Farmacologie - Andrei Tica

ANDREI TICA VICTOR VOICU
FARMACOLOGIE
EDITURA MEDICALĂ UNIVERSITARĂ CRAIOVA

2004
AUTORI:
Andrei TICA -conferenţiar universitar disciplina de Farmacologie, U.M.F. -Craiova,

Doctor în medicină;
Victor VOICU - profesor universitar Catedra de Farmacologie şi Toxicologie Clinică,

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila" - Bucureşti
Medic primar explorări funcţionale şi Farmacologie clinică,
Doctor în medicină,
Membru al Academiei Române;
Valentin CÎRLIG - profesor universitar disciplina de Farmacologie, U .M.F. - Craiova,

Florica POPESCU - profesor universitar disciplina de Farmacologie, U.M.F. -Craiova,
Florinei BĂDULESCU - profesor universitar disciplina de Oncologie, U.M.F. - Craiova,
Cristian GEORGESCU - şef lucrări disciplina de Farmacologie, U.M.F. - Craiova,
Alice VADUVA -asistent universitar disciplina de Farmacologie, U.M.F. - Craiova,
Doctorand în medicină;
Vlad TICA - conferenţiar universitar disciplina de Obstetrică-Ginecologie,
Facultatea de Medicină Generală - Universitatea din Constanţa,
Florin POPESCU - conferenţiar universitar catedra de Alergologie,
Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila" - Bucureşti,
Dan HERTZOG - asistent universitar disciplina de Farmacologie, U .M.F. - Craiova,
Doctorand în medicină.
Cuprins
FARMACOLOGIE GENERALĂ ......................................................................... 19
NOŢIUNI
DEFINITORII- VA. Voicu .......................................................................................... 20
FARMACODINAMIA- V.A. Voicu, A.A. Tica ......................................................................... 20
MECANISME GENERALE DE ACŢIUNE ALE MEDICAMENTELOR ............................. 20
FARMACORECEPTORll ................................................................................................... 21
AGONIŞTI DEPLINI. AGONIŞTI PARŢIALI. ANTAGONIŞTI SIMPLI.
ANTAGONIŞTI NECOMPETITIVI. AGONIŞTI INVERŞI ................................................. 23
FACTORI MODIFICATORI Al ACŢIUNII FARMACODINAMICE ..................................... 25
FACTORI DEPENDENŢI DE MEDICAMENT ...................................................................... 25
FACTORII BIOLOGICI ............................................................................................................ 26
FACTORI INDIVIDUALI ........................................................................................................ 27
FACTORII DE MEDIU ............................................................................................................. 29
ASPECTE PARTICULARE
ALE MODIFICĂRILOR DE SENSIBILITATE FARMACODINAMICĂ ............................... 30
HIPERSENSIBILITATEA .......................................................................................................... 30
HIPOSENSIBILITATEA ............................................................................................................ 3 1
HIPOSENSIBILITATEA CONGENITALĂ ......................................................................................... 31
HIPOSENSIBILITATEA DOBÂNDITĂ ............................................................................................. 31
DEPENDENŢA .................................................................................................................. 32
DEFINIŢII ŞI NOŢIUNI ESENŢIALE ÎN DOMENIUL TOXICO DEPENDENŢEI ............... 32
FARMACOCINETICA - Alice Văduva, A.A. Tica •.•.••.•.•.•.•••.••••.•••.••••..••••••...•....•.•...........•.••. 34
ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR .................................................................................. 34
CĂILE DE ADMINISTRARE .................................................................................................... 34
CĂI ENTERALE .................................................................................................................................. 34
CĂI PARENTERALE .......................................................................................................................... 36
TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR ............................................................................ 37
TRANSPORTUL PLASMATIC ................................................................................................. 37
TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE .................... 38
ASPECTE PARTICULARE ALE TRANSPORTULUI MEDICAMENTELOR PRIN MEMBRANE
BIOLOGICE ......................................................................................................................................... 39
DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR ................................................................................. 40
SECHESTRAREA TISULARĂ A MEDICAMENTELOR ....................................................... 40
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR ................................................................ 40 ·
ETAPA I ...................................................................................................................................... 40
ETAPA A II-A - CONJUGAREA MEDICAMENTELOR .................................................... 41
ASPECTE PARTICULARE ALE BIOTRANSFORMĂRII MEDICAMENTELOR ............ 42
CĂI MULTIPLE DE BIOTRANSFORMARE ......................................................................................... 42
BIOTRANSFORMAREA PREABSORBTIVĂ A MEDICAMENTELOR ............................................... 42
BIOTRANSFORMAREA PRESISTEMICĂ A MEDICAMENTELOR .................................................... 43
CONSECINŢELE BIOTRANSFORMĂRII MEDICAMENTELOR ...................................... 43
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR ................................................................................ 43
ELIMINAREA DIGESTIVĂ .................................................................................................... 43
ELIMINAREA RENALĂ .......................................................................................................... 44
ELIMINAREA PRIN SECREŢIA LACTATĂ ......................................................................... 44
ELIMINAREA RESPIRATORIE .............................................................................................. 44
ELIMINAREA CUTANATĂ ŞI PRIN PANERE .................................................................... 45
BIODISPONIBILITATEA ................................................................................................... 45
BIOECHIVALENŢA ........................................................................................................... 45
5
PARAMETRI ŞI NOTIUNI ESENTIALE
DE FARMACOCINETICĂ CLINICĂ .................................................................................. 45
INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE -Alice Văduva ................................................... 46
INTERACTIUNI DE ORDIN FARMACODINAMIC ............................................................ 46
'
SINERGISMUL FARMACODINAMIC .................................................................................... 46
ANTAGONISMUL FARMACODINAMIC ............................................................................... 46
INTERACTIUNI DE ORDIN FARMACOCINETIC ............................................................. 47
INTERACŢIUNI ÎN ETAPA DE ABSORBŢIE ......................................................................... 47
INTERACŢIUNI ÎN ETAPA DE TRANSPORT ŞI DE DISTRIBUŢIE .................................... 4 7
INTERACŢIUNI ÎN ETAPA DE BIOTRANSFORMARE ........................................................ 48
INDUCŢIA ENZIMATICĂ .................................................................................................................. 48
INHIBIŢIA ENZIMATICĂ .................................................................................................................. 48
INTERACŢIUNI ÎN ETAPA DE ELIMINARE A MEDICAMENTELOR ............................... 49
FARMACOLOGIA SUBSTANTELOR CU ACTIUNE ASUPRA

'
SISTEMULUI NERVOS AUTONOM '
................................................................... 51
CONSIDERA ŢII GENERALE - V.A. Voicu, V. Orlig ................................................................ 52
SISTEMUL AUTONOM PARASIMPATIC .......................................................................... 52
SISTEMUL AUTONOM SIMPATIC .................................................................................... 52
FARMACOLOGIA SUBSTANŢELOR
CU ACŢIUNE ASUPRA SISTEMULUI COLINERGIC - V. Cîrlig ..................................... 53
ETAPELE FUNCTIONALE ALE MEDIATIEI COLINERGICE .......................................... 53
'
SINTEZA ACETILCOLINEI '
..................................................................................................... 53
DEPOZITAREA ACETILCOLINEI ........................................................................................... 53
ELIBERAREA ACETILCOLINEI ............................................................................................. 54
INTERACŢIUNEA ACETILCOLINEI CU RECEPTORII COLINERGICI ............................. 54
BIOINACTIVAREA ACETILCOLINEI .................................................................................... 55
EFECTELE ACETILCOLINEI ............................................................................................ 56
EFECTE MUSCARINICE ......................................................................................................... 56
MUSCARINA ...................................................................................................................................... 57
EFECTE NICOTINICE .............................................................................................................. 57
NICOTINA ........................................................................................................................................... 58
ACETILCOLINOMIMETICE· .............................................................................................. 59
ACETILCOLINOMIMETICE DIRECTE .................................................................................. 59
ESTERII DE COLINĂ ......................................................................................................................... 59
ACETILINOMIMETICE DIRECTE NATURALE ............................................................................. 60
ACETILCOLINOMIMETICE INDIRECTE (ANTICOLINESTERAZICE) ............................ 61
ANTICOLINESTERAZICEREVERSIBILE ............................................................................................. 61
ANTICOLINESTERAZICE IREVERSIBILE ........................................................................................... 62
REACTIVATORII DE COLINESTERAZĂ .......................................................................... 63
ACETILCOLINOLITICE .................................................................................................... 64
MUSCARINCOLINOLITICE ................................................................................................... 64
ATROPINA ............................................................................................................................................ 6:l
SCOPOLAMINA .................................................................................................................................... 65
SUBSTITUENŢI AI ATROPINEI SAU SCOPOLAMINEI ...................................................................... 66
DERIVAŢI DEAZOT_CUATERN~R ................................................................................................ 66
DERIVAŢI DE AMINA TERŢIARA ................................................................................................... 66
ANTAGONIŞTI MUSCARINICI SELECTIVI ......................................................................................... 66
UTIUZĂRI TERAPEUTICE ALE MUSCARINCOLINOLITICELOR ...................................................... 67
NICOTINCOLINOLITICE ....................................................................................................... 68
MECANISME GENERALE DE ACŢIUNE .............................................................................................. 68
BLOCANTE GANGLIONARE ................................................................................................................ 68
BLOCANTE NEUROMUSCULARE ....................................................................................................... 70
BLOCANTE NEUROMUSCULARE ANTIDEPOLARIZANTE (CURARE) ...................................... 70
BLOCANTE CU Df!POLARIZARE PRELUNGITĂ .......................................................................... 71
6
FARMACOLOGIA SUBSTANŢELOR
CU ACŢIUNE ASUPRA SISTEMULUI SIMPATO-ADRENERGIC - V.A. Voicu ............ 73
CARACTERISTICI ANATOMO-FUNCTIONALE .............................................................. 73
I
ETAPELE ESENŢIALE CE CONDIŢIONEAZĂ

TRANSMISIA SIMPATO-ADRENERGICĂ ............................................................................. 73
RECEPTORII ADRENERGICI .................................................................................................. 74
SUBSTANŢE ADRENERGICE (AGONIŞTI ADRENERGICI) ........................................... 76
CONCEPTUL DE FALS MEDIATOR ....................................................................................... 78
CARACTERISTICILE FARMACOLOGICE ALE SUBSTANŢELOR ADRENERGICE ....... 78
ADRENALINA .................................................................................................................................... 78
NORADRENALINA ............................................................................................................................ 79
SUBSTANŢE SIMPATO-ADRENERGICE ............................................................................... 80
ALFA-ADRENERGICE ....................................................................................................................... 81
ALFA1 -ADRENERGICE ................................................................................................................... 81
ALFA[ADRENERGICE ................................................................................................................... 81
BETA-ADRENERGICE ....................................................................................................................... 81
BETA-ADRENERGICE NESELECTIVE .......................................................................................... 81
AGONIŞTI BETA -ADRENERGICI SELECTIVI ............................................................................... 82
2
ALTE SUBSTANŢE SIMPATO-ADRENERGICE ............................................................................. 83
ANTAGONŞTI Al RECEPTORILOR ADRENERGICI (BLOCANŢI Al RECEPTORILOR
ADRENERGICI) ................................................................................................................ 84
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALFA-ADRENERGICI ............................................... 84
ANTAGONIŞTI ALFA 1-ADRENERGICI ........................................................................................... 84
ANTAGONIŞTI ALFAz-ADRENERGICI ........................................................................................... 84
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR BETA-ADRENERGICI ............................................... 86
PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE .................................................................................................. 86
EFECTELE ADVERSE ALE BETA-BLOCANTELOR ..................................................................... 87
REPREZENTANŢI AI BETA-BLOCANTELOR ................................................................................ 88
COMPUŞI BETA-BLOCANŢI NESELECTIVI ................................................................................. 88
COMPUŞI BETA -BLOCANŢI SELECTIVI ......................................................................................
1 89
NEUROSIMPATOLITICE ................................................................................................... 90
FARMACOLOGIA SUBSTANTELOR CU ACTIUNE I I
ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL .................................................... 93

SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE CU EFECT STIMULANT -A.A. Tica .................. 94
ANALEPTICE CORTICALE .............................................................................................. 94
METILXANTINE ....................................................................................................................... 94
AMFETAMINE .......................................................................................................................... 95
ANALEPTICE BULBARE ................................................................................................. 96
ANALEPTICE MEDULARE .............................................................................................. 97
MEDICAŢIA NOOTROPĂ .....................:. ............................................................................ 97
SUBSTANŢE CU FOLOSIRE ABUZIVA ........................................................................... 98
SEDATIVE ŞI HIPNOTICE - Florica Popescu ........................................................................... 99
SEDATIVE ......................................................................................................................... 99
DERIVAŢII BARBITURIC! ...................................................................................................... 99
BROMURILE ............................................................................................................................. 99
SULFATUL DE MAGNEZIU ŞI SĂRURILE ORGANICE DE MAGNEZIU ......................... 99
SCOPOLAMINA ...................................................................................................................... 100
PREPARATE DE ORIGINE VEGETALĂ ............................................................................... 100
HIPNOTICE ..................................................................................................................... 100
HIPNOTICELE BARBITURICE ............................................................................................. 1O1
HIPNOTICELE BENZODIAZEPINICE .................................................................................. 103
HIPNOTICELE CU STRUCTURĂ CHIMICĂ DIVERSĂ ..................................................... 103
NARCOTICE (ANESTEZICE GENERALE) - C.C. Georgescu ........................................... 105
MECANISME DE ACŢIUNE ALE NARCOTICELOR ...................................................... 106
CLASIFICAREA NARCOTICELOR (ANESTEZICELOR GENERALE) ......................... 106
7
NARCOTICE INHALATORU ................................................................................................ 106
NARCOTICELE INTRAVENOASE ........................................................................................ 110
BARBITURICE CU DURATĂ DE ACŢIUNE ULTRASCURTĂ (TIOBARBITURICE) ............... 11 O
KETAMINA ....................................................................................................................................... 111
PROPOFOLUL ................................................................................................................................... 112
TRANCHILIZANTE MINORE (ANXIOLITICE)- Florica Popescu .................................. 113
MECANISMUL EFECTULUI ANXIOLITIC ..................................................................... 113
CLASIFICAREA TRANCHILIZANTELOR MINORE ...................................................... 113
BENZODIAZEPINE ................................................................................................................ 113
EFECTE FARMACODINAMICE .................................................................................................... 113
FARMACOCINETICĂ .................................................................................................................... 114
INDICAŢII TERAPEUTICE ........................................................................................................... 115
CONTRAINDICA Ţ/1.................. ..... ................ .............. ............. ............ ........ .......................... .... .. 115
INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE .......................................................................................... 115
REPREZENTANŢI .................................................:··············· .....,: ....................,:······· .. ···· ................ 116
TRANCHILIZANTE MINORE CU STRUCTURA CHIMICA DIVERSA ......................... 116
NEUROLEPTICE - A.A. Tica, V.A. Voicu ..................................................................................... 117
NEUROLEPTICE TIPICE ............................................................................................... 117
MECANISM DE ACŢIUNE .................................................................................................... 117
EFECTE FARMACOLOGICE ................................................................................................. 118
INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE ............................................................................... 120
TOLERANŢA ŞI DEPENDENŢA .......................................................................................... 121
UTILIZĂRI ............................................................................................................................... 121
CONTRAINDICAŢII ............................................................................................................... 121
REPREZENTANŢI ................................................................................................................... 122
FENOTIAZINELE ................................................................................................................................ 122
BUTIROFENONE .............................................................................................................................. 123
TIOXANTENE ................................................................................................................................... 124
NEUROLEPTICE CU STRUCTURĂ DIVERSĂ ............................................................................. 124
NEUROLEPTICE ATIPICE .............................................................................................. 124
CARACTERISTICI GENERALE ŞI COMPARATIVE CU NEUROLEPTICELE TIPICE ... 124
REPREZENTANŢI ................................................................................................................... 125
MEDICAŢIA ANTIDEPRESIVĂ ŞI ANTIMANIACALĂ- V.A. Voicu, A.A. Tica ............. 126
ANTIDEPRESIVE TRICICLICE (ADT) ............................................................................ 127
FARMACOCINETICĂ ............................................................................................................. 128
UTILIZĂRI ............................................................................................................................... 129
INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE ................................................................................ 129
INHIBITORI SELECTIVI Al RECAPTĂRII SEROTONINEI (ISRS) ................................. 129
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ (IMAO) ............................................................. 130
IONUL DE LITIU (LI+) ..................................................................................................... 131
ANTIPARKINSONIENE - D. Herzog ........................................................................................ 133
ANTIPARKINSONIENE DOPAMINERGICE ................................................................... 133
LEVODOPA ............................................................................................................................. 133
ASOCIEREA LEVODOPA - INHIBITORI DE DOPA-DECARBOXILAZĂ .................................. 134
BROMOCRIPTINA .................................................................................................................. 134
PERGOLIDA ............................................................................................................................ 134
AMANTADINA ....................................................................................................................... 135
SELEGILINA ........................................................................................................................... 135
ANTIPARKINSONIENE ANTICOLINERGICE ................................................................ 135
TRIHEXIFENIDILUL .............................................................................................................. 135
ALTE ANTIPARKINSONIENE ANTI COLINERGICE .......................................................... 135
ANTIEPILEPTICE-ANTICONVULSIVANTE-A.A. Tica ................................................. 136
REPREZENTANŢI ........................................................................................................... 137
HIDANTOINE .......................................................................................................................... 137
8
BARBITURICE ANTICONVULSIVANTE .......................................................................... 138
DERIVAŢI DEOXIBARBITURICI ......................................................................................... 138
IMINOSTILBENI ..................................................................................................................... 138
SUCCINIMIDE ........................................................................................................................ 139
OXAZOLIDINE ....................................................................................................................... 139
BENZODIAZEPINE ANTICONVULSIVANTE ..................................................................... 139
ACIDUL VALPROIC ............................................................................................................... 140
MIORELAXANTE CENTRALE -D.Herzog ........................................................................... 141
DIAZEPAMUL ................................................................................................................. 141
BACLOFENUL ................................................................................................................ 141
CLORZOXAZONA .......................................................................................................... 142
TIZANIDINA .................................................................................................................... 142
ALTE MIORELAXANTE CENTRALE ............................................................................. 142
ANALGEZICE CENTRALE-A.A. Tica .................................................................................... 143
MECANISM DE ACŢIUNE .............................................................................................. 143
SISTEMUL ENDORFINIC - ENKEFALINIC - DINORFINIC .............................................. 143
RECEPTORII OPIOZI ....................................................................................................................... 144
EFECTE FARMACODINAMICE ...................................................................................... 144
SISTEM NERVOS CENTRAL ................................................................................................ 144
APARAT CARDIO-VASCULAR ............................................................................................. 146
APARAT DIGESTIV ................................................................................................................ 147
CĂI URINARE ......................................................................................................................... 147
UTER ........................................................................................................................................ 147
TEGUMENTE .......................................................................................................................... 147
SISTEM IMUN ......................................................................................................................... 148
UTILIZĂRI ....................................................................................................................... 148
CONTRAINDICAŢII ......................................................................................................... 148
INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE ............................................................................ 149
TOLERANŢA ŞI DEPENDENŢA ..................................................................................... 149
AGONIŞTI Al RECEPTORILOR OPIOIZI ....................................................................... 149
DERIVAŢI DE MORFINAN .................................................................................................... 149
DERIVAŢII DE PIPERIDINĂ ................................................................................................. 150
DERIVAŢI DE DIFENILMETAN ............................................................................................ 151
SUBSTANŢE CU EFECT MIXT AGONIST/ANTAGONIST
ŞI AGONIŞTI PARŢIALI Al RECEPTORILOR OPIOIZl. ................................................. 151
DERIVAŢI DE BENZOMORFAN ........................................................................................... 151
DERIVAŢI DE MORFINAN .................................................................................................... 152
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR OPIOIZI ................................................................ 152
ANESTEZICE LOCALE - c.c. Georgescu .......................................................... 153

ANESTEZICE LOCALE .................................................................................................... 154
MECANISM DE ACŢIUNE ŞI EFECTE FARMACODINAMICE ...................................... 154
MODALITĂŢI DE REALIZARE A ANESTEZIEI LOCO-REGIONALE ........................... 155
CLASIFICAREA ANESTEZICELOR LOCALE ............................................................... 155
INDICAŢII ........................................................................................................................ 156
REPREZENTANŢI ........................................................................................................... 156
ANESTEZICE LOCALE CU STRUCTURĂ ESTERICĂ ...................................................... 156
ANESTEZICE LOCALE CU STRUCTURĂ AMIDICĂ ........................................................ 157
FACTORII AUTACOIZI -A.A. Tica .................................................................................. 159

AUTACOIZI ......................................................................................................................... 160
EICOSANOIZII ................................................................................................................ 160
BIOSINTEZĂ ŞI METABOLISM ........................................................................................... 160
SINTEZA ŞI METABOLISMUL PROSTAGLANDINELOR ŞI TROMBOXANILOR .................. 160
9
SINTEZA ŞI METABOLISMUL LEUCOTRIENLOR
ŞI A ALTOR PRODUŞI AI LIPOXIGENAZELOR ................................................................................ 161
PRODUŞI Al COMPLEXULUI MICROZOMIAL, APARŢINÂND CITOCROMULUI P450 ................ 162
PRODUŞI AI ALTOR OXIDAZE .......................................................................................................... 162
MECANISMUL DE ACŢIUNE AL EICOSANOIZILOR .................................................... 163
PROSTAGLANDINELE .................................................................................................................... 163
TROMBOXANII ................................................................................................................................ 163
LEUCOTRIENELE ............................................................................................................................ 163
UTILIZĂRI ...... .. ..... .... .... ........ ... ... ............ ............................. ................. ........................ ... .. ..... 165
HISTAMINA. ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR HISTAMINICI .................................. 166
HISTAMINA ............................................................................................................................. 166
SINTEZĂ, DEPOZITARE ŞI ELIBERARE ...................................................................................... 166
METABOLISM .................................................................................................................................. 166
MECANISM DE ACŢIUNE .............................................................................................................. 166
EFECTE FARMACODINAMICE ..................................................................................................... 167
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR HISTAMINICI ....................................................... 168
ANTIHISTAMINICE H 1 (AH 1) ................................................................................................ 168
ANTIHISTAMINICE H 1 DIN PRIMA GENERAŢIE .......................................................................... 169
ANTIHISTAMINICE H1 OINA DOUA GENERAŢIE ...................................................................... 169
ANTIHISTAMINICE H2 ŞI ANTIHISTAMINICE H 3 ........................................................................................................... 170
SEROTONINA. STIMULATORI ŞI INHIBITORI
Al TRANSMITERII DE TIP SEROTONINIC .................................................................... 170
SEROTONINA ......................................................................................................................... 170
STIMULATORI AI TRANSMITERII DE TIP SEROTONINIC ............................................. 172
AGONIŞTI Al RECEPTORILOR SEROTONINICI ......................................................................... 172
STIMULATORI AI ELIBERĂRII DE SEROTONINĂ ..................................................................... 173
BLOCANŢI Al RECAPTĂRII SEROTONINEI ............................................................................... 173
INHIBITORI AI MONOAMINOXIDAZEI (IMAO) ........................................................................ 173
INHIBITORI AI TRANSMITERII DE TIP SEROTONINIC .................................................. 173
BLOCANŢI Al RECEPTORILOR SEROTONINI CI ........................................................................ 173
BLOCANŢI AI SINTEZEI DE SEROTONINĂ ................................................................................ 174
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE ŞI ANTIGUTOASE -A.A. Tica ......... 175

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
(ANALGETO - ANTIPIRETICE ŞI ANTIINFLAMATOARE) ..................................... 176
REPREZENTANŢI ........................................................................................................... 178
DERIVAŢI DE ACID SALICILIC ........................................................................................... 178
DERIVAŢI DE PARA-AMINO FENOL .................................................................................. 179
DERIVAŢI DE INDOL ............................................................................................................. 179
DERIVAŢI DE ACID PROPRIONIC ....................................................................................... 180
DERIVAŢI DE PIRAZOLON .................................................................................................. 181
DERIVAŢI DE ACID ACETIC ................................................................................................ 181
DERIVAŢI DE ACID OXAMIC .............................................................................................. 181
DERIVAŢI DE ACID FENAMIC ............................................................................................ 182
INHIBITORI SELECTIVI AI CICLOOXIGENAZEI 2 .......................................................... 182
ANTIGUTOASE .................................................................................................................. 183
MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN ATACUL DE GUTĂ ...................................................... 183
URICOZURICE ................................................................................................................ 183
INHIBITOARE ALE SINTEZEI DE ACID URIC ............................................................... 184
MEDICAMENTE CU ACTIUNE
'
ASUPRA APARATULUI RESPIRATOR -F.D. Popescu ............................................ 185
ANilA.STMATICE .............................................................................................................. ~
BRONHODILATATOARE ............................................................................................... 186
BRONHODILATATOARE BETA-ADRENOMIMETICE .................................................... 186
REPREZENTANŢI ................................................................................................................................ 186
COMPUŞI NESELECTIVI ............................................................................................................. 186
BETA -ADRENOMIMETICE SELECTIVE ..................................................................................... 186
2 - -
BETA,-AGONIŞTII CU DURATA SCURTA DE ACŢIUNE .............................................................. 187
BETA:-AGONIŞTII CU DURATĂ LUNGĂ DE ACŢIUNE ................................................................. 187
BRONHODILATATOARELE ANTICOLINERGICE ............................................................. 187
DERIVAŢII XANTINICI BRONHODILATATORI ................................................................ 189
CORTICOSTEROIZII INHALATOR! ..................................................................................... 191
INHIBITORI AI DEGRANULĂRII MASTOCITARE ............................................................ 192
CROMONELE .................................................................................................................................... 192
KETOTIFENUL ................................................................................................................................. 193
ANTILEUCOTRIENELE ......................................................................................................... 194
ANTITUSIVE ....................................................................................................................... 195
ANTITUSIVE CENTRALE .............................................................................................. 195
ANTITUSIVE CENTRALE DE TIP OPIOD ........................................................................... 195
ANTITUSIVE CENTRALE NEOPIOIDE ............................................................................... 195
ANTITUSIVE MIXTE ....................................................................................................... 196
ANTITUSIVE PERIFERICE .....................................................................: ....................... 196
MUCOKINETICE ............................................................................................................... 197
MOCOLITICE CARE ACŢIONEAZĂ PE FAZA GEL ...................................................... 197
MUCOLITICE (MUCOSECRETOLITICE) ............................................................................ 197
DERIVAŢI DE CISTEINĂ CU RADICAL TIOL LIBER ................................................................. 197
ENZIME ............................................................................................................................................. 198
MUCOREGLATOARE ............................................................................................................. 198
DERIVAŢI DE CISTEINĂ CU RADICAL TIOL BLOCAT ............................................................. 198
ALCALOIZI ....................................................................................................................................... 198
MUCOKINETICE CARE ACŢIONEAZĂ PE FAZA SOL ................................................. 199
EXPECTORANTE SECRETOSTIMULANTE ....................................................................... 199
SECRETOSTIMULANTE CU MECANISM DIRECT ..................................................................... 199
SECRETOSTIMULANTE CU MECANISM REFLEX (INDIRECT) .............................................. 199
SECRETOSTIMULANTE CU MECANISM MIXT (DIRECT + REFLEX) ................................... 199
COMPUŞI HIDRATANŢI ........................................................................................................ 200
COMPUŞI TENSIOACTIVI .................................................................................................... 200
ANALEPTICE RESPIRATORII
ŞI MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TERAPIA DE SUBSTITUŢIE .......................... 201
ANALEPTICELE RESPIRATORII ................................................................................... 201
MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TERAPIA DE SUBSTITUŢIE ....................................... 201
FARMACOLOGIA COMPUŞILOR
CU ACŢIUNE ASUPRA APARATULUI EXCRETOR -A.A. Tica ............................ 203
NOŢIUNI DE FIZIOLOGIE ............................................................................................... 204
· DIURETICE ......................................................................................................................... 204
DIURETICE DE ANSĂ .................................................................................................... 205
DIURETICE TIAZIDICE ................................................................................................... 206
DIURETICE CARE ECONOMISESC POTASIU ............................................................. 207
DIURETICE ANTIALDOSTERONICE .................................................................................. 207
DIURETICE PSEUDOANTIALDOSTERONICE .................................................................. 208
DIURETICE OSMOTICE ................................................................................................. 208
DIURETICE INHIBITOARE DE ANHIDRAZĂ CARBONICĂ .......................................... 208
ANTIDIURETICE ............................................................................................................... 209
HORMONUL ANTIDIURETIC (ADH) .............................................................................. 209
DESMOPRESINA ............................................................................................................ 210
11
9 f MEDICAMENTE CUACŢIUNEASUPRA
APARATULUI CARDIO-VASCULAR ............................................................... 211
TONICARDIACE - V Cîrlig ......................................................................................................... 212
GLICOZIZII CARDIOTONICI ........................................................................................... 212
EFECTE FARMACODINAMICE ............................................................................................ 212
EFECTE ADVERSE ................................................................................................................. 213
ATITUDINEA TERAPEUTICĂ ÎN INTOXICAŢIA DIGITALICĂ ................................................ 214
INTERACŢIUNI ÎNTRE GLICOZIZII CARDIOTONICI ŞI CATIONII FIZIOLOGICI ...... 214
REPREZENTANŢI .................................................................................................................. 215
INDICAŢII ................................................................................................................................ 215
CONTRAINDICAŢII ............................................................................................................... 216
TONICARDIACELE NONGLICOZIDICE ........................................................................ 216
ANTIARITMICE- VA. Voicu ....................................................................................................... 217
DATE DE ELECTROFIZIOLOGIE ................................................................................... 217
CLASIFICAREA ANTIARITMICELOR ............................................................................ 218
ANTIARITMICELE DIN CLASA I ........................................................................................ 219
CLASA I A ......................................................................................................................................... 219
CLASA I B .......................................................................................................................................... 221
CLASA IC .......................................................................................................................................... 222
CLASA II BETA-ADRENOBLOCANTELE ........................................................................... 223
CLASA III ................................................................................................................................. 224
CLASA IV BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU ...................................................... 225
ASPECTE CLINICE LEGATE DE UTILIZAREA ANTIARITMICELOR .......................... 226
EFECTELE PRO ARITMICE ALE ANTIARITMICELOR ..................................................... 226
CONTRAINDICAŢIILE ANTIARITMICELOR ..................................................................... 226
ASOClEREAANTIARITMICELOR ....................................................................................... 226
ASOCIERI RECOMANDATE ........................................................................................................... 226
ASOCIERI INTERZISE (NERECOMANDABILE) ......................................................................... 227
ANTIANGINOASE - V Cîrlig ...................................................................................................... 228
NITRIŢII ŞI NITRAŢII
....................................................................................................... 228
BETA-ADRENOBLOCANTELE ...................................................................................... 230
CALCIU-BLOCANTELE ................................................................................................. 230
ANTIHIPERTENSIVE- VA. Voicu ............................................................................................. 232
ANTI HIPERTENSIVE CARE MODIFICĂ FUNCTIILE SIMPATO-ADRENERGICE ....... 233
PRIN ACŢIUNE CENTRALĂ ............................. ~ ................................................................... 233
PRIN ACŢIUNE PERIFERICĂ ............................................................................................... 234
GUANETIDINA ................................................................................................................................. 234
GANGLIOBLOCANTE ..................................................................................................................... 235
ALFA-ADRENOBLOCANTE ........................................................................................................... 235
BETA-ADRENOBLOCANTE ........................................................................................................... 236
PRIN ACŢIUNE MIXTĂ ......................................................................................................... 23'7
DIURETICE ...................................................................................................................... 237
VASODILATATOARE ...................................................................................................... 238
VASODILATATOARE DIRECTE ........................................................................................... 238
VASODILATATOARE INDIRECTE ....................................................................................... 239
INHIBITORI Al SISTEMULUI RENINĂ-ANGIOTENSINĂ ............................................... 241
INHIBITORI AI ENZIMEI DE CONVERSIE ......................................................................... 242
BLOCANŢI AI RECEPTORILOR PENTRU ANGIOTENSINĂ II ........................................ 244
NOŢIUNI DE TERAPIE ANTIHIPERTENSIVĂ ............................................................... 245
ANTIHIPERTENSIVE DE PRIMĂ ALEGERE ...................................................................... 245
SELECTAREA MEDICAMENTULUI .................................................................................... 246
SELECŢIA ÎN TREPTE A ANTIHIPERTENSIVELOR ................................................................... 246
ASOCIERI ANTIHIPERTENSIVE .......................................................................................... 246
12
./ ţ'} MEDICAMENTE CU ACŢIUNE
.1 ASUPRA APARATULUI DIGESTIV -A.A. Tica ........................................................... 247
, ANTIEMETICE ................................................................................................................... 248
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR D2 ... . ....................................................................... 249
ANTIHISTAMINICE H1 (AH 1 ) .......................................................................................... 249
BLOCANŢI Al RECEPTORILOR 5-HT3 ... ...................................................... . ........................ 249
ANTICOLINERGICE CENTRALE .................................................................................. 250

CORTICOSTEROIZI ...................................................................................................... 250
PROKINETICE .................................................................................................................... 251
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR DOPAMINERGICI D2 ... .... . . ... .................. 251
COLINERGICE ................................................................................................................ 251

FACILITATORI AI TRANSMISIEI COLINERGICE ............................................................. 251
MUSCARINCOLINOMIMETICE ........................................................................................... 251
MOTILINA ....................................................................................................................... 252
EMETICE ............................................................................................................................. 252
STIMULANTE ŞI SUBSTITUENŢI
:~;~-l~~t~~A~t:~:~ş,!,ş~:t~~~:~~~~~.·.·.·.·.·.·.-.-.-.-.-.-.-::::::::::::::::::::::::::::::·.·.·.·.·.·.·.·.·.·.c!I~
3
Al °'
' ' { .
SUBSTITUENT! Al SECRETIEI PANCREATICE........................................................... "'
COLERETICE ŞI COLECISTOKINETICE ................................................................... s.i
COLERETICE .................................................................................................................. 255
ACIZII ŞI SĂRURILE BILIARE ............................................................................................. 255
COLERETICE VEGETALE ..................................................................................................... 255
COLERETICE SINTETICE ..................................................................................................... 256
COLECISTOKINETICE ................................................................................................... 256
COLECISTOKINETICE DE NATURĂ LIPIDICĂ ................................................................. 256
SULFATUL DE MAGNEZIU .................................................................................................. 256
MORFINICE ............................................................................................................................. 256
ANTIULCEROASE ............................................................................................................. 257
ANTI SECRETOARE GASTRICE .................................................................................... 257
ANTIHISTAMINICE H2 (AH2) •.•.......••••.••••••••.••••••••..•.•••.•••••••••••••...•..•••••••.•.......•.•.••.......•..•.... 258
INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI (IPP) ...................................................................... 259
MUSCARINCOLINOLITICE .................................................................................................. 259
BLOCANŢI AI RECEPTORILOR GASTRINICI ................................................................... 259
INHIBITORI AI ANHIDRAZEI CARBONICE ...................................................................... 260
ANALOGI AI SOMATOSTATINEI ......................................................................................... 260
ANTIACIDE ..................................................................................................................... 260
BICARBONATUL DE SODIU ................................................................................................ 261
COMPUŞII PE BAZĂ DE ALUMINIU ................................................................................... 261
COMPUŞII PE BAZĂ DE MAGNEZIU ................................................................................. 261
CARBONATUL DE CALCIU .................................................................................................. 262
CITOPROTECTOARE ..................................................................................................... 262
SUCRALFATUL ....................................................................................................................... 262
CARBENOXOLONA ............................................................................................................... 262
COMPUŞII PE BAZĂ DE BISMUT ........................................................................................ 262
ANALOGI AI PROSTAGLANDINELOR ............................................................................... 263
ERADICAREA INFECŢIEI CU HELICOBACTER PYLORI (HP) .................................... 263
LAXATIVE ŞI PURGATIVE ............................................................................................. 264
PURGATIVE SALINE ...................................................................................................... 264
LAXATIVE DE VOLUM ................................................................................................... 264
PURGATIVE IRITANTE ................................................................................................... 264
LAXATIVE LUBREFIANTE (EMOLIENTE) ................................................................... 265
ANTIDIAREICE CARE SCAD TRANZITUL INTESTINAL ............................................. 266
13
ANTIDIAREICE .................................................................................................................. 266
OPIOIZI .................................................................................................................................... 266
MUSCARINCOLINOLITICE .................................................................................................. 267
ANTIDIAREICE CARE CRESC CONSISTENŢA SCAUNULUI ..................................... 267
ANTISPASTICE .................................................................................................................. 268
ANTISPASTICE MUSCARINCOLINOLITICE (AM) ........................................................ 268
ANTISPASTICE MUSCULOTROPE ............................................................................... 268
MEDICAMENTE CARE ACTIONEAZĂ ASUPRA SÂNGELUI I
ŞI ORGANELOR HEMATOPOETICE - c.c. Georgescu ........................................... 269

ANTIANEMICE .................................................................................................................. 270
PREPARATELE DE FIER ............................................................................................... 270
PREPARATE ORALE .............................................................................................................. 270
PREPARATE INJECTABILE ................................................................................................... 270
VITAMINA 8 12 ŞI ACIDUL FOLIC ................................................................................. 271
ANTICOAGULANTE ......................................................................................................... 272
HEPARINA ...................................................................................................................... 272
ANTICOAGULANTE ORALE ......................................................................................... 273
ANTIAGREGANTE PLACHETARE ............................................................................... 274
FIBRINOLITICE ................................................................................................................ 276
HEMOSTATICE .................................................................................................................. 277
HEMOSTATICE CORECTOARE ALE DEFICIENŢELOR DE COAGULARE ................ 277
HEMOSTATICE ANTIFIBRINOLITICE ............................................................................ 277
HEMOSTATICE CARE CRESC REZISTENŢA PERETELUI CAPILAR ........................ 278
HIPO LIPEMIANTE ........................................................................................................... 279
ACIDUL NICOTINIC (NIACINA) .......................................................................................... 279
NEOMICINA ............................................................................................................................ 280
ACIZII FIBRICI ....................................................................................................................... 280
REZINELE FIXATOARE DE ACIZI BILIARI ....................................................................... 280
INHIBITORII COMPETITIVI
DE HIDROXIMETIL-GLUTARIL COA REDUCTAZĂ (HMG-COA-REDUCTAZA) ........ 281
PROBUCOLUL ........................................................................................................................ 281
HORMONII TIROIDIENI ŞI MEDICAŢIA ANTITIROIDIANĂ -A.A. Tica .............. 283

f'., NOŢIUNI DE FIZIOLOGIE .............................................................................................. 284
~ ~
SINTEZA ŞI SECREŢIE .................................................................................................. 284
TRANSPORT. METABOLISM. ELIMINARE ................................................................... 284
ROLURILE BIOLOGICE ALE HORMONILOR TIROIDIENI ........................................... 285
MEDICAŢIA TIROIDIANĂ DE ~UBSTITUŢIE ............................................................ 286
MEDICAŢIA ANTITIROIDIANA .................................................................................... 287
TIOAMIDELE ................................................................................................................... 287
ANIONII ........................................................................................................................... 287
IODUL RADIOACTIV ...................................................................................................... 287
IODUL .................................................................................................................................. 288
G HORMONII PANCREATICI - C.C. Georgescu ..................................................... 289

V
MEDICAŢIA HIPOGLICEMIANTA ............................................................................... 290

INSULINA ........................................................................................................................ 290
FARMACOCINETICĂ ...................................................................................................................... 290
MECANISM DE ACŢIUNE .............................................................................................................. 290
EFECTE METABOLICE .......................................................................................................... 291
EFECTE ADVERSE APĂRUTE ÎN TIMPUL ADMINISTRĂRII
PREPARATELOR DE INSULINĂ .......................................................................................... 291
14
PREPARATE COMERCIALE DE INSULINĂ ..................................................................... 292
ANTIDIABETICELE ORALE ........................................................................................... 292
DERIVAŢII DE SULFONILUREE .......................................................................................... 292
BIGUANIDELE ANTIDIABETICE ........................................................................................ 293
MEDICATIA HIPERGLICEMIANTĂ ............................................................................. 294
GLUCAGONUL ............................................................................................................... 294
GLUCOCORTICOIZII ŞI MINERALCORTICOIZII - V.A. Voicu, A.A. Tica .............. 295

GLUCOCORTICOIZII ...................................................................................................... 296
SINTEZĂ ......................................................................................................................... 296
SECRETIE ....................................................................................................................... 296
'
TRANSPORT. METABOLIZARE. ELIMINARE ............................................................... 297
EFECTE ADVERSE ........................................................................................................ 300
UTILIZĂRI ....................................................................................................................... 302
CONTRAINDICAŢII ŞI PRECAUŢII ................................................................................ 304
MĂSURI I?E PREVENIRE SAU _DE REDUCERE A REACŢIILOR ADVERSE .............. 304
MODIFICARI ALE SENSIBILITAŢII LA GLUCOCORTICOIZI ....................................... 305
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE ............................................................................ 306
'
REPREZENTANŢI ........................................................................................................... 306
ANTAGONIŞTIAI RECEPTORILOR PENTRU GLUCOCORTICOIZI ................... 308
CORTICOTROPINA (ACTH) ........................................................................................... 308
MINERALOCORTICOIZII ............................................................................................... 309
SECREŢIE. TRANSPORT. METABOLISM ..................................................................... 309
REPREZENTANŢI ........................................................................................................... 309
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALDOSTERONICI .......................................... 310
HORMONII SEXUALI - V.I. Tica ....................................................................................... 311

ESTROGENII ...................................................................................................................... 312
METABOLISM ŞI ELIMINARE ........................................................................................ 313
CATECOLESTROGENII ................................................................................................. 313
ESTROGENII DE SINTEZĂ ............................................................................................ 313
UTILIZĂRI ....................................................................................................................... 314
REACŢII ADVERSE ........................................................................................................ 315
CONTRAINDICAŢII ......................................................................................................... 315
INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE ............................................................................ 316
ANTIESTROGENII ............................................................................................................ 316
BLOCANŢI Al RECEPTORILOR ESTROGENICI .......................................................... 316
INHIBITORI Al AROMATAZEI ......................................................................................... 316
PROGESTATIVELE ........................................................................................................... 317
PROGESTATIVELE NATURALE .................................................................................... 317
PROGESTATIVELE DE SINTEZĂ .................................................................................. 318
ANTIPROGESTATIVELE ................................................................................................. 320
ANDROGENII ........ :............................................................................................................ 321
METABOLISM ŞI ELIMINARE ............................................................................................. 321
ANDROGENI DE SINTEZĂ ............................................................................................ 321
EFECTE FARMACOLOGICE .......................................................................................... 321
UTILIZĂRI ....................................................................................................................... 322
EFECTE ADVERSE ........................................................................................................ 323
15
ANTIANDROGENII ........................................................................................................... 324
BLOCANT! Al RECEPTORILOR ANDROGENICI .......................................................... 324
INHIBITORI Al 5 ALFA-REDUCTAZEI ............................................................................ 324
NOTIUNI
, DE CONTRACEPTIE , HORMONALĂ .......................................................... 325
PILULA ESTRO-PROGESTATIVĂ ................................................................................. 325
„AFTER DAY PILL" ....................................................................................................... 325
CONTRACEPŢIA HORMONALĂ DE DURATĂ .............................................................. 326
NORPLANTUL ŞI DEPO-PROVERA .................................................................................... 326
DISPOZITIVUL INTRAUTERIN CU PROGESTERON ....................................................... 326
INHIBITORI AI SINTEZEI DE HORMONI STEROIDIENI ....................................... 327
OCITOCICE ŞI TOCOLITICE -A.A. Tica, VI. Tica ............................................... 329

OCITOCICE ........................................................................................................................ 330
OXITOCINA ..................................................................................................................... 330
ALCALOIZII DIN ERGOT (AE) ....................................................................................... 331
PROSTAGLANDINELE (PG) .......................................................................................... 331
TOCOLITICE ...................................................................................................................... 332
BETA2 -ADRENOMIMETICELE (~2A) .............................................................................. 332
SULFATUL DE MAGNEZIU ............................................................................................ 332
BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU .................................................................... 333
INHIBITORI Al SINTEZEI DE PROSTAGLANDINE ....................................................... 333
···/ -~NTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE - VA. Voicu ............ 335

... CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR ŞI CHIMIOTERAPICELOR ANTIBACTERIENE
, DUPĂ MECANISMUL DE ACŢIUNE .............................................................................. 336
CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE
DUPĂ MODUL DE ACTIUNE .......................................................................................... 336
CLASIFICAREA COMPUŞILOR ANTIBACTERIENI DUPĂ SPECTRUL DE ACŢIUNE337
MECANISME DE PRODUCERE A EFECTELOR ANTIBACTERIENE .......................... 337
BLOCAREA SINTEZEI PERETELUI CELULAR BACTERIAN ......................................... 337
ALTERAREA FUNCŢIILOR MEMBRANEI MICROBIENE ............................................... 338
INHIBIŢIA SINTEZEI DE PROTEINE ................................................................................... 338
INHIBIŢIA SINTEZEI ACIZILOR NUCLEICI ...................................................................... 339
REZISTENŢA DOBÂNDITĂ LAAANTIBACTERIENE ..................................................... 339
ALEGEREA ANTIBIOTICULUI IN TRATAMENTUL INFECŢIILOR ACUTE .................. 340
ASPECTE CORELATE CU MECANISMELE DE APĂRARE ALE PACIENTULUI .......... 341
ASPECTE FARMACOCINETICE ........................................................................................... 342
EFECTUL POSTANTIBIOTIC ......................................................................................... 342
ASOCIERI ANTIBIOTICE ................................................................................................ 342
INDICAŢIILE CLINICE ALE ASOCIERII DE ANTIBIOTICE ............................................ 343
DEZAVANTAJELE ASOCIERII DE ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE
ANTIBACTERIENE ................................................................................................................ 344
PROFILAXIA ANTIBACTERIANĂ .................................................................................. 344
SUPRA~NFECŢIA ............................................................................................................ 344
ERORI IN UTILIZAREA ANTIBACTERIENELOR .......................................................... 345
ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE ............................................................................... 346
PENICILINELE ................................................................................................................ 346
BENZILPENICILINA (PENICILINA G) ................................................................................. 346
PENICILINELE REZISTENTE LA PENICILINAZĂ ............................................................ 348
PENICILINELE ORALE .......................................................................................................... 348
PENICILINELE CU EFECT PRELUNGIT ............................................................................. 348
GRUPUL AMINOPENICILINELOR ....................................................................................... 348
PENICILINELE CU SPECTRU LARG (PENICILINE ANTIPSEUDOMONAS) ................. 349
CEFALOSPORINELE ..................................................................................................... 351
16
ALTE ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE ...................................................................... 354
CARBAPENEMII ..................................................................................................................... 354
MONOBACTAMII ................................................................................................................... 355
INHIBITORII DE BETA-LACTAMAZĂ ........................................................................... 356
ALTE ANTIBIOTICE INHIBITOARE ALE SINTEZEI PERETELUI BACTERIAN357
VANCOMICINA ...................................................................................................................... 357
TEICOPLANINUL ................................................................................................................... 3 57
BACITRACINA ....................................................................................................................... 357
AMINOGLICOZIDELE ..................................................................................................... 358
MACROLIDELE ................................................................................................................. 362
ANTIBIOTICELE CU SPECTRU LARG ........................................................................ 363
CLORAMFENICOLUL ........................................................................................................... 363
TETRACICLINELE ................................................................................................................. 364
POLIMIXINELE ................................................................................................................. 365
SULFAMIDELE ANTIBACTERIENE ............................................................................. 366
CHINOLONELE ................................................................................................................. 369
DERIVATII DE OXAZOLIDINONĂ ................................................................................ 371
'
ANTISEPTICELE URINARE ........................................................................................... 373
MENTENAMINA .................................................................................................................... 373
NITROFURANTOINA ............................................................................................................. 373
ALTE SUBSTANŢE ................................................................................................................. 374
CHIMIOTERAPICELE ANTITUBERCULOASE .......................................................... 375
ANTITUBERCULOASE MAJORE ......................................................................................... 375
ANTITUBERCULOASE DE RELEU ..................................................................................... ]77_ .. .
'l CHIMIOTERAPICE UTILIZATE

ÎN INFECŢII CU PROTOZOARE - c.c. Georgescu ............................................. 379
ANTIPROTOZOARE ......................................................................................................... 380
CHIMIOTERAPICE UTILIZATE
ÎN INFESTĂRI PARAZITARE - c.c. Georgescu ................................................. 383
ANTIHELMINTICE ........................................................................................................... 384
CHIMIOTERAPICE UTILIZATE ÎN MICOZE - c.c. Georgescu ........................... 387

ANTIMICOTICE ................................................................................................................ 388
CHIMIOTERAPICE UTILIZATE ÎN INFECŢII VIRALE -A.A. Tica ......................... 391

ANTIVIROTICE ................................................................................................................. 392
ANTIVIROTICE ANTIVIRUSURI ADN ............................................................................ 392
ANTIVIROTICE ANTIVIRUSURI ARN ............................................................................ 394
ANTIVIROTICE ANTIRETROVIRUSURI ........................................................................ 395
INTERFERONI ................................................................................................................... 396
ANTISEPTICE ŞI DEZINFECTANTE -Alice Văduva ............................................... 399

ANTISEPTICE ŞI DEZINFECTANTE ............................................................................... 400
ALCOOLII ........................................................................................................................ 400
FENOLII ........................................................................................................................... 400
ALDEHIDELE .................................................................................................................. 400
ACIZII .............................................................................................................................. 401
HALOGENII .............................................................................................. :...................... 401
AGENŢII OXIDANŢI ........................................................................................................ 401
METALELE GRELE ........................................................................................................ 402
COMPUŞII DE MERCUR ....................................................................................................... 402
COMPUŞII DE ARGINT ......................................................................................................... 402
17
DETERGENTll ................................................................................................................ 402
I
DETERGENŢII ANIONICI ..................................................................................................... 402

DETERGENŢII CATIONICI ................................................................................................... 402
COLORANŢII .................................................................................................................. 403
CLORHEXIDINA ............................................................................................................. 403
CLORCHINALDOLUL .................................................................................................... 403
-n
MEDICATIAANTINEOPLAZICĂ-F Bădulescu ...................................................... 405
'
CHIMIOTERAPICELE ANTITUMORALE ..................................................................... 406
AGENŢII ALCHILANŢI ......................................................................................................... 406
DERIVAŢII
DE AZOT MUŞTAR ............................................................................................ 406
OXAZOFOSFORINELE .......................................................................................................... 407
AZIRIDINELE .......................................................................................................................... 408
ALCHILSULFONAŢII ............................................................................................................ 408
ANALOGII STRUCTURALI AI PURINELOR (TETRAZINE) ............................................. 408
DERIVAŢII DE NITROZOUREE ............................................................................................ 409
HEXAMETILMELAMINA ..................................................................................................... 409
AGENŢII ANTIMICROTUBULI ........................................................................................ 410
ALCALOIZII DE VIN CA ........................................................................................................ 41 O
TAXANELE .............................................................................................................................. 41 O
ANTIMETABOLIŢll .......................................................................................................... 411
ANTAGONIŞTI AI ACIDULUI FOLIC .................................................................................. 411
ANALOGI AI PURINELOR .................................................................................................... 411
ANALOGII PIRIMIDINICI ..................................................................................................... 412
COMPLEXELE DE PLATINĂ .......................................................................................... 413
AGENŢI CARE INTERACŢIONEAZĂ CU TOPOIZOMERAZA ..................................... .413
DERIVAŢI DIN EPIPODOFILOTOXINE ............................................................................... 413
ANALOGI AI CAMTOTECINULUI ....................................................................................... 414
ANTIBIOTICELE ANTI NEOPLAZICE ............................................................................. 414
ANTIBIOTICE CARE INTERFERĂ CU TRANSCRIPŢIA ................................................... 414
ANTRACICLINELE ŞI ANALOGI AI ANTRACICLINELOR ............................................. 414
ANTIBIOTICELE RADIOMIMETICE ................................................................................... 415
AGENŢI ANTITUMORALI DIVERŞl ................................................................................ 415
L-ASPARAGINAZA ................................................................................................................ 415
MITOTANUL ........................................................................................................................... 415
SURAMINUL ........................................................................................................................... 416
RETINOIZII .............................................................................................................................. 416
AGENT!
' TERAPEUTICI UTILIZAT!
,
ÎN HORMONOTERAPIA CANCERULUI. .. 417
ESTROGENII ................................................................................................................... 417
ANTIESTROGENII .......................................................................................................... 418
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ESTROGENICI ......................................................... 418
INHIBITORI DE AROMATAZĂ ............................................................................................. 419
PROGESTATIVELE ......................................................................................................... 420
ANDROGENII .................................................................................................................. 420
ANTIANDROGENII ......................................................................................................... 421
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ANDROGENICI ........................................................ 421
INHIBITORI AI 5 ALFA-REDUCTAZEI ................................................................................ 422
ANALOGI Al HORMONULUI DE ELIBERARE A GONADOTROPINELOR (GN-RH) .. .422
ANALOGI Al HORMONULUI INHIBITOR AL CREŞTERII
(ANALOGI Al SOMATOSTATINEI) ................................................................................. 423
CORTICOSTEROIZI I ....................................................................................................... 423
~
BIBLIOGRAFIESELECTWA ....................................................................................... 424

INDEX ............................................................................................................................ 425
V.A. Voicu, Alice Văduva, A.A. Tica
FARMACOLOGIE GENERALA
NOTIUNI DEFINITORII
Farmacologia este ştiinţa care se '
ocupă
cu stu- cat medicamentul, din momentul pătrunderii sale
diul medicamentelor, prin noţiunea de medicament în- în organism şi până la eliminare;
ţelegându se orice substanţă sau asociere de substanţe - farmacognozia - care se ocupă cu studiul ori-
care, în interacţiune cu organismul uman, generează ginii şi al caracterelor fizice, chimice şi orga-
anumite efecte, uzual denumite efecte terapeutice. noleptice ale medicamentelor;
Farmacologia este structurată în mai multe părţi: - farmacografia- care cuprinde noţiunile de pre-
- farmacodinamia - care studiază efectele medi- scriere a unui medicament;
camentelor şi mecanismele de ac~une ale acestora; - farmacotoxicologia - care studiază efectele
- farmacocinetica - domeniu care studiază totali- nedorite ale drogurilor.
tatea proceselor şi fenomenelor în care este impii-
FARMACODINAMIA
Cunoaşterea locului şi mecanismului de acţiune care devine manifest la doza minimă eficientă.
precum şi a efectelor medicamentelor permite Efectele secundare sunt, de cele mai multe ori,
utilizarea lor în scopul obţinerii unor efecte favorabile nedorite d.p.d.v. terapeutic. Ele pot apare şi la doze
organismului bolnav, fără reacţii adverse nedorite sau terapeutice dar, în general, survin la doze mai mari şi
cu limitarea la minimum a acestora. În practică se sunt favorizate de stări patologice particulare ale
urmăreşte deci efectul farmacodinamic principal, pacienţilor.
MECANISME GENERALE DE ACTIUNE

ALE MEDICAMENTELOR '
Pentru a produce un efect farmacodinamic, me- macoreceptori, fie nespecific, prin intervenţia unor
dicamentele acţionează fie specific asupra unor far- mecanisme fizice şi/sau chimice simple.
MECANISME NESPECIFICE
Fizice: Chimice:
- osmoza (purgative osmotice, diuretice osmoti- - reacţii de neutralizare tip acid bază (antiacide),
ce, substituenţi plasmatici), - reacţii de oxidare ( apa oxigenată, permangana-
- adsorbţia (cărbune activat, pulberi dermatolo- tul de potasiu),
gice), - reacţii de reducere (albastru de metilen),
- modificarea tensiunii superficiale (săpunuri, - reacţii de precipitare proteică (dezinfectante de
detergenţi, amfotericina), tip fenoli, alcooli, săruri de metale grele),
- realizarea unei bariere fizice (unguente, gume). - reacţii de chelare (tetraciclinele, penicilamina,
etilendiamin tetraacetatul).
MECANISME SPECIFICE
De departe cele mai multe medicamente au De aceea, se poate spune că afirmaţia lui Eh-
mecanisme de acţiune specifice, implicând interac- rlich: Corpora non agunt nisi fixata (compuşii nu
ţiunea cu o anumită structură celulară specifică, de- vor acţiona dacă nu sunt fixaţi), rămâne, în marea
numită receptor farmacologic. majoritate a cazurilor, valabilă.
20
FARMACORECEPTORII
CONCEPTUL DE RECEPTOR ÎN FARMACOLOGIE
Cea mai mare parte a substanţelor active biolo- Dintre mesagerii secunzi cei mai cunoscuţi men-
gic, pentru a produce un efect, trebuie să interacţio ţionăm: AMP ciclic, GMP ciclic, calciul, inozitol
neze cu o structură ţintă implicată funcţional în rea- fosfatul, diacil glicerolul, oxidul nitric etc.
lizarea sau controlul unei funcţii celulare.
Receptorul farmacologic, parte componentă a Receptorii sunt, în marea lor majoritate, macro-
uni ţesut, în conceptul actual trebuie să se supună molecule proteice, capabile să lege specific anumite
următoarelor criterii: substanţe active, formând cu acestea complexe care
1.Receptorul este o macromoleculă cu locuri de comandă diferite activităţi biologice.
legare pentru o moleculă specifică endogenă sau pen- Ei pot fi localizaţi oriunde la nivel celular: mem-
tru o anumită moleculă farmacodinamic activă. brană (cei mai mulţi), citosol, mitocondrii, ribozomi,
2.Specificitatea locurilor de legare ale macro- nucleu.
moleculei receptoare pentru o anumită moleculă en- D.p.d.v. funcţional, receptorii pot fi:
dogenă este determinată genetic iar macromolecula proteine structurale (ex. tubulina, care leagă
receptoare are o funcţie determinată genetic. specific colchicina);
3 .Legarea unui agonist, indiferent de originea - proteine transportoare (ex. pompa membranară
sa, produce o perturbare specifică a macromoleculei de sodiu/potasiu, pompa de protoni de la nive-
receptoare, iniţiindu se un lanţ de evenimente ce duc lul celulelor parietale gastrice);
la răspuns. - enzime implicate în modularea activităţii celu-
4.Iniţierea unui răspuns, prin legarea la locul lare realizată de factori endogeni ( ex. adenilat
receptor, nu depinde de apariţia sau ruperea unei le- ciclaza şi monoaminoxidaza, din cadrul siste-
gături covalente în molecula agonistului. mului adrenergic);
Conceptul de receptor în farmacologie semnifi- - sisteme enzimatice cu rol metabolic (ex. dihi-
că, în sens operaţional, două caracteristici esenţiale drofolat reductaza, xantin oxidaza);
(funcţii) ale receptorului, respectiv recunoaşterea şi - sisteme enzimatice implicate în transmisia
transducţia. nervoasă ( ex. colinesterazele);
Cu alte cuvinte, receptorul trebuie să recunoas- - canale ionice (ex. canalele membranare de so-
că o entitate clinică anumită şi să transducă (să (5re- diu sau de calciu);
lucreze) informaţia respectivă într o formă identifi- - acizi nucleici (citostatice).
cabilă de celula respectivă şi cu consecinţe semnifi- Un grup numeros şi deosebit de important îl re-
cative asupra funcţionalităţii acestei celule. prezintă receptorii unor compuşi endogeni, cu efect
Corelat cu procesul de interacţiune a substanţei reglator asupra activităţii celulare: hormoni, neuro-
active farmacodinamic şi receptorul ţintă se identifică mediatori, factori autacoizi etc. Astfel o serie largă
un domeniu de legare al acestei substanţe în strânsă de medicamente îşi realizează efectele specifice în
conexiune funcţională cu un domeniu efector. Toate urma interacţiunii cu acest grup de receptori: adre-
elementele implicate în geneza efectului - cuplarea sti- nomimetice, adrenoblocante, aceticolinolitice,
mulului cu mecanismele efectoare - poartă denumirea opioizi, hormoni (corticosteroizi, estrogeni, aldoste-
de sistem receptor efector sau calea transducţiei sem- ron, insulină, hormoni tiroidieni), neuroleptice (blo-
nalului. În acest contest apare noţiunea de mesager se- chează receptorii dopaminergici), benzodiazepine,
cund. Acesta poate fi o enzimă, un transportor care ge- barbiturice etc.
nerează, deplasează, transportă sau inactivează un me-
tabolit sau un ion şi care îndeplineşte funcţia de mesa- Mai trebuie menţionat faptul că sunt şi recep-
ger secund. Ca urmare, sistemul efector răspunde coe- tori ce nu reprezintă constituenţi celulari: ex. anti-
rent şi simultan la activarea unui singur tip de receptor. trombina III pentru heparină.
Receptorul şi efectorii asociaţi acestuia funcţi De asemenea, există receptori care prezintă si-
onează ca un sistem integrator al informaţiilor gene- multan situsuri diferite de legare pentru compuşi di-
rate de diferiţi liganzi. Aşa cum se ştie însă, căile feriţi: ex. receptorii pentru GABA posedă locuri di-
finale de semnalizare şi mai ales de geneză a efectu- ferite de fixare pentru benzodiazepine şi pentru bar-
lui sunt numeric restrânse, putând fi caracterizate biturice.
drept „căi finale comune".
21
CLASIFICAREA RECEPTORILOR
Impactul celular şi, implicit, răspunsul adecvat ţie a activării receptorului legat de proteina G (spre
la un număr extrem de mare de semnale din mediul ex.: activarea de tip 13 1 adrenergică activează protei-
extracelular este, în parte, soluţionat printr o mare na G, cu activarea adenilat cilazei, formare de AMP
diversitate de structuri receptoare localizate la nivel ciclic, fosforilarea unor protein kinaze AMP ciclic
celular. dependente, cu o serie de consecinţe de tipul: activa-
O clasificare simplă împarte receptorii în urmă rea lipazei şi lipoliză, glicogenoliză etc).
toarele patru tipuri: 3.Receptorii tirozin kinază - adică receptori
I .Receptori operanţi prin canale ionice (recep- cu activitate enzimatică de tip tirozin kinazică, sunt
tori dependenţi de canalele ionice sau mai direct - implicaţi în reglarea creşterii şi diferenţierii celulare
canale activate de receptor; şi în răspunsul la stimuli metabolici.
2.Receptori cuplaţi cu proteine G; Agoniştii fiziologici sunt: insulina, factorii de
3 .Receptori cu proprietăţi enzimatice (recepto- creştere epidermici, factorul de creştere derivat din
rii tirozin kinază); plachete etc.
4.Receptorii cuplaţi cu ADN. Ca urmare a activării, acest receptor acţionează
ca o tirozin kinază şi fosforilează reziduurile tirozi-
I .În fapt, receptorii dependenţi de canale ioni- nice dintr o serie de structuri proteice intracelulare.
ce sunt un situs de legare aflat la nivelul acestor cana- De la această etapă, locusurile cu tirozină fosforilată
le. Receptorul operant prin canale ionice induce, ca descriu o zonă de interacţiune cu alte proteine, cu
urmare a interacţiunii cu un agonist, o modificare con- fosforilare consecutivă şi cu implicarea, în cascadă,
formaţională a macromoleculei canalului, cu deschi- altor kinaze. Enzima activată (tirozin kinaza) este
derea consecutivă a unui por central ion selectiv. astfel implicată în transcripţia genelor, în procesele
Receptorul dependent de canale este descris fie de creştere şi diferenţiere celulară şi mai departe în
ca un receptor, fie ca un canal, fie ca un canal cu un oncogeneză, boli imunologice etc.
situs receptor ( ex. receptorul nicotinic, receptorul 4.Receptorii cuplaţi cu ADN.
GABAA, receptorul 5 HT3 etc). Această entitate se referă la receptorii intrace-
2.Receptorii dependenţi de proteina G vizea- lulari care interacţionează cu corticosteroizii, hormo-
ză, în fapt, funcţiile proteinelor G ca transductori. nul tiroidian, acidul retinoic şi vitamina D.
Receptorul în stare de repaus este legat de pro- Pentru a interacţiona, aceşti agonişti trebuie să
teina G, interacţiunea cu ligandul modificând con- traverseze membrana celulară pentru a se lega de un
formaţia receptorului, care este succedată de o mo- receptor citoplasmatic, care va fi translocat nuclear
dificare conformaţională a proteinei G, cu disocie- şi unde interacţionează cu ADN sau cu alţi factori
rea guanindifosfatutului din legătura cu aceasta din implicaţi în expresia genetică (în detaliu vezi meca-
urmă. Se declanşează astfel o succesiune de feno- nismul de acţiune al glucocorticoizilor).
mene care, în fapt, constituie procesul de transduc-
RECEPTORI DE REZERVĂ ŞI ACCEPTORI

Receptorii de rezervă definesc fracţiunea de au drept consecinţă sustragerea unei fracţii din doza de
receptori care nu sunt implicaţi în generarea unui răs medicament administrată, cu reducerea consecutivă a
puns farmacodinamic, chiar în condiţiile În care se activităţii specifice (cum este în cazul D tubocurarinei,
obţine o intensitate maximă a efectului. Un exemplu la care doar o mică parte din cantitatea administrată se
îl constituie receptorii 13 1 adrenergici de la nivel mio- fixează pe receptorii nicotinici de la nivelul plăcii mo-
cardic, care, chiar blocaţi în proporţie de 90%, sunt torii, restul legându se de alte structuri proteice).
capabili să genereze un efect inotrop maximal. Aceste alte locuri de legare (,,locuri de pierde-
De asemenea, nu toate situsurile de care se leagă re" contribuie la determinarea caracteristicilor pro-
medicamentele sunt obligatoriu receptori. Astfel de si- ceselor farmacocinetice, respectiv: volum aparent de
tusuri sunt denumite acceptori sau receptori muţi şi distribuţie, timp de înjumătăţire etc.
INTERACTIUNEA
, MEDICAMENT - RECEPTOR
Interacţiunea medicamentului cu receptorul, se generate fiind de lungă durată (ex: interacţiunea
realizează prin: compuşilor organo fosforici cu colinesterazele);
- legături
chimice covalente, cu formare de comple- - legături fizice electrostatice, reversibile, mult
xe medicament - receptor stabile, ireversibile, efecte mai slabe decât cele covalente: ionice, dipol
22
dipol, legături de hidrogen, legături Van der rui susceptibilitate şi complementaritate din punct
Waals; de vedere chimic, fizic şi/sau spaţial cu molecula de
- legături fizice hidrofobe, reversibile, importan- medicament defineşte afinitatea medicamentului
te în cazul medicamentelor cu liposolubilitate pentru receptorul respectiv.
marcată, care, după ce traversează membrana Totuşi, afinitatea substanţei pentru receptor nu este
celulară, au drept ţintă structuri lipidice intra- suficientă pentru apariţia efectului farmacodinamic.
celulare (ex. anestezicele locale). Pentru aceasta, interacţiunea medicament - receptor
Fenomenele ce urmează interacţiunii medica- trebuie să fie urmată de activarea receptorului şi de de-
ment- receptor, depind de caracteristicile fizico chi- clanşarea unor secvenţe funcţionale intracelulare. Pro-
mice ale substanţei, de concentraţia atinsă de acesta prietatea substanţelor medicamentoase de a genera efec-
în vecinătatea receptorului, de stabilitatea complete farmacologice, ulterior fixării pe receptori, poartă
xului receptor medicament etc. numele de eficacitate sau activitate intrinsecă.
Interacţiunea substanţelor farmacodinamic ac- Selectivitatea defineşte capacitatea medicamen-
tive, agoniste sau antagoniste, cu receptorul se reali- telor de a se fixa pe un anumit tip de receptori ( ex.
zează cu respectarea legii acţiunii maselor: salbutamolul stimulează selectiv subtipul de recep-
A+R~AR torii I\ adrenergici).
În acelaşi timp, specificitatea reprezintă o altă
K = [A]+[R], caracteristică a medicamentelor, vizând generarea
[AR] doar a unui anumit tip de efect farmacologic. O spe-
unde K = constanta de echilibru, [A] concen- cificitate redusă implică interacţiunea medicamen-
traţia medicamentului în vecinătatea imediată a re- tului fie cu mai multe tipuri de receptori, cu genera-
ceptorului, [R] concentraţia receptorilor liberi, [AR] rea unei varietăţi mari de efecte (ex. fenotiazinele),
concentraţia complexului medicament receptor. fie cu un singur tip de receptor, dar care are o distri-
Totuşi, această regulă se respectă doar între anu- buţie largă în organism (ex. muscarincolinoliticele).
mite intervale de concentraţii ale medicamentelor, Fenomenul iniţial al interacţiunii medicament
datorită faptului că numărul de receptori este limi- - receptor constă în modificări conformaţionale ale
tat, ceea ce va antrena implicit şi o limitare a con- receptorului, care determină activarea directă a unor
centraţiei complexelor medicament receptor. structuri efectoare sau activarea lor indirectă, în urma
Legarea substanţei farmacodinamic active de formării de mesageri secunzi (AMPc, GMPc, fos-
receptor se face la nivelul unui situs de legare, a că- foinozitol, calciu etc.).
AGONIŞTI DEPLINI. AGONIŞTI PARŢIALI. ANTAGONIŞTI SIMPLI.

ANTAGONIŞTI NECOMPETITIVI. AGONIŞTI INVERŞI
Agonistul deplin (sau adevărat) se defineşte cu alt loc de acţiune ex. acetilcolina noradrenalina).
ca fiind structura medicamentoasă caracterizată prin Ca urmare a acestei interrelaţii se produce o reducere
prezenţa afinităţii şi activităţii intrinseci maximale. a efectului agonistului, relaţia doză efect caracterizân-
Agoniştii parţiali sunt substanţele medicamen- du se prin scăderea efectului maximal al agonistului.
toase care, deşi induc un răspuns farmacodinamic, Antagoniusmul necompetitiv de tip fiziologic sau func-
el nu atinge valoarea maximală, caracteristică ago- ţional caracterizeză interrelaţia dintre doi agonişti care
niştilor deplini. Mai mult, dacă sunt deja fixaţi pe interaţionează cu două tipuri diferite de receptori, ge-
receptori, blochează legarea agoniştilor adevăraţi, nerând efecte opuse (ex.acetilcolină noradrenalină). Se
acţionând ca antagonişti ai acestora din urmă. denumeşte acest tip de antagonism fiziologic sau func-
Antagoniştii simpli sau competitivi se carac- ţional datorită particularităţilor sale.
terizează doar prin afinitate pentru receptori, fiind Agoniştii inverşi sau antagoniştii activi sunt sub-
lipsiţi de activitate intrinsecă, ceea ce face ca în urma stanţe care se fixează de receptori specifici şi care ge-
interacţiunii cu receptorul să nu apară efect. Dar, în nerează în consecinţă efecte specifice, dar antagonice
urma fixării pe receptor, împiedică legarea agonis- celor pe care le induce agonistul deplin, după cuplarea
tului specific (decişi generarea de efecte farmacolo- pe aceeaşi receptori. Situsurile de fixare pentru agonis-
gice), acţionând ca antagonist al acestuia. tul adevărat (plin) şi cele pentru agonistul invers sunt
Antagonismul necompetitiv se caracterizează diferite, deşi localizate pe acelaşi receptor (ex. f3 carbo-
prin interrelaţia dintre un agonist şi un antagonist care linele, care se fixează de receptorul pentru GABA, dar
acţionează pe alt tip de receptor decât agonistul (deci care realizează efect invers decât acesta).
23
Mărimea
răspunsului
o
Doza
Corelaţia doză - efect în cazul substanţelor agonişti deplini (A), al celor agonişti parţiali (B),
ai antagoniştilor competitivi (C)(se schimbă DE 50 către dreapta) şi al agoniştilor inverşi (D)
AUTOREGLAREAACTIVITĂTIIRECEPTORILOR
'
Fenomenul vizează strict receptorii situaţi la nivel respectivi în sensul creşterii sau descreşterii sensibi-
celular şi reprezintă o adaptare a acestora sau, mai lităţii şi/sau densităţii acestora la nivel membranar.
corect spus, a celulei în ansamblu, apărută ca răs Desensibilizarea rapidă a receptorului ( secunde,
puns la administrarea repetată a unui medicament. minute) respectiv scăderea gradată a răspunsului cu
Autoreglarea receptorilor se instalează de obi- toată prezenţa continuă a agonistului (mai probabil
cei în timp ( ore sau zile) şi constă în creşterea ( up din această cauză) este reversibilă după îndepărtarea
regulation) sau descreşterea (down regulation) sen- agonistului. Aceasta explică la nivel fiziologic înde-
sibilităţii şi/sau densităţii acestora. părtarea şi/sau inactivarea rapidă prin diferite meca-
În cazul agoniştilor, administrarea cronică poate nisme a agoniştilor fiziologici (acetilcolina, cateco-
avea drept consecinţă scăderea numărului şi sensibilită laminele, serotonina etc). Un mecanism activ de scă
ţii receptorilor specifici, cu diminuarea gradată a ampli- dere a sensibilităţii receptorului se realizează sub
tudinii răspunsului farmacodinamic (tahifilaxie, toleran- acţiunea unei receptor kinaze care printr un proces
ţă).Antagoniştii acţionează în sens contrar şi previn efec- de fosforilare creşte afinitatea receptorului pentru
tul down regulation generat de agoniştii endogeni. reducându i consecutiv afinitatea pentru proteina G.
Autoreglarea activităţii receptorilor explică sindro- Desensibilizarea lentă a receptorilor sau regla-
mul de întrerupere care apare în urma opririi administră rea compensatorie negativă apare consecutiv prezen-
rii medicamentelor. În cazul agoniştilor, sindromul de ţei, de lungă durată, în concentraţii ridicate, a unui
întrerupere se manifestă printr o scădere marcată a răs agonist. Acest fenomen de diminuare a densităţii re-
punsului la agoniştii endogeni (expunerea prelungită la ceptorilor( down regulation) se realizează prin dimi-
un medicament induce reducerea accentuată a număru nuarea biosintezei receptorilor, creşterea intemali-
lui de receptori, pe care acţionează şi compuşi endogeni): zării receptorilor şi degradării acestora. Acest tip de
instalarea colapsului la întreruperea bruscă a perfuziei cu fenomen se realizează în mai multe zile.
noradrenalină; criza hipertensivă la întreruperea admi- Fenomenul invers, reglarea compensatorie po-
nistrării clonidinei, diminuarea efectelor vasoconstrictoare zitivă (up regulation), caracterizat prin creşterea
ale decongestionantelor nazale. Spre deosebire de aceş densităţii receptorilor, se produce în condiţiile di-
tia, întreruperea administrării antagoniştilor determină, minuării concentraţiei agonistului fiziologic al re-
dimpotrivă, exacerbarea reactivităţii biologice (ex. de- ceptorilor respectivi sau prezenţei de lungă durată
nervarea farmacologică produsă de rezerpină induce o a unor antagonişti ai receptorilor respectivi. În plan
creştere a numărului de receptori adrenergici). clinic regăsim consecinţele acestui fenomen la în-
Scăderea numărului şi sensibilităţii receptorilor treruperea bruscă a administrării clonidinei sau be-
poate fi şi rezultatul unor anomalii genetice sau pot tablocantelor adrenergice. Fenomenele asociate în-
fi secundare unor stări patologice. treruperii drogurilor de abuz pot fi explicate par-
Reglarea sensibilităţii receptorilor se realizează ţial prin acest tip de mecanisme dar de un mare
în raport de prezenţa agoniştilor sau antagoniştilor grad de complexitate.
24
FACTORI MODIFICATORI
AIACTIUNII FARMACODINAMICE
'
Factorii care influenţează acţiunea substanţelor - factori biologici;
farmacodinamic active sunt reprezentaţi de: - factori de mediu.
-factori dependenţi de medicament (structu-
ra chimică şi cantitatea administrată);
FACTORI DEPENDENTI DE MEDICAMENT

'
STRUCTURA CHIMICĂ
Structura chimică influenţează fundamental ac- sunt diferite. Adrenalina, care prezintă în structură
tivitatea farmacodinamică, interacţiunea dintre recep- un radical metil ataşat grupării amidice, posedă atât
tor şi medicament presupunând existenţa unei com- efecte a cât şi~ adrenergice. Spre deosebire de aceas-
plementarităţi între ei. ta, noradrenalina lipsită de radicalul metil, se carac-
Cu toate acestea, medicamente cu structură chi- terizează prin efecte predominant a adrenergice, iar
mică total diferită, pot realiza efecte farmacodinamice izoprenalina cu un radical izopropil grefat la struc-
comune. De exemplu, protoxidul de azot, eterul etilic tura am inică, are efecte~ adrenergice.
şi cloroformul care, deşi nu prezintă similitudini struc- Anumite structuri chimice pot servi drept su-
turale, fac parte din aceeaşi clasă, a narcoticelor. Un alt port pentru clase medicamentoase diferite. De exem-
exemplu îl constituie antiinflamatoarele nesteroidiene plu nucleul sterolic se găseşte în structura hormoni-
(aspirina, paracetamolul, fenilbutazona). lor mineralocorticoizi, glucocorticoizi, androgeni, es-
În alte cazuri, modificări minime ale structurii trogeni, glicozizilor cardiotonici, vitaminelor din
chimice determină caracteristici farmacodinamice di- grupul D; nucleul fenotiazinic este structura de su-
ferite. Ex: derivaţii bis cuaternari de amoniu de ti- port neuroleptice, antihistaminice, antiemetice.
pul (CH), N+ (CH 2 )n N+ (CH,\, pot avea acţiune Mai mult, izomeria optică poate determina di-
ganglioblocantă dacă n=S 6, acţiune de tip blocant ferenţe marcate de activitate farmacodinamică. În
neuromuscular, dacă 11=8 12 sau de tip acetilcolines- unele cazuri, cele două forme enantiomorfe pot in-
terazic dacă n> 12. duce efecte total diferite:
Deşi diferenţele structurale dintre adrenalină,
noradrenalină şi izoprenalină sunt minime, efectele
Medicament Izomer Efect

levogir antimalaric
Chinidina
dextrogir antiaritmic
levogir antitusiv
Propoxifen
dextogir analgezic morfinic
levogir P-blocant
Propranolol
dextrogir antiaritmic de tip chinidinic
levogir analgezic morfinic
N-metilmorfina
dextrogir antitusiv
Alteori numai una dintre forme este activă (le- tivitatea unuia dintre izomeri este net superioară faţă
vodopa, levometildopa etc). Există şi cazuri când ac- de a celuilalt.
OOZA
Doza este un parametru de ordin cantitativ, tru 24 de ore; doza pentru o cură de tratament;
de care depinde intensitatea efectelor doza de saturaţie; doza de întreţinere.
farmacodinamice. Ea are o valoare caracteristică Doza letală 50 (DL 50 ), doza toxică 50 (DT 50 )
fiecărui medicament. şi doza eficientă 50 (DE 50 ) definesc cantitatea de
În practica medicală, se descriu: doza terapeu- medicament care produce efect letal, efect toxic, res-
tică minimă; doza terapeutică maximă; doza to- pectiv terapeutic, la 50% din numărul membrilor lo-
xică; doza pro dosis (doza pentru o dată); doza pen- tului studiat.
25
Indicele terapeutic, obţinut prin raportarea dozei Mai poate fi definit şi intervalul de siguranţă,
toxice 50 la doza eficientă 50, reflectă gradul de siguran- ca fiind intervalul dintre concentraţia minimă eficien-
ţă în utilizarea medicamentului. Se consideră că, pentru tă şi cea la care apar efectele adverse, respectiv când
o maniabilitate convenabilă a medicamentului, valoarea acestea devin periculoase.
indicelui terapeutic trebuie să fie mai mare de 1O.
CORELATIA DOZĂ EFECT

'
Amplitudinea efectului farmacodinamic se corelea- Înregistrarea grafică a corelaţiei doză efect, uti-
ză cu amploarea interacţiunii dintre substanţa farmaco- lăpentru stabilirea mecanismului de acţiune, DE50 ,
dinamic activă şi receptorul specific, dependentă la rân- DT50 , indicelui terapeutic, se poate prezenta în trei
dul ei de doză şi de numărul de receptori disponibili. variante:
Efect Efect Efect
Doză Doză log[MED]

A B C
A. Intensitatea efectului creşte direct proporţional mărului limitat de receptori (creşterea dozelor în con-
cu creşterea dozei. Este caracteristică substanţelor me- tinuare nu generează efect suplimentar).
dicamentoase care acţionează prin mecanisme nespe- C. Din considerente de ordin practic (şi anume
cifice (vezi mai sus) sau a celor care interferă cu între- facilitarea calculării DE50 sau a indicelui terapeutic) stu-
gul ansamblu al funcţiilor celulare (ex: narcoticele). dierea relaţiei doză efect. În cazul interacţiunii medica-
B. Efectul creşte exponenţial cu doza, graficul ment receptor specific se face utilizând ca reper loga-
având aspect de hiperbolă. Acest tip de curbă este ritm al concentraţiilor plasmatice ale medicamentului
caracteristică interacţiunii medicamentelor cu recep- respectiv (log[MED]). În acest fel, în loc de hiperbolă
torii lor specifici: acetilcolina/receptori muscarinici se obţine o curbă de tip sigmoida! (curba Trevan): iniţi
sau nicotinici, adrenalina/receptori a sau f3, histami- al variaţii relativ mari ale dozelor sunt urmate de creş
na/receptori H 1, H 2 sau H 3 etc). Se poate observa că teri mici ale răspunsului, apoi variaţii mici ale dozelor
apariţia răspunsului este dependentă de atingerea unei generează creşteri importante ale efectului (ceea ce co-
concentraţii minime prag. În acelaşi timp, există o respunde, în general DE50), pentru ca la doze mari mă
intensitate maximă, limitată a efectului, datorită nu- rimea efectului să nu mai crească (faza de platou).
FACTORII BIOLOGICI
SPECIA
Pot exista diferenţe, uneori semnificative, între te diferite. De exemplu, rozătoarele tolerează doze
efectele obţinute prin administrarea medicamente- de atropină de circa 1OOO de ori mai mari decât omul,
lor la diferite specii. Fenomenul apare mai ales în datorită disponibilului de atropinesterază mult mai
cazul substanţelor liposolubile, deoarece intervin par- însemnat; câinele nu acetilează aminele aromatice;
ticularităţi de metabolizare. sulfoconjugarea este ineficientă la porc etc.
Structurile medicamentoase hidrosolubile, a Cunoaşterea particularităţilor reactivităţii diver-
căror eliminare renală nu necesită metabolizare prea- selor specii faţă de medicamente este utilă în extra-
labilă, produc efecte asemănătoare indiferent de spe- polarea în terapeutica umană a rezultatelor obţinute
cie (ex: ganglioplegice, aminoglicozide, peniciline, experimental pe animale.
strofantina etc.). Trebuie menţionat criteriul comun în stabilirea
Datorită diversităţii echipamentelor enzimatice unor corelaţii cantitative între reactivităţile diferite-
dintre specii, structurile liposolubile, care necesită lor specii, reprezentat de concentraţia plasmatică a
biotransformare înaintea eliminării, pot produce efec- medicamentului respectiv.
26
FACTORI INDIVIDUALI
VÂRSTA
Vârsta reprezintă un factor important, care im- Diminuarea excreţiei renale la vârstnici, ca ur-
primă caracteristici farmacocinetice şi de reactivita- mare a scăderii filtrării glomerulare cu aproximativ
te particulare. 30%, la care se adaugă afectarea primară sau secun-
Particularităţi ale administrării medicamen- dară a rinichiului în diverse stări patologice, impune
telor la copii o reajustare a dozelor de medicamente epurate pre-
Vizează capacitatea mai redusă de metaboliza- dominant renal: digoxină, aminoglicozide, procaina-
re şi eliminare a substanţelor medicamentoase la co- midă, cimetidină, fenilbutazonă, IEC etc.
pii, ceea ce antrenează şi aspecte distincte în ceea ce Scăderea capacităţii de metabolizare hepatică a
priveşte efectele farmacodinamice rezultate. medicamentelor (reacţiile de oxidare, reducere şi hi-
Aceste particularităţi sunt mult mai pregnante droliză), determină scăderea inactivării lor la prima
în cazul nou născutului: trecere prin ficat şi creşterea biodisponibilităţii aces-
- barierele epiteliale incomplet formate permit ab- tora după administrare orală, ca în cazul unor beta-
sorbţia crescută prin mucoase şi piele; blocante, blocante ale canalelor de calciu, antidepre-
- suprafaţa de absorbţie gastrointestială mai mare sive triciclice, antiaritmice etc.
raportat la greutate sau suprafaţă corporală; Pot apare o serie de reacţii adverse secundare pe
- titrul scăzut al proteinelor plasmatice face ca fondul patologic al vârstei înaintate, care determină
fracţia legată a medicamentelor să fie mai mică; modificări calitative sau cantitative ale efectelor far-
- bariera hemato encefalică este incomplet con- macodinamice: barbituricele şi neurolepticele pot de-
stituită, permiţând distriburea ut'!or cantităţi mai termina stare de nelinişte şi confuzie mintală; atropi-
mari la nivelul SNC; na poate determina retenţie acută de urină în cazul unui
- capacitatea de inactivare a medicamentelor prin adenom de prostată; antihipertensivele de tipul sim-
metabolizare hepatică (fiind mai ales afectate re- patoplegicelor pot determina pe fondul unei ateroscle-
acţiile de oxidare şi de glucuronoconjugare) este roze generalizate hipotensiune ortostatică marcată, ac-
redusă, cu variaţii individuale considerabile. Acest cidente ischemice coronariene sau cerebrale etc.
aspect este valabil şi în cazul copilului mic.
- capacitatea funcţională renală este deficitară da- SEXUL
torită imaturităţii nefronului, reprezentând 30 Particularităţile metabolice raportate Ia sex sunt
% din valoarea adultului raportat la suprafaţa nesemnificative. Totuşi există unele studii care afir-
corporală. mă că temazepamul, oxazepamul, lorazepamul, ace-
La copii medicamentele pot genera efecte total taminofenul, derivaţii acidului salicilic suferă un pro-
diferite faţă de adulţi, ca rezultat al reactivităţii par- ces de conjugare mai intens la bărbaţi.
ticulare a ţesuturilor ţintă: ex. barbituricele produc
în 20 75% din cazuri fenomene de excitaţie şi tulbu- PARTICULARITĂTI
, SOMATICE
rări de comportament. Cantitatea necesară de medicament este depen-
Aclorhidria relativă a copiilor mici determină dentă de masa corporală, de aceea în multe cazuri
biodisponibilitatea crescută a penicilinelor, fenobar- dozarea se face pe kgc.
bitalului şi fenitoinei. În acelaşi timp trebuie ţinut cont că apa repre-
Modificările metabolice frecvent întâlnite la zintă 70% din greutate la persoanele slabe şi doar
copii (acidoza, deshidratarea etc) pot influenţa efec- 50% la obezi, distribuţia medicamentelor hidrosolu-
tele şi toxicitatea unor medicamente. bile, respectiv liposolubile fiind astfel influenţate
Totodată, administrarea de medicamente la ma- semnificativ în cele două cazuri. Deci trebuie cunos-
mele care alăptează trebuie făcută cu prudenţă deoa- cut şi volumul de distribuţie caracteristic fiecărei
rece acestea pot fi secretate în lapte, generând reac- substanţe medicamentoase.
ţii adverse la sugar: cloramfenicol, tetracicline, me-
tronidazol, barbiturice, morfină, glucocorticoizi în RITMUL CIRCADIAN
doze mari, tiroxină, săruri de aur. Unele procese fiziologice înregistrează variaţii
Particularităţi ale administrării medicamen- semnificative pe parcursul unei zile. La acestea se
telor la vârstnici adaugă temperatura, activitatea fizică, stressul, re-
Declinul funcţiilor biologice şi consumul cres- stricţia lichidiană, care pot modifica aspectele circa-
cut de medicamente determină o frecvenţă crescută diene legate de absorbţia, metabolizarea şi excreţia
a reacţiilor adverse la vârstnici. medicamentelor. Fluctuaţiile pH ului urinar influen-
27
ţează eliminarea renală a electroliţilor. Somnul pre- metabolizare a unor medicamente (fenitoi-
lungit se asociază cu reducerea volumului plasmatic na, fenobarbital, acid valproic, metoprolol).
şi scăderea activităţii cardiovasculare. Se poate observa că unele particularităţi legate
În general, atunci când este cazul, medicamentele de sarcină fac ca dozele necesare să fie mai mari în
se administrează în funcţie de ritmul circadian: excitan- timp ce altele implică reducerea cantităţilor admi-
tele SNC se administrează dimineaţa, hipnoticele seara, nistrate. De aceea este important de cunoscut: calea
glucocorticoizii 2/3 dimineaţa şi 1/3 dupăamiaza. de administrare a medicamentului, dacă se metabo-
lizează sau hepatic sau nu, ÎÎn ce proporţie se leagă
FACTORI GENETICI de proteinele plasmatice, calea de eliminare etc. pen-
Se referă la particularităţi ale sistemelor enzi- tru a se putea doza corect.
matice, implicate în metabolizarea medicamentelor. Efectele medicamentelor asupra embrionu-
Astfel, există aşa zisele două tipuri de popula- lui şi fătului
ţie: cea de acetilatori lenţi şi cea de acetilatori rapizi. Pentru ca un medicament să acţioneze asupra
Este absolut obligatoriu de cunoscut acesta spect, în embrionului şi fătului, este necesar ca acesta să tra-
cazul administrării de compuşi care se inactivează verseze placenta, a cărei permeabilitate creşte oda-
prin reacţii de acetilare: izoniazidă, rifampicină, sulf- tă cu evoluţia sarcinii. Medicamentele lipofile tra-
amide etc. ( dozele trebuind să fie adaptate fenotipu- versează placenta prin difuziune, concentraţiile din
lui respectiv, pentru a preveni reacţii toxice prin su- sângele matern şi ţesutului fetal echilibrându se în
pradozare ). aproximativ o oră. Substanţele hidrosolubile trec
Un alt exemplu este cel al persoanelor cu defi- puţin sau deloc prin placentă. Legarea în proporţie
cit de succinilcolin esterază, care, în cazul unei in- mare de proteinele din sângele matern este un alt
tervenţii chirurgicale în care s a folosit succinil coli- factor limitant.
nă pentru relaxare musculară, pot prezenta paralizie Medicamentele administrate în timpul sarcinii
prelungită a musculaturii respiratorii, necesitând asis- pot interfera cu dezvoltarea normală a produsului de
tare ventilatorie. concepţie, cu efect teratogen.
Acesta este condiţionat de doză, de stadiul de
STĂRI FIZIOLOG/CE PARTICULARE dezvoltare al embrionului, de particularităţile gene-
Sarcina tice, de starea fiziologică sau patologică a mamei
În timpul sarcinii, se produc o serie de modifi- (vârsta, stările carenţiale, diabetul, colagenozele, hi-
cări ce pot influenţa răspunsul organismului la ad- pertensiunea arterială etc). Câteva exemple de me-
ministrarea de substanţe medicamentoase: dicamente care prezintă risc teratogen: glucocorti-
- creşte volumul plasmatic şi cel de distribu- coizii (malformaţii craniofaciale), estrogenii (femi-
ţie a medicamentelor; nizarea fătului masculin, malformaţii uterine, ale trac-
- scade concentraţia proteinelor plasmatice, tului genitourinar, adenomatoză şi adenocarcinoma-
ceea ce face ca legarea medicamentelor de toză vaginală), anticoagulante orale (malformaţii cra-
acestea să se reducă semnificativ, mai ales niofaciale şi ale SNC, mortalitate fetală), disulfiram
în ultimul trimestru de sarcină. Sunt intere- (malformaţii ale membrelor inferioare), acidul val-
sate: diazepamul, acidul valproic, fenitoina, proic (spina bifida, malformaţii diverse).
dexametazona, fenobarbitalul, acidul salici- Se descriu de asemenea reacţii idiosincrazice la
lic, lidocaina, propranololul; făt sau nou născut în cazul administrării anumitor
- metabolizarea hepatică a medicamentelor de medicamente în timpul sarcinii. De exemplu, este
către mamă este mult redusă. Spre sfârşitul posibilă sensibilizarea intrauterină la peniciline, ca
sarcinii, unii compuşi pot suferi metaboliza- şi dezvoltarea unui sindrom de abstinenţă la nou năs
re la nivelul placentei, datorită echipamentu- cut dacă mamele au fost tratate o perioadă îndelun-
lui enzimatic bogat, existent la acest nivel; gată cu opioide sau benzodiazepine.
- creşte filtrarea glomerulară şi secreţia tu- Perioada de alăptare
bulară, implicit şi clearance ul unor medi- Un număr mare de medicamente trec în laptele
camente eliminate pe cale renală (cu 50% matern, putând afecta sugarul: tetracicline (hipopla-
pentru ampicilină, cu 30 50% pentru cefu- zia dentiţiei, colorarea în galben a dinţilor, inhibarea
roxim, digoxin); osificării), cloramfenicol (colaps, sindrom cenuşiu),
- în ultimul trimestru de sarcină scade activita- aminoglicozide (surditate, tulburări cohleo vestibu-
tea motorie gastro intestinală, ceea ce favori- lare), fenoterol (aritmii cardiace), diazepam (depri-
zează absorbţia intestinală a medicamentelor; mare SNC, sindrom de abstinenţă), aspirină (hemo-
- progesteronul circulant poate determina, prin ragii), morfină ( deprimare respiratorie, sindrom de
inducţie enzimatică, creşterea vitezei de abstinenţă), lidocaină (bradicardie) etc.
28
STĂRI PATOLOGICE În ciroza hepatică, alterarea circulaţiei portate
Modificările farmacocinetice şi de reactivitate
cu apariţia şunturilor porto sistemice, va permite ajun-
ale ţesuturilor ţintă influenţează eficacitatea terapeu- gerea în circulaţie a unor medicamentele care, în mod
tică şi toxicitatea medicamentelor.
normal, sunt supuse procesului de primă trecere he-
patică (propranolol, metoprolol, petidină, morfină,
Bolile renale
Statusul funcţional renal şi caracteristicile me- triamteren). La aceasta se mai adaugă şi diminuarea
capacităţii funcţionale a parenchimului hepatic
dicamentelor au consecinţe asupra eliminării unora
dintre acestea. restant, alături de hipoproteinemia severă. Prima are
În insuficienţa renală se produc o serie de feno- ca urmare reducerea vitezei de metabolizare iar a
două este responsabilă de diminuarea fracţiei legate
mene fiziopatologice care influenţează cinetica me-
dicamentelor în organism: diminuarea filtrării glo- de proteinele plasmatice.
Disfuncţiile secreţiei biliare afectează medica-
merulare, acidoză, tulburări hidroelectrolitice, creş
terea permeabilităţii barierei hemato encefalice, scă mentele eliminate preponderent pe această cale: ri-
derea capacităţii de legare a albuminei plasmatice, fampicina, meprobamatul, tolbutamida etc.
alterarea secreţiei gastrice şi a motilităţii intestinale, Un plus de prudenţă trebuie avut în cazul pacienţi
scăderea masei adipoase.
lor cu sindrom hepato renal, fiind contraindicată admi-
Clearance ul compuşilor medicamentoşi care se nistrarea medicamentelor cu potenţial hepatotoxic.
elimină preponderent pe cale renală (aminoglicozide,
Bolile cardiace
peniciline şi cefalosporine, litiu, majoritatea diuretice- În insuficienţa cardiacă, reducerea fluxului sanguin
lor) este scăzut în insuficienţa renală, cu prelungirea la nivelul ficatului şi rinichiului determină reducerea
timpului de înjumătăţire. Medicamentele care sunt me- clearance ului medicamentelor cu extracţie predomi-
tabolizate sau eliminate pe căi extrarenale (digitoxină, nant hepatică (propranolol, lidocaină) sau eliminare re-
nală. De asemenea se produc modificări ale fractiei le-
teofilină) în proporţie de peste 80% nu sunt afectate de
disfuncţiile renale, cu condiţia ca metaboliţii polari re-
gate de proteinele plasmatice prin modificările h,idroe-
zultaţi să fie inactivi farmacodinamic. În cazul procai- lectrolitice generate de hipoperfuzia renală.
Disfuncţiile tiroidiene
namidei, acumularea N acetilprocainamidei (metaboli-
Modificările funcţionale gastrointestinale induse
tul principal) poate determina aritmii, iar acumularea
norpetidinei, metabolitul activ al petidinei poate deter- de disfuncţiile tiroidiene determină modificări ale
absorbţiei unor medicamente: creşterea absorbţiei
mina apariţia convulsiilor.
Scăderea capacităţii de legare a albuminei plas-
riboflavinei în hipotiroidie scăderea absorbtiei di-
matice afectează cinetica unui număr mare de medi- goxinului în hipertiroidie, ~reşterea absorbţi~i ace-
camente: acid valproic, clofibrat, diazoxid, furose- taminofenului, propranololului şi diazepamului în
mid, fenobarbital, fenilbutazonă, teofilină, indome- hipertiroidie. Diminuarea fluxului renal în hipotiroi-
tacin penicilină G, tiroxină, warfarină etc. die şi creşterea în hipertiroidie influentează excretia
Bolile hepato biliare renală a medicamentelor. S a constatat~ diminuar~ a
activităţii enzimelor microzomale hepatice în hipo-
Ficatul reprezintă principalul organ implicat în
metabolizarea medicamentelor, de aceea, afectarea tioidie şi o creştere a cestora în hipertiroidie, cu con-
secinţe asupra metabolizării medicamentelor.
sa va influenta semnificativ inactivarea substantelor
medicament~ase. ·
FACTORII DE MEDIU
În general, factorii de mediu, alimentari, poluan- de factorii de mediu şi numai 30 40% de factorii
ţim, pot modifica reactivitatea farmacodinamică a genetici.
organismului, atât sub aspect farmacodinamic cât Unul dintre multitudinea de exemple ar fi creş
şi farmaceutic. terea vitezei de metabolizare a teofilinei în cazul fu-
Se admite actualmente că speranţa de viaţă mătorilor şi al celor care intră în contact cu compuşi
a omului este determinată în proporţie de 60 70% organo cloruraţi (insecticide, erbicide etc).
29
ASPECTE PARTICULARE ALE MODIFICĂRILOR
DE SENSIBILITATE FARMACODINAMICĂ
HIPERSENSIBILITATEA
Hipersensibilitatea sau intoleranţa la medi- lor majoritate transmise ereditar), determinate de
camente se caracterizează prin răspunsuri neobiş absenţa sau alterarea proprietăţilor unui anume com-
nuite, apărute la administrarea de substanţe medica- plex enzimatic. Ca urmare, are loc alterarea proce-
mentoase. Acestea răspunsuri pot fi atât de ordin can- selor de biotransformare a medicamentelor sau apa-
titativ (o intensitate exagerată) cât şi calitativ ( apari- riţia de reacţii tisulare aberante. Fenomenele idio-
ţia de efecte noi, aproape exclusiv nedorite). sincrazice cu substrat genetic sunt relativ rare.
Hipersensibilitatea congenitală sau idiosin-
crazia este consecinţa unor enzimopatii (în marea
Reacţie
Caracteristici Manifestări clinice Medicamente inductoare
alereică
Tip I Eliberare de histamină, kinine, şoc anafilactic, urticarie, peniciline
(anafilactică) leucotriene, prostaglandine, secundară edem Quincke, rinită dextrani
cuplării medicamentului cu reaginele alergică, astmă bronşic aspirină
Tip II citotoxic Citotoxicitate prin reacţia dintre IgG anemie hemolitică imună şi - peniciline, cefalotină, rifam-
sau IgM şi celulele purtătoare de autoimună picină, sulfamide, chinidină,
haptene medicamentoase metildopa;
trombocitopenie imună - sulfamide, rifampicină, diure-
tice tiazidice, antitiroidiene
tioamidice;
granulocitopenie imun - aminofenazojnă, fenilbutazo-
nă, sulfamide;
hepatită autoimună - metildopa, fenilbuazonă, sul-
fonamide, izoniazidă;
lupus - propiltiouracil, betablocante,
chinidină, litiu, sulfasalazină,
penicilamină;
Tip III (prin Inflamaţie prin complexe imune boala serului - peniciline, sulfamide,
complexe antitiroidiene, antiepileptice;
imune) urticarie, edem Quincke - aspirină, peniciline;
vasculite - peniciline, sulfamide,
tioamide antitiroidiene~
alveolită - nitrofurantoină, PAS,
sulfamide;
afectare renală - peniciline;
eritem polimorf, S. Stevens- - peniciline, sulfamide,
Johnson, S. Lyell barbiturice, fenilbutazonă
Tip IV mediată Infiltrate perivenulare, determinate de dermatite de contact - neomicină local;
celular limfokinele eliberate de limfocitele
sensibilizate exanteme maculopapulare - barbiturice, sulfamide;
Tipuri de alergie la unele medicamente şi efectele rezultate
La persoanele cu activitate redusă a acetiltran- Deficitul hematiilor în glucozo 6 fosfat dehi-

sferazei, defect genetic transmis autosomal recesiv, drogenază, transmis ereditar legat de cromozomul
apar frecvent reacţii toxice la doze obişnuite de izo- X, mai frecvent întâlnit la populaţiile africană şi me-
niazidă şi hidralazină ( care sunt inactivate printr un diteraneană, determină hemoliză la administrarea de
proces de acetilare). doze obişnuite de medicamente cu potenţial oxidant
Prin deficitul de citocrom P450 transmis autoso- (aspirina, sulfamide, sulfone, nitrofurantoină, acid na-
mal recesiv, este crescută toxicitatea unor medica- lidixic ). Enzima, alături de glutationul în stare redu-
mente metabolizate prin hidroxilare (propranolol, să, constituie factori determinanţi pentru menţinerea
barbiturice, anticoagulante orale, tonicardiace etc). integrităţii membranelor hematiilor.
Deficitul de alcool dehidrogenază, mai frecvent Hipersensibilitatea dobândită este o manieră de
întâlnit la populaţiile orientale, se manifestă prin re- răspuns la medicamente, secundară intervenţiei unor
acţii de intoleranţă la alcool. mecanisme imune şi apare după o expunere prealabilă la
30
o anumită substanţă medicamentoasă. Fenomenul se Alergia este specifică pentru o anumită substan-
suprapune perfect noţiunii de alergie la medicamente. ţă medicamentoasă, dar poate cuprinde şi compuşi
Sensibilizarea se dezvoltă de obicei după 1 2 înrudiţi structural - alergie încrucişată. Mai mult, în
săptămâni de la prima administrare. Interesantă este cazul antiinflamatoarelor nesteroidiene, declanşarea
dezvoltarea unei hipersensibilităţi la fătul in utero, unei hipersensibilităţi la unul dintre reprezentanţi
în condiţiile în care mama a urmat tratament cu un poate fi urmată de hipersensibilitate la alţii, chiar în
anume medicament (ex. cu penicilină). condiţiile unei varietăţi structurale totale.
HIPOSENSIBILITATEA
Hiposensibilitatea sau toleranţa la medica- Ca şi în cazul hipersensibilităţii, există o hipo-
mente se manifestă printr un răspuns diminuat sau sensibilitate congenitală şi una dobândită.
chiar prin absenţa acestuia, în urma administrării unei
substanţe medicamentoase.
HIPOSENSIBILITATEA CONGENITALĂ
Hiposensibilitatea congenitală sau tole- mie la şoarecii normali. De asemenea, şoarecii
ranţa înnăscută se caracterizează printr o relativă prezintă toleranţă faţă de glicozizii cardiotonici,
areactivitate a unor specii faţă de anumite medi- care nu produc efect letal prin acţiune asupra cor-
camente, printr un proces de adaptare la condiţiile dului, ci prin convulsii generalizate.
de mediu. Se datorează unor modificări ale siste- La om, au fost descrise cazuri rare de toleranţă
melor enzimatice implicate în biotransformarea la anticoagulantele cumarinice, ca şi o viteză de ace-
medicamentelor. În literatură sa descris o suşă de tilare apreciabil mai mare la unele grupuri de popu-
şoareci care suportă doze de insulină de I 00 de laţie, comparativ cu altele.
ori mai mari decât doza care produce hipoglice-
HIPOSENSIBILITATEA DOBÂNDITĂ
Hiposensibilitatea dobândită sau desensibi- fametiltiramina) şi efedrinei (care acţionează prin me-
lizarea apare ca urmare a expunerii pacienţilor la un canism mixt, preponderent însă indirect).
anume medicament. În funcţie de durata de timp în Desensibilizarea lentă reprezintă o altă vari-
care se instalează, se descriu o desensibilizare ra- antă a desensibilizării, a cărei instalare necesită o
pidă şi o desensibilizare lentă. perioadă mai lungă de timp, săptămâni sau luni.
Desensibilizarea rapidă sau tahifilaxia, con- Deşi noţiunea de toleranţă este sinonimă cu
stă în reducerea rapidă şi progresivă a răspunsului cea de hiposensibilitate la medicamente (fie ea
farmacodinamic, ca urmare a administrării repetate, congenitală, fie dobândită), termenul de toleranţă
la intervale scurte, a unui medicament. este mult utilizat, însă incorect, ca definind de-
Ea este rezultatul reglării negative a receptorilor sensibilizarea lentă.
fie prin d~sensibilizare, fie prin reducerea numărului Efectele terapeutice la administrarea nitroglice-
lor. Se consideră că desensibilizarea se instalează rinei şi a structurilor similare diminuă în administra-
atunci când timpul necesar disocierii medicamentului rea cronică, constituind o serioasă problemă în prac-
de pe receptor este mai lung decât intervalul dintre tica curentă.
administrări. Toate medicamentele, care acţionează la nivel SNC,
O altă modalitate de instalare este caracteristică generează, în grade diferite, desensibilizare, cu reduce-
medicamentelor care acţionează indirect, prin interme- rea treptată a intensităţii efectelor farmacodinamice.
diul unui agonist endogen (noradrenalină, histamină), De asemenea, toate substanţele cu utilizare ili-
a cărui eliberare o stimulează. În acest caz, viteza de cită - fără indicaţie medicală - ( morfinice, canabi-
eliberare poate fi mai mare decât cea a sintezei sale, noizi, cocaina etc) induc, treptat, hiposensibilizare.
proces ce duce la epuizarea depozitelor endogene. Din Rezistenţa la medicamente este un termen uti-
punct de vedere practic interesează potenţialul tahifi- lizat pentru a descrie pierderea eficacităţii efectului
lactic al adrenomimeticelor indirecte (amfetamine, al- antimicrobian sau antitumoral.
31
DEPENDENTA
Farmacodependenţa sau mai larg toxicode-
'
terii progresive a dozelor necesare pentru reprodu-
pendenţa este o stare care apare consecutiv admi- cerea efectelor iniţiale.
nistrării prelungite a unor medicamente sau altor OMS individualizează tipurile de dependenţă în
compuşi chimici psihoactivi, caracterizată prin funcţie de medicamentele implicate:
necesitatea manifestată de către organism de a repeta - dependenţă de tip alcool barbiturice: alcool,
la anumite intervale administrarea substanţelor barbiturice, hipnotice nebarbiturice, anxiolitice;
respective pentru a preveni o stare de rău. Există o - dependenţă de tip amfetaminic: amfetamina,
dependenţă fizică şi una psihică. dexamfetamina, metamfetamina, fenmetriazina;
Dependenţa devine astfel evidentă la întrerupe- -dependenţă de tip canabis: preparate din
rea bruscă a administrării medicamentului, când se Cannabis sativa, marijuana, ganja, haşiş;
declanşează sindromul de abstinenţă (sevraj, sindrom - dependenţă de tip cocaină: cocaină şi frunze de
de întrerupere). coca;
Dependenţa psihică reprezintă senzaţia psihică - dependenţă de tip opioid: morfină, heroină,
de necesitate imperioasă, de încă o nouă administra- codeină, metadonă, petidină;
re, care se alătură unei anxietăţi extreme, eventual -dependenţă de tip halucinogenic: LSD,
manifestărilor paranoide, cu halucinaţii sau delir. mescalină, psilocibină;
Dependenţa fizică se caracterizează prin tahi- -dependenţă de tip solvenţi
organici: toluen,
cardie, tremor, tranzit accelerat, transpiraţii profuze, acetonă, teraclorură de carbon etc.
convulsii, comă şi chiar exitus. Apariţia farmacodependenţei este favorizată de
Simptomele în cazul morfinei diminuă după circa factori legaţi de personalitatea individului, condiţii
72 de ore, dispărând după aproximativ o săptămână. patologice coexistente, factori economici, sociali,
Unele dintre medicamentele care generează de- educaţionali. Pe de altă parte, ea determină proble-
pendenţă induc şi toleranţă concomitentă. Toleranţa me de ordin individual( consecinţe comportamenta-
se caracterizează în acest caz prin necesitatea creş- le şi patologice), economic, social, socio legal.
A
DEFINITU ŞI NOTIUNI ESENTIALE
, , ,
IN DOMENIUL TOXICODEPENDENTEI ,
Dependenţa (farmacodependenţa sau în sens trare repetată şi care se asociază implicit cu necesi-
mai larg toxicodependenţa) reprezintă o stare func- tatea creşterii dozei pentru a reproduce intensitatea
ţională de neuroadaptare produsă de administrarea şi durata efectelor iniţiale. Fenomenul este total de-
repetată a unui drog şi care impune necesitatea ad- pendent de mecanismele metabolice tip inducţie en-
ministrării repetate a acestuia pentru a preveni de- zimatică. Literatura internaţională foloseşte o expre-
clanşarea sindromului de întrerupere ( după St. Stahl, sie „craving" considerată depăşită deoarece depen-
2000). În esenţă această stare determinată de un drog denţa defineşte foarte clar starea determinată de abu-
psihoactiv ( cu efecte asupra activităţii neuropsihice) zul de droguri ( craving = dorinţă, poftă irezistibilă
se caracterizează prin simptome cognitive, compor- de repetare, de reproducere a efectelor drogului).
tamentale şi fiziologice şi care relevă faptul că indi- Sindrom de întrerupere (abstinenţă, sevrage,
vidual continuă să şi administreze drogul cu toate withdrawal): simptomele sau starea globală a unui in-
problemele corelate cu acest consum. divid, rezultată din întreruperea utilizării unui drog care
În acest context utilizatorul este un intoxicat cro- a fost repetat utilizat şi faţă de care individual a devenit
nic cu un drog de abuz, manifestând impulsul impe- dependent. Altfel spus: reacţii fiziologice şi psihologi-
rios (compulsia) de a şi administra substanţa respec- ce declanşate de întreruperea bruscă a administrării unui
tivă, având mari dificultăţi de întrerupere voluntară drog care a produs dependenţa (Stahl, 2000).
şi fiind determinat să obţină drogul respectiv prin De obicei, simptomele sunt opuse celor induse
aproape orice mijloace. de prezenţa drogului în organism.
Drog (de abuz): substanţă supusă unui control Astfel, deprimantele produc la întrerupere: anxie-
internaţional, utilizată în alte scopuri decât cele me- tate, agitaţie, transpiraţie, tahicardie, hipertensiune, tre-
dicale sau ştiinţifice, în doze excesive sau pentru o mor, greaţă etc. Stimulantele produc la întrerupere ur-
perioadă de timp nejustificată. mătoarele simptome: letargie, depresie, iritabilitate.
Toleranţa este un indicator de dependenţă şi con- Sindromul de dependenţă are mari asemănări pen-
stă în reducerea efectelor unui drog după adminis- tru diferite droguri de abuz. Neuroadaptarea la admi-
32
nistrarea cronică a drogului este un fenomen compen- - anxietatea;
sator la agresiunea unui xenobiotic psihoactiv. - stressul;
Loc comun de geneză a dependenţei: sistemul do- - dezinserţia socio profesională;
paminergic mezo cortico limbic (aria tegmentală ven- -depresia şi alte particularităţi psihocom-
trală a mezencefalului cu proiecţiile sale în nucleul Ac- portamentale ale individului;
cumbous şi conexiunile cu cortexul prefrontal). - vulnerabilitatea individuală.
Factorii de risc pentru dependenţă sunt:
33
FARMACOCINETICA
Farmacocinetica este domeniul farmacologiei stanţelor medicamentoase. Cunoaşterea caracteris-
care studiază etapele parcurse de medicament, din ticilor acestor etape, în paralel cu precizarea doze-
momentul administrării până la eliminarea sa din lor, permite aprecierea concentraţiei medicamente-
organism. Astfel, ea cercetează: absorbţia, transpor- lor la locul de acţiune şi de aici intensitatea efectelor
tul, distribuţia, biotransformarea şi eliminarea sub- funcţie de timp.
ABSORBTIA MEDICAMENTELOR
'
Absorbţia cuprinde totalitatea proceselor prin administrării în circulaţia sanguină sistemică.
care substanţele medicamentoase ajung de la locul
CĂILE DE ADMINISTRARE
Sunt clasificate în: - parenterale (sau extradigestive): căi injectabi-
- enterale (care ţin de tubul digestiv) şi le, calea inhalatorie, calea percutană şi admi-
nistrarea pe mucoase.
CĂI ENTERALE
CALEAINTERNĂ(ORALĂ)
Reprezintă cel mai utilizat mod de administrare unei suprafeţe mai mari expuse absorbţiei/unita
a medicamentelor, datorită uşoarei accesibilităţi şi a tea de greutate).
caracteristicilor deosebite de absorbţie la nivelul trac- Medicamentele care prezintă similitudine structu-
tului digestiv. rală cu unele principii nutritive pot fi absorbite digestiv
Se absorb mai rapid substanţe cu moleculă mică, prin intermediul aceluiaşi sistem transportor(ex. metil-
lipososubile. Moleculele ionizate se absorb lent şi dopa, levodopa, acidul nicotinic, nicotinamida, pirido-
incomplet. xina, piridoxal-fosfatul, riboflavina, tiamina).
Şi forma sub care sunt administrate este im- Medicamentele cu liposolubilitate crescută pot
portantă: mai rapid se absorb medicamentele în stăbate bariera digestivă prin coabsorbţie cu lipidele
stare lichidă sau dizolvate şi pulberile (datorită (ex.: vitamine liposolubile, digoxin, griseofulvina).
Factori dependenţi de pacient:

- pH-ul lumenului digestiv
- timpul de evacuare gastrică
- timpul tranzitului intestinal
- caracteristicile regionale ale mucoasei digestive
- fluxul sanguin mezenteric
- afecţiunile gastointestinale
Caracteristicile formelor medicamentoase:
- timpul de dezintegrare a formei medicamentoase
- timpul de solubilizare
- caracteristicile excipienţilor
- stabilitatea în tractul gastrointestinal
Prezenţa altor substanţe· în tractul digesativ:
- interacţiunea cu alte medicamente
- interacţiunea cu diverşi ioni
- interacţiunea cu alimentele
Biotransformări medicamentoase la nivel digestiv:
- prin acţiunea florei bacteriene intestinale
- în peretele intestinal
Factorii care influenţează absorbţia digestivă
34
Particularităţile structurale şi funcţionale întârzie semnificativ absorbţia medicamentelor adminis-
ale tractului digestiv trate în forme enterosolubile, dar şi a digoxinului,
Mucoasa gastrică, ca o consecinţă a pH-ul scă tolbutamidei, glibenclamidului, hidralazinei, propante-
zut, permite absorbţia medicamentelor acide (aflate la linei, teofilinei, glipizidului, unele antibiotice (penicili-
acest pH în stare neionizată) şi o defavorizează pe cea a ne, eritromicină, tetracicline, lincomicină, rifampicină).
substanţelor bazice. Uneori aciditatea gastrică poate În unele cazuri, alimentele pot determina inten-
altera structura chimică a unor medicamente, care de- sificarea absorbţiei medicamentelor, prin creşterea
vin inactive după administrarea orală (ex. unele penici- solubilităţii acestora, secundară stimulării secreţiei
line, esteri). În aceste cazuri, se poate recurge la prepa- gastro-intestinale ( de exemplu: hidroclorotiazida,
rate enterosolubile (drajeuri sau capsule enterosolubi- dicumarolul, fenitoina, nitrofurantoina).
le ), al căror înveliş se solubilizează doar în mediul alca-
lin intestinal, eliberând substanţele conţinute. Oricum, CALEA SUBLINGUALĂ
absorbţia la nivel gastric este slabă, datorită suprafeţei Are marele avantaj că, datorită vascularizaţiei
reduse şi funcţiei predominant secretorie. bogate, realizează o absorbţie rapidă. În acelaşi timp,
Mucoasa intestinului subţire, cu o suprafaţă de substanţele trec, prin intermediul venelor de la baza
peste 200 mp, cu o vascularizaţie bogată, cu un pH slab limbii, direct în circulaţia cavă, ocolind prima trece-
alcalin, este cel mai important segment în ceea ce pri- re prin ficat. Sunt mai bine absorbite medicamentele
veşte absorbţia medicamentelor. La acest nivel se ab- cu moleculă mică, liposolubile. Fiind o metodă de
sorb preferenţial medicamentele cu structură bazică, de- administrare rapidă, este utilizată în situaţii de ur-
oarece la pH-ul bazic al mediului ele se menţin în formă genţă: nitroglicerina în criza anginoasă; izoprenali-
nedisociată. Segmentul proxima) asigură absorbţia mo- na în criza de astm bronşic; nifedipina în criza hiper-
nozaharidelor, vitaminelor şi mineralelor iar în ileon se tensivă. (Cu excepţia nifedipinei, celelalte două sub-
absorb, în special, vitamina B 12 şi sărurile biliare. stanţe sunt inactivate în mare parte de către ficat,
Colonul, cu o suprafaţă de absorbţie mult redusă, după administrare orală.).
reprezintă o zonă de rezervă pentru captarea medica-
mentelor, la acest nivel absorbindu-se fracţiunea de CALEA BUCALĂ
medicament care nu a fost reţinută la nivelul segmente- Este rareori utilizată şi are, în mare parte, ca-
lor proximale. Totuşi, el reprezintă locul de absorbţie racteristicile celei sublinguale.
pentru o serie de compuşi, cum ar fi vitamina K. Comprimatele bucale se introduc în şanţul jugal -
În unele cazuri eficienţa medicamentelor depin- per bucal (ex.: cele care conţin oxitocină, misoprostol)
de de biotransformarea acestora, sub acţiunea florei sau între faţa dorsală a limbii şi palat- per lingual (ex.:
bacteriene intestinale (ex. sulfasalazina). penicilina V, preparate expectorante etc.).
Activitatea motorie a tractului digestiv (timpul
de evacuare gastrică şi intestinală) influenţează, de CALEA RECTALĂ
asemenea, absorbţia medicamentelor. Ponderea ab- Se utilizează în scopul obţinerii de efecte locale
sorbţiei gastrice a medicamentelor fiind redusă, ac- sau sistemice, în situaţiile în care administrarea ora-
celerarea evacuării gastrice amplifică rata absorbţiei lă este dificilă sau contraindicată (nou-născuţi, pa-
intestinale a acestora. cienţi necooperanţi, leziuni buco-faringo-esofagie-
În ceea ce priveşte absorbţia medicamentelor la ne, vărsături, acţiune iritantă pe mucoasa gastro-in-
nivel intestinal, rata absorbţiei este invers proporţio testinală). De asemenea, este preferată în cazul me-
nală cu viteza tranzitului, fapt mai evident în cazul dicamentelor care suferă procesul de primă trecere
medicamentelor care se absorb incomplet. hepatică, deoarece fluxul sanguin rectal este drenat
Interferenţa alimentelor cu procesul de ab- prin venele hemoroidale inferioare şi medii direct în
sorbţie digestivă a medicamentelor vena cavă inferioară (deci în circulaţia sistemică) şi
Absorbţia medicamentelor nu este afectată de nu în sistemul portal.
alimente dacă administrarea a avut loc cu mai mult Rata absorbţiei la nivelul mucoasei rectale este
de 30 minute înainte de mese sau cu mai mult de 2 slabă, datorită faptului că, deşi bine vascularizată,
ore după mese, excepţie făcând medicamentele con- ea oferă o suprafaţă de interacţiune redusă datorită
diţionate sub formă retard. În caz contrar, interacţiu lipsei vilozităţilor. În general, absorbţia rectală este
nile alimente-medicamente se amplifică. mai eficientă atunci când administrarea medicamen-
Prezenţa alimentelor în stomac determină întârzie- telor se face în soluţie, comparativ cu supozitoarele
rea evacuării gastrice, creşterea valorilor pH-ului, cu şi dacă este precedată de evacuarea rectului.
modificarea corespunzătoare a disocierii structurilor Poate fi utilizată în administrarea unor antiin-
medicamentoase sau degradarea chimică a unora din- flamatoare, antispastice, anticonvulsivante, neurolep-
tre ele. Alimentele, prin prelungirea evacuării gastrice, tice, teofilinei, metronidazolului.
35
CĂI PARENlERALE
CĂI INJECTABILE
Calea intramusculară
Sunt indicate în următoarele situaţii: Permite o dozare corectă a medicamentelor admi-
- medicamentul nu se absoarbe convenabil nistrate, dar absorbţia acestora este variabilă. Ea depin-
prin administrarea pe cale orală sau de de mărimea fluxului sanguin local, solubilitatea
aceasta nu este abordabile; medicamentului, gradul său de ionizare, volumul şi os-
- medicamentul este inactivat la nivelul molaritatea soluţiei injectate, dar şi de zona musculară
tractului gastro-intestinal sau suferă un în care se face administrarea. Uzual, administrarea intra-
proces de primă trecere hepatică; musculară a medicamentelor se realizează în muşchiul
- este necesară obţinerea unui efect rapid. gluteus maximus şi, rareori în deltoid sau vastul lateral.
Prin administrarea injectabilă se pot obţine efec- Totuşi, absorbţia este mai intensă la nivelul muşchiului
te sistemice (calea intravenoasă, subcutanată) sau deltoid, datorită vascularizaţiei mai intense.
locale (infiltraţii, intraarticulară). Deşi liposolubilitatea medicamentelor favori-
Inconvenientele constau în refractaritatea pa- zează absorbţia, hidrosolubilitatea este un factor im-
cienţilor, costul mai ridicat şi valabilitatea mai redu- portant în determinarea vitezei acestui proces. Me-
să a medicamentelor, obligativitatea respectării unor dicamentele cu hidrosolubilitate redusă la pH-ul fi-
standarde (sterilitate, apirogenitate), necesitatea unui ziologic, precum diazepamul, clordiazepoxidul, fe-
personal calificat. nitoina, digoxinul, se absorb incomplet la nivel mus-
Calea intravenoasă cular, fapt ce ar putea fi explicat prin precipitarea
Substanţa medicamentoasă este introdusă direct în acestora la locul injectării.
circulaţia sistemică, faza de absorbţie lipsind. Pe aceas- Complicaţiile care pot apare, reprezentate de
tă cale de administrare se asigură acurateţea dozării şi induraţie locală, durere persistentă, eritem, abcese,
obţinerea unor concentraţii plasmatice predictibile. sunt rare.
Reprezintă calea de administrare în toate situa- Calea subcutanată
ţiile care necesită instalarea unui răspuns rapid. Absorbţia medicamentelor administrate pe cale
Injectarea trebuie să dureze cel puţin 1-2 minute subcutanată este influenţată de aceiaşi factori care
pentru a se evita concentraţiile plasmatice excesive guvernează absorbţia musculară a acestora. Spre de-
care, deşi pasagere, pot genera efecte adverse cardio- osebire de calea intramusculară, circulaţia sanguină
vasculare, nervoase sau durere locală. Administrarea este mai redusă la nivel tegumentar, ceea ce va de-
prea rapidă a soluţiilor poate determina precipitarea termina o absorbţie mai lentă.
substanţei medicamentoase sau tromboflebită. Intensificarea absorbţiei se poate realiza prin
Este total contraindicată administrarea soluţii masaj local, aplicaţii calde sau administrare conco-
lor lipidice, a suspensiilor şi emulsiilor existând ris- mitentă de vasodilatatoare sau hialuronidază. Aso-
cul emboliilor. cierea unor substanţe vasoconstrictoare întârzie ab-
Administrarea medicamentelor în perfuzie in- sorbţia medicamentelor, prelungind astfel durata
travenoasă este indicată în scopul obţinerii unor con- efectelor locale.
centraţii plasmatice constante într-un interval de timp. Calea subcutanată reprezintă calea obişnuită de
Ea este în mod particular indicată în cazul medica- administrare a insulinei. Unele medicamente se pot
mentelor cu semiviaţă scurtă sau cu indice terapeu- administra prin implantare subcutanată sub formă de
tic redus, cum este cazul: lidocainei, noradrenalinei, tablete (pelete): hormonii steroizi - structura activă
dopaminei, oxitocinei. Pentru realizarea mai rapidă se dizolvă lent în fluidul tisular înainte de a difuza în
a unei concentraţii plasmatice eficiente, perfuzia capilare. Tableta este înconjurată în timp de ţesut
poate fi precedată de administrarea unei doze de atac. conjunctiv care întârzie solubilizarea medicamentu-
Calea intraarterială permite obţinerea unei lui şi prelungeşte durata efectelor.
concentraţii mai mari de medicament la nivelul or- Căile peridurală (epidurală) şi subarahnoi-
ganului vizat, comparativ cu calea intravenoasă. diană (spinală)
Este utilizată în practică în scop diagnostic radio- Majoritatea medicamentelor penetrează cu di-
logic şi în scop terapeutic în chemoterapia cancerului, ficultate sau nu penetrează bariera hemato-encefali-
situaţie în care, pe lângă concentraţii crescute la nivelul că, nerealizând concentraţii eficiente în lichidul ce-
tumorii, se obţine o concentraţie mai scăzută la nivel falorahidian. Administrarea pe aceste căi a unor me-
sistemic şi diminuarea efectelor adverse. dicamente, folosind puncţia lombară, reprezintă o
Totuşi, rămâne o cale de administrare rareori alternativă eficientă pentru: anestezice locale, anti-
utilizată. biotice, glucocorticoizi, antifungice, antineoplazice.
36
Calea intraperitoneală tra tegumentele şi de a genera efecte sistemice, terapeu-
Permite o absorbţie rapidă a medicamentelor tice sau toxice, aşa cum este cazul: nitroglicerinei, sco-
administrate, datorită suprafeţei mari a peritoneului. polaminei, clonidinei, nicotinei, compuşilor organofos-
Este rar utilizată în practica curentă datorită dificul- forici, chimicalelor industriale (anilina, nitrobenzenul).
tăţilor de tehnică şi riscului apariţiei aderenţelor. Penetrarea medicamentelor variază considerabil
Alte căi injectabile în funcţie de regiunea tegumentară. Absorbţia hidro-
Medicamentele se mai pot injecta: intraarticu- cortizonului este mai intensă la nivelul scalpului com-
lar, intraocular, intraosos, intracardiac etc. parativ cu faţa ventrală a antebraţului. Administrarea
benzoatului de sodiu, cafeinei sau acidului acetilsali-
CALEA INHALATORIE cilic este de două ori mai intensă la nivelul frunţii
Absorbţia pe cale inhalatorie a medicamentelor faţă de braţ sau abdomen. Absorbţia este superioară
are o mare eficienţă datorită: suprafeţei mari de in- în zona palmară comparativ cu cea plantară.
teracţiune, permeabilităţii crescute la nivelul epite- Absorbţia percutană este superioară la nou-năs
liului alveolar şi vascularizaţiei bogate. În plus, me- cuţi comparativ cu adulţii şi de aceea apariţia efecte-
dicamentele scapă de efectul de prim pasaj hepatic, lor toxice sistemice este mai frecventă la aceştia.
trecând direct în circulaţia sanguină. Administrarea percutană este utilizată în cazul
Ca rapiditate de instalare a efectelor, este com- medicamentelor care suferă procesul de primă trecere
parabilă cu calea intravenosă. hepatică sau în cazul administrării de medicamente cu
Uzual, inhalator se administrează narcoticele durată scurtă de acţiune, întârzierea absorbţiei determi-
gazoase şi volatile sau nitritul de amil. Nicotina, nând prelungirea efectelor. Astfel, utilizarea nitroglice-
morfina şi tetrahidrocanabinolul se absorb rapid prin rinei sub formă de unguent, la pacienţii cu angină pec-
fumatul tutunului, opiumului şi a marijuanei. torală, creşte capacitatea de efort pentru cel puţin trei
Totuşi, în general, administrarea medicamente- ore, în timp ce administrarea sublinguală asigură o per-
lor pe cale inhalatorie urmăreşte obţinerea unor efecte sistenţă a efectelor de cel mult 30 minute.
locale şi mai rar a unora sistemice: simpatomimetice
(izoproterenol, metaproterenol, rimiterol, albuterol, ADMINISTRAREA PE MUCOASE
terbutalină, salmet~rol), muscarincolinolitice (bro- Calea intravaginală
mură de ipratropium ), glucocorticoizi (beclometazo- Administrarea intravaginală a unor substanţe cu
nă), antialergice (cromoglicat de sodiu), unele anti- efect: antibacterian, antifungic, antipruriginos, con-
biotice ( carboxipeniciline, cefalosporine, polimixi- traceptiv, vizează obţinerea unor efecte locale.
ne, aminoglicozide, pentamidina). Apariţia efectelor sistemice este încă în studiu.
Calea intraconjunctivală
CALEA PERCUTANĂ Se utilizează pentru afecţiuni din sfera oftalmo-
Stratul superficial al epidermului - stratul cor- logiei, efectele generate având strict caracter local,
nos, alcătuit din celule cheratinizate şi impregnat cu cu toate că această mucoasă permite absorbţia în sân-
sebum, constituie principalul obstacol în calea pă ge a unui număr mare de compuşi.
trunderii structurilor chimice hidrofile. La nivelul Calea intranazală
dermului, vascularizaţia bogată permite o bună ab- Este larg utilizată pentru obţinerea de diferite
sorbţie a tuturor medicamentelor. afecţiuni locale: administrare de decongestionante
Prin pierderea integrită~i structurale a tegumente- nazale, antiseptice sau antialergice.
lor, cu afectarea epidermului, creşte rata de absorbţie a Totuşi, pe această cale este administrat şi ADH-
medicamentelor, inclusiv a celor ionizate. Structurile ul, evident în vederea obţinerii unui efect sistemic -
neutre şi cu liposolubilitate marcată au şansa de a pene- antidiuretic.
TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR
Transportul medicamentelor comportă două as- - transportul prin membranele biologice şi
pecte: - transportul în circulaţia sanguină.
TRANSPORTUL PLASMATIC
Această etapă debutează din momentul ajunge- Transportul plasmatic se face fie sub formă li-
rii medicamentelor în sânge şi durează până la ex- beră, fie legat de proteine.
tragerea lor de către diverse ţesuturi, respectiv până Fracţia liberă reprezintă forma activă a medica-
la eliminarea renală. mentelor.
37
Legarea medicamentelor de proteinele Doar în condiţiile în care capacitatea de fixare a
plasmatice globulinelor specifice este depăşită, are loc şi fixa-
Numeroase medicamente prezintă afinitate pen- rea nespecifică a substanţelor pe albumine.
tru proteinele plasmatice, cu care realizează complexe Penetrarea membranelor biologice se realizază
reversibile prin intermediul legăturilor ionice, van doar de către substanţele libere, nelegate de proteine.
der Waals sau de hidrogen. De aceea, unele medicamente, cum ar fi: acidul
Albuminele, principalele proteine plasmatice, au nalidixic sau nitrofurantoina, care sunt practic total
o mare capacitate de fixare, atât pentru compuşi en- legate de proteinele plasmatice, nu generează efecte
dogeni cât şi pentru medicamente dar specificitatea sistemice (vezi Antiseptice urinare).
lor pentru o anumită substanţă, este redusă. Stările patologice, care determină scăderea ni-
Dimpotrivă, globulinele, deşi au o mai mică velului proteinelor plasmatice, determină, în cazul
capacitate de fixare, pot să lege cu mare selectivitate medicamentelor care se leagă intens de acestea, creş
doar anumiţi compuşi: transcortina leagă specific terea fracţiei nelegate, cu sporirea toxicităţii (datori-
corticosteroizii; ceruloplasmina ionii de cupru; trans- tă supradozării).
ferina ionii de fier etc.
TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR
PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE
Absorbţia, distribuţia, biotransformarea şi excre- faze lipidice continue. Moleculele lipidice se pot mişca
ţia medicamentelor implică pasajul acestora prin mem- lateral conferind membranei fluiditate, flexibilitate,
branele biologice, proces care este influenţat atât de rezistentă electrică crescută şi o relativă impermea-
proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor implicate bilitate faţă de moleculele înalt polare. Proteinele
(mărimea moleculei şi conformaţia spaţială, solubili- globulare şi glicoproteinele înglobate în structura
tatea la locul absorbţiei, gradul de ionizare) cât şi de lipidică pe care o traversează, delimitează canale
structura membranei. apoase, funcţionând ca transportori sau ca receptori
Membrana celulară, cu o grosime de aproxima- specifici pentru diverse medicamente.
tiv 1Onm, este formată dintr-un strat bimolecular de Drogurile pot penetra membranele biologice fie
fosfolipide aşezate perpendicular pe planul membra- prin mecanisme pasive, fie prin implicarea activă a
nei, orientate cu capătul polar către suprafeţe şi cu unor componente membranare.
lanţurile hidrofobe către interior, cu formarea unei
FILTRAREA
Presupune traversarea membranelor la nivelul le, de către structuri hidrosolubile, cu masă molecu-
canalelor apoase sau spaţiilor dintre celulele epitelia- lară mică (de ex. uree, metanol, litiu).
DIFUZIUNEA PASIVĂ
Difuziunea prin mediu lipidic constă în traversa- de. Prezenţa în moleculă a grupărilor polare (-OH, -
rea fazei lipidice membranare de către medicamen- SH2, -NH2 , -COOH) reduce semnificativ liposolubi-
te. Ea se realizează datorită gradientului de concen- litatea. În schimb, prezenţa în structurile chimice a:
traţie între cele două suprafeţe membranare. halogenilor, radicalilor alchil sau fenil, amplifică
Traversarea membranelor lipidice este posibilă gradul de liposolubilitate.
numai dacă substanţa medicamentoasă este liposo- În acelaşi timp, difuziunea este mai rapidă pen-
lubilă. Ionii anorganici sunt virtual insolubili în lipi- tru molecule mai mici.
PASAJUL PRIN INTERMEDIUL UNUI SISTEM TRANSPORTOR

Impune existenţa unui sistem transportor macro- Are un caracter saturabil, datorită numărului li-
molecular din structura membranei. De obicei, mitat al unităţilor transportoare.
interacţiunea substanţă- sistem transportor respectă Acest tip de pasaj se realizează fie prin difuziu-
un anumit grad de specificitate, transportorul accep- ne facilitată, fie prin transport activ.
tând o anumită substanţă sau un grup de substanţe Difuziunea facilitată presupune transportul
cu caracteristici chimice definite. medicamentelor fără consum de energie, în sensul
gradientului de concentraţie.
38
Medicamentul formează un complex liposolubil În acelaşi timp, el reprezintă principala cale de
tranzitor cu sistemul transportor, fiind apoi translocat traversare a medicamentor prin membranele biolo-
prin membrană până la nivelul feţei opuse, unde are gice: toate substanţele care penetrează bariera he-
loc desprinderea substanţei. matoencefalică; eliminarea majorităţii medicamen-
Difuziunea facilitată intervine în: captarea gluco- telor se realizează pe cale renală, unde, secreţia tu-
zei de către hematii, recaptarea colinei la nivelul buto- bulară, ca principal mecanism de excreţie, implică
nului terminal al axonului colinergic, absorbţia digesti- consum de energie.
vă a riboflavinei, tiraminei şi a unor medicamente. Există tipuri speciale de transportori, fie ei impli-
Transportul activ presupune transportul cu caţi în difuzie facilitată, fie în transportul activ. Astfel,
consum de energie a unor medicamente împotriva trecerea unei substanţe printr-o membrană biologică se
gradientului de concentraţie. Se caracterizează printr- poate însoţi de transportul simultan, în acelaşi sens, al
un înalt grad de specificitate faţă de substrat (uneori altui compus (ex. introducerea tirozinei în terminaţiile
chiar stereoizomerii sunt captaţi selectiv). adrenergice este legată de introducerea de Na+) - sis-
Transportul activ este implicat într-un număr foar- tem sinport sau de scoaterea unei molecule din interi-
te mare de procese biologice: secreţia H+ la nivel gas- or (ex. ATP-aza Na+fK+ -dependentă, care extrage trei
tric şi renal, sechestrarea iodului în tiroidă, transportul ioni de sodiu şi introduce doi ioni de potasiu, menţi
fierului, vitaminei B 12, sărurilor biliare etc. nând polaritatea membranei celulare)-sistem antiport.
PINOCITOZA ŞI EXOCITOZA
Pinocitoza ( endocitoza) este o variantă de pa- Exocitoza, procesul invers endocitozei, repre-
saj membranar care constă în introducerea în celulă zintă modalitatea de secreţie a unor substanţe sinte-
a unei particule prin intermediul unei invaginaţii tizate în celulă şi depozitate în vezicule (biomedia-
membranare. Aceasta se transformă în veziculă şi tori, hormoni, secreţii ale glandelor exocrine).
care eliberează ulterior conţinutul în citosol.
ASPECTE PARTICULARE ALE TRANSPORTULUI MEDICAMENTELOR PRIN

MEMBRANE BIOLOGICE
Bariera hemato-encefalică În general, substanţele ionizate şi, aşa cum ară
Un număr foarte redus de substanţe medicamen- tam mai sus, aminele biogene, nu penetrează bariera
toase este capabil să ajungă la nivel SNC, datorită aces- hematoencefalică.
tei bariere deosebit de specializate, cu rol de protecţie. Glucoza, aminoacizii, colina şi ionii anorganici sunt
Ea este alcătuită din: celulele endoteliului capi- transportaţi activ din plasmă la nivelul neuronilor, iar
lar, membrana bazală capilară şi celula glială (prin medicamentele care prezintă similitudine stucturală
intermediul căreia se face legătura dintre capilar şi cu aceştia sunt transportate prin intermediul aceloraşi
neuron. Deci celula neuronul nu are contact direct mecanisme.
cu circulaâia sanguină.) Evident că toate medicamentele care generează
La nivel SNC, celulele endoteliale sunt strâns efecte la nivel SNC străbat bariera hemato-encefalică.
aderente unele la celelalte, neexistând fenestraţii ca De asemenea, o serie de toxice: compuşi orga-
în alte teritorii, medicamentele trebuind să străbată no-fosforici, nicotina, heroina, pot ajunge la nivel
în întregime celula. Mai mult, ele prezintă echipa- nervos central.
mentele enzimatice care catabolizează diverse sub- Bariera placentară
stanţe, aflate în drumul lor spre SNC. Din păcate, placenta este permeabilă aproape
Membrana bazală are mai puţin caracter restric- tuturor medicamentelor, ea, spre deosebire de barie-
tiv şi mai mult de susţinere. ra hemato-encefalică, având menirea să transporte
Celula glială, însă, reprezintă principalul reglator (şi, eventual, să sintetizeze) un număr cât mai mare
al tranzitului substanţelor din sânge către neuron, pro- de substanţele (necesare fătului), chiar în condiţiile
tejându-l de existenţa în circulaţia a compuşilor toxici. unui deficit în circulaţia maternă.
39
DISTRIBUTIA MEDICAMENTELOR
'
Distribuţia medicamentelor este rezultatul a trei camentul dacă întreaga cantitate de medicament din
factori: vascularizaţia structurii biologice respective, organism ar avea aceeaşi concentraţie cu cea plas-
penetrabilitatea prin barierele biologice locale şi matică. Vd = M/C, unde Vd reprezintă volumul de
afinitatea unui anumit organ, ţesut sau chiar constitu- distribuţie, M - cantitatea totală de medicament, iar
ient celular pentru un compusul administrat. C - concentraţia plasmatică.
Evident că distribuţia către un anumit teritoriu Cu cât volumul de distribuţie este mai mic, cu
va fi cu atât mai mare cu cât perfuzia este mai inten- atât specificitatea este mai mare.
să. Astfel, iniţial medicamentele ajung la nivel SNC, Un exemplu particular este cel al tiopentalului.
cord. rinichi, ficat, musculatură striată. Iniţial, ca o consecinţă a vascularizaţiei bogate, se
Totuşi, în cazul SNC, doar puţine substanţe sunt distribuie rapid către SNC, generând efectul n"arco-
capabile să străbată membrana hemato-encefalică, ast- tic. Ulterior, datorită liposolubilităţii ridicate, este
fel încât, deşi un procent însemnat din doza absorbită captat de ţesutul adipos, a cărui capacitate de fixare
este prezentă în circulaţia cerebrală, doar o mică fracţie este cu mult mai mare dar care posedă o perfuzare
ajunge să acţioneze asupra celulelor nervoase (vezi sanguină mult mai redusă.
Transportul prin membrane biologice). Se poate influenţa distribuţia medicamente-
Afinitatea unor structuri pentru un anumit melor prin modificări ale pH-ului: alcalinizarea plas-
dicament este datorată particularităţilor locale: me- mei permite trecerea acizilor slabi în stare ioniza-
tabolice, de pH, de funcţii biologice. tă, aceştia ne mai fiind capabili să traverseze mem-
Este bine cunoscută afinitatea tiroidei pentru iod; branele biologice. În acelaşi timp, alcalinizarea
afinitatea măduvei pentru fier; afinitatea matricei plasmei induce şi alcalinizarea urinei, formele io-
osoase pentru calciu etc. nizate (acizii slabi) sunt filtrate rapid dar sunt in-
Gradul de specificitate a unui medicament pen- capabile de reabsorbţie, accelerându-se elimina-
tru o anumită structură biologică, este cuantificat prin rea ( ex. fenobarbitalul, care are caracter slab acid,
volumul de distribuţie. prin alcalinizare, este extras din SNC şi eliminat
Volumul de distribuţie al unui medicament, re- renal mai intens).
prezintă volumul de lichid pe care l-ar ocupa medi-
SECHESTRAREA TISULARĂ A MEDICAMENTELOR

Unele structuri medicamentoase pot să fie cap- mente liposolubile, narcotice; tiroida iodul, ficatul clo-
tate de constituenţii extra- sau intracelulari: colage- rochina; ţesutul osos tetraciclinele.
nul captează sulfasalazină; ţesutul adipos medica-
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR
Se realizează în două etape: metaboliţi cu grupări funcţionale polare de tip:
- etapa I - care cuprinde reacţii de: oxidare, re- hidroxil, carboxil, amină etc. şi
ducere şi hidroliză, în urma cărora rezultă - etapa a II• - care include reacţii de conjugare
a metaboliţilor anterior formaţi.
ETAPAI
Reacţiile de oxidare mul P450 -proteină microzomială ce conţine o grupa-
Reprezintă principala cale de metabolizare a re hem; NADP H-citocrom P -150 reductaza, care fa-
medicamentelor: propranolol, barbiturice, anticoagu- cilitează transferul de ioni de hidrogen de la nivelul
lante cumarinice, benzodiazepine, vitamina B 12, fe- NADPH-ului şi NADPH (o flavoproteină). Procesul
nitoina etc .. oxidativ implică prezenţa oxigenului molecular (Oz).
Ele se realizează, în special, la nivelul sisteme- Per ansamblu reacţia este:
lor microzomiale oxidative, de la nivelul hepatocite- Med-H + NADPH + H+ + 0 2 --(în prezenţa ci-
lor, dintre care, cel mai important este cel al citocro- tocromului P450 şi a citocrom P-150 -NADH reductazei)
mului P450 . Acesta sistem este alcătuit din: citocro- ➔ Med-OH+ NADP+ + Hp.
40
Există circa 12 gene care codifică sinteza cito- În urma reacţiilor de oxidare rezultă compuşi
cromului P450 , fiecare inducând producţia mai mul- inactivi sau activi. Mai mult, uneori are loc chiar
tor izoforme. Se consideră că genele 1, 2 şi 3 (CYP 1, activarea unor medicamente (vezi mai jos).
CYP 2 şi CYP3) sunt responsabile de sinteza de izoti- Reducerea medicamentelor
puri de citocrom P450 implicate mai ales în biotran- Este mai puţin frecventă şi vizează medicamen-
sformarea medicamentelor iar restul în oxidarea de tele care prezintă funcţii nesaturate: duble legături
compuşi endogeni. Izoforma CYP 3A4 reprezintă prin- sau radicali aldo, ceto, carboxil, azo, nitro etc.
cipalul izotip de citrocrom P450, responsabil de oxi- Majoritatea structurilor sterolice se metabolizea-
darea majorităţii substanţelor medicamentoase. ză prin reacţii de reducere.
În timpul reacţiilor de oxidare are loc fie adiţio În general rezultă compuşi inactivi, deşi există
narea la nivelul substratului a unui atom de oxigen şi cazuri când are loc activarea medicamentului (vezi
(reacţii de hidroxilare, epoxidare, N sau S-oxidare), mai jos).
fie pierderea unei părţi din moleculă (dezalchilare, Hidroliza medicamentelor
dezaminare, desulfurare etc). Medicamentele cu structură esterică sau amidi-
Catalizarea proceselor de oxidare poate fi reali- că sunt hidrolizate sub acţiunea esterazelor şi ami-
zată şi de enzime nonmicrozomale: dazelor.
- monoaminoxidaza (MAO) prezentă în rinichi, Esterazele sunt sisteme enzimatice prezente în
ficat şi ţesutul nervos, dezaminează oxidativ sânge (plasmă şi hematii), ficat, rinichi şi alte ţesu
noradrenalina, adrenalina, 5-hidroxitriptamina turi.
şi alte amine biogene, rezultând aldehidele co- O serie întreagă de compuşi endogeni şi exo-
respunzătoare. geni cu structură esterică, sunt metabolizaţi prin hi-
- alcool-dehidrogenaza catalizează transformarea droliză: acetilcolina, atropina, succinilcolina, procai-
alcoolului etilic şi metilic în aldehida acetică na etc.
respectiv formică, care, prin oxidare ulterioară, Amidazele hidrolizează structuri amidice, rezul-
se transformă în acid acetic şi acid formic. tând amine şi aldehide sau cetone (ex. xilina, procai-
- xantinoxidaza, pe lângă sinteza acidului uric, namida).
acţionează asupra allopurinolului, azatioprinei În urma reacţiilor de hidroliză (cu rare excepţii
şi 6-mercaptopurinei. - vezi mai jos) rezultă metaboliţi inactivi.
ETAPA A li-A- CONJUGAREA MEDICAMENTELOR

Procesul constă în cuplarea medicamentelor Produşii rezultaţi sunt inactivi şi prezintă o hi-
parţial metabolizate în cadrul primei etape, cu com- drosolubilitate superioară, deci implicit şi un clea-
puşi endogeni, aflaţi în stare activată. rance renal mai înalt.
Este posibil ca şi medicamentele ca atare sau
chiar compuşi endogeni să sufere un proces de con-
jugare.
CONJUGAREACUACIDGLUCURONIC
Glucuronoconjugarea reprezintă principala O serie înreagă de compuşi endogeni sau exo-
reacţie de conjugare a organismului, realizându-se prin geni sunt metabolizaţi pe această cale: bilirubina, tir-
cuplarea substanţelor
cu acid glucuronic, aflat sub oxina, cloramfenicolul, morfina, digoxina etc.
formă activată de acid uridin-difosfat glicuronic
(UDPG). Reacţia este catalizată de UDP-glucuronil
transferaza microzomială hepatică.
CONJUGAREA CU GRUPĂRI ACETIL

Prin acetilare se metabolizează sulfamide, izo- Reacţia implică transferul unui rest acetil pro-
niazida, hidralazina, rifampicina, fenelzina, acizii venind de la acetil-CoA, sub acţiunea acetil transfe-
para-aminobenzoic şi para-aminosalicilic. razei, aflată în citosol.
41
CONJUGAREA CU GRUPĂRI SULFAT
Sulfoconjugarea se realizează prin cedarea unei Prin acest tip de reacţii sunt metabolizaţi: estro-
grupări sulfat de către fosfoadenozil fosfosulfat, sub geni, alcooli, metil-DOPA etc.
influenţa sulfotransjerazei, aflate în citosol.
CONJUGAREA CU GRUPĂRI METIL

Metilarea constă în transferul grupării metil, din endogene (adrenalina, noradrenalina, dopamina) şi
structura adenosil-metioninei, sub acţiunea N-acetil compuşii de tip pirimidinic.
transjerazei. Prin metilare se inactivează aminele
CONJUGAREA CU AMINOACIZI
Glicinoconjugarea se realizează prin cuplarea medicamente supuse glicinoconjugării: acid benzoic ➔
medicamentelor cu glicină, aflată sub formă activată acid hipuric, acid salicilic ➔ acid saliciluric.
de acil-CoA-glicină. Reacţia are loc sub acţiunea acil- Conjugarea cu taurină se întâlneşte în cazul
CoA glicin transferazei mitocondriale. Exemple de acizilor biliari.
CONJUGAREA CU GLUTATION
Cuplarea cu glutation se realizează sub acţiunea
glutation transferazei citoplasmatice ( ex.: acidul eta-
crinic).
ASPECTE PARTICULARE
ALE BIOTRANSFORMĂRII MEDICAMENTELOR
CĂI MULTIPLE DE BIOTRANSFORMARE
Unele medicamente se metabolizează pe o singură promazina este metabolizată prin hidroxilare, N-oxida-
cale metabolică (ex. acidul fenilacetic care se elimină pe re, S-oxidare, dezalchilare şi glucuronoconjugare.
cale renală, conjugat cu glicina, în proporţie de 90%). Aspirina, prin glicinoconjugare, formează acid
Multe medicamente utilizează modalităţi alte- saliciluric; prin creşterea dozei are loc saturarea aces-
native de biotransformare, concomitente sau succe- tei căi, iar metabolizarea se continuă prin glucuro-
sive, în proporţii dependente de specie, doză sau par- noconjugare. Prin creşterea suplimentară a dozei,
ticularităţile individuale. aspirina este eliminată ca atare pe cale renală, cu o
Fenacetina este dezalchilată în acetaminofen, care rată dependentă de pH-ul urinar.
este ulterior sulfoconjugat şi glucuronoconjugat. Clor-
BIOTRANSFORMAREA PREABSORBTIVĂA MEDICAMENTELOR

Multe structuri medicamentoase pot constitui extensiv conjugate la nivelul epiteliului intestinal
substratul unor modificări biochimice în etapa ante- (izoproterenol, terbutalină). Nivelul plasmatic re-
rioară absorbţiei, cu reducerea secundară a biodis- dus al morfinei după administrare orală este ex-
ponibilităţii acestora. plicat prin glucuronoconjugarea la nivel intesti-
La nivelul stomacului, unele medicamente, in- nal, din acest motiv substanţa nu se administrează
stabile la pH-ul acid, sunt hidrolizate în produşi ina- intern. Unele microorganisme ale florei intestina-
ctivi (insulina, penicilina G). le pot genera procese metabolice, în principal, prin
La nivel intestinal, esterazele pot degrada di- reacţii de reducere.
verse medicamente (aspirina, pivampicilina, clo- La nivelul pielii se produc reacţii de biotran-
ramfenicolul palmitat). Procesele metabolice din sformare preabsobtivă a hidrocortizonului, fluorou-
peretele intestinal sunt însă mai importante decât racilului şi vidarabinei, având drept rezultat scăde
cele din lumen. Astfel, unele medicamente sunt rea acţiunii acestor medicamente.
42
BIOTRANSFORMAREA PRESISlEMICĂA MEDICAMENlELOR
Medicamentele administrate pe cale orală pe- cuperată din urină după administrarea aceleiaşi doze
netrează peretele digestiv şi, prin intermediul circula- pe cale intravenoasă şi orală. Pentru unele medica-
ţiei portale, ajung la nivelul ficatului, unde pot suferi mente fracţia sustrasă are valori semnificative.
un proces de biotransformare. Astfel, o anumită doză Fenomenul este cunoscut sub denumirea de
de medicament administrată oral, poate fi complet „efect de primă trecere hepatică", care poate fi atât
absorbită şi incomplet disponibilă, consecinţă a de intens încât să facă administrarea pe cale orală
metabolizării presistemice. ineficientă (ex. nitroglicerina, izoprenalina, morfi-
Fracţia de medicament sustrasă circulaţiei sis- na, verapamilul etc.).
temice ( care include sistemul arterial şi cel venos Interesant este faptul că unele medicamente de-
cav) prin metabolizare presistemică, este reprezen- vin active doar după prima trecere hepatică: predni-
tată de diferenţa dintre cantitatea de medicament re- sonul, sulindacul, primidona (vezi mai jos).
CONSECINTELE BIOTRANSFORMĂRII MEDICAMENTELOR

'
Din punct de vedere farmacocinetic, creşterea În alte cazuri, metaboliţii aceluiaşi medicament
hidrosolubilităţii medicamentelor, ca urmare a gre- pot genera efecte diferite. De ex: metaboliţii ai fenil-
fării funcţiilor polare şi ulterior a conjugării lor, de- butazonei: oxifenbutazona acţionează ca antiinfla-
termină intensificarea eliminării lor renale. mator iar gamahidroxibutazona ca uricozuric.
Sub aspect farmacodinamic, consecinţele me- În practică se recurge la administrarea sub formă de
tabolizării medicamentelor sunt diferite. promedicament a substanţelor active în situaţiile în care
În general, în urma primei etape de metabolizare, medicamentele au particularităţi neconvenabile (solubi-
rezultă metaboliţi inactivi sau cu o activitate farmaco- litate redusă, absorbţie lentă, distribuţie necorespunză
logică inferioară medicamentului de provenienţă. toare, durere la locul injectării, gust neplăcut - ex: pi-
Acest aspect este valabil aproape fără excepţie vampicilina cu o absorbţie superioară ampicilinei).
în cazul reacţiilor de hidroliză. Consecinţe toxicologice
Totuşi, unii metaboliţi rezultaţi păstrează profi- În urma metabolizării medicamentelor pot re-
lul farmacodinmic al precursorilor: fenacetina ➔ pa- zulta metaboliţi cu potenţial toxic pentru organism.
racetamol, imipramina ➔ desipramina, amitriptilina Exemple:
➔ nortriptilina, procainamida ➔ N-acetilprocainami- - prin desulfurarea oxidativă a parationului şi
da, diazepam ➔ nordiazepam, codeina ➔ morfină. malationului se formează paraoxonul şi malao-
Chiar mai mult, medicamente, iniţial inactive xonul, structuri organofosforice din clasa anti-
(cu rol de promedicament), se activează în urma colinesterazicelor ireversibile;
metabolizării: - acetilhidrazida, metabolitul izoniazidei, are acţiu
- prin oxidare: cortizon ➔ hidrocortizon, primi- ne hepatotoxică prin formarea de legături cova-
donă ➔ fenobarbital, levodopa ➔ dopamină; lente cu diverse structuri hepatocitare - aceasta
- prin reducere: cloralhidratul ➔ tricloretanol, reprezintă o exepţie, în sensul că derivatul conju-
prednison ➔ prednisolon; gat este mai toxic decât precursorul său;
- prin hidroliză: unele medicamente: testosteron, - aldehida formică şi acidul formic, metaboliţii
progesteron, steroizii antiastmatici, sunt admi- alcoolului metilic produc acidoză severă, leziuni
nistrate sub formă de esteri, pentru a fi proteja- degenerative ale retinei şi nervului optic;
te iniţial de inactivare; ulterior, prin hidroliză -paracetamolul, prin metabolitul său N-acetil
enzimatică se eliberează principiul activ, efec- benzochinonimină, poate determina instalarea
tul acestor preparate fiind prelungit. insufucienţei hepatice acute.
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
ELIMINAREA DIGESTIVĂ
Calea rectală de), sunt eliminaţi pe cale rectală. Pe de altă parte,
Compuşii administraţi pe cale orală, care nu se unele structuri medicamentoase difuzează pasiv din
absorb la nivel gastrointestinal ( carbonat de calciu, plasmă în lumenul intestinal. Colestiramina şi căr
compuşi de magneziu, de aluminiu, aminoglicozi- bunele activat formează complexe neabsorbabile cu
43
diverse medicamente şi accelerează eliminarea di- Prin secreţia salivară
gestivă a acestora (anticoagulante cumarinice, feno- Excreţia salivară a medicamentelor este depen-
barbital, digitoxină, amitriptilină). dentă de liposolubilitatea medicamentelor, de acidi-
Calea biliară tate şi de fracţia legată de proteinele plasmatice.
Excreţia biliară a anionilor şi cationilor se rea- Ea poate prezenta în anumite situaţii interes:
lizează printr-un sistem de transport activ. Elimina- - terapeutic: utilizarea rifampicinei în infecţiile
rea biliară a medicamentelor vizează structurile cu faringiene cu meningococ sau
greutate moleculară mai mare de 400 de Da. - diagnostic: hiperplazia gingivală la epileptici,
Acestea sunt eliminate fie ca atare (digitoxi- care este corelată cu excreţia salivară a fenitoi-
na, cromoglicat disodic, eritromicina, rifampicinei; depozitele gingivale din intoxicaţiile cu:
na), fie sub formă conjugată (indometacin, morfi- plumb, mercur, arsenic.
nă, estradiol). De asemenea, în prezent se utilizează concentra-
Compuşii eliminaţi pe cale biliară pot fi reab- ţia salivară drept indicator pentru valoarea celei plas-
sorbiţi intestinal, realizând un circuit entero-hepa- matice, pentru următoarele medicamente: teofilină,
tic, prelungindu-se astfel timpul de eliminare din litiu, salicilaţi, fenitoină, fenacetină, cafeină-etanol,
organism a compuşilor respectivi. diazepam, fenobarbital, tolbutamid şi digoxin.
ELIMINAREA RENALĂ
Eliminarea renală constituie principala cale de urină/plasmă, concentraţia intratubulară fiind net
îndepărtare a medicamentelor din organism. superioară celei plasmatice ( datorită secreţiei acti-
Ea este rezultatul proceselor de filtrare glome- ve) precum şi de pH-ul fluidului intratubular. Prin
rulară, secreţie şi reabsorbţie tubulară. acidifierea urinii este favorizată ionizarea medica-
Filtrarea glomerulară se face în sensul gra- mentelor bazice, care nu vor mai fi reabsorbite şi,
dientului de concentraţie, din sânge în urina prima- evident, favorizată reabsorbţia structurilor acide. Prin
ră. Sunt filtrate substanţe cu greutate moleculară mică creşterea diurezei este intensificată eliminarea me-
şi nelegate de proteinele plasmatice. dicamentelor reabsorbabile, datorită scăderii gradien-
Prin secreţie tubulară, proces de transport actului de concentraţie între fluidul tubular şi sânge.
tiv, medicamentele difuzează împotriva gradientu- Clearance-ul renal al medicamentelor poate fi
lui de concentraţie din capilarele sanguine în lume- determinat prin formula:
nul tubular. Fiecare sistem transportor este saturabil
sub aspect funcţional şi se caracterizează printr-o rată CI= UxV
p
maximă de transport. Afinitatea medicamentelor pen-
tru sistemul transportor este considerabil mai mare unde U = cantitatea de medicament/ml de urină
decât cea pentru proteinele plasmatice, astfel încât V = volumul urinar/minut
procesul de secreţie tubulară nu este afectat de lega- P = cantitatea de medicament/ml plasmă.
rea de proteinele sanguine. Secreţia tubulară repre- Compuşii care sunt doar filtraţi glomerular, fără
zintă cel mai eficient mecanism de eliminare renală a fi secretaţi sau reabsorbiţi ulterior ( creatinina, inu-
a medicamentelor. lina) au un c/earance de 125-130 ml/min. Compuşii
Reabsorbţia tubulară vizează substanţe lipo- eliminaţi prin filtrare şi secreţie dar fără reabsorbţie,
solubile sau neionizate şi se realizează, pentru majo- au un c/earance de 650 ml/min. Substanţele care sunt
ritatea medicamentelor, prin difuziune pasivă. Reab- filtrate, secretate şi parţial reabsorbite, au un c/ea-
sorbţia este favorizată de gradientul de concentraţie rance de 130-650 ml/min.
ELIMINAREA PRIN SECRETIA LACTATĂ

'
Multe medicamente prezente în sângele matern Datorită faptului că laptele este în general mai acid
se găsesc şi în laptele secretat, fapt important pentru decât plasma, bazele slabe tind să se concentreze într-
reacţiile adverse pe care le pot produce la sugar. o măsură mai mare decât acizii slabi.
ELIMINAREA RESPIRATORIE
Narcoticele inhalatorii reprezintă principalul grup mente administrate pe cale sistemică se elimină pe
de medicamente eliminate respirator. Puţine medica- cale alveolară (ex.: iodul, uleiuri volatile).
44
ELIMINAREA CUTANATĂ ŞI PRIN FANERE
Excepţional, unele medicamente se elimină pe în cazul toxicelor: plumb, mercur, hidrocarburi, arse-
cale cutanată, dar acest fenomen poate fi important nic etc.
BIODISPONIBILITATEA
Reprezintă fracţia din doza administrată care, în În cazul administrării intravasculare, biodisponi-
urma absorbţiei, ajunge în circulaţia sistemică. bilitatea este e 100%.
BIOECHIVALENTA
'
În esenţă, defineşte raportul dintre biodisponibi- ţin aceeaşi substanţă activă, în aceeaşi doză, unul
lităţile a două preparate medicamentoase, care con- dintre produse fiind preparatul de,referinţă.
PARAMETRI ŞI NOTIUNI ESENTIALE

' ... ' ...
DE FARMACOCINETICA CLINICA
• Concentraţia plasmatică, sanguină sau serică • Monitorizarea terapeutică constă în determina-
defineşte cantitatea de medicament pe unitatea de rea concentraţiei medicamentului în sânge în tim-
volum de plasmă, sânge sau ser, consecutiv admi- pul tratamentului în scopul ajustării dacă este ne-
nistrării pe o anumită cale de administrare a uneia cesar a dozelor şi intervalului de administrare.
sau mai multor doze din medicamentul respectiv. • Clearance-ul este un volum ipotetic în care s-a
• Compartimentul este o entitate anatomo-clinică distribuit medicamentul nemetabolizat şi din care
caracterizată printr-o anumită concentraţie deme- este îndepărtat ( eliminat) medicamentul respectiv,
dicament. într-o unitate de timp (ml/min sau ml/oră). Nu se
• Compartimentul central reprezintă suma orga- precizează în acest caz calea sau mecanismul de
nelor şi ţesuturilor în care concentraţia medica- eliminare a medicamentului.
mentului este în echilibru instantaneu cu concen- • Clearance-ul renal este volumul ipotetic de plas-
traţia sanguină sau plasmatică. mă în ml (volum de distribuţie) din care medica-
• Compartimentul periferic reprezintă suma tutu- mentul este îndepărtat (eliminat) în unitatea de
ror organelor şi ţesuturilor (sau părţi din acestea) timp pe cale renală.
în care se distribuie medicamentul dar mai lent, • Clearance-ul hepatic este volumul ipotetic de
nu în echilibru instantaneu. plasmă, exprimat în ml (volum de distribuţie) din
• Aria de sub curbă (ASC) reprezintă integrala ni- care medicamentul nemetabolizat este îndepărtat
velului concentraţiei sanguine a unui medicament (eliminat) într-un minut, pe cale hepatică.
din momentul zero la infinit şi măsoară implicit • Clearance-ul total reprezintă volumul ipotetic de
cantitatea de medicament absorbită în organism. plasmă, exprimat în ml (volum de distribuţie) din
• Concentraţia de echilibru (steady state) repre- care este îndepărtat medicamentul într-un minut
zintă nivelul atins de acumularea de medicament prin excreţie renală, hepatică, pulmonară, piele,
din sânge şi ţesuturi atunci când „intrarea" şi „ie- secreţii, metabolism etc.
şirea" medicamentului din organism se află în echi- Timpul de înjumătăţire sau semitimpul de
libru. În acest stadiu, concentraţia sanguină osci- eliminare a unui medicament defineşte timpul în ore,
lează între un nivel maxim şi un nivel minim, în necesar pentru scăderea la jumătate a concentraţiei
corelaţie cu doza şi intervalul de administrare. medicamentului din sânge după ce a fost atins echi-
• Volumul de distribuţie este un volum ipotetic de librul. Eliminarea medicamentului din organism este
fluide ale organismului în care ar trebui să se di- concepută în raport cu molecula iniţială şi nu cu
zolve cantitatea totală de medicament administrat metaboliţii şi implică orice tip sau mecanism de eli-
ca să atingă aceeaşi concentraţie cu cea găsită în minare (excreţie urinară, metabolizare, alte căi etc.)
sânge. Din acest motiv se utilizează sintagma vo-
lum aparent de distribuţie şi se exprimă în I/kg.
45
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE
'
În practica medicală este frecvent necesară consecinţe de ordin farmacodinamic sau farma-
asocierea unor medicamente, fapt care poate avea cocinetic.
INTERACTIUNI DE ORDIN FARMACODINAMIC

'
Din punct de vedere farmacodinamic se descriu - de tip sinergic şi
interacţiuni: - de tip antagonic.
SINERGISMUL FARMACODINAMIC
Apare în cazul administrării unor medicamente analgeto-antipiretice şi antiinflamatorii, asocierea de
care acţionează consensual. antiacide).
În cazul în care medicamentele asociate acţio Dacă medicamentele asociate acţionează prin me-
nează la nivelul aceluiaşi tip de receptori sau vizează canisme diferite, apare sinergismul de potenţare (de
aceeaşi funcţie, se descrie sinergismul de sumaţie superadiţie), caz în care efectul rezultat este cel puţin
(de adiţie), în cadrul căruia valoarea efectului rezul- egal cu suma efectelor individuale. Astfel, pentru obţi
tat este cel mult egală cu suma efectelor individuale. nerea unui anumit efect este necesară administrarea unor
În practică, se justifică asocierea unor medica- doze mai mici, cu diminuarea riscului de apariţie a efec-
mente de acest tip numai în cazul în care efectele telor adverse. De exemplu, prin asocierea hipnoticelor
adverse ale fiecărui medicament în parte sunt prea barbiturice cu neuroleptice se produce creşterea dura-
mari pentru a putea fi administrate singure, în doze tei şi profunzimii efectului hipnotic. De asemenea, foarte
suficiente pentru realizarea intensităţii dorite a efec- utilizată este asocierea antispastică dintre un muscarin-
tului terapeutic (ex.: asocierea diferitelor clase de colinolitic şi un antispastic musculotrop.
ANTAGONISMUL FARMACODINAMIC
Constă în diminuarea sau chiar anularea efecte- loca antagonistul de pe receptori. Exemple de anta-
lor unei substanţe active, ca urmare a asocierii cu o gonism competitiv: aceti lco lină-m uscarinco lino Iiti-
altă substanţă. ce, acetilcolină-nicotincolinolitice, f3-adrenomimeti-
Antagonismul competitiv apare atunci când ce - f3-adrenoblocante, histamina-antihistaminice.
medicamentele asociate interacţionează cu acelaşi tip Curba de concentraţie ( doză) / efect se depla-
de receptori. Fixarea antagonistului depinde de afi- sează paralel către dreapta, implicit răspunsul prag
nitatea şi cantitatea acestuia. Pentru a produce efect scade net, CE50 ( concentraţia eficientă 50% creşte
în prezenţa antagonistului, agonistul trebuie admi- concordant dar se menţine răspunsul maximal (la
nistrat în cantitate mai mare, suficientă pentru a dis- concentraţii evident superioare martorului). -
Efect
Agonist Agonist+ antagonist
Doza agonist
Corelaţia doză-efect în antagonismul competitiv
46
Antagonismul necompetitiv apare ca urmare Se caracterizează nu prin diminuarea răspunsu
a asocierii a două medicamente care acţionează în lui prag, ci prin scăderea răspunsului maximal.
sens opus şi care interesează receptori diferiţi sau
mecanisme diferite (de exemplu acetilcolina-
adrenalina, acetilcolina-papaverina).
Efect
Agonist
Agonist
+
antagonist
Doză agonist
Corelaţia doză-efect in antagonismul necompetitiv
INTERACTIUNI DE ORDIN FARMACOCINETIC

'
În afara interacţiunilor farmacodinamice, pot buţie a medicamentelor, în etapele de metaboliza-
apare interacţiuni farmacocinatice între medica- re şi eliminare.
mente, în etapele de absorbţie, transport şi distri-
INTERACTIUNI ÎN ETAPA DE ABSORBTIE

' '
Modificarea funcţiei motorii gastrointestinale, a ioni, pot reduce absorbţia digoxinului, tetraciclinei, do-
secreţiilor digestive, pH-ului, alături de procesele de xiciclinei.
chelare şi adsorbţie, pot determina interacţiuni În cazul administrării parenterale, asocierea de
medicamentoase. Astfel, administrarea compuşilor substanţe care modifică debitul sanguin local, per-
de aluminiu interferă cu absorbţia tetraciclinelor, in- meabilitatea capilară, circulaţia limfatică, modifică
dometacinului, fenitoinei, cimetidinei, norfloxacinei absorbţia medicamentelor (ex.administrarea de adre-
prin formare de compuşi insolubili, de tip chelaţi. nalină asociată xilinei, prin vasoconstricţie, determină
Administrarea de medicamente adsorbante de tipul reducerea absorbţiei anestezicului local, cu prelun-
subcitratului de bismut şi rezinelor schimbătoare de girtea efectului acestuia din urmă).
INTERACTIUNI ÎN ETAPA DE TRANSPORT

' ŞI DE DISTRIBUTIE
'
Medicamentele cu situsuri comune de legare pe plasmatice etc. Consecinţele clinice sunt minore, con-
proteinele plasmatice, în funcţie de afinitatea aces- centraţia plasmatică a medicamentului scăzând pro-
tora, pot fi deplasate de pe proteine şi pot conduce la gresiv prin intensificarea proceselor de metaboliza-
creşterea efectului sau toxicităţii medicamentului re şi eliminare a fracţiei libere. Excepţie fac antidia-
respectiv. Exemple: aspirina şi fenilbutazona scad beticele orale şi anticoagulantele, a căror deplasare
legarea fenitoinei de proteinele plasmatice; acidul na- de pe proteine, este urmată de creşterea rapidă a in-
lidixic, acidul etacrinic, diazoxidul şi fenilbutazona tensităţii efectelor.
deplasează anticoagulantele orale de pe proteinele
47
INTERACTIUNI ÎN ETAPA DE BIOTRANSFORMARE
'
INDUCTIAENZIMATICĂ
'
Reprezintă un proces adaptativ al organismului, Cel mai frecvent inducţia vizează sistemele oxi-
apărut ca răspuns la administrarea îndelungată şi dative microzomiale.
repetată a unui medicament şi constă în creşterea Medicamentul, care are această capacitate, poar-
cantitativă a echipamentului enzimatic implicat în tă denumirea de inductor enzimatic. Exemple de
metabolizarea respectivei substanţe. Ca urmare, da- inductori: fenobarbitalul, rifampicina, fenitoina, gri-
torită accelerării vitezei de metabolizare, are loc o seofulvina etc.
diminuare progresivă a intensităţii efectelor compu- Dar creşterea activităţii enzimatice afectează şi
sului, necesitând o creştere tot progresivă a dozelor, alte substanţe medicamentoase care se metabolizea-
pentru menţinerea aceleiaşi intensităţi terapeutice. ză pe aceeaşi cale:
Medicament inductor Medicamente cu metabolizare accentuată

enzimatic
fenobarbital chinidina, cloramfenicol, codeina, clorpromazina, dexametazonă, digitoxina,
fenilbutazonă, fenitoină, prednison, stricnina, warfarina
fenilbutazonă digitoxina, dihidrocortizon, fenilbutazona
fenitoina dexametazonă, digitoxina, dihidrocortizon, fenobarbital, tiroxina
meprobamat meprobamat
carbamazepina fenitoină, warfarină
warfarina fenazona
rifampicina dicumarol, warfarina, estrogeni
Interacţiuni medicamentoase tip inducţie enzimatică
Trebuie menţionat faptul că şi compuşi endogeni Nu este mai puţin adevărat că tot fenobarbitalul,
pot deveni victimele inducţiei enzimatice: fenobarbi- din aceleaşi motive, este utilizat pentru accelerarea
talul, de exemplu, creşte viteza de metabolizare a glucuronoconjugării bilirubinei, în cazul icterului nou-
vitaminei D sau B 12, favorizând rahitismul sau osteo- născutului, apărut ca urmare a unei incompatibilităţi
poroza (în funcţie de vârstă), respectiv anemia sanguine.
megaloblastică.
INHIBITIA ENZIMATICĂ
'
În practica medicală, inhibiţia enzimatică poate medicamente în concentraţii toxice, secundar inhibă
determina efecte adverse grave, prin acumularea unor rii metabolizării lor de către alte substanţe.
Medicamente inhibitoare enzimatice:
Medicamente inhibitoare enzimatice Medicamente cu metabolizare intluentată

cloramfenicol etanol, dicumarol, fenioina, hexobarbital, tolbutamida, warfarină
clorpropamida etanol
dicumarol fenobarbital, fenitoina, tolbutamida
nortriptilina dicumarol
chinidina warfarina
tolbutamida etanol, fenilbutazonă
Interacţiuni medicamentoase tip inhibiţie enzimatică
48
INTERACTIUNI ÎN ETAPA DE ELIMINARE A MEDICAMENTELOR
'
Administrarea unor medicamente care interferă Secreţia tubulară, proces în care intervin trans-
cu procesele de filtrare glomerulară, secreţie şi reab- portori mai puţin specifici, saturabili, poate fi inhiba-
sorbţie tubulară, poate modifica eliminarea renală a tă, în scopul obţinerii de concentraţii plasmatice mai
unor medicamente administrate concomitent. mari, timp mai îndelungat. Un exemplu în acest sens
Modificarea pH-ului urinar influenţează reab- îl oferă probenecidul, a cărui asociere cu penicilinele,
sorbţia tubulară a medicamentelor prin influenţarea cefalosporinele, rifampicina, sulfonamidele, diureticele
proporţiei formelor ionizate şi neionizate. Acidifierea tiazidice, methotrexatul, permite obţinerea unor
urinii, prin administrarea clorurii de amoniu, creşte concentraţii eficiente prin administrarea unor doze in-
eliminarea structurilor bazice, în timp ce alcalinizarea ferioare celor uzuale.
urinei (bicarbonatul de sodiu, hidroxidul de magne- Totodată, creşterea fluxului sanguin renal indu-
ziu) favorizează eliminarea structurilor acide. să de unele medicamente (vasodilatatoare, tonicar-
Deplasarea medicamentelor de pe suportul pro- diace) poate determina creşterea clearance-ului al-
teic favorizează filtrarea glomerulară a acestora. tor medicamente.
49
V.A. Voicu, V. Cîrlig
FARMACOLOGIA SUBSTANTELOR CU ACTIUNE

' '
ASUPRA SISTEMULUI NERVOS AUTONOM
CONSIDERATU GENERALE
Sistemul nervos autonomie, entitate
' propusă
în trai. Unii dintre centrii integrativi sunt situaţi la ni-
1898 de către Langley, este implicat în menţinerea velul diferitelor segmente alemăduvei spinării. La
homeostaziei, prin reglarea activităţii cardiace, mus- nivelul măduvei şi punţii se găsesc centrii vitali, care
culaturii netede vasculare, bronşice, viscerale, me- controlează activitatea sistemului cardiovascular şi
tabolice, activităţii secretorii glandulare şi a unor me- respirator.
canisme care intervin în termoreglare. Noţiunea de Principalul sediu de integrare al sistemului
,,sistem nervos autonom" este general acceptată, nervos autonomie este situat în hipotalamus: func-
deşi continuă să se utilizeze şi termeni sinonimi, cum ţiile simpatice sunt controlate de nucleii posteriori,
ar fi „sistem vegetativ", ,,visceral". iar cele parasimpatice de nucleii medii şi anteriori.
Unele organe, precum cordul, intestinul, urete- Nucleii supraoptic şi paraventricular sunt aso-
rul etc. se caracterizează prin existenţa un ui auto- ciaţi anatomic şi funcţional cu lobul posterior al hi-
matism funcţional, care este influenţat (dar nu ini- pofizei.
ţiat) de sistemul nervos autonomie. În privinţa căilor eferente, menţionăm că toţi
Suportul morfologic al activităţii sistemului axonii care părăsesc sistemul nervos central, cu
nervos autonom este asigurat prin componentele de excepţia axonilor motoneuronilor, aparţin sistemu-
principiu ale arcului reflex: cale aferentă, centru in- lui nervos autonomie. Ei fac sinapsă cu neuronii
tegrativ şi cale eferentă. sistemului autonomie periferic, care sunt organi-
Fibrele aferente (senzoriale) ajung în axul cere- zaţi în structuri ganglionare. La rândul lor, axonii
bro-spinal, prin intermediul nervilor somatici sau a neuronilor ganglionari realizează sinapse cu diver-
diverselor ramificaţii aparţinând sistemului nervos se structuri efectorii.
autonom, ele conducând diversele informaţii pleca- Din punct de vedere morfologic şi funcţional,
te de la nivelul unor arii reflexogene specializate (car- structurile căilor eferente se grupează în două com-
diovasculare, respiratorii şi din alte sisteme) către ponente distincte: sistemul autonomie parasimpatic
diversele zone de integrare din sistemul nervos cen- şi sistemul autonomie simpatic (ortosimpatic).
SISTEMUL AUTONOM PARASIMPATIC

Neuronii preganglionari sunt situaţi la nivelul toracelui şi abdomenului, iar cele sacrate partea stân-
polilor extremi ai axului cerebro-spinal: nucleii nervi- gă a colonului transvers, colonului ascendent şi vis-
lor cranieni III, VII, IX, X, XI şi segmentele S2-S4 cerele pelvisului.
ale măduvei sacrate. Eferenţele polului cranial vi- Ganglionii parasimpatici sunt situaţi în proxi-
zează cele mai multe structuri ale capului, gâtului, mitatea sau în structura organului inervat.
SISTEMUL AUTONOM SIMPATIC

Neuronii preganglionari simpatici se găsesc în Diversele structuri funcţionale primesc dublă
coarnele laterale ale măduvei spinării, de la primul inervaţie şi, în general, stimularea celor două divi-
segment toracal la al doilea sau al treilea segment ziuni autonome generează efecte opuse (cord, bron-
lombar. Între neuronii preganglionari ai diverselor şi i, tract gastro-intestinal, vezică urinară, pupila);
segmente se realizează interconexiuni, care conferă există însă şi unele ţesuturi care reacţionează prin
,,coloanei neuronale" o reală omogenitate morfolo- răspunsuri complementare (glandele salivare).
gică şi, mai ales, funcţională. Într-o altă categorie sunt incluse structurile cu
Ganglionii simpatici sunt organizaţi în două lan- inervaţie unică: casele sanguine, glandele sudoripa-
ţuri paravertebrale şi unul prevertebral, fibrele pre- re, -splina, fibrele circulare şi radiare ale irisului.
ganglionare simpatice ajungând la nivelul neuroni- Creşterea tonusului simpatic, impusă de situaţii
lor ganglionari prin intermediul ramurilor albe cole care necesită consum energetic crescut (efort, stress),
municate, care se desprind din nervii spinali. se soldează cu modificări funcţionale şi metabolice
52
•
concomitente. Dimpotrivă, viziunea parasimpatică este marfo-funcţionale simpatice şi parasimpatice nu exis-

destinată situaţiilor conservative, acţiunea ei limitân- tă o echivalenţă totală, preferăm termenii „farmaco-
du-se adesea la un singur sector funcţional. logia sistemului nervosa colinergic", respectiv „adre-
Sub aspect vital, dintre cele două diviziuni au- nergic", în loc de „farmacologia sistemului vegeta-
tonome numai cea parasimpatică este esenţială. tiv parasimpatic", respectiv „simpatic".
Deoarece, între sfera de activitate a celor două
categorii de biomediatori şi totalitatea elementelor
FARMACOLOGIA SUBSTANTELOR
CU ACTIUNE ASUPRA SISTEMULUI' COLINERGIC
'
Noţiunea
de „sistem colinergic" include totalita- sinapsele dintre fibrele preganglionare şi
tea sinapselor la nivelul cărora transmisia se realizează celulele cromatine din medulosuprarenală;
prin intermediul acetilcolinei, precum şi structurile a sinapsele colinergice din sistemul nervos
căror funcţionalitate este dependentă de implicarea ei. central;
Mediaţia de tip colinergic este caracteristică sinapsele dintre axonii motoneuronilor şi
următoarelor tipuri de sinapse: musculatura striată (placa motorie).
sinapsele din fibrele preganglionare şi,neu
ronii din ganglionii parasimpatici şi simpa-
tici (neuronii postganglionari);
ETAPELE FUNCTIONALE ALE MEDIATIEI COLINERGICE

