de CT în celulă, cu hiperpolarizare
membranară şi scăderea excitabilității neuronale,
Este ințeresant faptul, că există o disociere între
efectul sedativ sau hipnotic (vezi Sedative. Hipnoti-
ce.) şi acțiunea anticonvulsivantă.
Astfel, un alt derivat barbituric - pentobarbita-
lu!, are efecte sedative marcate, dar anticonvulsivante
reduse, spre deosebire de fenobarbital, care are efect
anticonvulsivant puternic, chiar la doze la care ge-
nerează sedare slabă.
În acelaşi timp, se poate concluziona că acțiu-
nea anticonvulsivantă puternică a fenobarbitalului,
ar implica şi alte mecanisme, sau locurile de acţiune
sunt diferite.
Fenobarbitalul contracarează atât convulsiile
induse prin electroşoc, cât şi cele prin injectare de
pentetrazol.
DERIVAȚI DEOXIBARBITURICI
Primidona
Primidona este eficientă în tratamentul crizelor
tonico-clonice şi al crizelor parțiale simple şi com-
plexe.
Ea antagonizează puternic convulsiile obținute
prin electroşoc şi mult mai slab pe cele prin injectare
de pentetrazol.
Mecanismul de acțiune este identic cu cel al fe-
nobarbitalului.
De fapt, substanţa se metabolizează în fenobar-
bital şi în feniletilmalonil amidă, ambii (dar în spe-
cial ienobarbitalul), afături de primidonă fiind respon-
sabili de efectulantiepileptic.
IMINOSTILBENI
Carbamazepina
Substanţa se utilizează în tratamentul convul-
siilor tonice-clonice şi în cel al crizelor parțiale sim-
ple sau complexe.
Mecanismul de acțiune constă în blocarea ca-
nalelor de sodiu, în faza inactivată, ceea ce face ca
perioada refractară celulară să se prelungească. Ast-
fel, scade frecvența descărcării de impulsuri nervoa-
se cu blocarea focarului epileptic şi apoi, răspândi-
rea excitaţiei corticale,
138
Se absoarbe bine digestiv, atingând un maxim
plasmatic după circa 2-3 ore.
Dozele variază între 100-300 mgyzi oral, în tera-
pia de durată și 1-5 mg/kgc i.v. în crizele tonico-clo-
nice (deşi în acest caz se preferă fenitoina sau clona-
zepamul).
Fenobarbitalul se distribuie bine în țesuturile
organismului.
Se metabolizează prin hidroxilare, produsul re-
zultat fiind eliminat prin urină.
T „este de circa 100 ore.
Substanţa este bine tolerată, principala reacţie
adversă fiind sedarea.
Fenobarbitalul posedă capacitate de inductor
enzimatic, crescând viteza de metabolizare a altor
medicamente, cum ar fi: propranolulul, curmarinice,
tonicardiace, feniţoină etc.
Mefobarbitalul (N-metil fenobarbitalul)
Compusul este N-demetilat hepatic la fenobar-
bital (care este responsabil, de fapt, de efectele me-
dicamentului), deci împărtăşeşte toate proprietăţile
acestuia din urmă.
Dozele sunt ceva mai mari, dar sedarea ește mai
redusă decât în cazul fenobarbitalului.
Se absoarbe bine digestiv, atingând un maxim
plasmatic după circa trei ore,
Se leagă slab de proteinele plasmatice, iar t,,
este de circa 10 ore.
Metabolizarea se face, aşa cum s-a arătat mai
sus, prin oxidare, produşii rezultați (activi), fiind în
continuare, hidroxilaţi şi eliminaţi renal.
Reacţiile adverse sunt minime: sedare, verii,
vomă, ataxie, diplopie. Mult mai rar pot apare: leu-
capenie, trombocitopenie, LES, delir etc.
Se administrează oral circa 7509-1500 mg/zi.
Interesant este faptul că astăzi, se consideră
carbamazepina ca cel mai eficient agent în combate-
rea nevralgiei de trigermen sau de glosofaringian. În
general, durearea de tip neuropatic, este diminuată
marcat de acest medicament.
Substanţa este eficientă și în terapia sindroame-
lor maniaco-depresive.
Atât efectui analgezic, cât şi cel antimanic, se
datorează unor mecanisme de acțiune necunoscute,
 Substanţa se absoarbe slab după administrare ora-
lă, atingând un maxim plasmatic după circa 4-8 ore.
Se distribuie larg în țesuturile organismului.
Carbamazepina se metabolizează inițial în 10-11
epoxid, care este un produs activ.
Ulterior epoxidul (ca de altfel şi substanţa iniţi-
ală), se glucuronoconjugă şi se elimină renal.
Tin este de circa 10 ore, atât pentru carbameza-
pină cât și pentru epoxid.
Se administrează oral, 600-1200 mg/zi.
Reacţiile adverse sunt frecvente:
— nervoase: hiperiritabilitate, convulsii, depre-
sie respiratorie,
— gastro-intestinale: greață, vomă,
SUCCINIMIDE
Etosuximida
Compusul prezintă medicamentul de bază în tra-
tamentul crizelor akinctice.
Eficacitatea, se datorează capacităţii sale de a
bloca canalele de calciu, implicate în generarea cu-
rentului calcic de tip T (talamic). Acest curent deter-
inină o stimulare reciprocă talamus/neocortex cu apa-
riția crizelor akinetice,
Poate fi utilizată, dar ca medicaţie de rezervă şi
în tratamentul crizelor mioclonice (substanţa contra-
carând convulsiile induse de pentetrazol, dar nu şi
pe cele prin electroşoc).
Etosuximida se absoarbe bine digestiv, atingând
un maxim plasmatic după circa patru ore.
Se metabolizează prin hidroxilare, rezultând
produşi inactivi, care sunt eliminaţi prin urină,
OXAZOLIDINE
Trimetadiona
Trimetadiona este utilizată exclusiv în tratamen-
tul crizelor akinetice (Fig. 11). Reprezintă o medica-
ție de rezervă, în cazul în care succinimidele sunt
ineficiente, datorită faptului că substanța generează
reacții adverse mai severe,
Mecanismul de acţiune constă în blocarea cu-
rentului calcic de tip 1 (prin inhibarea canalelor de
calciu de la nivelul neuronilor talamici), care stă la
baza stimulării reciproce talamus/neocortex (proces
ce duce la apariţia crizelor akinetice).
Trimetadiona contracarează convulsiile induse
prin pentetrazol, dar nu şi pe cele prin electroşoc.
BENZODIAZEPINE ANTICONVULSIVANTE
Benzodiazepinele (BDZ) utilizate ca antiepilepti-
ce şi anticonvulasivante pot fi împărtite în două grupe:
— hematologice: granulocitopenie, euzinofilie,
splenomegaiie, limfoadenopatie, anemie
aplastică,
În intoxicații acute, apare stuporul, coma, şi
depresia respiratorie. Unele studii au evidențiat şi
efectul oncogenic al carbamazepinei.
Fenobarbitalui şi fenitoina pot creşte viteza de
imnetabolizare a carbamazepinei, prin inducţie enzi-
matică. A
Carbamazepina, la rândul său. fiind un inductor
enzimatic, este capabilă să crească viteza de mcta-
bolizare a fenobarbitalului sau primidonei.
Eritromicina ŞI propoxifenul reduc metaboliza-
rea medicamentului.
Se administrează oral circa 250-500 mezi.
Reacţiile adverse sunt minore: greață, vărsături,
cefalee, euforie etc. Rareori, pot apare leucopenie,
trombocitopenie, LES, aplazie medulară,
Metsuximida şi fensuximida
Cele două substanţe (spre deosebire de etosuxi-
midă) sunt active şi în contracararea convulsiilor în-
duse atât prin electrşoc, cât şi prin injectare de pen-
tetrazol, putând fi utilizate (pe fânză indicaţia prin-
cipală - crizele akinetice) şi în terapia crizetor parți-
ale simple şi complexe.
Metsuximida este mai toxică, iar fensuximida
este mai putin eficientă decât etosuximida,
Dozele şi reacţiile adverse sunt asemănătoare
cu ale acesteia din urmă.
Medicamentul se absoarbe bine digestiv.
Se metabolizează prin N-demetilare, la dimeta-
dionă, produs activ cu un t,,, de 10 zile.
Marea majoritate a medicamentului, se elimină
renal, sub această formă demetilată.
Se administrează oral, în doze de 300-900 mg/zi,
Trimetadiona induce frecvent sedare şi tulbu-
rări oculare. Mai pot apare: hepatotoxicitate, derma-
tită exfoliativă, neutropenie etc,
Parametadiona
Are proprietăți aproape identice trimetadionei,
fiind ceva mai bine absorbită digestiv şi cu o pene-
trabilitate la nivel SNC, superioară.
a) cele folosite în tratamentul crizelor epileptice,
b) cele folosite în tratamentul statusului epileptic.
139
 BDZ blochează convulsiile induse prin pente-
trazol, dar nu şi pe cele generate prin electroşoc.
Mecanismul de acțiune constă în fixarea pe re-
ceptorii GABA,, cu creşterea permeabilităţii pentru
CI (canalul de clor fiind parte constitutivă a recep-
torului), cu pătrunderea ionului în celuiă, hiperpola-
rizare membranară consecutivă şi scăderea excitabi-
lității celulare (vezi Anxtolitice. Benzodiazepine.).
Benzodiazepinele se absorb bine după adminis-
trare orală și se leagă intens de proteinele plasmatice.
Se distribuie larg în țesuturile şi lichidele orga-
nismutui.
Reacţiile adverse, în general de gravitate redu-
să, sunt reprezentate de sedare, letargie, hipotonie,
disartrie, anorexie etc.
La copii, dimpotrivă, pot apare: hiperreactivi-
taie, iritabilitate, agresivitate,
Întreruperea tratamentului, trebuie să se realizeze
treptat, existând riscul reaparițici crizelor (uneori am-
plificate), eventual a! precipitării unui status epileptic.
Benzodiazepine folosite în terapia crizelor
epileptice
Clonazepamul
Se utilizează în terapia crizelor akinetice şi unele
crize mioclonice, mai ales la copii.
Dezavantajul constă în faptul că, după 1-6 luni
de tratament, se instalează toleranța. Astfel, pentru
menținerea aceleeaşi intensităţi a efectului, sunt ne-
cesare doze din ce în ce mai mari: dacă iniţial se
administrează 0,25 - 0,5 mg/zi oral, se poate ajunge
până la 10-15 mg/zi.
ACIDUL VALPROIC
Substanţa este deosebit de eficientă în toate for-
mele de epilepsie.
Acidul valproic blochează eficient atât convul-
siile induse de pentetrazol, cât şi pe cele generate
prin electroşoc.
Mecanismul de acțiune este complex:
1) Compusul biochează canalele rapide de so-
diu în faza inactivată, pretungind perioada refracta-
ră a celulei nervoase, ceca ce îl face eficient în con-
trolu! convusiilor tonico-clonice şi al crizelor parţia-
le (deci blochează descărcările de potenţiale de acţi-
une de la nivelul focarului epileptogen şi ulterior răs-
pândirea fenomenului de excitație corticală).
2) Blochează curentul catcic de tip T (talamic),
curent de excitare reciprocă talamus/neocortex, res-
ponsabil de generarea crizelor akinetice. De aceea,
poate fi utilizat şi în tratamentul acestor situaţii.
3) Compusul nu stimulează direct receptorii GA-
BA, , dar inhibă enzimele implicate în degradarea acidu-
lui y-amino butiric (GA BA-transaminaza şi succinic se-
miuldehid dehidrogenaza) şi stimulează glulamic acid
140
Când dozele eficiente depăşesc 20 mg/zi, se
impune înlocuirea substanţei cu un alt antiepileptic,
toxicitatea fiind prea mare.
Clonazepamul se metabolizează prin reducere,
cu formarea de 7-amino derivați inactivi,
T, este de circa 24 ore.
Clorazepatul
Se utilizează, în general, în asociere cu alte an-
tiepileptice, în tratamentul crizelor parțiale.
Dozele cresc, datorită instalării toleranței, de la
10-15 mg/zi oral, până la 80-100 mg/zi.
Benzodiazepine utilizate în tratamentul sta-
tusuiui epileptice
Diazepamul
În statusul epileptic, diazepamul se administrea-
ză inițial LV, sub formă de perfuzie, cu un ritm ce nu
trebuie să depăşească Smge/minut, doza maximă fi-
ind de 20 mg.
Când situația o impune, se pot relua adminis-
trările la 2-4 ore, fără a se depăşi 100 mg/zi.
Diazepamul se metabolizează prin N-demetila-
re, compusul rezultat având efect antiepileptic.
Atât diazepamul, cât şi N-demeti! diazepamul,
pot fi hidroxilați, cu formarea de alţi metaboliți ac-
tivi (ex. oxazepamul).
T, variază între 24 ore pentru diazepam şi 5
zile pentru derivatul N-demaetilat.
Lorazepamui
Este mai puţin folosit decât diazepamul.
Se metabolizează prin glucuronoconjugare,
având un t,,, de 14 ore.
decarboxilaza (enzimă responsabilă de sinteză GABA),
În final, este favorizată transmiterea inhibitoare de tip
GABA-ergic, cu blocarea răspândirii excitaţiei cortica-
le. îi prin acest mecanism, acidul valproic este eficient
în terapia crizelor parțiale şi generalizate mioclonice.
Substanţa se absoarbe bine digestiv, atingând un
maxim plasmatic după 2-3 ore.
Se leagă puternic de proteinele plasmatice şi are
a bună distribuţie în țesuturile organismului.
Se metabolizează prin glucuronoconjugare, pro-
dusul abținut, fiind eliminat renal.
T,,„ este de circa 15 ore.
Reacţiile adverse sunt frecvente: vărsături, ano-
rexie, tremor, ataxie, sedare. Rareori, induce hepa-
totoxicitate, care poate fi însă, foarte severă.
Acidul valproie inhibă metabolismul fenobar-
bitalului, fenitoinei sau carbamazepinei, prin inhibi-
ţia sistemelor enzimatice microzomiale,.
Se administrează oral, între 0,5-2 p/zi.
Evident, în timpul convulsiilor, se administrea-
ză i.v., în doze de 5-10 mg/kpe/zi.
 MIORELAXANTE CENTRALE
Sunt medicamente care produc relaxarea mus-
culaturii striate prin mecanism nervos central.
Se utilizează în terapia stărilor spastice, apă-
rute pe fondul unor condiți clinice diverse: sclero-
za multiplă, accidente vasculare cerebrale, parali-
zii, traumatisme, procese inflamatorii, intoxicaţi
medicamentoase etc.
DIAZEPAMUL
Este o benzodiazepină cu proprietăți tranchili-
zante şi sedative, anticonvulsivante.
Efectul miorelaxant se realizează prin inhiba-
rea reflexelor spinale mono şi polisinaplice.
Mecanismul de acţune constă în fixarea pe re-
ceptorii GABA ,, facilitând acţunea GABA în creier
şi măduvă. Se produce o hiperpolarizare prin des-
chiderea canalelor de clor, cu inhibiţe presinaptică
consecutivă,
Compusul este indicat în corectarea contraciu-
rii musculare din:
— Stări de tensiune psihică însoțtă de hiperto-
nie musculară,
— stări spastice de natură neurologică (bolnavi
cu hemiplegii, leziuni spinale, copii cu in-
firmitate motorie cerebrală)
BACLOFENUL
Este un derivat al acidului gama-aminobutiric,
care inhibă reflexele spinale mono şi polisinaptice.
Baclofenul stimulează direct receptorii GABA,,
cu creşterea conductanței pentru K”, hiperpolarizare
și hipoexcitabilitate neuronală. Consecutiv este in-
hibat și influxul de caiciu prin membrana presinapti-
că necesar eliberării neurotransmițătorului.
Baclofenul se absoarbe relativ complet după
administrare orală. Se leagă de proteinele plasmati-
ce în proporțe de 30%. Distribuirea se face în tot or-
ganismul, dar pătrunderea în SNC este limitată. Tre-
ce bariera piacentară. Timpul de înjumătăţre este de
2-4ore. Epurarea se face prin eliminare urinară, mai
puţn prin scaun. 15% din cantitatea administrată este
metabolizată în ficat prin dezaminare.
Este indicat la pacienți cu spasticitate musculară
consecutivă sclerozei în plăci, tetraplepiei, sindroame-
lor infecţoase, traumatismelor, bolilor degenerative. Are
efeci redus în stărite spastice de natură cerebrală.
Secundar este înlăturată şi durerea ce însoţeşte
coniractura musulară. Stările spastice sunt caracteri-
zate prin creşterea tonusului musculaturii striate. Ele
pot fi generate de amplificarea reflexului de întinde-
re (miotatic), sau pot fi consecinţa unor reflexe noci-
ceptive pornite din diverse țesuturi,
— spasme reactive de natură reumatică (torti-
cotis, lumbago).
Tratamentul începe cu 2 mg de 2 ori/zi, apoi
doza este crescută treptat (cu 2 mg la fiecare 2-3zile)
şi se ajunge în câteva zile la doza de întrețnere de
10 mg de 3 ori/zi, obişnuit oral. Ocazional, în stările
spastice de natură reumatică (lumbazo, torțicolis),
se poate recurge la administrarea parenterală (se ad-
ministrează i.m. sau i.v. lent 10-20 mg). La nevoie
doza se poate repeta, dar nu mai mult de 40 mg/zi.
Diazepamul produce frecvent sedare şi somno-
jență (mai ates la începutul tratamentului), slăbiciu-
ne muscuiară, ataxie, amețeli, confuzie.
Baclofenul se administrează oral, la început
5 mg de 2 ori/zi, apoi doza creşte cu 5 mg la fiecare
3 zile, ajungându-se la doza de întrețnere de 10 mg
de 3-4 ori/zi. Uneori, în condiţi de spitalizare, doza
poate fi de 830-100 mg/zi fractțonată în 3-4 prize,
În timpul tratamentului pot apare: sedare (frec-
vent), somnolenţă (mai ales la începutul tratamentu-
lui), ataxie, deprimare respiratorie şi circulatorie, stări
confuzive (mai ales la bătrâni).
Supradozarea determină hipotonie marcată, ur-
mată de pierderea cunoștinței (iratamentul în acest
caz constă în susțnerea respiraței şi grăbirea elmi-
nării toxicului prin aport jichidian sporit şi diuretice;
după revenirea din comă, hipotonia musculară se
menține circa 3 zile).
Este contraindicat în: parkinson, stări spastice
de natură cerebrală, psihoze, insuficiența renală, pri-
mul trimestru de sarcină, bolnavi ulceroşi.
14]
 CLORZOXAZONA
Este un derivat de benzoxazolonă cu efect mio-
relaxant slab.
Efectul se datorează blocării unor căi polisinap-
tice excitatorii, spinale și supraspinale. Sunt inhiba-
te caracteristic reflexele medulare polisinaptice, mai
putn cele monosinaptice.
Este indicat în tratamentul spasticități muscula-
turii striate de natură reumatică (lumbago, tortico-
lis), când pentru obțnerea unui efect mai bun se aso-
TIZANIDINA
Esie un miorelaxant central ce acţonează prin
iuhibiţe polisinaptică, mai ales ia nivel medular.
Acţunea este atribuită inhibării eliberării de glu-
tamat, care funcțonează ca neurotransmiţător exci-
tator la nivelul neuronilor intercalari.
Se utilizează în combaterea spasticităţi din;
- spondiloze, după intervenţi chirurgicale pen-
tru hernie de disc, osteoartrita şoldului. În
aceste cazuri dozele recomandate sunt de
2-4 mg de 3 ori/zi.
— stări spastice de natură neurologică (sclero-
ză mulţiplă, mietopatie cronică, AVCY, do-
ALTE MIORELAXANTE CENTRALE
Mai fac parte din această grupă: earisoprodo-
lui, clormezanona, fenprobamat, talperisonul.
cicază cu analgezice şi antiinflamatoare nesteroidic-
ne (acid acetilsalicilic) sau de natură post traumatică
(luxaţi, fracturi, rupturi musculare).
Se administreză oral, obişnuit 250 mg de 3-4
ori/zi. În contracturile musculare acute, foarte dure-
roase, se pot folosi doze de 500-750 mg de 3-4 ori/zi.
Efecte adverse sunt rare şi de gravitate redusă:
greață, vomă, diaree, somnolenţă, amețeli, erupţi
cutanate alergice.
zele în aceste cazuri sunt mai mari: 6 mg/zi
la începutul tratamentului, apoi doza este
crescută traptai până la doza de întrețnere
de 12 mezi.
Efectele adverse sunt minore şi trecătoare: obo-
seală, somnolență, amețeli, uscăciunea gurii. La doze
mari, pot apărea insomnii, slăbiciune musculară, bra-
dicardie.
Tizanidina nu se asociează cu antihipertensive
Şi diuretice (risc de prăbuşire tensională) sau cu de-
primante centrale (creşte efectul sedativ).
Toate acțonează prin blocare polisinaptică.
 ANALGEZICE CENTRALE
Combaterea durerii, prin mecanism nervos cen-
tral, reprezintă principalul efect al acestei clase de
substanţe, care generează însă şi alte acţiuni în cadrul
SNC, dar și în teritoriul vascular, renal, respirator etc.
Primele metode de analgezie folosite în medi-
cină, prevedeau utilizarea diferitelor preparate pe
bază de opiu, înlocuite ulterior de produse din ce în
ce mai purificate, extrase din acesta.
Denumire de „opiu“ îşi are originea în cuvân-
tul grecesc ce defineşte noţiunea de „suc“ şi se refe-
ră la picăturile de lichid, de culoare albicioasă, care
se obţin prin incizarea capsulelor de mac alb (Papa-
ver somniferum album), imediat după căderea peta-
lelor. Sucul (latexul) se oxidează rapid în contact cu
aerul, colorându-se în maro şi, prin uscare, se trans-
formă într-un material de consistență moale, care re-
prezintă opiul.
Acesta conţine peste 20 de alcaloizi (principii ac-
tive), împărțiți în două grupe, în funcţie de structură:
MECANISM DE ACȚIUNE
SISTEMUL ENDORFINIC - ENKEFALINIC - DINORFINIC
Anaigezicele centrale stimulează o serie de re-
ceptori membranari (receptori opioizi), care apar-
țin unui sistem de protejare al organismului, ce vi-
zează limitarea răspunsurilor exaperate la stimuli
nociceptivi foarte puternici, răspunsuri ce ar putea
pune în pericol! integritatea acestuia.
Acest sistem include, pe lângă receptori şi o serie
de agonişti specifici ai acestora, reprezentați de sub-
stanţe cu structură peptidică (opioizii endogeni),
grupaţi în trei familii:
— endorfinele: f-endorfina şi « şi f-neoen-
dorfinele,
-— enkefalinele: Met-enkefalina și Leu-enke-
falina şi
- dinorfinele (dinorfina A şi B).