' '
SINTEZA ACETILCOLINEI
Sinteza acetilcolinei are loc în butonul terminal Experimental a fost demonstrată capacitatea inhibi-
al axonului, fiind rezultatul reacţiei dintre colină şi torie a nicotinei, barbituricelor, tetraetilamoniului,
acetil-coenzima A (Acetil-CoA). Reacţia este catali- neostigminei, suxametoniului, cloroacetilcolinei.
zată de acetilcolintransferază, enzima fiind sinteti- Este însă improbabil ca aceste structuri să afecteze
zată în ribozomii din corpul neuronilor colinergici, activitatea colinacetiltransferazei „in vivo".
de unde ajunge în butonii terminali prin fluxul axo- Alte structuri interferă cu procesul de captare al
nal. Colina este captată din lichidul extracelular, prin colinei. Astfel, hemicolina competiţionează cu coli-
transport activ. Concentraţia plasmatică a colinei este na pentru transportorul specific, acetilcolintransfe-
de ordinul a 1 µg/ml, cea mai mare parte fiind sinte- raza fiind privată de substratul producerii acetilcoli-
tizată hepatic, doar o mică parte provenind din ali- nei. Diminuarea gradată a capitalului de acetilcolină
mentaţie. are drept consecinţă instalarea insuficienţei funcţio
Pentru desfăşurarea optimă a sintezei acetilco- nale a sinapselor colinergice. În plus, o fracţie din
linei este necesară prezenţa glucozei, oxigenului şi hemicolina captată în butonul terminal poate fi ace-
sodiului. tilată şi ulterior eliberată prin impuls nervos, ca „fals
Unele structuri chimice, inclusiv medicamen- mediator". Aceste fenomene sunt reversate prin ad-
toase, pot inhiba activitatea acetilcolintransferazei. ministrarea colinei în exces.
DEPOZITAREA ACETILCOLINEI
Odată sintetizată în axoplasma butonului ter- Sarcina electrică negativă a ATP şi veziculinei
minal, acetilcolina este înmagazinată în vezicule participă la neutralizarea încărcăturii pozitive a
sinaptice, printr-un proces de transport activ încă acetilcolinei.
neelucidaat. Fiecare veziculă conţine între 1OOO Veziculele sunt sintetizate în corpul neuronal,
şi 50.000 molecule de acetilcolină, cantitate care, de unde ajung în butonul terminal prin interme-
sub aspect funcţional, echivalează cu o cuantă. diul fluxului axonal. Cuantumul de acetilcolină
Alături de acetilcolină, în vezicule se mai asocia- liberă din axoplasmă este ţinta intervenţiei hidro-
ză ATP şi o proteină solubilă, numită veziculină. lizante a esterazelor.
53
ELIBERAREA ACETILCOLINEI
Acetilcolina se eliberează din veziculele sinap- ţie-eliberare. Bariul şi stronţiul
pot substitui calciul
tice prin exocitoză, după fuzionarea prealabilă ave- în menţinerea eliberării acetilcolinei, iar magneziul,
ziculelor cu o zonă specializată a membranei presi- beriliul şi cadmiul au acţiune antagonică.
naptice. Unele medicamente, între care anestezicele lo-
Eliberarea acetilcolinei se realizează în două cale, neomicina, streptomicina, kanamicina etc. se
mamere: opun eliberării sinaptice a acetilcolinei.
- eliberare spontană; Toxina botulinică, considerată a fi una dintre
- eliberare sub acţiunea impulsului nervos. cele mai puternice toxine biologice, acţionează
Eliberarea spontană prin două modalităţi distincte: aglutinarea hema-
Cantitatea de acetilcolină eliberată are o valoa- tiilor şi sistarea mediaţiei la nivelul tutror sinap-
re constantă şi este echivalată cu o cuantă. selor colinergice. Cea de-a doua modalitate este
Depolarizările postjoncţionale determinate de consecinţa acţiunii complexe şi ireversibile a to-
eliberarea spontană a acetilcolinei au o intensitate xinei botulinice cu componente ale membranei
prea mică pentru a iniţia un răspuns din partea struc- presinaptice. Modificările structurale consecutive
turii efectorii. acestei interacţiuni se soldează cu inhibarea pro-
Eliberarea prin impuls nervos cesului de exocitoză, care asigură eliberarea ace-
Sosit la nivelul butonului terminal, impulsul tilcolinei, Efectul letal este rezultatul paraliziei
nervos determină eliberarea sincronă a unei cantităţi muşchilor care participă la mecanica respiratorie.
de peste 100 de cuante de acetilcolină. Acest proces Deoarece nu afectează propagarea axonală a im-
este strict condiţionat de prezenţa ionului de calciu; pulsului nervos, sinteza acetilcolinei, sistemul co-
depolarizarea membranei butonului terminal permi- linesterazic sau receptorii specifici, toxina botuli-
te desfăşurarea influxului de calciu prin canalele nică este un important „instrument" experimental
voltaj-dependente şi declanşarea cuplajului excita- în cercetarea transmisiei colinergice.
INTERACTIUNEA ACETILCOLINEI
'
CU RECEPTORII COLINERGICI
Acetilcolina şi alţi esteri ai colinei generează lară sau în secreţia glandulară. Cel de-al doilea pro-
răspunsuri asemănătoare cu cele ale muscarinei şi dus al hidrolizei, diacilglicerolul, activează protein-
nicotinei, prin fixarea pe două tipuri de receptori: kinaza C, cu activitate modulatoare asupra fazei fi-
muscarinici şi nicotinici. nale a răspunsului funcţional.
Receptorii muscarinici Subtipurile M 2 şi M 4 interacţionează cu un grup
Prin clonare moleculară, au fost identificate cinci distinct de proteine G, rezultând inhibarea adenilat-
subtipuri de receptori muscarinici, densitatea lor fiind ciclazei, activarea canalelor pentru potasiu şi supre-
diferită, în funcţie de structurile morfologice vizate. În sarea canalelor voltaj-dependente ale calciului. Con-
sistemul nervos central sunt prezente toate cele 5 subti- secinţele funcţionale ale inhibării adenilatciclazei şi
puri de receptori muscarinici. Receptorii M 1 se găsesc activării conductanţei ionului de potasiu se concreti-
în diverse glande exocrine şi în ganglioni. Receptorii zează la nivel cardiac prin deprimarea funcţiei cro-
M2 predomină în miocard, dar au fost detectaţi şi în notrope, dromotrope şi inotrope.
musculatura netedă. Receptorii M3 şi M4 sunt localizaţi Receptorii nicotinici
în musculatura netedă şi glandele exocrine. Receptorii Există a două subtipuri de receptori, care sunt
muscarinici sunt deasemeni prezenţi în endoteliul vas- receptori canale ionice pentru Na+ (secundar pentru
cular, precum şi în ţesuturile la nivelul cărora acetilco- Ca2+ etc), cu topografie distinctă:
lina acţionează în manieră autacoidă. receptorii nicotinici, situaţi la nivelul plăcii
Funcţiile receptorilor muscarinici sunt mediate motorii (NM);
prin interacţiunea cu proteinele reglatoare G. Subti- receptorii nicotinici neuronali (sistem nervos
purile M 1, M 3 şi M 5 determină activarea proteinei G 2 central, ganglioni vegetativi şi medulosupra-
şi stimularea activităţii fosfolipazei C, cu hidroliza renală - NN).
polifosfoinozitidelor. Unii dintre inozitol-fosfaţii re- Activarea receptorilor nicotinici se soldează in-
zultaţi (în principal inozitol 1,3,5 trifosfatul) declan- variabil cu depolarizarea membranei postsinaptice,
şează eliberarea calciului intracelular din reticulul prin declanşarea influxului rapid de sodiu, consecu-
endoplasmatic, cation implicat în contracţia muscu- tivă deschiderii canalelor specifice.
54
BIOINACTIVAREA ACETILCOLINEI
Pentru conservarea funcţionalităţii sinapsei co- f..şg_y_c/.rg;_olinesJe.tazele se găsesc în plasmă, fi-
linergice, etapa interacţiunii acetilcolină-receptor tre- cat, intestin, piele, celule gliale şi în alte ţesuturi. Se
buie obligatoriu urmată de inactivarea acetilcolinei, consiâerăcă funcţia_lor principală constă în hidroli-
în limitele impuse de caracteristicile fiecărei struc- za:·e·sterilor de coli~ă de provenienţă exogenă, ace-
turi efectoare. tilcolina reprezentând pentru· ele un substrat secun-
De exemplu, hidrolizarea acetilcolinei la nive- dar. La mamifere, principalul tip de pseudocolines-
lul joncţiunii neuromusculare se realizează în mai terază este butirilcolinesteraza, activitatea sa hidro-
puţin de o milisecundă. lizantă fiind maximă faţă de butirilcolină.
Bioinactivarea acetilcolinei şi a esterilor de co- Acetilcolinesteraza prezintă doi centri functio-
lin~iiiiţeaz-ă prin. intervenţi~ ;i~t~~ului co- nali:..anfohic ş(~~t;r~zic. Centr~l anioni~, a cărui
linesterazic, care include două categori_i de enzime funcţie activă este un grup ionizat carboxil ic, reali-
hidrolizante: · · · zează conexiunea cu azotul cuaternar al esterului de
- acetilcolinesteraza (colinesteraza adevăra colină prin legături ionice şi van der Waals. Centrul
tă,-~erâ sau specifi~ă); estrazic conţine o secvenţă de aminoacizi (acid glu-
- pseudocolinesterazele, tamic, serină, alanină şi histidină) şi interacţionează
Acetilcolin_esţgr.q_f(!_este prezentăJ!!..J!~_<:>ni_i cu radicalul hidroxilic al acetilcolinei prin interme-
coline!:_gtci (pericarion, dendrite, axoni), ~ele- diul oxidrilului serinei.
coljnergice, nervii IlQncoline~gi-9.i .şL ln ~lţ~ ~Ş_l).ţyri În final rezultă colină, care este reciclată în pro-
(de exemplu, în hematii). cesul de sinteză al acetilcolinei şi acid acetic, care
Deşi acţiunea hidrolizantă a acetilcolinesterazei este degradat prin cilul Krebs
vizează majoritatea esterilor de colină, substratul său
specific este acetilcolina.
AcCoA + colină colină
rn111'i'I') /
M Achy
lch Na'"
+
acetat
acetat
+
I E
colină R
Ca 2+ ATP
o~ V
Etapele mediaţiei colinergice

Se observă
formarea veziculelor, prin endocitoză, sub acţiunea acetilcolintransferazei (AchT) şi este inclus
care, după încărcareacu acetilcolină (Ach), ATP şi vezi- în vezicule, tot prin mecanism activ, în schimb cu H+. După
culină (V), devin vezicule mature. Aceşti constituienţi sunt eliberare (sau înainte de includerea în vezicule, unde este
eliminaţi prin exocitoză. Sinteza Ach debutează cu capta- protejată), Ach este hidrolizată de către acetilcolineste-
rea colinei cu ajutorul unui transportor, sincron cu Na+, rază (AchE), cu formarea de acetat şi colină. R = recep-
cu consum energetic. Acetil CoA (AcCoA) este sintetiza- tor colinergic.
tă la nivelul mitocondriilor (M). Mediatorul se formează
55
EFECTELE ACETILCOLINEI
EFECTE MUSCARINICE
Efecte cardiovasculare induce relaxarea ei. Suplimentar, vasodilataţia coli-
Fibrele postganglionare parasimpatice sunt dis- nergică se explică şi prin capacitatea acetilcolinei de
tribuite extensiv în nodulul sinoatrial, atrioventricu- a inhiba eliberarea adrenalinei din terminaţiile sim-
lar şi miocardul atrial. Inervaţia parasimpatică a mio- patice care inervează vasele.
cardului ventricular este nesemnificativă, ea vizând Injectarea unor doze mici de acetilcolină deter-
predominant structurile specializate de conducere mină scăderea tensiunii arteriale, însoţită de tahicar-
(fibrele Purkinje). die reflexă; bradicardia şi blocul atrioventricular se
Acţionând asupra nodulului sinoatrial, acetilco- instalează după amplificarea dozelor. Dacă adminis-
lina favorizează influxul de potasiu, cu hiperpolari- trarea acetilcolinei este precedată de atropinizare,
zare membranară şi scăderea ratei depolarizării dia- valorile presiunii sanguine cresc, datorită stimulării
stolice spontane. Concomitent, faza depolarizării len- medulosuprarenalei, cu eliberare consecutivă de ca-
te (faza 4) tinde să se orizontalizeze, întârziindu-se tecolamine şi activării ganglionilor simpatici.
atingerea pragului de declanşare a potenţialului de Efecte gastro-intestinale
acţiune. Aceste modificări electro-funcţionale deter- Acetilcolina stimulează funcţia secretorie gastrică
mină scăderea frecvenţei cardiace (efect inotrop ne- prin acţiune directă asupra celulelor secretorii, ea fiind
gativ). eliberată atât prin reflex central, cât şi local. Deasemeni,
Acetilcolina scade forţa de contracţie a miocar- acetilcolina facilitează eliberarea gastrinei de către ce-
dului atrial, cu scurtarea duratei potenţialului de ac- lulele mucoase antrale, amplificând indirect secreţia
ţiune şi a perioadei refractare efective. Viteza con- gastrică. Efectul maximal se obţine prin intervenţia aso-
ducerii stimulilor în atriul normal rămâne neafectată ciată a mecanismului direct şi indirect.
sau poate creşte. În acest fel, acetilcolina favorizea- Acetilcolina intensifică activitatea motorie di-
ză instalarea fibrilaţiei atriale sau flutter-ului, gene- gestivă, producând creşterea tonusului, amplitudinii
rate de focarele ectopice (pe fondul inhibiţiei nodu- contracţiilor şi peristalticii tractului digestiv, cu re-
lului sinoatrial). laxarea concomitentă a structurilor sfincteriene.
La nivelul nodulului atrioventricular, acetilco- Stimularea colinergică a funcţiilor digestive
lina reduce viteza de propagare a stimulului şi creşte poate explica apariţia greţurilor, vărsăturilor, colici-
durata perioadei refractare. lor intestinale, defecaţiei.
Automatismul fibrelor Purkinje este supresat, Efecte respiratorii
efect asociat cu creşterea pragului pentru declanşa Acetilcolina stimulează musculatura netedă din
rea fibrilaţiei ventriculare. structura bronşiilor şi activitatea secretorie a glan-
Acetilcolina inhibă acţiunea stimulatoare a ca- delor traheo-bronşice; bronhospasmul şi hipersecre-
tecolaminelor asupra cordului, modulând răspunsul ţia glandulară determină sindromul de obstrucţie
miocardului faţă de acestea şi inhibând eliberarea bronşică, prezent în criza colinergică generată de
noradrenalinei din butonii terminali ai axonilor adre- compuşii organo-fosforici, intoxicaţia cu ciuperci şi
nerg1c1. supradozarea acetilcolinomimeticelor.
Efectele cardiace ale acetilcolinei prezintă im- Efecte asupra tractului urinar
portanţă practică, deoarece tonusul vagal este impli- Acetilcolina stimulează peristaltica ureterală,
cat în mecanismul de acţiune al glicozizilor cardio- contractă detrusorul vezical cu diminuarea capacită
tonici, antiaritmicelor şi altor medicamente. Se con- ţii vezicii urinare, concomitent cu relaxarea zonei
sideră că activitatea vagală conferă un efect protec- trigonului şi a sfincterului extern, favorizându-se în
tor în infarctul miocardic acut, prin diminuarea con- acest fel micţiunea.
sumului de oxigen şi prevenirea aritmiilor recuren- În disfuncţiile cauzate de leziunile experimen-
te, sugerându-se utilizarea potenţială a agoniştilor M2 tale ale măduvei spinării sau rădăcinilor sacrate, ace-
în tratamentul ischemiei miocardice. tilcolinomimeticele ameliorează funcţia evacuatorie
Acetilcolina produce vasodilataţie în toate teri- a vez1c11.
toriile vasculare, prin participarea receptorilor mus- Efecte oculare
carinici de tip M 3, localizaţi la nivelul endoteliului Fibrele circulare ale irisului sunt dotate cu re-
vascular. Stimularea receptorilor determină elibera- ceptori muscarinici, activarea lor de către acetilcoli-
rea oxidului nitric din celulele endoteliale, facrtor nă şi acetilcolinomimetice producând mioză. Alte-
care difuzează în musculatura netedă adiacentă şi rarea transmisiei colinergice are drept consecinţă
56
instalarea midriazei accentuate, prin pierderea tonu- Efectele oculare ale acetilcolinei aplicate local
sului constrictorului pupilar. (soluţie 5%) sunt tranzitorii, datorită slabei sale per-
Acetilcolina stimulează contracţia muşchiu meabilităţi şi hidrolizei prompte prin intervenţia ace-
lui ciliar, cu accentuarea consecutivă a convexită tilcolinesterazei.
ţii cristalinului şi focalizarea sa pentru vederea la Efecte asupra glandelor exocrine
distanţă mică. În acelaşi timp, contracţia muşchiu Acetilcolina stimulează funcţia secretorie a glan-
lui ciliar tensionează sclera, crescând permeabili- delor exocrine lacrimale, salivare, sudoripare, deşi
tatea canalului Schlemm şi a spaţiilor Fontana, cu acestea din urmă primesc inervaţie simpatică. Acţi
facilitarea evacuării unorii apoase şi scăderea pre- unea acetilcolinei asupra secreţiei gastrice şi traheo-
siunii intraoculare. bronşice a fost menţionată mai sus.
MUSCARINA
Muscarina este un alcaloid izolat din Amanita efectelor de tip muscarinic, vizând funcţia diges-
muscaria, precum şi din alte specii de ciuperci (Ino- tivă (sialoree, greaţă, vomă, colici abdominale,
cybe, Clitocybe). Deşi diferită structural de acetilco- diaree), respiratorie (bronhospasm, hipersecreţie
lină, muscarina prezintă afinitate marcată faţă de re- traheo-bronşică), cardio-circulatorie (bradicardie,
ceptorii muscarinici, generând efecte nominalizate hipotensiune), vizuală (mioză accentuată, tulbu-
ca „muscarinice" fiind şi prototipul structurilor coli- rări de acomodare). Tabloul clinic se completează
nergice lipsite de activitate nicotinică. cu efecte neuro-psihice: iritabilitate, agitaţie, ata-
Muscarina nu are utilizare terapeutică, impor- xie, halucinaţii, delir. Unele cazuri de intoxicaţie
tanţa ei fiind de ordin experimental şi toxicologic. sunt fatale, moartea provocându-se prin insuficien-
Intoxicaţia cu ciuperci din specia Amanita ţă respiratorie şi cardio-circulatorie.
muscaria se caracterizează printr-o simptomato- Tratamentul intoxicaţiei de acest tip constă în ad-
logie variată, care se instalează după 30-60 de ministrarea atropinei (1-2 mg la interval de 30 minute,
minute de la ingestie şi care constă în exagerarea intramuscular) şi susţinerea funcţiilor vitale.
EFECTE NICOTINICE
Această categorie de efecte rezultă ca urmare a Rezultatele diverselor cercetări arată că, în rea-
interacţiunii acetilcolinei cu receptorii nicotinici, ac- litate, neurotransmisia ganglionară este un proces
tivarea acestora determinând, invariabil, depolariza- mult mai complex decât cel descris prin implicarea
rea membranei postsinaptice. unui sistem unic de interacţiune biomediator-recep-
Acţionând în această manieră, acetilcolina rea- tor. Deşi detaliile exacte nu au fost încă clarificate,
lizează biomediaţia la nivelul ganglionilor vegeta- este acceptată implicarea modulatorie a receptorilor
tivi, plăcii motorii şi diverselor structuri din siste- muscarinici, aminelor biogene, diverselor tipuri de
mul nervos central. peptide, substanţei P, acidului gama-aminobutiric etc.
N eurotransmisia ganglionară Transmisia neuro-musculară
Stimularea axonului preganglionar determi- În absenţa impulsului nervos, acetilcolina, eli-
nă eliberarea acetilcolinei din butonul terminal, berată spontan, generează la nivelul membranei post-
urmată de difuzarea sa în fanta sinaptică şi inter- sinaptice micropotenţiale de acţiune, insuficiente
acţiunea cu receptorii nicotinici de la nivelul den- pentru realizarea contracţiei.
dritelor şi corpului neuronului ganglionar Stimularea nervului motor produce o creştere
(postganglionar). Secvenţa următoare constă în rapidă şi marcată a eliberării acetilcolinei din buto-
depolarizarea locală a membranei postsinaptice, nul terminal, prin descărcarea simultană a unui nu-
prin declanşarea influxului de sodiu şi, probabil, măr de 200-350 de vezicule (peste 4 milioane mole-
de calciu, cu generarea potenţialului postsinaptic cule de acetilcolină). Ionul de calciu este implicat în
excitator. În momentul în care acesta atinge o va- realizarea cuplajului excitaţie-eliberare.
loare critică, rezultă impulsul nervos care se pro- Interacţiunea dintre acetilcolină şi receptorii
pagă de-a lungul fibrei postganglionare spre struc- nicotinici, a căror cifră este estimată la I 0.000/?m2,
turile efectorii adiacente. determină creşterea conductanţei membranei postsi-
Acetilcolinesteraza, prezentă în ganglioni, hi- naptice faţă de ionii de sodiu (eventual de potasiu şi,
drolizează prompt acetilcolina, asigurându-se perpe- în oarecare măsură, de calciu), într-o milisecundă
tuarea funcţionalităţii acestora. traversând canalele specifice aproximativ 50.000 de
57
ioni de sodiu. Potenţialul de acţiune rezultat depă dozele mici de nicotină stimulează direct
şeşte pragul critic şi induce contracţia musculară. celulele ganglionare şi celulele cromafine,
Acetilcolinesteraza, localizată pe suprafaţa ex- facilitând atât transmisia impulsurilor, cât şi
ternă a membranei postsinaptice, hidrolizează cu eliberarea catecolaminelor;
promptitudine acetilcolina, etapa de bioinactivare dozele mari determină stimulare iniţială de
fiind completată şi prin difuziunea mediatorului. scurtă durată, urmată de blocarea transmi-
Acest proces permite realizarea repolarizării mem- siei şi a eliberării catecolaminelor;
branei postsinaptice şi, în acest fel, perpetuarea func- releul parasimpatic este mai sensibil faţă de
ţionalităţii plăcii motorii. acţiunile nicotinei, comparativ cu cel sim-
Asociat funcţiei de biomediator, acetilcolina patic.
exercită asupra musculaturii striate şi un efect neu-
rotrofic, realizat în principal prin int~rmediul micro- EFECTELE NICOTINEI
potenţialelor de acţiune, secundare eliberării spon- Sistemul nervos central
tane a biomediatorului. Într-o primă etapă, nicotina stimulează diverse-
Secţionarea şi degenerarea nervului motor sau le structuri ale sistemului nervos central, cu apariţia
a fibrelor postganglionare determină hipersensibili- efectelor caracteristice acestora. Acţiunea asupra
zarea structurilor efectorii faţă de biomediatori, cu nucleilor subcorticali ai sistemului extrapiramidal,
apariţia unor răspunsuri supranormale. În cazul mus- conduce la apariţia tremorului şi apoi a convulsiilor.
culaturii scheletice, aceste modificări sunt urmate de Nicotina stimulează şi apoi deprimă centrii re-
dispersarea receptorilor nicotinici de la nivelul plă spiratori şi cardiovasculari.
cii motorii către zonele adiacente ale membranei sar- Prin stimularea zonei chemoreceptoare a cen-
coplasmatice, expansiunea putând cuprinde întrea- trului vomei din bulb, nicotina induce emeza.
ga suprafaţă musculară. Stimularea de către nicotină a nucleului supra-
Evidenţierea efectelor nicotinice ale acetilcoli- optic din hipotalamus reduce diureza, prin elibera-
nei „in vivo", cu excepţia celor de la nivelul plăcii rea excesivă a hormonului antidiuretic. Acest efect"
motorii, necesită administrarea prealabilă de atropi- este suficient de marcat, el fiind detectat după fuma-
nă. În acest caz, răspunsurile obţinute prin adminis- tul unei singure ţigări (0,3 mg nicotină).
trarea unor doze corespunzătoare de acetilcolină sunt Receptorii senzoriali
opuse celor de tip muscarinic ( de exmplu, tahicardie Nicotina, ca şi acetilcolina, stimulează diverşi re-
în loc de bradicardie, bronhodilataţie în loc de bron- ceptori senzoriali: mecanoreceptorii care răspund la
hoconstricţie), ele fiind realizate prin intermediul presiune sau tensiune (piele, mezenter, limbă, plămâni,
releului simpatic şi al catecolaminelor eliberate la stomac), termoreceptorii (piele şi limbă), algorecepto-
nivelul medulosuprarenalei. rii. Deasemeni, nicotina şi structurile similare stimu-
lează chemoreceptorii din glomusul carotidian, cu am-
NICOTINA plificarea reflexă a funcţiei respiratorii.
Reprezintă prototipul agoniştilor receptorilor Sistemul cardiovascular ·
nicotinici. Iniţial, nicotina deprimă activitatea cardiacă,
Interacţionând cu receptorii cărora le-a oferit prin creşterea tonusului parasimpatic. Amplificarea
numele, nicotina depolarizează membrana neuroni- dozelor administrate determină stimularea ganglio-
lor ganglionilor simpatici şi parasimpatici. Impulsul nilor simpatici şi medulosuprarenalei, rezultând in-
generat se propagă de-a lungul axonilor postganglio- tensificarea funcţiilor inimii, vasoconstricţie, cu creş
nari, cu eliberarea biomediatorilor caracteristici ce- terea presiunii sanguine. La instalarea acestor efecte
lor două relee vegetative şi stimularea structurilor contribuie deasemeni acţiunea nicotinei asupra che-
efectorii inervate de ele. Celulele cromafine din me- moreceptorilor aortici şi carotidieni.
dulosuprarenală sunt deasemeni stimulate, eliberân- Tractul gastro-intestinal
du-se în circulaţie noradrenalina şi adrenalina. În sîar- Efectele digestive ale nicotinei sunt consecinţa
şit, acţionând la nivelul plăcii motorii, nicotina sti- stimulării verigii parasimpatice, care determină creş
mulează muşchiul scheletic şi apoi blochează trans- terea activităţii motorii şi secretorii a tubului diges-
misia neuromusculară, prin desensibilizarea recep- tiv. Absorbţia sistemică a nicotinei poate să producă
torilor. greaţă, vomă, colici abdominale, diaree.
Datorită multitudinii structurilor implicate şi al Fiind marcat liposolubilă, nicotina se absoarbe
caracterului bifazic de acţiune, efectele nicotinei sunt uşor pe cale respiratorie, prin mucoasa bucală şi prin
complexe şi, uneori, imprevizibile. Următoarele pre- piele. Fiind o structură bazică, absorbţia gastrică a
cizări explică diversitatea acţiunilor nicotinei şi des- nicotinei este redusă, ea fiind evident intensificată la
făşurarea lor bifazică: nivelul intestinului.
58
O ţigară conţine 8-9 mg nicotină, din care, în ree, dureri abdominale, vomă, diaree, transpiraţii reci,
funcţie de tipul de ţigară şi tehnica de fumat, se ab- ameţeală, tulburări auditive şi vizulae, confuzie, con-
sorb între 0,2-3,5 mg. vulsii. Presiunea sanguină scade, pulsul este slab,
Nicotina este metabolizată în procent de 80-90% rapid şi neregulat şi, în final, se instalează colapsul.
în principal la nivel hepatic şi, secundar, în rinichi şi Efectul letal se instalează în câteva minute, prin in-
plămân, timpul de înjumătăţire fiind de aproximativ suficienţă respiratorie şi circulatorie.
2 ore. Nicotina şi metaboliţii săi se elimină apoi ra- Tratamentul constă în susţinerea funcţiilor vita-
pid pe cale renală, rata eliminării fiind redusă prin le, prin respiraţie asistată şi combaterea şocului. So-
alcalinizarea urinii. Ea se secretă, deasemeni, prin luţiile alcaline sunt contraindicate. Atropina şi fen-
laptele matern, concentraţia ei putând atinge 0,5 mg. tolamina sunt contraindicate pentru combaterea hi-
Intoxicaţia acută cu nicotină poate fi consecinţa pertoniei parasimpatice, respectiv simpatice. Convul-
ingestiei accidentale sau voluntare a alcaloidului pur, siile necesită administrarea de anticonvulsivante.
insecticidelor cu nicotină sau derivatelor de tutun. Menţinerea funcţiilor vitale pentru un interval
Doza fatală este de 50-60 mg. de aproximativ 4 ore asigură recuperarea completă a
În intoxicaţia acută, apariţia efectelor nicotinei pacientului.
este rapidă. Simptomatologia include: greaţă, sialo-
ACETILCOLINOMIMETICE
În această clasă se includ structurile farmacodi- Corespunzător mecanismului de acţiune, se dis-
namic active care reproduc, parţial sau total, efecte- ting două categorii de acetilcolinomimetice: directe
le acetilcolinei. şi indirecte.
ACETILCOLINOMIMETICE DIRECTE
Reprezentanţii acestei categorii respectă carac- terapeutică nesemnificativă şi aceasta pentru două
teristicile agoniştilor,
efectele lor fiind rezultatul in- considerente:
tercaţiuni i directe cu receptorii colinergici. Ei se - acetilcolina nu are specificitate de acţiune,
subîmpart în două grupe: eventuala sa administrare generând efecte de
- acetilcolina şi esterii sintetici de colină; o reală diversitate;
acetilcolinomimetice de origine naturală - efectele acetilcolinei sunt de scurtă durată,
(pilocarpina, muscarina, arecolina) şi con- datorită bioinactivării sale rapide, prin acţi
generii lor sintetici. unea hidrolizantă a colinesterazelor.
Prototipul întregii categorii este acetilcolina. În consecinţă, au fost sintetizaţi şi studiaţi nume-
În contrast cu importanţa fundamentală a implica- roşi compuşi, încercându-se a se obţine acetilcolinomi-
ţiilor sale funcţionale, acetilcolina are o valoare metice cu acţiune mai selectivă şi de mai lungă durată.
ESTERII DE COLINĂ
Metacolina (acetil-betametilcolina) diferă de Betanecolul se caracterizează prin efecte pre-
acetilcolină prin selectivitatea mai pronunţată, ea in- dominant muscarinice, el acţionând selectiv pe trac-
teracţionând preponderent cu receptorii muscarinici, tul gastrointestinal şi căile urinare.
iar efectele cele mai semnificative vizează sistemul Carbacolul manifestă o substanţială activitate
cardiovascular. nicotinică, în particular la nivelul ganglionilor vege-
Durata efectelor metacolinei se prelungeşte, es- tativi.
terul fiind mai lent hidrolizat de acetilcolinesterază Este posibil ca efectele celor doi esteri să se re-
şi rezistând practic complet la acţiunea pseudocoli- alizeze parţial şi prin capacitatea lor de a elibera ace-
nesterazelor. tilcolină endogenă, la nivelul terminaţiilor fibrelor
Carbacolul şi betanecolul sunt esteri ai coli- colinergice.
nei cu acidul carbamic. Această particularitate chi- Furtretoniul este un derivat nonesteric, care
mică anulează capacitatea hidrolizantă a colineste- realizează efecte predominant muscarinice, la nive-
razelor, ceea ce creşte semnificativ durata efectelor. lul căilor urinare.
59
UTILIZĂRI
Esterii de colină sunt indicaţi pentru realizarea turn şi în tratamentul hipotoniilor miogene sau neu-
următoarelor efecte terapeutice: rogene, cu evacuarea insuficientă a vezicii urinare.
- stimularea activităţii motorii a tractului gas- ân retenţiile acute, se apelează la doze de 2,5 mg,
tro-intestinal şi căilor urinare, în atonia in- injectate subcutanat, cu eventuală repetare după
testinală şi retenţia urinară postoperatorie; 15-30 minute. Prezenţa obstrucţiilor organice con-
- tratamentul tahicardiei paroxistice atriale; traindică utilizarea sa.
scăderea presiunii intraoculare, în glaucom; Indicaţiile terapeutice ale carbacolului sunt simi-
- stimularea funcţiei secretorii a glandelor sa- lare cu cele prezentate în cazul betanecolului. În glau-
livare şi sudoripare; com, carbacolul se administrează în soluţie de 0,01-3%.
- tratamentul vasculopatiilor spastice şi al sin- Furtretoniul se utilizează preferenţial în reten-
dromului Raynaud. ţiile urinare nonobstructive.
Datorită absorbţiei digestive variabile şi a efec-
telor imprevizibile, metacolina nu mai prezintă ac- PRECAUŢII ŞI CONTRAINDICAŢII
tualmente interes terapeutic, utilizarea ei fiind Esterii de colină sunt contraindicaţi în astmul
restrânsă la administrarea prin iontoforeză, în vas- bronşic, hipertiroidism, insuficienţa coronariană şi
culopatiile spastice, precum şi la diagnosticarea hi- boala ulceroasă, deoarece:
perreactivităţii bronşice. - efectul lor bronhoconstrictor poate precipi-
Betanecolul poate fi util în tratamentul distensiei ta criza astmatică;
abdominale şi atoniei gastrice postoperatorii, situaţii în pe fondul hipertiroidiei, esterii de colină pot
care se administrează uzual pe cale orală, 1Omg de 3 declanşa fibrilaţia atrială;
ori/zi, înaintea meselor principale. Dacă retenţia gastrică scăderea valorilor presiunii sanguine accen-
este completă, se indică administrarea subcutanată, de- tuează deficitul fluxului coronarian;
oarece absorbţia gastrică a betanecolului este deficitară. - stimularea secreţiei gastrice agravează simp-
Utilizarea betanecolului în ileusul dinamic se- tomatologia bolii ulceroase.
cundar stărilor toxice, precum şi în unele cazuri de Alte efecte adverse ale acestor acetilcolinomi-
megacolon congenital poate duce la beneficii tera- metice sunt: colici abdominale, eructaţii, transpira-
peutice. În asociere cu prokinetice, (metoclopramid, ţii, sialoree, dificultăţi de acomodare vizuală, cefa-
cisapril), betanecolul este indicat în tratamentul relee, eritem, senzaţie de micţiune.
fluxului esofagian. El este deasemeni util în comba- Administrarea lor pe cale intramusculară sau
terea retenţiei urinare postchirurgicale sau postpar: intravenoasă este contraindicată.
ACETILINOMIMETICE DIRECTE NATURALE

Pilocarpina La concentraţii molare echivalente, efectele
Reprezintă un alcaloid cu structură de tip ami- cardiovasculare ale pilocarpinei sunt de aproxima-
nă terţiară, extrasă din specii ale genului Pilocar- tiv 300 de ori mai reduse, comparativ cu cele ale
pus, cu efecte predominent de tip muscarinic. acetilcolinei.
Substanţa stimulează musculatura netedă, crescând Pilocarpina penetrează bariera hemato-encefa-
tonusul şi motilitatea tractului gastro-intestinal, urete- lică, generând efecte nervoase de ordin stimulator.
relor, vezicii urinare, căilor biliare. Musculatura bron- Administrată oral, în doze de 5-1 O mg, pilocar-
şică este deasemeni stimulată, astmaticii răspunzând la pina este utilizată în tratamentul xerostomiei.
administrarea de pilocarpină prin accentuarea disfunc- În glaucom, pilocarpina se administrează insti-
ţiei respiratorii sau prin crize de astm bronşic. lată local, colirul având concentraţie de 0,5-4%. Re-
Stimularea funcţională a glandelor sudoripare ducerea presiunii intraoculare se instalează în câte-
şi salivare este cu totul semnificativă, injectarea sub- va minute şi se menţine 4-8 ore.
cutanată a 10-15 mg de pilocarpină producând un Administrarea alternativă a pilocarpinei cu mi-
efect diaforetic de 2-3 litri, însoţit de sialoree marca- driaticele este indicată pentru prevenirea adeziuni-
tă. Activitatea secretorie a glandelor bronşice, lacri- lor dintre iris şi cristalin, cauzate de diverse afecţi
male, gastrice, intestinale şi pancreatice este dease- uni inflamatorii oculare.
meni amplificată. Antidotul utilizat în intoxicaţia cu pilocarpină
Administrarea oculară a pilocarpinei determină este atropina.
mioză, spasm al acomodării şi scăderea presiunii in-
traoculare.
60
ACETILCOLINOMIMETICE INDIRECTE
(ANTICOLINESTERAZICE)
În această clasă se includ compuşii care prelun- După modul de acţiune, anticolinesterazicele se
gesc prezenţa la nivel sinaptic a acetilcolinei elibe- divizeazăîn:
rate din terminaţiile nervoase colinergice, prin inhi- anticolinesterazice reversibile;
barea acţiunii hidrolizante a colinesterazelor. - anticolinesterazice ireversibile.
ANTICOLINESTERAZICE REVERSIBILE
Din punct de vedere chimic, anticolinesterazi- Fiind liposolubilă,
fizostigmina penetrează ba-
cele reversibile sunt esteri ai acidului carbamic, func- riera hemato-encefalică, producând efecte de ordin
ţia carbamică reprezentând componenta esenţială excitator.
pentru realizarea acţiunilor caracteristice. Efectele adverse ale fizostigminei se datorează
În esenţă, interacţiunea dintre aceste structuri şi în principal exacerbării activităţii colinergice. Simp-
colinesteraze parcurge etapele caracteristice interac- tomele includ: hipersalivaţie, greaţă, vomă, crampe
ţiunii acetilcolină-colinesterază, dar finalizarea hi- abdominale, diaree. Supradozarea fizostigminei se
drolizei enzimatice a substratului necesită un inter- manifestă prin efecte muscarinice şi nicotinice, simp-
val mult mai mare de timp, datorită în special exis- tomelor mai sus menţionate adăugându-se: mioză,
tenţei etapei de „enzimă carbamilată". spasm ciliar, nistagmus, cefalee, aritmii cardiace,
Fizostigmina (Eserina) crampe musculare, fasciculaţii, paralizie, bron-
Fizostigmina, prototipul substanţelor anticoli- hospasm, hipersecreţie bronşică şi efecte centrale de
nesterazice reversibile, este un alcaloid extras din se- tip confuzie, ataxie, convulsii, agitaţie , anxietate,
minţele de Physostigma venenosum. comă.
Generarea efectelor fizostigminei este depen- Moartea survine prin insuficienţă respiratorie şi
dentă de integritatea inervaţiei colinergice. cardio-circulatorie.
Efectele cardiovasculare sunt relativ complexe, Antidotul intoxicaţiei cu fizostigmină este atro-
fizostigmina, ca şi ceilalţi agenţi anticolinesterazici pina. Injectarea intravenoasă a propranololului
acţionând prin intermediul acetilcolinei acumulate (5 mg) poate preveni fibrilaţia ventriculară indusă de
la nivelul ambelor tipuri de ganglioni, a sinapselor fizostigmină, iar dozele mici de d-tubocurarină an-
dintre fibrele postganglionare şi miocard, precum şi tagonizează hiperreactivitatea musculaturii striate.
la nivel vascular. Efectele predominante asupra mio- Fizostigmina poate fi utilizată în tratamentul
cardului sunt de tip deprimant, cu reducerea debitu- glaucomului, deşi congestia conjunctivală reprezin-
lui cardiac; dozele mari produc scăderea presiunii tă un inconvenient în această conjunctură.
arteriale, efect la instalarea căruia contribuie şi acţi În intoxicaţia cu atropină, fizostigmina este prefe-
unea fizostigminei asupra centrilor vasomotori. rată, dată fiind capacitea sa de a penetra bariera hema-
Fizostigmina stimulează activitatea secretorie to-encefalică. Dozele utilizate sunt de ordinul a
gastrică, precum şi funcţia motorie, cu creşterea to- 0,5-2 mg, în administrare subcutanată, intramusculară
nusului şi peristalticii tubului digestiv. Amplificarea sau intravenoasă (lent), cu eventuală repetare.
tonusului şi motilităţii esofagului inferior justifică Neostigmina (Neoeserina, Prostigmin)
utilizarea fizostigminei şi a altor anticolinesterazice Neostigmina este primul derivat carbamic sin-
reversibile în tratamentul acalaziei şi al dilataţiilor tetic utilizat ca anticolinesterazic.
esofagiene. Având în structură un azot cuaternar, neostig-
Efectele respiratorii ale fizostigminei constau în mina este complet ionizată în soluţie apoasă, absorb-
bronhospasm şi hipersecreţie bronşică. Deasemeni, ţia ei digestivă fiind redusă. Pentru acelaşi conside-
fizostigmina stimulează miometrul şi peristaltica ure- rent, neostigmina nu penetrează bariera hemato-en-
terală. cefalică, efectele sale la nivelul sistemului nervos
Administrată în sacul conjunctival, fizostigmi- central fiind nesemnificative.
na produce hiperemie conjunctivală, mioză, stimu- Neostigmina se metabolizează parţial prin hi-
larea muşchiului ciliar, cu tulburări de acomodare la droliză şi se elimină rapid pe cale renală.
distanţă. Mioza se instalează după aproximativ 30 Efectele sale muscarinice se realizează prin me-
de minute şi durează 12-36 de ore. canism indirect, caracteristic tuturor anticolinesterazi-
Fizostigmina stimulează activitatea secretorie a celor. În cazul efectelor nicotinice, mecanismul antico-
glandelor exocrine. linesterazic este dublat de acţiunea directă a neostigmi-
61
nei asupra receptorilor nicotinici, cu activarea acesto- este următoarea: se administrează iniţial 2 mg
ra. O dovadă în acest sens este că secţionarea nervului edrofonium clorid intravenos şi, în a!Ysenţa reac-
motor nu anulează efectul de stimulare a contracţiei ţiilor adverse după 30-45 secunde, se continuă in-
musculaturii scheletice, indus de neostigmină. jectarea, până la doza totală de 8 mg. Ameliorarea
Este utilizată pentru stimularea peristaltismului rapidă (în 1-3 minute) a forţei de contracţie mus-
intestinal, 0,25-1 mg im sau iv sau în tratamentul mias- culară confirmă prezenţa miasteniei gravis. Edro-
teniei gravis, în administrare orală, 15-30 mg/zi. foniul este deasemeni util pentru stabilirea doze-
Alţi derivaţi carbamici, congeneri ai neostigmi- lor adecvate ale neostigminei şi succedanee lor sale,
nei, sunt: în tratamentul acestei afecţiuni.
- piridostigmina, utilizată în tratamentul Unii autori indică administrarea edrofoniului în
miasteniei gravis, 60-300 mg/zi oral; tahicardia paroxistică supraventriculară.
- benzpirinium şi distigmina, ca stimulante
ale peristaltismului intestinal, prima în doză CONTRAINDICATU ŞI PRECAUTU
de 0,5 mg im de 1-3 ori/zi iar cea de-a doua,
' '
Anticolinesterazicele reversibile sunt contrain-
0,75-1,5 mg im, la 3 zile; dicate în obstrucţiile mecanice ale tractului digestiv
ambenomium, în tratamentul miasteniei sau căilor urinare, precum şi în peritonită.
gravis, 5-25 mg de 3-4 ori/zi, oral; Administrarea lor trebuie atent supravegheată,
demecarium, ca antiglaucomatos, în colir în cazul pacienţilor cu: aritmii, bradicardie, hipoten-
0,25%. siune, boala Addison, epilepsie, parkinsonism, astm
Edrofoniul, care nu este un derivat carbamic, ocu- bronşic, ulcer peptic, hipertiroidie.
pă o poziţie particulară în cadrul anticolinesterazicelor Administrarea anticipată sau concomitentă a
reversivile, efectele sale, rapid instalate şi de scurtă du- atropinei poate preveni eventualele efecte adverse
rată, vizând predominant musculatura striată. de tip muscarinic ale compuşilor din această clasă.
Nu prezintă importanţă terapeutică datorită Neostigmina şi succedaneele nu se administrea-
duratei scurte a efectelor (5-15 minute). În schimb, ză în asociere cu miorelaxantele depolarizante (suc-
edrofoniul prezintă o reală valoare ca test diagnos- cinilcolina) şi sunt contraindicate în narcoza cu ci-
tic, în miastenia gravis. În acest caz, procedura clopropan şi halotan.
ANTICOLINESTERAZICE IREVERSIBILE
Reprezentanţii acestei clase sunt reprezentaţi de drolizarea sa necesitând uneori câteva luni. Blocarea
compuşii organo-fosforici, a căror formulă generală procesului de hidroliză enzimatică a acetilcolinei
este X - P(O-R1)(0-R2)=0. R 1 şi R 2 pot fi radicali determină acumularea supranormală a biomediato-
alchil, hidroxi, alchiloxi, am ido iar X este reprezen- rului, la nivelul tutror structurilor colinergice.
tat de halogeni, cianid, tiocianat, fenoxi, tiofenoxi, În contextul intoxicaţiei acute, etichetată drept
carboxil. ,,criză colinergică", tabloul clinic este alcătuit din-
Datorită solubilităţii marcate, a moleculei mici tr-o varietate de semne şi simptome, consecinţă a di-
şi a caracterului volatil, compuşii organofosforici se verselor acţiuni muscarinice şi nicotinice. Efectele
absorb uşor pe cale inhalatorie, transcutanată, diges- locale sunt produse prin acţiunea directă a organo-
tivă şi penetrează bariera hemato-encefalică. Cele mai fosforicelor la nivelul zonei de contact. Efectele sis-
multe organofosforice sunt hidrolizate, sub acţiunea temice apar la câteva minute după inhalarea vapori-
esterazelor plasmatice şi tisulare. Aceste enzime di- lor sau aerosolilor şi ceva mai târziu, în cazul ab-
feră structural de colinesteraze şi nu formează com- sorbţiei digestive sau percutanate.
puşi intermediari stabili cu organofosforicele. În ca- Expunerea oculară produce mioză, congestie
zul compuşilor tiofosforici (P=S, în loc de P=O), conjunctivală, spasm ciliar, perturbarea acomodării
sulful este substituit de către oxigen, prin implicarea la distanţă. Odată cu absorbţia sistemică, se insta-
enzimelor oxidaticve microzomale; această conver- lează midriaza, ca urmare a hipertoniei simpatice.
tire se soldează cu apariţia unui metabolit activ (ex. Dacă organofosforicul pătrunde pe cale inhalato-
paration - inactiv ➔ paraoxon - activ); rie, funcţia respiratorie este primordial afectată: rinoree
Radicalul X are caracter labil, disocierea lui fa- şi congestia mucoasei căilor respiratorii superioare, apoi
cilitând interacţiunea dintre compusul organofosfo- insuficienţă respiratorie, datorită laringospasmului,
ric şi centrul esterazic al unităţii colinesterazice. . bronhospasmului şi hipersecreţiei bronşice.
Deoarece această interacţiune se realizează prin in- Simptomatologia digestivă apare în primele sta-
termediul unei legături covalente, complexul „enzi- dii după ingestia toxicului şi constă în anorexie, grea-
mă fosforilată" este stabil în condiţii biologice, hi- ţă, vomă, crampe abdominale şi diaree.
62
Acţiunile nicotinice la nivelul plăciimotorii se con- susţinerea mecanică a respiraţiei şi admi-
cretizează prin stimulare iniţială, manifestată prin fasci- nistrarea oxigenului;
culaţii musculare şi contracturi involuntare, urmate de combaterea convulsiilor ( diazepam,
paralizie care vizează inclusiv musculatura respiratorie. 5-1 O mg, administrat intravenos);
Organofosforicele generează un spectru larg de combaterea şocului.
efecte la nivelul sistemului nervos central: confuzie, Tratamentul specific constă în administrarea
ataxie, vorbire dificilă, pierderea reflexelor, respira- atropinei şi a reactivatorilor de colinesteraze.
ţie Chayne-Stokes, convulsii generalizate, comă, Atropina antagonizează activarea receptorilor mus-
deprimarea centrului respirator şi deprimarea cen- carinici şi contracarează efectele ce prezintă risc vital:
trilor cardio-vasculari din medula oblongata. sindromul de obstrucţie bronşică şi deprimarea cardiacă.
În funcţie de agentul organofosforic, doză, ca- Efectele centrale sunt afectate într-o mai mică măsură.
lea de administrare şi de alţi factori, efectul letal apare După administrarea iniţială a 2-4 mg i.v., atropina
după câteva minute, până la câteva ore. Cauza pri- se readministrează în doză de 2 mg la intervale de 5-1 O
mară a morţii este insuficienţa respiratorie prin edem minute, până la dispariţia efectelor muscarinice sau
pulmonar acut şi paralizia muşchilor intercostali şi apariţia simptomelor de intoxicaţie atropinică. În unele
diafragmului, la care se asociază insuficienţa car- situaţii sunt necesare doze foarte mari (zeci-sute de mg)
dio-circulatorie. de atropină, în primele 24 de ore, atropinizarea menţi
Măsurile generale care se impun, în cazul into- nându-se în funcţie de evoluţia clinică.
xicaţiei acute, includ:
decontaminarea (scoaterea intoxicatului din UTILIZĂRI ALE COMPUŞILOR
mediu şi aplicarea măştii de gaze, dacă at- ORGANOFOSFORICI
mosfera rămâne contaminată, îndepărtarea Compuşii organofosforici sunt utilizaţi pe scară
şi distrugerea hainelor, spălarea abundentă largă, ca insecticide şi raticide. Pe lângă insectele
a pielii şi mucoaselor, lavaj gastric etc.); adulte, organofosforicele distrug deasemeni ouăle
menţinerea permeabilităţii căilor respirato- insectelor, larvele şi pupele.
rii (prin aspiraţie endobronşică);
.,
REACTIVATORII DE COLINESTERAZA
În această categorie se includ agenţii nucleofi- Complexul „enzimă fosforilată" suferă rapid un
lici care au capacitatea de a disocia radicalul fosforic proces de îmbătrânire, aşa încât, într-un interval de câ-
din complexul „enzimă fosforilată". teva minute - câteva ore, în funcţie de organofosforicul
Din punct de vedere chimic, reactivatorii de coli- implicat, el devine rezistent faţă de atacul reactivatori-
nesteraze sunt derivaţi de oxime (R - CH = N - OH) şi lor. Oorganofosforicele cu grup alkoxi terţiar realizea-
2-oxo-oxime (R 1 - CO - CR = N - OH). ză mai rapid îmbătrânirea complexului, comparativ cu
Procesul de reactivare se desfăşoară conform congenerii secundari sau primari. Pentru aceste consi-
următoarelor secvenţe: derente, se recomandă ca administrarea reactivatorilor
- interacţiunea reactivator - enzimă fosforilată, să se efectueze cu maximă promptitudine.
molecula de reactivator orintându-se cu azo- Reprezentantul principal al derivaţilor cu struc-
tul cuaternar spre centrul anionic al enzimei, tură oximică este pralidoxima. Deoarece absorbţia
grupul nucleofilic vizând radicalul fosforic; digestivă este nesatisfăcătoare, se recomandă admi-
desprinderea radicalului fosforic de centrul nistrarea parenterală (subcutanată, intravenoasă).
esterazic al enzimei, cu formarea tranzitorie Circulă fără a se lega de proteinele plasmatice şi se
a reactivatorului fosforilat; elimină rapid pe cale renală, parţial metabolizată, tim-
disocierea reactiovatorului de enzimă, cu pul de înjumătăţire plasmatică fiind de 1-2 ore.
regenerarea acesteia. Uzual se apelează la 1-2 g pralidoximă, injecta-
Efectul antidotal este mai pronunţat la nivelul tă intravenos într-un interval de cel puţin 5 minute,
joncţiunii neuro-musculare, funcţionalitatea muscu- cu eventuală repetare după 20-60 de minute.
laturii striate restaurându-se după câteva minute de Administrarea pralidoximei se poate asocia cu som-
la administrarea reactivatorului. Eficienţa este mai nolenţă, ameţeală, tulburări vizuale, greaţă, tahicardie,
redusă la nivelul structurilor autonome şi nesemnifi- fatigabilitate musculară. Dozele mari şi adminitrarea ra-
cativă în sistemul nervos central, dată fiind incapa- pidă pot determina laringospasm şi blocaj neuromuscu-
citatea reactivatorilor cuaternari de a penetra bariera lar tranzitoriu. Pralidoxima se administrează cu precau-
hemato-encefalică. ţie la pacienţii cu insuficienţă renală şi miastenia gravis.
63
Obidoxima (Toxogonin), reactivator similar Administrarea reactivatorilor de colinesteraze
pralidoximei, se administrează în doze de nu este eficientă în intoxicaţia cu anticolinesterazi-
2,5-1 O mg/kg corp, pe cale intramusculară. ce indirecte. În schimb, administrarea preventivă a
Din grupa 2-oxo-oximelor fac parte diacetilmo- fizostigminei, neostigminei şi succedaneelor poate
nooxima (DAM) şi mono-izonitrozoacetona oferi protecţie faţă de efectul letal al organofosfo-
(MINA). Datorită absenţei în structură a azotului ricelor, a căror interacţiune cu colinesterazele este
cuaternar, aceşti derivaţi sunt activi şi la nivelul sis- împiedicată de formarea prealabilă a complexuluî
temului nervos central. ,,enzimă carbamilată".
ACETILCOLINOLITICE
Sunt reprezentate de substanţe medicamentoa- muscarincolinolitice;
se care antagonizează efectele acetilcolinei. După nicotincolinolitice.
tipul de receptori la nivelul cărora interacţionează,
acetilcolinoliticele se grupează în:
MUSCARINCOLINOLITICE
Reprezentanţii acestei clase prezintă afinitate anulează apariţia efectelor specifice la nivelul tuturor
faţă de receptorii muscarinici, dar sunt lipsiţi de ac- structurilor colinergice care prezintă acest tip de re-
tivitate intrinsecă, ei încadrându-se deci în categoria ceptori. Efectul este înlăturat prin creşterea cantităţii
blocantelor. de acetilcolină.
În condiţii echimolare, muscarincolinoliticele, În general, muscarincolinoliticele antagonizează
beneficiind de afinitate superioară, blochează inter- mai eficient efectele acetilcolinomimeticelor exoge-
acţiunea acetilcolinei cu receptorii muscarinici şi ne decât efectele generate de mediatorul fiziologic.
ATROPINA
Prototipul muscarincolinoliticelor este atropina, tagonizează bradicardia şi asistolia determinată de
alcaloid de origine vegetală (Atropa belladona, Hy- acetilcolinomimetice şi previne stopul cardiac prin
osciamus niger). stimularea electrică a vagului.
Din punct de vedere chimic, atropina este esterul Atropina facilitează conducerea stimulilor la
acidului tropic cu tropina, păstrarea inegrităţii acestei nivelul nodulului atrio-ventricular şi scurtează dura-
structuri asigurând acţiunile muscarincolinolitice. Atro- ta perioadei refractare la acest nivel; în consecinţă,
pina prezintă doi izomeri optic-activi, efectele caracte- pe fondul flutter-ului sau fibrilaţiei atriale, atropina
ristice fiind realizate numai de izomerul levogir. creşte rata ventriculară.
Atropina reduce gradul de bloc în blocul atrio--
EFECTE FARMACODINAMICE ventricular generat prin hipertonie vagală.
Sistemul cardiovascular Dozele terapeutice de atropină antagonizează
Dozele mici de atropină (0,5-1 mg) pot produ- vasodilataţia periferică şi scăderea presiunii sangui-
ce scăderea tranzitorie a frecvenţei cardiace. Con- ne produse de esterii de colină. În afara acestui con-
form datelor actuale, acest efect paradoxal este context, efectele vasculareale atropinei sunt nesemnifi-
secinţa blocării de către atropină a receptorilor M, cative, deoarece teritoriile vasculare nu primesc iner-
de la nivelul sinapselor colinergice, cu reducerea vaţie colinergică.
acţiunii inhibitorii a acetilcolinei asupra propriei sale Dozele toxice de atropină determină vasodi-
eliberări. Dozele mai mari (2 mg) determină creşte lataţie tegumentară caracteristică ( eritem atropi-
rea progresivă a frecvenţei. Efectul cronotrop pozi- nic ). Mecanismul intim al acestui răspuns anor-
tiv este evident la adultul tânăr (datorită predomi- mal nu este clarificat, el putând fi considerat drept
nenţei la această vârstă a tonusului parasimpatic) şi reacţie compensatorie faţă de creşterea nivelului
nesemnificativ la copil şi vârstnic. termic (indusă de atropină prin inhibiţia activită
Atropina poate suprima bradicardia sau asisto- ţii glandelor sudoripare).
lia de cauză vagală, declanşate de stimularea sinusu- Aparatul digestiv
lui carotidian, presiune oculară, stimulare peritoneală, Atropina deprimă evident şi prelungit tonusul
inhalare de vapori iritanţi. Deasemeni, atropina an- şi activitatea peristaltică a tutror segmentelor tractu-
64
lui gastro-intestinal, ea abolind efectele digestive ale Alte efecte ale atropinei
acetilcolinei şi acetilcolinomimeticelor. Pe de altă Atropina are efect antispastic asupra musculaturii
parte, antagonizarea consecinţelor stimulării parasim- netede a căilor urinare, reducând tonusul şi amplitudi-
paticului este mai puţin eficientă, în acest caz impli- nea contracţiilor ureterului şi detrusorului vezical. Efec-
cându-se suplimentar structuri neuroumorale neco- tele atropinei asupra uterului sunt neglijabile.
linergice, pe care atropina nu le afectează. Dozele mici de atropină inhibă activitatea glan-
Atropina reduce activitatea secretorie gastrică, delor sudoripare, tegumentele devenind calde şi us-
efectul antisecretor fiind marcat în faza cefalică a cate, cu tendinţă de creştere a temperaturii.
secreţiei gastrice şi mai redus în faza intestinală. Atro- La copiii de vârstă mică, dozele moderate pot
pina deprimă deasemeni secreţia de mucus şi enzi- produce „febra atropinică".
me proteolitice. Activitatea secretorie a glandelor salivare pre-
Efectul antispastic al atropinei la nivelul căilor zeintă o sensibilitate particulară faţă de acţiunea in-
biliare este relativ redus şi fără importanţă practică. hibitorie a atropinei, cu uscăciunea gurii, tulburări
Aparatul respirator de masticaţie şi vorbire.
Atropina antagonizează eficient acţiunea bron-
hoconstrictoare a acetilcolinomimeticelor şi, parţial, FARMACOCINETICĂ
bronhoconstricţia indusă de histamină şi serotonină. Atropina se absoarbe rapid la nivelul tubului
Deasemeni, atropina diminuă bronhoconstricţia in- digestiv şi mucoaselor. Se distribuie practic în toate
directă a mediatorilor proinflamatori. ţesuturile şi străbate bariera hemato-encefalică. Este
Suplimentar, atropina deprimă activitatea secre- parţial metabolizată hepatic, eliminându-se renal,
torie a glandelor nazale, bucale, faringiene, bronşice netransformată şi sub formă de metaboliţi. Străbate
şi, prin aceasta, reduce frecvenţa apariţiei larigos- placenta şi se secretă în laptele matern.
pasmului din timpul narcozei.
Efecte oculare EFECTE ADVERSE
Prin blocarea receptorilor muscarinici de la ni- În cursul tratamentului cu atropină pot să apară
velul fibrelor circulare ale irisului, atropina produce diverse efecte adverse, între care: uscăciunea gurii,
midriază, cu fotofobie şi dispariţia reflexului foto- tulburări de deglutiţie, tulburări de vedere, midriază
motor. Deasemeni, atropina relaxează muşchiul cili- cu cicloplegie şi fotofobie, tahicardie, palpitaţii, arit-
ar (cicloplegie), cristalinul fiind fixat pentru vede- mii, constipaţie, dificultate în micţiune.
rea la distanţă, obiectele apropiate devenind neclare Intoxicaţia cu atn:>pină se manifestă prin tahi-
şi micşorate. cardie, tahipnee, hiperpirexie, stimulare marcată a
Atropina tinde să crească presiunea intraoculară. sistemului nervos central (agitaţie, confuzie, reacţii
Efectele oculare consecutive aplicării locale a psihotice de tip paranoic, halucinaţii, delir, convul-
atropinei sunt persistente, acomodarea şi reflexul sii), tegumente uscate şi hiperemice. ân intoxicaţia
pupilar recuperându-se complet după 7-12 zile. severă, stimularea centrală este urmată de deprima-
Sistemul nervos central re, cu comă, insuficienţă respiratorie şi circulatorie.
Dozele terapeutice de atropină (0,5-1 mg) de- Susceptibilitatea faţă de efectele atropinei este
termină o uşoară creştere a tonusului vaga), rezultat mai mare la copii şi bătrâni.
al stimulării centrilor vagali medulari şi cerebrali. Medicamentul de elecţie în intoxicaţia cu atro-
Dozele toxice acţionează în manieră bifazică, pro- pină este fizostigmina, care antagonizează atât efec-
ducând iniţial efecte stimulatorii (iritabilitate, agita- tele centrale, cât şi efectele periferice (1-4 mg, in-
ţie, dezorientare, halucinaţii, delir) şi apoi deprimante jectate lent, intravenos).
(insuficienţă respiratorie şi circulatorie, prin depri- Efectele centrale şi convulsiile pot fi controlate
marea centrilor nervoşi corespunzători). prin administrarea diazepamului.
Atropina deprimă efectele de ordin extrapira- Susţinerea funcţiilor vitale se impune în anumi-
midal (vezi capitolul Antiparkinsoniene). te situaţii.
SCOPOLAMINA
Scopolamina este un alcaloid extras în principal Sub aspect calitativ, activitatea muscarincolinoliti-
din Hyosciamus niger. că a scopolaminei este similară cu cea a atropinei. De-
Din punct de vedere chimic, scopolamina este osebirile dintre cele două anticolinergice vizează pre-
esterul acidului tropic cu scopina, deosebindu-se de ponderent acţiunile asupra sistemului nervos central;
atropină prin prezenţa unei punţi de oxigen. Izome- astfel, aceste efecte sunt practic nesesizabile la doze
rul levogir reprezintă forma activă. mici de atropină, în timp ce dozele mici de scopolami-
65
nă produc efecte centrale semnificative. Această dife- Ea trebuie administrată cu precauţie. la pacienţii
renţă poate fi consecinţa capacităţii superioare a sco- care primesc concomitent tratamente cu depriman-
polaminei de a penetra bariera hemato-encefalică. Spre te centrale, precum şi la cei cu tulburări metaboli-
deosebire de atropină, scopolamina deprimă cortexul ce, hepatice şi renale.
cerebral, producând somnolenţă şi amnezie. Efectele adverse ale scopolaminei sunt similare
Scopolamina este eficientă în prevenirea şi cu cele menţionate la descrierea atropinei.
controlul răului de mişcare şi are efect antiemetic.
SUBSTITUENTIAIATROPINEI SAU SCOPOLAMINEI

'
Numeroşi compuşi semisintetici şi sintetici au fost Propantelina, similară chimic cu metantelina,
studiaţi,în ideea de a se obţine o mai mare selectivitate este de 2-5 ori mai activă decât aceasta şi beneficia-
de acţiune şi de a se restrânge gama de efecte adverse, ză de o largă utilizare în domeniul patologiei diges-
caracteristică atropinei şi scopolaminei. tive. Dozele toxice produc blocarea joncţiunii neu-
În funcţie de structura chimică, aceşti compuşi romusculare şi paralizia musculaturii striate. Uzual
se grupează în două categorii: se administrează oral, 15-45 mg/zî.
- derivaţi de azot cuaternar; Butilscopolamina (Scobutilul)reprezintă astăzi
- derivaţi de tip amină terţiară. cel mai utilizat antispastic, vizând o serie largă de
afecţiuni colicative: renale, biliare, intestinale. Se
DERIVAT! DE AZOT CUATERNAR
I administrează oral sau injectabil (im sau iv), 1O mg
Prezenţa azotului cuaternar în structură con- de 1-3 ori/zi.
feră acestor compuşi unele particularităţi faţă de Ipratropium şi oxitropium produc efecte si-
alcaloizii beladonei. Astfel, absorbţia lor digesti- milare cu cele ale atropinei. Administrarea inhalato-
vă este redusă şi inconstantă. Efectele centrale sunt rie le restrânge acţiunile la teritoriul bronşic. Supli-
practic absente, prin incapacitatea compuşilor de mentar, sunt lipsite de acţiunea deprimantă asupra
a penetra bariera ghemato-encefalică. Efectele clearance-ului mucociliar, caracteristică atropinei.
generate sunt de mai lungă durată, comparativ cu Pentru aceste considerente, se utilizează cu predi-
cele ale atropinei. lecţie ca bronhodilatatoare.
Acţiunea lor ganglioblocantă contribuie la ampli-
ficarea efectelor digestive şi explică unele efecte ad- DERIVAT! DE AMINĂ TERTIARĂ
verse, între care hipotensiunea posturală şi impotenţa.
' '
Spre deosebire de structurile precedente, deri-
Intoxicaţia cu compuşi de tip azot cuaternar vaţiidin această categorie penetrează diversele mem-
poate produce bloc neuromuscular, cu insuficienţă brane biologice, inclusiv bariera hemato-encefalică.
respiratorie prin paralizie musculară. Homatropina, ciclopentolatul, eucatropina şi
Metilscopolamina este derivatul cuaternar de tropicamida acţionează în manieră predominent
amoniu al scopolaminei, rezultat prin adiţionarea unui midriatică şi sunt utilizate prioritar în oftalmologie.
grup metil la azotul din structura acesteia. Ele sunt preferate atropinei şi scopolaminei, datorită
Comparativ cu atropina, efectele metilscopola- duratei mai reduse a efectelor adverse.
minei sunt de intensitate mai redusă, dar de mai lun- Adifenina, amprotropina, aminopentamida,
gă durată. Metilscopolamina nu generează efecte benzetimida, diciclomina, oxifenciclimina şi pipe-
centrale. Utilizarea ei este limitată la tratamentul afec- ridolatul sunt larg utilizate pentru efectul antispas-
ţiunilor digestive, 5 mg de 2-3 ori/zi, oral. tic-antisecretor în patologia digestivă. Suplimentar,
Metantelina prezintă şi activitate ganglioblo- unii dintre aceşti compuşi generează şi un efect anti-
cantă, pe lângă efectele muscarincolinolitice. Efec- spastic nespecific, similar papaverinei.
tele sale sunt mai persistente, în comparaţie cu atro- Deoarece au acces în sistemul nervos central,
pina. Deşi penetrează în mică măsură bariera hema- aminele terţiare antagonizează efectele extrapirami-
to-encefal ică, dozele toxice pot produce agitaţie, dale. De aceea, benztropina şi trihexifenidilul se
euforie şi, foarte rar, manifestări psihotice. utilizează ca antiparkinsoniene.
ANTAGONIŞTI MUSCARINICI SELECTM

Pirenzepina este o structură triciclică, similară ganglionar. Telenzepina, analog al pirenzepinei, pre-
impraminei, care se caracterizează prin selectivitate zintăcaracteristici asemănătoare.
predominentă faţă de receptorii M 1 situaţi la nivel
66
Cele două structuri sunt utilizate preferenţial în Incidenţa efectelor adverse este relativ scăzută
patologia digestivă, ca antisecretoare gastrice (vezi în cursul administrării lor, iar efectele centrale sunt
Medicaţia antiulceroasă) iar unele studii subiliniază practic inexistente, datorită liposolubilităţii reduse.
valoarea lor terapeutică în bronşita cronică obstructivă.
UTILIZĂRI TERAPEUTICE ALE MUSCARINCOLINOLITICELOR

În principiu, muscarincolinoliticele sunt utilizate Ipratropium este reprezentantul cu cea mai mare
în diversele situaţii clinice caracterizate prin tonus valoare terapeutică în combaterea bronhoconstricţiei,
parasimpatic crescut. el fiind adesea mai eficient decât beta-adrenomime-
Valoarea lor terapeutică este diminuată într-o ticele în bronhopatia cronică obstructivă cu compo-
anumită măsură prin lipsa specificităţii de acţiune, nentă colinergică dominantă. ân criza de astm bron-
efectele utile fiind însoţite de reacţii adverse conco- şic, ipratropium se administrează asociat beta-adre-
mitente, care pot afecta complianţa bolnavului. Ob- nomimeticelor.
ţinerea unor compuşi cu acţiune selectivă asupra sub- Spre deosebire de atropină şi alte muscarincoli-
tipurilor receptorilor muscarinici va conduce fără nolitice, ipratropium are avantajul de a nu reduce
îndoială la atenuarea acestor deficienţe. clearance-ul muco-ciliar.
Patologia digestivă Patologia cardio-vasculară
Muscarincolinoliticele au cunoscut o largă utili- Atropina este indicată în tratamentul disfuncţii
zare în tratamentul bolii ulceroase, datorită acţiunii lor lor cardiace generate de creşterea tonusului vagal:
antisecretoare şi antispastice. Apariţia antisecretoare- bradicardia sinusală, blocul atrio-ventricular, sindro-
lor din grupul antihistaminicelor H 2 şi a inhibitorilor mul de sinus carotidian. Blocul atrio-ventricular in-
pompei de protoni au redus importanţa lor terapeutică. dus de glicozizii cardiotonici beneficiază de trata-
Actualmente, pirenzepina este reprezentantul de mentul cu atropină.
primă opţiune în tratamentul bolii ulceroase. Diver- În infarctul miocardic acut, atropina se admi-
se studii menţionează că eficienţa pirenzepinei nistrează pentru combaterea bradicardiei severe, cu
(100-150 mg/zi) este comparabilă cu cea a inhibito- hipotensiune secundară. În astfel de situaţii, dozarea
rilor H 2 ; pe de altă parte, efectele sale adverse, mai trebuie judicios stabilită, deoarece dozele mici de
reduse ca frecvenţă şi intensitate, nu necesită între- atropină accentuează „paradoxal" bradicardia, iar
ruperea tratamentului. cele mari determină tahicardie şi creşterea consumu-
Capacitatea marcată a pirenzepinei de a inhiba lui de oxigen al miocardului.
secreţia gastrică se explică prin blocarea receptori- În serviciile de terapie intensivă, atropina este
lor M 1 de la nivel ganglionar. antidotul specific în colapsul cardio-vascular deter-
Muscarincolinoliticele sunt deasemeni indicate minat de administrarea inadecvată a esterilor de co-
pentru a combate spasmul şi peristaltismul intestinal lină sau anticolinesterazicelor.
accentuat. Atropina poate fi utilizată în scop diagnostic,
Tranzitul intestinal accelerat care însoţeşte en- pentru evaluarea controlului asupra funcţiei nodului
terocolita, colonul iritabil şi alte situaţii similare poate sinoatrial şi atrio-ventricular.
fi controlat prin muscarincolinolitice. Deasemeni, ele Utilizări în oftalmologie
reduc hipersecreţia salivară din parkinsonism sau Atropina şi succedaneele se administrează lo-
intoxicaţiile cu metale grele. cal, midriaza rezultată facilitând examinarea corectă
Patologia respiratorie a retinei şi discului optic. Cicloplegia necesită admi-
Atropina şi succedaneele sale diminuă activita- nistrarea unor doze mai mari, ea fiind utilă în inves-
tea secretorie a glandelor mucoasei tractului respira- tigarea corespunzătoare a viciilor de refracţie şi a
tor, ele fiind utile în infecţiile acute ale căilor aerie- corectării lor.
ne superioare. În administrare alternativă cu mioticele, midria-
Efectul bronhodilatator poate fi speculat în com- ticele sunt utile pentru prevenirea formării aderenţe
baterea spasmului bronşic din bronhopatiile cronice lor între iris şi cristalin, în cursul afecţiunilor infla-
obstructive şi emfizem. Administrarea inhalatorie matorii.
amplifică eficienţa terapeutică şi reduce frecvenţa şi Adesea, sunt preferate muscarincolinol itice-
intensitatea efectelor adverse sistemice. le predominant midriatice ( ciclopentolat, tropica-
Utilizate cronic, muscarincolinoliticele cresc mida, homatropina), ele realizând efecte de dura-
vâscozitatea secreţiilor bronşice, ceea ce face difici- tă mai scurtă. ân situaţiile care necesită obţinerea
lă eliminarea lor şi predispune la obstrucţia căilor cicloplegiei complete, se apelează la atropină sau
respiratorii şi suprainfecţie. scopolamină.
67
Patologia tractului genito-urinar Scopolamina poate fi utilă pentru efectul său
Asociată cu morfinicele, atropina este utilizată tranchilizant şi amnezic.
în tratamentul colicii urinare, mizându-se pe acţiu Utilizări în patologia sistemului nervos central
nea lor antispastică. Alcaloizii de belladona şi substituenţii de tip
Alcaloizii de belladona şi unii substituenţi sinte- amină terţiară sunt utilizaţi în tratamentul parkin-
tici cresc capacitatea vezicii urinare, cu scăderea cores- sonismului, în manieră asociată sau alternativă cu
punzătoare a presiunii intravezicale, ei fiind indicaţi în levodopa.
tratamentul enurezisului la copii, în paraplegia spasti- Benztropina este eficientă în prevenirea disto-
că, pentru reducerea frecvenţei micţiunilor şi în hiper- niei şi efectelor extrapiramidale survenite în cursul
toniile vezicale generate de factori iritativi. tratamentului cu neuroleptice.
Utilizări în anesteziologie Muscarincolinoliticele se numără printre prime-
Alcaloizii de belladona sunt utilizaţi curent în le medicamente indicate în combaterea răului de
preanestezie, pentru diminuarea salivaţiei excesive mişcare. Ele se pot administra preventiv, scopolami-
şi a hipersecreţiei la nivelul căilor respiratorii, efec- na fiind cea mai eficientă în acest context.
te care însoţesc administrarea narcoticelor. Utilizarea atropinei în tratamentul intoxicaţiei
Deasemeni, atropina previne laringospasmul şi cu ciuperci şi anticolinesterazice a fost menţionată
consecinţele reflexelor vagale secundare diverselor în capitolele anterioare.
manevre chirurgicale.
NICOTINCOLINOLITICE
Nicotincolinoliticele sunt structuri medicamen- neuromusculară. În funcţie de afinitatea pentru
toase care antagonizează efectele acetilcolinei la acete structuri, medicamentele din această clasă
nivelul structurilor morfo-funcţionale dotate cu re- sunt grupate în:
ceptori nicotinici. Dintre acestea, două sunt vizate blocante ganglionare (ganglioblocante );
în mod deosebit: ganglionii vegetativi şi joncţiunea - blocante neuromusculare (curarizante).
MECANISME GENERALE DEACTIUNE

'
În principiu, antagonizarea mediaţiei colinergice b. Blocarea receptorilor nicotinici.
la nivelul structurilor menţionate se poate realia prin c. Realizarea unui status de depolarizare pre-
trei mecanisme: lungită a membranei postsinaptice.
a. Blocarea sintezei şi eliberării acetilcolinei. Practic, nicotincolinoliticele acţionează prin
Această variantă de blocare se poate realiza prin he- mecanismele „b" şi „c", mecanismul „a" având, cel
mico lină, trietilcolină, troxonium, bromoketonă puţin până în prezent, importanţă de ordin fiziopato-
(structuri care inhibă sinteza acetilcolinei), anestezi- logic şi teoretico-experimental.
ce locale, aminoglicozide, deficit de calciu, exces de
magneziu, toxină botulinică.
BLOCANTE GANGLIONARE
Noţiunea de blocante ganglionare (ganglioblocan- Acelaşi răspuns se obţine şi în cazul acetilcolinei şi
te, ganglioplegice) se referă la structurile cu acţiune nicotinei, administrate după TEA, în timp ce neos-
antidepolarizantă care interacţionează cu receptorii tigmina anulează capacitatea blocantă a acestuia.
nicotinici postsinaptici de la nivelul ganglionilor vege-
tativi şi care antagonizaeză mediaţia colinergică. EFECTE FARMACODINAMICE
Bum şi Dale ( 1915) au elucidat modalitatea de Deoarece ganglioblocantele întrerup mediaţia la
instituire a acţiunii ganglioblocante, studiind efecte- nivelul ambelor tipuri de ganglioni, efectele rezulta-
le tetrametilamoniului (TMA) şi tetraetilamoniului te în urma administrării lor reprezintă reversul acţiu
(TEA) asupra valorilor presiunii sanguine la pisică. nilor funcţionale dependente de releul vegetativ do-
Din experimentele lor rezultă că TMA creşte valori- minant la nivelul structurilor vizate.
le tensionale prin stimularea ganglionilor simpatici, Efecte cardiovasculare
TEA, având efect nesemnificativ din acest punct de Efectele cardiace ale ganglioblocantelor sunt con-
vedere. Administrarea TMA după TEA se soldează diţionate de tonusul vegetativ dominant, anterior ad-
cu dispariţia efectului presor al primului compus. ministrării acestora. La om, componenta vagală este
68
preponderentă, aşa încât ganglioblocantele induc o a. Derivaţi monocuaternari de amoniu: tetrae-
creştere moderată a frecvenţei cardiace. Totuşi, dacă tilamoniu (TEA);
rata iniţială a frecvenţei este ridicată, se înregistrează b. Derivaţi biscuaternari de amoniu:
o scădere a frecvenţei acesteia. Sectorul vascular este simetrici: pentametoniu, hexametoniu,
dependent în totalitate de inervaţia simpatică, aşa în- pentoliniu;
cât ganglioblocantele scad valorile presiunii sanguine asimetrici: clorisondamina, pentacinium,
prin reducerea rezistenţei vasculare sistemice. Redus trimetidinium.
în clinostatism, acest efect se amplifică în ortostatism,. Pentru realizarea acţiunii ganglioblocante, este
prin diminuarea întoarcerii venoase, datorită reţinerii necesar ca distanţa dintre cele două grupări amoniu
unei fracţii sanguine semnificative în patul venos de- să fie 7 L.
cliv şi prin anulare reflexelor compensatorii. c. Derivaţi de tip am inic: mecamilamina (ami-
Acţiunea ganglioblocantelor asupra fluxului anguin nă secundară) şi pempidina (amină terţiară).
şi rezistenţei vasculare nu este uniformă. Vasodilataţia şi d. Derivaţi de sulfoniu: trimetafan.
creşterea nivelului termic al tegumeţ1telor membrelor este Absorbţia digestivă a derivaţilor de azot cuater-
evidentă. Circulaţia cerebrală înregistrează o reducere nar este incompletă şi imprevizibilă. Deoarece nu pe-
nesemnificativă, iar irigaţia musculaturii striate rămâne netrează bariera hemato-encefalică, aceste ganglio-
nemodificată. Ganglioblocantele diminuă fluxul sanguin blocante nu induc efecte centrale. Se elimină pe cale
la nivel splahnic şi cresc rezistenţa vasculară renală, cu urinară, fără metabolizare prealabilă.
scăderea ratei filtrării glomerulare. Deoarece străbat într-o oarecare măsură bariera
Alte efecte hemato-encefalică, mecamilamina şi pempidina de-
Ganglioblocantele scad activitatea secretorie termină tremor de origine centrală.
digestivă (gastrică, pancreatică, salivară) şi deprimă
tonusul şi motilitatea tractului digestiv. UTILIZĂRI TERAPEUTICE
Sub acţiunea ganglioblocantelor, capacitatea ve- Ganglioblocantele au fost utilizate în tratamentul
zicii urinare creşte prin relaxarea detrusorului vezical, hipertensiunii maligne, precum şi al diverselor situaţii
cu dificultăţi de micţiune şi evacuare incompletă. acute din cursul hipertensiunii arteriale. Actualmente,
La nivel ocular, ganglioblocantele generează aceste indicaţii au devenit apanajul unor agenţi tera-
tendinţă la midriază şi dificultatea acomodii pentru peutici la fel de eficienţi ca şi ganglioblocantele, dar cu
perceperea obiectelor apropiate (datorată ciclople- inconveniente mai reduse (vezi Antihipertensive).
giei), efecte rezultate prin blocarea transmisiei în gan- Utilizarea ganglioblocantelor este însă actuală în
glionul ciliar. controlul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu ane-
Ganglioblocantele deprimă secreţia sudorală. vrism disecant de aortă. Administrarea lor este ideală
În administrare asociată, ganglioblocantele po- în acest caz, deoarece, pe lângă scăderea presiunii san-
tenţează acţiunea hipoglicemiantă a antidiabetice- guine, ganglioblocantele inhibă reflexele simpatice şi
lor, precum şi efectele adrenalinei, noradrenalinei reduc astfel agresiunea asupra zonei disecate. Uzual,
şi histaminei. se apelează la trimetafan, administrat în perfuzie
Efecte adverse (0,3-3 mg/minut), cu monitorizarea presiunii arteria-
Între efectele adverse moderate survenite în cur- le. -ân absenţa ischemiei cerebrale, miocardice sau a
sul utilizării ganglioblocantelor, menţionăm: tulbu- disfuncţiei renale, doza poate fi crescută, până la obţi
rări vizuale, uscăciunea gurii, disurie, constipaţie, nerea unor valori tensionale normale. Dispariţia dure-
disconfort abdominal, eructaţii. Reacţiile severe se rii marchează stoparea fenomenului disecant.
manifestă prin: hipotensiune posturală, sincopă, ileus Ganglioblocantele pot fi utilizate pentru obţi
paralitic, retenţie urinară cicloplegie, hipotermie. nerea hipotensiunii controlate şi reducerea secunda-
Administrarea repetată poate genera toleranţă. ră a hemoragiei în câmpul operator (neurochirurgie,
chirurgia vasculară).
REPREZENTANT I Ganglioblocantele, deasemeni, mai pot fi utili-
'
Conform structurii chimice, blocantele ganglio- zate în edemul pulmonar acut şi în afecţiunile vas-
nare sunt grupate în: culare periferice.
69
BLOCANTE NEUROMUSCULARE
Clasa blocantelor neuromusculare include o se- Corespunzător mecanismului de acţiune, se dis-
rie de compuşi care interacţionează cu receptorii ni- ting două grupe de blocante:
cotinici postsinaptici de la nivelul plăcii motorii, in- - blocante neuromusculare antidepolari-
terferând mediaţia colinergică şi producând parali- zante;
zia musculaturii striate. blocante neuromusculare cu depolariza-
re prelungită.
BLOCANTENEUROMUSCULAREANTIDEPOLARIZANTE(CURARE)
Reprezentanţi acestei grupe interacţionează cu re- Alte efecte ale blocantelor
ceptorii nicotinici de la nivelul joncţiunii neuromus- antidepolarizante
culare, pe care îi blochează, anulând astfel acţiunea Tubocurarina induce eliberarea histaminei din
antidepolarizantă a acetilcolinei asupra membranei celulele mastocitare, acţiune care explică bronhospas-
postsinaptice. Relaţia blocantelor antidepolarizante cu mul, hipersecreţia bronşică şi salivară, hipotensiu-
acetilcolina este de tip „antagonism competitiv", efec- nea şi diversele reacţii alergice întâlnite în cursul ad-
tul acestora fiind reversat prin creşterea concentraţiie ministrării sale. Astfel de efecte lipsesc în cazul ga-
acetilcolinei la nivelul plăcii motorii. laminei, pancuroniului, alcuroniului, vecuroniului,
În grupa blocantelor neuromusculare se includ care nu au acţiune histamino-eliberatoare.
alcaloizii de tip „curara" şi derivaţii lor semisinte- Blocantele neuromusculare au capacitatea de a
tici. ,,Curara" este un termen atribuit unor extracte bloca suplimentar ganglionii vegetativi şi medulo-
din speciile strychnos şi Chondrodendron, utilizate suprarenala. În cazul tubocurarinei, acest efect devi-
de secole de către indienii din America de Sud pen- ne manifest chiar la dozele terapeutice, fapt care ex-
tru vânarea animalelor. plică apariţia hipotensiunii şi tahicardiei. Alcuroniul,
Reprezentantul principal al acestor alcaloizi este galamina, pancuroniul, vecuroniul şi atracurium au
dextro-tubocurarina. acţiune mult mai selectivă, aşa încât, în cazul lor,
Alături de dextro-tubocurarină, se includ diverşi efectul ganglioblocant necesită doze mult mai mari
derivaţi semisintetici (galamina, pancuronium, atra- decât cele terapeutice.
curium, mivacurium etc. Administrarea intravenoasă rapidă a dozelor mari
de tubocurarină determină scăderea severă a presiunii
EFECTE FARMACODINAMICE sanguine, consecinţă a vasodilataţiei determinate prin
Blocantele antidepolarizante produc succesiv eliberarea histaminei şi blocarea ganglionilor simpa-
hipotonie, atonie şi, în final, paralizia musculaturii tici. Atracurium şi vecuronium nu afectează practic
striate. Ordinea în care diversele grupe musculare valorile tensionale şi frecvenţa cardiacă.
sunt interesate urmează succesiunea: muşchii glo- Tubocurarina şi galamina previn aritmiile cardia-
bului ocular, musculatura capului şi gâtului, muscu- ce produse de adrenalină, în cursul anesteziei generale.
latura extremităţilor superioare şi inferioare, muşchii
abdominali, toracali şi diafragmul. Recuperarea func- INTERACTIUNI
, MEDICAMENTOASE
ţională respectă ordinea inversă. Narcoticele (eterul, halotanul, metoxitluranul, izo-
Acţiunea dextro-tubocurarinei şi succedaneelor tluranul) potenţează acţiunea blocantelor antidepolari-
prezintă următoarele caracteristici: zante, exerctând un efect stabilizator asupra membra-
- efectul blocant nu este precedat de acţiune nei postsinaptice. În consecinţă, în cazul administrării
stimulantă; conccomitente, este necesară reducerea substanţială a
- tetanosul produs prin stimularea cu frecvenţă dozei dextro-tubocurarinei şi similarelor.
crescută a nervului motor este antagonizat Anestezicele locale favorizează efectul curarizan-
de blocantele neuromusculare antidepolari- telor prin acţiune de tip stabilizare de membrană, care
zante, chiar dacă stimularea continuă; vizează concomitent membrana pre- şi postsinaptică.
- efectul blocant poate fi antagonizat de medi- Antibioticele din clasa aminoglicozidelor pro-
camente care facilitează eliberarea acetilco- duc bloc neuromuscular, inhibând eliberarea ace-
linei prin impuls nervos (adrenalina, tetraeti- tilcolinei la nivelul butonului terminal, prin com-
lamoniu, guanidina) sau de cele care inhibă petiţie cu ionul de calciu şi, într-o mai mică măsu
inactivarea mediatorului (anticolinesterazice). ră, prin stabilizarea membranei postsinaptice. Deci
- hipotensiunea reduce intensitatea blocului amplifică efectele clasei. Tetraciclinele potenţea
neuromuscular. ză acţiunea blocantă a curarizantelor, mecanismul
70
posibil fiind chelarea calciului. Polimixina B, colis- siderent, ele nu penetrează bariera hemato-encefalică
tinul, clindamicina şi lincomicina se includ în cate- şi, deci, nu exercită efecte centrale.
goria antibioticelor care potenţează acţiunea blo- Calea uzuală de administrare este cea intrave-
cantelor antidepolarizante. noasă, administrarea intramusculară determinând re-
Calciu-blocantele potenţează efectul curarizant, ducerea semnificativă a eficienţei. După absorbţie,
ca urmare a blocării influxului de calciu. curarizantele sunt distribuite în compartimentul ex-
Alte medicamente caracterizate prin capacita- tracelular şi se leagă în procente variabile de protei-
tea lor de a intensifica acţiunea curarizantelor sunt: nele plasmatice.
chinina, chinidina, cloroquinul, fenitoina, anxioliti- Aproximativ două treimi din doza de tubocura-
cele, magneziul. rină este eliminată la nivel hepatic, în decurs de câ-
Acidoza şi miastenia gravis sunt circumstanţe în teva ore, 35% fiind nemetabolizată.
cursul cărora efectul blocantelor neuromusculare se in- Deoarece nu este biotransformat, a\curonium se
tensifică, iar durata recuperării func~ei contractile creşte. elimină relativ rapid, 50% din doza administrată fiind
Între agenţii care antagonizează efectul blocante- detectată în urină după 3-6 ore de la administrare.
lor neuromusculare antidepolarizante, menţionăm: ace- Vecuronium este metabolizat într-o măsură apre-
tilcolinomimeticele indirecte, catecolaminele, calciul. ciabilă la nivel hepatic, cu reducerea corespunzătoa
re a duratei efectului blocant.
FARMACOCINETICĂ Galamina nu este metabolizată, 65% din doza ad-
Blocantele neuromusculare antidepolarizante se ministrată fiind eliminată prin urină în primele 5 ore.
absorb în mică măsură la nivel digestiv, datorită azotu- Atracurium este convertit în metaboliţi mai pu-
lui cuaternar prezent în structura lor. Pentru acelaşi con- ţin activi de către butirilcolinesterază, precum şi prin
degradare spontană. El este preferat în cazul pacienţilor cu funcţionalitate renală compromisă.
Curarizant Doza Calea de administrare Durata efectului (minute)

Alcuronium 200 µg/kg intravenos 20-30
Atracurium 300-600 µg/kg intravenos 15-35
Fazadinium 0,75-1 mg/kg intravenos , 60
Galamina 80-120 mg intravenos 20-30
-
Metocurină l 00-300 u2:/kg intravenos 25-90
Pancuronium 40-100 µ g/kg intravenos 45
Tubocurarina 10-15 me: intravenos 30-40
Vecuronium 80-100 u2:/kg intravenos 20-30
Reprezentanţi uzuali ai blocantelor neuromusculare antidepolarizante
BLOCANTE CU DEPOLARIZARE Un bloc neuromuscular similar se poate obţine

PRELUNGITĂ prin aplicarea la nivelul plăcii motorii a unui elec-
trod catodic. Un astfel de bloc este contracarat prin
Blocantele neuromusculare din această catego-
acţiunea hiperpolarizantă secundară aplicării la ace-
rie sunt, în fapt, agonişti nicotinici, ca şi acetilcolina
laşi nivel a unui electrod anodic.
însăşi; ele intercaţionează cu receptorii nicotinici de
În condiţiile menţinerii acţiunii blocantelor
la nivelul plăcii motorii şi induc depolarizarea mem-
musculare depolarizante asupra plăcii motorii,
branei postsinaptice. Rezultă astfel o perioadă scur-
membrana postsinaptică se repolarizează, în cele
tă de stimulare repetitivă, prin care se generează fas-
din urmă. Cu toate acestea, muşchiul continuă să
ciculaţii musculare tranzitorii.
rămână insensibil la acetilcolină, fapt explicat prin
Spre deosebire de acetilcolină, care este rapid
apariţia fenomenului de desensibilizare a recepto-
bioinactivată prin intervenţia acetilcolinesterazei,
rilor nicotinici. Acest mod bifazic de acţiune a fost
blocantele persistă la nivelul plăcii motorii şi între-
definit ca „bloc dual".
ţin depolarizarea declanşată în faza iniţială, deter-
Caracteristicile blocului prin depolarizare pre-
minând blocarea transmisiei neuro-musculare şi in-
lungită sunt următoarele:
stalarea paraliziei flacide. Se reeditează în acest fel
blocul este precedat de fasciculaţii muscu-
consecinţele sistării hidrolizei acetilcolinei, datorită
lare şi amplificarea contracţiilor maximale;
acţiunii anticolinesterazicelor.
deoarece acţionează în manieră „acetilcoli-
nomimetică", efectul blocantelor neuromus-
71
culare depolarizante nu este antagonizat de Acţiunea se instalează după 30 de secunde de la
anticolinesterazice; administrarea intravenoasă şi durează 4-6 minute. Efec-
curarizantele antagonizează depolarizarea tul miorelaxant este precedat de fasciculaţii musculare
excesivă a plăcii motorii, indusă de blocan- dureroase, apariţia lor putând fi contracarată prin admi-
tele depolarizante. Această interacţiune pre- nistrarea prealabilă a unui narcotic intravenos.
zintă numai interes experimental; Doza unică uzuală pentru adult este cuprinsă
- potasiul nu influenţează blocul indus de blo- între 20-80 mg, în administrare intravenoasă, răspun
cantele depolarizante. sul pacienţilor variind considerabil. Testarea iniţială
Efecte adverse a acestui răspuns se poate obţine prin administrarea
Agenţii depolarizanţi favorizează efluxul pota- a 1O mg de substanţă.
siului intracelular, cu hiperpotasemie secundară. Administrarea succinilcolinei poate induce
Această alterare a distribuţiei potasiului trebuie lua- apnee prelungită la pacienţii cu concentraţii scăzute
tă în consideraţie, în cazul bolnavilor trataţi cu gliale pseudocolinesterazelor serice sau cu deficienţe
cozizi cardiotonici sau diuretice. Hiperpotasemia genetice ale acestor enzime. ân astfel de situaţii se
poate induce stop cardiac sau colaps. impune instituirea respiraţiei asistate. Administrarea
Administrarea blocantelor neuromusculare de- asociată de succinilcolină şi procaină are drept con-
polarizante este contraindicată în cazul traumatisme- secinţă potenţarea reciprocă a efectelor specifice,
lor extensive de părţi moi, a arsurilor întinse şi a hi- ambele competiţionând pentru centrii activi ai este-
perpotasemiei din cursul insuficienţei renale. razelor plasmatice.
Hipertermia malignă est o complicaţie rară, dar Fasciculaţiile musculare se pot asocia cu hiper-
adesea fatală, care poate fi indusă de către blocante- potasemie, mioglobinurie, creşterea tranzitorie a pre-
le depolarizante, la indivizii cu predispoziţie geneti- siunii intraoculare şi intragastrice.
că. Asocierea narcoticelor favorizează apariţia aces- Bradicardia, cu scăderea tensiunii arteriale, pre-
tei complicaţii. Rezultat al intensificării metabolis- cum şi aritmiile cardiace, favorizate de hiperpotase-
mului muscular, hipertermia malignă se manifestă mie, pot însoţi administrarea succinilcolinei.
iniţial prin apariţia unei tahiaritmii aparent inexpli- La pacienţii cu predispoziţie genetică, succinil-
cabile, urmată de rigiditate musculară, asociată cu colina poate fi implicată în declanşarea hipertermiei
hipertermie marcată. maligne.
Creşterea presiunii intraoculare este consecinţa Succinilcolina este contraindicată în cazul de-
stimulării iniţiale a musculaturii globului ocular. De generării extensive musculare postparaplegice. Con-
aceea, existenţa leziunilor penetrante ale globului ocu- centraţia scăzută a pseudocolinesterazelor plasma-
lar contraindică utilizarea blocantelor depolarizante. tice, consecinţă a insuficienţei hepatice, malnutriţiei,
O altă complicaţie posibilă este creşterea presi- anemiilor severe sau sarcinii reprezintă o altă con-
unii intragastrice, secundară fasciculaţiilor muscu- traindicaţie a succinilcolinei.
laturii abdominale, cu pericolul aspiraţiei bronşice a Administrarea anticipată a unui muscarincoli-
conţinutului gastric regurgitat. nolitic previne hipersecreţia bronşică, salivară, gas-
Blocantele depolarizante generează durere mus- trică şi alte efecte muscarinice ale succinilcolinei.
culară postoperatorie, a cărei intensitate nu este obli- Principala utilizare clinică a blocantelor neuro-
gatoriu corelată cu doza. musculare vizează obţinerea relaxării musculaturii
striate, în scopul facilitării diverselor manevre chi-
REPREZENTANT1
, rurgicale. Relaxarea musculară este adeasemeni uti-
În grupa blocantelor neuromusculare prin depo- lă pentru soluţionarea corectă a proceselor ortopedi-
larizare prelungită se includ: decametoniul, succi- ce, în cazul fracturilor cu deplasarea fragmentelor
nilcolina, suxetoniul şi carboliniul. osoase.
Dintre acestea, succinilcolina este singurul re- Asociate narcoticelor, blocantele neuromuscu-
prezentant care prezintă interes practic. lare cu durată scurtă de acţiune se administrează în
Succinilcolina intubaţia endotraheală, precum şi în investigaţiile prin
Din punct de vedere chimic, succinilcolina este laringoscopie, bronhoscopie, esofagoscopie.
diesterul acidului succinic cu colina. Ocazional, blocantele antidepolarizante pot fi
utilizate pentru contracararea convulsiilor din diver-
se intoxicaţii, tetanos, electroşoc.
72
' '
ASUPRA SISTEMULUI SIMPATO-ADRENERGIC
CARACTERISTICI ANATOMO-FUNCTIONALE
'
Sistemul nervos simpatic (adrenergic) este o glion celiac, spre exemplu), după care se distribuie
parte componentă esenţială a sistemului nervos ve- la viscere. O poziţie particulară o deţine glanda su-
getativ sau autonom care, alături de sistemul coli- prarenală (MSR) care primeşte inervaţia din neuro-
nergic, controlează şi reglează funcţiile viscerale. nul aflat în cornul intermedio-lateral medular, fibrele
O parte majoră a acestui sistem de reglare şi străbătând lanţul simpatic fără a face sinapsă şi, pe ca-
control a funcţiilor viscerale se caracterizează prin- lea nervilor splanhnici, ajung la nivelul glandei. Neuro-
tr-o mare rapiditate (5-10 secunde) şi intensitate a nii simpatici din MSR, analogi cu alţi neuroni postgan-
răspunsului la diverse solicitări ale organismului. Su- glionari, sunt modificaţi în sens endocrin (neurocrin),
plimentar, organismul deţine şi alte căi de reglare şi secretând adrenalină şi noradrenalină.
compensare a modificărilor normale şi patologice la Practic, toate fibrele postganglionare (cu unele
care poate fi supus, dar care sunt mai lente (ore) sau excepţii, cum ar fi fibrele simpatice care inervează glan-
foarte lente (zile). dele sudoripare şi unele vase sanguine, care sunt coli-
Sistemul simpato-adrenergic are o reprezentare nergice) eliberează noradrenalină şi sunt adrenergice.
centrală în măduva spinării, trunchiul cerebral şi hi- Spre deosebire de sistemul colinergic pentru care
potalamus, iar nervii simpatici îşi au originea în seg- funcţia de transmisie sinaptică este practic exclusivă,
mentele medulare toracale şi lombare (de aici denu- sistemul simpato-adrenergic posedă, în plus, funcţii de
mirea de sistem toraco-lombar), respectiv între T 1 şi control metabolic (glicogenoliză hepatică şi muscula-
L2 • De la nivel medular, fibrele nervoase simpatice ră, eliberare de acizi graşi liberi din ţesutul adipos etc.)
trec în lanţul simpatic ganglionar paravertebral, fă şi funcţii endocrine (modularea secreţiei de insulină,
când sinapsă la nivel ganglionar. Fibra postganglio- renină şi hormoni hipofizari). Rezultă de aici că siste-
nară se distribuie organelor stimulate pe cale simpa- mul simpato-adrenergic are funcţii complexe integrati-
to-adrenergică. Unele fibre simpatice pot face sinapsă ve, esenţiale pentru homeostazia organismului şi cu
direct cu un neuron postganglionar prevertebral (gan- implicaţii majore farmacoterapeutice.
ETAPELE ESENTIALE CE CONDITIONEAZĂ

TRANSMISIA SIMPATO-ADRENERGICA
' ' V
În esenţă, ne vom referi pe scurt la următoarele Prima etapă în sinteza catecolaminelor constă
procese care condiţionează transmisia simpato-adre- în captarea tirozinei şi introducerea acesteia în celu-
nergică şi, implicit, efectele substanţelor care inter- lă, cu ajutorul unui transportor membranar (1), îm-
feră cu această transmisie: preună cu ioni de sodiu. Procesul se realizează cu
sinteza catecolaminelor (CA); consum energetic. Apoi, tirozina este hidroxilată de
depozitarea catecolaminelor; către tirozin hidroxilază la DOPA, (această reacţie
eliberarea catecolaminelor; constituind etapa limitantă de viteză), ultimul decar-
interacţiunea cu receptorii adrenergici; boxilându-se mai departe la dopamină (DA), sub
cuparea efectelor catecolaminelor şi îndepăr acţiunea DOPA-decarboxilazei. Ambele procese au
tarea lor de la nivelul receptorilor şi din cir- loc în citoplasmă. DA este captată în vezicule, cu
culaţie (recaptarea neuronală şi tisulară a CA ajutorul unui transportor (2), care poate fi blocat de
şi inactivarea enzimatică a CA). rezerpină. Acelaşi transportor poate introduce în ve-
Fiecare dintre aceste etape poate constitui ţinta zicule şi noradrenalina (NA). Sub acţiunea dopamin
acţiunii diferiţilor compuşi care interferă cu trans- {3-hidroxilazei (DH), dopamina se transformă în nor-
misia simpato-adrenergică. adrenalină. Veziculele, conţinând NA, DH şi ATP,
73
îşi eliberează conţinutul în fanta sinaptică prin exo- în citoplasmă să
fie eliberată direct în fanta sinapti-
citoză, proces dependent de ionul de Ca2+. Fenome- că,sub influenţa tiraminei sau a altor adrenomimeti-
nul este inhibat de guanetidină şi de bretiliu. NA sti- ce indirecte. O altă cale de terminare a transmiterii
mulează receptorii postsinaptici (R 1), generând efec- de tip adrenergic se realizează prin captarea postsi-
tele specifice. În acelaşi timp, ea stimulează şi re- naptică de către un alt transportor specific (4). NA
ceptorii presinaptici (R2), implicaţi, mai ales, în in- introdusă în citoplasma celulelor ţintă, este metabo-
hibarea eliberării de catecolaminre în fanta sinapti- lizată sub acţiunea catecol-o-metil transferazei
că. Terminarea stimulării simpatice se realizează, în (COMT) citoplasmatice. Caracteristică medulosu-
special prin recaptarea presinaptică, cu ajutorul altui prarenalei şi unor zone din cadrul SNC, este sinteza
transportor membranar (3), care poate fi blocat de şi eliberarea de adrenalină (A). Astfel, după forma-
cocaină şi de antidepresivele ciclice (şi, parţial, de rea de NA, aceasta este eliberată în citoplasmă şi,
rezerpină). NA reintrodusă în citoplasmă, este rein- sub acţiunea feniletanolamin N-metil transferazei
corporată în cea mai mare parte vezicule. O parte se citoplasmatice, este trasformată în A, care este rein-
inactivează sub acţiunea monoaminooxidaxei mito- clusă în vezicule de acelaşi transportor 2.
condriakle (MAO). Este posibil ca NA aflată liberă
Tirozină
+
o1 H•
FMT
p
H
~
NA-A
l R1
------:1~- NA
~
MAO
! COMT
Etape esenţiale ale mediaţiei de tip adrenergic
RECEPTORII ADRENERGICI
Etapele „pregătitoare" (sinteza, depozitarea, eli- Actualmente, s-au descris subtipuri cu locali-
berarea) condiţionează interacţiunea catecolamine- zări diferite pentru fiecare tip principal, cu agonişti
lor cu receptorii adrenergici, respectiv geneza efec- . şi antagonişti specifici. Astfel, prin metode experi-
telor specifice. mentale, s-au menţionat iniţial două subtipuri de re-
Progresele în identificarea şi caracterizarea receptori alfa (alfa 1 şi alfa2), caracterizaţi prin afini-
ceptorilor adrenergici debutează odată cu sinteza tatea diferenţiată a unor antagonişti: alfa 1 este blo-
datelor experimentale şi clasificarea efectuată de cat preferenţial de dihidroergocriptină sau prazosin,
Ahlquist în 1948, care precizează că există două ti- iar alfa2 de către yohimbină.
puri principale de receptori asupra cărora acţionează Similar, pentru receptorii beta, s-au descris sub-
catecolaminele: alfa- şi beta-receptori. tipurile beta 1, beta2 şi, prin metode de clonare mole-
Principalele caracteristici definite vizează potenţa culară, subtipul beta3 .
de a activa aceste tipuri de receptori a celor mai cunos- În plus, pentru fiecare subtip de receptor alfa, s-au
cute substanţe adrenergice la vremea respectivă. Astfel, diferenţiat alte trei izoforme: alfa 1A, alfa 18 , alfarn şi res-
alfa-receptorii sunt activaţi în ordinea: adrenalină>> nor- pectiv alfa2A, alfa28 şi alfa2c. Această distincţie a fost
adrenalină>> izoproterenol. Beta-receptorii sunt acti- posibilă prin analiza formei curbei concentraţie-răspuns
vaţi de izoproterenol >>adrenalină>> noradrenalină. a unor preparate de muşchi neted la diverşi agonişti
74
adrenergici şi prin calculul afinităţii acestor compuşi Descoperirea unor liganzi selectivi pentru aceste
pentru receptorii respectivi. Spre exemplu, receptorii izoforme permite o ţintire terapeţ1tică cu specificita-
din subtipul alfa 18 se găsesc în special în inimă, neocor- te foarte ridicată.
tex, rinichi şi vas deferent. Trombocitele umane pre-
zintă subtipul de receptori alfa2A.
Tip de receptor Subtip Agonişti Antagonişti
noradrenalina > adrenalina niguldipina

alfa1A oximetazolina metiluradipil
alfa 18 adrenalina = noradrenalina cloretilclonidina
alfa
alfarn adrenalina = noradrenalina ---
adrenalina > noradrenalina
alfa2A prazosin
oximetazolina
alfa28 adrenalina > noradrenalina prazosin
alfa2c adrenalina > noradrenalina prazosin
noradrenalina > adrenalina betaxolol
beta 1
xamoterol atenolol
adrenalina > noradrenalina
beta
beta2 procaterol
zinterol
beta3 noradrenalina> adrenalina bupranolol
Clasificarea receptorilor adrenergici
Tip de receptor tesut Efectul activării receptorului

contracţie (piele, viscere), creşterea
musculatura netedă vasculară (inervată)
rezistentei periferice şi a tensiunii arteriale
alfa 1
muşchi dilatator pupilar contractie (midriază)
muşchi pilomotori contracţie (piloerectie)
adrenoreceptori postsinaptici din SNC efecte multiple
trombocite agregare
terminatii nervoase adrenergice şi colinergice inhibitia eliberării mediatorului
alfa 2
anumiti muşchi netezi vasculari contractie
adipocite inhibitia lipolizei
pancreas endocrin inhibiţia eliberării de insulină
beta 1 cord creşterea inotropismului şi cronotropismului
muşchi neted căi respiratorii, uter, vascular relaxare
muşchi striati creşte captarea potasiului, glicogenoliză
beta 2
ficat (om) glicogenoliză
metabolism hiperglicemie
beta1 adipocite creşte lipoliza
D1 muşchi netezi dilatatia vaselor renale
D2 terminatii nervoase modularea eliberării mediatorului
Distribuţia tisulară a receptorilor adrenergici
CUPLAJUL ACTIVĂRII RECEPTORILOR ADRENERGICI

CU MECANISMELE EFECTOARE
După cum se cunoaşte, activarea receptorilor ceptori alfa 18 se produce stimularea formării de ino-
adrenergici de la nivelul diferitelor celule efectoare zitol-trifosfat. Consecinţa uzuală a activării recepto-
este cuplată în diferite modalităţi cu mecanisme de rilor alfa 1 este creşterea concentraţiei calciului cito-
activare ale răspunsului efectorului. Astfel, activa- solie şi nu se asociază cu modificări ale concentra-
rea alfa-receptorilor adrenergici de către agoniştii ţiei AMP 0 Creşterea concentraţiei de calciu din ci-
adrenergici pentru subtipul alfa 1Apoate să se soldeze tosol este consecinţa influxului de calciu, consecu-
cu activarea fosfolipazei C şi să controleze deschi- tiv deschiderii canalelor de calciu receptor-activate.
derea canalelor de calciu; în cazul subtipului de re- O altă consecinţă alternativă a activării alfa-recepto-
75
rilor este creşterea concentraţiei de inozitol-trifos- Consecinţele la nivel molecular ale activării re-
fat, consecutivă scindării polifosfoinozitidelor. O ceptorilor beta-adrenergici sunt mai demult şi mai
proteină G (denumită G,) cuplează alfa 1-receptorii bine studiate. O primă consecinţă a activării acestor
cu fosfolipaza C. Creşterea eliberării calciului din receptori este creşterea activităţii adenilatciclazei şi
depozitele intracelulare, consecutivă acţiunii inozi- accelerarea consecutivă a formării AMP din ATP.
C
tol trifosfatului duce, în secvenţa corespunzătoare, Astfel, AMPc ocupă un rol esenţial ca mesager se-
la activarea unor proteinkinaze calciu-dependente. cund al activării receptorilor adrenergici; şi în acest
Activarea receptorilor alfa2 determină depima- caz, proteina G, mediază activarea adenilatciclazei.
rea activităţii adenilatciclazei, cu scăderea consecu- Creşterea concentraţiei AMPc în diversele celu-
tivă aAMPc. Nu există însă certitudinea că acest pro- le efectoare se soldează cu activarea unor secvenţe
ces reprezintă principala consecinţă a activării re- specifice funcţiei celulelor respective: glicogenoliză
ceptorilor alfa2 adrenergici. În acest context, spre în ficat, creşterea contractilităţii cardiace, relaxarea
exemplu, activarea alfa2-receptorilor se soldează cu musculaturii netede etc.
agregare plachetară şi scădereaAMPc, fără să se poată La nivel cardiac, activarea receptorilor beta-adre-
face o corelaţie directă între cele două fenomene aso- nergici se soldează cu creşterea influxului transmem-
ciate temporal. branar de calciu şi captarea sa intracelulară.
REGLAREA SENSIBILITĂTII
, RECEPTORILOR
Răspunsul receptorilor adrenergici la diverşi vale scurte a administrării unor substanţe adrenergi-
agonişti este corelat cu o serie de factori fiziologici, ce. În acest caz, receptorii nu îşi modifică sensibili-
patologici sau farmacoterapeutici. În esenţă, se de- tatea, ci fenomenul se explică prin epuizarea depo-
scriu două tipuri de modificări ale răspunsului adre- zitelor de catecolamine endogene, eliberate de sub-
noreceptorilor, marcate prin scăderea sau creşterea stanţa adrenergică indirectă ( de exemplu, tiramina,
sensibilităţii lor la acţiunea agoniştilor. care acţionează prin eliberarea de catecolamine).
O primă modalitate esenţială de a controla răspun Desensibilizarea receptorilor beta-adrenergici se
sul global al adrenoreceptorilor este generată de densi- poate produce prin sechestrare (intemalizare) de recep-
tatea receptorilor şi de raportul dintre alfa- şi beta-adre- tori, fenomen rapid, dar tranzitoriu şi prin reglarea sau
noreceptori. În acest sens, menţionăm creşterea densi- modularea cantitativă (,,down regulation") cu scăderea
tăţii receptorilor la nivelul membranei postsinaptice densităţii receptorilor, consecutivă existenţei îndelun-
(organe efectoare), consecutiv administrării de rezerpi- gate a unui exces de agonist la nivelul receptorului.
nă. Acest alcaloid, acţionând prin golirea depozitelor Invers, creşterea densităţii receptorilor (,,up re-
de catecolamine în neuron şi terminaţia neuronală, di- gulation"), consecutivă scăderii semnalului de acti-
minuă marcat transmisia adrenergică la nivelul sinap- vare prin agonişti fiziologici, apare, aşa cum am ară
selor respective. Compensator, absenţa semnalului la tat mai sus, ca urmare a denervării postganglionare,
nivel receptor determină o creştere netă a densităţii a administrării de compuşi tip rezerpină sau a unor
receptorilor postsinaptici, cu o remarcabilă amplificare antagonişti competitivi (lungă durată).
a sensibilităţii organelor efectoare la administrarea de Fenomenul de modulare cantitativă a recepto-
catecolamine. Fenomenul poartă denumirea de hiper- rilor, cu creşterea sau scăderea densităşii lor la ni-
sensibilizare şi este similar cu fenomenul denervării, velul membranelor celulare, este controlat genetic
care are aceleaşi consecinţe asupra densităţii receptori- şi declanşat printr-un control de tip feed-back al sin-
lor postsinaptici. Consecinţele administrării rezerpinei tezei receptorilor.
induc fenomenul de denervare farmacologică. Un alt mecanism postulat privind desensibili-
Desensibilizarea adrenoreceptorilor are mai zarea receptorilor vizează incapacitatea acestora de
multe aspecte şi mecanisme. a cupla proteina G, deoarece aceştia au fost fosfori-
Tahifilaxia reprezintă diminuarea progresivă a laţi, fie de către proteinkinaza A, fie de către kinaza
răspunsului adrenoreceptorilor la repetarea la inter- receptorului beta-adrenergic.
SUBSTANŢE ADRENERGICE (AGONIŞTI ADRENERGICI)

Substanţeleadrenergice (în nomenclatura actua- Sub aspect fiziologic, reprezentanţii endogeni
lă, agoniştii
adrenergici, adică substanţele care acti- ai agoniştilor şi, în acelaşi timp compuşi de referinţă
vează receptorii adrenergici) pot fi clasificate din pentru toate structurile adrenergice, sunt noradrena-
diverse puncte de vedere. lina şi adrenalina. Pentru considerente de ordin fizi-
76
alogic, metabolic şi mai ales farmacoterapeutic, la creştere a densităţii receptorilor la nivelul membra-
acest grup se adaugă şi dopamina. nei postsinaptice.
Un alt criteriu de clasificare al agoniştilor adre- Activarea receptorilor iniţiază secvenţa de pro-
nergici vizează relativa lor interacţiune specifică cu cese ce se încheie cu răspunsul organului respectiv.
un anumit tip sau subtip de receptori adrenergici. b. Acţiune indirectă. Aceasta se caracterizea-
O altă modalitate este corelată cu modul de ac- ză prin faptul că substanţele respective, după capta-
ţiune al agoniştilor adrenergici. rea lor de către neuronii adrenergici presinaptici, pro-
a. Acţiune directă asupra receptorilor. Aceasta duc eliberarea de noradrenalină, într-o manieră ase-
presupune interacţiunea nemijlocită între compusul mănătoare sau mai ales cu consecinţe quasiidentice
respectiv şi receptorii adrenergici, pentru care precu cele determinate de stimularea simpatică. Admi-
zintă afinitate semnificativă. Consecutiv acestei in- nistrarea prealabilă a rezerpinei anulează efectele
teracţiuni, substanţele cu acţiune directă, aşa cum au adrenomimeticelor indirecte, prin depleţia depozite-
fost definite, acţionează nemijlocit asupra receptorilor de catecolamine endogene.
lor adrenergici, acţiunea lor nefiind dependentă de c. Acţiune mixtă. Aceasta presupune coexisten-
starea depozitelor de catecolamine. ţa celor două moduri de acţiune prezentate mai sus.
Rezerpina nu diminuă în acest caz efectele ci, Raportul dintre componenta directă şi indirectă este
din contră, le amplifică, urmare a fenomenului de variabil, în funcţie de substanţa analizată.
Substantă agonistă Afinitatea relativă fată de receptor

Agonişti alfa
fenilefrina,metoxamina alfa 1> alfa 2 >>>> beta
clonidina, metilnorepinefrina alfa2 > alfa 1>>>> beta
Agonişti mixti alfa şi beta
noradrenalina alfa 1= alfa 2 ; beta1 >> beta2
adrenalina alfa 1= alfa 2 ; beta 1= beta2
Agonişti beta
dobutamina beta 1 > beta2 >>>> alfa
izoprotereno 1 beta 1 = beta 2 >>>> alfa
terbutalina, metaprotereno l beta2 >> beta 1 >>>>alfa
albuterol, ritodrina
Activitatea relativă a unor agonişti adrenergici
Actiune directă Actiune indirectă Actiune mixtă

noradrenalina amfetamina efedrina
adrenalina tiramina metaraminol
dopamina
dobutamina
izoprotereno 1
albuterol
clonidina
metaprotereno I
fenilefrina
metoxamina
ritodrina
terbutalina
Clasificarea substanţelor agoniste adrenergice
Rezerpinizarea diminuă activitatea adrenomime- pretratament cu rezerpină. Aşa cum vor vedea, această
ticelor mixte. clasificare are o semnificaţie farmacoterapeutică impor-
Criteriul de clasificare cel mai cunoscut şi accep- tantă. Se vorbeşte uzual de substanţe alfa-adrenergice
tat pentru cele trei grupe menţionate este maniera în sau beta 1-adrenergice sau mixte (alfa+beta-adrenergi-
care se modifică efectul agoniştilor adrenergici după ce) cu utilizare clinică bine definită.
77
CONCEPTUL DE FALS MEDIATOR
Substanţele adrenergice indirecte realizează pozitată în veziculele de depozit pentru catecolami-
efecte adrenergice prin eliberarea de noradrenali- nele fiziologice. Implicit, cantitatea de noradrenali-
nă din veziculele de depozit. Acest fenomen este nă din aceste depozite diminuă, iar la stimularea ne-
constituit ca urmare a captării substanţelor adre- rovasă noradrenalina se eliberează alături de octo-
nergice indirecte în veziculele de stocaj şi substi- pamină, cu scăderea concomitentă a efectului stimu-
tuirii mediatorului fiziologic, noradrenalina, dimi- lant adrenergic. Explicaţia este dată de faptul că oc-
nuându-i astfel disponibilitatea pentru eliberare la topamina este slab agonist al receptorilor adrener-
stimularea nervoasă. Concret, o astfel de situaţie gici. Această scădere a tonusului simpato-adrener-
este descrisă de tiramină (tirozamina), care uzual gic este consecutivă apariţiei acestui fals mediator
este sintetizată la nivel intestinal (caşi alte fenile- (octopamina). Aportul exogen masiv de tiramină (de
tilamine ), prin acţiunea tirozin-decarboxilazei bac- exemplu, prin consumul de brânzeturi fermentate,
teriene asupra tirozinei. vin roşu sau bere), pe fondul tratamentului cu inhi-
Tiramina este dezaminată oxidativ la nivel in- bitori de MAO, permite absorbţia masivă de tirami-
testinal sau hepatic şi, ca urmare, nu ajunge în circu- nă la nivel intestinal şi atingerea unor concentraţii
laţie în cantităţi semnificative. În condiţiile adminis- ridicate la nivel circulator. Consecutiv, se produce o
trării inhibitorilor de MAO, inactivarea tiraminei este eliberare masivă de noradrenalină, cu o gravă criză
blocată şi, astfel, tiramina urmează calea beta-hidro- hipertensivă şi risc de accidente cardio-vasculare.
xilării, fiind convertită în octopamină, care este de-
CARACTERISTICILE FARMACOLOGICE
ALE SUBSTANTELOR ADRENERGICE
'
În prezentarea caracteristicilor farmacologice ale Aceste substituţii pot avea consecinţe
asupra
agoniştilor adrenergici vom aborda iniţial substanţe afinităţii compuşilor respectivi faţă de
receptorii adre-
le fiziologice, noradrenalina şi adrenalina (cu refe- nergici, ca şi asupra eficacităţii lor (activitatea in-
rinţă la dopamină), care constituie referinţa pentru trinsecă). Cele două substanţe aflate la extreme, res-
alte substanţe înrudite. pectiv metoxamina, aproape exclusiv agonist alfa-a-
Compuşii care au ca structură de bază nucleul drenergic şi izoproterenolul, cu activitate aproape
catecol (1,2 dihidroxibenzen) poartă denumirea de exclusiv beta-adrenergică, ilustrează foarte bine
catecolamine. menţiunea anterioară.
Compusul de bază al acestor structuri este însă Diferenţele în geneza efectelor farmacodinami-
considerat feniletilamina, la care se substituie în po- ce ale substanţelor adrenergice diferă, după cum vom
ziţiile 3 şi 4 ale nucleului benzenic două grupări vedea, în raport cu afinitatea lor relativă cu recepto-
hidroxil (OH). rii alfa şi beta adrenergici, cu activitatea lor intrinse-
Substituţiile la această structură de bază pot fi că şi cu apariţia unor reacţii compensatorii ale orga-
făcute la nivelul grupului amino terminal, la nivelul nismului la acţiunea compusului respectiv.
nucleului benzenic sau la nivelul atomilor alfa sau beta.
ADRENALINA
Adrenalina este biosintetizată din tirozină în cardiacă ( efect cronotrop pozitiv), prin sti-
medulosuprarenală, de unde se eliberează în sânge, mularea receptorilor beta 1• Deasemeni,
însoţită de mici cantităţi de noradrenalină. Are afini- adrenalina creşte excitabilitatea cardiacă
tate atât faţă de receptorii alfa, cât şi faţă de recepto- şi conducerea atrio-ventriculară, cu scur-
rii beta, dar la doze mici, la nivel vascular predomi- tarea perioadei refractare. Toate aceste
nă efectele beta (vasodilataţie), în timp ce la doze efecte determină creşterea debitului car-
mari predomină efectele alfa (vasoconstricţie). diac şi, implicit, creşterea consumului (ne-
La nivel cardio-vascular, adrenalina are, deci, cesarului) de oxigen miocardic.
următoarele efecte: - la nivel vascular, adrenalina contractă arte-
- la nivel cardiac produce creşterea con- riolele de la nivelul pielii, mucoaselor şi vis-
tractilităţii (efect inotrop pozitiv), prin sti- cerelor, prin mecanism alfa-adrenergic.
mularea receptorilor beta 1; creşte frecvenţa
78
Vasodilataţia se produce la nivel hepatic şi la beta din peretele vezical mediază relaxarea. Ejacula-
nivelul musculaturii striate. Adrenalina produce scă rea se produce consecutiv activării alfa-receptorilor
derea fluxului sanguin renal. din vasele deferente, veziculele seminale şi prostată.
Rezistenţa vasculară periferică totală scade, fapt La nivelul sistemului nervos central, adrenalina
ilustrat de scăderea presiunii diastolice. Presiunea produce probabil efecte indirecte, deoarece nu pene-
sistolică se măreşte. Consecutiv creşterii presiunii trează bariera hemato-encefalică. Efectele descrise la
sistolice, este activat reflexul baroreceptor care, pe perfuzarea unor doze mai mari de adrenalină constau
cale vagală, produce scăderea frecvenţei cardiace. în nervozitate, anxietate, cefalee şi tremurături.
La nivel respirator, adrenalina produce bronho- Adrenalina are acţiune rapidă şi de scurtă dura-
dilataţie marcată, mediată de stimularea receptorilor tă. Ca urmare, utilizarea terapeutică a adrenalinei vi-
beta2 -adrenergici. zează situaţii clinice de urgenţă.
Metabolic, adrenalina determină glicogenoliză Bronhospasmul din astmul bronşic sau din şocul
hepatică şi hiperglicemie, precum şi creşterea elibe- anafilactic constituie una dintre indicaţiile principa-
rării de glucagon, efecte mediate prin stimularea re- le, adrenalina fiind medicament de primă alegere.
ceptorilor beta2-adrenergici. Concomitent, adrenalina Pentru efecte de lungă durată, se folosesc beta2-adre-
scade eliberarea de insulină (efect alfa2-adrenergic). nergice selective de tipul terbutalinei.
Lipoliza produsă de adrenalină este controlată Glaucomul constituie o altă indicaţie a adrena-
de stimularea receptorilor beta3 -adrenergici. linei, în concentraţie de 2%, administrată local, în
Activarea receptorilor beta2-adrenergici creşte in- sacul conjunctival. Efectul de scădere a presiunii in-
fluxul de potasiu spre compartimentul intracelular. traoculare se realizează prin vasoconstricţie la nive-
Corelat cu efectele prezentate anterior, menţio lul vaselor corpului ciliar, cu reducerea producerii
năm şi alte efecte la nivel endocrin. Adrenalina sti- de umoare apoasă.
mulează secreţia de insulină, prin activarea recepto- În şocul anafilactic, adrenalina este medicamen-
rilor beta2-adrenergici şi inhibă secreţia acestui hor- tul de primă alegere.
mon prin stimulare alfa2 -adrenergică. Adrenalina se asociază cu anestezicele locale
Secreţia de renină este stimulată de activarea (uzual, în concentraţie de 1/100.000), în scopul pre-
receptorilor beta 1-adrenergici şi scăzută, consecutiv lungirii duratei efectului anestezic, deoarece este pre-
stimulării receptorilor alfa -adrenergici.
2
venită absorbţia anestezicului (ca urmare a vasocon-
La nivelul tubului digestiv, receptorii beta din stricţiei produse de adrenalină).
musculatura netedă mediază relaxarea, în timp ce re- Pentru a obţine efecte rapide, adrenalina se ad-
ceptorii alfa activaţi reduc activitatea motorie a tu- ministrează intravenos. Poate fi, de asemenea, ad-
bului digestiv. ministrată pe cale subcutanată, pe sonda endotrahea-
Tractul genito-urinar este controlat de sistemul lă, pe cale inhalatorie sau topic (ocular, la nivelul
simpato-adrenergic, prin distribuţia selectivă a diferi- unor mucoase care sângerează etc.).
te tipuri de receptori adrenergici. Receptorii beta2-a- Administrarea pe cale orală este ineficientă,
drenergici de la nivel uterin mediază relaxarea. De- datorită absenţei absorbţiei şi inactivării de către
trusorul şi sfincterul ureteral, consecutiv stimulării enzimele digestive.
receptorilor alfa, răspund prin contracţie. Receptorii
NORADRENALINA
În cazul administrării sistemice, sunt evidenţia denţă pe cordul izolat, dar inaparent „in vivo,,.
te practic doar efecte de tip alfa-adrenergic, caracte- Dovada existenţei acestui efect este obţinută
rizate în esenţă prin: prin administrarea atropinei care, blocând ac-
vasoconstricţie în cea mai mare parte a patului tivitatea vagală, evidenţiază tahicardia indusă
vascular, inclusiv la nivel renal. Consecutiv, de noradrenalină.
se produce o creştere, atât a presiunii sistolice, Utilizarea terapeutică a noradrenalinei vizează
cât şi diastolice. În acest context funcţional, se tratamentul şocului, pentru combaterea hipotensiu-
activează reflexul baroreceptor, cu creşterea nii. Subliniem deasemeni utilizarea noradrenalinei
tonusului vaga! şi bradicardie. Aceasta din în perfuzie, în combaterea hipotensiunii din intoxi-
urmă anulează efectul stimulator miocardic caţia acută cu fenotiazine sau cu antidepresive trici-
(inotrop pozitiv) al noradrenalinei, pus în evi- clice, indusă prin mecanism alfa blocant.
79
SUBSTANTE SIMPATO-ADRENERGICE
O serie de alţi
'
compuşi simpato-adrenergici Înainte de administrarea dopaminei, trebuie con-
(simpatomimetici) sunt fie derivaţi, fie înrudiţi struc- trolatăhipovolemia, prin administrare de sânge sau
tural cu catecolaminele fiziologice sau au structură alte lichide perfuzabile, recomandate în acest scop.
non-catecolaminică. Dopamina are o durată de acţiune foarte scurtă
Dintre catecolaminele fiziologice, reamintim do- (timp de înjumătăţire plasmatică foarte redus), având
pamina. În plus, ne vom referi la derivaţii sintetici, me- avantajul că terapia prin infuzia compusului este mai
tildopamina şi dobutamina, alături de izoproterenol. uşor de controlat. Efectul dispare rapid la întrerupe-
Dintre non-catecolaminele cu interes terapeutic rea administrării. Dopamina este inactivată atât de
sau toxicologic menţionăm: fenilefrina, metoxami- MAO, cât şi de COMT.
na, efedrina, precum şi o serie de compuşi cu selec- Dopamina se administrează numai pe cale in-
tivitate mai mare sau mai mică faţă de receptorii alfa travenoasă, în perfuzie, în dozăde2-5 µg/kgcorp/mi-
sau beta-adrenergici. nut, care poate creşte progresiv, până la 20-50 µg/kg
Dopamina corp/minut, în raport cu situaţia clinică. În timpul
Dopamina este precursorul metabolic al nora- tratamentului cu dopamină trebuie monitorizate func-
drenalinei şi adrenalinei, având însă receptori ( do- ţiile cardio-circulatorii şi renale.
pam inergici) şi funcţii distincte, cu mari implicaţii Dobutamina
pentru activitatea nervoasă centrală. Dobutamina este un compus catecolaminic sin-
Compusul este utilizat ca medicament în situaţii tetic, cu acţiune directă asupra receptorilor beta 1-adre-
clinice de urgenţă, datorită unor proprietăţi farma- nergici. Compusul utilizat clinic este o mixtură ra-
co-terapeutice, în special la nivel cardio-circulator. cemică a celor doi izomeri optici, din care izomerul
Efectele dopaminei se datorează activării re- levo este un agonist puternic al receptorilor alfa 1, în
ceptorilor dopaminergici periferici (uzual nu pe- timp ce ixomerul dextro este blocant puternic al re-
netrează bariera hemato-encefalică). Concentraţii ceptorilor alfa 1-adrenergici, antagonizând astfel efec-
le sanguine reduse de dopamină au afinitate iniţi tele levoizomerului.
ală pentru receptorii D 1, localizaţi în patul vascu- Efectele cardio-circulatorii constau în:
lar mezenteric, renal şi coronar, cu efecte vasodi- creşterea inotropismului ( creşterea debitu-
latatoare, creşterea fluxului renal, filtrării glome- lui cardiac);
rulare şi excreţiei de sodiu. La concentraţii mai ameliorarea conducerii atrio-ventriculare şi
mari, dopamina are efect inotrop pozitiv, prin ac- intraventriculare;
tivarea receptorilor beta 1-adrenergici, dar şi prin nu afectează semnificativ rezistenţa periferică
creşterea eliberării de noradrenalină. De reţinut (se realizează probabil un echilibru între cele
însă că, prin activarea receptorilor D 2 presinaptici, două efecte: vasoconstricţia alfa 1-adrenergică
eliberarea de noradrenalină diminuă. Ca urmare, şi vasodilataţia beta2 -adrenergică).
administrarea de dopamină are ca rezultantă car- Uneori, dobutamina creşte presiunea arterială
dio-circulatorie următoarele efecte: şi frecvenţa cardiacă, fiind necesară ajustarea vite-
- creşterea contractilităţii miocardice (creşte- zei de perfuzie.
rea debitului cardiac); Dobutamina poate creşte necesarul de oxigen
- tahicardie moderată; miocardic, aspect de reţinut în cazul coexistenţei in-
- creşterea presiunii sistemice; farctului miocardic.
- uşoară creştere a presiunii diastolice sau Utilizarea clinică a dobutaminei vizează trata-
nemodificarea acesteia; mentul de scurtă durată al decompensării cardiace în
- neinfluenţarea rezistenţei vasculare perife- insuficienţa cardiacă congestivă, infarctul miocardic
rice (la concentraţii joase sau moderate de sau în chirurgia cardiacă. Creşterea debitului cardiac
dopamină); se realizează de obicei fără creşterea semnificativă a
- ameliorarea diurezei. frecvenţei cardiace. Creşterile presiunii arteriale şi
La concentraţii mari, dopamina poate activa frecvenţei cardiace sunt uzual minore.
receptorii alfa 1-adrenergici, cu vasoconstricţie con- Dobutamina se administrează în perfuzie intrave-
secutivă. noasă, avănd latenţa de instalare a efectului foarte redusă
Principala indicaţie terapeutică a dopaminei este (se atinge concentraţia de echilibru în circa IO minute).
tratamentul stărilor de şoc, caracterizate prin debit Timpul de înjumătăţire plasmatică a dobutami-
cardiac scăzut şi funcţie renală compromisă (şoc car- nei este de 2 minute, iar viteza de perfuzie uzuală
diogen, hipovolemic, septic etc.). este de 2,5-1 Oµg/kg corp/minut, cu eventuală creş
tere, în raport cu necesităţile clinice bine definite.
80
ALFA-ADRENERGICE
ALFA 1-ADRENERGICE
Substanţele alfa 1-adrenergice, mai mult sau mai În administrare locală, se utilizează ca decon-
puţin selective, au efecte majore la nivel vascular, gestionant nazal şi ca midriatic.
respectiv: Metoxamina
vasoconstricţie; Metoxamina, în administrare intravenoasă, pro-
- creşterea rezistenţei vasculare periferice; duce creşterea tensiunii arteriale, asociată cu bradi-
- creşterea presiunii arteriale. cardie sinusală, datorită activării mecanismelor re-
Din acest grup de substanţe fac parte: fenilefri- flexe baroreceptoare.
na şi metoxamina, alfa 1-adrenergice directe; mefen- Se utilizează pentru tratamentul stărilor hipo-
terina şi metaraminolul, alfa 1-adrenergice selective, tensive sau al tahicardiei atriale paroxistice, asocia-
cu efecte mixte (directe şi indirecte). tă cu hipotensiune.
Fenilefrina
Fenilefrina produce vasoconstricţie marcată
după administrarea intravenoasă.
ALFA 2-ADRENERGICE
Din punct de vedere farmaco-terapeutic, adre- diminuarea flux.ului simpato-adrenergic şi creşte
nergicele alfa 2 selective au avut o evoluţie extrem rea tonusului parasimpatic.
de interesantă. Iniţial au fost cercetate pentru efec- Reprezentantul acestui grup de substanţe este
tu I lor decongestionant nazal, prin efectele clonidina, care se utilizează ca antihipertensiv şi a
alfa 1-adrenergice la nivel postsinaptic (vasocon- cărui cercetare a permis progrese în înţelegerea me-
stricţie). Ulterior, aceste substanţe au dovedit o efi- canismelor de control central a funcţiilor cardio-cir-
cienţă marcată ca antihipertensive, prin activarea culatorii. Din acelaşi grup, fac parte, de asemenea,
receptorilor alfa 2-adrenergici din structurile cen- guanfacina, guanabenzul şi metildopa.
trale de control a funcţiilor cardio-vasculare, cu Pentru detalii, vezi capitolul „Antihipertensive".
BETA-ADRENERGICE
Compuşii beta-adrenergici ocupă, din punct de lor şi stimulatoarelor cardiace (efect inotrop şi cro-
vedere farmaco-terapeutic, zona bronhodilatatoare- notrop pozitiv).
BETA-ADRENERGICE NESELECTIVE
În acest grup, ca activator neselectiv al recepto- Debitul cardiac creşte ca urmare a efectului ino-
rilor beta-adrenergici, este inclus izoproterenolul. trop pozitiv şi cronotrop pozitiv, concomitent cu scă
Izoproterenolul derea rezistenţei periferice.
Izoproterenolul are o mare afinitate neselectivă Efectele cardiace pot avea şi consecinţe ne-
pentru receptorii beta-adrenergici şi foarte slabă afi- dorite, putând apare tahicardie sinusală şi tulbu-
nitate pentru receptorii alfa-adrenergici. rări de ritm.
Efectele farmacologice ale izoproterenolului, Izoproterenolul relaxează musculatura netedă
după administrarea intravenoasă, constau în scăde bronşică şi gastro-intestinală.
rea presiunii arteriale, consecutiv vasodilataţiei, în Utilizarea clinică a izoproterenolului vizează
special la nivelul musculaturii striate, mezenteric şi urgenţe asociate cu bradicardie marcată, blocuri car-
renal. Scade mai ales valoarea presiunii diastolice, diace sau aritmii ventriculare, cu torsada vârfurilor
valoarea presiunii sistolice putând creşte puţin sau (,,torsades de pointes").
să scadă. Valoarea presiunii medii scade. În astmul bronşic, izoproterenolul a fost înlo-
cuit cu alţi compuşi mai selectivi.
81
AGONIŞTI BETA 2-ADRENERGICI SELECTIVI
Această grupă de simpato-adrenergice selecti- bronşic, cât şi pentru tratamentul de urgenţă al statu-
ve este larg utilizată în tratamentul astmului bronşic, sului astmatic.
ştiut fiind că efectele beta , asociate beta-adrenergi- Salbutamolul (albuterol).
1
celor neselective, sunt cauza principală a efectelor Salbutamolul este un alt beta2-adrenergic selectiv,
adverse ale acestora la nivel cardiac. care se administrează pe cale inhalatorie sau orală.
Prin această selectivitate, se realizează o mai Pe cale inhalatorie, latenţa efectului este de
mare specificitate pentru stimularea beta2-receptori- 10-15 minute şi durează 3-4 ore.
lor, deşi această selectivitate se pierde la concentra- Izoetarina
ţii ridicate ale acestor compuşi. Izoetarina este primul compus cu proprietăţi
Un alt aspect soluţionat prin cercetare ştiinţifică beta2 -adrenergice selective, utilizat ca bronhodilata-
în domeniu a constat în introducerea unor modificări tor. Este rezistentă la acţiunea MAO, dar este inacti-
structurale în nucleul de bază al beta-adrenergicelor, vată de COMT şi, ca urmare, nu poate fi administra-
în scopul scăderii vitezei de metabolizare şi creşterii tă decât pe cale inhalatorie, pentru tratamentul crizei
biodisponibilităţii orale a compuşilor nou obţinuţi (prin de astm bronşic.
biodisponibilitate se înţelege cantitatea de substanţă Fenoterolul
medicamentoasă, raportată la doza administrată, care Fenoterolul se caracterizează printr-un efect
ajunge la locul de acţiune sau în mediul biologic - beta2-adrenergic selectiv de lungă durată (până la 12
biofază - din imediata vecinătate a acestuia). ore), caracteristică prin care se poate controla criza
Obţinerea efectelor limitate în aria de interes nocturnă de astm.
terapeutic - arborele bronşic - s-a realizat prin admi- Salmeterolul
nistrarea beta2-adrenergicelor selective, pe cale in- Salmeterolul este un beta2-adrenergic selectiv,
halatorie, în concentraţii scăzute, ceea ce permite evi- cu efecte ce durează peste 12 ore. Acest efect pre-
tarea activării receptorilor beta 1 cardiaci sau beta2 de lungit este conferit de liposolubilitatea crescută, de-
la nivelul musculaturii scheletice ( care generează tre- terminată de catena laterală din structură, care per-
murături, mai ales după administrarea orală). mite atingerea unor concentraţii ridicate în membra-
Principalii reprezentanţi ai acestui grup sunt: na fibrei musculare netede, de unde compusul se eli-
metaproterenolul, terbutalina, albuterolul, izoctari- berează lent şi interacţionează cu receptorii din ime-
na, fenoterolul şi salmeterolul. diata apropiere. O altă explicaţie interesantă se refe-
Un alt compus beta2-adrenergic selectiv, ritodri- ră la interacţiunea catenei laterale a salmeterolului
na, este utilizat ca relaxant uterin. cu un centru extrareceptor, prin care se stabilizează
Metaproterenolul ( orciprenalina), împreuntă cu complexul compus-receptor beta 2-adrenergic, gene-
terbutalina şi fenoterolul, sunt derivaţi de resorcino!, rând un efect de lungă durată.
caracterizaţi prin rezistenţă la acţiunea COMT, având Efectele adverse ale agoniştilor beta2 adrener-
o bună disponibilitate orală. gici selectivi sunt fie consecinţa activării excesi-
Metaproterenolul ve a receptorilor beta2-adrenergici, cu consecinţe
Metaproterenolul este condiţionat în formă in- nedorite directe, fie a unor efecte restante
halatorie şi tablete pentru administrare orală. Efec- beta 1-adrenergice.
tul se instalează în câteva minute după inhalare şi Pacienţii cu afecţiuni cardio-vasculare sunt net
durează câteva ore. Pe cale orală, latenţa este mai expuşi riscului efectelor adverse consecutive admi-
mare, efectul durând 3-4 ore. nistrării acestor compuşi.
Se elimină în mare măsură pe cale urinară, sub După administrarea orală, tremorul, la nivelul
formă de conjugat cu acid glucuronic. musculaturii striate, constituie un efect advers uzual,
Indicaţia metaproterenolului vizează tratamen- pentru care se poate însă instala toleranţa. Asociat,
tul afecţiunilor bronhospastice periferice şi crizei de pacientul poate resimţi anxietate, nelinişte etc., ceea
astm bronşic. ce limitează terapia pe cale orală cu beta2-adrenergi-
Terbutalina ce selective.
Ca şi metaproterenolul, terbutalina nu este ina- Un alt efect advers este tahicardia, care apare în
ctivată de COMT. Se administrează inhalator, oral şi cursul administrării sistemice a beta2-adrenergicelor
subcutanat. În cazul administrării pe cale inhalatorie, selective. Tahicardia ar putea fi pe de o parte conse-
efectul se instalează rapid şi durează 4-6 ore, în schimb, cinţa stimulării primare a receptorilor beta 1-adrener-
pe cale orală, latenţa se poate extinde la 1-2 ore. gici, iar pe de altă parte, consecinţa activării reflexe,
Terbutalina se utilizează pentru tratamentul afec- via baroreceptori, secundară vasodilataţiei periferi-
ţiunilor bronhospastice cronice, crizelor de astm ce, indusă de stimularea beta 2 -adrenergică.
82
Uneori, beta-adrenergicele neselective pot ge- raţie o terapie alternativă, ca de exemplu cu corti-
nera tulburări de ritm sau criză ischemică, mai ales coizi inhalatori.
dacă există o afectare prealabilă şi antecedente de Un alt aspect vizează instalarea toleranţei la
acest tip. administrarea de beta2-adrenergice, consecinţă a
Există o serie de studii epidemiologice, care pot contrareglării în jos (,,down regulation") a popula-
sugera o corelaţie între utilizarea cronică a beta-adre- ţiei receptoare şi scăderea răspunsului farmacolo-
nergicelor şi moartea subită la astmatici. Nu se poa- gic. Acest aspect se apreciază a nu fi însă de o sem-
te trage o concluzie fermă în acest sens, dar există nificaţie clinică deosebită pentru majoritatea pacien-
sugestia că, la pacienţii care necesită tratament bron- ţilor astmatici, trataţi timp îndelungat cu beta 2 -a-
hodilatator de lungă durată, trebuie luată în conside- drenergice selective.
ALTE SUBSTANTE SIMPATO-ADRENERGICE

'
Acest grup neomogen este alcătuit din substan- Actualmente, cocaina se află sub control strict,
ţe de tipul alcaloizilor (efedrina şi cocaina), precum datorită riscului utilizării ilicite şi toxicodependenţei.
şi substanţe sintetice din grupa amfetaminelor (me- Amfetaminele
tamfetamina, metilfenidatul şi pemolina), cu parti- Amfetamina este beta-fenil izopropilamină,
cularităţi farmaco-toxicologice distincte. substanţă simpato-adrenergică cu efecte predomi-
Efedrina nant stimulante asupra sistemului nervos central.
Efedrina este un alcaloid din Ephedra vulgaris Prezintă concomitent efecte alfa şi beta-adrener-
şi din alte plante, fiind cunoscută de câteva mii de gice, realizate prin creşterea eliberării de noradre-
ani în medicina tradiţională chineză şi de circa 70 de nalină, efect inhibitor asupra MAO şi prin efecte
ani în medicina modernă. agoniste directe asupra receptorilor adrenergici şi
Efedrina are efecte alfa şi beta-adrenergice di- serotoninergici.
recte şi prin eliberare de catecolamine din termina- La nivel central, efectul de eliberare se exercită
ţiile adrenergice. şi asupra dopaminei.
Efectele sale se manifestă la nivel cardio-circu- Izomerul dextrogir (dextroamfetamina) este izo-
lator, prin creşterea frecvenţei cardiace, creşterea merul activ asupra SNC (de circa 3-4 ori mai activ
rezistenţei periferice şi a tensiunii arteriale. La nivel decât izomerul levogir)(vezi şi Psihoanaleptice).
bronho-pulmonar, produce dilataţia bronşiolelor; tra- Efectele centrale şi coloratura lor psiho-emo-
versează bariera hemato-encefalică şi produce sti- ţională şi comportamentală sunt dependente nu nu-
mularea semnificativă a sistemului nervos central. mai de doza administrată, ci şi de personalitatea
Efectele efedrinei durează câteva ore, mai ales individului.
după administrarea orală. Iniţial, dozele de 10-30 mg cresc dispoziţia, pro-
Indicaţiile terapeutice ale efedrinei sunt demo- duc adesea euforie, creşterea autoîncrederii, îmbu-
date şi au vizat efectul bronhodilatator, combaterea nătăţirea performanţelor fizice şi intelectuale. La re-
hipotensiunii post-rahianestezice, în narcolepsie etc. petare, efectele sunt aproape întotdeauna urmate de
Cocaina depresie şi oboseală. La mulţi indivizi, pot apare
Cocaina este un alcaloid din Erythroxylon coca simptome disforice, delir, confuzie, tulburări de ritm
şi alte specii ale genului, cu proprietăţi simpato-adre- etc., încă de la primele doze de amfetamină.
nergice, manifestate, atât prin efecte centrale, cât şi Alte efecte nervoase centrale sunt reprezentate .
periferice (vezi şi Anestezice locale). de analgezie, potenţarea efectelor analgezice ale mor-
Mecanismul său de acţiune constă în blocarea finicelor, stimularea centrului respirator şi deprima-
recaptării noradrenalinei. rea apetitului.
La nivel central, produce un efect de stimulare Supresia apetitului (efectul anorexigen) se pro-
intensă, de tip amfetaminic, mai intens, însă de du- duce prin acţiune asupra ariei laterale a hipotalamu-
rată mai scurtă. Cocaina blochează şi recaptarea ne- sului. Toleranţa faţă de efectul anorexigen se reali-
uronală a dopaminei, producând efecte euforizante. zează rapid. (vezi şi Analeptice corticale)
Prin proprietăţile sale farmaco-toxicologice şi Metilfenidatul are proprietăţi farmacodinamice
modul de administrare (oral, injectabil, fumat, pri- asemănătoare cu cele ale amfetaminei şi produce
zat), cocaina face parte din drogurile de abuz foarte dependenţă, într-o manieră comparabilă.
periculoase. Se absoarbe pe cale orală şi atinge concentraţii
Utilizarea terapeutică a cocainei a vizat aneste- sanguine maxime după 2 ore.
zia locală de suprafaţă, fiind printre puţinele aneste-
zice locale vasoconstrictoare.
83
ANTAGONŞTI Al RECEPTORILOR ADRENERGICI
(BLOCANŢI Al RECEPTORILOR ADRENERGICI)
Această clasă farmaco-terapeutică include este reprezentatăde fenoxibenzamină, care reali-
compuşi care blochează receptorii adrenergici, re- zează o legătură covalentă ireversibilă cu alfa-re-
alizând acest proces prin antagonism competititiv ceptorii adrenergici, antagonismul rezultat fiind de
cu agoniştii fiziologici; excepţia la acest mecanism tip necompetitiv.
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR ALFA-ADRENERGICI

Pentru a realiza consecinţele blocării receptori- tensiv. Explicaţia este evidentă (blocarea receptori-
lor alfa-adrenergici, reamintim că efectele alfa, se relor alfa, demască efectele beta2-adrenergice vaso-
alizează prin vasoconstricţie arterială şi venoasă, iar dilatatoare periferice ale adrenalinei, cu hipotensi-
stimularea alfa2 determină efecte metabolice, scăde une consecutivă). Blocarea receptorilor alfa, se pro-
rea secreţiei de insulină, scăderea lipolizei, scăderea duce atât arteriolar, cât şi venos, ceea ce alterează
tonusului simpatic central, creşterea tonusului vaga), marcat reflexele de compensare hemodinamică, prin
agregare plachetară, inhibiţia eliberării de noradre- venoconstricţie. Acest lucru este evident mai ales
nalină din terminaţiile adrenergice etc. la schimbările de poziţie ale corpului, de la clinos-
Un test clasic pentru evidenţierea efectelor tatism la ortostatism, când se înregistrează hipoten-
alfa 1-blocante se realizează prin urmărirea presiu- siune şi tahicardie. Rezultă că cele mai importante
nii arteriale şi constă în inversarea efectelor pre- efecte ale alfa-blocantelor adrenergice se realizea-
soare ale adrenalinei şi convertirea în efect hipo- ză la nivel cardio-vascular.
ANTAGONIŞTIALFA1 -ADRENERGICI
Aşa cum rezultă de mai sus, blocarea efectelor unii arteriale şi activează reflexele baroreceptoa-
alfa, -adrenergice de către compuşii cu activitate se- re, cu creşterea eliberării de catecolamine, atât la
lectivă pentru subtipul respectiv de receptori se sol- nivelul terminaţiilor adrenergice, cât şi din celu-
dează cu blocarea efectelor vasoconstrictoare ale ca- lele juxtaglomerulare, proces soldat cu tahicardie
tecolaminelor endogene. Ca urmare, rămân eviden- şi creşterea debitului cardiac. În astfel de condiţii,
te efectele vasodilatatoare, atât la nivel arteriolar, cât efectul antihipertensiv al alfa-blocantelor neselec-
şi venos. Rezistenţa periferică scade, iar efectul re- tive este parţial compensat prin mecanismele de-
zultant este scăderea presiunii arteriale. scrise, cu consecinţe nefavorabile la nivel cardiac
S-a constatat că blocarea neselectivă a recep- (tahicardie, creşterea debitului cardiac, creşterea
torilor alfa-adrenergici, determină scăderea presi- consumului de oxigen etc).
ANTAGONIŞTIALF~-ADRENERGICI
O serie de cercetări fundamentale, prin metode de noradrenalină din terminaţiile noradrenergice. Con-
de farmacologie experimentală, au evidenţiat func- secinţa hemodinamică a acestui fenomen este
ţiile importante ale receptorilor alfa2-adrenergici la scăderea presiunii arteriale. Invers, blocarea recep-
nivel central, respectiv a trunchiului cerebral, unde torilor alfa2-adrenergici cu un compus de tip yohim-
este situat centrul depresor cardio-circulator. bină duce la creşterea tonusului simpato-adrenergic
În esenţă, activarea alfa 2 receptorilor adrener- şi creşterea presiunii arteriale.
gici din nucleul tractului solitar şi din ariile rostrale În esenţă, efectele antagoniştilor alfa2-adrener-
ventro-laterale bulbo-pontine se soldează cu scăde gici asupra sistemului circulator sunt realizate via
rea fluxului simpatic eferent şi inhibarea eliberării SNC şi terminaţiile adrenergice
REPREZENTANTIAIANTAGONIŞTILORALFA-ADRENERGICI
'
Haloalchilaminele sunt reprezentate de fenoxi- ireversibilă. Probabil, refacerea capacităţii de răspuns
benzamină ( dibenzilină), care se caracterizează prin tisular la agoniştii adrenergici se realizează pe sea-
afinitatea sa neselectivă pentru receptorii alfa, şi alfa2 ma neosintezei de receptori adrenergici.
adrenergici, cu care realizează o legătură covalentă
84
Efectele fenoxibenzaminei constau în hipoten- reduce riscul căderii tensionale şi sincopei, care pot
siune progresivă, prin scăderea rezistenţei perife- apare după prima doză. Ulterior, se administrează
rice, asociată cu tahicardie şi creşterea debitului 1 mg de 3 ori/zi, iar posologia se adaptează în raport
cardiac. Hipotensiunea ortostatică este o consecu răspunsul tensional (până la maxim 20 mg/zi).
cinţă uzuală. Alte indicaţii secundare ale prazosinului sunt:
În acest context, principala indicaţie terapeuti- insuficienţa cardiacă congestivă (pentru care inhibi-
că a fenoxibenzaminei este feocromocitomul, con- torii enzimei de conversie şi nitriţii reprezintă însă o
trolându-se crizele hipertensive periculoase, până la soluţie terapeutică superioară ca eficienţă şi prognos-
soluţionarea chirurgicală. Se administrează preope- tic), hiperplazia benignă de prostată.
rator, timp de 2-3 săptămâni, 1O mg, de 2 ori/zi, doză Terazosinul are o mare specificitate pentru re-
care poate să crească, în funcţie de răspunsul tera- ceptorii alfa 1-adrenergici, dar o eficienţă mai redusă
peutic (maxim 40-120 mg/zi). decât prazosinul.
Fentolamina şi tolazolinul Terazosinul prezintă o mai bună biodisponibili-
Fentolamina şi tolazolinul sunt derivaţi imida- tate şi poate fi administrat într-o doză unică zilnică,
zolici cu afinitate atât asupra receptorilor alfa!' cât şi cu aceleaşi indicaţii.
alfa 2-adrenergici. Doxazosinul este un compus înrudit cu prazo-
Fento lamina se utilizează în tratamentul feocro- sinul, cu efecte de lungă durată (peste 30 de ore).
mocitomului. Trimazosinul are durată de acţiune de câteva
Tolazolinul a fost utilizat pentru tratamentul hi- ore şi utilizări similare cu prazosinul.
pertensiunii pulmonare la noii-născuţi. Alcaloizii din ergot
Efectele adverse sunt reprezentate de: hipoten- Alcaloizii din ergot şi derivaţii lor fac parte din-
siune, tahicardie, aritmiile cardiace, crizele tre primii compuşi larg utilizaţi pentru efectele lor
ischemice cardiace. La nivel digestiv, pot apare alfa-blocante adrenergice.
dureri, greaţă, activarea ulcerelor peptice. Atât compuşii naturali, cât şi cei dihidrogenaţi
Prazosinul şi compuşii înrudiţi (dihidroergocristină, dihidroergocriptină şi dihidro-
Prazosinul şi compuşii înrudiţi sunt derivaţi de ergocomină) constituie grupul dihidroergotoxinei.
piperizinil chinazolină şi posedă marcată afinitate se- Alcaloizii din ergot sunt blocanţi competitivi ai
lectivă pentru receptorii alfa 1-adrenergici, pe care îi receptorilor alfa-adrenergici. Ei blochează, de ase-
blochează. menea, efectele serotoninei.
Efectele prazosinului constau în relaxare arteri- La nivel vascular periferic, alcaloizii din ergot
olară şi venoasă, scăderea rezistenţei periferice şi a produc vasoconstricţie, prin efect direct musculotrop.
întoarcerii venoase. Efectul se manifestă şi asupra altor teritorii cu mus-
Afinitatea prazosinului pentru receptorii alfa2_ culatură netedă. Ca urmare, aceşi compuşi naturali
-adrenergici este de 1.000 de ori mai redusă decât cresc valorile tensionale. Deasemeni, alcaloizii din
pentru receptorii alfa 1; ca urmare, acesta nu creşte ergot produc bradicardie.
debitul şi frecvenţa cardiacă. Aceste efecte sunt con- Indicaţiile terapeutice ale alcaloizilor din ergot
secutive venodilataţiei, cu scăderea presarcinii şi prin vizează stimularea contractilităţii uterine postpartum
slectivitatea pentru receptorii alfa 1 adrenergici, la care (ergometrina), tratamentul migrenei (deşi actualmen-
se adaugă însă efectele centrale, de reducere a fluxu- te agoniştii de tip 5HT 1 sunt net preferabili), trata-
lui simpatic. mentul hipotensiunii ortostatice (prin efectul veno-
Prazosinul se absoarbe bine digestiv (biodispo- tonic periferic).
nibilitate de 50-70% ), se leagă în proporţie impor- Dihidroergotoxina se administrează în doze de
tantă de proteinele plasmatice şi este metabolizat la 0,25-1,5 mg, de 2-4 ori/zi, ca vasodilatator cerebral,
nivel hepatic. Durata de acţiune este de 4-6 ore pen- retinian şi venotonic.
tru o doză. lndoraminul, un antagonist selectiv al alfa 1 re-
Principala indicaţie terapeutică este hipertensi- ceptorilor adrenergici, este utilizat în tratamentul hi-
unea arterială sistemică esenţială. În acest scop, se pertensiunii arteriale.
începe cu doza de 1 mg seara, la culcare, pentru a
85
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR BETA-ADRENERGICI
Antagonişii receptorilor beta-adrenergici (be- pronetalolul, care nu au împlinit exigenţele terapeuti-
ta-blocantele adrenergice) reprezintă un mare proce. Imediat după acestea, a apărut propranololul, com-
gres în terapia medicamentoasă a afecţiunilor pus cu proprietăţi beta-blocante, fără efecte de tip
cardio-vasculare majore: hipertensiunea, cardio- agonist şi care rămâne prototipul şi referinţa pentru
patia ischemică şi aritmiile cardiace. alţi compuşi sintetizaţi ulterior.
Primii compuşi sintetizaţi, care posedă astfel de
proprietăţi, au fost diclorizoproterenolul ( 1958) şi
PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE
'
Efecte cardio-vasculare. La nivel cardiovas- în antagonizarea activării simpato-adrenergice prin
cular, beta-blocantele adrenergice produc cele mai exerciţiu fizic (soldată uzual cu tahicardie şi creşte
importante efecte terapeutice. rea forţei de contracţie miocardică). Acest aspect este
Efectul antihipertensiv este rezultatul direct al ac- implicat în realizarea efectului antianginos. Uzual,
ţiunii beta-blocantelor asupra formaţiunilor car- fluxul sanguin coronar creşte adecvat în efort sau
dio-circulatorii. La doze uzuale, beta-blocantele nu pro- stress, aspect nerealizabil în condiţiile bolii corona-
duc hipotensiune la normotensivi. Efectul antihiperten- riene cronice, unde apare ischemie miocardică.
siv este rezultanta acţiunii la nivel miocardic, cu scăde Beta-blocantele antagonizează efectele cateco-
rea contractilităţii, frecvenţei şi debitului cardiac. laminelor, de creştere a consumului de oxigen mio-
La pacienţii hiperreninemici, în realizarea efec- cardic, ameliorând balanţa dintre necesităţile şi apor-
tului antihipertensiv contribuie şi scăderea secreţiei tul de oxigen la acest nivel. În esenţă, pe acest efect
de renină din aparatul juxtaglomerular, prin bloca- se bazează utilizarea beta-blocantelor în tratamentul
rea receptorilor beta 1-adrenergici. insuficienţei cardiace. De asemenea, este ameliorată
Ca urmare a blocării receptorilor beta2, apare toleranţa la efort a pacienţilor cu angină pectorală.
iniţial creşterea rezistenţei periferice, care după cir- Este bine cunoscut efectul beta-blocantelor nese-
ca 7-1 Ozile de tratament revine la normal sau, uzual, lective de favorizare a bronhospasmului la cei cu afec-
scade sub valoarea iniţială. Compuşii cu acţiune sim- ţiuni bronşice de tip astm sau pneumopatie cronică obs-
patomimetică intrinsecă pot însă produce efecte de tructivă. În aceste situaţii, se recomandă utilizarea cu
reducere a rezistenţei periferice încă de la debutul mare prudenţă a beta-blocantelor (chiar a compuşilor
tratamentului. Efecte similare produc compuşii de cu mare selectivitate beta 1 -blocantă) sau folosirea an-
tip labetalol, care asociază efectele beta-blocante cu tagoniştilor cu proprietăţi simpatomimetice intrinsece.
cele alfa-blocante adrenergice (creşterea rezistenţei Efecte metabolice şi endocrine. Beta-blocan-
periferice se datorează activării compensatorii a retele antagonizează efectele simpato-adrenergice asu-
ceptorilor alfa-adrenergici). pra metabolismului glucidic şi lipidic. Astfel, beta--
Se admite deasemeni participarea unui mecanism blocantele neselective diminuă glicogenoliza şi tre-
central în realizarea efectului antihipertensiv al beta-- buie folosite cu mare prudenţă la diabeticii insuli-
blocantelor (efect anxiolitic?, activarea mecanisme- no-dependenţi. Se preferă beta 1-blocantele, care îm-
lor depresoare via receptori alfa-adrenergici?). piedică în mică măsură reacţia de compensare a hi-
Efectele antiaritmice se realizează prin ac~unea asu- poglicemiei. Totuşi, beta-blocantele nu blochează eli-
pra frecvenţei cardiace (efect cronotrop negativ) şi asu- berarea de insulină, deşi eliberarea acesteia este sti-
pra conducerii (efect dromotrop negativ). Ca urmare, mulată de agoniştii beta-adrenergici.
beta-blocantele scad frecvenţa sinusală, scad viteza de Beta-blocantele, de asemenea, inhibă lipoliza,
depolarizare spontană a centrilor ectopici, scad viteza de scăzând eliberarea de acizi graşi liberi din ţesutul
conducere la nivel atrial şi atrio-ventricular şi cresc pe- adipos. La unii pacienţi, beta-blocantele neselective
rioada refractară func~onală a nodului atrio-ventricular. pot creşte trigliceridele sanguine şi scad lipoprotei-
Unele substanţe beta-blocante (în primul rând nele cu înaltă densitate (HDL).
propranololul) posedă şi proprietăţi stabilizante de Alte efecte terapeutice ale beta-blocantelor.
membrană (de tip chinidinic), care pot contribui la Menţionăm efectul benefic al beta-blocantelor, de în-
realizarea efectelor antiaritmice. Astfel, se admite că lăturare a tremorului indus de catecolamine şi efec-
d-propranololul combate tulburările de ritm ventri- tele antiagregante plachetare.
cular, independent de blocada beta-adrenergică. La nivel ocular, beta-blocantele scad presiunea
În ceea ce priveşte efectul antianginos, este de intraoculară, cu efecte favorabile în glaucom. Efectul
reţinut faptul că beta-blocarea este foarte evidentă este datorat scăderii producţiei de umoare apoasă.
86
EFECTELE ADVERSE ALE BETA-BLOCANTELOR
Tipuri de stări
Contraindicaţii absolute Contraindicaţii relative şi precauţii
patoloe;ice asociate
Cardiace bradicardie marcată; insuficienţa cardiacă tratată;
bloc atrio-ventricular; angina Prinzmetal;
insuficienţa ventriculară tratament concomitent cu medicamente care deprimă
stângă (excepţie, nodul sino-atrial sau atrio-ventricular (blocante ale
cardiomiopatia hipertrofică canalelor de calciu, digitalice, antiaritmice);
obstructivă şi întreruperea bruscă a tratamentului (mai ales în angină)
cardiomiopatia dilatativă)
Pulmonare astm sever; astm de gravitate medie;
bronhospasm afecţiune cronică a căilor aeriene;
utilizarea cronică a bronhodilatatoarelor betaz-
adrenergice (inhalatorii)
Nervoase centrale sindrom depresiv halucinaţii vizuale;
fatigabilitate;
impotentă sexuală
Contraindicaţii şi precauţii ale administrării beta-blocantelor
Tipuri de stări
Contraindicaţii absolute Contraindicaţii relative şi precauţii
patoloe;ice asociate
Vasculare gangrenă; extremităţi reci;
claudicaţie absenţa pulsului la nivelul extremităţilor; boala Raynaud
(se evită compuşii cu acţiune neselectivă)
Diabet zaharat diabetul insulino-dependent (compuşii neselectivi scad
reacţia la hipoglicemie)
Insuficienţa renală în general, beta-blocantele scad fluxul sanguin renal;
se reduc dozele beta-blocantelor, cu excepţia
pindololului
Hepatice se evită compuşii cu metabolizare hepatică extensivă
(propranolol, oxprenolol, timolol, acebutolol, metopro-
!ol) şi se preferă cei cu metabolism hepatic redus (ateno-
lol, nadolol, sotalol, pindolol);
dacă există hipoproteinemie, se reduc dozele pentru corn-
puşii legaţi în proporţie mare de proteinele plasmatice
(propranolol, pindolol)
Hipertensiunea din beta-blocantele pot deprima semnele vitale ale nou-năs-
sarcină cutului şi produc vasoconstricţie uterină
Fumatul în hipertensiune, compuşii neselectivi nu sunt eficienţi în
antagonizarea fenomenelor coronariene la fumători;
fumatul interferă cu efectele propranololului;
la fumători se preferă compuşii selectivi
Hiper lipemia compuşii neselectivi pot avea efecte nefavorabile asupra
profilului lipidic sanguin;
compuşii cu activitate intrinsecă pot avea efecte
favorabile asupra hiperlipemiei
Contraindicaţii şi precauţii ale administrării beta-blocantelor
87
REPREZENTANTIAIBETA-BLOCANTELOR
.:,
Mai jos sunt prezentate caracteristicile farmacolo- ce. Redăm în continuare, mai pe larg, caracteristicile
gice ale celor mai cunoscute beta-blocante adrenergi- unor beta-blocante adrenergice mai frecvent utilizate.
Activitate Liposolubilitate T112

Stabilizare Biodisponibilitate
Denumire agonistă (log coeficient plasmatică
membranară (orală)
intrinsecă de partitie) (ore)
Blocanti
neselectivi
Propranolol o ++ 3,65 25% 3-5
Nadolol o o 0,70 35% 10-20
Timolol o o 2,10 50% 3-5
Pindolol ++ +/- 1,75 75% 3-4
Labetalol (alfai- +/- --- 20% 4-6
blocant)
Blocanti selectivi
Metoprolol o +/- 2,15 40% 3-4
Atenolol o o 0,23 50% 5-8
Esmolol o o --- --- 0,13
Acebutolol + + 1,9 40% 2-4
Caracteristici farmacologice ale beta-blocantelor adrenergice
COMPUSI BETA-BLOCANTI NESELECTIVI

.:, .:,
Propranololul Propranololul este utilizat în tratamentul aritmii-

Propranololul se caracterizează prin blocarea lor supraventriculare (tahicardia sinusală şi extrasis-
neselectivă a receptorilor beta, şi beta 2 -adrener- tolele supraventriculare). Poate deasemeni reduce
gici, pentru care are afinitate practic egală, nu aritmia ectopică ventriculară, dacă aceasta este
posedă activitate simpatică intrinsecă, nu accentuată de către catecolamine (faza precoce a in-
blochează receptorii alfa-adrenergici şi prezintă farctului miocardic, feocromocitom, anestezie, arit-
proprietăţi stabilizante de membrană. mie indusă de exerciţiu fizic etc).
Propranololul se absoarbe foarte bine digestiv şi De mare interes este eficienţa propranololului,
suferă un efect de primă trecere la nivelul ficatului, dar şi a altor beta-blocante (metoprolol, atenolol, ti-
ajungând în circulaţia sistemică în jur de 25%. molol), în administrare intravenoasă, în faza preco-
Datorită liposolubilităţii mari, pătrunde în SNC şi are ce a infarctului miocardic acut, el scăzând mortalita-
un volum de distribuţie mare. Efectele beta-blocante tea cu circa 10%. Mecanismele presupuse constau
sunt realizate de către izomerul levogir al proprano- în reducerea necesarului de oxigen miocardic, redis-
lolului. Nu există corelaţie directă între concentraţia tribuţia sanguină la nivel miocardic, scăderea con-
plasmatică a propranololului şi efectele centraţiei plasmatice de acizi graşi liberi (aritmogeni)
antihipertensive. Deşi timpul de înjumătăţire plasma- şi în existenţa efectelor antiaritmice. Prevenţia se-
tică este de circa 4 ore, efectele antihipertensive ale cundară cu beta-blocante a infarctului scade net mor-
propranololului durează mai mult, ceea ce permite talitatea, dacă tratamentul debutează la câteva luni
administrarea a două doze pe zi. de la accident.
Se admite că izomerul levogir al propranololului În tahiaritmia indusă de digitalice, propranolo-
este captat de terminaţiile adrenergice şi eliberat lul este preparatul de elecţie.
consecutiv stimulării simpatice. În aritmia gravă sau cea din anestezia generală,
Propranololul se administrează în tratamentul propranololul poate fi administrat intravenos, în doză
hipertensiunii arteriale, uzual 40-80 mg/zi, fracţionat de 1-3 mg, foarte lent (1 mg pe minut), sub monito-
în două prize, după care se poate creşte doza, pentru rizarea funcţiilor cardiace şi a tensiunii.
obţinerea unui răspuns adecvat. Un criteriu clinic al Propranololul se utilizează deasemeni în trata-
beta-blocării adrenergice este reducerea tahicardiei, mentul cardiomiopatiei hipertrofice obstructive (care
indusă prin exerciţiu fizic. Dozele nu depăşesc de reprezintă o indicaţie aparent contradictorie), respec-
obicei 320 mg/zi. În tratamentul anginei pectorale se tiv în tratamentul cardiomiopatiei dilatative. Con-
aplică aceeaşi tactică terapeutică, creşterea dozelor traindicaţia apare prin faptul general cunoscut şi ac-
realizându-se însă săptămânal. Se admite că 80 mg, ceptat că beta-blocantele precipită insuficienţa car-
de două ori/zi, este o doză adecvată. diacă congestivă. Suportul indicaţiei şi baza raţiona-
88
lă a administrării constau în faptul că blocajul limitat Timololul are un timp de înjumătăţire de circa 4
al beta 1-receptorilor poate atenua efectele nefavora- ore, fiind metabolizat moderat la nivel hepatic.
bile ale sistemului simpato-adrenergic asupra miocar- Este utilizat preferenţial în tratamentul glauco-
dului, sistem a cărui activitate creşte net în insufi- mului.
cienţa cardiacă congestivă. Timololul se prescrie şi în tratamentul hiperten-
Alte utilizări terapeutice ale propranololului siunii arteriale (20-60 mg/zi, în 2-3 prize) şi în angi-
sunt: hipertiroidismul (pentru controlul tahicardiei na pectorală (15-45 mg, divizate în 3-4 prize).
supraventriculare), în profilaxia migrenei, în trata- Pindololul
mentul tremorului simpato-adrenergic, în combate- Pindololul este un beta-blocant neselectiv cu
rea manifestărilor somatice ale anxietăţii şi în trata- activitate intrinsecă simpatomimetică. Astfel de com-
mentul sindromului de abstinenţă la etilicii cronici. puşi sunt preferaţi la indivizii care prezintă scăderea
Nadololul debitului cardiac sau tendinţă la bradicardie.
Nadololul este un compus cu durată de acţiune Pindololul se administrează în doză de
de circa 24 de ore şi are afinitate egală faţă de cele 2,5-7,5 mg, de 3 ori/zi, pentru terapia anginei pecto-
două subtipuri de receptori beta şi beta -adrenergici.
1 2 rale sau hipertensiunii arteriale. La unii pacienţi se
Nu are proprietăţi stabilizante de membrană şi nici obţin efecte adecvate prin administrarea în priză unică
efecte agoniste intrinseci. a 10-30 mg/zi.
Nadololul se metabolizează în proporţie redusă Labetalolul
la nivel hepatic şi se elimină în cea mai mare parte Labetalolul este un compus cu efecte alfa 1-blo-
nemodificat, pe cale renală. cante adrenergice şi beta-blocante adrenergice nese-
Dozele uzuale pentru tratamentul hipertensiu- lective. Blocarea beta-receptorilor este de 5-1 O ori
nii sunt de 40-560 mg/zi, într-o singură priză (în mai intensă decât blocarea alfa 1-receptorilor.
medie, I 00 mg/zi). Labetalolul se utilizează în tratamentul hiper-
Pentru tratamentul anginei, se preconizează doze tensiunii arteriale, în doză de 300-600 mg/zi, divizat
de 80-240 mg/zi, cu o medie de 100 mg/zi, într-o sin- în 3 prize. În doze similare, labetalolul se prescrie în
gură priză.
tratamentul anginei pectorale.
Timololul Pentru tratamentul crizei hipertensive, se admi-
Timololul este un beta-blocant neselectiv, fără nistrează intravenos, în doze de 1-2 mg/kg corp.
activitate agonistă intrinsecă şi fără efecte stabilizante
de membrană.
COMPUŞI BETA(BLOCANŢI SELECTIVI.

Metoprololul Se absoarbe în proporţie de circa 50% din tu-
Metoprololul este un blocant al receptorilor beta1_ bul digestiv şi se elimină parţial nemodificat, pe
-adrenergici, :fară activitate simpatomimetică intrinsecă. cale renală, având un timp de înjumătăţire plasma-
Metoprololul are o biodisponibilitate orală de tică de 5-8 ore.
40%, fiind larg metabolizat hepatic. Doza iniţială pentru tratamentul hipertensiunii
Se indică pentru tratamentul hipertensiunii arte- arteriale este de 50 mg/zi, în priză unică. După câte-
riale, doza iniţială fiind de 100 mg, în priză unică sau va săptămâni, doza poate fi crescută, dacă răspunsul
fracţionat în două prize. Doza poate fi crescută săptă tensional nu este adecvat, la 100 mg/zi.
mânal, până la obţinerea unui efect clinic adecvat. Esmololul
Pentru tratamentul anginei pectorale se utili- Esmololul este un beta 1-blocant selectiv, cu du-
zează doze de 50-100 mg, de 2-3 ori/zi, cu o medie rată de acţiune foarte scurtă.
de 200 mg/zi. Se utilizează la pacientul în stare critică, pentru
Pentru tratamentul iniţial al pacienţilor cu in- o blocadă de scurtă durată, cu un compus uşor de
farct miocardic acut, se administrează metoprolol controlat.
tartrat, în doză de 5-15 mg, intravenos. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de circa
Metoprololul este contraindicat la cei cu o frecven- 8 minute, efectul instalându-se rapid şi scăzând sem-
ţă cardiacă mai mică de 45 bătăi/minut, cu bloc mai mare nificativ, după 20 de minute de a întreruperea admi-
de gradul I (pq 0,24 s), presiunea sistolică sub 100 mmHg nistrării prin infuzie intravenoasă.
sau cu insuficienţă cardiacă moderată sau severă. Acebutololul
Atenololul Acebutololul este un beta 1-blocant adrenergic
Atenololul un beta 1-blocant selectiv, fără acti- selectiv, cu o oarecare activitate intrinsecă simpato-
vitate intrinsecă. mimetică.
89
În hipertensiune, se administrează în doză de N.B. Utilizarea beta-blocantelor ca antiaritmice
200-400 mg/zi, în priză unică sau fracţionat în două rămâne în actualitate, în ciuda existenţei unor contrain-
prize. Răspunsul optimal se obţine uzual cu doze de dicaţii relative (de ex. insuficienţa de ventricul stâng
400-800 mg/zi. tratată deja cu diuretice şi inhibitori de enzimă de con-
Pentru tratamentul aritmiilor ventriculare, ace- versie). Beta-blocantele se apropie de antiaritmicul ideal,
butololul se administrează în doză de 200 mg, de având un spectru antiaritmic larg, siguranţă în utilizare
două ori/zi. şi, nu în ultimul rând, producând scăderea mortalităţii.
NEUROSIMPATOLITICE
Neurosimpatoliticele sunt compuşi care acţionea ruperea administrării rezerpinei, prin neosinteza
ză prin golirea (epuizarea) depozitelor de noradrena- veziculelor de stocaj.
lină din terminaţiile adrenergice, determinând un deficit Efectele rezerpinei se realizează atât la nivel
al transmisiei neuro-efectorii la acest nivel, cu central, cât şi periferic şi sunt ireversibile. Mai mult,
scăderea tonusului simpatic periferic. efectele descrise se manifestă şi asupra depozitelor
Golirea depozitelor de noradrenalină se reali- de dopamină şi serotonină la toate nivelurile, inclu-
zează prin diverse mecanisme, în raport cu compu- siv a celulelor cromafine (sunt „golite" de catecola-
sul specific implicat. Ca urmare a reducerii disponi- mine ). Ca urmare a depleţiei catecolaminelor, trans-
bilităţii noradrenalinei pentru eliberare, stimularea misia simpatică este deprimată.
simpatică rămâne fără consecinţe. Rezerpina penetrează bariera hemato-encefa-
Denumirea de neurosimpatoliză se referă, strict lică şi produce efecte la acest nivel prin mecanis-
limitat, la caracterizarea blocării efectelor, consecu- mul descris, cu sedare, depresie şi tulburări par-
tive stimulării simpatice. Din contră, dacă se admi- kinsoniene.
nistrează noradrenalină sau adrenalină exogenă, vom Efectele antihipertensive ale rezerpinei sunt
constata o dramatică creştere a efectelor catecolami- moderate; scad atât valoarea maximei, cât şi a mini-
nelor şi altor substanţe adrenergice cu efecte directe. mei şi se realizează, atât prin prin scăderea rezisten-
Mecanismul acestei hipersensibilizări postrezer- ţei periferice, cât şi a debitului cardiac. Instalarea
pină, ca şi postdenervarea, au fost analizate anterior efectului antihipertensiv este lentă, atingând valoa-
în acest capitol. rea maximă în I 0-15 zile şi se menţine câteva săptă
Aşa cum am arătat în altă parte, substanţele blo- mâni de la întrerupere.
cante ale receptorilor adrenergici (antagoniştii recep- Biodisponibilitatea rezerpinei este de aproxima-
torilor alfa sau beta-adrenergici) anulează electiv tiv 50%. Se metabolizează hepatic şi se elimină sunt
efectele de tip alfa sau beta ale stimulării sistemului formă de metaboliţi, pe cale urinară.
simpatic sau ale administrării catecolaminelor. Rezerpina se administrează pe cale orală, în doze
Neurosimpatoliticele sunt denumite (cel puţin de 0,25-0,50 mg/zi, în priză unică. Se poate admi-
unii compuşi) simpatoplegice sau blocante ale ter- nistra şi parenteral intramuscular, 0,50-5 mg, în ur-
minaţiilor simpatice. genţe hipertensive.
În cele ce urmează, vom analiza cei mai repre- La doze mici, efectele adverse ale rezerpinei sunt
zentativi compuşi, cu caracteristicile lor definitorii. minore şi de frecvenţă redusă. Hipotensiunea postu-
Rezerpina rală este de mică importanţă.
Rezerpina este un alcaloid dintr-o plantă india- Efectele adverse la nivelul sistemului nervos
nă, Rauwolfia serpentina. A făcut o amplă „carieră" central constau în sedare, coşmaruri, regresie men-
ca antihipertensiv, actualmente însă, utilizarea sa a tală şi rareori stare depresivă. Mult mai rar, pot apa-
diminuat net, dar rămâne încă un compus util şi de re tulburări extrapiramidale, probabil consecutive de-
eficienţă adecvată în hipertensiunea moderată. pleţiei dopaminei din corpul striat.
Rezerpina acţionează prin blocarea recaptării Bolnavii cu antecedente depresive prezintă con-
şi depozitării catecolaminelor în veziculele de sto- traindicaţie la administrarea rezerpinei.
caj. Acest proces de blocaj se realizează prin inter- Altă serie de efecte adverse se manifestă la ni-
ferenţa cu un proces de transport activ (captare), vel gastro-intestinal şi constau în: ulcer gastro-duo-
depndent de ATP şi de prezenţa ionului de magne- denal sau activarea ulcerelor cronice, colici, diaree,
ziu. Ca urmare a acestui blocaj, catecolaminele sunt pirozis.
expuse acţiunii monoaminoxidazelor (MAO) mito- Un alt efect advers este reprezentat de conges-
condriale. Refacerea capacităţii de depozitare a ca- tia nazală; obstrucţia respiratorie poate fi gravă la
tecolam inelor se realizează la 7-10 zile de la între- nou-născut, dacă mama a fost tratată cu rezerpină.
90
Rezerpina se contraindică în sindromul depre- canismul descris mai sus. Aceste efecte sunt: vaso-
siv, ulcerul gastro-duodenal, insuficienţa cardiacă, dilataţie, venodilataţie (scăderea presarcinii), scă
epilepsie, insuficienţa renală gravă, sarcină şi înain- derea debitului cardiac, cu reducerea moderată a ten-
tea intervenţiilor chirurgicale. siunii arteriale. În ortostatism, datorită anulării va-
Guanetidina soconstricţiei simpatice compem;atorii, se produce o
Guanetidina este un compus cu proprietăţi pola- scădere marcată a tensiunii arteriale.
re, cu hidrosolubilitate mare, ceea ce îi conferă o serie Utilizarea terapeutică a guanetidinei a vizat tra-
de caracteristici farmacocinetice care definesc o serie tamentul hipertensiunii arteriale severe, precum şi
de proprietăţi farmacodinamice. Compusul nu străba tratarea bolnavilor la care efectele centrale ale rezer-
te bariera hemato-encefalică şi nu produce efecte cen- pinei erau moderate. Actualmente, guanetidina se uti-
trale. În acelaşi sens, biodisponibilitatea sa digestivă lizează rar, la pacienţi la care nu se pot administra
este redusă şi variabilă, fiind cuprinsă între 3-50%. alte antihipertensive sau la care hipertensiunea nu
După absorbţie, este captată intraluminal şi este eli- poate fi controlată de alte antihipertensive.
minată lent, având un timp de înjumătăţire de 5 zile. Guanetidina se administrează în doze uzuale de
Guanetidina este un blocant al transmisiei sim- 10-50 mg/zi, în priză unică. Ajustarea dozelor, core-
patoadrenergice periferice şi este caracterizată uneori lat cu efectul antihipertensiv dorit, se face la intervale
ca un compus simpatoplegic. Captarea neuronală a de două săptămâni. Se asociază adesea un diuretic.
guanetidinei se realizează prin acelaşi mecanism de Efectele adverse cele mai frecvente ale guane-
transport activ implicat în captarea noradrenalinei. tidinei sunt: hipotensiunea ortostatică sau după exer-
La nivel neuronal, guanetidina substituie practic nor- ciţiu fizic, tulburări de ejaculare, diaree (prin predo-
adrenalina şi se comportă aparent ca un neurotran- minenţă parasimpatică). Un alt efect advers de reţi
smiţător, fiind eliberată prin stimul nervos, cu dife- nut este criza hipertensivă, la cei cu feocromocitom.
renţa că este complet inactivă. Interacţiunile medicamentoase ale guanetidi-
Ca urmare a depleţiei noradrenalinei de către nei apar la asocierile cu simpatoadrenergicele di-
guanetidină (prin substituţie la nivel neuronal), la ad- recte şi constau într-un efect hipertensiv neobişnuit
ministrarea de catecolamine exogene apare un răs pentru dozele uzuale de fenilefrină, de exemplu
puns exagerat al organelor efectorii cu inervaţie sim- (utilizate în preparate decongestionante). De ase-
patică. Această hipersensibilitate faţă de catecolamine menea, asocierea cu antidepresivele triciclice anta-
este asemănătoare cu cea produsă prin denervare gonizează parţial efectele antihipertensive ale gua-
postganglionară simpatică. netidinei (prin blocarea captării guanetidinei în ter-
Efectele farmacologice ale guanetidinei sunt minaţiile adrenergice).
consecinţa blocajului transmisiei simpatice, prin me-
91
A.A. Tica, V.A. Voicu, Florica Popescu, C.C. Georgescu, O. Herzog

ASUPRA SISTEMULUI' NERVOS CENTRAL
'
SUBSTANTE MEDICAMENTOASE
'
CU EFECT STIMULANT
Grupează
patru clase de substanţe: D. MEDICAŢIANOOTROPĂ
A. ANALEPTICE CORTICALE La acestea se mai pot adăuga, cel puţin din anu-
B. ANALEPTICE BULBARE mite motive, drogurile de abuz.
C. ANALEPTICE MEDULARE
ANALEPTICE CORTICALE
Reprezintă o clasă de medicamente care stimu- centrare, de atenţie, de memorare, de efort fizic şi
lează activitatea scoarţei cerebrale. intelectual.
Din acest motiv mai sunt denumite şi psihoa- Înlătură senzaţia de oboseală sau de somn.
naleptice. D.p.d.v. structural şi, parţial, farmacodinamic,
Analepticele corticale îmbunătăţesc perfor- există două grupe de analeptice corticale: metilxan-
manţele psihomotorii, crescând capacitatea de con- tinele şi amfetaminele.
METILXANTINE
Cuprind trei compuşi: cafeina, teofilina şi teo- conţine chiar mai multă cafeină, raportat la masa
brimina, alături de derivaţi înrudiţi sintetici sau se- uscată decât boabele de cafea, alături de mici canti-
misintetici. tăţi de teofilină şi de teobromină. Extractele de Cola
Metilxantinele sunt larg utilizate ca stimulante (Cola acuminata), utilizate larg la prepararea limo-
de către populaţiile lumii. nadelor tonifiante, conţin, de asemenea, cafeină. Pul-
Astfel, infuzia de boabe de cafea ( Coffea arabi- berea de cacao (Theobroma cacao) deţine teobromi-
ca) conţine cantităţi relativ mari de cafeină nă şi mici cantităţi de cafeină.
(80-1 00mg/ceaşcă). Ceaiul negru (Thea sinensis)
MECANISM DE ACTIUNE
'
Metilxantinele declanşează intracelular un nu- acest proces survine numai la doze mult mai
măr mare de evenimente, fără însă a se putea preciza mari decât cele utilizate în practică.
cu exactitate care sunt cele responsabile de stimula- - stimulează eliberarea calciului din depozite,
rea nervoasă sau de celelalte acţiuni ale lor: prin creşterea sensibilităţii receptorului rya-
- blochează receptorii pentru adenozinăA 1 şiA 2, nodinic, situat pe membrana calciozomilor.
- inhibăfo.ifodiesteraza, cu creşterea cantită-
ţii de AMPc intracelular. Problema este că
EFECTE FARMACODINAMICE
Metilxantinele se caracterizează printr-o mare Unele, în special teofilina, pot stimula şi cen-
varietate de acţiuni, uneori chiar antagonice, datori- trul vomei, cu senzaţie de greaţă, rareori cu emeză.
tă numeroaselor verigi efectoare antrenate. S-au citat cazuri de convulsii apărute la admi-
SNC nistrarea rapidă şi masivă de aminofilină (un derivat
Aşa cum am menţionat, cresc activitatea corti- de teofilină).
cală (vezi mai sus). Ordinea ar fi: teobromina>teo- Aparat cardiovascular
filina>cafeina. Toate stimulează direct activitatea cardiacă, dar
Stimulează centrul respirator, prin creşterea sen- în special teofilina. Ca urmare, are loc creşterea de-
sibilităţii acestuia la bioxidul de carbon. bitului cardiac dar şi riscului aritmogen.
94
Teofilina induce, printr-o acţiune directă, o scă Deşi se pare că intervin şi în transmiterea im-
dere a rezistenţei vasculare, lucru valabil, într-o oa- pulsului la nivelul plăcii motorii, încă nu există des-
recare măsură, şi pentru cafeină. Efectul este mai pu- tule dovezi ca să certifice acest lucru.
ternic la nivel coronar, pulmonar şi renal. Sigură însă este acţiunea directă asupra fibrei
Aparat renal musculare striate, în care, prin mobilizarea de calciu
Toate cresc filtratul renal, ca urmare a creşterii din depozite (vezi mai sus), induce contracţie. Ast-
fluxului sanguin prin arterele renale. Ordinea ar fi: fel, injectarea im de cafeină generează contractură
teofilina>cafeina>teobromină. locală, cunoscută sub numele de „rigor cajfeini".
Musculatură striată Deci, stimularea musculaturii scheletice ar avea
Metilxantinele cresc tonusul şi capacitatea de un dublu mecanism: central (la doze uzuale, proba-
efort a musculaturii somatice, ca urmarea a stimulă bil cel mai important) şi direct.
rii ariilor motorii corticale. Contractura musculară se întâlneşte excepţio
nal. Mult mai frecvent se înregistrează tremurături
ale degetelor, extremităţilor etc.
UTILIZĂRI
Stimulare corticale Bronhodilatatoare
Cafeina, sub formă de infuzie de boabe de ca- Aminofilina, un derivat de teofilină, reprezintă
fea, este folosită larg pentru înlăturarea senzaţiei unul dintre cele mai utilizate medicamente cu efect
de oboseală, de somn, pentru creşterea capacităţii bronhodilatator. Se administrează fie în perfuzie iv,
psihice etc. în criza de astm bronşic, fie oral, în tratamentul cro-
În acelaşi scop se utilizează infuzia de ceai negru nic. Dozele variază între 100-300mg/zi oral şi
sau limonadele care conţin cafeină (ex. Coca-Cola). 240-1 000mg/zi iv.
Ciocolata, precum şi alte preparate care conţin Cu aceeaşi utilizare mai există şi alţi doi derivaţi
cacao, pe lângă gustul agreabil, realizează şi o stare metilxantinici de sinteză: enprofilina şi diprofilina.
tonică, datorită teobrominei conţinute. Vasodilatatoare
Stimulare respiratorie Pentoxifilina este folosită ca agent arteriodila-
Cafeina se utilizează în cazurile de depresie a tator în terapia claudicaţiei intermitente.
centrului respirator, fie după intoxicaţia acută cu al- Cafeina generează dependenţă, dar de intensi-
cool (în primul rând), fie după supradozare de mor- tate redusă. Cu toate acestea este inclusă în gupa dro-
finice. Se administrează sc 50-1 S0mg o dată. gurilor cu folosire abuzivă.
AMFETAMINE -
Au ca reprezentant principal amfetamina, care, la nivelul cortexului cerebral cât şi la nivelul sub-
d.p.d.v. farmacologic, face parte din clasa adreno- stanţeireticulate subcorticale.
mimeticelor indirecte (vezi mai jos).
În acelaşi timp, compusul este unul dintre cele
mai puternice stimulante ale SNC, atât prin acţiune
MECANISM DE ACTIUNE
'
Amfetamine le determină eliberarea de noradre- La doze mai mari, este stimulată şi eliberarea
nalină din veziculele butonilor terminali simpatici. de dopamină şi, la doze încă mai mari şi cea de sero-
Acesta reprezintă principalul mecanism de acţiune. tonină.
SNC amplificate, se constată o hiperreflexie marcată, tremor,
Aşa cum menţionam, amfetamina reprezintă iritabilitate, logoree, agresivitate, creşterea libidoului,
unul dintre cele mai puternice stimulante ale SNC. anxietate, stare de panică, mişcări stereotipe, mergând
Pe lângă efectele comune clasei psihoanalepticelor până la halucinaţii, delir şi chiar convulsii şi comă.
(creşterea capacităţilor mentale, înlăturarea senzaţiei de O altă caracteristică, o reprezintă anorexia extremă
oboseală, de somn etc.), care, în acest caz, sunt mult pe care o induc, cu scăderea marcată a masei corporeale.
95
Dependenţa psihică (alături de cea fizică) este Aparat cardiovascular
foarte accentuată. Amfetamina creşte valorile tensionale, atât sis-
Se consideră că marea majoritate a fenomenelor tolice cât şi diastolice.
excitatorii şi anorexia, sunt rezultatul stimulării elibe- În mod reflex, se poate înregistra o reducere a
rării de noradrenalină; euforia, comportamentul stereotip alurii ventriculare, deşi la doze mari, există riscul
şi agresivitatea se datorează plusului de dopamină iar apariţiei aritmiilor.
tulburările psihotice şi agresivitatea, sunt rezultatul sti- Alte teritorii de musculatură netedă
mulării secreţiei de serotonină, dar şi de dopamină. Efectele sunt corespunzătoare noradrenalinei, a
Amfetamina stimulează intens centrul respirator. cărei eliberare o induce.
De asemenea, potenţează efectul analgezicelor Mai importantă este acţiunea asupra sfincerului
centrale. neted urinar, care-şi creşte intens tonusul.
REPREZENTANTI
'
Amfetamina Metamfetamina, metilfenidatul şi pemolina
Amfetamina se administrează oral, absorbţia Toţi sunt utilizaţi în tratamentul narcolepsiei.
intestinală fiind bună. Generează mai greu dependenţă şi, în general, reac•
Dozele uzuale variază între 5 şi 20mg/zi. ţiile adverse de tip simpatic periferic, sunt mai reduse.
Compusul aflat pe piaţă este un amestec race- Amfepramona, mefenorexul, fenfluramina
mic, izomerul dextrogir fiind mult mai activ. Sunt utilizaţi limitat, aşa cum arătat mai sus, în
scop anorexigen, în tratamentul obezităţii.
UTILIZĂRI
În enurezisul nocturn, amfetamina diminuă de- În cursul tratamentului obezităţii pot să apară:
fectul, atât printr-un mecanism nervos central, cât şi tulburări cardio-circulatorii, palpitaţii, hipertensiune,
prin creşterea tonusului sfincterului neted vezical. tulburări ale somnului, depresie.
Utilizări terapeutice ale amfetaminelor Tratamentul deficitului de atenţie şi sindromu-
Narcolepsia (crize de hipersomnie) poate fi tratată lui hiperkinetic; aceste tulburări care apar în copilă
alternativ cu amfetamină, dextroamfetamină sau meta- rie, se caracterizează prin deficit de concentrare, ac-
mfetamină, cu riscul apariţiei dependenţei şi toleranţei. tivitate motorie excesivă şi impulsivitate. Pentru com-
Amfetamina, metamfetamina, dextroamfetamina, baterea acestor tulburări, s-a utilizat dextroamfeta-
fentermina, benzfetamina fenmetrazina, fenfluramina mina şi metilfenidatul, pornindu-se de la ideea că la
şi fenilpropanolamina posedă efect anorexigen, fiind baza patogenezei sindromului respectiv stă un defi-
utilizate pentru combaterea obezităţii. În tratamentul de cit al activităţii catecolaminelor cerebrale. Metilfe-
scurtă durată, efectele sunt semnificative, însă, pe ter- nidatul şi dextroamfetamina sunt compuşi de primă
men lung, rezultatele nu sunt concludente. alegere în acest sindrom.
ANALEPTICE BULBARE
Reprezintă o clasă de medicamente care stimu- Analepticele bulbare sunt capabile să inducă
lează centrii nervoşi bulbari, cu precădere pe cel re- convulsii de tip tonico-clon ic, chiar la doze terapeuti-
spirator. ce, prin stimularea unor arii motorii corticale.
Efectul asupra ariilor cardiovasculare, este mai Niketamidul
redus, înregistrându-se o creştere moderată a TA. Este utilizat extrem de rar pentru a stimula func-
Acţiunea lor este nespecifică, stimulând şi struc- ţia respiratorie la bolnavii bronşitici.
turi subcorticale sau chiar corticale. Se administrează lent, iv, 0,5-1 mg.
Au fost utilizate larg pentru a stimula centrul Doxapramul şi bemegridul
repirator la nou-născuţi sau în terapie intensivă, la Pot constitui medicaţie de urgenţă în caz de de-
adulţi, pentru a combate deprimarea respiratorie se- primare respiratorie postanestezică sau în caz de in-
cundară anesteziei cu opioide sau secundară intoxi- suficienţă respiratorie acută.
caţiilor cu barbiturice sau benzodiazepine. Se administrează lent iv, 0,5-lmg primul, respec-
·însă indicele lor terapeutic extrem de scăzut, i-a tiv 50mg al doilea.
făcut din ce în ce mai puţin folosiţi.
96
ANALEPTICE MEDULARE
Au ca reprezentant stricnina, un alcaloid ex- Apoi, survin convulsiile clasice, de tip tetanic, la
tras din Strychnos nux vomica. stimului din ce în ce mai slabi, până când se instalea-
Efectul stimulant vizează, în primul rând, teritoriul ză contractura generalizată (epistotonus, emprosto-
medular, dar el este prezent la nivelul întregului SNC. tonus etc.). Musculatura feţei imprimă expresia ca-
Compusul blochează receptorii pentru glicină, re- racteristică „risus sardonicus".
ceptori cu efect inhibitor asupra transmiterii sinaptice. În formele grave, paralizia rezultată prin con-
La nivel medular, acest tip de sinapsă face co- tracţia susţinută a musculaturii respiratorii, generea-
nexiunea dintre neuronii Renshaw, cu efect inhibi- ză oprirea mişcărilor ventilatorii, cu exitus în lipsa
tor şi motoneuronii din comele anterioare. Prin blo- unei terapii rapide şi ferme.
carea acţiunii inhibitorii a primilor, creşte excitabi- Tratamentul intoxicaţiei cu stricnină implică
litatea motoneuronilor, ceea ce se manifestă prin administrare de diazepam, pentru a combate con-
amplificarea tonusului şi contractilităţii muscula- tractura musculară şi asistare respiratorie.
turii scheletice. În trecut, alcaloidul a fost utilizat în tratamentul
Dovada că acţiunea nu este limitată la nivel miasteniei gravis sau a sclerozei în plăci, graţie efec-
medular, o reprezintă şi contracturile musculaturii tului stimulant asupra contractilităţii musculare. Dar
feţei, apărute în cazul intoxicaţiei cu stricnină. datorită pragului convulsivant foarte redus, este as-
După ingestie accidentală, la circa 10-30 de mi- tăzi eliminată din practica medicală, păstrând doar
nute, apar fasciculaţii la nivelul feţei şi membrelor. interes de ordin experimental.
MEDICATIA NOOTROPĂ
'
Cuprinde un grup de susbstanţe care îmbunătă În situaţii de urgenţă, administrarea se face iv, în
ţesc metabolismul celulei nervoase, stimulându-i ac- perfuzie, 1-Sg/zi.
tivitatea dar, mai ales, crescând-i rezistenţa la dife- Efectele adverse sunt rare şi de mică importanţă.
riţi factori externi: traumatici, hipoxici, toxici etc. Piritinolul
Piracetamul Substanţa creşte capacitatea de concentrare şi
Compusul stimulează capacitatea de memora- de coordonare psihomotorie.
re, de atenţie, de concentrare. La bătrâni, cu fenomene de ateroscleroză cere-
Dar, mult mai important, piracetamul creşte re- brală, îmbunătăţeşte performanţele psihice.
zistenţa SNC la agresiuni toxice, la accidente vascu- Mecanismul de acţiunea este necunoscut.
lare, traumatisme etc. Se administrează oral, 200mg de 2-3 ori/zi, timp
Accelerează procesele de vindecare şi de recu- de 6-8 săptămâni.
perare encefalică după sechele infecţioase sau vas- Efectele, ca şi în cazul piracetamului, devin vi-
culare. zibile după circa două săptămâni.
Poate corecta, cel puţin parţial, tulburările de Reacţiile adverse sunt numeroase dar de inten-
comportament la copiii cu handicap psihic şi îmbu- sitate redusă: erupţii cutanate, greaţă, vomă, diaree,
nătăţeşte performanţele psihice la bătrâni. leucopenie, trombocitopenie etc.
Piracetamul stimulează pătrunderea de glucoză Deosebit de interesantă este eficienţa, destul de
în interiorul celulei nervoase, accentuând ulterior semnificativă, a piritinolului în poliartrita reumatori-
reacţiile de oxidare şi de formare de ATP. dă. Nu se cunoaşte mecanismul intim al acestui efect.
În acelaşi timp, paradoxal, scade consumul de Compusul este contraindicat la persoanele cu
oxigen. insuficienţă hepatică, LES, dermatoze, alergie la pe-
Compusul se absoarbe rapid şi complet după nicilină etc.
administrare orală, atingând un maxim la 45 de Meclofenoxatul
minute. Efectul de stimulare psihomotorie este slab dar
Eliminarea este renală. substanţa are avantajul că grăbeşte procesele de vin-
Tratamentul cronic impune administrare orală, decare şi de recuperare, după accidente vasculare,
câte 400-800mg, de 2-4 ori/zi, pe o durată de minim infecţii, traumatisme etc.
4 săptămâni. Meclofenoxatrul stimulează centrul respirator,
Simptomatologia se ameliorează după un inter- fiind utilizabil în intoxicaţia acută alcoolică sau în
val minim de două săptămâni. anestezie, pentru contracararea deprimării respirato-
rii indusă de opioizi.
97
Mecanismul de acţiune este necunoscut dar se Se administrează oral, câte 500mg dimineaţa şi
presupune că îmbunătăţeşte metabolismul glucidic- la prânz (nu seara, pentru că generează insomnie),
oxidativ neuronal. timp de cel puţin 6 săptămâni.
În situaţii acute, terapia este iv, în perfuzie, l-4g/zi.
SUBSTANTE CU FOLOSIRE ABUZIVĂ

'
Sunt substanţe care generează dependenţă fi- Cafeina şi teobromina
zică şi psihică şi a căror utilizare este fie complet Atât cafeaua, datorită cafeinei conţinute cât şi
ilicită, fie realizată sub strictă supraveghere, în anu- cacaoa, prin teobromină, generează dependenţă şi
mite condiţii. induc utilizare excesivă.
Cu excepţia anxioliticelor, sedativelor şi hipno- Ambele crează o „stare de bine", pe fond de
ticelelor, care generează dependenţă ulterior utilizării excitaţie nervoasă.
în scop teraputic: anxietate, insomnie etc. celelalte sunt Nicotina
folosite de la început pentru realizarea unei „stări de În doze normale ( circa Smg/ţigaretă), substanţa
bine" psihice ± fizice. Ulterior apare dependenţa. are efecte de tip excitator pe toate liniile, înlăturând
Din nefericire, este valabilă formularea: ,,o senzaţia de oboseală, de somn etc.
răsplată mică la început pentru o plată mare mai Cantităţile mari, foarte rareori atinse în intoxi-
târziu", sugerând repercusiunile administrării cro- caţiile acute, generează efect invers.
nice. În acelaşi sens vine şi constatarea că, în pa- LSD
ralel cu dependenţa, se dezvoltă şi toleranţa, ast- Reprezintă cel mai halucinogen compus exis-
fel încât intensitatea senzaţiilor pentru care au fost tent astăzi. Utilizarea lui este strict interzisă.
utilizate, se reduce treptat, în ciuda creşterii con- Mecanismele de acţiune sunt complexe şi impli-
tinuie a dozelor. că transmiterea de tip adrenergic, dopaminergic şi se-
Amfetaminele rotoninergic (asemănător celorlalţi alcaloizi de ergot).
Aşa cum arătam mai sus, generează o stare de Din aceeaşi categorie face parte şi mescalina şi
tonicitate psihică şi fizică, alături de euforie, care psilocibina.
apare însă la doze mai mari. Fenciclidina şi ketamina
Cocaina Ultima este folosită frecvent în anesteziologie.
Mecanismul de acţiune, ca şi efectele adverse, Ambele determină halucinaţii, dar de tip diso-
sunt asemănătoare amfetaminelor. ciativ, în sensul generării unei senzaţii de izolare, de
Se consideră că reprezintă cel mai utilizat drog de detaşare faţă de mediu.
abuz din lume, folosirea lui în practica medicală limi- Canabisul
tându-se la efectul anestezic local, deosebit de intens. Denumit şi marihuana sau haşiş, reprezintă, după
Etanolul cocaină, al doilea cel mai utilizat drog de abuz din lume.
Deşi, în mod normal, face parte din clasa seda- Îşi datorează efectele şi utilizarea excesivă con-
tive, alcoolul etilic poate genera fenomene de exci- ţinutului în tetrahidrocanabinol (alături de alţi doi
taţie cerebrală, cu euforie, agresivitate, halucinaţii, compuşi asemănători), care generează euforie mar-
delir, pe fondul unei degradări progresive şi rapide a cată, cu logoree, ilaritate excesivă, halucinaţii, cu
persoanelor respective. imagini intens colorate etc.
Opiozii Interesant este faptul că, la fel ca în cazul mofi-
Utilizarea abuzivă, cronică, se datorează tulbu- nicelor, există canabinoizi endogeni, cu rol doar par-
rărilor psihotomimetice, pe care le generează: eufo- ţial elucidat, la nivel SNC.
rie în primul rând dar şi senzaţie de linişte, de deta- În practica medicală se utilizează ca antiemetic şi,
şare faţă de mediu. uneori, în potenţarea efectului analgezic al opioizilor.
98
SEDATIVE ŞI HIPNOTICE
SEDATIVE
Sunt substanţe care produc o deprimare medie turarea hiperexcitabilităţii din cursul zilei sau pentru
a SNC, cu diminuarea consecutivă a excitabilităţii inducerea somnului.
nervoase, alături de o deprimare psihomotorie mo- Din această clasă fac parte substanţe cu struc-
derată. Ele se utilizează pentru diminuarea sau înlă- turi chimice foarte diferite.
DERIVATU BARBITURICI
'
Deşi efectul principal rămâne cel hipnotic, deri- fi utilizaţi şi ca sedative, în doze de 1/3 - 1/5 din doza
vaţii barbiturici (caşi alte categorii de hipnotice) pot hipnotică (vezi Hipnotice barbiturice).
BROMURILE
Bromurile sunt substanţe anorganice, cu proprie- Bromurile se elimină lent din organism, cu risc de
tăţi sedative. Deşi vechi sedative, ele îşi păstrează cumulare la administrări repetate. Administrarea de
încă actualitatea. Au şi efect anticonvulsivant. NaCI (5 - I Og/zi) grăbeşte eliminarea renală a bromu-
Acţionează prin anionul brom care competiţi rilor. Se elimină şi pe cale cutanată, prin secreţia lacri-
onează cu clorul la nivelul structurilor excitabile din mală, producând efecte adverse la aceste niveluri.
SNC. În anumite concentraţii, bromul pătrunde în ne- Efecte adverse
uroni în locul clorului, cu scăderea excitabilităţii. Prin acumulare în organism, pot da fenomene
Bromurile au efecte sedative, cu dimiuarea hi- de bromism cu tulburări digestive, erupţii cutanate,
perexcitabilităţii corticale, mai ales motorii şi sen- coriză, conjunctivită, tulburări neuropsihice, prin
zoriale. De obicei se utilizează asocieri de bromuri efectul iritant tisular.
(de sodiu, potasiu, calciu, amoniu, magneziu) în po- În doze toxice determină agitaţie, delir, comă,
ţiuni, administrate oral. Doza zilnică este de 1 - 3 g, diminuarea reflectivităţii.
fracţionată în I - 3 prize, după mese. Intoxicaţia cu bromuri se tratează cu soluţie de
Bromura de calciu se poate administra i.v. lent, NaCl 0,9% în perfuzie sau soluţii saline hipercloru-
în doză de I g odată. rate peros.
SULFATUL DE MAGNEZIU
ŞI SĂRURILE ORGANICE DE MAGNEZIU
Administrat oral, sulfatul de magneziu nu se Efecte farmacodinamice
absoarbe şi este purgativ. Administrat i.v., produce efect sedativ, hipnotic, narcotic, în funcţie
efecte sistemice. de doză;
Mecanism de acţiune efecte deprimante asupra funcţiei motorii
Mg 2+ competiţionează cu Ca2+ Ia nivelul canale- centrale, cu antagonizarea diverselor tipuri
lor calciului. La nivelul sinapselor există o competiţie de convulsii;
între calciu şi magneziu, în cadrul proceselor de cu- relaxarea musculaturii netede la nivelul ute-
plare stimul - secreţie, influenţând eliberarea neuro- rului, tubului digestiv, căilor biliare, sfinc-
transmiţătorului. Mg2+ scade eliberarea de acetilcoli- terului Oddi, bronhiilor;
nă şi de catecolamine din terminaţiile presinaptice. scăderea presiunii sanguine prin vasodilataţie
Acţiunea sa este însă mult mai complexă: are (acţiune deprimantă directă, musculotropă; blo-
acţiune antagonică la nivelul receptorilor NMDA (care carea ganglionilor simpatici; reducerea eliberă
au rol excitator); intervine în reglarea energiei de trans- rii de catecolamine din terminaţiile simpatice,
fer la nivel celular; stabilizează membranele celulare. medulosuprarenală şi deprimare centrală);
99
- efect antiaritmic. Indicaţii terapeutice
Farmacocinetică Sub formă de sulfat, ionul de magneziu poate fi
Sulfatul de magneziu nu se absoarbe digestiv, utilizat ca: anticonvulsivant în terapia convulsiilor
spre deosebire de sărurile organice de magneziu (as- din eclampsie sau tetanos; antihipertensiv; antiarit-
partat, fumarat, nicotinat, formiat), care au această mic; antispastic; şi coleretic.
proprietate. Doza este de 2 - 6 g/zi i.v. lent.
Efecte adverse Sărurile organice de magneziu sunt utilizate cro-
La injectarea rapidă i.v. a sulfatului de magne- nic, ca medicaţie adjuvantă, în aritmii cardiace, cardio-
ziu se poate instala stopul respirator. Antidot - cloru- patie ischemică, hipertensiune arterială, spasmofilie,
ră de calciu i.v. tulburări psihovegetative (mialgii, crampe musculare).
SCOPOLAMINA
Înrudit structural cu atropina, compusul repre- are acţiuni sedative psihomotorii (atropina fiind un
zintă un alcaloid din Hyosciamus niger, fiind denu- excitant SNC) şi antiemetice şi antiparkinsoniene
mit din acest motiv şi hyoscină. (ca şi atropina). Doza în prenarcoză este de 0,25 -
Scopolamina posedă proprietăţi farmacodina- 0,5 mg s.c.
mice asemănătoare atropinei, dar la nivelul SNC
PREPARATE DE ORIGINE VEGETALĂ

Sunt preparate din plante folosite în medicina ne ale acidului valerenic. Acestea au acţiuni
tradiţională atât ca sedative şi tranchilizante uşoa directe la nivelul neuronilor amigdalei, iar
re, cât şi ca slabe inductoare ale somnului. acidul valerenic inhibă enzima care meta-
Reprezentanţi: bolizează GABA în creier, generând sedare.
- preparate din Crataegus (păducel) - sedati- Se folosesc ca extracte sau tincturi. Preparatul
ve, slab bradicardizante. farmaceutic Extraveral (comprimate) conţine extract
- preparate din Passiflora incarnata - sedati- uscat de crataegus, extract uscat de valeriană şi fe-
ve, slab antispastice musculotrope. nobarbital 20 mg. Se administrează intern 2 - 3 com-
- preparate din Valeriana officinalis - sedati- primate pe zi.
ve. Ele conţin monoterpene şi sesquinterpe-
HIPNOTICE
Somnul fiziologic reprezintă o stare de repaus • hipersomnie.
a organismului, care alternează periodic cu starea de Insomnia adevărată este rară, dar în exprimarea
veghe, constituindu-se bioritmul veghe - somn. curentă a stării de hiposomnie apelăm la cuvântul
Tulburările de somn sunt: insomnie.
• hiposomnie: Hipnoticele sunt medicamente care grăbesc
- iniţială, cu dificultate de adormire (în exci- procesul de adormire, cresc durata somnului, îm-
taţii emoţionale sau anxietate); piedică insomnia din cursul nopţii. Ele modifică
- intermitentă, cu somn discontinu (în stări stadiile somnului fiziologic definite prin electro-
depresive); encefalogramă.
- terminală, cu trezire precoce (la vârstnici); Din punct de vedere al structurii chimice hip-
- de noapte, cu inversarea ritmului normal de noticele se clasifică în:
somn noapte - zi.
structură chimică diversă
barbiturice benzodiazepine
comnusi vechi comnusi noi
ciclobarbital nitrazepam c loralhidrat zolpidem
pentobarbital flunitrazepam glutetimida (imidazopiridină)
secobarbital flurazepam metipirilona zaleplon
amobarbital estazepam metaqualona (pirazolopirimidină)
fenobarbital quazepam paraaldehida zopiclona
barbital temazepam bromizoval ( ciclopirolonă)
triazolam ethclorvinol
100
Mecanism de acţiune rea membranei şi inhibiţie. La concentraţii mari,
Hipnoticele deprimă sistemul reticulat acti- au acţiune GABA-mimetică directă, activând direct
vator ascendent (SRAA), cu micşorarea procesului canalele clorului. Barbituricele sunt mai puţin selec-
de vigilenţă difuză, care asigură starea de veghe. Au tive deoarece deprimă acţiunea neurotransmiţători
fost descrise acţiuni şi la nivelul sistemului limbic. lor excitatori (glutamat) şi exercită efecte pe mem-
Barbituricele, benzodiazepinele, compuşii hip- branele neuronale extrasinaptice.
notici noi, se leagă de componente diferite ale re- Benzodiazepinele potenţează inhibiţia GABA-
ceptorului GABAA prezent în membranele neuro- ergică la nivelul măduvei spinării, hipotalamusului,
nale ale SNC. Receptorul este o proteină transmem- hipocampului, substanţei negre, cortexului cerebe-
branară heterooligomerică ce funcţionează ca un ca- lar şi cerebral. Situsul de legare a benzodiazepine-
nal al ionului clor. El este activat de neurotransmiţă lor este localizat pe subunitate a., spre deosebire de
torul inhibitor GABA. Prin acţiunea acestor medica- GABA care are sediul de legare pe subunitatea 13 a
mente sunt crescute influenţele inhibitorii ale neuro- complexului receptor GABAA - canal pentru clor.
nilor intercalari mici, GABA-ergici, asupra neuroni- Situsul de legare se numeşte receptor benzodiaze-
lor mari din creier şi măduvă, cu micşorarea conse- pinic (BZ). Receptorii BZ au fost clasificaţi în sub-
cutivă a frecvenţei de descărcare a acestora. tipurile BZ 1 şi BZ2 , pe baza afinităţii relative pentru
Complexul macromolecular receptor GABAA diferite benzodiazepine şi nonbenzodiazepine care
canalul ionului clor are o structură pentamerică acţionează pe aceşti receptori. Multe benzodiazepi-
asamblată din cinci subunităţi, selectate din opt clase ne interacţionează cu ambele subtipuri de receptori
polipeptidice. Principalele subunităţi sunt a., 13, y de- BZ. Zolpidemul şi zaleplonul sunt agonişti BZ 1 se-
oarece sunt esenţiale pentru funcţiile fiziologice şi lectivi. Zolpidemul exercită efect hipnotic, cu mi-
farmacologice ale receptorului. Celelalte subunităţi au nim efect anticonvulsivant şi miorelaxant.
rol modulator al activităţii canalului. Receptorii GA- Legarea benzodiazepinelor de receptorii BZ creş
BAA din diferite zone ale SNC conţin combinaţii dife- te afinitatea receptorilor GABAA pentru GABA, cu
rite ale subunităţilor esenţiale, cu proprietăţi farma- creşterea frecvenţei de deschidere· a canalelor clo-
cologice diferite ale acestor subtipuri de receptori. rului, hiperpolarizarea membranei şi inhibiţie.
Deprimarea centrală produsă de barbiturice Liganzii receptorilor BZ:
este mai puţin selectivă, locurile de acţiune fiind - agonişti deplini - diazepam, alprazolam, ni-
multiple. La doze uzuale ele se leagă de situsuri trazepam, triazolam etc;
prezente pe receptorii GABAA,diferite de cele pen- agonişti parţiali - abecamil, bretazenil etc;
tru GABA şi benzodiazepine şi cresc durata de des- antagonişti - flumazenil;
chidere a canalelor pentru clor, cu hiperpolariza- agonişti inverşi - beta-carboline.
HIPNOTICELE BARBITURICE
Sunt derivaţi ai acidului barbituric, rezultat din durată scurtă de acţiune în inducerea somnului, iar
condensarea acidului malonic cu ureea. pentru un compus cu durată lungă de acţiune în men-
Efecte farmacodinamice ţinerea somnului.
Deprimarea SNC are caracter nespecific. În La doze foarte mari, barbituricele induc efect
funcţie de doză, au acţiune sedativă, hipnotică sau narcotic, de durată foarte scurtă, prezent la barbitu-
anestezică generală; ricele foarte liposolubile (tiobarbiturice şi compuşii
La doze mici, induc sedare, cu diminuarea per- N-metilaţi)(vezi şi Narcotice intravenoase).
formanţelor psihomotorii. Această clasă de substanţe mai posedă:
La doze mai mari, generează somn hipnotic. - efect anticonvulsivant, mai ales la fenobarbi-
Stadiile I (somnul rapid), 3 şi 4 (somnul cu unde tal, mefobarbital, metabarbital. Ultimele două
lente) sunt scurtate; durata somnului creşte pe sea- sunt metabolizate în organism în fenobarbi-
ma stadiului 2 (somnul inechivoc). tal. Acţiunea anticonvulsivantă nu este core-
Durata somnului variază în funcţie de compus: lată cu acţiunea sedativ-hipnotică deoarece se
lungă - peste 8 ore (fenobarbital); menţine chiar în condiţiile antagonizării efec-
- medie - 5 - 7 ore (amobarbital); tului sedativ-hipnotic prin amfetamină;
- scurtă - 2 - 3 ore (ciclobarbital, secobarbital). efecte reduse cardiovasculare la doze tera-
Folosirea repetată, peste I - 2 săptămâni, în scop peutice. Uşoară tendinţă la hipotensiune ar-
hipnotic, determină dezvoltarea toleranţei. terială şi bradicardie după injectarea i.v.;
Alegerea compusului barbituric depinde de ca- - tonusul musculaturii netede gastrointestinale,
racterul insomniei. Se optează pentru un compus cu ureterelor, vezicii urinare, bronhiilor scade uşor;
101
- secreţia gastrică scade puţin,probabil ca o se distribuie rapid în creier şi apoi se redistribuie în
consecinţă a sedării şi somnului; alte ţesuturi, fiind metabolizate hepatic. Ei au efecte
Efecte adverse instalate rapid şi de scurtă durată. Compuşii mai
- reacţii alergice, favorizate de terenul alergic; puţin liposolubili se leagă în proporţie mică de pro-
- fenomene excitatorii paradoxale, stare con- teinele plasmatice, se distribuie mai lent în creier şi
fuzională mai ales în folosirea abuzivă de apoi în alte ţesuturi. Epurarea se realizează parţial
către bătrâni; prin metabolizare hepatică, parţial prin eliminare re-
- somnolenţă, lentoare în ideaţie la trezire, mai nală (barbiturice cu efect de lungă durată). Străbat
ales după barbituricele cu durată lungă de cu uşurinţă bariera placentară. Sunt secretate în pro-
acţiune; porţie mică în lapte. Metabolizarea barbituricelor
- deprimarea centrului respirator la doze to- se face, în special, în ficat, la nivelul reticulului en-
xice. Barbituricele suprimă răspunsul che- doplasmic prin reacţii de hidroxilare, N-dezalchila-
moreceptorilor la CO 2, iar supradozarea dere, N-glicozilare. Eliminarea se realizează, în prin-
primă respiraţia şi poate provoca moartea. cipal, renal sub formă de metaboliţi glucuronocon-
- atacuri grave de porfirie în cazul porfiriilor jugaţi sau în formă nemodificată (20 - 30% în cazul
congenitale, prin favorizarea producerii de fenobarbitalului). O mică fracţiune se elimină prin
porfirine în ficat. bilă. Alcalinizarea urinii creşte eliminarea prin creş
Intoxicaţia acută cu barbiturice se manifestă terea ionizării la pH alcalin.
prin comă profundă, cu relaxare musculară, arefle- Interacţiuni medicamentoase
xie, deprimarea respiraţiei şi chiar moarte.Gradul de - potenţarea efectelor deprimante centrale la
deprimare a SNC depinde de doză. Alcalinizarea plas- asociere cu: alcoolul etilic, anxiolitice, neu-
mei şi apoi a urinii prin perfuzie cu bicarbonat de roleptice şi alte deprimante ale SNC;
sodiu, diureza forţată prin perfuzie cu manito), ser - prin inducţia enzimatică, barbituricele, în-
glucozat creşte viteza de eliminare a toxicului. deosebi fenobarbitalul, diminuă eficacitatea
Folosirea cronică abuzivă dezvoltă toleranţă, anticoagulantelor orale, antidepresivelor tri-
dependenţă, cu sindrom de abstinenţă la întreru- ciclice, chinidinei, estrogenilor, doxiciclinei,
perea administrării. Toleranţa se dezvoltă mai ales vit. D, vit. K etc.
în cazul abuzului de barbiturice cu durată lungă de Indicaţii terapeutice
acţiune. Ea interesează efectul hipnotic, nu şi pe cel - în doze mici ( 15 - 40 mg pentru fenobarbi-
letal, motiv pentru care pot să apară intoxicaţii acu- tal, 1/3 - 1/4 din doza hipnotică pentru alte
te. Dependenţa fiziologică este mai mare cu creşte barbiturice) se utilizează ca sedative în stări
rea dozelor şi a duratei administrării. Simptomele sin- de hiperexcitabilitate psihomotorie;
dromului de abstinenţă se instalează în 24 de ore de - asociaţii medicamentoase în care se includ
la întrerupere şi sunt maxime la 2 - 3 zile în cazul şi doze sedative de barbiturice, se utilizează
barbituricelor cu durată scurtă de acţiune, apar mai în stări spastice din domeniul digestiv, grea-
tardiv şi sunt mai puţin acute în cazul barbituricelor ţă, vomă, hipertensiune arterială, astm bron-
cu durată lungă de acţiune. Sindromul de abstinenţă şic etc.
se manifestă prin nervozitate, agitaţie, insomnie, tre- - în doze mari, 100-200 mg seara, pentru efectul
mor, iar în cazuri grave delir, convulsii. El este mult hipnotic (utilizare redusă din cauza dezavanta-
mai grav decât la opiacee şi bolnavul poate deceda. jelor comparativ cu beneficiul terapeutic);
Farmacocinetică - asocierea barbituricelor în doze sedative în
Barbituricele se absorb bine digestiv. preparate ··antinevralgice·· nu este justificată.
Liposolubilitatea compuşilor influenţează far- Contraindicaţii: insuficienţa hepatică, porfirii
macocinetica lor. Compuşii cu Iiposolubilitate mare hepatice, insuficienţa renală gravă.
se leagă parţial (35 - 45%) de proteinele plasmatice, Se vor administra cu prudenţă la bătrâni.
REPREZENTANTI
'
Ciclobarbitalul de 100 - 200 mg seara la culcare, în insomnia prin
Efect hipnotic este rapid şi de scurtă durată (3 - deficit de menţinere a somnului.
5 ore). Se utilizează oral în insomnia prin deficit de Fenobarbitalul
adormire, în doză de 100 - 200 mg seara la culcare. Efectul hipnotic, după administrarea orală, se
Amo barbitalul instalează în 30 - 45 minute şi durează 8 - 12 ore.
Efectul hipnotic se instalează în circa 30 minu- Generează frecvent somnolenţă la trezire şi sedare
te şi durează 5 - 7 ore. Se administrează oral, în doză reziduală accentuată. Se administrează ca atare sau
102
ca sare sodică oral sau injectabil i.m., foarte rar Prin efectul coleretic (creşte volumul şi eliminarea
unele preparate i. v. lent şi diluat. sărurilor biliare) este util în unele cazuri de colestază.
Este folosit rar ca hipnotic, în doză de I 00 mg sea- Prin inducţia enzimatică creşte activitatea glucuro-
ra la culcare. Se poate folosi ca sedativ, 15 - 30 mg de 2 niltransferazei şi favorizează conjugarea bilirubinei, efect
- 3 ori pe zi, în stări de agitaţie psihomotorie de diverse util în unele ictere congenitale cronice cu bilirubină ne-
cauze. Pentru proprietăţile anticonvulsivante se utili- conjugată şi în icterul hemolitic al nou-născutului.
zează în stări convulsive de etiologii diferite (toxice, Porfiria hepatică reprezintă o contraindicaţie
metabolice, febrile, epileptice, din eclampsie etc) absolută.
HIPNOTICELE BENZODIAZEPINICE
Gâteva benzodiazepine sunt folosite ca hipnoti- sul nopţii. Prin administrări repetate apare sedare
ce, datorită efectului sedativ-hipnotic intens. Prezintă diurnă, cu diminuarea performanţelor psiho-moto-
riscul dezvoltării toleranţei şi dependenţei în cazul rii. Efectul sedativ se menţine câteva zile după opri-
folosirii repetate. rea unui tratament de durată.
Nitrazepamul Prin metabolizare, apar metaboliţi activi (deri-
Este o benzodiazepină cu proprietăţi hipnotice vaţi dezalchil şi dezamino ), care au un t 112 lung, de
şi miorelaxante. Caracteristicile somnului indus sunt peste 50 ore.
apropiate de ale celui fiziologic, având o durată de 6 Triazolamul
- 8 ore. Posedă şi un efect anxiolitic moderat. Efectul hipnotic este rapid şi de scurtă dura-
Absorbţia pe cale orală este de 80% iar tl/2 va- tă, util în insomnii prin deficit de adormire. Nu pro-
riază în jur de 26 de ore. duce sedare reziduală.
Prin administrare repetată apare sedare reziduală Se absoarbe repede, dar incomplet din intestin.
în cursul zilei. Nitrazepamul necesită prudenţă în ad- T 112 este scurt, de 2,9 ore. Principalul metabolit ră
ministrarea în ambulator, mai ales la cei cu profesii care mâne activ, dar are şi el tot un t 112 de doar 2 - 3 ore.
solicită prelungit funcţiile motorii. Se evită consumul Provoacă cefalee. Toleranţa se dezvoltă frecvent
băuturilor alcoolice, deprimarea SNC fiind aditivă. după câteva zile de tratament şi, la înterupere, apar
Dozele la adult sunt de 5 - I O mg seara la culca- tulburări de somn, cu insomnii marcate.
re, iar la bătrâni 2,5 - 5 mg. Dozele la adult sunt de 0,25 - 0,5 mg oral sea-
Flunitrazepamul ra. Se recomandă tratament intermitent, nu zilnic, iar
Are proprietăţi farmacologice asemănătoare ni- durata totală a tratamentului să nu depăşească 2 - 4
trazepamului. Se utilizează oral ca hipnotic (I - 2 săptămâni.
mg seara), i.m. în prenarcoză, iar i. v. pentru induce- Temazepam
rea narcozei sau pentru narcoanalgezie. Deoarece efectul hipnotic maxim este la 2 - 3
Flurazepamul ore de la administrarea orală, se administrează cu
Posedă efect hipnotic durabil. Reduce timpul câteva ore înainte de culcare.
de inducere a somnului şi numărul de treziri în cur-
HIPNOTICELE CU STRUCTURĂ CHIMICĂ DIVERSĂ

Zolpidemul cierea altor deprimante ale SNC sau a băuturilor
Reprezintă un derivat imidazopiridinic, agonist alcoolice.
selectiv al receptorilor BZI° În intoxicaţia cu zolpidem se foloseşte ca anti-
Favorizează instalarea rapidă a somnului, dot tlumazenil.
creşte durata şi ameliorează calitatea sa, fără să Zopiclonă
modifice stadiile. Dezvoltă rar toleranţă şi dependen- Este un derivat de ciclopirolonă ce facilitează
ţă. Se fixează la nivelul receptorului GABA - ergic, transmisia inhibitoare GABA-ergică.
cu stimularea transmisiei inhibitoare GABA-ergice. Creşte durata somnului. Pe lângă efectul hip-
Se administrează oral I O mg inainte de culcare. notic, zopiclona are efect sedativ, tranchilizant, am-
Dozele sunt mai mici la bătrâni, în caz de disfuncţie nestic, miorelaxant şi anticonvulsivant.
hepatică şi în asociere cu cimetidina (care-i inhibă Prin metabolizare hepatică rezultă un derivat N-
metabolizarea). ozid activ şi un derivat N-metilat inactiv.
Zolpidemul provoacă rareori: ameţeli, cefa- Se administrează 7,5 mg seara.
lee, sedare reziduală. Indicele terapeutic este mare. Produce frecvent gust amar, metalic. Rareori apar:
Deprimarea respiratorie se poate accentua prin aso- uscăciunea gurii, vomă, cefalee, somnolenţă, erupţii
103
alergice. Uneori, la bătrâni, poate induce: iritabilitate, În ficat se metabolizează în tricloretanol (care
agresivitate, stare confuzivă etc. La administrarea cro- este responsabil, de fapt, de efectul hipnotic) sub
nică este posibil să genereze dependenţă. acţiunea unei dehidrogenaze. Acesta se transformă
Zaleplon în acid tricloracetic, care se elimină prin bilă şi uri-
Reprezintă o pirazolopirimidină. Se leagă de nă. Acidul tricloracetic este toxic şi există riscul cu-
receptorul BZ 1 şi facilitează transmisia inhibitorie mulării în administrări repetate.
GABA-ergică. În cursul tratamentului pot apare: somnolenţă,
Zaleplonul creşte viteza de instalare a som- gust neplăcut, erupţii cutanate, acţiune iritantă locală
nului, dar are efect redus pe durata somnului sau (greaţă, vomă, epigastralgii), afectare toxică hepatică
asupra calităţii sale. şi renală. Se pare că ar avea şi potenţial cancerigen.
Se absoarbe rapid din tubul digestiv, cu o bio- Cloralhidratul are un indice terapeutic mic şi
disponibilitate de numai 30%, datorită primului pa- dezvoltă toleranţă şi dependenţă.
saj hepatic. Se metabolizează, în principal, prin oxi- Intoxicaţia acută se manifestă prin: comă, de-
dare microzomială. Are un t 112 de circa 1 oră. primare marcată a contracţiilor miocardice, aritmii
Se administrează seara în insomnii prin deficit ectopice, hipotensiune arterială. Ulterior poate dez-
de adormire. Rar apar amnezie şi diminuarea perfor- volta leziuni hepatice şi renale.
manţelor psihomotorii în ziua următoare. Nu s-au Se administrează în poţiuni care conţin şi julep
citat cazuri cu toleranţă şi sindrom de abstinenţă. gumos (efect protector gastric) sau rectal în clismă
Se administrează cu prudenţă în insuficienţa ce conţine mucilag de guma arabica (efect protector
hepatică şi la bătrâni. al mucoasei anorectale ). Doza hipnotică este de 1 - 2
Poate potenţa efectul deprimant nervos al alco- g. Poate fi util ca anticonvulsivant.
olului etilic. Cimetidina prin inhibiţie enzimatică Metipirilona
creşte concentraţia plasmatică a zaleplonului. Este un derivat piperidindionic, cu proprietăţi
Glutetimida asemănătoare barbituricelor. Efectul hipnotic este
Constituie un derivat de piperidionă, cu proprie- de scurtă durată.
tăţi farmacologice asemănătoare barbituricelor. Triclofosul
Efectul hipnotic este rapid şi de scurtă dura- Reprezintă esterul fosfat al tricloretanolului, cu
tă. Are acţiune anticolinergică centrală şi periferică. proprietăţi asemănătoare cloralhidratului.
Produce inducţie enzimatică, interesând enzimele Metaqualona
microzomiale hepatice şi ALA-sintetaza. Constituie un derivat chinazolonic, cu proprietăţi
Se administrează oral, 250 - 500 mg seara. Pro- hipnotice, sedative şi tranchilizante. Efectul hipnotic este
voacă rareori somnolenţă la trezire. Riscul depende durată scurtă sau medie. Are şi acţiuni: antispastice,
denţei este relativ mare. antitusive, anestezice locale şi slab antihistaminice. Pro-
Intoxicaţia acută se manifestă prin: deprimare voacă dependenţă mai gravă decât barbituricele.
respiratorie şi mai ales circulatorie, uscăciunea gu- Clormetiazolul
rii, atonie gastrointestinală şi vezicală, midriază mar- Are proprietăţi sedative, hipnotice şi anticon-
cată, hipertermie. vulsivante. Se administrează la bătrâni, în sindromul
Cloralhidratul de abstinenţă al alcoolicilor şi ca anticonvulsivant.
Hidratul tricloracetaldehidei are proprietăţi hip- Paraldehida
notice şi anticonvulsivante. Este un polimer ciclic al acetaldehidei, cu pro-
Latenţa efectului hipnotic este mică, creşte prietăţi sedative, hipnotice şi anticonvulsivante. Se
durata somnului, numărul trezirilor scade. Efec- administrează oral sau rectal.
tul anticonvulsivant este marcat. Alte hipnotice: bromizovalul, carbromalul etc.
104
NARCOTICE (ANESTEZICE GENERALE)
Narcoticele sau anestezicele generale sunt un 2. Perioada de anestezie generală - se carac-
grup complex de substanţe medicamentoase, cu efec- terizează prin somn narcotic (din care bolnavul nu poate
te deprimante asupra sistemului nervos central, care fi temporar trezit), analgezie, abolirea percepţiilor sen-
generează starea de narcoză. zoriale şi, în grade diferite, relaxarea musculaturii striate
Prin definiţie, narcoza reprezintă o suspendare şi corespunde, d.p.d.v. fiziopatologic, deprimării des-
completă şi reversibilă a funcţiilor sistemului nervos cendente în continuare a diferitelor structuri cerebrale.
central; ea se exprimă prin somn narcotic din care Această perioadă prezintă, la rândul său, trei faze:
bolnavul nu poate fi temporar trezit, analgezie, dis- faza de somn narcotic superficial: se ca-
pariţia reflectivităţii şi, în grade diferite, relaxarea racterizează prin analgezie, tonus muscular
musculaturii striate. crescut, dispariţia reflexului de clipire, di-
Acţiunea narcoticelor se realizează la nivelul minuarea reflexului faringian, laringian şi
axului cerebrospinal, deprimarea începând cu zone- peritoneal, midriază discretă;
le din sistemul nervos central cele mai evoluate (eta- faza de somn narcotic profund: în care
jul cortical) şi continuând cu etajele subcorticale; apare dispariţia treptată a reflexelor, relaxa-
funcţiile vitale, controlate de centrii bulbari sunt ul- rea musculaturii striate, scăderea frecvenţei
timele influenţate. În final, apare o abolire completă şi creşterea amplitudinii mişcărilor respira-
a funcţiilor SNC, care se menţine pe durata adminis- torii, scăderea moderată a tensiunii arteria-
trării narcoticului. le, normalizarea diametrului pupilar;
Narcoza se desfăşoară pe parcursul următoare faza de alarmă: se exprimă prin deprimarea
lor perioade şi faze: marcată a respiraţiei, ca urmare a paraliziei
1. Perioada de inducţie- se caracterizează prin musculaturii respiratorii, scăderea periculoa-
analgezie, amnezie, respiraţii neregulate, fenomene să a tensiunii arteriale şi dispariţia reflexului
excitatorii, generate de suprimarea unor mecanisme pupilar fotomotor. Această fază corespunde
inhibitoare. debutului afectării trunchiului cerebral.
Perioada de inducţie poate fi subîmpărţită în 3. Perioada toxică - în care apare abolirea re-
două faze: spiraţiei spontane, colaps, stop cardiac, midriază
faza de analgezie iniţială (de beţie): se fixă şi exitus şi care se datorează deprimării, până
manifestă prin diminuarea progresivă a stă la anihilare a centrilor respiratori şi cardiovascu-
rii de conştienţă, bolnavul rămânând prezent lari, situaţi în bulb.
în mediu, scăderea sensibilităţii dureroase, Această împărţire a narcozei în perioade şi faze
amnezie. Percepţia senzorială este păstrată. este caracteristică eterului etilic şi poate fi cu greu
Pe parcursul acestei faze pot apare haluci- aplicată substanţelor narcotice moderne, care sunt
naţii, euforie, vise. Corespunde afectării ac- mult mai active şi la care perioadele şi fazele narco-
tivităţii corticale. zei se desfăşoară mult mai rapid, suprapunându-se
faza de excitaţie: începe odată cu pierderea unele cu celelalte. Dificultăţile de apreciere a faze-
cunoştiinţei, deci cu abolirea funcţiilor corti- lor narcozei sunt amplificate de utilizarea medica-
cale, controlul activităţii organismului fiind ţiei preanestezice. Aceasta este folosită pentru cal-
preluat de centrii subcorticali, cu efect exci- marea bolnavului, obţinerea unei inducţii rapide şi
tator. (În mod normal, aceştia sunt inhibaţi plăcute, scăderea dozei totale de narcotic, potenţa
de către cortex.) Pe parcursul fazei respecti- rea efectului relaxant asupra musculaturii striate al
ve apar fenomene de excitaţie psihomotorie, narcoticului, potenţarea anageziei generate de nar-
tonus muscular crecut, respiraţie rapidă şi cotic, evitarea accidentelor cardiace, apărute ca ur-
neregulată, tahicardie, creşterea moderată a mare a stimulării simpatice, împiedicarea hipersali-
tensiunii arteriale, midriază moderată. vaţiei, hipersecreţiei traheo-bronşice sau a vomei.
105
MECANISME DE ACTIUNE ALE NARCOTICELOR
'
Mecanismele de acţiune ale narcoticelor nu sunt solubilitate), concluzionând că acţiunea lor este cu atât
încă elucidate. Ceea ce se cunoaşte despre narcotice mai puternică cu cât acest coeficient este mai mare.
este faptul că ele nu posedă un receptor specific, ac- O altă teorie este cea a expansiunii de membra-
ţiunea lor fiind de natură fizică. Profunzimea narco- nă, care ia în considerare fluctuaţiile de volum de-
zei este determinată de numărul moleculelor de nar- terminate de alternarea, sub acţiunea narcoticelor, a
cotic la nivelul locului specific de acţiune, care se stării de gel cu starea lichidiană a matricei fosfolipi-
presupune a fi membrana celulară. În cazul narcoti- dice membranare, ceea ce influenţează starea pro-
celor, corelaţia doză-efect este de tip liniar. teinelor membranare. Acest fapt conduce la modifi-
Există mai multe teorii care încearcă să explice cări ale circulaţiei ionice responsabile de excitabili-
deprimarea funcţiilor neuronale de către narcotice. tatea neuronală.
Teoria clatrării (Pauling-Miller) se referă la in- În concluzie, se poate afirma că narcoticele sunt
teracţiunea apărută între moleculele de narcotic şi li- substanţe lipofile, care interacţionează cu părţile hi-
pidele, proteinele sau moleculele de apă din structura drofobe ale proteinelor, producând distorsiuni rever-
membranelor celulare şi intracelulare, care ar condu- sibile ale membranelor celulare şi intracelulare, ceea
ce la modificarea fluidităţii materialului membranar, ce determină perturbarea sau blocarea funcţiei cana-
a diametrului porilor membranari sau al aranjamentu- lelor ionice. Acest fapt produce hiperpolarizare mem-
lui molecular, cu blocarea funcţiei canalelor ionice. branară (prin activarea canalelor de potasiu sau clor
Meyer şi Overton consideră că acţiunea aneste- sau prin blocarea influxului de sodiu), scăderea ex-
zicelor generale este esenţial dependentă de coeficien- citabilităţii şi inhibiţia neuronilor din diferitele zone
tul de partiţie (raportul dintre liposolubilitate şi hidro- ale sistemului nervos central.
CLASIFICAREA NARCOTICELOR
(ANESTEZICELOR GENERALE)
În funcţie de calea de administrare şi de starea - gazoase: protoxidul de azot, ciclopropan.
fizică la temperatura camerei, anestezicele generale Narcotice intravenoase:
se împart în: - barbiturice: pentotal sodic, hexobarbital;
Narcotice inhalatorii: - cu structură diversă: ketamina, etomida-
- lichide volatile: cloroform, eter etilic, halo- tul, propofolul.
tan, enfluran, izofluran, metoxifluran, des-
fluran, sevofluran;
NARCOTICE INHALATORU
Narcoticele inhalatorii sunt substanţe liposolubile, tul de anestezie > concentraţia în aerul inspirat >
cu coeficient de partiţie mare. Ele se administrează pe concentraţia în aerul alveolar> concentraţia gazului
cale pulmonară, cu ajutorul măştii Ruben sau al sondei în sângele arterial > concentraţia cerebrală.
de intubaţie, conectată la un aparat care asigură un vo- Inducţia anestezică apare atunci când este atin-
lum constant de narcotic în unitatea de timp. să presiunea parţială anesteziantă la nivel cerebral.
Rolul narcoticelor inhalatorii a scăzut în ultima Creierul trebuie considerat ca fiind ţinta finală a an-
vreme, odată cu creşterea utilizării anestezicelor in- estezicului administrat, iar menţinerea constantă şi
travenoase de tipul opioidelor sau benzodiazepinelor. la un nivel optim a presiunii parţiale a anestezicului
Farmacocinetica narcoticelor inhalatorii prezintă la nivelul creierului (strict dependentă de concentra-
a serie de elemente general valabile pentru toate sub- ţia anestezicului în aerul alveolar) reprezintă princi-
stanţele utilizate la ora actuală. palul scop al unei anestezii.
Pătrunderea gazului anestezic în organism de- Concentraţia alveolară minimă (minim alveolar
pinde de concentraţia gazului în aerul inspirat, de concentration=MAC) reprezintă cea mai redusă concen-
difuziunea prin membrana alveolară, de ventilaţia traţie a anestezicului din aerul alveolar, în echilibru cu
pulmonară, de solubilitatea în sânge şi de gradientul cea din creier, care permite un nivel al anesteziei la care
de concentraţie arterio-venos. incizia chirurgicală nu este urmată de răspuns motor la
Gradientele de concentraţie pentru orice gaz 50% din pacienţi. Prin valoarea concentraţiei alveolare
anestezic variază în ordinea: concentraţia în apara- minime se exprimă potenţa anestezicelor inhalatorii.
106
Coeficient de partitie
Narcotic CAM(%)
Sânge/gaz Creier/Sânge Grăsime/Sânge
Protoxid de azot 0,47 1,1 2,3 104
Halotan 2,3 2,9 60 0,77
Enfluran 1,91 1,4 36 1,7
Izofluran 1,4 2,6 46 1, 15
Sevofluran 0,6 1,7 47,5 1,71
Desfluran 0,42 1,3 27,2 6
Metoxifluran 12 2 35 0,16
Coeficienţii de partiţie ai narcoticelor inhalatorii la 37°C şi eficacitatea lor

(CAM= concentraţie alveolară minimă)
EFECTELE NARCOTICELOR INHALATORII

ASUPRA DIFERITELOR APARATE ŞI SISTEME
SNC torii; în cursul unei anestezii profunde, la fiecare
Narcoticele inhalatorii determină creşteri varia- mişcare inspiratorie apare o deprimare a spaţiilor
bile ale fluxului sanguin cerebral, ca urmare a vaso- intercostale şi o bombare a abdomenului.
dilataţiei cerebrale pe care o provoacă. Acest efect Administrarea anestezicelor inhalatorii deprimă,
nu are aceeaşi intensitate pentru toate anestezicele dependent de doza administrată, mecanismele de
inhalatorii şi este autolimitat în timp. Astfel, fluxul control ale ventilaţiei. Astfel, chiar concentraţiile
sanguin cerebral se normalizează după două ore de subanestezice, de O, 1 MAC, provoacă o scădere a
administrare a halotanului. ventilaţiei pulmonare suficientă pentru a constata
Anestezicele generale volatile au tendinţa de a apariţia hipoxemiei. Asistarea respiraţiei, făcută în
scădea necesităţile metabolice de oxigen la nivel ce- scopul înlăturării hipoxemiei, poate determina supri-
rebral, cea,mai accentuată reducere observându-se marea respiraţiilor spontane, dacă determină o scă
la izofluran şi desfluran. În plus, în cazul izofluranu- dere a PaCO 2 cu mai mult de 5 mm Hg.
lui se constată un efect protector mai puternic faţă Majoritatea anestezicelor inhalatorii provoacă
de ischemia cerebrală, comparativ cu halotanul. scăderea rezistenţei în căile respiratorii, ca urmare a
Creşterea fluxului sanguin cerebral, ca urmare creşterii calibrului acestora prin bronhodilataţie. Din-
a acţiunii anestezicelor inhalatorii, se însoţeşte de tre ele, halotanul pare a avea cel mai mai pronunţat
creşterea atât a volumului sanguin cerebral, cât şi a efect bronhodilatator şi, de aceea, este preferat în
presiunii intracraniene. De asemenea, ele pot altera cursul anesteziei generale la bolnavii cu astm.
temporar mecanismele care controlează producerea Anestezicele volatile se pare că nu influenţează
şi drenajul lichidului cefalo-rahidian. raportul ventilaţie/perfuzie la nivelul alveolelor pul-
În prezenţa.unei hipocapnii moderate, izoflura- monare, îndepărtându-se astfel riscul de apariţie a
nul se pare că determină creşteri mai puţin pericu- vasoconstricţiei pulmonare hipoxice.
loase ale presiunii intracraniene, comparativ cu en- Sistemul cardiovascular.
fluranul sau cu halotanul. Anestezicele volatile determină scăderea presi-
Enfluranul este singurul anestezic inhalator unii arteriale, dependentă de doză şi de substanţa
care posedă capacitatea de a genera electroence- administrată. Diminuarea tensiunii arteriale este re-
falografie complexe vârf-undă, fapt accentuat de zultatul scăderii debitului cardiac (halotan, enfluran)
hipocapnie. sau al vasodilataţiei periferice (izofluran).
Anestezicele inhalatorii determină reducerea Protoxidul de azot provoacă o reacţie simpato-
amplitudinii şi creşterea timpului de latenţă a poten- mimetică moderată, manifestată prin creşterea rezis-
ţialelor evocate, înregistrate la nivelul componente- tenţelor vasculare sistemice şi pulmonare şi previne
lor somatosenzoriale corticale. scăderea tensiunii arteriale, determinată de anestezi-
Aparatul respirator. cele volatile (efect benefic în cazul asocierii). Admi-
Anestezicele inhalatorii provoacă scăderea de- nistrarea asociată a protoxidului de azot şi a analge-
pendentă de doză a ventilaţiei pulmonare, cu creşte ticelor opioide poate conduce la scăderea presiunii
rea PaCO 2 • Scăderile volumului curent sunt doar arteriale şi a debitului cardiac.
parţial compensate prin creşterea frecvenţei respira- Debitul cardiac şi contractilitatea miocardică
ţiilor, astfel că ventilaţia alveolară este redusă. (inotropismul) sunt deprimate moderat, acest efect
Anestezicele volatile au acţiune deprimantă asu- fiind accentuat de administrarea asociată a blocante-
pra funcţiei musculaturii cu rol în mişcările respira- lor canalelor de calciu sau a blocantelor receptorilor
107
beta-adrenergici. Distribuţia debitului cardiac la ni- unii de perfuzie coronariană, vasodilataţia arteriole-
velul diverselor organe suferă modificări, astfel, se lor care irigă miocardul, putând să apară fenomenul
constată creşterea fluxului sanguin cerebral (halo- de „furt sanguin" în zonele în care există stenoze ar-
tan), a irigaţiei muşchilor scheletici (izofluran) şi a teriale de natură aterosclerotică. În acest fel, creşte
pielii, în timp ce fluxul sanguin renal, gastrointesti- riscul de instalare a infarctului miocardic, deoarece,
nal şi hepatic scad. coronarele stenozate sunt rigide, ca urmare a exis-
Funcţia cronotropă este moderat influenţată, de an- tenţei plăcilor de aterom, fapt ce conduce la devie-
estezicele volatile, ca urmare a efectului depresor direct rea sângelui prin coronarele neafectate.
asupra nodulului sino-atrial. În cazul izofluranului, se Aparatul reno-urinar.
constată o creştere a frecvenţei cardiace, probabil datori- Toate anestezicele volatile determină scăderea
tă reacţiei baroreceptorilor faţă de scăderea presiunii ar- fluxului sanguin, a ratei de filtrare glomerulară si
teriale. Dimpotrivă, în cursul anesteziei generale cu ha- diurezei.
lotan nu se constată decât o modificare minimă a frec- Musculatura striată.
venţei cardiace la scăderea presiunii arteriale, datorată La acest nivel, anestezicele volatile au proprie-
probabil afectării activităţii baroreceptorilor. tăţi relaxante neuro-musculare şi potenţează efectul
Halotanul posedă cele mai accentuate proprietăţi curarizantelor antidepolarizante, în ordinea: izoflu-
proaritmogene, ca urmare a capacităţii sale de a creş ran > enfluran > halotan > protoxid de azot.
te concentraţia plasmatică de adrenalină. Enfluranul Musculatura netedă uterină.
şi mai ales izofluranul provoacă mai rar aritmii. Anestezicele volatile provoacă relaxarea mus-
Circulaţia coronariană poate fi influenţată de culaturii uterine, fapt ce favorizează pierderile san-
administrarea anestezicelor volatile, ca urmare a guine în intervenţiile chirurgicale ginecologice. De
perturbării raportului dintre fluxul sanguin coronari- asemenea, ele străbat bariera foto-placentară, putând
an şi necesităţile de oxigen ale miocardului. Astfel, avea efecte deprimante cardio-respiratorii asupra
izofluranul produce, în condiţii de reducere a presi- fătului sau nou-născutului.
REPREZENTANll
'
Eterul etilic Halotanul
Eterul etilic este un lichid volatil incolor, infla- Halotanul este o hidrocarbură halogenată, cu as-
mabil, explozibil, cu miros caracteristic. pect de lichid incolor, neinflamabilă, neexplozibilă, lip-
Inducţia şi revenirea din narcoza cu eter etilic sită de efectele iritante respiratorii ale eterului etilic.
sunt lente şi neplăcute. Din punct de vedere al potenţei anestezice, este
Eterul etilic determină analgezie intensă. Hip- un narcotic cu potenţă medie (concentraţia alveolară
noza şi relaxarea musculaturii striate sunt bune, ceea minimă =0,75%).
ce permite reducerea dozelor blocantului neuro-mus- Inducţia şi revenirea din narcoza cu halotan sunt
cular administrat asociat. rapide şi plăcute.
Funcţia renală şi cea hepatică sunt puţin afecta- Analgezia şi relaxarea musculaturii striate sunt
te de narcoza cu eter, deoarece substanţa se elimină slabe, iar reflexele viscerale sunt în mare parte con-
în procent de peste 90% pe cale pulmonară, restul servate. Pentru creşterea confortului anestezic, este
eliminându-se renal şi prin piele. necesară asocierea de analgetice majore, blocante
Eterul etilic poate determina hiperglicemie şi neuro-musculare antidepolarizante şi atropină (pen-
acidoză metabolică, prin acumulare de lactat şi piru- tru îndepărtarea riscului de deprimare cardiacă, in-
vat. dusă prin mecanism vagal), ca şi infiltrarea mezou-
La ora actuală, eterul etilic este puţin utilizat, rilor cu anestezice locale de tipul procainei sau xili-
deoarece provoacă bronhospasm, laringospasm, grea- nei (pentru suprimarea reflexelor peritoneale).
ţă, vomă, creşterea presiunii lichidului cefalo-rahi- La nivel respirator, halotanul determină depri-
dian; deasemeni, apare frecvent stimulare simpatoa- marea moderată a respiraţiei, prin scăderea sensibi-
drenergică, cu suprasolicitarea cordului. lităţii centrului respirator la variaţiile PaCO 2 (nece-
Efectele adverse ale eterului etilic impun aso- sită asistarea respiraţiei sau chiar ventilaţie mecani-
cierea de atropină (pentru combaterea efectelor di- că), are slab efect bronhodilatator şi nu irită arborele
gestive si diminuarea riscului de atelectazie posto- traheo-bronşic. După cum s-a afirmat anterior, halo-
peratorie, ca urmare a hipersecreţiei traheo-bronşi tanul poate fi folosit cu succes în narcoza la bolnavii
ce) şi de hipnotice barbiturice cu durată de acţiune cu astm bronşic asociat.
scurtă, cum este thiopentalul, pentru scurtarea tim- La nivel cardio-vascular, halotanul provoacă o
pului necesar inducţiei anestezice. deprimare moderată, cu scăderea contractilităţii, a
108
debitului cardiac şi frecvenţei cardiace. Riscul de apa- craniană, fiind din acest motiv contraindicat în neu-
riţie a aritmiilor ectopice este destul de mare, deoare- rochirurgie.
ce halotanul creşte nivelul plasmatic al catecolamine- La nivel cardiovascular, deprimarea miocardi-
lor şi sensibilizează miocardul la acţiunea acestora. că este minoră; totuşi, presiunea arterială scade pro-
Halotanul determină scăderea diurezei şi acu- gresiv, ca urmare a vasodilataţiei dependentă de doză.
mularea ionilor de sodiu, ca urmare a scăderii filtră Frecvenţa cardiacă se măreşte, datorită intervenţiei
rii glomerulare şi creşterii secreţiei de hormon anti- baroreceptorilor la stimulul reprezentat de scăderea
diuretic. Din acest motiv, este uneori necesară admi- presiunii arteriale. Izofluranul nu sensibilizează mio-
nistrarea postoperatorie de furosemid. cardul la catecolamine. Datorită acestor proprietăţi,
Deoarece suprimă contractilitatea miometrului şi izofluranul se indică la pacienţi cu afecţiuni cardio-
există risc crescut de sângerare abundentă intra- şi posto- vasculare sau la cei aflaţi în tratament cu calciu-blo-
peratorie, este contraindicat în operaţiile cezariene. cante sau beta-blocante.
La nivel hepatic, halotanul determină rar Toxicitatea hepatică şi renală a izofluranului sunt
(1/10.000-1/35 .OOO cazuri) hepatită halotanică, ma- reduse.
nifestată prin icter intens, necroză hepatică, febră, Metoxifluranul
greaţă, vomă şi deces în 30-60% din cazuri. Meca- Metoxifluranul este un eter halogenat cu poten-
nismul de apariţie al acestei suferinţe hepatice nu ţă anestezică foarte mare ( concentraţia alveolară
este încă elucidat, dar se presupune intervenţia unui minimă =0,16%).
mecanism imuno-alergic, de sensibilizare a hepato- Revenirea din narcoza cu metoxifluran este lentă,
citelor la acţiunea halotanului. Datorită acestui fapt, deoarece această substanţă este foarte liposolubilă.
se recomandă ca repetarea narcozei cu halotan să fie Analgezia şi relaxarea musculaturii striate sunt
pe cât posibil evitată. bune.
Hipertermia malignă reprezintă deasemeni o Metoxifluranul nu relaxează semnificativ mio-
reacţie adversă foarte rară şi se manifestă prin creş metrul şi nu inhibă contractilitatea acestuia, putând
terea marcată a temperaturii corporale şi prin rigidi- fi folosit în operaţiile cezariene sau intervenţiile chi-
tatea musculaturii striate. Mecanismul acestei reac- rurgicale din cursul sarcinii.
ţii adverse este deasemeni necunoscut, bănuindu-se Deprimarea miocardică este moderată şi se ma-
a fi vorba de o legare anormală a ionilor de calciu la nifestă prin scăderea contractilităţii şi a debitului
nivel muscular. cardiac, bradicardie şi hipotensiune arterială depen-
Enfluranul dentă de doză.
Enfluranul este un eter halogenat, neinflamabil, Metoxifluranul sensibilizează puţin miocardul
neexpozibil, cu potenţă anestezică mai mică decât la catecolamine.
cea a halotanului (concentraţia alveolară minimă Toxicitatea caracteristică a metoxifluranului este
= 1,68%) şi proprietăţi asemănătoare. reprezentată de nefrita metoxifluranică, apărută ca
Comparativ cu halotanul, revenirea din narcoză urmare a eliminării pe cale renală a fluorului anor-
este mai rapidă şi determină o mai bună relaxare a ganic, rezultat în urma metabolizării hepatice a sub-
musculaturii striate. Analgezia provocată de enflu- stanţei. Din acest motiv, metoxifluranul se adminis-
ran este bună. trează cu prudenţă la bolnavii cu suferinţă renală.
Narcoza cu enfluran necesită asistarea respiraţiei, Desfluranul
deoarece efectul deprimant asupra centrului respirator Desfluranul este un substituent fluorinat al izo-
este mai marcat, comparativ cu cel al halotanului. fluranului, care se prezintă ca un lichid volatil, nei-
La nivel cardio-vascular, acţiunea deprimantă a flamabil, necoroziv pentru metale.
enfluranului este mai redusă, iar riscul de aritmii este Solubilitatea în sânge a desfluranului este redu-
mult mai scăzut, faţă de halotan, deoarece nu sensi- să, fapt care determină o potenţă mai mică (concen-
bilizează miocardul la catecolamine. traţia alveolară minimă = 6).
Enfluranul nu determină reacţii toxice hepatice Desfluranul asigură narcoză care poate fi con-
şi renale. trolată precis, permiţând inducţia şi revenirea rapidă
Izofluranul (la aproximativ 5 minute după suprimarea adminis-
Izofluranul este un izomer al enfluranului, cu trării) din starea de narcoză.
proprietăţi asemănătoare. Are o potenţă anestezică La nivel cardio-circulator, desfluranul determină
medie (concentraţia alveolară minimă =1,15%). scăderea gradată a presiunii sanguine, ca urmare a scă
Relaxarea musculară produsă de izofluran este derii rezistenţei vasculare sistemice. Debitul cardiac nu
bună. este modificat, chiar la concentraţii mari de desfluran.
Izofluranul creşte debitul sanguin cerebral, pre- Frecvenţa cardiacă tinde să crească, mai ales
siunea lichidului cefalo-rahidian şi tensiunea intra- în cursul inducţiei anestezice şi se poate însoţi de o
109
creştere tranzitorie a presiunii arteriale, ca urmare de fluor anorganic pe cale renală. Cu toate acestea,
a creşterii concentraţiei plasmatice a catecolami- nu se constată apariţia afectării renale caracteristice
nelor endogene. metoxifluranului.
Desfluranul asigurară fluxul sanguin miocardic, Protoxidul de azot
renal, spanhnic şi cerebral, în timp ce fluxul sanguin Protoxidul de azot este un gaz incolor, inodor,
hepatic este diminuat. neinflamabil şi neexplozibil, cu potenţă anestezică
Spre deosebire de izofluran, desfluranul nu deter- mică (concentraţia alveolară minimă =105%), dato-
mină fenomen de „furt" coronarian (ca urmare a dilată rită solubilităţii reduse în sânge. Traversând mem-
rii coronarelor neafectate de procesul de ateroscleroză brana alveolo-capilară, protoxidul de azot este di-
şi a devierii sângelui din zonele ischemice către terito- zolvat în plasmă, nu se combină cu hemoglobina şi
riile indemne) din acest motiv, este îndepărtat riscul de se elimină pulmonar, având flux şi reflux rapid.
precipitarea apariţiei infarctului miocardic. Inducţia şi revenirea din narcoză sunt rapide şi
Deprimarea respiratorie produsă de către des- plăcute, analgezia provocată de protoxidul de azot
fluran este accentuată, fiind necesară asistarea aces- este bună, în schimb reflectivitatea este în mare mă
teia. La concentraţii ale desfluranului mai mari de sură păstrată, iar relaxarea musculară este minimă.
6% poate să apară laringospasm, iritaţie traheo-bron- Cu cât concentraţia protoxidului de azot este mai
şică, tuse sau chiar suprimarea respiraţiei spontane. mare, cu atât inducţia este mai rapidă.
În cursul anesteziei cu desfluran, se constată, La nivel cerebral, protoxidul de azot determină
de aemenea, o creştere a tensiunii intracraniene. creşterea presiunii şi a volumului cerebral (trebuie
La nivelul musculaturii striate, desfluranul provoa- evitat în intervenţiile neurochirurgicale ).
că efect relaxant, permiţând intubaţia oro-traheală şi po- Efectele cardiocirculatorii şi respiratorii induse
tenţează acţiunea curarizantelor antidepolarizante. de protoxidul de azot sunt minime, el asigurând o
Desfluranul este puţin metabolizat (doar 0,02% bună stabilitate hemodinamică şi permiţând respira-
este transformat în trifluoroacetat), fiind eliminat ţia spontană.
practic nemodificat pe cale pulmonară şi renală. Indicaţiile protoxidului de azot vizează supli-
Sevofluranul mentarea anesteziei induse cu alte narcotice inhala-
Sevofluranul este un lichid volatil neinflama- torii, cum ar fi halotanul, izofluranul sau enfluranul,
bil, neiritant, cu concentraţia alveolară minimă ega- pentru a scădea concentraţiile acestora din urmă,
lă cu 2. evitându-se astfel deprimarea cardio-circulatorie.
Inducţia şi revenirea din narcoza cu sevofluran Ciclopropanul
sunt rapide, datorită solubilităţii reduse a gazului in- Ciclopropanul este un gaz anestezic explozibil,
halat în sânge şi ţesuturi, analgezia este bună, iar re- puţin folosit la ora actuală.
laxarea musculară permite intubaţia oro-traheală, fără Substanţa prezintă risc mare de generare a arit-
asociere de blocante neuro-musculare (la concentra- miilor şi de suprasolicitare a cordului, datorită fap-
ţia alveolară minimă=2). tului că determină stimulare simpato-adrenergică. La
Spre deosebire de desfluran, sevofluranul este aceste inconveniente se adaugă frecvenţa mare a
metabolizat hepatic în procent de aproximativ 3% vomei şi, uneori, a hipotensiunii arteriale, în perioa-
(se formează hexametil izopropanol), cu eliminare da postoperatorie.
NARCOTICELE INTRAVENOASE
În cadrul acestei categorii de narcotice intră un care sunt utilizate pentru a obţine una sau mai multe
număr mare de substanţe aparţinând mai multor clase cerinţe ale anesteziei generale: analgezie, hipnoză, re-
medicamentoase (barbiturice cu durată de acţiune ul- laxare musculară sau absenţa reflexelor viscerale.
trascurtă, butirofenone, ketamina, etomidat, propofol),
BARBITURICE CU DURATĂ DEACTIUNE

V '
ULTRASCURTA (TIOBARBITURICE)
Din acest grup, cele mai utilizate în cursul anes- nu necesită relaxare musculară şi în cadrul tehnicii de
teziei generale sunt pentotalul sodic (Thiopental) şi anestezie echilibrată (complexă), în care se asociază
metohexitalul sodic (Brevital sodium). anticolinergice, blocante neuromusculare, analgetice
Tiobarbituricele determină o anestezie de scurtă opioide, neuroleptice şi anestezice inhalatorii.
durată (20-30 minute), fiind indicate în inducţia anes- După administrarea intravenoasă a acestor sub-
tezică, în intervenţii chirurgicale de scurtă durată, care stanţe, pierderea stării de conştienţă apare după 20-30
110
de secunde, inducţia şi revenirea din narcoză fiind de apnee şi hipotensiune, iar administrarea prea len-
plăcute, relaxarea musculară este slabă, iar respira- tă, de fenomene excitatorii.
ţia este deprimată (prin scăderea sensibilităţii cen- Revenirea din narcoza cu pentotal sodic se rea-
trului respirator la variaţiile C02 şi la hipoxie ). Volu- lizează rapid (20-30 minute) şi este plăcută. Ea se
mul curent este redus şi, cu toată creşterea uşoară a datorează unei redistribuiri a barbituricului din sis-
frecvenţei respiratorii, se constată o scădere a mi- temul nervos central în ţesuturile mai slab vasculari-
nut-volumului respirator. zate (ţesut adipos, muscular), cu scăderea concen-
La doze terapeutice, tiobarbituricele produc doar traţiei acestuia în creier.
o scădere tranzitorie a tensiunii arteriale şi a debitu- Thiopentalul se contraindică în caz de alergie la
lui cardiac, cu revenire la normal, la scurt timp după barbiturice, în astm (poate provoca bronhospasm) şi
administrarea intravenoasă. în porfirie (poate determina demielinizarea accele-
Fluxul sanguin cerebral şi rata metabolică de rată a nervilor periferici şi cranieni, provocând dure-
utilizare a oxigenului la nivel neuronal sunt reduse re, slăbiciune musculară şi paralizii diverse).
de tiobarbiturice (utile în caz de convulsii); se con- Contraindicaţiile relative vizează hipotensiu-
stată, de asemenea, scăderea marcată a presiunii in- nea arterială, stările de şoc (în special cel hemora-
tracraniene. Înregistrarea EEG arată o scădere a ac- gic, cu anemie acută severă), mixedemul, insufi-
tivităţii electrice neuronale. cienţa corticosuprarenal iană cronică şi insuficienţa
La nivel renal şi hepatic, deprimarea funcţiona cardiacă severă.
lă este tranzitorie şi de importanţă minoră. Administrarea paravenoasă a thiopentalului poa-
În condiţii de graviditate, tiobarbituricele pro- te provoca durere sau necroză tisulară.
duc relaxare uterină modestă, însă traversează ba- Metoxitalul sodic
riera foto-placentară şi pot provoca depresie cardio- Metohexitalul sodic prezintă ca avantaje reve-
-respiratorie la nou-născut. nirea mai rapidă a stării de conştienţă (5-10 minute)
Pentotalul sodic (Thiopentalul) şi o potenţă mai mare, comparativ cu thiopentalul.
Pentotalul sodic se administrează intravenos Se administrează în doză de 50- l 20mg, intra-
lent (în 10-20 secunde), în doză de 100-200mg (chiar venos.
500mg la persoanele cu masă musculară bine dez- Metohexitalul sodic prezintă risc mai mare de apa-
voltată). Administrarea prea rapidă poate fi însoţită riţie a laringospasmului şi tusei în timpul inducţiei.
KETAMINA
Ketamina provoacă un efect deprimant particu- hospasmul sunt abolite; rezistenţa vasculară pulmo-
lar asupra sistemului nervos central, cunoscut sub de- nară nu este modificată, ca şi vasoconstricţia hipoxi-
numirea de „anestezie disociativă" şi manifestat prin că pulmonară.
sedare, amnezie, analgezie marcată şi perturbarea per- Ketamina determină creşterea fluxului sanguin
cepţiilor vizuale şi auditive. Aceste efecte apar la 15-30 cerebral şi a tensiunii intracraniene.
de secunde după administrarea intravenoasă. Ketamina este indicată în intervenţii chirurgi-
Mecanismul de acţiune al ketaminei este insu- cale de scurtă durată, care nu necesită relaxare mus-
ficient cunoscut. Se consideră că ea interacţionează culară (tonusul muscular este crescut de acest medi-
în manieră antagonistă la nivelul receptorilor mus- cament), în inducerea anesteziei la bolnavi hipovo-
carinici din sistemul nervos central, ca agonist al re- lemici sau hipotensivi şi la perosanele cu astm bron-
ceptorilor pentru opioide (analgezia este determina- şic (pentru că împiedică bronhospasmul şi produce
tă de interacţiunea cu receptorii µ, iar disforia, de bronhodilataţie uşoară).
interacţiunea cu receptorii cr) şi ca antagonist al re- Dozele uzuale sunt de 1-4,5 mg/kg corp, intra-
ceptorilor NMDA (N-metil-aspartat), care sunt sti- venos şi 6,5-13 mg, intramuscular.
mulaţi de aminoacizii cu rol excitator la nivelul sis- Principalele efecte adverse sunt reprezentate
temului nervos central (glutamat, aspartat). de tulburările psihice postoperatorii, care se mani-
La nivel cardiovascular, ketamina determină festă sub forma stărilor delirante, onirice, a confu-
tahicardie, creşterea debitului cardiac şi a tensiunii ziei, halucinaţiilor, tulburărilor de comportament
arteriale, ca urmare a stimulării simpatice centrale, etc. Ele durează câteva ore şi sunt favorizate de sti-
cu eliberare de catecolamine în circulaţie. mularea auditivă sau vizuală, care vor trebui evita-
Respiraţia nu este influenţată de administrarea te postoperator.
intravenoasă a ketaminei, iar reflexul de tuse şi bron-
111
PROPOFOLUL
Propofolul este un anestezic intravenos cu po- Propofolul determină depresie respiratorie im-
tenţă marcată, care determină extrem de rapid somn portantă, cu apnee în aproximativ 30 de secunde
narcotic (la fel ca barbituricele), de scurtă durată. de la administrarea intravenoasă. Se constată, de
Timpul de înjumătăţire al propofolului este de asemenea, reducerea volumului curent, minut-vo-
2-3 ore, el fiind metabolizat în mare proporţie hepa- lumului respirator şi capacităţii reziduale funcţio
tic şi el im inat renal. Aproximativ O, 1% se elimină nale, motive pentru care este obligatorie asistarea
nemodificat prin urină. respiraţiei.
La nivel cardiovascular, propofolul determină Propofolul se indică în inducţia anestezică şi în
prăbuşirea tensiunii arteriale, ca urmare a scăderii menţinerea anesteziei, în doză de 1-2 mg/kg corp,
marcate a rezistenţei vasculare periferice, fiind con- administrată intravenos. Aceleaşi doze, administrate
traindicat la pacienţii cu valori tensionale mici. în perfuzie, se recomandă pentru realizarea sedării
Riscul aritmiilor cardiace şi deprimării contracti- postanestezice.
lităţii miocardice este redus. Efectele adverse ale propofolului sunt: hipoten-
Propofolul determină reducerea fluxului sanguin siunea arterială, greaţa, voma, cefaleea, şi mai rar
cerebral, a metabolismului cerebral şi a presiunii in- mişcările involuntare şi convulsiile (cele din urmă,
tracraniene, fiind indicat în intervenţiile neuro-chi- mai ales în inducţia rapidă cu propofol).
rurgicale.
112
TRANCHILIZANTE MINORE (ANXIOLITICE)
Tranchilizantele minore sunt medicamente psi- umană, foarte apropiată de starea de frică sau de ten-
hotrope, din clasa psiholepticelor, care diminuează siune psihică. Această stare afectivă patologică se
sau anulează starea de anxietate. Efectele sedativ caracterizează prin nelinişte psihomotorie, teamă ne-
şi tranchilizant minor (din limba franceză ➔ a li- desluşită, teamă legată de o presupusă posibilitate a
nişti) sunt greu de delimitat, depinzând de doză şi, unui pericol sau insucces iminent. Se însoţeşte de
de obicei, se intrică. numeroase reacţii vegetative.
Cuvântul anxietate derivă dela latinescul anxie-
tas = nelinişte. Anxietatea este o stare emoţională
MECANISMUL EFECTULUI ANXIOLITIC

Benzodiazepinele modulează alosteric acţiu inhibiţiei captării adenozinei,
nea GABA. Ele potenţează inhibiţia postsinaptică inhibiţiei curenţilor de Ca2+ independenţi de
GABA-ergică, prin acţiune agonistă pe situsurile GABA,
activatoare ale complexului receptor postsinaptic inhibiţiei eliberării neurotransmiţătorilor
GABAA - canal de clor, cu creşterea frecvenţei de dependenţi de Ca2+ şi blocarea canalelor Na+
deschidere a canalului. Se produce hiperpolarizarea sensibile la tetrodotoxină;
membranei postsinaptice şi inhibiţie. mecanism simpatolitic central, de tip:
Azapironele (buspirona, gepirona) inhibă beta-adrenolitic (propranolol) sau
transmisia serotoninergică, prin mecanism agonist agonist presinaptic alfa2-adrenergic (cloni-
pe autoreceptorii serotoninergici 5-HT1Apresinaptici. dina).
Efectul anxiolitic mai poate surveni prin:
reducerea excitabilităţii unor neuroni, ca
urmare a:
CLASIFICAREA TRANCHILIZANTELOR MINORE

După structura chimică, împart în: - 2,3-benzodiazepine: tofisopam;
benzodiazepine propandioli dicarbamaţi: meprobamat,
1,4-benzodiazepine: diazepam, medaze- carizoprodo l;
pam, clordiazepoxid, bromazepam, fluraze- difenilmetani: hidroxizina, benactizina, aza-
pam, oxazepam, lorazepam, alprazolam, tria- ciclono l;
zolam, oxazolam, ketazolam, dibenzooctadiene: benzoctamina;
1,5-benzodiazepine: clobazam, triflubazam, azaspirodecandione: buspirona, gepirona.
BENZODIAZEPINE
Benzodiazepinele generează: echilibrarea comportamentului afectiv;
diminuarea anxietăţii (acţiune anxiolitică); prin acţiunea anxiolitică sunt diminuate şi
reducerea stării de tensiune psihică; simptomele însoţitoare ale anxietăţii: insom-
calmarea excitabilităţii psihomotorii - efect nia, palpitaţiile, tulburările digestive funcţi
sedativ, care poate contribui la acţiunea onale (senzaţia de „nod în gât", colon irita-
tranchilizantă, dar care apare adesea ca bil), tulburările respiratorii (senzaţia de pre-
efect advers; siune toracică) etc;
temperarea reacţiilor emoţionale;
113
- nu sunt influenţate facultăţile intelectuale şi dependenţă psihologică, formarea de meta-
funcţiile senzoriale; boliţi activi, efecte amnestice, costul ridicat.
- potenţarea acţiunea altor deprimante ale - folosirea repetată a benzodiazepinelor poa-
SNC (anestezice generale, hipnotice, anti- te determina dezvoltarea toleranţei, depen-
convulsivante, analgezice). denţei psihologice şi fiziologice, care pot fi
Alte acţiuni ale anxioliticelor benzodiazepi- încrucişate. Sindromul de abstinenţă se
nice instalează la 2 - 3 zile de la întreruperea ad-
- miorelaxantă - diminuă reflexele polisinap- ministrării în cazul compuşilor cu t 112 scurt
tice, cu relaxarea musculaturii striate spas- (oxazepam, triazolam) şi la 1 - 3 săptămâni
tice (diazepam, meprobamat); la cei cu t 112 lung (diazepam, nitrazepam).
- anticonvulsivantă (diazepam, clonazepam); Simptomele sindromului de întrerupere
- hipnoinductoare, în insomnii psihogene (ne- constau în: anxietate, atacuri de panică, agi-
vrotice) (nitrazepam, flunitrazepam, triazo- taţie, tulburări de somn, iritabilitate, depre-
lam); sie, depersonalizare, cefalee, tremor, tresă
- în doze mari provoacă anestezie generală riri musculare, mialgii, sudoraţie, diaree,
superficială - midazolamul, diazepamul, lo- chiar confuzie, delir, convulsii. C'teva simp-
razepamul sunt folosite pentru inducţia şi tome sunt caracteristice bolii tratate şi cre-
facilitarea anesteziei generale; ează dificultăţi de diagnostic. La unii utili-
- circulaţia nu este obişnuit afectată, efectele zatori cronici se poate dezvolta un sindrom
cardiovasculare sunt minore, dozele toxice postîntrerupere, care poate dura luni şi
micşorează contractilitatea miocardului şi chiar ani. Riscul dependenţei obligă la evi-
scad tonusul vascular; tarea administrării prelungite a benzodiaze-
- respiraţia este puţin influenţată la dozele pinelor. Actualmente există riscul folosirii
tranchilizant - hipnotice; combinate a benzodiazepinelor cu opiacee
- diazepamul i.v. deprimă uşor respiraţia, pre- de către drogaţi sau chiar al folosirii unor
siunea sanguină, activitatea contractilă a benzodiazepine în doze foarte mari ca dro-
ventricului stâng. guri (risc de abuz);
Efecte adverse - diazepamul poate determina efecte terato-
Benzodiazepinele pot induce: gene dacă se administrează în primul trimes-
- sedare, somnolenţă, amnezie, tru de sarcină.
- tulburări de coordonare motorie prin dimi- Intoxicaţia acută cu benzodiazepine administra-
nuarea reflexelor polisinaptice, periculoase te oral, survine rareori. Deprimarea nervos - centrală
la vârstnici; este moderată. Bolnavul vorbeşte cu greutate, prezin-
- slăbiciune, ataxie, cefalee, vertij, greaţă, tă ataxie, stupoare, uneori este în stare de comă vigilă.
vomă, diaree, mai rar creştere în greutate, Flumazenilul - structură imidazobenzodiazepi-
- uneori reacţii paradoxale mai ales la bătrâni: nică, antagonist competitiv al benzodiazepinelor, este
anxietate, iritabilitate, ostilitate, agitaţie mo- folosit ca antidot în intoxicaţia acută cu benzodiaze-
torie (chiar convulsii), stări confuzionale; pine. În intoxicaţia acută, flumazenilul se injectează
- dezavantajele principale ale folosirii benzo- i.v. La persoane cu dependenţă declanşează fenome-
diazepinelor includ tendinţa de a dezvolta ne de abstinenţă.
FARMACOCINETICĂ
Benzodiazepinele se absorb bine din intestin: Majoritatea benzodiazepinelor se absorb rapid
- diazepamul, medazepamul, triazolamul sublingual iar absorbţia rectală este foarte bună la
etc. se absorb rapid, iar efectul se instalea- copii mici, la administrarea în soluţie (din fiolă).
ză repede; La injectarea i.m., absorbţia este lentă şi inega-
- clordiazepoxidul şi prazepamul se absorb lă. Injectarea i.v. realizează concentraţii plasmatice
lent, efectul instalându-se încet; mari (utile în scop anestezic).
- alprazolamul, halazepamul, lorazepamul Multe benzodiazepine se leagă în proporţie mare
au timpi de absorbţie intermediari între cele de proteinele plasmatice (65 - 99%). Volumul de dis-
două grupe; tribuţie este mare. Difuzează bine Îh creier, trec prin
- clorazepatul este decarboxilat în stomac şi bariera placentară şi în lapte. Gradul de liposolubili-
se absoarbe rapid ca nordazepam (N-desme- tate influenţează viteza de difuziune în creier.
tildiazepam );
114
Se redistribuie de la creier în alte ţesuturi, clordiazepoxid ® demoxepam ® nordaze-
etapă farmacocinetică importantă pentru terminarea pam ® oxazepam;
efectului. În administrarea prelungită, procesul este - alprazolamul, triazolamul prin oxidare duc
mai puţin important, ca urmare a saturării ţesuturi la un metabolit activ alfa - hidroxilat, cu un
lor. Lorazepamul, mai puţin lipofil, are o durată de timp de înjumătăţire scurt, care apoi este
acţiune mai prelungită deoarece se redistribuie lent rapid conjugat;
de la nivel cerebral. - flurazepamul trece în hidroxietiljluraze-
Benzodiazepinele sunt metabolizate extensiv pam, desalchiljlurazepam şiflurazepam al-
în ficat, prin procese de: dehidă cu o semiviaţă de eliminare de 30 -
oxidare microzomială (N-dezalchilare, hidr- 100 ore şi o conjugare ulterioară;
oxilare alifatică), - oxazepamul, lorazepamul şi, în mare parte,
glucuronoconjugare. temazepamul sunt direct glucuronoconjugaţi.
O serie de metaboliţi sunt activi. Astfel: Cinetica benzodiazepinelor este complexă, fi-
medazepamul se transformă pe rând în: dia- ind implicate atât procesele de distribuire şi redistribui-
zepam, nordazepam, oxazepam, metaboliţi re, cât şi epurarea metabolică. Ciclul enterohepatic com-
activi. Nordazepamul are o semiviaţă de eli- plică şi mai mult tabloul farmacocinetic. Administra-
minare de peste 40 ore; rea repetată duce la acumularea compuşilor cu timp
clorazepatul şi prazepamul, inactivi ca ata- de înjumătăţire plasmatică lung şi a metaboliţilor ac-
re, se transformă prin metabolizare în nor- tivi. Chiar în cazul benzodiazepinelor cu t 112 lung, se
dazepam şi oxazepam, care sunt transformaţi recomandă fracţionarea dozelor pentru a evita vârfuri
în continuare în compuşi glucuronoconju- plasmatice, cu consecinţe sedative neplăcute. Efectele
gaţi inactivi; cumulative şi reziduale, ca somnolenţa excesivă, nu apar
clordiazepoxidul se metabolizează succe- la estazolam, oxazepam, lorazepam, care au t 112 scurt şi
siv în următorii metaboliţi activi: desmetil- sunt metabolizaţi direct în glucuronizi inactivi.
INDICATIITERAPELITICE
I
stări anxioase - mai ales benzodiazepine de - în prenarcoză şi preoperator, cât şi postope-

tip diazepam; rator prin efectele tranchilizante şi sedative;
sindroame anxioase cronice ca tulburări de - inducţia, menţinerea sau completarea anes-
panică, agorafobia (alprazolam) deobicei în teziei generale (midazolam, diazepam i.v.);
asociere cu psihoterapie; la alcoolici, pentru combaterea unor mani-
hiposomnii nevrotice - mai ales din grupul festări psihotoxice acute - delirium tremens,
nitrazepamului; sindrom de abstinenţă;
afecţiuni medicale cu o componentă psiho- stări convulsive (tetanos, eclampsie, convul-
somatică sau psihovegetativă (boală coro- sii la alcoolici şi în unele forme de epilepsie;
nariană, boală ulceroasă, colopatii, astm stări spastice ale musculaturii striate (diaze-
bronşic, sindrom premenstrual etc); pam).
CONTRAINDICATII I
Benzodiazepinele sunt contraindicate în: mias- trude sarcină; la şoferi, dispeceri şi în general în cazul
tenia gravis, insuficienţa hepatică şi respiratorie se- activităţiilor ce necesită bune reflexe; în asociere cu
veră. Trebuie evitată administrarea: în primul trimes- băuturi alcoolice.
INTERACTIUNI
I
MEDICAMENTOASE
inhibitorii enzimatici (cimetidina, disulfiramul) antagonizarea reciprocă a efectelor. Creş
potenţează efectele deprimante centrale ale terea dozelor, datorită necunoaşterii acestui
benzodiazepinelor, cu excepţia grupului fenomen, provoacă intoxicaţii, cu efecte pa-
oxazepamului; radoxale ( dezorientare, agitaţie).
nu se asociază benzodiazepinele între ele,
datorită competiţiei pentru receptorii BZ, cu
115
REPREZENTANT!
'
Diazepamul Clobazamul
Are proprietăţi tranchilizante, sedative, miore- Metabolitul său activ - desmetilclobazamul, are
laxante şi anticonvulsivante. un t 112 de 50 de ore. Doza este de 1Omg oral, de 2 - 3
Este foarte liposolubil. Prin metabolizare se trans- ori pe zi.
formă în nordazepam, apoi oxazepam. Se elimină uri- Alprazolamul
nar după glucuronoconjugare. O parte se secretă bili- Deţine proprietăţi anxiolitice şi antidepresive.
ar şi se reabsoarbe intestinal. T 112 , prin distribuire, este Este metabolizat în ficat.
de 2,5 ore, iar cel prin epurare este de 43 ore şi de Oxazepamul
până la 90 ore pentru metaboliţi activi. Are efect anxiolitic rapid şi de scurtă durată.
Se utilizează mai ales ca anxiolitic (nevroze, Calea principală de metabolizare o reprezintă glucu-
psihoze, anxietate ce însoţeşte boli organice), pavor ronoconjugarea. Este bine tolerat de bătrâni şi de cei
nocturn, cura de dezintoxicare a alcoolicilor, ca mio- cu afectare hepatică. Dozele variază între 30 - 120
relaxant şi anticonvulsivant. mg pe zi, fracţionat în 3 - 4 prize.
Se administrează oral, 1O- 30 mg pe zi, fracţio Lorazepamul
nat în 2 -3 prize, uneori i.m. sau i.v. lent. Deţine o potenţă mare, doza fiind de 1 - 2 mg
Medazepamul pe ZI.
Efectele tranchilizante sunt utile în stări anxioa-
se. Se administrează oral, câte 1O mg de 3 ori pe zi.
TRANCHILIZANTE MINORE
CU STRUCTURĂ CHIMICĂ DIVERSĂ
Meprobamatul perazină acţionează ca antagonist alfa2 , cu slabe pro-
Este dicarbamat al propandiolului, cu un efect prietăţi anxiolitice.
anxiolitic mai slab decât al benzodiazepinelor şi un Se administrează oral, 5 mg de 3 ori pe zi iar
efect miorelaxant redus. Provoacă inducţie enzima- dozele pot să crească până la 20 - 30 mg/zi.
tică moderată. Poate da ameţeli, cefalee, greaţă, stare de excitaţie.
Meprobamatul diminuă performanţele psihomo- Hidroxizina
torii, produce uneori somnolenţă, incoordonare mo- Are proprietăţi: tranchilizante slabe, sedative,
torie, hipotonie musculară, erupţii cutanate. Este mai antiemetice, antihistaminice H 1.
toxic ca benzodiazepinele. Se utilizează în: stări anxioase, urticarie, derma-
După câteva săptămâni de tratament se dezvol- toze pruriginoase. Doza este de 50 - 100 mg pe zi.
tă toleranţă şi dependenţă de tip alcool- barbituric. Propranololul
Se contraindică în: porfiria hepatică, miastenia Este un beta-adrenoblocant, util în stări anxioa-
gravis, alergie specifică, sarcină. se asociate cu simptome date de hiperreactivitate sim-
Buspirona pato-adrenergică: tahicardie, palpitaţii, oscilaţii ten-
Efectul tranchilizant se instalează lent, după sionale, tremor.
o săptămână de tratament, fiind util în anxietatea cro- Clonidina
nică. Sedarea este slabă. Utilă uneori în stări anxioase, inclusiv în crize-
Stimulează auto receptorii 5-HT IA presinap- le de panică. Acţionează prin stimularea receptori-
tici, ca agonist deplin şi postsinaptici ca agonist lor alfa 2-adrenergici din unele formaţii centrale,
parţial; are afinitate scăzută pentru receptorii do- îndeosebi locus coeruleus, cu calmarea anxietăţii şi
paminergici D2• Metabolitul său 1-(2-pirimidil)-pi- diminuarea tonusului simpatic periferic.
116
NEUROLEPTICE
Tratamentul tulburărilor psihiatrice a cunoscut o re), deşicaracteristicile farmacodinamice ale celor
adevărată cotitură în anii 1950, odată cu apariţia două clase sunt foarte diferite.
clorpromazinei şi a rezerpinei. În ceea ce priveşte noţiunea de antipsihotic,
Deşi iniţial prima a fost utilizată ca antihistami- aceasta se limitează doar la efectele antihalucinoge-
nic iar a doua ca antihipertensiv, ulterior li s-a putut ne, nefăcând nici o precizare la acţiunile de tip neu-
observa efectul antipsihotic eficient, clorpromazina rologic extrapiramidal, absolut comune clasei.
rămânând şi astăzi unul dintre medicamentele folo- La om, efectul neuroleptic, implicit antipsihotic,
site în tratamentul schizofreniei. se caracterizează prin diminuarea activităţii psihomo-
A urmat apoi sinteza unui număr mare de sub- torii, aplatizare emoţională şi indiferenţă afectivă.
stanţe cu proprietăţi curative asemănătoare, împărţi Odată cu apariţia clozapinei şi a unor compuşi
te în trei clase: fenotiazine, din care face parte şi clor- cu proprietăţi farmacologice distincte de neurolepti-
promazina, butirofenone şi tioxantene. cele utuale, s-a impus distincţia acestei clase tera-
Denumirea de neuroleptice nu este utilizată de către peutice ăn două categorii: neuroleptice (sau antipsi-
toţi autorii, existând şi alte două denumiri alternative: hotice) tipice şi atipice.
tranchilizante majore, respectiv antipsihotice.
Prima prezintă dezavantajul unei delimitări des-
tul de ambigui de anxiolitice (tranchilizante mino-
NEUROLEPTICE TIPICE
Antipsihoticele tipice sau convenţionale se pot tice. În jur de 30% dintre pacienţii cu acutizare a
clasifica, în raport de doza standard de clorpromazină simptomelor psihotice nu răspund terapeutic la an-
(100 mg), în compuşi cu potenţă înaltă, intermediară tipsihoticele tipice şi până la 50% prezintă doar un
şi scăzută. Potenţa este de fapt o reflectare a afinităţii răspuns parţial. Simptomele negative, modificările
pentru receptorii D 2 dopaminergici. Pentru o referinţă de dispoziţie, deficitul cognitiv, nu sunt ameliorate
concretă menţionăm că haloperidolul, un compus ti- de neurolepticele tipice.
pic de înaltă poptenţă este eficient în doză de 2-4 mg Efectele adverse asociate antipsihoticelor tipi-
şi echivalent cu cca. I 00 mg de clorpromazină. ce cuprind o gamă largă şi variată de manifestări:
Neurolepticele tipice, deşi foarte diferite efecte extrapiramidale, sedare, efecte anticolinergi-
d.p.d.v. al afinităţii pentru diferite tipuri de recep- ce, vegetative, carddio-vasculare, creştere în greuta-
tori şi sub aspectul efectelor adverse, prezintă dife- te, disfuncţie sexuală, hiperprolactinemie şi poate cel
renţe relativ reduse d.p.d.v. al eficienţei antipsiho- mai greav pe termen lung diskinezie tardivă.
MECANISM DE ACTIUNE :,
Neurolepticele blochează receptorii dopaminer- Structurile neuronale inhibate, au ele însele fie
gici de tip D 2, de la nivelul diferitelor structuri nervos rol inhibitor ,fie excitator, de unde şi complexitatea
centrale, efectul fiind nespecific localizat. răspunsurilor la administrarea de neuroleptice.
În mod normal, stimularea acestui tip de recep- Medicamentele acestei clase prezintă o oareca-
tori membranari de către dopamină, determină, în pri- re afinitate şi faţă de receptorii Dl' care au rol excita-
mul rând, inhibiţia adenilat ciclazei, cu reducerea can- tor celular, atât prin activarea adenilat ciclazei cât şi
tităţii de AMPc intracelular. Secundar, are loc şi dimi- prin stimularea fosfolipazei C, cu formarea de IP 3
nuarea pătrunderii de calciu în celulă şi o creştere a intracelular.
efluxului de K+ (cu hiperpolarizare membranară con- Însă importanţa biologică a fixării pe receptorii
secutivă). Toate acestea reduc excitabilitatea şi activi- DI' rămâne necunoscută.
tatea neuronală, receptorii D 2 având rol inhibitor.
117
La nivel cerebral există 5 sisteme importante cu origine în nucleul vagului şi cu proiecţii
de transmitere de tip dopaminergic: nedefinite suficient. Aceste ultime două căi
- sistemul mezolimbic-mezocortical, ai că dopaminergice sunt incomplet caracterizate
rui neuroni proiectează din substanţa nea- din punct de vedere al funcţiilor biologice.
gră mezencefalică către sistemul limbic şi S-a observat că schizofrenia se caracterizează,
neocortex şi care intervine în reglarea com- din punct de vedere patogenic, de un surplus al trans-
portamentului; · miterii de tip dopaminergic, în special la nivelul sis-
- sistemul nigrostriat, cu punct de plecare tot temului mezolimbic-mezocortical, fapt ce explică
substanţa neagră, dar cu destinaţii către nu- delirul şi halucinaţiile.
cleul caudat şi putamen, intervenind în co- În paralel, agitaţia motorie se datorează tot unei
ordonarea motorie; dominanţe dopaminergice, dar la nivel nigrostriat.
- sistemul tuberoinfundibular, cu neuroni Astfel, utilizarea neurolepticelor are ca ţintă blo-
situaţi în nucleul arcuat şi în diferiţi nuclei carea receptorilor specifici dopaminergici, care la
periventriculari, axonii descărcând dopami- acest nivel sunt de tip D 2 •
na în sistemul port-hipofizar (de departe cea Neurolepticele blochează de asemenea:
mai importantă destinaţie), dar şi la nivelul receptorii a-adrenergici (a 1 şi a 2),
neurohipofizei sau chiar în interiorul hipo- - receptorii muscarinici (M 1) ,
talamusului. Caracteristic, determină dimi- - receptorii serotoninergici de tip 2 (5-HT2 ) şi
nuarea sintezei şi secreţiei de prolactină; - receptorii histaminergici de tip 1 (HJ
- sistemul incerto-hipotalamic, care face le- Este posibil ca efectul antipsihotic să se datore-
gătura dintre hipotalamus şi nucleii rafeului ze şi acestor acţiuni, mai probabil blocării receptori-
lateral şi sistemul medulo-periventricular, lor 5-HT2, eventual şi a celor a-adrenergici.
Receptori
Compusul
D2 D3 D4 D1 5-HT2A Muse. H1 a 1 adren.
TIPICE
Clorpromazina ++ + o o ++ ++ + ++
Haloperidolul +++ o o o + +/- +/- +
ATIPICE
Clozapina + o ++ + ++ ++ ++ ++
Risperidona ++ o o +/- ++ o o o
Olanzapina + o o + ++ ++ ++ ++
Sertindol* ++ o o + ++ o o ++
Quetipaina + o o +/- + o + +
Ziprazidona ++ ++ o + + o o o
Amisulpridul ++ ++ o o o o o o
*) retras din terapie până la clarificarea potenţialului cardiotoxic
Afinitatea relativă a neurolepticelor tipice şi atipice faţă de diferiţi receptori din SNC
(modificat după Leo Hollister, 2000) (11)
EFECTE FARMACOLOGICE
Deşi există mai multe clase de neuroleptice, compuşi, toate prezintă proprietăţi foarte
fiecare cuprinzând un număr impresionant de asemănătoare, în ciuda variaţiei lor structurale mari.
LA NIVELUL SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Efectul antipsihotic constituie cel mai important Astfel, neurolepticele induc o diminuare a acti-
efect al clasei şi constă în capacitatea lor de a combate vităţii psihice, chiar somnolenţă, dar nu somn. În
delirul şi halucinaţiile, la pacienţii schizofrenici. acelaşi sens, chiar la doze foarte mari, spre deosebi-
În acelaşi sens, aceste substanţe reduc intens re de sedative-hipnotice, nu induc niciodată comă.
agresivitatea şi activitatea motorie spontană, au- De asemenea, reflexele condiţionate sunt inhi-
tomată, caracterici, de asemenea, de bază ale bolna- bate puternic, dar nu şi cele necondiţionate, nocicep-
vilor psihiatrici. tive (de apărare).
Aproape toate neurolepticele induc sedare, dar Pacienţii au o lentoare în a răspunde la stimuli,
aceasta diferă de cea generată de sedativele adevă dar pragul lor de sensibilitate, de detectare a stimuli-
rate sau de hipnotice. lor, nu este diminuat.
118
Se poate vorbi de o sedare „vigilă", total diferi- Diskinezia tardivă
tă de sedarea clasică, ce evoluează cu somnolenţă, Reprezintă o complicaţie mai severă decât cea
chiar somn franc la doze mai mari (ne mai vorbind acută, nu atât prin gravitatea simptomatologiei, cât
că în intoxicaţiile acute, voluntare sau nu, se poate mai ales prin dificultatea tratamentului, afecţiunea
ajunge la comă profundă). fiind deosebit de rebelă la terapie.
Aparent paradoxal, neurolepticele mai noi po- Diskinezia tardivă se aseamănă foarte mult cu
sedă efect dezinhibitor, antiautistic. coreea Huntington, caracterizându-se prin contracturi
Administrate la persoane indemne, neurolepti- musculare involuntare repetate, continuie, stereoti-
cele induc o stare neplăcută, cu sedare şi somnolenţă pe, nedureroase, în special faciale: periorale, perior-
marcate, indiferenţă afectivă şi hiporeactivitate psi- bitale, dar şi la nivelul membrelor sau trunchiului.
ho-motorie. Toate fenomenele menţionate au loc pe fondul unei
Este diminuată intens capacitatea de asociere, hipotonii generalizate a musculaturii striate.
de învăţare şi de memorare, ca şi dorinţa de explora- Patogenia constă într-un dezechilibru în sens in-
re şi de cunoaştere. vers: predominent dopaminergic şi deficitar colinergic.
De asemenea, reduc marcat apetitul şi au efect Acesta survine pe fondul unei creşteri exagera-
hipotermizant. te a sensibilităţii receptorilor dopaminergici, fără a
Dacă la toate acestea adăugăm reducerea inten- fi urmată de un fenomen echivalent în ceea ce pri-
să a activităţii motorii spontane (vezi mai sus), se veşte receptorii colinergici.
poate afirma că neurolepticele generează o stare ce Probabil că se mai adaugă şi efectul anticoli-
seamănă foarte mult cu cea care se întâlneşte la ani- nergic direct al neurolepticelor.
male, pe parcursul hibernării. Aşa cum menţionam mai sus, nu există încă un
Efecte de tip extrapiramidal tratament eficient al diskineziei tardive.
Din păcate, blocarea receptorilor D 2 la nivel ni- Sindromul neuroleptic malign
grostriat, este urmată şi de efecte total nedorite, de Apare la cei cu predispoziţie genetică şi nu este
tip extrapiramidal, grupate în tulburări diskinetice corelată cu doza de neuroleptic.
acute şi cronice, la care se adaugă sindromul neuro- Se datorează blocării rapide şi intense a recep-
leptic malign. torilor dopaminergici din sistemul nigro-striat, având
Diskineziile acute includ: ca urmare rigiditate musculară puternică, cu produc-
sindromul Parkinson. Acesta, în mod nor- ţia masivă de căldură.
mal, este datorat unui dezechilibru între trans- În condiţiile în care transpiraţia, ca principal
miterea de tip dopaminergic, deficitară şi cea mecanism de termoliză, este blocată sau diminuată,
de tip colinergic, excedentară (vezi Medica- prin efectul anticolinergic al multora dintre neuro-
ţia antiparkinsoniană). Prin blocarea recep- leptice, se pot atinge valori termice exagerate, ce pot
torilor pentru dopamină, neurolepticele mi- pune viaţa în pericol.
mează patogenia maladiei şi generează: bra- Pe lângă leucocitoza de stress, mai apar hipo-
dikinezie, rigiditate musculară şi tremor. tensiune marcată şi tahicardie severă.
reacţiile distonice acute, care sunt o etapă Tratamentul constă în administrarea de bromo-
mai avansată şi mai gravă a rigidităţii mus- criptină, pentru a stimula receptorii dopaminergici,
culare şi constau în contracţii susţinute, in- diazepam, ca decontracturant şi răcire corporală, prin
voluntare a musculaturii membrelor sau gâ- împachetări reci.
tului (torticolis), mergând pâna la contractură Efecte neuroendocrine
generalizată, de tip catatonic (epistotonus, Reprezintă rezultatul acţiunii neurolepticelor la
emprostotonus etc.). nivelul sistemului tubero-infundibular.
akatisia. Aceasta se caracterizează printr-o Cel mai important efect este cel de creştere a
nelinişte motorie permanentă, cu agitaţie secreţiei de prolactină. Explicaţia constă în faptul că,
continuă (,,nu poate sta locului''). în mod normal, secreţia acestui hormon se află sub
Sindromul Parkinson poate dispare în 1-3 luni, influenţa inhibitoare a PIF-ului hipotalamic, care este
fără nici un tratament, dacă nu, recurgându-se la ad- de fapt dopamina. Ori, este logic ca prin blocarea
ministrarea de anticolinergice centrale, care diminuă receptorilor dopaminergici să se inducă creşterea se-
simptomatologia. creţiei de peptid. Rezultatul constă în mărirea şi în-
Akatisia şi, mai ales reacţiile distonice acute, tărirea sânilor, şi galactoree.
necesită terapie sedativă, anticolinergică centrală şi, La rândul său, prolactina inhibă atât la nivel hipo-
uneori, în cazuri grave, amantadină (compus care talamic cât şi la nivel hipofizar secreţia de gonadotro-
stimulează receptorii dopaminergici - vezi Medica- pine (FSH şi LH), cu apariţia amenoreei la femei şi,
ţia antiparkinsoniană). respectiv, impotenţei şi scăderii libidoului la bărbaţi.
119
Tot ca rezultat al blocării receptorilor dopami- - ADH, cu un uşor efect diuretic.
nergici la nivel hipotalamic, neurolepticele mai scad Alte efecte la nivel SNC
secreţia de: Neurolepticele au o puternică acţiune antiemeti-
- corticoliberină (CRH), cu reducerea reacti- că, prin blocarea receptorilor D 2, de la nivelul zonei
vităţii şi capacităţii de apărare (tulburările chemoreceptoare, aparţinând centrului vomei din bulb.
metabolice, care teoretic ar trebui să apară, Reflexele osteotendinoase sunt diminuate dar nu
sunt nesemnificative), dispar nici la doze foarte mari.
- somatoliberină (SRH), tratamentul la copii, S-au menţionat mai sus efectele hipotermizant
putând fi urmat de o întârziere de creştere, şi anorexie.
- oxitocină (fără semnificaţie biologică) şi de
EFECTE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS AUTONOM

Efectul a-adreno blocant se materializează prin dere, ca urmare a paraliziei flasce a muşchiului ciliar şi
reducerea tensiunii arteriale, ca urmare a vsodilata- a midriazei (deşi unele neoroleptice determină mioză,
ţiei generate (vezi mai jos). datorită faptului că predomină efectul a-blocant),
Acţiunea anticolinergică, în general de mai re- reducerea secreţiei salivare şi gastrice, scăderea peri-
dusă intensitate, este de tip atropinic: tulburări de ve- stalticii intestinale, cu constipaţie, retenţie de urină etc.
ALTEEFECTE
Aparat cardiovascular Aproape toţi compuşii au capacitate de induc-
Această clasă de medicamente reduce tensiu- tori enzimatici, adică ele cresc cantitatea de enzime
nea arterială, atât prin mecanism nervos central, cât, responsabile de metabolizarea proprie. Sunt impli-
mai ales, datorită blocării receptorilor a 1 vasculari. cate enzimele aparţinând complexului microzomal
Apare frecvent hipotensiunea ortostatică, fiind mai oxidativ al citocromului P450 , de la nivel hepatic.
afectată valoarea sistolică decât cea diastolică. În acest mod are Ioc creşterea vitezei proprii de
Efectul inotrop negativ direct, are un mecanism metabolizare, fenomen ce stă la baza fenomenului
necunoscut. de toleranţă, care apare în tratamentul de durată.
Aparat renal În acelaşi timp, tot ca urmare a creşterii capaci-
Neurolepticele cresc moderat diureza, atât prin tăţii enzimatice, induc accelerarea metabolizării şi a
reducerea secreţiei de ADH, cât şi prin reducerea altor medicamente, care utilizează aceeaşi cale de
reabsorbţiei de apă şi de electroliţi, printr-o acţiune metabolizare: propranolol, anticoagulante cumarini-
directă la nivel renal, încă incomplet elucidată. ce, tonicardiace etc.
Ocular Efect antihistaminic
Pe lângă tulburările de vedere, realizate prin me- Multe dintre substanţele aparţinând clasei pre-
canism muscarincolinolitic, unele neuroleptice pot zintă capacitatea de a bloca receptorii HI' cu efect
duce la apariţia de depozite brune la nivel comeean antialergic şi antiemetic.
sau cristalin. Reacţii alergice
Rareori (tioridazina) pot genera retinită pig- Sunt rare dar pot avea caracter încrucişat, cu
mentară. toate că neurolepticele diferă mult structural.
Ficat
S-au descris cazuri în care neurolepticele au in-
dus icter de tip colestatic dar de intensitate redusă.
'
În cadrul neuroleptanalgeziei, aceste medica- În general, această clasă accentuează acţiunea
mente potenţează efectul analgezic al morfinice- celorlalte deprimante asupra SNC: barbiturice,
lor iar opioizii potenţează, la rândul lor, efectele benzodiazepine etc.
sedativ şi pe cel de inhibiţie motorie, ale neurolep- · Aproape toţi compuşii au capacitate de induc-
ticelor (vezi mai jos). tori enzimatici, deci cresc viteza de metabolizare a
Există şi o potenţare a acţiunii analgezice a an- altor medicamente, care utilizează aceeaşi cale me-
tiinflamatoarelor nesteroidiene, precum şi a efec- tabolică, adică de oxidare: tonicardiace, proprano-
tului lor hipotermiant. lol, anticoagulante cumarinice, vitamina B 12 etc.
120
În sens invers, o serie de inductori enzimatici Potenţează efectul antispastic al muscarinco-
cresc viteza de metabolizare a neurolepticelor, re- linoliticelor.
ducând intensitatea acţiunii lor: fenobarbitalul, dia- Antagonizează acţiunea antiparkinsonienelor
zepamul etc. de tip dopaminergic.
Cloramfenicolul şi captoprilul, datorită inhi- Potenţează efectul antihipertensivelor ce acţi
biţiei enzimatice, scad metabolizarea, crescând du- onează prin veriga simpatică: neurosimpatolitice,
rata şi intensitatea efectelor clasei. clonidină etc.
TOLERANTA ŞI DEPENDENTA
Toleranţa este rezultatul:
' '
Mult mai puţin susceptibile de toleranţă sunt
în primul rând, al unei creşteri treptate a sen- tulburările extrapiramidale, din care doar sindromul
sibilităţii receptorilor dopaminergici, ceea ce Parkinson poate avea o evoluţie favorabilă, în măsu
contracarează, în parte, efectul blocării lor ră mai mică celelalte forme de diskinezie acută şi,
de către neuroleptice, aproape de loc, diskinezia tardivă.
precum şi al dezvoltării unor sisteme neuro- Dependenţa este de slabă intensitate, reducân-
logice compensatorii, exitatorii (de tip glu- du-se, în cadrul sindromului de sevraj, apărut la în-
tamat) sau inhibitorii (de tip GABA-ergic). treruperea bruscă a administrării, la tulburări de somn
Se adaugă o creştere treptată a vitezei de meta- şi agitaţie motorie moderată.
bolizare compuşilor, datorită efectului de inducţie en- Aceste simptome pot apare şi la înlocuirea unui
zimatică. neuroleptic cu altul, în ciuda faptului că dependenţa
Fenomenul afectează, mai ales, acţiunea sedativă. are, în general, caracter încrucişat.
Şi reacţiile adverse de tip vegetativ, diminuă în
timp, putând chiar dispare.
UTILIZĂRI
În psihiatrie tro-enterite, boală de iradiere, intoxicaţii medicamen-
De departe cea mai importantă utilizare o re- toase, cure cu citostatice etc.
prezintă afecţiunile psihiatrice. Neuroleptanalgezia
În primul rând, datorită efectului lor antipsiho- Se referă o stare indusă iatrogen, realizată prin
tic, constituie medicaţia specifică în caz de schizo- potenţarea efectelor neorolepticelor şi al analgezi-
frenie. Din păcate, nu toţi bolnavii răspund eficient celor de tip central.
la această terapie, datorită complexităţii patologice Tabloul clinic se caracterizează prin deprimare
a maladiei. marcată a activităţii motorii şi un efect analgezic in-
Tot în schizofrenie, dar şi în faza maniacală a tens, alături de o stare de linişte, de indiferenţă (vezi
sindroamelor maniaco-depresive, sunt utile datorită mai jos).
inhibiţiei activităţii motorii, a agitaţiei motorii şi a Ca hipotermiante
agresivităţii. În stările de hiperpirexie, neurolepticele sunt
Efectul dezihibitor este expoatabil în autism. deosebit de utile, ele reducând marcat şi rapid tem-
Se mai pot utiliza în tratamentul sindromului peratura corporeală.
Tourette sau al senilităţii, din cadrul maladieiAlzhei- Alte utilizări
mer. Mai pot fi folosite, ca medicaţie adjuvantă, pen-
Multe dintre neuroleptice sunt utilizate ca anti- tru a potenţa acţiunea altor medicamente, cum ar fi
emetice, efectul antivomitiv fiind uneori, deosebit antispasticele, analgezicele de tip nesteroidian etc.
de intens. Ele vizează mai ales vărsăturile din gas-
CONTRAINDICATU
Sunt relative şi se referă la administrarea cupru-
'
De asemenea, trebuie ţinut cont de efectul lor
denţă, după investigaţii corespunzătoare, la pacien- muscarincolinolitic, ceea ce le face mai dificil utili-
ţii cu insuficienţă renală sau hepatică. zabile în glaucom, adenom de prostată etc.
Efectul teratogen este încă în curs de evaluare
(dacă există).
121
REPREZENTANTI
•
Doza terapeutică Doza uzuală
Tip Structură Denumire
minimă (me) zilnică (me)
Fenotiazine Clorpromazina l00 l00-1000
Antipsihotice Butirofenone Tioridazina 100 100-800
tipice Tioxantene Mezoridazina 50 50-400
Difenilbutilpiperidine Piperacetazina 10 20-160
Dibenzoxazepine Perfenazina 10 8-64
Indoli Flufenazina 2 2-60
Tritluoperazina 5 5-60
Haloperidolul 2 2-60
Droperidolul 2 2-60
Tiotixenul 2 2-120
Flupentixolul 2 2-40
Zuclopentixolul 2 2-60
Pimozidul 2 2-6
Loxapina 60 60-100
Molindona 50 50-225
Dibenzodiazepine Clozapina 50 25-600
Antipsihotice Benzixazoli Risperidona 4 4-16
atipice Tienobenzodiazepine Olanzapina 5 5-20
Dibenzotiazepine Quetiapina 150 150-800
Imidazolidinone Sertindolul 4 4-24
Benzatiazolilpiperazine Ziprazidona ? 80-160
Benzamide substituie Sulpiridul 100 200-400
Amisulpridul 200 400-800
Clase structurale ale antipsihoticelor şi doze folosite
Aşa cum menţionam mai sus, cu toată diversita- Există patru grupe mari de neuroleptice tipice:
tea structurală, efectele neurolepticelor tipice, sunt, fenotiazinele, butirofenonele şi tioxantenele, la care
în marea lor majoritate, aceleaşi. se adaugă un grup heterogen, cu structură diversă.
Mai mult, nu există o atitudine unanimă în ceea
ce priveşte eficacitatea sau selecţionarea uneia sau a
alteia dintre substanţe.
FENOTlAZINELE
Conţin un inel fenotiazinic în structura lor. şi impotenţă şi libidou scăzut la bărbaţi, creştere în
În funcţie de substituientul de la nivelul atomu- greutate, care survine paradoxal pe fondul unei di-
lui de azot, se împart în: alifatice, piperidinice şi pi- minuări a apatitului şi se datorează diminuării mar-
perazinice. cate a consumurilor energetice etc.
Clorpromazina se absoarbe relativ slab diges-
FENOTIAZINELE ALIFATICE tiv, având o biodisponibilitate de circa 25-30% după
Clorpromazina administrare orală. Pe această cale, maximul plas-
Reprezintă primul neuroleptic eficient intrat în matic se atinge după circa 3-4 ore.
practica psihiatrică, cu largă utilizare şi în prezent. În plasmă circulă legată în proporţie de 95-98%
Efectul antipsihotic este moderat şi devine efi- de proteine.
cace doar după câteva săptămâni de tratament. Se metabolizează hepatic prin hidroxilare, re-
Clorpromazina generează sedare intensă, împre- zultând iniţial un compus parţial activ, care ulterior
ună cu reducerea marcată a activităţii motorii. este inactivat prin sulfoxidare.
Acţiunile de tip vegetativ sunt marcate şi se re- Eliminarea se realizează renal.
feră la vasodilataţie, apărută ca urmare a blocării re- Interesant este faptul că nu există o corelaţie între
ceptorilor a. 1 şi la efectele de tip atropinic: tulburări concentraţiile plasmatice ale clorpromazinei şi in-
de vedere, uscăciunea gurii, constipaţie etc. tensitatea efectelor. Astfel, în cursul terapiei, valori-
Reacţiile extrapiramidale apar destul de rar şi le terapeutice pot varia între 25 şi 400 ng/ml, în func-
au o intensitate redusă. ţie de responsivitatea fiecărui pacient.
Mai pot surveni: fotosensibilizare cutanată, de- Clorpromazina se utilizează larg în tratamentul
pozite brune oculare, amenoree-galactoree la femei schizofreniei, în administrare orală, 50-300 mg/zi.
122
În situaţii de urgenţă, se poate recurge şi la injec- Utilizarea în psihiatrie se datarează atât efectu-
tarea im, 25-50 mg per priză, fără a depăşi 150 mg/zi. lui antipsihotic cât şi a celui anxiolitic.
Poate fi utilizată, ca alternativă, în scop antie- În general, dozele se situează în intervalul
metic, 10mg de 2-3 ori/zi oral. 50-300 mg/zi oral.
De asemenea, reprezintă o medicaţie adjuvantă Periciazina şi mesoridazina
şi potenţatoare a antispasticelor clasice, în terapia Au proprietăţi asemănătoare tioridazinei, doze-
afecţiunilor colicative ( 10-15 mg o dată) sau a anal- le fiind de circa 50-200 mg/zi.
gezicelor, de exemplu petidinei (25-50 mg o dată). Pipotiazina
Levomepromazina Posedă efecte antipsihotic şi de tip extrapirami-
Efectul antipsihotic este mai slab dar cel seda- dal intense.
tiv mai puternic. Sedarea şi tulburările vegetative sunt reduse.
Se administrează oral 150-300 mg/zi. Se administrează oral. 10-30 mg/zi.
Trifupromazina
Are eficacitate antihalucinogenă ceva mai mare PIPERAZINE
decât a clorpromazinei, cu o componentă sedativă Trifluoperazina
marcată. Trifluoperazina are o eficacitate deoasebită ca
Se administraeză oral, câte 50-100 mg de trei antipsihotic, posedând şi efect anxiolitic.
ori pe zi. Sedarea este redusă, ca şi acţiunile de tip vege-
tativ.
PIPERIDINE În schimb, tulburările extrapiramidale apar frec-
Tioridazina vent şi pot avea caracter sever. Se utilizează în for-
Deşi acţiunea antipsihotică este redusă, are avan- me mai grave de schizofrenie, in administrare orală,
tajul unor reacţii extrapiramidale uşoare şi al unui 10-50 mg/zi.
efect anxiolitic ferm. Flufenazina, acetofenazina şi perfenazina
Induce sedare intensă. Au proprietăţi asemănătoare trifuoperazinei,
Efectele de tip antiandrenergic, cu hipotensiune reprezentând antipsihotice potente.
şi cel muscarincolinolitic sunt, de asemenea, marcate. Dozele variază, între 2-4 mg/zi pentru prima,
Dar cel mai grav efect advers îl reprezintă afec- 5-1 O mg/zi pentru cea de-a doua şi 8-64 mg/zi pen-
tarea cardiacă, cu deprimarea semnificativă directă tru ultima.
a inotropismului, precum şi cu inducerea de aritmii
ventriculare sau de bloc atrioventricular.
BUTIROFENONE
Haloperidolul Ca anxiolitic sau ca antiemetic, se administrea-
Reprezintă unul dintre cele mai eficiente anti- ză 1-2 mg, fie oral fie im, de 1-2 ori/zi.
psihotice existente astăzi în uz. Mai poate fi utilizat în preanestezie, în doză de
Combate eficient halucinaţiile şi delirul din schi- 5 mg im sau în amestecuri anesteziologice, cu admi-
zofrenie. nistrare iv.
Este de asemenea activ în combaterea fazei Trifluperidolul
maniacale din sindroamele maniaco-depresive, prin Are proprietăţi asemănătoare cu haloperidolul.
reducerea marcată a agitaţiei motorii. Se administrează im 1-5 mg/zi.
Spre deosebire de clorpromazină, reprezintă o Droperidolul
terapie de elecţie pentru autism. Deşi posedă calităţi antipsihotice, antiautiste
Posedă şi acţiune de tip anxiolic, ceea ce-l face şi de inhibiţie a activităţii motorii asemănătoare ha-
utilizabil în combaterea anxietăţii din nevroze. loperidolului, principala sa utilizare rămâne în an-
În acelaşi timp, reprezintă un antiemetic deose- esteziologie, în cadrul neuroleptanalgeziei, împre-
bit de puternic, fiind folosit când celelalte substanţe ună cu fentanilul.
clasice, cu această calitate, sunt ineficiente. Aşa cum arătam mai sus, această stare indusă
Efectul sedativ, ca şi cele de ordin vegetativ, sunt iatrogen, se caracterizează printr-o diminuare mar-
reduse, în schimb generează fenomene extrapirami- cată a activităţii motorii şi un efect analgezic foarte
dale semnificative. puternic, pe fondul unei stări de sedare şi de indife-
În schizofrenie se administrează im 2-5 mg de renţă totală faţă de mediul înconjurător.
1-4 ori/zi.
123
Este foarte utilă în preanestezie sau chiar ca biei; hipotensiune ortostatică (ca răspuns la acţiunea
mijloc de anestezie propriu-zisă, în cazurile unor in- a-blocantă) şi bradicardie - prin afectare directă car-
tervenţii chirurgicale minore. diacă (necesitând administrare simultană de atropină).
Însă deprimarea SNC vizează şi centrul respira- Droperidolul mai poate fi utilizat, ca şi halope-
tor, unde droperidolul potenţează acţiunea fentanilu- ridolul, în vărsăturile severe, incoercibile.
lui, fiind, de multe ori, nevoie de asistare respiratorie. În cadrul neuroleptanalgeziei, se administrează
În paralel, pot apare fenomene adverse de tip iv 2,5-5 mg droperidol, în asociere cu 0,05-0, 1 mg
neuroleptic: rigiditate musculară de tip extrapirami- fentanil.
dal, mai ales pe grupele implicate în mişcările respi- Ca antiemetic, se injectează im 1-2 mg de 1-3
ratorii, cu accentuarea în plus a hipoxiei şi hipercar- ori/zi.
TIOXANTENE
Clorprotixenul Din păcate şi reacţiile de tip extrapiramidal apar
Intensitatea efectului antipsihotic, precum şi a frecvent şi sunt destul de severe.
celor de tip sedativ şi de inhibiţie a activităţii moto- Flupentixolul posedă şi efect anxiolitic.
rii, sunt asemănătoare clorpromazinei. Dozele variază între l O şi 100 mg/zi pentru pri-
Posedă însă acţiuni vegetative şi endocrine mai mul şi 6-12 mg/zi, pentru cel de-al doilea.
accentuate. Tiotixenul
Fenomenele extrapiramidale sunt minore. Reprezintă un antipsihotic potent şi de tip inci-
Are aceleaşi utilizări ca şi clorpromazina, do- siv, cu caracter sedativ marcat.
zele variind între 50 şi 300 mg/zi oral. Se poate ad- Generează frecvent tulburări extrapiramidale.
ministra şi injectabil, în situaţii de urgenţă. Este util în schizofreniile grave dar şi ca dezin-
Clopentixolul şi flupentixolul hibant în autism.
Generează efecte antipsihotic şi sedativ intense. Mai poate fi utilizat în psihozele alcoolice.
Se administrează oral, în doză de 10-30mg/zi.
NEUROLEPTICE CU STRUCTURĂ DIVERSĂ

Clotiapina Molindona
Este utilizată ca antipsihotic, în tratamentul psi- Posedă efect antipsihotic intens, de tip sedativ,
hozelor acute şi cronice. utilizabil în forme severe de schizofrenie.
Generează efecte de tip vegetativ şi extrapira- Dozele variază între 50 şi 150 mg/zi.
midal. Pimozidul
Dozele sunt 40-120 mg/zi, oral sau injectabil în Se utilizează în tratamentul psihozelor, în doze
situaţii acute. de 5-25 mg/zi.
Loxapina Reacţiile adverse de tip vegetativ şi extrapira-
Reprezintă un antipsihotic cu eficienţă moderată. midal, sunt reduse.
Se administrează oral, 50-200 mg/zi, în terapia
psihozelor acute şi cronice.
NEUROLEPTICE ATIPICE
CARACTERISTICI GENERALE
ŞI COMPARATIVE CU NEUROLEPTICELE TIPICE
Neurolepticele tipice sau convenţionale descri- Pe de altă parte se consideră că simptomele ne-
se până aici se caracterizează prin blocarea neselec- gative şi cognitive ale schizofreniei (prăbuşire emo-
tivă a receptorilor D2 din cele 4 căi. ţională, pasivitate, dificultate în gândirea abstractă,•
Din acest tip de acţiune rezultă o importantă conse- lipsa spontaneităţii, stereotipii în gândire, alogie,
cinţă: efectele terapeutice asupra simptomelor pozitive anhedonie - lipsa plăcerii, împiedicarea atenţiei etc)
ale chizofreniei ca urmare a blocării receptorilor D2 de la sunt consecutive deficitului transmisiei dopaminer-
nivelul căilor mezolimbice (delirul şi halucinaţiile). gice de la nivelul căii mezocorticale. Blocarea re-
124
ceptorilor D 2 ai dopaminei de la acest nivel (calea antipsihoticele atipice rezolvă în bună măsură dificul-
dopaminergică mezocorticală) agravează deficitul în tăţile clinice în planul efectelor adverse asociate
planul simptomelor negative şi cognitive. Aceste as- tratamentului cu antipsihotice tipice. În esenţă, aceste
pecte rezultă dintr-o caracteristică definitorie a neu- se caracaterizează prin proprietăţi antagoniste atât
rolepticelor tipice şi denumită sindromul neurolep- faţă de receptorii D 2 dopaminergici cât şi faţă de re-
tic de deficit indus. ceptorii serotoninergici subtipul 2A (5-HT 2A).
Al treilea spect produs de blocarea nespecifică Caracteristicile lor farmacologice rezultă din
a receptorilor D2 dopaminergici se manifestă la căi premizele funcţionale neuroqiologice şi anume in-
nigrostriate cu tulburări extrapiramidale asemănătoa teracţiunea serotoninei cu cele patru căi dopaminer-
re bolii Parkinson. Mai mult, blocarea cronică a re- gice în discuţie.
ceptorilor D 2 dopaminergici produce o perturbare Cele mai cunoscute antipsihotice atipice (clo-
hiperchinetică denumită dischinezie tardivă. Se pro- zapina, risperidona, olanzapina, quetiapina şi zipra-
duce prin modificări considerate ireversibile ale căii zidona) se caracterizează farmacologic prin:
dopaminergice nigrostriate. Circa 5% dintre cei tra- - efecte antagonice la nivelul receptorilor D2
taţi cu antipsihotice tipice fac anual această pertur- dopaminergici şi 2A serotoninergici,
bare, ceea ce semnifică 20% în 4 ani. efecte extrapiramidale reduse,
În sfârşit, a patra consecinţă a blocării nespecifi- - ameliorarea netă a simptomelor pozitive (in-
ce a receptorilor D 2 de la nivelul căii dopaminergice clusiv la pacienţii care nu răspund la antipsi-
tuberoinfundibulare se soldează cu hiperprolactinemie hoticele tipice) şi negative ale schizofreniei,
(care se manifestă clinic prin galactoree şi/sau ame- lipsa stimulării secreţiei de prolactină.
noree precum şi decalcificare osoasă postmenopauză, Dintre efectele adverse ale antipsihoticelor ati-
disfuncţie sexuală, creştere în greutate). pice menţionăm: creşterea în greutate, sedare, con-
Se admite actualmente, pe baza unei experienţe vulsii, agranulocitoză.
clinice încă reduse d.p.d.v. al probei timpului, că
REPREZENTANTI
'
Clozapina şi risperidona S-au citat chiar rezultate pozitive ale adminis-
Posedă capacitate antipsihotică moderată şi ge- trării de clozapină, tocmai ca medicaţie ţintită a dis-
nerează efect sedativ redus. chineziei tardive.
Spre deosebire de celelalte neuroleptice, aces- Se administrează oral 50-400 mg/zi.
tea blochează slab receptorii dopaminergici, meca- Remoxipridul
nismul de acţiune constând în inhibiţia receptorilor Reprezintă in antagonist selectiv al receptorilor
serotoninergici de tip 5-HT2A' histaminergici de tip D2 • Se administrează în doză de 60-300 mg pe zi, oral.
H 1 şi muscarinici şi a -adrenergici.
9
Olanzapina
Deci şi efectele vegetative vor fi mai intense Se caracterizează printr-o durată lungă de acţi
decât la ceilalţi compuşi, posedând şi acţiune antia- une, t 112 fiind de 30 de ore.
lergică. Sulpiridul
În acelaşi sens, marele avantaj al terapiei cu Faţă de neurolepticele clasice, compusul stimu-
clozapină sau risperidonă şi alte antipsihotice ati- lează receptorii D4 , atât de la nivel SNC cât şi hipofizar.
pice constă în faptul că, posedând un mecanism di- Se administrează oral, 200-400 mg/ zi.
ferit de acţiune, reprezintă o alternativă la terapia Amisulpridul
cu neurolepticele clasice, în cazurile de schizofre- Se caracterizează prin afinitatea sa selectivă faţă
nie rebele la tratamentul obişnuit şi care, probabil, de receptorii D2 şi D 3 , cu efecte intense antagoniste.
au o patologie mult mai complexă decât cea expli- Are eficienţă comparativă cu haloperidolul iar la doze
cată prin excesul dopaminergic (implicând trans- mici are efecte particulare, în special asupra simpto-
miterea de tip adrenergic, serotoninergic şi, puţin melor negative ale schizofreniei.
probabil, histaminergic). Uzual, dozele pentru schizofrenia acută se situ-
Mai mult, nu generează efecte de tip extrapira- ează între 400-800 mg/zi.
midal neuroleptic (nu influenţează transmiterea do- Efectele adverse extrapiramidale sunt mai
paminergică la nivel nigro-striat), fiind o alternativă reduse decât la haloperidol, creşterea în greutate este
în tratamentul schizofreniei, la pacienţii la care diki- mai redusă în raport cu alte antipsihotice dar poate
nezia indusă de medicaţia clasică, este prea severă. produce creşterea prolactinei plasmatice.
125
MEDICATIA ANTIDEPRESIVĂ ŞI ANTIMANIACALĂ
Depresia ' cea mai
reprezintă
(somn, veghe, frecventă afecţiu
etc.), libidoului, alimentaţie scăderea
ne de ordin psihiatric, estimându-se că circa 5-6% izolare socială etc. toate ducând la o degradare trep-
din populaţie este afectată în orice moment, procen- tată, dar continuă a pacientului.
tul fiind încă mai mare dacă include şi pe cei care, Mania se caracterizează prin simptome de tip
pe parcursul vieţii, vor declanşa, la un moment dat, paranoid: grandomanie, gândire paranoidă, hiperac-
un sindrom depresiv. tivitate etc.
Noţiunea rămâne încă destul de vag definită, da- Depresia pură, izolată, beneficiază de tratament
torită complexităţii simptomatologiei, uneori deose- specific cu antidepresive triciclice şi inhibitori de
bit de fruste sau necaracteristice, ca şi intricării depre- monoaminooxidază.
siei cu fenomene psihotice (halucinaţii), maniacale etc. Tulburările bipolare maniaco-depresive răspund
Clasic, depresia face parte din tulburările psihi- la terapia cu litiu.
atrice de tip afectiv, alături de manie. În aceeaşi ca- La formele grave de depresie sau de manie, cu
tegorie este inclusă şi asocierea celor două maladii, halucinaţii, agresivitate extremă, se asociază neuro-
care poartă denumirea de tulburare bipolară mania- leptice.
co-depresivă. Antidepresivele existente în terapie prezintă o
Atât depresia cât şi mania, în formele severe, se extraordinară varietate structurală şi un complex foar-
pot însoţi de tulburări psihotice. te variat de mecanisme de acţiune, incomplet eluci-
În sens larg acceptat, depresia se poate caracte- date, ceea ce face dificilă o clasificare a acestor me-
riza printr-o stare de adâncă tristeţe, pesimism, agi- dicamente.
taţie, diminuarea capacităţii de atenţie, de concen- Mai jos este prezentată o grupare a antidepresi-
trare, schimbarea ritmurilor biologice circadiene velor în funcţie de mecanismul de acţiune.
Mecanism de actiune Exemple Clasificare uzuală

Imipramina
Amitriptilina
Antidepresive triciclice
Blocarea neselectivă a recaptării monoaminelor (NA, 5-HT, D) Nortriptilina
(ADT)
Clomipramina
Lofeoramina
Dezipramina
N ortript ilina
Blocarea selectivă a recaptării noradrenalinei (NA) Amoxapina Antidepresive triciclice
Maprotilina
Reboxetina
Fluoxetina
Inhibitori selectivi ai
Paroxetina
Blocarea selectivă a recaptării serotoninei (5-HT) (ISRS) recaptării serotoninei
Sertralina
(ISRS)
Citalopram
Blocarea recaptării NA şi 5-HT Venlafaxina Antideoresive triciclice
Antidepresive noradrenergice şi specific serotoninergice (cresc
eliberarea de NA şi de 5-HT, efecte blocante asupra receptorilor Mirtazepina Antidepresive triciclice
5-HT2A şi 5-HT3)
Fenelzina
Inhibitori neselectivi, necompetitivi, ireversibili de MAO IMAO
Tranilcipromina
Moclabemida
Inhibitori reversibili de MAO IMAO
Brofaromina
Trimipramina
Efecte stimulatorii intense asupra NA şi 5-HT (mecanism Bupropion
Antidepresive triciclice
incomplet precizat) Nefazodona
Trazodona
(NA= noradrenalină; 5-HT = serotonină; D = dopamină)
Principalele antidepresive utilizate, mecanismele lor de acţiune şi clasificarea uzuală
126
Totuşi,capitolul va trata aceste substanţe con- inhibitori selectivi ai recaptării serotoni-
form clasificării
uzuale şi anume: nei şi
antidepresive triciclice, - inhibitori ai mono aminoxidazei.
ANTIDEPRESIVE TRICICLICE (AOT)

Denumirea a fost dată după imipramină, primul Cu toate că structura lor chimică poate fi foarte
antidepresiv eficient intrat în practica medicală şi variată şi, mai ales, chiar în condiţiile unui meca-
care, d.p.d.v. chimic, reprezintă un triciclu. nism de acţiune total diferit, nu s-a putut demonstra
Titulatura este încă utilizată, deşi astăzi gru- vreo eficacitate antidepresivă superioară a unui com-
pul include şi compuşi di şi tetraciclici, aceşti ul- pus faţă de altul (martor fiind imipramina), alegerea
timi reprezentanţi constituind antidepresive hete- unei anume substanţe decurgând din reacţiile adver-
rociclice sau de a doua, respectiv a treia genera- se specifice, adaptabile sau nu la particularităţile
ţie (vezi mai jos). pacientului, respectiv din considerente economice.
MECANISM DE ACTIUNE
'
Nr. Biodisp. Recaptare blocată Receptor blocat Doze
Compus
cicli oral(¾) 5-HT 2 NA D2 a1 M H1 mg/zi
Antidepresive
triciciclice
lmipramina 3 30-70 ++ ++ + +++ ++ + 50-200
Amitriptilina 4 31-61 ++ + + ++ + +++ 80-200
Desipramina 3 60-70 o +++ + ++ + + 100-200
Doxepina 3 15-45 30-150
Nortriptilina 3 32-80 50-150
Protriptilina 3 77-93 70-170
Generaţia all" I
Amoxapina 3 40-65 ++ ++ ++ +++ + ++ 5-150
Bupropionul 1 60-80 +/- +/- ++ o o +!- 25-100
Maprotilina 4 66-75 o ++ o ++ 200-300
Generaţia alll"
Trazodonul 2 47-84 ++ o o o o o 25-100
Mirtazapina 4 -- ++ ++ o o o ++ 15-60
Venlafaxina 2 -- ++ ++ +/- o o o 75-225
Nefazodona 4 15-23 ++ o +/- ++ o o 200-600
ISRS
Fluoxetina 2 70 ++ o o o o o 50-200
Sertralina 3 -- +++ +I- +!- o o o 50-200
Paroxetina 4 50 ++ o o o o o 20-50
Fluvoxam ina 1 90 +++ o +/- o o o 100-300
Citalopramul 3 51-90 ++ +!- o o o o 20-60
ISRS = inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
Caracteristicile principalelor antidepresive În mod secundar, mediatorii din fanta sinaptică

Clasic, ADT potenţează transmiterea de tip adre- sunt metabolizaţi enzimatic la nivelul membranei
nergic şi serotoninergic, prin blocarea recaptării postsinaptice.
aminelor biogene, la nivelul unor structuri nervos Deci ADT blochează recaptarea noradrenalinei
centrale, implicate în reglarea comportamentală. şi serotoninei, astfel încât creşte cantitatea acestora
Recaptarea reprezintă principalul mecanism de în fantă, cu efect antidepresiv.
terminare a transmiterii de tip adrenergic, serotoni- Din păcate, lucrurile sunt mult mai complicate:
nergic şi dopaminergic, în sensul că, după eliberarea în ciuda faptului că unele ADT blochează
mediatorului în fanta sinaptică şi stimularea recep- recaptarea ambelor amine biogene, că altele
tori lor specifici, aceste substanţe sunt reintroduse în prezintă specificitate totată doar pentru una
neuronul presinaptic şi reînmagazinate în vezicule sau alta dintre ele, efectul antidepresiv nu
(vezi Sistemul nervos vegetativ simpatic). este semnificativ diferit;
127
mai mult, există ADT care nu influenţează de catecolamină. În timp însă, are loc de-
practic de loc recaptarea de noradrenalină sensibilizarea acestor receptori, fluxul sim-
sau de serotonină şi cu toate aceste repre- patic revenind la normal;
zintă o medicaţie eficientă. receptorii a 1 postsinaptici nu suferă un pro-
Este posibil ca şi alte efecte, cum ar fi: ces de desensibilizare, atât datorită caracte-
blocarea receptorilor a-adrenergici, risticilor specifice cât şi faptului că ei sunt
blocarea receptorilor H 1 şi H2 , blocaţi selectiv de cele mai multe dintre
blocarea receptorilor muscarinici, ADT;
blocarea recaptării de dopamină are loc şi desensibilizarea receptorilor 13 post-
să concure la realizarea acţiumi lor antidepresive. sinaptici.
În acelaşi sens, al înţelegerii în mică măsură a b. Secundar blocării recaptării serotoninei:
mecanismului de acţiune, este şi faptul că, deşi teo- 5-hidroxitriptamina stimulează autorecepto-
ria clasică se bazează pe creşterea cantităţii de me- rii 5-HT1A 110, cu reducerea eliberării ulterioa-
diator în fantă, deci o creştere a intensităţii transmi- re de serotonină în fantă.
terii de tip adrenergic şi/sau serotoninergic, determi- desensibilizarea receptorilor serotoninergici
narea mediatorilor secunzi, rezultaţi în interiorul ne- este redusă.
uronilor postsinaptici, ca urmare a stimulării recep- c. Secundar blocării recaptării de dopamină:
torilor specifici, arată dimpotrivă, o diminuare, o are loc desensibilizarea receptorilor D2 , cu
scădere a efectelor de tip adrenergic sau serotoni- reducerea transmiterii de tip dopaminergic.
nergtc. Dopamina având rol excitator (ea fiind ex-
Mai mult, aşa cum arătam mai sus, există un cedentară în schizofrenie, episoade mania-
interval de 1-3 săptămâni între debutul terapiei şi cale etc.), este posibil ca diminuarea trans-
eficienţa maximă. miterii de acest tip, să concure la efectul
Explicaţia este complexă. antidepresiv.
a. Secundar blocării recaptării noradrenalinei: Se poate trage următoarea concluzie: ADT blo-
mediatorul aflat în fanta sinaptică stimulea- chează recaptarea aminelor biogene, dar acesta re-
ză receptorii presinaptici a 2 , ceea ce are ca prezintă doar o etapă iniţială în mecanismul aproape
urmare reducerea descărcării în continuare necunoscut, al efectului lor antidepresiv.
SNC nefiind una de urgenţă (tulburările acute combătân
Administrate la persoane indemne, ADT induc du-se cu sedative, neuroleptice etc.).
somnolenţă, diminuarea capacităţii de concentrare, SNV
de memorare, senzaţie de oboseală, deci o stare de Aproape toate au efect muscarincolinolitic mar-
discomfort psihic. cat, generând reacţii de tip atropinic: uscăciunea gurii,
La pacienţii depresivi, rezultatul este cu totul altul. tulburări de vedere, constipaţie, retenţie de urină etc.
Se realizează o îmbunătăţire semnificativă de Aparat cardiovascular
ordin comportamental: pacienţii devin mai socia- ADT realizează o reducere a tensiunii arteriale,
bili, mai optimişti, le cresc performanţele sociale şi ca urmare blocării receptorilor a 1•
sexuale, apetitul, se corectează tulburările de somn, Se poate înregistra şi o uşoară tahicardie, atât
ritmurile activităţii zilnice etc. datorită blocării recaptării de noradrenalină la nivel
Deci, are loc o ameliorare marcată a comfortu- cardiac, cât şi efectului de tip atropinic.
lui psihic. La doze mari, ADT pot avea un efect inotrop
Însă aceste modificări devin semnificative doar negativ direct intens.
după 1-3 săptămâni de tratament, terapia cu ADT
FARMACOCINETICĂ
ADT se absorb parţial la nivel intestinal şi sufe- Metabolizarea se realizează, în special, prin
ră, în general, un proces semnificativ de inactivare oxidări la nivelul heterociclului sau catenei laterale,
la prima trecere prin ficat. rezultând ( cu rare excepţii) metaboliţi inactivi, care
Datorită liposolubilităţii lor, circulă legate pu- vor fi eliminaţi pe cale renală.
ternic de proteinele plasmatice.
128
UTILIZĂRI
Depresia Durerea neuropatică
Reprezintă medicaţia de elecţie a depresiei ma- Spre deosebire de durerea somatică ( osteo-arti-
jore, ca sindrom izolat. culară, musculară), durerea determinată de afecta-
ADT se administrează şi în terapia tulburărilor rea trunchiurilor nervoase nu răspunde la tratamen-
bipolare, maniaco-depresive, alături de litiu. tul analgezic obişnuit şi, în general, este deosebit de
Enurezisul rebelă la tratament.
Paradoxal, ADT sunt eficiente în corectarea en- ADT, carbamazepina (un antiepileptic) şi unele
urezisului nocturn la copii. antihistaminice HI' pot ameliora uneori durerea de
Faptul că şi amfetaminele au acelaşi efect, este acest tip.
de presupus că antidepresivele dezinhibă nişte me-
canisme nervos centrale, implicate în controlul in-
conştient al contenţiei urinare.
'
Cele mai importante sunt cele cu substanţe ce Pe de altă parte, guanetidina şi a-metil DOPA
interferăcu sistemul simpatic. sunt transportaţi în interiorul veziculelor butonilor
Pe fondul tratamentului cronic cu guanetidină, terminali neuronali de către acelaşi transportor ca şi
a-metil DOPA, clonidină, substanţe care scad tonu- catecolaminele. Astfel încât, blocarea acestei struc-
sul simpatic periferic prin reducerea descărcării de turi de către ADT, va împiedica introducerea în ce-
catecolamine, are loc o creştere a sensibilităţii re- lulă a celor două substanţe şi, ca atare, acestea nu
ceptorilor a şi 13 postsinaptici. vor mai genera nici un efect.
Ca urmare, administrareadeADT, care blochea- Foarte importantă este şi interacţiuneaADT/al
ză recaptarea de noradrenalină din fanta sinaptică, cool, când efectul sedativ se poate potenţa dar, mai
poate duce la fenomene deosebit de grave, prin exa- grav, se pot accentua fenomenele halucinante şi de-
gerarea răspunsului de tip adrenergic (la nivel car- gradarea comportamentală.
dio-vascular, SNC etc.).
Tipul de antidepresive Reactiile adverse

tulburări de vedere, uscăciunea gurii, constipaţie, retenţie de
ADT urină, manie, hipotensiune, aritmii cardiace (mai ales la doze
mari sau pe fondul unei vulnerabilităti cardiace)
ISRS greată, vomă, uscăciuznea gurii, agitatie
Inhibitori ai recaptării NA şi 5-HT Sedare, manie
!MAO reversibili ca şi ADT plus criză simpato-adrenergică la dietă cu cu tiramină
!MAO ireversibili agitatie moderată
Efecte adverse ale antidepresivelor
INHIBITORI SELECTIVI Al RECAPTĂRII SEROTONINEI (ISRS)

Noile antidepresive, care fac o carieră deosebi- generale antidepresive cât şi particularităţile lor de
tă în terapia sindroamelor depresive, au fost introdu- acţiune şi afinităţile faţă de diferite tipuri de re-
se în terapie după 1990. ceptori din SNC.
În tabelul de la începutul capitolului sunt pre-
zentate atât locul lor în contextul mecanismelor
REPREZENTANTI
'
Fluoxetina elice, este mult mai uşor de acceptat de către pa-
Este practic primul compus din această nouă cienţi, datorită efectelor sale adverse reduse. Dintre
clasă, cu un succes comercial uluitor. acestea menţionăm greaţa şi cefaleea.
Deşi nu s-a dovedit în mod convingător că este Dozele uzuale sunt de 20-60 mg/ zi.
superior ca eficienţă specifică antidepresivelor trici-
129
Sertralina berării de NA ca şi a serotoninei, precum şi creşte
Prezintă asemănări dar şi diferenţe farmacolo- rea eliberării acesteia din urmă prin amplificarea
gice faţă de fluoxetină, fiind eficient ca antidepresiv descărcării neuronale).
similar antidepresivelor triciclice. Dozele uzuale: 15-45 mg/zi.
Dozele uzuale sunt de 50-200 mg/zi. O serie de analize comparative ale antidepresi-
Paroxetina velor "clasice" şi ale inhibitorilor selectivi ai recap-
Are o structură diferită de alte ISRS dar meca- tării de serotonină, având drept parametri eficacita-
nismul spacific de acţiune este similar. Este mai bine tea terapeutică, tolerabilitatea şi episoadele de între-
tolerată în raport cu ADT, dozele uzuale fiind de rupere a tratamentului datorită efectelor secundare,
10-50 mg/zi. toate finalmente conducând la calcule de cost/efi-
Fluvoxamina cienţă, permit următoarele concluzii:
A fost aprobată ca indicaţie pentru tratamentul cele două clase de antidepresivce sunt simi-
tulburărilor obsesiv-compulsive, deşi are proprietăţi lare sub aspectul eficacităţii terapeutice;
antidepresive ca oricare alt ISRS. inhibitorii selectivi de serotonină au o mai
Eficienţa sa este comparabilă cu a paroxetinei bună tolerabilitate în raport cu ADT (cel pu-
dar efectele adverse sunt ceva mai frecvente. ţin pentru studii randomizate pe termen scurt);
Doze uzuale: 100-300 mg/zi. - sub acest aspect, costurile indirecte genera-
Venlafaxina te de întreruperi ale tratamentului, vizite la
Venlafaxina, o structură nouă, inhibă atât recap- medic sau internări mai frecvente în cazul
tarea serotoninei cât şi a noradrenalinei. Este consi- ADT, favorizează ISRS care sunt mai bine
derată echivalentă terapeutic cu imipramina şi ami- tolerate de către pacienţi;
triptilina dar cu mai puţine efecte adverse. preţurile ridicate ale noilor antidepresive le
Cu toate acestea, sunt citate şi în cazul venlafa- fac greu accesibile pentru populaţie în ţările
xinei o serie de efecte adverse: astenie, anorexie, în curs de dezvoltare;
greaţă, gură uscată, ameţeală, ejaculare anormală la d.p.d.v. al calităţii vieţii şi cost/eficienţei, noile
bărbaţi, impotenţă. antidepresive devin în perspectivă prima li-
Doze uzuale: 75-350 mg/zi. nie de tratament (se iau în consideraţie toate
Mirtazapina costurile şi toate efectele asupra sănătăţii);
Deşi uzual inclusă în ISRS este în fapt (vezi în multe dintre ISRS pierd protecţia prin pa-
tabel) în categoria compuşilor care intensifică neu- tent, implicit devin generice şi prin urmare
rotransmisia serotoninergică şi noradrenergică prin costurile scăzând, se va ameliora net para-
alte mecanisme (blocarea autoreceptorilor a 2 pre- metrul cost/eficacitate (după Scott Woods şi
sinaptici pentru NA, cu creşterea consecutivă a eli- Bruce Baker).
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ (IMAO)

MAO este o enzimă mitocondrială, cu efect mare a creşterii capitalului de noradrenalină şi sero-
oxidativ asupra unui număr mare de amine biogene, tonină în diverse structuri nervoase, implicate în tul-
având localizare hepatică şi la nivel SNC. burările afective.
În ceea ce priveşte efectul antidepresiv, impor- La fel ca în cazul ADT, efectul devine semnifi-
tanţă prezintă acţiunea ei asupra noradrenalinei, se- cativ după 1-2 săptămâni de tratament (vezi mai sus).
rotoninei ± dopaminei. Există două tipuri de MAO:
Aşa cum am arătat mai sus, după eliberarea MAO de tip A, care prezintă o oarecare se-
în fantă şi stimularea receptorilor specifici, cele lectivitate pentru serotonină şi este blocată
trei substanţe sunt recaptate în terminaţiile nervoa- specific de clorgilină şi
se presinaptice ( cantitatea inactivată postsinaptic MAO de tip B, inhibată selectiv de selegeli-
este redusă). nă şi care preferă ca substrat noradrenalina.
Odată ajunse în citosolul neuronului presinap- Mecanismul de acţiune rămâne foarte puţin cu-
tic, o parte este reinclusă în vezicule şi stocată, pen- noscut.
tru a fi reutilizată iar altă parte este inactivată de că Deşi, teoretic, prin blocarea metabolizării, can-
tre MAO. (Enzima nu poate ataca aminele incorpo- titatea de mediatori creşte, se constată, ca şi în cazul
rate în vezicule). ADT, că are loc o diminuare a eliberării de amine
Efectul antidepresiv s-ar datora potenţării trans- biogene din terminaţiile nervoase, ca urmare a unui
miterii de tip adrenergic şi/sau serotoninergic, ca ur- feed-back negativ. Mai mult, se constată o scădere a
130
stimulării postsinaptice, apreciată prin concentraţiile hidrazine: fenelzina şi izocarboxazida şi
de mesageri secunzi (vezi mai sus). agenţi acetilenici: pargilina, clorgilina şi
MAO inactivează un număr mare de structuri selegilina.
aminice, pe lângă noradrenalină şi serotonină, fapt Ca şi în cazul ADT, administrarea de IMAO pe
ce-ar putea contribui la realizarea efectului antide- fondul unui tratament de durată cu antihipertensive
presiv, generat prin blocarea ei. care scad tonusul simpatic periferic şi, ca urmare,
Însă multitudinea efectelor rezultate şi, evident, determină o creştere a sensibilităţii receptorilor adre-
nespecificitatea lor, au tăcut ca IMAO să rămână la sta- nergici, se poate însoţi de accidente cardiovascula-
diul de experiment, eventual strict limitat utilizaţi în re, ca răspuns la hiperreactivitatea simpatică.
situaţii critice, când terapia cu ADT este ineficientă. Un fenomen cu totul deosebit îl reprezintă ad-
IMAO sunt, după modul de blocare a enzimei, ministrarea de petidină (Mialgin) în cursul terapiei
de două tipuri: cu IMAO. Pentru că opioidul este metabolizat de
a. reversibile această enzimă, există riscul unor reacţii foarte gra-
- tranilcipromina şi ve, cu hiperpirexie, comă şi chiar exuitus.
b. ireversibile, care, sub acţiunea MAO, se oxi-
dează parţial, rezultând compuşi responsabili de in-
activarea enzimei:
IONUL DE LITIU (LI+)

Litiu a fost introdus în psihiatrie în anul 1949, de Sub formă de carbonat sau citrat, Li+ reprezintă
către Cade, când s-a demonstrat capacitatea sa de a şi astăziprincipala medicaţie a tulburărilor bipolare
combate eficient fazele maniacale ale bolnavilor men- afective, maniaco-depresive. Poate fi susţinut de ad-
tali. ministrare de neuroleptice pentru faza maniacală sau
de ADT, pentru cea depresivă, atunci când simpto-
matologia este severă.
MECANISM DEACTIUNE
'
Deşi sunt demonstrate numeroase acţiuni ale li- scăderea recaptării de amine biogene din fanta
tiului, modul prin care realizează efectele sale speci- sinaptică, precum şi reducerea includerii aces-
fice, rămâne aproape complet necunoscut. tora în vezicule, ambele fenomene favorizând
Odată ajuns în interiorul celulei nervoase, litiul degradarea enzimatică a neuromediatorilor;
este capabil să determine: blocarea reutilizării inozitolului în sinteza IP3,
reducerea eliberării de noradrenalină şi de în cadrul sistemulfosfolipazei C (IP 3 fiind ab-
dopamină din terminaţiile nervoase; solut obligatoriu pentru mobilizarea de calciu
din contră, să crească secreţia de serotonină; din depozite), cu scăderea activităţii celulare).
FARMACOCINETICĂ
După administrare orală, litiul se absoarbe com- Având o moleculă mică, el străbate uşor mem-
plet intestinal, în circa 8 ore, maximul plasmatic atin- branele celulare, concentraţia în LCR fiind 40-60%
gându-se la 2-4 ore de la ingestie. din cea plasmatică.
Valorile sanguine eficiente variază strict între Tot datorită dimensiunilor şi permeabilităţii sale,
0,75-l,25mEg/l, pentru o doză uzuală de 300 mg de nu există un gradient de concentraţie extra/intracelular.
2-4 ori pe zi, oral. Eliminerea se face renal.
REACTIIADVERSE
'
Indicele terapeutic al ionului de litiu este foarte Simptomatologia devine mult mai severă, odată
mic (2-3), motiv pentru care a fost greu acceptat ca cu creşterea gradului de intoxicare: hiperreflexie,
mijloc terapeutic, în ciuda eficacităţii sale deosebite. tremor, dizartrie, confuzii, convulsii, comă şi chiar
În caz de supradozare, pot apare: diaree, vomă, exitus.
rinoree (care reprezintă un semn precoce de diagnos- Singurul tratament eficient, în aceste situaţii,
tic al intoxicaţiei), dermatită alergică etc. rămâne dializa.
131
'
Li+ inhibă acţiunea ADH la nivel renal, gene- lare de Li+, accentuând riscul intoxicaţiei. Nu acelaşi
rând o formă uşoară de diabet insipid nefrogen, cu lucru se întâmplă cu diureticele de ansă, de tipul
poliurie şi polidipsie. furosemidului.
Diureticele tiazidice, care scad reabsorbţia de De asemenea, antiinflamatoarele nesteroidiene
Na+ din urina primară, determină compensator, din (indometacinul în mod special) scad eliminarea re-
partea organismului, o creătere a reabsorbţiei tubu- nală de Li+.
132
ANTIPARKINSONIENE
Boala Parkinson este o boală degenerativă a Medicaţia antiparkinsoniană urmăreşte reechil-
SNC, caracterizată prin reducerea activităţii de tip ibrarea dopaminergică-colinergică în sistemul
dopaminergic în cadrul nucleilor bazali, caudat şi nigro-striat.
putamen, consecutivă lezării sau chiar distrugerii Există două grupe de medicamente antiparkin-
majorităţii neuronilor dopaminergici de la acest ni- soniene:
vel. În paralel se înregistrează o hiperactivitate a antiparkinsoniene dopaminergice (levo-
neuronilor colinergici, situaţi cu precădere în globul dopa, selegilina, bromocriptina, pergolida,
palidum. Consecutiv apar tulburări caracteristice amantadina);
bolii: tremor, rigiditate cu hipokinezie, tulburări de antiparkinsoniene anticolinergice (trihexi-
echilibru, sialoree şi alte fenomene vegetative. fenidil, orfenadrina, prociclidina, biperiden).
ANTIPARKINSONIENE DOPAMINERGICE
LEVODOPA
Reprezintă precursorul metabolic al dopaminei Levodopa este decarboxilată în mare parte în
şi, în acelaşi timp, constituie cel mai eficace medi- ficat sub influenţa dopa-decarboxilazei. Reacţia este
cament antiparkinsonian, realizând efecte bune la favorizată de piridoxină. Dopamina activă care se
aprox. 50-80% din bolnavi. Rezultate superioare se formează este metabolizată prin monoaminooxidază
obţin la pacienţii sub 50 ani, cu boală recentă. şi catecol-o-metiltransferază.
Se utilizează levodopa pentru că, spre deosebire Principalii derivaţi eliminaţi prin urină sunt:
de substanţa deficitară - dopamina, compusul poate stră acidul dihidroxifenilacetic (DOPAC) şi acidul
bate bariera hemato-encefalică. Este apoi captat de ter- 3-metoxi-4 hidroxifenilacetic sau acid homovani-
minaţiile neuronilor dopaminergici din nucleul caudat lic (HVA).
şi putamen şi decarboxilat ulterior la dopamină, corec- Doar o mică parte din metildopa ingerată ajun-
tându-se astfel deficitul de neurotransmiţător. ge în creier (1 % ) unde se transformă în dopamină
Corpul striat al pacienţilor cu Parkinson, trataţi responsabilă de eficacitatea terapeutică în Parkinson.
cu levodopă conţine cantităţi de dopamină de 8-1 O Tratamentul bolii Parkinson cu levodopa
ori mai mult decât cel al bolnavilor netrataţi. Schema de administrare a levodopei trebuie
Dintre simptomele caracteristice bolii parkin- stabilită cu multă grijă şi individualizat, astfel în-
son cele mai influenţate sunt rigiditatea şi hipokine- cât tratamentul să fie cât mai eficace şi cu reacţii
zia. Tremorul este atenuat după câteva luni de trata- adverse cât mai puţine. Doza zilnică se fracţionea
ment. Sialoreea şi tulburările motorii secundare sunt ză în 4 prize (în timpul meselor pentru a preveni
corectate foarte puţin. iritaţia gastrică).
Efectul unei doze se instalează la 30 min-1 h de Se începe cu o cantitate mică, 500}p.g/zi, cres-
la administrare şi durează în medie 5 h. Cu timpul, când cu 500 mg la fiecare 3 zile, până Ia doza op-
eficacitatea se diminuează şi durata efectului scade. timă de 3-4 g/zi. La începutul bolii efectul levo-
După 5-6 ani de tratament procentul răspunsurilor dopei durează ~8 h. Cu timpul, efectul scade, be-
favorabile scade la 30%. neficiul terapeutic ţinând 1-3 h ( este posibil ca
Farmacocinetica neuronii dopaminergici ai sistemului nigro-striat
Lev()_dopa administrată 9ral se absoarbe din sto- să aibă capacitatea de a depozita o parte din dopa-
mac şi intestin în proporţie de ~30% , Proporţia şi vi- mina formată la acest nivel).
teza absorbţiei prezintă variaţii individuale şi în timp. Fenomenul este cunoscut sub denumirea de „end
Factorii care scad absorbţia levodopei sunt: hi- of dase" = epuizarea efectului. El poate fi corectat
peraciditatea gastrică, golirea lentă a stomacului, în- prin mărirea dozei şi prin creşterea frecvenţei de
târzierea tranzitului intestinal, anticolinergicele. administrare.
Factorii care cresc absorbţia levodopei sunt : Levodopa este un medicament valoros, dar greu
dieta bogată în proteine vegetale, metoclopramida de mânuit terapeutic. Efectele adverse sunt frecven-
(grăbeşte golirea stomacului). te şi uneori grave.
133
~ i i adverse sunt, în special, rezultatul can- capului, rotarea membrelor şi a trunchiului). Aceste
tităţii mari de dopamină formate prin decarboxilarea tulburări motorii lipsesc la scularea din somn şi se
în periferie a levodopei: dezvoltă la 1-4 h de la administrarea medicamentu-
E)digestive (50-80%): g~~~!ă, Y9JJJĂ, dJ~~O!!l::-_. lui. Pot fi atenuate prin reducerea dozelor.
fort abdomiral, iritaţie gs_ţţjcă, constipaţie, Contraindicaţii: afecţiuni cardiovasculare grave,
(::;.) cardiov~~ulare: hip~t~nsiune ortosîatică, -r8.r psihoze severe, melanom (levodopa favorizează forma-
aritmii cardiace, rea melaninei), glaucom cu unghi închis, primele luni
(_~ endocrine: stimularea dopaminergică a unor de sarcină, înaintea intervenţiilor chirurgicale (5-6 h).
formaţiuni hipotalamice provoacă inhibarea Interacţiuni medicamentoase
secreţiei hipofizare de prolactină şi creşte Asocierea cu neurolepticele fenitiazinice (clor-
rea secreţiei de hormon somatotrop ( efect promazina), cu rezerpina, metildopa micşorează sau
evident la persoanele normale, dar nesem- atenuează efectul antiparkinsonian.
nificativ la bolnavii cu Parkinson). Piridoxina (vit.B 6) favorizează metabolizarea
Alte reacţii adverse: tulburări de somn (insom- levodopei în periferie diminuându-i efectul central.
nii mai ales la tineri), stări paranoide şi halucinaţii Nu se asociează cu halotanul şi ciclopropanul
(tratament îndelungat cu doze mari), stări confuzio- (există riscul apariţiei aritmiilor grave).
nale, demenţă, dikinezie (manifestată prin clipire, ble- Asocierea cu antihipertensive necesită multă pru-
farospasm, deschiderea gurii, torsiunea şi înclinarea denţă, datorită riscului instalării hipotensiunii excesive.
ASOCIEREA LEVODOPA - INHIBITORI DE DOPA-DECARBOXILAZĂ

Aşa cum arătam mai sus, peste 90% din doza Se asociază cu levodopa în raport de 1/4 sau
administrată oral este inactivată în periferie, sub ac- 1/1 O(Sinemet).
ţiunea DOPA-decarboxilazei, doar 5-10% ajungând Se recomandă, ca doză iniţială, 25 mg carbido-
la nivel SNC. pa şi 100 mg levodopa, de trei ori pe zi, cu creştere
Prin asocierea de inhibitori ai acestei enzime, care gradată. Dozele uzuale de întreţinere sunt de
nu străbat bariera hemato-encefalică (deci nu interferă 75-150 mg carbidopa şi 1,5 g levodopa.
cu procesul de generare de dopamină la nivelul nucleilor Benserazida
striaţi), dozele de levodopa se pot reduce cu 60-80%, Are efecte asemănătoare cu cele ale carbidopei.
evident cu efecte adverse mult diminuate. Inhibitorii uti- Se asociază cu levodopa în raport 1/4 (Mado-
lizaţi sunt reprezentaţi de carbidopa şi benserazidă. par), doza iniţială fiind de 25 mg de benserazidă şi
Carbidopa 100 mg levodopa, de două ori pe zi, cu creştere pro-
Carbidopa este un inhibitor al DOPA-decarbo- gresivă. Dozele uzuale de întreţinere sunt de
xilazei, care, în administrare singulară, nu generea- 100-200 mg benserazidă, în asociere cu 400-800 mg
ză efecte farmacodinamice. de levodopa, de două ori pe zi.
BROMOCRIPTINA
Este un compus semisintetic asemănător cu al- Este indicată la bolnavii ce nu mai pot fi con-
caloizii ergotoxinici. trolaţi terapeutic convenabil cu levodopa. Poate fi
Proprietăţile antiparkinsoniene se datorează sti- utilizat precoce în scopul întârzierii introducerii tra-
mulării receptorilor dopaminergici de la nivelul ne- tamentului cu levodopa. Poate fi asociată cu un anti-
uronilor corpului striat. Efectul este mai slab decât colinergic. Se administrează oral, dozele obişnuite
al levodopei, dar mai durabil. fiind de 10-30 mg/zi în 4 prize la mese.
De asemenea, bromocriptina inhibă secreţia de Reacţiile adverse constau în: greaţă, vărsături,
prolactină (este utilă în tratamentul sterilităţii prin hi- uscăciunea gurii, constipaţie, stare de oboseală, agi-
perprolactinemie şi în sindromul galactoree-amenoree). taţie, aritmii, hipotensiune ortostatică, tulburări psi-
Bromocriptina inhibă şi secreţia de somatotropină. hotice, halucinaţii, tulburări motorii (diskinezii) sunt
Se absoarbe bine după administrarea orală şi se mult mai rare şi mai puţin intense decât la levodopa.
metabolizează lent.
PERGOLIDA
Este un antiparkinsonian dopaminergic, înrudi- Este indicată ca antiparkinsonian adjuvant al
tăcu alcaloizii ergotoxinici şi cu proprietăţi asemă levodopei în scopul reducerii fluctuaţiilor răspunsu
nătoare bromocriptinei. lui terapeutic.
134
Se administrează la început 50 µg, crescând apoi Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu cele ale
cu câte 100-250µg la fiecare 3 zile până la doza de bromocriptinei.
întreţinere de 3mg/zi în 3 prize la mese.
AMANTADINA
Este un antiparkinsonian dopaminergic. Din Tratamentul bolii parkinson cu amantadină doza
punct de vedere clinic este o amină triciclică cunos- uzuală este de 100mg de 2 ori/zi. Se recomandă ca
cută şi ca agent antivirotic efeicace profilactic faţă tratamentul să fie făcut în cure scurte de 3-4 săptă
de infecţia cu virus gripal A. mâni pentn,1 a evita instalarea toleranţei.
Amantadina acţionează probabil prin elibera- Reacţiile adverse sunt reprezentate de: insom-
rea de dopamină din trminaţiile nervoase aparţinând nia este cel mai frecvent simptom advers ce apare la
tractului nigro-striat. Are şi o acţiune anticolinergică 30-40% din bolnavii trataţi cu amentadină, stări con-
centrală. fuzionale, halucinaţii, ocazional edeme ale membre-
Eficacitatea este modestă şi diminuează progre- lor inferioare, tulburări psihice (impun reducerea
siv după
câteva luni de tratament. Efectul interesea- dozelor sau oprirea tratamentului).
ză hipokinezia şi rigiditatea, dar este mai slab decât Amantadina este contraindicată în: alergia spe-
al levodopei. cifică, sarcina, perioada de alăptare, glaucomul cu
Se absoarbe repede după administrarea orală. unghi închis, miastenia gravis, adenom de prostată,
Este metabolizată hepatic şi se elimină urinar. hipotensiune ortostatică, tahicardie.
SELEGILINA
Este un inhibitor selectiv al monoaminooxida- Selegilina se absoarbe repede din intestin.
zei f3 din creier, enzimă implicată şi în inactivarea Este în mare parte metabolizată la primul pasaj
dopaminei prin dezaminare oxidativă. hepatic. Se leagă de proteinele plasmatice în pro-
Este eficace moderat ca antiparkinsonian, dar porţie de 94% şi se acumulează în hematii. For-
creşte şi prelungeşte efectele levodopei. mează prin metabolizare amfetamină şi metamfe-
Selegilina poate fi avantajoasă în asociaţie cu tamină. Se elimină urinar.
levodopa la bolnavii la care efectul acesteia diminuă Selegilina, ca atare, nu provoacă practic efecte
sau la cei la care starea clinică prezintă fluctuaţii mari. nedorite, dar poate creşte frecvenţa şi intensitatea
Doza uzuală este de 5 mg de 2 ori /zi, la masa unor reacţii adverse la levodopa: insomnie, diskine-
de dimineaţă şi la masa de prânz. zie, greaţă, hipotensiune ortostatică.
ANTIPARKINSONIENE ANTICOLINERGICE
TRIHEXIFENIDILUL
Este principalul anticolinergic folosit ca anti- cu levodopa atunci când aceasta nu mai este supor-
parkinsonian. El influenţează mai ales hipertonia, mai tată la doze mari), parkinsonism provocat de neruro-
puţin tremorul şi aproape deloc hipokinezia. Sialo- leptice.
reea este de regulă oprită. Reacţiile adverse sunt de tip atropinic: uscă
Se administrează oral 4-1 O mg/zi în 3-4 prize la ciunea gurii, tulburări de vedere, constipaţie, tulbu-
mese. rări de micţiune etc.
Indicaţii: formele incipiente ale bolii Parkin- Trihexifenidilul este contrainicat în: glaucom
son (mai ales când predomină hipertonia), la bolnavii sau în adenomul de prostată.
la care levodopa este contraindicată (se poate asocia
ALTE ANTIPARKINSONIENE ANTICOLINERGICE