Sistemul este denumit sistemul endorfinic-en-
kefalinic-dinortinic,
Fiecare din membrii celor trei familii provin
dintr-un precursor cu moleculă polipeptidică mult
mai mare:
— endorfinele din proopiomelanocortină
(POMC),
- enkefalinele din proenkefalină (denumită
şi proenkefalina A) şi
— alcaloizi cu structură perhidrofenantrenică
(ex. morfina, codeina, tebaina etc.) şi
— alcaloizi cu structură izochinolinică (ex. nos-
capina, papaverina)
Principalul alcaloid conţinut în opiu este morfi-
na (aproximativ 10% din masa uscată). Denumirea
provine de la zeul grec al somnului ,, Morpheus “, deşi
acest lucru este, în mare parte, inexact; substanţa (deşi
putând induce somnolenţă) nu are efect hipnotic,
Astăzi sunt folosite pe scară largă, în scop anal-
gezic, substanţe de sinteză sau semisinteză, unele cu
structuri total diferite de cele ale compuşilor natu-
rali. Totuşi, pentru că iniţial au fost utilizaţi alcaloi-
zit din epiu şi pentru că Morfina este principalul fac-
tor activ al opiului, această clasă de analgezice cen-
trale mai este denumită şi clasa de analgezice de tip
opioid sau de tip morfinic (existând şi analgezice
de tip nesteroidian - vezi Analgeto-antipiretice şi
antiinflamatoare),
— dinofinele din prodinorfină (denumită şi
proenkefalina B).
Atât opiozii endogeni cât şi precursorii lor sunt
prezenți mai ales la nivelul SNC, cu precădere în
sistemul limbic, hipotalamus, nucleu arcuat, în sub-
stanţa cenușie periapedunculară din trunchiul cere-
bral şi la nivelul lamelor I șI II din coarnele poste-
rioare ale măduvei spinării, zone prin a căror stimu-
lare, se produce senzaţie de durere.
De asemenea, sunt concentrate în ari: ce con-
trolează: comportamentul! afectiv (amigdala, hipo-
campul, cortexul cerebral. locus cerulaeus), acti-
vitatea motorie (nucleul caudat şi globus palii-
duim), sistemul nervos vegetativ (bulbul cerebral),
şistemul neuroendocrin (eminența mediană a hi-
potalamusului) etc.
Au mai fost identificate și la nivelul hipofizei
intermediare şi posterioare, la nivelul insulelor pan-
creatice, plexurilor mienterice sau în glandele pas-
trice şi intestinale.
Opioizii endogeni stimulează receptorii
OpIoizi, situați postsinaptic, pe membrana alter ne-
uroni, În acest fel, fie vor genera unele efecte di-
recte, acționând ca neurotransmiţători. fie vor
143
modela extitabilitatea celulei nervoase, deținând,
deci, rol de neuromodutatori ai transmisiei de alt
tip decât cel opioid.
RECEPTORII OPIOZI
Fac parte din clasa de receptori transmembra-
nari cuplați cu proteine G şi sunt împărțiți în trei gru-
pe: receptori |, receptori k şi receptori 5.
- Receptorii ji au afinitate mare pentru B-endor-
tină şi pentru enkefaline.
Există două tipuri de receptori Li:
— n, - implicați în analgezia supraspinală, sti-
mularea motoneuronitor, stimularea centru-
lui vomei şi
— p, - care generează analgezie spinală, de-
presie respiratorie, constipaţie şi mioză.
Ambele subtipuri induc în plus sedare.
Receptorii k sunt stimulaţi specific de dinorfi-
na A şi sunt împărțiți, din punct de vedere farmaco-
logic, în trei subtipuri:
— KI - care generează analgezie spinală,
— K2 - fâră un rol biologic bine stabilit şi
— K3 - implicaţi în analgezia supraspinală,
Toate tipurile de receptori k determină euforie
şi disforie (stare psihică neplăcută), eventual tulbu-
rări psihotomimetice (halucinaţii, delir ete.),
Receptorii 6 sunt stimulați specific de enkefaline.
EFECTE FARMACODINAMICE
SISTEM NERVOS CENTRAL
ANALGEZIA
Analgezia realizată de opioizi are un caracter
special, în sensul că nu este modificat pragul de per-
cepție (orice stimul dureros care este detectat de
către un subiect normal, va fi receptat şi sub trata-
ment cu moriinice), însă este mult diminuată inten-
sitatea senzației dureroase,
Este valabilă formuiarea: „ Opiozii modifică co-
loratura afeclivă a durerii - în sensul toteranței mult
creşcute la durere a pacientului.
Analgezia afectează, în special, durerea de tip
nociceptiv (generată prin agresiuni nociceptive asu-
pra organismului: stimuli mecanici, termici, chimici,
electrici etc.). Durerea de tip neuropatic (prin afec-
tare neuronală) este puţin afectată,
Analgezia spinală
Injectarea de morfină sau alți agonişti ai recep-
torilor , intratecal, inhibă puternic reflexele noci-
ceptive şi induce analgezie profundă.
144
Totodată însă, opioizii endogeni pot avea și rol de
neurohormoni, acționând în diferite zone ale SNC sau
extranevraxial, la distanță de neuronii care i-au secretat.
Există două tipuri de receptori : 5, şi 5,. Am-
bele generează, după stimulare, analgezie supraspi-
nală şi sedare."
În plus, receptorii 5, induc şi analgezie spinală.
Mecanismul intracelular de acțiune al opioi-
zilor
În urma stimulării receptorilor opioizi, are loc
activarea proteinelor G, care sunt cuplate cu aceştia
Şi, în finai, stimularea unei serii de proteine citoplas-
matice, ce vor determina:
— inhibiția adenilarciclazei, cu scăderea AMPc
intracelular şi implicit a activităţii celulare,
— creşterea efluxului de K7, cu hiperpolariza-
re membranară şi reducerea extitabilității ce-
lulare şi
— inhibiţia canalelor de calciu, cu diminuarea
pătrunderii calciului în celulă,
calciul fiind absolut necesar tuturor proceselor
biologice.
Toate aceste mecanisme determină deprimarea
activităţii normale a celulei nervoase, cu reducerea
transmisiei stimulilor nociceptivi şi diminuarea rea-
lizării senzaţiei de durere.
Mecanismul constă în scăderea eliberării de sub-
stanţă P (care are efect algogen) sau reducerea sensi-
bilității neuronilor postsinaptici la aceasta. Se dimi-
nuă astfel, transmiterea din periferie (prin fasciculete
spino-talamice) către arii superioare, a stimulilor no-
ciceptivi (prin agresiuni termice, chimice, electrice etc.
Sensibilitatea tactilă este mai puţin influențată.).
Receptorii k, şi 6 acţionează, se pare, prin ace-
leaşi mecanisme, cu menţiunea că receptorii k, dimi-
nuă în mai mică măsură durerea prin agresiune
termică sau cea prin afectare viscerală.
Analgezia supraspinală
Injectarea de morfină a nivelul bulbului, substan-
ței cenușii periapedunculare, jocusului cerulaeus, nu-
cleului rafeului median, generează analgezie intensă.
Implicaţi sunt receptorii pi, $ şi k,.
Mecanismele care stau la baza realizării anal-
geziei supraspinale sunt puţin cunoscute, dar, în mod
cert, diferite de cele ale analgeziei spinale. Acest lu-
cru este demonstrat de sinergismul de potenţare al
efectului analgezic, obținut prin administrare simul-
tană, spinală şi supraspinală, de opioizi.
TULBURĂRI PSIHICE
Sedarea
Sedarea şi diminuarea performanţelor psihice
însoțesc, aproape întotdeauna, efectul analgezic al
morfinei şi, în general al tuturor agenţilor naturali
sau de semisinteză. Aceste efecte sunt mult mai pu-
țin frecvente în cazul substanţelor de sinteză (ex. me-
peridină, fentanil etc.).
Uneori, la persoane în vârstă, morfina poate in-
duce somnolenţă sau chiar efect hipnotic.
Sedarea este rezultatul stimulării receptorilor ui
şi 5 de la nivel cerebral.
Euforia
Atât agoniştii receptorilor ui, cât şi cei ai recep-
toritor 6, pot genera euforie. Structurile nervoase in-
teresate in penerarea efectului de euforie sunt diferi-
DEPRESIARESPIRATORIE
Reprezintă ce] mai important şi mai frecvent efect
advers al opioizitor şi, din păcate, se manifestă intens,
chiar la doze terapeutice,
Mecanismul constă în reducerea sensibilităţii cen-
trului respirator buibar (prin stimularea receptoritor p.,
de la acest nivel) la creşterile concentrației de CO,.
Iniţial, scade frecvența mişcărilor respiratorii, dar
acestea sunt regulate şi mai ample, menţinându-se
debitul ventilatar normal. Prin creşterea dozelor, re-
spirațiile devin din ce în ce mai rare, mai neregulate,
mai puțin ample, culminând cu stop respirator.
Este posibil ca, în timpul în care centrul respi-
rator este deprimat, sensibilitatea chemoreceptorilor
MIOZA
Mioza este datorată, mai ales, stimulării recep-
torilor ui. de la nivelul nucleului parasimpatic al ocu-
lomotorului, aflat în mezencefal.
În urma acestei acţiuni, are loc creşterea elibe-
rării de acetilcolină (Ach) din neuronii parasimpa-
tici postganglionari, ce inervează mușchiul circular
al irisului, cu apariţia miozei.
DEPRIMAREA CENTRULUI TUSEI
Opioizii inhibă reflexul de tusc, prin stimularea
receptorilor ți, de la nivelul centrului tusei, situat în
bulbul cerebral.
La administrare cronică, efectul analgezic (atât
spinal cât şi supraspinal) diminuă destul de rapid, prin
instalarea toleranţei.
e de cele implicate în realizarea analgeziei, implicând
căi dopaminergice în trunchiul cerebral.
Este de menţionat faptul că blocarea receptorilor
dopaminergici diminuă, dar nu inhibă complet euto-
ria indusă de opioizi, ceea ce demonstreză existenţa și
a altor mecanisme implicate în generarea acestui efect.
Distoria
Agoniștii receptorilor k blochează eliberarea de
dopamină de ja nivelul substanţei negre sau de la nivel
cortical, generând disforie (stare psihică neplăcută) sau
tulburări psihotomometice (halucinaţii, delir etc.),
Alăţuri de receptorii k şi stimularea receptorilor
H. pot induce astfel de tulburări.
Toate efectele psihice, generate de opioizi, dimi-
nuă la administrare cronică, prin instalarea toteranţai.
vasculari să nu fie afectată iar stimularea acestora
prin administrare de O, să accentueze în plus apneea
indusă de opioizi. i
Efectul deprimant respirator diminuă destul de
rapid prin instalarea toleranței, morfinomanii supar»
tând doze care la un subiect normal ar avea efect letal,
Respirația este şi mai mult deprimată (pe lângă
inhibiţia centrului respirator) prin rigiditatea cutiei
toracice, cu mişcări mai reduse şi mai dificile, dato-
rată contracturii musculaturii striate (prin excitarea
motoneuronilor spinali — vezi mai jos). De asemenea,
se mai adaugă şi bronhospasmul, realizat prin stimu-
larea directă a musculaturii netede bronşice.
Şi agoniştii receptorilor k pot induce reducerea
diametrului pupilar, dar etectul este mai redus.
Mioza persistă şi la administrare cronică, tole-
ranţa instalându-se foarte greu, mioza fiind un semn
aproape patognomonic pentru mortinomani.
În ceea ce priveşte acest cfect, toleranța se in-
stalează rapid.
145
STMULAREA MOTONEORONILOR MEDULARI
Este destul de frecventă rigiditatea musculaturii
toracice, apărută după administrare de fentanii, al-
fentanil sau sufentanil, în timpul anesteziei generate
intraoperatorii.
Efectul se datorează stimulării receptorilor p., de
la nivelul motoneuronilor, aflaţi în coarnele anterioare
ale măduvei spinării.

EVEZA
A -
Majoritatea opioizilor generează senzaţie de
vomă sau chiar induc vărsături, prin stimularea re-
, ..
ceptorilor H., de la nivelul zonei chemoreceptoare,
aparţinând centrului vomei din bulb.
Aceste efecte diminuă rapid, în timp, prin tolerariță.

EFECTENEUROENDOCRINE
Opioizii, prin stimularea reaceptorilor ui, scad
secreția de Gn-RIi (gonadoiropin releasing hormo-
ne) şi de CRH (corticotropin releasing factor), im-
plicit şi secreția de gonadotrofine (FSH şi LH) şi
de ACTH,
Deficitul de ACTH, indus de administrarea de
morfinice, nu are, decât foarte rar, importanţă clinică.
În schimb, reducerea secreției de gonadotrofine
(sub utilizare prelungită de opioizi) va determina tul-
burări de ciclu menstrual, mergând până la amena-
ree la femei şi impotenţă sexuală şi chiar oiigosper-
mie la bărbaţi. Aceste manifestări dispar în timp, prin
apariția toleranţei: ciclul menstrual se reia, ca şi di-
namica sexuală normală la bărbaţi.
Agoniştii receptorilor K, scad secreția de ADH,
cu reducerea diurezei, în timp ce stimularea recepto-
rilor, induce efect antidiuretic. !i aceste acțiuni scad
în intensitate, în timp, prin toleranţă.

CONVULSII
Rareori, la copii, doze mari de opioizi pot genera
convulsii.
Se pare că astfel de manifestări apar în urma
stimulării receptorilor pi ay ŞI O de la nivelul unor ne-
uroni intercalari, cu reducerea secreției de către aceş-
tia a acidului gama-amino butiric (GABA), neuro-
transmițător cu efect inhibitor.
Totuşi, dozele necesare pentru inducerea de con-
vulsii, sunt mult mai mari decât cele pentru obţine-
rea analgeziei.
Cu toate că efectul este rar, atunci când există,
toleranța se instalează foarte greu.

ALTE EFECTE ASUPRA SNC

Opioizii au acțiune hipotermiantă, prin acţiune la
nivelul centrului termoregulator din hipotalamus.
Administrarea cronică, însă, duce, în general, la o
creştere a temperaturii corpului.
Morfinicele sunt implicate şi în reglarea com-
portamentului legat de stress, de anxietate, prin sti-
mutarea receptorilor opioizi de la nivelul Jocusului
ceruldeuș, Aici există un număr mare de neuroni no-
radrenergici, care, sub infhiența morfinicelor, îşi di-
minuă marcat activitatea.

APARAT CARDIO-VASCULAR
Dozele terapeutice induc modificări minime la
acest nivel.
Opioizii realizează o uşoară vasodilataţie, cu
scăderea rezistenței periferice. Efectul. este, parţial,
datorat stimulării eliberării de histamină (fentanilul
şi sufentanilul, care nu induc eliberare de histamină,
nu generează astfel de efecte). Este important faptui
că antagoniştii receptorilor H, diminuă doar parţial
vasodilataţia indusă de morfinice, spre deosebire de
naloxonă (un antagonist al receptorilor opioizi), care
o blochează compiet. Deci, scăderea rezistenței vas-
culare implică şi alte mecanisme.
Morfinicele inhibă reflexul baroceptor, dar, cu
toate acestea, hipotensiunea apare doar rareori,
Circulaţia cerebrală nu este afectată direct de
dozele terapeutice de opioizi. Însă, în condiţiile de-
primării respiratorii şi ale creşterii concentrației de

146
CO, apare vasodilatație, cu creşterea presiunii LCR,
Şi deci, a presiunii intracraniene.
APARAT DIGESTIV
Stomac
Opioizii scad marcat motilitatea gastrică, cu
prelungirea semnificativă a duratei evacuării normale
gastro-duodenale.
Tonusul regiunii antrale este crescut.
Morfinicele reduc secreția de acid clorhidric,
pepsină şi factor intrinsec.
Intestin
La nivelul intestinului subțire cresc tonusul, în spe-
cial cel al duodenului, eventual cu accelerarea contracții-
lor de tip segmentar, dar cu diminuarea marcată a mișcă-
rilor peristaltice de tip propulsiv. Este posibil ca perioa-
dele de hipertonie să alterneze cu perioade de atonie.
Musculatura intestinului gros este puternic con-
tractată de morfinice, iar undele peristaltice sunt,
practic, abolite, cu efect constipant puternic.
Absorbţia apei este intensificată (prin încetini-
rea tranzitului), cu creşterea consistenței scaunului,
Morfinicele contractă puternic şi sfincterul
striat anal,
Efectele contractile pastro-intestinale sunt rezul-
tatul stimulării receptorilor ui, de la nivelul neuroni-
lor parasimpatici postganglionari.
CĂLURINARE
Opioizii cresc tonusul şi peristaltica ureterelor.
Şi tonusul detrusorului vezical este crescut, dar,
în acelaşi timp, morfinicele contractă puternic sfinc-
terui striat extern, cu retenție de urină.
UTER
Morfinicele, în general, scad tonusul şi frecven-
ţa contracțiitor uterine, prelungind travaliul din timpul
nașterii.
TEGUMENTE
Morfina determină vasodilatație cutanată, cu
înroşirea feţei, gâtului, jumătăţii superioare a trun-
chiului. Pot apare și sudoraţie, prurit sau urticarie.
Cu excepţia pruritului, celelalte simptome di-
minuă la administrare de anhistaminice H, (dar nu şi
de naloxonă), deci sunt, parţial, generate de elibera-
rea de histamină.
Sub terapie cu morfinice frecvenţa cardiacă sca-
de moderat. ln acelaşi timp, se reduce şi presiunea
telediastolică şi consumul de oxigen al miocardului.
În același timp, receptorii Hu ŞI 6, situaţi pe celu-
lele enterocromafine din plexurile submucoase, scad
secrețiile de PGE,, VIP (vasoacrive intestinal pepti-
de) şi de alte substanţe implicate în modularea moti-
lităţii digestive (dar şi a funcţiei secretorii).
S-a observat că injectarea de morfină în ventri-
culii cerebrali sau intratecat, induce constipaţie, deci
cel puţin parțial, efectul este generat şi prin meca-
nism nervos central,
În ceea ce priveşte constipaţia, toleranța se in-
stalează destul de greu.
Căi biliare
Morfimicele contractă puternic vezica şi cana-
lele biliare, cu un maxim la nivelul sfincterului Oddi.
Efectul este atât de intens, încât simptomatolo-
gia poate mima, uneori, o colică biliară.
Mecanismul constă atât în stimularea directă,
prin receptori p.,, a musculaturii netede biliare, cât şi
printr-o acțiune mediată de SNC,
Toleranţa se instalează lent.
Efectele se datorează unei acţiuni mixte, perife-
rice (prin stimularea receptorilor p şi â de la nivelul
plexului vezical) şi centrale (prin mecanism nervos
central).
Opioizii, care nu stimulează eliberarea de histamină
(fentanilul, sufentanilul etc.), nu generează nici rush, nici
urticarie, dar pot (ca şi morfina) să genereze prurit.
Acesta este inhibat de administrarea de naioxo-
nă (nu şi de antihistaminice H, ) şi, deci, este generat
prin stimularea unor receptori opioizi, aflați pe ter-
minațiile nervoase locale.
147
 SISTEM IMUN
Mortina scade activitatea citotoxică a celulelor
NK și favorizează astfel, dezvoltarea grefelor tumo-
rate (deci scade capacitatea de respingere a țesutului
neoplazic). Mecanismul este puţin cunoscut.
B-endorfina, din contră, creşte capacitatea cito-
toxică a monocitelor şi stimulează transformarea pre-
cursorilor în celule ki?fer.
I Z Ă R I ,
UTI L
Analpezie
Opioizii sunt folosiţi în combaterea durerii atro-
ce din ultimele stadii ale cancerelor depășite. În acest
scop, cea mai utilizată substanță rămâne morfina.
Mai pot fi administraţi pentru combaterea dure-
rilor intense din arsurile întinse.
Sunt utilizate şi în tratamentul infarctului mio-
cardic acut, unde, pe lângă combaterea durerii pu-
ternice, generate de necroza miocardică, înlătură şi
anxietatea extremă a pacienţilor cu această atecțiu-
ne, datorită efectului anxiolitice,
Analgpezia indusă de morfinice este potenţată de
analgeto-antipiretice şi antiinflamatoare (care acţio-
nează prin blocarea sintezei de PG) şi, aparent para-
doxal, de amfetamine (acestea având rol excitator
asupra SNC).
Asocierea cu neurolepticele, în aşa zisa neuro-
leptanalgezie, rămâne disputabilă (ex. fentanil cu
droperido!). Este adevărat că neurolepticul intensifi-
că efectul analgezic al opioizilor iar aceştia accentu-
ează |iniştirea pacientului indusă de neuraleptic, dar
deprimarea SNC, mai ales a centrului respirator, este
potențată semnificativ.
Edemul pulmonar acut (EPA)
Morfina combate spectaculos dispneea extremă
ce însoţeşte EPA.
Mecanismul este puțin cunoscut. Îniţial s-a cre-
zut că efectul se datorează deprimării centrului re-
CONTRAINDICAȚII
Opioizii sunt total contraindicaţi la bolnavii cu
astm bronşie, unde, pe de-o parte inhibă centrul re-
spirator, cu accentuarea hipoxiei iar pe de altă parte
intensifică bronhospasmul.
Trebuie evitată utilizarea morfinicelor la cei cu trau-
matisme craniene, existând pericolul agravării leziunilor
cerebrale, prin creşterea presiunii intracraniene.
În cazul fracturilor, prin stimularea contracturii
musculaturii striate, opioizii pot accentua deplasări-
le osoase.
148
Este important de menționat că s-a demonstrat
sinteza unor precursori ai opioizilor endogeni (POMC
şi proenkefaline) de către numeroase celule aparți-
nând sistemului imun, fiind posibil ca aceste substan-
țe să intervină în modularea imunității organismului.
spirator. Ulterior s-a constatat că nitroglicerina (care
determină mai ales venodilatație) este superioară ca
eficiență în combaterea dispneei din aceste cazuri,
Deci, principalul mecanism ar fi scăderea rezisten-
ței vasculare periferice, cu creşterea capacitanţei
venetor mari. În acest fel, umplerea ventriculară va
fi mai redusă, scăzând consecutiv şi presiunea în cir-
culaţia pulmonară, cu reducerea edemului.
Tusea
Combaterea tusei seci, iritative, poate fi com-
bătută de codeină sau de opioizi de sinteză, care au
avantajul că nu induc nici deprimare respiratorie şi
nici dependenţă.
Mecanismul constă în inhibarea centrului tusei
(vezi Antitusive),
Diareea
Efectul constipant al opioizilor poate fi utilizat
în terapia diareei de intensitate uşoară sau medie (vezi
Antidiareice).
Se folosesc, mai ales, compuşi de sinteză, care nu
influențează respiraţia şi nu generează dependenţă.
Anestezie
Opioizii cu durată scurtă de acțiune și cu efect
analgezic intens (ex. fentenilul, sufentanilul etc.) sunt
utilizaţi pe scară largă în combaterea durerii din tirn-
pul intervențiilor chirurgicale. Ei potențează analpe-
zia indusă de anstezicele generale (vezi Anestezice
generale).
Durerea din colicile biliare nu beneficiază de
tratament cu morfinice, acestea intensificând spas-
mul musculaturii netede.
Chiar şi în cazul colicilor renale, efectul analge-
zic poate fi depăşit de durerea indusă prin accentua-
rea contracției musculaturii pielo-caliceale, În acest
caz, este posibilă utilizarea opioizilor, dar în asociere
cu un antispstic de tip muscarincolinolitic (ex. atropină,
butilscopolamină etc.)
 INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE
Efectul analgezic (vezi mai sus) este potenţat
de analgeto-antipiretice şi antiinflamatoare (AAA)
şi de amfetamine.
Deprimarea respiratorie este accentuată de aso-
cierea cu sedative, hipnotice, narcotic etc.
TOLERANȚA ŞI DEPENDENȚA .