O serie de alte substanţe, cu efecte anticoliner- sunt reprezentate de: prociclidină, pridinolul, bi-
gice centrale, pot fi utilizate ca antiparkinsoniene şi peridenul şi orfenadrina.
135
ANTIEPILEPTICE - ANTICONVULSIVANTE
Epilepsia este o boală destul de frecventă (afec- Sunt şi ele de trei tipuri:
tând circa l % din populaţie), caracterizată prin apari- crizele akinetice (,, absense seizures" sau
ţia unor crize (denumite crize epileptice), total impre- ,,petit mal") - se caracterizează prin absen-
• dictibile ca număr, moment de apariţie sau frecvenţă. ţa manifestărilor motorii. Pacientul este in-
Maladia este datorată unei dereglări funcţiona conştient pentru circa 30 secunde.
le la nivel cortical şi, după zona afectată şi întinde- crizele mioclonice - apar contracţii de scur-
rea acesteia, se manifestă clinic prin variate mişcări tă durată ale diferitelor grupe musculare,
involuntare (mergând până la convulsii tonico-clo- corespunzător ariei motorii interesate (orbi-
nice), cu sau fără pierderea cunoştinţei (în formele cularul ochiului, mână, picior etc.).
severe acest aspect este întotdeauna prezent). convulsiile tonico-clonice- sunt asemănătoare
Există şi forme de epilepsie fără manifestări cu cele consecutive crizelor parţiale secundar
motorii (vezi mai jos). generalizate, cu menţiunea că nu sunt preceda-
Deşi se consideră că există circa 40 de tipuri te de manifestări caracteristice crizelor parţiale
distincte de epilepsie, totuşi, crizele epileptice se pot simple sau parţiale complexe. Indiferent de for-
împărţi în două tipuri: parţiale şi generalizate. ma de debut, iniţial parţială sau din start gene-
a) Crizele parţiale se caracterizează prin debutul ralizată, convulsiile tonico-clonice caracterizea-
lor într-o anumită zonă a unei emisfere a cortexului cere- ză aşa-zisa epilepsie majoră sau „grand mal".
bral şi sunt, în general, urmare a unei afectări anterioare O formă aparte de epilepsie este reprezentată
a scoarţei (infarct, traumatism, abces, enecefalită etc.). de status epilepticus, care se caracterizează prin cri-
Pornind de la focarul epileptogen, procesul de ze convulsivante subintrante şi care, în lipsa tera-
excitaţie corticală (care se răspândeşte centri fug, din piei, duce la inevitabil la exitus.
aproape în aproape), zona afectată, poate varia foar- Se consideră că, în general, crizele parţiale simple,
te mult ca întindere. În funcţie de acest aspect, crize- parţiale complexe, şi crizele generalizate mioclonice, se
le parţiale sunt de trei tipuri: aseamănă destul de bine, cu efectul injectării subcutana-
- crize parţiale simple - focarul este limitat te, la animalul de experienţă, de pentetrazol (crize cloni-
ca întindere. Pacientul prezintă unele miş ce), în timp ce convulsiile tonico-clonice se aseamănă cu
cări necontrolate (la nivelul degetelor, mâi- cele induse de electroşoc (în special, faza tonică).
nii, gâtului etc.), dar rămâne conştient. Indiferent de tipul de criză epileptică (cu excepţia
- crize parţiale complexe - excitaţia cortica- celor generalizate akinetice), procesul debutează cu acti-
lă acoperă arii extinse pe o emisferă cere- varea unui focar epileptogen, care descarcă o serie de
brală. Pacientul este inconştient şi poate pre- potenţiale de acţiune. Acestea, în funcţie de tipul de epi-
zenta o varietate de mişcări necontrolate. lepsie, se vor răspândi pe arii diferite ca întindere. În ge-
- crize parţiale secundar generalizate - por- nerarea potenţialelor de acţiune, un rol crucial, îl deţin
nind de la un focar epileptogen, excitaţia cu- canalele rapide de Na+, pătrunderea acestui ion în celulă,
prinde zone extinse pe ambele emisfere cere- declanşând fenomenul. Deci, toate formele de epilepsie,
brale. Pacientul este inconştient şi, după une- pot beneficia de terapie cu blocante ale canalelor de Na+.
le manifestări, ce mimează o criză parţială În plus, cu excepţia crizelor akinetice (vezi mai
simplă sau complexă, intră în faza de con- jos), datorită faptului că episoadele epileptice apar fie
vulsii tonico-clonice. (După o perioadă de datorită unei deficienţe a sistemelor inhibitorii ( ex.
contractură generalizată a musculaturii stria- GABA), fie exagerării transmiterii de tip excitator (ex.
te - faza tonică, ce durează 30-60 secunde, aspartat/glutamat), tratamentul va urmări şi favoriza-
urmează faza clonică, cu contracturi şi rela- rea transmiterii inhibitoare de tip GABA-ergic.
xări musculare, ce ţin circa două minute). Crizele generalizate akinetice apar ca urmare
b) Crizele generalizate se caracterizează prin a unei excitări reciproce între talamus şi neocortex,
debutul excitaţiei corticale simultan pe ambele emi- prin curenţi denumiţi T (talamici), care au o frecven-
sfere cerebrale şi se însoţesc, întotdeauna, de pier- ţă de 3 Hz, generaţi prin activarea unor canale de
derea cunoştinţei. calciu. Ca urmare, aceste crize vor beneficia de tra-
În general, se consideră că predispoziţia geneti- tament cu medicamente, ce sunt capabile să bloche-
că joacă un rol important în apariţia lor. ze canalele de calciu, de la nivel talamic.
136
REPREZENTANTI
'
HIDANTOINE
Fenitoina Este contraindicată la femei în timpul sarcinii,
Fenitoina este utilizată în tratamentul convul- având un puternic efect teratogen, generând aşa-zi
siilor tonico-clonice şi în crizele parţiale epileptice. sul sindrom fenitoinic la făt.
Ea blochează canalele rapide de sodiu în faza Compusul este un inductor enzimatic, crescând
inactivată a acestora, ceea ce face ca perioada re- metabolizarea altor medicamente, cum ar fi: anticoa-
fractară a celulei nervoase să crească. Deci, frec- gulante orale, propanolol, tonicardiace, glucocorti-
venţa descărcării impulsurilor va scadea marcat, im- coizi etc.
plicit durata şi intensitatea fenomenului de excita- În acelaşi timp, o serie de substanţe ca de ex:
ţie corticală. izoniazida, cloramfenicolul, disulfiramul, cimetidi-
Fenitoina, administrată i.v., stopează rapid faza na, scad viteza de metabolizare a fenitoinei, prin in-
tonică a convulsiilor tonico-clonice, dar poate pre- hibiţie enzimatică.
lungi faza contracţiilor clonice (crescând durata pe- Carbamazepina creşte viteza de metabolizare a
rioadei refractare, este blocată faza tonică, neuro- medicamentului, fiind, la rândul său, un inductor en-
nii devenind areactivi; dar apar întârzieri în reveni- zimatic.
rea la funcţionalitatea normală a canalelor de sodiu Fenobarbitalul, tot prin inducţie enzimatică, ac-
şi, implicit, tulburări ale procesului de revenire Ia celerează metabolizarea fenitoinei. În acelaşi timp,
polaritatea normală membranară, ce poate duce la competiţionează substanţa pentru complexul oxida-
apariţia de potanţiale de acţiune aberante, cu con- tiv (responsabil şi de hidroxilarea fenitoinei), scă
tracţii clonice consecutive). zându-i metabolizarea.
Pe modelul experimental, fenitoina este eficientă Salicilaţii, sulfizoxalul, tolbutamida, deplasea-
în convulsiile induse prin electroşoc, dar ineficientă ză fenitoina de pe proteine, crescând concentraţia
în convulsiile clonice induse de pentetrazol. plasmatică a formei libere şi favorizând captarea şi
Substanţa este utilizată (datorită aceluiaşi meca- metabolizarea hepatică.
nism - blocarea canalelor de sodiu) şi ca antiaritmic, Mefenitoina
în aritmii ventriculare, unde blochează tulburările ge- Mefenitoina şi metabolitul său activ N-deme-
nerate prin fenomen de reintrare (vezi Antiaritmice). tilat ( care este, de fapt, responsabil pentru cea mai
Fenitoina se absoarbe parţial când este admi- mare parte a acţiunii antiepileptice ), sunt eficien-
nistrată digestiv, iar injectată i.m., precipită la locul te în toate formele de epilepsie (deci, spre deose-
de administrare (deci această cale trebuie evitată). bire de fenitoină, antagonizează şi efectele con-
După administrare orală, nivelul plasmatic ma- vulsivante ale pentetrazolului).
xim, se atinge după circa trei ore. Se absoarbe bine digestiv, doza variind între
După absorbţie, se leagă puternic de proteinele 200-600 mg/zi.
plasmatice (peste 90%) şi se distribuie larg, în ţesu Atât substanţa, cât şi metabolitul său activ, sunt
turile organismului. inactivaţi prin hidroxilare.
Dozele uzuale sunt de 200-600 mg/zi oral sau, T 112 este de 95 ore pentru forma N-demetilată.
5-6 mg/kgc în administrare i.v. Deşi deosebit de eficientă şi uşor de adminis-
Se metabolizează prin hidroxilare, compusul re- trat, mefenitoina este folosită doar în forme de epi-
zultat este inactiv şi eliminat prin bilă. Acesta se reab- lepsie care nu răspund la altă terapie, datorită
soarbe intestinal, fiind excretat, în final, prin urină. toxicităţii foarte ridicate: induce limfoadenopatie,
T 112 este de circa 12 ore. anemie aplastică, pancitopenie, agranulocitoză, hepa-
La doze uzuale, toxicitatea fenitoinei este limi- totoxicitate, LES etc.
tată. Pot apare totuşi: Etotoina
fenomeme nervoase ( cele mai frecvente) - Este eficientă în crizele parţiale şi în cele toni-
nistagmus, dipoplie, ataxie, vertij, confuzie, co-clonice.
halucinaţii; Deţine o toxicitate mai redusă decât fenitoina,
fenomene digestive - greţuri, vărsături, hi- dar este şi mai puţin eficientă.
perplazie gingivală; Se utilizează ca medicament de rezervă, în ad-
precum şi osteomalacie, anemie megaloblas- ministrare orală, 2-4 g/zi.
tică, scăderea secreţiei de ADH, neutrope-
nie, reacţii alergice etc.
137
BARBITURICE ANTICONVULSIVANTE
Fenobarbitalul Se absoarbe bine digestiv, atingând un maxim
Fenobarbitalul este cel mai utilizat antiepilep- plasmatic după circa 2-3 ore.
tic, fiind eficient în toate tipurile de epilepsie. Dozele variază între 100-300 mg/zi oral, în tera-
Mecanismul de acţiune constă în favorizarea trans- pia de durată şi 1-5 mg/kgc i.v. în crizele tonico-clo-
miterii inhibitoare de tip GABA-ergic, prin fixare prin nice ( deşi în acest caz se preferă fenitoina sau clona-
receptorul GABAA. Ulterior, creşte permeabilitatea ca- zepamul).
nalului de clor (cu care receptorul este cuplat), cupă Fenobarbitalul se distribuie bine în ţesuturile
trunderea ionului de Cl- în celulă, cu hiperpolarizare organismului.
membranară şi scăderea excitabilităţii neuronale. Se metabolizează prin hidroxilare, produsul re-
Este interesant faptul, că există o disociere între zultat fiind eliminat prin urină.
efectul sedativ sau hipnotic (vezi Sedative. Hipnoti- T 112 este de circa 100 ore.
ce.) şi acţiunea anticonvulsivantă. Substanţa este bine tolerată, principala reacţie
Astfel, un alt derivat barbituric - pentobarbita- adversă fiind sedarea.
lul, are efecte sedative marcate, dar anticonvulsivante Fenobarbitalul posedă capacitate de inductor
reduse, spre deosebire de fenobarbital, care are efect enzimatic, crescând viteza de metabolizare a altor
anticonvulsivant puternic, chiar la doze la care ge- medicamente, cum ar fi: propranolulul, cumarinice,
nerează sedare slabă. tonicardiace, fenitoină etc.
În acelaşi timp, se poate concluziona că acţiu Mefobarbitalul (N-metil fenobarbitalul)
nea anticonvulsivantă puternică a fenobarbitalului, Compusul este N-demetilat hepatic la fenobar-
ar implica şi alte mecanisme, sau locurile de acţiune bital (care este responsabil, de fapt, de efectele me-
sunt diferite. dicamentului), deci împărtăşeşte toate proprietăţile
Fenobarbitalul contracarează atât convulsiile acestuia din urmă.
induse prin electroşoc, cât şi cele prin injectare de Dozele sunt ceva mai mari, dar sedarea este mai
pentetrazol. redusă decât în cazul fenobarbitalului.
DERIVAîl DEOXIBARBITURICI
Primidona
' Se absoarbe bine digestiv, atingând un maxim
Primidona este eficientă în tratamentul crizelor plasmatic după circa trei ore.
tonico-clonice şi al crizelor parţiale simple şi com- Se leagă slab de proteinele plasmatice, iar t 112
plexe. este de circa I O ore.
Ea antagonizează puternic convulsiile obţinute Metabolizarea se face, aşa cum s-a arătat mai
prin electroşoc şi mult mai slab pe cele prin injectare sus, prin oxidare, produşii rezultaţi (activi), fiind în
de pentetrazol. continuare, hidroxilaţi şi eliminaţi renal.
Mecanismul de acţiune este identic cu cel al fe- Reacţiile adverse sunt minime: sedare, vertij,
nobarbitalului. vomă, ataxie, diplopie. Mult mai rar pot apare: leu-
De fapt, substanţa se metabolizează în fenobar- copenie, trombocitopenie, LES, delir etc.
bital şi în feniletilmalonil amidă, ambii (dar în spe- Se administrează oral circa 750-1500 mg/zi.
cial fenobarbitalul), alături de primidonă fiind respon-
sabili de efectulantiepileptic.
IMINOSTILBENI
Carbamazepina Interesant este faptul că astăzi, se consideră
Substanţa se utilizează în tratamentul convul- carbamazepina ca cel mai eficient agent în combate-
siilor tonico-clonice şi în cel al crizelor parţiale sim- rea nevralgiei de trigermen sau de glosofaringian. În
ple sau complexe. general, durearea de tip neuropatic, este diminuată
Mecanismul de acţiune constă în blocarea ca- marcat de acest medicament.
nalelor de sodiu, în faza inactivată, ceea ce face ca Substanţa este eficientă şi în terapia sindroame-
perioada refractară celulară să se prelungească. Ast- lor maniaco-depresive.
fel, scade frecvenţa descărcării de impulsuri nervoa- Atât efectul analgezic, cât şi cel antimanic, se
se cu blocarea focarului epileptic şi apoi, răspândi datorează unor mecanisme de acţiune necunoscute.
rea excitaţiei corticale.
138
Substanţa se absoarbe slab după administrare ora- hematologice: granulocitopenie, euzinofilie,
lă,atingând un maxim plasmatic după circa 4-8 ore. splenomegalie, limfoadenopatie, anemie
Se distribuie larg în ţesuturile organismului. aplastică,
Carbamazepina se metabolizează iniţial în I 0-11 În intoxicaţii acute, apare stuporul, coma, şi
epoxid, care este un produs activ. depresia respiratorie. Unele studii au evidenţiat şi
Ulterior epoxidul (cade altfel şi substanţa iniţi efectul oncogenic al carbamazepinei.
ală), se glucuronoconjugă şi se elimină renal. Fenobarbitalul şi fenitoina pot creşte viteza de
T 112 este de circa I Oore, atât pentru carbameza- metabolizare a carbamazepinei, prin inducţie enzi-
pină cât şi pentru epoxid. matică.
Se administrează oral, 600-1200 mg/zi. Carbamazepina, la rândul său, fiind un inductor
Reacţiile adverse sunt frecvente: enzimatic, este capabilă să crească viteza de meta-
nervoase: hiperiritabilitate, convulsii, depre- bolizare a fenobarbitalului sau primidonei.
sie respiratorie, Eritromicina şi propoxifenul reduc metaboliza-
gastro-intestinale: greaţă, vomă, rea medicamentului.
SUCCINIMIDE
Etosuximida Se administrează oral circa 250-500 mg/zi.
Compusul prezintă medicamentul de bază întra- Reacţiile adverse sunt minore: greaţă, vărsături,
tamentul crizelor akinetice. cefalee, euforie etc. Rareori, pot apare leucopenie,
Eficacitatea, se datorează capacităţii sale de a trombocitopenie, LES, aplazie medulară.
bloca canalele de calciu, implicate în generarea cu- Metsuximida şi fensuximida
rentului calcic de tip T (talamic). Acest curent deter- Cele două substanţe (spre deosebire de etosuxi-
mină o stimulare reciprocă talamus/neocortex cu apa- midă) sunt active şi în contracararea convulsiilor in-
riţia crizelor akinetice. duse atât prin electrşoc, cât şi prin injectare de pen-
Poate fi utilizată, dar ca medicaţie de rezervă şi tetrazol, putând fi utilizate (pe lângă indicaţia prin-
în tratamentul crizelor mioclonice (substanţa contra- cipală - crizele akinetice) şi în terapia crizelor parţi
carând convulsiile induse de pentetrazol, dar nu şi ale simple şi complexe.
pe cele prin electroşoc). Metsuximida este mai toxică, iar fensuximida
Etosuximida se absoarbe bine digestiv, atingând este mai puţin eficientă decât etosuximida.
un maxim plasmatic după circa patru ore. Dozele şi reacţiile adverse sunt asemănătoare
Se metabolizează prin hidroxilare, rezultând cu ale acesteia din urmă.
produşi inactivi, care sunt eliminaţi prin urină.
OXAZOLIDINE
Trimetadiona Medicamentul se absoarbe bine digestiv.
Trimetadiona este utilizată exclusiv în tratamen- Se metabolizează prin N-demetilare, la dimeta-
tul crizelor akinetice (Fig. 11 ). Reprezintă o medica- dionă, produs activ cu un t
112
de 1O zile.
ţie de rezervă, în cazul în care succinimidele sunt Marea majoritate a medicamentului, se elimină
ineficiente, datorită faptului că substanţa generează renal, sub această formă demetilată.
reacţii adverse mai severe. Se administrează oral, în doze de 300-900 mg/zi.
Mecanismul de acţiune constă în blocarea cu- Trimetadiona induce frecvent sedare şi tulbu-
rentului calcic de tip T (prin inhibarea canalelor de rări oculare. Mai pot apare: hepatotoxicitate, derma-
calciu de la nivelul neuronilor talamici), care stă la tită exfoliativă, neutropenie etc.
baza stimulării reciproce talamus/neocortex (proces Parametadiona
ce duce la apariţia crizelor akinetice ). Are proprietăţi aproape identice trimetadionei,
Trimetadiona contracarează convulsiile induse fiind ceva mai bine absorbită digestiv şi cu o pene-
prin pentetrazol, dar nu şi pe cele prin electroşoc. trabilitate la nivel SNC, superioară.
BENZODIAZEPINE ANTICONVULSIVANTE
Benzodiazepinele (BDZ) utilizate ca antiepilepti- a) cele folosite în tratamentul crizelor epileptice,
ce şi anticonvulasivante pot fi împărţite în două grupe: b) cele folosite în tratamentul statusului epileptic.
139
BDZ blochează convulsiile induse prin pente- Când dozele eficiente depăşesc 20 mg/zi, se
trazol, dar nu şi pe cele generate prin electroşoc. impune înlocuirea substanţei cu un alt antiepileptic,
Mecanismul de acţiune constă în fixarea pe re- toxicitatea fiind prea mare.
ceptorii GABAA, cu creşterea permeabilităţii pentru Clonazepamul se metabolizează prin reducere,
CI· (canalul de clor fiind parte constitutivă a recep- cu formarea de 7-amino derivaţi inactivi.
torului), cu pătrunderea ionului în celulă, hiperpola- T I12 este de circa 24 ore.
rizare membranară consecutivă şi scăderea excitabi- Clorazepatul
lităţii celulare (vezi Anxiolitice. Benzodiazepine.). Se utilizează, în general, în asociere cu alte an-
Benzodiazepinele se absorb bine după adminis- tiepileptice, în tratamentul crizelor parţiale.
trare orală şi se leagă intens de proteinele plasmatice. Dozele cresc, datorită instalării toleranţei, de la
Se distribuie larg în ţesuturile şi lichidele orga- 10-15 mg/zi oral, până la 80-100 mg/zi.
nismului. Benzodiazepine utilizate în tratamentul sta-
Reacţiile adverse, în general de gravitate redu- tusului epileptic
să, sunt reprezentate de sedare, letargie, hipotonie, Diazepamul
disartrie, anorexie etc. În statusul epileptic, diazepamul se administrea-
La copii, dimpotrivă, pot apare: hiperreactivi- ză iniţial IV, sub formă de perfuzie, cu un ritm ce nu
tate, iritabi Iitate, agresivitate. trebuie să depăşească 5mg/minut, doza maximă fi-
Întreruperea tratamentului, trebuie să se realizeze ind de 20 mg.
treptat, existând riscul reapariţiei crizelor (uneori am- Când situaţia o impune, se pot relua adminis-
plificate), eventual al precipitării unui status epileptic. trările la 2-4 ore, fără a se depăşi 100 mg/zi.
Benzodiazepine folosite în terapia crizelor Diazepamul se metabolizează prin N-demetila-
epileptice re, compusul rezultat având efect antiepileptic.
Clonazepamul Atât diazepamul, cât şi N-demetil diazepamul,
Se utilizează în terapia crizelor akinetice şi unele pot fi hidroxilaţi, cu formarea de alţi metaboliţi ac-
crize mioclonice, mai ales la copii. tivi (ex. oxazepamul).
Dezavantajul constă în faptul că, după 1-6 luni T I12 variază între 24 ore pentru diazepam şi 5
de tratament, se instalează toleranţa. Astfel, pentru zile pentru derivatul N-demetilat.
menţinerea aceleeaşi intensităţi a efectului, sunt ne- Lorazepamul
cesare doze din ce în ce mai mari: dacă iniţial se Este mai puţin folosit decât diazepamul.
administrează 0,25 - 0,5 mg/zi oral, se poate ajunge Se metabolizează prin glucuronoconjugare,
până la 10-15 mg/zi. având un t 112 de 14 ore.
ACIDUL VALPROIC
Substanţa este deosebit de eficientă în toate for- decarboxilaza (enzimă responsabilă de sinteză GABA ).
mele de epilepsie. În final, este favorizată transmiterea inhibitoare de tip
Acidul valproic blochează eficient atât convul- GABA-ergic, cu blocarea răspândirii excitaţiei cortica-
siile induse de pentetrazol, cât şi pe cele generate le. }i prin acest mecanism, acidul valproic este eficient
prin electroşoc. în terapia crizelor parţiale şi generalizate mioclonice.
Mecanismul de acţiune este complex: Substanţa se absoarbe bine digestiv, atingând un
1) Compusul blochează canalele rapide de so- maxim plasmatic după 2-3 ore.
diu în faza inactivată, prelungind perioada refracta- Se leagă puternic de proteinele plasmatice şi are
ră a celulei nervoase, ceea ce îl face eficient în con- o bună distribuţie în ţesuturile organismului.
trolul convusiilor tonico-clonice şi al crizelor parţia Se metabolizează prin glucuronoconjugare, pro-
le (deci blochează descărcările de potenţiale de acţi dusul obţinut, fiind eliminat renal.
une de la nivelul focarului epileptogen şi ulterior răs T 112 este de circ a 15 ore.
pândirea fenomenului de excitaţie corticală). Reacţiile adverse sunt frecvente: vărsături, ano-
2) Blochează curentul calcic de tip T (talamic), rexie, tremor, ataxie, sedare. Rareori, induce hepa-
curent de excitare reciprocă talamus/neocortex, res- totoxicitate, care poate fi însă, foarte severă.
ponsabil de generarea crizelor akinetice. De aceea, Acidul valproic inhibă metabolismul fenobar-
poate fi utilizat şi în tratamentul acestor situaţii. bitalului, fenitoinei sau carbamazepinei, prin inhibi-
3) Compusul nu stimulează direct receptorii GA- ţia sistemelor enzimatice microzomiale.
BAA' dar inhibă enzimele implicate în degradarea acidu- Se administrează oral, între 0,5-2 g/zi.
lui y-amino butiric (GABA-transaminaza şi succinic se- Evident, în timpul convulsiilor, se administrea-
mialdehid dehidrogenaza) şi stimulează glutamic acid ză i.v., în doze de 5-10 mg/kgc/zi.
140
MIORELAXANTE CENTRALE
Sunt medicamente care produc relaxarea mus- Secundar este înlăturată şi durerea ce însoţeşte
culaturii striate prin mecanism nervos central. contractura musu lară. Stările spastice sunt caracteri-
Se utilizează în terapia stărilor spastice, apă zate prin creşterea tonusului musculaturii striate. Ele
rute pe fondul unor condiţi clinice diverse: sclero- pot fi generate de amplificarea reflexului de întinde-
za multiplă, accidente vasculare cerebrale, parali- re (miotatic ), sau pot fi consecinţa unor reflexe noci-
zii, traumatisme, procese inflamatorii, intoxicaţi ceptive pornite din diverse ţesuturi.
medicamentoase etc.
DIAZEPAMUL
Este o benzodiazepină cu proprietăţi tranchili- - spasme reactive de natură reumatică (torti-
zante şi sedative, anticonvulsivante. colis, lumbago).
Efectul miorelaxant se realizează prin inhiba- Tratamentul începe cu 2 mg de 2 ori/zi, apoi
rea reflexelor spinale mono şi polisinaptice. doza este crescută treptat ( cu 2 mg la fiecare 2-3 zi le)
Mecanismul de acţune constă în fixarea pe re- şi se ajunge în câteva zile la doza de întreţnere de
ceptorii GABAA, facilitând acţunea GABA în creier 1O mg de 3 ori/zi, obişnuit oral. Ocazional, în stările
şi măduvă. Se produce o hiperpolarizare prin des- spastice de natură reumatică (lumbago, torticolis),
chiderea canalelor de clor, cu inhibiţe presinaptică se poate recurge la administrarea parenterală (se ad-
consecutivă. ministrează i.m., sau i.v. lent 10-20 mg). La nevoie
Compusul este indicat în corectarea contractu- doza se poate repeta, dar nu mai mult de 40 mg/zi.
rii musculare din: Diazepamul produce frecvent sedare şi somno-
- stări de tensiune psihică însoţtă de hiperto- lenţă (mai ales la începutul tratamentului), slăbiciu
nie musculară, ne musculară, ataxie, ameţeli, confuzie.
stări spastice de natură neurologică (bolnavi
cu hemiplegii, leziuni spinale, copii cu in-
firmitate motorie cerebrală)
BACLOFENUL
Este un derivat al acidului gama-aminobutiric, Baclofenul se administrează oral, la început
care inhibă reflexele spinale mono şi polisinaptice. 5 mg de 2 ori/zi, apoi doza creşte cu 5 mg la fiecare
Baclofenul stimulează direct receptorii GABA8 , 3 zile, ajungându-se la doza de întreţnere de 1O mg
cu creşterea conductanţei pentru K+, hiperpolarizare de 3-4 ori/zi. Uneori, în condiţi de spitalizare, doza
şi hipoexcitabilitate neuronală. Consecutiv este in- poate fi de 80-100 mg/zi fracţonată în 3-4 prize.
hibat şi influxul de calciu prin membrana presinapti- În timpul tratamentului pot apare: sedare (frec-
că necesar eliberării neurotransmiţătorului. vent), somnolenţă (mai ales la începutul tratamentu-
Baclofenul se absoarbe relativ complet după lui), ataxie, deprimare respiratorie şi circulatorie, stări
administrare orală. Se leagă de proteinele plasmati- confuzive (mai ales la bătrâni).
ce în proporţe de 30%. Distribuirea se face în tot or- Supradozarea determină hipotonie marcată, ur-
ganismul, dar pătrunderea în SNC este limitată. Tre- mată de pierderea cunoştinţei (tratamentul în acest
ce bariera placentară. Timpul de înjumătăţre este de caz constă în susţnerea respiraţei şi grăbirea elimi-
2-4ore. Epurarea se face prin eliminare urinară, mai nării toxicului prin aport lichidian sporit şi diuretice;
puţn prin scaun. 15% din cantitatea administrată este după revenirea din comă, hipotonia musculară se
metabolizată în ficat prin dezaminare. menţne circa 3 zile).
Este indicat la pacienţi cu spasticitate musculară Este contraindicat în: parkinson, stări spastice
consecutivă sclerozei în plăci, tetraplegiei, sindroame- de natură cerebrală, psihoze, insuficienţa renală, pri-
lor infecţoase, traumatismelor, bolilor degenerative. Are mul trimestru de sarcină, bolnavi ulceroşi.
efect redus în stările spastice de natură cerebrală.
141
CLORZOXAZONA
Este un derivat de benzoxazolonă cu efect mio- ciează cu analgezice şi antiinflamatoare nesteroidie-
relaxant slab. ne ( acid acetilsalicilic) sau de natură post traumatică
Efectul se datorează blocării unor căi polisinap- (luxaţi, fracturi, rupturi musculare).
tice excitatorii, spinale şi supraspinale. Sunt inhiba- Se administreză oral, obişnuit 250 mg de 3-4
te caracteristic reflexele medulare polisinaptice, mai ori/zi. În contracturile musculare acute, foarte dure-
puţn cele monosinaptice. roase, se pot folosi doze de 500-750 mg de 3-4 ori/zi.
Este indicat în tratamentul spasticităţi muscula- Efecte adverse sunt rare şi de gravitate redusă:
turii striate de natură reumatică (lumbago, tortico- greaţă, vomă, diaree, somnolenţă, ameţeli, erupţi
lis), când pentru obţnerea unui efect mai bun se aso- cutanate alergice.
TIZANIDINA
Este un miorelaxant central ce acţonează prin zele în aceste cazuri sunt mai mari: 6 mg/zi
inhibiţe polisinaptică, mai ales la nivel medular. la începutul tratamentului, apoi doza este
Acţunea este atribuită inhibării eliberării de glu- crescută traptat până la doza de întreţnere
tamat, care funcţonează ca neurotransmiţător exci- de 12 mg/zi.
tator la nivelul neuronilor intercalari. Efectele adverse sunt minore şi trecătoare: obo-
Se utilizează în combaterea spasticităţi din: seală, somnolenţă, ameţeli, uscăciunea gurii. La doze
- spondiloze, după intervenţi chirurgicale pen- mari, pot apărea insomnii, slăbiciune musculară, bra-
tru hernie de disc, osteoartrita şoldului. În dicardie.
aceste cazuri dozele recomandate sunt de Tizanidina nu se asociează cu antihipertensive
2-4 mg de 3 ori/zi. şi diuretice (risc de prăbuşire tensională) sau cu de-
- stări spastice de natură neurologică (sclero- primante centrale ( creşte efectul sedativ).
ză multiplă, mielopatie cronică, AVC); do-
ALTE MIORELAXANTE CENTRALE

Mai fac parte din această grupă: carisoprodo- Toate acţonează prin blocare polisinaptică.
lul, clormezanona, fenprobamat, talperisonul.
142
ANALGEZICE CENTRALE
Combaterea durerii, prin mecanism nervos cen- alcaloizi cu structură perhidrofenantrenică
tral, reprezintă principalul efect al acestei clase de (ex. morfina, codeina, tebaina etc.) şi
substanţe, care generează însă şi alte acţiuni în cadrul alcaloizi cu structură izochinolinică (ex. nos-
SNC, dar şi în teritoriul vascular, renal, respirator etc. capina, papaverina)
Primele metode de analgezie folosite în medi- Principalul alcaloid conţinut în opiu este morfi-
cină, prevedeau utilizarea diferitelor preparate pe na (aproximativ 10% din masa uscată). Denumirea
bază de opiu, înlocuite ulterior de produse din ce în provine de la zeul grec al somnului„ Morpheus ", deşi
ce mai purificate, extrase din acesta. acest lucru este, în mare parte, inexact; substanţa (deşi
Denumire de „opiu" îşi are originea în cuvân- putând induce somnolenţă) nu are efect hipnotic.
tul grecesc ce defineşte noţiunea de „suc" şi se refe- Astăzi sunt folosite pe scară largă, în scop anal-
ră la picăturile de lichid, de culoare albicioasă, care gezic, substanţe de sinteză sau semisinteză, unele cu
se obţin prin incizarea capsulelor de mac alb (Papa- structuri total diferite de cele ale compuşilor natu-
ver somniferum album), imediat după căderea peta- rali. Totuşi, pentru că iniţial au fost utilizaţi alcaloi-
lelor. Sucul (latexul) se oxidează rapid în contact cu zii din opiu şi pentru că Morfina este principalul fac-
aerul, colorându-se în maro şi, prin uscare, se trans- tor activ al opiului, această clasă de analgezice cen-
formă într-un material de consistenţă moale, care re- trale mai este denumită şi clasa de analgezice de tip
prezintă opiul. opioid sau de tip morfinic (existând şi analgezice
Acesta conţine peste 20 de alcaloizi (principii ac- de tip nesteroidian - vezi Analgeto-antipiretice şi
tive), împărţiţi în două grupe, în funcţie de structură: anti inflamatoare).
MECANISM DE ACTIUNE
'
SISTEMUL ENDORFINIC - ENKEFALINIC - DINORFINIC
Analgezicele centrale stimulează o serie de re- - dinofinele din prodinorfină ( denumită şi
ceptori membranari (receptori opioizi), care apar- proenkefalina B).
ţin unui sistem de protejare al organismului, ce vi- Atât opiozii endogeni cât şi precursorii lor sunt
zează limitarea răspunsurilor exagerate la stimuli prezenţi mai ales la nivelul SNC, cu precădere în
nociceptivi foarte puternici, răspunsuri ce ar putea sistemul limbic, hipotalamus, nucleu arcuat, în sub-
pune în pericol integritatea acestuia. stanţa cenuşie periapedunculară din trunchiul cere-
Acest sistem include, pe lângă receptori şi o serie bral şi la nivelul lamelor I şl II din coarnele poste-
de agonişti specifici ai acestora, reprezentaţi de sub- rioare ale măduvei spinării, zone prin a căror stimu-
stanţe cu structură peptidică ( opioizii endogeni), lare, se produce senzaţie de durere.
grupaţi în trei familii: De asemenea, sunt concentrate în arii ce con-
endorfinele: 13-endorfina şi a şi 13-neoen- trolează: comportamentul afectiv (amigdala, hipo-
dorfinele, campul, cortexul cerebral, locus cerulaeus), acti-
enkefalinele: Met-enkefalina şi Leu-enke- vitatea motorie (nucleul caudat şi globus palli-
falina şi dum), sistemul nervos vegetativ (bulbul cerebral),
dinorfinele (dinorfina A şi B). sistemul neuroendocrin (eminenţa mediană a hi-
Sistemul este denumit sistemul endorfinic-en- potalamusului) etc.
kefalinic-dinorfinic. Au mai fost identificate şi la nivelul hipofizei
Fiecare din membrii celor trei familii provin intermediare şi posterioare, la nivelul insulelor pan-
dintr-un precursor cu moleculă polipeptidică mult creatice, plexurilor mienterice sau în glandele gas-
mai mare: trice şi intestinale.
endorfinele din proopiomelanocortină Opioizii endogeni stimulează receptorii
(POMC), opioizi, situaţi postsinaptic, pe membrana altor ne-
enkefalinele din proenkefalină (denumită uroni. În acest fel, fie vor genera unele efecte di-
şi proenkefalina A) şi recte, acţionând ca neurotransmiţători, fie vor
143
modela extitabilitatea celulei nervoase, deţinând, Totodată însă,opioizii endogeni pot avea şi rol de
deci, rol de neuromodulatori ai transmisiei de alt neurohormoni, acţionând în diferite zone ale SNC sau
tip decât cel opioid. extranevraxial, la distanţă de neuronii care i-au secretat.
RECEPTORII OPIOZI
Fac parte din clasa de receptori transmembra- Există două tipuri de receptori 6: 6 1 şi 6 2 • Am-
nari cuplaţi cu proteine G şi sunt împărţiţi în trei gru- bele generează, după stimulare, analgezie supraspi-
pe: receptoriµ, receptori k şi receptori 6. nală şi sedare.
Receptorii µ au afinitate mare pentru 13-endor- În plus, receptorii i\ induc şi analgezie spinală.
fină şi pentru enkefaline. Mecanismul intracelular de acţiune al opioi-
Există două tipuri de receptoriµ: zilor
- µ 1 - implicaţi în analgezia supraspinală, sti- În urma stimulării receptorilor opioizi, are loc
mularea motoneuronilor, stimularea centru- activarea proteinelor G, care sunt cuplate cu aceştia
lui vomei şi şi, în final, stimularea unei serii de proteine citoplas-
- µ 2 - care generează analgezie spinală, de- matice, ce vor determina:
presie respiratorie, constipaţie şi mioză. inhibiţia adenilatciclazei, cu scădereaAMPc
Ambele subtipuri induc în plus sedare. intracelular şi implicit a activităţii celulare,
Receptorii k sunt stimulaţi specific de dinorfi- creşterea efluxului de K+, cu hiperpolariza-
na A şi sunt împărţiţi, din punct de vedere farmaco- re membranară şi reducerea extitabilităţii ce-
logic, în trei subtipuri: lulare şi
kl - care generează analgezie spinală, inhibiţia canalelor de calciu, cu diminuarea
- k2 - fără un rol biologic bine stabilit şi pătrunderii calciului în celulă,
- k3 - implicaţi în analgezia supraspinală. calciul fiind absolut necesar tuturor proceselor
Toate tipurile de receptori k determină euforie biologice.
şi disforie (stare psihică neplăcută), eventual tulbu- Toate aceste mecanisme determină deprimarea
rări psihotomimetice (halucinaţii, delir etc.). activităţii normale a celulei nervoase, cu reducerea
Receptorii 6 sunt stimulaţi specific de enkefaline. transmisiei stimulilor nociceptivi şi diminuarea rea-
lizării senzaţiei de durere.
SISTEM NERVOS CENTRAL
ANALGEZIA
Analgezia realizată de opioizi are un caracter Mecanismul constă în scăderea eliberării de sub-
special, în sensul că nu este modificat pragul de per- stanţă P ( care are efect algogen) sau reducerea sensi-
cepţie (orice stimul dureros care este detectat de bilităţii neuronilor postsinaptici la aceasta. Se dimi-
către un subiect normal, va fi receptat şi sub trata- nuă astfel, transmiterea din periferie (prin fasciculele
ment cu morfinice), însă este mult diminuată inten- spino-talamice) către arii superioare, a stimulilor no-
sitatea senzaţiei dureroase. ciceptivi (prin agresiuni termice, chimice, electrice etc.
Este valabilă formularea: ,, Opiozii modifică co- Sensibilitatea tactilă este mai puţin influenţată.).
loratura afectivă a durerii" - în sensul toleranţei mult Receptorii k 1 şi 6 acţionează, se pare, prin ace-
crescute la durere a pacientului. leaşi mecanisme, cu menţiunea că receptorii k, dimi-
Analgezia afectează, în special, durerea de tip nuă în mai mică măsură durerea prin agresiune
nociceptiv (generată prin agresiuni nociceptive asu- termică sau cea prin afectare viscerală.
pra organismului: stimuli mecanici, termici, chimici, Analgezia supraspinală
electrici etc.). Durerea de tip neuropatic (prin afec- Injectarea de morfină la nivelul bulbului, substan-
tare neuronală) este puţin afectată. ţei cenuşii periapedunculare, locusului cerulaeus, nu-
Analgezia spinală cleului rafeului median, generează analgezie intensă.
Injectarea de morfină sau alţi agonişti ai recep- Implicaţi sunt receptorii µ 1, o şi k3 •
torilor µ 2 intratecal, inhibă puternic reflexele noci- Mecanismele care stau la baza realizării anal-
ceptive şi induce analgezie profundă. geziei supraspinale sunt puţin cunoscute, dar, în mod
144
cert, diferite de cele ale analgeziei spinale. Acest lu- La administrare cronică, efectul analgezic (atât
cru este demonstrat de sinergismul de potenţare al spinal cât şi supraspinal) diminuă destul de rapid, prin
efectului analgezic, obţinut prin administrare simul- instalarea toleranţei.
tană, spinală şi supraspinală, de opioizi.
TULBURĂRI PSIHICE
Sedarea te de cele implicate în realizarea analgeziei, implicând
Sedarea şi diminuarea performanţelor psihice căi dopaminergice în trunchiul cerebral.
însoţesc, aproape întotdeauna, efectul analgezic al Este de menţionat faptul că blocarea receptorilor
morfinei şi, în general al tuturor agenţilor naturali dopaminergici diminuă, dar nu inhibă complet eufo-
sau de semisinteză. Aceste efecte sunt mult mai pu- ria indusă de opioizi, ceea ce demonstreză existenţa şi
ţin frecvente în cazul substanţelor de sinteză (ex. me- a altor mecanisme implicate în generarea acestui efect.
peridină, fentanil etc.). Disforia
Uneori, Ia persoane în vârstă, morfina poate in- Agoniştii receptorilor k blochează eliberarea de
duce somnolenţă sau chiar efect hipnotic. dopamină de la nivelul substanţei negre sau de la nivel
Sedarea este rezultatul stimulării receptorilorµ cortical, generând disforie (stare psihică neplăcută) sau
şi D de la nivel cerebral. tulburări psihotomometice (halucinaţii, delir etc.).
Euforia Alături de receptorii k şi stimularea receptorilor
Atât agoniştii receptorilorµ, cât şi cei ai recep- µ 2 pot induce astfel de tulburări.
torilor D, pot genera euforie. Structurile nervoase in- Toate efectele psihice, generate de opioizi, dimi-
teresate in generarea efectului de euforie sunt diferi- nuă la administrare cronică, prin instalarea toleranţei.
DEPRESIA RESPIRATORIE
Reprezintă cel mai important şi mai frecvent efect vasculari să nu fie afectată iar stimularea acestora
advers al opioizilor şi, din păcate, se manifestă intens, prin administrare de 0 2 să accentueze în plus apneea
chiar la doze terapeutice. indusă de opioizi.
Mecanismul constă în reducerea sensibilităţii cen- Efectul deprimant respirator diminuă destul de
trului respirator bulbar (prin stimularea receptorilor µ 2 rapid prin instalarea toleranţei, morfinomanii supor-
de la acest nivel) la creşterile concentraţiei de CO 2 • tând doze care la un subiect normal ar avea efect letal.
Iniţial, scade frecvenţa mişcărilor respiratorii, dar Respiraţia este şi mai mult deprimată (pe lângă
acestea sunt regulate şi mai ample, menţinându-se inhibiţia centrului respirator) prin rigiditatea cutiei
debitul ventilator normal. Prin creşterea dozelor, re- toracice, cu mişcări mai reduse şi mai dificile, dato-
spiraţiile devin din ce în ce mai rare, mai neregulate, rată contracturii musculaturii striate (prin excitarea
mai puţin ample, culminând cu stop respirator. motoneuronilor spinali-vezi mai jos). De asemenea,
Este posibil ca, în timpul în care centrul respi- se mai adaugă şi bronhospasmul, realizat prin stimu-
rator este deprimat, sensibilitatea chemoreceptorilor larea directă a musculaturii netede bronşice.
MIOZA
Mioza este datorată, mai ales, stimulării recep- Şi agoniştii receptorilor k pot induce reducerea
torilor µ 2 de la nivelul nucleului parasimpatic al ocu- diametrului pupilar, dar efectul este mai redus.
lomotorului, aflat în mezencefal. Mioza persistă şi la administrare cronică, tole-
În urma acestei acţiuni, are loc creşterea elibe- ranţa instalându-se foarte greu, mioza fiind un semn
rării de acetilcolină (Ach) din neuronii parasimpa- aproape patognomonic pentru morfinomani.
tici postganglionari, ce inervează muşchiul circular
al irisului, cu apariţia miozei.
DEPRIMAREA CENTRULUITUSEI
Opioizii inhibă reflexul de tuse, prin stimularea În ceea ce priveşte acest efect, toleranţa se in-
receptorilor µ 2 de la nivelul centrului tusei, situat în stalează rapid.
bulbul cerebral.
145
STMULAREA MOTONEORONILORMEDULARI
Este destul de frecventă rigiditatea musculaturii Efectul se datorează stimulării receptorilorµ 1 de
toracice, apărută după administrare de fentanil, alla nivelul motoneuronilor, aflaţi în coarnele anterioare
fentanil sau sufentanil, în timpul anesteziei generale ale măduvei spinării.
intraoperatorii.
ENEZA
Majoritatea opioizilor generează senzaţie de ceptorilor µ 2, de la nivelul zonei chemoreceptoare,
vomă sau chiar induc vărsături, prin stimularea re- aparţinând centrului vomei din bulb.
Aceste efecte diminuă rapid, în timp, prin toleranţă.
EFECTE NEUROENDOCRINE
Opioizii, prin stimularea reaceptorilor µ 1, scad burări de ciclu menstrual, mergând până la ameno-
secreţia de Gn-RH (gonadotropin releasing hormo- ree la femei şi impotenţă sexuală şi chiar oligosper-
ne) şi de CRH (corticotropin releasingfactor), im- mie la bărbaţi. Aceste manifestări dispar în timp, prin
plicit şi secreţia de gonadotrofine (FSH şi LH) şi apariţia toleranţei: ciclul menstrual se reia, ca şi di-
deACTH. namica sexuală normală la bărbaţi.
Deficitul de ACTH, indus de administrarea de Agoniştii receptorilor K 1 scad secreţia deADH,
morfinice, nu are, decât foarte rar, importanţă clinică. cu reducerea diurezei, în timp ce stimularea recepto-
În schimb, reducerea secreţiei de gonadotrofine rilor µ 2 induce efect antidiuretic. }i aceste acţiuni scad
(sub utilizare prelungită de opioizi) va determina tul- în intensitate, în timp, prin toleranţă.
CONVULSII
Rareori, la copii, doze mari de opioizi pot genera Totuşi, dozele necesare pentru inducerea de con-
convulsii. vulsii, sunt mult mai mari decât cele pentru obţine
Se pare că astfel de manifestări apar în urma rea analgeziei.
stimulării receptorilorµ(?) şi 8 de la nivelul unor ne- Cu toate că efectul este rar, atunci când există,
uroni intercalari, cu reducerea secreţiei de către aceş toleranţa se instalează foarte greu.
tia a acidului gama-amino butiric (GABA), neuro-
transmiţător cu efect inhibitor.
ALTEEFECTEASUPRASNC
Opioizii au acţiune hipotermiantă, prin acţiune la mularea receptorilor opioizi de la nivelul locusului
nivelul centrului termoregulator din hipotalamus. cerulaeus. Aici există un număr mare de neuroni no-
Administrarea cronică, însă, duce, în general, la o radrenergici, care, sub influenţa morfinicelor, îşi di-
creştere a temperaturii corpului. minuă marcat activitatea.
Morfinicele sunt implicate şi în reglarea com-
portamentului legat de stress, de anxietate, prin sti-
APARAT CARDIO-VASCULAR
Dozele terapeutice induc modificări minime la naloxonă (un antagonist al receptorilor opioizi), care
acest nivel. o blochează complet. Deci, scăderea rezistenţei vas-
Opioizii realizează o uşoară vasodilataţie, cu culare implică şi alte mecanisme.
scăderea rezistenţei periferice. Efectul este, parţial, Morfinicele inhibă reflexul baroceptor, dar, cu
datorat stimulării eliberării de histamină (fentanilul toate acestea, hipotensiunea apare doar rareori.
şi sufentanilul, care nu induc eliberare de histamină, Circulaţia cerebrală nu este afectată direct de
nu generează astfel de efecte). Este important faptul dozele terapeutice de opioizi. Însă, în condiţiile de-
că antagoniştii receptorilor H 1 diminuă doar parţial primării respiratorii şi ale creşterii concentraţiei de
vasodilataţia indusă de morfinice, spre deosebire de
146
CO 2, apare vasodilataţie, cu creşterea presiunii LCR, Sub terapie cu morfinice frecvenţa cardiacă sca-
şi deci, a presiunii intracraniene. de moderat. În acelaşi timp, se reduce şi presiunea
telediastolică şi consumul de oxigen al miocardului.
APARAT DIGESTIV
Stomac În acelaşi timp, receptoriiµ şi o, situaţi pe celu-
Opioizii scad marcat motilitatea gastrică, cu lele enterocromafine din plexurile submucoase, scad
prelungirea semnificativă a duratei evacuării normale secreţiile de PGE 2 , VIP (vasoactive intestinal pepti-
gastro-duodenale. de) şi de alte substanţe implicate în modularea moti-
Tonusul regiunii antrale este crescut. lităţii digestive (dar şi a funcţiei secretorii).
Morfinicele reduc secreţia de acid clorhidric, S-a observat că injectarea de morfină în ventri-
pepsină şi factor intrinsec. culii cerebrali sau intratecal, induce constipaţie, deci
Intestin cel puţin parţial,· efectul este generat şi prin meca-
La nivelul intestinului subţire cresc tonusul, în spe- nism nervos central.
cial cel al duodenului, eventual cu accelerarea contracţii În ceea ce priveşte constipaţia, toleranţa se in-
lor de tip segmentar, dar cu diminuarea marcată a mişcă stalează destul de greu.
rilor peristaltice de tip propulsiv. Este posibil ca perioa- Căi biliare
dele de hipertonie să alterneze cu perioade de atonie. Morfinicele contractă puternic vezica şi cana-
Musculatura intestinului gros este puternic con- lele biliare, cu un maxim la nivelul sfincterului Oddi.
tractată de morfinice, iar undele peristaltice sunt, Efectul este atât de intens, încât simptomatolo-
practic, abolite, cu efect constipant puternic. gia poate mima, uneori, o colică biliară.
Absorbţia apei este intensificată (prin încetini- Mecanismul constă atât în stimularea directă,
rea tranzitului), cu creşterea consistenţei scaunului. prin receptori µ 2 , a musculaturii netede biliare, cât şi
Morfinicele contractă puternic şi sfincterul printr-o acţiune mediată de SNC.
striat anal. Toleranţa se instalează lent.
Efectele contractile gastro-intestinale sunt rezul-
tatul stimulării receptorilor µ 2 de la nivelul neuroni-
lor parasimpatici postganglionari.
CĂI URINARE
Opioizii cresc tonusul şi peristaltica ureterelor. Efectele se datorează unei acţiuni mixte, perife-
Şi tonusul detrusorului vezical este crescut, dar, rice (prin stimularea receptorilorµ şi o de la nivelul
în acelaşi timp, morfinicele contractă puternic sfinc- plexului vezical) şi centrale (prin mecanism nervos
terul striat extern, cu retenţie de urină. central).
UTER
Morfinicele, în general, scad tonusul şi frecven-
ţa contracţiilor uterine,
prelungind travaliul din timpul
naşterii.
TEGUMENTE
Morfina determină vasodilataţie cutanată, cu Opioizii, care nu stimulează eliberarea de histamină
înroşirea feţei, gâtului, jumătăţii superioare a trun- (fentanilul, sufentanilul etc.), nu generează nici rush, nici
chiului. Pot apare şi sudoraţie, prurit sau urticarie. urticarie, dar pot (ca şi morfina) să genereze prurit.
Cu excepţia pruritului, celelalte simptome di- Acesta este inhibat de administrarea de naloxo-
minuă la administrare de anhistaminice H 1 ( dar nu şi nă (nu şi de antihistaminice H 1) şi, deci, este generat
de naloxonă), deci sunt, parţial, generate de elibera- prin stimularea unor receptori opioizi, aflaţi pe ter-
rea de histamină. minaţiile nervoase locale.
147
SISTEM IMUN
Morfina scade activitatea citotoxică a celulelor Este important de menţionat că s-a demonstrat
NK şi favorizează astfel, dezvoltarea grefelor tumo- sinteza unor precursori ai opioizilor endogeni (POMC
rale (deci scade capacitatea de respingere a ţesutului şi proenkefaline) de către numeroase celule aparţi
neoplazic). Mecanismul este puţin cunoscut. nând sistemului imun, fiind posibil ca aceste substan-
13-endorfina, din contră, creşte capacitatea cito- ţe să intervină în modularea imunităţii organismului.
toxică a monocite)or şi stimu)ează transformarea pre-
cursorilor în celule kil/er.
UTILIZĂRI
Analgezie spirator. Ulterior s-a constatat că nitroglicerina (care
Opioizii sunt folosiţi în combaterea durerii atro- determină mai ales venodilataţie) este superioară ca
ce din ultimele stadii ale cancerelor depăşite. În acest eficienţă în combaterea dispneei din aceste cazuri.
scop, cea mai utilizată substanţă rămâne morfina. Deci, principalul mecanism ar fi scăderea rezisten-
Mai pot fi administraţi pentru combaterea dure- ţei vasculare periferice, cu creşterea capacitanţei
rilor intense din arsurile întinse. venelor mari. În acest fel, umplerea ventriculară va
Sunt utilizate şi în tratamentul infarctului mio- fi mai redusă, scăzând consecutiv şi presiunea în cir-
cardic acut, unde, pe lângă combaterea durerii pu- culaţia pulmonară, cu reducerea edemului.
ternice, generate de necroza miocardică, înlătură şi Tusea
anxietatea extremă a pacienţilor cu această afecţiu Combaterea tusei seci, iritative, poate fi com-
ne, datorită efectului anxiolitic. bătută de codeină sau de opioizi de sinteză, care au
Analgezia indusă de morfinice este potenţată de avantajul că nu induc nici deprimare respiratorie şi
analgeto-antipiretice şi antiinflamatoare (care acţio nici dependenţă.
nează prin blocarea sintezei de PG) şi, aparent para- Mecanismul constă în inhibarea centrului tusei
doxal, de amfetamine (acestea având rol excitator (vezi Antitusive).
asupra SNC). Diareea
Asocierea cu neurolepticele, în aşa zisa neuro- Efectul constipant al opioizilor poate fi utilizat
leptanalgezie, rămâne disputabilă (ex. fentanil cu în terapia diareei de intensitate uşoară sau medie (vezi
droperidol). Este adevărat că neurolepticul intensifi- Antidiareice).
că efectul analgezic al opioizilor iar aceştia accentu- Se folosesc, mai ales, compuşi de sinteză, care nu
ează liniştirea pacientului indusă de neuraleptic, dar influenţează respiraţia şi nu generează dependenţă.
deprimarea SNC, mai ales a centrului respirator, este Anestezie
potenţată semnificativ. Opioizii cu durată scurtă de acţiune şi cu efect
Edemul pulmonar acut (EPA) analgezic intens (ex. fentenilul, sufentanilul etc.) sunt
Morfina combate spectaculos dispneea extremă utilizaţi pe scară largă în combaterea durerii din tim-
ce însoţeşte EPA. pul intervenţiilor chirurgicale. Ei potenţează analge-
Mecanismul este puţin cunoscut. Iniţial s-a cre- zia indusă de anstezicele generale (vezi Anestezice
zut că efectul se datorează deprimării centrului re- generale).
CONTRAINDICATU
Opioizii sunt total contraindicaţi la bolnavii cu ' din colicile biliare nu beneficiază de
Durerea
astm bronşic, unde, pe de-o parte inhibă centrul re- tratament cu morfinice, acestea intensificând spas-
spirator, cu accentuarea hipoxiei iar pe de altă parte mul musculaturii netede.
intensifică bronhospasmul. Chiar şi în cazul colicilor renale, efectul analge-
Trebuie evitată utilizarea morfinicelor la cei cu trau- zic poate fi depăşit de durerea indusă prin accentua-
matisme craniene, existând pericolul agravării leziunilor rea contracţiei musculaturii pielo-caliceale. În acest
cerebrale, prin creşterea presiunii intracraniene. caz, este posibilă utilizarea opioizilor, dar în asociere
În cazul fracturilor, prin stimularea contracturii cu un antispstic de tip muscarincolinolitic (ex.atropină,
musculaturii striate, opioizii pot accentua deplasări butilscopolamină etc.).
le osoase.
148
Efectul
'
analgezic (vezi mai sus) este potenţat Sedarea şi somnolenţa pot fi potenţate de medicaţia
de analgeto-antipiretice şi antiinflamatoare (AAA) neuroleptică, ca de altfel de toate deprimantele de SNC.
şi de amfetamine. Este interzisă asocierea opioizilor de tip petidină
Deprimarea respiratorie este accentuată de aso- cu inhibitori de monoamino-oxidază (IMAO), existănd
cierea cu sedative, hipnotice, narcotic etc. riscul comei hiperpiretice, de multe ori cu efect letal.
TOLERANŢAŞIDEPENDENŢA
Toleranţa şi dependenţa sunt două fenomene SNC), poate înlătura toleranţa. Folosirea aceloraşi
nedorite, care apar la administrarea cronică a orică antagonişti la animale normale, nu intensifică acti-
rui analgezic central. vitatea analgezică a opioizilor, deci nu este vorba de
Prin toleranţă se înţelege diminuarea continuă o simplă potenţare a efectelor acestora.
a intensităţii efectului farmacodinamic, iar prin de- În acelaşi timp însă, blocarea sistemelor inhi-
pendenţă, necesitatea continuării administrării sub- bitorii (ex. prin glicină) de la nivel SNC, pot înlă
stanţei respective. tura toleranţa.
Există o dependenţă psihică - pacientul simte A fost menţionat şi rolul oxidului nitric în gene-
nevoia unei noi doze şi una fizică - întreruperea ad- rarea toleranţei, din moment ce inhibitori ai nitric
ministrării generând sindromul de abstinenţă. oxid sintetazei (enzimă care catalizează formarea
Sindromul de abstinenţă, denumit şi de sevraj, substanţei) înlătură toleranţa.
se caracterizează prin tahicardie, tremor, tranzit acce- Prin aceleaşi metode se poate contracara şi to-
lerat, transpiraţii profuze, anxietate extremă, mergând leranţa apărută la administrare prelungită de agonişti
până la halucinaţii, convulsii, comă şi chiar exitus. ai receptorilor o, dar nu şi cea indusă de K agonişti.
Simptomele (în cazul morfinei) diminuă după circa Deci, în acest ultim caz, toleranţa se instalează pe
72 de ore, dispărând după aproximativ o săptămână. căi diferite.
Se poate preveni sindromul de abstinenţă prin Este foarte important faptul că odată cu înlătu
diminuarea, la fiecare câteva zile, cu câte 50% din rarea toleranţei, este inhibată şi dependenţa, deci
doza administrată, până la oprirea definitivă (aspect mecanismele prin care se realizează sunt identice.
important, utilizat în clinicile de dezintoxicare). Dimpotrivă, analgezia şi cele două efecte nedo-
Mecanismele prin care apar toleranţa şi dependenţa rite, se realizează pe căi diferite, din moment ce se
sunt puţin cunoscute, dar se pare că sunt implicate mo- poate bloca toleranţa prin substanţe care nu modifi-
dificări în eliberarea unor neurotransmiţători şi în inter- că efectul analgezic al opioizilor.
acţiunea acestora cu diferite structuri nervoase. Ca o concluzie, toleranţa şi dependenţa sunt gene-
La animalele de laborator, devenite tolerante la rate de modificări fie în sens pozitiv, fie în sens negativ,
agonişti ai receptorilorµ, antagonizarea receptorilor în ceea ce priveşte activitatea unor neurotransmiţători,
pentru glutamat ( care are efect excitator la nivel care pot fi şi ei, cu rol excitator sau inhibitor.
AGONIŞTI Al RECEPTORILOR OPIOIZI
DERIVAîl DE MORFINAN
Morfina
' T este de circa 2-3 ore. Penetrabilitatea prin
112
Morfina este în primul rând un agonist al re- bariera hemato-encefalică este destul de redusă.
ceptorilor µ, deşi stimulează şi receptorii k. S-a demonstrat că principalul său metabolit -
Sustanţa rămâne principalul agent utilizat în morfina 6-glucuronid, injectat în ventriculii cerebrali,
combaterea durerii din fazele finale ale neoplasme- la animalele de laborator, prezintă o activitate anal-
lor, în injecţii subcutanate, câte 1Omg de 2-3 ori/zi. gezică de circa 100 de ori mai mare decât morfina.
Dacă se administrează oral, se absoarbe bine di- Dar, penetrabilitatea substanţei la nivel cerebral, după
gestiv, dar se inactivează în mare parte, la prima tre- administrare sistemică, este foarte mică, deci efectul
cere prin ficat, efectul analgezic (la aceeaşi doză) fi- nu poate fi utilizat în practică.
ind de circa 1Oori mai slab decât după injectare s.c. Preparatele pe bază de opiu (al cărui principiu
Compusul se metabolizează prin glucuronocon- activ este morfina) (ex. siropul, tinctura etc.) se fo-
jugare, morfina 6-glucuronid fiind eliminată renal. losesc ca antitusive sau ca antidiareice.
149
Codeina (Metil morfina) Dionina (Etil morfina)
Codeina este un alt alcaloid conţinut în opiou Dionina are un efect analgezic asemănător co-
( circa 0,5% din masa uscată). deinei, realizat tot prin stimularea receptorilorµ.
Substanţa are efect analgezic mai slab decât al dar deprimă mai puţin centrul respirator.
morfinei, dar şi deprimarea respiratorie şi dependenţa Se administrează oral, ca analgezic, în doze de
sunt mai reduse. 10-20 mg de 2-4 ori/zi.
Compusul prezintă afinitate redusă pentru re- Heroina (Diacetil morfina)
ceptorii opioizi, acţiunile sale, datorându-se, în cea Heroina se obţine prin diacetilarea morfinei.
mai mare parte, morfinei, ce rezultă prin demetila- Darorită structurii sale, are o penetrabilitate foar-
rea Codeinei. te bună la nivel SNC, ceea ce motivează intensitatea
Efectele rezultate sunt de tipµ. efectelor sale, care sunt de tipµ.
Se utilizează ca analgezic, în administrare orală Este desacetilată, iniţial, la 6-monoacetil mor-
(metabolizarea hepatică este mai redusă decât în ca- fina, care este un metabolit activ iar aceasta, mai
zul morfinei), 30-50 mg de 2-4 ori/zi sau ca antitu- departe la morfină.
siv şi antidiareic, câte 10-30 mg de 2-3 ori/zi. Utilizarea este interzisă, datorită toxicităţii foarte
Este important faptul că, în generarea efectului ridicate şi dependenţei puternice, pe care o generează.
antitusiv, codeina se fixează pe situsuri diferite de- Substanţa este, însă, larg folosită ilicit, în in-
cât cele ale morfinei, existând şi posibilitatea unui jectare i.v.
mecanism diferit de acţiune. Levorfanolul
Oximorfona, hidrocodona şi oxicodona Efectul analgezic al levorfanolului este mai in-
Sunt produşi de sinteză, care generează efecte tens decât al morfinei.
de tipµ. Este un agonist al receptorilor µ, dar la doze
Au o penetrabilitate superioară prin bariera he- mari, generează şi acţiuni de tip k3 .
mato-encefalică şi un efect analgezic mai intens de- Metabolizarea hepatică este lentă, având un t 112
cât morfina. de circa 15 ore.
Şi metabolizarea hepatică este mai lentă. Se utilizează ca analgezic, administrat s.c.,
Se utilizează ca analgezice, în adminstrare ora- 2-5 mg odată.
lă, în doze de 5-50 mg/zi.
DERIVATU DE PIPERIDINĂ ·
'
Toţi sunt produşi de sinteză şi acţionează prin Deşi interacţiunile medicamentoase ale opioizilor sunt
stimularea receptorilorµ. valabile şi pentru meperidină, trebuie menţionat pericolul
Meperidina (Petidina) reacţiilor apărute la asocierea petidinei cu inhibitori de
Meperidina are un efect anal getic de 1Oori mai slab monoamino-oxidază - IMAO (enzimă implicată şi în
decât morfina, dar sedarea, deprimarea respiratorie şi metabolizarea medicamentului). Pot apare depresie
dependenţa, la doze echianalgezice, sunt mai intense. respiratorie marcată, delir, hiperperexie, şi chiar exitus.
Este utilizată în combaterea durerilor de inten- Fentanilul
sitate moderată, numai în tratamentul situaţiilor acute Este un agonist al receptorilorµ, cu durată de
(ex. mica chirurgie). acţiune de 2-3 ori mai scurtă decât a morfinei.
Are marele avantaj că nu stimulează contracţia În acelaşi timp, efectul analgetic este de circa
musculaturii netede, putând fi folosită ca analgezic 100 ori mai intens.
în colicile renale sau intestinale. Se utilizează în anestezia generală, unde poten-
De asemenea, nu prelungeşte (spre deosebire de alţi ţează efectul analgetic al narcoticelor.
opioizi) travaliul uterin din timpul naşterii, fiind utilizată Se administrează i.v. sau intratecal, 0,3-1 mg odată.
în analgezia obstetricală. Penetrează, însă, bariera placen- Analgezia indusă, este potenţată de droperidol
tară, cu deprimarea marcată a centrului respirator la făt. (un neuroleptic) cu care, în general, se asociază, re-
Se administrează i.m. sau i.v. câte 100 mg. alizând neuroleptanalgezia.
Metabolizarea are loc la nivel hepatic, unde se În mod caracteristic, creşte puternic tonusul
transformă în acid meperidinic, care este glucurono- musculaturii striate de la nivelul trunchiului, cu îm-
conjugat şi eliminat renal. pietarea mişcărilor respiratorii normale.
Se poate şi N-demetila, cu formarea de norme- Alfentanilul şi sulfentanilul
peridină. Aceasta mai departe se transformă în acid Au proprietăţi asemănătoare fentanilului, fiind
normepiridinic, care, de asemenea, va fi glucurono- ceva mai active.
conjugat. Sunt, de asemenea, utilizate în anestezia generală.
150
DERIVATI DE DIFENILMETAN
'
Sunt compuşi de sinteză, care generează efecte substituţie sau de întreţinere cu metadonă, în cazul
de tipµ. dependenţei la heroină).
Metadona Metabolizarea se realizează în ficat, prin deme-
Izomerul L este responsabil de efectul analgezic, tilare, eventual, urmată de oxidare.
acesta fiind asemănător ca intensitate cu cel al morfinei. T 112 este de circa 15-40 ore.
Izomerul D nu are efect analgezic, nu generea- Propoxifenul
ză deprimare respiratorie, dar deţine efect antitusiv. Izomerul dextrogir - dextropropoxifenul, este
Metadona induce mai greu dependenţă şi pre- responsabil de efectul analgetic, în timp ce levopro-
zintă o absorbţie intestinală superioară morfinei, ceea poxifenul, reprezintă un antitusiv central puternic.
ce o face utilizabilă şi în terapia de durată. Efectul analgetic este de circa 1O ori mai slab
Este folosită în combaterea durerii de intensitate decât al morfinei, dar dependenţa şi deprimarea re-
moderată şi, mai ales, în prevenirea sindromului de ab- spiratorie sunt mult mai reduse.
stinenţă la morfinomani (unde înlocuieşte folosirea altor Se utilizează în tratamentul durerii de intensitate
apioizi, mai toxici, de exemplu heroina, morfina etc.). medie, în administrare orală, câte 50-100 mg de 2-3 ori/zi.
Se administrează oral, 5-1 O mg de 2-3 ori/zi, ca Metabolizarea se face hepatic, prin demetilare,
analgezic, sau în doze continuu descrescânde (până substanţa având un t 112 de circa 30 ore.
la oprire) în cazul dezintoxicării, începând cu doze Prezintă totuşi, o toxicitate ridicată, putând ge-
medii de 40-60 mg/zi) este vorba de tratamentul de nera delir, halucinaţii, confuzie, cardiotoxicitate,
edem pulmonar etc.
SUBSTANTE CU EFECT MIXT AGONIST/ANTAGONIST

'
ŞI AGONIŞTI PARŢIALI Al RECEPTORILOR OPIOIZI
Un număr destul de mare de substanţe pot acţiona nerează un efect de intensitate mai slabă decât cea
simultan, ca agonişti plini sau agonişti parţiali asupra indusă de agonistul plin (sau adevărat). Dar, în pre-
unor receptori opioizi şi ca antagonişti asupra altora. zenţa acestuia din urmă, agonistul parţial acţionea
Noţiunea de agonist parţial se referă la o sub- ză ca antagonist, împiedicând cuplarea agonistului
stanţă care, reacţionând cu receptorul specific, ge- plin de receptor.
DERIVAîl DE BENZOMORFAN
Pentazocina
' cu pentazocina (ultimul acţionând ca un slab antago-
Pentazocina se utilizează pe scară largă ca anal- nist al receptorilorµ, stimulaţi de morfină).
gezic, atât în situaţii acute (dureri atroce, anestezie Acţiunea de tip agonist parţial al receptorilor
intraoperatorie), cât şi în durerile cu caracter cronic, µ se manifestă prin efectele din sfera digestivă (ase-
în administrare orală. mănătoare morfinei) şi de deprimare, destul de mar-
Efectul analgezic este ceva mai slab decât al cată, a centrului respirator.
morfinei şi se datorează, în special, stimulării re- Este puţin cunoscut mecanismul prin care pen-
ceptorilor k 1 . tazocina generează efectele cardiovasculare specifi-
Tot prin stimularea receptorilor k, generează ce, diferite de celelalte opioide: ea creşte tensiunea
disforie şi tulburări psihotomimetice, ceea ce o face arterială, creşte presiunea telediastolică şi lucru me-
destul de greu tolerată de pacienţi. canic cardiac.
Pentazocina prezintă şi afinitate pentru recep- Dependenţa este mai redusă decât la morfină,
toriµ, acţionând fie ca slab antagonist, fie ca ago- iar absorbţia digestivă este superioară, putând fi ad-
nist parţial. ministrată şi în terapia durerii de tip cronic, în doze
Administrat la persoane dependente de un opioid de 50-100 mg/zi, oral.
cu efecte de tip µ, nu generează sindrom de absti- În durerile atroce sau în anestezie, se adminis-
nenţă (deci nu este un antagonist adevărat). Poate trează injectabil (i.m. sau i.v.), 30-60 mg odată.
potenţa însă sevrajul indus de utilizarea unui blocant Metabolizarea are loc în ficat, prin oxidare şi
adevărat al receptorilorµ (ex. naloxona). apoi glucuronoconjugare, compuşii rezultaţi fiind
În acelaşi sens, este sugestivă şi diminuarea efec- eliminaţi prin urină.
tului analgezic al morfinei, când aceasta se asociază T 112 este de circa 1 oră.
151
DERIVAîl DE MORFINAN
' Nalbufina
Nalorfina
Nalorfina este un derivat de semisinteză al mor- Nalbufina este un produs de sinteză, care acţio
finei, utilizată pentru combaterea deprimării repira- nează ca agonist al receptorilor k1 şi ~ şi ca slab
torii indusă de opioizi, fie în caz de intoxicaţie vo- antagonist al receptorilorµ.
luntară, fie în postanestezie. Avantajul substanţei (caşi levalorfanul), constă
Substanţa acţiunează ca antagonist al recep- în faptul că nu induce deprimare respiratorie (prin
torilor µ şi ca agonist al receptorilor k. lipsa stimulării receptorilor tipµ, de la acest nivel).
Administrarea la persoane indemne, generează Nalbufina este şi un slab antagonist al recep-
analgezie (prin stimularea receptorilor k - mai ales torilorµ.
k3), comparabilă cu cea a morfinei, asociată, însă, cu Astfel, administrată la un pacient dependent de
o stare psihică neplăcută - disforie (tot prin acţiona un opioid cu efecte de tip m, nu generează sindrom
rea receptorilor k). de abstinenţă (ca un antagonist adevărat), dar
La morfinomani, prin antagonizarea receptori- potenţează sevrajul odată declanşat de un blocant plin
lorµ, declanşează sindromul de abstinenţă. al acestor receptori.
Combaterea deprimării centrului respirator, este Butorfanolul
tot o consecinţă a blocării receptorilorµ. Se înlătură Butorfanolul este un agonist plin al receptori-
astfel acţiunea de inhibiţie a centrului respirator, in- lor k, fapt căruia i se datorează efectul analgezic pu-
dusă de opioizi, prin fixarea acestora pe receptoriiµ, ternic (de circa 2-5 ori mai intens decât al morfinei).
de la acest nivel. Deprimarea respiratorie este minimă ( substanţa
Se administrează i.v., repetat câte 1Omg, până fiind un foarte slab agonist al receptorilorµ) iar
la reluarea mişcărilor respiratorii normale. dependenţa este redusă.
Levalorfanul Buprenorfina
Ca şi nalorfina, este un agonist al receptorilor Substanţa este agonist parţial al receptorilor
~ şi un antagonist al receptorilorµ. µ şi
un antagonist plin al receptorilor k.
Este utilizat ca analgezic (prin stimularea recep- Efectul analgezic, realizat prin stimularea re-
torilor k3), în doze de 10-20 mg i.v., având avantajul că ceptorilorµ, este foarte puternic (0,4 mg sunt echi-
nu deprimă respiraţia (prin lipsa efectelor de tipµ). valente cu 1O mg morfină).
Generează, însă, frecvent, disforie prin stimula- Deprimarea respiratorie este redusă, însă odată
rea receptorilor k. instalată, necesită doze mari de naloxonă pentru con-
Administrat la morfinomani, poate declanşa sin- tracarare, ceea ce sugerează că substanţa se fixează
dromul de abstinenţă prin blocarea receptorilorµ. puternic, disociind lent de pe receptoriiµ.
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR OPIOIZI

Naloxona - combate constipaţia şi impotenţa sexuală etc.
Naloxona blochează eficient receptoriiµ, k şi 8. Substanţa se metabolizează cvasicomplet (prin
Este utilizată pentru contracararea deprimării centrului glucuronoconjugare), la prima trecere prin ficat, ne-
respirator, indusă de opioizi (efect de tip µ ), fie în cazul cesitând administrarea parenterală.
intoxicaµei acute voluntare (o supradoză la morfinomani), T 112 este de circa 1-4 ore.
fie după analgezia din timpul unei intervenµi chirurgicale. Se administrează IV, 0,4-0,8 mg odată.
Când este administrată la morfinomani, declan- Naltrexona
şează sindromul de abstinenţă. Substanţa este, de asemenea, un blocant al re-
În afara contracarării deprimării respiratorii, nalo- ceptorilor µ, k şi 8, având aceleaşi caracteristici şi
xona blochează sau diminuă efectele induse de opioizi: utilizări ca şi naloxona.
- reduce efectul analgezic, Deosebirea constă în metabolizarea hepatică mult
- atenuează hipotensiunea şi hipovolemia, mai lentă, fiind puternic activă şi în administrare orală.
- creşte secreţia de gonadotrofine şi ACTH. Pa- T 112 este de circa 14 ore.
radoxal, ca şi morfina, creşte şi secreţia de pro- Iniţial, se reduce hepatic la 6-naltrexol, care este
lactină. un antagonist mai slab al receptorilor opioizi, dar
- înlătură efectul sedativ, cu un t 112 mai lung.
- combate tulburările disforice şi psihotomimetice, Se utilizează şi în prevenirea recidivelor în ca-
- întrerupe hibernarea la unele specii de anima- zul dependenţei la heroină.
le şi induce pierderea în greutate, În administrare orală, doza este de circa 100 mg.
152
C.C. Georgescu
ANESTEZICE LOCALE
ANESTEZICE LOCALE
Anestezicele locale sunt substanţe care depri- mielinizate (deoarece teaca de mielină întârzie pă
mă reversibil sensibilitatea şi transmiterea impulsu- trunderea substanţei anestezice locale) şi axonii scurţi
rilor prin fibrele nervoase, efectul farmacologic exer- (la nivelul cărora distanţele dintre strangulaţiile Ran-
citându-se într-un teritoriu limitat. Ele împiedică sen- vier, lipsite de mielină, sunt mai scurte). Primele afec-
zaţia de durere, inhibând atât generarea, cât şi con- tate vor fi fibrele vegetative şi cele ale sensibilităţii
ducerea potenţialelor de acţiune în fibra nervoasă. termice şi dureroase, apoi cele proprioceptive, cele
Anestezicele locale afectează anumiţi neuroni ale sensibilităţii de tact şi presiune şi, în final, fibre-
şi fibre nervoase din zona vizată, cele mai suscepti- le motorii somatice.
bile la blocare fiind fibrele amielinice sau cele puţin
MECANISM DE ACTIUNE
ŞI
'
Anestezicele locale inhibă transmisia nervoa- Pentru a ajunge la fibra nervoasă, anestezicul lo-
să, prin blocarea influenţelor generate de variaţii cal trebuie să difuzeze de la locul administrării, la zona
le conductanţei ionului de sodiu. Anestezia locală unde îşi va exercita efectul specific, trebuind astfel să
se caracterizează, în linii mari, prin scăderea vite- străbată mai multe bariere (epinerv, perinerv, endonerv).
zei de propagare a potenţialului de acţiune şi prin Viteza instalării efectului anestezic local depinde de
deprimarea conducerii nervoase. Declanşarea re- penetrabilitatea prin aceste bariere biologice şi de gra-
polarizării şi viteza de repolarizare nu sunt modi- dul de liposolubilitate al anestezicului local, care varia-
ficate semnificativ. ză în funcţie de structura chimică.
Anestezicele locale influenţează moderat carac- Din punct de vedere chimic, anestezicele locale
teristicile potenţialului de repaus al fibrei nervoase, aparţin clasei esterilor şi clasei amidelor, prezentând un
în schimb se modifică specific răspunsul la stimula- rest aromatic lipofil şi o grupare amino hidrofilă. Gru-
rea nervului. parea amino poate fi întâlnită atât sub formă neionizată
În condiţii de repaus, membrana fibrei nervoa- (care permite penetrarea tecii de mielină), cât şi sub for-
se este impermeabilă la influxul de ioni de sodiu. mă ionizată, de amoniu cuaternar. În condiţiile unui pH
Stimularea axo lemei conduce, în situaţii normale, la alcalin local, predomină forma neionizată, iar în condi-
creşterea conductanţei pentru ionii de sodiu, iar sti- ţii de aciditate locală (ca în infecţii), cea ionizată.
mularea prag determină o creştere marcată a permea- Moleculele neionizate de anestezic închid ca-
bilităţii membranare pentru ionii de sodiu, cu pătrun nalele membranare specifice pentru ionii de sodiu,
dere masivă a acestui ion prin canalele specifice. fie prin acţiune compresivă directă, fie prin genera-
Curentul de sodiu va genera un potenţial de acţiune rea de modificări conformaţionale ale lipoproteine-
de+ 30-40 m V, care se propagă spre capătul distal al lor membranare. Moleculele ionizate (cationice) in-
fibrei nervoase. Repolarizarea membranei neurona- teracţionează cu un receptor situat la deschiderea spre
le se realizează ca urmare a scăderii permeabilităţii interior a canalelor de sodiu, împiedicând intrarea
axolemei pentru ionii de sodiu şi a reluării fluxului ionilor de sodiu prin membrană şi inhibând în acest
spre exterior al ionilor de potasiu. fel generarea potenţialului de acţiune.
Există trei mecanisme prin care anestezicele Electrofiziologie, se constată următoarele mo-
locale pot inhiba influxul ionilor de sodiu, în cursul dificări produse de anestezicele locale:
stimulării nervoase: stabilizarea membranei fibrelor nervoase;
- reducerea curentului ionic care traversează creşterea pragului de excitabilitate;
canalele specifice pentru acest ion; deprimarea depolarizării, până la blocarea ge-
- scăderea procentului de canale activate; nerării potenţialului de acţiune autopropagat;
- inhibarea etapelor de modificare confor- - blocarea impusului nervos, datorită dimi-
maţională a canalelor specifice pentru io- nuării permeabilităţii membranei pentru
nul de sodiu. ionii de sodiu.
154
Din punct de vedere clinic, cele enunţate mai cidentală a acestuia în circulaţia generală, pot apare
sus corespund următoarelor simptome: iniţial, apare efecte sistemice caracteristice fiecărei substanţe uti-
o senzaţie de căldură, datorată paraliziei fibrelor ve- lizate: efecte iniţial stimulatorii asupra sistemului
getative simpatice vasoconstrictoare, apoi dispar sen- nervos central, până la convulsii tonico-clonice, apoi
sibl itatea termică şi dureroasă, propriocepţia, senza- efecte deprimante cardio-circulatorii, cu exitus la
ţia tactilă şi cea de presiune şi, la sfârşit, apare depri- doze toxice, efecte ganglioplegice, muscarincolino-
marea funcţiei motorii. litice sau anticolinesterazice,.
Efectul anestezic local este potenţat de ionii de La nivelul cordului, anestezicele locale absorbi-
magneziu, narcotice, hipnotice, analgetice şi anta- te sistemic, determină efecte deprimante, caracteriza-
gonizat de ionii de calciu şi de acetilcolină. te prin scăderea excitabilităţii miocardice şi a frec-
Suplimentar, după absorbţia anestezicului local venţei cardiace şi vasodilataţie (cu excepţia mepiva-
de la locul administrării sau după administrarea ac- cainei şi cocainei, care determină vasoconstricţie).
MODALITĂTI DE REALIZARE
A ANESTEZIEI' LOCO-REGIONALE
Tipurile de anestezie loco-regională sunt urmă- tarea substanţei anestezice în vecinătatea nervilor
toarele: periferici sau a plexurilor nervoase (nervi intercos-
anestezia de suprafaţă (de contact): se re- tali, cranieni, plex brahial, cervical etc.).
alizează prin aplicarea anestezicului local Rahianestezia (anestezia spinală) constă în
prin badijonaj, pe tegumentele sau mucoa- introducerea anestezicului local în spaţiul subarah-
sele lezate (mucoasa bucală, faringiană, eso- noidian, unde vine în contact cu lichidul cefalorahi-
fagiană, mucoasa nazală, conjunctiva şi cor- dian. Injectarea se face de obicei între vertebrele
neea, mucoasa aparatului genito-urinar); L3 -L4 , permiţând obţinerea anestezierii abdomenu-
determină anestezierea receptorilor senzitivi lui inferior, perineului şi membrelor inferioare.
de suprafaţă, neinteresând stratul submucos; Anestezia epidurală se realizează după admi-
anestezia prin infiltraţie: se realizează prin nistrarea anestezicului local în spaţiul epidural, cel
injectarea substanţei în profunzimea ţesutu mai frecvent la nivelul regiunii lombare (mai rar to-
rilor, strat cu strat şi interesează tegumente- racale). Anestezicul difuzează prin duramater şi ajun-
le şi ţesuturile subjacente din profunzime; ge în spaţiul subarahnoidian; de asemenea, pătrunde
anestezia de conducere (regională): poate în spaţiul paravertebral, producând suplimentar bloc
fi de mai multe feluri: anestezie prin bloc nervos paravertebral.
nervos, anestezie rahidiană şi anestezie osoasă: se intrioduce anestezicul local în
epidurală; constă în injectarea substanţei spongioasa osului;
anestezice locale în imediata vecinătate a anestezia arterială: se realizează prin in-
unui trunchi nervos. troducerea anestezicului intraarterial, reali-
Anestezia prin bloc nervos, numită şi aneste- zându-se anestezierea zonei situată distal de
zie tronculară sau plexală, se realizează prin injec- locul de injectare.
CLASIFICAREA ANESTEZICELOR LOCALE

Din punct de vedere al structurii chimice, anes- - anestezice locale cu durată mare de acţi
tezicele locale se împart în: une (peste 3-4 ore): tetracaina, bupivacai-
anestezice cu structură esterică: cocaina, na, etidocaina)
procaina (novocaina), benzocaina (aneste- anestezice locale cu durată medie de acţi
zina), tetracaina; une (1-3 ore): lidocaina, mepivacaina, pri-
- anestezice cu structură amidică: lidocai- locaina;
na (xilina), bupivacaina (marcaina), mepi- anestezice locale cu durată scurtă de ac-
vacaina, etidocaina, ropivacaina. ţiune (1/2-1 oră): procaina, cocaina.
Din punctul de vedere al duratei de acţiune, an-
estezicele locale pot fi:
155
INDICATU
Anestezicele locale se indică: ' pentru combaterea durerilor musculare, ar-
- în intervenţii chirurgicale minore; ticulare sau digestive;
în tratamentul paraplegiei spastice.
REPREZENTANTI
'
ANESTEZICE LOCALE CU STRUCTURĂ ESTERICĂ
Cocaina flamată a căilor respiratorii. Se traduce prin neliniş
Cocaina este un alcaloid din frunze de Eryt- te, confuzie mentală, uneori delir, convulsii, tahipnee,
hroxylon cola, care se utilizează numai în aneste- hipertermie; ulterior se instalează acţiunea depriman-
zia de suprafaţă. Determină efecte slabe pe tegu- tă centrală, exprimată prin colaps, respiraţie neregu-
mentele intacte, însă după aplicarea pe pielea le- lată şi rară, apoi stop respirator.
zată, efectul anestezic se instalează în 2-5 minute Combaterea intoxicaţiei acute constă în admi-
şi durează 1/2-1 oră. nistrarea intravenoasă de diazepam sau fenobarbi-
La nivelul mucoaselor, cocaina determină efec- tal, în situaţia în care predomină fenomenele respi-
te intense şi prelungite. Suprimă sensibilitatea ter- ratorii şi în controlarea ventilaţiei şi susţinerea ten-
mică, dureroasă, tactilă şi de presiune. siunii arteriale, în faza de deprimare centrală.
Aplicată pe mucoasa linguală, cocaina înlătură Intoxicaţia cronică (cocainomania) se caracte-
senzaţia de gust (dispar gustul amar, dulce, acru şi rizează prin dependenţă psihică puternică, toleranţa
rămâne gustul sărat). şi dependenţa fizică fiind mici. În cursul evoluţiei
Administrată pe mucoasa nazală, cocaina deter- acestei intoxicaţii apar: euforie, logoree, dispariţia
mină dispariţia mirosului, iar la nivelul mucoasei senzaţiilor de sete, foame şi oboseală, midriază, ta-
conjunctivale provoacă senzaţie de răceală şi midria- hicardie, creşterea tensiunii arteriale, caşexie, degra-
ză, dar nu influenţează tensiunea intraoculară. dare fizică şi psihică. Datorită vasoconstricţiei de
Cocaina determină efecte sistemice de tip sim- durată, se produce perforarea septului nazal şi apar
patomimetic, exprimate sub formă de vasoconstric- leziuni trofice ale mucoasei nazale.
ţie, tahicardie, creşterea tensiunii arteriale, midria- Tratamentul acestui tip de intoxicaţie constă în
ză, scăderea peristalticii intestinale. suprimarea administrării medicamentului, sub supra-
La nivel local, vasoconstricţia indusă de cocai- veghere medicală, în centre de specialitate. Sindro-
nă este benefică deoarece, prin scăderea vitezei de mul de abstinenţă apărut la întreruperea administră
absorbţie a anestezicului, este prelungită durata an- rii este moderat şi se manifestă prin oboseală, depre-
esteziei locale. În acelaşi timp, vasoconstricţia loca- sie mentală, hiperfagie.
lă determină scăderea sângerării în timpul interven- Procaina (novocaina)
ţiei chirurgicale şi reducerea edemului mucoaselor. Procaina este, din punct de vedere chimic, un
Absorbită în circulaţia generală, cocaina deter- ester al acidului paraaminobenzoic cu dietilaminoe-
mină, la nivelul sistemului nervos central, efecte ex- tanolul.
citante, cu stimularea respiraţiei, a centrului vaso- Efectul anestezic local se instalează lent, în
motor şi a centrului vomei, euforie cu logoree, dis- 15-20 de minute şi are durată scurtă (în medie, 20-60
pariţia senzaţiei de oboseală. La doze toxice apar minute). Are potenţă de 3-4 ori mai mică decât co-
halucinaţii şi convulsii tonico-clonice. caina, dar şi toxicitatea este de 4 ori mai redusă.
Mecanismul implicat în apariţia efectelor siste- Procaina determină vasodilataţie locală, care
mice este reprezentat de stimularea verigii simpati- reprezintă un efect nedorit, pentru că provoacă am-
ce, deoarece cocaina favorizează eliberarea cateco- plificarea ratei de absorbţie de la locul adminis-
laminelor din terminaţiile noradrenergice, împiedi- trării, cu reducerea duratei anesteziei. De aceea,
că recaptarea acesteia şi posedă suplimentar acţiune pentru a creşte durata efectului anestezic, se im-
simpatomimetică directă la nivelul receptorilor. pune asocierea aproape obligatorie a unei substanţe
Cocaina se indică în anestezia de suprafaţă a vasoconstrictoare.
mucoasei nazale, bucale, faringiene, laringiene, a Efectul vasodilatator local poate fi speculat în
corneei şi mucoasei timpanului. tratamentul spasmelor vasculare periferice, situaţie
Intoxicaţia acută apare în cazul administrării în care procaina se administrează intraarterial sau
abuzive a cocainei, în cantităţi mici, pe mucoasa in- peri arterial.
156
Administrată intravenos, procaina realizează o dul paraaminobenzoic din structură reprezintă fac-
serie de efecte sistemice, cum ar fi: efect antispastic tor de creştere pentru microorganisme).
la nivel digestiv (prin acţiune directă pe musculatura Se impune prudenţă în administrarea procainei
netedă digestivă, cât şi prin acţiune asupra ganglio- la bolnavii cu insuficienţă cardiacă, tulburări de ritm,
ni lor vegetativi şi sistemului nervos central), sedare, miastenie gravis, epilepsie, şoc septic sau în cazul
analgezie, efect antiemetic. Prezintă suplimentar asocierii cu blocante neuromusculare cu depolariza-
efecte antiaritmice, alfa-adrenoblocante, curarizan- re prelungită, cum este succinilcolina (apare compe-
te, efecte stimulatorii asupra metabolismului. Ulti- titţie pentru metabolizarea de către colinesteraze).
mul efect este util în tratamentul manifestărilor dis- Benzocaina (anestezina)
trofice din senescenţă, preparatele comerciale admi- Benzocaina este un ester al acidului paraami-
nistrate având o serie de denumiri, cum ar fi: Aslavi- nobenzoic cu etanolul, folosit în exclusivitate în an-
tal, Gerovital. estezia de suprafaţă, aplicat pe tegumentele şi mu-
Procaina se indică în anestezia prin infiltraţie, coasele lezate.
injectabil, sub formă de soluţie 0,5-1%(20-100 ml), Se indică în gingivite, stomatite, arsuri tegumen-
pentru blocaje de nervi (anestezie tronculară), injectare, ragade, fisuri anale, sub formă de tablete pentru
tabil 2-5 ml soluţie 1%, în rahianestezie, adminis- supt, soluţii, unguente şi, respectiv, supozitoare, cu
trând intrarahidian 1-2 ml soluţie 4-8%, în ulcer sau 0,5% benzocaină.
gastralgii, sub formă de soluţie 0,5-1 %, 15-20 ml, Sub formă de poţiuni, care cuprind 0,5-1 % ben-
administrată oral. zocaină, se indică în epigastralgii şi vărsături prin
Pentru efectele generale, procaina se adminis- iritaţie gastrică.
trează în perfuzie intravenoasă lentă, 15-20 ml solu- Tetracaina
ţie 0,5-1 %, în 15-20 minute, cu monitorizarea tensi- Tetracaina, ca şi procaina, este un ester al aci-
unii arteriale, frecvenţei cardiace şi a respiraţiei. dului paraaminobenzoic. Are acţiune anestezică lo-
Efectele adverse ale procainei sunt reprezenta- cală instalată lent (5-10 minute de la administrarea
te de toxicitatea hepatică marcată, manifestările aler- locală) şi de durată mare (3-4 ore).
gice, accidentele circulatorii, cu hipotensiune arte- Se administrează topic, sub formă de unguente
rială (prin vasodilataţie arteriolară şi venulară), co- sau soluţii cu 0,5% tetracaină, în afecţiuni oftalmo-
laps, stop cardiac, fenomenele excitatorii nervoase logice sau sub formă de soluţii 2%, în afecţiuni ale
(chiar convulsii la doze mari sau administrare intra- mucoasei nazale sau faringiene. Se indică deasemeni
venoasă rapidă), paralizia respiraţiei, antagonizarea în anestezia prin infiltraţie, sub formă de soluţie
efectului antibacterian al sulfamidelor (deoarece aci- 0,1-0,2%.
ANESTEZICE LOCALE CU STRUCTURĂ AMIDICĂ

Lidocaina (xilina) în anestezia prin infiltraţie, 3-5 ml soluţie 2-4%, în blo-
Lidocaina este un anestezic local cu structură caje de nervi sau rahianestezie). Alte indicaţii ale lido-
amidică, activ în toate tipurile de anestezie locală, in- cainei sunt reprezentate de starea de rău epileptic şi arit-
clusiv anestezia de contact (sub formă de soluţie 2-4% miile ventriculare (mai ales cele pe fond de infarct mio-
sau unguent cu lidocaină 5%). Are potenţă mai mare cardic sau cele din intoxicaţia digitalică).
decât procaina, durata anesteziei locale cu xilină fiind Metabolizarea lidocainei se realizează aproape
de 1-1,5 ore. Efectul se instalează la 2-5 minute de la în totalitate la primul pasaj hepatic, sub acţiunea
administrarea prin infiltraţie a soluţiei de lidocaină 1% amidazelor. Numai 2% din doza totală administrată
sau intrarahidiană (soluţie 4%) şi după 10-15 minute, se elimină renal, sub formă nemodificată.
în cazul anesteziei plexale (soluţie 2%). Efectele adverse, apărute după administrarea
Lidocaina nu provoacă efect vasodilatator lo- lidocainei ca anestezic local, includ: somnolenţă,
cal, însă, pentru a creşte durata anesteziei locale, se ameţeli, parestezii, dezorientare, fasciculaţii muscu-
recomandă asocierea cu o substanţă vasoconstrictoa- lare, mai rar reacţii alergice şi excepţional hiperter-
re, de tipul noradrenalinei sau adrenalinei, în con- mie malignă.
centraţie de 1/100.000-1/200.000. În caz de supradozare (doza maximă este de
Administrată intravenos sau după absorbţia de la 4 mg/kg corp/zi) sau administrare intravenoasă rapi-
locul administrării, lidocaina produce efecte sistemice: dă, lidocaina poate determina convulsii, tahicardie,
sedative, analgetice, anticonvulsivante, antiaritmice. tahipnee, hipertensiune arterială, urmate de comă, bra-
Lidocaina se indică pentru efectul anestezic local, dicardie, hipotensiune, deprimare respiratorie.
în diluţiile descrise mai sus şi în cantităţi diferite, în Lidocaina este contraindicată în caz de alergie
funcţie de tipul de anestezie vizat (50-100 ml sol. 1%, la medicament, antecedente de hipertermie malignă,
157
în insuficienţa cardiacă severă, şoc, bloc atrio-ven- Utilizarea în obstetrică este justificată de toxi-
tricular grad III, antecedente convulsive, insuficien- citatea redusă a bupivacainei asupra fătului.
ţă hepatică severă. Ropivacaina
Bupivacaina Ropivacaina este o structură amidică, cu indi-
Bupivacaina are potenţă mare şi efect prelungit caţii asemănătoare cu cele ale bupivacainei, dar cu
(4-8 ore), datorită liposolubilităţii marcate. Efectul toxicitate cardiovasculară cu 50% mai redusă decât
anestezic local se instalează lent (I 0-15 minute de la aceasta.
administrare). În cazul administrării peridurale sau rahidiene
Soluţia O, 125% conferă analgezie moderată, fără a soluţiei 1%, ropivacaina produce analgezie foarte
relaxare musculară, fiind indicată în anestezia peri- bună după 2-3 minute, cu bloc motor complet.
durată cu infuzie continuă şi în realizarea analgeziei Durata medie a efectului analgezic este de 200
în cursul naşterii pe căi naturale. Pentru această din minute pentru soluţia 0,5% şi de circa 300 minute,
urmă indicaţie se poate folosi şi soluţia 0,25%. pentru soluţia I%.
Cea mai utilizată soluţie în rahianestezie (3-4 Se preferă în intervenţii chirurgicale urologice,
ml), ca şi în anestezia peridurală simplă (15-20 ml) la pacienţi vârstnici, deoarece determină modificări
este cea de 0,5%; ea este izobară cu lichidul cefalo-- hemodinamice minore.
rahidian şi asigură analgezie de lungă durată (peste Prilocaina
4 ore), cu relaxare musculară ce permite intervenţii Efectul anestezic local se instalează mai lent
chirurgicale asupra membrelor inferioare, micului decât în cazul lidocainei, dar are o durată ceva mai
bazin sau operaţii cezariene. mare (aproximativ 2 ore).
În anestezia prin infiltraţie şi pentru blocajul Se indică în anestezia locală prin infiltraţie şi în
nervilor periferici se folosesc soluţii de 0,25-0,5%, blocajul de nervi periferici, sub formă de soluţie
în cantităţi de 10-15 ml. 0,5-1%.
Bupivacaina are toxicitate crescută la nivel car- Prin metabolizare, generează metaboliţi care pot
diac, putând produce colaps, ritm idioventricular, determina methemoglobinemie (se combate cu al-
disociaţie electromecanică. bastru de metilen).
158
A.A. Tica
FACTORII AUTACOIZI
AUTACOIZI
Factorii autacoizi reprezintă o familie de corn- rea procesului inflamator. Din această familie fac par-
puşi implicaţi fundamental în iniţierea şi desfăşura- te: eicosanoizii, histamina, serotonina, citokinele ş.a.
EICOSANOIZII
Eicosanoizii sunt un grup de substanţe, repre- Cel mai important precursor ( care şi face parte
zentate de prostaglandine (PG), tromboxani (TX), în acelaşi timp, din acest grup) este acidul arahido-
leucotriene (LT), precum şi de o serie de compuşi nic (AH) - (acidul 5, 8, 11, 14 -eicosatetraenoic).
înrudiţi, cu toţii fiind derivaţi din acizi graşi esenţi Un oarecare ro I mai joacă şi acizii 8, 11, 14-ei-
ali, acizi care posedă 20 de atomi de carbon şi un cosatrienoic şi 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic.
număr de 3, 4 sau 5 duble legături.
BIOSINTEZĂ ŞI METABOLISM
Concentraţia de AH în celulă este redusă, astfel Dar, în acest caz, mult mai importante decât
încât, enzimele care-l metabolizează nu sunt nicio- calea directă, sunt hidrolizările PIP 2, induse de către
dată saturate cu substrat. fosfolipaza C (PLC), cu formare de inozitol (1,4,5)
Deci, viteza de sinteză a PG, LT şi a celorlalţi trifosfat (IP) şi diacil glicerol (DAG) sau de către
eicosanoizi, este strâns legată de cantitatea de acid fosfolipaza D (PLD), cu formare de inozitol (4,5)
arahidonic din celulă. difosfat (IP 2) şi acid fosfatidic (AF).
AH rezultă în urma hidrolizării unor lipide mem- Ulterior, atât DAG cât şiAF, sunt atacate de către
branare (în special a fosfatidil colinei), sub acţiunea PLA 2 , rezultând acid arahidonic şi monoacil glice-
fosfolipazei A 2 (PLA). rol (MAG), în cazul DAG, respectiv de acid lizo--
Principalul substrat al enzimei, îi constituie fos- fosfatidic (în cazul AF).
fatidil colina, rezultând acid arahidonic şi un rest de La nivel plachetar, acidul arahidonic rezultă prin
lizo-fosfatidil colină. acţiunea diacilglicerol lipazei (DAGL), care-l eliberează
De asemenea, un alt compus, fosfatidil inozitol din structura fosfolipidelor membranei ttombocitare.
(4,5) di fosfatul (PIP 2 ), poate fi hidrolizat direct de Toate aceste enzime (PLA2, DAGL, precum şi PLC
către PLA 2, generându-se lizo-fosfatidil inozitol (4,5) sau PLD) sunt stimulate prin fixarea unor substanţe pe
difosfat şi AH. receptori membranari specifici, cuplaţi cu proteine G.
SINTEZA ŞI METABOLISMUL
PROSTAGLANDINELOR ŞI TROMBOXANILOR
Sub influenţa ciclooxigenazei ( enzimă de tip - ciclooxigenaza 2 (COX-2), care generează
microzomal) se formează prostaglandina G 2 PG şi TX implicaţi în procesele inflamato-
(PGG 2 )(cifra indică numărul de duble legături conţi rii. Activitatea acesteia este stimulată de ci-
nute în moleculă). tokine şi factori de creştere.
PGG 2 este instabil şi se transformă rapid în Atât COX-1 cât şi COX-2 sunt inhibate de anti-
PGH2 . inflamatoarele nesteroidiene (ANS). Există şi ANS
Aceste prime două etape sunt comune pentru cu acţiune specifică, ca de exemplu nabumetona sau
PG şi TX. nimesulidul, care blochează selectiv COX-2 (fiind,
Enzima există sub două izofome: deci, lipsite de efectele adverse de tip digestiv sau
- ciclooxigenaza 1 (COX-1), prezentă în renal, caracteristice celorlalte medicamente, aparţi
aproape toate ţesuturile, fiind responsabilă nând clasei).
de sinteza PG şi tromboxanilor (TX) la ni- COX-2 este inhibată şi de glucocorticoizi.
vel digestiv, renal, hepatic etc. şi
160
ANS
Nabumetonă + AS
+
COX-1 ~ ANS TXS ◄0 Dazoxiben
Acid arahidonic
--'----► PGG2 -t ..►► TXA 2 +-TXB2
f
Sinteza prostaglandinelor
' ' '
şi tromboxanilor
(ANS = antiinflamatoare nonsteroidiene; AS= antiinflamatoare steroidiene, TXS = tromboxan sintetaza)
PROSTAGLANDINELE
PG8i poate genera PGE2 , PGF2a şi PGD2 sub - rinichiul sintetizează în special PGE 2 şi 12 ,
acţiunea izomerazelor sau PG1i, sub acţiuneaprosta substanţe implicate în menţinerea filtrării
ciclin sintetazei. glomerulare,
PGF2a şi PGE 2 , sub acţiunea 15-prostaglandin - mucoasa gastrică secretă mai ales PGE2 şi 12 ,
dehidrogenazei, formează cetone, care prin Li 13 -re- acestea scăzând secreţia de acid clorhidric,
ducere şi f3 şi ro-oxidare vor forma PGE-M şi pepsină şi crescând producţia de mucus,
PGF-M (produşi inactivi). - celulele endoteliale sintetizează, în special,
PGl2 se hidrolizează spontan (t 112 = 3 minute), PGl 2 , care are efect antiagregant şi vasodi-
la 6-ceto PGF1a. Acesta, prin f3-oxidare, va forma latator.
2,3-dinor 6-ceto PGF1a inactivă.
Deşi, în general, ţesuturile sunt capabile, să sin-
tetizeze toate tipurile de prostaglandine (exemplu plă
mân, splină):
TROMBOXANII
PGH2 se transformă în tromboxan A2 (T~), se metabolizează fie la 2-3 dinor TXB 2, prin f3-oxida-
sub acţiunea tromboxan sintetazei (blocată de dazo- re (cea mai importantă cale), fie Ia 11-dehidro TXB 2 ,
xiben sau pimagrel)(Bhagwat S.S. et al., 1985). ambii produşi rezultaţi fiind inactivi.
În continuare, TXA2, se hidrolizează rapid (t 112
= 2-5 min.), generând tromboxan B2 (TXBJ TXB 2
SINTEZA ŞI METABOLISMUL LEUCOTRIENLOR

ŞI A ALTOR PRODUŞI Al LIPOXIGENAZELOR
Procesul de sinteză este declanşat de pătrunderea Ca şi în cazul ciclooxigenazelor, lipoxigena-
de Ca2+ în celulă, prin canalele membranare de calciu. zele nu sunt niciodată saturate cu substrat ( datorită
Ca2+ determină stimularea proteinei activatoare concentraţiei reduse a acidului arahidonic în celulă),
a lipoxigenazelor, cu amplificarea consecutivă a ac- viteza de sinteză a leucotrienelor fiind dependentă de
tivităţii acestor enzime citoplasmatice. cantitatea de AH disponibilă.
Ulterior, lipoxigenazele se fixează pe faţa inter- De menţionat aici efectul terapiei cu antiinfla-
nă a membranei celulare şi vor metaboliza acidul matoare nesteroidiene sau steroidiene, care, blocând
arahidonic (eliberat în urma hidrolizei fosfolipide- ciclooxigenaza, favorizează devierea metabolizării
lor membranare - vezi mai sus). acidului arahidonic spre calea lipoxigenazelor.
Acesta rezultă prin hidroliza diverselor lipide Acesta se pare că reprezintă principalul motiv
membranare, indusă defosfolipaza A 2 (PLAz). al eficacităţii limitate a terapiei cu cele două tipuri
161
de substanţe, leucotrienele rezultate fiind factori au- (12-HPETE) sau de 5-lipoxigenază, cu formarea
tacoizi foarte puternici. de acizi 5-hidroperoxi eicosatetraenoici (5-HPETE).
AH poate fi atacat de 12-lipoxigenază, cu for-
marea de acizi 12-hidroperoxi eicosatetraenoici
12-HPETE -. 12-UO Acid arahidonic S-LIO"' 5-HPETE-+ 5-HETE

+ LTAH
tLTAS
12-HETE LTB 4 LTA4 -
iLTCS
4
DP LTD4 4
y-GLT LTC 4
Sinteza leucotrienelor
12-LIO şi 5-LIO = 12 şi, respectiv, 5-/ipoxigenaza; LTAS = leucotrien A 4 sintetaza; LTAH = leucotrien A 4
hidrolaza; LTCS = leucotrien C4 sintetaza; y-GLT = y-glutamil transpeptidaza; DP = dipeptidaza.
În general, celulele conţin ambele enzime. Excepţie LTA 4 poate fi transformată în LTB 4, sub acţiu
fac trombocitele, care posedă doar 12-lipoxigenază. nea LTA 4-hidroxilazei sau poate fi transformată în
Atât 5 cât şi 12-HPETE pot fi hidrolizaţi spon- LTC 4, prin acţiunea LTC4-sintetazei ( cu fixarea unui
tan sau enzimatic la acizi 5, respectiv 12-hidroxi ei- rest de glutation).
cosatetraenoici (5 şi 12-HETE). LTC 4 , sub acţiunea y-glutamiltranspeptidazei,
De asemenea, cei doi acizi hidroperoxi-eicosa- va da naştere la LTD 4 •
tetranoici se pot transforma în epoxizi, cu generarea Aceasta se poate transforma în LTE 4 , sub acţi
de hepoxiline. unea dipeptidazei.
Leucocitele sunt capabile să formeze din 5-HPE- În sfârşit, LTE 4 sub acţiunea y-gutamiltranspep-
TE, lipoxinele, care sunt derivaţi trihidroxilaţi. tidazei, va forma LTF4 •
Cei mai importanţi sunt produşii 5-lipoxigena- Metabolizarea leucotrienelor este foarte rapidă
zei, pentru că în acest grup intră şi leucotrienele. în ţesuturi, ele acţionând ca şi ceilalţi eicosanoizi, în
Iniţial, din 5-HPETE, sub acţiunea leucotrien imediata vecinătate unde au fost secretate.
A 4 sintetazei (4 de la numărul de duble legături), se
formează LTA .
4
PRODUŞI Al COMPLEXULUI MICROZOMIAL,

APARŢINÂND CITOCROMULUI P450
Acidul arahidonic poate fi oxidat, cu formarea Deşi aceste substanţe pot genera efecte la nivel
de derivaţi hidroxilaţi sau epoxizi, sub acţiunea mai renal, vascular sau endocrin, rolul lor fiziologic, nu
multor enzime, ce fac parte din complexul oxidativ al este încă bine stabilit.
citocromului P450 •
PRODUŞI Al ALTOR OXIDAZE

Isoprostanii se formează tot din acidul arahi- Este posibil ca acest grup de substanţe (ală
donic, prin oxidare. turi de leucotriene şi de produşii dependenţi de ci-
Deşi au structură asemănătoare cu substanţele tocromul P450 ) să motiveze eficacitatea limitată a
rezultate în urma acţiunii ciclooxogenazei, sinteza terapiei antiinflamatoare uzuale ( care blochează
lor nu este blocată de corticoizi sau de către antiin- doar ciclooxigenazele).
flamatoarele nesteroidiene, ea având loc sub influen-
ţa altor enzime.
162
MECANISMUL DE ACTIUNE AL EICOSANOIZILOR
'
Atât acidul arahidonic, cât şi ceilalţi eicosanoizi, 3. Mecanismul endocrin lipseşte, cantităţile cir-
odată sintetizaţi, pot acţiona: culante fiind neglijabile ( datorită inactivării extrem de
1. în interiorul celulelor care i-au sintetizat (me- rapide).
canism autocrin), constituind mesageri secunzi im- Eicosanoizii extracelulari stimulează receptori
portanţi în cadrul proceselor biologice sau membranari specifici, aparţinând familiei de recep-
2. extracelular, în stricta vecinătate (mecanism tori transmembranari, cuplaţi cu proteine G.
paracrin), ei fiind foarte rapid metabolizaţi de către În urma fixării pe aceştia, sunt activate protei-
ţesuturi (ceva mai lent acidul arahidonic ). nele G, care vor stimula alte proteine intracelulare,
În acest ultim caz, eicosanoizii acţionează pe cu generarea de efecte specifice.
structuri receptoare specifice (vezi mai departe).
PROSTAGLANDINELE
D.p.d.v. farmacologic, receptorii prostaglandine- - receptori pentru PGl2 - RPGI. Activează
lor au fost clasificaţi în: adenilat ciclaza, cu creşterea AMPc intra-
receptori pentru PGF2• - RPGF. Stimula- celular.
rea lor determină activarea fosfolipazei C - receptori pentru PGE -RPGE. Există pa-
(PLC), cu hidroliza fosfatidil inozitol (4,5) tru subtipuri de astfel de receptori:
difosfatului (PIP 2), la inozitol (1,4,5) trifos- 1) RPGE 1 - (activaţi de PGE 1, dar şi de PGF 2)
fat (IP 3 ) şi diacil glicerol (DAG). IP 3 va stimulează adenilat ciclaza, cu formarea de AMPc
mobiliza calciul din depozitele intracelula- intracelular şi cu relaxarea musculaturii netede.
re, iar DAG va activa proteinkinaza C 2) RPGE 1 - cu stimularea PLC şi activarea
(PKC), responsabilă de o serie întregă de sistemului IP/DAG/Ca2+ (vezi şi RPGF), cu con-
procese celulare (vezi Semnalizarea intra- tracţia musculaturii netede.
celulară. Sistemul fosfatidil inozitol polifos- 3) RPGE 3 şi RPGE 4 , care sunt cuplaţi cu
faţilor şi DAG). adenilat ciclaza, în unele cazuri putând să-i stimule-
În paralel, are loc şi stimularea pătrunderii de ze activitatea, iar în altele să o inhibe. Rolul lor fizi-
calciu în celulă, prin canalele membranare de calciu. ologic este neclar.
TROMBOXANII
Există două tipuri
de receptori specifici: a) receptor pentru tromboxan A1 plachetar
- receptori pentru tromboxanul A 2 - RTA 2P, activat de TXA 2 , PGH 2 şi
(RTXA 2 ) şi b) receptor pentru tromboxan A 2 neplache-
- receptori pentru tromboxanul B 2 tar - RTA2NP, activat de TXA 2 , PGH 2 , PGD 2 , PGF 2?.
(RTXBl). Toate tipurile determină stimulareafosfolipazei
Pentru tromboxanul A1 există două subtipuri: C (PLC), cu activarea lanţului PIP/IP/DAG/Ca++).
LEUCOTRIENELE
Pentru leucotriene există trei tipuri de receptori: Toţi determină, prin intermediul proteinelor G,
- receptori pentru leucotrienele B4 - RLTB 4 , activareafosfolipazei C (PLC), cu stimularea siste-
- receptori pentru leucotrienele C4 - RLTC 4 şi mului PIP/IP/DAG/Ca++.
- receptori pentru leucotrienele D /E4 - RLT
D/E 4 •
Acţiunile acestor substanţe sunt foarte nume- stimulării aceluiaşi tip de receptor.
roase şi diferite de la ţesut la ţesut, chiar în cazul
163
APARAT CARDIOVASCULAR
Prostaglandinele U 1' I deosebit de important îl au în menţinerea
!\ 1
PGE 2 , PGH2 şi mai ales PGl 2 , induc vasodilata- permeabilităţii canalului arterial la făt.
ţie,în special, prin acţiune asupra arteriolelor, capi- Tromboxanii
larelor şi venulelor. Vasele mari sunt mai puţin in- TXA 2 are un puternic efect vasoconstrictor.
fluenţate. Ca urmare a efectului vasodilatator, cu re- Leucotrienele
ducerea TA, cresc debitul cardiac şi forţa de con- Leucotrienele C 4 şi D4 , determină, în general,
tracţie. vasodilataţie cu reducerea TA dar la doze mari con-
PGD 2 determină vasodilataţie, dar la doze mari tractă arteriorele.
contractă musculatura netedă. Contractă, însă, puternic, vasele coronare şi cele
PGF 2 , sunt , în general, vasoconstrictoare şi un renale. Consecutiv, scade forţa de contracţie a mio-
efect inotrop pozitiv direct. cardului şi filtratul glomerular.
INFLAMATOR ŞI ALGOGEN
Atât prostaglandinele cât şi leucotrienele au, în Au, deci, un rol fundamental în faza a doua a
primul rând, rol în procesul inflamator. inflamaţiei (cea de activare şi migrare leucocitară). -
Ele determină vasodilataţie arteriolară şi capila- PGE 2 şi 12 , TXA 2 şi LTB 4 au efect algogen puter-
ră, cu creşterea permeabilităţii capilare şi extravazare nic, prin stimularea directă a terminaţiilor nervoase.
consecutivă de plasmă (şi cu apariţia edemului), având În plus, prostaglandinele acţionează şi prin creş
deci un rol important în prima fază a inflamaţiei. terea sensibilităţii terminaţiilor nervoase la stimuli
Leucotrienele (în special LTB) şi într-o măsurăm uit nociceptivi de intensitate cvasinormală. Mai mult
mai mică prostaglandinele, au efect puternic chemotac- este posibil ca, unele substanţe, cum ar fi: bradikini-
tic pentru neutrofile şi favorizează diapedeza acestora. na sau histamina, care induc durere la administrare
Stimulează degranularea mastocitară şi eozino- locală, să realizeze acest efect, prin stimularea sinte-
filică şi cresc sinteza şi secreţia de citokine monoci- zei şi eliberării de PG.
tare(mai ales LT).
SÂNGE
PGl 2 inhibă aderarea plachetară. TXB 2 este un foarte puternic proagregant trom-
PGE 2 şi PGI 2 inhibă proliferarea limfocitară şi bocitar.
scad secreţia de anticorpi de către limfocitele B sau
de citokine, de către limfocitele T.
APARAT RESPIRATOR
PGE 1, PGE 2 şi PGl 2 relaxează musculatura bron- În acelaşi timp, induc edem traheobronşic şi hi-
şică, în timp ce PGD şi, mai ales, PGF 2a, o contractă. persecreţie de mucus.
2
Se pare că LTC 4 şi LTD 4 reprezintă principalii
factori implicaţi în bronhospasul din boala astmatică.
APARAT DIGESTIV
PGE 2 şi PGF 2a contractă fibrele longitudinale Leucotrienele contractă puternic musculatura
ale peretelui digestiv. digestivă, cresc secreţia de acid clorhidric, cu efect
Cele circulare sunt contractate de PGF 2a şi rela- ulcerogen.
xate de PGE 2 • Sub administrarea de eicosanoizi, apar: diaree,
PGE 2 şi PGI 2 scad secreţia de acid clorhidric, crampe abdominale, greţuri, vărsături etc.
pepsină şi cresc pe cea de mucus gastric şi intestinal.
APARAT RENAL
PGE 2 şi PGl 2 cresc debitul renal, filtratul glo- PGE 2 , l 2 şi D2 inhibă secreţia de renină.
merular, natriureza şi kaliureza. TXA 2 scade filtratul glomerular şi natriureza.
164
MIOMETRU
Sensibilitatea miometrului la acţiunea prostaglan- Pe uterul gravid, în primul trimestru, PGF 2a au
dinelor, depinde de tipul de PG şi de statusul endocrin efect contractil iar PGE 2 şi PGI 2 induc tocoliză.
al organismului. Când se apropie de termen, uterul este relaxat
Miometrul negravid este contractat de PGF 2a şi de PGl 2 şi contractat de PGF 2a şi PGE 2 •
de TBA 2 şi relaxat de PGE 2 şi PGI 2 •
SNC
Efectele eicosanoizilor diferă foarte mult de etanolamina), care are afinitate faţă de receptorii cana-
structura nervoasă interesată, având fie rol stimula- binoizi, mimând efectele L'.19-tetrahidro canabinolului,
tor, fie rol inhibitor. principalul alcaloid conţinut în marijuana - canabis).
Eliberarea de PGE 2 la nivel hipotalamic, duce Astfel, substanţa blochează canalele de calciu şi adeni-
la creşterea temperaturii corporale. lat ciclaza şi induce analgezie şi hipotermie, întocmai
La nivel SNC are loc cuplarea acidului arahidonic ca şi compusul vegetal. Se consideră că anadamida ar
cu etanolamina, formându-se anadamida (arahidonil constitui un ligand endogen pentru receptorii canbinoizi.
SISTEM ENDOCRIN
PGE 2 cresc secreţia de gonadotrofine, probabil pofizar; de insulină şi de hormoni tiroidieni, prin acţiune
prin stimularea eliberării de hormon eliberator de la nivel pancreatic, respectiv tiroidian.
gonadotrofine (gonadotropin releasing hormone - 12-HETE stimulează eliberarea de aldostaron,
Gn-RH), de la nivel hipotalamic. atât prin acţiune directă la nivel suprarenalian cât şi
Cresc în acelaşi timp secreţia de ACTH, hor- prin favorizarea stimulării secreţiei induse de AGII.
mon de creştere, prolactină, prin acţiune la nivel hi-
EFECTE METABOLICE
PGE 2 inhibă lipoliza bazală şi pe cea stimulată cogeneza şi glicogenoliza.
de catecolamine sau de alţi factori endogeni. Favorizează mobilizarea de calciu din oase, re-
Stimulează glicogenogeneza şi cresc permeabi- zultând osteoporoză.
litatea membranară pentru glucoză. lnhibă neoglu-
UTILIZĂRI
Citoprotecţie gastrică logi ai PG1 2 Ia pacienţii cu accidente tromboemboli-
PGEx şi PGI,_ scad secreţia gastrică de acid clor- ce, la care terapia de tip heparinic este contraindica-
hidric, pepsină şi cresc secreţia de mucus protector tă (PGl 2 inhibând puternic aderarea şi agregarea trom-
(vezi Anti ulceroase citoprotectoare). bocitară, inhibă formarea trombusului).
Inducerea avortului Impotenţa sexuală
PGF2 ? au efect abortiv în orice moment al sarcinii. A fost sintetizat un analog de PGE 1 care in-
PGEx stimulează travaliul uterin dar numai în duce erecţie, cu condiţia ca circulaţia locală să nu
ultimul trimestru de sarcină. Ele pot fi utilizate ca fie afectată.
madicaţie abortivă adjuvantă şi în primele trei luini, Reacţiile adverse sunt mai reduse decât în ca-
pentru că determină înmuierea colului, favorizând zul.
evacuarea produsului de concepţie (vezi Ocitocice). Menţinerea permeabilităţii circulaţiei
Ischemia pulmonare
Analogi ai PGI 2 ( carbaciclina şi iloprostul) au Se pot utiliza analogi de PGE2 (alprostadil) sau
fost testaţi în tratamentul ischemiei miocardice, da- de PGI 2 ( epoprostenol) la nou-născut, cu malformaţii
torită efectului vasodilatator. cardiace. Aceste substanţe cresc debitul sanguin prin
Rezultatea sunt inconstante. artera pulmonară, cu oxigenare mai bună.
Efect anticoagulant Se administrează i.v. în perfuzie, 0,05-0, 1 µg/kgc/zi.
Există studii care au arătat că se pot utiliza ana-
165
HISTAMINA. ANTAGONIŞTI
Al RECEPTORILOR HISTAMINICI
HISTAMINA
Histamina deţine un factor foarte important în musculaturii netede, din toate teritoriile, stimulează
procesele alergice de tip imediat şi în reacţiile infla- secreţia gastrică şi poate acţiona ca neurotransmiţă
matorii. În acelaşi timp, are efect contractil asupra tor sau neuromodulator în diferite structuri ale SNC.
SINTEZĂ, DEPOZITARE ŞI ELIBERARE

Histamina este sintetizată prin decarboxilarea nă din vezicule, ca de exemplu: dextro-tubo curarina,
histidinei, sub acţiunea L-histidin decarboxilazei, opioizii, succinilcolina, vancomicina etc.
proces care are loc, mai ales, la nivelul mastocitelor, Histamina mai este sintetizată şi de către celu-
(respectiv al echivalentului lor sanguin- bazofilele). lele epidermale, cele ale mucoasei gastro-intestina-
După sintetizare, este depozitată în granule, alături le, neuroni, însă aceştia o secretă imediat, fără o de-
de proteaze şi proteoglicani. pozitare prealabilă. Astfel, turnover-ul histaminei în
Turnover-ul histaminei în aceste celule, este lent, celulele non-mastocitare, este mult mai rapid, sub-
astfel că refacerea cantităţii iniţiale de histamină din stanţa secretată la acest nivel, fiind responsabilă, de
vezicule, după evacuarea acestora, necesită mai mul- cea mai mare parte a excreţiei zilnice de histamină şi
te săptămâni. Se cunoaşte puţin mecanismul prin care metaboliţi, prin urină.
granulele mastocitare aderă la suprafaţa membranară, Histamina produsă de flora intestinală şi cea
pentru ca apoi, prin exocitoză, să fie eliminaţi hista- ingerată prin alimente, este rapid metabolizată, ne-
mina, respectiv ceilalţi compuşi conţinuţi. Probabil că generând nici un efect farmacodinamic (cu excepţia
are loc o creştere a pătrunderii de calciu intracelular. cazului, când pacientului i se administrează şi inhi-
Eliberarea histaminei din mastocite, poate.fi sti- bitori de mono-amino oxidază - IMAO, care blo-
mulată de substanţe muscarinice (prin stimularea chează degradarea substanţei - vezi mai jos).
receptorilor M 1) sau de către cx 1-adrenomimetice (prin Sinteza histaminei poate fi blocată de a.-fluo-
intermediul receptorilor cxJ rometilhistidină, care inhibă ireversibil L-histidin
În acelaşi timp, un număr mare de substanţe decarboxilaza.
medicamentoase pot stimula eliberarea de histami-
METABOLISM
Histamina este, mai întâi metilată la N-metil În proporţie mai redusă, este direct degradată
histamină, de către N-metil transferază şi apoi, sub de MAO la acid imidazol acetic.
acţiunea MAO, se transformă în acid N-metil imida-
zol acetic.
MECANISM DEACTIUNE
'
Histamina acţionează pe receptori specifici: H 1, (PLC), cu hidroliza fosfatidilinozitol (4,5) difosfatului
H2 şi~. situaţi pe membrana celulelor ţintă. Toţi fac (PIP 2), în inozitol ( 1,4,5) trifosfat (IP 3) şi diacilglice-
parte din familia receptorilor transmembranari cu- rol (DAG).
plaţi cu proteinele G, însă sistemul mesagerilor se- IP 3 va reacţiona cu receptori specifici, situaţi la
cunzi diferă. nivelul calciosomilor ( corpusculi ce aparţin reticu-
Receptorii H 1 lului endoplasmatic neted), cu eliberarea de calciu,
În urma stimulării receptorilor H 1, prin interme- şi creşterea concentraţiei acestuia intracelular.
diul proteinelor G, are loc activarea fosfolipazei C
Ulterior, are loc şi pătrunderea de calciu dinspre Astfel, stimularea lor de către agonişti specifici,
exterior, prin canalele membranare, generându-se induce sedare la nivel SNC, spre deosebire de recep-
contracţie musculară sau secreţie glandulară. torii H 1 care au efect excitator.
Receptorii 8i Antagonizează contracţia musculaturii nete-
Stimularea receptorilor 8z va duce la activarea de intestinale, indusă de activarea receptorilor H 1
adenilat-ciclazei, cu creşterea AMPc intracelular. sau bronhospasmul, datorat acţiunii histaminei tot
Acesta, prin intemediul unor proteine AMPc-depen- asupra receptorilor H 1• Deci, se pare că deţin rol
dente, va stimula secreţia gastrică, activitatea cardia- în mecanismul de feedback negativ ( ei inhibă efec-
că sau, eventual, creşterea excitabilităţii nervoase. tele obţinute prin stimularea altor tipuri de recep-
Receptorii ~ tori histaminici).
Receptorii H3 , determină, după stimulare, blo- De asemenea, scad eliberarea de noradrenalină,
carea influxului de calciu în celulă, având aproape din terminaţiile simpatice periferice, cu vasodilataţie.
exclusiv rol inhibitor.
Reacţia alergică Receptorii H2 sunt situaţi pe membrana celulei
Mastocitele prezintă pe suprafaţa lor, receptori musculaturii netede şi induc o vasodilataţie mai lent
specifici pentru fragmentul Fc (cel care fixează com- instalată dar mai durabilă, decât cea obţinută prin
plementul) al imunoglobulinelor E (IGE), imonuglo- acţiunea receptorilor H 1•
buline secretate de limfocitele B, sub acţiunea unor Prin intermediul receptorilor H 1 (probabil şi a
antigeni. receptorilor H 2), histamina determină creşterea per-
În mod normal, la persoane alergice, IGE sunt meabilităţii capilarelor sanguine, cu efluxul de plas-
fixate pe mastocite (bazofile). În urma unei noi ex- mă în spaţiul extravascular. De asemenea, accentu-
puneri, antigenul determină formarea de punţi între ează permeabilitatea capilarelor limfatice. Ambele
IGE (aflate perechi pe suprafaţa celulară), cu stimu- mecanisme explică formarea edemului local.
larea receptorilor membranari, receptori cu activita- Prin injecatre intradermică, apare aşa-zisa tri-
te tirozinkinazică. Aceştia vor determina fosforila- plă reacţie Lewis. a)lniţial, după câteva secunde,
rea unor proteine citoplasmatice, determinând pro- apare o maculă (pată), de culoare roşie, datorată va-
cesul de aderare şi exocitoză a granulelor mastocita- sodilataţiei indusă de histamină. b)Apoi, se observă
re. În urma degranulării, sunt eliminate, pe lângă hist- o arie de circa 1-2 cm ce înconjoară macula iniţială
amină şi alţi factori autacoizi (proinflamatori): sero- de culoare de asemenea roşie, dar mai strălucitoare.
tonină, PG, leucotriene etc. Aceasta este rezultatul vasodilataţiei ce apare prin
Toate aceste substanţe sunt responsabile de re- reflex de axon, în urma stimulării terminaţiilor
acţia alergică, ce se caracterizează prin vasodilataţie nervoase din zona maculei. c )În final, la 2-3 minute,
locală, creşterea permeabilităţii capilare, edem, hi- apare o papulă în zona maculei iniţiale, datorită for-
peralgie şi eventual, contracţia musculaturii netede mării edemului.
din alte teritorii (exemplu bronhii). La administrarea de doze masive de histamină
De aceea, combaterea fenomenelor ce caracte- sau în timpul şocului anafilactic, poate apare colap-
rizează şocul alergic doar prin antihistaminice H 1 sul vascular, datorită vasodilataţiei intense a vaselor
(medicaţie eminamente antialergică) este puţin efi- mici, la care se adaugă şi ieşirea masivă de plasmă
cientă (în acest caz fiind implicate, aşa cum s-a ară în spaţiul extravascular, prin creşterea permeabilită
tat şi alte substanţe autacoide ). ţii capilare.
Aparat cardiovascular La nivel cardiac, histamina determină creşterea
Histamina determină constricţia arterelor şi ve- forţei de contracţie a miocardului (atât atrial cât şi
nelor mari, datorită stimulării musculaturii vascula- ventricular) şi a frecvenţei cardiace (prin stimularea
re, în urma acţionării receptorilor H 1• depolarizării apontane diastolice). Aceste efecte sunt
Pe vasele mici, însă, în special arteriole, deter- rezultatul stimulării receptorilor H2 •
mină vasodilataţie, atât prin stimularea receptorilor Deprimă conducerea atrio-ventriculară (AV),
H 1, cât şi a receptorilor H2, cu scăderea tensiunii ar- acţiune datorată receptorilor H 1•
teriale (TA). Poate induce aritmii dar numai la doze mari.
Receptorii H 1 sunt situaţi la nivelul celulelor Alte teritorii de musculatură netedă
endoteliale iar stimularea lor, determină eliberarea Histamina determină bronhospasm, prin stimu-
factorului de relaxare endotelial (NO), cu vasodila- larea receptorilor H1• Receptorii H2 determină bron-
taţie. hodilataţie, dar acest efect este mult mai slab.
167
Induce o uşoară creştere a contractilităţii mio- Histamina stimulează receptorii H 1 de la nivelul
metrului, în special când uterul este gravid. zonei chemoreceptoare şi nucleului tractusului solitar,
Histamina stimulează tonusul şi peristatica tu- aparţinând centrului vomei, inducând greaţă şi
bului digestiv. vărsături.
Efectele substanţei asupra musculaturii netede De asemenea, intervine în reglarea senzaţiei de
ureterale, a detrusorului vezical, a irisului, sunt des- sete, a temperaturii corporale, a TA, în percepţia du-
tul de reduse. rerii sau în creşterea secreţiei de ADH. Aceste efec-
Glande exocrine te, se pare că sunt rezultatul stimulării atât a recepto-
Histamina stimulează puternic secreţia gastri- rilor HI' cât şi a receptorilor 8i·
că, în urma fixării pe receptorii H 2 (vezi Antiulce- Terminaţii nervoase
roase). Histamina stimulează intens terminaţiile nervoa-
La doze mari, creşte şi secreţia medulospurare- se somatice periferice, ceea ce motivează senzaţia
nalei. de durere şi arsură realizate la locul injectării.
SNC De asemenea, stimulează şi terminaţiile aparţi
Sunt numeroase studii care demonstrează cali- nând SNV, explicând faza a doua a reacţiei Lewis
tatea histaminei de neurotransmiţător, în diferite zone (vezi mai sus).
ale SNC, dar mai ales hipotalamus. Toate aceste efecte se datorează stimulării re-
Substanţa determină sedare şi inhibiţia apetitu- ceptorilor H 1•
lui, prin stimularea receptorilor H 1•
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR HISTAMINICI

ANTIHISTAMINICE H1 (AH 1)
Reprezintă o clasă de substanţe care antagonizea- antihistaminice H 1 din a doua generaţie,
ză,prin competiţie, fixarea histaminei pe receptorii H 1• care nu penetrează bariera hematoencefalică
În funcţie de vechimea descoperirilor, se îm- (BHE) şi nu prezintă efecte anticolinergice.
part în:
- antihistaminice H 1 din prima generaţie,
care generează şi efecte la nivel SNC şi de
tip anticolinergic şi
Efect antialergic caţiei medicamentoase), induc fenomene de excita-
AH 1 combat eficient creşterea permeabilităţii ţie, mergând până la convulsii (mai ales la copii).
capilare şi edemul cu substrat alergic. Acest tip de antihistaminice pot deţine şi efect
Bronhospasmul din astmul bronşic extrinsec, antiemetic, prin blocarea receptorilor H 1 de la nive-
este mai puţin influenţat (vezi mai jos). Hipotensiu- lul centrului vomei (vezi Antiemetice). Nu este ex-
nea din şocul anafilactic este, de asemenea, deloc clusă şi o acţiune anticolinergică centrală, în genera-
sau foarte puţin influenţată. rea efectului antiemetic.
Muşchi neted AH 1 din a doua generaţie, nu străbat bariera he-
Bronhoconstricţia este slab inhibată, ea fiind mai mato-encefalică (BHE), fiind lipsite de efecte la ni-
ales datorată leucotrienelor (LC /LD 4) şi factorului vel SNC.
de activare plachetară (PAF), şi mai puţin stimulării Efect anticolinergic
receptorilor H 1 de către histamină. Este numai apanajul AH 1 din prima genera-
Combate eficient vasoconstric~a vaselor mari şi mai ţie, de a poseda activitate de tip atropinic (în spe-
puţin vasodilataţia vaselor mici (eventual numai tempo- cial asupra receptorilor M), atât în periferie cât şi
rar). Pentru acest ultim efect, este necesară administra- la nivel SNC.
rea concomitentă de antihistaminice H2 (vezi mai sus). Astfel, pot determina uscăciunea gurii, tulbu-
AH 1 contracarează şi contracţia musculaturii rări de acomodare, retenţie de urină (prin inhibarea
netede intestinale indusă de histamină. contractilităţii vezicii) sau pot genera efecte de tip
SN.C antiparkisonian sau antiemetic (prin blocarea recep-
AH 1 din prima generaţie, la doze uzuale, deter- torilor M 1 de la nivel SNC).
mină sedare. În cantităţi mari (corespunzător intoxi-
168
Efect antiadrenergic ctivare a acestora), la fel ca anestezicele locale uzua-
AH 1 pot bloca receptorii a 1 vasculari, generând le. În urma acestei acţiuni, creşte perioada refractară
hipotensiune (exemplu prometazina). celulară, deci cu blocarea generării unor noi potenţi
Efect antiserotoninic ale de acţiune şi, evident, cu reducerea excitabilităţii
Ciproheptadina blochează eficient atât recepto- neuronale.
rii H 1 cât şi receptorii serotoninici (vezi Serotonina). Dar efectul anestezic local apare la doze, în ge-
Efect anestezic local neral, mult mai mari decât cele necesare blocării re-
Cele mai multeAH 1 au efect anestezic local, prin ceptorilor H 1•
blocarea canalelor de sodiu (prelungind faza de ina-
UTILIZĂRI
Reacţii alergice rea SNC mergând până la efect hipnotic (ex. di-
AH 1 sunt eficiente în terapia urticariei, rinitei şi fenhidramina).
conjuctivitei alergice. Unii membri ai aceste clase posedă activitate
Bronhospasmul din astmul bronşic alergic, este de tip anxiolitic (ex. hidroxizina).
puţin influenţat, datorită multidunii de substanţe in- Reacţii adverse
criminate în patogenia sa. Aproape toate AH 1 din prima generaţie, deter-
Edemul alergic glotic, fiind mai ales datorat bra- mină sedare, care reprezintă cel mai neplăcut simp-
dikininei, este foarte puţin contracarat, de aceste me- tom pentru pacient.
dicamente. Mai pot apare, de asemenea, oboseală, tulbu-
Răul de mişcare rări oculare, insomnie, tremor, pierderea apetitului.
Sunt eficiente în combaterea senzaţiei de greaţă constipaţie, durere epigastrică, retenţie urinară, der-
şi a vomei din răul de mişcare, atât prin blocarea re- matită alergică, fotosensibilitate, tulburări hemato-
ceptorilor HI' cât şi a unui efect atropinic, manifes- logice (leucopenie, agranulocitoză, anemie hemo-
tate la nivel central ( ex. prometazina). litică) etc.
Anxioliză/Sedare/Hipnoză
Cele mai multe AH 1 din prima generaţie au
efect sedativ marcat ( ex. prometazina), deprima-
REPREZENTANTI
'
ANTIHISTAMINICE H1 DIN PRIMA GENERAŢIE
Prometazina Se administrează oral, 25 mg de 2-4 ori/zi.
Este utilizată ca antialergic, dar şi ca antiemetic Generează rareori reacţii secundare, reprezen-
şi sedativ. tate mai ales de tulburări digestive şi de sedare.
Are şi efect antimuscarinic puternic. Difenhidramina
Se absoarbe doar 25% după administrare orală. Posedă activitate antialergică, sedativă şi chiar
Substanţa circulă legată puternic de proteinele hipnotică.
plasmatice şi are un t 112 de 1O ore. Se administrează oraL 25-100 mg/zi.
Se administrează oral, 30-90 mg/zi. Clorfeniramina
Reacţiile adverse sunt rare şi constau în sedare, Are acţiuni antialergică puternică, sedativă şi
hipotensiune arterială, leucopenie, icter, tulburări anticolinergică slabe.
extrapiramidale etc. Se administrează în doze de I 0-20 mg/zi.
Clorpiramina Generează frecvent sedare.
Clorpiramina are efecte antialergic şi slab se-
dativ.
ANTIHISTAMINICE H1 DIN ADOUA GENERAŢIE

Clemastina Astemizolul
Are efect antialergic puternic. Are efect antialergic intens.
Străbate foarte puţin BHE, generând un slab Nu posedă acţiuni sedative sau anticolinergice.
efect sedativ. Se administrează oral, 1O mg odată pe zi.
Se administrează oral, 1-2 mg/zi.
169
Tu2 este de circa 20 ore, iar pentru metaboliţii săi Se administrează oral 60 mg de 2 ori/zi.
(cei mai mulţi fiind activi) acesta este de 160-480 ore. Loratidina
Terfenadina Reprezintă unul din cele mai noi şi mai eficien-
Acţiunea antialergică este puternică. te antialergice.
De asemenea, substanţa este lipsită de efecte Reacţiile adverse sunt foarte reduse.
sedative sau anticolinergice. Se administrează oral, 1O mg de 2 ori/zi.
ANTIHISTAMINICE H2 ŞI ANTIHISTAMINICE H3
Blocantele receptorilor H 2 vor fi tratate la ca- Antihistaminicele H 3 ca de exemplu tioperami-
pitolul Antiulceroase - Inhibitori ai secreţiei gas- da sau clobenpropitul, cel puţin pentru moment, pre-
trice. zintă doar valoare experimentală.
SEROTONINA. STIMULATORI ŞI INHIBITORI

Al TRANSMITERII DE TIP SEROTONINIC
SEROTONINA
Serotonina (5-hidroxi triptamina - 5-HT) major şi în procesul inflamator, în transmiterea sinap-
este un important reglator al contracţiei musculaturii tică
în diferite regiuni ale SNC sau în agregarea pla-
netede cardiace şi gastro-intestinale, intervenind însă chetară.
SINTEZĂ, DEPOZITARE ŞI SECREŢIE

Serotonina se sintetizează, pornind de la tripto- Apoi, 5-hidroxitriptofanul este decarboxilat de
fan, în două etape. către L-aminoacid decarboxilază, la serotonină.
Iniţial, se formează 5-hidroxitriptofanul, sub ac- Principalul loc de sinteză, îl reprezintă celulele
ţiunea 5-hidroxilazei. Aceasta este etapa limitantă de enterocromafine din mucoasa intestinală. Mai este
viteză şi, din moment ce, enzima nu ajunge niciodată produsă şi de către mastocite şi celule nervoase.
să fie saturată cu susbstrat, rezultă că viteza de forma- După sinteză, serotonina este depozitată în vezicule,
re a serotininei, va depinde direct de disponibilul de alături de histamină sau de alţi proteoglicani sau proteaze.
triptofan din celulele ce sintetizează substanţa. Eliberarea de serotonină este stimulată de dis-
Într-adevăr, o dietă săracă în triptofan reduce sem- tensia peretelui digestiv, acetilcolină (Ach), cateco-
nificativ cantitatea de serotonină de la nivel cerebral. lamine (CA), scăderea pH-ului etc.
METABOLISM
Serotonina este metabolizată, aproape în între- Urmează apoi reînglobarea serotoninei în veziculele
gime, sub acţiunea monoamino oxidazei (MAO) butonilor terminali, de către un alt transportor specific.
(aflată pe membrana mitocondrială), cu formarea de Recaptarea poate fi făcută şi nespecific, de trans-
acid 5-hidroxi indolacetic, acesta fiind şi principalul portori pentru catecolamine sau dopamină.
metabolit excretat prin urină (2-1 Omg/zi). Procesul de recaptare este singura metodă de
Reacţiile de sulfonare sau metilare, sunt de mai obţinere de serotonină pentru plachetele sanguine,
mică importanţă. acestea neavând sisteme enzimatice specifice proprii.
O altă cale de epurare a serotoninei (în cazul În cazul celulelor enterocromafine, recaptarea este
sistemului nervos), o reprezintă recaptarea aceste- absentă, sinteza serotoninei fiind urmată de secreţia aces-
ia, de la nivelul fantei sinaptice, de către un trans- teia.
portor situat la nivelul membranei presinaptice axo-
nale, cu reintroducerea substanţei în celulă.
170
MECANISM DEACTIUNE
'
Serotonina sau 5-hidroxi triptamina (5-HT), latciclazei, cu creşterea AMPc-ului intracelular. Ca
acţionează pe receptori specifici. urmare, are loc activarea, prin intermediul unor pro-
Receptorii 5-HT de tip 1, 2, 4 şi 5 fac parte din teine AMPc-dependente, a canalelor de potasiu, cu
familia receptorilor transmembranari cuplaţi cu pro- efluxul de potasiu din celulă şi hiperpolarizare (deci
teinele G, iar cei de tip 3, sunt canale ionice activate cu scăderea excitabilităţii) şi blocarea canalelor de
în urma fixării ligandului (serotoninei). calciu ( cu oprirea pătrunderii de calciu în celulă).
Receptorii 5-HT de tip 1 • 5-HT 1A şi 5-HTm sunt autoreceptori (5-HT 1A
Toate cele 5 subtipuri, aparţinând acestui grup de tip somato-dendritic iar 5-HTrn de tip presinap-
(5-HTlA, B, C, D, F), se găsesc aproape exclusiv tic ), cu rol de a reduce transmiterea influxului nervos.
localizaţi la nivel SNC şi determină activarea adeni-
5-HT1A S-HT 0
>-------~i,,-a,..
0 ....,
5-Hîm
5-HT
Autoreceptorii serotoninici
Receptorii 5-HT de tip 2 Sunt situaţi la nivelul terminaţiilor parasimpatice

Receptorii 5-HT2 determină activarea (prin in- din aria gastro-intestinală şi la nivel SNC (zona
termediul proteinelor G) afosfolipazei C (PLC), care chemoreceptoare a centrului vomei şi nucleul trac-
va hidroliza fosfatidil inozitol (4,5) difosfatul - tului solitar), ambele localizări fiind implicate în ac-
(PIP), la inozitol (1,4,5) trifosfat - (IP3 ) şi diacilgli- tul de vărsătură.
cerol (DAG). IP 3 este responsabil de mobilizarea 5-HT de tip 4
calciului din depozitele intracelulare. Acest tip determină (de asemenea în urma stimu-
În mod specific, subtipul 5-HT2A poate deter- lării proteinelor G) activarea adenilat-ciclazei, cu creş
mina şi activarea canalelor membranare de calciu, terea AMPc intracelular. În final, are loc scăderea per-
cu pătrunderea de calciu în celulă şi, în acelaşi timp, meabilităţii canalelor de potasiu, cu depolarizare lentă.
scăderea permeabilităţii pentru potasiu (cu reduce- Receptorii 5-HT4 sunt localizaţi la nivelul ter-
rea efluxului acestuia), rezultând o creştere a excita- minaţiilor nervoase parasimpatice postgangliona-
bilităţii şi a frecvenţei impulsurilor nervoase. re, determinând contracţia musculaturii gastro-in-
Subtipul 5-HT2A este localizat la nivel SNC (cu testinale şi intensificarea secreţiei locale. Meca-
efect excitator), la nivel plachetar (unde determină nismul constă în stimularea eliberării de acetilco-
agregare) şi la nivelul musculaturii intestinale ( de- lină din neuroni.
termină contracţie). Acest tip de receptori a fost evidenţiat şi la ni-
Subtipul 5-HT28 se găseşte în regiunea fundică vel SNC, dar fără un rol stabilit.
gastrică, crescând contractilitatea locală. Receptori 5-HT de tip 5
Subtipul 5-HT2c a fost descris în plexurile co- Au localizare doar la nivel SNC, fiind de două
roide, fără a i se fi evidenţiat un rol specific. tipuri: 5-HT5A şi 5-HT58 •
Receptorii 5-HT de tip 3 Rolul lor nu a fost încă stabilit.
Aceşti receptori sunt canale ionice, activate prin 5-HT de tip 6 şi 5-HT de tip 7
fixarea de ligand (ligand-operated channels). Ei de- Ambele tipuri determină activarea adenilat-ci-
termină creşterea concomitentă a permeabilităţii ca- clazei (după iniţiala stimulare a proteinelor G), cu
nalelor de sodiu şi potasiu membranare, cu depolari- creşterea AMPc-ului intracelular.
zare rapidă (pătrunderea masivă de sodiu, prin cana- Nu au fost precizaţi agonişti sau antagonişti spe-
lele de sodiu, depăşeşte cu mult importanţa ieşirii de cifici şi nici funcţiile pe care le deţin în organism
potasiu, deci în final, rezultă depolarizare membra- aceşti receptori.
nară, cu creşterea excitabilităţii şi a frecvenţei de des- Atât 5-HT6 cât şi 5-HT7 sunt localizaţi la nivel
cărcări de potenţiale de acţiune). SNC, iar 5-HT7 şi la nivel intestinal.
171
Musculatură netedă Injectarea de serotonină, determină un răspuns tri-
La nivel gastro-intestinal determină contracţie fazic. a) Iniţial are Ioc scăderea debitului cardiac şi a
prin stimularea directă a receptorilor 5-HT2A (intes- tensiunii arteriale (TA), ca urmare a stimulării barore-
tinali) şi receptorilor 5-HT28 (fundici). ceptorilor. b) Apoi, urmează creşterea TA, datorită va-
De asemenea, 5-HT de tip 3, situaţi pe terminaţii soconstricţiei. c) În final, TA scade din nou, consecutiv
le vagale (cu stimularea eliberării de acetilcolină) şi pe vasodilataţiei (ca urmare a stimulării eliberării de fac-
celulele enterocromafile (cu secreţie de serotonină), au tor vasodilatator - NO - din celulele endoteliale).
efect stimulator aupra motilităţii gastro-intestinale. Trombocite
Activarea receptorilor de tip 1, localizaţi în ple- După fixarea pe receptorii 5-HT2A de pe mem-
xurile mienterice, reduc contractilitatea digestivă. brana plachetară, substanţa determină agregare.
Serotonina are efect bronhoconstrictor puternic. Serotonina captată de trombocite, poate fi eliberată
Miometrul este puţin sensibil la această substan- şi, în cazul unui endoteliu vascular alterat, determină con-
ţă, dar, în general, serotonina determină creşterea con- tracţie, prin posibilitatea acţiunii directe asupra celulelor
tractilităţii. musculare netede vasculare. (Când endoteliul este in-
Aparat cardiovascular demn, apare vasodilataţie, ca urmare a eliberării de NO.)
Serotonina determină contracţia vaselor (în spe- Atât aderarea plachetară (inclusiv agregarea con-
cial artere, dar şi vene) splahnice, renale, pulmonare secutivă), cât şi efectul vasoconstrictor, realizat pe un
şi cerebrale. perete vascular lezat, potenţează hemostaza locală.
Potenţează efectul vasoconstrictor al noradre- SNC
nalinei (NA), angiotensinei II (AGII) şi histaminei. Serotonina este implicată într-o multitudine de
La nivel cardiac, efectele sunt variate, datorită funcţii nervoase: somn, percepţie, activitate moto-
activării unui număr mare de subtipuri de receptori. rie, reglarea temeperaturii, apetit, comportament se-
În general, creşte inotropismul şi cronotropis- xual, secreţii endocrine etc.
mul, care pot fi mascate de efectul reflex, inhibitor, Substanţa poate acţiona atât ca neurotransmiţă
datorat stimulării baro şi chemoreceptorilor (care tor, cât şi ca neurohormon (astfel, au fost evidenţia
scad activitatea cardiacă). te zone ale SNC, unde serotonina eliberată din unii
Activarea receptorilor serotoninici de la nivelul neuroni, poate difuza către ţinte mai îndepărtate, de-
terminaţiilor parasimpatice vagale, poate determina cât sinapsa proximală).
bradicardie extremă şi hipotensiune arterială.
STIMULATORI Al TRANSMITERII DE TIP SEROTONIN IC

AGONIŞTI Al RECEPTORILOR SEROTONINICI
LSD (N, N'- dietilamida acidului lisergic) Efectul constă în scăderea frecvenţei impulsuri-
LSD este un agonist neselectiv al receptorilor lor nervoase la nivelul unor structuri ale SNC.
serotonici. Meta-clorofenil piperazină
Determină un puternic efect halucinogen, gene- Substanţa este un metabolit al trazodonului (an-
rând modificări psihice, chiar la doze foarte mici ( sub 1 tidepresiv), cu efect marcat anxiogen, datorat stimu-
µg/Kgc ), fiind unul dintre cele mai puternice stupefiante. lării receptorilor 5-HT 18 , 5-HT2A şi 5-HT2c
Efectul se datorează, în primul rând, stimulării Sumatripanul
receptorilor 5-HT 1A, dar şi a receptorilor 5-HT2A şi Sumatripanul este un foarte eficient antimigrenos.
5-HT2c, din diferite structuri nervos-centrale. Activitatea sa, rezultă în urma unei stimulări spe-
Azapironele cifice a autoreceptorilor presinaptici de tip 5-HTrn.
Buspirona, gepirona şi ipsapirona constituie Consecutiv are loc scăderea eliberării de me-
un grup relativ nou de anxiolitice şi antidepresive diatori, responsabili, în final, de vasodilataţia ce ca-
(vezi Anxiolitice şi Antidepresive). racterizează atacul de migrenă.
Ele acţionează ca agonişti ai receptorilor 5-HTIA' Se administrează 2 mg i.v., când determină opri-
autoreceptori cu efect inhibitor asupra transmiterii rea crizei migrenoase în circa 70% din cazuri.
nervoase. Poate fi administrat şi oral, absorbţia intestina-
Aceste substanţe reduc şi transmiterea de tip lă depăşind 97%.
dopaminergic şi noradrenergic şi, paradoxal, de tip Este metabolizat de către izoenzima MAO-A,
GABA-ergic (care, ea însăşi, are rol inhibitor). produşii fiind eliminaţi prin urină.
172
Ca reacţii adverse poate determina: senzaţii de rarea de Ach din termina~ile nervoase parasimpatice aflate
arsură şi durere când este injectată intradermic, cola nivelul plexurilor mienterice, ale peretelui digestiv.
ronarospasm, când se administrează i.v. (fiind con- Efectul se datorează fixării pe receptorii 5-HT4 ,
traindicat la bolnavii cu ischemie cardiacă) sau uşoare situaţi pe membrana presinaptică a neuronilor
senzaţii de căldură şi parestezii, când este folosit pe postganglionari parasimpatici, urmată de creşterea
cale orală. eliberării de mediator.
Cisapridul Se utilizează în combaterea hipotoniei gastro--
Cisapridul este un compus cu efect prokinetic (vezi duodenale, cu scopul reluării unei evacuări gastrice
Aparat digestiv - Medicaţia prokinetică), stimulând elibe- normale.
STIMULATORI Al ELIBERĂRII DE SEROTONINĂ

Para-clor amfetamină şi fenfluramina telor de serotonină (reîncărcarea acestora necesitând
Aceste două substanţe determină eliberarea de mai multe săptămâni).
serotonină din plachete şi neuroni. Fenfluramina este utilizată pentru combaterea
Are loc o eliberare rapidă şi intensă a substan- apetitului (vezi Amfetamine).
ţei, urmată de o lungă prioadă de depleţie a depozi- Para-clor amfetamina are valoare experimentală.
BLOCANTI Al RECAPTĂRII SEROTONINEI

'
Fluoxetina şi alte substanţe înrudite, blochează traţieilocale a acesteia şi cu efect antidepresiv mar-
transportorul membranar, situat presinaptic, implicat (vezi Antidepresive).
cat în recaptarea serotoninei, cu creşterea concen-
INHIBITORI Al MONOAMINOXIDAZEI (IMAO)

În urma blocării MAO este inhibată metaboliza- cată metabolizarea serotoninei ( cea neinclusă în
rea serotoninei (alături de alte amine biogene - vezi veziculele butonilor terminali), din neuronii sero-
Metabolism), cu creşterea disponibilului acesteia. toninergici.
Inhibitorii de MAO sunt utilizaţi ca antide-
presive (vezi Antidepresive). În acest caz, este bio-
INHIBITORI Al TRANSMITERII DE TIP SEROTONINIC

BLOCANTI Al RECEPTORILOR SEROTONINICI
'
O caracteristică paradoxală a antagoniştilor de Ketanserinul blochează eficient agregarea pla-
acest tip, este reglarea negativă a receptorilor, apă chetară indusă de serotonină şi mai puţin cea datora-
rută la administrarea de durată. Contrar teoriei clasi- tă altor substanţe.
ce, conform căreia un antagonist doar împiedică fi- Se absoarbe circa 50% după administrare orală.
xarea ligandului specific pe receptor, această clasă T 112 este de circa 20 ore.
de substanţe determină reducerea numărului de re- Ritanserinul blochează puternic şi receptorii
ceptori ( ex. ketanserinul, clozapina, amitriptilina 5-HT 1c, dar acest lucru nu are încă un rol bine stabilit.
etc.). Acest efect particular diminuă, însă, în timp. Clozapina
Ketanserinul şi ritanserinul Clozapina are efect antipsihotic, cu efecte ad-
Ketanserinul reprezintă un puternic antihiperten- verse de natură extrapiramidală mai reduse, decât în
siv, asemănător [3-adrenoblocantelor sau diureticelor. cazul tranchilizantelor majore clasice.
El blochează selectiv 5-HT2A şi mai puţin 5-HT2c Efectul se datorează blocării receptorilor 5-HT2A
De asemenea, blochează receptorii a 1 adrenergici şi şi 5-HT2c (vezi antipsihotice).
receptorii H 1 (pentru ultimii, afinitatea este redusă). Risperidona
Efectul antihipertensiv, se pare că s.e datorează, Este un alt antipsihotic, ce acţionează prin blo-
totuşi, blocării receptorilor a 1 vasculari şi în mod carea receptorilor 5-HT2A şi 5-HT2c şi a receptorilor
secundar a celor serotoninici. dopaminergici D2 (vezi antipsihotice).
173
Metisergidul trului vomei şi nucleul tractului solitar) şi de la nivel
Metisergidul este utilizat ca antimigrenos. gastro-intestinal (vezi Antiemetice).
Efectul se datorează blocării receptorilor S-HT2A Ciproheptadina
şi 5-HT2c, cu contracararea vasodilataţiei cerebrale, Ciprohepatadina se utilizează în special pentru
ce caracterizează atacul de migrenă. efectul antialergic, datorat blocării receptorilor H 1•
Accţiunea sa este însă nespecifică, determinând În acelaşi timp, blochează şi receptorii 5-HT2A, cu
şi stimularea altor subtipuri de receptori serotoninici, efect uşor antidepresiv. Blochează slab şi receptorii
de la nivel SNC, cu efecte secundare numeroase. muscarinici. În afara utilizării ca antialergic, poate fi
Se administrează oral, 4-8 mg/zi. folosit în combaterea hipermotilităţii din sindromul
Ondansetronul şi granisetronul post-gastrectomie sau din sindroamele carcinoide.
Ambele au efect antiemetic foarte puternic, fi- Mai poate fi utilizatt în profilaxia migrenei.
ind utilizate în combaterea vărsăturilor din tratamen- Dar, în toate aceste situaţii, ciproheptadina este
tul cu citostatice. o medicaţie de o a doua intenţie.
Acţiunea se datorează blocării receptorilor Se administrează oral, 12-16 mg/zi.
5-HT3 de la nivel SNC (zona chemoreceptoare a cen-
BLOCANTI Al SINTEZEI DE SEROTONINĂ

'
Paraclorfenil alanina durată a serotininei de la nivel cerebral. Are valoare
Substanţa blochează selectiv şi ireversibil triplo- strict experimentală.
fanhidroxilaza, producând o scădere marcată şi de
174
A.A. Tica
ŞI ANTIGUTOASE-
(ANALGETO - ANTIPIRETICE
ŞI ANTIINFLAMATOARE)
Reprezintă o clasă de medicamente, heterogenă Denumirea de antiinflamatoare nesteroidiene
din punct de vedere structural, care, asociază (în grade (ANS) este utilizată pentru a se face distincţia de cele
diferite) efect analgezic, antipiretic şi antiinflamator. steroidiene - glucocorticoizii.
MECANISM DE ACTIUNE
Analgeto-antipireticele şi anti inflamatoarele ' utilizării lor constă în blocarea sin-
Deci esenţa
(AAA) blochează ciclooxigenaza, enzimă responsa- tezei de prostaglandine, fapt ce va genera toate efec-
bilă de transformarea acidului arahidonic în prosta- tele caracteristice clasei.
glandine (PG) şi tromboxani. Ciclooxigenaza există Acidul acetilsalicic inactivează ireversibil en-
sub forma a două izoenzime: ciclooxigenaza 1 zima, prin acetilare„
(COX-1)- prezentă, în special la nivel gastric, renal Cu excepţia acestei substanţe, toate celelalte
şi vase sanguine şi ciclooxigenaza 2 (COX-2), im- AAA, inhibă reversibil, prin competiţie, activitatea
plicată în procesul inflamator (vezi Eicosanoizi). enzimei.
Efect antiinflamator cocitelor şi plachetelor (selectinele), fie în citoplas-
Inflamaţia decurge în trei faze: ma acestora ( ex. intracellular adhesion molecule 1):
a) - o fază iniţială, vasculară, de scurtă durată, Este posibil ca AAA să intervină în activarea
în care are loc vasodilataţia, cu creşterea permeabi- sau sinteza unor astfel de proteine, dar acest lucru
lităţii capilare pentru apă şi proteine plasmatice, nu este bine demonstrat.
b) - o fază leucocitară, când are loc migrarea şi Mai mult, factorul C5• al complementului, PAF
activarea leucocitelor, (platelet activatingfactor) şi leucotriena B4 (care se
c) - o fază cronică, de proliferare fibroblastică, găsesc în focarul inflamator) sunt substanţe puternic
cu degenerarea ţesutului inflamat şi apariţia ţesutu chemotactice pentru leucocite, a căror sinteză şi eli-
lui fibros, de scleroză. berare nu este influenţată de AAA.
a) PGE 1 şi E2 injectate intradermic, determină De asemenea, această clasă de medicamente nu
vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii capilare, cu pare a fi capabilă nici în reducerea sintezei de citoki-
apariţia edemului de tip inflamator. ne de către leucocite, unele dintre acestea (ex. IL-1 şi
Însă, la faza iniţială a inflamaţiei, participă in- TNF) deţinând efecte puternic proinflamatoare: pose-
tens şi alţi factori autacoizi, cum ar fi: bradikinina, dă efect chemotactic, favorizează migrarea leucocita-
histamina, leucotrienele C4, toate, eliberate în foca- ră în focarul inflamator, stimulează activitatea cicloo-
rul inflamator. Mai mult, PGE 1 sunt sintetizate în xigenazei şi lipooxigenazei, cu formarea de prostaglan-
cantităţi foarte mici, în condiţii normale, concentra- dine şi leucotriene, favorizează proliferarea fibroblas-
ţii ce nu par a fi suficiente pentru a juca un rol im- tică, cu formarea ţesutului de scleroză etc.).
portant în acest proces. Prostaglandinele stimulează migrarea leucocite-
b) Aderarea leucocitelor la endoteliul vaselor şi lor în focarul inflamator, prin vasodilataţie locală, cu
apoi migrarea acestora transvascular, în focarul in- creşterea debitului sanguin, deci, implicit leucocitar
flamator, are loc după o iniţială activare a celulelor şi nu prin stimularea fenomenului de aderare celulară.
endoteliale, fapt care reprezintă etapa principală a Mai mult, prin blocarea ciclooxigenazei, acidul
acestei faze. Un rol fundamental îl au unele molecu- arahidonic este derivat către lipooxigenază (a doua
le de aderare celulară, fie existente pe suprafaţa leu- cale de metabolizare a sa- vezi Eicosanoizii), cu for-
176
marea de leucotriene, acestea fiind fundamental im- decât blocarea sintezei de PG, cum ar fi un efect an-
plicate în generarea fazei I şi 2 a inflamaţiei. tinociceptiv (deci de reducere a percepţiei şi trans-
c) Faza cronică, de proliferare a fibroblaştilor, miterii stimulilor nociceptivi) la nivel nervos perife-
cu degenerarea ţesutului normal şi fibroză cicatri- ric şi central.
cială nu este influenţată de AAA. Efect antipiretic
Deci efectul lor antiinflamator, uneori intens, se Temperatura corpului este rezultatul balanţei
datorează nu numai blocării sintezei de prostaglan- dintre termogeneză şi termoliză. Centrul nervos, care
dine (după cum s-a văzut rolul acestora este limitat). controlează acest proces, se află la nivelul hipotala-
Un exemplu concludent în acest sens, este in- musului.
dometacinul, al cărui efect antiinflamator este intens, AAA sunt capabile să scadă temperatura, când
dar care inhibă slab activitatea ciclooxigenazei. aceasta apare ca urmare a unor distrugeri tisulare,
Este posibil ca AAA să interacţioneze şi cu alte inflamaţii, neoplasme, infecţii etc.
sisteme efectoare, implicate în generarea şi desfăşu Nu este influenţată creşterea temperaturii indu-
rarea procesului inflamator. să de efortul fizic sau de încălzirea mediului ambiant
Este probabil, de asemenea, ca un rol important în (în aceste cazuri nefiind implicat centrul nervos re-
generarea efectului antiinflamator să joace şi blocarea glator).
sintezei de prostaglandine intracelulare, sinteză, care, Efect antiagregant plachetar
în mod normal, poate avea loc în urma stimulării dife- Blocarea ciclooxigenazei plachetare duce la sto-
riţilor receptori sau proteine de pe membrana endote- parea formării de tromboxan A 2, care are efect pu-
lială sau leucocitară (receptori histaminici, leucotrie- ternic proagregant.
nici, serotoninergici, ai bradikininei etc. Astfel, se in- Sensibilitatea trombocitelor este maximă la aci-
terferă cu diferite sisteme de semnalizare intracelulară, dul acetilsalicilic, pentru că acesta blochează irever-
cu modelarea (în plus sau în minus) a sintezelor de pro- sibil enzima. Plachetele, fiind lipsite de aparat nuclear,
teine, lipide, a activităţii unor canale ionice, toate aces- sunt incapabile de a resintetiza ciclooxigenaza.
tea fiind implicate în procesul inflamator. Deci efectul antiagregant al acidului acetilsali-
Efectul analgezic cic durează circa 8-11 zile, timp necesar producerii
Efectul analgezic este, în general, moderat. Se de noi trombocite.
inhibă mai bine durerea de natură somatică (mialgii, Aparat digestiv
artralgii) şi mai puţin cea prin afectare neuronală. PG, în special PGl 2 şi E2 stimulează producţia
În unele cazuri, ca de exemplu în durerea din de mucus protector la nivel gastro-duodenal, inhibă
postoperator, AAA pot fi mai eficiente decât analge- secreţia de acid clorhidric şi menţin un flux sanguin
zicele de tip opioid. normal în peretele gastric.
Durerea este rezultatul stimulării terminaţiilor Blocarea sintezei de PG, de către AAA ( excep-
nervoase, de la nivelul focarului inflamator, dar şi a ţie fac derivaţii de para-amino fenol), duce la afecta-
unei creşteri a excitabilităţii neuronilor senzitivi, din rea mucoasei digestive, prin reducerea acestor me-
coarnele dorsale ale măduvei spinării. canisme de apărare locală, fapt care poate merge de
Prostaglandinele stimulează terminaţiile la o dispepsie uşoară, la ulcer franc, uneori cu hemo-
nervoase periferice de tip C (fibre amielinice), având ragie digestivă superioară severă.
un puternic efect algogen. În acelaşi timp, ele scad La aceste efecte, poate concura şi creşterea sinte-
pragul de sensibilitate a fibrelor nervoase, impulsuri zei de leucotriene (prin derivarea transformării acidu-
nociceptive de intensitate cvasinormală, fiind perce- lui arahidonic în leucotriene, consecutiv blocării sinte-
puţi mult amplificaţi. De aceea, AAA sunt deosebit zei de prostaglandine - vezi Eicosanoizii). Se cunoaşte
de eficiente în durerea din hiperestezii. efectul ulcerogen, puternic al acestor substanţe.
O serie de alte substanţe, cum ar fi: 1NF, IL-1, Efectul iritant digestiv al AAA se manifestă şi
IL-8, bradikinina, substanţa P, calcitonin gene-related când acestea se administrează injectabil.
peptide, neuropeptidele, care există în focarul inflama- Aparat renal
tor, pot stimula terminaţiile nervoase, inducând durere La persoane sănătoase, AAA influenţează puţin
(ceea ce explică efectul analgezic limitat al AAA). activitatea rinichiului. Ele generează retenţie hidro-
Nu este mai puţin adevărat că aproape toate aces- salină datorită blocării sintezei de prostaglandine,
te substanţe sunt capabile să stimuleze sinteza de PG, acestea fiind implicate în diminuarea reabsorbţiei de
care, aşa cum s-a mai arătat, au efect algogen. (Deci sodiu la nivel tubular şi în stimularea secreţiei de
durerea generată s-ar putea datora, indirect, induce- factor natriuretic.
rii sintezei de PG). În acelaşi sens, are loc şi înlăturarea efectului
Însă, această clasă de medicamente, se pare că de inhibiţie a secreţiei de renină realizat de prosta-
poate realiza efect analgezic şi prin alte mecanisme glandine. Ulterior prin creşterea reninemiei, are loc
177
stimularea secreţiei de aldosteron, cu accentuarea rinite uşoare, urticarie, mergând până la edem glo-
retenţiei hidrosaline. tic, bronhoconstricţie, hipotensiune şi chiar şoc.
Efectele sunt mult mai pregnante, însă, la cei cu Mecanismul este necunoscut şi nu implică as-
afectare renală, care au un flux sanguin renal şi o filtra- pecte imune, din moment ce alergia la un medica-
re glomerulară reduse (insuficienţă cardiacă congesti- ment presupune, în general, alergia la multe alte sub-
vă - ICC, ascită de origine hepatică, şoc hipovolemic). stanţe din această clasă, cu structuri total diferite.
PG sunt implicate în reglarea perfuziei renale şi a Dat fiind faptul că toate blochează ciclooxigenaza,
reabsorbţiei de sodiu, mai ales în astfel de situaţii pato- se pare că reacţiile alergice sunt datorate leucotrienelor
logice, când încearcă să contracareze efectul vasopre- şi altor produşi generaţi de activitatea lipooxigenazei,
sor (reflex), realizat de noradrenalină sau angiotensină activitate crescută în condiţiile în care substratul, acidul
II. Aceste ultime două substanţe apar în încercarea or- arahidonic, nu mai este transformat şi în prostaglandine.
ganismului de a asigura o perfuzie a organelor vitale, la Uter
o presiune cât de cât normală, în condiţiile în care exis- PG au efecte diferite asupra frecvenţei şi forţei
tă o extravazare masivă lichidiană, din vase către inter- contracţiilor uterine (vezi Ocitocice).
stiţiu şi seroase. Ori, prostaglandinele, prin acţiunea lor Se poate afirma, totuşi, că odată cu apropierea
vasodilatatoare, scad tensiunea arterială, reducând im- de termen, majoritatea generează efect contractil.
plicit şi fluxul renal şi aşa mult compromis. De aceea, AAA, au fost utilizate (mai rar as-
În cazuri rare, AAA pot induce nefrită interstiţi tăzi) în reducerea hipertoniei/hiperkineziei uterine.
ală sau necroză papilară, mai ales la utilizarea unor Făt
doze mari, pe perioade lungi de timp. Mecanismul AAA, administrate înainte de termen, induc închi-
este necunoscut. derea prematură a canalului arterial (PG, având un rol
Efect alergic fundamental în menţinerea permeabilităţii acestuia).
Fenomenele alergice apar mai ales la persoane În acelaşi timp, pot duce la apariţia oligohidram-
între 30 şi 50 de ani şi variază ca intensitate între niosului, unor greutăţi fetale mai reduse la naştere etc.
REPREZENTANTI
'
DERIVAîl DE ACID SALICILIC
'
Reprezintă, de departe, cel mai utilizat grup de glucuronic. O mică parte, se transformă prin oxida-
AAA. re, în derivaţi di- şi trihidroxilaţi.
Acidul salicilic ca atare, este foarte toxic, fiind T 112 pentru aspirină este de circa 15 minute iar
utilizat doar în aplicaţii externe, în dermatologie, mai pentru acidul salicilic de 2-3 ore.
ales ca agent keratolitic. Acidul acetilsalicilic
De aceea, se folosesc derivaţi ai acestei substan- Se utilizează larg ca analgezic în: cefalee, du-
ţe, cu reacţii toxice mai reduse. rerea din artralgii, mialgii, cefalee, de natură visce-
Farmacocinetică rală etc. Efectul antialgic este moderat - 600 mg de
Salicilaţii se absorb bine digestiv, maximul plas- aspirină fiind echivalente cu 20 mg morfină.ă
matic atingându-se după câteva ore. Efectul antipiretic se datorează atât acţiunii
De asemenea, se absorb rapid prin tegumente, mai centrale (vezi Efecte farmacodinamice AAA) cât şi
ales când sunt administraţi sub formă de unguente. unei vasodilataţii cutanate, cu accentuarea pierderii
Odată absorbiţi, salicilaţii se leagă de proteine- de căldură, acestea în ciuda faptului că aspirina ( ca
le plasmatice, în special de albumine, putând depla- de altfel toţi salicilaţii) creşte consumul de oxigen şi
sa de pe acestea alte substanţe, cum ar fi: tiroxina, metabolismul bazal.
triiodotironina, fenitoina, sulfinpirazona, bilirubina, Se utilizează ca antipiretic în febra de etiologie
acidul uric, penicilina, cumarinice etc. infecţioasă, traumatică, tumorală.
DAS se distribuie larg în ţesuturile şi lichidele Pentru efectul analgezic şi antipiretic, dozele
organismului. Realizează concentraţii moderate la sunt de 1-2 g/zi.
nivel LCR, fiind transportate prin mecanism activ, Acidul acetilsalicil reprezintă o medicaţie im-
de un transportor cu capacitate limitată. Traversează portantă antiinflamatoare, în tratamentul reumatis-
uşor bariera placentară. mului poliarticular acut (RAA), poliartritei reuma-
De asemenea, se absorb rapid prin tegumente, mai toide(PR), bolilor inflamatorii cronice intestinale etc.
ales când sunt administraţi sub formă de unguente. Ca antiinflamator se administrează 4-1 Og/zi.
Metabolizarea se realizează prin conjugare cu Acidul acetilsalicic blochează ireversibil cicla-
glicină (formându-se acizi salicilurici) sau cu acid oxigenaza plachetară cu oprirea formării de TXA 2,
178
care are efect proagregant. Datorită incapacităţii re- Acidul acetilsalicilic, aşa cum arătam, creşte
sintezei enzimei de către trombocite, efectul durea- consumul de oxigen, mai ales la nivelul musculatu-
ză circa I 0-11 zile, corespunzător turnoverului pla- rii striate şi, implicit, metabolismul bazal.
chetar ( durata de reînoire ). Aspirina stimulează centrul respirator bulbar, la
O doză de circa 50-150 mg/zi, este suficientă doze mari, necesare în tratamentul antiinflamator,
pentru menţinerea acestui efect. putând induce alcaloză prin hiperventilaţie.
Aspirina mai este utilizată ca antigutos, datorită Diflunisalul
acţiunii sale uricozurice intense, în doze de 3-4 g/zi. Compusul se utilizează ca antiinflamator, în
Efectul iritant asupra mucoasei gastro-duode- doze de 0,5-1 g/zi. Substanţa are un efect analgezic
nale este destul de marcat, chiar la doze minime, fi- moderat şi este practic lipsită de efect antipiretic (pro-
ind necesară administrarea medicamentului după in- babil şi datorită penetrării reduse prin bariera hema-
gestia de alimente. to-encefalică - BHE).
Şi efectul de retenţia hirosalină poate fi, la doze Sulfasalazina şi olsalazina
mari, semnificativă la pacienţii cu afectare renală Se administrează în boala Chron, datorită efec-
preexistentă. tului lor intens antiinflamator.
Doze sunt de aproximativ 1-2 g/zi, oral.
DERIVATI DE PARA-AMINO FENOL

'
Sunt reprezentaţi de fenacetină şi paracetamol. presupune şi alergia la paracetamol (cum este cazul
Fenacetina, datorită toxicităţii renale ridicate, celor mai multe medicamente aparţinând clasei).
se utilizează rareori astăzi. Se absoarbe bine digestiv, realizând un maxim
Paracetamolul (un metabolit al fenacetinei) este plasmatic la 30-60 minute de la administrare.
larg utilizat ca analgezic şi antipiretic, deţinând o Metabolizarea se realizează hepatic, în special
potenţă asemănătoare aspirinei. prin glucuronoconjugare, eliminare fiind renală.
Este practic lipsit de efect antiinflamator. T 112 este de 2 ore.
Reacţiile adverse, în special cele de natură di- Se administrează, ca analgezic şi antipiretic, în
gestivă, sunt mult mai reduse decât în cazul aspiri- doze de 1-2 g/zi, fracţionat în trei prize, în general
nei sau a altor AAA, ceea ce îl face mai uşor de tole- după mese.
rat. În plus, poate înlocui terapia cu un alt medica- Principala reacţie adversă o constituie afecta-
ment, aparţinând acestei clase, când afectai-ea mu- rea hepatică, ce apare la adult, la doze foarte mari
coasei gastro-duodenale indusă, este severă. (peste 15 g/zi) sau la copii. În ambele cazuri, este
De asemenea, poate constitui o variantă la tera- depăşită capacitatea ficatului de a glucuronoconju-
pia cu aspirină, când sângerarea prin inhibiţia agre- ga medicamentul, fracţiunea neinactivată putând
gării plachetare (în general, când se asociază şi un genera necroză centrolobulară, în general reversibi-
alt defect de hemostază), devine periculoasă. lă, după câteva sâptămâni.
Nici reacţiile alergice nu sunt frecvente şi, în Rareori şi tot la doze mari, poate induce nefro-
general, alergia la un alt medicament de tip AAA, nu patie interstiţială şi chiar necroză papilară.
DERIVATI DE INDOL
'
Această grupă de medicamente posedă efect De asemenea, este folosit în inducerea închi-
antiinflamator puternic, existând o discordanţă în- derii canalului arterial la nou-născut, în condiţiile
tre această caracteristică şi blocarea ciclooxigena- în care persistă permeabilitatea acestuia. În acest caz,
zei, care este redusă. se administrează intravenos O, 1-0,2 mg/kgc la 12 ore.
Indometacinul Indometacinul se absoarbe bine digestiv, maxi-
Indometacinul posedă efecte antiinflamator, mul plasmatic atingându-se după circa 2 ore.
antipiretic şi analgezic puternice. Se metabolizează prin O-demetilare, glucuro-
Datorită reacţiilor adverse numeroase şi destul de noconjugare sau N-deacilare.
severe, se utilizează în cure scurte, exclusiv ca antiin- T 112 este de circa 3 ore.
flamator, în cazul în care alteAAAsuntpuţin eficiente. Substanţa se elimină, în mare parte, metaboli-
Este administrat oral, în doze de 75-100 mg/zi zată, dar şi ca atare, prin urină, bilă şi materii fecale.
(echivalent cu 4 g aspirină), în PR, spondilită anchi- Indometacinul generează o multitudine de efecte
Iopoetică (SA), osteoartroze etc. adverse:
179
- de natură digestivă: greaţă, vomă, ulceraţii coasa gastro-intestinală este expusă la medicamen-
gastro-duodenale, diaree, icter etc. tul nativ, nu şi la metabolitul său, care reprezintă for-
- de natură nervoasă: cefalee frontală, vertij, ma activă).
confuzie, depresie, halucinaţii, psihoze, În acelaşi timp, lipsa (sau aproape) afectării
- de natură hematologică: anemie aplastică, renale, se pare că se datorează capacităţii rinichiu-
neutropenie, trombocitopenie, disfuncţie lui de a reconverti sulfidul în sulfoxid (adică în
plachetară etc. sulindac).
- reacţii de hipersensibilitate, cu: rush, urti- Se absoarbe bine digestiv, maximul plasmatic .
carie, atac de astm etc. Pot apare reacţii în- înregistrându-se după circa 2 ore.
crucişate de alergie, cu alte AAA. Medicamentul are aceleaşi indicaţii terapeutice
Indometacinul este contraindicat la persoane cu ca şi indometacinul ( deci ca antiinflamator), dar cu
afectare hepatică severă, disfuncţie renală, gravid_e reacţii adverse mult mai reduse.
în ultimul trimestru ( determină închiderea prematu- Se administrează oral 400 mg/zi.
ră a canalului arterial la făt), bolnavi cu afecţiuni Etodolacul
psihiatrice etc. Este uti Iizat ca analgezic postoperator
Sulindacul (200-400 mg într-o singură priză pe zi, oral) sau ca
Sulindacul are un efect antiinflamator modest antiinflamator în PR, osteoartroze etc.
(circa" din cel al indometacinului), efectele anal- Se absoarbe bine digestiv, eliminarea (după o
gezic şi antipiretic fiind foarte reduse (Fig. 3). prealabilă metabolizare hepatică) se realizează pe
Prin metabolizare însă, se transformă în sulfid, cale renală.
care este de circa 500 ori mai puternic inhibitor al T, 12 este de circa 7 ore.
ciclooxigenazei decât medicamentul ca atare. Reacţiile adverse sunt rare, fiind reprezentate
Acest lucru, poate explica de ce toxicitatea di- în primul rând de afectare digestivă.
gestivă este mult mai redusă decât a altor AAA (mu-
DERIVATI DE ACID PROPRIONIC

'
Medicamentele care fac parte din acest grup se T, este de circa 14 ore, metabolizarea realizându-se
12
aseamănă foarte mult atât ca efecte, utilizări, cât şi prin 6-demetilare, urmată de glucuronoconjugare.
ca reacţii adverse. Fenprofenul
Au acţiuni de tip antiinflamator, analgezic şi an- Se administrează oral, ca antiinflamator, câte
tipiretic intense, efecte care nu întotdeauna concordă 300-400 mg, de 3-4 ori/zi.
cu capacitatea lor de a bloca ciclooxigenaza (ex. napro- Metabolizarea se face prin hidroxilare la nivel
xenul o inhibă de circa 20 ori mai intens decât aspirina, hepatic, eliminarea fiind renală.
în timp ce ibuprofenul are o potenţă asemănătoare). Tl/2 este de circa 3 ore.
Se utilizează ca antiinflamatoare în PR, os- Ketoprofenul
teoartrite, gută, SA etc. Este utilizat, în special, ca antiinflamator, în
De asemenea, se pot administra ca analgezice doze de 150-300 mg de 3-4 ori/zi.
în tendinite, bursite, dismenoree. Se glucuronoconjugă în ficat, având un t 112 de
Sunt mult mai bine tolerate decât alte AAA, deci circa 2 ore.
generează mai rar efecte adverse şi de gravitate mai Eliminarea se face renal.
redusă. Flurbiprofenul
Se absorb bine digestiv şi, după metabolizare Împărtăşeşte proprietăţile generale ale grupului,
hepatică, se elimină renal. fiind utilizat ca antiinflamator, în administrare ora-
lbuprofenul lă, câte 50-75 mg de 2-4 ori/zi.
Se utilizează ca antiinflamator sau ca analge- Se metabolizează prin hidroxilare, urmată de
zic, în doze de 400 mg de 4-6 ori/zi. glucoronoconjugare.
Se metabolizează prin hidroxilare, urmată de Oxaprozinul
glucuronoconjugare. Are o metabolizare hepatică foarte lentă, tl/2 fi-
T, 12 este de 1-2 ore. ind de circa 50 ore, putând fi administrat, într-o sin-
Eliminarea se realizează pe cale renală. gură doză pe zi, de 600-1200 mg.
Naproxenul Este utilizat ca antiinflamator.
Este cel mai bine tolerat din acest grup, utilizat
fiind, ca antiinflamator, în doze de 250-500 mg de
două ori/zi.
180
DERIVAîl DE PIRAZOLON
'
Aceste medicamente au puternice efecte anal- că, leucopenie, agranulocitoză, trombocitopenie, re-
gezic, antipiretic şi antiinflamator, dar generează acţii alergice, icter etc.
şi numeroase şi severe reacţii adverse, ceea ce le li- Oxifenbutazona
mitează mult utilitatea. Este un metabolit activ al fenilbutazonei, având
Se indică doar atunci când alte AAA sunt puţin proprietăţi şi utilizări identice.
eficiente, cu măsuri de prevedere şi de limitare ale Aminofenazona
reacţiilor secundare. A fost utilizată ca analgezic şi antipiretic, dar
Fenilbutazona astăzi este puţin folosită datorită reacţiilor adverse
Se utilizează în cure scurte, ca antiinflamator, pe care le generează: agranulocitoză, aplazie medu-
în afecţiuni reumatismale ( câte 250 mg de 2-3 ori/zi lară ireversibilă la nou-născut etc.
oral). Noraminofenazona
Poate fi folosită şi în tratamentul gutei, dar nu Este larg utilizată la noi în ţară (Algocalminul),
ca principală medicaţie. ca analgezic şi antipiretic, în doze de 1-2 g/zi.
Fenilbutazona generează iritaţii şi ulceraţii gas- Generează destul de frecvent, afectare digesti-
tro-duodenale, retenţie hidrosalină, anemie aplasti- vă şi agranulocitoză (în SUA fiind scoasă din uz).
DERIVATI DE ACID ACETIC

Diclofenacul
' Se absoarbe bine digestiv, realizând un maxim
Diclofenacul are efecte antinflamator, analge- plasmatic după 30-60 minute. Se metabolizează prin
zic şi antipiretic intense. glucuronoconjugare.
Se absoarbe bine digestiv, maximul plasmatic Dozele sunt de 800-1600 mg/zi, oral, medica-
atingându-se după circa 2-3 ore. Se distribuie bine mentul având aceleaşi indicaţii ca şi diclofenacul.
în ţesuturile organismului, realizând concentraţii efi- Ketorolacul
ciente şi în lichidul sinovial. Se metabolizează prin Are efect analgezic intens şi antiinflamator
4-hidroxilare, urmată de glucoronoconjugare. T I12 moderat.
este de 1-2 ore, iar eliminarea se face renal. Se utilizează în terapia durerii postoperatorii,
Se utilizează ca antiinflamator, în PR, SA, os- injectat intramuscular (30-60 mg) sau în combate-
teoartroză şi ca analgezic în mialgii, tendinite, dis- rea durerii din afecţiuni cronice, în administrare ora-
menoree, postoperator etc. lă, 5-30 mg/zi.
Dozele variază între 100-200 mg/zi, oral. Se absoarbe bine digestiv, având un t I12 de 4-6
Reacţiile adverse sunt rare: afectare gastro-in- ore. Metabolizarea are loc prin glucuronoconjugare.
testinală, reacţii alergice etc.
Tolmetinul
Posedă efecte antiinflamator, analgezic şi an-
tipiretic intense.
DERIVATI DE ACID OXAMIC

Piroxicamul ' Se metabolizează prin glucuronoconjugare, deşi o
Piroxicamul are efecte antiinflamator, analge- parteimportantă, se elimină nemodificat, prin urină.
zic şi antipiretic intense. Tenoxicamul
Principalul său avantaj, comparativ cu alteAAA, Se aseamănă ca proprietăţi cu pirozicamul.
este durata lungă de acţiune, el posedând un t 112 de Este utilizat, mai ales, ca antiinflamator, în PR
circa 50 ore. şi SA, în doză unică, oral, de 20 mg.
Este utilizat mai ales ca antiinflamator, în afec- Se metabolizează prin hidroxilare, urmată de
ţiuni osteoarticulare, în priză unică, oral, de 20 mg. glucuronoconjugare. T I12 este de circa 70 ore.
Mai poate fi utilizat ca analgezic în dismeno- Meloxicamul
ree, miopatii, postoperator etc. Are o oarecare selectivitate pentru izoenzima
Concentraţia maximă plasmatică, se obţine după COX-2, deci inhibă mai puţin sinteza de PG la nivel
circa 1O zile de tratament. digestiv şi renal, cu efecte adverse la acest nivel, mai
Reacţiile adverse sunt minore şi corespund cla- reduse.
sei deAAA.
181
Se administrează 7,5-15 mg/zi, în afecţiuni os- Lornoxicamul, cinnoxicamul şi sudoxicamul
teoarticulare, ca antiinflamator. au proprietăţi asemănătoare piroxicamului, dar pen-
tru moment, se află în stadiul de experiment.
DERIVATI DE ACID FENAMIC

'
Fenamaţii posedă efecte antiinflamator, anal- O particularitate importantă constă în capa-
gezic şi
antipiretic puternice. citatea substanţei de a bloca unele acţiuni ale PG,
Reacţiile adverse sunt mai reduse decât în ca- nu numai de a inhiba sinteza acestora.
zul altor substanţe aparţinând clasei de AAA. Acidul flufenamic
Acidul mefenamic Acidul flufenamic posedă efecte puternice an-
Se utilizează ca analgezic în mialgii, artralgii, tiinflamator şi antipiretic.
dismenoree sau ca antiinflamator în afecţiuni os- Se administrează oral, circa 600 mg/zi, mai ales
teoarticulare. ca antinflamator, în PR, SA etc.
Se administrează oral, circa 100-500 mg/zi. Acidul niflumic este utilizat ca antiinflama-
Absorbţia intestinală este bună, realizându-se un tor şi ca analgezic, în afecţiuni osteoarticulare sau
maxim plasmatic după 1-2 ore. Metabolizarea se re- musculare. Se administrează oral, câte 250 mg de 3
alizează prin 3-hidroxilare, urmată de glucuronocon- ori/zi.
jugare. T 112 este de circa 2-4 ore. Acidul tolfenamic şi etofenamic au caracteris-
Acidul meclofenamic tici şi utilizări asemănătoare acidului mefenamic.
Are aceleaşi proprietăţi şi indicaţii ca şi acidul
mefenamic. Metabolizarea se realizează mai lent.
INHIBITORI SELECTIVI Al CICLOOXIGENAZEI 2

Nabumetona Doza este de lg/zi, oral, în priză unică.
Nabumetona este un slab inhibitor al ciclooxi- Inactivarea metabolitului său principal, se face
genazei „in vitro". prin demetilare urmată de glucuronoconjugare. Eli-
In vivo însă, se transformă hepatic în acid 6-me- minarea se realizează pe cale renală.
toxi 2-naftil acetic, care este un puternic blocant al Nimesulidul
izoenzimei COX-2. Nimesulidul posedă efect antiinflamator pu-
Inhibiţia selectivă a COX-2, explică de ce afec- ternic şi antipiretic şi analgezic moderate.
tarea digestivă şi renală sunt mult mai reduse (vezi Este utilizat, în special, ca antiinflamator, în
Mecanism de acţiune AAA). Se poate ca limitarea afecţiuni osteoarticulare, dar şi ca analgezic, în mial-
acţiunii iritante gastro-intestinale, să se datoreze şi gii, dismenoree etc.
faptului că mucoasa vine în contact cu medicamen- Se absoarbe bine digestiv, atingând un maxim
tul ca atare, nu cu forma sa activă. plasmatic după două ore. Cea mai mare parte a me-
Nabumetona, prin metabolitul său activ, pose- dicamentului, se elimină nemodificată prin urină.
dă efecte antiinflamator, analgezic şi antipiretic Datorită blocării selective a izoenzimei COX-2
puternice. efectele adverse digestive şi renale sunt reduse.
Se utilizează, în special, ca antiinflamator, în Se administrează oral 100-300 mg/zi.
afectări osteoarticulare.
182
ANTIGUTOASE
Guta este o maladie familială metabolică, ca- aminoacizi, formiat şi dioxid de carbon. Bazele pu-
racterizată prin episoade recurente de artrită acută, rinice, după ce au intrat în alcătuirea nucleotidelor şi
determinată de depunerile de urat monosodic în arti- şi-au îndeplinit rolurile biologice, sunt metabolizate
culaţii şi tendoane. la hipoxantină, xantină şi, în final, la acid uric. (Re-
Se însoţeşte de hiperuricemie şi, eventual, de acţiile hipoxantină ➔ xantină ➔ acid uric sunt cata-
litiază urică. lizate de xantinoxidază.)
Acidul uric reprezintă produsul final al meta- Medicaţia antigutoasă este de două tipuri:
bolismului purinelor. cea care combate atacul acut şi
Cea mai mare parte a acestora nu provine din - cea care-l previne.
alimentaţie, ci este sintetizată de către organism din
MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN ATACUL DE GUTĂ

Atacul de gută se datorează activării leucocita- Colchicina
re consecutive reacţiei inflamatorii, declanşată de de- Reprezintă un alcaloid extras din brânduşa de
punerile de acid uric. toamnă (Colchicum autumnalis).
Iniţial, tenocitele şi sinoviocitele fagocitează Efectul se datorează blocării tubulinei (o pro-
cristalele de urat şi secretă compensator o serie de teină din interiorul leucocitelor), în sensul că aceas-
factori autacoizi: prostaglandine, leucotriene, cito- ta nu se mai poate transforma în microtubuli, struc-
kine etc. care declanşează inflamaţia. turi absolut obligatorii atât formării fusului nuclear
Aceste substanţe determină, prin efect chemo- cât şi migrării celulare.
tactic, aglomerarea de polimorfonucleare în focarul Deci, colchicina deţine efect antimitotic şi anti-
inflamator şi activarea lor succesivă, cu fagocitatea chemotactic pentru leucocite.
în continuare de cristale de urat. Dar şi aceste PMN, În acelaşi timp, inhibă sinteza de leucotriene 8 4 •
ca răspuns la reacţia inflamatorie locală, eliberează Deşi reprezintă medicaţia clasică în acest contest,
o serie întreagă de factori autacoizi, ce accentuează colchicina poate fi înlocuită de antiinflamatoare neste-
procesul local. roidiene, de tipul indometacinului, datorită numeroa-
În final, are loc migrarea monocitelor, care con- selor efecte adverse: greaţă, vomă, diaree, crampe ab-
tinuă fagocitarea şi care, prin metaplazie, vor forma dominale, alopecie, polinevrită, miopatii etc.
fibroblaştii, responsabili de formarea tofilor gutoşi Tratamentul se face oral, 0,5-1 mg la fiecare 2
( de fapt nişte reacţii granulomatoase ). ore, până la ameliorarea simptomatologiei.
Scopul medicaţiei atacului acut este de a limita Ca medicaţie profilactică, se administrează
reacţia leucocitară. 0,5mg de 1-3 ori/săptămână.
URICOZURICE
Aceasta vizează creşterea eliminării urinare de sorbţia acidului uric, însă au o afinitate superioară
acid uric, cu scopul de a reduce depunerile articulare faţă de proteină. Deci, prin competiţie, se creşte eli-
de uraţi. minarea urinară de acid uric.
În mod normal, acidul uric se filtrează la nive- În acest fel, are loc o reducere a tofilor gutoşi şi
lul capsulei Bowman, dar este apoi reabsorbit aproape apoi a uricemiei. De specificat că trebuie menţinut
complet (şi ulterior iarăşi secretat) în porţiunea me- un volumul urinar corespunzător şi în acelaşi timp
die a tubului contort proxima!. este necesară o alcalinizare urinară, ambele cerinţe
Medicaţia uricozurică este reprezentată de acizi prevenind littiaza urică renală.
slabi (ca şi acidul uric), care sunt filtraţi rapid renal. Probenecidul
Ulterior, aceste medicamante folosesc pentru reab- Compusul a fost iniţial utilizat pentru a scădea
sorbţia lor acelaşi transportor responsabil şi de reab- secreţia tubulară de penicilină (principala cale de eli-
183
minare a acestui antibiotic) şi, în acest fel, să se pre- Sulfinpirazona
lungească durata concentraţiilor plasmatice eficiente. Reprezintă un metabolit al fenilbutazonei, cu
După ce a fost reabsorbit, probenecidul este se- efect uricozuric, dar şi antiprotozoaric şi antiagre-
cretat de acelaşi sistem transportor ca şi penicilina gant plachetar.
(care este tot un acid slab), şi căreia, prin competiţie, Ca uricozuric, se începe cu 200mg/zi, crescân-
îi reduce secreţia. du-se treptat la 800mg/zi.
Ca antigutos, se administrează oral, O, l-0,2g de
1-2 ori/zi, iniţial, crescând progresiv către lg/zi, după
o săptămână.
INHIBITOARE ALE SINTEZEI DE ACID URIC

Alopurinolul Compusul este administrat în doză unică orală
Alopurinolul este un analog structural purinic, de 1OOmg/zi, cescându-se treptat la 300mg/zi, după
care prezintă afinitate faţă de xantinoxidază şi care, trei săptămâni.
datorită acestei caracteristici, inhibă competitiv trans- La începutul tratamentului poate induce un atac
formarea hipoxantinei în xatină şi acesta mai depar- acut, datorită mobilizării acidului uric din interiorul
te în acid uric. tofilor (unde este „izolat") către ţesuturi.
Xantina dar mai ales hipoxantina, este mai so- Reacţiile adverse sunt numeroase: greaţă, văr
lubilă decât acidul uric, fiind mai uşor de eliminat sături, diaree, polinevrită, aplazie medulară, nefrită
renal. interstiţială, dermatite alergice ş.a.
În timpul interacţiunii cu enzima, alopurinolul Alopurinolul inhibă şi alte sisteme enzimatice,
se oxidează la aloxantină, care inhibă necompetitiv unele fiind implicate în metabolizarea probenecidu-
şi ireversibil enzima. Se pare că, de fapt, o mare par- lui, anticoagulantelor orale, dicumarinicelor. Evident
te a efectului alopurinolului se datorează aloxantinei că în cazul citostaticelor antipurinice, dozele acesto-
rezultate. ra se vor reduce dramatic.
184
F.D. Popescu
'
ASUPRA APARATULUI RESPIRATOR
ANTIASTMATICE
Astmul este o afecţiune bronşică cronică, cu Vom trata medicaţia brohodilatatoare şi medi-
evoluţie lent progresivă, prezentând perioade de exa- caţia antiinflamatoare, în care sunt incluse: gluco-
cerbare (crizele de astm), caracterizate prin: bron- corticoizii inhalatori, inhibitori ai degranulării mas-
hoconstricţie, edem şi hipersecreşie bronşică. tocitare şi antileucotrienele.
BRONHODILATATOARE
BRONHODILATATOARE BETA-ADRENOMIMETICE
Reprezintă cea mai importantă clasă de medi- G stabilizează membrana mastocitelor, împie-
camente cu efect bronhodilatator, fiind larg utilizată dicând degranularea acestora;
în tratamentul astmului bronşic şi al bronhopneumo- (~, stimulează motilitatea cililor, favorizând dre-
patiei obstructive cronice (BPOC). najul sputei;
\., ~. Mecanismul de actiune constă în stimularea . -) ~timulează secreţia.apoasă a glandelor bron-
re~~pt;;ilor 13 2-adrenergi~i de la nivelul musculatu- şi<::~1 fluidificându-le secreţia, care devine mai
rri netede bronşice, ceea ce va determina activarea filantă şi, implicit, mai uşor de eliminat.
adenilat ciclazei, cu creşterea cantităţii de AMPc in- În sens opus însă, arteriolodilataţia pe care o
tracelular. Acesta, mai departe, prin intermediul unor induc, prin acelaşi mecanism, poate agrava dezechi-
proteine AMPc-dependente, va induce relaxare mus- librul deja existent între ventilaţie (care este defici-
culară, deci bronhodilataţie. tară ca urmare a reducerii suprafaţei alveolare prin
În plus, stimular~a receptorilor 13 2 de la nivelul. afecţiunea respectivă) şi perfuzie, care este mult mai
altor structurlbronho-pulmonare, va genera efecte puţin interesată de boală. Acest lucru poate accentua
benefice vizând patologia respiratorie respectivă: hipoxia.
REPREZENTANTI
'
COMPUŞI NESELECTIVI primate sublinguale (1 O mg/cpr), în timpul exacer-
bărilor de astm bronşic - 2-4 comprimate.
Adrenalina
Reprezintă o catecolamină fiziologică, cu efec-
Stimularea receptorilor l3 1 cardiaci, cu generarea
te atât de tip a cât şi 13-adrenergice. Se utilizează de aritmii şi angor pectoral, îi limitează utilizarea.
extrem de rar ca bronhodilatator, doar în exacerbări Izoprenalina poate fi utilizată şi în tratamentul blo-
le severe de astm bronşic, datorită numeroaselor re- cului atrio-ventricular, ca şi în bradicardiile severe.
acţii adverse, dintre care cele prin stimularea recep-
torilor 13 1 cardiaci, pot fi foarte severe: aritmii, criză
BETA 2-ADRENOMIMETICE SELECTIVE
de angor etc. Pentru a reduce riscul apariţiei acesto- Au avantajul bronhodilataţiei selective, fără ac-
ra, ~drenalina se i11jectează stdct s.c., 0,1-0,5 ml din ţiuni de stimulare a cordului prin receptorii l3 1• To-
soluţia de O, 1-%, eventual repetat de 2-4 ori, pe par- tuşi, în funcţie de calea de administrare şi de com-
cursul crizei sau inhalator. · pus, bronhoselectivitatea este diferită.

Efedrina Pentru a se reduce şi mai mult efectele nedorite
Este un alcaloid extras din Ephedra vulgaris, de ordin sistemic, astăzi se preferă administrarea 13 2-a-
cu acţmnC de asemenea, de tip a şi 13-adrenergic, drenomimeticelor selective pe cale inhalatorie. Ac-
realizate prin mecanism mixt (vezi şi Farmaco- ţiunea este mai ţintită, dozele mult mai mici şi, im-
logia sistemului nervos simpatic). Se utilizează mai plicit, tolerabilitatea mult mai bună.
mult în tratamentul de fond, profilactic, al astmului După
durata de acţiune, beta2 -agoniştii se-
bronşic, în administrare orală, 25-50 mg de 2-4 ori/zi. lectivi inhalatori se clasifică în:
Izoprenalina bet8i-agonişti cu durată scurtă de acţiune
Stimulează doar receptorii 13-adrenergici. Se (4-6 ore) şi cu instalare rapidă a efectului bron-
foloseşte destul de rar, mai ales sub formă de corn- hodilatator (câteva minute): salbutamol, fe-
186
noterol, terbutalina, pirbuterol, bitolterol. de acţiune la corticoterapia inhalatorie are un efect
Se administrează inhalator Ia nevoie, pentru mai bun decât dublarea dozei de corticosteroid. În
prevenirea sau tratamentul bronhospasmului; general, în astmul care nu poate fi controlat cu doză
beta2 -agonişti cu durată lungă de acţiune mică de corticoid inhalator, se poate adăuga un be-
(12 ore) şi cu instalare rapidă a efectului ta2-agonist cu durată lungă de acţiune.
bronhodilatator: (câteva minute) - formote- Formoterolul, administrat inhalator, poate fi
rol sau lentă ( 15 minute) - salmeterol. Se ad- utilizat şi în criza de astm, datorită instalării rapide a
ministrează inhalator regulat, de 2 ori pe zi, efectului bronhodilatator. Doza este de unu-două
dimineaţa şi seara, în tratamentul cronic (în pufuri ( 4,5-9 µg), la 12 ore, în tratamentul de fond al
astm doar asociaţi corticoterapiei inhalatorii). astmului bronşic.
Salmeterolul se administrează inhalator, în doză
BETA 2-AGONIŞTI/ de 50 µg (un puf), de două ori pe zi.
CU DURATĂ SCURTĂ DE ACTIUNE I
Administrarea regulată, de lungă durată, a sal-
Beta 2 -agoniştii selectivi cu durată scurtă de acţi meterolului sau formoterolului nu este însoţită de dez-
une şi instalare rapidă a efectului, administraţi inhala- voltarea toleranţei faţă de efectul bronhodilatator. A
tor, au o instalare e efectului mai rapidă decât formele fost constatată toleranţa la efecte extrapulmonare de
orale, fiind şi mai eficiente comparativ cu acestea. Sunt tipul tremorului. Administraţi în BPOC, beta2 -agoniş
folosiţi în profilaxia astmului de efort, tratamentul tii inhalatori cu durată lungă de acţiune pot ameliora
exacerbărilor astmului la domiciliu şi ca tratament al simptomele, performanţa la efort şi calitatea vieţii.
simptomelor intermitente sau continue uşoare/mode
rate din BPOC. Beta2 -agoniştii inhalatori pot fi utili EFECTELE ADVERSE ALE {3 2-ADRENO-
în combaterea componentei bronhospastice din alte MIMETICELOR SELECTIVE
afecţiuni respiratorii (fibroza chistică, bronşiectazii, Efectele adverse sunt reprezentate de: tremor,
pneumoconioze, sindroame posttuberculoase etc). efecte cardiovasculare, metabolice şi asupra ventila-
Salbutamolul poate fi administrat inhalator, sub ţiei şi perfuziei pulmonare.
formă de aerosoli, doza fiind de un puf (100 µg), repe- Tremorul muscular fin al extremităţilor este
tat la nevoie la 20 de minute, în exacerbările severe ale datorat stimulării beta2-adrenergice la nivelul fibre-
.astmului tratate intraspitalicesc sau la 30 - 120 minute lor musculare striate şi este cel mai frecvent efect
în exacerbările severe din BPOC. Pentru profilaxia cri- advers, mai ales la vârstnici. Este dependent de doză
zelor, se administrează un puf la fiecare 4-6 ore. şi poate fi minimalizat odată cu apariţia toleranţei.
Terbutalina se administrează preferabil inha- Efectele cardiovasculare ale beta 2-agoniştilor
lator, sub formă de aerosoli, unul sau două pufuri de sunt puţin importante Ia administrare inhalatorie, în
0,25 mg, în timpul exacerbărilor de astm. doze terapeutice. Efectul tahicardizant al beta2-ago-
niştilor selectivi Ia doze mari se datorează mai ales
BETA 2-AGONIŞTII acţiunii indirecte, de vasodilataţie arteriolară, cu creş
CU DURATĂ LUNGĂ DEACT/UNE I
terea reflexă a frecvenţei cardiace şi mărirea debitului
Beta2 -agoniştii inhalatori cu durată lungă de cardiac prin reducerea postsarcinii. Potenţialul arit-
acţiune au efecte clinico-funcţionale favorabile în mogen este crescut prin hipopotasemie şi hipoxie.
tratamentul de lungă durată al astmului bronşic per- Efectele metabolice cum ar fi hipopotasemia
sistent, moderat şi sever, în asociere cu corticoste- şi hiperglicemia, apar foarte rar.
roizii inhalatori. Durata lungă de acţiune a beta2-ago- Efectele asupra ventilaţiei şi perfuziei pulmo-
niştilor inhalatori de acest tip, îi face eficienţi în con- nare sunt datorate acţiunii vasodilatatoare pulmona-
trolul simptomatic în situaţii specifice, cum ar fi ast- re. Ele duc la agravarea alterării raportului ventila-
mul nocturn şi astmul indus de efort. În plus, adău ţie/perfuzie, cu creşterea fluxului sanguin în arii pul-
garea unui beta2-agonist inhalator cu durată lungă monare ventilate deficitar.
BRONHODILATATOARELE ANTICOLINERGICE
Utilitatea lor rezidă din fixarea pe receptorii lor efecte adverse, rezultate din nespecificitatea ac-
muscarinici M 3 de Ia nivel bronşic, cu împiedicarea ţiunilor sale. În plus, atropina inhibă motilitatea cili-
acţiunii acetilcolinei. Ca urmare, survine bronhodi- ară şi creşte vâscozitatea secreţiilor traheo-bronşi
lataţia (prin relaxarea musculaturii netede bronşice) ce, diminuând evacuarea sputei.
şi diminuarea secreţiei glandelor bronşice. Astăzi se folosesc doar compuşi cu administra-
Atropina, reprezentantul de bază al muscarin- re inhalatorie, sub formă de aerosoli, pentru o acţiu
colinoliticelor, nu se utilizează datorită numeroase- ne mai ţintită traheobronşică. Sunt derivaţi de sinte-
187
ză de tipul compuşilor cuaternari de azot, deci care - M2, localizaţi la nivelul terminaţiilor nervoa-
nu penetreazăbariera hemato-encefalică: se colinergice, care inhibă în mod fiziologic
- bromura de ipratropium (de 5-10 ori mai eliberarea acetilcolinei, acţionând ca auto-
activă ca bronhodilatator faţă de atropină), receptori. Blocarea acestora duce la o creş
- bromura de oxitropium (de 1,5 ori mai po- tere a eliberării de acetilcolină, limitând oa-
tentă ca bronhodilatator faţă de ipratropium). recum eficienţa acestor antagonişti.
Ambele substanţe acţionează neselectiv. Deci, Interesant este faptul că, spre deosebire de atro-
pe lângă M 3, vor bloca şi receptorii: pină, ambele au efecte neglijabile asupra vâscozită
- M 1, care sunt localizaţi în ganglionii para- ţii sputei şi clearance-ului mucociliar.
simpatici; blocarea lor reduce eliberarea de
acetilcolină în periferie, diminuându-_se ast-
fel bronhoconstricţia reflexă,
EFICIENTA FARMACOTERAPEUTICĂ
'
_ ţl;;A ANTICOLINERGICELOR INHALATORU
Bronhodilatatoarele muscarincolinolitice adminis- bolnavii ce prezintă efecte adverse la administrarea
trate inhalator, reprezintă medicaţia de primă alegere la beta-agoniştilor cu durată scurtă de acţiune, de tipul
cu
bolnavii BPOC„eficacitatea lor fiind superioară ce- tahicardiei sau tremorului.
lefabeta~=;-d~e~omimeticelor în această afecţiune. Se Asocierea bromură de ipratropium cu beta2-ago-
administrează regulat pentru tratamentul simptomelor nist cu durată scurtă de acţiune, poate produce o bron-
persitente, uşoare sau moderate, în combinţie cu be- hodilataţie mai bună decât fiecare medicament în
ta2-agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune. parte, această abordare terapeutică intraspitaliceas-
În exacerbările BPOC se utilizează doze mari. că în exacerbările severe ale astmului bronşic fiind
AnticoÎinergicele nu au efecte asupra vaselor pul- preferată aminofilinei.
monare şi de aceea nu produc hipoxemie tranzitorie, Unul dintre principalele motive pentru relativa
aşa cum se poate întâmpla la beta2 -agonişti. Terapia eficienţă a muscarincolinoliticelor în tratamentul ast-
inhalatorie anticolinergică poate reduce frecvenţa mului bronşic constă în faptul că patogenia acestuia
exacerbărilor la bolnavii cu BPOC moderat-sever. este foarte complexă, implicând, pe lângă eliberarea
În astmul bronşic sunt bronhodilatatoare mai de acetilcolină, şi prezenţa unei multitudini de fac-
puţin potente decât beta 2 -agoniştii inhalatori, şi, în tori autacoizi: prostaglandine, leucotriene, amine bi-
general, au o instalare mai lentă a efectului (efect ogene etc.
maxim în 30-60 de minute). Durata de acţiune a bro- Bromura de ipratropium _se administre~ză in-
murii de ipratropium este deap~oximativ 6 ore, iar a halator, cu flacon presurizat dozator, în doze de 40 µg
bromurii de oxitropium de 6-1 Oore. Beneficiul mus- ~C;l- 3-4 ori pe zi,_ dozele putându-se dubla la pacienţii
carincolinoliticelor în tratamentul de lungă durată al mai puţin responsivi.
astmului nu a fost încă precis stabilit, ele constituind Bromura de oxitropium se administrează cu
o alternativă pentru bronhodilataţie, în special la flacon presurizat, în doze de 100 µg de 2-3 ori pe zi.
EFECTE ADVERSE
Muscarincolinoliticele inhalatorii în doze terapeu- rea motilităţii intestinale, cu constipaţie. Alte efecte
tice au numai rareori efecte adverse anticolinergice sis- anticolinergice sunt rare, cum ar fi: tahicardia, palpita-
temice minime. Bromura de ipratropium şi oxitropium ţiile şi retenţia urinară, mai ales Ia vârstnicii cu hiper-
potda uscăciunea gurii şi gust amar tranzitor. Dozele trofie de prostată. Bromura de ipratropiump_~aţt!cla ra-
nebulizate de ipratropium pot da cefalee, greaţă. Pa- reori tuse şi bronhospasm paradoxal. Pot să producă
cienţii cu fibroză chistică sunt mai predispuşi la inhiba- reacţii de hipersensibilitate (urticarie, angioedem ).
CONTRAINDICA ŢII ŞI PRECAUŢII

_Qmti-aindicaţiile anticolinergicelor inhalatorii soia sau arahide, S_B:rcină în primul trimestru (deşi nu
sunt: hipersensibilitate la atropină sau bromură de au fost dovedite efecte teratogene), alru,tare.
ipratropium, antecedente de hipersensibilitate la le- Precauţiile sunt reprezentate de glaucom, ade-
citină din soia sau produse alimentare înrudite din nom de prostată, bolnavi cu predispoziţie pentru ileus
paralitic.
188
ASOCIA TII MEDICAMENTOASE
'
Anticolinergicele pot fi administrate în asocie-
re cu betaz-agonişti, metilxantine, corticosteroizi.
DERIVATU XANTINICI BRONHODILATATORI

'
Metilxantinele şi alţi derivaţi xantinici sunt de- 2.derivaţi xantinici modificaţi covalent, care
numite şi bronhodilatatoare musculotrope, pentru că nu se convertesc în teofilină:
relaxează musculatura netedă bronşică, prin efect pe derivaţi N-7 substituiţi ai teofilinei: bami-
substratul contractil, fără să implice structuri recep- filina, diprofilina, etofilina, proxifilina etc.
toare specifice. derivaţi fără substituenţi În poziţia 1: en-
Bronhodilatatoarele din categoria derivaţilor profilina.
xantinici pot fi clasificate, după structura lor chimi- Toate substanţele prezentate sunt metilxantine,
că, astfel : cu excepţia enprofilinei care este 3-propilxantină.
, J)eofilina, în combinaţii stabile sau săruri com- Derivaţii xantinici utilizaţi ca bronhodilatatoa-
plexe, care eliberează in vivo teofilina : teofilina - re se administrează oral, sub formă de comprimate
etilendiamina ( aminofilina ), colin - teofilinat ( ox- şi capsule, de obicei cu eliberare susţinută (retard),
trifilina) etc; sau injectabil (i.m., i.v. lent, perfuzie i.v.).
PROPRIETĂTI FARMACODINAMICE
'
Efectele la nivel respirator ale derivaţilor xanti- creşterea forţei de contracţie şi scăderea sen-
nici utilizaţi
ca bronhodilatatoare: sibilităţiila oboseală a diafragmului;
bronhodilataţie, inclusiv pe căile aerifere creşterea clearance-ului mucociliar;
mici (de intensitate mai mică decât aceea a reducerea exudării plasmatice;
betaz-agoniştilor; enprofilina are efect bron- scăderea eliberării histaminei şi a altor me-
hodilatator de 5 ori mai puternic decât teofi- diatori din mastocite şi bazofile pulmonare;
lina, în timp ce diprofilina de 5 ori mai slab); slab efect antiinflamator: inhibă funcţii ale
stimularea centrului respirator bulbar şi creş macrofagelor, neutrofilelor, limfocitelor T.
terea sensibilităţii lui la COz, cu creşterea am-
plitudinii şi frecvenţei mişcărilor respiratorii;
MECANISM DE ACTIUNE
'
Mecanismul de acţiune nu este complet cunos- Sunt blocaţi receptorii presinaptici ai adeno-
cut, dar se pare că implică: zinei. Rolul acestui mecanism în inducerea
inhibarea nespecifică a izoenzimelefosfo- bronhodilataţiei nu este clar, deşi receptorii
diesterazelor nucleotidelor ciclice, cu creş adenozinei modulează activitatea adenilat-ci-
terea AMPc şi GMPc intracelular. Blocarea clazei şi contracţia musculaturii netede bron-
fosfodiesterazelor 3 şi 4 este asociată cu efect şice (enprofilina, derivat xantinic fără acţiu
bronhodilatator şi dilatarea arterelor pulmo- ne pe receptorii adenozinei, este mai puterni-
nare; blocarea fosfodiesterazei 4, cu efect că în inhibarea bronhoconstricţiei).
antiinflamator şi imunomodulator. Blocarea acţiunea antagonică asupra prostaglandine-
fosfodiesterazelor la nivel SNC este asocia- lor bronhoconstrictoare este un alt mecanism
tă cu stimularea respiraţiei, greaţă şi vomă, posibil, alături de micşorarea acţiunii LTD4
iar la nivelul cordului cu aritmii. asupra receptorilor specifici, cu atenuarea re-
blocarea receptorilor pentru adenozină - acţiei bronşice la alergen sau efort. Efectul nu
este nespecifică în cazul teofilinei, care blo- este dat nici de inhibarea fosfodiesterazei şi
chează toate subtipurile. Antagonizarea acţi nici de antagonismul faţă de de adenozină.
unii adenozinei este implicată în: producerea acţiunea asupra mişcărilor intracelulare ale
unor efecte adverse, dar şi în înlăturarea obo- calciului este un mecanism posibil, la concen-
selii muşchiului diafragm, împiedicarea eli- traţii mari. Modificarea echilibrului celular al
berării autacoizilor proinflamatori din mas- Ca2+, cu scăderea caz+ intracelular, poate duce
tocite şi creşterea eliberării de catecolamine. la relaxarea musculaturii bronşice.
189
'
A DERIVATILOR XANTINICI BRONHODILATATORI
'
Derivaţii xantinici trebuie consideraţi ca medi- tratamentului cu muscarincolinolitice administrate
caţie de asociere, având în vedere efectul bronhodi- inhalator, atunci când răspunsul este suboptimal şi
latator moderat şi absenţa activităţii antiinflamatorii când asocierea beta2-agoniştilor este fie contraindi-
semnificative. cată, fie lipsită de eficacitate, oferind un răspuns te-
Aceste medicamente sunt utilizate în tratamen- rapeutic insuficient.
tul de lungă durată al astmului bronşic persistent, în Teofilina
cazurile în care obiectivele terapeutice nu au fost Concentraţiile plasmatice eficace pentru teofi-
obţinute cu beta 2 -agonişti sau corticosteroizi. Metil- lină sunt de l 0-15 mg/L, maxim 20 mg/L. Pentru
xantinele administrate oral, ca preparate retard, sunt realîzarea acestui deziderat, având în vedere că do-
utile în astmul persistent, mai ales pentru controlul zele necesare prezintă mari variaţii individuale, este
simptomatologiei nocturne. necesară monitorizarea teofilinemiei. În situaţia ad-
Rolul derivaţilor xantinici în tratamentul exacer- ministrării orale a capsulelor sau comprimatelor re-
bărilor astmului este controversat. Nu există justificare tard, doza iniţială este de 7-8 mg/kg/zi, ajungându--
pentru administrarea metilxantinelor pe cale intrave- se până la 13 mg/kg/zi (5-6 mg/kg la 12 ore, în două
noasă, decât atunci când, în situaţii de urgenţă, se ur- prize dimineaţa şi seara).
măreşte atingerea unei concentraţii plasmatice eficien- Aminofilina
te într-un timp scurt. Administrarea intravenoasă a ami- Administrarea intravenoasă a aminofilinei im-
nofilinei se ia în considerare în tratamentul intraspitali- pune o supraveghere clinică strictă şi monitoriza-
cesc al bolnavilor cu astm acut sever la care, după ad- rea concentraţiilor serice ale teofilinei. Doza iniţia
ministrarea de beta2-adrenomimetice cu durată scurtă lă, la bolnavii ce nu au primit anterior metilxantine
de acţiune, anticolinergice inhalatorii şi corticoterapie este de 5-6 mg/kg i.v. foarte lent (20-30 min.), cu
sistemică, răspunsul este incomplet sau slab. multă prudenţă. Dacă bolnavul a primit anterior
În tratamentul bronhopneumopatiilor cronice, derivaţi xantinici, doza iniţială este de 2,5 mg/kg
derivaţii xantinici cu eliberare susţinută se adaugă i.v. foarte lent.
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE ALE DERIVATILOR XANTINICI

' '
Interacţiuni farmacocinetice tică. Uneori, este necesară creşterea dozelor. Medi-
Antiacidele administrate concomitent cu teofi- camentele din această grupă sunt: fenobarbitalul, fe-
lina îi favorizează absorbţia, ceea ce duce la creşte nitoina, rifampicina, carbamazepina etc.
rea teofilinemiei, dar absorbţia totală a teofilinei nu Interacţiuni farmacodinamice
pare a fi afectată. Este de preferat ca pansamentele Consumul de băuturi ce conţin metilxantine
gastrice să nu se administreze odată cu teofilina. (cafea, cacao, hot-chocolate, cola) de către bolna-
Medicamentele ce scad clearance-ul teofilinei, vii sub tratament cu teofilină, este de evitat, datori-
alungesc t 112 şi cresc concentraţia serică a teofilinei, tă sumării efectelor adverse la nivelul cordului şi al
acţionează de obicei prin inhibiţie enzimatică. De cele SNC. Efectele toxice la nivelul cordului ale metil-
mai multe ori este necesară scăderea dozelor datori- xantinelor şi ale simpatomimeticelor se sumează.
tă riscului de toxicitate. Medicamentele din această Administrarea orală a teofilinei asociată cu beta2_
grupă sunt: cimetidina, eritromicina, clindamicina, -agonişti selectivi nu creşte incidenţa aritmiilor
lincomicina, ketoconazolul, alopurinolul, ciproflo- comparativ cu teofilina administrată singură, dar
xacinul, enoxacinul, pefloxacinul, tiabendazolul, izo- produce o creştere a frecvenţei cardiace. Asocierea
niazida, ticlopidina etc. teofilinei cu simpatomimeticele neselective (izopre-
Medicamentele ce cresc clearance-ul teofilinei, nalina) sau cu pancuronium (agent curarizant) poa-
scurtează t 112 şi scad concentraţia serică a teofilinei, te provoca aritmii severe datorită acţiunii sinergice
acţionează de obicei prin inducţie enzimatică hepa- asupra cordului.
EFECTE ADVERSE
La concentraţii terapeutice optime de Peste 40 mg/L apar: convulsii, insuficienţă renală,
l 0-20 mg/L, efectele adverse sunt rare şi minore, ele comă, exitus. Deşi bolnavul poate supravieţui, leziu-
devenind mai frecvente la concentraţii de nile cerebrale sunt ireversibile.
20-30 mg/L, pentru ca la 30-40 mg/L să fie severe.
190
Efecte neuropsihice: flux gastroesofagian, anorexie, dureri abdominale,
minore: nelinişte, nervozitate, anxietate, agi- diaree, proctită (administrare intrarectală).
taţie, ameţeală, alterarea calităţii somnului, Efecte cardiovasculare: palpitaţii, tahicardie
insomnie, hiperexcitabilitate, tremurături sinusală şi alte tulburări de ritm, de la tahicardii su-
(aceste efecte pot fi evitate prin creşterea pro- praventriculare şi extrasistole ventriculare, până la
gresivă a dozelor; unele efecte minore pot aritmii ventriculare severe (care apar mai ales în con-
constitui primele semne de supradozaj), diţii de hipoxie; uneori efectele cardiovasculare pot
majore: agitaţie intensă, cefalee rebelă, con- fi primele semne de supradozaj). Administrarea in-
fuzie, comportament maniacal, psihoză to- travenoasă rapidă poate determina hipotensiune ar-
xică, delir, hipertermie, convulsii focale sau terială marcată, aritmii severe, sau moarte subită (la
generalizate (trebuie ţinut seama de faptul pacienţii cu miocardoscleroză sau datorită precipi-
că toxicitatea severă poate să nu fie prece- tării teofilinei în sânge).
dată de simptome minore). Efecte metabolice: hipopotasemia, hipofosfate-
Efecte digestive, cum ar fi greţurile şi vărsătu mia, hiponatremia, hiperuricemia, pot apare şi la
rile, reprezintă simptome comune şi precoce ale in- concentraţii plasmatice terapeutice ale teofilinei.
toxicaţiei cu teofilină. Ele pot fi date şi prin acţiune Reacţii de hipersensibilitate au fost raportate atât
iritantă locală. Mai pot apare: ulceraţii esofagiene la administrarea orală, cât şi la cea i.v. (erupţie eritema-
(comprimatele înghiţite fără lichide suficiente), re- toasă pruriginoasă, eritrodermie, dermatită exfoliativă).
CONTRAINDICAŢII ŞI PRECAUŢII
Contraindicaţiile metilxantinelor sunt: hiper- congestivă, hipertensiune arterială, ulcer gastroduo-
sensibilitate la derivaţi xantinici, intoleranţă digesti- denal, reflux gastroesofagian, boli hepatice, alcoo-
vă, epilepsie, accidente vasculare cerebrale, insufi- lism cronic, boli febrile acute, hipoxie severă, cord
cienţă hepatică severă, infarct miocardic acut, tahi- pulmonar cronic, antecedente comiţiale. Precauţie la
cardie sinusală, cardiomiopatie hipertrofică obstruc- administrarea intravenoasă, care trebuie făcută foar-
tivă, insuficienţă renală acută, porfirie acută inter- te lent, pentru a preveni efectele cardiovasculare pe-
mitentă, sarcină (ultimele zile), alăptare (determină riculoase, ca şi efectul stimulant pe SNC.
tahicardie şi hiperexcitabilitate la nou născut).
Precauţii: vârstnici, hipertiroidie, tulburări de
ritm, insuficienţă coronariană, insuficienţă cardiacă
CORTICOSTEROIZII INHALATORI
Corticosteroizii administraţi inhalator reprezintă tiinflamatorii deosebit de intense, realizate printr-o
cea mai potentă medicaţie antiinflamatorie topică multitudine de mecanisme (vezi Glucocorticoizii).
disponibilă la momentul actual pentru tratamentul Asociat efectelor antiinflamatoare, corticotera-
de lungă durată al astmului bronşic, având o eficien- pia inhalatorie reduce gradat hiperreactivitatea bron-
ţă deosebită în toate treptele de severitate ale forme- şică (HRB) la histamină, metacolină, la soluţii sali-
lor persistente. O indicaţie specială este tratamentul ne hiperosmolare, ameliorează bronhoconstricţia in-
bronhopneumopatiei obstructive cronice, eficienţa dusă de efort sau hiperventilaţie. Efectul asupra HRB
fiind mai mică şi doar la anumiţi pacienţi. se produce în câteva săptămâni şi poate să nu atingă
Corticosteroizii pot fi clasificaţi după structura maximum decât după câteva luni de tratament, iar
chimică în: gradul de reducere variază interindividual. Efectul
I .corticosteroizi halogenaţi: permisiv pe beta-stimulare al corticosteroizilor in-
cloruraţi: beclometazona; halatori, se poate explica prin: creşterea numărului
- fluoruraţi: flunisolidul, fluticazona, triam- receptorilor beta2-adrenergici, modularea activităţii
cinolonul; receptorilor şi prevenirea desensibilizării lor.
2.corticosteroizi nehalogenaţi: budesonidul.
Eficacitatea medicaţiei corticosteroide inhalato-
rii în patologia respiratorie este rezultatul acţiunii an-
191
'
A CORTICOSTEROIZILOR INHALATORI
Corticosteroizii inhalatori sunt foarte eficienţi Orice doză de corticosteroid inhalator este efi-
în controlul simptomelor bolnavilor astmatici la ori- cientă comparativ cu placebo. Curbele doză-răspuns
ce vârstă, indiferent de severitatea afecţiunii. pentru efectele terapeutice şi cele adverse ale corti-
Se administrează regulat, zilnic, în planul terapeutic coterapiei inhalatorii evidenţiază că există un inter-
de lungă durată al astmului bronşic persistent. Dozele val de doze în care raportul beneficiu/risc este favo-
sunt alese în funcţie de treapta de severitate. În timp, rabil, dozele mai mari nefiind justificate, deoarece
prin strategia de trecere la o treaptă inferioară, se urmă determină doar o creştere a riscului efectelor siste-
reşte reducerea dozelor cortiosteroidului inhalator la cele mice, nu şi a celor benefice.
minime necesare menţinerii controlului astmului.
REPREZENTANTI
'
Beclometazona a fost primul corticosteroid in- mului bronşic persistent, în doze de 200-1600 µg pe
halator introdus pe piaţa farmaceutică şi în practica zi, administrate în două prize.
clinică. Dozele inhalatorii terapeutice în astm sunt Fluticazona este un corticosteroid inhalator cu
de 200-2000 mg pe zi, fracţionat în 2-4 prize. potenţa antiinflamatorie superioară, introdus mai recent
Flunisolidul şi triamcinolonul sunt corticos- în practica medicală. Poate fi administrat inhalator, în
terizi cu structură de tip acetonid, introduşi ulterior doză zilnică de I 00-2000 µg pe zi, în două prize.
şi cu proprietăţi farmacocinetice mai puţin avanta- Futicazona propionat este mai eficientă decât
joase. Dozele inhalatorii, administrate ca aerosoli budesonidul, beclometazona, triamcinolonul sau flu-
presurizaţi, sunt de 1000-2000 ?g pe zi, fracţionat în nisolidul, administrate ca aerosoli presurizaţi.
două prize pentru flunisolid şi de 600-1600 mg pe Corticosteroizii inhalatori sunt superiori ca efi-
zi, fracţionat îne 3-4 prize pentru triamcinolon. cienţă altor medicamente antiastmatice cu efecte
Budesonidul este un corticosteroid inhalator antiinflamatorii, cum ar fi cromoglicatul disodic şi
nehalogenat, bine studiat clinic în tratamentul ast- nedocromilul.
EFECTE ADVERSE ALE CORTICOTERAPIEI INHALATORU

Efectele adverse sistemice Efecte adverse locale
Apar la doze mari şi după perioade lungi de tra- Candidoza orofaringiană, manifestă clinic,
tament şi sunt reprezentate, în special, de: efectele este raportată în până la 5% din cazuri. Incidenţa
supresive asupra axului hipotalamo-hipofizo-corti- candidozei orale este mai redusă atunci când corti-
cosuprarenalian, efectele asupra metabolismului osos costeroizii inhalatori sunt administraţi din flaconul
şi asupra creşterii copiilor (vezi şi Glucocorticoizii). presurizat via spacer şi când bolnavul îşi clăteşte cu
Corticoizii inhalatori au un risc mult mai mic de a apă cavitatea bucală şi efectuează gargară faringia-
produce efecte sistemice nedorite, comparativ cu nă imediat după inhalare.
dozele de steroizi orali necesare pentru producerea Disfonia este un alt efect advers, datorat miopa-
aceluiaşi efect antiastmatic. tiei steroidiene reversibile a musculaturii laringiene.
INHIBITORI Al DEGRANULĂRII MASTOCITARE

CROMONELE
Cromonele au acţiune antiinflamatoare de tip glandine, leucotriene, histamină, serotonină etc.,
nesteroidian, acţionând ca agenţi stabilizatori ai mem- implicaţi în geneza bronhoconstricţiei, edemului şi
branelor mastocitelor pulmonare dar şi a coresponden- hipersecreţiei.
tului plasmatic al acestora - bazofilele. Totodată, au Deci, sunt eficiente doar în prevenirea crizei
acelaşi efect şi asupra membranelor plasmatice, aparţi astmatice; odată substanţele autacoide eliberate, ad-
nând macrofagelor, eozinofilelor şi neutrofilelor. ministrarea lor rămânând fără răspuns.
Ca urmare, este blocată eliberarea de factori Reprezentanţii principali ai cromonelor sunt
autacoizi din veziculele intracitoplasmatice: prosta- cromoglicatul disodic şi nedocromilul sodic.
192
MECANISM DE ACTIUNE
, ŞI PROPRIETĂTI
, FARMACODINAMICE
Mecanismele de acţiune, prin care cromonele sta- Dovada eficienţei se poate obţine după minim
bilizează membrana mastocitelor, respectiv prin care in- 4-6 săptămâni de tratament.
hibă derularea evenimentelor intracelulare, declanşate de Acţiunea antiinflamatorie locală este de tip
legarea alergenului la IgE fixate pe mastocite, sunt necu- nesteroidian, dar controversată. Hiperreactivitatea
noscute. Au intrat în discuţie: blocarea canalelor de cal- bronşică nespecifică scade semnificativ după câteva
ciu de la nivelul membranei mastocitare, inhibareafos- săptămâni de tratament.
fodiesterazei sau blocarea fosforilării oxidative. Compusul este lipsit de efecte bronhodilatatoa-
Cromoglicatul se leagă de o proteină recep- re sau antihistaminice.
tor-lfke membranară, inhibarea degranulării masto- r: · Nedocromilul sodic ?:re_ acţiune antialergică şi
citare având loc simultan cu fosforilarea unei protei- este de 4-1 Oori mai activ decât cromoglicatul diso-
ne de 78 kDa intracitoplasmatice. qic_: Previne răspunsul bronhoconstrictor imediat şi
Nedocromilul are acţiuni suplimentare: efect in- tardiv. Efectele apar în aproximativ o săptămână de
hibitor asupra activării unor celule inflamatorii; inhi- tratament regulat.
barea căilor neuronale senzoriale, implicate în secreţia Acţiunea antiinflamatorie locală se pare că poate
şi bronhoconstricţia reflexă (efect tip „anestezic local"). fi comparată cu cea a corticosteroizilor inhalatori
Cromoglicatul disodic are acţiune antialergică şi administraţi în doze medii.
previne faza precoce şi tardivă a bronhoconstricţiei._ Şste Compusul produce scăderea hiperreactivităţii
blocată atât degranularea imunospecifică (alergen in- bronşice nespecifice, după administrare prelungită
dusă prin lgE), cât şi cea prin factori neimunologici şi ameliorarea clinico-funcţională, proporţional cu
(aer rece, efort fizic, dioxid de sulf). Este inhibată atât efectul antiinflamator.
eliberarea mediatorilor preformaţi (histamina), cât şi În plus, s-a constatat reducerea osmolarităţii
eliberarea mediatorilor neoformaţi (metaboliţi ai aci- secreţiilor bronşice şi inhibarea tusei la astmatici.
dului arahidonic - PG, leucotriene, tromboxani).
, FARMACOTERAPEUTICĂ A CROMONELOR INHALATORU

EFICIENTA
Cromonele sunt indicate în tratamentul profi- Jn _ast111ul indus de efort, se administrează
lactic de lungă durată al astmului bronşic persistent 20-40 mg cu 15-30 minute P~ll~ la o oră înaintea efor-
uşor, mai ales a celui alergic, în special la tineri. Nu tului fizic.
au rol în BPOC. Cromoglicatul poate fi administrat inhalator şi
Cromoglicatul disodic administrat inhalator pentru prevenirea bronhoconstricţiei indusă de pen-
poate-·l(indicat ca tratament regulat, în astmul per- tamidină, la bolnavii cu pneumonie cu Pneumocys-
·s1stenfuşor şi profilactic,-înainte de efort sau de ex- tis carinii, în cadrul SIDA.
punere la aîergen. Nedocromilul sodic se administrează inhala-
Doza,· administrată cu flacon presurizat doza- t~r, cu ajutorul unui flacon presurizat dozator. Doza
tor, esţe de 1O mgde 4-6 ori pe zi. Dacă după 4-6 _utilizată este de 4 mg de 2-4 ori pe zi.
săptămâni nu se constată eficacitate nu se justifică
continuarea tratamentului.
EFECTE ADVERSE
Cromoglicatul este bine tolerat, efectele adverse: brnnhospasm tranzitor, iritaţie faringolaringiană
se sunt minime, tranzitorii. La administrarea inhala- la bolnavii sensibili la pulberi uscate.
_0:~îe,el poate determina următoarele efecte adver- Şi nedocromilul generează efectele adverse uşoa
re, tranzitorii: gust amar, uscăciunea gurii, cefalee.
,· · KETOTIFENUL
Pe lângă efectul inhibitor asupra degranulării le substanţei de a inhiba fosfodiesterazele şi de a
'!!~~ţocitare, ketotffenul are şi eţect antihistamj11jc H 1, modifica pătrunderea de calciului în celulă.
antileucotrienic sau permisiv pentru (3-agonişti. Indicaţiile sunt aceleaşi ca şi în cazul cromonelor.
La fel ca şi în cazul cromonelor, nu se cunoaşte Se administrează oral, 1 mg de 1-2 ori/zi.
mecanismul de acţiune, fiind incriminate capacităţi- În cursul tratamentului pot apare: ameţeli, cţfale~
sedare, oboseală, uscăciunea gurii, creştere ponderală.
193
ANTILEUCOTRIENELE
Antileucotrienele sunt o clasă relativ nouă de metrii funcţionali ventilatori, reduc necesa-
medicamente antiastmatice, care pot fi administra- rul medicaţiei simptomatice bronhodilata-
te şi în rinita alergică. Cuprind două subclase tera- toare. Au efecte adiţionale benefice în con-
peutice: trolul astmului tratat cu glucocorticoizi in-
antagonişti ai receptorilor leucotrienelor: halatori (aceştia nu influenţează semnifica-
montelukast, zafirlukast, pranlukast, tiv sinteza de leucotriene ). Există o variabi-
inhibitori ai sintezei leucotrienelor: zileu- litate în răspunsul terapeutic al bolnavilor
ton. cu astm la antileucotriene, asociate cu doze
Mecanism de acţiune reduse de corticosteroizi orali sau inhalatori.
Antag()niştii selectivi ai receptorilor leucotrie- Antileucotrienele sunt indicate în tratamentul
nelor-·i'°iihibă intens şi specific receptorii cistei- preventiv de lungă durată al astmului bronşic persis-
nil-leucotrienelor (leucotrienelor care au un rest cis- tent, în special în cazul pacienţilor sensibili la aspi-
teinil: LTC 4 , LTD 4 , LTE4 ), mediatori bronhoconstric- rină şi pentru prevenirea bronhoconstricţiei induse
tori puternici, cu acţiuni proinflamatoare la nivelul de efort.
mucoasei respiratorii bronşice şi nazale. Mod de administrare. Posologie.
Inhibitorii sintezei leucotrienelor sunt reprezen- Administrarea antileucotrienelor este orală,
taţi de zileuton, care inhibă potent 5-lipoxigenaza, în următoarele doze:
blocând astfel sinteza atât a LTB 4 cât şi a cisteinil- - montelukast sodic: 1O mg o dată pe zi, sea-
-leucotrienelor. ra la culcare;
Proprietăţi farmacoterapeutice ,- zafirlukast: 20 mg de două ori pe zi;
c; efecte bronhoprotective: inhibă bronhocon- - zileuton: 600 mg de 4 ori pe zi.
stricţia imediată şi tardivă, oferind protecţie Efecte adverse şi contraindicaţii
împotriva bronhospasmului indus de nume- Zafirlukastul poate produce: cefalee, som11olen-
roşi triggeri ai astmului (alergeni, aer rece, ţă, greaţă. La doze mari s-au constatat creşteri asimp~
efort fizic, acid acetilsalicilic, PAF, dioxid de tomatice ale enzimelor serice hepatice. Precauţii la
sulf); nu trebuie utilizaţi însă ca medicaţie asocierea cu warfarina şi alte medicamente metabo-
bronhodilatatoare simptomatică pentru trata- lizate de citocromul P450 • Montelukastul este bine
mentul exacerbărilor acute ale astmului; tolerat; poate da dureri abdominale şi cefalee. Nu
;;• efecte antiinflamatoare: reduc inflamaţia eo- are contraindicaţii, cu excepţia hipersensibilităţii la
zinofilică la nivelul mucoasei respiratorii; în- produs. _Zileutonul poate determina: insomnie, cefa-
hibă creşterea permeabilităţii vasculare la ni- lee, tulburări gastrointestinale, creşterea transami-
velul mucoasei. Ameliorează simptomatolo- nazelor hepatice. Este contraindicat la pacienţii cu
gia clinică în astm şi rinită, scad hiperreac- boală hepatică activă sau niveluri serice ale transa-
tivitatea căilor aerifere, îmbunătăţesc para- minazelor crescute de trei ori peste normal.
194
ANTITUSIVE
Antitusivele sunt medicamente care calmează tu- În funcţie de locul de acţiune, se împart în anti-
sea de diverse etiologii, prin deprimarea reflexului de tusive: centrale, periferice şi mixte.
tuse. Sunt medicamente simptomatice, folosite în tusea
uscată, neproductivă. iritativă. obositoare pentru bolnav.
ANTITUSIVE CENTRALE
Deprimă centrul tusei din bulb şi/sau centrii După structura chimică, se clasifică în antitusi-
superiori asociaţi. ve centrale opioide şi neopioide.
ANTITUSIVE CENTRALE DE TIP OPIOD

Efectul antitusiv de obicei survine la doze mai rea centrului tusei. Totodată liniştesc şi implicaţiile
mici decât cele necesare pentru efect analgezic. Re- psihoafective ale tusei extrem de supărătoare. Folo-
ceptorii implicaţi în producerea efectului antitusiv sirea lor este limitată de reacţiile adverse: riscul mare
par a fi diferiţi de cei asociaţi cu alte acţiuni ale al dependenţei severe, deprimarea centrului respira-
opioidelor. Efectul antitusiv apare la stereoizomeri tor, inhibarea şi creşterea vâscozităţii secreţiilor tra-
ai moleculelor opioide care nu au efecte analgezice heobronşice, micşorarea peristaltismului bronşiole
şi nu produc dependenţă. lor şi favorizarea bronhospasmului. Se utilizează to-
Codeina (metilmorfina) se găseşte în cantităţi tuşi în boli în care este necesar efectul antitusiv, com-
mici în opiu şi se prepară prin semisinteză din mor- binat cu cel analgezic şi sedativ (cancer pulmonar,
fină. După administrare orală, efectul antitusiv se pneumotorax în tensiune, infarct pulmonar, hemo-
instalează în 2 ore şi durează 4-6 ore. În acelaşi timp, ptizie, anevrism de aortă etc).
secreţiile bronşice devin mai vâscoase şi se favori- Pulberea Dover este un preparat oficinal, ce
zează bronhospasmul. conţine o parte pulbere de opiu, o parte pulbere de
Generează dependenţă mai greu decât morfina ipeca şi 8 părţi lactoză. Are proprietăţi antitusive şi
iar acţiunea analgezică este mai slabă. expectorante. Se prescrie în pachete cu 0,25-0,5 g
Se administrează oral, câte 15 mg, la nevoie re- pulbere, oral de 3-4 ori pe zi.
petat de 2-3 ori/zi. Levopropoxifenul este stereoizomerul de sin-
Efecte adverse: constipaţie, ameţeli, somnolen- teză al unui agonist opioid slab, dextropropoxifenul.
ţă, la copil dozele mari au potenţial convulsiv. Reprezintă un antitusiv central, slab anestezic local,
Se evită în insuficienţa respiratorie marcată, cu fără efecte analgezice centrale. Poate da: sedare, som-
precauţii în insuficienţa hepatică acută şi cu pruden- nolenţă, cefalee, tulburări de vedere, vomă, diaree.
ţă la copii mici. Se administrază oral, 50-100 mg de 3-4 ori pe zi.
Fenotiazinele, IMAO, antidepresivele triciclice, Dextrometorfanul este stereoizomerul unui
pot potenţa efectul deprimant central. derivat metilat al levorfanolului. Este antitusiv cen-
Tratamentul trebuie să fie de scurtă durată. tral activ. Nu deprimă respiraţia, nu provoacă depen-
Morfina şi preparatele pe bază de opiu (al denţă, nu are efect analgezic şi se administrează oral
cărui principal alcaloid este morfina) - sirop, pulbe- 15-30 mg de 3-4 ori pe zi.
re, tinctură, au efect intens antitusiv, prin deprima-
ANTITUSIVE CENTRALE NEOPIOIDE

Noscapina este un alcaloid din opiu cu structu- bronhospasm şi hipotensiune arterială, prin elibera-
ră izochinolinică, diferită de structura morfinei. Este rea de histamină. Dozele orale sunt de 25-50 mg de
un antitusiv central, posedând efect slab bronhodila- 2-3 ori pe zi.
tator şi stimulator al centrului respirator. Nu produ- Glaucina reprezintă un alcaloid neopioid natu-
ce analgezie sau dependenţă. La doze mari, induce ral din Glaucinum flavum, cu efect antitusiv central,
195
slab analgezic şi sedativ. Produce greaţă, somnolen- Oxeladina este un compus de sinteză neopioid.
ţă, hipotensiune arterială. Se administrează oral Antitusiv central cu acţiune selectivă pe centrul tu-
25-50 mg 2-3 ori pe zi. sei, are şi efect eupneic ( de normalizare a respira-
Clofedanolul este un compus de sinteză din ţiei), cu dispariţia dispneei la bolnavii cu tuse accen-
grupa fenilalchilaminelor, cu efect antitusiv central tuată. Nu are efect sedativ şi nici deprimant respira-
slab şi prelungit. La doze mari, produce: uscăciunea tor, iar dozele orale sunt de 40 mg de 2-3 ori pe zi.
gurii, ameţeli, tulburări de vedere. Dozele orale sunt
de 25 mg de 3-4 ori pe zi.
ANTITUSIVE MIXTE
Benzonatatul are acţiune antitusivă mixtă, de de- lenţă,cefalee, ameţeli, congestie nazală, diaree. Se ad-
primare a centrului tusei şi de inhibare a componentei minstrează oral, 100-300 mg de 3-4 ori pe zi.
aferente a reflexului de tuse, prin deprimarea receptori- Pentoxiverina şi butamiratul au efecte anti-
lor de tuse din mucoasa respiratorie. Poate da somno- tusive şi bronhodilatatoare.
ANTITUSIVE PERIFERICE
Produse mucilaginoase din plante, care, prin şi saponine, uleiuri volatile, ce acţionează asupra mu-
proprietăţileemoliente, lubrifiază mucoasa faringia- cusului, fluidificându-l.
nă, cu diminuarea iritaţiei faringiene şi împiedicarea Anestezice locale şi decongestionante nazale,
declanşării reflexului de tuse. Mucilagiile sunt pre- prin deprimarea receptorilor din mucoasa respirato-
zente în specii pectorale. Plantele respective conţin rie, împiedică declanşarea reflexului de tuse.
196
MUCOKINETICE
Agenţii mucokinetici sunt substanţe care îmbună Medicamentele active pe faza sol sunt:
tăţesc clearance-ul secreţiilor respiratorii, putând acţi I .expectorantele secretostimulante, care se
ona pe faza sol a acestora (rară acţiune asupra structurii subîmpart în compuşi cu mecanism de acţi
mucusului, dar cu restabilirea fazei sol, favorizându-se une:
astfel clearance-ul mucociliar) sau pe faza gel (reduc direct: guetolul, guaietolinul, terpin hidra-
vâscozitatea secreţiilor, favorizând expectoraţia). tul, balsamul de toiu, benzoea, benzoatul de
Medicamentele active pe faza gel pot fi clasi- meglumină, uleiurile volatile etc;
ficate în: reflex: ipeca, sărurile de amoniu, saponine
1.mucolitice ( mucosecretolitice ): etc;
derivaţi de cisteină cu radical tiol liber: mixt: derivaţi de gaiacol (gaiacolsulfonat de
acetilcisteina, mesna, metilcisteina; potasiu, guaiafenezina), benzoatul de sodiu,
enzime: dezoxiribonucleaza umană recom- compuşii iodaţi (iodură de sodiu şi de pota-
binantă şi enzimele proteolitice; siu, gliceroliodatul) etc.
2.mucoreglatoare: 2.agenţi hidratanţi:
derivaţi de cisteină cu radical tiol blocat: - apa,
carbocisteina; - soluţiile saline în aerosoli;
derivaţi alcaloizi: bromhexin, ambroxol. 3 .agenţi tensioactivi: tiloxapolul.
MOCOLITICE CARE ACTIONEAZĂ PE FAZ.A GEL

'
MUCOLITICE (MUCOSECRETOLITICE)
Sunt reprezentate de compuşi care acţionează mucusului bronşic, scăzându-i astfel vâscozitatea şi
direct asupra secreţiilor bronşice, determinând frag- favorizându-i evacuarea.
mentarea lanţurilor de mucoproteine, din structura
DERIVA îl DE CISTEINĂ CU RADICAL TIOL LIBER

'
N-acetilcisteina, derivat acetilat al cisteinei, îşi coase, aderente, care nu pot fi eliminate uşor, consti-
datorează efectele radicalului tiol liber (-SH) conţi tuind un factor iritativ, declanşator al tusei şi un fac-
nut, care interacţionează cu alţi radicali -SH, aparţi tor favorizant al persistenţei şi accentuării procese-
nând diferitelor structuri proteice, din cadrul secre- lor inflamatorii şi infecţioase. Acetilcisteina amelio-
ţiilor bronşice. rează simptomatologia la bolnavii cu BPOC, creşte
Ca urmare, are loc ruperea glicoproteinelor calitatea vieţii acestora şi reduce frecvenţa şi severi-
mucusului în subunităţi mai mici, desfăcându-se pun- tatea exacerbărilor.
ţile disulfidice ale structurilor terţiare şi cuaternare Se administrază oral, sub formă de granule sau
ale mucoproteinelor, cu scăderea vâscozităţii secre- pudră pentru soluţie buvabilă, respectiv comprima-
ţiilor. Acţionează atât pe mucusul purulent cât şi pe te, în doză de 200 mg de 3 ori pe zi.
cel nepurulent. De asemenea, neutralizează, direct Efectele adverse digestive, la administrare ora-
sau prin metaboliţii lor, glutationul şi anumiţi radi- lă pot fi: epigastralgii, greaţă, vomă, diaree. Rareori
cali liberi inhalaţi sau eliberaţi de reacţia inflamato- apare stomatită, hemoptizii, urticarie, cefalee, tini-
rie sau celula hipoxică (efect antioxidant). tus, febră, frisoane. Reacţiile anafilactice sunt rare.
N-acetilcisteina are ca indicaţii: traheobronşi Acetilcisteina este contraindicată în caz de hi-
tele acute, bronşitele cronice, fibroza chistică, supu- persensibilitate sau la vârstnici cu insuficienţă respi-
raţii bronhopulmonare, laringite, sinuzite. În bron- ratorie.
hopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) este in- Mesna sau 2-mercapto etansulfonatul de sodiu
dicată, în special, în cazul secreţiilor bronşice vâs- este un mucolitic foarte activ, cu efecte mai durabile
197
decât cele ale acetilcisteinei. Este indicată în afecţi Mesna poate produce tulburări gastrointestina-
unile brohopulmonare şi ORL cu secreţie vâscoasă le, cefalee, depresie, eritem cutanat. La administra-
aderentă. Poate fi administrată şi inhalator, doza zil- rea inhalatorie poate apare şi bronhospasm.
nică fiind de 0,6-1,2 g, iar la administrarea pe sondă Este contraindicată în exacerbările astmului
endotraheală doza este de 0,6-1,2 g la fiecare oră, bronşic, la bolnavii incapabili de a tuşi şi expectora
până la obţinerea efectului. Preparatele de mesna, eficient, în situaţiile în care nu se poate face bron-
utilizate ca mucolitice, nu trebuie confundate cu cele hoaspiraţie de urgenţă. Precauţie la astmatici, la bol-
utilizate pentru profilaxia toxicităţii uroteliale a oxa- navii cu insuficienţă respiratorie.
zafosforinelor (ciclofosfamidă, ifosfamidă).
ENZIME
Deoxiribonucleaza umană recombinantă reduce mortalitatea exacerbărilor acute. Se administrea-
(rhDNAza) sau alfa dornaza este o enzimă proteoli- ză inhalator, în doză de 2500 U (2,5 mg) o dată pe zi.
tică care degradează macromoleculele de tip ADN Efectele adverse sunt reprezentate de: faringită,
extracelular, care derivă din celulele inflamatorii disfonie, eritem cutanat, urticarie, contraindicaţia fi-
degradate, provenite din secreţiile purulente şi care ind sensibilitatea la produs.
contribuie substanţial la vâscozitatea crescută a spu- Enzimele proteolice: tripsina, chimotripsi-
tei bolnavilor cu mucoviscidoză. na sau streptokinaza, sunt foarte rar folosite, da-
Alfa dornaza este indicată în fibroza chistică. În torită efectului puternic iritant asupra mucoasei
BPOC efectele benefice nu sunt clare, dar se pare că traheo-bronşice.
MUCOREGLATOARE
Sunt substanţe care stimulează activitatea sialo- gate în acid sialic, tinzând să refacă astfel vâscozita-
transferazei, cu creşterea sintezei de sialomucine bo- tea şi elasticitatea normală ale secreţiilor bronşice.
DERIVA îl DE CISTEINĂ CU RADICAL TIOL BLOCAT

'
Carbocisteina sau S-carboximetilcisteina, de- Poate da la doze mari fenomene digestive, oca-
rivat de cisteină, este indicată în afecţiunile cu hi- zional c.efalee sau eritem cutanat, iar excepţional hi-
persecreţie de mucus. Se administrează oral potiroidism.
500-750 mg de 3 ori pe zi. Este contraindicată în ulcerul gastroduodenal,
fenilcetonurie.
ALCALOIZI
Bromhexinul este un compus cuaternar de amo- Este contraindicat în: ulcer gastroduodenal, sar-
niu, având la nivel traheobronşic efecte mucosecre- cină şi alăptare, hipersensibilitate.
tolitice şi expectorante. Fluidifică secreţiile vâscoa- Ambroxolul este un metabolit al bromhexinu-
se şi creşte secreţia bronşică seroasă. Prin reducerea lui, cu profil farmacologic asemănător. Favorizarea
vâscozităţii secreţiilor şi activarea epiteliului ciliat, expectoraţiei se datorează scăderii vâscozităţii secre-
este stimulată eliminarea secreţiilor. ţiilor bronşice şi accelerării transportului mucocili-
Bromhexinul se administrază oral, în afecţiuni ar. Ambroxolul se administrează oral, 30 mg de 3 ori
bronhopulmonare cu hipersecreţie vâscoasă, sub for- pe zi în primele 2-3 zile, apoi 30 mg de 2 ori pe zi.
mă de comprimate, drajeuri şi soluţie pentru uz in- Se poate şi injecta i.m.
tern. Doza este de 8-16 mg, de 3 ori pe zi. Poate fi Produce, rareori tulburări digestive (greaţă,
administrat şi inhalator, injectabil i.m. profund sau i.v. vomă, diaree). Soluţia buvabilă conţine sulfiţi ce pot
Produce, rareori: tulburări gastro-intestinale da reacţii sistemice. La administrarea parenterală pot
minore sau creşterea tranzitorie a transaminazelor apare cefalee, vertij, somnolenţă/agitaţie, tuse şi dis-
serice. pnee.
198
MUCOKINETICE CARE ACTIONEAZĂ PE FAZA SOL
'
EXPECTORANTE SECRETOSTIMULANTE
Determină creşterea volumului de spută, în pri- terea transudării plasmatice la acest nivel şi hiperse-
mul rând, prin creşterea componentei sale apoase, creţie seroasă (mecanism direct), fie prin acţiune
ceea ce determină reducerea vâscozităţii şi, implicit, iritantă slabă asupra mucoasei gastrice, cu stimula-
favorizarea eliminării ei. În afara secreţiei, aceste rea aferenţelor vagale gastrice şi declanşarea reflexă
substanţe pot stimula motilitatea ciliară şi peristal- a unei hipersecreţii traheobronşice (mecanism re-
tismul bronşiolar, acţiuni ce accelerează, în plus, clea- flex mucokinetic gastro-pulmonar - mecanism
rence-ul sputei. indirect), fie prin mecanism mixt (direct+ indirect).
Secretostimulantele acţionează fie prin stimu-
larea directă a celulelor glandelor bronşice, cu creş-
SECRETOSTIMULANTE CU MECANISM DIRECT

Sunt reprezentate de compuşi volatili, care, după efecte adverse, au fost descrise: greaţă, vomă, du-
ingestie, se elimină respirator, stimulând secreţia reri abdominale.
apoasă bronşică. Benzoatul de meglumină poate fi administrat
Guetolul şi guaietolinul au efecte expectoran- oral ca expectorant, în doze de 1,2-1,6 g pe zi, la adulţi
te şi antiseptice. Se administrează oral, doza de gue- şi doze scăzute la jumătate la persoanele vârstnice.
tol fiind de 170 mg de 4-6 ori pe zi, iar doza de gua- Balsamul de toiu este o oleorăşină din Jvfyroxy-
ietolin de 300-600 mg de 2-3 ori pe zi. Au un profil lon balsamum. Conţine, în principal, acid cinamic şi are
de siguranţă foarte bun. acţiune expectorantă, secretostimulantă şi antiseptică.
Terpin hidratul (terpinolul) se administrea- Tot aici sunt incluse şi uleiurile de anason sau
ză oral, în doze de până la 200 mg la 4 ore. Ca eucalipt.
SECRETOSTIMULANTE CU MECANISM REFLEX (INDIRECT)

După administrare orală, irită mucoasa gastrică timulant şi antitusiv, conţine pulbere de ipeca, pul-
şi determină, reflex, hipersecreţie apoasă bronşică. bere de opiu şi lactoză, în raport 1/1/8.
Sărurile de amoniu - clorura, acetatul, bicar- Dozele mari provoacă greaţă, vomă, diaree san-
bonatul, au efect secretostimulant moderat şi acti- guinolentă deoarece ipeca este iritantă pentru mucoase
vează mecanismele motorii de eliminare a secreţiei şi poate da eroziuni la nivelul întregului tract digestiv.
bronşice. Dozele sunt de 0,3 g de 3-4 ori/zi. La doze de 1 g, ipeca are efect vomitiv, utiliza-
Pot produce: greaţă, vomă, epigastralgii. bil în situaţii în care se urmăreşte îndepărtarea unui
Sunt contraindicate în: uremie, ciroză hepatică, toxic ingerat.
afecţiuni gastro-inte~tinale, insuficienţă respiratorie. Ipeca reprezintă o alternativă pentru persoanele
Ipeca este obţinută din rădăcina uscată de Cep- cu antecedente de reacţii adverse la compuşi iodaţi,
haelis ipecacuanha şi conţine alcaloizi (în special dar este contraindicată la vârstnici, cardiaci, la cei
emetina), saponine, glicozizi etc. E inclusă în precu gastrite, ulcer gastroduodenal.
parate comerciale dar şi în diferite preparate magis- Primula, Saponaria, Senega, sunt plante ce con-
trale: siropul, extractul lichid, tinctura de ipeca sau ţin în rădăcini glicozide saponinice cu proprietăţi iritan-
infuzia de ipeca. Pulberea Dover, cu efect secretos- te gastrice şi efecte expectorante, prin mecanism reflex.
SECRETOSTIMULANTE CU MECANISM MIXT (DIRECT + REFLEX)

Acestea acţionează, de asemenea, după admi- Iodul are efect antiseptic şi accelerează vinde-
nistrare orală, atât prin iritaţia mucoasei gastrice (me- carea proceselor inflamatorii cronice.
canism reflex) cât şi prin stimularea directă a glan- După administrare prelungită sau la doze mari,
delor bronşice, după eliminare respiratorie (meca- poate apare intoxicaţia, denumită iodism, caracteri-
nism direct). zată prin: erupţii cutanate, catar oculo-nazal, hiper-
Iodurile de potasiu, sodiu sau calciu pot fi folo- trofie a glandelor salivare, afectare psihică.
site în poţiuni şi soluţii expectorante. Nu se prescriu Iodurile sunt contraindicate în: sarcină, în timpul
în pulberi sau în soluţii concentrate, fiind iritante. lactaţiei, la adolescenţi, bolnavi cu guşă, cu spute he-
199
moptoice, tuberculoză pulmonară, ulcer gastroduode- Sulfogaiacolatul de potasiu sau tiocolul se
nal, hipertiroidism, insuficienţă cardiacă şi la cei cu administrează oral în: pulberi, caşete, poţiuni, siro-
antecedente de reacţii adverse la compuşi iodaţi. puri. Dozele pentru administrarea orală, variază în-
Doza nu trebuie să depăşească 1 g/zi. tre 0,5-2 g pe zi, cu o medie de 160 mg la 4-6 ore.
Gliceroliodatul (iodopropilen glicerol) este un Guaiafenezina (glicerilgaiacol), prin fluidifica-
compus de sinteză, ce acţionează atât ca expectorant rea secreţiilor vâscoase, diminuă efectul iritativ al
prin mecanism mixt, cât şi ca mucosecretolitic. Se acestora, având astfel şi efect antitusiv. Se adminis-
administrează în doze de 60 mg de 4 ori pe zi. trează oral, în doze de 100-200 mg de 4 ori pe zi.
Benzoatul de sodiu se administrează în doze Eficacitatea terapeutică este incertă.
de 1-4 g/zi, fracţionat în 1-3 prize. Ca efecte adverse poate da, rareori: greaţă,
Poate genera: greţuri, vărsături, colici abdomi- vomă, sedare excesivă, somnolenţă şi hipotonie mus-
nale etc. culară.
COMPUŞI HIDRATANTI
'
În acest capitol intră aici vaporii de apă, care mecanism osmotic, favorizând extracţia de apă din
hidratează şi fluidifică secreţia bronşică şi soluţiile interstiţiul pulmonar.
saline, sub formă de aerosoli, care acţionează prin
COMPUŞI TENSIOACTIVI
Tiloxapolul acţionează prin scăderea tensiunii tea sputei. Se administreaă inhalator, sub formă de
superficiale a apei, favorizând solubilizarea muco- aerosoli, în concentraţie de O, 125%.
proteinelor din secreţia bronşică, scăzând vâscozita-
200
ANALEPTICE RESPIRATORII ŞI MEDICAMENTE
UTILIZATE ÎN TERAPIA DE SUBSTITUTIE
'
ANALEPTICELE RESPIRATORII
Stimulantele respiratorii sunt medicamente care Analepticele respiratorii au indicaţii limitate în
acţionează prin: insuficienţa respiratorie cu hipercapnie, efectele fi-
stimularea centrului respirator bulbar - ana- ind temporare şi eficienţă minimă. Multe stimulante
lepticele respiratorii bulbare (doxapram), bulbare s-au scos din uz datorită riscului efectelor
stimularea chemoreceptorilor sinocarotidieni adverse, în special convulsii. Utilizarea lor a fost în
şi aortici (almitrina). cea mare parte înlocuită de ventilaţia mecanică.
MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TERAPIA DE SUBSTITUTIE

Alfa -antitripsina
'
Surfactanţii exogeni sunt utilizaţi în neonatolo-
1
Alfa 1-antitripsina (alfa 1-AT) umană sau recom- gie pentru tratamentul sindromului de detresă respi-
binantă este utilizată ca tratament de substituţie la ratorie (SOR) al nou-născutului (boala membrane-
bolnavii cu deficit sever dovedit şi emfizem panaci- lor hialine), datorită efectelor farmacodinamice fa-
nar sever. În deficitul de alfa 1-AT, cu funcţie pulmo- vorabile asupra funcţiei pulmonare. Indicaţia este atât
nară alterată, tratamentul săptămânal cu doze de profilactică la nou-născuţii prematuri, cu greutate
60 mg/kg în perfuzie iv., menţine nivelurile serice mică şi risc de SOR, cât şi curativă la nou-născuţii
de alfa 1-AT peste nivelul protectiv de 80 mg/dl. ce au dezvoltat SOR, în primele ore de la naştere.
Surfactantul pulmonar Administrarea surfactantului se face prin instilaţie
Surfactanţii pulmonari exogeni utilizaţi ca tera- intratraheală. Doza medie de surfactant, utilizată prin
pie de substituţie se clasifică în: instilaţie pe tub endotratraheal, este de 100 mg/kg,
surfactanţi naturali de origine animală: po- cu variaţii între 50-200 mg/kg.
ractant alfa, beractant,
surfactanţi sintetici: colfosceril palmitat
(dipalmitoilfosfatidilcolină ), pumactant.
201
A.A. Tica
FARMACOLOGIA COMPUŞILOR CU ACŢIUNE

ASUPRA APARATULUI EXCRETOR
NOTIUNI DE FIZIOLOGIE
'
CB
Funcţionalitatea nefronului
CB = capsula Bowman; TCP= tub contort proxima!; AH = ansa Henle; RD şi RA = ramura descendentă,
respectiv ramura ascendentă a ansei Henle; TCD = tub contort distal; TC = tub colector.
La nivelul capsulei Bowman sunt filtraţi circa ioni, dar permeabilă pentru apă, la acest nivel mai
120ml de urină primară pe minut, din care, în final, reabsorbindu-se 10-20% din apa filtrată glomerular.
doar aproximativ 1ml ajung să fie excretaţi. Deci, Ramura ascendentă, groasă, este responsabilă
mai mult de 99% din filtratul glomerular este reab- pentru reabsorbţia de sodiu şi, mai ales de clor, cea
sorbit în timpul pasajului său prin nefron şi prin tu- mai mare parte a magneziului şi un important procent
bul colector. de calciu. Membrana este impermeabilă pantru apă.
Prin membrana filtrantă trec structuri cu mole- La nivelul tubului contort distal se continuă reab-
culă mică: apa, ioni organici şi anorganici, glucoza, sorbţia de clorură de sodiu şi se completează absorbţia
peptide cu moleculă mică etc. Nu pot străbate pro- de calciu (5-15%), sub acţiunea parathormonului.
teinele şi, în general, macromoleculele. Porţiunea finală a tubului contort distal şi tubul
La nivelul tubului contort proxima! este absor- colector sunt ţinta:
bită circa 75% din apa filtată, împreună cu glucoza, - aldosteronului, care reabsoarbe Na+, în
ionii de bicarbonat, fosfat, o parte din cei de calciu, schimbul secreţiei de K+ şi de H+, ceea ce
aminoacizii şi peptidele, ureea etc. Aici este şi prin- detrmină şi o reabsorbţie de apă (2-5% din
cipalul sediu de acţiune al anhidrazei carbonice, im- filtrat, restul fiind deja reabsorbit) şi
plicată fundamental în secreţia în lumen de W, deci - hormonului antidiuretic, care completează
de acidifierea urinii. De asemenea, tot la acest nivel, reabsorbţia apei.
au loc aproape exclusiv procesele de excreţie ale Deşi valori de 1-5% sunt aparent mici, ţinând
tuturor su_bstanţelor (medicamentelor), care se eli- cont că doar 1% din filtratul glomerular este elimi-
mină renal, prin mecanism de secreţie tubulară. nat prin urina finală, rezultă că blocarea acestor pro-
Ramura iniţială, descendentă a ansei Henle, de- cese de reabsorbţie finală a apei, pot creşte de câteva
numită şi ramura subţire, este impermeabilă pentru ori diureza/24 ore.
DIURETICE
Reprezintă o clasă de medicamente care cresc sive, fie ca antiedematoase, unde reducerea volumu-
diureza, în sensul creşterii secreţiei de apă şi sodiu, lui sanguin face ca o parte din apa din interstiţiu să
reducându-se astfel volumul plasmatic. reintre în patul vascular.
Datorită acestui efect, sunt utilizate fie pentru
reducerea valorilor presionale, deci ca antihiperten-
204
DIURETICE DE ANSĂ
Reprezintă astăzi cele mai puternice diuretice Acest lucru are o importanţă deosebită, el gene-
folosite în practică. rând reabsorbţia, în gradient electric, a ionilor de Mg2+
Sediul lor de acţiune se află la nivelul porţiunii şi Ca2+, favorizându-se şi reabsorbţia de Na+ şi de K+.
groase a ramurii ascendente a ansei Henle. Aşa cum este arătat în figură, reabsorbţia ioni-
lor divalenţi se realizează prin membrana intercelu-
lară, care la acest nivel este permeabilă.
- Diureticele de ansă blochează co-transporto-

rul Na+,K+/2CJ-.
. .
.
Ca urmare, o cantitate apreciabilă de sodiu din
filtratul glomerular (circa 25%) rămâne neabsorbit,
z I -~ împreună cu un echivalent osmotic de apă. ([,aiiivel
lJJ renal, ionul de-clor şi apa urmează ionul de sodiu.)
~ • ·cr
-1----• Mg 2 ~ 2
::::) În acelaşi timp, importante cantităţi de K+, Mg 2+
....J K+ +ca + şi de Ca 2+, rămân neabsorbite, ceea ce explică dise-
lectrol1e!D_i_il.e, uneori severe, pe care le generează
0 0
Celulă diureticele de ansă în doze mari.
Tubulară Ionul de sodiu neabsofolt; ajnrige în porţiunea
Modul de acţiune al diureticelor de ansă (DA) finală a tubului contort distal şi la nivelul tubului
Co-T = co-transportor Na++K+/2CI·. colector şi va determina, reactiv, o creştere a reab-
sorbţiei sale, în schimbul excreţiei de K+ (accentuân-
~ r e de Na+_şi, ulterior du-se pierderile de potasiu) şi de H+ (cu acidifierea
de CI· şi apă (parţial) este rep_rezentat de o pompă, urinii dar cu alcaloză sistemică).
ATP-aza Na+/K+-dependentă, situată la polul bazal Singura interacţiune medicamentoasă de luat
al celulelor tubulare. Prin activitatea ei este extras în seamă, este cea cu antiinflamatoarele nesteroidie-
sodiul din celula tubulară şi intr;dî.is potasiul. Pro- ne, în special cu indometacinul, acestea scăzându-le
cesul este intensenergofag. efectul, probabil prin reducerea filtratului glomerular.
Cu excepţia diureticelor osmotice, toate cele- Diureticele de ansă sunt unicele a căror intensitate
)alte interferă cu un anumit proces iniţiat de activita- a efectului este direct proporţională cu doza. Aceasta
tea acestei pompe. poate varia în limite foarte largi (vezi mai jos).
Extracţia ionului de sodiu din celulă dă naştere •5 :::: Indicaţiile clinice abolute sunt reprezentate de:
unei forţamotr1ce câi-~~fclan_ş__e~ză reabsoarbţîa de ~ edemul pulmonar acut, IRA şi urgenţele hipertensive.
Na+ din lume!mJJubular, în sensul gr..aE_i_entului con- lt; ::f, Mai pot fi utilizate în terapia edemelor refrac-
centraţional. tare la diuretice tiazidice, în tratamentul cronic al
Lâni\,--ehil ramurii ascendente a ansei Henle, care HTA, formele medii, în hipercalcemie ( cresc eli-
este impermeabilă pantru apă, procesul se realizea- minările) etc.
ză prin intermediul unui co-transportor, situat pe R_eacţiile adverse se referă la expolierea orga-
membrana apicală a celulelor tubulare, împreună cu nismului de S()diu, potasiu, calciu şi magneziu.
K+ şi doi ioni de CI-. (La acest nivel nu există canale Deşi toate acestea pot fi grave, hipopotasemia
apicale de Na+.) este cea mai periculoasă repercusiune, datorită hi-
Potasiul reabsorbit, împreună cu cel introdus perexcitabilităţii cardiace pe care o generează, cu
prin acţiunea p~mpei, părăseşte celula prin canale aritmii, uneori cu risc vital.
specifice, în se~sii] gradientului de concentraţie, Mai induc alcaloză sistemică şi, la doze excesiv
canalesitiiâie atât la nivefulmeiribranei apicale de mari, ototoxicitate.
cât şi bazale. D.p.d.v. farmacocinetic, diureticele de ansă se
Clorul însă, iese din celulă doar prin membrana absorb bine digestiv şi circulă puternic legate de pro-
bazală, ceaaj5icălă fiind lipsită de canale specifice. teinele plasmatice.
Astfe( se creează un gra<lîenfelecfric, cu· circa 1O -- Metabolizarea se realizează hepatic iar elimi-
m V mai negativ către interstiţiu. narea este renală, sub formă de metaboliţi inactivi.
205
REPREZENTANTI
'
Se administrează 50-1 SOm.g/_zj oral sau
Furosemidul
În situaţii de urgenţă se administrează iv, în ge- 50-1 00mg/zi iv, în perfuzie, în caz de urgenţă.
în
neral perfuzie, dozei~ situându-se, în mod normal, Bumetamida şi piretanida
între 50 şi 200mg/zi, putându-se ajunge înJI½..... la Sunt mult mai active decât furosemidul, dozele
0,5 şi chiar lg/zi. variind între 0,5-2mg/zi pentru prima şi între 4-10mg,
Uţilizarea cronică, ca antiedematos sau ca anti- pentru a doua.
hi perten siv, presupune administrare orală, lndacrinona şi ticrinafenul
10-40mg/zi, de preferat înainte de prânz. Efectul Au efecte diuretice asemănătoare acidului eta-
devine maxim la circa o oră şi durează 3-5 ore. crinic dar, în plus, reduc reabsorbţia de acid uric la
1, Acidul etacrinic nivelul tubului contort proximal, fiind utilizate, mai
Proprietăţile farmacodinamice şi farmacocine- ales, ca uricozurice.
tice sunt asemănătoare furosemidului dar este ceva
mai bine tolerat.
DIURETICE TIAZIDICE
Intensitatea efectului diuretic este mai redusă tru că marea majoritate a sodiului a fost deja reab-
decât în cazul celor de ansă, dar, cel puţin în anumite sorbită ia niveluf TCP sau AH. · ·--•M-.
domenii, generează şi mai puţine reacţii adverse. ·La nivelul TCD, nici membrana apicală a celulelor
Ele reduc absorbţia de Na+ (implicit de CI· şi de ,tubulare şi nici membrana intercelulară nu este permea-
apă) la nivelul tubu)~L22ntgr_q~t )ilă pentru magneziu sau calciu. Din acest punct de ve-
dere, nu se cunoaşte de ce diureticele tiazidice determi-
nă hipomagneziemie şi, în general, hipercalcemie.
Toate au şi un efect de inhibiţie a anhidrazei
DT Na· Na+ carbonice, cu reducerea excreţiei de H+ la nivelul
tubului contort proximal. Însă acest efect este depă
K• ATP-ază şit de stimularea secreţiei de H+, împreună cu cea de
a· K+, la nivelul tubului contort distal şi colector, sur-
K+
z venită ca reacţie la plusul de Na+ rămas în lumenul
zUJ a· m -I
:;o tubular. Prin acest efect generează acidifiere urina-
l:: (/)
ră, în contrast cu alcalinizare sistemică (vezi mai jos)
-I
3 CELULĂ --I şi pierdere de potasiu.
C
TUBULARĂ Diureticele tiazidice sunt cele mai utilizate din
clasalor,-afât ca-anttedematoaie cât şi ca a~tihiper-
Modul de acţiune al diureticelor tiazidice tenşive, în forme uşoare şi medii.
DT == diuretic tiazidic; Co-T = co-transportor O indicaţie aparent paradoxală o constituie dia-
betul insipid nefrogen, rezistent la ADH, când aces-
Reabsorbţia de Na+ la nivelul TCD este deter- . te medicamente sunt capabile să reducă diureza şi
minată de act'!eaşi forţă motrice, ca şi la nivelul ansei polidipsia.
Henle şi anume, cea generată de ATP-aza-Na+fK+ Di.':_lr~ticele tiazidice se absorb bine după admi-
dependentă, situată Ia polul bazal. nistrare orală.
Extragerea din celulele tubulare a ionului de Datorită tulburărilor electrolitice pe care le in-
sodiu, în schimbul introducerii de potasiu în celulă, duc, la administrare continuă efectul diuretic se re-
va determina stimularea reabsorbţiei de Na+ din lu- duce treptat, fiind de preferat administrarea alterna-
menul nefronului. Acest proces se realizează cu aju- tivă, la două zile.
torul unui co-transportor, împreună cu ionul de CI·. Deşi larg utilizate, aceste medicamente sunt ca-
Diureticele tiazidice blochează acest co-trans- pabile să genereze un număr important de efecte ad-
P,ortor,se par~ prinfixare -.,e· situsi.if de cuptare al verse: hiponatremie, hipopotasemie, hipocloremie,
clorului. · alcaloză sistemică, h}peruricernie, hîpercalcemie,
Ca urmare, c_irca 5-10% din sodiul filrat glome- fiîperglicerriie etc.
rular nu se mai reabsoarpe, eliminându-se împreună Toate astea sunt responsabile de: ear.J2st.ezli, 092-
cu un echivalent osmotţc de apă (alături de un echi- seală, cefalee, diaree, impotenţă sexuală, foţ(?~ensi
valent ionic de clor). Efectul este destul de slab pen- bilitate cutanată etc.
206
REPREZENTANTI
Hidroclorotiazida
'
Clortalidona, metolazona, clopamida şi inda-
Se administrează oral, 25-50mg/zi sau la două zile. pamida se caracterizează printr-o durată mare de ac-
Durata de acţiune este de 8-12 ore. ţiune,
peste 24 de ore.
Ciclopentiazida şi butiazida au proprietăţi ase-
mănătoare, dozele fiind de 0,5- lmg/zi pentru prima
şi 2,5-1 0mg/zi pentru cea de-a doua.
DIURETICE CARE ECONOMISESC POTASIU

Sediul acţiunii lor este porţiunea finală a tubului Fenomenele fiziologice debutează cu activitatea
contort distal şi tubul colector. ATP-azei Na+/K+-5.!9?.e~ntă, situată la polul bazal
-
La acest nivel, are loc reabsorbtia de Na+, even-
· afcelulelor tubulare principale. Prin acţiunea et este
- --
tual de apă şi secreţia de K+ şi H+. extrassodiu şi reintiOduspptasiu.
--teşirea sodiului ain celulir, determină, în sens
de gradient de concentraţie, absorbţia aceluiaşi ion
din lumenul tubular, prin canale apicale specifice.
Transportul ionului de Na+ prin membrană, crea-
ză un gradient de sarcini electrice, ceea ce va duce la
stimularea circulaţiei, în sens opus, a ionului de K+, cu
excreţia acestui ion, de asemenea prin canale proprii.
Totodată, acelaşi gradient de sarcini pozitive,
deficitar către lumen, va stimula activitatea pompei
de protoni, care este o ATP-ază H+-dependentă, si-
tuată pe membrana apicală a celulelor intermediare
tubulare, cu secreţia de H+.
Cu cât cantitatea de sodiu din lichidul tubular
va fi mai mare, cu atât absorbţia va fi stimulată mai
mult şi, implicit, secreţia de K+ şi W va fi mai mare.
CELULA Acesta este şi motivul pentru care diureticele
TUBULARĂ tiazidice sau cele de ansă, care scad reabsorbţia de
sodiu din lumenul tubular, fac ca o cantitate supli-
Modul de acţiune al diureticelor
mentară de Na+ să ajungă la acest nivel şi care, prin
care economisesc potasiul
reabsorbţie, să inducă pierderi de K+ şi H+ (hipopo-
DPA = diuretice pseudoantialdosteronice; CI = ce-
lulă intermediară; AH= anhidrază carbonică tasemie şi alcaloză sistemică+ acidifiere urinară).
DIURETICE ANTIALDOSTERONICE
Aldosteronul străbate membrana celulelor tubu- Diureticele antialdosteronice blocheaz;ţ fixarea ALO
lare de la nivelul TCD şi TC şi, după ce se cuplează pe receptorii specifici, reducând absorbţia de sodiu din
cu receptorii specifici citoplasmatici, pătrunde în Tumeri dar, mult mai important, scad secreţia de potasiu.
nucleu, inducând în final sinteza de proteine respon- Efectul diuretic este slab, peste 95% din Na+ fil-
sabile de efectele caracteristice (vezi şi mecanismul trat glomerular, este deja reabsorbit de-a lungul pa-
de acţiune al hormonilor steroizi). sajului său prin nefron.
Aceste proteine vor stimula activitatea pompei Diminuarea secreţiei acide generează alcalini-
Na+/K+ şi vor creşte permeabilitatea canalelor apica- zarea urinii şi acidoză sistemică.
le de Na+ şi de K+.
Ca urmare, se va amplifica reabsorbţia de sodiu REPREZENTANŢI
şi, automat, ~xcreţia _de_ p~tasiu şi de protoni. . 5::I 5 "Spironolactona
ALO st1muleaza ş1 direct pompa de protom. ~ Este indicată în toate formele de hiperaldostero-
Datorită faptului că apa urmează ionul de so- nism secundar- · suficienta cardiacă, ciroză etc. care
diu, prin mecanism osmotic, ALD determină şi re- nu nd la altă terapie diuretică. Insuficienta renală
tenţie hidrică. -✓ ·poate beneficia de acest compus, dar numai ·dacă nu
207
se însoţeşte de hiperpotasemie. În această situaţie Doza variază între 10-25mg de 2-4 ori/zi.
spironolactona poate accentua tulburarea, cu depri- Principalele efecte adverse decurg din mecanis-
marea gravă a cordului. mul de acţiune: hiperkalemie şi acidoză.
După administrare orală, biodisponibilitatea este Mai rar, datorită asemănării structurale cu hor-
de circa 25%, în special datorită metabolizării masi- monii sexuali, spironolactona poate da ginec()01_a_s-
ve la prima trecere prin ficat. Îşi menţine efecctul tie şi impotenţă la bărbaţi.
circa 12-24 de ore.
DIURETICE PSEUDOANTIALDOSTERONICE
,,', 1Sunt denumite astfel, pentru că, deşi nu interfe- Indicaţiile şi contraindicaţiile sunt identice cu cele
ră cu receptorii aldosteronici, generează aceleaşi efec- ale spironolactonei.
ţe ca şi diureticele antialdosteronice adevărate.
Mecanismul constă în blocarea canalelor de Na+, REPREZENTANTI
de la niveh.1Jmembranei apicale a celulelor tubulare. '
A,miloridul şi triamterenul
--C~--~rmare, reabsorbţia de sodiu este blocată, Se administrează oral, I 5-25mg/zi primul şi
implicit secreţia de K+ şi de H+, care sunt dependen- Ig_0-200mg/zi de 2-3 ori/zi, al doilea.
te de acesta (vezi mai sus).
DIURETICE OSMOTICE
După cum şi numele sugerează, a~eastă clasă Efectul diuretic este slab.
de medicamente realizează creşterea diurezei prin Diureticele osmotice se utilizează în toate si-
mecanism osmotic. tuaţiile în care este preferată eliminarea apei, supli-
Ele acţionează, în primul rând, la nivelul ansei mentar faţă de cea de sodiu, ca de exemplu în ede-
Henle şi, în mod secundar, la nivelul tubului contort mul cerebral sau în glaucomul.
proxima!. Mai pot fi folosite în tentativa de menţinere a
Sunt reprezentate de substanţe hidrosolubile, circulaţiei renale în: IRA, faza incipientă, în hemoli-
care, după ce au fost filtrate la nivelul capsulei Bow- za intensă etc.
man, nu se mai reabsorb în timpul pasajului lor prin Reacţiile adverse se referă la fenomenele de
nefron. Consecinţa va fi eliminarea lor renală, îm- deshidratare intracelulară pe care le generează.
preună cu un echivalent osmotic de apă. Aceasta pentru că patul vascular este umplut prin
Pe lângă acest mecanism, diureticele osmotice atragerea apei, de preferinţă, din citosol şi, mai pu-
acţionează şi prin reducerea tonicităţii medularei re- ţin, din interstiţiu.
nale, astfel încât procesele de concentrare a urinii Odată cu creşterea diurezei, se semnalează şi
sunt diminuate ca intensitate. Fenomenul se datorează amplificarea pierderilor renale de ioni: sodiu, pota-
faptului că substanţele respective, tot prin mecanism siu, bicarbonat, calciu, magneziu, fosfat etc. care pot
osmotic, sunt capabile să atragă apa din ţesuturi în sau nu să genereze simptome clinice: cefalee, vomă,
patul vascular, crescând fluxul plasmatic. Creşterea greaţă ş.a.
fluxului în arterele renale face ca o parte din clorura Practic singurul folosit este ma_nitc:>lµI, în per-
de sodiu şi din ureea concentrată în medulară, să fie fuzie iv, soluţie 5-10%, 100-500ml.
retrecute în curentul circulator, scăzându-se, aşa cum Dacă se administrează oral, manitolul nu se absoar-
spuneam, tonicitatea locală. be, având efect purgativ, prin acelaşi mecanism osmotic.
DIURETICE INHIBITOARE DE ANHIDRAZĂ CARBONICĂ

Efectul lor diuretic se datorează blocării acţiunii cent de sodiu rămâne neabsorbit, împreună cu un
enzimei, care este responsabilă de hidratarea bioxi- echivalent osmotic de apă.
dului de carbon, cu formarea de acid carbonic. Acesta Intensitatea efectului este slabă şi apar numeroase
disociază în H+ şi HCO3-. tulburări electrolitice, ceea cele limitează utilitatea.
În continuare, protonul este utilizat la schimb cu Mai mult, aceste dezechilibre hidroelectrolitice in-
Na+ din lumenul tubular. duc o diminuare rapidă a intensităţii efectului diuretic.
Procesul are loc, mai ales la nivelul TCP. Au ca reprezentant_,iawlamid3,.=
Blocarea enzimei diminuă formarea de H+ şi,
implicit, schimbul cu Na+ urinar. Astfel încât un pro-
208
ANTIDIURETICE
f2e·- , HORMONUL ANTIDIURETIC (ADH)
Denumit şi vasopresină datorită efectului con- (distincţi de cei care produc oxitocina), ai căror axoni
tractil asupra musculaturii netede vasculare, compu- o eliberează în circulaţie la nivelul neurohipofizei.
sul reprezintă un peptid, alcătuit din nouă aminoacizi, Secreţia se poate realiza şi în sistemul porthi-
cu o structură foarte asemănătoare oxitocinei. pofizar Uucând rol de CRH) sau la nivelul unor
Substanţa este produsă de către neuronii nuclei- structuri cerebrale ( cu rol de neurohormon sau ne-
lor supraooptici şi paraventriculari din hipotalamus urotransmiţător).
MECANISM DE ACTIUNE
ADH-ul reacţionează «:!_recept!)ri .Sll!l~ifJci,
'
b. ~e.!2!E„.Y2•
aparţmâna cfasefreceptorilor transmembranari Sunt situaţi la nivelul porţiunii finale a tubului
cuplaţi cu proteinele G. contortdistafşi1âniveiul tubului colector.
Există două tip_u!t~.e re,_c_e,gt()ripentru AVP: VL "Fixarea ADH va induce activarea adenilat ci-
şi_.Y.i:. clazei, cu formarea de AMPc intracelular. Nucleoti-
a. Receptorii V 1•. dul ciclic va stimulaproteinkinazaA, cu fosforilarea
În urma interacţiunii ligand/receptor yLarţJ()c unor proteine citoplasmatice responsabile, la rândul
(prin intermedml proteinelor G) activarea/os/olipa- lor, de formarea şi de migrarea veziculelor ce conţin
ţeL C~ care v:a_ duce la_forma,i::ea.5Je inozitol.trifosfat .. porine (structuri proteice cu rol de canale pentru apă)
(IP 3 ), QPmpus responsabil de m9]Jijiz;_1:1r~~-.Q~ _caJciu către membrana apicală a celulelor epiteliale, favo-
9.!!1 depozitele intracelulare. rizându-se astfel reabsorbţia de apă.
Acesta reprezintă mecanismul principal prin ADH este capabil, datorită asemănării structu-
care ADH-ul induce contracţia musculaturii netede. _i:_al_e;_să stimuleze şi receptorii pentru oxitocină.
Există două subtipuri de receptori V 1 :
- V1a - la nivelul musculaturii netede vascu-
lare, vezicii urinare, miometrului, adipoci-
telor (induc lipoliză), hepatocitelor (glico- INTERSTIŢIU
genoliză), plachetelor sanguine (agregare),
splină, testicul, SNC etc. şi
- ':71" -1!!,,!}i.'y~Jµl adenohipofizei, unde stimu- J~~
ATP AMPc ~ l
0
le1:1z..ă, _secreţia de ACTJ:I.
PkA " 0❖ -p
_cE_M_/"_'____
LUMEN
Mecanismul de acţiune al ADH
R = receptor ADH; G = proteină G;

AC = adenilat cliclaza; V = veziculă;
P = porină; CE = celulă epitelială tubulară.
209
__Ap_~rat fţl1.ţll
ADH-ul determină reabsorbţia apei la nivel TCD
,,,."'
JLT(;::. In absenµi sa (leziuni hipotalamo-hipofizare)

rator, a alternanţei somn/veghe, în creşterea secre-
ţiei de CRH etc.
Sânge
apare diabetul insipid de cauză neurogenă, caracte- Creşte concentraţia de factor VIII de coagulare
rizat prin poliurie (2-51/zi) şi P;?lidipsie echivalentă. şi favorizează aderarea plachetară.
Aparat cardiovascular Alte efecte
Contractă intens arterele coronare, dar şi pe cele Stimulează, prin intermediul receptorilor oxito-
renafe,"cele ale musculaturii striate, tiroidei, terito- cinei,"'contracţia celulelor mioepiteliale de la nivelul
riului gastro-intestinal etc. canalelor galactofore şi contracţia fibrelor muscula-
Scade frecven~ cardiacă, datorită coronarospas- re netede uterine.
mului, care este responsabil de irigarea deficitară ul- ' Intensifică procesele de glicogenoliză hepatică.
feiToară a miocardului.
SNC
,ADH-ul intervine în reglarea comportamenta-
lă, în reglarea temperaturii coq,orale, ritm~lui respi-
DESMOPRESINA
Dat fiind faptul că ADH-ul natural are un număr Pot apare: cefalee, greaţă, crampe abdominale
mare de efecte nedorite, dintre care cel mai serios este şi reacţii de ordin alergic.
coronaroconstricţia intensă, în prezent se utilizează Cu toate că este deosebit de selectivă, adminis-
preparate cu afinitate deosebită pentru receptorii V2, trarea trebuie făcută cu multă grijă la bolnavii cu
ca de exemplu desmopresina, unde raportul selecti- ischemie miocardică.
vitate V2N 1 este de aproximativ 10.000. Deci, efecte- Dintre interacţiunile medicamentoase, mai im-
le de stimulare a contractilităţii musculare netede sunt portante sunt cu: antiinflamatoarele nesteroidiene,
nesemnificative, dacă nu chiar absente. clorpromazina şi carbamazepina care-i cresc activi-
Se administrează 10-40µg/zi, în trei prize, in- tatea şi cu ionul de litiu, care i-o reduce.
halator.
210
V.A. Voicu, V. Cîrlig
'
ASUPRA APARATULUI CARDIO-VASCULAR
TONICARDIACE
Sunt structuri farmacodinamic active utilizate miocardului, în cazul insuficienţei cardiace conges-
în principal pentru redresarea forţei de contracţie a tive de diferite cauze.
GLICOZIZII CARDIOTONICI
Din punct de vedere chimic, glicozizii cardio- După înlăturarea radicalului glucidic, prin hi-
tonici sunt structuri sterolice, la care se ataşează un droliză enzimatică sau chimică, se obţine agliconul
radical glucidic în poziţia 3 şi un ciclu lactonic nesa- sau genina, care păstrează particularităţile farmaco-
turat în poziţia 17. dinamice ale glicozidului în structură completă.
Sursele uzuale sunt de natură vegetală, cele mai Deoarece nu prezintă radicali uşor ionizabili,
importante practic fiind: Digitalis purpurea, Digita- solubilitatea lor nu este dependentă de pH.
lis fanata, Strophantus gratus, Strophantus Kombe.
MECANISM DE ACTIUNE
Glicozizii cardiotonici inhibă Na' IK' -ATP-aza, termediul 'unui schimb 2Na+/Ca +, acest sodiu intra-
2
prin cuplarea pe situsul pentru ionul de potasiu. celular în exces este schimbat cu calciul din exte-
Aceasta reprezintă o pompă cu rolul de a scoate so- rior, realizându-se o creştere a calciului în celulă, cu
diul din celulă (care pătrunde datorită gradientului efect inotrop pozitiv.
electric şi a celui de concentraţie) şi de a reintroduce Se sugerează, de asemenea, intervenţia glicozi-
potasiul ( care tinde să părăsească celula, în sensul zilor la nivelul canalelor membranare de calciu şi
gradientului de concentraţie). Pentru fiecare trei ioni eventual asupra celor de la nivelul reticulului sarco-
de Na+ excluşi, sunt introduşi doi ioni de K+, menţi plasmatic, fără a exista însă dovezi concludente în
nându-se astfel polaritatea normală a membranei, acest sens.
pozitivă către exterior. Indiferent de mecanismul de acţiune, glicozizii
Ca urmare a blocării enzimei, rezultă o creştere cardiotonic intensifică dinamica ionului de calciu,
a concentraţiei intracelulare de sodiu (şi scăderea con- rezultând în final, creşterea forţei de contracţie a
comitentă a concentraţiei de potasiu). Apoi, prin in- miocardului.
Glicozizii cardiotonici au ca principal efect creşte Efectul cronotrop negativ este realizat prin două
rea forţei şi vitezei de contracţie a miocadului, cu ameli- mecanisme:
orarea randamentului funcţiei de pompă a cordului. Ast- digitalicele cresc tonusul vagal ca urmare a
fel, ca urmare a efectului inotrp pozitiv creşte debitul creşterii sensibilităţii baroreceptorilor sinoca-
sistolic şi scade cantitatea de sânge rezidual la sfărşitul rotidieni, a stimulării vagale centrale şi a fa-
sistolei, ceea ce duce la scăderea volumului cordului. cilitării transmisiei colinergice la nivelul mio-
Efectul inotrop pozitiv este independent de eli- cardului, astfel încât, la un anume nivel al
berarea catecolaminelor, el menţinându-se şi după presiunii sanguine, activitatea vagală devine
rezerpinizare. Ameliorarea funcţiei inotrope anulea- dominantă. Atropina poate antagoniza scăde
ză intervenţia compensatorie a verigii simpatice (pre- rea frecvenţei cardiace indusă de digitalice;
zentă în caz de insuficienţă cardiacă), digitalicele pe de altă parte, aşa cum s-a menţionat mai
producând indirect vasodilataţie în sectorul arterio- sus, efectul inotrop pozitiv al glicozizilor
lar şi venos, cu scăderea presarcinii şi postsarcinii. cardiotonici diminuă tonusul simpatic, cu
Glicozizii cardiotonici scad frecvenţa cardiacă (efect scăderea acţiunii acestei verigi vegetative
cronotrop negativ), efectul fiind manifest atât în caz de asupra nodulului sinoatrial. În unele cazuri
frecvenţă cardiacă normală cât şi în cazul tahiaritmiilor de tahicardie sinusală, cum este cazul tireo-
supraventriculare, indiferent de cauza instalării lor. toxicozei, pericarditei constrictive sau tam-
212
ponadei cardiace, efectul cronotrop negativ La bolnavii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
al digitalicelor nu se realizează. ca urmare a ameliorării performanţelor cardiace şi,
Glicozizii cardiotonici amplifică excitabilitatea secundar, a diminuării tonusului simpatic, rezistenţa
miocardică (efect batmotrop pozitiv), datorită per- periferică şi tonusul venos scad, iar fluxul sanguin
turbărilor ionice induse la nivelul celulei miocardi- creşte. Efectele digitalicelor asupra valorilor presiu-
ce( creşterea calciului intracelular). Efectul batmo- nii arteriale în insuficienţa cardiacă sunt variabile, ele
trop pozitiv poate explica apariţia aritmiilor. fiind dependente de efectele cardiace şi nu de acţiu
În doze toxice, glicozizii cardiotonici stimulea- nea asupra vaselor. HTA nu reprezintă o contraindica-
ză activitatea simpatică la nivel central şi, indirect, ţie pentru utilizarea glicozizilor cardiotonici, bolnavii
funcţia batmotropă. cu hipertensiune asociată cu insuficienţă cardiacă fi-
Digitalicele scad viteza de propagare a stimulu- ind beneficiari ai terapiei digitalice.
lui (efect dromotrop negativ), cu diferenţieri în func- Digitalicele nu influenţează practic circulaţia co-
ţie de structura miocardică analizată; la nivel atrial ronariană; deşi în condiţii experimentale glicozizii
acest parametru rămâne practic neinfuenţat, efectul cardiotonici cresc consumul de oxigen al miocardu-
deprimant asupra funcţiei dromotrope fiind evident lui, în cazul insuficienţei cardiace, diferitele efecte
la nivelul joncţiunii atrioventriculare. Durata perioa- induse de glicozizii cardiotonici, între care diminua-
dei refractare este diminuată la nivelul miocardului rea dimensiunilor cordului, scăderea frecvenţei car-
atrial, amplificată la nivelul joncţiunii atrioventricu- diace, a presarcinii şi postsarcinii, concură la scăde
lare şi practic neinfluenţată la nivel ventricular. rea consumului de oxigen şi deci la ameliorarea ran-
Electrocardiografic, digitalicele produc efecte damentului cardiac.
caracteristice, în concordanţă cu efectele cardiace ale Glicozizii cardiotonici nu influenţează diure-
acestora, în schimb corelarea acestor efecte cu deza la subiecţii normali şi nici la cei cu insuficienţă
terminarea cantitativă a nivelului glicozizilor nu este cardiacă fără retenţie hidrosalină. De asemenea, ele
strictă, uneori aceste efecte fiind influenţate de di- nu influenţează edemele de origine extracardiacă.
verse aspecte patologice cardiace concomitente. În cazul edemelor cardiace însă, creşterea diurezei
Intervalul PQ este prelungit ca urmare a scăderii este unul din efectele semnificative ale digitalice-
vitezei de propagare a stimulului la nivelul joncţiunii lor. Efectul diuretic al glicozizilor este dat de ame-
atrioventriculare. Intervalul QT este scurtat prin scurta- liorarea funcţiei cardiocirculatorii, cu creşterea flu-
rea duratei sistolei ventriculare. Amplitudinea complexului sanguin renal. Aceeaşi ameliorare funcţiona
xului QRS este crescută, iar segmentul ST este subde- lă determină scăderea hiperaldosteronismului se-
nivelat. Unda T poate fi aplatizată sau chiar inversată. cundar, factor care întreţine retenţia hidrosalină în
Administrarea i.v. a glicozizilor cardiotonici insuficienţa cardiacă, conform următoarei succesi-
determină creşterea presiunii arteriale, printr-un efect uni: scăderea debitului sistolic ➔ scăderea stimu-
vasoconstrictor direct, dar fenomenul este de scurtă lării baroreceptorilor ➔ creşterea tonusului simpa-
durată. Administrarea i.v. a ouabainei la subiecţi tic ➔ scăderea fluxului sanguin renal ➔ hiperse-
umani sănătoşi determină creşterea presiunii arteriale creţie de renină ➔ producţie crescută de angioten-
medii, a rezistenţei vasculare sistemice, reducerea sină II ➔ hipersecreţie de aldosteron ➔ creşterea
fluxului sanguin şi creşterea tonusului venos. reabsorbţiei renale de sodiu şi apă.
EFECTE ADVERSE
Glicozizii cardiotonici se numără printre medi- alcaloza, hipotiroidismul, hipercalcemia, cordul pul-
camentele cu indicele terapeutic cel mai mic, stabi- monar cronic, insuficienţa coronariană, insuficienţa
lirea corectă a marginii lor de siguranţă fiind dificil renală, stările febrile, deshidratarea.
de realizat. Doza terapeutică se cifrează la 50-60% La nivel digestiv, anorexia, greaţa, voma, dia-
din doza toxică. Toxicitatea poate să apară chiar la reea, discomfortul abdominal sunt primele manifes-
concentraţii plasmatice între limite normale. tări ale intoxicaţiei digitalice. Aceste efecte sunt ge-
Deşi efectele toxice sunt greu de individualizat, nerate parţial prin acţiune directă digestivă, dar ele
ele suprapunându-se adesea peste simptomele de sunt, de asemenea, rezultatul unui mecanism central
boală, se admite că intoxicaţia digitalică poate să care include şi stimularea chemoreceptorilor zona
apară la 4-35% din bolnavii spitalizaţi, sub tratament centrului vomei. În acest sens pledează şi faptul că
cu glicozizi cardiotonici, cu necesitatea de întreru- simptomele digestive apar şi după administrarea par-
pere cel puţin temporară a tratamentului. enterală a glicozizilor.
Între factorii care pot facilita apariţia efectelor În fazele incipiente ale intoxicaţiei digitalice
toxice pot fi menţionaţi: hipopotasemia, hipoxemia, apar tulburări neuropsihice traduse prin: cefalee,
213
fatigabilitate, somnolenţă. Cu o frecvenţă mai scă Manifestările cardiace ale intoxicaţiei digitali-
zută au mai fost menţionate confuzie, agitaţie, dez- ce presupun apariţia oricăruia dintre tipurile cunos-
orientare, halucinaţii, insomnie, amnezie, apatie, cute de aritmie.
afazie, convulsii şi psihoză tranzitorie. Tulburări Extrasistolele reprezintă cel mai frecvent efect
le neuropsihice apar cu o frecvenţă mai mare la advers în cursul intoxicaţiei digitalice. Ele vizează
bolnavii în vârstă. primordial ventriculul şi pot fi bigeminate sau trige-
În cursul tratamentului cu digitalice pot să minate, polimorfe sau politope.
apară tulburări vizuale cum ar fi: diminuarea acui- La nivel supraventricular se pot instala tahicar-
tăţii vizuale, aberaţii în domeniul percepţiei culo- dia atrială paroxistică sau fibrilaţie atrială.
rilor, cu vedere colorată în verde şi galben şi mai Diverse grade de bloc, până la disociaţia atrio-
puţin frecvent în roşu, maro, albastru. Ambliopia, ventriculară pot să apară la nivelul joncţiunii A-V,
diplopia şi scotoamele tranzitorii au fost de ase- ca şi tahicardia joncţională bidirecţională.
menea semnalate; pragul pentru adaptarea la întu- Tahiaritmiile ventriculare se pot, de asemenea,
neric poate fi ridicat. surveni în intoxicaţia digitalică, cea mai redutabilă
S-au mai semnalat efecte alergice cum ar fi erup- dintre ele fiind fibrilaţia ventriculară.
ţiile cutanate şi eozinofilia şi efecte endocrine de tip Dar caracteristice sunt tulburări complexe de
ginecomastie sau galactoree. tipul tahiaritmiilor supraventriculare cu bloc AV.
l ·r ATITUDINEA TERAPEUTICĂ ÎN INTOXICATIA DIGITALICĂ

'
Apariţia intoxicaţiei digitalice impune întreru- de asemenea eficient, dar administrarea sa i.v. poa-
perea tratamentului şi corectarea tuturor factorilor te accentua insuficienţa cardiacă sau poate provo-
care pot precipita instalarea intoxicaţiei. În cazul hi- ca asistolie.
popotasemiei, refacerea capitalului acestui ion este Bradicardia sinusală, ca şi unele blocuri A-V,
de maximă importanţă. pot răspunde la atropină, în timp ce 13-adrenomime-
Lidocaina şi fenitoina sunt utilizate în cazul ticele sunt contraindicate, ele putând precipita apa-
apariţiei aritmiilor ventriculare. Propranololul este riţia aritmiilor ventriculare.
5::'D INTERACŢIUNI ÎNTRE GLICOZIZII CARDIOTONICI

ŞI CATIONII FIZIOLOGICI
K+ competiţionează digitalicele pentru fixarea clanşa atfel o aritmie autosusţinută cu ritm crescut
pe Na+/K+-ATP-ază. O creştere a potasiului extrace- care, prin accentuarea toxicităţii, poate evolua spre
lular va reduce efectul acestora, în timp ce hipopo- fibrilaţie ventriculară. Pe de altă parte, eventuala in-
tasemia va accentua toxicitatea glicozizilor. În ge- eficienţă a glicozizilor cardiotonici poate să fie mo-
neral, potasiul are acţiune antagonistă cu digitalice- tivată de hipocalcemia concomitentă.
le în ceea ce priveşte activităţile inotropă, tonotropă Practic, administrarea calciului în cursul trata-
şi batmotropă cardiacă, toate în acest caz fiind nega- mentului cu glicozizi cardiotonici este contraindica-
tive şi acţiune sinergică pentru funcţiile cronotropă tă, iar utilizarea glicozizilor în hipercalcemie impu-
şl dromotropă. ne o atenţie deosebită.
La doze mari, blocarea pompei, în paralel cu Procesele moleculare ale interacţiunii glicozizi
efluxul normal al potasiului, duce la depleţia intra- cardiotonici/Mg2+, sunt insuficient documentate, dar
celulară de K+, care este principalul efect biochimic oricum opuse efectelor calciului. Pe de altă parte,
al glicozizilor cardiotonici, iar hipopotasemia facili- funcţionalitatea Na+/K+ATP-azei este dependentă de
tează apariţia efectelor toxice ale acestora. ionii de magneziu, ceea ce poate reprezenta un me-
Ionul de calciu facilitează efectele toxice ale canism de acţiune suplimentar, alături de antagonis-
glicozizilor cardiotonici şi are efect sinergic asupra mul clasic Ca2+/Mg2+.
funcţiei inotrope. Acumularea excesivă a calciului Existenţa interacţiunilor între glicozizi şi catio-
intracitoplasmatic, duce la apariţia depolarizărilor nii fiziologici impune o atentă evaluare a capitalului
oscilatorii post-potenţiale prin care se generează sti- plasmatic electrolitic în cursul tratamentului insufi-
muli ectopici, cuplaţi cu cei normali. Se poate de- cienţei cardiace.
214
REPREZENTANTI
Din punct de vedere farmacodinamic nu există
'
Dezlanozidul
practic deosebiri între diverşii glicozizilor cardioto- Deslanozidul reprezintă derivatul dezacetilat al
nici. Există în schimb diferenţieri nete în privinţa lanatozidului C, cu caracteristici similare acestuia.
caracteristicilor lor farmacocinetice, impuse de gra- Digoxinul 1,_, •·,,
dul de liposolubilitate al fiecărui compus. Reprezintă glicozidul cel mai utilizat Ia ora ac-
/'i/::.D!g!tox~na . . . . tuală. Se absoarbe la nivel digestiv în procent de

D1g1toxma este ghcoz1dul pur, obţmut dm Di- 50-60%, se leagă de proteinele plasmatice în pro-
gitalis purpurea. Datorită liposolubilităţii marcate, cent mai mic de 30% şi se elimină în cea mai mare
se absoarbe digestiv în proporţie de 95-98%. La ni- măsură nemetabolizat, pe cale renală. Rata de elimi-
vel plasmatic circulă legat de proteine în proporţie nare zilnică este de 20%. Latenţa are 5-30 minute,
de 90%. Digitoxina este metabolizată hepatic şi se efectul maxim apare după 2-5 ore şi se menţine 2-6
elimină predominant pe cale biliară, în procent de zile după întreruperea administrării.
7% din doza administrată în 24 de ore. Timpul de Strofantina
latenţă este de 30-120 minute, cu un maxim la 4-12 Este glicozidul extras din Strophantus. Nefiind
ore, efectul menţinându-se 2-3 săptămâni după în- liposolubil, se administrează numai pe cale i.v. Le-
trerupere. Doza de saturaţie este de 2 mg şi se atinge garea sa de proteinele plasmatice este practic negli-
în 5-7 zile iar cea de întreţinere este de O, l mg/zi. jabilă iar eliminarea se face pe cale renală, în pro-
Lanatozidul C I J4 cent de 40-50% din doza administrată în primele 24
Se obţine din Digitarfs fanata . Absorbţia intesti- de ore. Efectul apare la 5-1 O minute de la adminis-
nală este de 40-50%, iar legarea de proteinele plas- trare, este maxim după aproximativ o oră şi dispare
matice este de 25%. Se metabolizează hepatic şi se după 1-2 zile de la întreruperea administrării. Doza
elimină pe cale renală în procent de 20%. Latenţa este uzuală este de 0,250 mg repetate după 4-8 ore. Utili-
de 15 minute iar efectul maxim apare la 1-2 ore. Efec- zarea sa rămâne limitată, datorită riscului mare de
tul se menţine 6-7 zile după întreruperea administră producere a aritmiilor.
rii. Doza de saturaţie, care se atinge în 2-4 zile, este de
5 mg iar doza de întreţinere este de 0,5-1 mg/zi.
INDICATU
'
Indicaţia principală a glicozizilor cardiotonici cienţei cardiace, patologia asociată, caracteristicile
este insuficienţa cardiacă congestivă. Bolnavii care farmacocinetice ale glicozizilor. În general, se pre-
prezintă creşterea de volum a cordului prin dilataţie, feră administrarea unei doze zilnice de tonicardiac,
prezenţa zgomotului III şi tahicardie de repaus sunt echivalentă cu doza de întreţinere, în locul digitali-
principalii beneficiari ai acestui tratament. zării prin utilizarea dozelor de saturaţie, această a
Opţiunea pentru un anume glicozid şi maniera doua manieră fiind aplicată numai în cazurile de in-
de administrare sunt condiţionate de stadiul insufi- suficienţă cardiacă cu tentă acută.
Digitalizare Digitalizare Digitalizare

Glicozid Doza de
foarte rapidă rapidă semilentă Digitalizare lentă
cardio-tonic întreţinere
(<12 ore) (<24 ore) (2-3 zile)
Digoxin Iniţial 0,5-1 mg iv, Iniţial 1-1,5 mg 0,5 mg oral, până 0,25 mg/zi oral, 0,125-0,25
apoi 0,25-0,5 mg la oral, apoi 0,5 mg la compensarea până la mg/zi oral
2-4 ore, până la Ia 6 ore, până la I.C. compensarea I.C.
compensarea I.C. compensare I.C.
Deslanozid Iniţial 0,8-1,6 mg iv,
apoi 0,4 mg la
interval de 2-4 ore, --- --- --- ---
până la compensare
I.C.
Strofantina Initial 0,25-0,5 mg iv --- --- --- r
---
Digitoxina 0,2 mg oraVzi, O, 1 mg/zi oral, timp 0,05-0,2
--- --- până la de 5-7 zile, până la mg/zi oral
compensarea I.C. compensarea I.C.
215
Fibrilaţia atrialăcu ritm rapid reprezintă o altă Tahicardia paroxistică atrială şi joncţională re-
indicaţie a glicozizilor cardiotonici, chiar în absenţa prezintă o altă indicaţie terapeutică a digitalicelor.
insuficienţei cardiace congestive. În acest caz, se Se apelează în acest caz la un glicozid cu timp de
urmăreşte ajustarea frecvenţei cardiace la limitele latenţă scurt, administrat pe cale i.v. Trebuie de men-
normale (60-80/minut în repaus şi până la 100/mi- ţionat însă că tahicardia paroxistică atrială asociată
nut în caz de efort moderat). Coexistenţa fibrilaţiei cu bloc A-V poate să apară în cursul intoxicaţiei di-
atriale şi a insuficienţei cardiace justifică o dată în gitalice.
plus utilizarea glicozizilor cardiotonici.
Flutter-ul atrial beneficiază, de asemenea, de
tratament digitalic, el transformându-se în fibrilaţie
atrială, iar uneori instituindu-se ritm sinusal.
CONTRAINDICATII
Contraindicaţiile administrării glicozizilor car-
'
mia, hipomagneziemia, hipercalcemia, miocardita
diotonici se pot grupa în două categorii: absolute şi acută reumatismală.
relative. De asemenea, administrarea glicozizilor cardi-
Intoxicaţia digitalică şiidiosincrazia la digitali- otonici nu este indicată în cordul pulmonar acut, ste-
ce reprezintă contraindicaţii absolute ale utilizării lor. noza mitrală cu ritm sinusal şi ventricul drept efi-
Între contraindicaţiile relative menţionăm: bra- cient, stenoza hipertrofică subaortică, pericarditele
dicardia sinusală excesivă, sindromul WPW, tahia- acute sau cronice cu tamponadă sau constricţie, car-
ritmiile ventriculare, infarctul miocardic, hipopotase- diomiopatie hipertrofică obstructivă, tireotoxicoză.
TONICARDIACELE NONGLICOZIDICE
r ,-J(Dobutamina La doze reduse (0,5-2 µg/kgc/min.), dopamina
. Stimularea selectivă a receptorilor ~\ la nivel genereaiavăsoOnafaţie arteriqJm-~.în_JerjţQrifiliw
cardiac, se soldează cu intensificarea producţiei de nar, mezenteric şi renal, ea acţionând prin intermediul
AMPc, ceea ce determină amplificarea forţei de con- receptorilor dop~.:rifnergici. ·Tot la aceste doze:~creşte
tracţie a miocardului, asociată cu o creştere modestă filtrarea glomerulară şi reduce secreţiade renlÎl.ă. ·
a alurii ventriculare. Dozele cuprinse între 2,5-1 Ol;!;S/kgsfm~n., de-
Substanţa este indicată în decompensările car- termină creşterea ino.!!:2.eismuÎUi, prin stimJ!liţrea re-
diacec";~~ecutive·înfafctiituî miocardic sau lnterveri- ceptorilor f3 1., ...- . . ·-·
ţîiîor chirurgicale pe cord, precum şi în anumite si- La doze şi mai mari, induce activarea receptori-
tuaţii din cursul insuficienţei cardiace congestive. lor a, cu vasoconstricţie.
Dozele uzuale sunt cuprinse între Dopaminareprezintămedicaţiadeelecţieîntra-
2,5-1 OJ.!g/~!!1,.Jn. Semi viaţa dobutaminei este de tamentul ~ cu_ci.tigµti~~ prăbuşire teq-
2· minute. sională. Ea creşte debitul cardiac şi rezistenţa vascu-
În cursul administrării pot apare: tahicardie si- l~~ăJmbunătăţind semnificativ perfuzia tisulară.
n~!ă, angină pectorală, aritmii ventriculare, cefa- T 112 este de 1 minut.
lee, greaţă, vomă etc. Amrinona şi milrinona
Fiind lipsită de capacitatea de a creşte rezisten- Inhibăfosfodiesteraza, astfel încât are loc acu-
ţa vasculară, nu se indică în tratamentul hipotensiu- mularea intracelulară de AMPc, cu creşterea activi-
nii severe sau al şocului. tăţii cardiace.
Dopamina 2-, ,:::, C • Administrate în insuficienţa cardiacă, ele ampli-
Efectele dopaminei se datorează stimulării re- fică eficienţa cordului şi scad rezistenţa periferică,
cep!orilor_dopaminerg,ici şi a2.re!1ergici~~rdio;;âscu~ ameliorând simptomatologia. Funcţia cronotropă şi
lc).ti, precu~_§J„e.!iIDJ!l~riLeliberării de,norwenalină. valorile tensionale nu sunt semnificativ influenţate.
din terminaţiile simp~tj~ţ. Milrinona este de circa 20 de ori mai activă .
.,-,,·,:~,... ,~"--
216
ANTIARITMICE
DATE DE ELECTROFIZIOLOGIE
D.p.d.v. al modului de generare a potenţialului maker) de la nivelul nodulului sinusal şi
de acţiune, celulele de la nivel cardiac sunt de două nodulului atrio-ventricular.
tipuri: celule cu potenţial de acţiune lent, bazat pe
celule cu potenţial de acţiune rapid, bazat pătrunderea de Ca2+ în celulă, prin canalele
pe pătrunderea de Na+ în celulă, prin cana- lente de calciu membranare. Sunt reprezen-
lele membranare specifice rapide. Acest tip tate de celulele P (vezi mai sus) de la nivelul
de potenţial caracterizează celulele miocar- nodulului sinusal şi nodulului atrio-ventri-
dului contractil şi cele ale sistemului exci- cular, care prezintă automatism, responsa-
to-conductor, cu excepţia celulelor P (pace-- bil de funcţia cronotropă a cordului.
mv
+15 - - - - - - ~
o
-60
PD 2+
-90
ppp 8) Ca
PMR PPN
I. li.
Schema potenţialului de acţiune I. al celulelor cu răspuns rapid, de tip sodiu (I.)
şi al celulelor cu răspuns lent, de tip calciu (II.)
I. Un stimul eficient determină atingerea poten- cerea cantităţilornormale de ioni în celulă se reali-
ţialului de declanşare (PD), când se deschid cana- zează prin intervenţia pompelor de Na+/K+, care scot
lele de Na+, cu pătrunderea masivă de sodiu în celulă trei ioni de sodiu şi introduc doi ioni de potasiu în ce-
şi inversarea potenţialului membranar. Este faza de lulă-faza 4. Oscilaţiile în activitatea acestor pompe
depolarizare rapidă sau de depolarizare sistolică - se poate materializa prin postpotenţialele pozitive
faza O. Urmează faza 1- de repolarizare precoce, (PPP) sau negative (PPN).
de scurtă durată, când potenţialul membranar este II. Există o pătrundere continuă, lentă de Ca2+
parţial refăcut pe baza ieşirii de K+ din celulă. Cana- în celulă, care, atunci când atinge pragul de declan-
lele de Na_,_ sunt deja inactivate. Faza 2 - faza de şare, determină deschiderea canalelor membranare
platou - se caracterizează prin inactivarea canale- de calciu activate prin diferenţă de potenţial, cupă
lor de K+ (alături de cele de Na+) şi deschiderea ce- trunderea masivă de calciu şi inverasarea polarităţii
lor de Ca2+, cu intrarea de calciu în celulă, proces membranei celulare - faza O. Repolarizarea- faza
absolut necesar contracţiei sau conducerii impulsu- 3 - se realizează prin activarea canalelor de K+, cu
lui. Apoi urmează faza 3, de repolarizare tardivă, ieşirea de potasiu din celulă. Urmează, din nou, o
în care canalele de Na_,_ şi de Ca2+ sunt inactivate şi pătrunderea lentă de calciu - faza de depolarizare
se deschid cele de K+, ieşirea potasiului restabilind diastolică spontană -faza 4, cu generarea unui nou
potenţialul membranar de repaus (PMR). Refa- potenţial de acţiune.
217
Artimiile cardiace reprezintă un capitol de pato- perturbări ale genezei stimulului, prin apari-
logie de mare complexitate, date fiind mecanismele ţiaunor centri ectopici sau a fenomenului de
diferite implicate în generarea lor, localizarea varia- reintrare,
tă la nivelul miocardului şi numărul mare de factori perturbări ale conducerii stimulului,
etiologici implicaţi. asocierea ambelor tipuri de perturbări.
În principiu, aritmiile sunt rezultatul apariţiei Dintre mecanisme, fenomenul de reintrare este
unor anomalii de ordin electrofiziologie, care pot ilustrat mai jos. (Acesta se poate genera în orice zonă,
.determina: nu numai la nivelul reţelei Purkinje.)
Normal
Bloc Bloc Circuit
unidirecţional bidirecţional de reintrare
1. 11. III. IV.
Conducerea stimulului prin fibrele Purkinje (1,2) şi În peretele ventricular (3)
I. Conducerea normală. II. Bloc unidirecţional, deter- poate traversa regiunea, reintrând, atât în ramura principa-
minat de o afectare cardiacă sau indus medicamentos, caz lă cât şi în cea dreaptă, fapt care conduce la reexcitaţie şi
în care impulsul descendent în ramura stângă (mai rar poate pornirea fenomenului de reintrare, exemplificat în acţiune
fi afectată iniţial ramura dreaptă), întâlneşte o zonă parţial în figura IV. III. Aria refractară nu conduce în nici o direcţie,
blocată sau refractară. Impulsul din ramura dreaptă, reintrarea fiind prevenită.
ajungând mai târziu, găseşte zona în perioada excitabilă şi
CLASIFICAREA ANTIARITMICELOR
Clasificarea actuală a antiaritmicelor are în ve- ziologice ale diverşilor reprezentanţi ai clasei (Ta-
dere mecanismele de acţiune şi efectele electrofi- belul I şi II).
Mecanism de Efecte electro- Efecte
Clasa Antiaritmic AspectEKG Indicaţii
acţiune tiziolo1zice adverse
Blochează Incetineşte faza O Creşterea duratei fibrilaţie atrială,
IA Chinidina canalele de Na+ de depolarizare, complexului QRS aritmii torsada
Procaiamida ++ Creşte timpul de ventriculare vârfurilor
+
=
;z: Disopiramida repolarizare
Lidocaina Blochează Scurteaza faza 3- aritmii tremor,
.
~
"O
o
1B Mexiletin
Tocainida
canalele de Na+ a de repolarizare
+
--- ventriculare psihoză
"Z
-; Morizicin
C
= Fenitoina
""
~ Blochează Incetineşte Creşterea duratei aritmii A V prin
-;
IC canalele de Na+ marcat faza O de intervalului PR şi reintrare,
....C
~
Flecainida +++ depolarizare, a duratei sindrom WPW, tahicardie

=
... Encainida Timulde complexului QRS aritmii ventriculară
o
=
... Propafenona repolarizare
nemodificat
ventriculare
II. Atenolol Blochează Supresează Creşterea duratei fibrilaţie şi deprimare

P-blocante Propranolol receptorii P1 (deprimă)
faza 4- PR, flutter atrial cardiacă,
adrenergice Metropolo I a de depolarizare Scăderea alurii spasm
Esmolol ventriculare bronşic
III. Prelungeşte faza fibrilaţie şi
Blocante ai Amiodaronă Blochează 3 de repolarizare, Creşterea duratei flutter atrial, torsada
canalelor de ~ Bretiliu canalele de K+ Creşte timpul de QT aritmii vârfurilor
Sotalol repolarizare ventriculare
Creşterea
IV. intervalelor PQ şi fibrilaţie şi
Blocante ale Blochează Scurtează QT şi a flutter atrial, deprimare
canalelor de Verapamil canalele lente potenţialul de complexului QRS, aritmii A V prin cardiacă
calciu Diltiazem de calciu acţiune Scăderea reintrare
frecventei cardiace
Clasificarea antiaritmicelor (după E.M. Vaughan Williams modificată de D.C. Harrison)

218
În tabelul II prezentăm antiaritmicele neclasificate, multe dintre ele revenite în actualitate după o pe-
rioadă nejustificată de uitare.
Antiaritmic lndicatii
Atropina Bradicardia sinusală
Adrenalina Stop cardiac
Izoprenalina Blocuri cardiace
Digitoxina Fibrilaţie atrială
Adenozina Tahicardie supraventriculară
Clorura de calciu Tahicardie ventriculară prin hiperpotasemie
Clorura de magneziu Fibrilaţie ventriculară, intoxicatie digitalică
Antiaritmice neclasificate
ANTIARITMICELE DIN CLASA I

Includ compuşi care interferă direct cu procesul În funcţie de modul în care sunt modificaţi para-
de depolarizare a membranei miocardice, blocând metrii electrofiziologiei, antiaritmicele din clasa I se
influxul rapid de sodiu(faza O) prin efect de tip sta- împart în trei grupe:
bilizare de membrană. Pe plan molecular, rezultate- Clasa IA: chinidina, procainamida, disopirami-
le experimentale sugerează că medicamentul inter- da, ajmalina,
acţionează cu un receptor situat la nivelul canalului Clasa IB: lidocaina, mexiletina, tocainid, feni-
de sodiu, consecinţa interacţiunii fiind blocarea ca- toina şi
nalului. Afinitatea antiaritmicului pentru receptor este Clasa IC: flecainida, lorcainida, encainida, pro-
dependentă de stadiul funcţional al canalului: sta- pafenona.
diul în repaus, activat şi inactivat.
CLASA I A
Reprezentanţii acestei clase acţionează prefe- Traseul EKG înregistrează creşteri ale duratei
renţial asupra canalelor de sodiu în stare activată, blo- intervalului PQ şi QT, cu lărgirea complexului QRS,
când influxul rapid de ioni de sodiu (faza O), cu di- ceea ce reflectă reducerea vitezei de propagare a sti-
minuarea amplitudinii şi, implicit, a puterii de pene- mulilor şi prelungirea repolarizării celulare. Creşte
trare a potenţialului de acţiune. Cresc moderat dura- rea duratei complexului QRS cu 50% şi a intervalu-
ta repolarizării şi, deci, a perioadei refractare, scă lui QT cu mai mult de 25% impun oprirea tratamen-
zând astfel. tului. Prelungirea intervalului QT creşte riscul de apa-
Reprezentanţii clasei acţionează preferenţial riţie a tahicardiei paroxistice ventriculare şi a fibri-
asupra structurilor depolarizate, ei fiind deci mai laţiei ventriculare, cu moarte subită.
activi la nivelul zonelor patologice, comparativ cu Antiaritmicele din clasa IA sunt contraindicate
cele indemne. la bolnavii cu bloc AV preexistent, fără pacemaker
În conseciinţă interacţiunea se manifestă mai ales temporar sau permanent şi se administrează cu pre-
la nivelul centrilor e·ctopici a căror activitate este de- cauţie la bolnavii cu bloc de ramură.
primată suplimentar. Efectul antiaritmic se amplifică Deprimarea forţei de contracţie a miocardului
şi prin aplatizarea fazei 4 a repolarizării. Valoarea po- este un efect care poate deveni manifest la bolnavii
tenţialului de acţiune este scăzută, ceea ce determină cu insuficienţă cardiacă congestivă, situaţia respec-
diminuarea vitezei şi forţei de propagare a stimulului, tivă constituind contraindicaţie pentru utilizarea an-
efecte care, asociate cu creşterea duratei perioadei re- tiaritmicelor de acest tip.
fractare, conduc la instituirea blocului bidirecţional, Scăderea valorilor tensionale este consecinţa
cu întreruperea fenomenului de reintrare. vasodilataţiei şi a scăderii forţei de contracţie. Acest
Efecte adverse: cele mai importante vizează efect este mai pronunţat după administrarea paren-
activitatea cardiacă, ele apărând ca urmare a exa- terală.
gerării acţiunii electrofiziologice la nivelul miocar- Efectele gastrointestinale de tip greaţă, vomă,
dului. Au fost astfel raportate aritmii paradoxale, diaree pot să apară mai ales în cazul folosirii chini-
indiferent de antiaritmicul utilizat, cum ar fi: bloc dinei.
sinoatrial, bloc atrioventricular, bloc de ramură şi
aritmii ventriculare.
219
Chinidina Inductoarele enzimatice (fenobarbital, fenitoina,
Chinidina, izomerul dextrogir al chininei, este rifampicina) scad concentraţia plasmatică a chinidi-
primul medicament utilizat pentru efectele sale anti- nei. Creşterea pH-ului urinar (inhibitori de anhidra-
aritmice. ză carbonică) reduce excreţia chinidinei, iar antia-
Mecanism de acţiune: chinidina acţionează di- cidele îi întârzie absorbţia digestivă.
rect la nivelul membranei structurilor miocardice, Procainamida
generând efectele electrofiziologice comune întregii Farmacocinetică: se absoarbe bine la nivel di-
clase. Suplimentar, ea acţionează şi indirect, prin gestiv, timpul de latenţă este de 20-30 minute iar
mecanism anticolinergic şi a-adrenoblocant. peak-ul plasmatic este atins după o oră de la admi-
Farmacocinetică: absorbţia la nivel digestiv este nistrarea orală. Circulă legată de proteinele plasma-
virtual completă, nivelul plasmatic maxim fiind atins tice iar calea majoră de metabolizare este acetilarea
după 2 ore de la administrare.Circulă legată de pro- hepatică, metabolitul rezultat, N-acetil procainami-
teinele plasmatice în procent de 90%, semiviaţa fi- da, fiind parţial activ. Timpul de înjumătăţire plas-
ind de 6-8 ore. Este metabolizată hepatic, unii dintre matică este de 3 ore pentru procainamidă şi de 6-8
metaboliţi fiind parţial activi iar acest proces poate ore pentru N-acetil procainamidă. Eliminarea pro-
fi accelerat prin inducţie enzimatică. Se elimină pe cainamidei se face pe cale renală. Insuficienţa rena-
cale renală, concentraţiile plasmatice nefiind practic lă şi cardiacă scad semnificativ eliminarea.
influenţate de disfuncţia renală, ele fiind însă cres- Procaiamida se administrează oral, în doză to-
cute în insuficienţa cardiacă congestivă, insuficienţa tală de 50 mg/kg corp şi zi, divizată în 6-8 prize.
hepatică şi la vârstnici. Pentru a atinge pragul terapeutic este necesară o doză
Indicaţii: este considerată antiaritmic cu spectru iniţială de 750-1000 mg.
larg, fiind utilizată atât în aritmii atriale cât şi ventri- Efecte adverse particulare şi precauţii: procai-
culare. Este indicată pentru depresarea depolarizări namida poate produce un sindrom similar lupusului,
lor premature atriale şi ventriculare (extrasistole) şi cu febră, serozită, artrită etc. ce apare la circa 30%
preevenirea lor, prevenirea recidivelor tahicardiei pa- din cazurile tratate cronic, frecvenţa fiind mai mare
roxistice şi tahicardiei ventriculare, tratamentul flut- la acetilatorii lenţi.
terului atrial şi a fibrilaţiei atriale precum şi pentru Rinichiul nu este în general afectat iar sindro-
menţinerea ritmului sinusal după conversia flutteru- mul dispare la întreruperea tratamentului. Anticorpii
lui sau fibrilaţiei atriale, prin administrarea anterioară antinucleari se întîlnesc uzual în cursul tratamentu-
de digitalice, propranolol, verapamil sau defibrilare. lui cu procainamidă (circa 75%), dar acest fapt nu
Utilizarea chinidinei presupune q prealabilă solicită întreruperea tratamentului în lipsa unor simp-
testare a sensibilităţii bolnavului, prin administra- tome care să indice prezenţa lupusului.
rea unei doze de 0,2 g. Dozele uzuale sunt de 0,6-1 Alte efecte adverse pot fi: prurit, greaţă, vomă,
g/24 ore, împărţite în 3-4 prize. În tratamentul tahi- diaree, febră, confuzie, agranulocitoză.
cardiei supraventriculare se poate atinge doza de Disopiramida
3-4 g/24 ore, în acest caz fiind obligatorie monito- Are proprietăţi asemănătoare cu chinidina şi
rizarea bolnavului. procainamida.
Pe lângă efectele adverse ale grupului, chinidina Se administrează iniţial 30 mg per os, ca doză
poate induce efecte alergice (erupţii, prurit, tromboci- de atac, continuându-se cu 100-200 mg la 6-8 ore.
topenie, anemie hemolitică, febră, hepatită, spasm Doza pentru 24 de ore este între 300-800 mg.
bronşic, proteinurie, angioedem) şi efecte neurosen- Efecte adverse particulare şi precauţii: disopi-
zoriale (ameţeli, vertij, cefalee, tulburări vizuale şi ramida realizează în principal prin intermediul me-
auditive, confuzie), incluse în termenul de cinconism. tabolitului efecte anticolinergice cum ar fi: uscăciu
Hipotensiunea marcată şi sincopa chinidinică nea gurii, tulburări vizuale, constipaţie, precipitarea
pot să survină la doze mari şi mai ales după adminis- miasteniei gravis.
trarea i.v. Pentru a evita decompensarea cardiacă, diso-
Chinidina exacerbează simptomele miasteniei piramida este contraindicată în insuficienţa cardia-
gravis. că şi administrată cu precauţie în insuficienţa he-
, Interacţiuni medicamentoase: dozele terapeutice patică şi renală.
de chinidină cresc semnificativ concentraţia plasma- Mai rar pot apare hipoglicemie, agranulocito-
tică a digitalicelor. De asemenea, chinidina amplifică ză, icter colestatic, prurit, psihoze reversibile.
efectele anticoagulantelor orale şi j3-blocantelor.
220
CLASA I B
Reprezentanţii acestei clase blochează canalele de 75%, este intens metabolizată hepatic, metabolitul re-
sodiu, atât activate cât şi, mai ales, pe cele inactivate. zultat contribuind la geneza efectelor toxice. C/earan-
Inhibiţia celor activate se traduce într-o minimă ce-ul lidocainei este diminuat în insuficienţa cardiacă
reducere a amplitudinii şi duratei potenţialului de şi şoc datorită reducerii volumului de distribuţie. Ace-
acţiune. Intervalele PQ, QT şi complexul QRS au laşi lucru se întîmplă în insuficienţa hepatică şi în cazul
durată cvasi normală. perfuziilor prelungite cu lidocaină, situaţie în care se
Principala acţiune este asupra canalelor de sodiu constată scăderea fluxului sanguin hepatic.
inactivate, din faza 4, cea a potenţialului de repaus. Indicaţii: lidocaina este antiaritmicul de primă
Faptul că, la un miocard normal, aceste canale sunt opţiune în ~rhmiiJţ v,ţntcicwarţ care apar pe fondul
oricum închise în faza 4, antiaritmicele din grupa IB, inf~rgţqlui miocardic ..Profilactic poate fi administrată
practic nu influenţează activitatea normală. În condi- în ÎnfarctuL~c..şiJnJ.iro.puL~an;!j99onvţrsiei.
ţiile în care există un grad de depolarizare (tratament ·-1Jm;: se administrează iniţial o doză de satura-
cu digitală, hipoxie pe fond de ischemie miocardică), ţie ~ ~ - & . .sgrp,.~continuându-se cu ~i~)Jl.g/15.,g
un anumit număr limitat de canale de sodiu sunt per- comJa fie.care 10 miQuţţ. Q alternativă este perfuza-
meabile, insufucient ca să genereze un potenţial de rea a 175 mg în 60 minute, urmată de administrarea
acţiune dar suficient pentru a creşte excitabilitatea şi a 2-4 mg/minut, obţinându-se astfel concentraţia
responsivitatea la un stimul din vecinătate. În aceste plasmatică eficientă (0,2-0,4· mg%).
situaţii speciale, medicamentele respective blochează Circumstanţele în care clearance-ul lidocainei
activitatea canalelor de sodiu activate şi restabilesc este diminuat impun reducerea cu 50% a dozelor
valoarea potenţialului de repaus, implicit reducând şi menţionate.
excitabilitatea exagerată. Deci reduc automatismul. Administrarea i.m. se foloseşte în cazurile în
Totodată, în cazul celor mai multe dintre aritmii, care calea i.v. nu poate fi abordată, în doze de 5 mg/kg
diastola este mult scurtată datorită ritmului rapid. În corp, cu repetare după 60-90 minute până la maxim
aceste situaţii, chiar o minimă prelungire a fazei re- 300 mg/oră.
fractare, prin blocarea canalelor în faza inctivată, face Interacţiuni: cimetidina inhibă rata metaboliză
ca diastola să fie insuficientă pentru ca miocardul să-şi rii lidocainei prin inhibiţie enzimatică. Propranolo-
refacă proprietăţile electrofiziologice, ceea ce atrage lui realizează acelaşi efect prin scăderea fluxului san-
după sine lipsa de răspuns la un stimul din vecinătate, guin hepatic.
implicit la oprirea unui circuit de reintrare. )~:fexiţetina_
Deoarece la doze uzuale aceste antiaritmice nu in- Generează aceleaşi efecte electrofiziologice ca
fluenţează activitatea nodulului sinoatrial,joncţiunii atrio- lidocaina, cu care este înrudită chimic.
ventriculare (la aceste nivele existând celule în care ca- Mexiletina este indicată în special în preveni-
natele de calciu joacă rolul principal) sau miocardului rea şi tratamentul aritmii lor ventriculare, în special
atrial (unde PA este foarte scurt, diastola fiind suficient pe fond de infarct miocardic.
de mare încât să nu fie influenţată semnificativ), ele nu · Doza: se administrează iniţial o doză de atac de
sunt utilizate în tratamentul aritmiilor supraventriculare. 400 mg orali continuând cu o doză de întreţinere, care
Dozele mari pot bloca nodulul sinoatrial sau pot induce ~e cifrează Îa 600-800 mglzi, aivizat Tă 6-f;;re~·- --
stop cardiac în cazul coexistenţei unor anomalii ale ge- Efecte ad\rer~~Ctîlâre şi precâuţii: apăr frec-
nerării sau conducerii stimulului (infarct miocardic). vent greaţă şi vomă. Pot să survină efecte adverse
Deprimarea forţei de contracţie miocardică este centrale, între care tremor, ameţeală, confuzie, tul-
un alt efect comun clasei. burări vizuale, iar la doze mai mari dizartrie, diplo-
Lidocaina pie, nistagmus şi convulsii.
Anestezic local cu structură amidică, este antia- Ca efecte adverse cardiovasculare, cele mai frec-
ritmi~~il~Lnrn1.Jrx9YeÎÎtufiniât"î)!:st1~resarea a~it:· •· v'ente sunt: bradicardia sinusală, tulburările_g_~_ con-
miilor ventriculare şi,"" în particular, a celor ce însoţesc·~ ducere ( disociaţia atnd'-ventric~lară), hTA.
~--·-·•-.- ,..,. . . -
·- -·· ·•
infim:tul miocârâic;·intoxicaţia digitalică sau care apar -·-Mexiletina se administrează cu precauţie în dis-
în ciirsul manevrelor din chîrurgia cardiacă. În astfel funcţii ale nodulului sinusal, tulburări de conducere,
de situaţii ea poate fi administrată şi profilactic. bradicardie, şoc cardiogenic, hipotensiune, insufi-
Farmacocinetică: deoarece datorită procesului de cienţă cardiacă şi hepatică.
primă trecere hepatică biodisponibilitatea lidocainei Interacţiuni: fenitoina şi rifampicina scad nive-
este foarte scăzută, calea orală nu poate fi utilizată. lui plasmatic al mexiletinei prin accelerarea meta-
Lidocaina se administrează deci parenteral, i.m. sau balizării hepatice. Mexiletina creşte concentraţia
i.v., se leagă de proteinele plasmatice în procent de plasmatică a teofilinei.
221
Tocainida Indicaţii: este consideratăca antiaritmic de va-
Se încadrează în clasa IB, având acţiune ase- loare redusă, fiind utilizată doar în tratamentul arit-
mănătoare cu lidocaina şi similitudine structurală cu miilor din intoxicaţia digitalică.
aceasta. Doza: se administrează iniţial 250 mg i.v. lent(pes-
Indicaţii: este indicată în prevenirea şi tratamente 10 minute), continuându-se cu 100 mg, pînă la re-
tul aritmiilor ventriculare. Este ineficientă în aritmiile zolvarea aritmiei sau până la doza totală de 1OOO mg/zi.
supraventriculare (fibrilaţie atrială, flutter atrial). Efecte adverse şi precauţii: pe lângă numeroa-
Doza zilnică pentru tratamentul cronic este de sele efecte adverse care apar în cursul tratamentului
l 200- l 800mg divizată la 8 sau 12 ore.Poate genera: cronic, administrarea în regim acut poate să inducă
aritmii (bradicardie, tulburări de conducere) şi hTA. bradicardie sinusală, hipotensiune, deprimare respi-
Mai pot apare: prurit, lupus eritematos, hiper- ratorie, nistagmus, vertij, ataxie, sindrom cerebelos,
salivaţie. discrazii sanguine (agranulocitoză, trom- tromboflebite, comă. Administrarea i.v. a fenitoinei
bocitopenie, anemie aplastică), fibroză pulmonară trebuie evitată sau se face cu precauţie la bolnavi cu
tremor, ameţeală, parestezii, tulburări vizuale .. bradicardie, sindromAdams-Stokes, hTA, insuficien-
Tocainida este contraindicată la bolnavi cu bloc ţă cardiacă, insuficienţă hepatică.
AV grad II şi III, insuficienţă cardiacă decompensa- Interacţiuni: fenitoina este implicată în diverse
tă; insuficienţa hepatică şi renală sunt situaţii în care interacţiuni corelate cu procesul de legare de protei-
se impune administrarea cu precauţie. nele plasmatice, salicilaţii, fenilbutazona, diazoxi-
Fenitoina dul, sulfinpirazona, sulfonamidele dislocuind feni-
Consacrată ca antiepileptic, fenitoina generea- toina de pe suportul proteic. Metabolizarea hepatică
ză de asemenea efecte antiaritmice, fiind similară pe poate fi influenţată de către medicamente care inhi-
acest plan cu reprezentanţii clasei IB, dar tinde să bă sistemele enzimatice (cloramfenicol, izoniazida,
crească viteza de conducere AV. dicumarol) sau care generează inducţie enzimatică.
CLASA IC
În această clasă se includ: flecainida, encainida, Utilizarea sa necesită precauţie la bolnavi cu
lorcainida şi propafenona. boală a nodulului sinusal sau tulburări de conducere
Mecanism de acţiune: reprezentanţii clasei blo- şi reducerea dozelor în caz de insuficienţă cardiacă
chează intens canalele de sodiu activate, cu diminuarea sau hepatică.
marcată a amplitudinii fazei O, rezultând un potenţial Interacţiuni: cimetidina inhibă rata metaboliză
de acţiune slab, cu penetrabilitate foarte redusă, (deci rii flecainidei. În administrare asociată, flecainida
va fi afectată atât generarea de impulsuri ectopice cât şi creşte cu aproximativ 20% concentraţia plasmatică
conducerea acestora). Durata potenţialului de acţiune a digoxinei.
şi a perioadei refractare nu sunt influenţate. Encainida şi Iorcainida
Flecainida Sunt utilizate în tratamentul aritmiilor ventri-
Este utilizată în tratamentul aritmiilor ventricu- culare, obţinându-se rezultate semnificative în cazul
lare. Conform unor studii clinice, ea are eficacitate complexelor premature ventriculare şi în tahicardii-
superioară altor antiaritmice în ceea ce priveşte su- le ventriculare. Pot fi de asemenea utilizate în arit-
presarea depolarizării ventriculare premature, tahicar- mii ce însoţesc infarctul miocardic.
diei paroxistice ventriculare cât şi în privinţa toleran- Efecte adverse şi precauţii: encainida generea-
ţei. Se poate administra şi în tahiaritmii supraventri- ză efecte adverse de ordin neurologic (cefalee, tre-
culare, eficienţa ei în fibrilaţie sau flutter atrial fiind mor, ataxie, tulburări vizuale) şi gastrointestinale,
comparabilă cu cea a antiaritmicelor din clasa IA. corelate cu doza iar lorcainida, în special tulburări
Doza: se administrează iniţial 100 mg oral la 12 de somn, însoţite de vise şi senzaţie de căldură, efec-
ore, cu majorare treptată cu câte 50 mg la 12 ore, te care răspund la benzodiazepine.
fără a depăşi 400 mg/zi. Efectele cardiovasculare apar rar şi sunt con-
Efecte adverse şi precauţii: în cursul tratamen- cretizate prin deprimarea funcţiilor dromotrope.
tului pot să apară tulburări nervoase centrale: ame- Lorcainida trebuie administrată cu precauţie în
ţeli, tremor, tulburări vizuale, parestezii. boala nodulului sinoatrial şi în insuficienţa hepatică.
Efectele cardiovasculare de tipul tahiaritmiilor Propafenona
supraventriculare, deşi rare, sunt serioase şi uneori Deşi încadrată în clasa IC, propafenona generea-
fatale. Flecainida deprimă forţa de contracţie a mio- ză în acelaşi timp şi efecte similare cu [3-blocantele.
cardului, putând decompensa sau agrava insuficien- Indicaţii: tratamentul extrasistolelor atriale şi
ţa cardiacă. ventriculare, prevenirea şi tratamentul crizelor de
222
tahicardie paroxistică supraventriculară, tahicardie Au fost de asemenea menţionate reacţii adver-
ventriculară şi aritmii care apar în sindromul WPW. se digestive şi neurologice.
Doza: iniţial 150 mg de 3 ori/zi oral, crescând Insuficienţa cardiacă, hepatică şi renală impun
treptat la 3 00 mg de 3 ori/zi. precauţii în administrarea propafenonei.
Efecte adverse şi precauţii: atât propafenona cât Interacţiuni: cimetidina diminuă rata metaboli-
şi metaboliţii săi au efect inotrop negativ, putând zării hepatice a antiaritmicului. Propafenona creşte
decompensa insuficienţa cardiacă; bradicardia poa- concentraţia plasmatică a digoxinei şi Warfarinei. De
te să apară atât prin efect 13-blocant cât şi prin efect asemenea, scade clearance-ul propranololului.
asupra nodulului sinusal.
CLASA li BETA-ADRENOBLOCANTELE
Calitatea de antiaritmice a reprezentanţilor aces- Tensiunea arterială trebuie urmărită îndeaproa-
tei clase rezultă din capacitatea lor de a bloca recep- pe în timpul adminstrării i.v. a 13 blocantelor, hipo-
torii 13 1 adrenergici de la nivelul cordului. tensiunea arterială fiind frecvent întâlnită.
Stimularea 13 adrenergică este urmată de creşte Utilizarea 13 blocantelor neselective, în cazul
rea marcată a automatismului nodului sinusal, atrio- coexistenţei astmului sau a bolilor pulmonare croni-
ventricular şi al ţesutului Purkinje, facilitând apari- ce obstructive, este contraindicată datorită efectului
ţia unor stimuli prematuri prin accelerarea depolari- bronhospastic al acestora. Se preferă în acest caz 13 1
zării lente (faza 4); de asemenea viteza de conduce- blocantele, pentru caracterul lor cardioselectiv.
re creşte, iar durata perioadei refractare scade. Întreruperea bruscă a administrării 13 blocante-
Ca urmare, 13 blocantele sunt eficiente în depri- lor poate precipita apariţia aritmiilor cardiace sau
marea automatismului şi a procesului de reintrare care insuficienţa coronariană, de aceea, după tratament
implică în special nodul AV. Ele cresc, de asemenea, cronic, întreruperea administrării se face în câteva
durata perioadei refractare şi scad viteza de propa- zile, cu scăderea treptată a dozelor.
gare a stimulilor, în special la nivelul joncţiunii AV; 13-blocantele pot masca hipoglicemia şi frânea-
relaţia dintre aportul şi consumul de oxigen la nive- ză revenirea la normal a valorilor glicemiei. Ele am-
lul miocardului este influenţată favorabil, reducerea plifică efectul factorilor hipoglicemianţi.
hipoxiei miocardice contribuind la supresarea struc- Alte efecte adverse care pot surveni în cursul
turilor cu automatism exacerbat. tratamentului sunt: greaţă, vomă, prurit, febră, pares-
Indicaţii: 13 blocantele scad răspunsul ventricular tezii, tulburări vizuale, insomnie, halucinaţii, depre-
în flutter-ul atrial şi fibrilaţia atrială, putând fi folosiţi sie. Efectele neuropsihice apar mai ales în cazul com-
atunci când glicozizii cardiotonici şi-au dovedit inefi- puşilor cu liposolubilitate marcată (propranolol, ox-
cienţa sau sunt contraindicaţi. Ele cresc de asemenea prenolol, metoprolol).
răspunsul la stimularea vagală. Mai pot fi eficiente în Propranololul
prevenirea sau suprimarea tahicardiilor supraventricu- Este un 13 blocant neselectiv, ale cărui efecte se
lare, fiind eficiente mai ales în situaţiile în care geneza realizează şi prin mecanism de tip chinidinic.
aritmiei implică mecanismul de reintrare la nivel AV. Farmacocinetică: după administrare orală este
În aritmiile ventriculare, 13 blocantele sunt mai rapid şi complet absorbit, circulă legat de proteinele
puţin eficiente comparativ cu antiaritmicele din cla- plasmatice în procent de 90%, extracţia hepatică prin
sa I, cu excepţia situaţiilor în care aritmia este evi- proces de primă trecere este marcată (70-80%), tim-
dent corelată cu implicarea catecolaminelor. pul de înjumătăţire plasmatică fiind de 2-3 ore. Alte-
În cazul aritmiilor din intoxicaţia digitalică, ele rarea funcţiei renale nu influenţează semnificativ
pot fi utilizate numai în absenţa blocului atrioventri- concentraţia plasmatică.
cular, ca şi în cazurile în care administrarea de pota- Prin scăderea debitului sistolic şi a fluxului san-
siu şi fenitoină a rămas fără răspuns. guin hepatic, propranololul îşi autolimitează rata de
13-blocantele pot fi de asemenea utilizate în ta- metabolizare şi eliminare.
hicardia sinusală. Doza: administrarea orală presupune doze care
Efecte adverse şi precauţii: datorită efectului ino- variază considerabil (80-320 mg/zi în 4 prize).
trop negativ, 13-blocantele sunt contraindicate în insufi- In urgenţe se apelează la administrarea i.v., do-
cienţa cardiacă severă şi în şoc. Efectul lor deprimant zele de 1-3mg fiind de obicei suficiente.
poate fi contracarat prin dopamină sau dobutamină. Esmololul
Efectele cronotrop şi dromotrop negativ pot Reprezintă un l3 1-adrenoblocant selectiv.
determina scăderea exagerată a frecvenţei cardiace Farmacocinetică: este rapid hidrolizat sub ac-
şi apariţa blocurilor atrioventriculare. ţiunea esterazelor din hematii, metabolitul rezultat
223
fiind inactiv. Timpul de înjumătăţire are valoarea de Indicaţii: se utilizează în aritmii acute supraven-
I O minute, csubstanţa fiind eliminată rapid pe cale triculare, ischemie miocardică, aritmii în cursul in-
renală. tervenţiilor chirurgicale etc.
Susţinerea efectelor este condiţionată de admi- Alte 13 blocante utilizate sunt: alprenolol, labeta-
nistrarea în perfuzie, efectele dispărând după 10-20 lol, nadolol, oxprenolol, pindolol, sotalol, timolol,
minute de la întreruperea administrării. atenolol, metoprolol.
CLASA III
Antiaritmicele din această clasă blochează ca- Bradicardia sinusală_fil scJg_~itezei de con-
nalele de K+, în faza de repolarizare, prelungind d u c e ~ frecyentJntâlnite. Exacerbarea arit-
marcat durata refractară (şi, implicit, durata întregu- miilor ventric~Îar~ survine mai rar comparativ cu an-
lui potanţial de acţiune). Ca urmare, frecvenţa depo- tiaritmicele de clasa I. Pe traseul EKG se remarcă alun-
larizărilor diastolice se reduce (inhibându-se auto- girea i~e,r,y~le,~or PQ, qf'şJJ~wt.~!xQJ11pJţ~~!~I <f~
matismul aberant), ca şi conducerea impulsurilor pe "'*"Bretiliul
circuite de reintrare (impulsul excitator găseşte zona Utilizat iniţial ca antihipertensiv, reprezintă uni-
în perioada refractară, prelungită de antiaritmic ). cui mijloc medicamentos eficient în fibrilaţia ventri-
•~ f6 Amiodarona culară, în cazul lipsei unui dispozitiv de defibrilare
1 • &· . ~~ste un derivat de benzofuran_cu structură si- electric. Este administrat şi în tahicardia ventriculară.
L )'='- milară tiroxinei şi o eficien:t!Jllarcată în tr,atamentl;!L Aritmiile din intoxicaţia digitalică pot răspun-
~~P~9.~wu ,!,l!r&.~~iţmii, potenţial rezistente la de la bretiliu, dar trebuie încercate mai întâi antiarit-
a1te antlar1tm1ce. micele utilizate convenţional în această situaţie (po-
În plus faţă de ceilalţi reprezentanţi, are şi o ac- tasiu, fenitoin).
ţiune de~,!'l?_car: ~~-~!1-a!eţ?rsc~'?J~~J.I1!f~za1': ·'"' Efectul antiaritmic se mai datorează şi acţiunii
--p'ărmacocinetică: se absoarbe aproximativ 50% neurosimpatolitice (responsabilă de acţiunea antihi-
la nivel digestiv, peak-ul plasmatic fiind atins după pertensivă): deşi iniţial stimulează eliberarea de ca-
aproximativ 8 ore de la administrare. Fiind marcat tecolamine din terminaţiile simpatice, prin blocarea
liposolubilă, amiodarona se distribuie în diverse ţe- recaptării, acestea sunt rapid metabolizate şi, cum
suturi: ficat, pulmon, miocard, ţesut adipos, muşchi, resinteza lor este lentă, bretiliul determină epuizarea
piele. Principala cale de eliminare este cea hepati- rezervelor de noradrenalină, cu scăderea tonusului
că, după prealabilă biotransformare. Timpul de în- simpatic periferic.
jumătăţire plasmatică este de 40-50 de zile. Farmacocinetică: nu se absoarbe digestiv şi se
Indicaţii: amiodarona poate fi administrată în administrează i.v. După 24 de ore se elimină ca atare
f~tte~-~!Lal şi fib[il~~1!!,~lăJ?~r2.!i~tică, care în urină, în procent de 70-80%.
A
1n multe cazuri sunt convertite la ritm sinusal. In fi- Doza: 5-1 Omg/kg corp i.v., cu prealabilă repetare.
brilaţia atrială cronică, frecvenţa cardiacă scade prin · Efecte adverse: hTa prin mecanism neurosim-
efectul asupra joncţiunii AV. patolitic, greaţă, vomă, cefalee, prurit, hipertrofie
---~n_iio~.!!!J?E~i11ţ_xecidivele de J?-hicax:die parotidiană. .. :
ventriculară şi fibrilaţie
• '
ventriculară,
-,.....,,,,._,~_,,._,A!,ţ--,,A·•·•-•'•>..,-- .
în peste 60% Sotalolul :::.._, '7 ' C ·
din cazuri. Este un 13 adrenoblocant neselect_ţ}'J;~ blochea-
Mai este indicată în ~~~ii ~im,ra:ventriculare ~ ză şi efl~r~..e .EW~, preîiingind duraţ~ ~ i
asociate cu sindrom. WPW. reTrâctare la nivelul tuturor structurilor miocardului.
. . Do"z'a:·-~ ·;e administrează oral doze de __A.ifrninTstrirea i.v. est~ utilă"în diverse aritmii'
---~
--------~--~-,-·- ·--·-' ....... -~. ,___.,_,,,.~--,..-
-"'
0,8-1,2 g/zi. supraventriculare,ş1 ~.entri~JJla,re, în supresarea ·

·- Efecte ad~rse şi precauţii: tr~mentul_c!onic _ depolarizărilor premature ventriculare şi preveni~
determină depunerea unor microdepq_zite cor:ru~ene, rea recidivelor de tahicardie ventriculară şi fibrila-
e-are ntt afecţeaza11zucµ ni!Jctia~yi~ală.~.e..dispar _ţie vent~i,~,lllară. ..
după întrerupere~_ţr!!tJtmenb1lwi. Mai pot apare: hipo- Doza: se_a_dIJ1jnistrează oral 80-21Q.m.g_ g~ două
sau h_i~~~ir~_idie, fibroză P2!m..Q!l3ră.~ins,uficTeÎtţă . ori/7:! iar i.v.-Jmg/kg corp.t··-"'-··· · ·
respiratorie (necesită urmărirea periodică a testelor Efectele adverse: sunt similare celorlalte 13 bio-
funcţionale şi control radiologic). cante.
224
CLASA IV BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU
Reprezentanţii acestei clase blochează influxul Interacţiuni medicamentoase: efectul inotrop şi
de ioni de calciu prin canalele lente de calciu. Influ- cronotrop negativ al verapamilului este amplificat
xul lent de calciu este implicat în procesul de depo- prin administrarea asociată cu alte antiaritmice, ceea
larizare a nodulului sinoatrial şi atrioventricular. În ce reclamă prudenţă în cazul bolnavilor cu insufi-
situaţii particulare, între care ischemia miocardică cienţă cardiacă sau tulburări de conducere.
şi intoxicaţia digitalică, ionul de calciu poate fi impli- Efecte adverse serioase au fost raportate în ca-
cat în apariţia unei funcţionalităţi anormale în gene- zul administrării asociate cu f3 blocantele, la pacienţi
za stimulilor. cu tulburări ale funcţiei ventriculare sau ale condu-
În structurile dependente de activitatea canale- cerii AV.
lor lente de calciu, calciu blocantele induc deprima- Asocierea cu tonicardiace nu este contraindica-
rea depolarizării diastolice spontane şi creşterea du- tă, dar trebuie luată în consideraţie relaţia sinergică
ratei perioadei refractare, rezultând deprimarea au- între acestea şi calciu blocante în ceea ce priveşte
tomatismului şi a vitezei de conducere. deprimarea funcţiei cronotrope şi dromotrope.
Acţiunea asupra potenţialului de acţiune la ni- Diltiazemul
velul miocardului contractil şi sistemului Hiss-Pur- Este un blocant al canalelor de calciu, care de-
kinje este nesemnificativă. primă conducerea, în special la nivelul nodului si-
Clinic, efectul principal al blocantelor de calciu noatrial şi atrioventricular.
este deprimarea conducerii în nodulul atrioventricu- Indicaţii: tratamentul şi profilaxia tahicardiilor
lar, mecanism prin care scade răspunsul ventricular supraventriculare ş1 în tahicardia nodală AV, prtn~e- __ _
în fibrilaţia atrială, iar tahicardia paroxistică atrială, nQ.men de reintrare
care implică nodulul atrioventricular, este abolită. - Doza: 30-60 mg de 4 ori/zi, pe cale orală.
La doze terapeutice, efectul inotrop negativ, de Efecte adverse: deşi efectul inotrop negativ al
intensitate redusă, este contracarat de scăderea post- diltiazemului este de mai mică intensitate, compara-
sarcinii prin vasodilataţie. tiv cu verapamilul, disfuncţiile ventriculare şi infarc-
Verapamilul tul miocardic recent recla~prudenţă în adtiiinis---
Farmacocinetică: după administrare i.v. latenţa trarea Im. tste, de asemenea, contraindicată asocie-
este de 3-5 minute în ceea ce priveşte efectele vas- rea sa cu f3 blocantele.
culare şi de peste 6 ore m cazul deprimăm atnoven- Bepridilul
triculare. Este intens metabolizat hepatic. Este un antagonist de calciu care acţionează în-
Indicaţii: administrarea i.v. este folodită întra- tr-o anume măsură şi în maniera antiaritmicelor din
t11111entul tahicardi_ej!l_aroxistice atrialeşi_î1:!_~~njf~~ clasa II-a.
lul teIEPCJEar al fibri!~ţiei şi fl_yJ.!er-ului atri~-~~ frec- Bepridilul deprimă conducerea AV şi creşte du-
V~!)ţă ventriculară crescută. - rata perioadei refractare a atriului, nodului AV şi ven-
Doza: în administrare orală 240-480 mg/zi în 3-4 triculului. De asemenea, creşte pragul de declanşare
pnze. a fibrilaţiei ventriculare.
Pe cale i.v. se administrează iniţial 5-10 mg în Durata intervalelor PQ şi QT creşte, fără afec-
2-3 minute, cu repetare după I 0-15 minute, dacă răs tarea duratei QRS.
punsul iniţial nu a fost satisfăcător. Administrarea în Efectul inotrop negativ este nesemnificativ.
perfuzie impune monitorizarea bolnavului. Indicaţii: tahiaritmii supraventriculare, extrasis-
Efecte adverse: bradicardie şi bloc AV (fiind tole ventriculare, tahicardie ventriculară.
contraindicat în blocul AV gradul II şi III), scăderea Doza: uzual 200-600 mg per os şi 2-3 mg/kg
marcată a presiunii sanguine în caz de administrare corp i.v.
i.v. nesupravegheată.
Insuficienţa cardiacă severă şi insuficienţa he-
patică contraindică administrarea verapamilului.
225
ASPECTE CLINICE
LEGATE DE UTILIZAREA ANTIARITMICELOR
EFECTELE PROARITMICE ALE ANTIARITMICELOR
Efectele proaritmice ale antiaritmicelor sunt o grupa IC, care blochează intens canalele de
realitate clinică aparent paradoxală, demonstrată însă Na+, putând genera circuit de reintrare cu
prin studii clinice extensive, care au debutat în 1989 complexe largi.
(CAST - Cardiac Arrhythmia Suppresion Trial - Datorită gravităţii lor, este absolut obligatorie
după Opie, 200 I). identificarea de urgenţă a sindroamelor proaritmice,
Toate antiaritmicele pot avea efecte proarit- urmată de întreruperea imediată a administrării me-
mice, tulburările de ritm induse de către acestea sur- dicamentului respectiv şi de terapia ţintită, bazată pe
venind la 5-15% dintre pacienţii aflaţi sub tratament. identificarea mecanismelor incriminate.
Consecinţa fenomenului este foarte gravă, aceste arit- În acest context, selecţia antiaritmicului repre-
mii putând avea potenţial letal. zintă actualmente o problemă de competenţa cardio-
Mecanisme de bază proaritmice: logului, care, pe baza datelor clinice şi paraclinice,
- prelungirea potenţialului de acţiune şi a in- evaluează raportul risc/beneficiu.
tervalului QT; În general, se impun precauţii în administra-
- tahicardia ventriculară cu complexe largi rea de antiaritmice incluse în grupa IA, IC şi în
(pot degenera în fibrilaţie ventriculară)- ex. clasa III-a.
CONTRAINDICATIILE ANTIARITMICELOR
Conditia patoloe:ică
' Excludere/ utilizare prudentă
Afecţiuni Insuficientă cardiacă disopiramidă, flecainid
cardiace Disfuncţie sinusală sau AV digitalice, verapamil, diltiazem, f3-blocante, amiodaronă
WPW digitalice, verapamil, diltiazem, blocante canale de Na+,
Tulburări de conducere infranodale amiodaronă
Antecedente de infarct miocardic felcainid
QT prelungit chinidină, procainamidă, disopiramidă, sotalol
Transplant cardiac adenozină
Afecţiuni Diaree chinidină
necardiace Afecţiuni prostatice disopiramidă
Glaucom
Artrită procainidă cronic
Afecţiuni pulmonare amiodaronă
Tremor mexiletin, tocainid
Constipatie verapamil
Astm [3-blocante
Ischemie periferică propafenonă
Contraindicaţiile antiaritmicelor
ASOCIEREA ANTIARITMICELOR
Ca şi în alte domenii ale farmacoterapiei, se care se realizează pe baza unor criterii şi reguli,
impune adesea asocierea unor antiaritmice, fapt bine stabilite.
ASOCIERI RECOMANDATE
Cea mai frecventă asociere este a unui antiarit- propanolol + flecainid (este diminuat efectul
mic din clasa I cu un f3-blocant. proaritmic al flecainidei dar este redus şi ino-
Alte asocieri posibile: tropismul);
- clasa IB (canale de Na+ inactivate)+ IA (ca- - mexiletin sau procainamidă + sotalol sau
nale de Na+ activate)- ex. mexiletin cu chi- amiodaronă;
nidină sau mexiletin cu procainamidă; - mexiletin + propranolol;
226
- chinidină+ verapamil (atenţie la hipotensi- - verapamil + disopiramidă;
une); - propafenonă + chinidină sau procainamidă.
ASOCIERI INTERZISE (NERECOMANDABILE)

I.Nu se asociază compuşidin aceeaşi clasă 2. Nu se asociază amiodaronă cu beta-blo-
sau subclasă; exemple: cant (efecte J3-blocante aditive).
- IA+ IC;
- pentru interval QT prelungit, nu se adaugă
antiaritmic din clasa IA sau amiodaronă sau
sotalol;
227
ANTIANGINOASE
În această clasă sunt incluse structuri medicamen- În alte contexte devin operante alte mecanisme,
toase care se utilizează în vederea redresării dezechili- aşa cum se va vedea mai jos.
brului dintre aportul şi consumul de oxigen la nivelul În sens general, acţiunile substanţelor antinagi-
miocardului. Cel mai important factor care poate gene- noase vizează, în comun, reducerea consumului de
ra acest dezechilibru rămâne insuficienţa coronariană. oxigen al miocardului, mai exact modificarea deter-
Valoarea debitului coronarian este dependentă minantelor majore care influenţează acest consum:
de presiunea aortică în diastolă şi de durata diasto- 1.stress-ul peretelui miocardic; acesta fiind în
lei, fluxul comarian fiind neglijabil în timpul sisto- funcţie de:
lei. Durata diastolei devine deci factor limitant pen- - presiunea intraventriculară,
tru perfuzia miocardului. - raza ventriculară (volumul),
Antianginoasele acţionează prin următoarele - grosimea peretelui;
mecanisme generale: 2.frecvenţa cardiacă;
scăderea activităţii cardiace 3.contractilitatea.
- scăderea rezistenţei periferice În tabelul I se prezintă sugestiv locurile şi para-
- asocierea celor două mecanisme. metri asupra cărora acţionează principalele medica-
Dacă insuficienţa coronariană este determinată mente antianginoase.
de spasmul coronarian funcţional, efectul coronaro-
dilatator al antianginoaselor devine operativ.
Clasa de antian2inoase Presarcină Contractilitate Frecventă Postsarcină

Nitrati ++ -- -- ++
Beta-blocante + ++ ++ ++
Blocante ale canalelor de calciu + ++ ++ ++
Locurile de acţiune pentru medicamentele utile în angina pectorală
NITRITU
, SI
, NITRATU
;
i.
,
Sunt structuri de tip ester ai acidului nitric şi ni- venelor de calibru mare. Creşterea capacitanţei ve-
tros cu diferiţi polialcooli. Prototipul caisei este nitro- noase scade presarcina şi, consecutiv, presiunea in-
glicerina. traventriculară. De asemenea, presiunea intrapulmo-
Mecanism de acţiune: nitroglicerina şi structu- nară scade.
rile analoage sunt denitrate la nivelul musculaturii Vasodilataţia interesează şi sectorul arterial, mai
;etede şi alt~r ţesuturi. Ionul nitric (N0 2·)este meta- ales arterele de calibru mare. Pulsaţiile arterelor tem-
bolizat în NO sau R-NO. Acumularea acestora în porală şi meningee şi cefaleea aferentă sunt frecvent
musculatura netedă activează guanilatciclaza, cu sti- întâlnite în cursul tratamentului cu nitroglicerină sau
l12_l:_l~Iea_ sintezei de GMPc,. creşterea concentraţiei nitrit de amil.
intracelulare a mesagerului secund fiind prima etapă Arteriolele şi sfincterele precapilare sunt mai
a procesului de relaxare a musculaturii netede. De puţin influenţate de efectul relaxant.
remarcat că acest proces nu vizează musculatura ne- Scăderea pre- şi postsarcinii determină interven-
tedă sau miocardul. ţia baroreceptorilor şi declanşarea mecanismului re-
D.p.d.v. farmacodinamic, nitroglicerina şi sub- flex de creştere a tonusului simpatic, cu stimularea
stanţele analoage realizează efect relaxant pe mus- activităţii cardiace.
culatura netedă vasculară, indiferent de tipul con- În cazul derivaţilor cu acţiune foarte rapidă (ni-
tracturii preexistente. Efectul relaxant se exercită la tritul de amil), dilataţia arterială poate fi atât de mar-
nivelul tuturor teritoriilor vasculare, dar cu magnitu- cată încât să inducă venoconstricţie reflexă.
dine diferită. Sectorul venos este primordial intere- În condiţii experimentale, precum şi la persoane
sat, cu venodilataţie marcată în special la nivelul cu circulaţie coronariană indemnă, nitroglicerina am-
228
plifică marcat,dar tranzitoriu, debitul coronarian. Acest căile biliare, tractul genito-urinar. Acest efect este
efect nu a fost însă demonstrat la pacienţii cu insufi- mai puţin speculabil pe plan terapeutic, datorită du-
cienţă coronariană prin obstrucţie aterosclerotică. ratei sale reduse.
Din păcate, efectul coronarodilatator vizează Efecte adverse sunt în principal generate de exa-
doar teritoriul vascular indemn, cel afectat de ische- gerarea efectului terapeutic asupra patului vascular.
mie fiind deja relaxat sub influenţa hipoxiei şi a al- Ele implică deci funcţia cardiovasculară şi constau
tor factori locali. Deci poate induce un fenomen de în: hTA, tahicardie, sincopă, cefalee pulsatilă. Sin-
,,furt" sanguin, cu exagerarea ischemiei, prin redis- copa şi hTA posturală reclamă aşezarea bolnavului
tribuţia sângelui către zone sănătoase. cu capul în poziţie declivă şi, la nevoie, respiraţie
La nivelul musculaturii netede extravasculare, asistată şi administrare de oxigen.
aceşti compuşi determină efect relaxant, interesând În tabelul II sunt prezentate sintetic efectele
musculatura netedă bronşică, tractul gastrointestinal, benefice şi adverse ale nitraţilor.
Efecte benefice ootentiale Rezultat

Scădereavolumului ventricular, Scăderea necesarului de oxigen al miocardului
Scăderea presiunii arteriale,
Scăderea timpului de ejecţie
Vasodilatatia la nivelul vaselor coronare epicardice Scăderea spasmului coronar
Creşterea fluxului sanguin colateral Ameliorarea perfuziei miocardului ischemic
Scăderea presiunii diastolice în ventriculul stâng Ameliorarea perfuziei subendocardice
Efecte ootentiale adverse Rezultat