Toleranța şi dependenţa sunt două fenomene
nedorite, care apar la administrarea cronică a orică-
rui analgezic central,
Prin toleranţă se înțelege diminuarea continuă
a intensității efectului farmacodinamic, iar prin de-
pendență, necesitatea continuării administrării sub-
stanţei respective.
Există o dependenţă psihică - pacientul simte
nevoia unei noi doze şi una fizică - întreruperea ad-
ministrării generând sindromul de abstinență.
Sindromul de abstinenţă, denumit şi de sevraj,
se caracțerizează prin tahicardie, tremor, tranzit acce-
lerat, transpiraţii profuze, anxictate extremă, mergând
până la halucinaţii, convulsii, comă şi chiar exitus.
Simptomele (în cazul morfinei) diminuă după circa
72 de ore, dispărând după aproximativ o săptămână.
Se poate preveni sindromul de abstinenţă prişi
diminuarea, la fiecare câteva zile, cu câte 30% din
doza administrată, până la oprirea definitivă (aspect
important, utilizat în clinicile de dezintoxicare).
Mecanismele prin care apar toleranța şi dependenţa
sunt puţin cunoscute, dar se pare că sunt implicate mo-
dificări în eliberarea unor neurotransmiţători şi în inter-
acțiunea acestora cu diferite structuri nervoase.
La animalele de laborator, devenite tolerante la
agonişti ai receptorilor ui, antagonizarea receptorilor
pentru glutamat (care are efect excitator la nivel
AGONIŞTI Al RECEPTORILOR OPIOIZI
DERIVAȚI DE MORFINAN
Morfina
Morfina este în primul rând un agonist al re-
ceptorilor Hi, deşi stimulează şi receptorii k.
Sustanța rămâne principalul agent utilizat în
combaterea durerii din fazele finale ale neoplasme-
lor, în injecții subcutanate, câte 10 mg de 2-3 ori/zi.
Dacă se administrează oral, se absoarbe bine di-
gestiv, dar se inactivează în mare parte, la prima tre-
cere prin ficat, efectul analgezic (la aceeaşi doză) fi-
ind de circa 10 ori mai slab decât după injectare s.c.
Compusul se metabolizează prin glucuronocon-
jugare, morfina 6-glucuronid fiind eliminată renal.
Sedarea și somnolenţa pot fi potențate de medicaţia
neuroleptică, ca de altfel de toate deprimantele de SNC.
Este interzisă asocierea opioizilor de tip petidină
cu inhibitori de monoamino-oxidază (IMAO), existănd
riscul comei hiperpiretice, de multe ori cu efect letal,
:
SNC), poate înlătura toleranța. Folosirea aceloraşi
antagonişti ia animale normale, nu intensifică acti-
vitatea analgezică a opioizilor, deci nu este vorba de
o simplă potenţare a efectelor acestora.
În acelaşi timp însă, blocarea sistemelor inhi-
bitorii (ex. prin glicină) de la nivel SNC, pot întă-
tura toleranța.
A fost menţionat şi rolul oxidului nitric în gene-
rarea toleranței, din moment ce inhibitori ai ruizric
oxid sinletazei (enzimă care catalizează formarea
substanței) înlătură toleranța.
Prin aceleaşi metode se poate contracara şi to-
leranța apărută la administrare prelungită de agonişti
ai receptorilor 5, dar nu şi cea indusă de K agoniști,
Deci, în acest ultim caz, toleranța se instalează pe
căi diferite.
Este foarte important faptul că odată cu înlătu-
rarea toleranței, este inhibată şi dependenta, deci
mecanismele prin care se realizează sunt idenlice,.
Dimpotrivă, analgezia şi cele două efecte nedo-
rite, se realizează pe căi diferite, din moment ce se
poate bloca toleranța prin substanţe care nu modifi-
că efectul analgezic a! opioizilor.
Ca o concluzie, toteranța şi dependenţa suni gene-
rate de modificări fie în sens pozitiv, fie în sens negativ,
în ceea ce priveşte activitatea unor neurotransmiţători,
care pot fi şi ei, cu rol excitator sau inhibitor.
T „este de circa 2-3 ore. Penetrabilitatea prin
bariera hemato-encefalică este destul de redusă,
S-a demonstrat că principalul său metabolit -
morfina $-glucuronid, injectat în ventriculii cerebrali,
la animalele de laborator, prezintă o activitate anal-
gezică de circa 100 de ori mai mare decât morfina.
Dar, penetrabilitatea substanței la nivel cerebral, după
administrare sistemică, este foarte mică, deci efectul
nu poate fi utilizat în practică.
Preparatele pe bază de opiu fal cărui principiu
activ este morfina) (ex. siropul, tinctura etc.) se fo-
losesc ca aniitusive sau ca antidiareice,
149
 Codeina (Metil morfina)
Codeina este un alt alcaloid conţinut în opiou
(circa 0,5% din masa uscată).
Substanta are efect analgezic mai slab decât al
morfinei, dar şi deprimarea respiratorie și dependenţa
sunt mai reduse.
Compusul prezintă afinitate redusă pentru re-
ceptorii opioizi, acţiunile sale, datorându-se; în cea
mai mare parte, morfinei, ce rezultă prin demetita-”
rea Codeinei.
Efectele rezultate sunt de tip pi.
Se utilizează ca analgezic, în administrare orală
(metabolizarea hepatică este mai redusă decât în ca-
zul morfinei), 30-50 mg de 2-4 ori/zi sau ca antitu-
siv şi antidiareic, câte 10-30 mg de 2-3 ori/zi.
Este important faptul că, în generarea efectului
antitusiv, codeina se fixează pe situsuri diferite de-
cât cele ale morfinei, existând şi posibilitatea unui
mecanism diferit de acțiune.
Oximorfona, hidrocodona şi oxicodona
Sunt produşi de sinteză, care generează efecte
de tip pi.
Au o penetrabilitate superioară prin bariera he-
mato-encefalică şi un efect analgezic mai intens de-
cât morfina.
Şi metabolizarea hepatică este mai lentă.
Se utilizează ca analgezice, în adminstrare ora-
lă, în doze de 5-50 mg/zi.
DERIVAȚII DE PIPERIDINĂ
Toţi sunt produşi de sinteză şi acţionează prin
stimularea receptorilor pu.
Meperidina (Petidina)
Meperidina are un efect analgetic de 10) ori mai slab
decât morfina, dar sedarea, deprirnarea respiratorie şi
dependenţa, la doze echianalgezice, sunt mai intense.
Este utilizată în combaterea durerilor de inten-
sitate moderată, numai în tratamentul situaţiilor acute
(ex. mica chirurgie).
Are marele avantaj că nu stimulează contracția
musculaturii netede, putând fi folosită ca analgezic
în coticiie renale sau intestinale.
De asemenea, nu prelungeşte (spre deosebire de alţi
opioizi) travațiul uterin din timpul naşterii, fiind utilizată
în analgezia obstetricață. Penetrează, însă, bariera placen-
tară, cu deprimarea marcată a centrului respirator la făt.
Se administrează i.m. sau 1.v. câte 100 mg.
Metabolizarea are loc la nivej hepatic, unde se
transformă în acid meperidinic, care este glucurono-
conjugat şi eliminat renal.
Se poate şi N-demetila, cu formarea de norme-
peridină, Aceasta mai departe se transformă în acid
normepiridinic, care, de asemenea, va fi glucurona-
conjugat.
150
Dionina (Etil morfina)
Dionina are un efect analgezic asemănător co-
deinei, realizat tat prin stimularea receptorilor pi.
dar deprimă mai puţin centrul respirator.
Se administrează oral, ca analgezic, în doze de
10-20 mg de 2-4 ori/zi.
Heroina (Diacetil morfina)
Heroina se obţine prin diacetilarea morfinsi.
Darorită structurii sale, are o penetrabilitate foar-
te bună la nivel SNC, ceea ce motivează intensitatea
electelor sale, care sunt de tip pi.
Este desacetilată, iniţial, la 6-monoacetil mor-
fina, care este un metabolit activ iar aceasta, mai
departe la morfină.
Uulizarea este interzisă, datorită toxicității foarte
ridicate și dependenței puternice, pe care o generează.
Substanţa este, însă, larg folosită ilicit, în in-
jectare i.v.
Levorfanolul
Efectul analgezic al levarfanolului este mai in-
tens decât al morfinei.
Este un agonist al receptorilor |, dar la doze
mari, generează şi acţiuni de tip k,.
Metabeolizarea hepatică este lentă, având un t,,
de circa 15 ore.
Se utilizează ca analgezic, administrat s.c.,
2-5 mg odată,
Deşi interacțiunile medicamentoase ale opioizilor sunt
valabile şi pentru meperidină, trebuie menţionat pericolul
reacţiilor apărute la asocierea petidinei cu inhibitori de
monoamino-oxidază - IMAO (enzimă implicată şi în
metabolizarea medicamentului). Pot apare depresie
respiratorie marcată, delir, hiperperexie, şi chiar exitus.
Fentanilul
Este un agonist al receptorilor pu, cu durață de
acţiune de 2-3 ori mai scurtă decât a morfinei.
În acelaşi timp, efectul analgetic este de circa
100 ori mai intens,
Se utilizează în anestezia generală, unde poten-
țează efectul analgetic al narcoticelor.
Se administrează i.v. sau intratecal, 0,3-î mg odată.
Analgezia indusă, este potențată de droperidol
(un ncuroleptic) cu care, în general, se asociază, re-
alizând neuroleptanalgezia.
În mod caracteristic, creşte puternic tonusul
musculaturii striate de la nivelul trunchiului, cu îm-
pietarca mişcărilor respiratorii normale.
AMentanilul şi sulfentanilul
Au proprietăți asemănătoare fentanilului, fiind
ceva mai active.
Sunt, de asemenea, utilizate în anestezia generală.
 DERIVAȚI DE DIFENILMETAN
Sunt compuși de sinteză, care generează efecte
de tip.
Metadona
izomerul L este responsabil de efectul analgezic,
acesta fiind asemănător ca intensitate cu cel al morfinei.
Izomerul D nu are efect analgezic, nu generea-
ză deprimare respiratorie, dar deține efect antitusiv.
Metadona induce mai greu dependenţă şi pre-
zintă o absorbţie intestinală superioară morfinei, ceea
ce o face utilizabilă şi în terapia de durată.
Este folosită în combaterea durerii de intensitate
moderată şi, mai ales, în prevenirea sindromului de ab-
stinenţă la morfinomani (unde înlocuieşte folosirea altor
apioizi, mai toxici, de exemplu heroina, morfina etc.).
Se administrează oral, 5-10 mg de 2-3 ori/zi, ca
analgezic, sau în doze continuu descrescânde (până
la oprire) în cazul dezintoxicării, începând cu doze
medii de 40-60 mg/zi) este vorba de tratamentul de
SUBSTANȚE CU EFECT MIXT AGONIST/ANTAGONIST
ŞI AGONIŞTI PARȚIALI Al RECEPTORILOR OPIOIZI
Un număr destul de mare de substanţe pot acţiona
simultan, ca agonişti plini sau agonişti parțiali asupra
unor receptori opioizi şi ca antagonişti asupra altora.
Noţiunea de agonist parţial se referă la o sub-
stanţă care, reacţionând cu receptorul specific, ge-
DERIVAȚI DE BENZOMORFAN
Pentazocina
Pentazocina se utilizează pe scară largă ca anal-
gezic, atât în situaţii acute (dureri atroce, anestezie
intraoperatorie), cât şi în durerile cu caracter cronic,
în administrare orală.
Efectul analgezic este ceva mai slab decât al
morfinei şi se datorează, în special, stimulării re-
ceptorilor k,.
Tot prin stimularea receptorilor k, generează
disforie şi tulburări psihotomimetice, ceea ce o face
destul de greu tolerată de pacienţi.
Pentazocina prezintă şi afinitate pentru recep-
tori |, acționând fie ca slab antagonist, fie ca ago-
nist parțial.
Administrat la persoane dependente de un opioid
cu efecte de tip pu, nu generează sindrom de absti-
nenţă (deci nu este un antagonist adevărat). Poate
potenţa însă sevrajul indus de utilizarea unui blocant
adevărat al receptorilor vu (ex. naloxona).
În același sens, este sugestivă şi diminuarea efec-
tului analgezic a! morfinei, când aceasta se asociază
substituție sau de întreținere cu metadonă, în cazul
dependenţei la heroină).
Metabolizarea se realizează în ficat, prin deme-
tilare, eventual, urmată de oxidare.
„Tueste de circa 15-40 ore.
Propoxifenul
Izomerul dextrogir - dextropropoxifenul, este
responsabil de efectul analgetic, în timp ce levopro-
poxitenul, reprezintă un antitusiv central puternic.
Efectul analgetic este de circa 10 ori mai slab
decât al morfinei, dar dependenţa şi deprimarea re-
spiratorie sunt mult mai reduse.
Se utilizează în tratamentul durerii de intensitate
medic, în administrare orală, câte 50-100 mp de 2-3 ori/zi.
Metabolizarea se face hepatic, prin demetilare,
substanța având un ,,, de circa 30 ore.
Prezintă totuşi, o toxicitate ridicată, putând ge-
nera delir, halucinaţii, confuzie, cardiotoxicitate,
edem pulmonar etc.
nerează un efect de intensitate mai slabă decât cea
indusă de agonistul plin (sau adevărat). Dar, în pre-
zenţa acestuia din urmă, agonistul parţial acţionea-
ză ca antagonist, împiedicând cuplarea agonistului
plin de receptor.
cu pentazocina (ultimul acționând ca un slab antago-
nist al receptorilor ui, stimulaţi de morfină),
Acţiunea de tip agonist parţial al receptorilor
pH se manifestă prin efectele din sfera digestivă (ase-
mănătoare morfinei) şi de deprimare, destul de mar-
caţă, a centrului respirator.
Este puţin cunoscut mecanismul prin care pen-
tazocina generează efectele cardiovasculare specifi-
ce, diferite de celelalte opioide: ea creşte tensiunea
arterială, creşte presiunea telediastolică şi lucru me-
canic cardiac.
Dependența este mai redusă decât la mortină,
iar absorbția digestivă este superioară, putând fi ad-
ministrată şi în terapia durerii de tip cronic, în doze
de 50-100 mg/zi, oral.
În durerile atroce sau în anestezie, se adminis-
trează injectabil (î.m. sau î.v.), 30-60 mg odată.
Metabolizarea are loc în ficat, prin oxidare şi
apoi glucuronoconjugare, compuşii rezultați fiind
eliminați prin urină.
Teste de circa | oră.
ile!
 DERIVAȚI DE MORFINAN
Nalorfina
Nalorfina este un derivat de semisinteză al mor-'
finei, utilizată pentru combaterea deprimării repira-
torii indusă de opioizi, fie în caz de intoxicație vo-
luntară, fie în postanestezie.
Substanţa acțiunează ca antagonist al recep-
torilor Wu şi ca agonist al receptorilor k.
Administrarea ia persoane indemne, generează
analgezie (prin stimularea receptorilor k — mai ales
K,), comparabilă cu cea a morfinei, asociată, însă, cu
O stare psihică neplăcută — disforie (tot prin acţiona-
rea receptorilor k).
La morfinomani, prin antagonizarea receptori-
lor n, declanşează sindromul de abstinenţă.
Combaterea deprimării centrului respirator, este
tot o consecinţă a blocării receptorilor pi. Se înlătură
astfel acţiunea de inhibiţie a centrului respirator, în-
dusă de opioizi, prin fixarea acestora pe receptorii u,
de la acest nivel.
Se administrează i.v., repetat câte 10 mg, până
la reluarea mişcărilor respiratorii normale.
Levalorfanul
Ca şi nalorfina, este un agonist al receptorilor
k, şi un antagonist al receptorilor ți.
Este utilizat ca analgezic (prin stimularea recep-
torilor k,), în doze de 10-20 mg î.v., având avantajul că
nu deprimă respiraţia (prin lipsa efectelor de tip pn).
Generează, însă, frecvent, disforie prin stimula-
rea receptorilor k.
Administrat la morfinomani, poate declanşa sin-
dromul de abstinenţă prin blocarea receptorilor |.
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR OPIOIZI
Naloxona
Naloxona blochează eficient receptorii n, K şi 5.
Este utilizată pentru contracararea deprimării centrului
respirator, indusă de opioizi (efect de tip pi), fie în cazul
intoxicației acute voluntare (o supradoză la morfinomani),
fie după analgezia din timpul unei intervenţii chirurgicale.
Când este administrată la mortinomani, decian-
şează sindromul de abstinență.
În afara contracarării deprimării respiratorii, nalo-
xona blochează sau diminuă efectele induse de opioizi:
— reduce efectul analgezic,
— atenuează hipotensiunea şi hipovolemia,
— creşte secreția de gonadotrofine şi ACTH. Pa-
radoxal, ca şi morfina, creşte şi secreția de pro-
lactină,
— înlătură efectu! sedativ,
— combate tulburările disforice și psihotomimetice,
— întrerupe hibernarea la unele specii de anima-
le şi induce pierderea în greutate,
32
Nalbufina
Nalbufina este un produs de sinteză, care acțio-
nează ca agonist al receptorilor k, și k, şi ca slab
antagonist al receptorilor ui.
Avantajul substanţei (ca şi levalorfanul), constă
în faptul că nu induce deprimare respiratorie (prin
lipsa stimulării receptorilor tip pi, de la acest nivel).
Naibufina este şi un slab antagonist al recep-
torilor i.
Astfel, administrată la un pacient dependent de
un opioid cu efecte de tip m, nu generează sindrom
de abstinenţă (ca un antagonist adevărat), dar
potenţează sevrajul odată declanşat de un blocant plin
al acestor receptori.
Butorfanolul
Butorfanolul este un agonist plin al receptori-
lor k, fapt căruia i se datorează efectul analgezic pu-
fernic (de circa 2-5 ori mai intens decât al morfinei).
Deprimarea respiratorie este minimă (substanţa
Fiind un foarte slab aponist al receptorilor p) iar
dependenţa este redusă.
Buprenorfina
Substanţa este agonist parţial al receptorilor
u şi un antagonist plin al receptorilor k.
Efectul analgezic, realizat prin stimularea re-
ceptorilor i, este foarte puternic (0,4 mg sunt echi-
valente cu 10 mg morfină).
Deprimarea respiratorie este redusă, însă odată
instalată, necesită doze mari de naloxonă pentru con-
tracarare, ceea ce sugerează că substanța se fixează
puternic, disociind lent de pe receptorii u.
— combate constipaţia şi impotenţa sexuală etc.
Substanţa se metabolizează cvasicomplet (prin
glucuronoconjugare), la prima trecere prin ficat, ne-
cesitând administrarea parenterală,
1, este de circa 1-4 ore.
Se administrează IV, 0,4-0,8 mg odată,
Naltrexona
Substanţa este, de asemenea, un blocant al re-
ceptorilor pi, K şi 5, având aceleaşi caracteristici şi
utilizări ca şi naloxona.
Deosebirea constă în metabolizarea hepatică mult
mai lentă, fiind puternic activă și în administrare orală.
T,„ este de circa 14 ore.
Iniţial, se reduce hepatic la 6-naltrexol, care este
un antagonist mai slab al receptorilor opioizi, dar
cu un ,, mai lung.
Se utilizează şi în prevenirea recidivelor în ca-
zul dependenței la heroină.
In administrare arală, doza este de circa 100 mg.
C.C. Georgescu

ANESTEZICE LOCALE
 ANESTEZICE LOCALE
Anestezicele locale sunt substanţe care depri-
mă reversibil sensibilitatea şi transmiterea impulsu-
rilor prin fibrele nervoase, efectul farmacologic exer-
citându-se într-un teritoriu limitat. Ele împiedică sen-
zaţia de durere, inhibând atât generarea, cât şi con-
ducerea potențialelor de acţiune în fibra nervoasă.
Anestezicele locale afectează anumiţi neuroni
şi fibre nervoase din zona vizată, cele mai suscepti-
bile la blocare fiind fibrele amielinice sau cele puţin
MECANISM DE ACȚIUNE
ŞI EFECTE FARMACODINAMICE
Anestezicele locale inhibă transmisia nervoa-
să, prin blocarea influențelor generate de variaţii-
le conductanţei ionului de sodiu. Anestezia locală
se caracterizează, în linii mari, prin scăderea vite-
zei de propagare a potenţialului de acţiune şi prin
deprimarea conducerii nervoase. Declanşarea re-
polarizării şi viteza de repolarizare nu sunt modi-
ficate semnificativ.
Anesteziceie locale influențează moderat carac-
teristicile potenţialului de repaus ai fibrei nervoase,
în schimb se modifică specific răspunsul la stimula-
rea nervului.
În condiţii de repaus, membrana fibrei nervoa-
se este impermeabilă ia influxul de ioni de sodiu.
Stimularea axolemei conduce, în situaţii normale, la
creşterea conductanţei pentru ionii de sodiu, iar sti-
mutarea prag determină o creştere marcată a permea-
bilității membranare pentru ionii de sodiu, cu pătrun-
dere masivă a acestui ton prin canalele specifice.
Curentul de sodiu va genera un potenţial de acţiune
de + 30-40 mY, care se propapă spre capătul distal al
fibrei nervoase. Repoiarizarea membranei neurona-
le se realizează ca urmare a scăderii permeabilităţii
axolemei pentru ionii de sodiu şi a reiuării fluxului
spre exterior al ionilor de potasiu.
Există trei mecanisme prin care anestezicele
locale poi inhiba influxul ionilor de sodiu, în cursul
stimulării nervoase:
— reducerea curentului ionic care iraversează
canalele specifice pentru acest ion;
— scăderea procentului de canale activate;
— inhibarea etapelor de modificare confor-
mațională a canalelor specifice pentru io-
nul de sodiu.
mielinizate (deoarece teaca de mielină întârzie pă-
trunderea substanţei anestezice locale) şi axonii scurți
(la nivelul cărora distanțele dintre strangulaţiile Ran-
vier, lipsite de mielină, sunt mai scurte). Primele afec-
tate vor fi fibrele vegetative şi cele ale sensibilităţii
termice şi dureroase, apoi cele proprioceptive, cele
ale sensibilităţii de tact şi presiune şi, în final, fibre-
le motorii somatice.
Pentru a ajunge la fibra nervoasă, anestezicul to-
cal trebuie să difuzeze de la locul administrării, la zona
unde îşi va exercita efectul specific, trebuind astfel să
străbată mai multe bariere (epinerv, perinerv, endonerv).
Viteza instalării efectului anestezic local depinde de
penetrabilitatea prin aceste bariere biologice şi de gra-
dul de liposolubilitate ai anestezicului local, care varia-
ză în funcție de structura chimică.
Din punct de vedere chimic, anestezicele locale
aparțin clasei esterilor și clasei amidelor, prezentând un
rest aromatic lipofil şi o grupare amino hidrofită. Gru-
parea amino poate fi întâlnită atât sub formă neionizată
(care permite penetrarea tecii de mielină), cât şi sub for-
mă ionizată, de amoniu cuaternar, În condiţiile unui pH
alcalin local, predomină forma neionizată, iar în condi-
ţii de aciditate locală (ca în infecții), cea ionizată.
Moleculele neionizate de anestezic închid ca-
nalele membranare specifice pentru ionii de sodiu,
fie prin acțiune compresivă directă, fie prin genera-
rea de modificări conformaţionale ate lipoproteine-
lor membranare. Molecuieie ionizate (cationice) în-
țeracţionează cu un receptor situat la deschiderea spre
interior a canalelor de sodiu, împiedicând intrarea
ionilor de sodiu prin membrană şi inhibând în acest
tel generarea potențialului de acţiune.