Tahicardie reflexă, Creşterea necesarului de oxigen al miocardului
Creşterea reflexă a contractilitătii
Scăderea timpului de perfuzie diastolică ( datorată Scăderea perfuziei miocardice
tahicardiei)
Efectele benefice şi adverse ale nitraţilor
Dozele mari determină vomă, agitaţie, răcirea Nitroglicerina

pielii, insuficienţă respiratorie şi bradicardie. ~ e utihzata m ptofl:iaxia şi trat~~entul insufi- ,
Explicaţia apariţiei efectelor adverse este că cienţei coronariene de diverse forme: angq! pec-
ionul nitric interacţionează cu hemoglobina generând-Torzs· s1aoîţ:arrgtfiăy.asospastic~ (Prinzmetall), an'.".
methemoglobină (MetHb ). Acest efect apare nu- ~ instabilă.
mai la doze exagerate, cele uzuale nedeterminând ThÎpăadministrare sublinguală, efectul apare în
la adulţi concentraţii plasmatice de nitriţi suficient 2-3 minute şidurează 30-60 mmute. Doza uzuală
de mari pentru apariţia unei metHb semnificative. este de ~:J mg cu eventuală repetare l i J O - ~
În schimb, intoxicaţiile nitrice cu metHb sunt destul miţe, de maxim 3 ori._
de frecvente la copii sub 1 an, sursa nitriţilor fiind Profilactic, nitroglicerina se poate administra
fie apa, fie nitritul de sodiu folosit drept conservant sub furmă de tablete sau capsule cu eliberare len-
pentru carne şi care sub acţiunea florei microbiene tă, în doze de.),5-1 O mg de_.2-::1..ori pe zi sau sub
vor genera ion nitric, rezultând cianoză, hipoxie ti- formă de unguent 2% (25 mm) repetat de 4 ori pe
sulară şi moarte. zi sau plasture adeziv.
Expunerea cronică la nitraţi poate duce la feno- În insuficienţa cardiacă se pot administra 5 mg
mene de toleranţă care poate deveni manifestă clinic nitroglicerină la 8 ore. ~
în cazul utilizării preparatelor cu efect prelungit şi care Administrarea i. v. în perfuzie, uzual
poate fi urmată la înteruperea administrării de sindrom 10-:rsµgtmin~t c~·eventuală creştere gradată, este .
de abstinenţă manifestat prin cefalee, ameţeli, spasm rezervatfpenîrusîtuaţii particulare·: angina pectora-
coronarian şi chiar infarct miocardic. lă care nu răspunde la tratamentul obişnuit cu deri-
Nitroglicerina şi substanţele înrudite sunt con- vaţi nitrici sau/şi ~ blocante, insuficienţă cardiacă con-
traindicate la pacienţi cu anemie avansată, presiune gestivă asociată cu infarct miocardic, controlul pe-
intracraniană sau hemoragie cerebrală. Administra- rioperator al hipertensiunii sau pentru inducerea hTA
rea i.v. a nitroglicerinei este contraindicată în peri- controlate în unele proceduri chirurgicale.
cardita constrictivă, hTA marcată, hipovolemie, insu- Nitritul de amil
ficienţă renală şi hepatică. Reprezintă un lichid volatil (chiar la temperaturi
Alcoolul amplifică unele din efectele adverse ale scăzute), insolubil în apă, solubil în alcool şi eter.
acestor compuşi.
229
Este rapid absorbit după inhalare iar efectele sale, În insuficienţa cardiacă sau angina instabilă, iso-
similare cu ale nitroglicerinei, se instalează după 30 sorbid dinitratul se poate administra în perfuzie, în-
de secunde şi se menţin 3-5 minute. cepându-se cu 2 mg/h cu eventuală creştere până la
Se condiţionează în capsule de sticlă casabile, 10 mg/h.
doza fiind de O, 15-0,3 ml, repetat la câteva minute. Eritritil tetranitrat
Isosorbid m,nitrat Se administrează în doze de 5-20 mg, sublingual
Are caracteristici farmacodinamice similare cu sau oral, de 3-4 ori pe zi, în profilaxia anginei pectorale.
nitroglicerina. Pentaeritritil tetranitrat
Se administrează pe cale sublinguală, efectele Efectele sale apar după o oră de la administrare
apărînd după 5 minute şi menţinându-se I 0-60 mi- şi se menţin 6-8 ore.
nute. În administrarea orală, se folosesc tablete cu Se utilizează în profilaxia anginei pectorale în
eliminare lentă, 10-60 mg la 4-6 ore. doză de I 0-40 mg de 3-4 ori pe zi.
BETA-ADRENOBLOCANTELE
Mecanismul antianginos se realizează prin scă Reprezentan~i cu activitate adrenomimetică (pindolol,
derea forţei de contracţie şi a frecvenţei cardiace, cu acebutolol) afectează mai pu~n capitalul lipidic şi determină
reducerea consumului de oxigen. Totodată, creşte mai greu fenomene de rebound la întreruperea
rea duratei diastolei permite ameliorarea circulaţiei tratamnetului. (3 1 adrenoblocantele au avantajul cardio-
coronariene în zona subendocardică. selectivităţii (receptorii (3 2 determină coronarodilataţie),
Acţiunea antihipertensivă contribuie suplimen- dar şi dezavantajul modificării neconvenabile a lipidelor
tar la amplificarea efectului antianginos. plasmatice, cu creşterea raportului LDIJHDL.
Toate (3-blocantele sunt eficiente în insuficien- În acest context, (3-blocantele sunt considerate ca
ţa coronariană, însă nici unul nu are un spectru de antianginoase de a doua alegere, utilizarea lor presupu-
acţiune ideal. nând asocierea cu derivaţi din clasa nitra~lor şi nitriţilor.
B-blocante Doza Acţiune asupra receptorilor

Proprano Io I 20-60 mg, de 4 ori/zi 131, 132
Nadolol 40-80 mg, zilnic 13 I, 132
Timolol 20 mg de 2 ori/zi 131,132
Metropolo! 50-100 mg de 2 ori/zi l3 I
Atenolol 50-100 mg, zilnic l3 I
Acebutol 200-600 mg, de 2 ori/zi 13 1+ activitate simpatomimetică intrinsecă
Pindolol 5-20 mg de 3 ori/zi 13 1,13 2 + activitate simpatomimetică intrinsecă
Labetalol 100-600 mg, de 2 ori/zi 13 1,13 2 +activitatea-blocantă
Principalele betll:-blocante, cu dozele uzuale
şi efectele lor asupra receptorilor f3-adrenergici.
CALCIU-BLOCANTELE
Aceste structuri blochează pătrunderea în celu- Miocardul este, la rândul său, dependent pe plan
lă a calciului, prin canalele membranare voltaj de- funcţional de influxul de ioni de calciu. Generarea
pendente, cu relaxare consecutivă. impulsurilor la nivelul nodulului sinoatrial şi condu-
Efecte sistemice: cele mai multe tipuri de mus- cerea lor la nivel atrioventricular ca şi iniţierea pro-
culatură netedă sunt dependente de influxul de cal- cesului contractil, sunt strict dependente de pătrun
ciu pentru realizarea răspunsului contractile. Mus- derea de calciu prin aceste canale.
culatura netedă vasculară (mai ales cea arteriolară) În zonele ischemice influxul de calciu este ac-
pare a fi cea mai sensibilă la acţiune calciu-blocan- celerat, impulsionându-se astfel activitatea unor sis-
telor. Acest efect vizează şi teritoriul coronarian. teme enzimatice cu creşterea consumului energetic.
Suplimentar, efectul relaxant apare şi la ni- Calciu-blocantele protejează aceste zone de efectele
velul musculaturii netede bronşice, gastrointes- nocive ale influxului crescut de ioni de calciu, scă
tinale şi uterine. zând frecvenţa apariţiei aritmiilor şi extinderea le-
ziunilor ischemice.
230
Mecanismul antianginos este legat de scăderea Calciu-blocantele se opun, de asemenea, spas-
forţei de contracţie a miocardului, cu scăderea con- mului coronarian, în cursul anginei spastice, ele fi-
sumului de oxigen. Pe de altă parte, acţionând asu- ind cele mai eficiente droguri în acest tip de corona-
pra sectorului arteriolar, calciu-blocantele scad to- ropatii.
nusul vascular şi deci rezistenţa periferică. Verapa- D.p.d.v. al efectelor cardiovasculare există de-
milul are suplimentar şi acţiune a-blocantă, care osebiri între calciu-blocante, astfel verapamilul acţi
amplifică efectul vasodilatator. onează predominent la nivel miocardic, în timp ce
Venodilataţia este urmată de scăderea presarci- nifedipina acţionează mai ales asupra vaselor, iar
nii; însumarea acestor efecte vasculare conduce la diltiazemul ocupă o poziţie intermediară.
scăderea presiunii intraventriculare în diastolă cu Datorită acestor efecte, verapamilul şi diltiaze-
ameliorarea irigării miocardice şi scăderea consumu- mul pot fi folosite ca antianginoase şi antiaritmice,
lui de oxigen. în aritmii supraventriculare (scad activitatea nodu-
Scăderea frecvenţei miocardice diminuă supli- lului sinoatrial şi atrioventricular), iar nifedipina este
mentar consumul de oxigen. folosită, în primul rând, ca antihioertensiv.
VERAPAMILUL
Pe lângă mecanismul de blocare a canalelor de Indicaţii şi doze:doza iniţială per os este de,___
40 mg
-- -- -
calciu, verapamilul are şi aect a_!!~s.!_e:zic local iar de două ori pe zi, cu o creştere ulterioară până la
metabolitul său blochează şi receptorii 13-adrenergici 120-480 mg în 3 prize.
şi acţio11ea_~ăj_fi ş~11j!Jl Oep ie11~i câteco famine Ior. - -- Efecte adverse şi precauţii: constipaţia este
- ·verapamilul inhibă funcţiile cronotropă, dromo- frecventă; apar, de asemenea, efecte âaverse car-
tropă şi inotr9pă, cu reducerea cons_um-~lui-di~xj- diace, cum ar fi: bradki;t.rc:lje? deprimarea jll_n~ţiei
-
gen. Efectul vasodilatator
. -- ---
-·-
este mai--------
,
slab. -
Farmacocinetică: se absoarbe bine digestiv (90%),
şinotciale şi aţrioventriculare, decompensarea insu-
ficienţei c_ardiace. -
fiind însă substrat pentru procesul de primă trecere he- Verapamilul creşte semnificativ concentraţia
patică, biodisponibilitatea fiind redusă şi variabilă plasmatică a digoxinului. Se administrează cu pre-
(10-35%). Dintre metaboliţii rezultaţi, norverapamilul cauţie în bloc AV, insuficienţă cardiacă şi hepatică.
--------- ----- -----
este activ. Se elimină preponderent pe cale renală.
C ½:c.J .DILTIAZEMUL
Efectul său coronarodilatator este evident, în timp Se utilizază, mai ales, în angina de efort.
ce acţiunea as;pra venelor sistemice este nesemnifi- Doza iniţială de 30 mg 'de 3 ori pe zi poate fi
cativă. amplificată până la I W-360-m-!fpe ii.
DIHIDROPIRIDINE
Nifedipina Nicardipina
Acţio!_l~ _ş~ asupra şe_c:ţor_uJ!-!~ arterial, Manifestă o selectivitate superioară pentru ar-
---
cu dim~ezistenţei periferice
xului_5-<!~
şi creşterea-flu--
-----~------· ·---· ---
--·----·-
terele coronare faţă de circulaţia_eeriferică,încoiri
paraţie cu nifedipina, iar-efectul inotrop negativ este
Prin scăderea valorilor tensionale, determină practic absent.
reflex tahicardie, ceea ce se ·traduce prin creşterea Amlodipina, felodipina şi isradipina
consumului de Q..~jgen, acest lucru putând accentua Faţă de nifedipină au marele avantaj că nu in-
anggntl„ fiind necesară asocierea cu un 13-blocant. duc tahicardie~reflexă~be asemenea, pre_zintfo se-
La concentraţiile plasmatice uzuale, nifedipina lectivit~tt!_ S~P~ifoară f;ţă d_e arter~lţ _CO;()~a_re.- - -- -
nu realizează, practic, efecte directe cardiace.----
231
ANTIHIPERTENSIVE
HTA reprezintă una dintre cele mai frecvente Antihipertensivele includ structuri medicamen-
boli cardiovasculare, fiind întâlnită la aproximativ toase care acţionează prin diverse căi, în vederea re-
10% din indivizi. Valorile crescute ale tensiunii ar- ducerii valorilor tensionale.
teriale determină în timp leziuni vasculare, care in- În tabelul I prezentăm clasificarea antihiperten-
teresează în special teritoriile vitale şi care conduc sivelor după criteriile locului şi mecanismului de
la accidente vasculare cerebrale, insuficienţă renală, acţiune.(V.A. Voicu şi col., 1981)
coronariană şi cardiacă.
Tipul de antihipertensiv Loc de acţiune Mecanisme

1. Substanţe modificatoare ale funcţiilor simpato-adrenereice
1.1. Centrale
1.1.1. -Clonidină Activarea receptorilor a 2
-Guanfacină centrali
-a-metildopa /~~tivarea siste~:lui d;pres:r-c;ntra~ /
1.1.2. Q~I
-- • "") -{_;I,'
tMoxonidină 1 •1h:-., l·-,,.: \ ~ctivarea receptorilor I1
____________
i Scăderea
·------ - - - - - . ···--' \,____ __ . tonusului simpatic periferic !'
-
Rilmenidinll ! 2.. .,.,· I Î h . , imidazolinici I -

)
1.2. Periferice -
-Guanetidină Terminaţia adrenergică Blocarea transmisiei adrenergice
Blocarea transmisiei ganglionare
-Ganglioblocante Ganglionii vegetativi
-a 1-blocante adrenergice
-selective:
-Prazosin Receptorii a 1 adrenergici Blocaj selectiv al receptorilor a 1
-Doxazosin periferici adrenergici periferici: vasodilataţie
-neselective:
-Fentolamină
-P-blocante adrenergice
-neselective:
-Propranolol etc. Receptorii P I adrenergici Scad debitul cardiac prin blocarea
-selective: periferici receptorilor pI cardiaci
-Atenolol Scad secreţia de renină prin blocarea
receptorilor P I juxtaglomerulari
-a-p blocante Receptorii P1 şi a1 Însumează efectele a şi P blocării
- Labetalol adrenergici periferici adrenergice
- Carvedilol
1.3. Mixte
-Rezerpina Neuroni centrali, Blocarea recaptării NA şi golirea
terminatii adrenergice depotitelor de NA
2. Diuretice
2.1. Tiazidice Tub distal Blochează reabsorbţia de Na+, cr şi K+
2.2. Diuretice de ansă
-Furosemid Ansa Henle (ramura Blochează reabsorbţia de cr şi Na+
-Acid etacrinic ascendentă)
2.3. Antagonişti de Tub distal, receptorii Blochează schimbul Na+/K+: se elimină
aldosteron pentru aldosteron Na+, se reţine K+
-Spironolactona
2.4. Alte diuretice care reţin
K+: Tubul distal şi colector Blochează schimbul Na+/K+: se elimină
-Triamteren Na+, se reţine K+
-Amilorid
Clasificarea farmacoterapeutică a antihipertensivelor (I)
232
3. Vasodilatatoare
3.1. Directe
-Hidralazina
-Dihidralazina Activarea canalelor de K+ H iperpo larizare membra nară
-Minoxidil
-Diazoxid
-Nitroprusiat
3.2. Indirecte
3.2.1. -Antagonişti de calciu Canale de calciu Blochează influxul de calciu ➔
(calciu blocante) vasodilataţie
3.2.2. -Inhibitori ai sistemului

renină-angiotensină
-Inhibitorii enzimei de Enzima de conversie Blochează geneza de angiotensină II
conversie a angiotensinei I Blochează activarea receptorilor
-Blocanţi ai receptorilor Receptorii angiotensinei II pentru angiotensină II
angiotensinei II:
-Losartan
-Valsartan
-Ibesartan
4. Antagonişti de serotonină
-Ketanserina Receptorii serotoninici 5- Blocarea receptorilor 5-HT2 ➔
HT2 vasodilatatie
Clasificarea farmacoterapeutică a antihipertensivelor {li)
ANTIHIPERTENSIVE CARE MODIFICĂ

FUNCTIILE SIMPATO-ADRENERGICE
'
PRIN ACTIUNE CENTRALĂ
; ~
'
Clonidina (35%). E_fec,t.1:1.Ja~fihipertensiv apare după 30-60
Sintetizată injţiaj pentru aJi_utilizată ca decon- _ minute de la administrare, este maxim după 2-4
gestionant nazal, clonidina este reprezentantul eta- ore şi durează 8-12 ore.
fonăTântîîi'ij:îert~n,s1_y;;f~~cenţy~Îe,:___ Indicaţii şi doze: C!<:>_nidina este indicată în toa-
· · Mecanism de acţiune: fiind un agonist parţial, te stadiile de HTA, fie ca monoterapie, fie în asocie-
clonidina stir.n11J~ll~liJ::~~eptorii ~?_adrenergici de la re cu alte antihipertensive.
nivelul centrilor vas~motori din.bulb şi hipotalamus,. Pe cale orală, tratamentul se începe cu Q, 1 mg
determinâ11d dimjnuarea tonusului simpatic şi, con- de 2 ori pe zi, crescându-se ulterior__ ~µ O, 1 mg, pînă
secutiv, apariţia unor efecte vasculare, concretizate la obţinerea rezultatului dorit sau până la apariţia
prin ~[sJ;i:i~1.eAi.~~nţei perifer_ice, alături de reg_!!- efectelor adverse. Dozele de întreţinere uzuale sunt
cerea debitului sistolic şi a frecvenţei cardiace. Clo- cuprinse între 0,3-1,2 JŢl_g/zi.,___
tÎidina stimulează şi receptorii â'I periferici, ·ceea ce Clonidina este considerată cel mai util repre-
explică ~_a11ifrQrj~_~j)~~Ş!IJ,!lij art,e!ialeAµp~, zentant al antihipertensivelor din categoria celor
administrare rapidăj.v. De asemenea, clonidina creşte de a doua linie, ea anihilând creşterea reflexă a
tqnuş,!]I va_gaL _ tonusului simpatic declanşată de diuretice sau va-
Ca urmare a acestor efecte, se înregistrează scă sodilatatoare.
derea presiunii diastolice şi sistolice. În crizele hipertensive, clonidina se administrea-
Reflexele cardiovasculare rămân intacte, aşa ză iv. În doze de O, 15-0,3 mg. Efectul apare după lO
încât apariţia hipotensiunii posturale nu este uzuală. minute şi este maxim după 30-60 minute.
Farmacocinetică: fiind marcat liposolubilă, Administrarea transdermică, cu ajutorul discu-
clonidina se absoarbe bine la nivelul tubului di- rilor adezive, menţine efectul antihipertensiv apro-
-gesti;, pe.aI~ui piâsm.at-ic-atingându~se după 3-5 ximativ 7 zile.
ore de la administrare. Este metabolizată hepatic, Dozele mici (0,05 mg) pot fi utile în tratamen-
eliminându-se pe cale renală (65%) şi digestivă tul migrenei.
233
Efecte adverse şi precauţii: clonidina produce frec- Dozele iniţiale sunt de 500 mg înAouă prize._f.!!
vent deprimaieaSNC, uscăciurieâ gurii, bradicardie. .. eventuală creştere Ia două zi.LeJ tăr~ l! gepă~ 2 g/zi.
S~3.slmi11ist:rează.cuprudenţş.J11J:,olr,iavi cu i~su- E~~.adverse ,şi precauţii: hp<:>_!~!!.siun~~P<?~siiî-
ficienţă circulatorie cerebrală sau coronariană, sindrom rală este rar întâlnită; uneori poate să apară fenome-
Raynaud, trombangeită obliterantă, sindrom depresiv. nul de tolera!1J~. --~---
Sistarea bruscă a tratamentului poate declanşa . Se menţionează, de asemenea: retenţie hidrosa-
apariţia fenomenului de întrerupere, cu creşterea mar- lină, sindrom depresiv, ameţeală, uscăciunea gurii,
cată a tensiunii arteriale, tahicardie, agitaţie, cefa- obstrucţie nazală, mialgii, artralgii, tulburări diges-
lee, greaţă. De aceea, întreruperea tratamentului tre- tive, efecte alergice (prurit, febră, icter, erupţii cuta-
buie precedată de reducerea treptată a dozelor. nate), tulburări sanguine (leucopenie, trombopenie,
Antidepresivele triciclice antagonizează efectul anemie hemolitică, pozitivarea testului Coombs), sin-
antihipertensiv al clonidinei prin mecanism încă neclar. drom lupoid, disfuncţii hepatice.
.· \',.'· Metildopa Metildopa se administrează cu precauţie la bol-
r.,I ' ~9li!Q9".i..l~~~- rn~tiJgopa în cadrul. vezi- navii cu disfuncţie hepatică, renală sau în cazul sin-
culelor neuronilor simpatici, rezultă a-metil n0Ia- dromului depresiv.
drern1Jjna, care, la nivel central, stimulează recepto- Guanabenz
rii a 2 adrenergici, determinând reducerea tonusului Este un agent antihipertensiv cu mecanism de
vascular, prin mecanism identic cu clonidina. acţiune de tip clonidinic. Doza iniţială este de 4 mg
În periferie, a-metil NA (care poate fi conside- de două ori pe zi, crescând ulterior cu 4-8 mg, la
rat uri fals niediatc>r) are efect vasoconstrictor aproa- interval de 1-2 săptămâni, în funcţie de răspunsul
pe la fel de intens ca şi NA, deteţminând, în caz de bolnavului la tratament. Efectul antihipertensiv este
administrare iv, la fel ca şi în cazul clonidinei, 9 qeş potenţat prin asocierea unui diuretic.
tere tranzitorie a valorilor tensionale. Guanfacina
Efectele sale apar la 4-6 ore de la administrarea Este un antihipertensiv central, efectele sale fi-
orafă şi âting maximul după ceÎpuţin două zile. ind comparabile cu ale clonidinei.
Farmacocinetică: m~tiţdopa este incomplet şi Se administrează pe cale orală, începându-se cu
variabil absorbită la nivelul tractului digestiv, se me- 1 mg/zi şi crescându-se în câteva săptămâni până la
tabolizează parţial prin sulfoconjugare la nivelul mu- 3 mg/zi.
coasei gastrointestinale şi este eliminată în procent de. Efectele adverse sunt în general corelate cu ca-
50% pe căi extrarenale. Metildopa străbate p_l~c~nta litatea de a adrenomimetic, dar se întâlnesc mai rar
şi se elimină în mică măsură prin secreţia lactată. decât în cazul clonidinei.
Indicaţii şi doze: meiildopa se administrează în
HTAmoderată şi severă,Jie în monot~rapie, fie aso-
ciată cu diuretice sau 13 blocante.
PRIN ACTIUNE PERIFERICĂ

GUANETIDINA '
_§yJ:>~tanţaJa,_ce parte din grup11l neurosimpatoli- ţn monoterapie, tratamentul încep_t:: ..Q.U
ticelor. 10-20 mg/zi, ulterior crescându-se cu 1O mg la 7
Având acces la nivelul butonului terninal prin zile, în funcţie de răspunsul bolnavului. D.9.ML<!e în-
pompa de catecolamine, guanetidina determină de- treţinere este de 20..so·.!!l~lzi. _ --
pleţia de biomediator din veziculele de depozit şi~ Asocierea cu alte antihipertensive presupune
.,qp,une"e!iJ:>_gării.n.o.tadrenalinei. Jn fanta sinaptică, reducerea dozei de guanetidină .
diminuând astfel marcat tonusulsimpatic. Efecte adverse şi precauţii: greaţă, vomă, uscă
· Farmacocinetică:~~1~_clig.e_sţ,iv~_~ste yaria-_ ciunea gurii, congestie nazală, rnialgii, tri~-9.r,--der-
.~iJă _şi incoi:npletă, fil.l/,!lgaodJn circulaţiţ sub 5Q% nîâfifă~ 6ronhospasm, bradicardie. -
. dill_g.9ţa administrată. Este p1:1,rţial.ID~tabolizată.he".' ·· GuanetTdina produce frecvent hipotensiune
~tic şi eliminată r~nal atât ca atare cât şi sub formă posturală, în special în perioada de început a tra-
de metaboliţi. tamentului.
Guaneţidina nu traversează bariera hematoen- Datorită scăderii fluxului sanguin renal, guane-
cefalică. tidina poate accentua retenţia hidrosalină.
Indicaţii şi doze: în tratamentulHŢA, în..gaz!!l Guanetidina nu se administrează în feocromo-
im:ficienţei altor antihip~~~iive, ~.ll J!l()llQteraJJ.ie sau citom, ea putând declanşa creşterea presiunii arte-
asociatii cu diurntice sau 13_bl.ocant~: riale. Se administrează cu precauţie la bolnavii cu
234
insuficienţă renală, tulburări
circulatorii periferice sau _ Antidepresivele triciclice, IMAO şi fenotiazine-
~faf!le:iş_ţrghE9_11Şic~ ulcer peptic. . . le antagonizează efectul antihipertensiv al guanetidi-
Guanetidina produce fenomene de denervare far- nei iar asocierea digitalicelor poate determina
macologică, cu amplificarea exagerată a răspunsului bradicardie marcată.
la catecolamine, simpatomimetice, amfetamine.
În cazul intervenţiilor chirurgicale, se impune
întreruperea tratamentului cu guanetidină cu 2-3 săp
tămâni înainte.
GANGLIOBLOCANTE 'i
Qa_ngJfoblocaruele Q~.QrJ.!!1~ ţr~ninn.isia implll- Este de asemenea utilizat în crizele hipertensive
.ş_gJui ner.vos)~~-~~_el_ul amb~lor_tip_1:1ride ga11glioni şi
în cazurile asociate cu edem pulmonar acut sau
~~e_tatiyj ... anevrism disecant de aortă.
Blocarea releului simpatic determină vasodila- Efecte adverse: hipotensiune posturală, potenţa
taţie periferică, cu scăderea marcată a valorilor ten- rea efectuluihip~gli~emi;nt al medicam~ntelor anţj
siunii arteriale. diabetice, reducerea motilităţii gastrointestinale cu
Tr.ţmetafanul ileus paralitic;retenţie urinară, cicloplegie, midriază.
Pe lângă mecanismul de mai sus, el realizează Nu se administrează la bolnavii cu aterosclero-
şi un efect direct vasodilatator. Se utilizeazăîn7bi~ ză avansată, stenoză pilorică, glaucom, diabet.
rurgie pentru instituirea hipotensiunii controlate. Pentoliniu
~'.:>!1.'-": ... ~ , , , . : ~ , - O>
Efecfiil apare rapid şi durează 10-30 minute, în func- Este un ganglioblocant cu structură de tip amo-
ţie- de doză. Se administrează în perfuzie, începând ni4 cuaternar.
cu 2-3 mg pe minut. Posedă caracteristici similare cu ale trimetafanului.
:;td;
.
AL~~~~=~t~BLOCANTE ex. . Prazosinul se mai utilizează în sindromul Raynaud
Este un adrenoblocant a selectiv care induce i în obstrucţia urinară priri hipertrohe de prostată.
vaso yreducsm;a re- În administrare orală efectul apare la 4 ore şi
fiste , icardie reflexă. persistă peste I Oore.
mm1strarea iniţială determină scăderea marcată a Spre deosebire de diuretice şi 13 blocante, pra-
presiunii arteriale (efectul de primă doză), care se zosinul influenţează favorabil profilul lipidelor plas-
atenuează ulterior. matice, scăzând LDL şi crescând HDL.
Scăderea pre- şi postsarcjnjj reprezintă un efect J~focte adverse şi preca,yţii: la prima doză poate
favorabil îp insnfi&ienta cardiacă să apară hipotensiune posturală, pres:edată de tahi-
~ _frazosinul nu modjfică Oniml sanguin renal ca.rcije. Această reacţie se anihilează prin utilizarea
şi are un efect redus asu ra activităţii cardiace la iniţială de doze mici administrate seara. Alte efecte
1ig~rţ~psivL adverse include: ameţeala, greaţa, cefaleea, p11Jpiţa
.... Farmacocinetică: se absoarbe la nivel digestiv, ţiile, durerile ton1cice, congestia nazală, disuria, pru-
C[! biodisponibilităte-variabilă, circulă legat dttpro: ·ritul. Nu s-e-recomand~ în insuficienţa cardiacă prin
teine le pl~smatice şi este metabolizat hepatic, meta- stenoză mitrală sau aortică, embolia pulmonară, in-
bolitul fiind inactiv; se elimjnăpe cale ren_c!_I~. __ _ suficienţa coronariană.
Indicaţii şi doze: în HTA de toate gradele, ade- Indoraminul
sea în asociere cu un diuretic sau alte antihipţrtenst Este un a 1 adrenoblocant care are suplimentar
v~, fiind de obicei al treilea antihipertensiv asociat. efecte de tip stabilizare de membrană.
Pentru a evita efectul de primă doză, tratamen- Se administrează în HTA medie, ca monotera-
tul se iniţiază CIi O5 mg de 2-3 ori/zi, timp de 3-7 pie sau asociat cu alte antihipertensive, în doză de
t'te. Dacă bolnavul tolerează această schemă, doza 25 mg de 2 ori/zi, cu creştere treptată până la
- ~şte )a )mg de 2-3 ori/zi, cu eventuală creştere 200 mg/zi în 2-3 prize.
ulterioară, dar fără a se depăşi 20mg/zi. Dozele uzuale În cursul tratamentului pot să apară: sedare, us-
sunt de 5-15 r~Liar asocierea unui diuretic per- căciunea gurii, congestie nazală, ameţeală, depresie.
mite reducerea dozei de prazosin. Este relativ contraindicat la bolnavii cu insufi-
În insuficienta cşrdjacă copgeştjyă, prazosinul cienţă hepatică şi renală. Alcoolul creşte rata absorb-
poate fi asociat diureticelor şi tonicardiacelor. ţiei sale.
235
Fenoxibenzamina , Fentolamina
Este un a blocant neselectiv, având afinitate mai Este un a adrenoblocant nes lectiv are exer-
mare, într-o oarecare măsură, pentru receptorii a I cu cită totodată şi un efect direct relaxant a upra mus-
efect marcat şi de lungă durată, interacţiunea cu re- culaturii netede vasculare. Efectul blocant este tran-
ceptorul realizându-se prin legături covalente (ma- ~itoriu şi competitiv. De asemenea blochează recep-
niera necompetitivă). O singură doză de fenoxiben- /torii muscanmc1, serotoninici, histaminergici.
zamină realizează blocarea a adrenergică pentru 3 Indicaţii şi doze: în prevenirea crizelor hiperten-
zile sau mai mult. sive din feocromo · în cazul administrării ca-
Indicaţii şi doze: este indicată pentru controlul eco aminelor în cursul interventiilor dÎÎrurgicale. De
HTA din feocromocitom în doză iniţială de 1Omg/zi, asemenea, este utilă pentru contracararea creşterilor
cu creştere gradată, în funcţie de răspuns, până la .tensionale generate de supradozarea catecolaminelor,
1-2 mg/kg. Secundar, fenoxibenzamina se poate uti- JMAO sau a fenomenului de rebound care apare după
liza în alte forme de HTA, în retenţia urinară neuro- întreruperea administrării clonidinei. ·
genă sau în afecţiuni vasculare spastice. Se administrează i.m. sau i.v. în doză de
Efecte adverse şi precauţii: hipotensiune postu- 5-1 O mg, preoperator sau m perfuzie, în regim de
rală, ameţeală, tahicardie reflexă, congestie nazală. O, 1-0,2 mg/minut.
Se administrează cu precauţie în insuficienţa cardia-· Poate genera: hipotensiune severă, tahicardie,
că, coronariană, cerebrală şi renală. · astenie, ameţeală, greaţă, vomă, diaree.
Este contraindicată în coronaropatii.
BETA-ADRENOBLOCANTE ·5 ~.
Mecanism antihipertensiv: 13 bloc2 l]_ţe,le _s~l!_d Caracteristicile farmacocinetice ale 13 blocante-
frecvenţa ~J!ls.!J;to)ic; după o iniţială creştere a lor trebuie avute în vedere pentru evaluarea corectă
tonusului vascular prin predominenţă a adrenergi- a dozelor în funcţie de particularităţile individuale
că, acest parametru revine la normal sau chiar scade ale bolnavilor.
prin administrare cronică. Indicaţii: se utilizează în diverse forme de.BTA.._
Secreţia de renină este deprim~tă (13 1 receptori), ca variante de' terapie iniţială. Ele suntj>referate în
cu scădereitfuffcţiOnâTităpi.renină-angiotensină-aJ~ HTA la tineri cu tonus simpatic cr~;c~t. sau la pa-
doste~on;·ciareficienţa nu dispare la bolnavii cu se- cienţl'c·u ischemie cardiacă. La ~-administra-
creţie normală sau scăzută de renină. rea1or trebuie precedată de diuretice.
Blocarea rece,Etorilor l\.pres,.inllpţi~i. inhibJL~li,- Efecte adverse şi precauţii: datorită efectelor
berareadenoradrenalină .. cronotrop, dromotrop şi inotrop negativ, 13 adreno-
13 adrenoblocantele acţionează de asemenea şi la o_!?cant~re--p-~îprtfolpifi~~P~-~1e.1_en':
nivel central, printr-un mecanism neelucidat (proba- ţe1 cardiace ş1 accentuează gradul de bloc AV. Dato-
bil prin crearea unei dominanţe a transmiterii de tip rită creşttirlCfadrenorecept~rWor iniţiattC de trata-
a). Nu este neglijabilă nici acţiunea de tip anxiolitic. mentul cronic cu 13 adrenoblocante (up regulation),
În acelaşi timp, în cazul celor neselective, blo- întreruperea bruscă a administrării acestora este ur-
carea receptorilor 13 2 creşte rezistenţa vasculară şi mată de s;~ţ~[i_a_le vak~_ţ.iJor presiunii s~...Q:i-
accentuează coronarospasmul, fiind administrate cu ~-~~12S!.Q.Q~se2JE!~!~ffiij~~E.!~:~
atenţie la cei cu ischemie miocardică. - Creşterea cu 20-30% a trigliceridelor plasmati-
Farmacocinetică: sub.acest aspect ele preiintă ce şi reducerea HOL a fost menţionată, în special,
o consi~erapjliLyJt[iabilitate, Pro_E!_~nololul, oxpre- după utilizarea 13 adrenoblocantelor neselective.
nololul, alprenololul şi metoprololul sunt marc-at su- 13 adrenoblocantele scad toleranţa la glucoză şi
p~se fenomenului de primă trecere hepatică şi sunt amplifică acţiunea hipoglicemiantelor.
eliminaţi preponderent pe cale biliară; atenololul, Capacitatea de amplificare a bronhospasmului
nadololul şi sotalol_ul sunt eliminaţi în Qrin~!P.~1 E~ (prin blocarea receptorilor 13 2 bronşici) contraindică
cale renală, timpul de înjumătăţire fiind prelungit în utilizarea lor la hipertensivii cu astm bronşic asociat.
insuficienţa renală. În cursul tratamentului, se notează, de aseme-
Propranololul şi alprenololul generează meta- nea, tulburări neuropsihice (insomnie, halucina-
boliţi activ('m_tim.p citpinâoTolufşrtimoîolul sunt ţii, sindrom depresiv), aceste efecte fiind mai frec-
pai:ţial metabolizaţi, metaboliţii
fiind inactivi. vente în cazul reprezentanţilor cu liposolubilitate
Inductorii enzimatici pot accelera metaboliza- marcată.
rea 13-blocantelor.
236
CLASIFICARE
~ adrenoblocantele neselective: ~ cardioselective:
1
Propranolol: 40-160 mg în 2-4 prize Atenolol: 50-200 mg în 4 prize
Timolol: 10-30 mg în 2 prize Metoprolol: 50-100 mg în 2 prize
Nadolol: 40-240 mg în 4 prize Acebutolol: 400-1200 mg în 4 prize
Pindolol: 5-30 mg în 2 prize
PRIN ACTIUNE MIXTĂ

Antihipertensivele din
'
această clasă inhibă mă de medicament care menţine efectul dorit, reco-
funcţiile simpato-adrenergice atât prin acţiune la mandându-se O, 1mg/zi ca doză de întreţinere.
nivel sistem nervos central cât şi la nivelul termi- Asocierea unui diuretic potenţează efectul anti-
naţiilor simpatice. hipertensiv al rezerpinei.
Rezerpina -·; ,,.. I: ; , Efect~ 1:1gy~r~-~- şi precauţii: congestie nazală,
Reprezintă_ un al.ffilcid din Rauwolfia reserpi- efecte digestive (stim;7lare·a funcţiei ·111otoril şi ie- .
na, cu efecţe__c!_e_!iJ1.n~m;osimpatolitice. __g_om,e_!.!sul cretorii, ulceraţii) endocrine (galactoree, ginecomas-
reduce depozitele de noradrenalină în sinapsele adre- tie), retenţie hidrosalmă, bronhospasm. Supradoza-
7[~Tce;·f~i)}tând depleţia mediatorului din bufonul rea poate.determina ~ ipotensiuri~1 dep~ima.re respi-
t~n1:1inal şi opunându-se recaptării sale ulterioare. ratorie, comă, hipotermie.
Acţiunea depletivă se realizează atât în periferie cât Unul din cele mai semnificative efecte adverse
şi în SNC şi vizează concomitent şi depozitele de este sin~~Ux?~!~S_iy, care se instalează insidios
dopamină şi serotonină. şîpoate motiva suicidul. De aceea, existenţa depre-
Efectul antihipertensiv este consecinţa scăderii siei endogene în antecedente contraindică utilizarea
tonusuI11i sTinpatic, cu reducerea rezistenţei periferice rezerpinei.
va_şculare şi, în.mai mică măsură, a debitului sistolic. Boala ulceroasă, colita ulcerativă, astmul bron-
Reflexele cardiovasculare sunt parţial inhibate, şic, aritmii le cardiace, infarctul miocardic, insuficien-
dar hipotensiunea posturală este rar întâlnită. ţa renală, epilepsia reprezintă de asemenea contrain-
Efrctd~şal~ l:lJ11l:f La, _c?teva,,zi)e de la utilizare, dicaţii pentru rezerpină.
~in~':l:":!1!1 ..9..!!P~ câţe~a..~ăpt_~mâni şi ay__rema- Efectul deprimantelor SNC este potenţat de re-
nenţă 3-4 săptămân_i 9.Yl2i! întrer.um;;rea administrării. zerpină; asocierea rezerpinei cu IMAO generează
· Farmacocinetică: rez~Qins..se absoarbe.bine Ja,. excitaţie la nivelul SNC şi creşterea presiunii arte-
IJ.iycl11.Ltractului diges.fu. este intens metabolizată, riale, iar administrarea concomitentă a digitalicelor
iar elim.inarea se face lent, pe cale renală. sau antiaritmicelor poate declanşa aritmii.
~ Inqic1lJ.ti,şJ_clQ~~ eştejndkată.în bipep:eTlsjynea Datorită denervări i farmacologice, rezerpina
~.e.rnm,Ja pacie_nţi <;&[~ nu au răspuns. la monote- . amplifică sensibilitatea la adrenomimeticele directe
Jl:lPie.cu diurdice .sau ~ .blocante. şi scade răspunsul la cele indirecte. Efectul persistă
Doza uzuală este de. 0,25.mg timp..de 2 s.ăptă 2-3 săptămâni de la oprirea administrării.
m_~I}!, cu reducere ulterioară până la cantitatea mini-
I
DIURETICE
Mecanism de acţiune. Efectul antihipertensiv a! În ciuda efectelor compensatorii care limitează
diureticelor derivă în primul rând din reducerea vo- natriureza, efectul antihipertensiv al tiazidicelor se
plasmatis ca urmare a amplificării diurezei
lumului_.:...--- menţine, ceea ce presupune existenţa unui mecanism
şîsecundar din diminuarea debitului sistolic. suplimentar care implică sectorul vascular. Unele
R e ~ a volumului plasmatic d~cianşează date sprijină ideea creşterii complianţei vasculare
intervenţia mecanismelor compensatorii prin inter- consecutiv administrării diureticelor.
mediul sistemului adrenergic şi a reninei. Pe lângă Diureticele se administrează în tratamentul HTA cu
reducerea volumului plasmatic, scăderea concentra- valorimeclîi~, liînd adniinislrafe în ~monoferapieTâ-v~st~,--.
ţiei de sodiu este urmată de diminuarea secreţiei fac- nici, obezi sau în asociere cu adrenoblocante, y<1._s.o-
torului natriuretic endogen, care are efect vasocon- dilatatoare directe sau inhibitori ai enzimei de conversie.
strictor. În principiu toate 9Î_!Jreticele _au.efect !ll}t,ihj~ În tratamentul antihipertensiv,~~nt pr~f~~~te tia-
~~l)iv.,;._<;,i!.~re.~Je: însă, diureticele ti1Jzjdic~-~!1J.lJ_ zidic"eie.şl'dîureticele înrudite, care au efecte de lun-
primordial utilizate. gă durată, (clortalidona, clorexolona, metola:z:ona,
237
indapamidul, zipamidul), deoarece ele pot fi adminis- Furosemidul nu este indicat în tratamentul antihi-
trate în doză unică. -·--· pert~nsi;,de rutină. Elpoate·fiutitrzafînuîienţelehi
Uzual, efectul antihipertensiv se obţine la doze pertensive, în hipeitensiunea.âsoc1ată c_u i11ş1:1ficienţă
inferioare celor necesare pentru inducerea efectului rent:1lă._ şi în cazurile în care apare tendinţa la retenţie
diuretic. Aceasta este dovada că efectul antihiper- hidrosalinâ, în ciud·a ~tllizărir;îi:or tipurictearuretice.
tensiv al diureticelor nu poate fi corelat în întregime ,, .. · · E'rectele a.dverse cele maiimportauteio.d.use de
nici cu durata nici cu intensitatea efectului diuretic. diuretice sunt hipokaliemia, h_ip<?0113.:gneziemia, hi-
Cel puţin pentru diureticele tiazidice este evident peruricemia şi alterarea toleranţei lagJ~coz!:
efectul vascular direct, la care se adaugă scăderea
reactivităţii la agenţii vasculari endogeni.
Denumirea comună intematională (DCI) Doza Durata de actiune (ore)

Hidroclorotiazida 12,5-25 mg 6-12
Clortalidona 12,5-50 mg 48-72
Metolazona 2,5-5 mg 18-25
Bendrofluazid 1,25-2,5 mg 6-12
Benztiazid 50-200 mg 2-18
Ciclotiazid 1-2 mg 6-24
Ciclopentiazid O, 125-0,25 mg 6-12
lndapamid 1,25-2,5 mg 16-36
Xipamid 20+40 mg 6-12
Diuretice tiazidice utilizate în HTA

Notă: În general, dozele pentru efectul antihipertensiv sunt mai mici decât cele uzuale, recomandate
de către producător.
VASODILATATOARE
VASODILATATOARE DIRECTE
Acţionează predominant în sectorul arterial, tilator (rapid sau lent) şi este în medie de 2-4 ore~
având un efect redus sau nul asupra musculaturii ~~~_9QY~_9:.!U?IQ!eine.k .plasmatice. Se eliminf!.jn
netede venoase. J?!i~'?.~l:lLillLPaktrenală ca metab.oliti. Hidralazina,
Mecanism de acţiune: este insuficient clarificat. străbate placenta şise elimi1.1-ă_ptjnj_apt~le mi).ţ_eŢll.
Scăderea rezistenţei periferice este urmată de dimi- - . ItidisaţiLş_L9:9ze: în HTA medie saµ ş~y~~~Jn
nuarea semnificativă a valorilor presiunii sanguine. asociere cu diµretice şi 13 blocante.
Vasodilatatoarele directe declanşează ampli- ·- -Trata111entul începe cu 1O mg de 2 ori/zi, ct1. q
ficarea reflexă a tonusului simpatic, cu vasocon- creştere ulterioară până la 100 mg/zi. În urgen,ţe, se
stricţie, creşterea întoarcerii venoase şi stimula- poate administra i.v. lent sau în perfuzie 5-20 mg.
rea travaliului cardiac cu creşterea debitului sis- Efecte adverse şi precauţii: tahicş.rdie, ealpita-
~c • -- - .<>.'s>.,;,>.~
tolic, factori care, însumaţi, determină diminua- ţij, angor pectqris, c~falee, ~ , greaţă, v_~,
rea efectului antihipertensiv. diaree, hipotensiune p'osiurală, retenţie hidrosalină,
În acelaşi timp, ele induc creşterea retenţiei de nevrită periferică, hepatită, er.JJPtii, prµrit, ar1~I~tate.
apă şi sodiu la nivel renal, prin stimularea de către După tratamenfpreiungit şi doze mari, hidrala-
simpatic a secreţiei de renină, modalitate prin care zina generează sindrom tip lupus eritematos, cu in-
se reduce suplimentar efectul lor antihipertensiv. cidenţă mai mare la acetilatorii lenţi.
Pentru aceste considerente, vasodilatatoarele nu se Supradozarea acută poate determina hipoten-
utilizează în monoterapie, ele fiind asociate diureti- siune, tahicardie, ischemie miocardică, aritmii,
celor şi adrenoblocantelor. ,. şoc, comă.
H 1.d raazma
I . -:::· I<'.,,,
: Este contraindicată îm hipertensiunea asociată
Cr~şt~_t1tIX01 sangQi.nrenal şi cerebral. Substanţa cu tahiaritmii, coronaropatii, boli cardiace reumatis-
afectează mai ales valorile sisţ9lice ale TA . male şi leziuni ale valvelor mitrale. Prezenţa disfunc-
Farmacocinetică: este rapid absorbită digestiv, ţiilor hepatice şi renale impune reducerea dozelor.
constituind însă ţinta e1ectiiiu1de.primă trecere he~ ,.Dia~_Qudyl
p_atică, fiind conjugată şiacetilată.Timpul de înju- _ţşte vasQditatator c4,şţfu_ctură_Jiig:jcligă, fără a
mătăţire plasmatică depinde de tipul genetic de ace- avea însă efect diuretic.
238
Administrat
___,_-
j.v., produce scăderea.,p~s,şiunij_ san--
·····-····--·•·· ___ _,_,,.
Se mai foloseşte în aplicaţii topice, sub formă de
guine prin arteriolodilat<iţie. , loţiune 5% în tratamentul alopeciei.
·--··niâ:Zoxidul creşte glicemia şi il)hibă secreţi.a Nitroprusiatul de sodiu • . / ·
pancre~tică Cîe 1;;~Ti~ă. . . Fifij[f_~ntihlI?_e~~--G.U. acţiune scµrtă ( 1-1 o
Farmacocinetică: se leagă intens de proteinele minute), care reaHze~ză vasodilataţie atât în _şecto
plasmatice şi se metabolizează parţial la nivel hepa- rul arteriolar cât şi în cel venps.
ţi~ şi se elimină renal. Străbate placenta şi bariera Farmacocinetică: este convertit în eritrocite la
hematoencefalică. cianid şi apoi transformat în tiocianat la nivel hepa-
Indicaţii şi doze: în crizele HTA, administrarea · tic sub acţiu11earodanazei, în prezenţa unui donor
i.v. a 150 mg cu eventuală repetare, produce scăde- de sulf. Estţ_ţ]iminat lent pe cale ren.ală.
·- rea presiunii sanguine după aproxirrîafiv5--mîiiiifo~ .. " -·· Indicaţii şi doze: datorită eficienţei sale marca-
etectîirmenţinându-se 4-6 ore. Datorită efectelor te, nitroprusiatul de sodiu se administrează în urgen-
adverse, ·utiÎizărea diazoxidului se restrânge numai ţ~~J,ipectet1Si;\,'~~e asemenea, el poate fi utili~
la urgenţele hipertensive. insuficienţa cardiacă..seY.ex.ă, urmărindu-se scăderea
Efecte adyerse: hiperglkemie, retenţie hidr2~1:1- pre- şi postsarcinii, precum şi în anest~~iQlogje, pen-
lină, decompensare cardiacă, palpitaţii, aritmi_i, ische- tru obţinerea hipotensiunii controlate.
mie cerebrală cu deficit neurologi~-, h,fui~d~<?2,:~- ... , .,.~- -- ·ţte~f..~l~apar <l.iP~_?âtev.<1 se~u~d: de la începe-
Diazoxidul se administrează cu precauţie bol- rea perfuziei, soluţia preparându-se extemporaneu;
navilor cu insuficienţă cardiacă şi cerebrală. c·oncerîtraţia uzuală este de 50-200 µg/ml în soluţie
În cursul tratamentului, este indicată urmărirea de glucoză 5%, cu ritm de perfoiie\18,iiabil, inlţial ·
periodică a glicemiei. t µg/Rg şTci:'teventuală creştere ulterioară.
,Minoxidihtl Efecte adverse şi precauţii: pot fi urmarea efec-
_8-ctionează ca an1ihi12mţ;nsiv.fa.man~QI!JJJO,!! . tului marcat antihipertensiv. Tiocianatul este meta-
hidralazinei şi diazoxidt1lui; eţectele sale apar la 2-3 ore bolit toxic care poate genera disfuncţie hepatică prin
de la administrarea orală şi se menţin peste 72 de ore. inhibiţia citocrom-oxidazei .
~ administre.ază.p.e,.,cale. orală. în asociere cu Mai pot apare acidoză metabolică, di~9~e, ~~hi_:
alte antihipertensive, fiind rezervat cazurilor de hi- şi apoi bradipnee, convulsii, moârte. -
''j5erfe'nsiune'i:e:tracţară. Doia'1niţială de 5 mg poate În CăZ de supradozare,'"~e p~t'âctmtnistra ca an-
fim;jorată pînă 1~_40-50 m~/z_i, administrate divizat tidot nitriţi şi tiosulfat.
sau într-o singură priză.
1;:i VASODILATATOARE INDIRECTE

CALCIU-BLOCANTE (BLOCANTE ALE INFLUXULUI DE CALCIU)
t ·· Mecanism de acţiune: substanţele din această ferică, efecte adverse pe SNC, având îu schimb
f clasă blochează influxul lenfde ioni de calciu în efff_tţ. an_tianginoase ...
i muscul,!1_ţt1_i:<1 net~q! §.i"!i.9c,ard, acţionândJa niv,elul Asocierea cu~ blocante şi IEC amplifică efec-
~~anal~~~~~~:-~~kiu voltaj.dependente, rt:~~_nsa~B de tul antihipertensiv, în timp asocierea cu diureticele
/ ~!)ţinerea fazei de platou a potenţialului de acţiu~ aduce un efect adiţional modest.
l.1.1e\ În acest fel deprimă funcţiile miocardului şi pro- Calciu blocantele prezintă diferenţieri semnifi-
duc vasodilataţie. ~iv~s_i se pot ord.onaîn.A„,gn1pe: _
Scăderea rezistenţei -yasculare la nivel renal - J~1_1j_lalk,il<;1!11inţ~ care blochează preponderent
amplifică fluxul sanguin şi filtrarea glomerulară, re- canalele de calciu de la nivel miocardic, fi-
zultând un uşor efect diuretic şi natriuretic. ind utilizaţi, mai ales, ca antiaritmice şi ca
La doze terapeutice, calciu blocantele nu afec- antianginoase;
tează toleranţa la glucoză, lipoproteinele, acidul uric - dihidxopjridine_şi
sau capitalul de electroliţi. _.-·benzii imadozoli!:.feJ1jgt)l<,il~JRi!lţ.._ ambele
Spectrul lor antihipertensiv diferă de cel al ~ inhibă cu predilecţie canalele de calciu vas-
blocantelor, ele fiind mai eficiente la pacienţi cu ac- culare, având ca primă utilizare HTA şi
tivitate redusă a reninei, deci la bătrâni faţă.de ti!lerL - _be~~g.~i!;l_~.t'.P!l}ţA cu efect bilateral, miocar-
Principalele lor avantaje constau în faptul că dic şi vascular, aproximativ echipotent.
nu determină bronhospasm, vasoconstricţie peri-
239
~
Grup --- ...,

' Generaţia II-a
>-·
(selectivitate i Generaţia r-a ~
~· - ·-., .. -- Generaţia III-a,

tisulară) \ ~/ Formulări noi II a Noi compuşi II b
------. ,--~
/
Dihidropiridine
( arterial>cardiac) ____Ni fed i!>l!:!.L-,-
Nicardipină _....
Nifedipină EL
FelodiciDă El,
~rdipinăEL
Benidipină
ffiMlptna -
Lercamidipina
Amlodipină
LaCia1j)Tn~ă
Falodipiqa ..
_.,o•
Manidipină "
_lli!yad!llÎlJĂ.
Nimodipină
Nisoldipină
Nitrendipină
Benzodiazepine Diltiazem Diltiazem EL
( arterial=cardiac)
Fenilalkilamine Verapamil Verapamil EL Galopam ii
( arterial<cardiac)
Fenilalkilaminexx Mibefradil
benzil-imidazolil
( arterial>cardiac)
(EL= eliberare lentă)
Clasificarea antagoniştilor de calciu utilizaţi ca antihipertensive.
Nifedipina Compusul cu eliberare lentă a diminuat frecvenţa

Este un antihi ert nsiv cu efect war~at ac io- şi intensitatea efectelor adverse cardiace.
nân prepgpdewgt asupra receptorilor vascularişi Alte dihidropiridine, utilizate ca antihiperten-
generând vasodilataţie, cu scăderea rezistenţei peri- sive:
1ence ŞI a,,presmnii sangu111e. Efecţuj vasodilatafor: - amlodipina: 5-1 O mg/zi în doză unică oral,
~ea~.~eorona~n._. •,~ ..:J.felodij>ina:
...............
--""'.
5-1 O mg/zi oral, în doză unică,
,_....Efectele cardiace sunt practic fără importanţă.
,
--- isradipina: 2,5-1 O mg, de două ori pe zi,

Farmacocinetică: ~e absoru:b..e cru:uplet, liu1iye,l nimodipina: 60 mg la 6 ore, oral.
~igestiv, seJeagă de. prqteinelţ plasmatice în pro- nitrendipina: 10-40 mg/zi oral, în două prize,
cţgţ d.e 9Q%, este metabolizată intensiv· hepatic şi nicardipina: 20 mg de 3 ori/zi oral,
eliminată preponderent renal. Metab<?)lliiie.zult~ţi.
-·~~~"ea•~, "A- , - - , - 4 . . , . ~ ~ - • '<,"-S•' "
nisoldipina: 10-60 mg, în dqză nuică
sunt mact1v1. Toateau aproximativ aceleaşi proprietăţi ca şi
Indicaţii şi doze: poate fi utjJizată în m.on_9tera- nifedipina, având o mai bună biodisponibilitate după
P~ ~111:1 asociată ~u antihiperte~siv de._a treia etapă. administrare orală şi un număr mai redus de efecte
Este de asemenea indicata m angina vasospas- adverse, în special cele cu durată lungă de acţiune
f
. - ăe ti l'rlnzmefat Pfn smM8~ul"ttayifi:~,C=½ (amlodipina, felodipina şi lacidipina).
·· ·Doza uzuală per os este e - . mg, :· - o.ri Diltiazemul
d:fara a stHeffaş1 I~i,·m~Tzt. Ea B~iraiifa.iituf1~ Utilizat iniţial ca antianginos, ocupă o poziţie
'zează doze reduse, 5 mg de 3 ori pe'zt ... intermediară între verapamil şi nifedipină, el realizând
Nifedipina se poate administra şi e cale sublin- cooncomitent atât efecte cardiace cât şi vasculare.
guală, m urgenţe e I ~-e~ŞîYe, ec:tµl_apăi~d mult e Doza iniţială de 30 mg de 3 ori pe zi poate fi
-Jt)ll:i .HjilÎiL- amplificată până la 180-360 mg pe zi.
Efecte adverse şi precauţii: vasodilataţie mar~ . În general, HTA se însoţeşte de o serie de alte
.S!!ă~deterrrij~a·ameţe~, c~, h_ie~ne, afecţiuni ale aparatului cardiovascular, fiind, de multe
ed~me periferice. l\eflex ere te alura ventricula,ră, ori, importantă selectarea unui anumit blocant de
fiind contraindic - ---:--.....-..':".-.,..-.-~.!il""-m...,1o•c-ar,.. calciu, în funcţie de patologia asociată.
- ~ n plus, administrarea ei reclamă__pruden.ţă la
bolq,avi cu hinotensiune~sten_gză aortică cardiomio-
p~îie 1!wert(g(ic~! insuficienţă C!)E~Jacă
J. 1 I \
,j
240
Generaţia II-a Generatia III-a
Hiperlipemie Maioritatea neutre metabolic Toate sunt neutre
Diabet Majoritatea nu afectează glicemia sau Uşoară ameliorare a sensibilităţii la
sensibilitatea la insulină. insulină
Non-dihidropiridinele preferabile în
nefropatia diabetică
HVS Date comparative între dihidropiridine şi Toate par să producă regresia HVS,
non-dihidropiridine neconcludente - similar cu generaţia II-a
vizând regresia HVS
Postinfarct miocardic Verapamilul- neutru sau favorabil în Nu sunt date pe studii extinse
privinţa mortalităţii postinfarct miocardic
Ateroscleroză periferică Se preferă cele cu debut lent - progresiv Lacidipina - efecte

(carotidită sau alte al efectului (se evită hipotensiunea şi antiaterosclerotice, întârzie
teritorii) 'furtul' de fulx sanguin) progresia bolii
Insuficienţă cardiacă Date controversate Lacidipina şi amlodipina cu dovezi
congestivă clinice de sigurantă în utilizare
Insuficienţă cardiacă Preferabilă o singură administrare pe zi Efecte de lungă durată real:
noncomoliantă lacidipina, amlodipina
Selectia calciu blocantelor în HTA asociată cu alte afectiuni
' '
INHIBITORI Al SISTEMULUI RENINĂ-ANGIOTENSINĂ

HVS Aldosteron
Remodelare
Fibroză t
...,.__ Angiotensina li Sinteza t
Hipertrofie
vasculară
Remodelare
ţ
ECA )0t . aldosteronului
t
Vasoconstricţie Angiotensina I
. K _
Apoptoză
t Renina ...,..___
V
RINICHI
Eliberare ADH Angiotensinogen t volum Retenţie
Eliberare ACTH •----1 Na·+ apă
Sete
Eliberare NA
Retentie Na+
Hipertensiune
intraglomerulară
(ECA = enzima de conversie a angiotensinei; NA= noradrenalină)

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron
Sistemul renină/angiotensină/aldosteron reprezin- Aceasta va transforma angiotensinogenul plas-

tă un important complex de mecanisme al organis- matic, de origine hepatică, în angiotensină I. Angio-
mului, cu punct de plecare renal, menit să regleze tensina I, sub acţiunea enzimei de conversie, gene-
tonusul vascular şi eliminările de apă şi ioni, în func- rează angiotensina II, cu numeroase efecte adverse
ţie de valorile tensionale ( defapt, în funcţie de perfu- asupra aparatului cardio-vascular, inclusiv efect hi-
zia aparatuluijuxtaglomerular). pertensiv puternic, prin vasoconstricţie şi hipertro-
În condiţiile unui volum plasmatic redus (im- fiere vasculară, asupra aparatului renal şi sistemului
plicit a unei perfuzii renale deficitare) sau a unei hi- de coagulare. În acelaşi timp, angiotensina II creşte
perpotasemii, rinichiul secretă renină. secreţia corticosuprarenală de aldosteron, care va
stimula retenţia renală de apă şi sodiu.
241
lndicatii Efecte adverse Contraindicatii
Insuficien1ia "iatgi,11.a toate ~uzual) Sarcina (atenţie specială)
stadule Hipotensiune (în caz de stenoză a arterei 'rn.suficien~ ~1.11ala ~1:1~1.ca
HT A.în special la pacienţii i"ti'iale sau msuficienţă cardiacă severă) (creatinina x 2,5-3 mg/100 ml)
cu risc înalt şi diabetici Deteriorarea funcţiei renale Hiperootasemie
IMA, postinfarct cu Ang1oedem (rar, potenţial ratai) Stenoza bilaterii!.I~ iii. ill:ti.[eL
cT'is'iuricţie de ventricu 1stâng fnsuficienţă renală (rară, în prezenţa stenozei renale
Neftggatj~n special la âfferei renale, bilateral) Hipotensiune preexistentă
'at'abetici Hiperpotasemie (în insuficienţa renală, în Stenoză aortică severă sau
Protecţie cardiovasculară special cu ctmredcece reţin K+ cardiomiopatie
(licenţă so licitată Reacţii cutanate )în special la captopril)
Descrise la captopril:
-tulburări de gust,
-neutropenie,
-proteinurie,
-leziuni orale (rare)
Indicaţiile, reacţiile adverse şi contraindicaţiile inhibitorilor de enzimă de conversie
,
(IEC) a angio_tensinei şi antagoniştilor receptorilor pentru angiotensină li
,,,,,. '.:~
•;, î ·· INHIBITORI Al ENZIMEI DE CONVERSIE

Mecanism de acţiune: inhibarea functională a falee, ameţea,_lă, a._~~!~~c_!em, tah\9~r,die, nill21!rlitiZ~l:.
enzimei de conversie are drept consecinţă pl~rn~ tromtesîmale, icter, hiperkaliemie.
tr~Qşfogptlrii angioteu~inş,i I în angi~teÎlsină II, cu _.,,fus~ficienţăTenalăf a v ~ apariţia efectelor
vasodilata ie consesutivă şi dee_rimarea secreţiei de adverse. Hipotensiunea pasageră legată de prima doză
a osteron, cu scă ereşLY~Lllmu m 12 asma 1c. ~ poate fi contracarată micşorînd valoarea dozelor.
comitent, este blocată degradar~~_bn1dikini11ei (aceas- Contraindicatiile comune cu cele ale blocanti-
faes~ lildrolizată de.acee;'şi enzimă), un vasodilata- l()~cf~.E.:~e1;:t~r~~-( synt: s_a,rcj,riă°,-i~s~·~9klm re~
tor endogen cu efect marcat. severă, hiperp9tasemia, stenoza arterei renak bila-
~·- Angfotensi~~ II posedă şi efect mitogenic, ea terală,~ hlj)"Oi:ensiti~~·~·preexistentă,. ca-.:dio~iopatia
confnouinâ la hipertrofia nJiocitelor c·ardiace'şi'vas obstructivă.
~ De aceea, inhibitorii enzimei de conversie D.p.d.v. farmacocinetic inhibitorii enzimei de
(IEC) previn aceste modificări hipertrofice, factor de conversie- se îm.part îri'freiclâse:
risc în patologia cardiovasculară. clasa I: reprezeptată d; s;aqtQprjl. activ ca
IEC au unele avantaje evidente: nu produc hi- atare dar care consecutiv metabolizării, ge-
potensiune ortostatică şi ilffperturbă concentraţia li- nerează metaboliţi activi;
piâeîorplăsm'ă'fice-;·~uii scad tâie";ânfâ la gfucide, nu clasa all": compuşi care sunt activi doar
reduc potasiul plasmatic fiind utile în tratamentul in- clupa metabolizare hepatică (pro-medica-
suficienţei cardiace. mente) şi care au ca prototip enalaprilu,k_
-Indicaţii: inhibitorii enzimei de conversie pot fi - clas2r2MJa: ~ou!i hidrosolubili, nemeta-
considera.ti @_~~ii_lp~~~~ivedeprimă opţiune .în~a~ fwizabili şi~-':' 1,_ :1=:~i p;
v,le renală
zul existenţei contraindicaţîi'fi:îi-j;eiiiru_ diuretice sau 13
aârenol5IOcânie.1Jtiî[zarea lor în cazurile. de hiperten-
~ asociată cu insufici§!l.@,SarsU!<;ă este raţională.
-
nemetabolizaţi (În Tab. VI sunt prezentate,
în ~ză, proprietăţile inhibitorilor enzimei
de conversie). L~~-t_-=. •• --4 ~
'
~, ~
•
Uzual se administrează în asociere cu diuretice- Enzima de conversie a angiotensinei, o protea-

le, cemltâ.ud o 9oteuţace a efectului autth.t9erteus.iv, ză. cace couvert.e~te au'l,toteus.iua l (deca9e9ttd) tu au-
Efecte aqy~rsţ ~JJr~~auţii: în general sunt bine giotensină II (octapeptid), posedă două grupări cu
tolerate. În cursul tratamentului pot să apară reacţii zinc, din care numai una participă la sit-ul de legare
alergice, e ~ p~rit, e~-~inofili~, n:E~~n~~"'. cu angiotensina I sau cu inhibitorii acestei enzime.
242
Compusul Ligandul Compusul T½ Doze zilnice Insuficienţa cardiacă
zincului activ (ore) (mg) congestivă
Doza Doza de
iniţială menţinere
(m2) (m2)
Clasa I -SH Captopril 4-6 ~-50 x 2-3 on/ 6,25 50 x 3 ori
Captopril
Clasa alla -
promedicamente
Alocepril carboxil Captopril 8 12,5-25 x 2 ori - -
Benazepril carboxil Benazeprilat 11 11-80 x 1-2 ori 2 5-20 x 1
Cilazepril carboxil Cilazeprilat 9 2,5-5 X 1 - -
Delapril carboxil Delaprilat 1,2-1,4 7,5-30 x 1-2 ori - -
carboxil Enalaprilat 6-11 5-20 x 1-2 ori 2,5 până la 20 x 2 ori
~
osinapril fosforil Fosinoprilat 12 IlJ-40 x 1-2 on 10 20-40
Perindapril carboxil Perindoprilat 3-10 4-8 X 1 2 4xl
Quinalapril carboxil Quinaprilat 1,8 10-40 x 1-2 ori 5 10-40 x 2 ori
Ramipril carboxil Ramiprilat 13-17 2,5-10 x 1-2 ori 2,5 2,5-5 X 2
Spirapril carboxil Spiraprilat sub2 3-6 X 1 - -
Trandolapril carboxil Trandoprilat 10 0,5-4 X 1 - 1-4 X 1
Clasa allla -
hidrosolubile
Lisinopril carboxil lisinopril 7-12 10-40 X 1 5 2,5-20 x I
Proprietăţi farmacologice ale inhibitorilor enzimei de conversie
(modificat după Opie, 2001)
Captoprilul
Efectele farmacodinamice ale captoprilului se Captoprilul se administrează cu precauţie la
realizează în principal prin capacitatea sa de a in- pacienţii hipertensivi care prezintă concomitent lu-
hiba enzima de conversie, cu deprimarea conse- pus eritematos sistemic, sclerodermie sau care pri-
cutivă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron. mese concomitent terapie imunosupresoare. Madi-
Deoarece eficienţa antihipertensivă se manifestă ficările tabloului sanguin şi proteinuria trebuie ur-
şi în cazul pacienţilor cu concentraţie scăzută a mărite periodic.
reninei plasmatice, este posibil să intre în discuţie Indometacinul şi posibil salicilaţii scad sau abo-
şi alte mecanisme. lese efectul antihipertensiv al captoprilului.
Captoprilul reduce rezistenţa periferică totală, Farmacocinetică: captoprilul se absoarbe di-
scăzând pre- şi postsarcina la pacienţii cu insuficienţă gestiv în proporţie de 60-75%. Circulă parţial le-
cardiacă congestivă. gat de proteinele plasmatice, străbate placenta dar
Efectul maxim se instalează la 1-2 ore de Ia ad- eliminarea sa prin secreţia lactată este redusă. Este
ministrarea orală, deşi efectul complete necesită câ- excretat pe cale renală, nemodificat sau sub formă
teva săptămâni de tratament. de metaboliţi.
Durata efectului este dependentă de doză şi va- Enalaprilul
riază între 6-12 ore. Este un inhibitor al enzimei de conversie cu efec-
În HTA, doza iniţială este de 12,5 mg de două te şi utilizări similare captoprilului. Consecinţele far-
ori pe ~i2 ~u cr~eştere progresivă, în funcţîewae râs-=-~ macodinamice apar la o oră de la administrarea ora-
punsul obţinut.Informele uşoare şi moderate de HTA lă, iar efectul maxim se înregistrează după 4-6 ore.
dozele uzuale nu depăşesc 50 mg de două ori pe zi, Ca şi în cazul captoprilului, efectul complet se insta-
pe când în formele severe de HTA se poate apela lează după câteva săptămâni de tratament.
până la maxim 150 mg/zi. Doza uzuală este de 10-20 mg pe zi, în doză
La bolnavii renali sau la cei care primesc diure- unică, deşi în hipertensiii'iieaseveră se p'Ot depăşi
tice, prima doză de captopril poate determina scăde- 40 mg. În insuficienţa cardiacă congestivă se admi-
rea marcată a presiunii sanguine. În aceste cazuri se nistrează 2,5 mg/zi.
recomandă o doză test de 6,25 mg, preferabil în spi- Farmacocinetică: - enalaprilul se absoarbe rela-
tai; când este posibil, administrarea diureticuh.ri tre- tiv bine la nivel digestiv, este intens hidrolizat hepa-
buie întreruptă câteva zile înainte de introducerea tic, rezultând metabolitul activ, enalaprilatul, care
captoprilului. Funcţia renală trebuie cercetată atent atinge concentraţia serică maximă după 4 ore şi este
în cursul tratamentului. detectat chiar la 96 de ore de Ia administrare. Se eli-
mină pe cale renală şi digestivă.
243
Efecte adverse: - generează efecte adverse si- Lisinopril
milare cu ale captoprilului, dar se consideră că este Este un inhibitor al enzimei de conversie, deri-
mai bine tolerat decât acesta. Hipotensiunea arteria- vat al enalaprilului, cu efecte de durată mai lungă.
lă iniţială poate fi severă şi prelungită, iar insuficienţa Doza uzuală este de 10-20 mg pe zi, cu limită
renală şi proteinuria au fost de asemenea raportate. maximă de 40 mg pe zi.
Ameţeala şi cefaleea sunt cel mai frecvent întâlnite.
5. >lt.:,BLOCANŢI Al RECEPTORILOR PENTRU ANGIOTENSINĂ li

Există două tipuri de receptori pentru angio- În fapt, se consideră că blocanţii de receptori
tensin1t1t~şîântimeRAT;"şîRA.l7-Secons'ideră ci' AT, duc la o geneză redusă de bradikinină şi, cores-
toate efectele angf01:ensinei li sunt mediate de recep- punzător, la o protecţie endotelială mai redusă.
torti de.tip_ 1, pentru că, cel p~ţin p~;îtr~ mo~ent, Ghidul O.M.S. din 1999 recunoaşte poziţia blo-
funcţiile tipului 2 nu sunt bine cunoscute. canţilor de AT 1 ca medicaţie antihipertensivă de primă
~ocare,<!,. re~,9?t<2ril9_r_ ~Ii deci, previne, rt:ls- linie, recomandarea vizând însă utilizarea acestora nu-
pectiv antagonizează toate efectele peptidului: mai dacă inhibitorii de conversie nu pot fi toleraţi.
-~fectul presor rapid cât şi lent, ~anţii de r~~ţ]?ţpriATJ,ac;!':,~lmerit~.în uti-
-:,stimularea sistemului simpatic periferic, lizare terape.!!ţi~ă.~ sµpt:_ losJţrtan~ cand~n,,.:frke~
~- 'efectele asupra SNC - sete, eliberare de sartan, valsartan, te!rnisart~I)..,=eprosal"U!:.Q.,(înregistraţi
ADH, creşterea tonusului simpatic, î~ Roinâniaf··•-· · ·
. - eliberarea de adrenalină de către medulosu- Losartanul
prarenală, Este" utilizat în tratfllllelltUl. ll~~Jn d.9~-~Ae
- stimularea secreţiei de aldosteron, 50 mg pe zi, oral.
- efectele renale, Posedă şi efect uricozuric intens.
....: efectele hipertrofiante cardio-vasculare. Farmacocinetică: losartanul !olll!-o biodifil2Qni-
Câteva aspecte particulare trebuie remarcate, bilitaţ~~~-~'.3_,½_gJIJ?.ă __4.<;lministrare,o.m)j. T 112 este de
astfel: reducerea remarcabilă a efectelor adverse în roi;, metabolizarea realizându-se prin oxidare. Unul
comparaţie cu inhibitorii enzimei de conversie, în dintre metaboliţi -derivatul 5-carboxilat - blochează
special a tusei şi angioedemului.I!!§~llţste co11sJge- mult mai intens receptorii AT 1 şi are un t 112 semnifi-
rată consecinţa actll!!.':llării de bradtkinină _după inhi- cativ mai îndelungat - 6-9 ore. Este posibil ca efec-
biţia enzimei de conversie, care însă are numeroase tul losartanului să se datoreze, în primul rând, aces-
efecte favorabile (vasodilataţie, efecte antiagregan- tui metabolit. E_l_imimu:ea stue.alize.au.,renal~pai:,ţial
te, protecţie endotelială) dar şi adverse (tuse, angio- sub formă nemetabolizată.
edem şi posibile aritmii). De remnarcat că, după blo- ·Reacţiile adverse sunt aproximativ aceleaşi cu
carea subtipului de receptori AT,, subtipul AT2 ră cele ale inhibitorilor enzimei de conversie dar spre
mâne activ şi, printr-un mecanism necunoscut, duce deosebire de aceştia, losartanul nu generează tuse sau
la formarea bradikininei, cu efectele menţionate edem angioneurotic.
(după Opie, 2001). De reţinut, de asemenea, că blo- În general, eficienţa este comparabilă, cu o
carea enzimei de conversie nu se soldează cu între- foarte bună tolerabilitate.
ruperea genezei de angiotensină II (cu rol major în Se recomandă prudenţă la pac_ienţii cu afecta-
patologia vasculară), existând o cale alternativă pen- re hepii'tică.preexistentă fiind contraindicat în sarci-
tru sinteza acesteia (non-enzima de conversie a an- nă şi în stenoza. bilaterală dţ arteră renală.
giotensinei) respectiv calea chimazei, o serin-protea- Valsartanul şi ibesartan.ul .blgc_bează ceva
ză cu funcţie similară enzimei de conversie. mai intens receptorii AT1, fiind şi mai bine tolerate.
244
"
NOTIUNI DE TERAPIE ANTIHIPERTENSIVA
'
ANTIHIPERTENSIVE DE PRIMĂ ALEGERE
Diuretice Centrale Alfa- Beta-blocante IEC Calciu
blocante blocante
Efecte Scăderea Scăderea Vasodila- Scăderea debitului Vasodilataţie Vasodilataţie
hemodi- volumului debitului taţie cardiac periferică periferică
namice plasmatic cardiac periferică
Vasodilata-
ţie
periferică
Efecte Slăbiciune Sedare Ameţeală Bronhospasm Tuse Edem local
secundare Palpitaţii Uscăciunea posturală Oboseală Tulburări de Constipaţie
evidente gurii hipoglicemie gust (verapamil)
Înroşire I
Ascunse Hipopotase Sindrom de Intoleranţă la Leucopenie Tulburări de

mie întrerupere glucoză proteiurie conducere
Hipercoles- Sindrom Hipertriglicerid- AV
terolemie autoimun emie ( verapamil,
Intoleranţă (a- Scad HDL diltiazem)
la glucoză metil dopa)
Hiperurice
mie
Contra- Volum Astm Sarcină
indicaţii plasmatic Blocuri cardiace
redus
preexistent
Precauţii Diabet Ischemie periferică IR IC
Gută Diabet insulino- Afectare reno-
Intoxicaţie dependent vasculară i
I
digidatică Alergie
Spasm coronarian
Avantaje Eficiente la Nu Nu scad Scad incidenţa Fără efect SNC Eficiente la
speciale vârstnici alterează debitul crizelor anginoase Tratamentul IC vârstnici
Potenţează lipidele cardiac Scad anxietatea Scade incidenţa Fără efecte
alte antihi- sanguine Nu Efect antianginos crizelor SNC
pertensive Nu produc alterează Antimigrenos anginoase şi Coronarodila
retenţie lipidele Antiglaucomatos dezvoltarea IC tatoare
hidro-salină sanguine Protecţie renală
(guanabenz) Fără sedare
Amelio-
rează
simptomat
ologia
hipertensi-
vă
Prostată
Caracteristicile farmacologice ale antihipertensivelor de primă alegere
245
SELECTAREA MEDICAMENTULUI
Clasa Indicaţii certe Indicaţii Contraindicaţii certe Contraindicaţii posibile
posibile
Diuretice IC Diabet Gută Dislipidemie
Vârstinici
HTA sistolică
IR
13- Blocante Angină IC Astm şi blocuri Dislipidemie
Postinfarct miocardic Sarcină cardiace Atleţisau pacienţi activi
Tahiaritmie Diabet fizic
Boli vasculare periferice
IEC IC IC Sarcină
Disfuncţie ventricul Hiperpotasemie
stâng Stenoză arterială
Postinfaract renală bilaterală
miocardic
Nefropatie diabetică
Antagonişti de Angina Boli vasculare Blocuri cardiace IC
calciu Vârstnici periferice
HTA sistolică
a-Blocante Hipertrofie prostatică Intoleranţă la Hipotensiune ortostatică
glucoză
Dislipidemie
Blocanţi de Tuse IC Sarcină
receptori Stenoză arterială
pentru rebană bilaterală
angiotensină Hiperpotasemie
(IC= insuficienţă cardiacă; IR= insuficienţă renală)
Indicaţiile şi contraindicaţiile antihipertensivelor de primă alegere
SELECTIA ÎN TREPTE A ANTIHIPERTENSIVELOR

' (modificat după Opie 2001)
OPTIUNEA CLASICĂ NOUA ABORDARE

' I .Diuretic sau 13-blocant, ( opţiune bazată pe dovezi şi corelată cu parti-
2.Asocierea acestora, cularităţilepacientului)
3. Vasodilatatoare, I .Diuretic (doze mici)
4.Compuşi cu efect central. 2.!3-blocant
3.Calciu-blocant
4.Inhibitori ai enzimei de conversie
5.Blocanţi ai receptorilor pentru angiotensină
ASOCIERI ANTIHIPERTENSIVE
(pricipii şi exemplificări)
RECOMANDABILE NERECOMANDABILE
),p~uret~ce + 13-blocante I .Diuretice + Calciu blocante - neoptimală
~mrettce + IEC 2.Verapamil sau diltiazem + 13-blocante - risc de
j :Calciu blocante (dihidropiridine) + 13-blocante bradicardie, blocuri.
t4:Calciu blocante+ IEC
~~-blocante+ 13-blocante
246
A.A. Tica
'
ASUPRA APARATULUI DIGESTIV
ANTIEMETICE
Greaţa şi voma sunt manifestări ce pot apare în- Acest centru primeşte informaţii a) din zona che-
tr-o multitudine de condiţii, incluzând sarcina, răul moreceptoare (ZCR) - declanşatoare a vomei - si-
de mişcare, afecţiuni gastro-duodenale, intoxicaţii tuată în ariei pas trema, din podeaua ventriculului IV;
medicamentoase, infarct miocardic, insuficienţă re- b) de la aparatul vestibular; c) de la nucleii bazali; d)
nală sau hepatite. În terapia anticanceroasă, aceste de la cortex. e) Stimulii proveniţi de la viscere (în
simptome sunt atât de frecvente şi supărătoare, încât special din regiunea gastro-duodenală dar şi de la
se recurge la administrarea anticipată de antiemetice cord, testicule etc.), prin intermediul nervilor vagi
la reluarea curelor de citostatice, disconfortul creat sau a aferenţelor senzitive simpatice, ajung la nive-
de greaţă şi vomă putând duce la refuzul pacientului lul nucleului tractului solitar (NTS) din trunchiul
de a continua tratamentul. cerebral şi de aici la centrul vomei. Impulsurile eme-
Voma reprezintă un proces complex, coordonat togene provenite din zona faringiană sunt transmise
de centrul vomei (CV), situat în substanţa reticulată pe calea nervilor glosofaringieni către NTS.
laterală de la nivelul bulbului cerebral.
SNC
~~~l
Structurile şi mecanismele implicate în generarea reflexului de vomă
SNC - Sistem nervos central; BHE - Bariera hemato-encefalică; N.vestibulari - Nuclei vestibulari; C.vomei- Centrul
vomei; NTS - Nucleul tractului solitar; ZCR - Zona chemoreceptoare; AMG - Antibiotice aminoglicozidice; Af.senz. -
Aferenţe senzoriale(auz, miros, văz); EC - Emetice circulante în sânge; IL - Iritanţi locali; N IX şi N V - Nervii craniei
glosofaringian şi trigemen; H, D, M, 5-HT - Receptori histaminergici, dopaminergici, muscarinici, serotononergici (5-hidroxi
triptaminergici).
La nivelul ariei postrema bariera hemato-en- se adaugă creşterea tonusului duodenal (survenind şi
cefalică este slab dezvoltată, permiţând substanţelor refluxul duodeno-gastric) şi a părţii superioare a
cu acţiune emetică, aflate în circulaţia sanguină, să ileonului. Apoi cardia se relaxează, pilorul se
ajungă uşor la ZCR a CV. contractă şi contracţia diafragmului, coroborată cu
După stimularea centrului vomei, emeza este cea a musculaturii peretului abdominal, determină
mediată prin diferite structuri nervoase, cum ar fi: evacuarea gastrică. •
nervii vagi, frenici sau nervii intercostali. O serie întreagă de substanţe medicamentoase
Mai întâi apare greaţa, ca manifestare a scăde pot interveni în această vastă reţea de fenomene ne-
rii tonusului şi mai ales a peristalticii gastrice, la care uro-musculare, diminuând reflexul de vomă.
248
Ll ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR D2
Acest gruy blocq1;1!_'.?ă J(:_c:eptoxii qopaminergici Ele blochează receptorii D 2 din zona chemore-
de tip 2, localizaţi la nivelul zonei chemoreceptoare a
ceptoare c·enfrului vomei. În doze mari inetoclo-
(u~de vor bloca actul de vomă declanşat de substan- pramida blochează şi receptorii H;~ 1 potenţându-se
ţe emetogene existente în sânge) şi la nivelul nucleu- astfel efectul antemetic al medicame~tului.
lui tractului solitar (cu rol în vărsăturile declanşate La nivel digestiv,
~+,.,_..._._,____ ·-·-
stimulează eliberarea de ace-
de receptorii tubului digestiv). tilco"linădin !}lexurile nervoase din peretele gastro--
Ca urmare, vor fi eficiente în terapia cu citosta- ~;nal (acest efect fiind blocat de atropină), inter-
tice, ingestie de toxice, gastro-enterite, uremie etc. venind în reglarea tranzi_tului transpiloric, posedând
Fenotiazinele astfel efect prokinetic (vezi mai jos).
Utilizate ca neuroleptice, fenotiazinele prezintă la Pot fi utilizate în vărsăturile din chimioterapie
doze uzuale şi efect antiemetic şi prokinetic (proclor- sau în cele induse de stază gastrică, prin diskinezii
perazina - 5-15 mg/zi, tietilperazina 10-30 mg/zi). pilorice.
Butirofenonele Tulburările extrapiramidale, secundare blocării
Aparţinând, de asemenea, clasei de neurolepti- receptorilor D2 , sunt mai reduse decât la celelalte ti-
ce, acestemedicamente sunt foarte eficiente în văr puri de blocante ale receptorilor D2 •
ş~_turi Ie induse de chimioterapie (Haloperidol Efectul antiemetic este potenţat de benzodiazepi-
-2-5 mg i.v., Droperidol - 1-2 mg i.m sau i.v.). ne (amnezia şi sedarea induse, având un rol benefic).
· ·· At.âJJenotiazinele cât şi butirofenonele pot gene- QQzek...s.u.uLde„J 0.-5.0. m.g/zi oraL.sau injectabi 1
ra hipotensiune, sedare şi tulburăriextrapiramidale. meto_c;lopramidă, respectiv 10-30 mg de trimetoclo-
. . . Benzamidele pramidă.
Metoclopnt~l{l.1t4i_ţri!ţ!~Jo.b~!1-~.!!!ll.!d~R.l!~.f~~:
_!:_~~ţtemetic_şLprnkjpeţif.P.1!1ţf!1if~:
ANTIHISTAMINICE H1 (AH 1)
~~..e!9rliJ:iJsta~i.'le.rgLc.iJ:t„ şeJ!.ţ1ij C:.QllC.W.traţj nergic de tip central (vezi mai jos)(ex. prometa-
la nivelul cerebelului şi nucleilor vestibulari, fiind zfriâ _·3()'.."90 ~g/zi, difenhidramina 50-1 00mg/zi,
ImpÎicaţ1°fu-em"eza dtrî'îiiîl de mişcare... ... . ciclizina etc.).
-· În acelaşi ti111p, prezenţa receptorilor HI la nive- În general asociază şi un efect deprimant mode-
lul NTS face ca antihistaminicele H 1 să fie eficiente rafpe SNC - sedare, somnolenţă, ceea ce reprezintă
şi în vărsăturile induse de stimuli proveniţi de la sto- o acţiune benefică asupra stării psihice a pacientului
mac sau intestin (intoxicaţii medicamentoase, gas- cu emez.iL
••- V" •.... ..
tro-enterite, citostatice etc.). In cursul tratamentului mai pot apare ameţeli,
a
Actiunea ant_L1;111e_tJ~~ A!:IL t:ş_t~ }11~i intens& uscăciunea gurii, cefalee etc.
}a ~ubstanţe~:_c~!: prezintă şi un efect anticoli-
BLOCANŢI Al RECEPTORILOR 5-HT3

Receptorii pentru serotonină (5-Hidroxi tripta- Sunt utilizaţi agenţi ca ondansetron (20-40 mg/zi
mina) de tip 5-HT3 sunt major implicaţi în transmi- oral), granisetron( 1-2 mg/zi), tropisetron, dola-
terea impulsurilor emetogene provenite de la nivel setron.
gastro-intestinal, de la nivelul ZCR sau al NTS, că Efectele adverse ale clasei sunt minore şi se re-
tre zona efectoare a centrului vomei. duc la cefalee, somnolenţă, constipaţie.
Medicamentele cu capacitatea de a bloca aceşti Dexametazona creşte semnificativ efectul anti-
receptori reprezintă medicaţia de elecţie în tratamen- emetic al acestor medicamente, printr-un mecanism
tul emezei indusă de chemoterapie, efectul antivo- necunoscut.
mitiv fiind deosebit de puternic.
249
ANTICOLINERGICE CENTRALE
Mediaţia de tip colinergic, implicând receptori Sunt totuşi rar folosite ca antiemtice, datorită
muscarinici (probabil M 1), are un rol important în efectului lor antispastic, cu reducerea activităţii mo-
transmiterea stimulilor vomitivi de la nucleii vesti- torii gastro-duodenale, deci cu intensificarea feno-
bulari la centrul vomei, anticolinergicele centrale fi- menelor de stază şi implicit cu întârzierea evacuării
ind, alături de antihistaminicele H 1, eficiente în răul normale gastrice.
de mişcare (ex. Scopolamina - 0,25-lmg/zi s.c.). Efectele adverve sunt numeroase şi fiind, în ge-
Toate asociază şi un efect antiparkinsonian mo- neral, de tip atropinic: uscăciunea gurii, tulburări de
derat. acomodare, retenţie urinară etc.
CORTICOIZI
Dexametazona (20 mg/zi oral), şi ceilalţi glu- Mecanismul de acţiune rămâne însă necunoscut.
cocorticoizi pot avea, sau pot potenţa, efectul an-
tiemetic al altor agenţi medicamentoşi, pe perioa-
da chimioterapiei.
250
PROKINETICE
Activitatea contractilă a tubului digestiv este re- Pe de altă parte, existenţa plexurilor nervoase
alizată de celulele musculare netede dispuse în dife- intramurale, alături de numeroasele terminaţii
ritele straturi din grosimea peretelui digestiv. nervoase vegetative periferice şi a unei imensităţi
Miocitele cu această localizare au proprietate de de tipuri de receptori localizaţi aici, poate modula
,,pacemaker", ele fiind capabile să genereze poten- în sens pozitiv sau negativ activitatea contractilă a
ţiale de acţiune, ce se propagă din aproape în aproa- musculaturii digestive.
pe, în lipsa oricărei stimulări neuro-hormonale. În sens larg, medicaţia prokinetică vizează sti-
Rezultatul constă în realizarea tonusului şi a un- mularea activităţii musculaturii netede gastro-in-
delor peristaltice, caracteristice tubului digestiv. testinale.
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR DOPAMINERGICI D2

Receptorii pentru dopamină D 2 par implicaţi în cei cu localizare gastro-duodenală, intervenind efi-
medierea inhibiţiei motricitaţii gastrice, cu relexa- cient în corectarea evacuării normale a stomacului,
rea porţiunii superioare a stomacului şi întârzierea evident cu efect antiemetic în situaţiile când staza
golirii gastrice. gastrică se însoţeşte de vărsături.
Această scădere a contractilităţii peretelui gas- Datorită faptului că substanţa se fixează puţin
tric apare în timpul producerii senzaţiei de greaţă, pe receptorii D2 de Ia nivel SNC, efectele secunda-
premergătoare actului de vomă. re ca: tulburări extrapiramidale, hipotensiune, sunt
În acelaşi timp, receptorii D 2 sunt implicaţi în acti- practic absente. Medicamentul generează însă frec-
varea zonei chemo-receptoare a centrului vomei, am- vent cefalee şi sindrom hiperprolactinemic (gine-
bele mecanisme având deci un efect cumulativ emetic. comastie, galactoree, amenoree etc.), chiar la doze
Benzimidazolii uzuale (20-40 mg/zi).
Domperidona blochează slab receptorii D 2 de
la nivel nervos central, însă blochează puternic pe
COLINERGICE
FACILITATORI Al TRANSMISIEI COLINERGICE
Cisapridul, asemănător structural cu Metoclo- coordonări a contractilităţii gastro-duodenale, cu fa-
pramida (deci cu structură benzamidică), este lipsit cilitarea evacuării stomacului şi cu reducerea reflu-
de efecte anti D 2 • xului duodeno-gastric.
EI stimulează eliberarea de acetilcolină din plexu- Efectele adverse sunt foarte rare, constând mai
rile intramurale, mai ales în zona digestivă superioară. ales în crampe abdominale.
Cisapridul este şi un puternic agonist al recep- Se pare că cisapridul creşte absorbţia intestinală
torilor H4 ( cu efect stimulator), localizaţi în sto- de alcool şi de benzodiazepine.
mac şi duoden. Se administrează înainte de mese (absorbţia este
Acţiunea sa constă în creştem tonusului cardio- favorizată asocierea cu alimente) câte 5-20 mg o dată.
-esofagian şi a peristalticii antrale şi în realizarea unei
MUSCARINCOLINOMIMETICE
Substanţele din această clasă stimulează recep- Sunt utilizate pentru reluarea tranzitului sau
torii muscarinici fie direct, fie indirect, prin interme- pentru combaterea parezei căilor urinare (în spe-
diul blocării acetilcolinesterazei (cu creşterea dis- cial a vezicii) din postanestezie, sau, în sens mai
ponibilului de acetilcolină), intensificând tonusul şi larg, pentru corectarea hipotoniilor/hipokineziilor
peristaltica peretelui digestiv. musculaturii netede induse de diferite cauze ( ex.
251
pilocarpina, metacolina, betanecolul, fizostigmina, terea consecutivă a cantităţii de acetilcolină la nive-
neostigmina etc.) lul plexurilor mienterice şi, implicit, a tonusului şi
Cel mai folosit agent rămâne neostigmina, care peristalticii musculaturii digestive.
acţionează prin blocarea acetilcolinesterazei, cu creş- Dozele uzuale fiind de circa 0,5-2,5 mg i.m. sau i.v.
MOTILINA
Motilina este un peptid secretat la nivel gastro- Eritromicina şi alte antibiotice macrolide pot
-intestinal, fiind, se pare, implicată major în genera- stimula receptorii pentru motilină, putând fi utilizaţi
rea complexelor mio-electrice, deci în generarea ac- în facilitarea evacuării gastrice la bolnavii diabetici
tivităţii contractile a musculaturii digestive. cu pareze gastrice.
Ea stimulează contracţia gastrică şi evacuarea
postprandială, prin cuplarea cu receptori specifici,
situaţi în zona antrală şi în duoden.
EMETICE
Emeticele reprezintă o clasă de medicamente Ipeca
care induc voma şi care sunt utilizate pentru evacua- Ipeca, alcaloid extras din Ipecacuanha, adminis-
rea rapidă din stomac a unor substanţe toxice, inge- trată oral, acţionează ca emetic atât prin iritaţia mu-
rate accidental sau voluntar. coasei gastro-duodenale, cât şi prin stimularea ariei
Administrarea lor este contraindicată dacă: chemoreceptoare a centrului vomei, fiind utilizată mai
- pacientul a ingerat substanţe intens corozi- ales în ingestiile de substanţe toxice în pediatrie.
ve (baze şi acizi puternici), ce pot duce la Toxicitatea substanţei este mare, ea putând genera
perforaţii gastro-esofagiene; cardiomiopatie, fibrilaţie ventriculară şi chiar exitus.
- dacă pacienţii se află în comă sau stupor, Apomorfina
existând posobilitatea aspiraţiei conţinutu Apomorfina reprezintă un derivat semisintetic de
lui gastric; Morfină, care activează, de asemenea, zona chemo-
- dacă pacientul a ingerat un excitant nervos, receptoare, declanşatoare a centrului vomei, prin sti-
asocierea vomei putând induce convulsii; mularea receptorilor D 2 •
- dacă s-a ingerat un derivat de petrol, aspira- Este utilizată foarte rar, mai ales în scop experi-
ţia acestuia ducând rapid la pneumonie chi- mental, datorită depresiei respiratorii pe care o ge-
mică gravă. nerează.
252
STIMULANTE ŞI SUBSTITUENŢI
Al SECREŢIILOR GASTRICE ŞI PANCREATICE
SUBSTITUENTI Al SECRETIEI GASTRICE
' '
Stomacul secretă zilnic circa 1OOO ml de suc pepsină), deşi rezultatele sunt incerte (ex. preparatul
gastric, ale cărui principale componente sunt aci- Acidopeps - asociază 500 mg de clorhidrat de acid glu-
dul clorhidric, pepsina şi factorul intrinsec produ- tamic, care în stomac hidrolizează, eliberând mici can-
se de celulele parietale, respectiv mucusul şi ionii tităţi de acid clorhidric şi 100 mg de pepsină).
de bicarbonat secretate de celulele epiteliale su- Histamina
perficiale. Histamina creşte secreţia clorhidropeptică gas-
).
Acidul clorhidric trică, prin stimularea receptorilor H •
2
Celulele parietale gastrice secretă circa 140 mEg A fost utilizată pentru explorarea capacităţii se-
de acid clorhidric pe zi, realizând un pH intragastric, cretorii gastrice, în asociere cu un antihistaminic H 1
în general, mai mic decât 1. (pentru prevenirea efectelor de tip H).
Acidul clorhidric este necesar pentru: Datorită reacţilor adverse numeroase (tahicardie,
- transformarea pepsinogenului în pepsină şi rush, edeme generalizate, cefalee etc.) şi disconfor-
menţinerea unui pH optim activităţii enzimei; tului sever pe care le generează, Histamina prezintă
reducerea fierului alimentar, FeJ+, la Fe2+, astăzi doar interes experimental şi istoric.
forma absorbabilă; Pentagastrina
realizarea unei sterilităţi a conţinutului gastric; Gastrina este un heptapeptid secretat de către
- crearea unui pH optim absorbţiei altor ioni, celulule „G" din zona antrală gastrică, sub acţiunea
cum ar fi Ca2+, sau a unor substanţe cu ca- vagului sau a ingestiei de alimente.
racter acid etc. În practică se utilizează pentagastrina ( un peptid
~ l clorhidric'-în GQncentraţie de 10%, (de~ de sinteză, format din 5 aminoacizi), care generează
numit şi ofi.qin(J.[)_, se pgate uţiliza în tratamentul tul- aceleaşi efecte farmacologice ca şi hormonul fizio-
burăriÎor- dispeptice di_11 cadrul aclorhidriilor, dar re- logic, dar cu o durată de acţiune mai lungă.
zultatele sunt mod.este. Pentagastrina stimulează secreţia gastrică de acid
-·se-~dministrează )0-30 ml de acid clorhidric clorhidric, pepsină şi factor intrinsec.
10%, diluat în 100-200 ml de apă, treptat~în timpul Peptidul creşte, de asemenea, fluxul sanguin în
mese-lor.principale. peretele gastric, secreţia pancreatică, diminuă absorb-
- În plu-s: posibilitatea atacului smalţului dentar ţia de apă şi electroliţi din ileon şi relaxează sfincte-
şi a esofagitelor chimice, induse de acidul clorhi- rul Oddi.
dric administrat oral, limitează şi mai mult aceas- Deşi stimulează tonusul esofagului inferior şi al
tă terapie. stomacului, substanţa întârzie evacuarea gastrică.
Pepsina Este utilizată exclusiv în evaluarea funcţionali
Pepsina reprezintă principala enzimă proteoliti- tăţii secretoare gastrice, În doze de 6 µg/Kgc. Ea a
că aflată în sucul gastric, secretată fiind, alături de înlocuit, în acest scop, histamina, datorită unei foca-
acidul clorhidric, de celulele parietale. lizări mult mai exacte a efectelor asupra ţintei gas-
Poate fi utilizată, în scop substitutiv, în tratamentul trice (reacţiile adverse fiind mult mai reduse).
achiliei gastrice (lipsa secreţiei de acid clorhidric şi de
SUBSTITUENTI Al SECRETIEI PANCREATICE

' aproximativ gistrându-se
Pancreasul exocrin secretă zilnic ' diareea pancreatogenă, cu steatoree (prin
I OOO ml de suc, care conţine, în primul rând lipază, deficit de lipază) şi creatoree (fibrele musculare fi-
tripsină şi de amilază. ind incomplet digerate în lipsa tripsinei). Deficitul
În lipsa unei secreţii pancreatice corespunzătoa- de amilază este suplinit de amilaza salivară, sucul
re, digestia alimentelor ingerate este deficitară, înre- intestinal şi de flora bacteriană intestinală.
253
Pancreatina indusă de aceasta. Astfel, prin scăderea secreţiei, are
Este un amestec de amilază, lipază şi tripsină, Ioc reducerea presiunii intraductale (în canalele Wir-
extras din pancreasul porcin sau bovin. sung şi Santorini), cu diminuarea durerii din pan-
Se utilizează în insuficienţa pancreatică exocri- creatitele cronice.
nă primară sau secundară unei pancreatite, chistelor Dezavantajul pancreatinei constă în inactivarea
sau fibrozei pancreatice. ei de către sucul gastric, necesitând administrarea sub
O altă utilizare interesantă este tocmai bloca- formă de preparate enterosolubile, care să pună în
rea secreţiei pancreatice, atunci când aceasta este libertate cele trei enzime doar Ia nivel duodenal.
excesivă. Exisă şi preparate comerciale ce conţin enzime
Tripsina, ca atare sau conţinută în Pancreatină, de natură vegetală rezistente Ia acţiunea sucului gas-
administrată intraduodenal, scade secreţia de cole- tric (ex. preparate cu celulază, hemicelulază, liche-
cistokinină şi implicit secreţia exocrină pancreatică nază etc.)
254
COLERETICE ŞI COLECISTOKINETICE
(:..,
COLERETICE
Reprezintă o clasă de medic::t!!)~llJţ care cresc în bila din canaliculele biliare şi, datorită unei acţi
cautitatea de bilă·se<;eţaţ~Lde.ficat. uni osmotice, menţin un conţinutgrescut de apă în
Colereticele acţionea~ă, I!) gţ;geral, .9.!!hidroco- secreţia biliară. - · ··· ·
leretice. Astfel, odată-;J~nse în ficat, sunt secretate
ACIZII ŞI SĂRURILE BILIARE

~izji biliari (AB) şi s~Et1Ei!.~J,ili.fil.ţJSB) re~- Efectul hidrocoleretic al AB este utilizat în sco-
zintă componenţii majori ai bilei. Efectele lor fizio- pul spălării (prin creşterea fluxului biliar) căilor bili-
fcîg;ice'vi:iează: -w-• ... -·· ·····"~"- . are, când acestea conţin nisip sau calculi de dimen-
.::C'.' stimularea fluxului biliar; siuni reduse sau pot fi utilizaţi pentru drenarea bilei
inhibiţia sintezei de colesterol; după intervenţii chirurgicale pe vezica biliară.
creşterea eliminării d_e. coh~.ştet9I, atât prin Efectul cel mai important QQnst&J!Lsolubiliza-
scăderea tensiunii superficiale a bilei, cu sti- rea şlîmpj_edicarea formării calculilor coleste;~li~i.
mularea solubilizării colesterolului în lichi- - T;ţi cr~s~ ~~lubilit;te; coleste-i-oT~~i, prin ;~du-
dul biliar, cât şi prin intensificarea elimină cerea tensiunii superficiale a apei din alcătuirea bilei.
rii intestinale de colesterol; În plus, acidul chenodeoxicolic şi ursodeoxico-
,7 favorizarea emulsionării şi absorbţie.i lipide- lic blochează 3-hidroxi-metil-glutamil-CoA reducta-
lor şi, implicit, a vitaminelor liposolubile; za (HMG-CoA reductaza), enzimă ce catalizează eta-
.:_ •participarea la menţinereâ~nui traniTt intes- pa limitantă de viteză din sinteza colesterolului.
tinal normal, în Tipsa lor apărând diareea prin Acidul ursodeoxicolic scade şi absorbţia intesti-
hip;co lie. nală a colesterolului alimentar sau a celui conţinut
Odată secretaţi prin bilă, AB se reabsorb rapid în secreţia biliară.
din mtesfrn,. realizând un circuit entero-hepatic. o Efectul de dizolvare a calculilor este modest,
mică se elimină prin scaun. atunci când aceştia sumc·atctficaţi:···--·---------
PJ:incipalii_A~ ~l}nt aci~11l coli~şi ~cidul chţnOQţQ Efectele âcfverse lairatămentul cu AB apar rar şi
~icolls_(chenodiolul). Ajunşi în intestin, sunt transfor- număi ia doze m;i-i. Pci'd"eteimiria diaree, creJierea
maţi, sub influenţa florei bacteriene, în acid deoxicolic şi t~§!?Oraara âctivităţiT"tran~amina;;J°;;r plasmatice
respectiv acid ursodeoxicolic, care, alături de acidul lito- şi a concentraţiei de coles_ţ~roiJitfrăcţiuniTţ iişoare
colic (sintetizat în ficat), reprezintăAB secundari. de lipoproteine (low density lipoprotein - LDL).
AB sunt, în cea mai mare part~conjugaţi cu gli- În,,•'•'general,
~ C
şe a,d,ministrează
-.,<M_, -.,, ~•·-
~ -c
10-20 mg/Kgc şi
•< S,
cocol şi taurină, produşii rezultaţi fiind denumiţi să J?~. ZI.

ruri biliare.
,;'
2 ..,
5 ✓ COLERETICE VEGETALE
Extractul de Cynar~~li.!m.!! (Ang!Jinaria) Prezintă o acţiune coleretică, colecistokinetică,
_CillJ.tine ca principiu a9ţi_y_<::i11~i?:Ln_ib,gi[.ese_ş_cin~ fiindîn_-acieşTti~p şi.un slab sedativ, antispastic şi
geazăjri_ci11arină şi doLgJicozizi._ Cinarinaare efect hipotensor.
sotereti.~.1L~J~!! d_iurţţic. De _a~emenea stim.u1ează Terpenele
funcţia de detoxifiere a ficatului. Terpenei~ sunt uleiuri volatile vegetale, cu acţiune
Utilizarea preparatuluj,:\ngbiroJ (care este o so- coleretică şi slab antispastică (ex. Pineol, Mentol, Borneo1,
luţte ), asig_t!.Jj~irca250 mgde_extract pe fiecare ad- extrase din J2in, 111ţntă, respectiv ar_\)9rţl~Borpeo).
ministrare.
..,,,.,,,Jo,,,.-.... --- · Mecanismele prin care colereticele vegetale cresc
Extractul de Chelidonium Majus (Rostop~sc~) secreţia de bilă sunt puţin cunoscute.
255
COL~Rl;JICE SINTETICE
Acidu~. debidrotolic ~~ilpr_~_p_~noJut
_ As;Jcl!!l.dehi.dr~QILc..2.!:lnmodus de semisinteză, Reprezintă un compus sintetic, cu efect colere-
prezintă, Î!). d9ză d_e_ 250mg, de 3-4 o,rţ/~i.,. ur1efect
tic reaus. - . . .. . - ..•
· coieritic puternic, dar şi o acţi!{11e colecistokinetică Se admini5-ţi:_~~ă _0[~1 LQ0-5,90 Tl!Slt:J.
intensă.
COLECISTOKINETICE
Colecistokineticele reprezintă o clasă de medi- sfincterul Oddi, favorizând drenajul bilei. Se dimi-
cament~-ce cresctonusul şi peristaltica vezicii bilia- ~ui astfel stăza biliară şi igiplicit, riscul calculozei
re şi a canalelor biliare şi relaxează în acelaşi timp şTarrmecţ[eI. - -
COLECISTOKINETICE DE NATURĂ LIPIDICĂ

O serie în~ă_de produse_vegetale şi animale, stază, dar fără calculi, sau cu calculi de dimensiuni
,.•.c··---~~~~,., ~- -~--~-- -·· --·
cumar-fi: ulei_ul __de foarea s()arelui, de măsline, găl reduse. De asemenea, ~~t utit!izate pentru_ţ_~ta_-
benuşul de ou, ciocolata, smântâna, etc. prezintă efect rea stării funcţionale şi pentru explorarea radiologi-
colecistokinetic. a
că căilor biliare.
· Toate acestea, odată ajunse în intestin, induc eli- Utilizarea lor e~ţe C()_!ltrnindic1:1tă la persoane cu
berarea de colecistcikinină, care va determina stimu- colici biliare sau cu episoade infecţioase. acuţe cu
lar~ co11tractHjtăţii căilo_r ~!!!are. localizare la acest nivel.
Se folosesc în tratamentul dispepsiilor prin hi-
potonii/hipokineiii biliare, cu vezici biliare mari, de
Sulfatul de magneziu nu infuenţează contractili- Este folosit în timpul tubajului duodenal, pentru
tatea căilor biliare, dar relaxează sfincterul Oddi, fa- explorarea secreţiei biliare. Se administrează pe son-
vorizând evacuarea bilei. dă, sub formă de soluţie 10-20%, 5-1 O g.
MORFINICE
_MQ!:finicele__cres.c puternic tonusu_! vezicii şi al netede biliare, cât şi în accentuarea eliberării de co-
~8-11calelor biliare, dar mai ales contractă sfincterul Oddi. lecistokinină de către intestin.
Peristaltica locală este de asemenea intensifica- Utiliza~~QI (de fapt doar a Morfinei) ~re v~_:
tă, dar und~Îe confrâctiie sunt mai puţin evidente, loarepurexperţmentală. Astfel, administrate în tim-
·ele survenind pe un pat muscular deja contractat. pul tubajului duodenal, datorită spasmului sfincte-
Mecanismul de acţiune constă atât în stimularea rului Oddi pe care-l induc, opresc eliminarea bil~i î_n ·
directă a receptorilor µ 2 de la nivelul musculaturii intestin pe durata experimentului.
256
ANTIULCEROASE
Terapia antiulceroasă vizează, de fapt, două ti- ales de tratament citoprotector (deci de protejare a
puri total distincte de afecţiuni ulceroase, atât d.p.d.v. mucoasei stomacului), cel de-al doilea fiind datorat
al patogeniei, evoluţiei şi prognosticului, cât şi hipersecreţiei gastrice, necesitând, în special, tera-
d.p.d.v. al tratamentului şi anume: ulcerul de tip gas- pie antiacidă şi antisecretoare.
tric şi ulcerul de tip duodenal. În plus, ambele beneficiază de tratament anti-
Cel dintâi este datorat, în primul rând, scăderii biotic, vizând Helicobacter Pylori, microorganism
mecanismelor de apărare locală şi beneficiază mai implicat în geneza leziunii ulceroase de tip peptic.
I~, ANTISECRETOARE GASTRICE

Secreţia acidă gastrică, realizată la nivelul celu- 2) endocrin - realizat în special prin interme-
lelor parietale, se află sub influenţa modulatoare a diul gastrinei (intervenind însă şi alţi hormoni: so-
trei tipuri de mecanisme: matostatina, VIP, PG, colecistokinină etc.);
1) nervos - realizat prin intermediul nervului vag; 3) paracrin - realizat prin intermediul histami-
nei secretată de celulele enterocromafin-like (CEL)
de la nivelul mucoasei gastrice.
-omeprazol
ANS
~
A. arah....,.PG ..
AM
A • ,,.,.f r Sucralfat
ec:?::: · I Carbeno-
,, ' . - Lxolona
Pirenzepină Hco;1-
~-----' :·, r•'
Strat ' lumen
mucos Mtu- Gastric
pH7 cus pH1
Mecanismul secreţiei gastrice şi modalităţile de influenţare farmacologică a acesteia
AM -Antisecretoare muscarincolinolitice; AH 2 -Antihistaminice H 2 ; CEL - Celule enterocromafin-like; CPP şi 3

- Celule parasimpatice postganglionare (vagale); 2 - Celule parasimpatice preganglionare (vagale); CP - Celulă parieta-
lă; CES - Celulă epitelială superficială; Hist. - Histamină; ANS - Antiinflamatoare nesteroidiene; AA - Antiacide;
A.arab. -Acid arahidonic; H, G, M, PG - Receptori histaminergici, gastrinici, muscarinici şi pentru prostaglandine.
257
Mecanismul nervos Mecani~ml!l paracrin
Vagul poate acţiona în două moduri: Celul~ie enterocroma.fin-like secretă histamină,
; ~ir,icf- ]!?r~f~_KŞ!i_l~J!9~t_g!_nglionare stimu- chiar în lipsa oricărei stimulări externe. Histamina
lează receptorii M 3 , aflaţi pe.m~bni,n1Lcell!lel.0r se cuplează cu receptorii H 2 de pe membrana celule-
parietale .secretoare. Ulterior, are loc deschiderea lor parietale, determinând activarea adenilat cicla-
canalelor de Ca2+; cu pătrunderea de Ca2+în celulă şi zei, cu acumularea intracelulară de AMPc intracelu-
cu activarea unei căi Ca2+ -dependente de stimulare lar. Ulterior, printr-o cale dependentă de AMPc, are
a pompei de protoni ( care este o ATP-ază H+ /K+ -deloc stimularea pompei de protoni, cu secreţia în lu-
pendentă); menul gastric a ionului de hidrogen (H+).
b) in.C,ireţt - mecanismul indirect este, de fapt, Histamina, secretată de CEL, reprezintă princi-
s~))11c!,(impQrt~nt,_Axonii celulelor postganglfonire palul factor stimulant al secreţiei acide gastrice.
vagale stimulează receptorii muscarinici (M?) de pe Sursa de protoni (H+) o reprezintă acidul carbo-
membrana CEL, cu eliberarea ulterioară de către nic (format din apă şi bioxid de carbon sub infuenţa
acestea a histaminei. anhidrazei carbonice), care disociază în ion de bi-
~..anismul endocrin carbonat şi în ion de hidrogen.
,_ l)!G3.!trina stimuleazUpt în q9.yă feluri se,cre- Etapa finală este secreţia de ioni de hidrogen
ţia i'~idă gastrică: (H+), care se realizează printr-un mecanism activ, la
- _ direct- horinq,1_1~u_l_ş~_leagI2~.r~ceptorii_ga,s schimb cu ionii de K+, prin acţiunea pompei de pro-
trinici de pe membrana celulelor parietale, toni, care este o ATP-ază Ir /K+ -dependentă, situată
cu desdîidera consec~tivă a canalelor'de la polul apical al celulelor parietale gastrice.
Ca2+ şi cu pătrunderea acestui ion în celulă. Creşterea permeabilităţii membranare pentru K+
Apoi se activează o cale Ca 2+ - dependentă către lumen sau a CI· către interiorul celulei, stimu-
de stimulare a pompei de protoni; lează pompa de protoni.
- in(ţired: gastrina se fixează de receptorii Pe suprafaţa mucoasei gastrice, cu precădere în
gastrinici de Ja niv~lul_~~!,, cu stimularea zona cardiei, zona antro-pilorică şi în porţiunile api-
eliberării de histamină. Ca şi în cazul nervu- cale ale glandelor fundice, se găsesc celulele epite-
lui vag, mecanismul indirect de acţiune este liale superficiale secretoare de mucus ( cu efect pro-
cel mai important. tector) şi de ioni de bicarbonat.
2) PGE reacţion~~!_C!l,1]2~Pţ.Qrţi P!9Sll!.8!~. Aceste celule prezintă receptori muscarinici (M?)
<liniei ~ive~elulelor parid.aJe, cu inhibiţia şi receptori pentru prostaglandine (PGIJ Ambii, după
ulterioară a căii AMPc-dependente de stimulare a stimulare, determină creşterea secreţiei celulare.
pompei de protoni - activate de histamină, rezultatul
fiind scăderea secreţiei acide.
ANTIHISTAMINICE H2 (AH2)
Prin blocarea receptorilor H se inhibă secreţia e.r.!~ ~căderea..§_ecreţiei _a.cide, pQt grruri.pr.Q~J1ŞU}_~~
2
,
indusă de histamina eliberată de celulele enterocro- vindecare locală.

mafin-Iike gastrice (CEL). În general, sunt inactivate de pH-ul alcalin, AH2
Antihistaminicele H 2 scad puternic secreţia ba- administrându-se la cel puţin o oră după ingestia de
zală gastrică ( cu circa 80% ). antiacide.
În plus,_ blOCfil:~~ .!~C_epţgril<?!H~.Y~.n:cll!f~~- JTI~r:-w Efectele adverse sunt însă destul de frecvente,
cat şi secreţia stimulată_clegastdp.ă (deci secreţia in- maiales la reprezentanţii mai vechi, cum ar fi cime-
dusă de alimente - acestea determinând stimularea tidina: g_inef2.!11Ete, afec~r.t: r~m1lă, il1)11~e-
zonei antrale, cu eliberarea de gastrină din celulele x_µ_a,Jă, agranulqcjţpză etc.
,,G") sau..~~a stimulată de __y~ (secreţia indusă de mi- Cimetidina este şi un inhibitor enzimatic. Ea
ros, gust, reflexe condiţionate), atât gastrina cât şi va- blo~--;~tivit~tea citocrom P 4:;-JiJJ5J!H r.ed.11~~
gul acţionând în primul rând prin stimularea eliberării tazei, cu scăderea vitezei de metabolizare a altor
de histamină din celulele enterocromafin-like. m~dicamente, cum ar propranolol, carbamazepină,
~ezintă mec!j_C!l1ia,.d~t.hază ..a afecţiunii tonicarciil!ce ş.a. Dozele sunt, în generaLde 800 mg/zi.
ulceroase ce evoluează cu hipersecreţie: ulcerul du- Reacţiile adverse su~t mai reduse, iar inhibiţia
oâenal şi sindromul Zollinger-Ellison. De aseme- enzimatică lipseşte la compuşii mai noi: ranitidină
nea, sunt utilizate în tratamentul ulc~rului destress, (300 mg/zi), famotidină (20-40 mg/zi), nizatidină,
esofâgiterde reflux-şTchi;;în ul~e~ul gastric, ~nge, roxatidină.
258
INHIBITORI Al POMPEI DE PROTONI (IPP)
Pompa de protoni, o ATP-ază K+ IH' -depende,n- (care are loc tot la nivelul celulelor parietale) şi nici
_tă, ~Ş!~I~fil2Qns~biJli de coi1cenţr~refl. ioniJQ.r dttH;Jn motilitatea gastrică.
lumen ( de circa un milion de ori faţă de concentraţia Sunt utilizate mai ales în tratamentul ulcerului
....--·~---- -
intracelulară), ea fiind absolut indispensabilă secre- duodenal şi al sindromului Zollinger-Ellison, d~···
ţiei de acid clorhidric gastric. _Ş_L~sofo_g_itl!d.e reflux sau hemoragiile digestive su-
Inhibitorii pompei de protoni scad cu peste 95% J2§Ii_Q.are ..de origine ulceroasă, pot beneficia de
secreţia gastrică, atât bazală, cât şi cea stimulată de această terapie.
gastrină, vag sau agenţi farmacologici. Inhibitorii pompei de protoni blochează şi com-
Omeprazolul şi lansoprazolul se transformă plexul oxidativ al citocrom P 450 NADPH-reductazei,
în mediul acid _gastric în acid ~ulfenic_şi apoi în. fiind capabili să reducă viteza de metabolizare a unor
sulfenamidă. Aceasta se leagă covalent de o gru- medicamente, cum ar fi estrogenii, propranololul,
pare -SH a pompei de protoni, pompă pe care o in- anticoagulantele cumarinice, tonicardiace, barbitu-
activează ireversibil. rice etc.
În afara blocării secreţiei de H+, IPP nu infuen- ~ ··· Omeprazolul se administrează oral, în doze de
ţează producţia de pepsină sau de factor intrinsec 20 mg/zi, în cure de 5-1 O zile.
Până la apariţia antihistaminicelor H 2, muscarin- Eficacitatea terapeuticpă este superioară musca-
coliniliticele reprezentau principala medicaţie anti- rincolinoliticelor neselective (atropina, butilscopo-
u1Ze~~â;îC ······ . . .. . . lamină etc.).
Efe~tuUorţ~rap.eutic, ,se datore,a.ză bloc.ăriirecep Antisecretoa.r~le gastrice de tip muscarincolino-
t_()ri1"c;r'M2 de la nivelul celulelor pat"ietale, cu reducerea liticscădşT~Iiberarea de gastrină din c~luÎele „G"
consecutivă a secreţiei de acid clorhidric şi blocării re- antrale (antagonizând de fapt acţiunea stimulatoare
~eptoril()r M~ <:le la nivelul celulelor enterocro1t1afine, a vagului la acest nivel) şi potenţează acţiunea unor
cu scăderea secreţiei de histarpină (vezi mai sus). substanţe cu caracter inhibitor asupra secreţiei aci-
- - C~mpuşii sintetizaţi mai recent, cum ar fie,!!~!!-. de, cum ar fi somatostatina.
z~!!?, bloch~~~~~~l_ecţiv Eecept_c,tiL fy1 1_d~Ja nive- Această clasă de antisecretoare scade cu 40-60%
lul membranei postsinaptice, aparţinând celulelor secreţiaoazaiă, cu 85% secreţia stimulată prin vag şi
postga~gl ionaÎ-epa;;simpatice (deci vagale ). cu 30-50% pe cea stimulată prin gastrină. Secreţia
Astfel, se reduce eliberarea de acetilcolină de stimulată prin histamină este puţin influenţată.
către aceşti neuroni în fanta sinaptică (fiind vorba . Efec;ţele ;ţgyerse sunt de natură atropinică: ~~~~
âtât de sinapsa cu celulele parietale secretoare, cât şi ciunea gurii, tulburări de acomodare, fotofobie, tahio-
de sinapsa cu celulele enterocromajin-like). ~ - carclîe
etc: Toate aceste lipse~c sau sunt foarte reduse,
tatul consţ~ în ~_căderea secreţiei de HCI de c~tre_c_e: f.î"~;~, derivaţilor ce blochează selectiv receptorii M 1•
lulele parietale şi reducerea secreţiei de hist&.miuă, ~jr_~~epi.na se administrează în două doze,
de către CE. de cât_e ŞQ mg/zi.
,J BLOCANTI Al RECEPTORILOR GASTRINICI

J '
Gastrina, ~~le.,~Q'~.11n1t~.~gr~.ş- __ . ca 90% pe cea stimulată prin pentagastrigă. Este
te !~~Jia ll:Cid~. în primul rând.prinintmu~i.lll..fili:., nesemnificativ efectul acestor compuşi asupra secre-
mulării secr~ie.i deJ1iş_ta111iniLde către cdulele ente~ ţiei stimulate de vag.
rocro~af-;-~:/ike ( ca urmare a fixării ei pe receptorii Pentru această clasă de antisecretoare gastrice
gastnn1cfcle· la acest nivel). Acţiunea directă a hor- nu există încă date concludente despre eficienţa tra-
monului, de creştere a secreţiei acide, realizată prin tamentului, reacţiile adverse sau interacţiunile me-
legarea de receptorii specifici de pe celulele parieta- dicamentoase.
le, are importanţă secundară (vazi mai sus). -.-------------
Proglumidul se utilizează, totuşj,,,rareori, mai
·- .... . ·- ·--.
·-'
Bloca11ţii recepotorilot ga~trigici (ex. proglumi- mulf ca medJ.caţi~a<;ljµyantăîn.1erapia antiulceroa-

~ ----~,-
dul) scad
·- ---·-•-~,-, circa 80_:~Ş_'Y<i- secreajia
cu------«•--·-~- ~ ,~-- ~-,_ -· , ~~zal~_ş_i~u cir- să, în do?'.e de 4:Q_0:8.00.mg/zi..
> ~-......_- _,..,..---
259
INHIBITORI Al ANHIDRAZEI CARBONICE
Principala sursă de J>.r_QJ9Qj_neceş;gă fo_r.f!}ării carbonic: lanţul transportorilor de hidrogen, reacţii
acidului clorhidric este furnizată de disocierea aci- redox extramitocondriale, glicoliza anaerobă ş.a.
dului car~9nic în i~ni d;hidrog~Q şijpni de bic~tbo~ Inhibitorii anhidrazeLsarbonice mai detin ~i
nat, în celuÎeleparietaiiz~_şţrice: efect diuretic,.~DJi~El!,e_Eţjc (epilepsia minoră)~
. - H 2CO ➔ H+ + HCO 3• tiglaucqmatos.
3
Formarea de acid carbonic din apă şi bioxid de -·~-fnduc rapid şi frecvent tulburări hidro-electroli-
carbon este catalizată de anhidraza carbonică: tice, cu acia0ză liiperclOremî'ca';-QUI.ub~~şi;
Hp + co2 ➔ H2CO3 mai rar, hiponatremie.
-
Blocarea enzimei va reduce foarte)Jll!l1 viteza..de.
formare aaciduluicl!Cbonk..si•..impli_cit.. v.a,scade.can-
.
O serie de J]2Pcni.fţ;,stă.rJ;Jini&e apar aproape de
regulă pe parcursul tratamentului cu această clasă
titatea de pr~tQI).i obţinuţi pr.in.dj~Q.Giei:ea.ac~stuia.. de medicamente: -~em,qt,ătl,!ri, n~zs:, du.r1td O))ISCII:._
· · Efectul antisecretor gastric este slab, acestă cla- lare, astenie, somnolentă etc.
să de medicimente prezentând ~ai mult inters isto- ···-· Acetazolani'ida';~i)·;ezintă cel mai cunoscut in-
ric şi experimental. hibitor de anhidrază carbonică.
Eficacitatea slabă se datorează, probabil, existen- --îJmâceeaşTclasă ~~ parte diclorfenamida şi
ţei şi a altor surse de protoni, la care celula parietală metazolamida, care sunt şi ele destul de rar folosite.
poate recurge, în cazul scăderii disponibilului de acid
ANALOGI Al SOMATOSTATINEI
Reprezintă un polipeptid, alcătuit din 14 ami- În general, are efect inhibitor asupra contractili-
noacizi, şi este secretată în multe din ţesuturile orga- tăţii musculaturii netede intestinale.
nismului, dar mai ales în hipotalamus şi mucoasa Datorită duratei sale de viaţă foarte reduse (t
112
intestinală. 1-3 minute), se utitlizează un analog - octreotidul
Somatostatina sintetizată la nivel digestiv, sca- (un peptid format din 8 aminoacizi), cu proprietăţi
de secreţia gastrică de acid clorhidric şi de pepsino- identice cu ale somatostatinei, dar cu un timp de ac-
gen, în special prin inhibiţia eliberării de gastrină de ţiune mult mai lung (t 112 50 minute).
la nivelul celulelor „G" antrale. Costul ridicat şi administrarea strict parenterală,
Reduce, de asemenea, secreţia pancreatică de fac ca octreotidul să fie folosit doar în situaţii deose-
insulină şi glucagon. bite, cum ar fi sindromul Zollinger-Ellison. (Indica-
Scade secreţia intestinală de apă şi electroliţi şi ţia sa, de bază, fiind sindroamele carcinoide, unde
inhibă eliberarea de hormoni la acest nivel (colecis- reduce secreţiile endocrine aberante).
tokinină, secretină, VIP şi motilină).
ANTIACIDE
Celule~arietale gastrice secreată circa 140 mEg Sunt utili~~I~}n speda!i în terapia ulcerult:!L~e
de aciaclorhidric pe zi, pH-ul normal al sucului gas- tip duodenal,. cart:: se _a,sociaz~.2P.fQ1lPe întQtckâ1,1.n~
tric fiind sub 1. de hiperse~;~ţie şi hiperacic:liţ11te. ·
Ritmul secreţiei variază foarte mult pe parcursul De asenÎe~~a, e~ofagita de reflux b~n~ciază de
zilei, de la circa 3 mEg/h în condiţii bazale, la circa tratament ~u. antia9}de, pentr~ că o creştere a pH-u-
20-40 mEg/h prin stimulare maximală. lu( antral peste 3,5, determină şi o intensificare a to-
~~nismuJ de a<;;!i1me al antiac,idEor _constUn nusului cardiei, cu reducerea regurgitării gastro-e-
neutraliz_area a9-,ici~Jm _9.!9rhigi:ic e~jstent,lrt ştomac~ sofagiene (la care se asociază, evident şi o diminua-
aceste substante continând în,-rs,-•·molecula
~ """''-"""-,-,v,,-,-,,...?.-.,,..,.:..•~-,
,,t..., .;,~~
lor -------..--•~
un cation re a efectului iritant al lichidului gastric, mai puţin
·cu
0
<Jac - •
caracter bazic. acid, asupra mucoasei esofagului).

În plus, creşterea pH-ului pest~is!~~!lllină blo- Hemoragiile digestive .s.l!Eerioare de 01j~ne ul-
carea transformării pepsino~rmlui .în peps.in~.iar ceroas~jTiilcerelf~f~~i~~:~ţ;~l~ a~~
creşterea peste 7, determină.jnactivar.ea.enzimţi. tiacide, creşterea pH-ului scăzând activitatea proteo-
Evacuarea gastrică, în general, nu este infuenţa lÎtici~ pepsinei.
tă de antiacide, deşi compuşii pe bază de aluminiu Se tratează, în mod obligatoriu, cu anti.acide în
inhibă motilitatea fibrelor musculare netede. doze mari, sindromul Zollinger:-El)isQn, caracterizat
260
printr-o secreţie imensă de acid clorhidric şi prin - neabsorbabile sau nesistemice.
numero~iunTufcefoaş~. _-- '~ · Alcaloza, alâtun de hipersecreţia compensatoa-
·-Îtr'C7IZUl'fefîuxiihii duodeno-gastric, sărurile bire gastrică, apărută ca răspuns la acţiunea antiacidă
liare aflate în duoden, determină ulcerarea mucoasei (mediată, în special, prin hipersecreţie reflexă de
gastrice, efect cu atât mai puternic, cu cât acestea se gastrină), reprezintă principalele dezavantaje ale
află în stare neionizată, deci în mediu acid. Admi- acestei clase de medicamente.
nistrarea de antiacide le scade ionizarea şi, în plus, Antiacidele se administrează, în general, la l" -
creşte tonusul piloric. 2 oi:.e dup,!_m..~~l,t:tprincipal~, pentru a neutrali~cţ hj-
O serie de medicamente, aparţinând acestei cla- persecreţia pqştprl:lndială şi o doză ş_eara, 1o.1!i,nt~4~
se, cum ar fi compuşii pe bază de aluminiu, pot acţi- culcare, pentru a contracarl! hjpersec,:reţia nocturnă.
ona ca sisteme tampon de pH. Astfel, hipersecreţia ·Când tratamentul antiulceros asociază admin'i~-
reflexă gastrică, ce apare în mod normal, ca răspuns trarea de antiacide şi antihistaminice H 2, este necesar
la acţiunea antiacidă, nu induce şi o scădere semnifica antihistaminicele să fie administrate la cel puţin o
cativă a pH-ului. oră după antiacide (ele fiind inactivate în mediu alea-
Compuşii pe bază de calciu au şi efect protector lin). În acelaşi timp, antiacidele trebuie administrate
asupra mucoasei intestinale inflamate. la cel puţin 6 ore după antihistaminice (pentru că în
Antiacidele se ~ot Îmjlărţi în: acest răstimp secreţia acidă este inhibată de antihista-
- ~i!~,Qd!~bile, c.ar~.!~ do:z:e maxi ~l!!l(capjtlJ_i.::_ 4
minice şi, deci, efectul neutralizant este inutil).
le să genereze alcalo:z:ă__şJştem.i,că, fiind de-
mim ite, cfeaceea şi sistemice şi
I '
BICARBONATUL DE SODIU ';)-
Neutralizează rapid şi intens acidul clorhidric nale, uneori importante, prin cantităţile mari de
g~~tri~--- -~--~ ------ ·· ~·- ·• bi~xid de carbon rezultate în urma disocierii aci-
NaHCO3 + HCI ➔ NaCl + H 2CO3 dului carbonic.
Determină însă, hipersecreţie gastrică compensa- (H 2CO3 ➔ 8zO + CO2 )
toare, ceea ce-i limitează utilizarea ca monoterapie. Obişnuitşe__admi9i~ţrează câte 1 g o dată, în aso-
La doze mari, determină alcaloză sistemică ciere cu un alt antiacid.
(fiind un antiacid absorbabil) şi balonări abdomi-
COMPUŞII PE BAZĂ DE ALUMINIU

(Hidroxid, oxid, carbonat, fosfat de aluminiu)
Compuşii de aluminiu neutralizează mai lent şi După ce iniţial reacţionează cu acidul clorhidric,
mai puţin intens acidul clorhidric, dar mai durabil, formând clorura de aluminiu (AP+ + 3HCI -AICl 3
aceştia având şi capacitatea de tampon de pH. Fac + 3H+), compuşii de aluminiu se transformă, în tim-
parte din antiacidele neabsorbabile. pul pasajului intestinal, în carbonaţi şi fosfaţi, inso-
În plus, sunt capabili să fixeze pepsina şi săruri lubili, cu efect constipant.
le biliare (în cazul refluxului duodeno-gastric ). Dozele uzuale sunt de circa 0,25-0,5 g de 3-4
Eficacitatea tratamentului diminuă însă odată cu ori/zi.
durata terapiei.
COMPUŞII PE BAZĂ DE MAGNEZIU

(Hidroxid, oxid, carbonat, silicat de magneziu)
Neutralizează rapid şi intens acidul clorhidric, Compuşii de magneziu nu se absorb, dar fiind
cu formare de clorură de magneziu: hidrosolubili (nu toţi), reţin prin mecanism osmotic
Mg2+ + 2HCI ➔ mgCl 2 + 2H+ un echivalent de apă, crescând volumul conţinutului
Ionul de mg 2+scade şi eliberarea de gastrină (bio- intestinal, cu efect laxativ, la doze antiacide (0,25-1
când hipersecreţia reflexă acidă) şi are şi o acţiune g o dată)(vezi purgative/laxative).
anticolinergică (blocheză eliberarea de acetilcolină
din terminaţiile colinergice), reducând secreţia sti-
mulată prin vag.
261
CARBONATUL DE CALCIU
E~~~l al}ţiacid sţ rţ_aJiz~ază rapid şi este intens, Clorura de cakiu, foi:t!l~tă în__stc>mac (CaCO 3 +
fiinctdin păcate urmat de o hipersecreţie acidă prin 2H Cî==n:;ă'Cţ +·I-1 2CO 3), e_sţţ_ ţr,ansfort11~~-.!P.~!~t~_s_~
stimularea eliberării gastrină din celulele „G" de că tin în carbonaţi şi fosfaţi, insoJubiJj §1 n~~psorb~~W,
tre Ca 2+. cu efect COl):ŞtiR,~nt.
~e_ eJec.t protector.supra mucoasei digestive ul- .... ,t:ste,î~ general, asociat cu un compus de magne-
cerate . ziu, care inhibă hipersecreţia reflexă mediată prin gastri-
. Este o substanţă parţial absorbabilă, putând însă nă şi care are, în acelaşi timp şi un efect anticonstipant.
g~nera, la doze mari, sindromul calciu-alcalin. Se administrează câte 1-.4 gjzL
~.....-,_,,,.,...,,~~..-~~- - ,.-,._-,"f ~/- " . .... .,.. -
CITOPROTECTOARE
Mecanismele de apărare ale mucoasei gastrice regenerarea rapidă a epiteliului mucoasei
constau în: gastrice;
- secreţia de mucus şi de bicarbonat (mucu- menţinerea unui flux sanguin normal în pe-
sul gastric blochează retrodifuzia ionilor de retele stomacului.
hidrogen şi a proteinelor cu masă molecula-
ră mare, cum este pepsina, dinspre lumen
către celulele epiteliale);
SUCRALFATUL
Sucralfatul se leagă puternic de proteinele de la stimulează producţia locală de factori de
nivelul nişei ulceroase, realizând un strat protector, creştere,
durabil, împotriva atacului clorhidropeptic. - inhibă, dar în mică măsură, dezvoltarea He-
Efectul său nu este influenţat de antiacide sau de hicobacter pylori.
ingestia de alimente. Dozele uzuale sunt mari: 2-1 O g/zi.
O varietate întregă de alte acţiuni ale sucralfatu- Reacţiile adverse apar rareori şi se reduc la simp-
Iui concură la efectul său citoprotector: tome de natură digestivă.
- fixează sărurile biliare, implicate în geneza Sucralfatul poate reduce absorbţia intestinală, prin
ulcerului, în cazul refluxului duodeno-gastric, chelare, a unor medicamente: tetraciclină, fenitoină,
are efect adsorbant pentru pepsină, digoxină, ketokonazol, cimetidină ş.a., fiind de prefe-
stimulează secreţia de prostaglandine, rat administrarea acestora cu cel puţin 2 ore înaintea sa.
CARBENOXOLONA
Reprezintă este un principiu activ, cu structură Eficacitatea carbenoxolonei în tratamentul ulce-
steroidică, extras din rădăcina
de Licviriţie. rului peptic este moderată.
Ea determină creşterea conţinutului de glicopro- În ceea ce priveşte reacţiile adverse, cea mai im-
teine din alcătuirea mucusului gastric (direct sau prin portantă este acţiunea de tip mineralocorticoid ( dato-
stimularea sintezei locale de PGE2 şi PGI 2) şi inhibă rată structurii sale sterolice ), cu retenţie hidrosalină,
acţiunea pepsinei. hipertensiune arterială (HTA) şi, eventul, hipokalemie.
De asemenea, se pare că stimulează refacerea epi- Se utilizează destul de rar ca antiulceros, în doze
teliului gastric şi previne retrodifuzia ionului de H+. de 50-100 mg/zi.
COMPUŞII PE BAZĂ DE BISMUT

(Carbonat, fosfat, citrat, subcitrat de bismut)
Sărurile de bismyt formează cu proteinele di!J . Eficacitatea este comparabilă cu cea a antihista-
zona nişei ulccroas~ un strat ~~IQţ~:Jn~Ld~ bişnwt. mini celor H 2•
ce protejeăză împotri~~~c.ţi_tmH_s;lorhidrQP_ţp:tice ~i Com_E~şli g~_,\2ismut al!..n~fest apti12ac_ţţJ:ian.,
carel>T0cheazăretrodifuzia iQnilor.de.hidmgen~- yizâu<l HuJicoiJa,(;terpyJQJ:,i. Unii autori consideră că
~.P.rJl. lJ.1JnţJl~ŞJ1f(UllJ.icoisî"
262
acesta este principalul mecanism de acţiune, repon- prin mioclonii, convusii tonico-clonice, urmate de
sabil de efectul antiulceros al clasei. comă şi exitus. ·
Sărurile parţial solubile (carbonatul, fosfatul de Cel mai utiHzat compus este subcitratul de
bismut etc.) pot genera, când sunt administrate în . bismut,}n doze de 100-3 00 mg/zi, administrat în tiITI:
~~~e mari, __ ~ncef~l_opaţia ~î_s_mutică, .caracterizată pul meselor principale.
ANALOGI Al PROSTAGLANDINELOR
Prostagalandinele E2 şi ~ sunt principalele PG chează sinteza de PG din acid arahidonic, motivân-
sintetizate la nivelul mucoasei gastrice. Ele inhibă du-se astfel efectul ulcerogen al acestor medicamente.
secreţia de acid clorhidric, prin fixarea pe receptorii Datorită duratei de viaţă reduse a PG naturale,
prostaglandinici de pe celulele parietale (blocând se utilizează analogi ai acestora, care deţin o acţiune
calea AMPc-dependentă de activare a pompei de mai prelungită: analogi ai PGE 1: - misoprostol, rio-
protoni, care este stimulată de histamină). De ase- prostil; analogi ai PGE2 : - enprostil, arbaprostil,
menea, cresc secreţia de mucus şi bicarbonat, prin trimoprostil - etc.
legare de receptorii specifici de pe membrana celu- Efectele adverse sunt multiple: diaree, crampe
lelor epiteliale superficiale (vezi mai sus). abdomonale, tahicardie, valuri de căldură ş.a.
Participă şi la menţinerea unei perfuzii sanguine Analogii PG sunt rar utilizaţi, atât datorită pre-
normale în peretele gastric. ţului ridicat, cât şi reacţiilor secundare numeroase.
Antiinflamatoarele nesteroidiene - ANS (care Sunt totuşi indicaţi la pacienţii ulceroşi care ne-
inhibă ciclooxigenaza 1 şi 2 - COX 1 şi COX 2) şi an- cesită tratament cu ANS în cantităţi mari, pentru
tiinflamatoarele steroidiene (care inhibă COX2) bio- alte afecţiuni, în doze de 100-300 µg de 3-4 ori/zi.
ERADICAREA INFECTIEI
' (HP)
CU HELICOBACTER PYLORI
Helicobacter pylori (Campilobacter pylon) este pare că HP joacă doar un rol adjuvant şi nu hotărâtor
un bacil gram negativ, care colonizează epiteliul gas- în geneza ulcerului gastro-duodenal.
tro-duodenal imediat sub stratul de mucus. Sensibilitatea microorganismului la antibiotice
Microorganismul determină o reacţie inflama- este scăzută.
torie locală, favorizând agresiunea clorhidropeptică În general, este sensibil la asocierea de metro-
şi, implicit, formarea leziunii ulceroase. nidazol (250 mg de 3 ori/zi), bismut subcitrat
Se pare că este implicat şi în geneza limfomului (120 mg de 4 ori/zi) şi amoxicilină (500 mg la 6 ore)
şi adeno-carcinomului gastric. sau tetraciclină (500 mg la 6 ore).
Totuşi, faptul că germenul poate fi izolat şi de la
persoane fără simptome clinice sau paraclinice, se
263
LAXATIVE ŞI PURGATIVE
Reprezintă o clasă de medicamente ce stimulea- Sunt folosite pentru combaterea constipaţiei,
ză tranzitul intestinal, ducând la apariţia unor scau- pentru accelerarea eliminării conţinutului intestinal
ne moi şi formate (cu digestia completă), în cazul în cazul ingestiei de substanţe toxice şi pentru eva-
laxativelor sau a unor scaune lichide sau semilichi- cuarea tubului digestiv în vederea intervenţiilor ope-
de şi neformate, în cazul purgativelor. ratorii sau a examenelor radiologice.
< ---·1,
)
PURGATIVE SALINE
O serie de săruri hidrosolubile, neabsorbabile, Efectul purgativ este puternic, ducând la apariţia
reţin, prin mecanism osmotic, o cantitate suplimen- unor scaune semilichide în 2-6 ore de la administrare.
tară de apă în intestin, crescând volumul conţinutu Fac parte din această clasă sulfatul de magne-
lui intestinal, cu distensia peretelui digestiv. Această ziu (Sarea amară)( 15 g), sulfatul de sodiu (20 g),
destindere va induce excitarea plexurilor nervoase citratul de magneziu (15 g), tartratul de sodiu şi
intramurale, cu accelerarea peristalticii şi, implicit, de potasiu etc.
a tranzitului. În plus, datorită creşterii conţinutului Sunt folosite în pregătirea tubului digestiv pen-
de apă, are loc şi scăderea marcată a consistenţei tru intervenţii chirurgicale sau ex. radiologice sau
scaunului, cu facilitarea evacuării acestuia. pentru reluarea tranzitului postoperator.
5~~, LAXATIVE DE VOLUM

Laxativele de volum cuprind fibre vegetale nedi- Laxativele de volum, cum ar fi: agar-agarul
gerabile, intens hidrofile, care reţin, prin imbibiţie, o (Geloza) (5-40 g), metil şi carboximetil celuloza
cantitate suplimentară de apă în intestin, cu distensia (0,5-2 g), sunt utilizate în forme uşoare de constipa-
peretelui digestiv, stimularea plexurilor nervoase in- ţie cronică, fiind lipsite, practic, de reacţii adverse.
tramurale şi accelerarea consecutivă a peristalticii.
~~ :) 1- PURGATIVE
V
IRITANTE
Această clasă de medicamente irită mucoasa in- Irită mucoasa intestinului gros, ducând la apari-
testinală, excitând plexurile nervoase submucoase, tia aî-3 scaune1îc!iîae·sausem-.Hchfd'e··1a circa 1-3
cu accelerarea peristalticii şi, deci, a tranzitului. cire <lupi administrare. . . .-~• ... . .
be asemenea, ele determină un proces exudativ Deşi efectul este intens, sunt puţin utilizate (doar
dinspre perete către lumeo, care, alături de reducerea în situaţii în care alte purgative sunt ineficiente), da-
absorbţiei de apă şi electroliţi la nivelul mucoasei iri- torită colicilor abdominale şi pierderilor hidro-elec-
tate, va duce la creşterea volumului conţinutului in- trolitice pe care le pot induce. De asemenea, sunt
testinal, acest fapt stimulând, în plus, peristaltica. capabile să genereze dependenţă şi leziuni inflama-
Uleiul d! ctSW- torii la nivelul mucoasei intestinale (colite).
Q.atorită ricin<deaţilor conţinuJi, ir_ită. mucoasa _BisacndiluJ.
intestimtlui subţire . . Compusµ Uriţă mgcQ~sa, Jnţţsţil!!!lY~c
. Efect.ul este. rapid ş.i. intens.., la circa .1-6 Of(?. aQ~- tul este însă slab, de tip la?(ati.v.
~11.!L~<~J!4!l.Ş~Ql Hichid şi,. în ge11eral, neformat. Efectele adverse sunt rare şi de mică importanţă.
Se utilizează în reluarea tranzitului intestinal
- - . . ... ...,...,-~,.,~ c• '
postoperator, în do.ze de 15-30 011.

Purg11ţiyele antrachinonice
Sunt substanţe extrase dintr-o serie de plante,
cum ar fi: reventul (Rheum), ~loea (Aloes) sau ~r11Ji-
nul (Frangula).
264
~ --:,j?. LAXATIVE LUBREFIANTE (EMOLIENTE)
Acest.,_gruJ?_~e n:ie..~icame!}ţeJu~refiază mucoasa Dau frecvent dependenţă şi pot reduce absorbţia
iri!~~ţ[nului gros, favorizând progresia bolului fecal. lipidelor, inclusiv a vitaminelor liposolubile, prin
Eventual intră şi în alcătuirea acestuia, scăzându-i creşterea eliminării digestive.
consistenţa şi uşurând, în plus, eliminarea scaunului. Din această clasă fac parte uleiul de parafină
Efectul ap~~ l_qcirca 12-36 ore, tiindreprezen- (în doză de 15-30 ml) şi docusatul de sodiu.
tat de apariţla unui scaun.moale. . ...
---sunt utifizate în combaterea formelor uşoare de
constipaţie.
265
ANTIDIAREICE
Deşi tratamentul antidiareic impune: nistrarea de enzime pancreatice în insuficien-
- admfoişţrareade antibiotice, în cazuldiarei- ţa pancreatică exocrină, care se asociază cu
lor infectioase, diaree printr-o digestie incompletă a alimen-
- admini~trarea de antiinflamatoare, în diareile telor şi, implicit, de o absorbţie deficitară),
din
-
afecţiunile iritesfinale
".... ___ ,..
" ,,
inflamatorii
--~-" ·- __,
de tip
,.__,_,...._ -~- -~--"~
corectarea hipersecreţiei, în cazul diareei prin
cronic, secreţii endocrine aberante (ex. administra-
- excluderea din regimul alimentar al agenţi rea de octreotid în sindromului carcinoid),
lor responsabili de inducerea diareilor cume- prin antidiarei~-~.~e înţel~g~ o dasă d~ medica-
canism osmotic (ex. excluderea aportului de ce
mente: cOmbate diareea ca simptom, în mod nespe-
lactoză în intoleranţa la lactoză, maladie în cific.··
care lactoza nu se absoarbe, ea acţionând ca După~odul cum acţionează, antidiareice-
un purgativ osmotic), le ~pa:ffin:·- . .. · · · ..
- ,.Sg!~9ţar~aA~fi~jtelor secretori(dţg:sth:'e, în antidiareice care scad tranzitul intestinal şi
cazul diareei prin malabs~rbţie ( ex. admi- - antidiareice care cresc consistenţa scaunufui:·
ANTIDIAREICE CARE SCAD TRANZITUL INTESTINAL

Cuprind medicamente:
- de tip opioid şi
- de tip muscarincolinolitic.
OPIOIZI ... ... ) /...

-:__
Această clasă cuprinde alcaloizi extraşi din opiu, De asemenea, această clasă de medicamente con-
derivaţi de-semisinteză ai acestora sau compuşi sin- tractă puternic musculatura căilor biliare şi mai ales
tetici cu acţiune antidiareică. sfincterul Oddi.
ţ'.fe9tul constipant este realizat, în primul rând, Opiozii stimulează şi receptorii odigestivi, cu scă
prin acţiune periferică, la nivel digestiv şi, într-o mică den~~ segeţiiJor gastrice, pan~reatice şi intestinale.,
măsură, prin mecanism nervos central. -" M_orf'!n~, reprezentantul principal al clasei opioizi-
Opioizii se leagă de receptorii µ 2, situaţi pe mem- lor, nu esteutilizată ca antidfareic, âatorită depresiei re-
brana presinaptică a celulelor parasimpatice postgan- spiratorii şi dependenţei pe care le generează, la care se
glionare, aflate în cadrul plexurilor nervoase intra- adaugă şi o administrare dificilă (exclusiv injectabilă).
murale, blocând eliberarea de acetilcolină şi deci, in- Până nu demult, se foloseau, în scop constipant,
hibând peristaltica. preparate pe bază de opiu (tincturi, siropuri,pulberi),
În acelaşi timp, fixarea opioizilor pe receptorii al cărui principal alcaloid este Morfina. Acestea pre-
µ 2 (şi posibil µ 7), situaţi pe celulele ganglionare in- zentau, evident, efecte secundare mult mai reduse
tercalare, tot din cadrul plexurilor nervoase intramu- decât cele ale substanţei purificate.
rale, determină (printr-un mecanism puţin cunoscut) Nici codeina (un alt alcaloid extras din opiu) nu
creşterea tonusului musculaturii digestive. mai este folosită, decât rareori, ca antidiareic.
Nu este exclusă nici o acţiune directă asupra ce- În prezent, se utilizează compuşi care nu sunt
lulelor musculare netede (probabil tot implicând re- capabili să penetreze bariera hemato-encefalică, deci
ceptoriµ?), cu creştera contractilităţii locale. care nu generează efecte de natură nervos centrală.
Ca rezultat, peristaltica este puternic inhibată pe Din acest grup fac parte difenoxilatul şi lope-
toată lungimea tubului digestiv. Tonusul, deşi uni- ramidul.
form crescut, este mai accentuat la nivelul cardiei, Reacţiile adverse sunt rare şi apar numai la can-
regiunii antro-piloro-duodenale, valvei ileo-cecale, tităţi mari, fiind reprezentate de constipaţie, mega-
-·-
canalului şi sfincterului anal.
Deci opioizii generează o par.alizie spastică,
.......... ..
tubul digestiv luând aspect de t~b rigid.
"
colon toxic şi unele efecte de tip atropinic.
Dozele sunt de 5-20 mg/zi oral pentru difenoxi-
lat şi de circa 2-1 O mg/zi pentru loperamid.
266
Atropina şi celelalte muscarincolinolitice au efect se diminuă şiperistaltica), ele realizând o paralizie
antidiareic, realizat prin diminuarea tranzitului intesti- fiască a musculaturii digestive.
nal, ca urmare a reducerii peristalticii. Acest fapt este De fapt, efectul antidiareic este o consecinţă a
rezultatul blocării receptorilor M 3 de pe suprafaţa acţiunii lor antispastice (vezi Antispastice musca-
celulelor musculare netede digestive, împiedicându-se rincolinolitice).
astfel acţiunea contractilă a acetilcolinei.
Spre deosebire de opioizi, inhibă şi tonusul
musculaturii netede (prin acelaşi mecanism prin care
ANTIDIAREICE CARE CRESC CONSISTENTA SCAUNULUI

Mai sunt denumite şi mucoprotectoare, pentru că '
Prin adsorbţia substanţelor gazoase, preparatul
au şi acţiune de protejare a mucoesei inflamate, în are şi
efect antitlatulent.
cadrul procesului diareic. Dozele variază în jurul valorii de 5g/zi.
Caolinul sau silicatul de aluminiu, are capacita- Pectinele
tea de a adsorbi toxinele bacteriene responsabile de Pectinele sunt substanţe mucilaginoase, conţinute
procesul diareic, în diareile infecţioase. în morcovi, gutui etc., cu capacitate de adsorbţie a
Se administrează câte 2-1 O g/zi. toxiceleor din intestin şi cu acţiune de protejare a
Cărbunele medicinal mucoasei digestive.
Reprezintă un cărbune activat, cu mare putere ad- Se utilizează în pediatrie ( ex. supa de morcovi).
sorbantă pentru produşi bacterieni sau alte toxice (lg de
cărbune poate neutraliza, prin adsorbţie, 1g de toxic).
267
ANTISPASTICE
Spasmul musculaturii netede caracterizează o gene, peptide, steroizi, ioni etc., toate intensificând
serie întreagă de afecţiuni, cum ar fi colicile biliare, sau, dimpotrivă, diminuând contractiltitatea muscu-
renale sau intestinale. laturii netede.
Fibrele musculare netede, cu puţine excepţii, au D.p.d.v. terapeutic două categorii de substanţe
capacitate de automatism, generând activitate con- medicamentoase sunt mai eficiente în tratamentul
tractilă în lipsa oricărei stimulări externe. În plus, afecţiunilor spastice:
ele prezintă o multitudine de tipuri de receptori far- - antispaticele de tip muscarincolinolitic,
macologici, pe care acţionează un număr impresio- denumite şi neurotrope şi
nant de substanţe endogene: acetilcolină, amine bio- - antispsticele de tip musculotrop.
ANTISPASTICE MUSCARINCOLINOLITICE (AM)

Aceste medicamente se leagă de receptorii mus- AM relaxează fibrele circulare ale irisului, rea-
carinici, blocând acţiunea contractilă a acetilcolinei lizând midriază. În cele mai multe cazuri acest lu-
asupra fibrelor fibrelor musculare netede (care se cru constituie un efect advers; poate fi însă şi un
realizează prin fixarea mediatorului pe receptorii MJ scop în sine (ex. utilizarea atropinei, ca midriatic,
Efectul antispastic este intens, fiind folosite în în realizarea F.O.).
combaterea spasmului din practic toate teritoriile cu Ca urmare a midriazei, diminuă drenajul umorii
musculatură netedă ( căi biliare, renale, tub digestiv). apoase prin canalele Schlemm şi Fontana, cu creşte
Reprezentantul clasei, atropina, vizează doar rea presiunii intraoculare, aceste medicamente fiind
terapia afecţiunilor spastice severe ( colici grave, co- contraindicate la pacienţii glaucomatoşi.
lon iritabil), datorită toxicităţii ridicate şi nespecifi- AM relaxează şi muşchiul ciliar, realizând ci-
cităţii efectelor sale. cloplegie, cu blocarea procesului de acomodare pen-
O serie întreagă de muscarincolinolitice, prezen- tru vederea de aproape. Midriaza şi cicloplegia pu-
tând în strucura lor un atom de azot cuaternar, sunt tând dura, în cazul atropinei, mai multe zile.
incapabile să străbată bariera hemato-encefalică şi Uscăciunea gurii, tahicardia, retenţia de urină,
nu generează efecte de natură nervos centrală. Au constituie alte efecte adverse frecvente, apărute la
deci, o acţiune mai selectivă de tip antispastic şi, terapia cu antispastice de acest tip.
evetual, antisecretor ( ex. propantelina, butilscopo-
lamina, metilatropina etc.).
ANTISPASTICE MUSCULOTROPE
Această clasă de medicamente a primit denumi- Papaverina ":., -.;•· c ;,
rea de musculotrope, pentru că mecanismul lor de Papaverina reprezintă un alcaloid cu structură

acţiune nu implică receptori specifici (sau cel puţin izochinolinică, extras din opiu, care are efecte anti-
neprecizaţi până acum), relaxarea survenind datori- spastic moderat şi vasodilatator slab.
tă unui efect direct, pe toată suprafaţa fibrelor mus- Este, în general, asociat cu un antispastic neuro-
culare netede. trop, căruia îi potenţează acţiunea.
Blocheazăfosfodiesteraza, dar numai la concen- Poate genera tahicardie şi rush cutanat.
traţii mult peste cele realizate în practică. În urma Se administrează oral sau injectabil, dozele fi-
acestui efect are loc acumularea de AMPc intracelu- ind de circa 50-400mg/zi.
lar, cu relaxare muscurară consecutivă. Mebeverina
Au şi o acţiune de blocare a influxului de calciu Reprezintă un produs de sinteză, cu efect antispas-
prin canalele membranare de tip L. tic moderat, utilizat în tratamentul colonului iritabil.
268
C.C. Georgescu
MEDICAMENTE CARE ACTIONEAZA ASUPRA

A '
SANGELUI ŞI ORGANELOR HEMATOPOETICE

ANTIANEMICE
Anemiile sunt afecţiuni caracterizate prin dimi- respunde în valori absolute unor niveluri mai mici de
nuarea cu minimum 10% a valorilor hemoglobinei, 4,5 milioane/mm 3, 14g Hb% şi Ht<40%, la bărbat şi 4
hematocritului şi a numărului de hematii, ceea ce co- milioane/mm3, 13g Hb% şi Ht<36%, la femei.
PREPARATELE DE FIER
În organism se găsesc 3,5-4 grame de fier, legat Deficitul de fier în organism conduce- )<!.~Wa
aproape în exclusivitate de proteine sau de nucleul he- anemiei feriprive, caracterizată prin microcitoză şi hi-
m inic. Distribuţia fierului în organism este următoarea: pocromie.
a) fierul din moleculele de hemoglobină (peste 2/3 Preparatele pe bază de fier sunt utilizate în exclusi-
din cantitatea totală), mioglobină (5%), oxidaze (1 %); vitate în profilaxia şi tratamentul anemiilor feriprive.
b) fierul de rezervă sub formă de feritină sau Aportul medicamentos zilnic de fier în anemiile
hemosiderină (1/4 din total); feriprive trebuie să fie de 100-200 mg de fier, la adulţi
c) fierul circulant, legat de o f3 1 globulină plasma- şi de 2-3 mg/kg corp, la copii, durata tratamentului
tică, numită transferină sau siderofilină (aprox.O, 1%). variind în funcţie de mecanismul producerii anemiei
Aportul alimentar zilnic este de 10-20 mg fier, şi de dinamica probelor de laborator.
din care se absorb activ în duoden aproximativ l 0%, Profilactic, administrarea de preparate de fier este
absorbţia fiind favorizată de pH-ul acid, vitamina indicată în sarcină, lactaţie, la copii în perioada de
C, fructoză, proteine cu grupări sulfuidril, etc. şi în creştere, după gastrectomii, la donatorii de sânge etc.
toate situaţiile când scad rezervele de fier ale orga- În cazul administrării orale pot apare iritaţie gas 7
nismului sau când necesităţile de fier sunt crescute. trică, greaţă, vomă, coloraţia brună a scaunului.
Absorbţia este inhibată de acidul lactic, acidul fitic Administate injectabil, preparatele de fier pot
sau fosfaţi. determina local hiperpigmentaţie tegumentară şi du-
Fierul are rol catalitic în respiraţia celulară, in- rere locală, iar general febră, cefalee, hiperemie,
tervine în secreţia de acid clorhidric gastric, nutriţia bronhospasm cu dispnee, urticarie şi foarte rar ence-
epiteliilor şi în apărarea antiinfecţioasă prin interme- falopatie cu crize convulsive, limfadenopatie gene-
diul sistemului reticulo-histiocitar. ralizată, reacţie leucemoidă şi şoc anafilactic.
REPREZENTANTI
'
PREPARATE ORALE
Sulfatul feros Glutamat feros
Se prezintă în comprimate cu circa 100 mg fier, Conţine circa 22 mg fier/ drajeul de 100 mg şi
administrându-se oral 300-900 mg fier/zi, în 3 prize. fiole cu soluţie buvabilă de 5 şi l Oml cu 21,5 şi 43 mg
Gluconat feros fier pe fiolă.
Se găseşte în fiole buvabile de 5ml cu 12 şi res- Se administrează 300- 900mg fier/zi.
pectiv 24 mg fier pe fiolă; se administrează Fumarat feros
800-1600 mg fier/zi. Conţine 33% fier, se găseşte sub formă de sirop,
se administrează în doză de 600 mg fier/zi.
PREPARATE INJECTABILE
Fierul polimaltozat 20 ml cu 50 mg fier/ml, cu administrare intramuscu-
Se găseşte în fiole de 5 ml cu 50 mg fier/ml şi se lară profundă, 1-2 ml zilnic sau la două zile.
administrează injectabil intramuscular profund, 1ml Complexul fier- sorbitol Se găseşte în fiole de
în prima zi, apoi 2 ml la intervale de 2-3 zile. 2 ml cu 50 mg fier/ml, administrându-se injectabil
C_c;:,mplexul fier-dextran intramuscular profund, 2 ml/zi sau la două zile.
Este comercializat sub formă de fiole de 2, 5 şi
270
VITAMINA 8 12 ŞI ACIDUL FOLIC
----
Vitamina Bn şi acidul folie sunt factori esenţiali Răspunsul la administrarea vitaminei B 12 apare
pentru sinteza bazelor purinice şi pirimidinice, ce rapid; tabloul medular revine la normal în 48 de ore,
intră în alcătuirea ADN, absenţa lor conducând la un reticulocitoza apare după 4 zile de la începerea trata-
deficit în maturarea tuturor tipurilor celulare, mai mentului şi este maximă la 5-8 zile, iar trombocitope-
afectate fiind cele cu un turn-over mai ridicat: mă nia şi leucopenia se corectează după două săptămâni.
duva hematogenă, epiteliul digestiv, tegumente etc. Administrarea parenterală a vitaminei B 12 este
(Nu se cunoaşte încă mecanismul afectării fibrelor în general bine tolerată; rar pot apare reacţii alergi-
nervoase mielinice în cazul deficitului de vitamină ce, erupţii cutanate şi foarte rar şoc anafilactic.
B 12 - neuronii nu se divid). Acidul folie
Linia eritrocitară este în mod deosebit sensibilă Pe lângă rolul esenţial în sinteza ADN, acidul
la deficitul de vitamină B 12 sau de acid folie. folie ameliorează absorbţia vitaminelor A, E şi K.
Vitamina B 12 Necesarul zilnic de acid folie este de 50-200 µg
Necesarul zilnic de vitamină B 12 este de 1-2 µg/zi dar putând ajunge în sarcină la 300-400 µg/zi. O dietă
la adult, 0,3 µg/zi la copii şi 2,5-3 µg/zi în sarcină şi echilibrată aduce zilnic o cantitate de 500-700 µg.
lactaţie. Prin aport alimentar se asigură zilnic o can- Acidul folie se află stocat în principal hepatic ( o can-
titate de 3-5 µg/zi. titate de 5-20 mg). Absorbţia, influenţată de necesi-
În stomac, vitamina B 12 se desface de proteine- tăţile metabolice, se desfăşoară în principal la nive-
le alimentare şi se cuplează cu factorul intrinsec lul jejunului proxima!, atât prin transport activ cât şi
Castle (FIC), produs de celulele parietale ale mu- prin mecanism pasiv. Eliminarea acidului folie se face
coasei gastrice. Complexul format între vitamina prin urină şi scaun, ca atare sau sub formă inactivă.
B 12 şi factorul intrinsec Castle este absorbit la nive- Clinic, absenţa substanţei determină tulburări
lul ileonului distal cu ajutorul unui mecanism spe- foarte asemănătoare cu cele produse de deficitul de
cific de transport, după care vitamina B 12 se leagă vitamină B 12 , cu excepţia fenomenelor nervoase.
în plasmă de o glicoproteină, transcobalamina II, Acidul folie este indicat în tratamentul anemii-
fiind apoi distribuit în diferite celule. Cantitatea lor megaloblastice şi pentru prevenirea instalării aces-
suplimentară de vitamină B 12 va fi transportată la tei anemii în sarcină, la bolnavii cu afecţiuni hepati-
nivel hepatic unde va fi stocată, ficatul fiind princi- ce, anemii hemolitice, dializaţi cronici etc.
palul depozit de vitamină (3000-3500 µg). Elimi- Administrarea sompusului se face de obicei oral,
narea vitaminei se face pe cale renală şi prin fecale, în doză de 1-5 mg/zi, până la înlăturarea cauzei cţţre a
dar este semnificativă doar în cazul administrării produs anemia. Valoarea hemoglobinei începe să
parenterale, când se depăşeşte capacitatea de lega- crească în cazul unui tratament corect într-o săptămâ
re a transcobalaminei II (50-100 µg). nă, iar semnele anemiei dispar în 1-2 luni. Tratamen-
Vitamina B 12 este utflizată exclusiv pentru tratarea tul se continuă, după normalizarea tabloului hemato-
anemiei megaloblastice. Schema uzuală prevede admi- logic, încă 3-4 luni cu o doză de 5 mg/săptămână.
nistrarea injectabilă a unei doze iniţiale de 30-50 µ-g/zi, Profilactic, acidul folie se administrează oral în
timp de 1O zile, apoi se păstrează toată viaţa o dozli doză de O, 1-0,5 mg/zi.
lunară de întreţinere de 30-100 µg. Nu s-au descris reacţii adverse.
271
---
ANTICOAGULANTE
Reprezintăun grup de substanţe naturale sau de transformare a fibrinogenului solubil în fibrină inso-
sinteză, care împiedică procesul de coagulare, pre- lubilă, prin inhibarea activităţii sau formării unuia
venind formarea trombilor sau extinderea unor trombi sau mai multor factori ai coagulării.
existenţi. Anticoagulantele se opun procesului de
Este un mucopolizaharid sulfatat, cu greutate ment discontinuu intravenos, cu 4000 U.I. la 4 ore,
moleculară de aproximativ 60 kDa, obţinut din mu- concomitent asociind un anticoagulant cumarinic sau
coasa intestinală de porc sau din plămân de bovine. un antiagregant plachetar.
Mecanism de acţiune Pentru profilaxia acestor afecţiuni, la bolnavi care
Efectul se datorează cuplării cu o o: 2 globulină urmează să suporte o intervenţie chirurgicală, se re-
plasmatică, antitrombina III (ATm), care are rol de comandă administrarea înaintea interve_nţiei a
protează inhibitoare a coagulării. Acţiunea singulară 5.000 U.I., apoi se continuă cu 5.000 U.I. la interval
a AT111 este redusă. Prin cuplare cu heparina, AT111 îşi de 8 ore, timp de 1-2 săptămâni.
amplifică acţiunea de 1OOO de ori şi inactivează trom- Reacţii adverse
bina, factorii XII, XI, X, VII, plasmina şi kalicreina. Supradozarea heparinei, mai ales la femei în vîr-
Suplimentar, heparina activează lipoproteinlipa- stă şi la bolnavii renali, poate duce la bemoragii ex-
za, posedând efect clarifiant asupra plasmei. primate sub formă de hematurie, hematoame, hemo-
Efectul heparinei este foarte rapid, intens şi de ragii gastro-intestinal;,-epistâ.xi~, gingbrs>ragifbe-
scurtă durată, atât in vivo cât şi in vitro. moptizii etc. Riscul de hemoragii impune suprave-
Farmacocinetică gherea atentă şi repetată a timpului Quick, timpului
Heparina este inactivă în administrare orală. Howell şi mai ales a timpului parţial de tromboplas-
Se absoarbe bine în cazul administrării parente- tină (PTT), care trebuie să aibă valori de 1,5-2,5 ori
rale, dar trebuie precizat că administrarea intramus- mai mari decât determinările martor. În caz de su-
culară prezintă risc de apariţie a hematoamelor la pradozare se foloseşte ca antidot specific protl!l!l!!lă
locul injectării. În sânge se găseşte în procente ega- sulfat în raport 1-1,5/1 ( 100-125 mg protamină pen-
le, atât ca fracţie liberă, cât şi legată de proteinele tru 10.000 U.I. heparină).
plasmatice. Este metabolizată hepatic de heparina- Alte reacţii adverse apărute în cursul tratamen-
ză şi se elimină renal sub formă de uroheparină, care tului sunt de natură alergică, manifestate sub formă
are o activitate antitrombinică slabă. de crize_şev~r!< _dJu1stm, l!_rtic;arie, febră, rinită aler-
Heparina se dozează în unităţi internaţionale (Ul). gică şi rar, sub formă de şoc anafilactic, ceea ce im-
O unitate internaţională corespunde activităţii anticoa- pune testarea prealabilă a sensibilităţii, prin admi-
gulante a 7,7 µg heparină etalon internaţional. nistrarea subcutanată a unei doze de 1OOO U .I.
Utilizări La câteva zile de la iniţierea tratamentului cu
Compusul este indicat în toate afecţiunile cu risc heparină poate apare trombocitopenie moderată.
emboligen: tromboze venoase profunde, infarct mio- Contraindicaţii -- -
cardic acut, bolnavi cu proteze valvulare, bolnavi cu Se evită folosirea heparinei I~_ bolnavii cu risc
stenoză mitrală, fibrilaţie atrială etc. cr_ţscut de hemoragii (hemofilie, purpurăitrorriboci
În tromboza venoasă profundă şi în embolia pul- topenie ), la persoanele alergice la heparină, în ca-
monară, se administrează iniţial injectabil intrave- zuri de hipertensiune arterială malignă, accident vas-
nos 5000 U.I., apoi se continuă cu perfuzie intrave- cular cerebral hemoragic, ulcer gastroduodenal ac-
noasă cu 1OOO U .1./oră, timp de 4-5 zile sau trata- tiv, tuberculoză activă, iminenţă de avort.
272
ANTICOAGULANTE ORALE C{j\,, ·
Sunt substanţe care actionează ca aRtimetabm:iţi Indicaţii

ai vit'iminei K la nivel hepatic. Sunt folosite îo profi)axja şi tratamentul curaţiv
Anticoaşulantele orale inhibă-procesul de y carb- al tromb()emboliilocjromboflebite, purtătorii de pro-
oxilare a factori@r II, vî05t X, grgce~e,se g8sfa- teze vaTvulare, bolnavii cu fibri · ială etc.
ş"âară la nivel hepatic şi este dependent de forma re- c ema de tratament prevede administrarea aso-
~ a _v..ita.!!!,!nei JS.:. Carb_oxl!,area este indispensabi- ciată heparină şi anticoagulant oral, crescând pr"a-
de
la pentru intervenţia optimă a acestor factori în pro- grestv doza de anttcoagulani orâ( ast-Fenricât'la fn-
cesul de coagulare. - - - tferuperea tratall!entuluÎ cu he arml fimj:ml Qtrick
- Procesiiiimpune trecerea vitaminei K din forma să a1 a va on de 1,5-2 ori mai mari decât va oarea
redusă în forma epoxi, inactivă. Revenirea vitaminei K -martor ,asocierea este obligatOrle,- efectul anti~oa-
la forma activă, redusă, se face sub acţiunea unei epo- gulantelor orale devenind semnificativ după 48-72
xireductaze, care este inhibată de aceste medicamente. de ore - vezi mai sus).
Ca urmare a scăderii nivelului formei active a Reacţii adverse
vitaminei K, vor apărea în plasmă precursori inactivi Pe prim plan stau fenomenele
~
hemoragice ce•~· pot
ai factorilor de coagulare, PIVKA (protein induced îmbrăca aspect de echimoze, gingivoragii, epistaxis,
by vitamin K absence ), care sunt structuri necarbo- hematurie, melenă, hemoptizii, ~troragi~o-
xilate sau parţial carboxilate. r~ii cerebraleett.i mai ales la bo1oav, cu ulcer1ii'e0-
Efectul anticoagulant prezintă o instalare lentă p1a§rne, hip~rt~nsiune arterfaÎă, politraumatisme. Ca
( devenind manifest numai după epuizarea factorilor afltictotspecific În hemoragiile produse de supradoza-
de coagulare deja existenţi în plasmă - t 112 fiind, în rţa anticoagulantelor orale se foloseşte vitamina K.
general, de 30-50 de ore) şi este de lungă durată, Contraindicaţii
exercitându-se, evident, numai in vivo. Anticoagulantele orale nu se administrează sau
Farmacocinetică se folosesc cu prudenţă în caz de: hemoragii, discra-
După administrare orală, se absorb bine din tu- zii sanguine, ulcer gastroduodenal activ, diverti~
bui digestiv, se leagă în proporţie de peste 90% de le, enctOcardită bacteriană subacută, iminentă de
proteinele plasmatice şi sunt metabolizate hepatic. "?vort, accident vascular cerebral hemoragic r~cent,
Este important faptul că ele trec bariera placentară şi insuficienţă renală sau hepatică severă etc.
se secretă în cantităţi mici în laptele matern.
REPREZENTANTI
Acenocumarol
'
Warfarina
Are efect anticoagulant după 24-36 ore de la ini- Reprezintă un alt derivat cumarinic cu efect
ţierea tratamentului, cu durată relativ scurtă (36-72 instalat lent şi de lungă durată (5-7 zile). Se admi-
ore după întrerupere). Se administrează gral. 2mg de nistrează oral, iniţial 40-60 mg îo prjma zi, apoi
două ori pe zi, timp de două zil,sh apoi 1-2 mg/zi sau 2,5-15 mg/zi. -
la două zile. Difenadiona
Biscumacetatde etil Este un derivat indandionic cu acţiune de foar-
Âcţiune este relativ rapidă (18-24 ore) şi de du- te lungă durată (20 zile). Se adminjstrează oral
rată relativ scurtă (36-48
ore). Se administrează oral, :W-30 ms în prima zi, 10-15 mg în ziua a doua şi
600-1200 mg îu prima zi apoi 3JW.-450 mg/zi în zile- apoi 2,5-5 mg/zi. ...
le următoare.
273
\..._
ANTIAGREGANTE PLACHETARE
Sunt substanţe care inhibă procesele tromboci- sintezei tromboxanului A 2 (proagregant), creşterii
tare implicate în formarea trombului alb plachetar. cantităţii de AMPc în trombocite, sau consecutiv
Ele prelungesc timpul de sângerare, scad adeziunea modificării conformaţionale directe a membranei
şi agregarea trombocitară, ca urmare a împiedicării trombocitare.
REPREZENTANTI
'
Acid ul acetilsalicilic Indicaţiile sunt aceleaşi ca şi în cazul acidului
Pe lângă efectele antiinflamator, analgetic şi an- acetil salicilic.
tipiretic, prezintă, suplimentar, un efect antiagregant Se administrează oral, în doză de 200mg de 4
plachetar de lungă durată (vezi şi Analgeto-antipire- ori/zi.
tice şi antinflamatoare ). -roate genera iritatie gastro-intestinală, reacţii
Compusul inhibă ireversibil ciclooxigenaza,,.cu blo- alergice m~f~e prin rash cutanat şi febră,ttif
carea atât a sintezei de TxA 2 la nivel plachetar (efect burări hematolosice exprimate prin ane~leuc~
benefic) cât şi a PGI 2 la nivel endotelial, ultima având peme, trombocitopenie, agranulocitoză (necesita
rol antiagregant, vasodilatator (deci efect nefavorabil). ~trol hematologic periodic), rar retenţie hidrosali-
La doze mici de acid acetilsalicilic, celulele endo- nă moderată.
teliale, nucleate, au capacitatea de a resintetiza cicloo- Se administrează cu prudenţă la persoan~ ul-
xigenază şi deci, de a sintetiza PGI 2 • În schimb trombo- cer gastro-duodenal, boli renale şi hepatice grave, litia-
citele, care sunt anucleate, nu pot resintetiza enzima şi, z{Î uncă, nefropatie gutoasă, alergie la fenilbutazonă.
ca urmare, producerea de TxA 2 este împiedicată. --i5'ipiridam01ui
Acidul acetilsalicilic are numai proprjetăti ,an- Dipiridamolul scade adeziunea trombocitelor la
tiagregante trombocitare: el nu împiedică adeziu- endotelml lezat, reduce agregarea trombocitară şi
nea trombocitară şi nu prelungeşte durata de viaţă prelungeşte durata de viaţa a trombocitelor.
a trombocitelor. Compusul mhibă fosfodiesteraza, crescând ast-
Ca antiagregant plachetar, este utilizat în rofi- fel cantitatea de AMPc din trombocite, cu efect anti-
laxia boze or a ena e coronariene şi cerebrale, agregant.
la bolnavi cu an ină ins dic in- Este indicat în profilaxia accidentelor trqmbo-
.J,eCYeotii chjrurgicale coronariene, ischemii cerebra- embolice la prqtezatii valvular.
1,e, tranzitorii ş.a. Se administrează oral, în doză de 300-800 mg/zj
SS,JJdwjnjştreazăoral, 150-350 mg/zi sau 50Qnig Poate produce: cefalee, vertij, griiţă, vomă, dia-
Ja 2-3 zjje ree etc.
Sulfinpirazona Ticlopidina
Este un m.etabolit activ al fenilbutazonei, utilizat Este un compus de sinteză, care scade arjezjp-
ca a~~l;;~-~-şi u;i~ozuric. Pe lângă aceste efecte; nea şi agregarea plachetară, ca urmare a modificării
sulfinpirazona are şi u~ect antiagregant plachetar directe a membranei trombocitare.
Compusul inhibă ciclooxigenaza trombocitară, cu Se absoarbe în proporţie de 80% după adminis-
împiedicarea smtpzei tromhoxapului "\, ca urmare este trare orală, se leagă aproape în totalitate de proteine-
redusă agregarea tromhocitară. Spre deosebire de as- le plasmatice, este metabolizat hepatic în procent de
pirină, efectul sulfinpirazonei este de scurtă durată. peste 90% şi eliminat renal.
Suplimentar, sulfinp1razona scâa'e şi aderarea Se indică în P.rofilaxia iofaFGtului miocardic şi a
trombocitelor la endoteliul lezat, iar timpul de viaţă accidentelor vasculare cerebrale la bolnavi predis-
ăl trombocitelor este relungit. puşi ş1 pentru corectarea tulburărilor plachetare apă
u mpirazona se absoarbe bine după adminis- rute în circulaţia extracorporeală, în cazul interven-
trare orală, ~e leagă aproape în totalitate de proteine- ţiilor chirurgicale pe cord sau hemodializei cronice.
le-plasmatice, epurarea realizându-se în !P_i!~e parte Se administrează gral 25D-5D0 wglzi.
nemodificat (90% ), în principal pe cale renală, prin Generează frecvent diaree, greaţă, dureri abdo-
secreţie tubulară. minale, rar neutropenie.
274
Dextran 70 înainte şi după intervenţia chirurgicală, apoi se
Este un polizaharid utilizat ca substituent plas- continuă săptămânal cu două perfuzii intravenoa-
matic dar care prezintă suplimentar şi efect antiagre- se (aceeaşi cantitate), cât timp bolnavul este imo-
gant plachetar. bi lizat la pat.
Compusul nterferă cu funcţiile plachetare şi~ Poate genera: supraîncărcare volemică, hemo-
piedică polimecizarea fibciuei ragii, reacţii alergice, senzaţie de constricţie toraci-
Este indicat în revenirea trombozelor postope- că, wheezing.
ratori1, u ă interventii în sfera ineco o I Este contraindicat în: anemia severă, tromboci-
pe 1că. topenie, hipofibrinogenemie.
- s e administrează în perfuzie jptrayenoasă, sub
formă de solutie 6%, în cantitate de 250-500 ml,
275
FIBRINOLITICE
Sunt substanţe care lizează cheagul de fibrină, formarea plasminogenului în plasmină, proces care
prin activarea directă sau indirectă a plasminei. declanşează fibrinoliza.
Eficacitatea acestor medicamente este mare asu- Se administrează în perfuzie intravenoasă, iniţi
pra trombilor apăruţi recent, dar ele sunt ineficiente al 250.000 U.I. într-o jumătate de oră, apoi 100.000
faţă de trombii mai vechi de 72 de ore. U.1./oră timp de 24-72 ore.
Fibrinoliticele sunt indicate în caz de embolii Generează frecvent: febră de natură alergică,
pulmonare, infarct miocardic la debut, tromboze ve- hemoragii, cefalee, dureri lombare. În cazul unui ti-
noase profunde. Se recomandă să se administreze cât tru crescut de anticorpi antistreptococici pot apare
mai rapid după debutul afecţiunii, pe perioade scur- manifestări alergice severe sau rezistenţă la tratament.
te şi în asociere cu anticoagulante (iniţial heparină, Urokinaza
apoi warfarină). Este o enzimă sintetizată de rinichiul uman, care
Streptokinaza transformă direct plasminogenul inactiv în plasmină.
Este o proteină sintetizată de streptococii J3 he- Se administrează în perfuzie intravenoasă, iniţi
molitici de grup H. al 300.000 unităţi în primele 1O minute, apoi se con-
Substanţa se combină cu proactivatorul plasmi- tinuă cu 300.000 unităţi/oră timp de 12-24 ore.
nogenului, iar complexul rezultat catalizează trans-
276
HEMOSTATICE
Sunt substanţe care opresc hemoragiile determ,inate de deficite de coagulare, hiperfibrinoliză sau
de scăderea rezistenţei peretelui vascular.
HEMOSTATICE CORECTOARE
ALE DEFICIENTELOR DE COAGULARE
Vitaminele K
' În boala hemoragică a nou-născutului, profilac-
Sunt compuşi naturali (fitomenadiona- din plan- tic, se administrează mamei, cu 24 de ore înainte de
te şi menachinona - produsă de bacterii gram poziti- naştere 5-1 O mg vitamină K sau după naştere, copi-
ve ale florei intestinale) sau de sinteză (menadiona), lului 0,3 mg/kg corp.
utilizaţi în hemoragii determinate de deficitul unor La bolnavi cu icter mecanic sau fistulă biliară,
factori ai coagulării sintetizaţi hepatic sub influenţa la care apare deficit de vitamină K prin absenţa săru
vitaminei K - protrombina (II), proconvertina (VII), rilor biliare din intestin, se recomandă administrarea
factorul Christmas (IX) şi factorul Stuart-Prower (X). intramusculară a 10mg/zi, asociat cu administrarea
Vitaminele K acţionează ca şi cofactori ai siste- orală de săruri biliare.
mului enzimatic microzomal care catalizează y carb- Protamina sulfat
oxilarea factorilor de coagulare respectivi, care de- Este un polipeptid bazic, utilizat ca antidot spe-
vin capabili să lege ioni!de calciu şi interacţionează cific în hemoragiile determinate de supradozarea
cu fosfolipidele ce participă la coagulare. heparinei şi pentru prevenirea hemoragiilor ce pot
Vitaminele K se absorb activ în prima porţiune a să apară după intervenţii chirurgicale, ca urmare a
intestinului subţire, absorbţia fiind dependentă de tratamentului cu heparină.
sărurile biliare, se concentrează hepatic şi se meta- Protamina formează cu heparina un complex sta-
bolizează rapid, rezultând derivaţi glucuronoconju- bil, împiedicând acţiunea anticoagulantă a acesteia.
gaţi, care se elimină prin bilă şi urină. Doza recomandată este de 100 mg protamină
Necesarul zilnic de vitamină K pentru un status sulfat, în perfuzie intravenoasă, pentru fiecare
de coagulare normal este de 35-70 µg. 1O.OOO U.I. heparină.
În intoxicaţia cu anticoagulante cumarinice, se Pot apare: bradicardie, hipotensiune arterială,
administrează injectabil intramuscular sau intrave- dispnee, risc de CID în caz de supradozare.
nos 20-40 mg/zi, până la oprirea hemoragiei.
HEMOSTATICE ANTIFIBRINOLITICE
Acidul epsilonaminocaproic de 6g, administrată în 30 de minute, apoi se continuă
Este un compus de sinteză, care inhibă competi- cu 1g/oră, până la oprirea hemoragiei.
tiv activarea plasminogenului, împiedicând forma- În administrare orală pot să apară: greaţă, dia-
rea plasminei. ree, ameţeli, cefalee, obstrucţie nazală. Administra-
Este indicat în: hemoragii prin hiperfibrinoliză, rea injectabilă intravenoasă rapidă poate fi urmată
apărute prin supradozarea medicaţiei fibrinolitice la de bradicardie, hipotensiune, aritmii.
bolnavi cu ciroză, cancere metastatice, hemopatii Acidul tranexamic
maligne; în hemoragii care survin în intervenţii chi- Este un analog al acidului epsilonaminocaproic,
rurgicale pe sfera genitală, digestivă, O.R.L., în caz cu aceleaşi proprietăţi şi indicaţii, dar cu potenţă mai
de hematurii, melenă, menometroragii, ca medicaţie mare. Se administrează oral, în doză de 30mg/kg de
adjuvantă în hemofilii şi profilactic, la bolnavi cu 4 ori/zi.
anevrisme intracraniene nerupte. Aprotinina
Se recomandă administrarea unei doze orale de Este un polipeptid care inhibă o serie de enzime
6g de 4 ori/zi. Se poate administra şi parenteral sub proteolitice, cum ar fi kalicreina, activatorii plasmi-
formă de perfuzie intravenoasă, începând cu o doză nogenului, plasmina, tripsina, chimotripsina.
277
Se administrează profilactic şi curativ în hemo- 500.000 UKI (unităţi inhibitoare ale kalicreinei),
ragii prin hiperfibrinoliză, pancreatită acută, der- apoi 200.000 UKI la 6 ore.
matită buloasă, iv. lent sau perfuzie iv., iniţial Reacţii adverse sunt de natură alergică.
HEMOSTATICE CARE CRESC REZISTENTA

PERETELUI CAPILAR '
Carbazocroma fragilitate capilară, apărute la diabetici, aterosclero-
Este un compus de sinteză, înrudit cu adrenali- tici, hipertensivi, în doză de 80mg/zi, administrată
na, indicat în hemoragiile mici, survenite în cursul oral sau injectabil im.
intervenţiilor chirurgicale. Troxerutina
Compusul scurtează timpul de sângerare, creşte Face, de asemenea parte din grupa vitaminelor
rezistenţa capilară şi scade permeabilitatea capilară. P. Este indicată în boala varicoasă, în administrare
Se administrează injectabil im sau se, 1,5 mg de orală, 0,6-2 g/zi.
1-3 ori/zi.
Rutosid
Este o substanţă care face parte din grupa vita-
minelor P. Este indicată în hemoragii retiniene prin
278
HIPOLIPEMIANTE
Medicaţia hipolipemiantă cuprinde medicamente plasmatic a colesterolului. Valori ridicate ale LDL
utilizate pentru normalizarea nivelului plasmatic cres- cresc riscul bolii ateromatoase.
cut al lipidelor. VLDL (Very Low Density Lipoproteins) - sunt
Cu excepţia acizilor graşi, care circulă în plas- pre 13 lipoproteine, alcătuite în special din trigliceri-
mă legaţi de albumine, restul lipidelor formează com- de de origine endogenă, hepatică, alături de esteri de
plexe macromoleculare cu proteinele plasmatice (li- colesterol.
poproteine ). Chilomicronii - reprezintă procentul cel mai
Lipoproteinele plasmatice sunt particule sferice mare de lipoproteine, sunt formaţi în intestin şi trans-
cu un centru hidrofob, alcătuit din colesterol şi tri- portă trigliceride de origine alimentară. Chilomicro-
gliceride, de care se leagă la periferie colesterol ne- nii trec în limfă şi circulă prin limfaticele intestinale
esterificat şi fosfolipide, prin intermediul unor pro- şi ductul toracic, ajungând în torentul circulator.
teine specifice, denumite apolipoproteine. Creşterile plasmatice ale lipoproteinelor apar
În funcţie de viteza de migrare electroforetică, într-o serie de suferinţe metabolice, denumite hiper-
diversele lipoproteine sunt împărţite astfel: lipoproteinemii sau dislipidemii.
HDL (Heavy Density Lipoproteins) - sunt a li- Creşterea valorilor plasmatice ale trigliceridelor
poproteine, conţinând, în special, din colesterol es- poartă denumirea de hiperlipemii.
terificat. HOL au rol major în transportul surplusu- Valorile plasmatice considerate normale sunt sub
lui de colesterol din periferie către ficat şi prin aceas- 200 mg/l00ml colesterol total, sub 130 mg/l00ml
ta, prezintă efect favorabil în aterogeneză. pentru LDL şi sub l 50mg/100 ml pentru trigliceride.
LDL (Low Density Lipoproreins) - sunt 13 lipo-
proteine, reprezentând principala formă de transport
REPREZENTANTI
'
ACIDUL NICOTINIC (NIACINA)
Este o vitamină hidrosolubilă din g~l!!_B,care Substanţa se absoarbe rapid şi complet din tu-
are capacitatea de a scădea nivelul plasmatic al VLDL bul digestiv, în organism fiind transformat în struc-
şi LDL. tură amidică şi încorporată în NAD.
În organism, niacina este transformată în structură Se elimină pe cale renală, nemodificat, ca nico-
amidică (nicotinamida) şi este încorporată în NAD. tinamidă sau sub formă de metaboliţi.
În principal, substanţa scade secreţia de VLDL, Se administrează oral, iniţial 100mg de 3 ori/zi
consecutiv scăzând şi producerea de LDL, care rela me~~crescând progresiv până Îa_~-I_{gLzL_ -
zultă prin metabolizarea VLDL. Imediat după administrare poate apare conges-
Acidul nicotinic cr~e eliminarea YJ,,1.lL„..prin_ tia feţei şi senzaţie de căldură, provocate prin meca-
potenţâre~in-lipazei. nism prostaglandinic şi care pot fi combătute prin
· -De asemenea accelerează eliminarea de steroli administrarea a 300mg aspirină, cu o jumătate de oră
pnn scaun. înainte de masă. Mai pot surveni gr~aţă şi discom-
Inhibă lipaza intracelular_~_din ţesutul adipos cu fort_.abdominal, activarea ulcerului, rash, prurit, creş
sc~dtfrea_disgOJ;J_~1Ju~Ll_lj~~iţ'.i_gr_g.illi]leri. teri moderate ale transaminazelor şi fosfatazei alca-
Scade catabolismul HD_L---- _[ine_, rar necroză hepatocelulară acută.
Acîd~otinic nu influenţează producerea de Acidul nicotinic este contraindicat în: diabet
acizi biliari. za_!1~rat, gută, ulcer activ, boli hepatice, sarci11~
279
NEOMICINA
Este un antibiotic din grupa aminoglicozidelor, Dozele variază între 1-2 g/zi, în două prize, la mese.
utilizat în administrare orală, care inhibă absorbţia Pot apare: greaţă, crampe abdominale, diaree,
colesterolului şi a acizilor graşi, ca urmare determi- malabsorbţie, creşterea rezistenţei la antibiotice a
nând reducerea LDL şi colesterolului şi creşterea eli- germenilor intestinali etc.
minărilor de acizi biliari.
C· ~i- ACIZII FIBRICI

Reduc concentraţiile de VLDL prin creşterea creatinfosfokinazei plasmatice1 risc de litiază bilia-
activităţii lipoproteinlipazei. Prin acelaşi mecanismi1, ~ disfuncţie he,12gtică, supresie medulară.
scad şi LDL. Ca rezultat, induc şi creşterea HOL (care Potenţează efectul anticoagulantelor cumarinice,
provine, în parte, din metabolizarea LDL). În plus, doza de anticoagulant trebuind să fie redusă cu 50%,
cresc eliminările de colesterol prin scaun şi inhibă pentru a îndepărta riscul de apariţie a hemoragiilor.
sinteza hepatică a colesterolului dar nu influenţează Benzafibratul
absorbţia intestinală de colesterol. Are proprietăţi asemănătoare cu clofibratul.
Clofibratul Se administreaz~ 200 mg de 3 qrj(:ti.._.
După administrare orală, este absorbit intesti- Poate genera, ca şi clofibratul: tul.b,,urări gas-
tro-inreştirn1le, ajalgji. creşterea creatjpfosfokinazei, risc
nal şi hidrolizat de esterazele plasmatice, fiind ulte-
rior eliminat renal sub formă de metaboliţi glucuro- deÎitiază biliară. potenţarea anticoagulantelor orale. - -
noconjugaţi. - Fenofibratul
Qgza este de 0,5-1 garat de două ori/zi. Se admm1strează oral, 100 mg de 3 ori/zi.
În timpul tratamentului cu clofibrat pot apare: Gemfibrozil -
~reată. discomfort abdominal, mialgii, cresţgi ale Se administrează oral, 600 mg de 2 ori/zi.
REZINELE FIXATOARE DE ACIZI BILIARI

Sunt substanţe care fixează acizii biliari din in- rea colestazei şi pruritului sau în intoxicaţia digitali-
testin, şi astfel aceştia nu mai participă la circuitul că severă, pentru efectul ei de legare a glicozizilor
enterohepatic, fiind eliminaţi prin scaun în cantităţi cardiotonici şi de creştere a ratei de eliminare a aces-
de 5-1 O ori mai mari. Prin pierderea acizilor biliari, tora prin scaun.
apare o reducere a colesterolului absorbit intestinal, Se administrează oral, la mese, amestecată în
cu creşterea eliminărilor de colesterol neesterificat apă, iniţial 1g de 4 ori/zi crescându-se progresiv, până
prin scaun. Suplimentar, apare o intensificare a cata- la 2-8 g, de 4 ori/zi.
bolismului colesterolului la nivel hepatic, tăcută în Cel mai frecvent pot apare constipaţii şi flatu-
scopul de a sintetiza acizi biliari. lenţă; în administrare îndelungată, mai ales la cei cu
Necesarul de colesterol al ţesuturilor este reali- colestază, pot apare steatoree, malabsorbţia vitami-
zat prin fixare şi consum de LDL, astfel încât are loc nelor liposolubile şi în special a vitaminei K, cu hi-
reducerea concentraţiei plasmatice a acestui tip de poprotrombinemie.
lipoproteine. Colestiramina scade absorbţia unor medicamen-
Sunt utilizate în hiperlipoproteinemii caracteri- te (glicozizi cardiotonici, diuretice tiazidice, aspiri-
zate prin niveluri crescute ale LDL. nă, săruri de fier, etc.), fapt ce impune administrarea
Din acestă grupă fac parte colestiramina şi co- acestor medicamente cu o oră înaintea administrării
lestipolul. colestiraminei.
Colestiramina Colestipolul
Este o răşină anionică schimbătoare de ioni in- Este o răşină anionică cu efect asemănător de
solubilă în apă. scădere a LDL, ca şi colestiramina, utilizată în hi-
Pe lângă dislipidemii, colestiramina mai poate percolesterolemii, în doză de 15-30 g/zi.
fi utilă la bolnavi cu icter mecanic, pentru combate-
280
INHIBITORII COMPETITIVI DE HIDROXIMETIL-GLUTARIL
·n COA REDUCTAZĂ (HMG-COA-REDUCTAZA)
Sunt substanţe cu efect hipocolesterolemiant, care Se administrează oral, în doză unică, seara, ini-
acţionează prin inhibiţia competitivă a HMG-CoA re- ţial 20mg/zi şi se creşte progresiv, la intervale de 3-4
ductazei, enzimă care mediază prima etapă de biosin- săptămâni până la 80 mg/zi, în funcţie de beneficiul
teză a colesterolului, limitantă de viteză. terapeutic.
Secundar reducerii sintezei de colesterol, prin Reacţii adverse constau în: greaţă, discomfort
feedback pozitiv, are loc creşterea captării hepatice abdominal, balonare cu flatulenţă, toxicitate hepati-
de LDL, ca sursă de colesterol. că cu creşterea transaminazelor hepatice, miopatie
Din acestă categorie fac parte lovastatinul şi cu slăbiciune şi dureri musculare, creşteri ale crea-
simvastatinul. tinfosfokinazei, sindrom lupoid.
Lovastatin Este contraindicat în: insuficienţă hepatică, sar-
Reprezintă o substanţă naturală, extrasă din cul- cină, alăptare, la copii.
turi de Aspergillus tereus. Simvastatin
Este inactivă ca atare, devenind eficientă după Are aceleaşi efecte şi indicaţii ca lovastatinul,
hidroliză intestinală. Se absoarbe parţial din tubul este inactivă ca atare şi trece în forma activă prin
digestiv, după care este extras în proporţie de peste hidroliză intestinală.
90% la primul pasaj hepatic. Se elimină în principal Se administrează oral, iniţial 1Omg/zi şi se creşte
pe cale biliară. progresiv la 20-40 mg/zi.
PROBUCOLUL
Are structură diferităde a celorlalţi agenţi hi- gelor cu aspect de celule spumoase la nivelul inti-
polipemianţi şi mecanism insuficient cunoscut; se mei arteriale.
pare că inhibă biosinteza colesterolului şi creşte trans- Se administrează oral, 500 mg de două ori/zi,
portul colesterolului din periferie către ficat. dimineaţa şi seara.
Electroforetic se constată scăderea nivelului Reacţii adverse cele mai grave sunt reprezenta-
plasmatic al LDL şi LDL, în timp ce VLDL şi trigli- te de aritmii şi hepatită. Mai pot apare: greaţă, vomă,
ceridele rămân nemodificate. diaree, dureri abdominale.
Probucolul are efect antiaterogen, prin capaci- Contraindicaţiile constau în: colestază, hepati-
tatea sa antioxidantă, protejând lipoproteinele de hi- tă, colite, sarcină.
droperoxidare; astfel se blochează apariţia macrofa-
281
A.A. Tica
HORMONII TIROIDIENI
ŞI MEDICAŢIA ANTITIROIDIANĂ
NOTIUNI DE FIZIOLOGIE
'
SINTEZĂ ŞI SECRETIE
Glanda tiroidă secretă doi honnoni: triodotiro- '
După captare, are loc oxidarea j9dului, sub acţiu
nina (liotironina - T 3 ) şi tetraiodotironina ( tiroxina nea peroxidazei o- - e- ➔ 1°). Etapa este inhibată de
sau T4), implicaţi fundamental în procesele de creşte derivaţii tioamidici. Doar sub acestă fonnă, haloge-
re şi de dezvotare ale organismului, în menţinerea tem- nul este capabil să reacţioneze cu tirozina şi să fonne-
peraturii corporeale şi a metabolismului bazal etc. ze mono-iod tirozina (MIT) şi di-iod tirozina (DIT).
Sinteza lor debutează cu procesul de <::aptare ac- În continuare, tot sub acţiunea peroxidazei, două
tivă a iodului, în condiţiile unei concentraţii plasma- molecule de DIT se cuplează formând tiroxina (T 4),
tice foarte reduse: 0,2-0,4 µg/100ml. Captarea de iod respectiv o moleculă de MIT şi cu una de DIT, pen-
este blocată de anioni: SCN-, ClQ4 - etc. Necesarul tru a forma liotironina (T).
zilnic de iod, pentru o funcţionalitate nonnală a glan- Cei doi honnoni sunt apoi secretaţi în sânge,_pri-
dei tiroide este de 150-200 µg. În condiţiile unui de- mul în cantitate de 70-100 µg/zi iar cel.de-al doilea
ficit de aport, glanda se hipertrofiază foarte mult, în 10-30 µg/zi. T3 este de circa 4-5 ori mai activ decât T~-.
încercarea de a filtra o cantitate mai mare de sânge, Activitatea glandei tiroide este stimulată de tireos-
pentru a capta mai bine cantitatea iod şi aşa scăzută, timulină (TSH), secretată de hipofiză, care, la rândul
din sânge~e astfel gu_ŞJtencf~mic~:__ ei, este influenţată de tireoliberina hipotalamică (TRH).
TRANSPORT. METABOLISM. ELIMINARE

În plasmă, T 3 şi T 4 circulă legaţi de proteine, în
nina şi, ulterior, mono-iod-tironina. În final, rezultă
proporţie de peste 99%. Ce mai mare parte este cu- tironina, prin deiodare completă. Iodul rezultat din
plată de o globulină specifică - TBG (tyroid binding toate aceste reacţii, este recirculat, în vederea sinte-
globulin), restul de albumine (acestea din unnă îl zei de noi honnoni tiroidieni.
fixează nespecific - pot transporta şi alte structuri, Produşii rezultaţi se elimină urinar. T 112 este de
dar care, datorită concentraţiilor mari plasmatice, pot circa 7 zile pentru T 4 şi de o zi pentru T 3 , diferenţa
cupla cantităţi apreciabile de hormoni tiroidieni). fiind determinată de legarea mult mai puternică de
Concentraţiile în sânge sunt de 5-1 O µg/100ml proteinele plasmatice a tiroxinei (fiind mai proteja-
pentru tiroxină şi de 100-200 ng/100ml, pe11trn T 3• tă, metabolizarea va fi mai lentă).
Cea mai mare parte din T3 rezultă prin deiodarea T4 E_xjstă şi o bio-transfonnare hepatică, prin de-
la nivelul ţesuturilor ţintă. carboxilare, urma.1ă..de_glucur9noconjugare sau sul-
Calea principală de metabolizare a hormonilor ~gugare, metaboliţii inactivi rezultaţi, fiind eli-
tiroidieni o constituie procesele de deiodare: din T 4 minaţi prin bilă. Acest mecanism este mult mai pu-
rezultă T 3, care, mai departe, va genera di-iod-tiro- ţin important.
MECANISM DE ACTIUNE
'
Honnonii tiroidieni au particularitatea că prezintă _ zentaţi de diverse enzime din citosol, implicate în
receptori situaţi atât membranar, cât şi citoplasmatic procese de fosforilare, cu roluri biologice mai mult
sau nuclear. sau mai puţin cunoscute.
Receptorii membranari detemină favorizarea Receptorii nucleari sunt, de departe, cei mai im-
pătrunderii glucozei în celulă şi stimulareaATP-azei portanţi. Fixarea hormonilor tiroidieni la nivelul lor,
Na+/K+ dependente, responsabilă de scoaterea sodiu- determină amplificarea proceselor de transcripţie, cu
lui din celulă şi introducerea potasiului. formarea de ARNm, responsabil ulterior de sintezele
La niyeL citoplasmatic există receptori specifici proteice. Aceste proteine vor genera multitudinea de
mitocondriali, care induc intensificarea proceselor efecte specifice glandei. Receptorii nucleari sunt ase-
_9xidative, generato~r~ de energie şireceptori, repre- mănători celor ai hormonilor steroizi.
284
ROLURILE BIOLOGICE ALE HORMONILOR TIROIDIENI
Creştere _ş!_<!ţ.;z'\'oltare. În doze mari, determină catabolism proteic,
Hormg_nii tiroidieni sunt implicaţi fundamental Bazal
în creşterea şi _dezvoltarea tuturor ţesuturilor şi orga- 't:-ş('f4 reprezintă principalii hormoni cu efect
~j~~' dar mai ales ale SNC, scheletului şi aparatului calorigen ai' organismului.
reproductiv. Î,!!_c:gndiţjile unui deficit precoce al se- .--r::â11ivel celular, cresc numărul de mitocondrii şi
creţiei tiroidiene apare nanisnul tiroidian, caracteri- de enzime responsabile de procesele energogene.
zat prin talie mică, anormalităţi ale dezvoltării sce- Prin creşterea reabsorbţiei intestinale de gluco-
letale şi cretinism. Se însoţeşte întotdeauna de întâr- ză, prin stimularea proceselor de neoglucogeneză,
ziere pupertală şi sterilitate. pe baza acizilor graşi liberi şi a aminoacizilor, prin
Efectul de stimulare a creşterii şi dezvoltării este favorizarea pătrunderii de glucoză în celule şi prin
potenţat de hormonul somatotrop. creşterea capacităţii oxidative celulare, hormonii ti-
Metabplism roidieni stimulează intens producerea de căldură, deci
Lipidic cresc accentuat metabolismul bazal.
Cresc sinteza hepatică de colesterol, dar, în acelaşi Aparat cardio-vascular
timp, favorizează transformarea acestuia în acizi bili- Mimează efectul sistemului nervos simpatic.
ari, eliminabili biliar şi incorporarea lui în LDL, fracţi Mecanismul constă în creşterea numărului de
une lipoproteică a cărei extragere din plasmă şi fixare receptori adrenergici (în special ~), la nivel cardiac,
de către ţesuturi este accelerată de hormonii tiroidieni. ceea ce sensibilizează cordul la catecolamine (care
Deci, per ansamblu, scad concentraţia de colesterol. sunt în cantităţi normale).
T3 şi T4 stimulează lipoliza, cu scăderea triglice- Cresc TA, mai ales prin creşterea debitului car-
ridelor şi cu creşterea cantităţii de acizi graşi liberi. diac. Aceasta se datorează accelerării alurii ventri-
Glucidic culare şi stimulării forţei de contracţie.
Stimulează absorbţia de glucide de la nivel in- Au efect batmotrop intens pozitiv, posedând risc
testinal dar, totodată, favorizează pătrunderea de glu- aritmogen.
coză în celule. SNC
Stimulează glicogenoliza hepatică şi neoglucoge- Aşa cum menţionam mai sus, în lipsa (deficitul
neza, astfel încât, în final, generează hiperglicemie. de hormoni tiroidieni), apare cretinismul, datorat
Proteic deficitului de maturare neuronală. În acestă situa-
Hormonii tiroidieni, în doze mici (secreţia nor- ţie se constată o reducere a numărului de conexiuni
mală), favorizează sintezele proteice în toate ţesu intercelulare, ca şi o alterare severă a proceselor de
turile organismului, favorizând procesele de creş mielinizare.
tere şi dezvoltare.
285
MEDICATIA TIROIDIANĂ DE SUBSTITUTIE
' '
Este reprezentată de hormonii tiroidieni, admi- potalamo-hipofizar, cea congenitală ( cretinismul
nistrabili în cazurile de secreţie deficitară a glandei. guşogen) sau cea indusă iatrogen (prin administrare
Cele mai frecvente cauze de hipotiroidie sunt: de medicamente cu efect antitiroidian).
tiroidita autoimună Hashimoto, cea prin deficit hi-
FARMACOCINETICĂ
După administrare orală, absorbţia este de circa Dozele se cresc treptat, pentru a minimaliza ris-
65% pentru tiroxină şi de circa 95% pentru liotironină. cul hipertiroidismului iatrogen ce poate apare. De
Se preferă utilizarea de T4 , pentru că are o du- exemplu, la adult, se începe cu 25 µg/zi, crescân-
rată de acţiune mult mai mare decât T 3 (?zile faţă du-se săptămânal cu câte 25 µg, până la atingerea
de 24 de ore). eutiroidiei.
Există şi preparate impure, bazate pe pulbere de În caz de comă mixedematoasă, se administrea-
tiroidă, I 00mg corespunzând la 100 µg de tiroxină ză iv 300 µg în prima zi, urmând administrarea, tot
ş-i la 35 µg de liotironină. Sunt puţin utilizate astăzi, iv a câte 50 mg/zi.
pentru că prezintă dezavantajul antigenităţii fracţiu Reacţiile adverse se referă la supradozare, când
nilor proteice conţinute şi, de asemenea, dezavanta- apar tulburări de tip hipertiroidian: tahicardie, palpi-
jul unei dozări aproximative. taţii, intoleranţă la căldură, iritabilitate, cefalee, dia-
Dozele de levotiroxină, cel mai utilizat hormon ree, pierdere în greutate etc.
tiroidian astăzi, sunt de I 0-15 µg/kgc/zi la copii şi
de 1,5- I, 7 µg/kgc/zi, la adulţi.
'
Absorbţia intestinală a hormonilor tiroidieni este re, aparţinând complexului protrombinic (cumarini-
redusă de colestiramină. cele blochează acţiunea vitaminei K de stimulare a
Ei potenţează acţiunea antidepresivelor tricicli- sintezei acestora).
ce, putând fi asociate cu acestea, pentru a combate Prin efectul hiperglicemie, antagonizează efec-
sindromul depresiv. tul insulinei şi al antidiabeticelor orale.
De asemenea, amplifică efectul cumarinicelor, Cresc metabolizarea digitalicelor, făcând nece-
.prin creşterea catabolismului factorilor de coagula- sară readaptarea dozelor.
286
MEDICATIA ANTITIROIDIANĂ
'
TIOAMIDELE
Ca mecanism de acţiune, ele blochezăperoxida doar după epuizarea depozitelor de hormoni deja
za, enzima reponsabilă de oxidarea iodului şi de cu- existente la nivelul coloidului tiroidian, adică după
plarea resturilor de tirozină iodată, pentru a se forma circa 2-3 săptămâni.
hormonii tiroidieni (vezi mai sus). Tratamentul începe cu doze mari, reducându-se
În plus, propiltiouracilul şi metamizolul blochea- treptat după obţinerea corectării funcţiei tiroidiene. Apoi,
ză şi procesele de deiodare a T şi T , deci de inacti- prin testare, se menţine cea mai mică doză eficientă.
3 4
vare a acestora. Metiltiouracilul şi propiltiouracilul
Se absorb bine după administrare orală, având Se începe tratamentul cu 100 mg de 4-6 ori/zi, re-
durată de acţiune diferită: \ 12 este de 1,5 ore pentru ducându-se, după corectarea hipertiroidiei, la 100 mg
propiltiouracil, în timp ce pentru metiltiouracil, me- de 2-3 ori/zi.
tamizol şi carbimazol, acesta este de 6-8 ore. Metamizolul şi carbimazolul
Datorită faptului că este afectată sinteza (în pri- Dozele de debut sunt de 1O mg de 3-4 ori/zi, iar
mul rând) şi metabolismul hormonilor tiroidieni şi cele de întreţinere de 5 mg de 1-3 ori/zi.
nu şi secreţia, terapia cu tioamide devine eficientă
ANIONII
SCN-, CLO 4- etc., care, datorită asemănării con- efect antitiroidian, au fost scoase din uz, datorită nu-
figuraţiei spaţiale cu ionul de iod, pot bloca captarea meroaselor efecte adverse, dintre care cel mai im-
acestuia la nivel tiroidian, deci, implicit, pot avea portant este cel methemoglobinizant.
IODUL RADIOACTIV
131
1 se utilizează exclusiv în tratamentul cazuri- mâni de tratament, necroză locală, dezorganizare
lor inoperabile de cancer tiroidian. foliculară, edem şi infiltrat inflamator. Efectul se
După administrare orală, el se concentrază la datorează radiaţiilor [3, pe care le generează.
nivel tiroidian, unde determină, după câteva săptă-
287
IODUL
Iodul are, în funcţie de doză, efect hiper sau hi- în caz de iradiere, administrarea de iod nor-
potiroidian. mal, blochează fixarea de 131 1 la nivel tiroi-
Aşa cum menţionam la început, în cazul unei ali- dian. Dozele variază în funcţie de gradul
II1entaţii sărace în iod (în special datorate apei potabi- de iradiere.
le), are loc dezvoltarea unui hipotiroidism endemic. Totuşi, terapia cu iod are multiple dezavantaje:
Acesta se tratează prin administrarea de iodµră_ . nu elimină liorinonii deja existenţi la nive-
de p~tasiu 1mg de 1-2 ori/zi. lul glandei;
Astăzi, tocmai pentru a se preveni apariţia mala- favorizţl:l~~ acumularea de iod în tiroJ~ă;
diei, este obligatorie comercializarea sării de bucă efectul este reversibil. ~sţfel, <lup~ 2-~ săp
tărie iodate (20 mg Kl/kg). tămâni, glanda scapă de sub acţiunea iodu-
În sens invers, un aport alimentar superior valo- luf'şf, prin cantităţile suplimentare de iod şi
rii de 6mg iod/zi, are efect antitiroidian. de hormoni rămase aici, poate dezvolta fe-
Mecanismele implicate sunt numeroase: nomene de hipertiroidism.
- în primul rând iodul inhibă eliberarea de hor- Interacţiuni medicamentoase
moni tiroidieni - acesta reprezintă principa- Iodul acu_nrnlat, aşa cum arătam, blpchează fi-
lul efect antitiroidian; xarea 131 1, astfel încât, atânci când se urmăreşte te_ra-
- diminuă iodarea resturilor de tirozină; Q!~, neoplaziei l9calţ:, se opreşte administr_are~ de
- scade vascularizaţia şi dimensiunile glandei. soluţie Lugol şi se continuă cu iod radioactjv.
Administrarea se face oral, în general sub for- În acelaşi sens, prezenţa iodului în cantităţi mari
mă de soluţie Lugol, circa 30-100 mg de 2-3 ori/zL la nivelul tiroidei, diminuă eficacitatea tioamidelor,
Iodul nu se utilizează ca medicaţie de fond anti- fiind necesar întâi debutul terapiei antitiroidiene cu
tiroidiană. El are doar două indicaţii principale: tioamide şi numai după aceea, administrarea de iod.
- - pregătirea preoperatorie, vizând intervenţii- Reacţii adverse
le chirurgicale pe glandă. Se administrează Se referă la cele ale iodismului: rush cutanat,
soluţie lugol, în echivalent de iod de I 00 mg hipersalivaţie, conjunctivită, rinoree, febră, gust
de 3 ori/zi, timp de 7-1 O zile. Această tera- metalic, epistaxis etc.
pie reduce vascularizaţia şi detremină scle-
roză locală, intervenţia devenind mai uşoa
ră şi mai eficientă.
288
C.C. Georgescu
HORMONII PANCREATICI
..,
MEDICATIA HIPOGLICEMIANTA
'
INSULINA
Insulina este secretată de celulele 13 pancreatice clivare, cu îndepărtarea lanţului C, rezultând insuli-
şi reprezintă principalul hormon glucoreglator al or- na, care va fi eliberată în capilarele pancreatice, prin
ganismului; suplimentar, ea generează o serie de efec- exocitoză, din complexele Golgi, aparţinând celule-
te şi asupra metabolismului lipidic şi protidic. lor respective.
D.p.d.v. chimic, compusul este un polipeptid, Pancreasul endocrin uman produce circa 18-40
alcătuit din 51 de aminoacizi, dispuşi în două lan- U.1./zi.
ţuri: lanţul A, cu 21 de aminoacizi şi lanţul B, cu 30 Secreţia insulinei se face sub acţiunea mai multor
de aminoacizi, unite prin intermediul a două legă stimuli, cel mai important fiind reprezentat de gluco-
turi disulfidice. ză, la care se adaugă şi alte zaharuri (manoza), ami-
Celulele 13 o secretă sub formă de prohormon, noacizi (arginină, leucină) şi stimuli vegetativi vagali.
proinsulina, alcătuit din cele două lanţuri, A şi B dar Absenţa insulinei în organism este incompatibi-
şi dintr-un lanţ C, intermediar, intercalat între lanţu lă cu viaţa; deficitul de insulină conduce la apariţia
rile A şi B. Proinsulina suferă ulterior un proces de diabetului zaharat.
v: FARMACOCINETICĂ
În sânge, insulina circulă liberă, nelegată de pro- şi B, sub acţiunea insulinazei, ulterior având loc un
teinele plasmatice. proces de proteoliză a lanţurilor polipeptidice. Tim-
Este metabolizată la nivel hepatic şi se elimină pul de înjumătăţire plasmatică a insulinei este de
renal. aproximativ 5 minute.
Degradarea hepatică a insulinei se realizează prin
desfacerea legăturilor disulfidice dintre lanţurile A
MECANISM DE ACTIUNE
'
Insulina se leagă de receptori specifici, situaţi factori, ca, de exemplu, STH. De asemenea, numă
la nivelul membranelor celulare ale majorităţii ţe rul acestor receptori poate scădea în cazul unor ni-
şuturilor ( excepţie fac sistemul nervos central şi ele- veluri plasmatice crescute ale insulinei, aşa cum se
mentele figurate sanguine, care nu posedă aseme- întâmplă în obezitate sau în insulinoame.
iu
nea receptori).
Receptorul insulinic reprezintă un dimer, fieca-
re monomer fiind constituit din două subunităţi, a şi
13, cu roluri diferite: subunitatea a reprezintă situsul
de recunoaştere a insulinei şi cuplează hormonu.I şi
MC
(1.j
w.e,w4
<,y,.,E
",
;,A
z.','(la'~"1'.•'"';
I <'WY" ,.
,,·'.,
,V,l t~'
fţi,,s<,
t ..
subunitatea 13, care'deţine activitate tirozinkinazică.
f1 f\
Prin fixarea a două molecule de insulină, are
loc activarea receptorului, prin interfosforilări ale CIT
celor două subunităţi 13. Ulterior, complexul activat s
va fosforila alte proteine citoplasmatice, responsa-
bile de efectele insulinei, în rpimul rând transpor- Mecanismul de acţiune al insulinei
torul glucozei. I =
insulină; MC = membrană celulară; CIT =
Afinitatea-receptorului pentru insulină este scă citoplasmă.
zută de către glucocorticoizi şi crescută de o serie de
290
EFECTE METABOLICE
;:., N~Metabolismului glucidic za de glicerol. În celaşi sens, prin stimularea
.) Insulina determină hipoglicemie, prin: glicolizei, se produc cantităţi mai mari de
intensificarea procesului de glicogenogene- acetil Co A, care ulterior va fi transformată în
ză hepatică şi musculară, ca urmare a sti- acizi graşi. Deci, în final, are loc stimularea
mulării glicogen sintetazei, sintezei intracelulare de trigliceride;
- scăderea glicogenolizei, datorită inhibării
fosforilazei,
--
- inhibă lipaza -~-----adipocitară;
~.,,, -·····~-~
- a~tivează lip_opr(!!_ein _şiJJ:_ig]jc:p:jg !i[!a.~el~
- stimularea glicolizei şi inhibarea gluconeo- pll!,sma,tice, determinând punerea în libertate
genezei hepatice. de acizi graşi,lr1ghceride·şT·colesier0[Dlfe-
Mai determină şi reducrea producţiei de corpi · rior, insulina stimulează captarea acestora de
cetonici. către ţesutul adipos, cu reducerea concentra-
Deficitul de insulină determină, evident, hiperglice- ţiilor lor plasmatice. În plus, este stimulată şi
mie. Când valorile plasmatice depăşesc 180 mg/100ml, esterificarea hepatică a colesterolului. Deci
apare glicozuria. . . hormonul are efect anabolizant lipidic şi, în
Metabolismului proteic 1 'i ,6 acelaşi timp, efect hipolipemiant.
Insulina are efect anabolic la nivel muscular. Ea Deficitul de insulină permite activarea lipazei,
intensifică sinteza proteică prin creşterea transportu- care determfriiCHza·frig1 iceridelor, cu· elirriTriare·fa
lui transmembranar al aminoacizilor (mai ales valină, exces de acizi graşi şi glicerol (alături de colesterol).
leucină, izoleucină) şi prin încorporarea lor în noi pro- Acizii gr~~j_~evi_~rincipalii furnizori de energie, ca
teine, ca urmare a creşterii activităţii ribozomale. urmare a utilizării ineficiente ~glucoiers~s~st1rpe
Suplimentar, bilanţul proteic pozitiv se datorea- ::icizi graşi se acumulează ÎÎepatic~iiub formă de tri-
ză şi scăderii gluconeogenezei hepatice, realizabilă, gliceride, apărând o Î!l.Cărs~i:.~r,~~ă~ficatuJµi. Tot-
cel puţin în parte, pe baza aminoacizilor circulanţi. odată, catabolizarea intensă a acizilor graşi, duce Ia
Deficitul insulinic determină scăderea sintezei producerea de cantităţi mari de acetil CoA, care nu
proteice, cu distrofii musculare, creşterea eliminări mai pot fi transformate complet în apă şi bioxid de
lor urinare de uree şi bilanţ azotat negativ. carbon în cadrul ciclului Krebs ( datorită afectării sis-
Metabolismului lipidic I · ) temelor enzimatice), restul fiind metabolizate către
Hormonul determină acumularea de lipide în ţe corpi cetonici (acetonă, acid acetoacetic şi acid hidr-
sutul adipos. oxibutiric ). Hipercolesterolemia generată, conduce
,-- Acest proces se realizează prin mai multe meca- la intensificarea procesului de ateroscleroză şi, con-
msme: secutiv, la creşterea riscului de accidente vasculare
- favorizează pătrunderea de glucoză în adipo- cerebrale sau de infarct 'miocardic acut.
cite, aceasta servind ca substrat pentru sinte-
1
• -EFECTE ADVERSE APĂRUTE ÎN TIMPUL
ADMINISTRĂRII PREPARATELOR DE INSULINĂ
.Ge~ J111!i frxsyentăJ"eac.~~(Săj~qiatl~~~·-·nologică; ele dispar odată cu alternarea locului de
repre~~!1J&~.,,~J1ip_og!ic~m~ Il}l;J,llifestat{tprinta.hi_~ ,_ administrare sau dacă se recurge la administrarea de
cardie, palp_i_t<t,ţii, Jra11spjrn,tiJ,~trewi:ă1uri,_g~aţă,, preparate purificate. Insulinele de origine umană
cefalee.., ţu_lbur~ri de vedere etc. şi chiar prin confu- determină extrem de rar reacţii adverse de acest tip.
zie şi comă, dacă nu e tratată. Reacţiile alergice apar în general în cursul trata-
Tratamentul hipoglicemiei secundare dozării in- mentului cu preparate nepurificate de insulină, ma-
adecvate de insulină constă în administrarea iv de nifestându-se ca o urticarie limitată la locul injectă
glucoză 33% (100-150 ml) sau ingestie de glucide, rii sau pot îmbrăca aspect~l unei reacţii generalizate
dacă bolnavul este conştient. În cazul în care admi- sau chiar al şocului anafilactic.
nistrarea intravenoasă nu este posibilă, datorită hi- Rezistenţa la insulină reprezintă tot o manifes-
potensiunii arteriale, se recurge la administrarea sub- tare imunologică la preparatele nepurificate şi este
cutanată de glucagon, în doză de I mg. consecinţa dezvoltării în ser de anticorpi antiinsuli-
Alte re.a.cJii .ţ_clye~ş~~-§!!_nt_J~Qrel.'..t:Q!.C!~"~~.ţ~lbu- nă de t}p Ig G, care antagonizează acţiunea hormo-
ră~ile Jlisţi;9,fi~t:, care apar la locul administrării şi nului. In această situaţie se apelează la administra-
care pot îmbrăca forma lipoatrofiei sau lipohipertro- rea de preparate de insulină purificate şi la adminis-
fiei. Cauzele acestor tulburări par a fi de natură imu- trarea de corticosteroizi.
291
'i ~ PREPARATE COMERCIALE DE INSULINĂ
Diversele preparate comerciale care conţin in- Din punct de vedere chimic, reprezintă un com-
sulină se deosebesc între ele prin durată de acţiune, plex cu protamina, existând un raport de 1/1 O între
origine (animală sau umană), solubilitate etc. protamină şi insulină (0,3-0,4 mg protamină pentru
După durata de acţiune, se împart în trei categorii: 4 mg insulină).
cu debut rapid şi durată scurtă a efectului Administrat subcutanat, complexul este desfă
hipoglicemiant; cut d'tcâfre enzimele proteolitice îri ~prota:~·şt
cu durată intermediară a efectului; insulină, care se absoarbe şi îşi exercită efectuTliT---
cu debut lent şi efect hipoglicemiant pre- poglicemiant.
lungit. , Acest tip de insulină se administrează în diabetul
Insulina zinc cristalină standard zahâr"itinsu1mo~dependent, de două ori pe zi, dimi-
(insuliiiă-regutarf-"'"~- -. - ~ _şi ~~~a, evetual asociată cu insulină regulâi-, ·
Este o insulină solubilă, cu debut al efectului pentru a accelera debutul efectului hipoglicemiant.
hipoglicemiant la 15 minute de la administrarea sub- JnstJl_ina zinc suspensie com,eu~ă„
cutanată şi durată scurtă de acţiune (5-7 ore). Repre- Acest tip de insulină reprezintă un amestec de
zintă singura formă comercială de insulină care se 30%Tnsulinăzinc suspensfe,am~rfă n~~tră:-în tâ~~~--
poate ad~'Ini'stra în urgenţe'"(coma acidocetozică, po~~cetât, 'care-are durată intermedfâră de acţiune şi
infecţii severe, intervenţii cfiirurgicale etc.), intn1.y_e- ~@_rel~~:V. :~Eic!JiJ~%-suspeTl§ie de iQ§.!J!ină_~inc
nos sau cu ajutorul pompelor de infuz_ie. ~Eîstalin~. care prezintă un debut lent al efectului hi-
Se găseşte în flacoane de 5 ml, cu 40 Ul insuli- poglicemiant şi acţiune ultralentă. Efectul asocierii
nă/ml. celor două tipuri de insuline este intermediar; debu-
Dozele uzuale dejnsulină ~dministrate subcutanat, tul efectului apare după 1-2 ore şi acţiunea sa se exer-
sunrde'5-2O u.(d~.i~ri/zi, cu ojumătate de oră înainte cită pe durata a 18-24 de ore, efectul hipoglicemiant
de mesele principale, în funcţie de valorile glicemiei: maxim fiind între 18-24 de ore.
În coma hiperglicemică se administrează iniţi Se administrează de două ori pe zi, dimineaţa şi
al, subcutan şi intravenos, câte 40 U.I., apoi se con- seara, în doze care se ajustează în funcţie de nivelul
tinuă la interval de două ore cu doze de 20 U.I. in- glicemiei.
travenos, până la restabilirea stării de conştienţă şi Insulină zinc cristalină sus,,eensie ·
a valorilor glicemiei. Ac.est tip·d~-insulină ar~ acţi~~~ 'iiit;alentă şi se
Izofan insulina sau insulina NPH (neutral prot- prezintă ca o suspensie greu solubilă. F:fectul se in-
amin- Rageăorn) . . stalează după 4-6 ore, este maxim între T6-l ş OŢ,ţj1 .
Insulina NPH este un compus cu durată d_e ~ti: se menţme 2tf-"i6cI;~ - -·
une Întermediară (efectul apare Iâl~2 ore, este ma- s~~mio.iş,.tre;,iă S,!;lPCt!UiJlŞ,t.. .PxJ:::~r.!h;i,..fl.o.:,
xim la 6-12 ore şi se menţine 18-24 de ore). zele fiind stabilite în funcţie de nivelul glicemiei.
ANTIDIABETICELE ORALE
Antidiabeticele orale sunt substanţe capabile să ţinde 40 U .I. insulină/zi şi care nu poate fi echilibrat
readucă la normal nivelul crescut al glicemiei la pa- exclusiv prin regim alimentar. În această categorie
cienţii cu diabet zaharat tip II, care necesită mai pu- intră derivaţii_ de sulfoniluree şi biguanidele.
,.., \ ..
DERIVATU DE SULFONILUREE
'
Efectul hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoni- care este cuplat cu un canal de potasiu; consecutiv
)uree se exercită prin mai multe mecanisme: la nivel legării, se produce o diminuare a efluxului de ioni
P-ancreatic, sulfamidele antidiabetice determinăc;;;ş~ de potasiu, fapt care conduce la o depolarizare mem-
terea eliberării de insulină din celulele p pancreatice branară şi la deschiderea canalelor de calciu voltaj-
şi scăderea pre>~_!!~liet de glucagcmll_9.ţl1;1_lelor a,-iar . -dependente, cu creşterea influxului de calciu şi, con-
extrapăricreatic, ele prg~l!c potentarea acţiunii jnsu-:- secutiv a eliberării de insulină.
~Tinei la.nivetul ţesuturilor ţintă, prin creşterea numă- Scăderea nivelului seric al glucagonului pare a
ruluide rec~pto;i ~eliiTart specifici pe~t~"fnsulină.· fi legată de creşterea eliberărilor de insulină şi so-
Derivaţffâesiiffoniluree se leagă de un receptor matostatină, care determină inhibarea secreţiei celu-
situat la nivelul membranei celulelor P pancreatice, lelor a.
292
Sulfamidele antidiabetice se absorb rapid şi com- Tolazamida
plet din tubul digestiv, circulă în sânge legat\:: în pro- Tolazamida are un timp de înjumătăţire plasn:rntică
porţie de peste 90% de proteinele plasmatice, sunt de aproximativ 7 ore şi durată de acţiune de 10-16 ore.
metabolizate hepatic (cu excepţia clorpropamidei, Prin metabolizare hepatică, rezultă structuri care
care este eliminată urinar, nemetabolizată) şi sunt posedă proprietăţi hipoglicemiante.
eliţninate pe cale renală. Se administrează oral, în doză de 0,5-1 g/zi, în .
în cazul asocierii cu anticoagulantele cumarini- 2-3 prize.
ce, antiinflamatoarele nespecifice sau clofibratul, are Clorpropamida
loc o deplasare a sulfamidelor antidiabetice de pe Compusul are un timp de înjumătăţire plasmati-
proteinele plasmatice, cu creşterea fracţiei libere a că lung, de aproximativ 33 de ore, ceea ce explică
acestora, fapt ce conduce la intensificarea efectului efectul hipoglicemiant de lungă durată (32-50 de ore).
hipoglicemiant. Este lent metabolizată hepatic, iar metaboliţii pre-
De asemenea, efectul hipoglicemiant al sulfami- zintă activitate hipoglicemiantă slabă; 20-30% din doza
delor antidiabetice este potenţat de asocierea cu o de clorpropamidă administrată se elimină nemodificată
serie de medicamente care inhibă metabolizarea sau prin urină. Datorită acestor caracteristici, c)orpropamj-
eliminarea renală a acestor structuri: cloramfenicol, da este contraindicată în insuficienţă renală şi hepatică.
probenecid, propranolol, alcool etilic etc. Se administreazioral, o d~~.25.0.mg,
Scăderea efectului hipoglicemiant al derivaţilor dimineata.'·•
de sulfoniluree apare în cazul asocierii cu inductoa- Poate genera: hipoglic~mie, icter, efect antidiu-
re enzimatice de tipul barbituricelor sau cu hormoni retic şi rar, efecte adverse hematologice (leucopenie
sau medicamente care posedă efecte metabolice con- şi trombocitopenie).
trare, cum ar fi: glucocorticoizii, estrogenii, gluca- Glibenclamida
gonul, simpatomimeticele. Reprezintă o sulfamidă antidiabetică de a doua
Tolbutamida generaţie, cu potenţă mare şi risc mai redus de apari-
îolbutamida este o sulfamidă antidiabetică, cu ţie a efectelor adverse.
efect hipoglicemiant de durată scurtă (6-1 O ore). Se administrează oral, iniţial 1,25-2,5 mg/zi şi
Se administrează oral, în doză de 0,5-2 g/zi, frac- se creşte doza, în funcţie de răspuns, până la
ţionat în 3-4 prize, înainte de mesele principale şi 5-15 mg/zi, într-o singură priză, dimineaţa.
seara, la culcare. Glipizida
Reacţiile adverse sunt rare: cu frecvenţă destul Glipizida este, de asemenea, o suJfamidă anti-
de redusă, poate apare rash cutanat. Riscul de hipo- diabetică de generaţia a doua şi are un timp de înju-
glicemie este redus la doze terapeutice, apariţia aces- mătăţire foarte scurt (2-4 ore). Este metabolizată
tei complicaţii fiind legată mai degrabă de competi- hepatic, rezultând în proporţie de peste 90% meta-
ţia pentru enzimele oxidative hepatice, care apare în boliţi inactivi, care sunt eliminaţi renal. Datorită aces-
cazul administrării concomitente cu tolbutamida a tor caracteristici metabolice, este contraindicat~ în_
anticoagulantelor orale sau fenilbutazonei. caz de insuficienţă renală sau hepatică..
Tolbutamida este inactivată prin metabolizare ... . Trat~~entul începe cu 5 m.,g/zi, într-o singură
hepatică, de aceea trebuie evitatată administrarea sa priză, dimineaţa, cu o jumătate de oră înainte.de masă ..
la bolnavi cu insuficienţă hepatică. şi se creşte până la 15-30-mg(.?'.i, într::<u;,rjz.ă,, ___. "
BIGUANIDELE ANTIDIABETICE
Biguanidele antidiabetice sunt indicate în trata- Biguanidele nu influenţează glicemia normală,
mentul diabetului zaharat insulino-independent (tip II). efectul lor fiind, mai ales, de inducere a stării de eu-
Biguanidele scad nivelul crescut al glicemiei prin glicemie.
acţiune extrapancreaficâ;· ele determinând scăderea Ele po~e,~~; suplimentar, ~apacitatea de şcă a
iiî5soroţierfntestînale a glucozei, creşterea legării in- dea" excesulpo11geral al diabeticului obez mirt
sulinei de receptorii specifici, stimularea utilizării ex- eîecfăiiorexigen şi prin scăderea concentraţiei
trapancreatice a glucozei, scăderea gluconeogenezei plasmatice ·a .triglicendelor şi VLDL. .
hepatice şi scăderea nivelului plasmatic al glucago- · Mai posedă efect fibrinolitic şi antiagregant pla-
nului. Deci efectul hipoglicemiant chetar slab.
al biguanidelor antidiabetice nu este dependent de
funcţionalitatea celulelor f3 pancreatice.
293
REACTII ADVERSE
'
~~~t•. big,ua,uţg~le. (mai ales fenfor- acidoza lactică, manifestată prin nivel plasmatic al
minul) determină tulburări gastro-intestinale (ano- "'ăclcffiluî"Tactic)Jeste 3,5 mmol/1, crampe musculare,
rexie, gi.isfmetâlfo, greaţâ;vărsături, dureri abdomi- astenie marcată, dureri abdominale, polipnee, colaps,
nale, diaree), care cedează la reducerea dozelor sau comă şi deces, în peste 85% din cazuri.
la întreruperea tratamentului. Biguanidele sunt contraindicate în insuficienţa
Însă cea mai redutabilă reacţie adversă ( care renâf(?carctiacă, hepatică şf respiratorie grave:· în
apare frecvent la metformin) este reprezentată de · cetoacidozi{
, ..-,,,-,_
diabetică,
. .. .
sarcină,
~-' .,.
, ,,
alcoofism. . -·'> ..
'
Metforminul Fenforminul
·Metforminu( după administrare orală, se absoar- Cofup'uslif are. o durată a efectului hipoglice-
be în proporţie de aproximativ 60% şi nu se leagă de miant de 10-12 ore şi se administrează 25-150 mg/zi,
proteinele plasmatice. î,l},}-~ P!iz.~,. în timpurmeseTor.•·~--~-----~,,
Are un timp de înjumătăţire plasmatică de două BuformhiuT"'·- . ,, ····-· ., ..
ore şi este eliminat renal, nemetabolizat. ~ 's~iâ€î~~;ează oral, în doz~ d_:.~~-~~~~J,
Prezintă o durată a efectului hipoglicemiant de J~. tRfl~S~}}): h,JE.E,';f_~es~~<?f,,;__~
10-12 ore.
Tratamentul în'?o/: cu 1 g fte .două ori/zi, şi se
creşte, <!l!P~J f*, Ja 1 gJlţLJ. ori/zi •.îoJimp.uLmese-
lor:sau duplmese.
MEDICATIA HIPERGLICEMIANTĂ
GLUCAGONUL
Glucagonul este un polipeptid cu 29 de aminoa- insulină, în intoxicaţia cu ~ adrenoblocante, pentru
cizi, produs de celulele a ale insulelor Langerhans. combaterea deprimării cardiace, în cursul examenu-
Compusul determină hiperglicemie prin intensi- lui radiologic al tubului digestiv, datorită efectului
ficarea la nivel hepatic a glicogenolizei şi gluconeo- relaxant şi în scop diagnostic, în carcinomul medu-
genezei, cu scăderea rezervelor de glicogen. Glico- lar tiroidian (stimulează secreţia de calcitonină).
genul muscular nu este afectat, probabil datorită nu-
mărului mic, la acest nivel, al receptorilor specifici. Farmacocinetică
Glucagonul poate determina creşterea eliberă Hormonul este inactiv în administrare orală, fi-
rilor de insulină din celulele ~ pancreatice, de cate- ind degradat de sucurile digestive.
colamine din medulosuprarenală şi de calcitonină, După administrare injectabilă, are un timp de
în cazul existenţei carcinomului medular de tiroidă. înjumătăţire de 4 minute, datorită metabolizării ra-
La nivel cardiovascular, glucagonul are efecte pide hepatice şi este eliminat renal.
cronotrope şi inotrope pozitive, datorită activării Glucagonul se administrează intravenos în bo-
adenilatciclazei, cu creşterea AMPc intracelular. lus, în doză de 1 mg.
La nivelul musculaturii netede intestinale, canti-
tăţile mari de glucagon pot determina efect relaxant. Reacţii adverse
După administrarea de glucagon, pot să apară:
Indicaţii greaţă, vomă, hipoglicemie (în insulinom), crize hi-
Glucagonul este utilizat în coma hipoglicemică, pertensive (în caz de feocromocitom).
provocată de administrarea unor doze exagerate de
294
V.A. Voicu, A.A. Tica
GLUCOCORTICOIZII ŞI MINERALCORTICOIZII
GLUCOCORTICOIZII
Denumirea derivă din faptul că aceşti hormoni Deci, se poate spune că ei participă fundamental
cresc glicemia. la crearea unei stări „tonice" a organismului. Acest
De fapt, împreună cu catecolaminele, glucocor- lucru devine pregnant în cazul insuficienţei cortico-
ticoizii reprezintă principalii compuşi de „reacţie" suprarenale, când se înregistrează astenie marcată ne-
ai organismului. Orice situaţie nouă ( ex. frică, febră, uromusculară, scădere în greutate, hipotonie cardio-
infecţii, stress, frig etc.), la care este necesară o adap- vasculară, scăderea capacităţii de concentrare, de aso-
tare rapidă, determină o secreţie amplificată a celor ciere, de adaptare socială, hipotermie etc.
două grupe de substanţe.
SINTEZĂ
Glucocorticoizii sunt sintetizaţi la nivelul zonei Acetil CoA ➔ Acid mevalonic ➔ Squalen
fasciculate a corticosuprarenalei, pornind (cade alt- ➔ Colesterol
fel toţi hormonii steroidieni) de la colesterolul plas- Ulterior, colesterolul este transformat în pregne-
matic, transportat sub formă de LDL. nolon, sub acţiunea 20-22 desmolazei, care repre-
În acelaşi timp însă, în situaţii speciale, cortico- zintă etapa limitantă de viteză. Enzima este stimula-
suprarenala este capabilă să-şi sintetizeze propriul tă de ACTH (respectiv, la nivel gonadic, de FSH).
colesterol la nivel mitocondrial, din acetil CoA, după În schema de mai jos se poate observa că sinte-
următoarea secvenţă: za glucocorticoizilor este strâns legată de cea a tutu-
ror hormonilor steroidieni.
Colesterol @ ACTH (FSH)
20-22
desmolaza
t~ • • .
Pregnenolon ___,..... 17 a-h1drox1 ~ Oeh1droepi
113-dehidrogenaza I __ ~ _ pregne(olon - - : - _ androrron
Estriol
t
.\ 4,5 izomeraza
Progesteron
Jl ::!J hidroxilaza
~ 17 a-hidroxi
1 _ -:- ___ -t
: progesteron
~
~
Androstendiona
*f •...
.,._
17jl steroid
•*
Estronă
••••
f
Oeoxl f ~ Deoxi "'
oe
NE
dehidrogenaza
corticosteron : cortizol ' V,

Testosteron Estradiol
r--"'
♦ ····f · · · · · · · · · ~
... "O
11 ll hidroxîlaza
Corticosteron ___.. Cortizol
\.::::,,1 eN
AGll~i
OE IZ\"'"'J
i Jl
Aldosteron
Biosinteza hormonilor steroidieni
SECRETIE
Principalul glucocorticoid fiziologic este hidro- ' Eliberarea de ACTH este, la rândul său, accele-
cortizonul sau cortizolul, responsabil de circa 95% rată de corticoliberina hipotalamică. În măsură mai
din secreţia glandulară. mică, vasopresina are acelaşi efect.
Celălalt reprezentant, corticosteronul sau cor- Orice stare de stress poate, printr-un complex
tizonul (restul de 5%), generează efecte de tip glu- sistem de reacţie, să antreneze mecanisme neuro-u-
cocorticoid mult mai slabe. morale, care crească secreţia hipotalamică de CRH.
Ei sunt secretaţi, aşa cum am menţionat, de zona În acelaşi timp, funcţionalitatea axei hipotala-
fasciculată a corticosuprarenalei, procesul fiind sti- mo-hipofizo-corticosuprarenaliene se află în perma-
mulat de ACTH-ul hipofizar.
296
nent autocontrol, ACTH-ul inhibând secreţia de CRH mai redus, seara, în jurul orei 18. Secreţia nocturnă
iar cortizolul pe cea de ACTH. este redusă.
Secreţia de glucocorticoizi are un ritm circadian, Per ansamblu, producţia zilnică este de circa
înregistrându-se un maxim al concentraţiei plasma- 20 mg de cotizai.
tice de cortizol dimineaţa, între 6 şi 8 şi un al doilea,
TRANSPORT. METABOLIZARE. ELIMINARE

Glucocorticoizii, în proporţie de peste 90%, cir- Concentraţia fiziologică de cortizol este de circa
culă fixaţi specific de o a 2 -globulină plasmatică, 25 µg/100ml.
transcortina (cortisol binding globulin - CBG). T 112 variază între 60 şi 90 de minute, cortizolul fi-
Restul, reprezentând fracţiunea liberă + cea le- ind, în cea mai mare parte, captat de către ficat şi inacti-
gată nespecific şi lax de albumine, este reponsabil vat prin reducere, urmată de sulfoconjugare. Metaboli-
de acţiunea asupra structurilor ţintă. Legătura corti- ţii inactivi, hidrosolubili, sunt eliminaţi renal.
zol-albumine este atât de slabă încât fracţiunea cu- Mai poate fi metabolizat hepatic şi prin oxidare,
plată cu aceste proteine, poate fi considerată tot cor- cu formare de 17hidroxi steroizi, de asemenea elim i-
tizol liber, activ. nabili renal.
MECANISM DE ACTIUNE
Q)ucocorticoizii produc efecte multisistemice, implicaţi în' activarea unor gene responsabile de sin-
acţionând asupra unor celule foarte diferite, implicit teza de citokine) deci neimplicând fixarea pe ADN,
asupra unor organe şi sisteme de o mare varietate. aceştia influenţând ulterior procesul de transcripţie.
Explicaţia este dată de faptul că cea mai mare Ulterior acţiunii lor, complexele disociază în ele-
parte a celulelor organismului posedă complexe mo- mentele constitutive: receptor+ hormon, fiecare pu-
leculare specifice în citoplasmă şi nucleu, denumite tând fi reutilizat sau metabolizat.
receptori glucocorticoizi (RG - 3000 - 30000 de Ca o consecinţă a acestor fenomene, efectele gluco-
receptori pentru o celulă). corticoizilor vor apărea după un anumit interval de timp
Receptorul are structură polipeptidică, fiind cu- - 30-90 minute, interval necesar sintezelor (sau, din
plat cu două proteine de şoc caloric hsp 90 şi hsp 56, contră, inhibiţiei sintezelor) de proteine intracelulare.
care protejează receptorul şi-l menţine apt să reacţi În acelaşi timp, activitatea acestor hormoni este
oneze cu hormonul. prelungită datorită posibilităţii reutilizării molecule-
Receptorii glucocorticoizi aparţin superfamiliei lor de hormon şi de receptor existente deja în celulă.
de receptori nucleari, alături de cei ai celorlalţi hor- Există două tipuri de receptori glucocorticoizi:
moni steroidieni şi de cei ai vitaminei D. RGa şi RGP
Glucocorticoizizii, datorită liposolubilităţii lor, Primii sunt responsabili de efectele de tip gluco-
străbat membrana celulară şi se fixează pe structura corticoid. De menţionat că există un feed-back ne-
receptoare, aflată în citoplasmă. Ulterior, are loc o gativ, în sensul că RGa inhibă transcripţia genelor
modificrae conformaţională a receptorului, cu diso- responsabile de sinteza de receptori glucocorticoizi.
cierea de proteinele hsp 90 şi hsp 56. RGP au rol reglator pentru RGa, prevenind fixa-
Sub această formă, complexul receptor/glucocor- rea complexelor RG/hormon pe secvenţele de ADN,
ticoid străbate membrana nucleară şi, după un intens pro- Se pare că acest tip de receptori este hiperreprezentat
ces de fosforilare la acest nivel, se fixează pe anumite la pacienţii rezistenţi la terapia cortizonică.
secvenţe de ADN, denumite elemente de răspuns glu- Mai există un mecanism de acţiune al glucocor-
cocorticoid. Ultimele sunt localizate în regiunile regla- ticoizilor şi anume fixarea lor pe receptori membra-
torii ale diverselor gene, cu efect stimulator sau inhibitor nari, receptori cuplaţi cu proteine G.
asupra proceselor transcripţionale. Fenomenul implică Secundar are loc:
fixarea a câte două complexe pe lanţul de acid nucleic. inhibiţia adenilat ciclazei, cu reducerea con-
În sens stimulator, are loc activeareaARN-polime- centraţiei de AMPc intracelular,
razei, cu formare de ARN mesager (ARNm). Acesta scăderea influxului de Ca 2+,
migrează în citoplasmă şi, prin intermediul ribozomi- creşterea efluxului de K+, cu hiperpolariza-
lor şi al ARN de transfer (ARNt), este amplificată sin- re membranară,
teza de proteine, răspunzătoare de efectele specifice. - inhibiţia protein kinazei C.
Este posibilă interacţiunea compolexului recep- Toate au ca rezultat reducerea activitcii celulare
tor/hormon şi cu factori transcripţionali (ex. cei ţi intervin activ în generarea efectului antiinflamator.
297
În acest caz, efectele apar mult mai rapid, în 1-2 mei, cu inhibiţia
transportului de cationi, scăderea
minute. producţiei de ATP, reducerea calciului citosolic etc.
Tot la nivel membranar, glucocorticoizii, în Aceste acţini, de asemenea, cu consecinţe negative
doze foarte mari, datorită liposolubilităţii lor, pot asupra biologiei celulare, apar foarte rapid, în câte-
afecta caracteristicile fizico-chimice ale plasmale- va secunde.
Organ, sistem, proces Efecte
Hipertensiune, creşterea sensibilităţii vasculare la catecolamine,
Cardiovascular
creşterea răspunsului presor
Imun Imunosupresie - redistribuţie leucocitară, limfopenie, scăderea ţesutului limfoid
Endocrin Mercanism feed-back negativ asupra axului hipotalomo-hipofizo-suprarenalian
Rinichi Facilitarea funcţiei tubulare şi glomerulare
Schelet Menţinerea tonusului muscular şi densitătii osoase
SNC Reglarea excitabilităţii neuronale
Metabolism glucidic Hiperglicemie prin inhibiţia secreţiei de insulină şi stimularea secretiei de glucagon
Metabolism lipidic Redistribuţia ţesutului adipos, lipoliza din adipocite
Membrane celulare Stabilizare membranară
Efectele glucocorticoizilor asupra unor organe, sisteme şi procese metabolice
Glucocorticoizii generează un număr foarte mare cunoscut, modul prin care facilitează acţiunea altor
de acţiuni biologice, cele mai multe prin efect direct hormoni, este doar vag înţeles.
asupra celulelor ţintă. Multe dintre acţiunile acestor hormoni de-
În acelaşi timp, o serie de substanţe, cum ar fi: ca- vin pregnante în situaţii mai puţin obişnuite, cum
tecolaminele, STH, glucagonul, devin mult mai active ar fi deficitul de secreţie corticosuprarenaliană
pe anumite structuri, în prezenţa glucocorticoizilor. (vezi mai sus) sau administrarea iatrogenă de
Dacă mecanismul direct asupra celulelor, prin glucocorticoizi, în vederea tratamentului dife-
intermediul receptorilor specifici, este destul de bine ritelor maladii.
METABOLISM
Glucidic În paralel însă, hiperinsulinemia pe care aceşti
Glucocorticoizii cresc absorbţia intestinală ş1 hormoni o induc, deţine un puternic efect lipogen.
scad captarea celulară de glucoză. Din aceste două efecte contrarii, lipoliză/lipoge
Stimulează procesele de neoglucogeneză hepa- neză, rezultă o reorganizare a masei adipoase, de pe
tică, pornind de la aminoacizi. membre către trunchi, ceafă, faţă, realizând aspectul
/
Favorizeaz gligogenogeneza hepaticodar o in- caracteristic cushingoid (,,lămâie înfiptă în scobitort'
hib:1)e cea muscular. - topirea maselor musculare, alături de lipoliza de la
Per ansamblu, cresc glicemia. nivelul membrelor, face ca acestea să fie subţiri, în
Proteic contrast cu trunchiul, ceafa şi faţa, mărite în volum
Stimulează sintezele proteice hepatice dar le in- prin depozite adipoase şi prin edem, secundar reten-
hibă pe cele din aproape toate celelalte ţesuturi, glu- ţiei hidrosaline ).
cocorticoizii având un puternic efect catabolic pro- Hidromineral
teic. Ţelul ar putea fi punerea în libertate de aminoa- Datorită asemănării strucurale, glucocorticoizii
cizi, ca sursă pentru procesele de neoglucogeneză. stimulează şi receptorii pentru aldosteron, determi-
Lipidic nând reabsorbţie de sodiu şi apă, cu apariţia de ede-
Glucocorticoizii induc lipoliză, cu reducerea me şi pierdere de potasiu şi hidrogen.
marcată a ţesutului adipos şi cu creşterea cantităţii Scad absorbţia intestinală de calciu şi îi cresc
de acizi graşi liberi. eliminarea renală, împreună cu cea de fosfat.
SÂNGE
Glucocorticoizii cresc numărul de eritrocite, mai Cresc numărul de neutrofile, tot prin mobili-
ales prin mobilizarea din depozite şi mai puţin prin zarea din depozite dar scad pe cel al limfocitelor
stimularea producţiei medulare. (în mod special), monocitelor, eozinofilelor şi ba-
298
zofilelor, mai ales prin redistribuţia lor spre ţesu Concentraţiile de factori de coagulare sunt mai
tul limfoid. mari, prin stimularea sintezei lor hepatice.
De asemenea, cresc numărul de trombocite.
EFECTE ANTIINFLAMATOARE, IMUNOSUPRESOARE, ANTIALERGICE

Toate sunt strâns corelate, fiind rezultatul acti- Proliferarea fibroblaştilor, ca etapă de final a in-
vităţii aceloraşi tipuri celulare. Totuşi, se poate face flamaţiei, în scop de reparaţie tisulară, este, de ase-
o oarecare selectare. menea, puternic inhibată de glucocorticoizi.
a. Efect antiinflamator b. Efectul imunosupresor 2 tJ ~
Glucocorticoizii inhibă prima fază a inflamaţiei, Au un puternic efect limfopeniant. In acelaşi
cea a edemului inflamator, prin scăderea permeabi- timp, scad marcat producţia de citokine a limfocite-
lităţii capilare. Fenomenul se datorează reducerii sen- lor T (IL-2, IL-3 şi IL-6; factor de necroză tumorală
sibilităţii capilare la kinine şi la toxine bacteriene şi a - TNFa, GM-CSF, interferon y- IFNy etc). Redu-
scăderii eliberării de histamină din mastocite (vezi cerea eliberării de anticorpi de către limfocitele B,
mai jos). Tot aici intră şi efectul de inhibare afosfo- apare doar la doze mari.
lipazei A 2 , cu reducerea eliberării de acid arahidonic Cu excepţia neutrofilelor, scad şi numărul celor-
din fosfolipidele membranare. Ca urmare, se reduce lalte leucocite plasmatice.
şi producerea de eicosanoizi: prostaglandine, leuco- Reduc procesele de fagocitare microbiană, pre-
triene etc. În acelaşi sens vine şi efectul de blocare a cum şi capacitatea citotoxică a celulelor specializate.
ciclooxigenazei 2 (prin stimularea sintezei de lipo- Scad secreţia monocitelor de citokine (IL-1 şi
cortină-1, proteină cu efect inhibitor asupra enzimei) TNFa ), prostaglandine, leucotriene.
responsabilă de sinteza de PG din acid arahidonic în Inhibă fenomenele de recunoaştere a antigene-
focarul inflamator. Semnificativă este şi acţiunea de lor de către celulele imunocompetente, la fel ca şi
creştere a tonusului şi a rezistenţei vasculare la hi- procesele de proliferare şi de diferenţiere limfocita-
poxie, prin accentuarea sensibilităţii la catecolami- ră ulterioare.
ne. Reduc activitatea nitric oxid sintetazei endote- Nu blochează reacţia antigen/anticorp dar împie-
liale, enzimă responsabilă de sinteza de monoxid de dică intens reacţiile ulterioare ale complexelor re-
az:9t (NO), care are efect vasodilatator local. zultate.
Faza a doua este ţi ea afectat: glucocorticoizii in- Deci, glucocorticoizii scad rezistenţa la infecţii.
hib expresia moleculelor de aderare pentru leucocite, c. Efect antialergic
sit!}ate pe suprafaca celulelor endoteliale vasculare Este o consecinţă a activităţii imunosupresoare
(ICAM). Reduc migrarea leucocitelor ctre focarul in- şi antiinflamatoare şi se datorează:
flamator ţi diapedeza acestora. Împiedic degranularea inhibiţiei procesului de recunoaştere a anti-
mastocitar (granulele concin mai ales histamin ţi sero- genului,
tonin, dar ţi PG, leucotriene, kinine etc.) ,ţi eliberarea de blocării efectelor complexului antigen-anti-
enzime lizozomale din neutrofile ţi eozffiofile. corp,
Scad secrecia de colagenazjn focarul inflamator. inhibării degranulării mastocitare,
Inhib eliberarea de factori flogistici entoteliali: scăderii permeabilităţii capilare şi
prostaglandine, leucotriene, citokine (interleukin 1 creşterii tonusului şi rezistenţei vasculare.
- IL-1, factor de stimulare a coloniilor de granuloci-
te ţi monocite - GM-CSF).
APARAT CARDIO-VASCULAR
Glucocorticoizii au un efect inotrop pozitiv di- Aşa cum arătam, stimulează tonusul vascular,
rect, realizat printr-un mecanism necunoscut. În ace- probabil doar prin mecanism indirect şi, de aseme-
laşi timp, ei acţionează şi indirect, crescând sensibi- nea rezistenţa la hipoxie.
1itatea cordului şi a vaselor la catecolamine. Participă la realizarea reflexului vasopresor.
MUSCULATURĂ STRIATĂ
În mod fiziologic, glucocorticoizii au efect to- Totuşi, la doze mari şi în tratamentul de durată
nic asupra muşchiului scheletic. determină atrofie musculară, prin catabolism proteic.
299
SNC
Glucocorticoizii au efect tonic asupra SNC, rea- menţinerea fluxului sanguin normal,
lizat prin mai multe mecanisme: menţinerea metabolismului energetic aerobic,
- inhibiţia peroxidării lipidelor, scăderea acumulării intraneuronale de calciu,
- inhibiţia hidrolizei lipidice şi a formării de scăderea degradării neurofilamentelor şi
eicosanoizi, creşterea excitabilităţii neuronale şi a trans-
misiei sinaptice.
SISTEM ENDOCRIN
Există un mecanism fiziologic de feed-back ne- Efectul poate fi şi direct asupra adenohipofizei,
gativ, în sensul că glucocorticoizii inhibă secreţia hi- tot cu reducerea secreţiei de ACTH.
potalamică de corticoliberină, consecutiv şi pe cea
de corticotrofină hipofizară.
RINICHI
Glucocorticoizii favorizează funcţiile glomeru-
lare şi tubulare.
EFECTE ADVERSE
Oman, sistem, proces Efecte adverse
Intoleranţă glucidică, hiperglicemie, obezitate, dislipidemie, redistribuţia
Metabolice
ţesutului adipos, proteoliză, inhibarea sintezei proteice
Osoase Scăderea reabsorbţiei calciului, osteoporoză, necroză avasculară de cap femural
Cardio-vasculare Retentie hidrosalină, hipertensiune, ateroscleroză
Supresia sistemului imun Vulnerabilitatea la infecţii
Musculatura striată Miopatie, redcerea masei musculare
Piele Atrofie, fragilitate
Reproductive Hipogonadism
Gastro-intestinale Ulcer peptic
Oculare Cataractă
Neuro-psihice Euforie, tratamentul prelungit - depresie, tulburări de somn, ideatie psihotică
Tulburări de creştere Scăderea secreţiei de hormon de creştere şi mai ales inhibarea efectului
la copii factorului de creştere de tip insulinic-1
Supresia axului HHCS Sindrom Cushingoid
Tiroidă Scăderea secreţiei de hormon tireostimulant
-
Principalele efecte adverse ale glucocorticoizilor
METABOLICE
Metabolism glucidic Metabolism lipidic
Ca urmare a efectului hiperglicemiant generea- Aşa cum am menţionat, glucocorticoizii induc
ză compensator hipersecreţie de insulină. La doze lipoliză, cu reducerea marcată a ţesutului adipos şi
mari, prin acest mecanism, duc la epuizarea pancrea- cu creşterea cantităţii de acizi graşi liberi.
sului exocrin, cu apariţia diabetului cortizonic. În paralel însă, hiperinsulinemia pe care aceşti
Metabolism proteic hormoni o induc, deţine un puternic efect lipogen.
Cu excepţia sintezelor proteice hepatice, care Din aceste două efecte contrarii, lipoliză/lipogene
sunt stimulate, glucocorticoizii au efect intens cata- ză, rezultă o reorganizare a masei adipoase, de pe mem-
bolic proteic, afectate fiind mai ales ţesutul conjunc- bre către trunchi, ceată, faţă, realizând aspectul caracte-
tiv, musculatura striată şi tegumentele. ristic cushingoid (,lămâie înfiptă în scobitori" - topirea
300
maselor musculare, alături de lipoliza de la nivelul mem- tul cushingoid al pacienţilor şi la creşterea valorilor
brelor, face ca acestea să fie subţiri, în contrast cu trun- tensionale din cursul tratamentului îndelungat.
chiul, ceafa şi faţa, mărite în volum prin depozite adi- De asemenea, reducerea absorbţiei intestinale de
poase şi prin edem, secundar retenţiei hidrosaline). calciu, alături de stimularea eliminării renale a aces-
Hidromineral tuia impreună cu fosfaţii, contribuie la deminerali-
Retenţia hidrominerală poate fi semnificativă la zarea osoasă, cu osteomalacie.
doze mari de glucocorticoizi, contribuind la aspec-
APARAT CARDIOVASCULAR
Determină creşterea tensiunii arteriale, atât prin
amplificarea debitului cardiac cât ş prin retenţie hi-
drosalină.
MUSCULATURĂ STRIATĂ
Prin procesele de catabolism proteic, determină patie cortizonică", greu reversibilă chiar şi după în-
topirea maselor musculare, fenomen denumit „mio- treruperea tratamentului.
SISTEM OSOS
Osteoporoza este rezultatul alterării matricei pro- Osteoporoza poate merge pâna la necroză asep-
teice osoase, datorată catabolismului proteic şi scă tică,în special de cap femural, complicaţie extrem
• derii disponibilului calcic, prin reducerea absorbţiei de gravă, dar din păcate destul de frecventă în caz de
şi creşterea eliminării renale. doze mari, administrate mult timp.
Se mai adaugă acţiunile de inhibare a proliferă
rii osteoblastelor şi de activare a osteoclastelor.
APARAT DIGESTIV
Glucocorticoizii cresc secreţia gastrică de acid Acţiunile se datorează blocării sintezei locale
clorhidric şi pe cea de pepsină şi scad producţia de de prostaglandine.
mucus, având un puternic efect ulcerogen. Acesta se
manifestă şi în cazul administrării lor parenterale.
SISTEM ENDOCRIN
În C{>}~diţiile administrării iatrogene, glucocor- simptomele pentru care s-a recurs la corticoterapie
ticoizii exogeni pot induce o supresie hipotalamo-- revin, de multe ori exacerbate (spre deosebire de
hipofizară, cu scăderea dramatică a secreţiei endo- debut, nu mai există nici secreţia fiziologică): febră,
gene de glucocorticoizi, deci cu apariţia insuficien- dureri musculare, articulare etc. De aceea, dacă se
ţei corticosuprarenaliene iatrogene. decide renunţarea la tratament, acest lucru se va face
Consecinţa, deosebit de periculoasă, poate apa- treptat, pentru ca secreţia fiziologică să aibă timp să
re de la primele zile de tratament, în cazul în care se revină la normal.
folosesc doze mari de glucocorticoizi. Tulburarea Glucoc9rticoizii, în doze mari, reduc şi secreţia
poate dura 3-12 luni de la întreruperea tratamentu- de hormon tireostimulant.
lui, necesitând medicaţie de substituţie. Există posi- Administraţi la copii, pot determina tulburări de
bilitatea ireversibilităţii sale. creştere prin inhibiţia secreţiei de somatotrop şi, mai
Această repercusiune severă devine manifestă ales, de somatomedine. Concomitent, induc hipogo-
dacă se întrerupe brusc administrarea exogenă, când nadism.
SNC
Glucocorticoizii au efect excitant asupra SNC, prognostic rezervat, tonusul pacienţilor este exage-
chiar euforizat.Acest lucru poate fi aparent parado- rat de bun.
xal. Asfel, cu toate că medicaţia cortizonică se adre- La doze foarte mari, pot surveni halucinaţii sau,
sează de cele mai multe ori unor afecţiuni severe, cu dimpotrivă, depresie.
301
IMUNITATE
Aceşti hormoni scad rezistenţa la infecţii, mai tea de tip celular: tuberculoză, infecţii virale etc.
ales la cele la care este implicată în special im unita-
OCULAR
Afectarea structurilor proteice duce la apariţia ca- Pot induce şi creşterea presiunii intraoculare,
taractei cortizonice, de asemenea, rar corectabilă, chiar deci cu apariţia glaucomului.
evolutivă uneori, în ciuda întreruperii tratamentului.
TEGUMENTE
Prin reducerea ţesutului conjunctiv, ca urmare afectăriilor proteice, dar de data acesta interesând
a catabolismului proteic, tegumentele apar subţiri, fibrele elastice şi cele de colagen), care ulterior, prin
roşii (se văd prin transparenţă vasele sanguine), cu cicatrizare, determină apariţia vergeturilor de cu-
vergeturi roşii pe coapse şi fese (tot ca urmare a loare sidefie.
Efecte adverse necorelate cu do.za de 2Iucocorticoizi

Alterarea dispoziţiei, psihoză
Hipertensiune intracraniană benignă
Cataractă şi glaucom
Ulcer peptic
Hipertensiune arterială
Necroză aseptică a capului femural sau humeral
Pancreatită acută
Reacţii anafilactice
Efecte adverse necorelate cu doza de glucocorticoizi (după L. Parente, 2002)
În general, efectele adverse sunt dependente de mai sus au marele dezavantaj că pot apare la doze
doza administrată şi de durata tratamentului. Din pă relativ mici de glucocorticoizi.
cate, unele dintre reacţiile adverse severe prezentate
UTILIZĂRI
Oman, sistem, proces lndicatii terapeutice
Anafilaxie Edem angioneurotic (asociat cu adrenalină)
Anemie hemolitică, trombocitopenie idiopatică, proliferări
Boli hematologice
maligne limfatice
b. Bechcet, polimialgia reumatică, polimiozită, LES, sindrom
Boli de colagen
vasculitic, artrită reumatoidă (cât mai precoce)
Afecţiuni oculare Inflamatotii, neuropatie optică
Afecţiuni inflamatorii gastro-intestinale b. Crohn colita ulcerativă
lnfectii (justificat risc/beneficiu) Reactia Herxheimer, mengita TBC, helmintiaza
Afecţiuni renale Nefrita lupică, tulburări glomerulare
Afecţiuni hepatice Hepatita cronică autoimună
Convulsii infantile, polineuropatie subacută demielinizantă,
Afecţiuni neurologice
edem 9erebral
Astm (preferabil inhalator), sarcoidoză pulmonară, insuficienţa
Afecţiuni respiratorii
respiratorie a nou-născutului
Afectiuni dermatologice Pemfigus
Cancer
Imunosupresie Transplant de organe, asociat cu alte imunosupresoare
Terapia de substituţie Insuficienţa suprarenală acută şi cronică
Indicaţii de utilizare sistemică ale glucocorticoizilor
302
PENTRU EFECTUL LOR ANTIINFLAMATOR ŞI IMUNOSUPRESOR
Bolile inflamatorii acute, în general, nu benefi- - boli pulmonare: bronşita cronică, astmul
ciază de tratament cu glucocorticoizi, pentru că aceş bronşic ( care beneficiază şi de efectul antia-
tia scad capacitatea de apărare a organismului. lergic al glucocorticoizilor);
Cele cronice, întotdeauna asociază reacţiei in- - boli dermatologice: eczeme, dermatite mi-
flamatorii şi o componentă autoimună, de aceea cotice etc.
acest tip de maladii beneficiază de corticoterapie, - boli hematologice cu componentă autoimu-
atât datorită efectului antiinflamator cât şi a celui nă: anemii hemolitice, purpure tromboci-
imunosupresor. topenice ş.a.
În această categorie intră: - imunosupresie în vederea transplantelor.
- colagenoze: lupus eritematos, poliartrită reu- Există şi situaţii acute în care se administrează
matoidă, dermatomiozită, boală Bechcet etc. glucocorticoizi pentru efectul lor antiinflamator,
- boli digestive: hepatită cronică, ciroză he- eventual chiar şi pentru cel imunosupresor, în ciuda
patică, enterita granulomatoasă Crohn ş.a. faptului că reduc capacitatea de apărare a organis-
- boli renale: glomerulonefritele şi pielonefri- mului: encefalite acute, endo-miocardite acute seve-
trele cronice, sindrom nefrotic; re, hepatite acute fulminante etc. În aceste cazuri be-
neficiile depăşesc cu mult riscurile.
EFECT ANTIALERGIC
Pentru efectul lor antialergic se pot administra în: - edem angioneurotic,
- rinite, dermatite, conjuntivite alergice, - alergii la medicamente, înţepături de insec-
- boala serului, şoc anafilactic, te etc.
- astm bronşic alergic,
MEDICATIE DE SUBSTITUTIE
' '
În caz de insuficienţă corticosuprarenaliană (ia- moragie intraglandulară) se administrează, de prefe-
trogenă sau prin boală Adisson, necroză septică, he- rinţă, preparate pe bază de cortizol.
BOLI HEMATOLOGICE
Datorită efectului lor limfopeniant, sunt utilizaţi În pancitopenii, pot creşte producţia medulară,
în toate tipurile de leucemii limfocitare şi de Iimfoa- mai ales pe linie roşie.
me maligne.
TERAPIA ŞOCULUI
În şocul endotoxinic, anafilactic, hemoragic etc. matică, alăturide interferarea, unde este posibil, cu
În aceste cazuri, efectul benefic derivă din faptul că veriga patogenică (ex. reacţia alergică)
menţin tonusul vascular şi reduc extravazarea plas-
303
CONTRAINDICATU ŞI PRECAUTU
' '
CONDIŢIA CLINICĂ MĂSURI DE PREVENIRE
A. Patologie asociată
Insuficienţa cardiacă congestivă Grijă specială
Infarct miocardic recent
HTA
Diabet
Epilepsie
Glaucom
Hipotiroidism
Insuficienţă hepatică
Osteoporoză
Ulcer peptic
Psihoze, tulburări afective
B. Copii (întârziere creştere) Administrările prelungite sunt rar justificate
C. Vârstnici
D. Infectii acute Indicatie corectă, asociere cu antibioterapie adecvată
E. TBC (activă sau latentă) Rareori, numai ca medicaţie adjuvantă la tratamentul antiTBC
F. Infectii virale Raport risc/beneficiu justificat
Precauţii În utilizarea glucocorticoizilor
Datorităefectului lor imunosupresor, sunt con- Se vor administra cu prudenţă la persoanele cu

traindicate (cu unele excepţii - vezi mai sus) în in- patologie ulceroasă, diabet, epilepsie, glaucom, hi-
fecţii, cu caracter absolut în TBC şi relativ în cele potiroidism, osteoporoză, tulburări psihice sau la
virale şi bacteriene (altele decât cu bacil Koch). copii cu întârziere în dezvoltare.
De asemenea, pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă, HTA, tromboembolism, infarct miocar-
dic recent, vor fi atent monitorizaţi.
MĂSURI DE PREVENIRE SAU DE REDUCERE

A REACTULOR ADVERSE
In primul rând, dacă este posibil, este de preferat
A '
Reducerea riscului osteoporozei este foarte di-
terapia topică, de exemplu inhalator în astmul bronşic ficilă şi, de multe ori, cu rezultate nesatisfăcătoare.
sau tegumentar în afecţiuni dermatologice. În acest S-a încercat administrare de calciu+ vitamină D, di-
fel reacţiile adverse sistemice sunt mai reduse. uretice tiazidice (care cresc absorbţia intesttinală şi
În al doilea rând se va reduce la maxim durata reduc eliminarea renală de calciu), administrarea de
tratamentului. modulatori ai receptorilor estrogenici ( estrogen ii
Niciodată nu se va întrerupe brusc administra- având un rol osteoprotector), terapia cu hormon de
rea de glucocorticoizi, existând posibilitatea reapa- creştere, florură de sodiu, hormon paratiroidian etc.
riţiei simptomatologiei afecţiunii respective, uneori Pentru a reduce la minim riscul insuficienţei corti-
amplificată, datorită deficitului de cortizol fiziolo- cosuprarenaliene iatrogene, poate cea mai de temut re-
gic, înregistrat ca urmare a supresiei iatrogene a axei acţie adversă a corticoterapiei, glucocorticoizii exogeni
hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliene. se administrează dimineaţa (după micul dejun), pentru
La pacienţii cu antecedente sau cu risc ulceros a se suprapune perioadei de secreţie maximă fiziologi-
se vor administra după mese, în asociere cu un anti- că. Dacă dozele sunt mari, se mai administrează încă o
acid şi un mucoprotector. doză seara. În acest fel, inhibiţia este mai redusă (admi-
Trebuie avut în vedere riscurile edematos şi va- nistrarea în perioada de secreţie minimă determină in-
sopresor ale glucocorticoizilor, fiind recomandată o hibiţia axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliene,
alimentaţie desodată. astfel încât nu se mai înregistrează nici un maxim se-
În acelaşi timp, tulburările metabolice care pot creţional fiziologic). De asemenea, se preferă adminis-
surveni în terapia îndelungată necestă o reducere a trarea unei doze duble la două zile, pentru a exista o
aportului de lipide şi glucide şi un supliment de pro- perioadă mai mare de timp, în care secreţia fiziologică
teic alimentar. să nu fie inhibată.
304
Ghid pentru utilizarea ~lucocorticoizilor (G)
A. Sistemică
Terapia cu G cu durată sub 1Ozile poate fi întreruptă brusc sau în 3-4 zile;
Administrarea este preferabil să se facă în doză unică la 8 dimineaţa, pentru a mima ritmul circadian;
Terapia alternantă (mai ales pentru efectele antiinflamatorii) - reduce supresia axului hipotalamo-hipofizo-
suprarenalian (HHCS), pe lângă alte efecte adverse specifice;
O întrerupere treptată ( adică scăderea cu 10% a dozei la 1O zile interval) este indicată în terapia cu G de
lungă durată;
La copii G scad ritmul de creştere şi este preferabil să fie administraţi alternant;
În terapia cu G (mai ales de lungă durată) este esenţială monitorizarea greutăţii corporale, TA, statusului
psihic, K sanguin, glicemiei;
Reducerea aportului alimentar de Na+ şi suplimentarea celor de Ca2+ şi K\
Monitorizarea ingestiei-secreţiei de fluide;
În tratamentul de lungă durată cu G se previne osteoporoza prin administrarea de vitamină D, calciu şi/sau
bifosfonaţi;
În caz de antecedente de TBC este indicat să se înceapă un tratament preventiv, concomitent cu G.
Administrarea injectabilă de G poate fi considerată ca o soluţie de ultimă instanţă (administrarea i.v. rapid şi
în doze mari poate duce la colaps cardio-vascular)
B. Locală
Întotdeauna preferat când este posibil:
- inhalator (potenţă ridicată, efecte de primă trecere hepatică şi efecte sistemice reduse)
- intraarticular (efect îndelungat, ex. triamcinolon, metilprednisolon)
- cutanat (potenţă înaltă, efect sistemic foarte redus). Precauţii: nu pe suprafeţe mari, fără pansament
ocluziv, se evită durata mare (mai ales la copii)
Ghid orientativ pentru administrarea glucocorticoizilor
MODIFICĂRI ALE SENSIBILITĂTII LA GLUCOCORTICOIZI .:J
Răspunsul la glucocorticoizi depinde de doi fac- reactivitatea organismului şi

tori: caracteristicile medicamentului.
Tulburarea de sensibilitate Sindrom/ boală Defect de bază

Rezistenţă generalizată
la G Rezistenţa familială
la G Mutaţie punctuală sau deleţia genei RG
SIDA Scăderea legării (afinităţii) la RG (indusă
prin citokine? indusă prin proteine virale?)
Rezistenţa ţesut specifică la G Astm tip I rezistent la G - Scăderea afinităţii RG pentru G (indusă
(limfocite) de citokine?)
Astm tip II rezistent la G - Transportul e.c. al ligandului
Rezistenţa tumorilor - Hipoexpresia RGa
limfoide - Hiperexpresia RG~
Tumori ectopice - Scăderea expresiei RG
producătoare de ACTH - Mutaţii genice ale genei RG
Hipersensibilitate generalizată la G La toate nivelurile Mutaţiipunctuale ce duc la creşterea

Hipersensibilitate ţesut-specifică: legării
RG
- cardiovascular, Hipertensiune primară Gena anormală pentru RG
- lipide viscerale, SNC Obezitate viscerală Hipersensibilitatea RG în SNC
(centrală)
Depresie atipică (?) Coactivatori/ corepresori alterati
G = glucocorticoid; RG = receptor glucocorticoid.
Aspecte particulare ale sensibilităţii la glucocorticoizi
305
Factorii care determină sensibilitatea si capacitatea de răspuns a celulei la G
l. Concentraţia de hormon liber;
2. Potenţa relativă a hormonului;
3. Capacitatea celulei de a primi şi traduce semnalul hormonal; răspuns măsurabil = capacitatea de
răspuns şi corelaţia doză - răspuns (efect).
O celulă cu capacitate de răspuns la G trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

-G să fie disponibil intacelular,
-R pentru G să fie prezent,
-genele ţintă să fie prezente şi activabile.
Exemple: celulele renale din tubii distali sunt insensibile la G, deşi conţin receptori activi şi gene
activabile, din cauza enzimei 11 /3-hidroxisteroid dehidrogenaza, care metabolizează cortizolul în
concentraţie fiziologică şi rămân sensibile numai la mineralocorticoizi!
Factorii care determină sensibilitatea şi capacitatea de răspuns a celulei la glucocorticoizi
'
Fiind o clasă cu efecte polimorfe şi de mare sem- ză diferite tipuri de interacţiuni medicamentoase cu
nificaţie, în mod inevitabil glucocorticoizii generea- alţi compuşi administraţi în asociere.
Medicament asociat Mecanismul interactiunii Consecinte
Barbiturice Inducţie enzimatică microzomală Reducerea efectelor G
Carbamazepina Creşterea metabolizării corticoizilor Corectarea dozelor
Fenitoina
Primidona
Rifampicina
Tiazidice Sinergism Corectarea pierderilor de potasiu
Bumetamid Depleţiede potasiu
Xipamida
Furosemid
Analgezice- Sinergism Protecţie digestivă
antiinflamatoare Efecte adverse digestive Evitarea asocierii
Anticoagulante Efecte opuse Efect impredictibil
Efect procoagulat al G Se monitorizează atent efectele
Antidiabetice Efecte opuse Corectarea dozei antidiabetice
Efect hiperglicemie al G
Ketoconazol Inhibarea secreţiei CSR Scade metabolizarea G
Intensifică efectul supresor al G
asupraCSR
Reducerea dozei de G
Indavir Antagonism Uneori creşterea dozei curarizante
Atracurium Mecanism µeelucidat
Pancuronium
Interacţiuni medicamentoase ale glucocorticoizilor
REPREZENTANTI
Afinit. ' Potenţa T112 Potenţa Doza
Afinit. pt. Aţinit. pt.
Compusul pt. antiinfla- plasm. mineralo- echivalentă
transcortină albumină
RG matoare (min.) corticoidă pe zi (m2)
Hidrocortizon
-~--::;".:_~-
(cortizol)
100 100 100 l 80-110 l
--20
Cortizog_ 1 6 128 - - l -
-Prednison 5 6 68 4 200 0.8 5
Prednisolon 220 58 61 4 - 0.8 3:
Metilpr;d~iso Ion 1190 <1 74 5 214 0.5 4
Triamcinolon 190 <l - 5 180 o 4
Betametazonă 540 <l >100 20-50 200 o 0,75
Dexametazonă 710 <1 >100 20-50 240 o 0,75
Principalii glucocorticoizi şi caracteristicile lor farmacologice
306
i
Cortizonul şi cortizolul De men~onat este faptul că prednisonul, cel mai uti-
Reprezintă glucocorticoizii fiziologici. li~ din acest grup şi unul dintre cei mai utilizaţi gluco-
Au o durată de acţiune de circa 8-12 ore şi efec- corticoizi, nu este activ decât după o metabolizare parţi
te de tip glucocorticoid şi antiinflamator reduse. ală, la nivel hepatic, în prednisolon. Deci administrarea
Cortizolul (nu şi cortizonul) se leagă puternic şi pe tegumente sau mucoase, este lipsită de eficienţă.
de receptorii aldosteronici, posedând acţiune de tip Principalul efect advers, comun clasei, îl consti-
mineralocorticoid marcată. tuie inhibiţia axei hipotalamo-hipofizo-corticosupra-
Se utilizează în special ca antiinflamatoare, sub renaliene, necesitând o administrare circadiană co-
formă de acetat, 25-50 mg/zi, administrate im. Ex- respunzătoare (vezi mai sus).
trem de rar, se pot injecta intraarticular, intraocular, Dexamatazona. Betametazona.
pentru acţiune ţintită, locală. Beclometazona
Mai pot fi folosite ca medicaţie de substituţie, în Primii reprezintă doi izomeri optici ai aceleiaşi
caz de insuficienţă corticosuprarenaliană, în aceleaşi substanţe, izomerul levogir fiind ceva mai activ.
doze, tot injectabil im. Efectele de tip glucocorticoid şi antiinflamator sunt
Hemisuccinatul de hidrocortizon (HHC), este sin- deosebit de puternice (de 20-30 ori mai mari decât
gurul preparat cortizonic hidrosolubil, deci care poate fi ale cortizolului).
administrat iv. Are ca indica~i toate formele de şoc, de Nu generează retenţie hidrosalină.
reacţii alergice, dozele variind în limite foarte largi, de la Durata acţiunii lor este de 36-54 de ore.
25-50 mg, până la 0,5-1 g/zi, eventual chiar mai mult. Se utilizează ca antiinflamatoare, eventual ca
Prednisonul. Prednisolonul. Metilpredniso- imunosupresoare.
lonul. Triamcinolonul Se pot administra şi ca topice locale (în sacul
Efectele glucocorticoid şi antiinflamator sunt de conjunctival, intranazal, etc.) pentru efectul antialer-
circa 4-5 ori mai mari decât ale cortizolului. gic sau inhalator, în terapia astrmului branşic.
Cel mineralocorticoid este de 3-4 ori mai slab, Dozele sunt de 0,5-1 mg/zi oral.
pentru primii doi şi practic absent, pentru ultimii. Beclometazona se administrează mai ales inha-
Durata de acţiune variază între 18 şi 36 de ore. lator, un puf de 75-150 µg de 3-4 ori/zi.
Sunt utilizaţi în special ca antiinflamatoare, even- Inhibiţia axei hipotalamo-hipofizare este inten-
tual şi ca imunosupresoare sau antialergice. să şi de durată pentru aceste substanţe, de aceea este
Dozele, aproximativ aceleaşi, variază între 5-1 O de preferat, în cazul când afecţiunea necesită o tera-
şi 40-60 mg/zi, în funcţie de severitatea afecţiunii. pie prelungită, să se recurgă la alt corticoid.
Potenta relativă a G
Potenţa "in vitro" = afinitatea faţă de RG
Potenţa "in vitro" este diferită de cea "in vivo"
Criterii acceptate:
a. Potenţa "in vivo" corelată cu:
-biodisponbibilitatea,
-calea de administrare,
-legarea de proteine,
-liposo lubilitatea
-afinitatea pentru RG
-t112;
b. Supresia secreţiei de ACTH după o singură doză de preparat G p.o. dimineaţa;
c. Cel mai adecvat - potenţa corelată cu: ·
-efecte clinice controlate
-doze diferite,
-compuşi diferiţi.
Criterii utilizate pentru cuantificarea intensităţii efectului glucocorticoizilor
307
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR
PENTRU GLUCOCORTICOIZI
Mifepristona sau RU 486, prezintă afinitate atât Deşi s-a încercat utilizarea sa în tratamentul
pentru receptorii progesteronici, cât şi pentru cei maladiei Cushing, principala indicaţie rămâne cea
cortizolici, împiedicând fixarea ulterioară a steroi- abortivă, în primele săptămâni de sarcină (veziAnti-
zilor respectivi. p~ogestative ).
Blocarea cuplării glucocorticoizilor survine, în
general, la doze ceva mai mari.
CORTICOTROPINA (ACTH)
Deşi nu reprezintă un hormon steroidian, corti- terior, acesta va determina intensificarea activităţii
cotropina este prezentată aici datorită strânsei legă 20-22 desmolazei, enzima responsabilă de transfor-
turi cu funcţionalitatea corticosuprarenalei, deci cu marea colesterolului în pregnenolon, etapă limitantă
secreţia de steroizi de la acest nivel. de viteză în cadrul sintezei de hormoni steroizi.
Corticotropina are o structură polipeptidică, fi- Efectele corticotropinei sunt cele ale glucocor-
ind-alcătuită din 39 de aminoacizi. Este secretată de ticoizilor şi mineralocorticoizilor, a căror secreţie o
către celulele bazofile din adenohipofiză (mici can- _ stimulează.
tităţi sunt secretate şi de lobul intermediar sau chiar În general se utilizează un derivat sintetic, co-
de către hipotalamus.) sintropina, care are o durată de acţiune mult mai
Adenohipofiza secretă circa 1-5U.I./zi (1 mg= lungă, de circa 18 ore.
2 U .I.), cantitatea totală depozitată la acest nivel fiind de Principala indicaţie o constituie investigarea
circa 50 U.I. capacităţii funcţionale a corticosuprarenalei, caz în
Secreţia este, în mod fiziologic, stimulată de care se administrează im sau iv 0,25 mg de cosintro-
corticoliberina hipotalamică (CRH) şi creşte în toate pină şi se urmăreşte evoluţia concentraţiei plasmati-
situaţiile de stress ale organismului (vezi Glucocor- ce de cortizol (normal creşte >7 µg/l00ml).
ticoizii. Secreţie.). În rest, pentru efect antiinflamator, imunosupre-
ACTH se inactivează rapid la nivel hepatic şi siv, antialergic, este de preferat utilizarea glucocor-
renal, prin hidroliză. ticoizilor, pentru că au un efect mai ţintit, mai selec-
După administrare im, t 112 este de circa l 0-15 tiv. Acelaşi lucru este valabil şi pentru efectul mine-
minute. ralocorticoid, când se preferă administrarea de flu-·
Concentraţia plasmatică variază în jurul valorii drocortizon atât datorită selectivităţii acţiunii cât şi
de 50 pg/ml. faptului că ACTH stimulează doar parţial zona glo-
Corticotropina stimulează secreţia corticosupra- merulară corticosuprarenaliană.
renaliană de glucocorticoizi, mai puţin pe cea de mi- Când totuşi se decide utilizarea lor, dozele sunt
neralocorticoizi şi aproape de loc pe cea de hormoni de 25-50 U .I. de 1-2 ori/zi pentru corticotropină şi,
sexuali. respectiv, 0,25 mg de 1-2 ori/zi pentru cosintropină.
Mecanism de acţiune Reacţiile adverse se referă la cele ale hormo-
Hormonul se leagă de receptori membranari spe- nilor, a căror secreţie o stimulează şi, eventual, la
cifici, cuplaţi cu proteine G, stimulând activitatea reacţiile alergice, ce pot apare la preparatele pe bază
adenilat ciclazei, cu creştereaAMPc intracelular. Ul- de hipofiză animală.
308
MINERALOCORTICOIZII
Mineralocorticoizii sunt secretaţi la nivelul zonei De departe cel mai important reprezentant este
glomerulare a corticosuprarenalei. aldosteronul. Mai este sintetizat şi deoxicoticoste-
ronul (DOC), dar cu rol biologic mult mai redus.
MECANISM DE ACTIUNE
'
Mineralocorticoizii se fixează pe structuri speci- trie) şi de apă (prin mecanism osmotic) şi de secreţia de
fice - receptori mineralocorticoizi (RM), care fac K+ şi H+ (vezi şi Diuretice antialdosteronice).
parte din familia receptorilor nucleari (vezi meca- , Astfel, aldosteronul determină:
nism de acţiune glucocorticoizi). Aceştia au structu- mobilizarea canalelor de Na+ din citosol că
ră polipeptidică şi sunt cuplaţi cu două proteine de tre membrana apicală a celulelor tubulare şi
şoc caloric, cu rol protector: hsp 90 şi hsp 56. activarea lor. Concomitent, este stimulată şi
Spre deosebire de glucocorticoizi, RM au o mult sinteza de novo a acestor canale. Conecinţa
mai restrâns arie de rspândire, fiind prezenci la nivel constă în creşterea permeabilităţii pentru io-
renal, în porciunea terminal a tubului contort distal nul de sodiu dinspre lumen către citoplasma
ţi la nivelul tubului colector ţi în mult mai mic msur celulelor tubulare.
la nivelul glandelor salivare, glandelor sudoripare, mobilizarea pompelor de Na+/K+ din citosol
colon sau hipocamp. către membrana polului bazal al celulelor tu-
Ca şi în cazul glucocorticoizilor, aldosteronul stră bulare şi activarea lor. De asemenea, este
bate membrana celulară şi se fixează pe RM situaţi în stimulată şi sinteza de novo a acestora. Creş
dtoplasmă. Consecutiv, are loc disocierea proteinelor hsp terea activităţii acestor pompe se traduce prin
70 şi hsp 56, complexul RM/aldosteron pătrunzând în realizarea unui gradient sporit de Na+ tisu-
nucleu şi, după un intens proces de fosforilare, se fixează lar/Na+ din citoplasma celulelor tubulare, ac-
pe secvenţe de ADN, denumite elemente de răspuns celerându-se reabsorbţia de Na+ şi, conse-
mineralocorticoid. Aceste sunt situate la nivelul zone- cutiv de c1- şi apă.
lor reglatoare ale genelor responsabile de sinteza unui Secundar scăderii cantităţii de Na+ în lumenul
întreg complex de proteine, implicate în reabsorbţia tu- tubular, are loc, prin schimb electric, creşterea se-
bulară de Na+ şi, consecutiv de CI- (prin gradient elec- creţiei de K+ şi H+.
SECRETIE. TRANSPORT. METABOLISM

'
Spre deosebire de glucocorticoizi, ACTH-ul sti- Spre deosebire de ceilalţi steroizi, mineralocorti-
mulează numai parţial secreţia de mineralocorticoizi. coizii se leagă în mică măsură de proteinele plasma-
Un al doilea factor de accelerare a producţiei, este tice, concentraţiile sangiune fiind de 7 ng/ml pentru
reprezentat de angiotensina II, care stimulează acti- primul şi de 30 ng/ml pentru cel de-al doilea.
vitatea aldosteron sintetazei, enzimă implicată în Metabolizarea se realizează prin reducere la ni-
transformarea cortizonului în aldosteron. vel hepatic, cu formare de l 7hidroxi-steroizi, elimi-
Corticosuprarenala produce aproximativ nabili renal. O mică parte se elimină prin bilă, sub
100-200 µg/zi de aldosteron şi circa 200 µg/zi de deo- formă de glucuronid.
xicorticosteron. T 112 plasmatic este de 15-20 de minute pentru
aldosteron şi de 70 de minute pentru DOC.
REPREZENTANTI
Aldosteronul '
Fludrocortizonul
Este astăzi puţin utilizat în tratamentul insufi- Reprezintă cel mai folosit mineralocorticoid, în
cienţei corticosuprarenaliene, 0,5-1 mg/zi im, în aso- doze de O, 1mg de 2-7 ori/săptămână, de asemenea
ciere cu glucocorticoizi. în terapia deficitului suprarenalian.
309
ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR ALDOSTERON ICI
Spironolactona blochează fixarea mineralocorticoi- În acelaşi timp, prin blocarea schimbului Na+fK+,
zilor pe receptorii specifici, situaţi în interiorul celule- previne pierderea de K+, fiind, deci, un diuretic care
lor tubulare, din zona contort distală şi tub colector. economiseşte potasiul (vezi Diuretice
Pentru că inhibă reabsorbţia de sodiu, implicit şi antialdosteronice ).
de apă, se utilizează ca diuretice, în scop antiedematos.
310
V.I. Tica
HORMONII SEXUALI
Hormonii sexuali (HS) sunt responsabili de cre- leagă de un receptor situat citoplasmatic, cu struc-
area şi menţinerea fenotipului masculin şi feminin. tură proteică. Consecutiv are loc o modificare con-
Au, cu excepţia unor derivaţi sintetici, o structu- formaţională, cu decuplarea de pe receptor a două
ră steroidiană, fiind secretaţi în cantităţi apreciabile proteine de şoc caloric hsp 90 şi hsp 70 (care au rol
de gonade (ovar şi testicul), corticosuprarenală şi protector pentru receptor) şi, după străbaterea mem-
placentă (dar şi de alte structuri neendocrine). branei nucleare, se fixează pe secvenţe de ADN, de-
Deci la hormonii sexuali este vorba atât de fe- numite elemente de răspuns sexual, situate la nive-
nomenul de secreţie, care vizează eliberarea lor de lul zonelor reglatorii ale diferitelor gene. Consecu-
la nivelul gonadelor (de departe cel mai important tiv are loc activarea sau inhibarea unor procese tran-
proces), zonei reticulate a corticosuprarenalei sau scripţionale, protenele implicate fiind, de fapt, res-
placentei cât şi de fenomenul de producţie, care ponsabile de acţiunile hormonilor sexuali. Există şi
implică şi sinteza HS la nivelul ţesutului adipos, receptori membranari pentru hormonii sexuali, dar
muscular, cutanat etc. rolul lor biologic este redus.
Mecanismul de acţiune este acelaşi cu cel al tu- Transportul sanguin se realizează prin fixarea pe
turor hormonilor steroidieni (vezi Glucocorticoizii) o globulină specifică SBG (sex binding globulin) sau
şi anume, după ce străbat membrana celulei ţintă, se nespecific, pe albumine plasmatice.
ESTROGEN li
Estrogenii sunt principalii hormoni care determi- Celulele granuloase nu au acces la colesterolul cu-
nă apariţia şi dezvoltarea caracterelor sexuale prima- prins în LDL, deoarece membrana Slawjansky este
re şi secundare feminine şi, în acelaşi timp, participă impermeabilă pentru fracţiunile de lipoproteine, iar
la menţinerea unei funcţii de reproducere normale. micile cantităţi de hormoni steroidieni sintetizate la acest
Cei trei hormoni fiziologici umani sunt estra- nivel, în această perioadă, se realizează pe baza coles-
diolul (E 2), estrona (E 1) şi estriolul (E3 ). Cel mai terolului obţinut prin sinteza de novo, din acetil CoA.
important este estradiolul, fiind în acelaşi timp şi După ovulaţie, cavitatea foliculară este invadată
principalul produs estrogenic ovarian. Estrona şi es- de sânge, formându-se corpul hemoragic. Apoi are
triolul au o acţiune biologică redusă şi provin parţi loc o proliferare masivă de celule granuloase (şi mai
al, în cazul estronei şi total, în cazul estriolului, din puţin de celule tecale ), care împreună cu vasele san-
transformarea periferică a estradiolului. guine aferente, vor constitui, în final, corpul galben
Cel mai mare producător de estrogeni din organism sau luteal. În această perioadă a ciclului (denumită
este ovarul, existând particularităţi în ceea ce priveşte faza luteală), celulele granuloase secretă mari canti-
sinteza acestora pe parcursul ciclului menstrual. tăţi de estrogeni şi progesteron. Astfel, originea es-
Estrogenii sunt produşi atât de celulele tecii inter- trogenilor este diferită în cele două faze ale ciclului
ne, cât şi de celulele granuloase, ambele aparţinând ovarian, implicând şi căi de biosinteză diferite.
foliculului ovarian. Cele două structuri sunt separate În faza foliculară celulele tecale transformă
de o membrană densă-membrana Slawjansky. pregnenolonul în 17-OH pregnenolon, acesta în de-
Înainte de ovulaţie, deci în faza foliculară a ci- hidroepiandrosteron şi în final în androstendion.
clului ovarian, vascularizaţia este bogată la nivelul În faza luteală pregnenolonul este transformat de că
celulelor tecale, care sunt acum responsabile de se- tre celulele granuloase în progesteron, acesta mai depar-
creţia estrogenică. te în 17-OH progesteron şi în fmal în androstendion.
Hormon Secreţie (mg/zi) Producţie (mg/zi) Concentraţie plasmatică (pg/ml)

Estronă
femei - faza F 0,08 0,11 30-75
- faza L 0,15 0,26 150-420
bărbaţi o, 11 0,15 45-85
Estradiol
femei - faza F 0,08 0,09 35-70
- faza L 0,24 0,25 300-600
bărbaţi 0,12 0,15 40-70
Estriol
femei - faza F -- 0,02 4-6
- faza L -- 0,05 8-10
Secreţia, producţia şi concentraţiile plasmatice ale estrogenilor. Faza F şi faza L se referă la faza
foliculară şi respectiv la faza luteală a ciclului ovarian.
312
METABOLISM ŞI ELIMINARE
Principala cale de metabolizare constă într-o re- fat, rezultând compuşi inactivi, care se elimină în cea
acţie de hidroxilare în poziţia 2, realizată la nivel he- mai mare parte, pe cale renală.
patic, rezultând 2-hidroxi derivaţii. Aceştia pot fi mai Există o serie de ţesuturi ţintă ( ca de exemplu
departe metilaţi, rezultând 2 metoxi-derivaţi. În mod endometrul), ce prezintă activitate sulfatazică, fiind
secundar, hidroxilarea se poate face şi în poziţia 4. capabile să hidrolizeze sulfat-estrogenii şi să elibe-
Atât în formă nativă cât şi hidr.oxilaţi, estrogenii reze estrogenii în formă activă.
se pot conjuga cu acid glucuronic sau cu grupări sul-
CATECOLESTROGENII
Derivaţii 2a şi 4a-hidroxilaţi ai estrogenilor, mai sintezei acestora din urmă. În acelaşi timp, diminuă
poartă denumirea de catecolestrogeni, datorită asemă metabolizarea noradrenalinei şi adrenalinei prin corn-
năriistructurale atât cu catecolaminele (inelul A hidr- petiţionarea acestora pentru reacţia de metilare la
oxilat) cât şi cu estrogen ii (ciclul de bază estrogenic). nivelul catecol-O-metil tranferazei (COMT), enzi-
Această calitate le dă posibilitatea de a interacţi mă capabilă să metileze atât catecolaminele cât şi
ona cu ambele sisteme: adrenergic şi steroidian. catecolestrogenii. Un rezultat al creşterii transmisiei
La nivelul SNC (în special hipotalamus) se pare adrenergice este scăderea secreţiei de Gn-RH (go-
că aceşti compuşi se află într-o cantitate mult mai nadotropin releasing hormon).
mare decât estrogenii normali, intervenind în primul În ceea ce priveşte efectele extranevraxiale, ele
rând în modelarea transmiterii adrenergice şi dopa- sunt dominate de acţiuni de tip estrogenic, în gene-
minergice. Ei inhibă tirozin-hidroxilaza, cu scăde ral de intensitate redusă, chiar dacă există catecoles-
rea formării de DOPA, deci implicit şi de dopamină trogeni cu afinităţi ridicate pentru unii receptori es-
(cu diminuarea transmiterii de tip dopaminergic). trogenici din periferie ( cum este cazul receptorilor
Dar, ţinând cont că dopamina este şi un precursor al din mucoasa endometrială).
catecolaminelor, rezultă ca are loc şi o inhibiţie a
ESTROGENU DE SINTEZĂ
Un număr destul de mare de derivaţi chimici a aberante hepatice (factori de coagulare, angiotensi-
fost sintetizat pentru a contracara deficienţele majo- nogen, porfirine etc.), reducând unele dintre efecte-
re ale terapiei cu estrogeni naturali: biodisponibili- le adverse tipice estrogenilor.
tate redusă după administrare orală ( datorită meta- Principalele structuri estrogenice sintetice utili-
bolizării foarte ridicate la prima trecere hepatică) şi zate sunt: etinilestradiolul, mestranolul, quinestro-
a unui timp de acţiune destul de redus. lul, dietilstilbestrolul, clorotriansenul, hexestro-
De asemenea, produşii cu metabolizare hepatică lul şi metalenestrilul.
redusă, au efect mult scăzut de stimulare a sintezelor
În primul rând estrogenii determină apari- unii or intercelulare de tip gap . Estrogenii cresc con-
ţia, dezvoltarea şi menţinerea unor funcţii normale tractilitatea miometrului.
ale tuturor structurilor ce derivă din tractul millleri- La nivelul endometrului (unde intensitatea efec-
an (trompe, uter, vagin). Intervin esenţial în dezvol- telor induse de către estrogeni este maximă) deter-
tarea glandelor mamare şi în asigurarea unei lactaţii mină proliferare în faza foliculară a ciclului ovari-
corespunzătoare (alături de prolactină). Caracterele an. Sub acţiunea acestor hormoni are loc dezvolta-
sexuale secundare feminine sunt, de asemenea, darea glandelor endometriale, cu alungirea celulelor
torate estrogenilor. epiteliale, nucleii aşezându-se la înălţimi diferite şi
Uterul realizând aspectul caracteristic de epiteliu pseudo-
Reprezintă principalul organ ţintă al estrogenilor. unistratificat. Vasele sanguine, de asemenea, proli-
Efectele asupra miometrului sunt mai evidente ferează şi are loc un proces de edemaţiere a ţesutu
în sarcină, când determină hiperplazia şi hipertrofia lui lax subepitelial.
marcată a celulelor musculare şi dezvoltarea joncţi-
313
Estrogenii cresc secreţia glandelor cervicale. . Metabolism
Aceasta devine mai filantă şi mai bogată în mucus, Aceşti hormoni scad motilitatea intestinală, cu
cu un pH alcalin, favorabil ascensionării spermato- favorizarea absorbţiei.
zoizilor. Metabolismul lipidic este însă cel mai influenţat.
Trompele uterine Estrogenii scad lipemia totală şi colesterolul plasma-
Estrogen ii favorizează dezvoltarea musculaturii tic, reduc fracţiunea LDL şi cresc HDL, diminuând
tubare şi cresc contractilitatea acesteia. Stimulează astfel riscul de aterogeneză. Concentraţia trigliceride-
formarea cililor şi motilitatea lor, favorizând migra- lor plasmatice este crescută. Începând de la pubertate,
rea oului către cavitatea uterină. De asemenea, cresc are loc distribuţia specifică a ţesutului adipos.
secreţia glandelor din mucoasa tubară. Estrogenii determină o scădere a toleranţei la
Vagin glucoză, având efect diabetogen.
Determină proliferarea celulelor din straturile Metabolismul proteic este puţin influenţat.
bazale ale epiteliului vaginal şi încărcarea acestora Ficat
cu glicogen. Stimulează procesul de cornificare şi Estrogenii cresc sinteza de plasminogen, de an-
de descuamare a straturilor epiteliale superficiale. giotensinogen, de factori ai coagulării (I, II, VII, IX,
Glanda mamară X). Este crescută, de asemenea, sinteza de proteine
La nivelul sânilor, estrogenii induc proliferarea transportoare: SHBG, CBG, TBG (Thyroxin Binding
şi dezvoltarea duetelor galactofore. Dezvoltarea aci- Protein ), transferină, cu sporirea cantităţilor circu-
nilor glandulari este mai puţin influenţată. De ase- lante de hormoni sexuali, cortizol, tiroxină, dar şi de
menea, sunt răspunzători de pigmentarea areolelor uer, cupru etc.
şi mamelonului şi de erectibilitatea acestuia din urmă, Cresc şi sinteza de porfirine.
precum şi de dispoziţia locală caracteristică a ţesu Ţesut osos
tului adipos. La nivelul ţesutului osos, împiedică resorbţia
Ovar ţesutului osos indusă de parathormon (PTH) şi cresc
Estrogenii favorizează efectele gonadotropine- concentraţiile plasmatice de vitamină D2 •
lor asupra foliculului ovarian. Favorizează închiderea inelelor de creştere.
SNC Ţesut cutanat
Aceşti hormoni imprimă comportamentul tipic La pubertate determină pigmentarea zonelor
feminin. La nivel hipotalamic, estrogenii scad secre- mamelonare şi perineale şi dezvoltarea pilozităţii
ţia de Gn-RH. Estrogenii, tot prin mecanism hipota- pubiene şi axilare la fete. Sunt răspunzători de as-
lamic, cresc libidoul. pectul tipic feminin al tegumentelor.
Glande endocrine La nivelul complexului pilo-sebaceu, antagoni-
La nivel hipofizar scad secreţia de gonadotropi- zează efectele androgenilor, scăzând secreţia glan-
ne şi secreţia de prolactină. Este menţionată şi o scă delor sebacee, care devine mai filantă. În acelaşi timp,
dere a secreţiei de ACTH. reduc pilozitatea.
Scad secreţiile corticosuprarenalei, determinând Interesant este faptul că estrogenii sunt capabili să-şi
însă o hipertrofiere a zonei foliculare. Estrogen ii cresc crească sinteza de receptori proprii (şi chiar de receptori
secreţia pancreatică de insulină. progesteronici), acest lucru amplificându-le activitatea.
UTILIZĂRI
Hipogonadismul primar hormoni foliculari (aceasta în condiţiile pierderii fe-
Estrogenii sunt folosiţi pentru corectarea defici- edback-ului negativ exercitat de estrogeni, care sunt
tului hormonal în condiţiile în care sistemul hipota- deficitari, asupra eliberării de gonadotropine).
lamo-hipofizar este indemn, iar ovarul este parţial Apar astfel acele valuri de căldură şi transpira-
sau total nefuncţional. Tratamentul se începe la vâr- ţiile profuze caracteristice, datorate vasodilataţiei
sta de 11-13 ani, cu cantităţi reduse de estrogeni, în induse de gonadotropinele crescute.
administrare continuă, circa un an de zile, apoi se În acelaşi timp, lipsa estrogenilor favorizează
cresc uşor dozele şi se trece la administrarea ciclică. re-sorbţia osoasă sub acţiunea PTH, instalându-se
Dacă este cazul, se pot asocia cu un progestativ. osteoporoza.
Menopauza Tratamentul tulburărilor menopauzale, necesită
În urma scăderii activităţii ovariene (deci şi de doze mici de estrogeni, corectându-se într-o bună
producere de estrogeni) are loc o creştere marcată a măsură tulburările neurovegetative şi oprind în ace-
descărcării de gonadotropine hipofizare, în încerca- laşi timp procesul de osteoporoză. Leziunile de os-
rea de a stimula, pe cât mai este posibil, producţia de teoporoză preexistente nu sunt însă influenţate.
314
Hemoragiile disfuncţionale Ciclurile artificiale
Sunt, în general, induse de o hiperestrogenie re- În tulburările de fertilitate datorate insuficienţei
lativă, pe fondul unui deficit progesteronic. În he- ovariene sau când se urmăreşte punerea în repaus a
moragiile reduse şi medii, se recurge la administra- ovarului (ex. tumori benigne chistice ovariene, in-
rea unui progestativ, refacerea echilibrului hormo- tervenţii chirurgicale pe ovar), se poate recurge la
nal, înlăturând hemoragia.~Când hemoragiile sunt inducerea unor cicluri artificiale.
abundente, se pot administra doze mari de estrogeni, Terapia anticanceroasă
care determină o edemaţiere şi o proliferare masivă Estrogenii sunt utilizaţi în terapia neoplasmelor
a endometrului, cu strangularea vaselor sanguine şi androgeno-dependente inoperabile şi a metastazelor
oprirea sângerării. acestora. Este vizat aici, în primul rând, carcinomul
Contracepţie de prostată androgeno-dependent. Acţiunea lor este
Ca număr de prescripţii, contracepţia reprezin- datorată inhibării secreţiei de gonadotropine printr-un
tă, de departe, cea mai largă utilizare a estrogenilor. mecanism feed-back negativ, cu reducerea sintezei
În acest scop se folosesc asocieri estro-progestative, testiculare de androgeni. A mai fost menţionată şi o
de obicei în administrări ciclice, de 21 zile pe lună, acţiune directă, antiandrogenică, a estrogenilor la
începând cu prima zi a ciclului menstrual. nivelul celulei neoplazice prostatice.
REACTII ADVERSE
Tulburări '
ale echilibrului fluidocoagulant Rol diabetogen
Prin creşterea sintezei de factori de coagulare (I, Estrogenii scad toleranţa la glucoză, printr-un
II, VII, IX, X) şi prin sporirea adezivităţii placheta- mecanism de tip glucocorticoid.
re, estrogenii cresc riscul apariţiei accidentelortrom- Edeme şi hipertensiune arterială
boembolice. Estrogenii favorizează trecerea apei din vase în
Afectare hepatică ţesuturi, cu apariţia edemelor.
Estrogenii stimulează o serie de sinteze hepati- Rolul pe care îl joacă creşterea sintezei de an-
ce, însă, în acelaşi timp, au şi un efect toxic direct, giotensinogen indusă de estrogeni în patogenia HTA,
materializat prin creşterea concentraţiilor de biliru- este însă incert.
bină, transaminaze, fosfatază alcalină şi mai rar apa- Alte efecte adverse
riţia de icter colestatic. La bărbaţi preparatele estrogenice determină gi-
Ei scad, de asemenea, motilitatea vezicii biliare, necomastie, dispoziţia de tip ginoid a ţesutului adi-
favorizând staza şi apariţia calculozei locale. pos, aspect tipic feminin al tegumentelor şi scăderea
Efect oncogen libidoului.
Au mai fost evidenţiate cazuri de cancer vulvar De asemenea, estrogenii induc frecvent rinoree,
la fetiţe provenind din mame care au urmat trata-· anorexie, greţuri etc. În general, toate acestea cedea-
ment cu dietilstilbestrol ( estrogen de sinteză) în pri- ză treptat în timp şi nu necesită oprirea sau modifi-
mul trimestru de sarcină. carea tratamentului.
CONTRAINDICATU
'
Utilizarea estrogenilor este strict interzisă în pre- logie bine stabilită, în afecţuni tromboembolice, val-
zenţa cancerelor estrogeno-dependente (neoplasme vulopatii, coronaropatii şi în porfirie.
mamare, endometriale etc.). Cefaleea intensă, eventual cu caracter migrenoid
Sunt, de asemenea, interzişi în primul trimestru şi crizele hipertensive impun oprirea tratamentului.
de sarcină, când sunt capabili să inducă leziuni neo- Dintre contraindicaţiile relative, unde adminis-
plazice (ex. cancer vulvar la fetiţe, generat de trata- trarea estrogenilor trebuie să se facă sub suprave-
mentul cu dietilstilbestrol). ghere atentă, se numără: dislipidemiile, afecţiunile
Estrogenii nu trebuie administraţi în afecţuni benigne uterine (hiperplazii, fibroame ), insuficienţa
grave hepatice, în hemoragii congenitale fără o etio- renală, HTA cronică.
315
'
Asocierea estrogenilor cu medicamente cu capa- Neomicina nu se absoarbe şi formează cu lipi-
citate de inductor enzimatic, necesită adaptarea co- dele din lumenul enteral (inclusiv cu sterolii) struc-
respunzătoare a dozelor acestor hormoni. Inductorii turi micelare care se elimină prin fecale.
enzimatici sunt substanţe care stimulează neosinteza Tetraciclina şi alte antibiotice, realizează sterili-
enzimelor implicate în degradarea lor proprie, cres- zare intestinală, stopând hidrolizarea (prin desulfa-
cându-şi astfel viteza proprie de metabolizare, dar şi a tare) de către bacteriile locale, a unor estrogeni con-
altor medicamente, ce sunt metabolizate de aceleaşi jugaţi. Este inhibată, astfel, eliberarea de estrogeni
sisteme enzimatice. Dacă sunt asociaţi cu alte sub- activi, care ar putea fi reabsorbiţi.
stanţe metabolizate prin acelaşi sistem enzimatic, va Trebuie evitată asocierea estrogenilor cu alte
rezulta o creştere a vitezei de metabolizare şi a sub- medicamente toxice hepatice, cum ar fi cloramfe-
stanţelor asociate (în cazul de faţă a estrogenilor). In- nicolul, pentru a se evita potenţarea toxicităţii la
ductorii enzimatici care sporesc viteza de metaboli- acest nivel.
zare a estrogenilor sunt: derivaţii barbiturici, feni- Este necesară adaptarea dozelor de antidiabeti-
toina, griseofulvina, rifampicina etc. ce orale, în cazul asocierii lor cu estrogenii, ultimii
O serie de medicamente scad absorbţia intesti- scăzând toleranţa la glucoză.
nală a estrogenilor. De exemplu, colestiramina lea- Estrogenii reduc motilitatea intestinală, crescând
gă structurile sterolice (pe lângă alte lipide) şi favo- absorbţia medicamentelor care se administrează oral.
rizează eliminarea lor intestinală, blocând parţial cir-
cuitul enterohepatic.
ANTI ESTROGEN li
BLOCANTI Al RECEPTORILOR ESTROGENICI
' de sinteză, care se
Clomifenul este un compus Clomifenul este utilizat în inducerea ovulaţiei,
fixează pe receptorii estrogenici, posedând o activita- în cazurile de sterilitate prin tulburări ovulatorii (ano-
te estrogenică foarte slabă. Însă în prezenţa unui es- vulaţie, disovulaţie, insuficienţă de fază luteală etc.).
trogen potent, cu este de exemplu estradiolul, se com- Tamoxifenul prezintă o mare afinitate pentru
portă ca un adevărat antagonist al hormonului, împie- receptorii estrogenici de la nivelul unor ţesuturi ţin
dicând legarea acestuia de receptorii estrogenici. tă, în special glanda mamară, fiind lipsit de activita-
Efectul este cel mai evident la nivelul hipotala- te intrinsecă de tip estrogenic.
musului şi hipofizei, unde prin blocarea acţiunii es- Este indicat în tratamentul neoplasmului mamar
trogenilor (în special a estradiolului), împiedică efec- estrogeno-dependent inoperabil şi al metastazelor
tul de feed-back negativ al acestor hormoni. Rezulta- sale, datorită faptului că prin fixarea pe receptorii
tul este o creştere rapidă a secreţiei de GnRH hipota- estrogenici, blochează acţiunea stimulantă a estro-
lamic şi de gonadotropine hipofizare. FSH va stimula genilor asupra ţesuturilor neoplazice sensibile.
maturarea foliculară, iar LH va induce ovulaţia.
INHIBITORI Al AROMATAZEI
Aromataza este enzima responsabilă de trans- Inhibitorii de aromatază sunt utilizaţi în terapia
formarea testosteronului şi androstendionei în estra- paliativă a cancerului glandei mamare estroge-
diol, respectiv în estronă. no-dependent în postmenopauză (vezi Chimioterapi-
Deci blocarea ei va fi urmată de stoparea for- ce antitumorale).
mării de estrogeni. Din acestă categorie fac parte 4-hidroxiandros-
tendiona şi anastrozolul.
316
PROGESTATIVELE
Progestativele reprezintă un grup de substanţe nidaţieiprodusului de concepţie şi menţinerii în conti-
indispensabile pentru realizarea condiţiilor necesare nuare a cursului normal al sarcinii.
PROGESTATIVELE NATURALE
Principalul compus progestativ fiziologic este pro- ronul (l 7a-OHP) şi 20a şi 20/3-dihidroprogesteronul
gesteronul (P). Ceilalţi compuşi, 17a-hidroxiprogeste- (20a şi 2013-DHP) au activitate progestativă redusă.
SECREŢIE ŞI PRODUCŢIE
Sinteza şi secreţia de progesteron se realizează Sinteza progesteronului se realizează pe baza
în toate structurile endocrine steroidogenice (ovar, colesterolului plasmatic conţinut în LDL. O can-
testicul, placentă, corticosuprarenală), însă în primul titate redusă, rezultă din colesterolul obţinut în
rând are loc în ovar, în celulele granuloase din cor- urma sintezei de novo, pornind de la Acetil-CoA,
pul galben (format din foliculul matur ovarian după în celulele granuloase ale foliculului ovarian, în
ovulaţie), în faza luteală. Testiculul şi corticosupra- faza preovulatorie.
renala, ca şi ovarul în faza foliculară (preovulato-
rie ), secretă cantităţi reduse.
Hormon Secre ie m zi Produc ie m zi Concentra ie lasmatică n ml
Progesteron
femei - faza F 1,5 2 0,5-1
- faza L 24 25 10-20
bărba i 0,4-0,8 0,6-1 0,3-0,5
Secreţia, producţia şi concentraţiile plasmatice ale progestativelor
Faza F şi faza L se referă la faza foliculară şi parte, în hormoni estrogeni şi androgeni, precum şi în
respectiv la faza luteală a ciclului ovarian. glucocorticoizi şi mineralocorticoizi la nivel suprare-
Valorile referitoare la ceilalţi compuşi naturali nal (vezi Biosinteză hormoni steroidieni).
(20 a-DHP şi 20 13-DHP) pentru ambele sexe, sunt La bărbaţi, ca şi la femei înainte de pubertate şi
neglijabile. după menopauză, valorile sunt constante.
Important de menţionat este rolul de prehormon
al progesteronului, el putând fi transformat, mai de-
METABOLISM
Progesteronul este rapid metabolizat la nivelul În urma metabolizării progesteronului pot rezul-
ficatului, dar şi la nivelul unor structuri ţintă (endo- ta produşi activi cum ar fi 17a-OHP şi 20-a DHP
metru, ovar, glandă mamară, rinichi), având un timp şi 20-/3 DHP.
de înjumătăţire plasmatic redus (10-15 minute). Toţi aceşti compuşi sunt în continuare reduşi, for-
Administrarea orală nu generează efecte siste- mându-se pregnandiol şi respectiv pregnantriol, lip-
mice, datorită inactivării cvasitotale la prima trecere siţi de activitate biologică. Aceştia pot fi conjugaţi mai
prin ficat. departe cu acid glucuronic şi eliminaţi renal.
317
PROGESTATIVELE DE SINTEZĂ
Au fost sintetizaţi un număr mare de compuşi cu gesteron acetat, Megestrol acetat, Ace-
activitate progestativă intensă, care se degradează lent tat de ciproteronă;
hepatic, având în acelaşi timp o afinitate mult supe- derivaţii de J9nor testosteron - Norgestrel,
rioară pentru receptorii progesteronici, comparativ Desogestrel, Gestoden, Norgestimat,
cu cea a hormonului natural. sau derivaţi de estran - Noretindron (No-
În practică sunt utilizaţi: retisteron), Noretindron acetat, Etinodiol
- derivaţii de 170H progesteron, cum ar fi : diacetat, Noretinodrel, Lynestrenol,Aly-
170H progesteron acetat, Medroxipro- lestrenol.
Uterul directă asupra hipofizei, de scădere a secreţiei de FSH
Uterul reprezintă principalul organ ţintă al pro- şi LH, progestativele având un puternic efect anti-
gestativelor, ele scăzând contractilitatea miometru- gonadotrop.
lui şi fiind indispensabile pentru menţinerea sarcinii Tot prin mecanism hipotalamic, prin acţiune
până la ten,nen. Ele împiedică procesele proliferati- asupra centrului termoreglării, cresc temperatura
ve miometriale la femeia negravidă, fiind utile în te- corporală.
rapia fibroamelor uterine. Progestativele sensibilizează centrii respiratori
Progestativele crează la nivelul endometrului la CO2, crescând ventilaţia şi reducând presiunea par-
condiţiile necesare nidaţiei. Sub influenţa lor, )ume- ţială a CO 2 plasmatic.
nele glandulare endometriale cresc şi se încarcă cu În doze mari, administrate i.v., au efect hipnotic
glicogen, vasele sanguine se lărgesc şi devin turtite sau chiar narcotic, probabil prin interferarea siste-
şi sinuoase. Participă, alături de estrogeni, la pseu- mului GABA-ergic.
dostratificarea celulelor epiteliale. Glande endocrine
Toate aceste procese, crează aşa zisa transfor- Progestativele stimulează secreţia de aldosteron
mare secretorie a endometrului, absolut necesară Ia nivelul suprarenalei.
nidării, transformare ce are loc în faza luteală a ci- Determină o creştere a secreţiei de insulină prin
clului ovarian (postovulator). acţiune directă asupra pancreasului, scăzând, în ace-
Secreţia glandelor cervicale devine mai redusă laşi timp, toleranţa la glucoză, probabil printr-un me-
şi mai vâscoasă, împiedicând ascensiunea sperma- canism de tip glucocorticoid.
tozoizilor. Metabolism
Trompele uterine Rolul metabolic al progestativelor este redus.
La nivelul trompelor uterine, progestativele scad Intervin în special în metabolismul lipidic, unde an-
contractilitatea musculaturii tubare, cresc secreţiile tagonizează efectele estrogenilor, prin activarea li-
glandelor locale şi scad motilitatea şi numărul cili- poproteinlipazei. Cresc astfel LDL şi scad HDL, spo-
lor spre sfârşitul ciclului ovarian. rind riscul aterogen.
Ovar Rinichi
La nivel ovarian rolul progestativelor este încă Progestativele antagonizează aldosteronul la ni-
neclar. Se pare că intervin în reluarea meiozei ovoci- velul receptorilor acestuia. Este posibil ca hiperse-
tului de ordinul I, cu transformarea acestuia în ovo- creţia de aldosteron să apară ca un efect compensa-
cit de ordinul II. tor la acţiunea renală şi nu datorat unui efect direct
Glanda mamară asupra corticosuprarenalei.
Progestativele stimulează dezvoltarea acinilor Ţesut cutanat
glandulari, însă se opun activităţii proliferative lo- La nivel cutanat, progestativele, în doze redu-
cale a estrogenilor, efect benefic în neoplasmul mase, antagonizează efectele androgenilor, cu reduce-
mar estrogenodependent. rea cantităţii şi vâscozităţii secreţiei glandelor se-
SNC bacee. La doze mari însă, pot induce accentuarea
Progestativele determină scăderea secreţiei hi- acneei şi seboreei.
potalamice de GnRH. Aceasta se adaugă la acţiunea
318
UTILIZĂRI
Contracepţia ragiile disfuncţionale etc., apare un deficit de proges-
Cea mai frecventă utilizare a agenţilor progesta- teron datorat fie unor cicluri anovulatorii (când nu se
tivi rămâne contracepţia, în general, în asocieri es- formează corp galben-cum e cazul perioadelor pu-
tro-progestative şi mai rar ca monoterapie. Efectul bertale şi perimenopauzale ), fie datorită unei se-
contraceptiv se realizează atât prin blocarea peak-u- creţii ovariene insuficiente. În aceste cazuri, se ad-
lui de LH (prin acţiune hipotalamică şi hipofizară) ministrează progestative între zilele 15-25, eventual
cât şi prin transformarea secretorie a endometrului, asociate cu doze mici de estrogeni între zilele 5-25.
înainte ca acesta să prolifereze sub influenţa estro- Fibromatoza uterină
genilor. Rezultatul este blocarea ovulaţiei şi imposi- Datorită acţiunii lor antiestrogenice, progestati-
bilitatea nidării oului (dacă ovulaţia totuşi s-a pro- vele pot fi utilizate în tratamentul fibromatozei ute-
dus). Asociaţiile estroprogestative se administrează, rine, unde împiedică efectul proliferativ asupra mia-
de obicei, între zilele 1 - 21 ale ciclului menstrual. metrului exercitat de estrogeni. Tratamentul constă
Endometrioză în administrarea de progestativ în a treia săptămână
Efectul antigonadotrop şi antiestrogenic al proges- a ciclului ovarian.
tativelor, determină atrofia ţesutului endometrial ectopic Oncologie
(situat în afara cavităţii uterine), făcându-le utile în en- În general, sunt indicate în cancerele estrogeno--
dometrioză. Se administrează doze mari, cel puţin 6 luni. dependente, datorită efectului lor antiestrogenic, atât
Avortul central (la nivel hipotalamic, scad secreţia de
Utilizarea progestativelor în tratamentul amenin- Gn-RH), cât şi la nivelul ţesuturilor ţintă.
ţării sau iminenţei de avort, rămâne discutabilă, eficienţa Progestativele sunt destul de mult folosite în te-
acestui tratament variind mult, după diferiţi autori. rapia neoplasmelor endometriale, la doze mari, ele
Insuficienţa luteală inhibând proliferarea ţesutului endometrial.
În sindroamele insuficienţă luteală ce pot carac- Cancerul mamar rămâne o indicaţie secundară.
teriza: sindromul premenstrual, dismenoreea, hemo-
REACTII ADVERSE
'
Progestativele favorizează apariţia aterosclero- Efectul deprimant asupra SNC nu apare decât la
zei, datorită scăderii HOL şi creşterii LDL. doze mari şi
doar în administrare i.v.
Pot genera tulburări importante ale ciclului men- Acţiunea hipertensivă aprogestativelor, precum
strual. Amenoreea precum şi sângerările intermenstruale şi posibilitatea inducerii accidentelor tromboembo-
severe apărute, necesită uneori oprirea tratamentului. lice, sunt discutabile.
Sub terapia cu progestative mai pot apare greaţă, De asemenea, nesigur rămâne şi riscul oncogen
vomă, icter colestatic, tulburări vizuale. În general, al acestor hormoni.
acestea sunt de intensitate redusă şi dispar pe parcurs.
CONTRAINDICATII
Nu există o contraindicaţie absolută pentru uti- Conform' unor studii, administrarea lor la diabe-
lizarea progestativelor. Se recomandă însă prudenţă tici necesită supraveghere medicală atentă.
la cei cu HTA, precum şi la cei cu fenomene ateros-
cerotice şi accidente tromboembolice.
O serie de medicamente cum ar fi 'derivaţii bar- Acelaşi efect îl are şi neomicina. Aceasta nu se
biturici, fenitoina, rifampicina, sporesc viteza deme- absoarbe la nivel digestiv şi formează cu lipidele din
tabolizare a progestativelor, necesitând creşterea co- lumenul intestinal (inclusiv cu sterolii) structuri com-
respunzătoare a dozelor administrate. plexe micelare, care se elimină digestiv.
Colestiramina (un hipolipemiant) leagă structu- Relaţia dintre progestative şi antidiabeticele ora-
rile sterolice (pe lângă alte lipide) şi împiedică ab- le, ţinându-se cont de eventualul rol diabetogen al
sorbţia intestinală a acestor hormoni. primelor, este încă neclară.
319
ANTIPROGESTATIVE
Mifepristona (RU 486) Are acţiune puternic abortivă, declanşând avor-
Este un compus sterolic, derivat de 19nor testo- tul în circa 90% din sarcinile sub 8 săptămâni. Efec-
steron, care se leagă cu mare afinitate de receptorul tul se datorează înlăturării acţiunii de menţinere a
progesteronic. În acest fel, împiedică fixarea proges- sarcinii a progesteronului.
teronului pe receptor, blocând efectele de tip proges- Mifepristona este utilizată rareori în practica me-
tativ ale hormonului. dicală, prezentând mai mult valoare experimentală.
320
ANDROGENII
Fenotipul masculin este determinat şi menţinut, Această secreţie este accelerată de hormonul lu-
aproape exclusiv, de prezenţa hormonilor androgeni. teotrop (LH). O cantitate redusă este secretată şi la
Testosteronul (T) şi forma sa activă 5a.-dihi- nivelul zonei reticulate din corticosuprarenală.
drotestosteronul (DHT), reprezintă principalii hor- La femei, atât ovarul cât şi suprarenala secretă
moni androgeni ai organismului. cantităţi apreciabile de androgeni.
Alţi câţiva compuşi: androstendiona, andros- Hormonii androgeni se sintetizează, ca toţi hor-
terona, androstandiolul şi dehidroepiandroste- monii sexuali, pornind de la colesterolul plasmatic,
ronul, prezintă activitate de tip androgenic foarte conţinut în fracţiunea LDL de Iipoproteine (vezi Bi-
slabă. osinteza hormonilor sexuali).
Testosteronul este sintetizat şi secretat, în pri- DHT se formează prin dihidrogenarea testoste-
mul rând, de către celulele Leydig, aflate în intersti- ronului, sub acţiunea 5a-reductazei, aflată în cito-
ţiul testicular. plasma celulelor din ţesuturile ţintă.
Testosteron Secretie mg/zi Producţie me/zi Conc. plasmatică ne/ml

Bărbaţi 2,5-10 2,5- I 1 3-10
Femei 0,25 0,25 0,15-0,65
Secreţia, producţia şi concentraţiile plasmatice ale testosteronului
METABOLISM ŞI ELIMINARE
Administrat oral, testosteronul este aproape com- Metabolizarea se face prin hidrogenare, rezul-
plet metabolizat, prin hidrogenare, la prima tranzitare tând androsteronă şi etiocolanolon, care sunt ulte-
hepatică, rezultând androsteronă şi etiocolanolon. rior sulfo şi glucuronoconjugaţi, produşii rezultaţi
Chiar injectat, hormonul are un t 112 plasmatic doar de fiind eliminaţi urinar.
circa 1Omin.
ANDROGENI DE SINTEZĂ
Pentru că testosteronul este foarte rapid meta- b) Alkilarea în poziţia 17a scade foarte mult vi-
bolizat hepatic, efectele de tip androgenic, apărute la teza de metabolizare ( ex. metiltestosteronul, dana-
terapia cu acest hormon, sunt destul de reduse. zolul). Dar toţi prezintă o toxicitate hepatică ridica-
În practică, se utilizeză o serie de preparate de tă, fiind utilizaţi doar în situaţii speciale, cum ar fi
semisinteză sau sinteză, cu durată mult mai lungă terapia antineoplazică.
de acţiune. c) Fluoximesterona şi 19 nor testosteronul
a) Cei mai folosiţi sunt l 7f3-esterii de testoste- Aceşti hormoni (ca de alt fel şi 17a alkil deriva-
ron, cu acizi graşi, prezentând lanţuri lungi de atomi ţii) sunt un foarte slab substrat pentru steroid reduc-
de carbon. Aceştia se hidrolizează lent, cu elimina- taze (enzime responsabile, aproape exclusiv, de me-
rea continuă, prelungită, de testosteron. tabolizarea androgenilor). De aceea, menţin concen-
Enantatul şi cipionatul de testosteron pot fi admi- traţii ridicate în plasmă, un timp îndelungat.
nistraţi la 1-3 săptămâni iar buciclatul la 12 săptămâni.
Până la pubertate, secreţia minimă de testoste- începe să secrete Gn-RH, cu stimularea eliberării de
ron, realizată de testicul şi CSR, blochează elibera- FSH şi LH de către hipofiză.
rea de gonadotrofine. LH va stimula celulele Leydig să secrete testo-
La pubertate, hipotalamusul devine mult mai steron, fapt ce va determina dezvoltarea şi finaliza-
puţin sensibil la secreţia endogenă de testosteron şi rea fenotipului masculin.
321
Testicul şi structurile anexe Această proprietate este pregnantă când sunt
Testosteronul, după prealabila transformare în administraţi la femei, la băieţi înainte de pubertate
DHT, determină dezvoltarea testiculară şi menţinerea sau la adulţii de sex masculin hipogonadici.
unei spermatogeneze normale. De asemenea, stimu- La bărbaţii hipogonadici, 25 mg de testosteron de-
lează maturarea structurilor ce derivă din ductul Wol- termină o pozitivare a balanţei azotate de 63 mg/Kgc,
fian: epididim, vas deferent şi vezicule seminale. alături de retenţia de K+, Na+, CI·, PO/, s2- şi de apă.
Determină modificări la nivelul sinusului ura-- La oprirea administrării, are loc pierderea rapidă de apă,
genital, cu formarea penisului (şi apariţia erectibili- NaCl, ceva mai lent, pierderea de K+ şi de PO /. Reten-
tăţii), scrotului şi prostatei (ulterior, secreţia glandei ţia azotată se menţine câteva săptămâni.
fiind foarte sensibilă la androgeni). Administraţi la bărbaţii adulţi, cu concentraţii
Tegumente normale de testosteron în plasmă, efectul anaboli-
Hormonii androgeni induc îngroşarea tegumen- zant este mult mai puţin vizibil, datorită saturării deja
telor, cu hipersecreţia glandelor sebacee, deci cu existente a receptorilor androgenici cu testosteronul
seboree. secretat în mod normal de organism.
Prin suprainfectarea acesteia, apare acneea, ma- Totuşi, la doze mari, se poate constata o creştere
nifestă mai ales la pubertate şi în adolescenţă. a masei musculare striate, printr-un mecanism puţin
Sunt stimulaţi foliculii piloşi, cu apariţia pilozi- cunoscut. S-a propus o posibilă fixare a hormonilor
tăţii de tip masculin, pe faţă, trunchi, membre etc. În androgeni pe receptorii glucocorticoizi, împiedicând
acelaşi timp, are loc îngroşarea firelor de păr. acţiunea catabolică a glucocorticoizilor.
Reduce ţesutul adipos subcutanat, venele super- Ţesut muscular
ficiale fiind mai vizibile. Androgenii determină dezvoltarea musculaturii
Sânge striate, cu creşterea forţei fizice şi a capacităţii de efort.
Androgenii stimulează sinteza de eritropoietină , În acelaşi timp, induc şi dezvoltarea structurilor
renală, cu accelerarea eritropoiezei. musculare netede viscerale.
De asemenea, determină mărirea diametrului Laringe
hematiilor (crescând totodată şi hematocritul) şi spo- Hormonii androgeni determină creşterea în di-
reşte încărcarea acestora cu hemoglobină. În acelaşi mensiuni a laringelui, cu îngroşarea vocii.
timp, este îmbunătăţită rezistenţa eritrocitară. Ţesut osos
Aceşti hormoni cresc fracţiunea VLDL a lipa- Stimulează dezvoltarea ţesutului osos, iar după
proteinelor plasmatice şi scad HOL, ambele efecte pubertate, favorizează închiderea inelelor de creştere.
conlucrând la acţiunea lor aterogenă. Blochează resorbţia osoasă, mai ales prin inhi-
Metabolism biţia osteoclastelor.
Androgenii au efect anabolizant.
UTILIZĂRI
Hipogonadism Sunt indicaţi în anemiile refractare la terapia uzua-
Principala indicaţie a hormonilor androgeni rămâ lă cu Fe2+ sau cu vitamine (B 12, acid folie, vitamina
ne hipogonadismul, caracterizat prin incapacitatea tes- C), cum ar fi anemiile aplastice, cele din mielofibro-
ticulelor de a secreta cantităţi normale de testosteron. ză etc.
Dacă pubertatea nu debutează până la 16 ani, este Anemiile de origine renală sunt mai puţin influ-
necesară utilizarea androgeno-terapiei. enţate, posibilitatea secreţiei de eritropoietină (care
În mod normal, sub tratament cu hormoni aneste stimulată de androgeni) de către un parenchim
drogeni, are loc declanşarea pubertăţii, cu creşterea renal afectat, fiind mai redusă.
testiculelor, a penisului, care devine erectil, îngroşa Creşterea performanţei atletice
rea vocii, dezvoltarea masei musculare, dezvoltarea Folosirea androgenilor pentru creşterea perfor-
pilozităţii, acnee etc. Durata acestor transformări este, manţei atletice rămâne discutabilă. Este drept că
în general, egală cu cea a unei pubertăţi normale. aceşti hormoni determină sporirea masei musculare
În corectarea hipogonadismului sunt utilizaţi şi a forţei de contracţie la femei şi la băieţi înainte de
exclusiv esterii de testosteron (derivaţii alkilaţi având pubertate, dar o serie întreagă de reacţii adverse, in-
o toxicitate prea mare). cluzând virilizarea şi influenţarea unei dezvoltări
Stimularea eritropoiezei normale la copil, le limitează utilitatea.
Administrarea de testosteron la femei sau la bărba Oricum, folosirea lor la sportivii de performan-
ţii hipogonadici, determină creşterea concentraţiei de ţă, este interzisă.
hemoglobină plasmatică şi a hematocritului cu 10-20%.
322
Nanismul hipofizar estrogeno-dependente (deci să prezinte receptori
Androgenii pot fi folosiţi în tratamentul nanis- pentru estrogeni).
mului hipofizar la băieţi, ei stimulând procesul de Totuşi, în ambele cazuri, terapia cu androgeni
creştere în general. este de a doua intenţie, preferându-se adminstrarea
Mecanismul de acţiune presupune, pe lângă efec- de progestative sau de antiestrogeni.
tul direct al androgenilor asupra creşterii (implicând Endometrioza
receptorii lor specifici) şi o sporire a concentraţiilor Endometrioza, adică prezenţa de ţesut endome-
plasmatice de hormon somatotrop. trial în afara cavităţii uterine, beneficiază de terapie
În tratamentul nanismului hipofizar, terapia este cu danazol. Acesta inhibă axa hipotalamo-hipofizo-
mai eficientă dacă se asociază şi administrarea de STH. -ovariană, cu reducerea sintezei de estrogeni, de care,
Oncologie proliferarea endometrială, este strict dependentă.
Efectul antiestrogenic al androgenilor poate fi În plus, acţiunea lor benefică se datorează şi unei
speculat în terapia neoplasmului inoperabil de sân acţiuni directe, antiestrogenice, realizată prin bloca-
şi a celui de endometru sau a metastazelor acesto- rea receptorilor acestora de la nivelul endometrului.
ra, evident, cu condiţia ca celulele tumorale să fie
EFECTE ADVERSE
Virilizarea mie, fenomene ce pot dura luni de zile după întreru-
Administraţi la femei, androgenii determină feno- perea administrării.
mene de virilizare: acnee, dezvoltarea pilozităţii facia- La băieţi induc instalarea precoce a pubertăţii.
le (ca de altfel pe întregul corp), îngroşarea vocii, hi- Sistem osos
pertrofie clitoridiană, dezvoltare masei musculare etc. Când sunt administraţi la copii, pot induce mo-
Sunt contraindicaţi în sarcină, pentru că trec ba- dificări severe ale procesului de osteogeneză, cu ac-
riera placentară, determinând virilizarea fătului de celerarea închiderii inelelor de creştere.
sex feminin. Afectare hepatică
Feminizarea 17a-alkil derivaţii determină stază la nivelul
Este posibil, ca Ia doze mari, o parte din andro- canaliculilor biliari, fără afectarea duetelor mai mari.
genii administraţi, să fie transformaţi în estrogeni, Leziunile histologice ale hepatocitelor sunt mi-
de către aromataza extraglandulară (deci prezentă nime, iar icterul survine, în general, la câteva luni
în alte ţesuturi decât cele steroidogenice endocrine), după administrare.
în cantităţi suficient de mari pentru a realiza feno- Totuşi testele hepatice sunt afectate precoce, cu
mene de feminizare. creşterea concentraţiilor plasmatice de aspartat trans-
Cel mai comun aspect al acestui proces, este gi- aminază şi de fosfatază alkalină.
necomastia. De asemenea, se pare că derivaţii l 7a-alkilaţi
Feminizarea este mai evidentă la băieţi, unde cresc riscul adenocarcinomului hepatic, utilizarea lor
aromataza extraglandulară este mult mai activă de- fiind, practic, foarte limitată (ex. edemul angioneu-
cât la adult. De asemenea, fenomenul este pregnant rotic ereditar).
la bărbaţii cu afectare severă hepatică, unde capaci- Nu s-au înregistrat afectări hepatice la adminis-
tatea de metabolizare a androgenilor este redusă. În trarea de esteri de testosteron.
acest fel, creşte substratul pentru aromataza extra- Modificări plasmatice
glandulară, cu sporirea producţiei de estrogeni. Androgenii scad fracţiunea liberă de hormoni
Ginecomastia ce însoţeşte ciroza hepatică, are tiroidieni prin stimularea sintezei de TBG (thyroid
aceeaşi patogenie. binding globulin ).
19 nor-testosteronul şi Fluoximesterona nu ge- Cresc concentraţia plasmatică de LDL şi reduc
nerează feminizare, ei neconstituind un substrat pen- concentraţia de HDL, accentuând riscul aterogenezei.
tru aromatază. Pot stimula sintezele hepatice de factori de coa-
Efecte endocrine gulare, dar, în general, fără a se înregistra hipercoa-
Efectul de inhibiţie asupra axei hipotalamo-hi- gulabilitate sanguină.
pofizare, determină, la femei, scăderea secreţiei de Retenţie hidrosalină
gonadotrofine, cu tulburări ale ciclului menstrual, Androgenii pot interacţiona cu receptorii aldo-
mergând până la amenoree. steronici, dar retenţia hidrosalină se înregistrează doar
Androgenii inhibă secreţia de gonadotrofine, prin la doze mari sau când sunt administraţi la pacienţi
acţiune la nivel hipotalamic şi la bărbaţii normali. cu ciroză hepatică, unde metabolizarea acestor hor-
Are loc diminuarea spermatogenezei, cu azoosper- moni este redusă.
323
ANTIANDROGENII
BLOCANTI Al RECEPTORILOR ANDROGENICI

Ciproterona ' Dar, în acelaşi timp, blochează şi receptorii an-
Ciproterona antagonizează efectele androgeni- drogenici, situaţi în hipotalamus, înlăturând feed-bac-
lor, prin fixarea pe receptorii acestora. k-ul negativ, exercitat de testosteronul plasmatic.
Este folosită la femei, pentru combaterea hirsu- Astfel, are loc creşterea cantităţii de Gn-RH, secre-
tismului, acneei şi a sindroamelor de virilizare. La tat de hipotalamus. Ulterior, acesta va spori secreţia
bărbaţi, poate fi utilizată, uneori, în tratamentul can- de LH hipofizar, cu stimularea sintezei de androgeni
cerului de prostată, androgeno-dependent şi, cu to- la nivelul testicular.
tul excepţional, pentru diminuarea apetitului sexual, Este utilizat în tratamentul cancerului de prosta-
la pacienţii cu afecţiuni psihiatrice. tă, la persoane castrate, sau la cele la care eliberarea
Dar cea mai importantă utilizare rămâne ca antide gonadotrofine este blocată prin administrarea con-
concepţional (în asociere cu etinil estradiolul), ci- tinuă de analogi de Gn-RH. Doza este de 750 mg/zi,
proterona blocând secreţia de gonadotrofine şi, im- oral.
plicit, ovulaţia. Străbate placenta, putând produce pseudoherma-
Flutamidul froditism la feţii masculini.
Flutamidul împiedică fixarea 5a-dihidro testo- De asemenea, medicamentul are o hepatotoxici-
steronului (DHT) pe receptorii specifici, într-o serie tate ridicată.
întreagă de ţesuturi, cum ar fi cel prostatic.
INHIBITORI Al 5 ALFA-REDUCTAZEI
Fin as te rid ul Este foarte eficient în procesele proliferative
Finasteridul blochează 5a-reductaza, enzima prostatice, unde reduce marcat masa tumorală şi îm-
responsabilă de transformarea testosteronului în di- bunătăţeşte semnificativ acuzele legate de obstruc-
hidrotestosteron (DHT), care reprezintă, de fapt, for- ţia uretrală.
ma activă a hormonului într-o serie întreagă de ţesu Se administrează oral, 5 mg/zi.
turi (prostată, folicul pilos etc.).
324
V
NOTIUNI DE CONTRACEPTIE HORMONALA

' '
PILULA ESTRO-PROGESTATIVĂ
Reprezintă, de departe, cel mai utilizat mijloc con- Deci etinilestradoilul potenţează efectul de inhi-
traceptiv hormonal şi unul dintre cele mai folosite bare a ovulaţiei indus de progestativ. În acelaşi timp,
metode anticoncepţionale. estrogenul are rolul de a stabiliza endometrul şi de a
Conţine etinilestradiol, în cantităţi ce variază preveni în acest mod neregularităţile în sângerările
între 20 şi 35 µg şi un progestativ, în general repre- menstruale.
zentat de: levonorgestrel, dezogestrel, gestoden, nor- În plus, datorită faptului că, în cadrul pilulei,
gestimat sau ciproteronă, în doză de 75-200 µg, în predomină efectul de tip progestativ, au loc şi o serie
funcţie de substanţă. de transformări locale, cu efect contraceptiv:
Se administrează oral zilnic, începând din prima decidualizarea endometrului, cu atrofie mar-
zi de menstruaţie, timp de 21 de zile (cât are o folie). cată glandulară, ceea ce face imposibilă ni-
Este de preferat la aceeaşi oră (diferenţa nu trebuie să daţia;
depăşească 12 ore), seara, înainte de culcare (în acest transformarea mucusului cervical, care de-
fel, este prevenită eventuala senzaţie de greaţă, de rău). vine vâscos, impropriu traversării sperma-
Pilula contraceptivă inhibă secreţia de gonado- tozoizilor;
tropine printr-un efect de tip feed-back negativ, atât - modificări de peristaltică şi de secreţie la ni-
la nivel hipofizar, cât şi hipotalamic. vel tubar, cu impiedicarea migrării oului (dacă
Progestativul suprimă, în primul rând, secreţia de acesta s-a format), către cavitatea uterină.
LH, hormon absolut necesar ruperii foliculului de Nu se cunoaşte mecanismul prin care omiterea
Graaf şi eliberării ovocitului (deci suprimă ovulaţia). unei pilule poate duce la o sarcină nedorită.
Estrogenul inhibă mai ales secreţia de FSH (prin Riscul unei sarcini, sub pilulă estro-progestati-
acelaşi tip de mecanisme de tip feed-back negativ), vă este de 1-2%.
blocând astfel procesele de selectarea a foliculului De menţionat că nu s-a înregistrat vreo reducere
dominant (cel care urmează să ovuleze), precum şi a fertilităţii după întreruperea administrării pilulei.
maturarea acestuia.
,,AFTER DAY PILL"

Pilula de a doua zi sau contracepţia de urgenţă trului, dar duce frecvent la menometroragii de pri-
se referă la prevenirea unei sarcini nedorite, după un vaţiune.
act sexual neprotejat. Asocierile estro-progestative au avantajul:
Există două modalităţi: stabilizării endometriale, deci previn sânge-
a. pilula doar cu progestativ, în general repre- rările nedorite şi
zentat de levonorgestrel şi utilizării unor doze mai mici de progeste-
b. pilula estroprogestativă. ron, dar prezintă dezavantajul administrării
Ambele îşi datorează efectul, acţiunii de prevenire unor cantităţi relativ mari de estrogen, cu
a nidaţiei realizată de către progestativ, prin transfor- riscurile respective.
marea secretorie a endometrului înaintea unei prolife- În ceea ce priveşte eficacitatea, ambele metode
rări adecvate sau prin decidualizarea acestei mucoase. conferă o protecţie în aproximativ 97-98%.
Deci, în esenţă, este vorba de crearea unui de- Indiferent de tip, se administrează două pilule la
sincronism între momentul în care ar trebui să aibă un interval maxim de 72 de ore după contactul sexual,
loc nidaţia şi faza de dezvoltare în care se găseşte urmate de alte două pilule, la un interval de 12 ore.
endometrul. Levonorgestrelul, se administrează câte 150 µg
Se poate vorbi şi de o inhibiţie a migrării oului, (două pilule) la 12 ore.
prin acţiuni la nivel tubar. În ceea ce priveşte asocierile estro-progestative,
Utilizarea doar de progesteron are avantajul pot fi utilizate orice pilule contraceptive.
că permite o decidualizare mai intensă a endome-
325
CONTRACEPTIA HORMONALĂ DE DURATĂ
'
NORPLANTUL ŞI DEPO-PROVERA
Primul constă în introducerea subcutană a unui - blocării eliberării de LH, deci, implicit a ovu-
implant, care conferă protecţie contraceptivă timp de laţiei,
circa 3 ani. - transformării
endometriale, cu decidualiza-
Implantul conţine 36 mg de levonorgestrel şi asigu- rea şi
atrofierea acestuia,
ră o absorbţie zilnică ce variază între 85 µg, în primele - modificărilor mucusului cervical şi
6-12 luni şi 30 µg/zi, în ultimii 1-2 ani de utilizare. - modificărilor tubare.
Al doilea reprezintă un preparat injectabil la fie- Dezavantajele constau în iregularităţi menstrua-
care trei luni, pe bază de medroxiprogesteron acetat le; nemai existând întreruperea ciclică a acţiunii pro-
(150 mg). gestative asupra endometrului, nu mai există o rit-
Mecanismul de acţiune este complex şi se dato- micitate a sângerărilor. La acest fenomen contribuie
rează (vezi şi mai sus): şi atrofia mucoasei.
DISPOZITIVUL INTRAUTERIN CU PROGESTERON

Asociază efectul mecanic al steriletului cu cel Pentru că o parte din progestativ se absoarbe,
hormonal al progestativului. intră în discuţie şi un efect de blocare a ovulaţiei.
În general, principiul utilizării dispozitivelor in- Există două tipuri de progestativ inclus în dis-
trauterine constă în generarea unei reacţii inflamato- pozitivul intrauterin: progesteron natural şi levonor-
rii locale, declanşată de prezenţa corpului străin. gestrel.
Aceasta are efect spermicid în primul rând, dar toto- În primul caz, este necesară schimbarea sterile-
dată face imposibilă nidaţia oului (în cazul în care tului la fiecare 12 luni. Are o eficacitate contracepti-
s-a produs fecundaţia). vă de 98-99%.
Progestativul are rolul de a transforma endome- Steriletul cu levonorgestrel este eficient 5-7 ani
trul, mucusul cervical şi activitatea trompelor (vezi şi are o rată de eşec aproape nulă (0-0,2% după dife-
mai sus), ceea ce potenţează efectul contraceptiv. riţi autori).
Sângerările devin mai slabe cantitativ (endome-
tru atrofiat) şi are loc ameliorarea dismenoreei.
326
INHIBITORI Al SINTEZEI DE HORMONI STEROIDIENI
Mitotanul Corticotropina va stimula, la rândul său, sinteza
Determină blocarea sintezei de glucocorticoizi de cortizol.
dar are şi un efect distructiv marcat asupra cortico- În cazul în care se înregistrează această creştere,
suprarenalei. funcţionalitatea axei este normală (tumorile ectopi-
A fost utilizat în tratamentul tumorilor glandei, ce secretante de corticoizi menţin puternic inhibată
cu rezultate remarcabile dar grevate de reacţii ad- funcţionalitatea sistemului hipotalamo-hipofizar).
verse severe de ordin SNC şi digestiv. Aminoglutetimida
Doza era de I O g/zi. Blochează 20-22 desmolaza, enzima responsa-
Amfenona B bilă de clivarea lanţului alifatic al colesterolului şi
Inhibă numeroase reacţii de hidroxilare, impli- transformarea acestuia în pregnenolon - etapa limi-
cate în sinteza hormonilor steroizi şi nu posedă efect tantă de viteză în sinteza hormonilor steroizi.
distructiv glandular. Este eficientă atât în diminuarea steroidogene-
Totuşi, ca şi în cazul mitotanului, toxicitatea de zei suprarenale cât şi celei gonadice.
natură nervos centrală, îi contraindică utilizarea. Se utilizează în terapia adjuvantă a cancerului
Metiraponul de sân, în scopul reducerii sintezei de estrogeni şi
Substanţa inhibă destul de selectiv 11-hidroxila- androgeni, în doze de 1 g/zi oral.
za, enzimă responsabilă de transformarea deoxicor- Ketoconazolul şi Iiarozolul
ticosteronului şi deoxicortizolului în cortizon şi, res- Reprezintă doi agenţi antifungici, care blochea-
pectiv cortizol. (Evident că se blochează şi sinteza ză citocromul P450 şi, implicit, o serie de enzime
de aldosteron din cortizon.) dependente de acesta, necesare în sinteza de struc-
Este folosit în tratamentul maladiei Cushing, în turi sterolice.
doză de 0,25-0,5 g de 1-4 ori/zi oral. Este afectată mai mult steroidogeneza la nivel
Dar principala utilizare o reprezintă investiga- corticosuprarenalian şi mai puţin la nivel gonadic.
rea funcţiei axei hipotalamo-hipofizo-corticosupra- Efectele adverse numeroase (afectare gastro-in-
renale, în situaţiile de sindrom cushingoid. Pentru testinală, blocarea sintezei de glucocorticoizi etc.) şi
aceasta se administrează şase doze de 300-500 mg dozele mari necesare pentru realizarea acţiunii de tip
la fiecare 4 ore oral şi se măsoară atât cortizolul plas- antiandrogen, fac ca aceste substanţe să fie folosite
matic cât şi 17hidroxi steroizii urinari (rezultaţi prin ca antifungice şi doar excepţional, în unele forme de
metabolizarea gluco şi mineralocorticoizilor). cancer prostatic, ca antiandrogeni.
Prin blocarea sintezei de colesterol, creşte com-
pensator eliberarea hipotalamică de corticoliberină,
care va stimula sinteza de ACTH hipofizar.
327
A.A. Tica, V. I. Tica
OCITOCICE SI TOCOLITICE
:,
Miometrul face parte din grupa structurilor mus- de mediatori şi hormoni, care acţionează pe recep-
culare netede, apte să desfăşoare o activitate con- tori specifici.
tractilă în lipsa oricărei stimulări exterioare. Mioci- De asemenea, contractilitatea miometrului este
tele care-l alcătuiesc, au capacitatea de „pacemaker", puternic influenţată de statusul endocrin al organis-
generând potenţiale de acţiune, ce se propagă din mului, sarcina modificând fundamental proprietăţi
aproape în aproape, prin zone membranare cu rezis- le fibrei musculare uterine.
tenţă electrică minimă (joncţiunile de tip „gap "). Variaţiile hormonale din timpul ciclului men-
În acelaşi timp, activitatea uterină este modu- strual pot influenţa, dar în măsură mult mai mică,
lată prin intermediul SNV şi al unui număr mare sensibilitatea miometrului.
OCITOCICE
Ocitocicele reprezintă o clasă de medicamente le din avorturile incomplete, endometrite, hemoragii
care cresc forţa şi frecvenţa contracţiilor uterine. disfuncţionale etc.).
Sunt utilizate în corectarea hipotoniilor/hipoki- Deşi există un număr foarte mare de substanţe
neziilor din timpul travaliului la termen, în scop abor- care, teoretic, posedă acţiune ocitocică, datorită efec-
tiv (malformaţii fetale, feţi morţi etc.) sau în scop telor adverse, timpului scurt de acţiune sau, even-
hemostatic (prin contracţia miometrului se obliterea- tual, preţului ridicat, numărul medicamentelor folo-
ză vasele sanguine din peretele uterin, cu hemostază site în practică este destul de redus.
- hemoragiile din postpartumul imediat, hemoragii-
OXITOCINA
Oxitocina este un peptid, alcătuit din 9 aminoa- Mecanismul de acţiune constă în fixarea oxitoci-
cizi, secretat la nivelul nucleilor supraoptic şi para- nei pe receptori specifici, localizaţi pe membrana
ventricular din hipotalamus. celulară, cu deschiderea canalelor de calciu de tip L
Hormonul determină creşterea atât a forţei cât şi şi cu activarea căii PLC - PIP 2 - IP 3 , de mobilizare a
a frecvenţei contracţiilor uterine. calciului din calciosomi.
Sensibilitatea miometrului la oxitocină se accen- Administrată oral, este rapid inactivată de sucul
tuează foarte mult în sarcină şi, în mod cu totul spe- gastric.
cial, în ultimul trimestru; aceasta datorită creşterii T 112 plasmatic este de circa 5-1 O min. De aceea,
marcate a numărului de receptori specifici, situaţi pe oxitocina se administrează în perfuzie intravenoasă,
membrana celulară. efectul ocitocic manifestându-se, practic, doar pe
Hormonul contractă puternic celulele mioepita- durata perfuziei.
liale mamare, cu ejecţia laptelui. Metabolizarea se face de către oxitocinazele he-
Administrată intravenos, determină vasodilata- patice şi renale.
ţie, cu scăderea TA. Efectul este însă de scurtă dura- Substanţa este folosită, în special, pentru corec-
tă, cu excepţia utilizării de doze mari, când hipoten- tarea dinamicii uterine din timpul naşterii şi, mai rar,
siunea poate deveni persistentă. în inducerea avortului terapeutic (ex. pentru feţi
Spre deosebire de vasodilataţia (în special arte- morţi).
rială), pe care o induce la adult, oxitocina contractă Dozele variază foarte mult în funcţie de vârsta
puternic vasele ombilicale, participând la oblitera- sarcinii. Asfel, dacă în timpul unui travaliu la ter-
rea acestora la naştere. men se utilizează perfuzii cu ritm de 5-20 mUI/-
Datorită asemănării structurale cu ADH, poate min., în primele luni de sarcină se poate ajunge la
stimula receptorii acestuia de la nivelul tubului co- 400 mUI/min.
lector distal şi colector, cu efect antidiuretic (efect
manifest clinic, când se administrează în doze mari).
330
_J_
ALCALOIZII DIN ERGOT {AE)
Această clasă de medicamente include alcaloizi Dintre AE, ergometrina (ergonovina) şi meti-
extraşi din ergot ( Claviceps purpureea - secara cor- lergometrina (metilergonovina)- derivat de semisin-
nută) sau derivaţi de semisinteză ai acestora. teză, posedă afinitatea cea mai mare pentru miome-
AE sunt capabili să genereze o gamă largă de tru.
efecte farmacologice, în special la nivelul SNC şi în Se absorb bine oral, atingând un „peak" plasmatic
teritoriul musculaturii netede (unde prezintă o pu- după circa 90 min. T 112 variază între 30 min. şi 2 ore.
ternică acţiune contractilă). Efectul uterotonic se observă după 1Omin. de la
Miometrul reprezintă unul dintre cele mai sensi- administrarea orală, pentru o doză de 0,2 mg.
bile ţesuturi la administrarea de AE. Sunt utilizate în tratamentul hemoragiilor: din
La doze mici, cresc frecvenţa şi forţa de con- avorturile incomplete, din menometroragii, din hi-
tracţie, neinfluenţând însă durata relaxării. Prin creş potoniile din postpartum ( care reprezintă principala
terea dozelor, are loc o intensificare marcată a to- indicaţie terapeutică), din endometrite etc., unde, prin
nusului bazal, peste care se suprapun contracţii mus- contracţia miometrului, obliterează vasele sanguine,
culare puternice. cu hemostază.
Mecanismul de acţiune este puţin cunoscut. Este Utilizarea lor în timpul travaliului este interzisă,
posibil un efect de stimulare a receptorilor ? 1-adre- fiind posibilă ruptura uterină.
nergici sau a receptorilor serotoninergici (5-hidroxi Reacţiile adverse sunt frecvente, dar, în gene-
triptaminergici) de tip 2 (5-HT 2), de pe membrana ral, minore: greaţă, vomă, senzaţie de slăbiciune
celulară, ca şi modelarea contractilităţii miometriale etc. Mai rar, pot accentua o angină pectorală sau
de către SNV (în sens stimulator). pot genera ruptură uterină, când sunt adminstrate
Totuşi, se pare că mai impotantă este acţiunea pe uter neevacuat.
directă, nespecifică, a AE asupra celulelor muscula-
re netede.
PROSTAGLANDINELE {PG)
Prostaglandinele sunt substanţe cu structură ei- (cu pătrunderea calciului în celulă) şi cu stimularea
cosanoidică, sintetizate din acid arahidonic, sub in- mobilizării ionului din depozitele intracelulare.
fluenţa ciclooxigenazelor 1 şi 2. PG sunt implicate major şi în procesul de „ ma-
Datorită metabolizării foarte rapide, PG endo- turare" a colului uterin, adică de pregătire a acestu-
gene au efect, practic, strict în ţesuturile unde au fost ia în vederea ştergerii şi dilatării, din timpul naşterii.
sintetizate. Datorită t 112 redus pentru PG naturale, se utilizează
Sensibilitatea miometrului la acţiunea PG depinde analogi de sinteză ai acestora, cu durată de acţiune mai
de tipul de PG şi de statusul endocrin al organismului. lungă: carboprost - analog de PGF 21 , misoprostol -
Ele sunt mult mai active pe uterul gravid, iar efi- analog de PGE 1, dinoprostone- analog de PGE2 (vezi
cacitatea creşte o dată cu apropierea de termen. Analogi ai PG ca citoprotectoare - Antiulceroase).
Această creştere însă, nu este aşa de pregnantă ca în Se pot administra oral, sublingual, vaginal, do-
cazul oxitocinei. zele variind între 0,2 şi 2 mg/zi.
Când sunt utilizate ca agenţi ocitocici, PG induc Indicaţia principală rămâne inducerea avortului te-
o creştere a forţei şi frecvenţei contracţiilor muscu- rapeutic (feţi morţi sau malformaţi), când asociază efec-
lare uterine. tul ocitocic cu un efect de „înmuiere" a colului, ceea ce
Mecanismul de acţiune constă (pentru efectul oci- facilitează evacuarea produsului de concepţie.
tocic) în fixarea pe receptorii pentru PG, situaţi pe mem- Efectele adverse sunt frecvente şi numeroase:
brana celulară, cu activarea canalelor de calciu de tip L diaree, colici abdominale, vomă, rush, pirexie etc.
331
TOCO LITICE
Medicaţia tocolitică vizează reducerea contracti- termen) sau în combaterea hipertoniei/hiperkinezici
lităţiimiometrului. ce pot însoţi, uneori, un travaliu la termen.
Tocoliticele sunt utilizate în combaterea trava-
liului prematur (ce determină o naştere înainte de
Reprezintă cea mai importantă clasă de tocolitice. rea duratei terapiei şi o dată cu creşterea dozelor,
~
2
A pot inhiba, până la oprirea completă, con- datorită desensibilizării receptorilor ~2•
tracţiilemiometrului, scăzând, concomitent şi tonu- De asemenea, această clasă de medicamente gene-
sul uterin. rează destul de frecvent tahicardii, accentuarea cardio-
Acţiunea lor se datorează stimulării receptori- patiei ischemice, hiperglicemie, hiperreninemie etc.,
lor ~2 de la nivelul celulelor musculare netede mio- fiind, evident, contraindicate la cardiaci şi la diabetici.
metriale, urmată de activarea adenilatciclazei. Ade- Ritodrina
nilatciclaza va determina o creştere a AMPc intra- Este cel mai folosit medicament de acest tip.
celular, cu stimularea ieşirii Ca2+ din celulă şi cu Tratamentul debutează cu o perfuzie în ritm de
relaxare consecutivă. 0,1-0,3 mg/min. până la stoparea travaliului, admi-
Tratamentul cu ~2A debutează cu administrarea nistrându-se apoi oral câte 1O mg la 2-4 ore, câteva
lor sub formă de perfuzie intravenoasă, până la dis- zile.
pariţia contracţiilor uterine, continuându-se apoi cu Fenoterolul
o terapie orală. Terapia începe, de asemenea, cu o perfuzie, în
Principalul dezavantaj al ~2A îl constituie dimi- ritm de 1-3 µg/min., urmată de administrarea orală a
nuarea eficacităţii tratamentului o dată cu prelungi- 5 mg la 3-6 ore, 3-4 zile.
Sulfatul de magneziu este utilizat, în special, în adrenomimetice, atunci când acestea sunt contrain-
combaterea sau prevenirea convulsilor tonico-cloni- dicate: ischemie cardiacă, diabet etc.
ce din sindroamele de preeclampsie/eclampsie (hi- Totuşi, principala utilizare, rămâne terapia pree-
pertensiunea indusă de sarcină). clampsiei/eclampsiei, unde, în primul rând previne
Efectul uterorelaxant se manifestă la concentra- şi combate manifestările nervoase, reducând în ace-
ţii plasmatice de 4-7 mEg/1. laşi timp şi activitatea uterină, crescută, în general,
Mecanismul de acţiune este puţin cunoscut. Pro- în aceste situaţii. De asemenea, substanţa are şi un
babil că ionul de mg2+ antagonizează acţiunea ionu- efect antihipertensiv marcat.
lui de Cai-t-, acesta fiind indispensabil contracţiei Tratamentul debutează cu administrarea i.v. a 2-4
musculare. g fie în bolus, fie într-o perfuzie rapidă (20 min.), ur-
Ionul de mg2+ difuzează greu prin membranele mată de instalarea unei perfuzii mai lente - 1-2 g/h, până
plasmatice, inclusiv prin cea a celulelor musculare la oprirea contracţiilor. Se poate continua cu injectarea
netede miometriale. De aceea, acţiunea tocolitică im a câte 2 g la 6-8 ore sau administrarea orală de glu-
devine eficientă după o latenţă de minim 30 min., de conat de magneziu, 1 g la 2-4 ore, câteva zile.
la administrarea intravenoasă. Efectele adverse sunt rare, ele apărând doar la
Sulfatul de magneziu este mai puţin eficient de- doze foarte mari. Când concentraţia plasmatică de-
cât ??-adrenomimeticele, când este utilizat ca agent păşeşte 1O mEg/1 dispare reflexul rotulian (ca şi ce-
tocolitic, dar şi efectele adverse sunt mai reduse. De lelalte reflexe osteo-tendinoase) iar când depăşeşte
aceea, el poate constitui o alternativă la terapia cu 12 mEg/1 apare stopul respirator.
332
BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU
Canalele de calciu de tip L constituie principala cale Sunt, totuşi, preferate în arestarea travaliului pre-
de creştere a concentraţiei intracelulare de Ca2+, creşte matur, indus de hipertensiunea de sarcină, unde asocia-
re absolut necesară declanşării contracţiei miometriale. ză efectul tocolitic cu cel antihipertensiv. De aseme-
Prin blocarea acestor canale, disponibilul de nea, foarte important este faptul că nu reduc perfuzia
calciu se reduce, deci va rezulta o scădere în in- placentară (spre deosebire de alte antihipertensive).
tensitate şi frecvenţă a contracţiilor uterine şi a Cel mai utilizat medicament aparţinând acestui
tonusului uterin grup este nifedipina.
Deşi blocantele canalelor de calciu, in vitro, in- Se administrează sublingual câte 1O mg la fie-
hibă, până la dispariţie, contracţiile induse de dife- care 20 min., până la oprirea contracţiilor uterine,
riţi agenţi farmacologici (ex. oxitocină, pG), eficaci- apoi se continuă cu terapie orală, 10-20 mg la fieca-
tatea lor in vivo, ca tocolitice, este moderată. re 4-6 ore.
INHIBITORI Al SINTEZEI DE PROSTAGLANDINE

Prin blocarea sintezei intracelulare de PG (blo- mici la naştere, închiderea prematură a canalului ar-
carea sintezei la distanţă joacă un rol foarte redus, terial, oligohidramnios.
PG fiind rapid metabolizate în plasmă şi ţesuturi) se Sunt folosite, totuşi, pentru reducerea hiperto-
poate reduce contractilitatea uterină. niei uterine, contracţiile fiind practic neinfluenţate,
În acest scop, sunt utilizate antiinflamatoarele dar în cure scurte; utilizarea îndelungată pereclitând
nesteroidiene, care blochează ciclooxigenazele şi, evoluţia normală a sarcinii.
deci, sinteza de PG din acid arahidonic. lndometacinul
Eficienţa este însă redusă, intracelular fiind un Se administrează oral sau sub formă de supozi-
număr mare de mesageri secunzi (alături de PG), care toare rectale, 25 mg de 3-4 ori pe zi, 5-7 zile.
sunt implicaţi în geneza contracţiei uterine.
Utilizarea lor mai este limitată şi de posibila afec-
tare fetală, uneori severă: greutăţi şi scoruri fetale
333
V.A. Voicu
ANTIBIOTICE SI CHIMIOTERAPICE
:,
ANTIBACTERIENE
Medicamentele antimicrobiene se caracterizează sinteză a unor antibiotice a dus la folosirea impro-
prin efectele lor toxice selective asupra germenilor mi- prie a termenului de antibiotic şi pentru compuşii de
crobieni care invadează organismul, fie blocăndu-le sinteză, cum ar fi chinolonele şi sulfamidele antimi-
multiplicarea (efect bacteriostatic), fie avănd consecin- crobiene, fără a avea, însă, consecinţe deosebite pen-
ţe letale asupra acestora (efect bactericid). Selectivita- tru bazele teoretice ale utilizării lor.
tea de acţiune trebuie înţeleasă în sens relativ, concentra- Înţelegerea adecvată a bazelor teoretice ale utili-
ţia fiind eficientă faţă de germeni, dar tolerată de gazdă. zării corecte a antibioticelor şi chimioterapicelor anti-
Antibioticele sunt substanţe antimicrobiene pro- microbiene vizează aprofundarea nu numai a aspec-
dusede diverse specii de microorganisme (bacterii, telor stricte vizănd spectrul antimicrobian şi posolo-
fungi, actinomicete ), care posedă proprietăţi bacte- gia, dar şi date privind mecanismul şi modul de acţiu
riostatice sau bactericide. ne, date de farmacocinetică, interacţiuni în cadrul gru-
Evoluţia extraordinară a domeniului medica- pului de antimicrobiene sau cu alte medicamente.
mentelor antimicrobiene şi posibilitatea obţinerii prin ~
CLASIFICAREAANTIBIOTICELOR SI .:li
CHIMIOTERAPICELOR ANTIBACTERIENE
DUPĂ MECANISMUL DEACTIUNE .:li
1. Compuşi care blochează sinteza peretelui - lincozamide

bacterian (uzual efect bactericid): - tetracicline
- peniciline - pristinamicină
- cefalosporine b. Compuşi care se leagă de subunitatea ribozo-
- cicloserina mală 30 S, alterând sinteza proteinelor bacteriene
- vancomicina (uzual bactericide):
- bacitracina - aminoglicozide
- antifungice imidazolice (miconazol, ketoco- c. Compuşi care inhibă sinteza proteică în faza
nazol, clotrimazol) de iniţiere:
2. Compuşi care acţionează direct asupra - derivaţi de oxazolidinonă
membranei celulare microbiene (efect bactericid): 4. Compuşi care afectează metabolismul aci-
- polimixina zilor nucleici prin:
- colistin a. inhibarea ARN-polimerazei ADN-dependente:
- antifungice polienice (amfotericina B, nis- - rifampicina (bactericid)
tatin) b. inhibarea replicării ADN consecutiv afectă
3.Compuşi care inhibă sinteza proteinelor rii topoizomerazele:
bacteriene: - chinolone (bactericide)
a. Compuşi care afectează funcţia ribozomilor 5. Antimetaboliţi - blochează diverse etape
bacterieni (30S şi 50S), cu inhibarea reversibilă a precursoare ale sintezei acizilor nucleici (metabolismul
sintezelor proteice bacteriene (efect bacteriostatic): acidului folie):
- cloramfenicol sulfonamide
- macrolide - trimetoprim.
CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE

DUPĂ MODUL DE ACTIUNE • .:li
1. Compuşi cu efect bactericid (efect letal): - chinolone

- peniciline - vancomicină
- cefalosporine 2. Compuşi cu efect bacteriostatic (blocarea
- aminoglicozide multiplicării):
- bacitracină tetracicline
- carbapenem cloramfenicol
- colistin - eritromicină
- metenamină - clindamicină
- polimixină B - lincomicină
336
- nitrofurantoin
- sulfamide
- trimetoprim
CLASIFICAREA COMPUSILOR ANTIBACTERIENI ;)
DUPĂ SPECTRUL DE ACTIUNE ' ;)
1. Spectru antimicrobian îngust: - amoxicilin~

- izoniazida (antituberculos) - eritromicina
- metronidazol (activ pe anaerobi) 3. Spectru larg:
- spectinomicina (activă pe gonococ) - carbenicilina
- polipeptide (polimixina B, colistin - active pe - cefalosporine
germeni Gram ( -) ) - tetracicline
- penicilina G (bacili Gram (+), coci Gram (+), - cloramfenicol
coci Gram (-) şi spirochete) - chinolone (Norfloxacina, Ciprofloxacina, etc.).
2. Spectru mediu sau lărgit:
- ampicilina
MECANISME DE PRODUCERE
A EFECTELOR ANTIBACTERIENE
BLOCAREA SINTEZEI PERETELUI CELULAR BACTERIAN
O particularitate structurală a bacteriei, distinc- sau blocării sintezei acestuia, se produce liza bacte-
tă de celula animală, este dată de prezenţa peretelui riană. ţn mediu hiperton, alterarea sintezei peretelui
bacterian care înconjoară membrana citoplasmică, bacterian permite sinteza unor forme atipice din
menţinănd forma bacteriei şi în acelaşi timp, permi- grupul Gram (+ ), denumite protoplaste bacteriene
ţănd păstrarea unei presiuni osmotice interne neobiş sferice, iar din germenii Gram (-) apar sferoplaste.
nuit de mari. Acestea sunt foarte fragile; datorită plasticităţii lor,
Structural, peretele bacterian este alcătuit dintr-o în mediu de tonicitate normală ele încorporează lichid
mebrană internă (alta decăt membrana citoplasmică), şi explodează.
formată din două straturi lipidice la germenii Gram Antibioticele din grupul structural 13-Iactamine, din
(-) şi absentă la germenii Gram(+). O serie de protei- care fac parte toate penicilinele şi cefalosporinele, sunt
ne speciale dispuse ca nişte insule în membrana lipidi- blocante selective ale sintezei peretelui bacterian.
că bistratificată realizează porii, care penetrează ast- Acest proces se desfăşoară în mai multe faze
fel membrana externă, permiţănd accesul unor com- succesive:
puşi hidrofili la membrana citoplasmică. Sub această a) Legarea antibioticului la receptorul bac-
membrană externă a peretelui se află un strat de pep- terian, acesta din urmă denumit proteină de legare a
tidoglicani (mureină, mucopeptide), un polimer din penicilinei. Se cunoaşte că aceste proteine receptoa-
polizaharide şi polipeptide, consolidat şi rigidizat prin re pentru peniciline (şi similare) pot fi în număr de
geneză de legături încrucişate, proces denumit reacţie 3-6, cu greutăţi moleculare de 40.000-120.000, la cele
de transpeptidare, catalizat de o transpeptidază. Stra- mai multe bacterii. Pentru a ajunge la receptori, 13-lac-
tul de peptidoglican este mult mai gros la germenii taminele trebuie să străbată membrana externă a pe-
Gram (+), decăt la cei Gram (-), ceea ce explică sus- retelui bacterian care, la germenii Gram ( -), fiind
ceptibilitatea diferită a germenilor respectivi la anti- constituită din fosfolipide, le împiedică pasajul; la
bioticele blocante ale sintezei peretelui bacterian. germenii Gram(+), membrana externă fosfolipidică
Împreună, membrana externă şi stratul de pep- este absentă. Totuşi, şi în cazul germenilor Gram (-),
tidoglican alcătuiesc, deci, peretele bacterian. unii compuşi 13-lactamici pot penetra la nivelul pori-
Este cunoscut că presiunea internă la germenii lor (ex. ampicilina, amoxicilina penetrează mai uşor
Gram (+) este de cinci ori mai mare, comparativ cu decît penicilina G). Un număr de antibiotice, din care
cei Gram(-). Consecutiv lezării peretelui prin acţi menţionăm bacitracina, vancomicina şi ristocetina
unea unor compuşi endogeni de tipul lizozimului blochează o fază precoce a sintezei peptidoglicanu-
337
lui, care are loc în membrana citoplasmică, necesi- ceptoare bacteriene, este blocată reacţia de trans-
tănd penetrarea la acest nivel. peptidare şi, consecutiv, sinteza peretelui bacterian.
Cicloserina blochează competitiv racemaza ala- c) Îndepărtarea sau inhibiţia unui inactiva-
ninei (fiind analog structural al O-alaninei), esenţia tor al enzimelor autolitice din etapa următoare duce
lă pentru încorporarea O-alaninei în pentapeptidul la liză microbiană în condiţii de mediu izotonic.
peptidoglicanului. Particularităţile de susceptibilitate la ~-lactami-
Se consideră că particularităţile structurale ale pro- ne a germenilor Gram (+) faţă de cei Gram ( -) pot fi
teinei receptoare vor genera particularităţi ale mecanis- explicate astfel:
mului de acţiune şi, finalmente, consecinţe diferite asu- diferenţe structurale la nivelul peretelui, în
pra microbului (elongaţie anormală sau liză bacteriană, special cantitatea mai mare de peptidogli-
spre exemplu). Variaţia acestor proteine, sub control can la cei Gram(+);
cromozomial, poate fi consecutivă unor mutaţii, care - diferenţe cantitative şi calitative vizănd re-
se soldează cu modificarea numărului sau afinităţii aces- ceptorii, porii şi lipidele structurale;
tor proteine receptoare pentru ~-lactamine. natura legăturilor încrucişate;
b) Blocarea reactiei de transpeptidare - con- activitatea enzimelor autolitice bacteriene
secutiv legării ~-lactaminei la nivelul proteinei re- (hidrolaze).
ALTERAREA FUNCTIILOR MEMBRANEI MICROBIENE

:,
Aşa cum este bine cunoscut, membrana celula- şi moarte consecutivă Dintre antibioticele care ilustrează
ră separă şi, în acelaşi timp, conectează celula cu acest mecanism menţionăm polimixinele. Acestea
mediul extracelular, jucănd rol de barieră selectivă, acţionează printr-un mecanism de tip detergent catio-
realizănd procesele de permeabilitate şi, finalmente, nic, în special asupra membranelor bogate în fosfatidil-
controlănd astfel compoziţia mediului intracelular. -etanolamină. Datorită amfifiliei moleculelor de poli-
Alterarea acestor funcţii, în general şi în cazul mixină, acestea se distribuie Ia interfeţele membranare
bacteriilor, în special, de către anumiţi compuşi ge- (Ia limita de separare lipide-apă, lipide-proteine) dezor-
nerează moarte celulară, făcănd posibilă dezvolta- ganizănd membrana celulară şi alterăndu-i grav per-
rea unei clase distincte de antimicrobiene. meabilitatea, cu consecinţele deja menţionate.
Alterarea funcţiei membranei bacteriene se soldea- Selectivitatea acţiunii asupra germenilor Gram
ză cu pierderea conţinutului citoplasmic, atăt ioni căt şi (-) este explicată de prezenţa abundentă în membra-
macromolecule, cu lezarea gravă a funcţiilor celulare na acestor germeni a fosfatidil-etanolaminei.
INHIBITIA SINTEZEI DE PROTEINE

:,
Antibioticele din acest grup acţionează selectiv blocarea activităţii complexului de iniţiere
asupra ribozomilor bacterieni, inhibănd sinteza pro- pentru formarea peptidelor (ARN mesager
teinelor. Selectivitatea acţiunii lor are Ia bază faptul + formilmetionină + ARN de transfer);
că microbii posedă ribozomi tip 70S, iar mamiferele mesajul ARN mesager este preluat eronat Ia
ribozomi tip 80S. Subunităţile ribozomale ale fiecă nivelul zonei de recunoaştere a ribozomului,
rui tip de ribozomi sunt diferite din punct de vedere rezultănd inserţia unui aminoacid necorespun-
al compoziţiei chimice, al specificităţii funcţionale, zător în polipeptid şi o proteină nefuncţională;
astfel încăt antimicrobienele inhibă sinteza de pro- ataşarea aminoglicozidului duce la scindarea
teine la nivelul ribozomilor bacterieni şi nu produc polizomilor în monozomi incapabili de sin-
practic efecte semnificative asupra ribozomilor ce- teză proteică. Consecutiv acestei acţiuni uzual
lulelor de mamifere. ireversibile, se produce moartea bacteriană.
În acest grup de antibiotice menţionăm amino- Rezistenţa cromozomială microbiană la amino-
glicozidele, tetraciclinele, cloramfenicolul, macroli- glicozide se poate realiza în esenţă prin deleţia pro-
dele şi Iincomicina. teinei receptoare specifice din subunitatea 30S.
Aminoglicozidele acţionează mai mult sau mai Tetraciclinele se leagă la nivelul subunităţii ri-
puţin simultan asupra mai multor secvenţe corelate bozomale 30S şi inhibă sinteza de proteine, prin blo-
cu sinteza de proteine bacteriene, astfel: carea ataşării aminoacil-ARN de transfer. Se previ-
- legarea aminoglocozidelor Ia nivelul unei ne astfel introducerea unor noi aminoacizi în catena
proteine receptoare specifice (P 12 pentru peptidului în formare. Acest tip de mecanism se sol-
streptomicină, de exemplu) din subunitatea dează cu efect bacteriostatic şi este reversibil la în-
ribozomală 30S; depărtarea antibioticului.
338
Macrolidele se leagă la nivelul subunităţii ribo- Lincomicina (Clindamicina) se leagă la nivelul
zomale SOS şi interferă cu formarea complexului de subunităţii SOS şi se aseamănă, ca mecanism de acţi
iniţiere a lanţului polipeptidic sau cu reacţiile de une şi spectru antimicrobian, cu macrolidele.
aminoacil- translocare.
INHIBITIA SINTEZEI ACIZILOR NUCLEICI

:,
Rifampicina se leagă ferm de ARN polimera- de la acid paraaminobenzoic, acesta fiind un precursor
za - ADN dependentă bacteriană, inhibănd astfel esenţial pentru multe microorganisme.
sinteza ARN. Celulele de mamifere nu sintetizează acidul fo-
Chinolonele şi fluorochinolonele blochează lie, ci îl primesc din surse exogene, nefiind astfel
ADN giraza (topoizomeraza II) care controlează su- afectate de sulfonamide.
perspiralarea şi despiralizarea ADN, blocănd astfel O serie de specii bacteriene nu sunt, de aseme-
sinteza acizilor nucleici, cu efect bactericid. nea, afectate de sulfamidele antimicrobiene.
Sulfonamidele, datorită similitidinii structurale, Trimetoprimul blochează dihidrofolat reductaza
competiţionează cu acidul paraaminobenzoic pentru bacteriană, având o afinitate faţă de aceasta de SO.OOO de
centrul activ al dihidropteroat-sintetazei, blocănd ast- ori mai mare decât faţă de cea a celulelor de mamifere.
fel formarea acidului dihidropteroic, care este convertit Dihidrofolat reductaza catalizează formarea acidului te-
în acid folie. Ca urmare a competiţiei menţionate, se trahidrofolic, consecutiv blocării menţionate alterându-se
sintetizează analogi nefuncţionali ai acidului folie, sinteza purinelor şi finalmente a ADN. Rezultă că aso-
blocăndu-se multiplicarea bacteriană. Rezultă deci un cierea trimetoprim-sulfamidă blochează secvenţial sin-
efect bacteriostatic. Acest efect este posibil la bacte- teza acidului tetrahidrofolic, realizându-se, aşa cum vom
rii, deoarece acestea sintetizează acidul folie pornind vedea mai departe, un sinergism antimicrobian.
t t
dihidropteroat dihidrofolat
sintetaz~ reductaza
precursor pteridinic + a. p-aminobenzoic a. folie acid tetrah~drof~lic-s~nteză AA

-smteza purme
-sinteză pirimidine
SULFONAMIDE TRIMETOPRIM
Blocarea sintezei tetrahidrofolatului de către sulfonamide şi trimetoprim
Nitroimidazolii (metronidazol) posedă, pe lăngă Efectul bactericid al nitroimidazolilor se realizea-

efectele antiprotozoarice şi efecte antimicrobiene, în zăprin formarea unui complex cu ADN sau cu frag-
special faţă de germenii anaerobi. mentele acestuia.
REZISTENTA DOBÂNDITĂ LA ANTIBACTERIENE

:,
Uzual, odată cu caracterizarea farmacologică Dobăndirea rezistenţei la antimicrobiene impli-

a unui antimicrobian, se defineşte clar şi spectrul că o modificare genetică stabilă şi transferabilă de la
de acţiune al compusului respectiv şi implicit, spe- o generaţie antimicrobiană la alta.
ciile sau suşele bacteriene rezistente. Din păcate, Orice populaţie bacteriană susceptibilă la un anu-
odată cu utilizarea clinică a compusului antimi- mit antibacterian este evident foarte heterogenă şi con-
crobian, spectrul de acţiune se modifică uneori ţine implicit o serie de germeni mutanţi relativ rezis-
considerabil şi fără excepţie, în sensul restrănge tenţi sau altfel spus, mai puţin sensibili la compusul
rii acestuia. respectiv. Aceste mutante în mediul antibiotic vor con-
Rezistenţa microbiană dobăndită, ca fenomen tinua să persiste şi să se dezvolte, căpătănd particula-
adaptativ la speciile respective faţă de mediul nefa- rităţi transmise genetic. Compusul antimicrobian va
vorabil, se realizează prin mecanisme diverse, de- acţiona în aceste condiţii ca un presor de selecţie (ger-
terminate finalmente de tipul de antimicrobian şi de menii sensibili vor fi suprimaţi, în timp ce mutantele
specia de germeni implicată. rezistente se vor multiplica nestingherite).
339
Odată dobăndită, rezistenţa la antimicrobiene se c) conjugarea - presupune o celulă donatoare şi
va transmite genetic de la o bacterie la alta, prin trans- una receptoare, cu transferul materialului genetic prin-
ducţie, transformare sau conjugare. tr-un canal de comunicare sau prin punţi. Acest meca-
Mutaţiile se pot realiza cu diferite viteze, respectiv nism este apreciat actual ca fiind foarte important pen-
rapid (mutaţie într-o singură treaptă, rezultănd o rezis- tru transferul şi răspăndirea rezistenţei bacteriene, in-
tenţă înaltă ca, de exemplu, rezistenţa la streptomicină a clusiv a rezistenţei multiple la antimicrobiene.
E. coli sau la rifampicină a stafilococului aureu) sau lent Materialul genetic transferat conţine două se-
(în mai multe trepte sau de tip penicilinic). turi diferite de ADN conţinut în plasmide: primul set
Modificările rezistenţei la un antimicrobian se este codificat pentru rezistenţa actuală şi este denu-
soldează cu modificări simultane ale virulenţei mi- mit plasmide R, determinante (pentru sinteza de
crobiene, exprimate fie prin scăderea acesteia (stafi- exemplu a enzimelor inactivante), iar al doilea set
lococul aureu care dezvoltă spontan rezistenţă la ride plasmide este denumit factor de transfer al rezis-
fampicină este mai puţin virulent şi nu rezistă în tenţei (FTR) şi conţine informaţia necesară pentru
mediu), fie prin creşterea acesteia (cazul stafiloco- conjugarea bacteriană. Fiecare dintre cele două ti-
cului aureu producător de penicilinază). puri de plasmide pot exista independent sau asocia-
Rezistenţa transferabilă implică transferul ma- te, pentru a forma factor R complet, care este dise-
terialului genetic cromozomial sau extracromozomial minat prin conjugare bacteriană.
de la o bacterie la alta, respectiv: Remarcăm că transferul rezistenţei prin conjuga-
a) transformarea - presupune încorporarea în re se face predominant la bacilii Gram (-). Conjugarea
bacterie a ADN din mediu; se poate face de exemplu în intestin, între germeni pa-
b) transductia - se produce prin intermediul togeni şi nepatogeni. Un exemplu concludent pentru
bacteriofagului care transportă ADN bacterian şi, în importanţa acestui tip de transfer este rezistenţa mani-
cazul în care conţine gene pentru rezistenţă la un an- festată de Haemophilus şi gonococi. Gena pentru pro-
tibiotic, bacteria nou rezultată devine rezistentă şi ducerea b lactamazei este transportată de plasmide şi
aptă să transfere materialul genetic la descendenţii se admite că transferul inţial s-a făcut de la Haemophi-
săi. Transducţia are importanţă deosebită pentru lus la gonococi, aceştia dobăndind capacitatea de a le
transferul rezistenţei printre suşele de stafilococ au- transfera în cadrul aceleiaşi specii sau la E. coli.
reu, la care anumiţi fagi transportă şi transferă plas- În concluzie, rezultă că cel mai comun meca-
mide (ADN extracromozomial), care conţine codul nism al rezistenţei antimicrobiene la antibiotice şi
pentru penicilinază sau pentru rezistenţa la eritromi- poate cel mai important, implică producerea de en-
cină, tetraciclină, cloramfenicol etc. zime inactivatoare.
ALEGEREA ANTIBIOTICULUI
ÎN TRATAMENTUL INFECTIILOR ACUTE .:,
Infecţia acută gravă este o urgenţă, de rapidita- rând, este legată de caracteristicile farmacocinetice
tea şi corectitudinea instituirii tratamentului antimi- ale compusului respectiv.
crobian depinzând prognosticul vital al pacientului. Alegerea unui bacteriostatic sau bactericid nu este
Instituirea tratamentului antimicrobian este în deloc întîmplătoare. Bactericidele sunt preferate în
prima fază empirică, ceea ce impune acoperirea unui situaţiile cănd mecanismele de autoapărare ale orga-
spectru antimicrobian cât mai larg. Pe măsură ce nismului sunt cel puţin parţial deficitare, ca în cazul
obţinem informaţii consecutive determinărilor de la- endocarditei, meningitei, infecţiilor grave stafilococi-
borator- identificarea germenilor şi stabilirea sensi- ce, infecţiilor cu germeni Gram (-) la leucopeniei etc.
bilităţii lor la antimicrobiene - tratamentul aplicat se În privinţa determinării sensibilităţii bacteriene
restrânge şi devine mai ţintit. in vitro la antibiotice, subliniem prezenţa unor mari
Selectarea antimicrobienelor este corelată însă diferenţe în raport cu sensibilitatea aceloraşi germeni
şi cu alte aspecte importante cum ar fi: localizarea in vivo. Explicaţiile sunt multiple şi au ca fundament
infecţiei, toxicitatea proprie a compusului antimicro- diferenţele remarcabile in vitro de cele in vivo, dife-
bian sau eventuala sensibilizare alergică, statusul renţe care pot favoriza, atenua sau chiar anula efec-
mecanismelor de apărare ale pacientului d.p.d.v. tele antimicrobienelor. Acest fapt nu diminuă însă
imunologic, al funcţiei hepatice, renale, eventuala valoarea predictivă orientativă a testelor de determi-
stare de graviditate sau de lactaţie şi nu în ultimul nare a susceptibilităţii la antibiotice in vitro.
340
ASPECTE CORELATE CU MECANISMELE DE APĂRARE
ALE PACIENTULUI
Alterarea capacităţii de răspuns a gazdei la infecţii în sindroamele de imunodeficienţă dobăndi
determină modificări importante în alegerea, posologia tă (SIDA), în care răspunsul imun celular este
şi calea de administrare a antimicrobienelor, elementele redus, terapia antimicrobiană a infecţiilor
de incertitudine care vizează efectele adverse şi eficienţa oportuniste are efect doar de supresie a
terapeutică crescând implicit ca pondere. infecţiei şi nu de eradicare.
Alterarea mecanismelor de apărare ale organis- Factorii locali, la locul infecţiei, pot fi adesea
mului poate să vizeze imunitatea umorală, celulară determinanţi în privinţa eficienţei terapiei antimicro-
sau ambele: deficite cantitative sau calitative ale biene. Puroiul poate reduce semnificativ eficienţa
imunoglobulinelor, alterarea sistemului imun celu- antimicrobiană prin componentele sale (fagocite
lar, defecte cantitative sau calitative ale fagocitozei moarte, resturi celulare, fibrină, proteine, care leagă
etc. Separat sau în diverse asocieri, aceste deficienţe antimicrobienele, blocându-le activitatea), iar hemo-
ale mecanismelor de apărare pot genera insuccesul globina acumulată în hematoamele tisulare infectate
terapiei antimicrobiene. În condiţiile prezenţei aces- are, de asemenea, un efect similar. Variaţiile locale
tui tip de deficit imun, antibioticele bacteriostatice de pH sau de la nivelul unor cavităţi, căile de elimi-
sunt ineficiente, în timp ce bactericidele cu efect ra- nare etc. pot modifica remarcabil eficienţa unor an-
pid s-au dovedit foarte utile. Căteva exemple pot ilus- timicrobiene. Circulaţia locală defectuoasă împiedi-
tra cele de mai sus: că accesul antimicrobianului la locul infecţiei. Pre-
în endocardita bacteriană, celulele fagocita- zenţa unor dispozitive implantate, proteze diverse
re sunt excluse din focarul infecţios; (cardiace, articulare, vasculare, pacemaker etc.) a
în meningita bacteriană, fagocitele sunt ine- demonstrat că reduce marcat eficienţa terapiei anti-
ficiente, datorită lipsei opsoninelor; microbiene, necesitând măsuri de îndepărtare, pen-
în infecţii cu bacili Gram (-) sunt prezente tru eradicarea infecţiei respective.
puţine fagocite (neutropenie );
1. Vasodilataţie la locul afectat

2. Creşter:ea permeabilităţii vasculare cu penetrarea antimicrobianului în focarul infecţios
3. Creşterea temperaturii locale, care determină creşterea sensibilităţii la antimicrobiene
4. Eliberarea de substanţe antibacteriene endogene, care potenţează eficienţa antimicrobienelor
5. pH-ul acid local favorizează efectul unor antimicrobiene (tetracicline, novobiocina)
Efecte pozitive ale inflamaţiei asupra acţiunii antimicrobienelor
1. Modificarea pH-ului local Creştere la pH alcalin Creştere la pH acid

2. Scăderea potenţialului oxido-reducător Streptomicina Acid mandelic
3. Prezenţa puroiului' Kanamicina Metenamina
4. Creşterea concentraţiei locale a calciului Neomicina Tetraciclina
şi magneziului Gentamicina Novobiocina
5. Prezenţa ţesuturilor necrozate Amikacina Nitrofurantoin
6. Prezenţa unei bariere de difuziune Eritromicina
pentru antimicrobiene Lincomicina
7. Suprainfectia Clindamicina
Antagonizarea efectelor antimicrobiene,
consecutivă procesului antiinflamator
Ef~ctele pH-ului local asupra antimicrobienelor

1. Creşterea permeabilităţii activităţii cu scăderea sarcinii moleculare
2. Competiţie între: baze slabe (B-NH3l şi ioni de hidrogen (Hl
acizi slabi (A-COff) şi radicali hidroxil (Off)
3. Modificări ale sarcinii critice de suprafaţă a receptorului pentru antimicrobian
4. Modificări ale grupărilor funcţionale critice ale antimicrobianului
5. Asociere a două sau mai multe mecanisme dintre cele mentionate
Mecanismele efectului pH-ului asupra activităţii antimicrobiene
341
ASPECTE FARMACOCINETICE
Parametrii farmacocinetici caracteristici antimi- exemplu sarcina, sunt mai ales din sfera farmacocine-
crobienelor impun indicaţiile terapeutice, calea de ticii (patofarmacologie, patofarmacocinetică).
administrare şi posologia acestora. Un antimicrobian Ca rezultat al parcurgerii proceselor farmacocine-
hidrosolubil, administrat sistemic (de exemplu, un tice de către antimicrobian, de la locul de administrare
aminoglicozid), penetrează greu sau aproape de loc până la calea de eliminare (absorbţie, distribuţie, trans-
prin barierele biologice, neatingănd concentraţia efi-· port, metabolizare, eliminare), intervin o serie de para-
cientă în focarul infecţios. metri cantitativi farmacocinetici caracteristici unui com-
Un compus care se metabolizează şi se elimină pus dat. Dintre aceştia menţionăm: biodisponibilitatea
pe cale urinară, sub formă de metabolit inactiv ( clo- (fracţia din doza administrată oral care pătrunde în circu-
ramfenicolul), nu poate fi administrat în tratamentul laţia sistemică), volum aparent de distribuţie, clearance
infecţiilor urinare. total, proporţia legării de albuminele plasmatice etc.
Timpul de înjumătăţire al antibioticului dictează De o importanţă deosebită pentru eficienţa antibac-
uzual intervalul de administrare a dozelor terapeutice. teriană este penetrarea tisulară a compusului respectiv,
Pentru aprecierea importanţei parametrilor far- proces dependent de proporţia legării de proteinele plas-
macocinetici ai antibioticelor nu trebuie omis un fapt matice, solubilitatea sa în lipide şi de modalitatea de trans-
esenţial şi anume că terapia antimicrobiană este con- port a antimicrobianului prin membranele biologice.
diţionată de factorii respectivi, modificaţi de statusul Aceste aspecte vizează pătrunderea antimicrobia-
funcţional al pacientului (deficit funcţional hepatic, nului în zone şi ţesuturi specializate, respectiv traversa-
renal, hipoproteinemie, meninge inflamat etc.). Apli- rea barierei hemato-encefalice şi penetrarea în sistemul
carea noţiunilor de farmacologie la condiţiile bolnavu- nervos central (două aspecte străns corelate), traversarea
lui cu afecţiuni multiple sau la un bolnav de vărstă barierei placentare, pătrunderea în cavităţi naturale (pleură,
înaintată, în condiţii speciale fiziologice cum ar fi, de glob ocular, articulaţii) sau la nivelul prostatei etc.
EFECTUL POSTANTIBIOTIC
Antibioticele îşi exercită efectul specific şi după ce sau de ARN, cu excepţia aminoglicozidelor, au efect
concentraţia plasmatică a scăzut sub concentraţia mi- postantibiotic mai net, comparativ cu ~-lactaminele
nimă inhibitorie. Acest fenomen se numeşte efect post- (cu excepţia imipenemului).
antibiotic. Se consideră că aproape toate antibioticele Pentru bacilii Gram (-), ~-lactaminele nu deter-
manifestă acest efect faţă de germenii Gram(+). Faţă mină nici un efect postantibiotic. Din contră, inhibi-
de germenii Gram(-), ~-lactaminele nu manifestă efect torii sintezei ARN sau ai sintezei de proteine, în spe-
postantibiotic, în timp ce aminoglicozidele generează cial rifampicina, ciclinele şi chinolonele au un efect
acest efect, ceea ce permite administrarea la numai 4-6 postantibiotic foarte important.
ore, pentru primele şi la 12-24 de ore, pentru celelalte. Pentru pseudomonas, ~-lactaminele, cu excepţia
Efectul postantibiotic variază, deci, cu antibio- imipenemului, nu au efect postantibiotic, în timp ce
ticul utilizat şi în funcţie de germenii implicaţi. O aminoglicozidele şi chinolonele au un efect notabil.
serie de date evidenţiază, spre exemplu, că pentru Mecanismul exact al efectului postantibiotic nu
stafilococul aureu efectul postantibiotic apare pen- se cunoaşte. S-ar putea să fie corelat cu latenţa re-
tru toate antibioticele la care prezintă sensibilitate, cu luării sintezei proteinelor sau enzimelor implicate în
excepţia gentamicinei. Inhibitorii sintezei de proteine multiplicarea bacteriană.
ASOCIERI ANTIBIOTICE
În farmacoterapie,din considerente multiple, mentoase şi nu cea de combinaţii medicamentoase
majoritatea situaţiilor clinice beneficiază de admi- care sugerează o interacţiune de natură chimică între
nistrarea mai multor medicamente. Pentru succesul substanţele asociate.
terapeutic şi nu numai, consecinţele asocierii a două Consecutiv, cercetării experimentale şi clinice
sau mai multe medicamente trebuie să fie definite ale asocierii medicamentelor s-a dezvoltat un nou
sub unghiul de vedere al efectelor specifice, farma- capitol al farmacologiei, respectiv cel de interacţi
cocinetice sau al efectelor adverse. Nu este de negli- uni medicamentoase.
jat nici consecinţa asocierii asupra costului terapiei. În domeniul chimioterapiei antibacteriene, cu unele
Din punct de vedere terapeutic, este evident pre- particularităţi, domeniul asocierii prezintă un interes
ferabil să se folosească expresia de asocieri medica- deosebit, beneficiind de un cadru definit din punct de
342
vedere al consecinţelor, mecanismelor implicate şi al tibioticelor bactericide iar cele bactericide pot mani-
regulilor de utilizare sau de evitare a acestor consecinţe. festa în asociere sinergism. Se disting astfel urmă
ţn farmacologie, în general asocierea a două sau toarele grupe de antimicrobiene:
mai multe substanţe farmacodinamic active se sol- 1. Bactericide primare: penicilinele, cefalos-
dează cu una din următoarele consecinţe: porinele, aminoglicozidele, vancomicina;
I. Sinergism: a) de sumaţie (adiţie); 2. Bacteriostatice primare: tetraciclinele, clo-
b) de potenţare ( superadiţie ); ramfenicolul, eritromicina, clindamicina.
2. Antagonism: a) competitiv (la nivelul acelu- Asocierea în primul grup poate fi sinergică, dar
iaşi receptor); nu în cadrul aceleiaşi clase chimice. Spre exemplu,
b) necompetitiv (funcţional); asocierea penicilinelor cu aminoglicozidele este si-
3. Relatie de indiferentă (fără consecinţe no- nergică deoarece primele, blocănd sinteza peretelui
tabile). bacterian favorizează penetrarea intrabacteriană a
Mecanismele implicate în geneza interacţiuni aminoglicozidelor, unde blochează sinteza proteică
lor de mai sus pot fi farmacodinamice, farmacocine- la nivel ribozomal.
tice sau de ambele tipuri. Asocierea de antibiotice sau chimioterapice an-
Într-un concept mai larg, sinergismul se caracteri- tibacteriene în cadrul aceluiaşi grup este inutilă sau
zează prin faptul că doze mai mici (uzual insuficiente contraindicată, datorită sumării efectelor toxice (ami-
în administrare separată) vor genera un efect cel puţin noglicozide ). O discuţie mai specială necesită asocie-
egal cu suma efectelor celor doi compuşi administraţi rea în cadrul P-lactaminelor. Astfel, penicilina se poa-
separat. Sinergismul nu trebuie interpretat numai prin te asocia cu oxacilina, în scopul lărgirii spectrului, mai
prisma mărimii efectului sau a intensităţii acestuia (co- ales faţă de stafilococul penicilinazo-secretor. ţn rea-
relat cu doza respectivă), dar şi cu durata acestuia. Si- litate, lucrurile au şi un aspect negativ. P-lactaminele
nergism înseamnă şi prelungirea semnificativă a efec- stabile (rezistente la penicilinază) induc secreţie de
tului unei asocieri la doze mult mai mici decăt în admi- P-lactamază, care hidrolizează compuşii susceptibili
nistrarea separată a celor doi compuşi asociaţi. şi, în plus, se poate lega de P-lactamina nehidrolizabi-
În domeniul chimioterapiei antibacteriene, pen- lă, împiedicăndu-i accesul la locul de acţiune. In vi-
tru considerente strict practice, unii autori apreciază tro, s-a demonstrat (Klastersky, 1986) antagonismul
existenţa unui sinergism atunci cănd efectul asocie- existent între diferite P-lactamine testate faţă de di-
rii a doi compuşi, în doze de 25% sau mai mici, este verşi germeni. Printre compuşii potenţiali antagonişti
egal cu efectul compuşilor în administrare separată. în asociere menţionăm: carbenicilina + cloxacilina,
Din păcate, în analiza interacţiunilor între sub- carbenicilina + cefaloridina, carbenicilina + cefoxiti-
stanţele antimicrobiene informaţiile privind meca- na, cefoxitina + cefamandol, cefazolina + azlocilina
nismele şi consecinţele acestor interacţiuni sunt mai etc. Reamintim că aceste asocieri sunt recomandate
puţin definite şi au un caracter parţial empiric. empiric în terapia pacienţilor neutropenici.
Pentru o analiză mai completă a acestor inter- Aşa cum s-a arătat, asocierea compuşilor din gru-
acţiuni, se determină, pe lăngă activitatea biologică pul P-lactaminelor cu aminoglicozidele generează
a asocierii, în comparaţie cu compuşii administraţi efecte sinergice foarte semnificative clinic. Există o
separat asupra unei populaţii bacteriene şi viteza de serie de date privind creşterea riscului nefrotoxicităţii
realizare a efectului bactericid. în astfel de asocieri, care însă nu le anulează valoarea
În esenţă, în domeniul chimioterapiei antibac- de utilizare, ci subliniâză necesitatea unei observaţii
teriene, interacţiunea între doi compuşi se poate sol- clinice continue, avizate. O discuţie specială privind
da cu sinergism de sumaţie sau de potenţare sau cu antagonismul a fost generată în literatura de speciali-
un antagonism în privinţa efectului antimicrobian, tate în contextul terapiei meningitei pneumococice.
dar şi în privinţa efectelor adverse asupra gazdei. Astfel, se menţionează că meningita bacteriană trata-
În privinţa conseciinţelor asupra efectului anti- tă cu ampicilină singură sau în asociere cu cloramfe-
microbian, încă din 1952 Jawetz a observat că anti- nicol sau streptomicină a generat o mortalitate de 4,3%.
bioticele bacteriostatice inhibă frecvent acţiunea an- respectiv de 10,5% pentru asociere.
INDICATIILE CLINICE ALE ASOCIERII DE ANTIBIOTICE

:,
1. Tratamentul infectiilor grave cu germeni criteriilor clinice, localizării şi simptomatologiei in-

necunoscuti - iniţierea terapiei se realizează prin- fecţiei, particularităţii de reactivitate a pacientului.
tr-o asociere care să acopere un spectru antibacte- 2. Tratamentul infectiilor mixte, determina-
rian căt mai larg; selecţia asocierii se face pe baza te de două sau mai multe specii bacteriene (ab-
343
cese abdominale, hepatice, cerebrale, infectii ge- O nouă concepţie a antibioticoterapiei vizează
nitale etc.) - putem înt!lni asocieri de enterobacteria- asocierea P-lactaminelor susceptibile la P-lactama-
cee, coci Gram (+) aerobi şi anaerobi, bacili anaerobi; ză cu un inhibitor al acestei enzime, care nu are efecte
o terapie raţională implică asocierea (o variantă) de proprii antibacteriene (clavulanat sau sulbactam).
gentamicină cu metronidazol sau clindamicină. Un alt exemplu de sinergism vizează domeniul
3. Cresterea eficientei antibacteriene în in- antifungic, respectiv asocierea flucitozină cu am-
fectii specifice - spre exemplu, în endocardita ente- fotericina.
rococică, asocierea penicilinei cu streptomicina sau · 4. Prevenirea instalării rezistentei la antimi-
gentamicina are efect mult superior monoterapiei cu crobiene - este o altă justificare a asocierilor de anti-
penicilină, în cazul căreia apar frecvent recăderi; simi- microbiene. Se admite că emergenţa unor mutante
lar, în en~ocardita cu streptococ viridans, durata tra- rezistente în condiţiile unei asocieri antimicrobiene
tamentului poate fi scurtată, în cazul asocierii penici- este statistic foarte puţin probabilă. Metoda adminis-
linei cu streptomicina, comparativ cu administrarea trării asociate de chimioterapice a devenit uzuală în
penicilinei în monoterapie. Asociera sinergică penici- tuberculoză, pentru a preveni instalarea rezistenţei.
lină-aminoglicozide este recomandată şi în infecţiile
cu pseudomonas aeruginosa, la pacienţii neutropenici.
DEZAVANTAJELE ASOCIERII
DE ANTIBIOTICE SI CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE
:,
Aşa cum a rezultat din datele prezentate mai riscul sumării sau potenţării efectelor toxice;
înainte, asocierile de antibacteriene se soldează cu antagonismul efectelor antibacteriene;
beneficii în context clinic bine definit, dar şi cu deza- selecţia unor noi suşe bacteriene rezistente
vantaje şi riscuri actuale sau potenţiale. Vom enume- la antimicrobiene;
ra pe cele mai importante: creşterea costurilor terapiei antiinfecţioase,
fără beneficii clinice semnificative.
PROFILAXIA ANTIBACTERIANĂ
În general, utilizarea profilactică a antimicrobie- puşi la i1,1tervenţii cu potenţial bacteriemic (intervenţii
nelor este contraindicată; există totuşi unele situaţii dentare, chirurgicale etc.).
în care chimioprofilaxia antimicrobiană este indicată, Profilaxia infectării plăgilor chirurgicale este în
acestea fiind: general foarte controversată. Infecţiile în astfel de si-
1. Prevenirea dezvoltării unei infectii la cei tuaţii se dezvoltă în strănsă corelaţie cu numărul şi tipul
expusi cu certitudine la un germen- penicilina G de germeni existenţi la nivelul plăgii în momentul
pentru a preveni infecţia cu streptococi grup A, pre- închiderii acesteia. Utilizarea chimioterapicelor în
venirea gonoreei sau sifilisului după contact cu per- anumite situaţii este totuşi necesară intraoperator sau
soane infectate, prevenirea infecţiilor urinare cu E. imediat postoperator. Continuarea chimioterapiei anti-
coli prin tratament intermitent cu Co-trimoxazol; pre- bacteriene după intervenţia chirurgicală nu este reco-
venirea infecţiei meningococice prin utilizarea rifam- mandabilă, neexistănd date convingătoare asupra
picinei, minociclinei sau sulfadiazinei. eficienţei. Din contră, există dovezi ale dezvoltării unor
2. Prevenirea dezvoltării unei infectii se- germeni rezistenţi la antibioticele sau chimioterapicele
cundare la bolnavi afectati de alte boli- scăderea utilizate, la care se adaugă riscul toxicităţii şi al creşterii
incidenţei infecţiilor secundare la bolnavi neutropenici inutile a costurilor.
trataţicu Co- trimoxazol, fluorochinolone. Există însă o serie de indicaţii selective ale utili-
3. Chimioprofilaxia antimicrobiană în afec- zării postoperatorii a antibioticelor: rezecţii de colon,
tiuni cardiace valvulare - la pacienţi care sunt ex- inserţia unei proteze cardiace sau ortopedice.
SUPRAINFECTIA :,
Suprainfecţia apare ca o consecinţă a alteră fenomen clinic şi bacteriologic nou în timpul tera-
rii florei microbiene normale, generată de utiliza- piei antimicrobiene pentru altă infecţie. ţn astfel
rea unor antimicrobiene. Suprainfecţia apare ca un de situaţii grave, germenii suprainfecţiei sunt uzual
344
enterobacteriacee, pseudomonas, stafilococi sau cloramfenicolului şi foarte mare la asocierile de anti-
fungi. microbiene cu spectru larg şi la cefalosporine de
Cu căt antimicrobianul utilizat are un spectru mai generaţia a III-a. Suprainfecţia creşte, de asemenea,
larg, cu atăt este mai amplă alterarea florei normale în tratamentele antimicrobiene de lungă durată.
şi, implicit, creşte şansa ca un germen patogen să Din aceste considerente, ideală ar fi dezvolta-
invadeze organismul şi să dezvolte o nouă infecţie. rea unor antimicrobiene selective pentru patogeni şi
Astfel incidenţa suprainfecţiilor este redusă în cazul care să conserve flora normală.
penicilinei G, crescută în cazul tetraciclinei şi
ERORI ÎN UTILIZAREA ANTIBACTERIENELOR

O parte din aceste utilizări eronate sunt banale absenţa unor informaţii bacteriologice adec-
şievocate adesea, dar paradoxal sunt destul de frec- vate privind germenii şi sensibilitatea lor la
vent întălnite. antimicrobiene;
Menţionăm astfel: administrarea de antibiotice cu spectru căt
opţiunea pentru un antibiotic ineficient; mai larg, pentru a acoperi absenţa sau im-
terapia cu antimicrobiene a infecţiilor virale precizia diagnosticului bacteriologic;
ale căilor aeriene superioare; continuarea administrării după instalarea
stările febrile de origine nedefinită, înainte de rezistenţei bacteriene sau apariţia de reacţii
elucidarea cauzei şi tratate cu antibiotice; adverse semnificative.
erori de posologie, cu doze prea mari sau Toate aceste erori pot fi evitate dacă antimi-
prea mici, administrare la intervale inadec- crobianul este selectat astfel încăt să fie căt mai
vate sau o durată a tratamentului prea mare, specific pentru infecţia respectivă, căt mai adec-
căi inadecvate de administrare; vat situaţiei clinice respective pe baza unor infor-
terapie antimicrobiană fără prelucrare chi- maţii bacteriologice şi farmacocinetice rezultate,
rurgicală sau drenaj adecvat în colecţii cu atăt din cunoaşterea compusului căt şi a stării func-
diferite localizări; ţionale a pacientului.
blocaje mecanice ale unor căi de eliminare
(calculoză biliară, a căilor urinare etc.);
345
ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE
Sunt denumite astfel datorită prezenţei în struc- nicilinelor, a cefalosporinelor, carbapenemii şi mono-
tura lor a unui inel beta-lactamic. Cuprind: clasa pe- bactamii.
PENICILINELE
Penicilinele ca antibiotice îşi au originea în des- na, becampicilina, hetacilina iar pe de altă parte car-
coperirea de către Fleming în 1929 a unor produse benicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina şi pi-
de metabolism ale unei specii de mucegai, Penicil- peracilina. Diferenţierea lor se face pe baza spectru-
lium notatum. În 1940, Chain şi Flarey extrag şipu lui antimicrobian.
rifică penicilina G din cultura de Penicillium nota- Farmacocinetică: după absorbţie, penicilinele
tum, pentru ca începând din anul 1949 utilizarea sa se distribuie în diferite ţesuturi, atingând concentra-
clinică să fie practic fără restricţii. ţii terapeutice inclusiv în lichidul articular, pleural,
Structura de bază a penicilinelor este acidul pericardic şi în bilă.
6-aminopenicilanic, constituit dintr-un inel tiazoli- Concentraţii scăzute de peniciline sunt însă re-
dinic, ataşat Ia un inel beta-lactamic, care are la rân- găsite şi în secreţia prostatică, în ţesutul cerebral şi în
dul său o grupare amino secundară. fluidul intraocular. În cazul inflamaţiei meningelui,
Activitatea antimicrobiană a penicilinelor depin- concentraţia penicilinelor în lichidul cefalorahidian
de de integritatea moleculei beta-lactam. În cazul cli- creşte de la 1% la 5% din cea atinsă la nivel plasma-
vării de către beta-lactamaze (penicilinaze), rezultă tic. Metabolizarea penicilinelor este nesemnificativă.
acid penicilinoic, fără proprietăţi antimicrobiene, dar Eliminarea se realizează pe cale renală, în spe-
incriminat în fenomenele de sensibilizare alergică. cial prin secreţie tubulară (90%), având un timp de
Substituirea cu diverşi radicali (R) generează o înjumătăţire plasmatică de 30-60 de minute. Con-
serie de compuşi (penicilinele) cu diverse caracte- centraţia urinară a penicilinelor sub formă activă este
ristici. Adăugăm că o serie de structuri asemănătoa foarte ridicată.
re, conţinând inelul beta-lactam, generează alte gru- Mecanismul de acţiune: este prezentat în de-
pe de antibiotice, care fac parte, împreună cu penici- taliu în partea generală a acestui capitol, iar spectrul
linele, din beta-lactamine şi care se aseamănă prin antimicrobian este descris pentru fiecare grup de
mecanismul general de acţiune (inhibiţia sintezei peniciline în parte.
peretelui celular bacterian). Rezistenţa bacteriană la peniciline recunoaşte
Penicilinele se pot clasifica în mai multe cate- mai multe mecanisme:
gorn: diferenţe structurale şi, implicit, ale afinităţii
1. Penicilina G şi subgrupele asemănătoare ca proteinei de legare a penicilinelor. Aceste di-
spectru, dar care diferă între ele din punct de vedere ferenţe sunt fie intrinseci pentru unele micro-
farmacocinetic, respectiv fenoximetilpenicilina (pe- organisme, fie sunt generate prin mutaţie;
nicilina V), procainpenicilina şi benzatin-penicilina; incapacitatea antibioticului de a ajunge la
2. Peniciline rezistente la penicilinază- metici- locul de acţiune, respectiv de a penetra mem-
lina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina; brana bacteriană externă. Această situaţie
3. Peniciline cu spectru larg- în legătură cu acest este uzuală pentru bacteriile Gram(-), la care
grup de peniciline se disting două tendinţe, respec- membrana bacteriană are funcţie de barieră
tiv una, în care se includ toţi compuşii cu spectru impermeabilă la antibiotice;
lărgit faţă de penicilina G şi o a doua, în care se dis- inactivarea enzimatică a penicilinelor de
ting pe de-o parte ampicilina, amoxicilina, ciclacili- către beta-lactamaze.
BENZILPENICILINA (PENICILINA G)
Benzilpenicilina sodică sau potasică, respectiv semnificativă în tratamentul infecţiilor cu germeni
penicilina G, este primul compus, cap de serie al sensibili şi faţă de care se face în general referinţă în
penicilinelor, care îşi păstrează încă o importanţă evaluarea penicilinelor.
346
Activitatea biologică se standardizează în unităţi la două ore după masă. După administrarea intra-
internaţionale (Ul), o unitate internaţională conţinând musculară absorbţia este rapidă, concentraţia sangui-
0.6 micrograme de penicilină sadică, respectiv un nă atingând un maxim la circa 30 de minute. Meta-
gram penicilină fiind echivalent cu 1670 Ul. bolizarea benzilpenicilinei este redusă, realizăndu-
Sub formă de sare de sodiu sau potasiu, penici- se la nivel hepatic prin conversia în acid benzilpeni-
lina G este mai stabilă, se hidrolizează în apă, prin ciloic. Proporţia inactivărrii benzilpenicilinei de 19%,
degradarea inelului beta-lactamic, proces accelerat este relativ mai mare decât pentru celelalte penicili-
de scăderea pH-ului sau de creşterea temperaturii. ne ( ampicilină 12%, ticarcilină 15%, mezlocilină
Farmacocinetică: absorbţia digestivă (intesti- 7%). După administrare intramusculară, 40-70% din
nală) a penicilinei G este posibilă într-o proporţie doză se elimină sub formă nemodificată pe cale uri-
redusă de 2-30%, fapt justificat de instabilitatea lor nară, prin mecanism de secreţie tubulară. Elimina-
mmediu acid şi interferenţa cu conţinutul intestinal. rea renală a penicilinei G este blocată de probene-
Creşterea absorbţiei la nivelul maxim estimat se poate cid, efect care poate fi folosit pentru menţinerea unor
realiza prin acoperirea comprimatelor, reducerea aci- concentraţii sanguine înalte de antibiotic.
dităţii gastrice, administrarea înaintea meselor sau
Absorbţie orală 2-30%

T 112 plasmatic 0,5-1 oră
Volum de distributie 0,2-0,7 L/kg
Legare de proteinele plasmatice 50-65%
Parametrii farmacocinetici ai penicilinei G

Spectrul antimicrobian: penicilina G reprezintă pentru amendarea lor. Dintre efectele adverse siste-
prima opţiune pentru tratamentul infecţiilor strepto- mice grave menţionăm: şoc anafilactic cu risc vital,
. . . . . .
coc1ce, pneumococice, gonococ1ce ŞI menmgococ1- convulsii, anemie hemolitică, reacţie Jarisch-Her-
ce, precum şi pentru actinomicoză, antrax, difterie, xheimer (febră, rigiditate, mialgie etc.) care poate să
sifilis, gangrenă gazoasă şi tetanos. apară la 2-8 ore de la debutul tratamentului cu peni-
Profilactic se recomandă în prevenirea reuma- cilină în sifilis; explicaţia este dată de liza masivă de
tismului poliarticular acut la copii (de primă alegere treponeme, consecutiv administrării iniţiale de peni-
sunrînsă penicilinele cu acţiune prelungită). cilină G. Prevenirea se poate realiza prin adminis-
Contraindicaţii: alergia la penicilină (nu se ad- trare iniţială de corticosteroizi. Penicilinele dau sen-
ministrează la pacienţii cu astm bronşic ); se adminis- sibilizare alergică şi reacţii alergice încrucişate. Re-
trează cu precauţie la cei cu insuficienţă renală şi in- acţiile alergice pot apare mai tardiv, cu manifestări
suficienţă cardiacă ( l 06 Ul penicilină G potasică con- cutanate şi boala serului şi ca dermatite de contact.
ţin 1,5 mEq potasiu iar cea sadică 1,7 mEq sodiu). Dintre efectele adverse tardive menţionăm du-
Mod de administrare: calea uzuală de admi- rerea musculară la locul administrării, necroză şi
nistrare a benzilpenicilinei este cea intramusculară, abcese musculare, precum şi tromboflebită în cazul
iar cea intravenoasă se recomandă numai în cazul administrării intravenoase. În cazul administrării in-
necesităţii administrării de doze foarte mari. tratecale, datorită efectelor iritante neuronale ale
Doza uzuală la adult este de un milion Ul, la inter- penicilinei G, se recomandă să nu se administreze
val de 6 ore. Pentru infecţii severe, de exemplu menin- mai mult de 20.000 Ul pe zi. Indicaţiile utilizării aces-
gita meningococică, se utilizează doze mult mai mari tei că sunt de altfel reduse.
(spre exemplu, 3 milioane Ul la interval de 3 ore). Pentru profilaxia infecţiilor streptococice se pre-
În endocardita streptococică se administrea- conizează o administrare de penicilină G în doză de
ză 10-20 milioane Ul pe zi, intravenos, fracţionat 1,2-2,4 milioane Ul, la 2-4 săptămăni interval.
la interval de 4-6 ore. În doză de 2,4 milioane UJ, se poate utiliza în
Efectele adverse: pot fi clasificate în sistemice tratamentul sifilisului recent sau latent, administrân-
şi locale. du-se săptămănal, timp de 3 săptămăni.
Deşi penicilina G este un compus cu o toxicita- Procainbenzilpenicilina este utilizată în infec-
te foarte redusă, se pot produce o serie de efecte ad- ţiile cu germeni sensibili, în doză unică sau două doze
verse, dintre care unele cu risc vital, înpunând fie pe zi (600 000-1 200 OOO Ul la 12 ore interval sau
prevenirea lor, fie intervenţie terapeutică energică doză unică intramuscular).
347
PENICILINELE REZISTENTE LA PENICILINAZĂ
Acest grup de peniciline au aceleaşi efecte cu Nafcilina are principial aceleaşi caracteristici,
penicilina G, dar acţionează şi asupra stafilococilor dar se absoarbe inconstant pe cale orală.
producători de beta-lactamază. Rezultă că singura Utilizarea clinică a acestui grup vizează tratamen-
indicaţie a acestui grup este infecţia stafilococică re- tul infecţiilor cu germeni rezistenţi la penicilina G,
zistentă la penicilina G. datorită secreţiei de penicilinază. ţn speţă, indicaţia
Primul compus reprezentant al grupului este me- vizează infecţiile cu stafilococi penicilinazo-secretori.
ticilina, care este penicilinazo-rezistentă dar, în acelaşi Grupul poate să prezinte sensibilizări încruci-
timp, nu este stabilă în mediul acid. Ceilalţi compuşi şate cu penicilina G în privinţa manifestărilor alergi-
(oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina) ce. Nu toţi pacienţii alergici la penicilină prezintă
sunt penicilinazo-rezistenţi şi stabili în mediul acid. sensibilizare la componenţii acestui grup. Trebuie
Rezistenţa la acest grup este non-penicilinazică şi oricum manifestată prudenţă la administrarea aces-
poartă denumirea de rezistenţă tip meticilină, produsă rtor compuşi la cei alergici la penicilină.
de alterarea ţintei de atac, respectiv transpeptidaza.
Cale de Legare de Eliminare

Absorbţie
Compus adminis- Tv2 albuminele urinară, Posologie
digestivă
trare plasmatice nemodificat
i.m.,
-
uzual r g la 4-6 h;
Meticilina
i.v.
--- 0,5-lh 40% 80% infecţiisevere, i.v.
(max.12g/zi)
oral, 0,5-1 g la 4-6 h, oral
Oxacilina i.m., 30-33% 0,5-1 h 93% 30-50% 1-2 g la 4-6 h, i.m.
i.v. sau i.v. (max. 20g/zi)
0,25-0,5 g la 6 h (max.
Cloxacilina oral 50% 08,-1 h 90% 30-45%
6 g/ zi)
O, 12-0,25 g la 6 h
Dicloxacilina oral 37-50% 0,5-1,5 h 90-97% 60%
(max. 6g/ zi)
0,25-0,5 g la 6 h, oral
oral, i.m., 0,5 g la 4-6 ore
Nafcilina i.m., 36% 0,5-1 h 90% 10-30% (max. 12 g/zi)
I.V. 0,5-1,5 g la 4-6 ore,
i.v. (max. 20 g/zi)
Caracteristici farmacocinetice, mod de administrare şi doze pentru penicilinele antistafilococice
PENICILINELE ORALE
Sunt reprezentate de penicilina V (fenoxime- Penicilina V se administrează în infecţii uşoare
tilpenicilina), care are acelaşi spectru antimicrobian cu germeni sensibili: angine, faringite streptocociee
ca şi penicilina G, dar care se administrează pe cale şi în profilaxia infecţiilor streptococice recidivante:
orală' şi nu beneficiază de aceleaşi indicaţii pentru că Dozele uzuale sunt cuprinse între 1-4 g/zi, frac-
nu realizează concentraţii sanguine înalte. ţionat la 4-6 ore interval.
PENICILINELE CU EFECT PRELUNGIT

Benzatinpenicilina este un compus cu o solu- ţiilor streptococice sau pentru profilaxia infecţiilor cu
bilitate foarte scăzută, realizând după administrare aceşti germeni. În infecţiile de tipul faringitei strepto-
intramusculară concentraţii sanguine scăzute, dar de cocice se admite că o doză de 1,2 milioane Ul benza-
lungă durată. Se utilizează pentru tratamentul infec- tinpenicilină este suficientă pentru tratament.
GRUPUL AMINOPENICILINELOR
Ampicilina are un spectru mai larg în raport cu hrana bacteriană. Ca urmare, spectrul antimicrobian
penicilina G, fiind mai sensibilă la penicilinază. Gru- cuprinde în plus, în afară de germenii sensibili la pe-
pul amino din catena laterală, ataşată la nucleul penicilina G, o serie de germeni Gram negativi, cum ar
nicilinei G permite o mai bună penetrare prin mem- fi bacilii nesecretori de penicilinază (Haemophilus
348
influezat>., unele suşe de E. coli, proteus mirabilis, Sal- gestiv şi care se hidrolizează in vivo, generănd ampi-
mone1:1a şi Shigella). cilina. Acestea sunt: metampicilina, pivampiciH~
Din grupul ampicilinei fac parte amoxicilina şi na, bacampicilina, hetacilina si talampicilina.
u•a număr de promedicamente mai bine absorbite di-
Cale de Legare de . Eliminare

Absorbţie
Compus adminis- Tv2 albuminele urinară Posologie
digestivă
trare plasmatice nemodificată
0,25-0,5 g la 6 h (max.
oral,
4 g/ zi) oral, i.m., i.v.
Ampicilina i.m., 30-50% 1-1,5 h 8-20% 45%
în meningită, septice-
I.V.
mie 1-2 g la 3-4 h
0,25-0,5 g la 8 h
Amoxicilina oral 75-100% 1h 17% 50-70%
(max.l,5g/ zi)
Bacampicilia oral 100% 1-1,5 h 17% 75% ca ampicilină 0,4-0,8 g la 8 h
oral, 50-72% ca 0,25-0,5 g la 6 h, oral
Hetacilina 100% 1-1,5 h 17%
i.m. ampicilină sau i.m.
Pivampicilină oral 100% 1-1,5 h 17% 70% ca ampicilină 0,5-1 g la 12 h
Căile de administrare, posologia şi farmacocinetica aminopenicilinelor
Asocierea acestor compuşi, în special a ampici- Caracteristicile farmacocinetice şi modul de

linelor şi amoxicilinelor cu inhibitori de penicilina- administrare sunt prezentate mai sus. Eliminarea
ză, cum ar fi acidul clavulanic sau sulbactamul, tea- ampicilinei, aşa cum rezultă din tabel, se realizează
lizează o netă sinergie faţă de germenii beta-lacta- prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară, mai lent
mazo secretori (stafilococi, Haemophilus influenzae, decât la benzilpenicilină, dar se ating concentraţii
Bacteroides, Klebsiella şi Neiseria gonorheae). înalte şi în bilă.
Efectele adverse vizează în special sensibilizarea
alergică care este comună cu cea de la penicilina G.
PENICILINELE CU SPECTRU LARG

{PENICILINE ANTIPSEUDOMONAS)
Grupul este constituit din carbenicilină, azloci- de cele mai multe suşe indol (+) de Proteus, dar nu şi
lină, mezlocilină, ticarcilină şi piperacilină. Aceşti faţă de suşe penicilinazo-secretorii de Proteus mira-
compuşi au spectru lărgit, în comparaţie cu grupul bilis. Activitatea faţă de germenii Gram (-) este com-
aminopenicilinelor, acţionănd pe E. coli, Enterobac- parabilă cu cea a ampicilinei.
ter, Haemophilus, Klebsiella, Proteus mirabilis, Activitatea faţă de germenii Gram(+) este mai
Morganella morgani, Pseudomonas aeruginosa, redusă decât cea a benzilpenicilinei.
Bacteroides, Clostridium, Eubacterium, Fusobacteri- Germenii anaerobi sunt sensibili la carbenicili-
um, Peptococus, Peptostreptococus. Pot fi însă nă. Acidul clavulanic potenţează activitatea carbeni-
inactive faţă de cei mai mulţi germeni Gram (+ ), cilinei faţă de Bacteroides fragilis.
Actinomices şi Treponema, nefiind utilizaţi în trata- Uzual insensibili la carbenicilină sunt R coli,
mentul infecţiilor cu aceşti germeni. Enterobacter, Haemophilus, Neiserria şi Klebsiella.
Există, de asemenea, o foarte mare diferenţă Rezistenţa la carbenicilină se manifestă la ger-
între membri grupului. Spre exemplu, atât azlocilina menii penicilinazo-secretori, deşi stabilitatea acestui
căt şi mezlocilina sunt inactive faţă de stafilococi. compus este mai mare la beta-lactamaza secretată de
Azlocilina este inactivă faţă de Pseudomonas sau germenii Gram (-), inclusiv Pseudomonas şi Proteus.
Neisseria iar carbenicilina faţă de Eubacterium. Numai Rezistenţa la carbenicilină a piocianicului se poate
piperacilina este activă faţă de Streptococul viridans. instala în timpul tratamentului, ca urmare a modifică
Carbenicilina rii permeabilităţii peretelui bacterian, modificării trans-
Mecanism de acţiune: carbenicilina, ca şi ben- peptidazei sau existenţei unui transfer de plasmide care
zilpenicilina, are efect bactericid. Una din caracte- mediază producţia de beta-lactamază.
risticile importante ca spectru este activitatea faţă de Farmacocinetică: carbenicilina se caracterizează
Pseudomonas aeruginosa, existând deja suşe rezis- prin faptul că nu se absoarbe digestiv, după adminis-
tente la carbenicilină. Este activă, de asemenea faţă trarea intramusculară atingând concentraţia maximă
349
într-o oră, iar după administrarea intravenoasă după Farmacocinetică: carindacilina..e.s.te ....rapid _ş,i._
15 minute. Timpul de înjumătăţire plasmatică (1';~2 incomlet ab_s_orbiţă din tubul digestiv, fiind rap.,d hi-
plasmatic) este de 1-1,5 ore şi creşte la pacienţii cu dro'iizată în carbenicilină şi indanil. O doză de J g
insuficienţă renală. Circa 50% din carbenicilina san- carindacilină generează concentraţii urinare o'. e
guină este legată de albuminele plasmatice. Distribu- 1 mg/ml timp de 3 ore (concentraţiile eficiente pen-
ţia tisulară este asemănătoare cu a altor peniciline. tru Pseudomonas fiind relativ mari, de circa 120-130
Excreţia carbenicilinei se realizează pe cale rena- micrograme/ml).
lă pr.iţfTIJrr~ţ glomerulară şi secreţie tiÎbu!a~ă, în urină · Indicaţii şi mod de administrare: c~xindac:ili-
găsindu-se în proporţie de aproximativ 80% sub formă na se utilizează în tratamentul infectiiloi; urinare sau
activă în decurs de 6 ore de la administrarea intramus- prnstatitei cu Pseudomona;~precu~ şi-~I alt~r inf~c-
culară. Probenecidul creşte şi prelungeşte concentraţia ţii,cu germeni se_I!,Ş!~Hi,_1ncl~siy~~u}1rC>ţ~ijs-:---- -~
plasmatică a carbenicilinei la nivel plasmatic. Se administrează pe cale orală, în doze echivalen-
Indicaţii şi mod de administrare: e~ţ~ llt_iliz~.: te_siJşoj:60 lŢlg Clll"P.~n,fcilină, 4e .4 ofi,i:~rcc:ţ g
tă pentru tratamentţil infecţiilor cu Pseudowgp.as carindacilină corespund la 1 g carbenicilină).
aeruginosa, uzual prin administrarea de doze mari Azlocilina
pe cale intravenoasă. De asemenea, se utilizează în ""S"e utilizează sub formă de azlocilină sodică şi
tratamentul infecţiilor cu germeni non-penicilinazo-- are spectnumtimi~ol>ian aş~~~nătq;cu c·el~al car-
secretori, cu suşe de Proteus şi unele suşe de E. coli benic.Îlinei. ·- .... .
cu localizare sistemică, urinară etc. Farmacocinetică: -~----"•-'~,~
azlocilina nu,_,,,___
se absoarbe
..,...
'"__,, •'
Asocierea cu gentamicina, dar nu în acelaşi fla- pr~ctis deloc: djnJubul chgestiv. 0-gpă administra-
con sau seringă (incompatibilitate fizico-chimică) rea intravenoas~ se leagă în proporţie de 20-46%
este recomandată pentru efectele sinergice. de albuminele plasmatice şi are un T 112 plasmatic
Dozele de carbenicilină indiG.ate pentru traJ.i- de aproximativ o oră. Se distribuie în toate ţesutu
mentul infecţiilor sever~. sunt de 20-30 grame pţ zi, rile, ·maÎpuţin în lichidul cefalorahidian, exceptănd
divizat la 4-6 ore interval şi administrate pe cale in- situaţiile cănd meningele este inflamat. ţyieJ.a.b.rui:
tramusculară sau intravenoasă. zarea este redusă, eliminându-se în primele 24 de
Administrarea concomitentă, pe cale orală, de ore pe cale urinară prî.'n filtrare glomerulară şi se-
trei ori pe zi, a căte l g probenecid determină creşte creţie tubulară, 50-70% în formă nemodifi~ată. Este
rea nivelului plasmatic şi prelungirea duratei de ac- parţial eliminată prin bilă, nivel la care realizează
ţiune a carbenicilinei. de asemenea concentraţii înalte.
Dozele de carbenicilină trebuie scăzute în insu- Rezistenţa este asemănătoare cu cea descrisă la
ficienţa renală. carbenicilină.
În tratamentul infecţiilor urinare, carbenicilina Indicaţii şi mod de administrare: utilizarea de
se administrează pe cale intramusculară în doze ·de bază este reprezentată de infecţiile septicemice ~!l,ll.
4-6 g/zi, în 4-6 prize. _ cu localizare pulmonară sau urinară cu Pseiiaomo-
La copii doza uzuală este de 50-100 mg/kg nas aerugmosa.
corp/zi pe cale intramusculară, respectiv de Dozelţ..!lzuale administrate pe cale intravenoa-
250-500 mg/kg corp/zi pe cale intravenoasă, în co- să sunt de]::_4 g1 _l_ll_ip.te_rval dţ_j-Ş o,re. Doziup~
relaţie cu severitatea infecţiei. uzuală este de 24 g/~ţ,.
Carbenicilina se poate administra şi pe cale in- · ·La copii d~:zţJ~_Ş!!!!Lde,j0:100 mgfkg_c:_orQ__~e
traarticulară sau intrapleural, în doză de 1 g/zi. 2-3 orijizC ···
Efecte adverse şi precauţii: sunt în mare mă- Efectele adverse: sunt similare cu cele prezen-
sură similare cu cele descrise la benzilpenicilină. La tate la carbenicilină.
locul injectării pot apare durere şi flebită. Dozele mârî Prezintă incompatibilitate în amestec cu al!_l.i-
ae carbenicilină sodică pot produce hipernatremie: .. noglicozideÎe şi tetraciclinele.
Carbenicilina sodică este incompatibilă în ames- Mezlocilina
tec cu gentamicina, alte aminoglicozide, tetracicli- , Spectru antibacterian: este mai activă decât
nele, cloramfenicolul, colistinul, eritromicina, linco- ampicilina sau carbenicilina asupra Bacteroides fra-
micina precum şi cu bleomicina, prometazina, vita- gilis, Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Pseudomo-
minele din grupul B şi vitamina C. nas aeruginosa şi Serratia şi similară ca eficienţă faţă
Ca.ti!!dacill!!.D..(indanil carbenicilina sodică) de enterococi.
Este preparatul de carbenicilină solubil în apă În privinţa activităţii faţă de Pseudomonas aeru-
şi alcool, destfo~t adnumsfilillpe cafeorală. . ginosa are eficienţă egală cu ticarcilina, dar este mai
.------Spectrul antimicrobian este cel ii carhenicili- slabă decăt piperacilina, rămânând un antimicrobian
nei sodice. de elecţie în infecţiile cu acest germen, exceptănd pe
350
cele cu localizare renală. ţn infecţiile sistemice cu Pse- considerată antibioticul alternativă pentru tratamen-
udomonas se asociază cu aminoglicozidele. tul infecţiilor cu Bacteroides fragilis, Enterobacter,
Rezistenţa bacilului piocianic şi a altor entero- E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella, Proteus
bacteriacee la mezlocilină se dezvoltă rapid, suge- mirabilis şi vulgaris, cât şi al infecţiilor urinare cu
rându-se menţinerea sa ca antibiotic de rezervă pen- Pseudomonas aeruginosa.
tru tratamentul infecţiilor cu germeni sensibili. Are eficienţă slabă faţă de germenii secretori
Farmacocinetică: biodisponibilitatea pe cale de 13-Iactamază.
orală este redusă şi inconstantă, se leagă în proporţie Rezistenţa la piperacilină se dezvoltă rapid, re-
de 16-42% de proteinele plasmatice şi are un volum comandându-s,e din acest motiv să fie asociată cu un
de distribuţie de O, 1 l/kg. Compusul penetrează bine aminoglicozid sau inhibitor de penicilinază, mai ales
în lichidul cefalorahidian, în special în meningită. în tratamentul infecţiilor cu Pseudomonas.
Eliminarea urinară se realizează sub formă nemodi- Se recomandă menţinerea acestui antibiotic în
ficată, în proporţie de 55-60%, iar pe cale biliară rezervă pentru tratamentul infecţiilor severe cu Pse-
5-25%, restul fiind convertit în metaboliţi. udomonas.
Indicaţii şi mod de administrare: în infecţii Farmacocinetică: biodisponibilitatea după ad-
necomplicate cu germeni sensibili, pe cale injecta- ministrare orală este scăzută şi inconstantă. Este le-
bilă, intramuscular sau intravenos, în doză unică de gată de proteinele plasmatice în proporţie de 16-22%,
1-2 g, preferabil precedată de administrarea orală, având un volum de distribuţie de O, 13-0,23 I/kg. Are,
cu 30 de minute înainte, a 1 g de probenecid. un T 112 plasmatic de 0,5 ore.
În infecţiile urinare necomplicate se adminis- Se elimină pe cale renală, în proporţie de
trează 1-2 g, la interval de 6 ore. ţn alte infecţii se 60-90%.
poate ajunge la doze de 3-4 g, la interval de 4-6 ore. Indicaţii şi mod de administrare: injectabil
La copii cu vârstă sub 12 ani se administrează intramuscular în doză unică de 2 g, pentru tratamen-
50 mg/kg corp la interval de 4 ore. tul gonoreei.
Reacţii adverse: nu diferă de cele ale penicili- Pentru tratamentul infecţiilor urinare necompli-
nelor în general, fiind prezente în special reacţiile cate se administrează pe cale intramusculară sau in-
locale cutanate. travenoasă o doză de 1,5-2 g, la interval de 6 ore.
Piperacilina În infecţiile ginecologice sau abdominale cu
Este unul din antibioticele de elecţie pentru tra- germeni rezistenţi şi în septicemie se administrează
tamentul infecţiilor cu Pseudomonas aeruginosa. în perfuzie 2-3 g, la interval de 4 ore sau 3-4 g, la
Este, de asemenea, foarte activă faţă de Klebsiella şi fiecare 6 ore.
CEFALOSPORINELE
Cefalosporinele au fost izolate din Cephalospori- - generatia I: posedă o bună activitate anti-
um acremonium, în anul 1948. Structura de bază a microbiană faţă de germenii Gram ( +) şi mai
acestor antibiotice este constituită din acid 7-amino- slabă faţă de germenii Gram (-). Cea mai
cefalosporanic, la care, prin adiţie sau substituţie de mare parte a cocilor Gram ( +) manifestă, de
diferite catene sau radicali, s-a obţinut familia anti- asemenea, susceptibilitate la aceste cefalos-
bioticelor cefalosporine. porine. Sunt de asemenea sensibili Moraxel-
Compuşii care posedă ca structură de bază aci- la catarralis, E. coli, Klebsiella pneumoniae
dul 7-aminocefalosporanic sunt rezistenţi la beta-lac- şi Proteus mirabilis. Dintre cocii Gram ( +)
tamază, caracteristică corelată însă şi cu structura insensibili la compuşii din generaţia I men-
catenei laterale. ţionăm enterococii, stafilococul aureu şi sta-
Mecanismul de acţiune: c_qpstă în blocat~uin.- filococul epidermidis. Dintre anaerobi sunt
jezei.pereteluLb_<i:cteria!.l.fşi a fosţ p,rezentat.anterior, rezistenţi germenii din grupul B. fragilis;
la peniciline. - generatia a II-a: este mai activă faţă de ger-
Clasificarea cefalosporinelor se poate face după menii Gram(-). Un subgrup al acestei gene-
diferite criterii, respectiv structură chimică, rezistenţă raţii este activ faţă de anaerobii din grupul
la beta-lactamază, spectru antimicrobian, proprietăţi B. fragilis;
farmacocinetice etc. generatia a III-a: se caracterizează prin-
Clasifisarea ~ea mai acceptată este însă cea a tr-o deplasare a spectrului antimicrobian (o
,,generatiilor",
........ -,,._... --,..;..1--.
care are, "implicit, inclus criteriul ac- activitate mai redusă faţă de cocii Gram (+ ),
tivităţii antimicrobiene. In esenţă, aceste caracteris- dar activitate antimicrobiană superioară faţă
tici sunt următoarele: de enterobacteriacee, inclusiv suşele produ-
351
cătoare de beta-lactamază). Un subgrup - hidroliză prin acţiunea beta-lactamazelor.
aparţinând acestei generaţii prezintă activi- Hidroliza prin beta-lactamaze a nucleului beta--
tate faţă de Pseudomonas aemginosa; lactam este mecanismul cel mai frecvent de instala-
- ·generatia a IV-a: se caracterizează prin pro- re a rezistenţei germenilor la cefalosporine.
prietăţi superioare precedenţilor, sub unghiul de Aşa cum rezultă şi din datele anterioare, cefa-
vedere al spectrului antimicrobian şi a stabilită losporinele aparţinănd diferitelor generaţii sunt di-
ţii mai mari faţă de beta-lactamază (în special ferit susceptibile la beta-lactamaze.
cea produsă de enterobacteriacee). Cefepimul Dintre cefalosporinele din generaţia I, cefazoli-
are o eficienţă bună faţă de Pseudomonas, ente- na este mai sensibilă la beta-lactamaza stafilococu-
robacteriacee, stafilococ aureu şi o eficienţă lui aureu decăt cefalotina.
marcată faţă de Haemophilus şi Neisseria. Cefalosporinele de generaţia a II-a sunt sensibi-
În tabelele de mai jos sunt prezentate generaţiile le la beta-lactamaza de tip I (inductibilă, cromozo-
de cefalosporine, reprezentanţii respectivi şi germe- mial encodată).
nii sensibili. Cefalosporinele din generaţia a IV-a sunt, în
Rezistenţa bacteriană la cefalosporine poate apa- schimb, slab inductori ai beta-lactamazei de tip I şi
re prin mai multe mecanisme: mai rezistente la hidroliza catalizată de aceasta.
imposibilitatea penetrării la locul de acţiune; Subliniem că cefalosporinele nu sunt active, în ge-
alterarea proteinelor de legare (ţinte pentru neral, faţă de germenii următori: pneumococ rezistent la
acţiunea cefalosporinelor); penicilină, stafilococ aureu rezistent la meticilină, stafi-
Cale de
Generaţia Denumire Doza la adult Doza la copii
administrare
I cefadroxil oral 2 g/zi, fracţ. la 12 ore 50 mg/kg/zi, fracţ. la 12 ore
cefazolina parenteral i.v., i.m., 0,5-1 g la 8 ore i.v., i.m., 25-50 mg/kg/zi la 8 ore
cefalexina oral 2 g/zi, fract. la 6-8 ore 25-50 mg/kg/zi, fract. la 6-8 ore
cefalotina parenteral i.v., i.m., 0,5-1 g la 4-6 ore 50-100 mg/kg/zi la 4-6 ore
cefapirina parenteral i.v., i.m., 0,5-1 g]a 8 ore i.v., i.m., 25-50 mg/kg/zi la 8 ore
cefradina oral 2 g/zi 50-100 mg/kg/zi
II-a 20 mg/kg/zi, fracţ. la 8 ore
cefaclor oral 250-500 mg la 8 ore
40 mg/kg/zi, fract. la 8 ore, în otite
i.m., i.v. lent, perfuzie i.v.,
cefamandol parenteral 50-100 mg/kg/zi, fracţ. la 4-6 ore
3 g/zi, fracţ. la 4-6 ore
cefotetan parenteral i.m., i.v., 2-6 g/zi, fracţ. la 12 ore 50-100 mg/kg/zi, fracţ. la 4-6 ore
cefotiam parenteral i.m., i.v., 1-6 g /zi, fracţ. la 6-8 ore 50-100 mg/kg/zi, fract. la 6-8 ore
cefotiam
oral 400-800mg/zi, fracţ. la 12 ore --
hexitil
i.m., i.v. lent, perfuzie i.v.,
cefoxitin parenteral 50 mg/kg/zi, fracţ. la 4-8 ore
3-6 g/zi, fracţ. la 8 ore
cefuroxim
parenteral 0,5-1 g/zi, fracţ. la 12 ore 20-30 mg/kg/zi, fracţ. Ia 12 ore
axetil
cefprozil oral 0,25-0,5 g la 12 ore --
cefonicid parenteral 1-2 g/zi i.m., în doză unică --
ceforanid parenteral 0,5-1 g/12 ore, i.m. sau i.v. 20 mg/Kgc/12 ore i.v. sau i.m.
loracarbef oral 0,2-0,4 g Ia 12 ore --
III-a 400 mg/zi, fracţ. Ia 12 ore doză unică
cefixim oral 8 mg/kg/zi, fracţ. la 12 ore
de 400 mg în uretrita gonococică
i.v., 2 g/zi, fracţ. Ia 12 ore
moxolactam parenteral 40 mg/kg/zi, fracţ. la 12 ore
i.v. 6 g/zi, fracţ. Ia 8 ore în meningită
cefoperazona parenteral i.m., i.v., 4 g/zi, fracţ. la 6-12 ore 50-200 mg/kg/zi, fract. la 6-12 ore
i.v., i.m., 3-12 g/zi, fracţ. Ia 8 ore
cefotaxim parenteral i.v., i.m., 2 g/zi în infecţii urinare 50-200 mg/kg/zi, fracţ. la 8 ore
i.v., i.m., 6 g/zi, în meningită
i.v., i.m., 3 g/zi, fracţ. Ia 8 ore i.v ., i.m., 50 mg/kg/zi, fracţ. Ia 8 ore în
caftazidim parenteral i.v. 6 g/zi, în meningite cu bacterii meningite, mucoviscidoză (infecţii cu
Gram(-) şi alte infecţii severe P. aeruginosa), aplazie medulară
ceftibuten oral 400 mg/zi, într-o priză 9 mg/kg/zi, într-o priză
ceftriaxon parenteral 1-2 g/zi, în priză unică 50-100 mg/kg/zi, în priză unică
Iatamoxef parenteral 0,5-1 g i.m., i.v., Ia 8 ore --
ceftizoxim parenteral 3-4 g la 8 ore 50 mg/Kgc Ia 6-8 ore
IV-a cefepim parenteral 2 g i.v. Ia 12 ore --
Cefalosporine: reprezentanţi, căi de administrare, doze, indicaţii
352
Germeni moderat
Cefalosporine Germeni uzual sensibili sau inconstant Germeni rezistenţi
sensibili
Generatia I stafilococi Haemophilus stafilococi meticilinorezistenţi,
meticilinsensibili, influenzae pneumococi
streptococi de grup A, C, G beta-lactamazo (+) penicilinorezistenţi, enterococi,
si viridans, pneumococi sau(-) Proteus vulgaris, Serratia,
penicilino sensibili, Enterobacter, Yersinia
E. coli, Klebsiella, Proteus enterocolitica, Pseudomonas
mirabilis, Clostridium, aeruginosa, Bordetella, Vibrio,
B. cataralis, Neisserria Campylobacter, Mycoplasma,
gonorrhe~e Legionella, B. fragilis,
Clostridium dificile
Generatia a II-a stafilococi Citrobacter, stafilococi meticilinorezistenţi,
meticilinosensibili, Serratia, Klebsiella, pneumococi
streptococi de grup A, B, C, Bacteroides, peniciclinorezistenţi, enterococi,
G, E. coli, Klebsiella, P. Enterobacter P. vulgaris, B. fragilis
vulgaris, P. mirabilis,
Salmonella, Shigella,
Yersinia,
N. gonorrheae,
N. meningitidis,
H. influenzae beta-
lactamazo (+)sau(-),
Clostridium, Fusobacterium
Generatia a III-a streptococi A, B, C, G si stafilococ Enterococcus, stafilococ
viridans, pneumococi meticilinosensibil, meticilinorezistent, Acinobacter
penicilinosensibili, K.lebsiella,
H. influenzae, Entero bacter,
N. meningitidis, Serratia, B. fragilis
N. gonorrheae,
B. catarrhalis, E. coli,
P. mirabilis,
P. vulgaris, Brucella,
Salmonella, Shigella,
Yersinia, Pseudomonas
aeruginosa, Pseudomonas
malthophila, peptococcus,
peptostreptococcus
Spectrul antibacterian al cefalosporinelor
lococ epidermidis rezistent la meticilină, enterococ, Le- Cefalosporinele penetrează prin diverse membra-
gionella pneumophila, Pseudomonas maltophila, Cam- ne biologice şi pot genera efecte antibacteriene în com-
pilobacter jejuni, Acinobacter sp., Candida albicans eţ, 1 <partimentele protejate de acestea, astfel, cefuroximul,
Farmacocinetică: o serie de cefalosporine apar- moxolactamul, cefotaximul, ceftriaxona, cefepimul şi
ţinănd diferitelor generaţii sunt absorbite după ad- ceftizoximul penetrează în LCR în concentraţii acti-
ministrare orală şi se administrează uzual pe aceas- ve, fiind eficiente în tratamentul meningitei.
tă cale. Dintre acestea menţionăm: cefalexina, ce- Cefalosporinele cu administrare orală, indiferent
fradina, cefaclor, cefadoxin, loracobef, cefozil, ce- de generaţie, prezintă puţine diferenţe în privinţa
fixin, ceftibuten, cefuroxim axetil, cefotiam hexe- spectrului antibacterian. Aceste diferenţe vizează sta-
til etc. Eliminarea cefalosporinelor se realizează pe bilitatea faţă de beta-lactamaza secretată de H. in-
cale urinară, în cea mai mare parte sub formă acti- fluenzae, B. cataralis şi N. gonorrheae. Speciile uzual
vă. Există două excepţii în acest sens ( cefoperazo- sensibile sunt stafilococul meticilino-rezistent, pneu-
na şi cefpiramida) care sunt excretate predominent mococul sensibil la peniciline, streptococii, B. ca-
pe cale biliară. tarralis, Pasteurella, Corinebacterium diphtheriae,
Foarte puţine cefalosporine sunt supuse unor reacţii Neisserria gonorrheae.
metabolice. Dintre acestea, menţionăm: cefalotina, ce- Speciile moderat sensibile la cefalosporinele orale sunt:
fapirina şi cefotaximul, care sunt deacetilate, rezultănd H. influenzae[beta-lactamazo (+) sau (-)], Salmonella,
metaboliţi cu activitate antimicrobiană mai redusă. Shigella, C. diversus, Proteus mirabilis, Clostridium
353
perfringens, Peptostreptococcus, iar speciile inconstant Infecţiile cu anaerobi pot beneficia de prezenţa
sensibile sm1t: Klebsiella, E. coli, Fusobacterium. în asociere a cefalosporinelor.
Speciile rezistente la cefalosporinele orale sunt: Infecţiile nosocomiale sunt generate de germeni
stafilococii meticilino-rezistenţi, pneumococul pe- rezistenţi la antimicrobienele uzuale şi pot beneficia
nicilino-rezistent, Enterobacter, Serratia, Enterococ- de tratament cu cefalosporine de generaţia a III-a şi
cus, Pseudomonas sp., Providencia, Proteus vulga- chiar a IV-a, singure sau în asociere.
ris, alţi bacili Gram (-), B. fragilis, C. dificile. Efecte adverse: cefalosporinele, practic ca şi pe-
Indicaţii terapeutice: cefalosporinele au o va- nicilinele, au o toxicitate directă redusă, dar pot, ca
loare terapeutică importantă şi utilizarea lor corectă şi acestea, să producă reacţii de hipersensibilizare
se soldează cu beneficii terapeutice semnificative. alergică. Reacţiile de tip imediat pot să se manifeste
Utilizarea incorectă sau indicarea lor în infecţii în ca anafilaxie, bronhospasm, urticarie. Sunt posibile
care antibioticele cu spectru mai restrăns pot soluţi sensibilizări încrucişate la cei care au dezvoltat sen-
ona mai eficient problema terapeutică respectivă a sibilizare la peniciline sau cefalosporine şi invers.
generat dezvoltarea rezistenţei bacteriene. Frecvenţa se pare că nu depăşeşte 1% şi, din păcate,
Cefalosporinele, fie singure, fie asociate cu ami- nu există teste cutanate pentru predicţia alergiei la
noglicozidele, sm1t considerate antibiotice de primă ale- cefalosporine.
gere pentru infecţii grave cu enterobacteriacee, Kleb- În principiu, la un pacient la care s-a constatat o
siella, Proteus, Serratia şi specii de Haemophilus. reacţie alergică acută severă la penicilină, trebuie să
Cefalosporinele de generaţia a III-a (cefotaxim, se administreze cu precauţie cefalosporine sau să se
ceftriaxona) sunt antibiotice de elecţie pentru trata- renunţe la această alternativă.
mentul iniţial al meningitei adultului sau copilului Unele cefalosporine au potenţial nefrotoxic,
peste trei luni, datorită caracteristicilor lor farmaco- datele clinice vizănd în special cefaloridina şi mai
cinetice şi eficienţei clinice. Datele clinice eviden- puţin cefalotina. Un alt aspect care trebuie reţinut
ţiază eficienţa în meningita produsă de H. influen- se referă la faptul că asocierea cefalosporinelor cu
zae, pneumococ, N. meningitidis şi enterobacterii. aminoglicozidele este sinergică sub aspectul ne-
În asociere cu aminoglicozidele, ceftazidimul frotoxicităţii.
constituie tratamentul de elecţie pentru meningita cu Este citată, de asemenea, intoleranţa la alcool
Pseudomonas. (reacţie de tip disulfiram) la administrarea de cefa-
O altă indicaţie a cefalosporinelor vizează tratamen- mandol, cefotetan, moxolactam şi cefoperazonă.
tul infecţiilor la pacienţii sensibilizaţi la peniciline.
ALTE ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE

CARBAPENEMII
Structura de bază a carbapenemilor se aseamă asupra infecţiilor trenante de tipul endocarditei, me-
nă cu cea a penicilinelor, în care atomul de sulf al ningitei, osteomielitei etc.
inelului A al acidului penicilanic este înlocuit cu un Carbapenemii induc producerea de beta-lacta-
atom de carbon. Dubla legătură din inelul A favori- maze, dar nu sunt sensibili la acţiunea lor, ceea ce le
zează planeitatea inelului, aproximând-o pe cea a conferă de asemenea eficienţă faţă de peste 90% din
acidului penicilanic. Astfel, tienamicina (carbapene- speciile Gram(-).
mul) este este o beta-lactamină naturală produsă de Imipenemul
Streptomices cattleya, având deci ca şi caracteristi- Mecanism de acţiune: aşa cum a fost descris
că structurală prezenţa atomului de sulf şi a dublei anterior, imipenemul, prin legare de proteinele 1 şi
legături, comparativ cu penicilinele. 2, interferă cu sinteza peretelui celular bacterian, de-
Imipenemul este un derivat semisintetic, stabil terminănd liză bacteriană consecutivă. Uzual nu este
chimic. inactivat de beta-lactamază, excepţie făcând cea pro-
Carbapenemii interacţionează cu proteinele ţintă dusă de Pseudomonas maltophila şi ocazional de Bac-
1 şi 2 pentru peniciline, având acţiune antibacteria- teroides fragilis.
nă similară cu a acestora. Ei se leagă suplimentar şi Este un antibiotic bactericid cu efect rapicL
de proteina 7, fapt ce le conferă proprietăţi bacterici- Ca urmare, imipenemul are un spectru de acţiu
de şi faţă de bacteriile care nu se găsesc în faza de ne foarte larg, incluzând coci (excepţie stafilococi şi
multiplicare, de aceea carbapenemii sunt activi şi enterococi meticilino-rezistenţi), enterobacteriacee,
354
Haemophilus, Pseudomonas aeruginosa, cei mcţj mulţi a formei active a acestui antibiotic la circa 70%, restul
anaerobi (inclusiv Bacteroides fragilis). de 30% fiind eliminat pe cale metabolică sistemică.
Din punct de vedere ale eficiencei antibacterie- Utilizarea clinică curentă a imipenemului se face
ne, imipenemul este superior cefalosporinelor fac de în asociere cu cilastatinul, în doze identice (250 sau
stafilococi, egal cu penicilinele fac de streptococi, 500 mg din fiecare pulbere pentru administrare in-
egal cu cefelosporinele de generacia a treia fac de jectabilă, după dizolvare în apă sau soluţie salină).
cea mai mare parte a bacililor Gram (-) aerobi ţi este Indicaţii: datorită spectrului antimicrobian foar-
comparabil cu ceftazidima fac de Pseudomonas ae- te larg al imipenemului, el este eficient faţă de peste ,
ruginosa. Este de asemenea comparabil cu clinda- 98% din germenii patogeni potenţiali.
micina sau metronidazolul fac de anaerobi. Asocierea imipenem-cilastatin are însă o serie de
Rezistenţa Pseudomonas aeruginosa la imipenem indicaţii care pot fi considerate primare şi înlocuieşte o
este caracterizată prin scăderea permeabilităţii mem- serie de alte posibile asocieri. Se indică în infecţii ab-
branei externe a peretelui bacterian la imipenem. dominale (peritonită, abcese), infecţii ginecologice, sep-
Rezistenţa dobândită a suşelor de Pseudomo- ticemii de etiologie necunoscută, infecţii respiratorii
nas este apreciată la aproximativ 60%. grave, infecţii la neutropenici, infecţii osteoarticulare.
Farmacocinetică: biodisponibilitatea după ad- La adult se administrează în doze de 0,25-0,5 g,
ministrare orală este redusă. Administrarea intrave- la interval de 6-8 ore, pe cale intravenoasă. Doza
noasă a 0,5-1 g, la interval de 6-8 ore generează con- poate creşte în raport cu gravitatea infecţiei la 0,5-1
centraţii plasmatice de 35-70 mg/1. T 112 plasmatic este g, la 6 o_re ( maxim 4g/zi sau 50 mg/kg corp/zi).
de aproximativ o oră. Efecte adverse: sunt similare cu cele ale beta--
Eliminarea se realizează predominant pe cale re- lactaminelor; greaţă şi voma au o incidenţă de 4%,
nală, dar cu inactivare la nivelul celulelor tubului pro- diareea 5%, hipersensibilizarea 3%. Incidenţa supra-
xima! renal de către o dehidropeptidază care hidroli- infecţiilor este de 3%. Asocierea imipenem-cilasta-
zează legătura beta-lactaru. Din aceste motive, imipe- tin este, ca şi alte antibiotice beta-lactamice, bine to-
nemul se asociază cu cilastatin, un inhibitor al dehi- lerată. Poate produce reacţii alergice, însă mult mai
dropeptidazei renale, însă lipsit de activitate antimi- rar decăt cele întâlnite la penicilină. Mai pot apare,
crobiană. Asociere a imipenem-cilastatin influenţea de asemenea, greaţă, diaree, fenomene locale la ni-
ză cinetica impenemului, crescănd eliminarea urinară velul locului de administrare.
MONOBACTAMII
Sunt analogi naturali sau sintetici ai antibiotice- Spectrul antimicrobian al aztreonamului este
lor beta-lactamice monociclice, fiind izolaţi din anu- identic cu cel al ceftazidimei, cu care se aseamănă
mite bacterii din sol. structural.
Aztreonamul este primul reprezentant al aces- Concentraţiile bactericide sunt de 2-3 ori mai
tei noi clase de antibiotice mari decât cele care inhibă creşterea bacteriană.
Aztreonamul Asocierea aztreonamului cu aminoglicozidclc
Mecanism de acţiune: inhibă sinteza peretelui este benefică, având efect sinergic.
celular bacterian prin legarea de proteina 3 (penicil- Farmacocinetică: se absoarbe în proporţie ne-
liii. binding protein 3), care este caracteristică ger- glijabilă din tubul digestiv (0,6%); după administra-
menilor Gram (-) aerobi şi pentru care are o mare re intramusculară atinge concentraţia maximă într-o
afinitate. Nu interacţionează cu alte tipuri de protei- oră. Se leagă în proporţie de 56% de proteinele plas-
ne de legare a penicilinelor care se găsesc în bacte- matice, se distribuie larg în toate compartimentele
riile Gram (+) sau anaerobe, acestea fiind rezistente organismului, se elimină predominant renal, nemo-
în mod natural la aztreonam. Interacţiunea cu pro- dificat, prin filtrare glomerulară (40%) şi secreţie
teina 3 a bacteriilor aerobe Gram (-) conduce la for- tubulară (40%). Aproximativ 20% din doza admi-
mare de filamente şi liza celulei bacteriene. Aztreo- nistrată este metabolizată hepatic şi eliminată diges-
namul este rezistent la acţiunea hidrolitică a beta-- tiv şi renal, sub formă de metaboliţi. T 112 plasmatic
lactamazelor produse de germenii aerobi Gram (-) şi este de 1,7 ore.
nu induce formare de beta-lactamaze. Administrarea concomitentă de aztreonam şi
Spectrul antimicrobian cuprinde bacteriile Gram probenecid duce la scăderea cu 50% a secreţiei tu-
(-), respectiv E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serra- bulare a antibioticului.
tia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris. De asemenea, Indicaţii şi mod de administrare: în tratamen-
este activ faţă de Haemophilus influenzae (rezistent tul infecţiilor bacteriene, septicemiei, infecţiilor uri-
la penicilină şi ampicilină), Salmonella şi Shigella. 11~re şi respiratorii produse de germeni Gram (··) ac-
355
robi, în gonoree fiind o alternativă a cefalosporinelor La copii se administrează doze de 30-50 mg/kg
de generaţia a treia şi a aminoglicozidelor. corp, la intervale de 6-8 ore.
Se administrează 1-8 g/zi, divizat la interval de
6-8 ore. Doza uzuală este de 4 g/zi.
INHIBITORII DE BETA-LACTAMAZÂ
Inhibitorii de beta-lactamază previn acţiunea enzi- Acidul clavulanic, compus de origine vegetală,
mei asupra antibioticelor cu structură beta-lactamică, este produs de Streptomyces clavurigerus.
care se comportă ca substrat pentru această enzimă. Activitatea antimicrobiană a acidului clavula-
Eficienţa acestor inhibitori ai beta-lactamazei se· nic este redusă, dar el leagă reversibil bata-lactama-
manifestă în special asupra celei indusă plasmidic, za produsă atât de germeni Gram (+), cât şi de ger-
inclusiv beta-lactamaza cu spectru larg, activă asu- meni Gram(-).
pra cefazidimului şi cefotaximului. Inhibitorul este Un alt inhibitor al beta-lactamazei este sulbac-
însă inactiv faţă de beta-lactamaza de tip cromozo- tamul, care are o structură asemănătoare cu acidul
mial, indusă de bacilii Gram (-), prin tratament cu clavulanic.
cefalosporine din generaţia a II-a şi a III-a.
Cale de
Asociere Doze pentru adulţi Doze pentru copii
administrare
Amoxicilină oral 1,5 g/zi, în trei prize după 2,5 ani: 40-50 mg/kg corp/zi, în 3-4 prize
+acid i.v. lent sau I g/ 200 mg de 2-4 ori/zi, pănă sugari: 80 mg/kg corp/zi, în 3 prize
clavulanic perfuzie la 6-12 g/zi (maxim 200 mg ac. după 3 luni: I 00-200 mg/kg corp/zi (maxim I 5
clavulanic pe doză) mg/kg corp/zi ac. clavulanic)
sub 3 luni: I 00-150 mg/kg corp/zi, în 2-4 prize
Ampicilină oral 440-880 mg/zi, în două prize 25-50 mg/kg corp/zi, în 2-4 prize
+ sulbactam i.m. I g de 2 ori/zi 100-150 mg/kg corp/zi pănă la 300 mg/kg
corp/zi în infecţii severe (maxim 75 mg/kg
corp/zi sulbactam)
I.V. 1-2 g de 2-4 ori/zi, 100-150 mg/kg corp/zi până la 300 mg/kg
până la 12 g/zi (maxim4 g corp/zi în infecţii severe (maxim 75
sulbactam/zi) mg/kgcorp/zi sulbactam)
Ticarcilină i.v. lent sau 12-15 g/zi (3 g/ 200 mg la 4, 6 2,5-14 ani: 225-300 mg/15-20 mg/kgc, în 3-4
+ acid perfuzie sau 8 ore interval sau 5 g/ 200 prize
clavulanic mg la 8 ore interval (maxim 200 I lună-2,5 ani: 225 mg/15 mg/kg corp/zi, în 3
mg ac. clavulanic per doză sau prize (maxim 5 mg ac. clavulanic per priză)
1200 mg/zi)
Posologia şi modul de administrare

al asocierilor peniciline cu spectru larg + inhibitor de beta-lactamază
Acidul clavulanic, ca şi sulbactamul, se absorb lui, respectiv este activă faţă de bacilii Gram (-), sta-
bine digestiv, dar pot fi administraţi şi parenteral. filococ aureu şi bacteroides.
Utilizarea celor doi compuşi a devenit cunoscut Asocierea ampicilină-sulbactam se poate admi-
în asocierea cu amoxicilina şi ticarcilina pentru aci- nistra parenteral, având eficienţă faţă de coci Gram
dul clavulanic şi cu ampicilina pentru sulbactam. (+), inclusiv stafilococul beta-lactamazo (+), germeni
Asocierea amoxicilină-acid clavulanic este ac- Gram (-) (excepţie făcând Pseudomonas aerugino-
tivă faţă de stafilococii producători de beta-lactama- sa) şi anaerobi.
ză, H. influenzae, gonococi şi E. coli.
Asocierea ticarcilină-acid clavulanic are un
spectru foarte larg, comparabil cu cel al imipenemu-
356
ALTE ANTIBIOTICE INHIBITOARE
ALE SINTEZEI PERETELUI BACTERIAN
'
VANCOMICINA
Vancomicina este produsă de către o actinomi- Prezintă sinergism cu gentamicina şi streptomi-
cetă, Streptococcus orientalis, izolată din sol. Struc- cma.
tural, vancomicina este un glicopeptid triciclic. Indicaţiiterapeutice: vizează infecţiile cu sta-
Mecanismul efectului antibacterian: constă în filococi rezistenţi Ia meticilină. Poate fi, în asociere
blocarea sintezei peretelui bacterian prin legarea la cu gentamicina, o alternativă de terapie a endocardi-
nivelul D-alanil-D-alaninei din structura unei mole- tei enterococice, la pacienţi alergici la peniciline.
cule precursoare a peptidoglicanului, blocând trans- În asociere cu cefotaxim sau ceftriaxonă, este
glicozidaza şi prevenind astfel formarea peptidogli- recomandată în terapia meningitei cu meningococ
canului şi a legăturilor încrucişate. rezistent la penicilină.
Celula microbiană, cu un perete alterat, devine Dozele de vancomicină sunt de 30 mg/kg
astfel susceptibilă la liză, consecutiv lezării mem- corp/zi, administrate i.v., divizate în 2-3 prize. Uzual,
branei. se recomandă 1 g la 12 ore.
Rezistenţa la vancomicină se datorează modifi- Pe cale orală, se recomandă O, 125-0,250 g, la 6
cării locului de legare la unitatea constitutivă a pep- ore interval.
tidoglicanului, pierzându-şi ţinta şi, implicit, activi- Efectele adverse: pot fi întălnite la 10% din
tatea antibacteriană (terminaţia D-alanin este înlo- cazuri şi constau în iritaţii endovenoase, cu flebite
cuită de D-lactat). consecutive la locul administrării, ototoxicitate şi
Spectrul antibacterian cuprinde stafilococi, in- nefrotoxicitate de gravitate moderată (asocierea cu
clusiv cei producători de beta-lactamază şi rezistenţi aminoglicozidele poate creşte însă riscul acestor ma-
la nafcilină sau meticilină. nifestări).
TEICOPLANINUL
Teicoplanin este un antibiotic cu structură glico- Poate fi administrat atât i.m., cât şi i.v., avănd o
peptidică,produs de Actinoplanes teichomyetius şi are eliminare mai lentă, ceea ce permite administrarea
un spectru antibacterian şi un mecanism de acţiune într-o singură priză pe zi.
foarte asemănătoare cu cele ale vancomicinei.
BACITRACINA
Bacitracina este o mixtură de peptide ciclice, sensibilitate la bacitracină. în schimb, enterobacte-
produsă de o suşă de Bacillus subtilis (suşa Tracy, riaceele, Pseudomonas, Candida şi Nocardia sunt re-
izolată în 1943 de la o tănără cu fractură deschisă, zistente la acţiunea bacitracinei.
care purta acest nume) şi care a căpătat denumirea Reacţii adverse şi precauţii: datorită marcatei
rezultată din contextul respectiv (baci-tracină). nefrotoxicităţi în administrare sistemică, bacitracina
Mecanism de acţiune: constă în interferenţa cu are o utilizare limitată la aplicaţii locale.
defosforilarea ciclică a transportorului lipidic, care În concentraţii de 500 unităţi/g, în unguente (sin-
transferă subunităţile peptidoglicanului în peretele gură sau în asociere cu neomicina sau polimixina),
bacteriei în creştere. bacitracina se utilizează în combaterea infecţiilor
Spectrul antibacterian: o serie de germeni, coci pielii, plăgilor sau membranelor mucoase. Soluţiile
şi bacili Gram(+), Neisseria, H. Influenzae şi Tre- de bacitracină (100-200 u/ml) pot fi folosite pentru
ponema pallidum sunt sensibili la bacitracină. De irigarea articulaţiilor, plăgilor sau cavităţii pleurale.
asemenea, Actinomyces şi Fusobacterium prezintă
357
AMINOGLICOZIDELE
Aminoglicozidele îşi fac apariţia şi îmbogăţesc datorită caracterului polar al moleculei aminoglicozi-
clasa terapeutică a antibioticelor, odată cu descope- delor. l!}iţial,
aminoglicozidul difuzează prin membra-
rirea streptomicinei, izolată din Streptomices griseus ~l.Ll!P9Jl_şe, f9nnate de prott:in_e în memb_rapa
(1944 ). Apar ulterior, în succesiune, kanamicina externă _ag~i:_111_enilor Qrn_m (-) şi ajunge în IDYmbra-
(1957), gentamicina ( 1969), tobramicina (1975), n~-internăjcitoplasmică), de unde este transportat
amikacina (1976) şi netilmicina (1983), ultimele două printr-un mecanism dependent de transportul de elec-
substanţe fiind, de fapt, obţinute prin semisinteză. troni. Această fază a transportului aminoglicozidu-
Această grupă de antibiotice este omogenă sub h.iî prin membrana bacteriană este denumită faza I,
unghiul de vedere al structurii, mecanismului de ac- dependentă energetic şi care este inhibată sau bloca-
ţiune, proprietăţilor farmacocinetice, toxicităţii şi tă de scăderea pH, anaerobioză, cationi bivalenţi
efectelor adverse. (Ca 2+, mg 2+), hiperosmolaritate etc. După ce depă
Structura este constituită din glucide aminate, şeşte membrana citoplasmică, aminoglicozidul se
legate printr-o punte glicozidică de un nucleu ami- leagă de subunitatea 30 S (se poate lega, de aseme-
nociclitol. După structura nucleului central, se dis- nea, de subunitatea 50 S). Ca urmare, aminoglicozi-
ting trei grupe: streptomicinele, depoxistreptomici- dul alterează ciclul funcţional al ribozomilor, inter-
nele şi fostimicinele. ferând cu iniţierea sintezei de proteine (o întrerupere
Mecanismul de acţiune: gms1ăJn_ blo<::_arţl! sin- prematură a translaţiei ARN mesager), producându--
tez~i proteinelor bacteriene la nivelul subunităţii ri- se o proteină aberantă care, inserată în membrana
b-~zomâie-30 S. Spre deosebire de alte inhibitoare ale bacteriană, duce la alterarea permeabilităţii aceste-
sintezei de proteine bacteriene, ~lll_in_9.g1icozidele s_t111t ia, favorizând transportul aminoglicozidului. Aceas-
bacte!i_cide cu _acţ_iu11e n1pidă, independe!!!~ -~e -~l_(:11si- tă fază de transport, denumită faza II, dependentă
tate_a_ţ,_acteriană, dependentă de concentraţia iniţială a energetic, este mai slab caracterizată şi este corelată
antibioticului ş-Cau unefe-ct postantibiotic important. cu o alterare structurală a membranei bacteriene, cu
Acţiunea antibacteriană este dependentă de pH, fi- pierdere de ioni, molecule mai mari şi proteine, pro-
ind optimă la o valoare a acestuia cuprinsă între 6 şi 8. ces care precede moartea bacteriană.
În realizarea efectului antibacterian se disting mai ~~ctrul antimicrobian este considentt larg şi
multe faze, care explică o serie de consecinţe pri- cuprinde germeni-Gram (-) aerobi, precum şi_stafi
vind modul de acţiune, dependenţa de pH, sinergis- lococi şi bacili Gram (+ ). Din contră, strepto~Q~i,
mul şi antagonismul etc. pneumococul, enterococul şi germenii anaerobisunt
Penetrarea prin membranele microbiene (şi în natural rezistenţi.
general prin membranele biologice) este dificilă,
Specii uzual sensibile Specii natural rezistente

Aeromonas sp. Bacteroides sp.
Enterobacteriaceae Chlamidia sp.
Haemophilus influenzae Clostridium
Micobacterium sp. Flavobacterium
Neisseria gonorrheae Legionella pneumophila
Neisseria meningitidis Mycoplasma
Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas acidovorans
Serratia Xanthomonas maltophila
Staphilococcus aureus Streptococcus
Staphilococcus epidermidis Pneumococcus
Enterococcus
Spectrul antimicrobian al aminoglicozidelor
Rezistenţa
la aminC>gţicozide se poate constitui ca bozomul bacterian şi ca urmare a inactivării antibioticu-
urmare a incapacităţiT de a penetra în corpul bacterian lui de către enzimele bacteriene. Ulthnul~ecanism ~ste
(membrana citoplasmică), _a_finităţii scăzute pentru ri- cel implicat în apariţia rezistenţei în practica clinică.
358
O altă caracteristică <'!St.e dată de hidrosglu~ilit~- nivelul ochiului, aminoglicozidele ating concentraţii
tea acestor compuşi, ceea ce determină o foarte,sla- foarte reduse (sub nivelul terapeutic). În schimb, la
1,răhsorbţie digestivă, distribuţia în organism în spa- nivel articular, pleural, pericardic şi peritoneal, sunt
ţi~l extracelular, slaba penetrabilitate intramicrobia- atinse concentraţii terapeutice eficiente, comparabi-
'iiă şi difuziunea scăzută prin barierele şi membranele cu nivelul seric.
~:, E_iolpgice. În SNC, lichidul cefalorahidian şi la
Concentraţia Volum Concentraţia Eliminare

Doză Tv2
Compusul Doza zilnică maximă distibuţie urinară medie urinară
unică i.m. (ore)
(mg/I) (I/kg) (mg/ml) (%/24 ore)
Amikacina 500mg 15 mg/kgc 15-25 1,5-2, 1 0,24-0,35 200-600 70-90
Gentamic ina 1 mg/kg 3 mg/kgc 5-4 2-2,5 0,24-0,32 40-100 75-85
Netilmicina 2 mg/kg 4-6 mg/kgc 5-7 2-2,4 0,10-0,32 100-200 70-90
Sisomicina 1 mg/kg 3 mg/kgc 4-5 2-2,4 0,20-0,26 40-100 75-95
Streptomicina 500mg 0,5-1,5 g/zi 15-20 2,5-3 0,20-0,30 300-500 70-75
Tobramicina 1,5 mg/kg 3 mg/kgc 5-7 2-2,5 0,28-0,32 50-200 75-90
Dozele terapeutice şi parametrii farmacocinetici principali ai aminoglicozidelor la adult
Sub aspect farmacocinetic, menţionăm că legarea ţiile urinare cu germeni sensibili. Tratamentul in-
de albuminele plasmatice este semnificativă pentru traspitalicesc sistemic vizează infecţiile severe cu
streptomicină, pentru ceilalţi compuşi fiind neglijabilă. bacili Gram (- ), septicemiile, infecţiile cu Pseu-
Metabolizarea aminoglicozidelor este nesemnifi- domonas aeruginosa ( de obicei, asociind beta-lac-
cativă, practic aceşti compuşi fiind eliminaţi pe cale tamine, fluorochinolone etc.), infecţiile sistemice
renală, sub formă nemodificată. Eliminarea renală, prin cu stafilococ (în asociere cu beta-lactamine active
filtrare glomerulară, este rapidă, atingând valori de în context), septicemii şi endocardite streptococi-
85-90% din doza administrată, în primele 24 de ore. ce, tratamentul sindroamelor febrile la imunosu-
Un aspect important în plan clinic este acumula- presaţi şi granulopenici.
rea în cortexul renal, ceea ce explică riscul nefroto- Administrarea pe cale orală vizează decontami-
xic, care diminuă dacă aminoglicozidul se adminis- narea tubului digestiv înaintea intervenţiilor chirur-
trează o singură dată pe zi şi nu de trei ori pe zi. gicale, prevenirea translocării bacteriene la pacienţii
O serie de particularităţi farmacocinetice pot avea aplazici, la pacienţii ventilaţi mecanic.
consecinţe clinice semnificative, în anumite condiţii Streptomicina
patologice sau fiziologice. În insuficienţa renală, creş Streptomicina a fost izolată din Streptomyces
te valoarea maximă serică, este crescut timpul de griseus ,in 1944.
înjumătăţire a compusului (atinge, de exemplu, 70 Streptomicina are mecanism, mod de acţiune şi
de ore în insuficienţa renală în stadiul terminal) şi spectru antimicrobian tipic pentru clasa aminoglico-
scade concentraţia compusului la nivel urinar. zidelor.
La pacienţii vârstnici, eliminarea nu este corela- Reziste!1ţa la streptom(c;i_!lă. se instale_ază rapid, de
tă cu vârsta, ci cu funcţia renală, mai exact cu clea- unde utilizarea sa în monoterapie foarte restrânsă.
rance-ul creatininei. Principalele utilizări clinice vizează tratamentul
La noul-născut se ţine seama de absorbţia rapi- tuberculozei, fiind un antituberculos de linia a doua,
dă, de volumul de distribuţie crescut (40-60% din datorită faptului că tulpini polichimiorezistente pot
greutatea corporală, spre deosebire de 25% la adult) fi susceptibile la acţiunea sa. În terapia antitubercu-
şi de eliminarea renală mai lentă. loasă, streptomicina se utilizează în asociere cu alte
La femeia însărcinată trebuie ţinut cont de fap- antituberculoase, în doze de 15 mg/kg corp/zi, ad-
tul că aminoglicozidele traversează bariera ministrată în doză unică i.m., pe o durată de 2-3 luni.
feto-placentară. _ În bruceloză, tularemie şi pestă, streptomicina
Efectele adverse ale aminoglicozidelorvizează, deşi se administrează în doze de 1 g ( 15 mg/kg corp la
în măsuri diferite, manifestările nefroto:x;ice, ototoxice, copii), injectabil i.m., în asociere cu tetraciclină, ad-
efectele curarizante şi, foarte rar~efectele alergice. ministrată oral.
- Nefrotoxicitatea este potencat de: vârsta inain- Asocier~a streptomicinei cu penicilina este uti-
tat, deshidratare,, afectare renal preexistent, asocie- lizată în endocardita cu enterococ sau cu streptococ
rea cu diuretice de ans, terapia diuretic cronic, aso- viridans (totuşi, gentamicina a înlocuit practic strep-
cierea cu cefalosporine de generatia I-a etc. tomicina în această utilizare).
Utilizarea clinică a aminoglicozidelor în tra- Streptomicina rămâne totuşi principalul antibio-
tament ambulator este restrânsă şi vizează infec- tic în tratamentul infecţiilor enterococice.
359
Gentamicina enzimelor care inactivează g e n ~ saQ.tobrnroi-
Gentamicina a fost izolată din Micromonospora S.ÎE~ ~111ikacin~_este l:lftivăfală de __g(2!m,~ni_ r~~iste~.!!
purpurea în 1969. la acestea.
Este activă foţt_de germenii Gram (-) şi Gram Eficienţa amikacinei vizează multe suşe de fro-:
(+ ), ~-;;-st, având în principiu proprietăţile amino- ţ~11s, Serratia, Pseudomonas.aeruginosa, KlebsielJl:l,
ghcozidelor, clasă din care face parte. Enterobacter şi Escherichi1t 9qli, care sunt rezistente
Este activă faţă de multe tulpini de stafilococi şi la gentamicină şi tobramicină.
.g~niierii c2lifonni, precum şi faţă de alţi germeni Gram Amikl!gi_Il_.<;ţ_l1U...e.ste.. a.Gtiyă, ca şi alţi membri ai
(-). Gentamicina este activă, singură sau în asociere, grupul~i, faţă de germenii Gram(+) anaerobi.
-~- . . •. ~-a-,~-~, -- - · " " - , - ~
faţă dePsedomonas, Proteus, Enterobacter, Klebsiel- ,I · Amikacina este activă fată , de Micobacterium tu-
1a: SeÎ:r_llifa, uzual rezistenţi faţă de alte antibiotice. berculosis şi a fost folosită în tratamentul infecţiei tu-
Gentamicina nu este activă fată de anaerobi. ~berculoase diseminate, la pacienţi cu imunosupresie.
··· Ge;t~micina este ~tilizată în asociere cu beta-- - Dozele uzuale de amikacină sunt de 15 mg/kg
lactaminele pentru tratamentul infecţiilor urinare, ar- corp/zl în priză unică sau fE_~Cţi2nat ţ!l_jnterva! d~Ş
surilor infectate, osteomielitei, pneumoniei, perito- 2!ţ:, dozele fiind ajustate, în raport cu afectarea func-
nitei, otitei ~ţf,_s:_1:!_g_ermen~ ~~-~sj_~ili. ţiei renale.
---.îii.fr.âii!.~-~!-!.8<!fI11~-~1 _Gram (+), de tipul e11do- xNetilmicipa
carditei enterococic~~beneficiază de gentamicină în · Netil~icina este ultimul compus din grup, intrat
asociere cu penicilină. în uzul terapeutic. La fel ca amikacina, netilmicina
Septicemia, inclusiv la cei granulocitopenici sau nu este inactivată de enzimele bacteriene care acţio
imunosupresaţi, poate beneficia de terapia cu genta- nează uzual asupra aminoglicozidelor. Ea este, ca
micină, asociată cu beta-lactamine cu spectru larg. urmare, activă faţă de germenii rezistenţi la genta-
Gentamicina poate fi utilizată şi în aplicaţii loca- micină.
le, pentru tratamentul infecţiilor oculare, ale pielii etc. Utilizarea clinică a netilmicinei vizează infectii-
Efectel§_ adverse sunt cele menţionate mai îna- ·--···"
le rrieiiţionite la gentamicină sau infecţiile rezisten-
inte, ~[rotQ){,icitatţl:l şi ototoxicitatea rămânând însă te la aceasta din urmă.
cele mai semnificative. · D()zele __l,!zual~. sunt de 4-6 mg/kg corp/zi, în ad-
Dozele uzµale de gentamicină, administrate pe cale ministrare un.ică sau fra_cţionat la intervalde 8 ore,
i.m. sau i.v., sunt de 2 ipg/kg corp/zi, fractionat la inter-_ intramuscular sau intravenos.
vale de 8 ore. Eliminarea renală sub formă activă este - Cercetările experimentale sugerează o toxicita-
dependenti'de fi!ncţia renalăided de cie~~ce-~l create mai redusă decăt a celorlalţi reprezentanţi, fapt ce
tininei). În acest caz, se ajustează doza de gentamicină în trebuie demonstrat în clinică.
funcţie de scăderea clearance-ului creatininic (ClcJ Kanamicina si neomicina ._;
În numeroase studii, s-a demonstrat că utilizarea Kanamicina este utilizată în tratamentul tuber-
aminoglicozidelor în doză unică zilnică este la fel de culozei rezistente la alte antibfotice.
eficientă clinic şi, uneori, mai puţin toxică decăt ad- Împreună cu neomicina şi paromomicina, face
ministrarea de doze mai mici, repetate. Această afir- parte din subgrupul neomicinei, având proprietăţi
maţie este valabilă în cele mai multe situaţii clinice. similare şi toxicitate ridicată la nivel renal şi otic.
x Tobramicina Absorbţia pe cale orală, aşa cum am precizat,
,.· , ~J.Ej_c~_p_rn,ru:t(j_liţL ~ntiIDi~mhi~_şi._ este -foarte redusă.
'farma_cocinetice fo~rt~--~pr<;mjaJe.J!e cele ~lţ_g~gta.:. Întregul subgrup se utilizează în administrare
micinei. Ea este ceva mai activă decât gentamicina orală în scop profilactic în coma hepatică, pentru re-
faţă de Pseudomonas aeruginosa, în schimb, tobra- ducerea amoniemiei. Kanamicina se administrează
micina evidentiază a slabă activitate antibacteriană în acest scop în doze de 4-6 g/zi, timp dţ:;_2-J..ziii.: ·
faţă de ~~~~rY5~ aseme~ea, este }t,tl:ls;tiyă faţă Neomicina este utilizat~ pe cale orală în coma
de micobacterii.
_ . . , ·"""-~·-. ··~· .,
~
hepatică în doze de.4-12 g/zi (uzual 1 g la 6-8 ore),
Efectele adverse sunt cele caracteristice grupului. timp îndelungat.
Dozele de tobramicină sunt de 3-6 mg/kg corp/zi, În preg!_ţ~~~ p_enţlJ:l}nţ,t!,rvenţi,ţle ~~!rurgi~CJJ~ pe
divizate în trei prize (la interval de 8 ore), admi~is- tubul digestiv, neomicina se utilizează în doze de 1 g
trate pe cale i.,.m., .Sll\U.v. ·· la 6~8 ore:~timp d~-_1-2 zile, adesea în a~ociere ~u
-f Amikacina gentamicină bază.
· Amihcina. este J!JLderivat semisintetic al kana- Utilizarea în aplicaţii locale este frecventă, fie
m1cmei. injectată intraarticular, intraperitoneal, intrapleural
---Spectrul acesteia este similar cu cel al reprezen- sau în abcese, fie în infecţii la nivelul pielii sau glo-
tanţilor precedenţi, dar fiind rezistentă la acţiunea bului ocular.
360
1. Interacţiuni fizico-chimice (denaturare, precipitare etc.) consecutiv amestecului în soluţie cu:
- electroliţi: bicarbonat de sodiu
săruri de calciu
- alte antibiotice: beta-lactamine
cloramfenicol
colistin
eritromicină
izoniazidă
lincozamide
sulfamide
tetracicline
2. Potentarea nefrotoxicităţii şi ototoxicităţii aminoglicozidelor - în asociere cu:
- aminoglicozide
- cefaloridină
- cisplatin
- ciclosporină
- daunorubicină
- diuretice de ansă
- metoxifluran
- polimixine
3. Potenţarea efectului terapeutic al:
- substanţelor curarizante (potenţarea efectului blocant neuromuscular)
- toxinei botulinice
- penicilinelor (sinergism al efectului antibacterian)
- cefalosporinelor (sinergism al efectului antibacterian)
Interacţiuni medicamentoase ale aminoglicozidelor
361
MACROLIDELE
Macrolidele sunt, din punct de vedere chimic, o urmă. Posologia uzuală esţe de 0,25-0,5 g la interyaJ
macrociclolactonă, legată un glucid. de 6 ore (la copii, 40 mg/kg corp/zi, în 4 prize).
!-, ;; Eritromicina, ca prototip, a fost izolată din Eritromicina etilsuccinat se administrează în
Streptomyces erithreus, celelalte două, claritromi- doză de 0,4-0,6 g la interval de 6 ore.
cina şi azitromicina, fiind derivaţi semisintetici ai Efecte adverse: se menţionează re<!c_ţii g~stro-
eritromicinei. -intesti11~le (g1:_~-~1ă, anorexie, v~j, intoleranţă),_!o,.
Mecanismul de acţiune: ~cr?~idele sunt anti- xicitate hep~ţi~!_şi hepaţită cole_şt_aţică_.
biotice bacteriostatice, inhibitoare ale sintezei pro- ~_laritromicina are un timp de înjumătăţire dţ 6
teinelor bacteriene. ~~~nce!_1tr~ţ_iiîna!te, macroli- ~_t!_ş_ise administrează în doze de 0,25-0,.5 gde dQ!-lă
dele pot fi bacterici<:15'..- ori/zi.
Pentru a-şi realiza efectul inhibitor asupra sinte- Jvfotabolitul hepatic al claritromicinei îşi menţi
zei âeproteiiîe bacteriene este necesară legarea de ne activitatea antibacteriană.
subunitatea rib92:omală 50 S, interferând cu cloram- Claritromicina este mai bine tolerată digestiv,
f~~i~~iul pe~tru acest loc de legare. Interesant de comparativ cu eritromicina.
menţionat este faptul că macrolidele se concentrea- Azitromicina este bine_absorbită digestiv _ş_(bin,e
ză de 100 de ori mai mult în bacteriile Gram (+) faţă tolerată. Se administrează în doză initială unică de
de cele Gram(-). 500 mg/zi, urmată de 250 mg/zi. O si~gură d~~'ide
Macr°-lidele sunt active faţă de germenii Gram 1 g azitromicină este echiefectivă cu un tratament de
( +), în special pneumococi, streptococi şi stafilococi, 7 zile cu doxici1ină, în cervicita sau uretrita ch1ami-
precum şi faţă de micoplasme, Legionella, Chlami- diană.
dîa, Helicobacter şi Listeria. Clindamicina
Rezistenţa la macrolide este plasmidică, fiind Clindamicina este un derivat al lincomicinei şi
determinată prin trei mecanisme: prezintă interes pentru eficienţa sa faţă de germenii ·
1. scăderea permeabilităţii membranei sau creş anaerobi Gram (+) şi Gram(-) (Clostridium difficile
terea efluxului antibioticului; este mai rezistent).
2. producţia de esteraze, care inactivează anti- Mecanismul de acţiune: constăJninhibarea sin-
bioticul; _tezei proteinelor bacteriene, similar cu cel al eritro-
3. modificarea locului de legare ribozomală. mici!lei.
Rezistenţa la un reprezentant se manifestă faţă Rezistenţa la clindamicină apare consecutiv
de toţi compuşii macrolidici. modificării locului de legare la ribozomi sau inacti-
Farmacocinetică: eritromicina este inactivată de vării enzimatice a antibioticului.
aciditatea gastrică şi se administrează sub forma unor Farmacocinetică: se absoarbe bine oral. .
preparate enter_osolubile sau ca săruri lauril sau es- Indicaţii: se utilizează în special în infecţiile cu
teri propionil. anaerobi, produse de Bacteroides.
Claritromicina, ge_!t~'ţt de eritromicină, are o mai Şe poate asocia cu aminoglicozide sau cu cefa-
mare stabilit<1te în rnedii,d acid şi o mai bună absorb- lospo_rine, pentru tratamentul unor infecţii mixte.
ţie dig~sţiyă,_ Dozele uzuale sunt de 150-300 mg,_ la interval
~~~oroicina diferă de precedentele prin proprie- de 6 ore. Administrată intravenos, se apelează la doze
tăţile sale farmacocinetice: are un timp de înjumătă de 600 mg, la inteval de 8 ore.
ţin: de 2-4 zile, eliminare lentă şi permite adminis~ Efecte adverse: uzual, se descriu manifestări
trarea în doză 2:ilnică unică .. nedorite digestive (greaţă„ di~r~e) sau eru2ţii Q.Ula::_
Indicaţii: în clinică, utilizarea eritromicinei vi- nate. Mai grave sunt diareea severă' şi enterocolita,
zează tratamentul infecţiilor cu Corynebacterium dete~inată de selecţia de Clostiidium difficif;toxi-
(difterie, entrasma), infecţii cu pneumococi, Mico- gen. Această complicaţie poate fi fatală şi trebuie
plasma şi Legionella. Poate fi utilizată în locul peni- identificată şi tratată prompt cu metronidazol (oral
cilinei, în caz de sensibilizare alergică la aceasta din sau în perfuzie) sau cu vancomicină.
362
ANTIBIOTICELE CU SPECTRU LARG
Antibioticele din acest grup sunt foarte diferite, Ca mod de acţiune, aceste antibiotice sunt bac-
din punct de vedere structural, dar pot fi descrise teriostatice.
împreună, ca urmare a faptului că acţionează prin
inhibarea sintezei proteinelor bacteriene.
CLORAMFENICOLUL
Acest antibiotic a fost extras din cultura de Strep- ramfenicolul poate fi utilizat doar dacă, din evaluarea
tomyces venezuelae în anul 1947, iar ulterior a fost raportului risc/eficienţă terapeutică, beneficiul terapeu-
obţinut prin sinteză. tic este anticipabil şi depăşeşte semnificativ riscul uti-
Mecanism de actiune: , cloramfenicolul
-~~--"'"""'"'~"' ·-·····
inhibă sin- lizării. ~ste_condiţii, se_po_ate administra în trata-
teza pr(?teinelor bacteriene, legându-se de subunitatea mentul febrei tifoide (1 g la 6 ore, timp de_4jăptă
ribozomală 50 S. Inhibarea sintezei proteinelor bacte- măni). şi ~e~i~gitei bact~rie~;v~-u ·H. influenzae, re-
riene este consecutivă blocării peptidiltransferazei, îm- zultatele obţinute fiind egale sau ceva mai bune decât
piedicându-se astfel formarea legăturii peptidice. cele obţinute cu ampicilină (la copii, 50-75 mg/kg
· · În acest context, linia eritropoietică Ia mamifere corp/zi, divizat în 4 prize, timp de 2 săptâmăni) ..
este foarte susceptibilă la acţiunea cloramfenicolului. ----- îri. infecţiile cu anaerobi, cloramfenicolul poate
Şgect_f!:11_ anti~agţţţi1in al clorarnfenicolului. este fi utilizat în locul altor antibiotice eficiente, deşi pri-
f~l!i:t~-~Linclude.Haernophilus influenzae,.N.'. me- ma opţiune în aceste cazuri vizează penicilina plus
ningitidis, N. gonorrheae, S. pneumoniae, SalmoneUa cloramfenicolul.
tiphy, Brucella, Bordetella pertusis. De asemenea, clo~· Îp infecţiile ricketsiene, este preferat cloramfe-
ramfemColul inhibă ceă-mai mare parte dintre anaerobi. nicolul1 în doză de 50 mg/kg corp/zi, durizatînA pri-
Stafilococul aureu este inhibat de concentraţii de zţ„ pâ~ă la dispariţia timp de două zile a febrei.
căteva ori mai mari decăt cele eficiente faţă de ger- Efecte adverse: vizează, în principal, măduva
menii menţionaţi anterior. hematogenă, afectarea fiind, fie dependentă de doză
Enterobacteriaceele sunt inconstant sensibile Ia şi manifestându-se sub formă de JlJ).~e,. leucopenie
cloramfenicol.~11~§J!ţ,!1lgiJJ,Qs~eşţe reiişte11t sau trombopenih fie printr-o reacţie idiosincrazică,
chiar la concentraţii foarte înalte de cloramfenicol. cu anemie aplastică sau pancitopenie frecvent fatală.
Rezistenţa la cloramfenicol este dobândită prin De aici, rezultă că cloramfenicolul poate fi utilizat
transfer plasmidic şi este datorată unei acetiltransfe- numai în situaţii bine caracterizate, în care nu există
raze, care inactivează antibioticul. alternative terapeutice şi în care riscul neutilizării de-
Farmacocinetică: cloratnfenicolul se poate admi- păşeşte pe cel al reacţiei adverse (pancitopenia la clo-
~istra sub formă activă sau sub formă de palmitat, care ramfenicol are o incidenţă de circa 1/30.000).
se scindează în intestin, eliberând cloramfenicolul. Alte efecte adverse minore sunt~<!Qţii_alergice,
Antibioticul se absoarbe bine digestiv, se distri- cu manifestări cutanate sau reacţii digestive de tip
buie în lichidele grganismului şi în diferite ţesuturi, iritativ (greaţă, vomă, diaree).
traversând practic toate barierele biologice cunos- ~Ql!!!..Ş!!!Q!!::11~\!Ji trebuie reamintit _şindJ.o
cute. Principala cale de metabolizare a cloramfeni- mul cenu_Şi],L(gray syndrome), mai ales la imaturi,
colului este conjugarea hepatică cu acid glucuronic, consecutiv incapacităţii metabolice de a conjuga clo-
rezultănd un metabolit inactiv. După 24 de ore, ramfenicolul cu acidul glucuronic (deficit de activi-
75-90% din doza orală de cloramfenicol se elimină tate al glucuroniltransferazei, în primele 3-4 săptă
pe cale renală, sub formă de glicuronat inactiv şi măni de viaţă). Se estimează că în acest sindrom de-
numai 5-10% se elimină sub formă activă. cesul poate surveni la 40% dintre pacienţi.
Indicaţii: utUizarea terapeutică a cloJamfenico-
lului este foarte restrânsă, datorită toxicităţii sale. Clo-
363
TETRACICLINELE
Tetraciclinele sunt un grup de antibiotice cu spec- 1. cu durată scurtă de acţiµne (timp de înjumătăţire
tru larg, apărute odată cu descoperirea clortetracicli- 6-8 oreYclortetracidina, tetraciclina, oxitetraciclina;
nei şi oxitetraciclinei elaborate de Streptomyces au- 2. c_u__ durată intermediară de acţiune (timp.de
reofacieus şi Streptomyces rimosus. înjumătăţire 12 ore): demeclociclina, metaciclina;
Mecanismul de acţiune: constă în bţ9s~!.~a sin:- 3. cu durată)U..!:1,.Bă de acţiune (timp de în}umătă
~z_1tL1?rot1::ineJor bacter,iene, -consec~tiv legării la ţire 16-18 ore): doxiciclina, minociclina.
~~_b._ll11it~te_<1_rjb.oţo!lla~ }_O S, _pţt!Ve!.!iri<,Lastf~l acce- Indicaţii: utilizarea clinică vizează, în primul
sul ARNt la receptorul diri complexul ARNm. Pene- rănd, infecţiile cu °MYf.Qplasma pneumoniae, chla-
trârea-tetia-~ic:linelor în corpul bacterian se realizea- midii, ricketsii şi u11_elţ_ spirochete. Se utilizează, în
ză fie prin difuziune pasivă, fie prin transport activ, asociere, pentru tratamentul ulcerului duodenal pro-
dependent energetic. Interesant că tetraciclinele pot dusje_ Helicobacter pilori. De asemenea, tetracicli-
inhiba sinteza de proteine şi în celula de mamifer, nele pot fi folosite în infecţii cu vibrionul holeric,
dar aceasta posedă un mecanism activ de îndepărta dacă acesta nu este rezistent.
re a antibioticului din celulă, similar cu cel întâlnit Î~şociere c_u_aminoglicozidele, tetraci,_clinele-PQ..t
la bacteriile rezistente la acest antibiotic. fi folosite pentru tratamentul tularemiei şi brucelo-
~-~ctnJJ.A11tib_acterian al tetraciclinelor este larg zei. De ~.emenec1, se folosesc: în tratamentul infec--:.:
şi include bacterii Gram ( +) şi (-), anaerobi, ricket- ţiilor cu protozoare (Entamoeba histolitica şi Plas-
sii, chlamidii, micoplasme şi amoebe. modium falciparum).
Rezistenţa la tetracicline presupune implicarea Tetraciclina se„J!.Qminj~ti:~ază în <:loză de 1-2 g/~i,
unuia dintre următoarele mecanisme: fracţionat la interval de 6 ore, iar la copii peste. 8_f!ni
1. scăderea acumulării intramicrobiene a anti- 25~50 mglkg corp/zi.
bioticului, fie ca urmare a scăderii influxului, fie prin Demeclociclina şi metaciclina se administrea-
creşterea efluxului (prin transport activ); ~!JiI ~oze_ ~~90 }:.njfj_Cfra,qţj9~at'1~- inte~âj je_6
2. protecţia ribozomului, consecutiv apariţiei unei 9re; la C()(>ii ]'.)~St~ 8 _ani, se admi~iştrează 6-12 m__g&.g
proteine protectoare a acestuia, împiedicând accesul corp(z,i,}n ~-3 prize.
antibioticului; -Doxiciclina şi minociclina se administrează în
3. inactivarea enzimatică a tetraciclinelor. doză de" i oO;:;:g, o dată sau ck două-ori/zi; ~opii
Cel mai important mecanism de geneză a rezis- peste 8 ani, ~~-~9nii~i_şţi:e_i:tză 4~5_111g/~g- corp odată
tenţei este creşterea activă a efluxului tetraciclinelor sau de:_două..orifzi.-
din corpul microbian. Pe cale parenterală, se poate administra, în spe-
Farmacocinetică: există diferenţe semnifica-
tive între diferiţi compuşi. Absorbţia orală este în
~neral i_ncompletă, astfel clortetraciclina se absoar-
cial intravenos, în acest sens fiind recomandată doxi-
ciclina, în doză initială de 200 mg, o dată sau de două
ori/zi şi ulterior 100-200 mg!'.iLîntr-o s i n ~ -
--
be în proporţie de 30%, tetraciclina şi oxitetracicli- Minociclina se administrează în doze similare cu
na, demeclociclina, metaciclina (60-70%), iar do- doxiciclina; la copii peste 8 ani, 4 mg/kg corp/zi, urma-
xiciclina şi minociclina în proporţie de 95-100%. te de 2 mg/kg corp/zi, fracţionat la intervale de 12 ore.
Rezultă că o parte din tetracicline rămâne în intes- Efecte adverse: poţ interesa trncfi!!_gastrointes-
tin, perturbând flora intestinală saprofită şi fiind tinal (efecte de tip iritativ sau consecutive disbacte-
cauză a unor efecte adverse. Absorbţia poate fi riozei; supresia florei normale permite dezvoltarea
modificată de alimente sau de o serie de cationi bi- Pseudononasului, Proteusului, stafilococilor, germe-
sau trivalenţi, cum sunt Ca2+, Mg 2+, Fe 2+, AP+ etc. nilor coliformi rezistenţi sau a Candidei). Mai pot
Tetraciclinele se distribuie larg_în organism, în apare ţulb_filăr.L_al~ s.~CD!!!i oaselor şi <!i_nţiţor, f()n~
licllide__ şU!1 J~slltuii, i~clusiv în secreţii, urină, se<::?ţiv9_}1ţlării calciului de către tetracicline, înspţ
prostată, cavităţi etc. Eliminarea tetraciclinelor se cial la copii sub 8 ani.
realizează pe cale urinară, clar şi biliară, realizând Alte efecte adverse sunt reprezentate de toxici-
un ciclu eriterohepatic. tatea hepatică, toxicitarea renală, leziuni endov~noa-
D.p.d.v. farmacocinetic, tetracilinele se împart în: se, fotosensibilizare şi leziuni vestibulare.
364
POLIMIXINELE
Această clasă de antibiotice cuprinde un grup de antibiotic în urină. În prezenţa insuficienţei renale,
polipeptide bazice, cu G.M. de aproximativ polimixinele tind să se acumuleze în organism.
1.000-1.500 D, descoperite în 1947. Ele sunt actiyţ Indicaţii: datorită slabei distribuţii tisulare şi
asupra bacterii!Qr Gram (-). · reacţiilor adve;;;;evere, polimixinele sunt indicate
--Poiîmiiin"a E·c~~iiitin) este prndusă de Aero- aproape în exclusivitate în tratamente topice.
baci~stinus,unaerobacTI _găsit în sol, iarpQii:- Polimixina B se administrează sub formă de so-
mf:iina B este produsă deBacillu~ polz:tn~. luţie, în doză de 10.000-100.000 Ul/ml, injectabil în
- Mecanism de acţiune: 122Ji_111ixinele_ş!JI1t antibio- cavitatea pleurală, subconjunctival sau inhalator, sub
tice bactericide absolute, fiind active asupra majorită- formă de aerosoli (5 ml cu soluţie 2.000 Ul/ml, la in-
~ · ~ - - - - ~ ~ • " ' -- ··--~~--~·
-·•~ ,____ .. . -
ţii ge~e_nilor Gramf:). SpE~tll!!JQranti12actepanf:u-. terval de 8 ore) în pneumonii cu Pseudomonas. Doze-
prinde Enterob~cter, E. coli, Salmonella, Shigella, le nu trebuie să depăşească 25.000 Ul/kg corp/zi.
Bordetella, Klebsiella, PsţJ1gomonas Aeruginosa. Sllb formă de unguent (singure sau asociate cu
---Polimix1nele prezintă o porţiune hidrofilă şi una neomicină sau bacitracină), se administrează în le-
lipofilă; ele se leagă de membrana celulelor bacteri- ziuni tegumentare infectate,· otite externe, infecţii
ene, bogată şi fosfatidil etanolamină, perturbănd echi- ocuTăre--(doZieste de 5. 000-1 O. OOO Ul/ g unguent).
librul osmotic şi transportul transmembranar bacte- Polimixinele se indică, de asemenea, în infecţii
rian. Această activitate antimicrobiană poate fi inhi- cu germeni Gram (-) aerobi ale tubului digestiv la
bată de cationi, polimixinele având acţiune asemă pacienţii imunodeprimaţi. Polimixina E (Colistin) se
nătoare cu a detergenţilor cationici. administrează 5,.QOQ,-15,000 Ul/kg/zi, divizat, la in-
Bacteriile Gram {-t:)_sunt rezi_sţente_l~_11:cţjunea terval de 8 ore.
polimixinelor, probabil datorită impermeabilităţii -Reacţuăâverse: rar, în cazul administrării la
membranei externe la acţiunea antibiotică. nivelul pielii, pot apare reacţii locale de hipersen-
Farmacocinet!că: polimixinele nu se absorb pe sibilizare.
cak orală; după _lld~inistrare parenterală, polimixi- După administrarea orală a polimixinei E, în
nele ating concentraţii mici la ni\Tel sanguin şi tisu- doze mai mari de 600.000 Ul/zi, pot apare greaţă,
far, legâridii:se puternic de endotoxinele bacteriilor vomă şi diaree.
Gram (-), de resturile celulare, exudatele purulente Polimixinele pot, de asemenea, să provoace pares-
şi fosfolipidele acide. Polimixinele nu pătrund în in- tezii, necoordonare motorie, paralizie respiratorie (se
teriorul celulelor viabile, acţiunea lor desfăşurăndu-se combate prin administrare de gluconat de calciu), afec-
la suprafaţa celulelor bacteriene. tare tubulară renală cu proteinurie, hematurie şi ci-
Calea majoră de eliminare a polimixinelor este lindrurie. În cazul prezenţei insuficienţei renale, poli-
_cea (enală, p{itându-se.âtinge·concentraţii înalte de mixinele pot determina retenţie azotată.
365
SULFAMIDELE ANTIBACTERIENE
Sulfamidele antibacteriene şi-au făcut debutul Compuşii din grupa cu absorbţie foarte bună re-
în terapia antiinfecţioasă în 193 3, după realizarea alizează acest lucru în proporţie de 70-100%, în spe-
sintezei de către Domagk (1932) a prontosilului. cial la nivelul intestinului subţire. La nivelul plas-
Această clasă de antimicrobiene a marcat un mare mei, sulfamidele sunt legate în diferite proporţii de
progres în domeniu. albuminele plasmatice.
Sulfamidele sunt derivaţi de acid paraaminoben- În general, sulfamidele se distribuie în apa totală
zoic (paraaminobenzen sulfonamida), în care grupa- a organismului. Compuşii din această clasă chimică
rea sulfanil amidă trebuie să fie direct legată de nu- ajung la nivelul cavităţii pleurale, peritoneale, sino-
cleul benzenic, iar gruparea para amino nu poate fi viale, precum şi la nivelul globului ocular, atingând
înlocuită decât de radicali care pot fi convertiţi in concentraţii la 50-80% din concentraţia plasmatică.
vivo în gupare amino liberă. Sulfamidele traversează bariera placentară şi pot
Din punct de vedere farmacocinetic, implicit al produce efecte toxice fetale.
utilizării clinice, sulfamidele se împart în patru grupe: Metabolizarea sulfamidelor se realizează la ni-
1. Compuşi absorbabili rapid pe cale orală şi vei hepatic prin conjugare, respectiv acetilare, rezul-
excretaţi rapid pe cale renală - sulfizoxazona şi sul- tând metaboliţi inactivi din punct de vedere al acţiu-
fadiazina; nii antibacteriene.
2. Sulfamide cu acţiune de lungă durată, absorb- Eliminarea sulfamidelor, ca atare sau ca meta-
ţie digestivă bună şi eliminare lentă - sulfadoxina; boliţi inactivi se realizează pe cale urinară, mici con-
3. Compuşi slab absorbiţi pe cale orală şi care centraţii putându-se elimina prin bilă, fecale, lapte
îşi exercită efectul la nivel intestinal - sulfasalazina; sau prin alte secreţii.
4. Compuşi cu utilizare topică - sulfacetamida, În mediul acid urinar, vechile sulfamide, aveau
mafenid şi sulfadiazina argentică. solubilitate slabă şi precipitau, provocănd cristalurie
Spectrul antibacterian: germenii sensibili la acţi- şi lezare renală.
unea sulfamidelor sunt Streptococcus pyogenes, Strc:p- Indicaţii terapeutice: sulfizoxazolul şi sulfame-
tococcus pneurn6i1iae; ll influenzaei..1:3acilh1~.Ducrey, toxazolul sunt sulfamide cu durată de acţiune scurtă
Ncic:aiCllâ;Actînomyces, Chlamidia trachomatis. Ger- spre medie şi sunt utilizate exclusiv pentru tratamen-
~eni ca Neiss~ria meningitidis, E. cqli şi ShigelÎa,;u tul infecţiilor urinare.
devenit r~~istenţi şi sulfamidele nu reprezintă._o altei: fh.J, Sulfizoxazolul ţste. lega.t îp mare proporţie de
nativă terapeutică în infecţiile cu aceşti germeni. albuminele plasmatice şi în 24 de ore se elimină sub
Mecanism de acţiune: acidul paraaminobenzoic, formă activă sau acetilată, în proporţie de circa 95%
factor de creştere bacteriană, este competiţionat de din doza administrată.
sulfamide (ca analogi structurali), astfel încât este bio- _Co!lcentraţia în u!"ină depăŞ<!Şţ~ ~11 ll!Ult pe cea
câtă utilizarea primului pentru sinteza acidului folie ~i~-~~ge Şl_QQitle ayţ.;ţ~.fecte bactericide.
(ac. pteroilglutamic). În fapt, sulfamidele inhibă dihi- Doza de sulfizoxazol la adult este de2-4 g iniţi
dropteroat sintetaza, blocând incorporarea acidului al, urinată de·4~tg/zi, fracţionat în 4~6pdze. Laro~
paraaminobenzoic· şi formarea acidului dihidropteroic, pn: ·ao:iâ' este de 150 mg/kg corp/.?:il jumătate admi-
precursorul acidului folie (vezi şi Partea generală). 1 ,nţstră11du-se iniţial iar restul, fracţionat la 4-6 ore.
Selectivitatea de acţiune bacteriostatică se dato- 111,i ·· Sulfametox~9J.11!.şe utiHz_~a.?,:ă, de asemenea, în
rează faptului că celula bacteriană îşi sintetizează aci- tratamentul infecţiilor urinare sau sistemice, în doză
dul folie pe calea menţionată, în timp ce celula de g,
imţialfde 2· urmată de 1 g de două onÎzi. ~" - .
mamifer utilizează acidul folie din resursele alimen- La copii se administrează iniţial_ftgze. d,ţ
tare, nedispunând de echipament enzimatic pentru 50-6"cfmg/kg corp şi se continuă c u ~
sinteza acestuia. cp , ifuirte·aţa şi seara.
Farmacocinetică: aşa cum rezultă din clasifi -. Sulfadiazina se absoarbe bine digestiv, după ad-
carea farmacoterapeutică anterioară, sulfamidele, inistrare orală, atingândconcentiaţiî măxiine la 4-6
datorită solubilităţii lor reduse în apă, prezintă o ab- ore Oupa·o doză unică. Aproximativ 55% din compus
sorbţie digestivă redusă pentru un număr de repre- este legat de albuminele plasmatice. Excreţfa pe care-·
zentanţi ai sulfamidelor. renală ·este rapidă, sub _formă actiyă sau acetilată
366
(15-40%). Pentru a preveni cristaluria, este necesară an sinergic. Ca urmare, spectrul antibacterian este
d · ·strarea unei cantităţi suficiente de !ichi.de. net lărgit şi modul de acţiune este convertit de la
lfasalazina face parte dintre sulfamidele foc1r- bacteriostatic la bactericid. În fapt, sulfametoxazo-
!, \ e s b ab_~oi:_bit~-din tubul d~ge_stiv. Co_mpusul e_st~ lul inhibă încorporarea acidului paraaminobenzoic
~ · folosit----°'-~
pmtru.Jra!i!mentul cohtei ulcerative, entenţe1
•~..-....,.._<-~• •• - ~ - ,~ -~
_;•·•-•>"-"'= • • - - • - - ~ - •' V.
în acidul folie, iar trimetoprimul blochează reduce-
rngion,ale şi colitei granulomatoase. rea diliiclrofolatului în tetrahidrofolat. Ambele me-
La nivel intesting1J.._1;µlfasal<!zina este scindată de canisme, sinergice, au un grad ridicat de selectivi-
cătr~acteriil~i~.Îtinale în sulfapiiidină.( care· ;~ tate de acţiune antimicrobiană, astfel, în prima sec-
poate absorbi intestinal şi poate fi eventual excretată venţă macroorganismul nu este afectat, deoarece nu
urinar) şi 5-all!inosalicilat, care atinge concentraţii sintetizează acid folie, acesta fiind obţinut din ali-
ridicati"~a~~st ni~el. Derivatul saliciliu_wiz_e.ază, mente. În secvenţa a doua, trimetoprimul prezintă
efe~1 antiiiifuiina_tor'm.afe_<j_i_unţJLID!ţ~tj11ală. Sulfa- o mare selectivitate pentru dihidrofolat reductaza
mida răspunde mai mult d~ efţc::ţele adverse (greaţă; microorganismelor, fiind necesare concentraţii de
vomă,febră, art~algii, anemie etc.). 100.000 de ori mai mari de compus pentru a inhiba
Doza uzuală la3~ult este de 3-4 g iniJia1 urmate dihidrofolat reductaza- umană.
de 0,5 g de 4 ori/zi, ca doză de întreţinere. Raportul concentraţiilor celor doi compuşi aso-
-Compusul nu alterează flora -intestinală. ciaţi este rezultatul definirii concentraţiilor minime
~tt- Sulfacetamida este _o ~1:1!famidă cu utilizar~ !o-
i pică, folosită exclusiv pentru tratamentul infecţiilor
inhibitorii ale fiecărui compus administrat separat.
S-a ajuns astfel la raportul de 20 de părţi de sulfame-
oculare. ·compusul penetrează în fluidele oculare şi toxazol şi o parte de trimetoprim. Se intenţionează
tesuturile speCÎfice în concentraţii ridicate. obţinerea unei concentraţii plasmatice de 20 de ori
11 _ { A Sulfadiazina argentică este activă asup_uLun.s;_i mai mare d~ sulfametoxazol, faţă de trimetoprim. În
~~e variate de gţrmeni şi fungi, inclusiv cei rezis~ plus, nu orice sulfamidă poate fi asociată cu trimeto-
tenţi îâ-stiTi;m:id~. primul, cei doi compuşi trebuind să aibă o farmaco-
Compusul se recomandă pentru tratam~ntul afec-. cinetică similară (în special dinamica concentraţiei
1iEnilor_2ieJi~ şi arsurilor, fiind printre cele mai efi- plasmatice).
ciente în acest scop. Spectrul antibacterian: cuQrinde Corynebacte-
.d\ _,:.A\{;\ Mafenidul se utilizează sub formă de cremă (ma- rium diphteriae, Neisseria meningitidis, Streptococ-
\'+Xf 'teiiid acctat) şi.;; âp'iică local, pentru prevenirea supra- cuspneumomae, 50-95¾.dîii suşele de Stafilococ-
infecţiei arsurilor cu germeni Gram (+) sau Gram (-). cuii'aureus, Stafilococcus epidermidis, Streptococ-
-· Poate produce efecte adverse locale de tip aler- ccuspyogenes, grupul viridans al streptococilor, E.
gic, durere locală şi acidoză metabolică, tahipnee şi coli, Proteus mirabillis, Enterobacter sp., Salmonel-
hiperventilaţie ( compusul absorbit transcutan, ca şi la, Shigella, Serratia. De asemenea, sunt sensibili
metabolitul său, inhibă anhidraza carbonică şi alca- Brucelli,"Pasteurella şi Klebsiella.
linizează urina). Stafilococul rezistent Ia meticilină este rezistent
~~ •Sulfadoxina, sulfamidă cu acţiune de lungă du- şi la sulfametoxazol sau trimetoprim, administrate
rată, are unlimpd§.Jnjµ1I1ăţăţire foarte Ju11z., <ie 7-9 separat, dar poate fi sensibil la asocierea acestora.
'zTie. Se utilizează în asociere cu pirimetamina Rezistenţa Ia co-trimoxazol este mai redusă, în com-
(.500 mg sulf~doxină + 25 mg pirimetamină, sub de- paraţie cu cea constatată Ia compuşii utilizaţi separat.
numirea de FANSIDAR), pentru profilaxia sau tra- Farmacocinetică: absorbţia asocierii este bună,
t~mentul malariei, produsă de suşe rezistente de Plas- deşi trimetoprimul este ab;orbit ma1~id decât sul-
modium falciparum. fametoxazolul. Timpul de înjumătătire al trimeto-
În rezumat, utilizarea clinică a sulfamidelor vi- primului şi sulf;~ideisunt de li g;e şi, respectiv,
zează următoarele situaţii: tratamentul infecţiilor trac- lQ Q.:t:_e., Distribuţia în organism este de asemenea
tului urinar, toxoplasmoză, profilaxia infecţiilor strep- diferită, volumul de distribuţie al trimetoprimului
tococice recidivante. fiind de 9 ori mai mare decăt al sulfametoxazolu-
l~ ;v Asocierea sulfametoxazol-trimetoprim (Co- lui. AwbeJe_Ş,\lbsta.nţe se regăses<;: _î11 concentraţii
trimoxazol) reprezintă un exemplu remarcabil de ridicate în bilă. În urină, după 24 de ore, se elimină
aplicare clinică a unor date teoretice în domeniul si- 60% trimetoprim şi 25-50% sulfametoxazol
nergismului antimicrobian (vezi şi Partea generală). (70-80% sub formă neconjugată).
Mecanism de acţiune: cei doi compuşi, o sulf- Indicaţii terapeutice: în infecţiile urinare ne-
ami<iă (sulfametoxazolul) şi un compus diamino pi- se
compg~ate, co-trimoxazolul administrează în doze-
rimidinic (trimetoprimul) acţionează secvenţial asu- de 800 mg sulfametoxazol/160 mg trimetoprim, _la
pra unei catene biochimice esenţiale pentru meta- ţntervaj_de 12 _Qre, timp_ de 3-5 zile._Se admite că
bolismul bacterian, realizănd un efect antibacteri- asocierea este foarte eficientă în infecţiile urinare
367
cronice recidivante, în doze mici (200 mg sulfameto- doze de 100 mg/kg sulfametoxazol/20 mg trimetoprim,
xazol/20 mg trimetoprim pe zi, de 2-3 ori/săptămână, gi_yizatcJJL4::.4 Pti?.t:l~C Î_n doze mult mai mici, se
timpA de mai multe luni). utilizează în scop profilactiv la pacienţii cu SIDA,
In infecţiile respiratorii, în special pentru corn- inclusiv cei neutropenici.
baterea exacerbării infecţiilor bronşitice, se utilizea- Efecte adverse: uzual apar efecte de tip reacţii
ză doze de 89_9:!2<29 mg sulfa~~t.~~~~-(!J/160:2:!Q~l!!L alergice dermatologice, ~~ţă, ~~~ă, cefal~e, d~F'
ţtiII1~t9.Efi:II1, ll!_int~r_vijl d~. J2. ore. jJf,Uiiiafiiiî apăr efecte adverse hematologice, dar
In infecţiile digestive, co-trimoxazolul poate fi la pacienţii unde se manifestă un deficit de acid fo-
o alternativă la fluorochinolone. Co-trimoxazolul se lic, co-trimoxazolul poate precipita anemia megalo-
-~~~. de asemenea, î~ ~31tamentul infecţii- blastică, leucopenia sau trombocitopenia.
lor cu Pneumocistis carini Ia bolnavii cu SIDA, în
> ---"'~ - - - •~' •-,..,..•~<r • - <
368
. CHINOLONELE
Prima chinolonă utilizată în clinică a fost acidul În LCR, concentratiile atinse sunt mai scăzute decât
nalidixic, sintetizat în 1962, el având ca indicaţie tra- cele plasmatice.
tamentul infecţiilor urinare. fJ_irnjn~reafluoroc_hinolone!or se re~Ji,:z~A:z~pre~ _
Noii derivaţi sunt analogi structurali fluoruraţi dominant renal, dar şi extrarenal. Eliminarea renală
ai acidului nalidixic, ceea ce amplifică spectrul anti- a ffi10rochinolonelor se realizează prin secreţie tu-
bacterian al compuşilor respectivi şi le modifică pro- bulară şi filtrare glomerulară. Eliminarea pe cale di-
prietăţile farmacocinetice. gestivă este de 5-30%. Pe cale urinară se elimină
Principalii reprezentanţi cu importanţă actuală predominant ofloxacina, lomefloxacina şi cinoxaci-
ai grupului sunt: norfloxacina, cinoxacina, ciproflo- na. Acidul nalidixic şi perfloxacina se elimină pre-
xacina, ofloxacina, sparfloxacina, lomefloxacina, fle- dominant extrarenal.
xoxacina, pefloxacina, amifloxacina etc. Sparfloxacina este metabolizată prin glucurono-
Mecanism de acţiune: chinolonele blochează conjugare, în proporţie de 20%, metabolitul inactiv
sinteza ADN, prin inhibiţia topoizomerazei li bacte- fiind eliminat pe cale renală.
riene (ADN giraza) şi topoizomerazei IV. Inhibiţia Farmacocinetica lineară a fluorochinolonelor
ADN girazei previne relaxarea spiralei ADN, reia- constă în proporţionalitatea dintre maximul seric
xare necesară transcripţiei şi replicării ulterioare. atins, aria de sub curbă şi clearance cu doza admi-
r Spectru antibacterian: chinolonele sunt bacte- nistrată. În caz de insuficienţă renală, se ajustează
(ricide. Acidul nalidixic este activ faţă de germenii corespunzător dozele, în special pentru cinoxacină,
;?ram (-) implicaţi în infecţii urinare, fiind inactiv norfloxacină, ciprofloxacină, ofloxacină, enoxacină,
\!aţă de Pseudomonas aeruginosa. dar nu şi pentru acidul nalidixic şi pefloxacină.
· Fluorochinolonele sunt bactericide_ rapide.ia Utilizări terapeutice: unii compuşi, cum sunt
vitro, mult mai active fată de E. ~ff, --Salmonella, acidul nalidixic şi cinoxacina, sunt utilizaţi numai
S'trrgeltâ, enterohăcter"iicea;~ -Ca~pilobacter şi pe.gt111Jr~tamentulmfecţiilor ·urinare. Se admite, ca
Neisseria. urmare a evaluării în diverse trialuri clinice,_ că nor--
Există diferenţe între diverşii reprezentanţi ai flu- floxacina, ciprofloxacina şi ofloxacina au aceea_~i
orochinolonelor, spre exemplu, ciprofloxacina este e11cTenfâ-cu ·cbtrimoxâzolji_I în infectiile urinare.
mai activă decât norfloxacina faţă de Pseudomonas,,_ ·!::, Ffoorochinolonele su~! uti!g;ate. î_njnfe.cţiilt:_yri
enterococi şi pneumococi. Ciprofloxacina, ofloxaci-~ 1 nare cu germeni polichimiore:zţ§tenţi. de tipul Pseu-
na, pefloxacina şi sparfloxacina sunt active faţă de clomonâs aeruginosa. Norfloxacina (400 mg),sipro:-
stafilococi, inclusiv cei meticilino-rezistenţi. floxaci~a (500 mg) şi otîoxiEfu"a"(4O0 mg), adminis- .
O serie de germeni intracelulari sunt, de aseme- trate de două ori pe zi au eficienţă semnificativă.
nea, sensibili la fluorochinolone, în concentraţii care ~~~.tW~..P._t_:Ost~tei (prostatite) răspund bine la
sunt realizate la posologia uzuală clinică: Chlami- terapia cu fluorochinolone (tratament timp de 4-6
dia, Mycoplasma, Legionella, Brucella şi Mycobac- săptămăni), inclusiv infecţiile rezistente la cotri-
terium, inclusiv bacilul tuberculos. moxazol.
Anaerobii sunt uzual rezistenţi la fluorochinolo- Infecţiile cu transmitere sexuală pot beneficia de
ne, excepţie făcând sparfloxacina, care este activă şi tratamentul cu fluorochinolone (N. gonorrheae, b.
faţă de anaerobi, Ducreyi). O doză orală unică de ofloxacin sau cipro-
Rezistenţa la fluorochinolone apare frecvent la floxacin poate constitui alternativa la ceftriaxonă
Pseudomonas aeruginosa şi stafilococi, selecţia mu- intramuscular sau cefixim oral, cu eficienţă marcată
tanţilor rezistenţi de E. coli la fluorochinolone fiind în gonoree. Treponema pallidum nu este sensibilă.
mult mai redusă decăt la acid nalidixic. În infecţiile abdominale _şill,!_.djgţştiyţ şµnt vizaţi
Farmacocinetică: fluorochinolonele sunt bine ab- E. coli şi Shigella-:-F'luoro;hinol~~le ~u~t su_p~d~re
~t~ ne cale_<?!l!l!,5~0 b_io~i~E.9mbilitaj~~cl~-~ap__r.9~i: cotrirnoxazoJuÎui în tratamentul diareei din holeră,
mativ 90%. Se distribuie în ţesuturi şi lichidele orga- precum şi cea din infecţia cu Salmonella tiphy.
nismului, având timp de înjumătătire de ordinul orelor. În infecţiile respiratorii, fluorochinolonele sunt mai
· H~~rochinolonele ating co~centratii ridicate în puţin eficiente în infecţii cu enterococ, pneumococ sau
u.r.ii(rirtichi;plăinân; prostată, intestin~!, în bilă etc. anaerobi. S-au dovedit eficiente, însă, în infecţiile cu
369
alţigermeni, întâlniţi uzual în infecţiile pulmonare: H. Efecte adverse: fluorochinolonele sunt foarte
Influenzae, stafilococ aureu, Legionella etc. bine tolerate. Efectele adverse uzuale sunt greaţa,
Infecţiile vaselor, articulaţiilor şi ţesuturilor moi V<2,I!llb diareea şi, mai rnr, cefal~~. ameţe_;:ilă, i ~
pot beneficia de tratamentul cu fluorochinolone. nie. Poat~ să ..apariCpato;enill,ilizare la peflox;cin
În osteomielită, se utilizează fluorochinolone în sau lomefloxacin. Fluorochinolonele pot produce
terapie de lungă durată (săptămâni sau luni), mai ales artralgii, mai ales la copii, datorită lezării cartilaju-
în infecţii cu stafilococ aureu sau germeni Gram (-) . lui de creştere. Din acest motiv sunt contraindicate
Alte utilizări ale fluorochinolonelor vizează tra- la copii şi tineri sub 18 ani.
tamentul tuberculozei rezistente (în asocieri multi-
ple cu alte antituberculoase), infecţii ale căilor bilia-
re (pefloxacina, ciprofloxacina) etc.
Biodispo- Timp de
Compus nibilitate înjumătăţire Doză şi mod de administrare
(%) (ore)
doză unică de 250 mg în gonoree
Ciprofloxacină 85 3-4,5 oral, 250 mg de 2 ori/zi
injectabil, 200 mg de 2 ori/zi
Enoxacin 90 3-6 400 mg de 2 ori/zi
Lomefloxacin 95 8 400 mg/zi, 3 zile
oral sau injectabil, 200 mg de 2 ori/zi,
Ofloxacin 95 5-7
pănă la 600 mg/zi
oral sau injectabil, 800 mg prima
Pefloxacin 90 10
priză, ulterior 400 mg de 2 ori/zi
Norfloxacin 80 3,5-5 400 mg de 2 ori/zi
400 mg de 2 ori/zi în prima zi,
Sparfloxacin 80-90 16-22
ulterior 200 mg/zi
Farmacocinetica şi posologia unor fluorochinolone
370
DERIVATU DE OXAZOLIDINONĂ
.:,
Derivaţii de oxazolidinonă au fost cercetaţi prin Mecanism de acţiune