Electrofiziologic, se constată următoarele mo-
dificări produse de anestezicele locale:
— stabilizarea membranei fibrelor nervoase;
— creşterea pragului de excitabilitate;
— deprimarea depoiarizării, până la blocarea se-
nerării potențialului de acțiune autopropagat;
— blocarea impusului nervos, datorită dimi-
nuării permeabilităţii membranei pentru
ionti de sodiu,
 Din punct de vedere clinic, cele enunțate mai
sus corespund următoarelor simptome: iniţial, apare
o senzaţie de căldură, datorată paraliziei fibrelor ve-
getative simpatice vasoconstrictoare, apoi dispar sen-
siblitatea termică și dureroasă, propriocepţia, senza-
ţia tactilă şi cea de presiune şi, la sfârşit, apare depri-
marea funcției motorii.
Efectul anestezic local este potenţat de ionii de
magneziu, narcoţice, hipnotice, analgetice și anta-
gonizat de ionii de calciu şi de acetilcolină.
Suplimentar, după absorbția anestezicului local
de la locul administrării sau după administrarea ac-
MODALITĂȚI DE REALIZARE
A ANESTEZIEI LOCO-REGIONALE
Tipurile de anestezie loco-regională sunt urmă-
toarele:
— anestezia de suprafață (de contact): se re-
atizează prin aplicarea anestezicului locat
prin badijonaj, pe tegumentele sau mucoa-
selc lezate (mucoasa bucală, faringiană, eso-
fagiană, mucoasa nazală, conjunctiva şi cor-
neea, mucoasa aparatului genito-urinar);
determină anestezierea receptorilor senzitivi
de suprafaţă, neinteresând stratul submucos;
- anestezia prin infiltrație; se realizează prin
injectarea substanţei în profunzimea țesutu-
rilor, strat cu strat şi interesează tegumente-
le şi țesuturile subjacente din profunzime;
— anestezia de conducere (regională): poate
fi de mai multe feluri: anestezie prin bloc
nervos, anestezie rahidiană şi anestezie
epidurală; constă în injectarea substanței
anestezice locale în imediata vecinătate a
unui trunchi nervos.
Anestezia prin bloc nervos, numită şi aneste-
zie tronculară sau plexală, se realizează prin injec-
CLASIFICAREA ANESTEZICELOR LOCALE
Din punct de vedere al structurii chimice, anes-
tezicele locale se împart în:
— anestezice cu structură esterică: cocaina,
procaina (novocaina), benzocaina (aneste-
zina), tetracaina;
— anestezice cu structură amidică: lidocai-
na (xilina), bupivacaina (marcaina), mepi-
vacaina, etidocaina, ropivacaina.
Din punctul de vedere al duratei de acţiune, an-
esteziceie locale pot fi:
cidentală a acestuia în circulaţia generală, pot apare
efecte sistemice caracteristice fiecărei substanţe uti-
lizate: efecte inițial stimulatorii asupra sistemului
nervos central, până la convulsii tonico-clonice, apoi
efecte deprimante cardio-circulatorii, cu exitus la
doze toxice, efecte ganglioplegice, muscarincolino-
litice sau anticolinesterazice,.
La nivelul cordului, anestezicele locale absorbi-
te sistemic, determină efecte deprimante, caracteriza-
te prin scăderea excitabilității miocardice şi a frec-
venței cardiace şi vasodilatație (cu excepţia mepiva-
cainei şi cocainei, care determină vasoconstricție).
tarea substanţei anestezice în vecinătatea nervilor
periferici sau a plexurilor nervoase (nervi intercos-
tati, cranieni, plex brahial, cervical etc.).
Rahianestezia (anestezia spinală) constă în
introducerea anestezicului local în spaţiul subarah-
noidian, unde vine în contact cu lichidul cefalorahi-
dian. Injectarea se face de obicei între vertebrele
L-L, permițând obţinerea anestezierii abdomenu-
lui inferior, perineului şi membrelor inferioare.
Anestezia epidurală se realizează după admi-
nistrarea anestezicului local în spaţiul epidural, cel
mai frecvent la nivelul regiunii lombare (mai rar to-
racale). Anestezicul difuzează prin dura mater şi ajun-
ge în spaţiul subarahnoidian; de asemenea, pătrunde
în spaţiul paravertebral, producând suplimentar bloc
nervos paravertebral.
— osoasă: se intrioduce anestezicul local în
spongioasa osului;
— anestezia arterială: se realizează prin in-
troducerea anestezicului intraarterial, reali-
zându-se anestezierea zonei situată distal de
locul de injectare.
— anestezice locale cu darată mare de acţi-
une (peste 3-4 ore): tetracaina, bupivacai-
na, etidocaina)
— anestezice iocale cu durată medie de acţi-
une (1-3 ore): lidocaina, mepivacaina, pri-
locaina;
— anestezice locale cu durată scurtă de ac-
țiune (1/2-l orăy: procaina, cocaina.
 INDICAȚII
Anestezicele locale se indică:
— în intervenţii chirurgicale minore;
REPREZENTANȚI
ANESTEZICE LOCALE CU STRUCTURĂ ESTERICĂ
Cocaina
Cocaina este un alcaloid din frunze de Eryr-
hroxylon cola, care se utilizează numai în aneste-
zia de suprafață. Determină efecte slabe pe tegu-
mentele intacte, însă după aplicarea pe pielea le-
zată, efectul anestezic se instalează în 2-3 minute
Şi durează ]/2-1 oră.
La nivelul mucoaselor, cocaina determină efec-
te intense şi prelungite. Suprimă sensibilitatea ter-
mică, dureroasă, tactilă şi de presiune.
Aplicată pe mucoasa linguală, cocaina înlătură
senzaţia de gust (dispar pustul amar, dulce, acru şi
rămâne gustul sărat).
Administrată pe mucoasa nazală, cocaina deter-
mină dispariția mirosului, iar la nivelul mucoasei
conşunctivale provoacă senzaţie de răceală şi midria-
ză, dar nu influențează tensiunea intraoculară.
Cocaina determină efecte sistemice de tip sim-
patomimetic, exprimate sub formă de vasoconstric-
ție, tahicardie, creșterea tensiunii arteriale, midria-
ză, scăderea peristalticii intestinale.
La nivel locai, vasoconstricția indusă de cocai-
nă este benefică deoarece, prin scăderea vitezei de
absorbţie a anestezicului, este prelungită durata an-
esteziei locale. În acelaşi timp, vasoconstricția loca-
lă determină scăderea sângerării în timpul interven-
ției chirurgicale și reducerea edemului mucoaselor.
Absorbită în circulația generală, cocaina deter-
mină, fa nivelul sistemului nervos ceniral, efecte ex-
citante, cu stimularea respirației, a centrului vaso-
motor şi a centrului vomei, euforie cu logoree, dis-
pariţia senzaţiei de oboseală. La doze toxice apar
halucinaţii şi convulsii tonico-ctonice.
Mecanismul implicat în apariția efectelor siste-
mice este reprezentat de stimularea verigii simpati-
ce, deoarece cocaina favorizează eliberarea cateco-
laminelor din terminaţiile noradrenergice, împiedi-
că recaptarea acesteia şi posedă suplimentar acțiune
simpatomimetică directă la nivelul receptorilor.
Cocaina se indică în anestezia de suprafață a
mucoasei nazale, bucale, faringiene, laringiene, a
corneei şi mucoasei timpanului.
Intoxicația acută apare în cazul administrării
abuzive a cocainei, în cantităţi mici, pe mucoasa in-
156
— pentru combaterea durerilor musculare, ar-
ticulare sau digestive;
— în tratamentul paraplegiei spastice.
flamată a căilor respiratorii, Se traduce prin neliniş-
te, confuzie mentală, uneori delir, convulsii, tahipnee,
hipertermie; ulterior se instalează acțiunea depriman-
tă centrală, exprimată prin colaps, respiraţie neregu-
lată şi rară, apoi stop respirator.
Combaterea intoxicației acute constă în admi-
nistrarea intravenoasă de diazepam sau fenobarbi-
tal, în situaţia în care predomină fenomenele respi-
ratorii şi în controlarea ventilaţiei şi susținerea ten-
siunii arteriale, în faza de deprimare centrală.
Intoxicația cronică (cocainomania) se caracte-
rizează prin dependenţă psihică puternică, toleranța
şi dependenţa fizică fiind mici. În cursul evoluției
acestei intoxicații apar: euforie, logoree, dispariția
senzațiilor de sete, foame şi oboseală, midriază, ta-
hicardie, creşterea tensiunii arteriale, caşexie, degra-
dare fizică şi psihică. Datorită vasoconstricţiei de
durată, se produce perforarea septului nazal şi apar
leziuni trofice ale mucoasei nazale.
Tratamentul acestui tip de intoxicație constă în
suprimarea administrării medicamentului, sub supra-
veghere medicală, în cențre de specialitate. Sindro-
mul de abstinenţă apărut la întreruperea administră-
rii este moderat şi se manifestă prin oboseală, depre-
sie mentală, hiperfagie.
Procaina (novocaina)
Procaina este, din punct de vedere chimic, un
ester al acidului paraaminobenzoic cu dietilaminoe-
tanolul.
Efectul anestezic local se instalează lent, în
15-20 de minute şi are durată seurtă (în medie, 20-60
minute). Are potenţă de 3-4 ori mai mică decât co-
caina, dar şi toxicitatea este de 4 ori mai redusă.
Procaina determină vasodilatație locală, care
reprezintă un efect nedorit, pentru că provoacă am-
plificarea ratei de absorbţie de la locul adminis-
trării, cu reducerea duratei anesteziei. De aceea,
pentru a creşte durata efectului anestezic, se im-
pune asocierea aproape obligatorie a unei substanţe
vasoconstrictoare.
Efectul vasodilatator local poate fi speculat în
tratamentul spasmelor vasculare periferice, situaţie
în care procaina se administrează intraarterial sau
periartertal.
 Administrată intravenos, procaina realizează o
serie de efecte sistemice, cum ar fi: efect antispastic
la nivel digestiv (prin acțiune directă pe musculatura
netedă digestivă, cât şi prin acţiune asupra ganglio-
nilot vegetativi şi sistemului nervos central), sedare,
analgezie, efect antiemetic. Prezintă suplimentar
efecte antiaritmice, alfa-adrenoblocante, curarizan-
„te, efecte stimulatorii asupra metabolismului. Ulti-
“mul efect este util în tratamentul manifestărilor dis-
-trofice din senescenţă, preparatele comerciale admi-:
nistrate având o serie de denurmiri, cum ar fi: Aslavi-
tal, Gerovital.
Procaina se indică În anestezia prin infiltraţie,
injectabil, sub formă de soluție 0,5-1% (20-100 ml),
pentru blocaje de nervi (anestezie tronculară), injec-
tabil 2-5 ml soluţie 1%, în rahianestezie, adminis-
trând intrarahidian 1-2 ml soluţie 4-8%, în ulcer sau
gastralgii, sub formă de soluţie 0,5-1%, 15-20 ml,
administrată oral,
Pentru efectele generale, procaina se adminis-
trează în perfuzie intravenoasă lentă, 15-20 m] solu-
ție 0,5-1%, în 15-20 minute, cu monitorizarea tensi-
unii arteriale, frecvenței cardiace şi a respirației.
Efectele adverse ale procainei sunt reprezenta-
te de toxicitatea hepatică marcată, manifestările aler-
gice, accidentele circulatorii, cu hipotensiune arte-
rială (prin vasodilataţie arteriolară şi venulară), co-
laps, stop cardiac, fenomenele excitatorii nervoase
(chiar convulsii la doze mari sau administrare intra-
venoasă rapidă), paralizia respirației, antagonizarea
efectului antibacterian al sulfamidelor (deoarece aci-
ANESTEZICE LOCALE CU STRUCTURĂ AMIDICĂ
Lidocaina (xilina)
Lidocaina este un anestezic iocal cu structură
amidică, activ în toate tipurile de anestezie locală, in-
clusiv anestezia de contact (sub formă de soluţie 2-4%
sau unguent cu lidocaină 5%). Are potenţă mai mare
decât procaiia, durata anesteziei locale cu xilină fiind
de 1-1,5 ore. Efectul se instalează la 2-5 minute de la
administrarea prin infiltraţie a soluţiei de lidocaină 1%
sau intrarahidiană (soluție 4%) şi după 10-15 minute,
în cazul anesteziei plexale (soluţie 2%).
Lidocaina nu provoacă efect vasodilatator lo-
cal, însă, pentru a creşte durata anesteziei locale, se
recomandă asocierea cu o substanță vasoconstrictoa-
re, de tipul noradrenajinei sau adrenalinei, în con-
centrație de 1/100.000-1/200.000,
Administrață intravenos sau după absorbția de la
locul administrării, lidocaina produce efecte sistemice;
sedative, analgetice, anticonvulsivante, antiaritmice.
Lidocaina se indică pentru efectul anestezic local,
în diluțiile descrise mai sus şi în cantități diferite, în
funcţie de tipul de anestezie vizat (50-100 m! sol. 1%,
dul paraaminobenzoic din structură reprezintă fac-
tor de creştere pentru microorganisme).
Se impune prudență în administrarea procainci
la bolnavii cu insuficiență cardiacă, tulburări de ritm,
miastenie gravis, epilepsie, şoc septice sau în cazul
asocierii cu blocante neuromusculare cu depolariza-
re prelungită, cum este succinilcolina (apare compe-
titție pentru metabolizarea de către colinesteraze).
' Benzocaina (anestezina)
Benzocaina este un ester al acidului paraami-
nobenzoic cu etanolul, folosit în exclusivitate în an-
estezia de suprafață, aplicat pe tegumentele şi mu-
coasele lezate.
Se indică în gingivite, stomatite, arsuri tegumen-
tare, ragade, fisuri anale, sub formă de tablete pentru
supt, soluții, unguente şi, respectiv, supozitoare, cu
0,5% benzocaină.
Sub formă de paţiuni, care cuprind 0,5-1% ben-
zocaină, se indică în epigastralgii şi vărsături prin
irifaţie gastrică.
Tetracaina
Tetracaina, ca şi procaina, este un ester al aci-
dului paraaminobenzoic. Are acţiune anestezică lo-
cală instalată lent (5-10 minute de la administrarea
locală) şi de durată mare (5-4 ore).
Se administrează topic, sub formă de unguente
sau soluţii cu 0,5% tetracaină, în afecțiuni oftalmo-
logice sau sub formă de soluții 2%, în afecţiuni ale
mucoasei nazale sau faringiene. Se indică deasemeni
în anestezia prin infiltraţie, sub formă de soluţie
0,1-0,2%.
în anestezia prin infiltraţie, 3-5 mi soluţie 2-4%, în blo-
caje de nervi sau rahianestezie). Alte indicaţii ale lido-
cainei sunt reprezentate de starea de rău epileptic şi arit-
miile ventriculare (mai ales cele pe fond de infarct mio-
cardic sau cele din intoxicația digitalică).
Metabolizarea lidocainei se realizează aproape
în totalitate la primu! pasaj hepatic, sub acţiunea
amidazelor. Numai 2% din doza totală administrată
se elimină renal, sub formă nemodificată.
Efectele adverse, apărute după administrarea
lidocainei ca anestezic local, includ: somnolenţă,
amețeli, parestezii, dezonentare, fasciculaţii muscu-
lare, mai rar reacţii alergice şi excepțional hiperter-
mie malignă.
În caz de supradozare (doza maximă este de
4 mg/kg corp/zi) sau administrare intravenoasă rapi-
dă, lidocaina poate determina convulsii, tahicardie,
tahipnee, hipertensiune arterială, urmate de comă, bra-
dicardie, hipotensiune, deprimare respiratorie.
Lidocaina este contraindicată în caz de alergie
la medicament, antecedente de hipertermie malignă,
157
în insuficienţa cardiacă severă, şoc, bloc atrio-ven-
tricular grad II, antecedente convulsive, insuficien-
ță hepatică severă.
Bupivacaina
Bupivacaina are potență mare şi efect prelungit
(4-8 ore), datorită liposolubilităţii marcate, Efectul
anestezic local se instalează lent (10-15 minute de la
administrare).
Soluţia 0,1 25% conferă analgezie moderată, fără
relaxare musculară, fiind indicată în anestezia peri-
durală cu infuzie continuă şi în realizarea analgeziei
în cursul naşterii pe căi naturale. Pentru această din
urmă indicație se poate folosi şi soluția 0,25%.
Cea mai utilizată soluție în rahianestezie (3-4
In), ca şi în anestezia peridurală simplă (15-20 ml)
este cea de 0,5%; ea este izobară cu lichidul cefalo—
rahidian şi asigură analgezie de lungă durată (peste
4 ore), cu relaxare musculară ce permite intervenţii
chirurgicale asupra membrelor inferioare, micului
bazin sau operaţii cezariene.
În anestezia prin infiltrație şi pentru blocajul
nervilor periferici se folosesc soluţii de 0,25-0,5%,
în cantităţi de 10-15 ml.
Bupivacaina are toxicitate crescută la nivel car-
diac, putând produce colaps, ritm idioventricular,
disociaţie electromecanică,.
158
Utilizarea în obstetrică este justificată de toxi-
citatea redusă a bupivacainei asupra fătului.
Ropivacaina
Ropivacaina este o structură amidică, cu indi-
cații asemănătoare cu cele ale bupivacainei, dar cu
toxicitate cardiovasculară cu 50% mai redusă decât
aceasta.
În cazul administrării peridurale sau rahidiene
a soluţiei 1%, ropivacaina produce analgezie foarte
bună după 2-3 minute, cu bloc motor complet.
Durata medie a efectului analgezic este de 200
minute pentru soluţia 0,5% şi de circa 300 minute,
pentru soluția I%a.
Se preferă în intervenţii chirurgicale urologice,
la pacienţi vârstnici, deoarece determină modificări
hemodinamice minore.
Prilocaina
Efectul anestezic joca! se instalează mai lent
decât în cazul lidocainei, dar are o durată ceva mai
mare (aproximativ 2 ore).
Se indică în anestezia locală prin infiltraţie şi în
blocajul de nervi periferici, sub formă de soluţie
05-10.
Prin metabolizare, generează metaboliți care pot
determina methemoglobinemie (se combate cu al-
bastru de metilen),
A.A. Tica |
NE NA NR N RE Ea RE EE E E CEE 0A d ROI

FACTORII AUTACOIZI
 AUTACOIZI
Factorii autacoizi reprezintă o familie de com-
puși implicaţi fundamental în inițierea şi desfăşura-
EICOSANOIZII
Eicosanoizii sunt un grup de substanțe, repre-
zentate de prostaglandine (PG), tromboxani (TX),
leucotriene (LI), precum şi de o serie de compuşi
înrudiți, cu toții fiind derivați din acizi grași esenţi-
ali, acizi care posedă 20 de atomi de carbon şi un
numar de 3, 4 sau 5 duble legături.
BIOSINTEZĂ ŞI METABOLISM
Concentrația de AH în celulă este redusă, astfel
încât, enzimele care-l metabolizează nu sunt nicio-
dată saturate cu substrat.
Deci, viteza de sinteză a PG, LT şi a celorlalţi
eicosanoizi, este strâns legată de cantitatea de acid
arahidonic din celulă.
AH rezultă în urma hidrolizării unor lipide mem-
branare (în special a fosfatidi! colinei), sub acțiunea
fosfolipazei A,(PLA,).
Principalui substrat al enzimei, îi constiţuie fos-
fatidil colina, rezultând acid arahidonic şi un rest de
lizo-tosfatidi] colină.
De asemenea, un alt compus, fosfatidil inozitol
(4,5) difosfatui (PIP,), poate fi hidrolizat direct de
către PLA,, penerându-se lizo-fosfatidil inozitol (4,5)
difostat şi AH.
SINTEZA ŞI METABOLISMUL
PROSTAGLANDINELOR ŞI TROMBOXANILOR
Sub intluenţa ciclooxigenazei (enzimă de tip
microzomal) se formează prostaglandina G,
(PGO, cifra indică numărul de duble legături conţi-
nute în moleculă).
PGG, este instabil şi se transformă rapid în
PGH,
Aceste prime două etape sunt comune pentru
PO şi TX.
Enzima există sub două izofome:
— ciclooxigenaza 1 (COX-1), prezentă în
aproape toate țesuturile, fiind responsabilă
de sinteza PG şi tromboxanilor (TX) la ni-
vel digestiv, renal, hepatic etc. şi
160
rea procesului inflamator. Din această familie fac par-
te: eicosanoizii, histamina, serotonina, citokinele ş.a.
Cel mai important precursor (care şi face parte
în același timp, din acest grup) este acidul arahido-
nic (AH) - (acidut 5, 3, 11], 14 -cicosatetraenoic).
Un oarecare rol mai joacă şi acizii 8, 11, 14-ei-
cosatrienoic şi 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic.
Dar, în acest caz, mult mai importante decât
calea directă, sunţ hidrolizările PIP., induse de către
fosfolipaza C (PLC), cu formare de inozitol (1,4,5)
trifosfat (LP,) şi diacil gliceroi (DAG) sau de către
fosfolipaza D (PLD), cu formare de inozito! (4,5)
difosfat (IP) și acid fosfatidic (AF),
Ulterior, atât DAG cât şi AF, sunt atacate de către
PLA,, rezultând acid arahidonic şi monoaci! plice-
rol (MAG), în cazul DAG, respectiv de acid liza--
fosfatidic (în cazul AF).
La nivel plachetar, acidul arahidonie rezultă prin
acțiunea diacilgticerol lipazei (DAGL), care-l eliberează
din structura fosfotipidelor membranei trombocitare.
Toate aceste enzime (PLA, DAGL, precum şi PLC
sau PLD) sunt stimulate prin fixarea unor substanţe pe
receptori membranari specifici, cuplați cu proteine G.
— ciclooxigenaza 2 (COX-2), care generează
PG şi TX implicaţi în procesele inflamato-
rii. Activitatea acesteia este stimulată de ci-
tokine şi factori de creştere.
Atât COX-I cât şi COX-2 sunt inhibate de anti-
inflamatoarele nesteroidiene (ANS). Există şi ANS
cu acțiune specifică, ca de exemplu nabumetona sau
nimesulidui, care blochează selectiv COX-2 (fiind,
deci, lipsite de efectele adverse de tip digestiv sau
renal, caracteristice celorlalte medicamente, aparţi-
nând clasei).
COX-2 este inhibată și de glucocorticoizi.

COX-2
+
COX-1 af
Acid arahidonic rcs,
Y VY
PGI,
Sinteza prostaglandinelor şi tramboxanilor
(ANS = antiinflamatoare nonsteroidiene; AS = antiinflamatoare steroidiene, TXS = tromboxan sintetaza)
PROSTAGLANDINELE
PGH, poate genera PGE,, PGE,, şi PGD, sub
acțiunea izomerazelor sau PGL, sub acţiunea prosta-
ciclin sintetazei,
PGF,, şi PGE,, sub acţiunea /5-prostaglandin
dehidrogenazei, formează cetone, care prin Ai'-re-
ducere şi P şi o-oxidare vor forma PGE-M şi
PGF-M (produşi inactivi).
PGI, se hidrolizează spontan (t,, = 3 minute),
la 6-ceto PGF,. Acesta, prin B-oxidare, va forma
23-dinor 6-ceto PGE,, inactivă.
Deşi, în generali, țesuturile sunt capabile, să sin-
tetizeze toate tipurile de prostaglandine (exemplu plă-
mân, splină):
TROMBOXANII
PGH, se transformă în tromboxan A, (TXA,),
sub acţiunea fromboxan sintetazei (blocată de dazo-
xiben sau pimagrel)(Bhagwat S.S. et al., 1985).
În continuare, TXA,, se hidrolizează rapid (tu
= 2-5 min.), generând tromboxan B, (TXB,). TXB,
SINTEZA ŞI METABOLISMUL LEUCOTRIENLOR
ŞI A ALTOR PRODUŞI Ai LIPOXIGENAZELOR
Procesul de sinteză este declanşat de pătrunderea
de Ca?" în celulă, prin canalele membranare de calciu.
Ca?' determină stimularea proteinei activatoare
a lipoxigenazelor, cu amplificarea consecuţivă a ac-
tivității acestor enzime citoplasmatice.
Ulterior, lipoxigenazele se fixează pe taţa inter-
nă a membranei celulare şi vor metaboliza acidul
arahidonic (eliberat în urma hidrolizei fosfolipide-
lor membranare - vezi mai sus).
Acesta rezultă prin hidroliza diverselor lipide
membranare, indusă de fosfolipaza A, (PLA,).
(0) - ANS
at | Nabumetonă + AS
9 ANS TXS 44 9 Dazoxiben
> PGH, —— TXA, pTXB,
PGE, PGD, PGF,,
— rinichiul sinţetizează în special PGE, şi |,
substanţe implicate în menţinerea filtrării
glomerulare,
— mucoasa gastrică secretă mai ales PGE, şi [,,
acestea scăzând secreția de acid clorhidric,
pepsină şi crescând producţia de mucus,
— celulele endoteliale sintetizează, în special,
PGI,, care are efect antiagregant şi vasodi-
latatoi.
se metabolizează fie la 2-3 dinor TXB,, prin P-oxida-
re (cca mai importantă cale), fie la 1 1-dehidro TXB,,
ambii produşi rezultați fiind inacțivi.
Ca şi în cazul ciclooxigenazelor, lipoxigena-
zele nu sunt niciodată saturate cu substrat (datorită
concentraţiei reduse a acidului arahidonic în celulă),
viteza de sinteză a leucotrienelor fiind dependentă de
cantitatea de AH disponibilă,
De menționat aici efectul terapiei cu antiinfla-
matoare nesteroidiene sau steroidiene, care, blocând
ciclooxigenaza, favorizează devierea metabolizării
acidului arahidonic spre calea fipoxigenazelor.
Acesta se pare că reprezintă principalul motiv
al eficacității limitate a terapiei cu cele două tipuri
16]
de substanțe, leucotrienele rezultate fiind factori au-
tacoizi foarte puternici.
AH poate fi atacat de /2-lipoxigenază, cu for-
marea de acizi 12-hidroperoxi eicosatetraenoici
12-LIQ 5-LIO
12-HPETE <———— Acid arahidonic —————>
Di
12-HETE
LTF, aL LTE, «DE LTD,„ELI
Sinteza leucotrienelor
12-L10 şi S-LIO = /2 şi, respectiv, S-lipoxigenaza;, LTAS = leucotrien A, sintetaza; LTAH = leucotrien A :
hidrolaza;, LTCS = teucotrien C, sintetaza; Y-GLT > y-glutamil transpeptidaza; DP = dipeptiduza.
În general, celulele conţin ambele enzime. Excepţie
fac trombocitele, care posedă doar 12-lipoxigenază.
Atât 5 cât şi 12-HPETE pot fi hidrolizați spon-
tan sau enzimatic la acizi 5, respectiv 12-hidroxi ei-
cosatetraenoici (5 şi l2-HETE).
De asemenea, cei doi acizi hidroperoxi-cicosa-
tetranoici se pot transforma în epoxizi, cu generarea
de hepoxiline.
Leucocitele sunt capabile să formeze din 5-HPE-
TE, lipoxinele, care sunt derivați trihidroxilaţi.
Cei mai importanți sunt produşii 5-/ipoxigena-
zei, pentru că în acest grup intră şi leucotrienele.
Iniţial, din 5-HPETE, sub acţiunea /eucotrien
A, Sintetazei (4 de la numărul de duble legături), se
formează LTA
PRODUŞI Al COMPLEXULUI MICROZOMIAL,
APARȚINÂND CITOCROMULUI P,.
Acidul arahidonic poate fi oxidat, cu formarea
de derivați hidroxilați sau epoxizi, sub acțiunea mai
multor enzime, ce fac parte din complexul oxidativ al
citocromului Ps:
PRODUŞI AI ALTOR OXIDAZE
Isoprostanii se formează tot din acidul arahi-
donic, prin oxidare.
Deşi au structură asemănătoare cu substanţele
rezultate în urma acţiunii ciciooxogenazei, sinteza
lor nu este blocată de corticoizi sau de către antiin-
flamatoarele nesteroidiene, ea având loc sub influen-
ţa altor enzime.
162
(I2-HPETE) sau de 5-lipoxigenază, cu formarea
de acizi 5-hidroperoxi eicosatetraenoici (5-HPETE).
5-HPETȚE— 5-HETE
_ VLTAS
LTB,
- LTAH
a———— LITA.
Rai
| LTCS
LTC,
LTA, poate fi transformată în LFB,, sub acțiu-
nca L7A „hidroxilazei sau poate fi transformată în
LTC, prin acţiunea LTC -sintetazei (cu fixarea unui
rest de glutation).
LIC,, sub acţiunea y-glutamiltranspeptidazei,
va da naştere la LTD,.
Aceasta se poate transforma în LTE,, sub acţi-
unea dipeptidazei.
În sfârşit, LTE „Sub acţiunea y-gutamiltranspep-
tidazei, va torma LTF,.
Metabolizarea leucotrienelor este foarte rapidă
în țesuturi, ele acţionând ca şi ceilalţi eicosanoizi, în
imediata vecinătate unde au fost secretate.
Deşi aceste substanţe pot genera efecte la nivel
renal, vascular sau endocrin, rolul lor fiziologic, nu
este încă bine stabilit.
Este posibil ca acest grup de substanţe (ală-
turi de leucotriene şi de produşii dependenţi de ci-
tocromul P,,) să motiveze eficacitatea limitată a
terapiei antiinflamatoare uzuale (care blochează
doar ciclooxigenazele).
 MECANISMUL DE ACȚIUNE AL EICOSANOIZILOR
Atât acidul arahidonic, cât şi ceilalți eicosanoizi,
odată sintetizaţi, pot acționa:
|. în intertarul celulelor care i-au sintetizat (me-
canism autocrin), constituind mesageri secunzi im-
portanţi în cadrul proceselor biologice sau
2. extracelular, în stricta vecinătate (mecanism
paracrin), ei fiind foarte rapid metabolizaţi de către
țesuturi (ceva mai lent acidul arahidonic).
În acest ultim caz, eicosanoizii acţionează pe
structuri receptoare specifice (vezi mai departe).
PROSTAGLANDINELE
D.p.d.v. farmacologic, receptorii prostaglandine-
lor au fost clasificați în:
— receptori pentru PGF, - RPGE. Stimula-
rea lor determină activarea fosfolipazei C
(PLC), cu hidroliza fosfatidil inozitol (4,5)
difosfatului (PIP,), la inozitol (1,4,5) trifos-
fat (IP,) şi diacil glicerol (DAG). IP, va
mobiliza calciul din depozitele intracelula-
re, iar DAG va activa proteinkinaza
(PKC), responsabilă de a serie întregă de
procese celulare (vezi Semnalizarea intra-
celulară. Sistemul fosfatidil inozitol polifos-
faților şi DAG),
În paralel, are loc şi stimularea pătrunderii de
calciu în celută, prin canalele membranare de calciu.
TROMBOXANII
Există două tipuri de receptori specifici:
— receptori pentru tromboxanul
(RTXA,) şi
— receptori pentru ftromboxanul
(RTXB,).
Pentru tromboxanul A, există două subtipuri:
LEUCOTRIENELE
Pentru leucotriene există trei tipuri de receptori:
— receptori pentru leucotrienele B,-RLTB,
— receptori pentru leucotrienele C, - RLIC, şi
— receptori pentru leucotrienele DE, - RLT
DE
EFECTE FARMACOLOGICE
Acţiunile acestor substanţe sunt foarte nume-
roase şi diferite de la ţesut la țesut, chiar în cazul
3. Mecanismul endocrin lipseşte, cantităţile cir-
culante fiind neglijabile (datorită inactivării extrem de
rapide).
Eicosanoizii extracelulari stimulează receptori
membranari specitici, aparținând familiei de recep- -
„tori transmembranari, cuplaţi cu proteine G.
În urma fixării pe aceştia, sunt activăte pratei-
nele G, care vor stimula alte proteine intracelulare,
cu generarea de efecte specifice.
— receptori pentru PGI, - RPGI. Activează
adenilat ciciaza, cu creşterea AMPc intra-
celular,
— receptori pentru PGE - RPGE. Există pa-
tru subtipuri de astfel de receptori:
1) RPGE, - (activaţi de PGE, dar şi de PGF,,)
stimulează adenilat ciclaza, cu formarea de AMPe
intracelular şi cu relaxarea musculaturii netede.
C 2) RPGE, - cu stimularea PLC și activarea
sistemului IP./DAG/Ca?* (vezi şi RPGF), cu con-
tracția musculaturii netede.
3) RPGE, și RPGE,, care sunt cuplaţi cu
adenilat ciclaza, în unele cazuri putând să-i stimule-
ze activitatea, iar în altele să o inhibe. Rolui lor fizi-
ologic este neclar.
a) receptor pentru tromboxan A, plachetar
A, - RTA.P, activat de TXA,, PGH, şi
b) receptor pentru tromboxan A, neplache-
B, tar - RTA,NP, activat de IXA, PGH, PGD, PGE,.
Toate tipurile determină stimularea fosfolipazei
C (PLC), cu activarea lanţului PIP/IP /DAG/Ca'*).
Toți determină, prin intermediul proteinelor G,
activarea fosfolipazei C (PLC), cu stimularea siste-
mulu: PIP IP /DAG/Ca”*.
stimulării aceluiaşi tip de receptor.
163
APARAT CARDIOVASCULAR
Prostaglandinele
PGE,, PGH, şi mai ales PGL, induc vasodilata-
ție, în special, prin acţiune asupra arteriolelor, capi-
larelor şi venulelor. Vasele mari sunt mai puţia in-
fluențate. Ca urmare a efectului vasoditatator, cu re-
ducerea TA, cresc debitul cardiac şi forța de con-
tracţie,
PGD, determină vasodilataţie, dar la doze mari
contractă musculatura netedă.
PGF., sunt, în generali, vasoconstrictoare şi un
efect inotrop pozitiv direct.
INFLAMATOR ŞI ALGOGEN
Atât prostaglandinele cât şi leucotrienele au, în
primul rând, rol în procesul inflamator,
Ele determină vasodilataţie arteriolară şi capila-
ră, cu creşterea permeabilităţii capilare şi extravazare
consecutivă de plasmă (și cu apariţia edemului), având
deci un ro! important în prima fază a inflamației.
Leucotrienele (în special LIB,) şi într-o măsură mult
mai mică prostaglandinele, au efect puternic chemotac-
tic pentru neutrofile şi favorizează diapedeza acestora.
Stimulează degranularea mastocitară şi sozino-
filică și cresc sinteza şi secreția de citokine monoci-
tare(mai ales LT).
SÂNGE
PGI, inhibă aderarea plachetară.
PGE, şi PGI, inhibă proliferarea limfocitară şi
scad secreția de anticorpi de către limfocitele B sau
de citokine, de către limfocitele T.
APARAT RESPIRATOR
PGE,, PGE, şi PGI, relaxează musculatura bron-
şică, în timp ce POD, şi, mai ales, PGF,, o contractă,
Se pare că LTC, și LTD, reprezintă principalii
factori implicați în bronhospasul din boala astmatică.
APARAT DIGESTIV
PGE, şi PGF,, contractă fibrele longitudinale
ale peretelui digestiv.
Cele circulare sunt contractate de PGF,, şi rela-
xate de PGE,.
PGE, şi PGI, scad secreția de acid clorhidric,
pepsină şi cresc pe cea de mucus gastric şi intestinal.
APARAT RENAL
PGE, și POI, crese debitul renal, filtratul glo-
merular, natriureza şi kaliureza.
164
Ur rul deosebit de important îl au în menţinerea
permeabiliiăţii canalului arterial! la făt.
Tromboxanii
TXA, are un puternic efect vasoconstrictor.
Leucotrienele
Leucotrienele C, şi D,, determină, în general,
vasodilataţie cu reducerea TA dar la doze mari con-
tractă arteriorele,
Contractă, însă, puternic, vasele coronare şi cele
renale. Consecutiv, scade farța de contracție a mio-
cardului şi filtratul glomerular.
Au, deci, un rol fundamental în faza a doua a
inflamaţiei (cea de activare şi migrare leucocitară).
PGE, şi, IXA, şi LTB, au efect algogen puter-
nic, prin stimularea directă a terminaţiilor nervoase.
În plus, prostaglandineie acţionează şi prin creş-
nociceptivi de intensitate cvasinormală. Mai mult,
este posibil ca, unele substanţe, cum ar fi: bradikini-
na sau histamina, care induc durere la administrare
locală, să realizeze acest efect, prin stimularea sințe-
zei şi eliberării de PG.
TXB, este un foarte puternic proagregant trom-
bocitar.
În acelaşi timp, induc edem traheobronşic şi hi-
persecreție de mucus.
Leucotrienele contractă puternic musculatura
digestivă, cresc secreția de acid clorhidric, cu efect
ulcerogen.
Sub administrarea de eicosanoizi, apar: diaree,
crampe abdominale, grețuri, vărsături etc.
POE, Î. şi D, inhibă secreția de renină.
TXA, scade filtratul glomerular și natriureza.
MIOMETRU
Sensibilitatea miometrului la acțiunea prostaglan-
dinelor, depinde de tipul de PG şi de statusul endocrin
al organismului,
Miometrul negravid este contractat de PGF,, şi
de TBA, şi relaxat de PGE, şi POL.
SNC
Efectele eicosanoizilor diferă foarte mult de
structura nervoasă interesată, având fie rol stimula-
tor, fie rol inhibitor.
Eliberarea de PGE, la nivel hipotalamic, duce
la creşterea temperaturii corporale,
La nivel SNC are loc cuplarea acidului arahidonic
cu etanolamina, formându-se anadamida (arahidonil
SISTEMENDOCRIN
PGE, cresc secreția de gonadotrofine, probabil
prin stimularea eliberării de hormon eliberator de
gonadotrofine (gonadotropin reieasing hormone -
Gn-RH), de la nivel hipotalamic,
Cresc în aceiaşi timp secreția de ACTH, hor-
mon de creştere, prolactină, prin acţiune la nivel hi-
EFECTE METABOLICE
PGE, inhibă lipoliza bazală şi pe cea stimulată
de catecolamine sau de alţi factori endopeni.
Stimulează glicogenogeneza şi cresc permeabi-
litatea membranară pentru glucoză. Inhibă neoglu-
UTILIZĂRI
Citoproteeţie gastrică
PGE, şi PGI, scad secreția gastrică de acid clor-
hidric, pepsină şi cresc secreția de mucus protector
(vezi Antiulceroase citoprotectoare),
Inducerea avortului
PGF,, au efect abortiv în orice moment al sarcinii.
PGE, stimulează travaliu! uterin dar numai în
ultimul trimestru de sarcină. Ele pot fi utilizate ca
madicaţie abortivă adjuvantă şi în primele trei luini,
pentru că determină înmuierea colului, favorizând
evacuarea produsului de concepție (vezi Ocitocice).
Ischemia
Analogi ai PGI, (carbaciclina şi iloprostul) au
fost testaţi în tratamentul ischemiei miocardice, da-
torită efectului vasodilatator.
Rezultatea sunt inconstante.
Efect anticoagulant
Există studii care au arătat că se pot utiliza ana-
Pe uterul gravid, în primul trimestru, PGF,, au
efect contraciil iar PGE, și PGI, induc tocoliză.
Când se apropie de termen, uterul este relaxat
de PGI, şi contractat de PGF,, şi PGE,.
etanolamina), care are afinitate faţă de receptorii cana-
binoizi, mimând efectele A?-tetrahidro canabinolului,
principalul alcaloid conţinut în marijuana - canabis),
Astfel, substanţa blochează canalele de calciu şi adeni-
iat ciclaza şi induce analgezic şi hipotermie, întocmai
ca şi compusul vegetal, Se consideră că anadamida ar
constitui un ligand endogen pentru receptorii canbinoizi.
potizar; de insulină şi de hormoni tiroidieni, prin acţiune
la nivel pancreatic, respectiv tiroidian.
12-HETE stimulează eliberarea de aldostaron,
atât prin acțiune directă la nivel suprarenalian cât şi
prin favorizarea stimulării secreției induse de AGII,
cogeneza şi glicogenoliza.
Favorizează mobilizarea de calciu din oase, re-
zultând osteoporoză,
logi ai PGI, la pacienţii cu accidente tromboemboli-
ce, la care terapia de tip heparinic este contraindica-
tă (POI, inhibând puternic aderarea şi agregarea trom-
bocitară, inhibă formarea trombusului).
Impotenţa sexuală
A fost sintetizat un analog de PGE, care in-
duce erecţie, cu condiţia ca circulaţia locală să nu
fie afectată.
Reacţiile adverse sunt mai reduse decât în ca-
zui .
Menţinerea permeabilităţii circulației
pulmonare |
Se pot utiliza anatogi de PGE, (aiprostadil) sau
de PGI, (epoprostenol) la nou-născut, cu malformații
cardiace, Aceste substanţe cresc debitul sanguin prin
artera pulmonară, cu oxigenare mai bună,
Se administrează i.v. în perfuzie, 0,05-0,1 p.e/kgc/zi.
163
 HISTAMINA. ANTAGONIŞTI
AIRECEPTORILOR HISTAMINICI
HISTAMINA
Histamina deţine un factor foarte important în
procesele alergice de tip imediat şi în reacţiile infla-
matorii. În acelaşi timp, are efect contractil asupra
SINTEZĂ, DEPOZITARE ŞI ELIBERARE
Histamina este sintetizată prin decarboxilarea
histidinei, sub acțiunea L-histidin decarboxilazei,
proces care are loc, mai ales, la nivelul mastocitelor,
(respectiv al echivalentului lor sanguin - bazofilele).
După sintetizare, este depozitată în granule, alături
de proteaze şi proteoglicani.
Turnover-ul histamine! în aceste celule, este lent,
vezicule, după evacuarea acestora, necesită mai mul-
te săptămâni. Se cunoaşte puţin mecanismul prin care
granulele mastocitare aderă la suprafaţa membranară,
pentru ca apoi, prin exocitoză, să fie eliminaţi hista-
mina, respectiv ceilalți compuşi conţinuţi, Probabil că
are loc o creştere a pătrunderii de calciu intracelular.
Eliberarea histaminei din mastocite, poate fi sti-
mulată de substanțe muscarinice (prin stimularea
receptorilor M,) sau de către a -adrenomimetice (prin
intermediul receptorilor a).
În același timp, un număr mare de substanţe
medicamentoase pot stimula eliberarea de histami-
METABOLISM
Histamina este, mai întâi metilată la N-metil
histamină, de către A-mefi! transferază şi apoi, sub
acţiunea MAO, se transformă în acid N-metii imida-
zol acetic.
MECANISMDE ACȚIUNE
Histamina acționează pe receptori specifici: H.,
H, şi H,, situați pe membrana celulelor țintă. Toţi fac
parte din familia receptorilor transmembranari cu-
plaţi cu proteinele G, însă sistemul mesagerilor se-
cunzi diferă,
Receptorii H,
În urma stimulării receptorilor H,, prin interme-
diul proteinelor G, are loc activarea fosfolipazei C
100
musculaturii netede, din toate teritoriile, stimulează
secreția gastrică şi poate acționa ca neurotransmiţă-
tor sau neuromodulator în diferite structuri ale SNC.
nă din vezicule, ca de exemplu: dextro-tubo curarina,
opioizii, succinilcolina, vancomicina etc.
Histamina mai este sintetizată şi de către celu-
lele epidermale, cele ale mucoasei gastro-intestina-
le, neuroni, însă aceştia o secretă imediat, fără o de-
pozitare prealabilă. Astfel, rurnover-ul histaminei în
celulele non-mastocitare, este mult mai rapid, sub-
stanța secretată la acest nivel, fiind responsabilă, de
cea mai mare parte a excreţiei zilnice de histamină şi
metaboliți, prin urină.
Histamina produsă de flora intestinală şi cea
ingerată prin alimente, este rapid metabolizată, ne-
generând nici un efect farmacodinamic (cu excepția
cazului, când pacientului i se administrează şi inhi-
bitori de mono-amino oxidază - IMAO, care blo-
chează degradarea substanţei - vezi mai jos).
Sinteza histaminei poate fi blocată de a-fluo-
rometilhistidină, care inhibă ireversibil £-Histidia
decarboxilaza.
În proporție mai redusă, este direct degradată
de MAO la acid imidazol acetic.
(PLC), cu hidroliza fosfatidilinozito! (4,5) difosfatului
(PIP,), în inozitol (1,4,5) tritosfat (IP) şi diacilglice-
rol (DAG).
IP, va reacţiona cu receptori specifici, situaţi la
nivelul calcrosomilor (corpusculi ce aparțin reticu-
iului endoplasmatic neted), cu eliberarea de calciu,
şi creşterea concentraţiei acestuia intracelular,
 Ulterior, are loc şi pătrunderea de calciu dinspre
exterior, prin canalele membranare, penerându-se
contracție musculară sau secreție glandulară.
Receptorii H,
Stimularea receptorilor H, va duce la activarea
adenilat-ciclazei, cu creşterea AMPc intracelular,
sau bronhospasmul, datorat acţiunii histaminei tot
Acesta, prin intemediul unor proteine AMPc-depen-. - asupra. receptorilor H,. Deci, se pare că dețin rol
dente, va stimula secreția gastrică, activitatea cardia-
că sau, eventual, creşterea excitabilității nervoase.
Receptorii EH,
Receptorii H,, determină, după stimulare, blo-
carea, influxului de calciu în celulă, având aproape
exclusiv rol inhibitor.
EFECTE FARMACODINAMICE
Reacţia alergică
Mastocitele prezintă pe suprafața lor, receptori
specifici pentru fragmentul Fc (cel care fixează com-
plementui) al imunoglobulinelor E (IGE), imonugio-
buline secretaie de limfocitele B, sub acţiunea unor
antigeni.
În mod normal, la persoane alergice, IGE sunt
fixate pe mastocite (bazofile). În urma unei noi ex-
puneri, antigenul determină formarea de punți între
IGE (aflate perechi pe suprafaţa celulară), cu stimu-
larea receptorilor membranari, receptori cu activita-
te firozinkinazică. Aceştia vor determina fosforila-
rea unor proteine citoplasmatice, determinând pro-
cesul de aderare şi exocitoză a granulelor mastocita-
re. În urma degranulării, sunt eliminate, pe lângă hist-
amină şi alţi factori autacoizi (proinflamatori): sero-
tonină, PG, leucotriene etc.
Toate aceste substanţe sunt responsabile de re-
acția aiergică, ce sc caracterizează prin vasodilatație
locală, creşterea permeabilităţii capilare, edem, hi-
peralgie şi eventuai, contracția musculaturii netede
din alte teritorii (exemplu bronhii).
De aceea, combaterea fenomenelor ce caracte-
rizează şocul alergic doar prin antihistaminice H,
(medicație eminamente antialergică) este puţin efi-
cientă (în acest caz fiind implicate, aşa cum s-a ară-
tat şi alte substanţe autacoide).
Aparat cardiovascular
Histamina determină constricția arterelor şi ve-
nelor mari, datorită stimulării musculaturii vascula-
re, în urma acţionării receptorilor H,.
Pe vasele mici, însă, în special arteriole, deter-
mină vasodilataţie, atât prin stimularea receptorilor
H,, cât şi a receptorilor H,, cu scăderea tensiunii ar-
teriale (TA),
Receptorii H, sunt situaţi la nivelul celulelor
endoteliale iar stimularea lor, determină eliberarea
factorului de relaxare endotelial (NO), cu vasodila-
taţic.
Astfel, stimularea lor de către agonişti specifici,
induce sedare la nivel SNC, spre deosebire de recep-
torii H, care au efect excitator.
Antagonizează contracția musculaturii nete-
de intestinale, indusă de activarea receptorilor H,
în mecanismul de feedback negativ-(ei inhibă efec-
tele obţinute prin stimularea altor tipuri de recep-
“tori histaminici),
„De asemenea, scad eliberarea de noradrenalină,
din terminaţiile simpatice periferice, cu vasodilataţie.
Receptorii H, sunt situaţi pe membrana celulei
musculaturii netede şi induc o vasodilataţie mai lent
instalată dar mai durabilă, decât cea obținută prin
acțiunea receptorilor H,.
Prin intermediul receptorilor H, (probabil şi a
receptorilor H,), histamina determină creşterea per-
meabilității capilarelor sanguine, cu efluxul de plas-
mă în spațiu! exiravascular. De asemenea, accentu-
ează permeabilitatea capilarelor limfatice. Ambele
mecanisme explică formarea edemului local.
Prin injecatre intradermică, apare aşa-zisa tri-
plă reacție Lewis. a)iniţial, după câteva secunde,
apare o maculă (pată), de culoare roşie, datorată va-
sodilatației indusă de histamină. b)Apoi, se observă
o arie de circa 1-2 cm ce înconjoară macula inițială
de culoare de asemenea roşie, dar mai strălucitoare.
Aceasta este rezultatul vasodilataţiei ce apare prin
reflex de axon, în urma stimulării terminaţiilor
nervoase din zona maculei. c)in final, la 2-3 minute,
apare o papulă în zona maculei iniţiale, datorită for-
mării edemului.
La administrarea de doze masive de histamină
sau în timpul şocului anafilactic, poate apare colap-
sul vascular, datorită vasodilataţiei intense a vaselor
mici, la care se adaugă şi ieșirea masivă de plasmă
în spaţiul extravascular, prin creşterea permeabilită-
ii capilare.
La nivel cardiac, histamina determină creşterea
forței de contracție a miocardului (atât atrial cât şi
ventricular) şi a frecvenței cardiace (prin stimularea
depolarizării apontane diastolice). Aceste efecte sunt
rezultatul stimulării receptorilor H,.
Deprimă conducerea atrio-ventriculară (AV),
acțiune datorată receptorilor H,.
Poate induce aritmii dar numai la doze mari.
Alte teritorii de musculatură nctedă
Histamina determină bronhospasm, prin stimu-
larea receptorilor H,. Receptorii II, determină bron-
hoditatație, dar acest efect este mult mai slab.
167
 Induce o uşoară creştere a contractilității mio-
metrului, în special când uterul este gravid.
Histamina stimulează tonusul şi peristatica tu-
bului digestiv.
Efectele substanței asupra musculaturii netede
ureterale, a detrusorului vezical, a irisului, sunt des-
tul de reduse.
Glande exocrine
Histamina stimulează puternic secreția gastri-
că, în urma fixării pe receptorii H, (vezi Antiulce-
rase).
L.a doze mari, creşte şi secreția medulospurare-
nalei.
SNC
Sunt numeroase studii care demonstrează caili-
tatea histaminei de neuratransmiţător, în diferite zone
ale SNC, dar mai ales hipotalamus.
Substanţa determină sedare şi inhibiţia apetitu-
lui, prin stimularea receptorilor H,. ”
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR HISTAMINICI
ANTIHISTAMINICE H, (AH,)
Reprezintă o clasă de substanţe care antagonizea-
ză, prin competiție, fixarea histaminei pe receptorii H,.
in funcţie de vechimea descoperirilor, se îm-
part în:
— antihistaminice H, din prima generaţie,
care generează şi efecte la nivel SNC şi de
tip anticolinergic şi
EFECTE FARMACODINAMICE
Efect antialergic
AH, combat eficient creşterea permeabilității
capilare și edemul cu substrat alergic.
Bronhospasmul din astmul bronșic extrinsec,
este mai puțin influențat (vezi mai jos). Hipotensiu-
nea din şocul anafilactic este, de asemenea, deloc
sau foarte puțin influenţată.
Muşchi neted
Bronhoconstricţia este slab inhibată, ca fiind mai
ales datorată leucotrienelor (LC,/LD,) şi factorului
de activare plachetară (PAF), şi mai puțin stimulării
receptorilor H, de către histamină.
Combate eficient vasoconsticția vaselor mari şi mai
puţin vasodilataţia vaselor mici (eventual numai tempo-
rar). Pentru acest ultim efect, este necesară administra-
rea concomitentă de antihistaminice H, (vezi mai sus).
AH, contracarează și contracția musculaturii
netede intestinale indusă de histamină,
SNC
AH, din prima generaţie, la doze uzuale, deter-
mină sedare. În cantităţi mari: (corespunzător intoxi-
168
Histamina stimulează receptorii H, de la nivelul
zonei chemoreceptoare şi nucleului tractusului solitar,
aparținând centrului vomei, inducând greață şi
vărsături.
De asemenea, intervine în reglarea senzaţie: de
sete, a temperaturii corporale, a TĂ, în percepţia du-
rerii sau în creşterea secreției de ADH. Aceste efec-
te, se pare că sunt rezultatul stimulării atât a recepto-
rilor H,, cât şi a receptorilor H,,
Terminaţii nervoase
Histamina stimulează intens terminaţiile nervoa-
se somatice periferice, ceea ce motivează senzaţia
de durere şi arsură realizate la locul injectării,
De asemenea, stimulează şi terminaţiile aparţi-
nând SNYV, explicând faza a doua a reacției Lewis
(vezi mai sus).
Toate aceste efecte se datorează stimulării re-
ceptorilor H.,.
— antihistaminice H, din a doua generaţie,
care nu penetrează bariera hemațoencefalică
(BHE) şi nu prezintă efecte anticolinergice.
cației medicamentoase), induc fenomene de excita-
ție, mergând până la convulsii (mai ales la copii).
Acest tip de anțihistaminice pot deţine şi efect
antiemetic, prin blocarea receptorilor H, de la nive-
lul centrului vomei (vezi Antiemetice). Nu este ex-
ciusă și o acţiune anticolinergică centrală, în genera-
rea efectului antiemetic.
AH, din a doua generaţie, nu străbat bariera he-
mato-encefalică (BHE), fiind lipsite de efecte la ni-
vel SNC.
Efect anticolinergic
Este numai apanajul AH, din prima genera-
ție, de a poseda activitate de tip atropinic (în spe-
cial asupra receptorilor M ), atât în periferie cât şi
la nivel SNC.
Astfel, pot determina uscăciunea gurii, tulbu-
rări de acomodare, retenție de urină (prin inhibarea
contractilității vezicii) sau pot genera efecte de tip
antiparkisonian sau antiemetic (prin blocarea recep-
torilor M, de la nivel SNC).
 Efect antiadrenergic
AH, pot bloca receptorii a, vasculari, generând
hipotensiune (exemplu promstazina).
Efect antiserotoninic
Ciproheptadina blochează eficient atât recepto-
rii H, cât și receptorii serotoninici (vezi Serotonina).
Efect anestezic local E aa ş neral, mult mai mari decât cele necesare blocării re-
Cele mai multe AH, au efect anestezic local, prin
blocarea canalelor de sodiu (prelungind faza de ina-.
UTILIZĂRI
Reacţii alergice
AH, sunt eficiente în terapia urticariei, rinitei şi
conjuctivitei alergice.
Bronbhospasmut din astmul bronşic alergic, este
puțin influențat, datorită multidunii de substanţe in-
criminate în patogenia sa.
Edemul alergic gotic, fiind mai ales datorat bra-
dikininei, este foarte puţin contracarat, de aceste me-
dicamente.
Răul de mișcare
Sunt eficiente în combaterea senzaţiei de greață
şi a vomei din răul de mişcare, atât prin blocarea re-
ceptorilor H,, cât şi a unui efect atropinic, manifes-
tate ia nivel central (ex. prometazina).
Anxioliză/Sedare/Hipnuză
Cele mai multe AH din prima generaţie au
efect sedativ marcat (ex. prometazina), deprima-
REPREZENTANȚI |
ANTIHISTAMINICE H, DIN PRIMA GENERAȚIE
Prometazina
Este utilizată ca antialergic, dar şi ca antiemetic
ŞI sedativ.
Are şi efect antimuscarinic puternic.
Se absoarbe doar 25% după administrare orală.
Substanţa circulă legaţă puternic de proteinele
ptasmatice şi are un î,, de 10 ore.
Se administrează ora!, 30-00 mg/zi,
Reacţiile adverse sunt rare şi constau în sedare,
hipotensiune arterială, leucopenic, icter, tulburări
extrapiramidale etc,
Clorpiramina
Clorpiramina are efecte antialergic şi slab se-
dativ,
ANTIHISTAMINICE H, DIN ADOUA GENERAȚIE
Clemastina
Are efect antialergic puternic.
Străbate foarte puţin BHE, generând un slab |
efect sedativ.
Se administrează oral, 1-2 mg/zi.
ctivare a acestora), la fel ca ancstezicele locale uzua-
le. În urma acestei acțiuni, creşte perioada refractară
celulară, deci cu blocarea generării unor noi potenţi-
ale de acţiune şi, evident, cu reducerea excitabilității
neuronale,
Dar efectul anestezic local apare la doze, în ge-
ceptorilor HI.
rea SNC mergând până la efect hipnotic (ex, di-
fenhidramina).
Unii membri ai aceste clase posedă activitate
de tip anxiolitic (ex. hidroxizina).
Reacţii adverse
Aproape toate AH, din prima generaţie, deter-
mină sedare, care reprezintă cel mai neplăcut simp-
tom pentru pacient.
Mai pot apare, de asemenea, oboseală, tulbu-
rări oculare, insomnie, tremor, pierderea apetitului,
constipaţie, durere epigastrică, retenţie urinară, der-
matită alergică, fotosensibilitate, tulburări hemato-
logice (leucopenie, agranulocitoză, anemie hemo-
litică) etc.
Se administrează oral, 25 mg de 2-4 ori/zi.
Genercază rarcori reacții secundare, reprezen-
tate mai ales de tulburări digestive şi de sedare.
Difenhidramina
Posedă activitațe antialergică, sedativă şi chiar
hipnotică.
Se administrează oral. 25-100 me/zi.
Cliorfeniramina
Are acțiuni antialergică puternică, sedativă și
anticolinergică slabe,
Se administrează în doze de 10-20 mg/zi,
Generează frecvent sedare.
Astemizolul
Are efect antiafergic intens,
Nu posedă acţiuni sedative sau anticolinereice.
Se auministrează oral, L0 mg odată pe zi.
169
 T, „este de circa 20 ore, iar pentru metaboliţii săi
(cei mai mulți ftind activi) acesta este de 160-480 ore.
Terlenadina
Acţiunea antialergică este puternică,
De asemenea, substanţa este lipsită de efecte
sedative sau anțicolinergice.
ANTIHISTAMINICE H, ŞI ANTIHISTAMINICE H,
Blocantele receptorilor H,, vor fi tratate la ca-
pitolul Antiulceroase — Inhibitori ai secreției gas-
irice.
SEROTONINA. STIMULATORI ŞI INHIBITORI
Al TRANSMITERII DE TIP SEROTONINIC
SEROTONINA
Serotonina (5-hidroxi triptamina - 5-HT)
este un important reglator al contracției musculaturii
netede cardiace şi gastro-intestinale, intervenind însă
SINTEZĂ, DEPOZITARE ŞI SECREȚIE
Serotonina se sintetizează, pornind de la tripto-
fan, în două etape.
Iniţial, se formează 5-hidroxitriptofanul, sub ac-
țiunea J-hidroxilazei. Aceasta este etapa limitantă de
viteză şi, din momeni ce, enzima nu ajunge niciodată
să fre saturată cu susbstrat, rezultă că viteza de forma-
re a serotininei, va depinde direct de disponibilul de
triptotan din celulele ce sintetizează substanța.
Într-adevăr, o dietă săracă în triptofan reduce sem-
nificativ cantitatea de serotonină de la nivel cerebral.
- METABOLISM
Serotonina este metabolizată, aproape în între-
gime, sub acțiunea monoamino oxidazei (MAO)
(aflață pe membrana mitocondrială), cu formarea de
acid 5-hidroxi indolacetic, acesta fiind şi principalul
metabolit excretat prin urină (2-10 mg/zi).
Reacțiile de sulfonare sau metilare, sunt de mai
mică importanţă.
O altă cale de epurare a serotoninei (în cazul
sistemului nervos), o reprezintă recaptarea aceste-
ia, de ia nivelul fantei sinaptice, de către un trans-
portor situat la nivelul membranei presinaptice axo-
nale, cu reintroducerea substanței în celulă.
170
Se administrează oral 60 mg de 2 ori/zi.
Loratidina
Reprezintă unu! din cele mai noi şi mai eficien-
te antialergice,
Reacţiile adverse sunt foarte reduse,
Se administrează oral, 10 mg de 2 ori/zi.
Antihistaminicele H, ca de exemplu tioperami-
da sau clobenpropitul, cel puţin pentru moment, pre-
zintă doar valoare experimentală.
major şi în procesul inflamator, în transmiterea sinap-
tică în diferite regiuni ale SNC sau în agregarea pla-
chetară.
Apoi, S-hidroxitriptofanul este decarboxilat de
către L-aminoacid decarboxilază, la serotonină.
Principalul loc de sinteză, îl reprezintă celulele
enterocromafine din mucoasa intestinală. Mai este
produsă şi de către mastocite şi celule nervoase.
După sinteză, serotonina este depozitată în vezicule,
alături de histamină sau de alți proteoglicani sau proteaze,
Eliberarea de serotonină este stimulată de dis-
tensia peretelui digestiv, acetilcolină (Ach), cateco-
lamine (CA), scăderea pH-ului ete.
Urmează apoi reînglobarea serotoninei în veziculele
butonilor terminali, de către un alt transportor specific.
Recaptarea poate fi făcută şi nespecifice, de trans-
portori pentru catecolamine sau dopamină.
Procesul de recaptare este singura metodă de
obținere de serotonină pentru plachetele sanguine,
acestea neavând sisteme enzimatice specifice proprii.
În cazul celulelor enterocromafine, recaptarea este
absentă, sinteza serotoninei fiind urmată de secreția aces-
tera,
MECANISM DE ACȚIUNE
Serotonina sau 5-hidroxi triptamina (5-HT),
acţionează pe receptori specifici.
Receptorii 5-HT de tip 1,2, 4 şi 5 fac parte din
familia receptorilor transmembranari cuplaţi cu pro-
teinele G, iar cei de tip 3, sunt canale ionice activate
în urma fixării lisandului (serotoninei).
Receptorii 5-HT de tip 1.
Toate cele $ subtipuri, aparţinând acestui grup
(S-HTIA, B, C, D, F), se găsesc aproape exclusiv
localizaţi la nivel SNC şi determină activarea adeni-
——
5.uT,, STIO
Autoreceptorii serotoninici
Receptorii 5-HT de tip 2
Receptorii 5-HT, determină activarea (prin in-
termediul proteinelor G) a fosfolipazei C (PLC), care
va hidroliza fosfatidil inozito! (4,5) difosfatul -
(PIP,), la inozitol (1,4,5) trifosfat - (IP, şi diacilgii-
cerol (DAG). IP, este responsabil de mobilizarea
calciului din depozitele intracelulare.
În mod specific, subtipul 5-HT,, poate deter-
mina şi activarea canalelor membranare de calciu,
cu pătrunderea de calciu în celulă şi, în acelaşi timp,
scăderea permeabilităţii pentru potasiu (cu reduce-
rea efluxului acestuia), rezultând o creştere a excita-
bilităţii şi a frecvenței impulsurilor nervoase.
Subtipul 5-HT,, este localizat la nivel SNC (cu
efect excitator), la nivel plachetar (unde determină
aprepare) şi la nivelul musculaturii intestinale (de-
termină contracție).
Subtipul 5-HT,, se găseşte în regiunea fundică
gastrică, crescând contractilitatea locală.
Subtipul 5-HT,, a fost descris în plexurile co-
roide, fără a i se fi evidenţiat un rol specific.
Receptorii S-HT de tip 3
Aceşti receptori sunt canale ionice, activate prin
fixarea de ligand (/igand-operated channels). Ei de-
termină creşterea concomitentă a permeabilităţii ca-
nalelor de sodiu şi potasiu membranare, cu depolari-
zare rapidă (pătrunderea masivă de sodiu, prin cana-
lele de sodiu, depăşeşte cu mult importanţa ieșirii de
potasiu, deci în final, rezultă depolarizare membra-
nară, cu creşterea excitabilităţii şi a frecvenţei de des-
cărcări de potenţiale de acţiune).
latciclazei, cu creşterea AMPc-ului intracelular. Ca
urmare, are loc activarea, prin intermediul unor pro-
teine AMPc-dependente, a canalelor de potasiu, cu
efluxul de potasiu din celulă şi hiperpolarizare (deci
cu scăderea excitabilităţii) şi blocarea canalelor de
calciu (cu oprirea pătrunderii de calciu în celulă).
S-HE,, şi S-HT,, sunt autoreceptori (5-HT,,
de tip somato-dendritic iar 5-HT,, de tip presinap-
tic), cu rol de a reduce transmiterea influxului nervos.
O.
D-HT
N +——
» 5-HŢ
Sunt situaţi la nivelul terminaţiilor parasimpatice
din aria gastro-intestinală şi la nivel SNC (zona
chemoreceptoare a centrului vomei și nucleul trac-
tului solitar), ambele localizări fiind implicate în ac-
tut de vărsătură,
5-HT de tip 4
Acest tip determină (de asemenea în urma stimu-
lării proteinelor G) activarea adenifar-ciciazei, cu creş-
terea AMPc intracelular. În fina], are loc scăderea per-
meabilităţii canalelor de potasiu, cu depolarizare lentă.
Receptorii 5-HT, sunt localizaţi la nivelul ter-
minaţiilor nervoase parasimpatice postgangliona-
re, determinând contracția musculaturii gastro-in-
testinale şi intensificarea secreției locale. Meca-
nismul constă în stimularea eliberării de acetilco-
lină din neuroni.
Acest tip de receptori a fost evidenţiat şi la ni-
vel SNC, dar fără un rol stabilit.
Receptori S-HT de tip 5
Au localizare doar la nivel SNC, fiind de două
tipuri: S-HT,, şi S-HT
Rolul lor nu a fost încă stabilit.
S-HT de tip 6 şi 5-HT de tip”
Ambele tipuri determină activarea adenilat-ci-
clazei (după inițiala stimulare a proteinelor G), cu
creşterea AMPc-ului intracelular.
Nu au fost precizați agonişti sau antagoniști spe-
cifici şi nici funcţiile pe care le deţin în organism
aceşti receptori.
Atât 5-HT, cât şi S-HT, sunt localizaţi la nivel
SNC, iar 5-HT, şi la nivel intestinal.
171
 EFECTE FARMACODINAMICE
Musculatură netedă
La nivel gastro-intestinal determină contracție
prin stimularea directă a receptorilor S-HT,, (intes-
tinaii) şi receptorilor 5-HT,, (fundici).
De asemenea, 5-H'T de tip 3, situaţi pe terminaţii-
le vagale (cu stimularea eliberării de acetilcolină) şi pe
- celulele enterocromafile (cu secreție de serotonină), au
efect stimulator aupra motilităţii gastro-intestinale.
Activarea receptorilor de tip 1, localizaţi în ple-
xurile mienterice, reduc contractilitatea digestivă.
Serotonina are efect bronhoconstrictor puternic.
Miometrul este puţin sensibil la această substan-
ță, dar, în general, serotonina determină creşterea con-
tractilității.
Aparat cardiovascular
Serotonina determină contracția vaselor (în spe-
cial artere, dar și vene) splahnice, renale, pulmonare
şi cerebrale.
Patenţează efectul vasoconstrictor al noradre-
nalinei (NA), angiotensinei I! (AGII) şi histaminei.
La nivel cardiac, efectele suni variate, datorită
activării unui număr mare de subtipuri de receptori.
În general, creşte inotropismul şi cronotropis-
mul, care pot fi mascate de efectul reflex, inhibitor,
datorat stimulării baro şi chemoreceptorilor (care
scad activitatea cardiacă).
Activarea receptorilor serotoninici de la nivelul
terminaţiilor parasimpatice vagale, poate determina
bradicardie extremă şi hipotensiune arterială.
STIMULATORI Ai TRANSMITERII DE TIP SEROTONINIC
AGONIŞTI Al RECEPTORILOR SEROTONINICI
I.SD (N, N'- dietilamida acidului lisergic)
LSD este un agonist neselectiv al receptorilor
serotonici.
Determină un puternic efect halucinogen, gene-
rând modificări psihice, chiar la doze foarte mici (sub 1
ug/K go), fiind unul dintre cele mai puternice stupeftante.
Efectul se datorează, în primul rând, stimulării
receptorilor 5-HT ,, dar şi a receptorilor S-HT,, şi
5-HT+ din diferite structuri nervos-centrale.
Azapironele
Buspirona, gepirona şi ipsapirona constituie
un grup relativ nou de anxiolitice şi antidepresive
(vezi Anxiolitice şi Antidepresive).
Ele acţionează ca agonişti ai receptorilor 5-HT ,,
autoreceptori cu efect inhibitor asupra transmiterii
nervoase.
Aceste substanţe reduc şi transmiterea de tip
dopaminergic şi noradrenergic şi, paradoxal, de tip
GABA-ergic (care, ea însăşi, are rol inhibitor).
172
Injectarea de serotonină, determină un răspuns tri-
fazic. a) Iniţial are loc scăderea debitului cardiac şi a
tensiunii arțeriale (TA), ca urmare a stimulării barore-
ceptorilor. b) Apoi, urmează creşterea TA, datorită va-
soconstricţiei. c) În final, TA scade din nou, consecutiv
vasodilataţiei (ca urmare a stimulării eliberării de fac-
tor vasodilatator - NO - din celulele endoteliale).
Trombocite
După fixarea pe receptorii 5-HT,, de pe mem-
brana plachetară, substanța determină agregare.
Serotonina captată de trombocite, poate fi eliberată
şi, în cazul unui endoteliu vascular alterat, determină con-
tracţie, prin posibilitatea acţiunii directe asupra celulelor
musculare netede vasculare. (Când endoteliul este in-
deran, apare vasodilatație, ca urmare a eliberării de NO.)
Atât aderarea plachetară (inclusiv agregarea con-
secutivă), cât şi efectul vasoconstrictor, realizat pe un
perete vascular lezat, potenţează hemostaza locală.
SNC |
Serotonina este implicată într-o multitudine de
funcţii nervoase: somn, percepție, activitate moto-
rie, reglarea temeperaturii, apetit, comportament se-
xual, secreții endocrine etc.
Substanța poate acţiona atât ca neurotransmiţă-
tor, cât şi ca neurohormon (astfel, au fost evidenţia-
te zone ale SNC, unde serotonina eliberată din unii
neuroni, poate difuza către ținte mai îndepărtate, de-
cât sinapsa proximală).
Efectul constă în scăderea frecvenței impulsuri-
lor nervoase la nivelul unor structuri ale SNC.
Meta-clorofenil piperazină
Substanţa este un metabolit al trazodonului (an-
tidepresiv), cu efect marcat anxiogen, datorat stimu-
lării receptorilor S-HT 1B?
pp S-HT,, şi S-HTuc-
Sumatripanul
Sumatripanul este un foarte eficient antimigrenos.
Activitatea sa, rezultă în urma unei stimulări spe-
cifice a autoreceptorilor presinaptici de tip 5-HT..
Consecutiv are loc scăderea eliberării de me-
diatori, responsabili, în final, de vasodilatația ce ca-
racterizează atacul de migrenă.
Se administrează 2 mg i.v. când determină opri-
rea crizei migrenoase în circa 70% din cazuri.
Poate fi administrat şi oral, absorbţia intestina-
lă depăşind 97%.
Este metabolizat de câtre izoenzima MAO-A,
produşii fiind eliminaţi prin urină.
 Ca reacții adverse poate determina: senzaţii de
arsură şi durere când este injectată intradermic, co-
ronarospasm, când se administrează i.v. (fiind con-
traindicat la bolnavii cu ischemie cardiacă) sau ușoare
senzații de căldură şi parestezii, când este folosit pe
cale orală.
Cisapridul
Cisapridul este un compus cu efect prokinetic (vezi
Aparat digestiv - Medicația prokinetică), stimulând elibe-
STIMULATORIA! ELIBERĂRII DE SEROTONINĂ
Para-clor amfetamină şi fenfluramina
Aceste două substanțe determină eliberarea de
serotonină din plachete şi neuroni.
Are loc o eliberare rapidă şi intensă a substan-
ței, urmată de o lungă prioadă de depleţie a depozi-
BLOCANȚI AI RECAPTĂRII SEROTONINEI
Fluoxetina şi alte substanţe înrudite, blochează
transportorul membranar, situat presinaptic, impli-
cat în recaptarea serotoninei, cu creşterea concen-
INHIBITORI AIMONOAMINOXIDAZEI (IMAO)
În urma blocării MAO este inhibată metaboliza-
rea serotoninei (alături de alte amine biogene - vezi
Metabolism), cu creşterea disponibilului acesteia,
Inhibitorii de MAO sunt utilizaţi ca antide-
presive (vezi Antidepresive). În acest caz, este blo-
INHIBITORI Al TRANSMITERII DE TIP SEROTONINIC
BLOCANȚI Al RECEPTORILOR SEROTONINICI
O caracteristică paradoxală a antagoniştilor de
acest tip, este reglarea negativă a receptorilor, apă-
rută la administrarea de durată. Contrar teoriei clasi-
ce, conform căreia un antagonist doar împiedică fi-
xarea ligandului specific pe receptor, această clasă
de substanţe determină reducerea numărului de re-
ceptori (ex. ketanserinul, clozapina, amitriptilina
etc.). Acest efect particular diminuă, însă, în timp.
Ketanserinul și ritanserinul
Ketanserinuj reprezintă un puternic antihiperten-
siv, asemănător B-adrenoblocantelor sau diureticelor.
EI blochează selectiv 5-HT,, şi mai puţin 5-Hi.
De asemenea, blochează receptorii a, adrenergici şi
receptorii H, (pentru ultimii, afinitatea este redusă),
Efectul antihipertensiv, se pare că se datorează,
totuşi, blocării receptorilor &, vasculari și în mod
secundar a celor serotoninici,
rarea de Ach din terminaţiile nervoase parasimpatice aflate
la nivelul plexurilor mienterice, ale peretelui digestiv.
Efectul se datorează fixării pe receptorii 5-HT i.
situaţi pe membrana presinaptică a neuronilor
posteanglionari parasimpatici, urmată de creşterea
eliberării de mediator.
Se utilizează în combaterea hipotoniei gastro--
duodenale, cu scopul reluării unei evacuări gastrice
normale. n -
telor de serotonină (reîncărcarea acestora necesitând
mai multe săptămâni).
Fenfluramina este utilizată pentru combaterea
apetitului (vezi Amfetamine).
Para-clor amfetamina are valoare experimentală.
trației locale a acesteia şi cu etect antidepresiv mar-
cat (vezi Antidepresive).
cată metabolizarea serotoninei (cea neinclusă în
veziculele butonilor terminali), din neuronii sero-
toninergici.
Ketanserinul blochează eficient agregarea pla-
chetară indusă de serotonină şi mai puțin cea datora-
tă altor substanţe.
Se absoarbe circa 50% după administrare orală.
T,„ este de circa 20 ore,
Ritanserinul blochează puternic şi receptorii
5-HT, e, dar acest lucru nu are încă un rol bine stabilit.
Clozapina
Clozapina are efect antipsihotic, cu efecte ad-
verse de natură extrapiramidală mai reduse, decât în
cazul tranchilizantelor majore clasice.
Efectul se datorează blocării receptorilor 5-HT,,
şi 5-HT,. (vezi antipsihotice).
Risperidona
Este un alt antipsihotic, ce acţionează prin blo-
carea receptorilor 5-HT,, şi 5-HT,. şi a receptorilor
dopaminergici D, (vezi antipsihotice).
3
173
 Metiserpidul
Metisergidul este utilizat ca antimigrenos.
Efectul se datorează blocării receptorilor 5-HT,,
şi 5-HTuc» cu contracararea vasodilataţiei cerebrale,
ce caracterizează atacul de migrenă.
Accţiunea sa este însă nespecifică, determinând
şi stimularea altor subtipuri de receptori serotoninici,
de la nivel SNC, cu efecte secundare numeroase.
Se administrează orai, 4-8 mg/zi.
Ondansetronul şi granisetronul
Ambele au efect antiemetic foarte puternic, fi-
ind utilizate în combaterea vărsăturilor din tratamen-
tul cu citostatice.
Acțiunea se datorează blocării receptorilor
5-HT, de la nivel SNC (zona chemoreceptoare a cen-
BLOCANȚI AI SINTEZEI DE SEROTONINĂ
Paraclorfenil alanina
Substanţa blochează selectiv şi ireversibil fripro-
fanhidroxilaza, producând o scădere marcată şi de
174
trului vomei şi nucleul tractului solitar) şi de la nivel
gastro-intestinal (vezi Antiemetice).
Ciproheptadina
Ciprohepatadina se utilizează în special pentru
efectul antialergic, datorat blocării receptorilor H,.
In același timp, biochează şi receptorii 5-HT,,, cu
efect uşor antidepresiv. Blochează slab şi receptorii
muscarinici, În afara utilizării ca antialergic, poate fi
folosit în combaterea hipermotilității din sindromul
post-gastrectomie sau din sindroamele carcinoide.
Mai poate fi utilizatţ în profilaxia migrenei.
Dar, în toate aceste situaţii, ciproheptadina este
o medicaţie de o a doua intenţie.
Se administrează oral, 12-16 mg/zi.
durată a serotininei de la nivel cerebral. Are valoare
strict experimentală.
A.A. Tica

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
ŞI ANTIGUTOASE
 ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
(ANALGETO - ANTIPIRETICE
| ŞI ANTIINFLAMATOARE)
Reprezintă o clasă de medicamente, heterogenă
din punct de vedere structural. care, asociază (în grade
diferite) efect analgezic, antipiretic şi antiinflamator,
MECANISM DE ACȚIUNE
Analgeto-antipireticele şi antiinflamatoarele
(AAA) blochează ciclooxigenaza, enzimă responsa-
bilă de transformarea acidului arahidonic în prosta-
glandine (PG) şi tromboxani. Ciclooxigenaza există
sub forma a două izoenzime: ciclooxigenaza
(COX-1) - prezentă, în special la nivel gastric, renal
şi vase sanguine şi ciclooxigenaza 2 (COX-2), im-
plicată în procesul inflamator (vezi Eicosanoizi).
EFECTE FARMACODINAMICE
Efect antiinflamator
Inflamaţia decurge în trei faze:
a) - o fază iniţială, vasculară, de scurtă durată,
în care are loc vasodilataţia, cu creşterea permeabi-
lităţii capilare pentru apă şi proteine plasmatice,
b) - o fază leucocitară, când are loc migrarea şi
activarea leucocitelor,
c) - o fază cronică, de proliferare fibroblastică,
cu degenerarea țesutului inflamat şi apariţia țesutu-
lui fibros, de scieroză.
a) PGE, şi E, injectate intradermic, determină
vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii capilare, cu
apariţia edemului de tip inflamator.
Însă, la faza iniţială a inflamaţiei, participă in-
tens şi alți factori autacoizi, cum ar fi: bradikinina,
histamina, leucoirtenele C,, toate, eliberate în foca-
rul inflamator. Mai mult, PGE, sunt sintetizate în
cantități foarte mici, în condiţii normale, concentra-
ţii ce nu par a fi suficiente pentru a juca un rol im-
portant în acest proces.
b) Aderarea leucocitelor la endoteliul vaselor şi
apoi migrarea acestora transvascular, în focarul în-
flamator, are loc după o inițială activare a celulelor
endoteliale, fapt care reprezintă etapa principală a
acestei taze, Un ro! fundamenta! îl au unele molecu-
le de aderare celulară, fie existente pe suprafața leu-
176
Denumirea de antiinflamatoare nesteroidiene
(ANS) este utilizată pentru a se face distincţia de cele
steroidiene - glucocorticoizii.
Deci esenţa utilizării lor constă în blocarea sin-
tezei de prostaglandine, fapt ce va genera toate efec-
tele caracteristice clasei.
Acidul acetiisalicic inactivează ireversibil en-
zima, prin acetilare..
Cu excepţia acestei substanţe, toate celelalte
AAA, inhibă reversibil, prin competiţie, activitatea
enzimei.
cocitelor şi plachetelor (selectinele), fie în citoplas-
ma acestora (ex. intracetlular adhesion molecule ]):
Este posibil ca AAA să intervină în activarea
sau sinteza unor astfel de proteine, dar acest lucru
nu este bine demonstrat.
Mai mult, factorul C,, al complementului, PAF
(platelet activating factor) şi leucotriena B, (care se
găsesc în focarul inflamator) sunt substanţe puternic
chemotactice pentru leucocite, a căror sinteză şi eli-
berare nu este influențată de AAA.
De asemenea, această clasă de medicamente nu
pare a fi capabilă nici în reducerea sintezei de citoki-
ne de către ieucocite, unele dintre acestea (ex. IL-] şi
TNE) deţinând efecte puternic proinflamatoare: pose-
dă efect chemotactic, favorizează migrarea lcucocita-
ră în focarul inflamator, stimulează activitatea cicloo-
xigenazei şi lipooxigenazei, cu formarea de prostaglan-
dine şi leucotriene, favorizează proliferarea fibroblas-
tică, cu formarea țesutului de scieroză etc.).
Prostaglandinele stimulează migrarea ieucocite-
lor în focarul inflamator, prin vasodilataţie locală, cu
creșterea debitului sanguin, deci, implicit leucocitar
şi nu prin stimularea fenomenului de aderare celulară.
Mai mult, prin blocarea ciclooxigenazei, acidul
arahidonic este derivat către jinooxigenază (a doua
cale de metabolizare a sa - vezi Ficosanoizii), cu for-
 marea de leucotriene, acestea fiind fundamental im-
plicate în generarea fazei 1 şi 2 a inflamaţiei.
c) Faza cronică, de proliferare a fibroblaştilor,
cu degenerarea țesutului normal şi fibroză cicatri-
cială nu este influenţată de AAA.
Deci efectul lor antiinflamator, uneori intens, se
datorează nu numai blocării sintezei de prostaglan-
dine (după cum s-a văzut-rolul acestora este limitat).
Un exemplu concludent în acest sens, este in-
dometacinul, al cărui efect antiinflamator este intens,
dar care inhibă slab activitatea ciclooxigenazei.
Este posibil ca AAA să interacționeze şi cu alte
sisteme efectoare, implicate în generarea şi desfăşu-
rarea procesului inflamator.
Este probabil, de asemenea, ca un rol important în
generarea etectului antiintlamator să joace şi blocarea
sintezei de prostaglandine intracelulare, sinteză, care,
în mod normal, poate avea loc în urma stimulării dife-
riților receptori sau proteine de pe membrana endote-
lială sau leucocitară (receptori histaminici, leucotrie-
nici, serotoninergici, ai bradikininei etc. Astfel, se in-
terferă cu diferite sisteme de semnalizare intracelulară,
cu modelarea (în plus sau în minus) a sintezelor de pro-
teine, lipide, a activităţii unor canale ionice, toate aces-
tea fiind implicate în procesul inflamator.
Efectul analgezic
Efectul analgezic este, în general, moderat. Se
inhibă mai bine durerea de natură somatică (mialgii,
* artraleii) şi mai puţin cea prin afectare neuronală.
In unele cazuri, ca de exemplu în durerea din
postoperator, AAA pot fi mai eficiente decât analge-
zicele de tip opioid.
Durerea este rezultatul stimulării țerminaţiilor
nervoase, de la nivelul focarului inflamator, dar şi a
unei creşteri a excitabilităţii neuronilor senzitivi, din
coarnele dorsale ale măduvei spinării.
Prostaglandinele stimulează terminaţiile
nervoase periferice de tip C (fibre amielinice), având
un puternic efect algogen. În acelaşi timp, ele scad
pragul de sensibilitate a fibretor nervoase, impulsuri
nociceptive de intensitate cvasinormală, fiind perce-
puți muit amplificaţi. De aceea, AAA sunt deosebit
de eticienie în durerea din hiperestezii.
O serie de alte substanţe, cum ar fi: TNEF, IL-],
IL-8, bradikinina, substanţa P, calcitonin gene-related
peptide, neuropeptidele, care există în focarul intlama-
tor, pot stimula terminaţiile nervoase, inducând durere
(ceea ce explică efectul analgezic limitat al AAA).
Nu este mai puţin adevărat că aproape toate aces-
te substanțe sunt capabile să stimuleze sinteza de PG,
care, așa cum s-a mai arătat, au efect algogen. (Deci
durerea generată s-ar putea datora, indirect, induce-
rit sintezei de PG).
Însă, această clasă de medicamente, se pare că
poate realiza efect analgezic şi prin alte mecanisme
decât blocarea sintezei de PG, cum ar fi un efect an-
tinociceptiv (deci de reducere a percepţiei şi trans-
miterii stimulilor nociceptivi) la nivel nervos perife-
ric şi central.
Efect antipiretic
Temperatura corpului este rezultatul balanței
dintre termogeneză şi termoliză. Centrul nervos, care
controlează acest proces, se află la nivelul hipotala-
musului.
AAA sunt capabile să scadă temperatura, când
aceasta apare ca urmare a unor distrugeri tisulare,
inflamații, neoplasme, infecţii etc.
Nu este influenţată creşterea temperaturii indu-
să de efortul fizic sau de încălzirea mediului ambiant
(în aceste cazuri nefiind implicat centrul nervos re-
glator),
Efect antiagregant plachetar
Blocarea ciclooxigenazei plachetare duce la sto-
parea formării de tromboxan A,, care are efect pu-
ternic proagregani. i
Sensibilitatea trombocitelor este maximă la aci-
dul acetilsalicilic, pentru că acesta blochează irever-
sibil enzima. Plachetele, fiind lipsite de aparat nuclear,
sunt incapabile de a resintetiza cic/ooxigenaza.
Deci efectul antiagregant al acidului acetilsali-
cic durează circa 8-11 zile, timp necesar producerii
de noi trombocite.
Aparat digestiv
PG, în special PGI, și E, stimulează producția
de mucus protector la nivel gastro-duodenal, inhibă
secreția de acid clorhidric şi menţin un flux sanguin
normal în peretele gastric,
Blocarea sintezei de PG, de către AAA (excep-
ție fac derivații de para-amino fenol), duce la afecta-
rea mucoasei digestive, prin reducerea acestor me-
canisme de apărare locală, fapt care poate merge de
la o dispepsie uşoară, la ulcer franc, uneori cu hemo-
ragie digestivă superioară severă.
La aceste efecte, poate concura şi creşterea sinte-
zei de leucotriene (prin derivarea transformării acidu-
lui arahidonic în leucotriene, consecutiv blocării sinte-
zei de prostaglandine - vezi Ficosanoizii), Se cunoaşte
efectul ulcerogen, puternic al acestor substanţe.
Efectul iritant digestiv ai AAA se manifestă și
când acestea se administrează injectabit.
Aparat renal
La persoane sănătoase, AAA influențează puţin
activitatea rinichiului. Ele generează retenţie hidro-
salină datorită blocării sintezei de prostaglandine,
acestea fiind implicate în diminuarea reabsorbției de
sodiu la nivel tubular şi în stimularea secreției de
factor natriuretic.
În acelaşi sens, are loc şi inlăturarea efectului
de inhibiție a secreției de renină realizat de prosta-
glandine. Ulterior prin creşterea reninemiei, are loc
1.77
stimularea secreției de aldosteron, cu accentuarea
retenţiei hidrosaltne.
Efectele sunt mult mai pregnante, însă, la cei cu
afectare renală, care au un flux sanguin renal şi o filtra-
re glomerulară reduse (insuficiență cardiacă conpesti-
vă - ICC, ascită de origine hepatică, şoc hipovolemic).
PG sunt implicate în reglarea perfuziei renale şi a
reabsorbției de sodiu, mai ales în astfel de situaţii pato- se pare că reacţiile alergice sunt datorate leucotrienelor
logice, când încearcă să contracareze efectul vasopre-
sor (reflex), realizat de noradrenalină sau angiotensină. activitate crescută în condiţiile în care substrațul, acidul
II. Aceste ultime două substanţe apar în încercarea or- arahidonic, nu mai este transformat şi în prostaglandine.
ganismului de a asigura o perfuzie a organelor vitale, la
o presiune cât de cât normală, în condiţiile în care exis-
tă o extravazare masivă lichidiană, din vase către inter-
stiţiu şi seroase. Ori, prostaglandinele, prin actiunea lor
vasodilatatoare, scad tensiunea arterială, reducând im-
plicit şi fluxul renal! şi așa mult compromis.
În cazuri rare, AAA pot induce nefrită interstiţi- tăzi) în reducerea hipertoniei/hiperkineziei uterine.
ală sau necroză papilară, mai ales la utilizarea unor
doze mari, pe perioade lungi de timp. Mecanismul
este necunoscut.
Efect alergic
Fenomenele alergice apar mai ales la persoane
între 30 şi 50 de ani şi variază ca intensitate între niosului, unor greutăţi fetale mai reduse la naştere etc.
REPREZENTANȚI
DERIVAȚI DE ACID SALICILIC
Reprezintă, de departe, cel mai utilizat grup de
AAA.
Acidul saticilic ca atare, este foarte toxic, fiind
utilizat doar în aplicaţii externe, în dermatologie, mai
ales ca agent keratolitic.
De aceea, se folosesc derivați ai acestei substan-
țe, cu reacții toxice mai reduse.
Farmacocinetică
Saliciiaţii se absorb bine digestiv, maximul plas-
matic atingându-se după câteva ore.
De asemenea, se absorb rapid prin tegumente, mai
ales când sunt administrați sub formă de unguente.
Odată absorbiți, salicilaţii se leagă de proteine-
le plasmatice, în special de aibumine, putând depta-
sa de pe acestea alte substanţe, cum ar fi: tiroxina,
triiodotironina, fenitoina, sulfinpirazona, bilirubina,
acidul uric, penicilina, cumarinice etc.
DAS se distribuie larg în țesuturile şi lichidele
organismului. Realizează concentraţii moderate la
nivel LCR, fiind transportate prin mecanism activ,
de un transportor cu capacitate limitată. Traversează
uşor bariera placentară.
De asemenea, se absorb rapid prin tegumente, mai
ales când sunt administraţi sub formă de unguente,
Metabolizarea se realizează prin conjugare cu
glicină (formându-se acizi saliciturici) sau cu acid
178
rinite uşoare, urticarie, mergând până la edem glo-
tic, bronhoconstricţie, hipotensiune şi chiar şoc.
Mecanismul este necunoscut şi nu implică as-
pecte imune, din moment ce alergia la un medica-
ment presupune, în general, alergia la multe alte sub-
stanţe din această clasă, cu structuri total diferite.
Dat fiind faptul că toate blochează ciclooxigenaza,
şi altor produşi generaţi de activitatea lipooxigenazei,
Uter
PG au efecte diferite asupra frecventei şi forţei
contracțiilor uterine (vezi Ocitocice).
Se poate afirma, totuşi, că odată cu apropierea
de termen, majoritatea generează efect contractii.
De aceea, AAA, au fost utilizate (mai rar as-
Făt
AAA, administrate înainte de termen, induc închi-
derea prematură a canalului arterial (PG, având un rol
fundamental în menţinerea permeabilităţii acestuia),
În acelaşi timp, pot duce la apariţia oligohidram-
glucuronic. O mică parte, se transformă prin oxida-
re, în derivați di- şi trihidroxilaţi.
T,„ pentru aspirină este de circa 15 minute iar
pentru acidul salicilic de 2-3 ore.
Acidul acetilsalicilic
Se utilizează larg ca analgezic în: cefalec, du-
rerea din artralgii, mialgii, cefalee, de natură visce-
rală etc. Efectul antialgic este moderat - 600 mg de
aspirină fiind echivalente cu 20 mg morfină.ă
Efectul antipiretic se datorează atât acțiunii
centrale (vezi Efecte farmacodinamice AA A) cât şi
unei vasodilataţii cutanate, cu accentuarea pierderii
de căldură, acestea în ciuda faptului că aspirina (ca
de altfel toți salicilaţii) creşte consumul de oxigen şi
metabolismul bazal.
Se utilizează ca antipiretic în febra de etiologie
infecțioasă, traumatică, tumorală.
Pentru efectul analgezic şi antipiretic, dozele
sunt de 1-2 p/zi.
Acidul acetiisalici! reprezintă o medicaţie im-
portantă antiinflamatoare, în tratamentul reumatis-
mului poliarticular acut (RA A), poliartritei reuma-
toide(PR), bolilor inflamatorii cronice intestinale etc.
Ca antiinflamator se administrează 4-10 g/zi.
Acidul acetilsaticic blochează ireversibil cic?o-
oxigenaza plachetară cu oprirea formării de TXA,,
care are efect proagregant. Datorită incapacității re-
sintezei enzimei de către trombocite, efectul durea-
ză circa 10-11 zile, corespunzător turnoverului pla-
chetar (durata de reînoire).
O doză de circa 50-150 mg/zi, este suficientă
peniru menţinerea acestui efect.
Aspirina mai este utilizată ca antigutos, datorită
acțiunii sale uricozurice intense, în doze de 3-4 g/zi.
Efectul iritant asupra mucoasei gastro-duode-
nale este destul de marcat, chiar la doze minime, fi-
ind necesară administrarea medicamentului după in-
gestia de alimente.
Şi efectul de retenția hirosalină poate fi, la doze
mari, semnificativă !a pacienţii cu afectare renală
preexistentă.
DERIVAȚI DE PARA-AMINO FENOL
Sunt reprezeniaţi de fenacetină şi paracetamol.
Fenacetina, datorită toxicității renale ridicate,
se utilizează rareori astăzi,
Paracetamolul (un metabolit al fenacetinei) este
larg utilizat ca analgezic şi antipiretic, deținând o
potență asemănătoare aspirinei.
Este practic lipsit de efect antiinflamator.
Reacţiile adverse, în special cele de natură di-
gestivă, sunt mult mai reduse decât în cazul aspiri-
nei sau a altor AAA, ceea ce îl face mai uşor de tole-
rat. În plus, poate înlocui terapia cu un alt medica-
ment, aparținând acestei clase, când afectarea mu-
coasei gastro-duodenale indusă, este severă,
De asemenea, poate constitui o varianţă la tera-
pia cu aspirină, când sângerarea prin inhibiţia agre-
gării plachețare (în general, când se asociază şi un
alt defect de hemostază), devine periculoasă.
Nici reacțiile alergice nu sunt frecvente şi, în
general, alergia la un alt medicament de tip AAA, nu
DERIVAȚI DE INDOL
Această grupă de medicamente posedă efect
antiinflamator puternic, existând o discordanţă în-
tre această caracteristică şi blocarea ciclooxigena-
zei, care este redusă,
Indometacinul
Indometacinul posedă efecte antiinflamator,
antipiretic și analgezic puternice.
Datorită reacţiilor adverse numeroase şi destul de
severe, se utilizează în cure scurte, exclusiv ca antiin-
flamator, în cazul în care alte AAA sunt puţin eficiente,
Este administrat oral, în doze de 75-100 mp/zi
(echivalent cu 4 g aspirină), în PR, spondilită anchi-
lopoetică (SA), osteoartroze etc,
Acidul acetilsalicilic, aşa cum arătam, creşte
consumul de oxigen, mai ales la nivelul musculatu-
rii striate şi, implicit, metabolismul bazal.
Aspirina stimulează centrul respirator bulbar, la
doze mari, necesare în tratamentul antiinflamator,
putând induce alcaloză prin hiperventilaţie.
Diflunisalul
„ Compusul se utilizează ca antiinflamator, în
„doze de 0,5-i g/zi. Substanţa are un efect analgezic .
moderat și este practic lipsită de efect antipiretic (pro-
babil şi datorită penetrării reduse prin bariera hema-
to-encefalică - BHE).
Sulfasalazina și olsalazina
Se administrează în boala Chron, datorită efec-
tului tor intens antiinflamator.
Doze sunt de aproximativ 1-2 g/zi, oral.
presupune şi alergia la paracetamol (cum este cazul
celor mai multe medicamente aparținând clasei).
Se absoarbe bine digestiv, realizând un maxim
plasmatic la 30-60 minute de la administrare.
Metabolizarea se realizează hepatic, în special
prin gtucuronoconjugare, eliminare fiind renală.
T este de 2 ore,
Se administrează, ca analgezic şi antipiretic, în
doze de 1-2 g/zi, fracționat în trei prize, în general
după mese,
Principala reacție adversă o constituie afecta-
rea hepatică, ce apare la adult, la doze foarte mari
(peste 15 g/zi) sau la copii. În ambele cazuri, este
depăşită capacitatea ficatului de a glucuronoconju-
ga medicamentul, fracțiunea neinactivată putând
genera necroză centrolobulară, în general reversibi-
lă, după câteva sâptămâni.
Rareori şi tot la doze mari, poate induce nefro-
patie înterstiţială şi chiar necroză papilară.
De asemenea, este folosit în inducerea închi-
derii canalului arterial la nou-născut, în condiţiile
în care persistă permeabilitatea acestuia. În acest caz,
se administrează intravenos 0, 1-0,2 mg/kgc la 12 ore.
Indometacinul se absoarbe bine digestiv, maxi-
mul plasmatic atingându-se după circa 2 ore.
Se metabolizează prin O-demetilare, giucuro-
noconjugare sau N-deacilare.
T,, este de circa 3 ore,
Substanţa se elimină, în mare parte, metaboli-
zată, dar şi ca atare, prin urină, bilă și materii fecale.
Indometacinul generează o multitudine de efecte
adverse;
179
 — de natură digestivă: greață, vomă, ulcerații
gastro-duodenale, diaree, icter etc.
— de natură nervoasă: cefalee frontală, vertij,
confuzie, depresie, halucinaţii, psihoze,
— de natură hematologică: anemie aplastică,
neutropenie, trombocitopenie, disfuneţie
plachetară etc.
-- reacţii de hipersensibilitate, cu: rush, urti-
carie, atac de astm etc, Pot apare reacții în-
crucişate de alergie, cu alte AAA.
Indometacinul este contraindicat la persoane cu
afectare hepatică severă, disfuncţie renală, gravide
în ultimul trimestru (determină închiderea prematu-
ră a canalului arterial la făt), bolnavi cu afecțiuni
psihiatrice etc.
Sulindacul
Sulindacul are un efect antiinflamator modest
(circa ” din cel al indometacinului), efectele anal-
gezic şi antipiretic fiind foarte reduse (Fig. 3).
Prin metabolizare însă, se transformă în sulfid,
care este de circa 500 ori mai puternic inhibitor al
ciclooxigenazei decât medicamentul ca atare.
Acest lucru, poate explica de ce toxicitatea di-
gestivă este mult mai redusă decât a altor AAA (mu-
DERIVAȚI DE ACID PROPRIONIC
Medicamentele care fac parte din acest grup se
aseamănă foarte mult atât ca efecte, utilizări, cât şi
ca reacții adverse.
Au acțiuni de tip antiinflamator, analgezic şi an-
tipiretic intense, efecte care nu întotdeauna concordă
cu capacitatea lor de a bloca ciclooxigenaza (ex. napro-
xenul o inhibă de circa 20 ori mai intens decât aspirina,
în timp ce ibuprofenul are o potenţă asemănătoare).
Se utilizează ca antiinflamatoare în PR, os-
teoartrite, gută, SA etc.
De asemenea, se pot administra ca analgezice
în tendinite, bursite, dismenoree,
Sunt mult mai bine tolerate decât alte AAA, deci
generează mai rar efecte adverse şi de gravitate mai
redusă.
Se absorb bine digestiv şi, după metabolizare
hepatică, se elimină renal.
Ibuprofenul
Se utilizează ca antiinflamator sau ca analge-
zic, în doze de 400 mg de 4-6 ori/zi.
Se metabolizează prin hidroxilare, urmată de
glucuronoconjugare,
T,„ este de 1-2 ore.
Eliminarea se realizează pe cale renală.
Naproxenul
Este cel mai bine tolerat din acest grup, utilizat
fiind, ca antiinflamator, în doze de 250-500 mg de
două ori/zi.
180
coasa gastro-intestinală este expusă la medicamen-
tul nativ, nu şi la metabolitul său, care reprezintă for-
ma activă).
În același timp, lipsa (sau aproape) afectării
renale, se pare că se datorează capacităţii rinichiu-
lui dea reconverți sulfidul în sulfoxid (adică în
sulindac). . | |
Se absoarbe bine digestiv, maximul plasmatic
înregistrându-se după circa 2 ore.
Medicamentul are ăceleaşi indicaţii terapeutice
ca şi indometacinul (deci ca antiinflamator), dar cu
reacţii adverse mult mai reduse.
Se administrează ora! 400 mg/zi.
Etodolacul
Este utilizat ca analgezic postoperator
(200-400 mg într-o singură priză pe zi, oral) sau ca
antiinflamator în PR, osteoartroze etc.
Se absoarbe bine digestiv, eliminarea (după o
prealabilă metabolizare hepatică) se realizează pe
cale renală.
Teste de circa 7 ore.
Reacţiile adverse sunt rare, fiind reprezentate
în primul rând de afectare digestivă.
Teste de circa 14 ore, metabolizarea realizându-se
prin 6-demetilare, urmată de glucuronoconjugare.
Fenprofenul
Se administrează oral, ca antiinflamator, câte
300-400 mg, de 3-4 ori/zi,
Metabolizarea se face prin hidroxilare la nivel!
hepatic, eliminarea fiind renală.
Teste de circa 3 ore.
Ketoprofenul
Este utilizat, în special, ca antiinflamator, în
doze de 150-300 mg de 3-4 ori/zi.
Se glucuronoconjusă în ficat, având un t,,, de
circa 2 ore.
Eliminarea se face renal.
Flurbiprofenul
Împărtăşeşte proprietățile generale ale grupului,
Find utilizat ca antiinflamator, în administrare ora-
lă, câte 50-75 mg de 2-4 ori/zi.
Se metabolizează prin hidroxilare, urmată de
glucoronoconjugare.
Oxaprozinul
Are o metabolizare hepatică foarte lentă, t, fi-
ind de circa 50 ore, putând fi administrat, într-o sin-
gură doză pe zi, de 600-1200 mg.
Este utilizat ca antiinflamator.
 DERIVAȚI DE PIRAZOLON
Aceste medicamente au puternice efecte anal-
gezic, antipiretie şi antiinflamator, dar generează
şi numeroase şi severe reacţii adverse, ceea ce le [i-
mitează mult utilitatea.
Se indică doar atunci când alte AAA sunt puţin
eficiente, cu măsuri de prevedere şi de limitare ale
reacțiilor secundare.
Fenilbutazona
Se utilizează în cure scurte, ca antiinflamator,
în afecțiuni reumatismale (câte 250 mg de 2-3 ori/zi
oral).
Poate fi folosită şi în tratamentul gutei, dar nu
ca principală medicaţie.
Fenilbutazona generează irifaţii şi ulcerații gas-
tro-duodenale, retenţie hidrosalină, anemie apiasti-
DERIVAȚI DE ACID ACETIC
-Diclofenacul
Diclofenacul are efecte antinflamator, analge-
zic şi antipiretic intense.
Se absoarbe bine digestiv, maximul plasmatic
atingându-se după circa 2-3 ore. Se distribuie bine
în țesuturile organismului, realizând concentraţii efi-
ciente şi în lichidul sinovial. Se metabolizează prin
4-hidroxilare, urmată de glucoronoconjugare. T
Lia
este de 1-2 ore, iar eliminarea se face renal.
Se utilizează ca antiinflamator, în PR, SA, os-
ieoartroză şi ca analgezic în mialgii, tendinite, dis-
menoree, postoperator etc.
Dozele variază între 100-200 mg/zi, oral,
Rcacţiile adverse sunt rare: afectare gastro-in-
testinală, reacţii alergice etc.
Tolmetinul
Posedă efecte antiinflamator, analgezic şi an-
tipiretic intense,
DERIVAȚI DE ACID OXAMIC
Piroxicamul
Piroxicamul are efecte antiinflamator, analge-
zic Şi antipiretie intense.
Principalul său avantaj, comparativ cu alte AAA,
este durata lungă de acțiune, el posedând un tIl„ de
circa 50 are.
Este utilizat mai ales ca antiinflamator, în afec-
țiuni osteoarticulare, în priză unică, oral, de 20 mg.
Mai poate fi utilizat ca analgezic în dismeno-
ree, miopatii, postoperator etc.
Concentrația maximă plasmatică, se obține după
circa [( zile de tratament.
Reacțiile adverse sunt minore şi corespund cla-
sei de AAA,
că, leucopenie, agranulocitoză, trombocitopenie, re-
acții alergice, icter etc.
Oxifenbutazona
Este un metabolit activ al fenilbutazonei, având
proprietăţi şi utilizări identice.
Aminofenazona . E,
A fost utilizată ca analgezic şi antipiretic, dar
astăzi este puţin folosită datorită reacţiilor adverse
pe care le generează: agranulocitoză, aplazie medu-
lară ireversibilă la nou-născut etc.
Noraminofenazona
Este larg utilizată la noi în țară (Algocalminul),
ca analgezic şi antipiretic, în doze de 1-2 g/zi.
Cienerează destul de frecvent, afectare digesti-
vă şi agranulocitoză (în SUA fiind scoasă din uz).
Se absoarbe bine digestiv, realizând un maxim
plasmatic după 30-60 minute, Se metabolizează prin
glucuronoconiugare.
Dozele sunt de 800-1600 mg/zi, oral, medica-
mentul având aceleaşi indicaţii ca şi diclofenacul.
Ketorolacul
Are efect analgezic intens şi antiinflamator
moderat.
Se utilizează în terapia durerii postoperatorii,
injectat intramuscular (30-60 mg) sau în combate-
rea durerii din afecţiuni cronice, în administrare ora-
lă, 5-30 me/zi,
Se absoarbe bine digestiv, având un t,, de 4-6
ore. Metabolizarea are loc prin glucuronoconjugare.
Se metabolizează prin glucuronoconjugare, deşi o
parte importantă, se elimină nemodificat, prin urină.
Tenoxicamul
Se aseamănă ca proprietăți cu pirozicamul,
Esie utilizat, mai ales, ca antiinflamator, în PR
şi SĂ, în doză unică, oral, de 20 mg.
Se metabolizează prin hidroxilare, urmată de
glucuronoconjugare. Teste de circa 70 ore,
Meloxicamui
Are o oarecare selectivitata pentru izoenzima
COX-2, deci inhibă mai puţin sinteza de PG la nivej
digestiv şi renal, cu efecte adverse la acest nivel, mai
reduse.
181
 Se administrează 7,5-153 mg/zi, în afecţiuni os-
tecarticulare, ca antiinflamator.
DERIVAȚI DE ACID FENAMIC
Fenamaţii posedă efecte antiinflamator, anal-
gezic şi antipiretic puternice. | citatea substanței de a bloca unele acţiuni ale PG,
Reacţiile adverse sunt mai reduse decât în ca „Du numai de a inhiba sinteza acestora.
zul altor substanţe aparținând clasei de AAA,
Acidul mefenamic
Se uţilizează ca analgezic în mialgii, artralgii,
dismenoree sau ca antiinflamator în afecţiuni os-
teoarticulare.
Se administrează oral, circa 100-500 mg/zi.
Absorbția intestinală este bună, realizându-se un
maxim plasmatic după 1-2 ore. Metabolizarea se re-
alizează prin 3-hidroxilare, urmată de glucuronocon-
jugare. T,„ este de circa 2-4 ore,
Acidul meclofenamic
Are aceleaşi proprietăţi şi indicaţii ca şi acidul
mefenamic. Metabolizarea se realizează mai lent.
INHIBITORI SELECTIVI Al CICLOOXIGENAZEI 2
Nabumetona
Nabumetona este un slab inhibitor al cic/ooxi-
genazei „in vitro”.
În vivo însă, se transformă hepatic în acid 6-me-
toxi 2-naftil acetic, care este un puternic biocant al
izoenzimei COX_2,
Inhibiţia selectivă a COX-2, explică de ce afec-
tarea digestivă și renală sunt mult mai reduse (vezi
Mecanism de acţiune AAA). Se poate ca limitarea
acțiunii iritante gastro-intestinale, să se datoreze şi
faptului că mucoasa vine în contact cu medicamen-
tul ca atare, nu cu forma sa activă.
Nabumetona, prin metabolitul său activ, pose-
dă efecte antiinflamator, analgezic şi antipiretic
puternice.
Se utilizează, în special, ca antiinflamator, în
afectări osteoarticulare,
182
Lornoxicamul, cinnoxicamul şi sudoxicamui
au proprietăți asemănătoare piroxicamului, dar pen-
tru moment, se află în stadiul de experiment.
O particularitate importantă constă în capa-
Acidul flufenamic
Acidul flufenamic posedă efecte puternice an-
tiinflamator şi antipiretic.
Se administrează oral, circa 600 mg/zi, mai ales
ca antinflamator, în PR, SA etc.
Acidul niflumic este utilizat ca antiinflama-
tor şi ca analgezic, în afecțiuni osteoarticulare sau
musculare. Se administrează oral, câte 250 mg de 3
ori/zi.
Acidul tolfenamic și etofenamic au caracteris-
tici şi utilizări asemănătoare acidului mefenamic.
Doza este de !g/zi, oral, în priză unică.
Inactivarea metabolitului său principal, se face
prin demetilare urmată de glucuronoconjugare, Eli-
minarea se realizează pe cale renală.
Nimesulidui
Nimesulidul posedă efect antiinflamator pu-
temic şi antipiretic şi analgezic moderate.
Este utilizat, în special, ca antiinflamator, în
afecțiuni osteoarticulare, dar şi ca analgezic, în mial-
gii, dismenoree etc.
Se absoarbe bine digestiv, atingând un maxim
plasmatic după două ore. Cea mai mare parte a me-
dicamentului, se elimină nemodificată prin urină.
Datorită blocării selective a izoenzimei COX-2
efectele adverse digestive şi renale sunt reduse.
Se administrează oral 100-300 mg/zi.
 ANTIGUTOASE
Guta este o maladie familială metabolică, ca-
racterizată prin episoade recurente de artrită acută,
determinată de depunerile de urat monosodic în arti-
culaţii şi tendoane,
Se însoţeşte de hiperuricemie şi, eventual, de
litiază urică.
Acidul uric reprezintă produsul fina! al meta-
bolsmului purinelor,
Cea mai mare parte a acestora nu provine din
alimentaţie, ci este sintetizată de către organism din
MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN ATACUL DE CUTĂ
Atacul de gută se datorează activării leucocita-
re consecutive reacției inflamatorii, declanșată de de-
punerile de acid uric.
Iniţial, tenocitele şi sinoviocitele fagocitează
cristalele de urat şi secretă compensator o serie de
factori autacoizi: prostaglandine, leucotriene, cito-
kine etc. care declanşează inflamaţia.
Aceste substanţe determină, prin efect chemo-
tactic, aglomerarea de polimorfonucleare în focarul
inflamator şi activarea lor succesivă, cu fagocitatea
în continuare de cristale de urat. Dar şi aceste PMN,
ca răspuns la reacţia inflamatorie locală, eliberează
o serie întreagă de factori autacoizi, ce accentuează
procesul local.
În final, are loc migrarea monocitelor, care con-
tinuă fagocitarea şi care, prin metaplazie, vor forma
fibroblaştii, responsabili de formarea tofilor gutoşi
(de fapt nişte reacţii granulomatoase).
Scopul medicaţiei atacului acut este de a limita
reacţia leucocitară.
URICOZURICE
Aceașta vizează creșterea eliminării urinare de
acid uric, cu scopul de a reduce depunerile articulare
de uraţi.
În mod normal, acidul uric se filtrează ta nive-
lu] capsulei Bowman, dar este apoi reabsorbit aproape
complet (şi ulterior iarăşi secretat) în porțiunea me-
die a tubului contort proximal.
Medicația uricozurică este reprezentată de acizi
slabi (ca şi acidul uric), care sunt filtraţi rapid renal.
Ulterior, aceste medicamante folosesc pentru reab-
sorbția tor acelaşi transportor responsabil şi de reab-
aminoacizi, formiat şi dioxid de carbon. Bazele pu-
rinice, după ce au intrat în alcătuirea nucleotidelor şi
şi-au îndeplinit rolurile biologice, sunt metabolizate
ia hipoxantină, xantină şi, în final, la acid uric. (Re-
acţiile hipoxantină > xantină > acid uric sunt cata-
lizate de xantinoxidază.)
Medicația antigutoasă este de două tipuri:
— cea care combate atacul acut și
— cea care-l previne.
Colchicina
Reprezintă un alcaloid extras din brânduşa de
toamnă (Cofchicum autumnalis
Efectul se datorează blocării tubulinei (o pro-
teină din interiorul leucocitelor), în sensul că aceas-
ta nu se mai poate transforma în microtubuli, struc-
turi absolut obligatorii atât formării fusului nuciear
cât şi migrării celulare.
Deci, colchicina deţine efect antimitotic şi anti-
chemotactic pentru leucocite.
În același timp, inhibă sinteza de leucotriene B,.
Deşi reprezintă medicaţia clasică în acest contest,
colchicina poate [i înlocuită de antiinflamatoare neste-
roidiene, de tipul indometacinului, datorită numeroa-
selor etecte adverse: greață, vamă, diaree, crampe ab-
dominale, alopecie, polinevrită, miopatii ete.
Tratamentul se face oral, 0,5-lmg la fiecare 2
ore, până la ameliorarea simptomatologiei.
Ca medicație profilactică, se administrează
0,5mg de 1-3 ori/săptămână.
sorbția acidului uric, însă au o afinitate superioară
față de proteină. Deci, prin competiţie, se crește eli-
minarea urinară de acid uric.
În acest fel, are loc o reducere a tofilor gutoşi şi
apoi a uricemiei. De specificat că trebuie menţinut
un volumul urinar corespunzător şi în același timp
este necesară o alcalinizare urinară, ambele cerințe
prevenind littiaza urică renală.
Probenecidul
Compusul a fost iniţial utilizat pentru a scădea
secreția tubulară de penicilină (principala cale de eti-
183
minare a acestui antibiotic) şi, în acest fel, să se pre-
lungească durata concentraţiilor plasmatice eficiente.
După ce a fost reabsorbit, probenecidul este se-
cretat de acelaşi sistem transportor ca şi penicilina
(care este tot un acid slab), şi căreia, prin competiţie,
îi reduce secreția,
Ca antigutos, se administrează oral, 0, 1-0,2g de
1-2 ori/zi, iniţial, crescând progresiv către Ig/zi, după
o săptămână.
INHIBITOARE ALE SINTEZEI DE ACID URIC
Alopurinolul
Alopurinolul este un analog structura! purinic,
care prezintă afinitate faţă de xantinoxidază şi care,
datorită acestei caracteristici, inhibă competitiv trans-
formarea hipoxantinei în xatină şi acesta mat depar-
te în acid uric,
Xantina dar mai ales hipoxantina, este mai so-
tubilă decât acidul uric, fiind mai uşor de eliminat
renal.
În timpul interacțiunii cu enzima, alopurinolul
se oxidează la aloxantină, care inhibă necompetitiv
şi ireversibil enzima. Se pare că, de fapt, o mare par-
te a efectului alopurinolului se datorează aloxantinei
rezultate.
184
Sulfinpirazona
Reprezintă un metabolit al fenilbutazonei, cu
efect uricozuric, dar şi antiprotozoaric şi antiagre-
gant plachetar.
Ca uricozuric, se începe cu 200mg/zi, crescân-
du-se treptat la 800mg/zi.
Compusul este administrat în doză unică orală
de tU00mg/zi, cescându-se treptat la 300mg/zi, după
trei săptămâni.
La începutul tratamentului poate induce un atac
acut, datoriță mobilizării acidului uric din interiorul
tofilor (unde este „izolat”) către țesuturi.
Reacţiile adverse sunt numeroase: greață, văr-
sături, diaree, polinevrită, aplazie medulară, nefrită
interstiţială, dermatite alergice ş.a.
Alopurinolul inhibă şi alte sisteme enzimatice,
uneie fiind implicate în metabolizarea probenecidu-
lui, anticoagulantelor orale, dicumarinicelor. Evident
că în cazul citostaticelor antipurinice, dozele acesto-
ra se vor reduce dramatic.