anii 1980 pentru efectele antidepresive. În schimb, Linezolidul aparţine din acest punct de vedere
în anul 2000 FDA (Food and Drug Administration, clasei blocanţilor sintezei de proteine bacteriene.
SUA) a aprobat utilizarea terapeutică în tratamentul Diferenţa faţă de alte antimicrobiene vizează ţinta
infecţiilor cu germeni gram pozitivi. moleculară. În esenţă, linezolidul blochează iniţie
Deşi cele mai mari probleme în tratamentul in- rea procesului de sinteză proteică - o etapă mai pre-
fecţiilor clinice le ridică germenii gram negativi, se coce faţă de alte antibacteriene, care interferă cu pro-
constată în toată lumea o prevalenţă a infecţiilor cu cesul de elongare sau finalizare a sintezei proteine-
coci gram pozitivi cu rezistenţă multiplă. Menţio lor bacteriene. Linezolidul previne interacţiunea din-
năm în acest sens infecţiile cu stafilococ auriu rezis- 1:re formil-metionil ARN 1 (ARN/Mei, unde ARN =
1
tent la meticilină, enterococ rezistent la vancomici- ARNtransfer) cu subunitatea ribozomală 50S, împie-
nă şi pneumococ rezistent la penicilină. dicând astfel formarea complexului terţiar AR-
În ultimii 1Oani au fost introduse în terapia an- Nm-ARN/M01-subunitate ribozomală 70S.
timicrobiană un număr de antimicrobieme noi, apar-
ţinând unor clase chimice deja cunoscute.
Singurul compus aparţinând unei noi clase chi-
mice este linezolidul (Zyvoxid®), cu structură oxa-
zolidinonică.
I. INIŢIEREA
ARNm + subunitatea 30S+ARNm-Subunitate 30S
ARNm-Subunitate 30S + ARN/M•~ARN/M•'-ARNm-Subunitate 30S

(Complexul de 'iniţiere)
LINEWLID
I
Complex de iniţiere+ Subunitatea 50S +-,. Ribozom funcţional (70S)
i
;
(Fixarea linerzolidului se face la nivelul peptidiltransferazei din cadrul subunităţii 50S)
II. ELONGAŢIA şi III. FINALIZAREA
Sunt inhibate de alte antimicrobiene (aminoglicozide, tetracicline, cloramfenicol etc).

Etapele sintezei proteice şi mecanismul de acţiune al linezolidului
Vom constata că aceste particularităţi ale meca- coce de interacţiune cu procesul de sinteză proteică
nismului de acţiune are consecinţe importante asupra bacteriană.
unui alt proces major - apariţia rezistenţei bacteriene, Rezistenţa ar presupune acumularea de mutaţii
care are o redusă probabilitate în acest contest. succesive, multiple, ale genelor 23S ARN,, cu o pro-
Mod de acţiune babilitate de 1o-3o_10- 20 •
Linezolidul are efect bactericid faţă de majori- Farmacocinetică
tatea streptococilor. Linezolidul are o bună solubilitate în apă şi li-
Asupra stafilococilor şi enterococilor efectul pide (coeficient de partiţie octanol/apă = 0,55), ceea
este de tip bacteriostatic. ce-i conferă o foarte bună absorbţie orală şi penetra-
Rezistenţa bacteriană bilitate tisulară.
Nu există până acum dovezi de selectare rapidă
a unor mutanţi rezistenţi, tocmai datorită etapei pre-
371
Lichid Lichid Fluid de
Ţesut Os LCR interstiţial inflamator Muşchi dializă Transpiraţie
puhnonar papular peritoneală
Penerabilitate %
60 70 450 104 94 61 55
tesuturi/plasmă
Concentraţiilelinezolidului în diferite ţesuturi sau lichide biologice,

exprimate în procente faţă de concentraţia plasmatică
Este remarcabilă bioechivalenţa concentraţiilor Durata tratamentului, în raport cu rezultatele
plasmatice atinse după administrarea medicamentu- clinice, este uzual de 7-14 zile.
lui în aceleaşi doze, pe cale i.v. şi orală. Indicaţii:
Linezolidul se leagă în proporţie de 30-50% de infecţii cu stafilococi ( stafilococ auriu şi
proteinele plasmatice, fără consecinţe sub aspectul coagulazo-negativ),
interacţiunilopr medicamentoase la acest nivel. infecţii cu streptococ (inclusiv Streptococ-
Compusul se metabolizează prin oxidare non-en- cus pneumonie şi Streptoccocus piogenes),
zimatică extramicrozomială. Ca urmare nu are conse- - infecţii cu enterococi (inclusiv Enterocco-
cinţe asupra activităţii citocromului P450 şi nu poate cus faeca/is şi Enteroccocus faecium, rezis-
avea interacţiuni medicamentoase corelate cu induc- tenţi la vancomicină şi teicoplanină),
ţia sau inhibiţia sistemului enzimatic respectiv. infecţii cu anaerobi gram-pozitivi (Peptos-
De remarcat că pentru linezolid nu este necesară treptoccocus şi Clostridium perfringens).
ajustarea dozelor sau intervalelor dintre administrări De asemenea, linezolidul s-a dovedit eficient în
în caz de insuficienţă renală sau hepatică. De aseme- infecţiile cu germeni gram pozitivi rezistenţi la alte
nea, nu se modifică posologia la pacientul vârstnic. antibiotice, astfel:
Concentraţia plasmatică a linezolidului semen- - pneumonii, inclusiv nosocomiale,
ţine timp de peste 12 ore după administrarea orală, infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi,
peste valoarea CMl90 ( concentraţia minimă inhibito- - infecţii cu stafilococi i:ezistenţi la meticilină,
rie 90%) pentru germenii din spectrul său de acţiune - infecţii cu enterococi rezistenţi la vancomicină.
(stafilococ, enterococ, streptococ). Tolerabilitate şi efecte adverse
Posologie şi mod de administrare Din datele statistice linezolidul nu generează efec-
Dozele uzuale de 600 mg se administrează atât te adverse semnificativ mai frecvente decât cefalos-
pe cale i.v. cât şi pe cale orală la intervale de 12 ore. porinele, tretaciclinele, vancomicina sau oxacilina.
Opţiunea pentru cale i.v. sau orală este determinată Se citează în ordine descrescândă: diareea (8%),
de situaţia clinică evaluată de medicul terapeut ca şi cefaleea (6%), greaţa, voma, insomnia, constipaţia,
de mementul trecerii la administrarea pe cale orală. vertijul, rush-ul.
372
ANTISEPTICELE URINARE
Antisepticele urinare sunt compuşi cu acţiune anti- eficiente la nivel plasmatic. În schimb, aceşti compuşi
bacteriană care nu pot fi folosiţi în tratamentul infecţiilor se elimină pe cale urinară, unde se concentrează şi
sistemice, datorită faptului că nu ating concentraţii realizează efecte semnificative în infecţiile urinare.
MENTENAMINA
Metenamina (hexametilentetraamina) se descom- namină realizează o concentraţie de formaldehidă de
pune în mediul acid şi pune în libertate formaldehidă. 18-60 µg/ml. Acidifierea are ea însăşi efecte bacterios-
La pH=7,4 nu se produce descompunerea, în tatice, încât aceasta are dublă acţiune: ca atare şi prin
schimb, la pH=6, metenamina se descompune şi pune geneză de metenamină. Există preparate de tipul man-
în libertate formaldehidă (6% din cantitatea maximă delatului de metenamină, destinate tocmai scopului
eliberabilă), iar la pH=5 eliberează 20% formaldehidă. amintit, prin acţiunea acidului mandelic. Se mai utili-
Reacţia se produce lent, în aproximativ 3 ore zează, de asemenea, pentru acidifiere acidul hipuric.
petrecăndu-se 90% din descompunere. Rezultă evi- Indicaţii şi doze: utilizarea terapeutică a metena-
dent că acidifierea urinară condiţionează efectul an- minei în infecţiile urinare nu reprezintă o primă opţiu
tibacterian al metenaminei. ne. Ea are valoare pentru supresarea cronică a infecţii
Spectrul antibacterian: practic, formaldehida are lor urinare, mai ales în colibaciloze, dar şi în alte infec-
efect antibacterian faţă de toţi germenii. La concentra- ţii cu germeni Gram (-). Condiţia realizării eficienţei
ţii de aproximativ 20 µg/ml nu este descrisă instalarea este scăderea pH-ului urinar sub 5,5. Dozele uzuale de
rezistenţei bacteriene la acţiunea formaldehidei. metenamină sunt de 2 g/zi, fracţionat la 6 ore.
Farmacocinetică: metenamina este bine absor- Efecte adverse: pot să apară la nivel gastric,
bită digestiv, dar 10-30% se descompune în mediul dacă tabletele nu sunt enterosolubile. Mai pot apare
acid gastric, dacă comprimatele nu sunt protejate. polakiurie, albuminurie sau hematurie, dacă trata-
Excreţia se realizează exclusiv urinar. La un vo- mentul este prelungit (4-6 săptămăni) şi se apelează
lum urinar uzual (1 OOO - 1500 ml), o doză de 1 g mete- la doze relativ mari.
NITROFURANTOINA
Nitrofurantoina este un derivat sintetic al nitro- Farmacocinetică: absorbţia digestivă este ra-
furanului. pidă şi completă, dar nu atinge concentraţii eficiente
Mecanism de acţiune: ca urmare a acţiunii unor antibacteriene în plasmă, datorită eliminării rapide.
enzime reducătoare, din nitrofurantoină se formează Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 0,3-1, I ore
un intermediar foarte activ, care este responsabil de şi se elimină pe cale urinară nemodificată, în pro-
acţiunea bacteriostatică sau bactericidă asupra bac- porţie de 40%.
teriilor Gram(+) şi Gram(-). Bacteriile reduc cu o Indicaţii şi doze: în infecţiile urinare cu ger-
viteză mai mare nitrofurantoina, comparativ cu ce- meni sensibili, dozele orale uzuale de nitrofurantoi-
lulele macroorganismului, ceea ce explică acţiunea nă pentru adult sunt de 50-100 mg, de 4 ori/zi, în
selectivă a nitrofurantoinei. timpul meselor sau după mese.
Intermediarul redus astfel format este foarte La copii, se administrează în doze de 5-7 mg/kg
reactiv şi lezează ADN-ul bacterian. corp/zi, divizat în 4 prize.
Efectul antibacterian al nitrofurantoinei este mai Durata unei cure nu trebuie să depăşească 14
intens în mediu acid. zile; repetarea curei se face după o perioadă de între-
Spectru antibacterian: nitrofurantoina este rupere de căteva săptămâni.
activă faţă de Escherichia coli şi enterococi. Pseu- Efecte adverse: sunt reprezentate de greaţă,
domonas aeruginosa şi multe alte suşe de Proteus vomă, diaree şi, rar, fenomene de hipersensibilizare.
sunt germeni rezistenţi la acţiunea nitrofurantoinei.
Rezistenţa la acest compus se instalează lent şi nu
se descrie rezistenţă încrucişată cu alte antimicrobiene.
373
ALTE SUBSTANTE ~
O serie întreagă de alte antibiotice şi chimiote- sensibilitatea microbiană, pentru tratamentul infecţii
rapice antimicrobiene se elimină în concentraţii telor urinare.
rapeutice pe cale urinară şi pot fi folosite corelat cu
Antimicrobiene care se elimină pe cale urinară în concentraţii terapeutice

amoxicilină
ampicilină
carboxipenicilină
ureidopeniciline (mezlocilină, piperacilină)
cefalosporine (generaţia I, II şi III)
carbapenemi (imipenem, meropenem)
monobactami (aztreonam)
aminoglicozide
chinolone
doxiciclină
tetraciclină
sulfamide
trimetoprim
vancomicină
flucitozină
fluconazol
etambutol
cicloserină
374
CHIMIOTERAPICELE ANTITUBERCULOASE
Tuberculoza rămâne, încă, o mare problemă a O altă problemă legată de terapia bolii, o reprezintă
medicinei de azi, cu toată multitudinea de agenţi me- faptul că, inclusiv germenii incluşi în macrofage, pot
dicamentoşi folosiţi. supravieţui, menţinându-şi capacitatea de infectare),
Microorganismul care o produce: Mycobacteri- fiind necesar atacul atât asupra germenilor liberi, cât şi
um tuberculosis (deşi există şi alte tulpini de Myco- a celor aflaţi intracelular, fapt uneori destul de dificil.
bacterii care pot genera maladia), capătă rapid re- Medicaţia antituberculoasă poate fi divizată în:
zistenţă la antibiotice, necesitând asocieri de mai A. Antituberculoase majore,
multe medicamente. Acest aspect este cu atât mai B. Antituberculoase de releu (sau de rezervă),
important cu cât tratamentul durează, în general, în- C. Alte substanţe ce pot fi utilizate, uneori, ca
tre 6 luni şi 2 ani de zile. antituberculoase.
ANTITUBERCULOASE MAJORE
{nL"1
9 ,
lzoniazida · Şe. utilizează înJoate tipurile de tuberculoză, ca

Reprezintă principalul agent antituberculos fo- medicament. de primă intenţie (evident în asociere
los1t. -·-- ·- ·- cu alte antituberculoase). Dozele variază între 5 şi
··· ·-·Are efect tuberculostatic asupra germenilor aflaţi 20 mg/kgc/zi, difere11ţiat dâcă°'frâtamentul se face
în stare de repaus şi efect tuberculicid pentru cei în zilnic sau două zile pe săptmână.
faza de diviziune. Acţionează at~t asupra, germeni- Efectele adverse sunt frecvente, dar rareqri se-
lor liberi, cât şi asupra celor incluşi în macrofage. vere:· rush, erupţii cutanate, artralgii şi mult mai rar
Substanţa prezintă o excepţională selectivitate ;;;nofilie,Trârri6ocitoj5enie:lcfer'sau neutropenie.
pentru bacilul Koch (bK), concentraţiile minime efi- Un fenomen.destul de des întâlnit, sub terâpie··cu ·
ciente (0,025-0,05 µg/ml), fiind de circa 20.000 ori isoniazidă, cu urmări uneori grave, este neurotoxici-
mai mici decât cele necesare pentru inhibiţia altor tatea, datorată afectării stratului de mielină, cu apari-
agenţi bacterieni. ţia nevritei optice, dar şi cu afectarea SNC (ataxie,
Mecanismul de acţiune este puţin cunoscut. Se confuzie, stupor şi chiar comă). De aceea, se asocia-
pare că el constă în blocarea sintezei acidului mico- ză, mai ales la copii, sau la adulţii ce necesită doze
lic, constituent de bază al peretelui bacterian. Acesta mari, administrarea de piridoxină, 15 mg/kgc/zi.
este caracteristic bK, ceea ce ar putea motiva speci- Dintre interacţiunile medicamentoase este de
ficitatea substanţei pentru agentul tuberculos. reţinut inhibiţia metabolizării fenitoinei, indusă de
În general, sub tratament cu izoniazidă, bacteri- isoniazidă.
le mai sunt capabile de una sau două diviziuni, până Pirazianamida
ca proliferarea să fie blocată. Este semănătoare structural cu isoniazida. Acţi-
Rezistanţa se instalează destul de repede, când onează doar în mediu uşor acid, deci numai asupra
se administrează ca monoterapie, prin selectarea şi germenilor incluşi în macrofage. Bacilii liberi sunt
ulterior multiplicarea de mutanţi deja (nativ) rezis- puţin afectaţi. O calitate deosebită însă, o reprezintă
tenţi (circa unul la 106 bacili). capacitatea ei de a acţiona şi asupra germenilor cu
Se absoarbe cvasitotal după_~d!l}jnisţrn.r,e 9ra!ă, multiplicare lentă.
atingând un mmm plasmatic la J ~2 ore. T ½ estţ ~e Efectul este de tip bacteriostatic, dar potenţea
circa 3 ore. Are ·:o bună penetrabilitate în ţesuhiri, . ză foarte mult acţiunea isoniazidei, efectul deve-
inclu.sÎY.. în~LCR. nind bactericid.
---- ·o calitate deosebită este capacitatea de a pătrunde Mecanismul de acţiune rămâne necunoscut.
şi în cazeum, acţionând şi la acest nivel. Rezistenţa se instalează rapid, când se adminis-
Se metabolizează mai ales prin acetilare şi mai puţin trază ca monoterapie .
.,min_b~ (cuf0rrnai-e de acid iso~icotinic) sau .R.rin Se absoarbe bine digestiv, cu o bună penetrabili-
conjugare cu glico~~,2_!:2.Ql!ŞiiE_e~ltaţi, fiind eliminaţi tate în ţesuturi, inclusiv în LCR. Este hidrolizată la
renal. (Există persoane care acetilează mai încet isonia- acid pirazinoic şi apoi hidroxilată la acid 5-hidroxi-
zioa,.necesitând corectarea dozelor- acetilatori lenţi). pirazinoic, care se elimină renal.
375
Efectele adverse sunt în special de natură hepa- Rezistenţa se instalează rapid, când se adminis-
tică: cu icter şi creşterea transaminazelor; leziunile trează ca terapie unică, prin mutaţii ale enzimei,
histologice apar mult mai târziu. Mai poate da hiper- aceasta ne mai fixând medicamentul..
uricemie (prin blocarea eliminării renale de uraţi), În ceea ce priveşte bK, este eficientă atât asupra ger-
artralgii, anorexie, greaţă şi vomă, disurie etc. menilor liberi, cât şi asupra celor incluşi în macrofage.
Se administrează oral 30-40 mg/kgc/zi. Se absoarbe ~~1!.e intestinal şi deJ!ne o bună pe-
Etambutolul netra6thtate în ţesuturi.
~bstanta este_ac_foăstri.~1.ll@I!r.aitifz.it~Jm:luJ •· ---Este' metab_o}izată, prin cţ~sa,9..(:ţi!Jt!.\!_,Ja~ he-
Eini de M1tcopactwi, ce~_<1}~lw,cterii.fiiud.JUac.tic. patic, pro.duş.uliezultatfiind laJeLQeJ!CtiV9A..§i sub-
total rezistente. stanta de bază. T½ este de circa 5 ore.
Efe"~i~[~t.e_de_ tipJy},~r~uJs>~1~Jic, atât..~~212.ra Se el1Înină, în .ce.a. ~ai m;~e p~~ţ priE bilă şi,
germenilor liberi, câţ şi.asupra celqt_: incluşi în ma-
crofâie~ ·-· · ·· ··-···- ·- ·-- odată ajunsă în intestin, poate fi reabsorbj!l~a2i-
zând un circuit enterohepatic.
""~M~~anismu1 de acţiune rămâne necunoscut, pre- Reacţiil~a,9y_ers.i;_sJ!!!b!~!1~rnl,,m.!1,1w:e: grea-
supunându-se că medicamentul blochează include- ţă, vărsături, ob2,~~,!lă, dureri ale exţJ;~filit~!ilor. Mai
rea acidului micolic în peretele bacterian. rar, poate induce trombocitopenie, eozinofilie, he-
Rezistenţa apare rapid, când este administrat moglobinurie.
smgur. Deprimă imunitatea de tip celular, interferând cu
Se absoarbe bine digestiy_şi ~r~_Q Qµnă penetr.i:- reacţiile de hipersensibilitate întârziată.
bilifate în ţest1turiie-,şIJf~idele ors~ni~111~!H.L - . ):~ste contqiindicată la gravide, pentru că traver-
• - Se -~§EJ!!fl tt:nal, în _CţfUlW..!11~.Lţ~rt~ ..!l~m~J~: 5.eaz,ă _Ela~_~nta.
-
bolîzat. O parte este oxidat la aldehidă sau diacid, la
nivel hepatic.
Colorează în roşu urina, materile fecale, J.acri-
mile, saliva, transpiraţia, aceasta constituind încf o
Tratamentul se face oral, cu câte 20-40 mg/kgc/zi, dovadă a excele~tei sale penetrabilităţi în ţesuturile
'înjuw~d~~ciu[~~i~fuiI~a~~·~ii(nfo':s.iu-dou,ij şi umorile organismului.
zile pe săjtlămân_ă. . _ Tratamentul se facs;..mal,..c.â.te 600mg/zi.
-~rurampicina c:; G:i S ~fanmicina are capa.c:i_ţ~t_e~_ge indt.t~tor enzima-
Rifampicina es!~1:!n antibiotiE,.Pro,~!:ls de Strepto- ti~~fii{!d .~c:tp~bilă s,ă cre~scă Y!!<E~a .d~_metabolizifre
myces medirerronei, cu _I!!). SQectmsmtibact§ria,n lar,g. a»11.orm~du.am.eme.: ton.icardiace,..v,erapamiL~orti-
-- Bacilul tuberculos este, în mod d!,osebit sensi- coizi, anticoa,gul_antţt,2rale etc.
}?il:con'c~~traţii-de .foos:9)fi:-~.st.ivl,- ;vâ~d, in vi- Izoniazida îi scade viteza de metabolizare (prin
tro, efecţ~t.ericw. inhibiţie enzimatică), reducând dozele administrate.
E~te~~tilizată, de asem~pea, în infecţii cu stafi- Streptomicina
lococ; eiite'rooâct;ri~(E.c~Îi, Proteus,. Piocianic, Streptomicina este un aminoglicozid (vezi şi
KTeE'sielîâetcI g~·;o;;~, mai ales în cazuri cu ger- Antibiotice aminoglicozide), utilizat astăzi aproape
meni plurirezistenţt~ exclusiv ca antituberculos.
Bifa.umicina se Iea,gă d.e_şµqppit~J~a ? aA!J.N.::P.9- Rezistenţa se instalează rapid, când este admi-
lirn,erazei bacteriene ADN-dependente, împiedicând nistrat ca unică terapie, prin mutaţii la nivel ribozo-
iniţierea procesului de transcripţie (elongarea lanţu mal, care fac ca antibioticul să nu mai fie capabil să se
lui de ARN odată pornită, este puţin influenţată). fixeze la locul său de acţiune. Este posibilă şi o selec-
Deci, este blocată generarea de ARNm şi, implicit, tare a unor germeni nativ rezistenţi la Streptomicină.
sintezele proteice bacteriene, induse de către acesta. Substanţa penetreză greu membranele biologi-
ARN-polimeraza celulelor eucariote şi, în mod cu ce, inclusiv membrana macrofagelor, acţionând
totul special, cea a celulelor mamiferelor, sunt mult aproape exclusiv asupra germenilor liberi.
mai puţin sensibile la rifampicină, inhibiţia lor nece- Se administrează intramuscular circa l 5mg/kgc/zi,
sitând doze mult mai mari. fie în doză unică, fie la 12 ore.
Blochează şi revers-transcriptaza (ADN-po/ime- Efectele adverse sunt cele ale antibioticelor ami-
raz-;ARN.:.dependentă), prezentă la retrovirusutj. . . noglicozide.
376
ANTITUBERCULOASE DE RELEU
Pe lângă antituberculoasele aşa-zise „majore", A~~al.~ a.t~t asupra ge~_enilor liberi, cât şi
sau de „first hand", o serie de alte medicamente, a asupra celor incluşi în macrofage, efectul fiind de
căror eficienţă este mai redusă, pot fi utilizate atunci tip tuberculostatic.
când sunt prezente infecţii cu tulpini plurirezistente Se absoarbe bine digestiv şi se elimină, în cea
sau când efectele adverse sau contraindicaţiile me- mai mare parte prin urină, sub formă ac_etilată. Pene-
dicamentelor din prima clasă, le limitează utilitatea. trabilitatea în ţesuturi este moderată.
Cicloserina Dozele necesare sunt mari, 10-1_5 g/zi, în admi-
nist~areoi-ală. ---- . - --- -· ··--
Reprezintă este un antibiotic cu spectru larg, produ-
să de Strept01;1yce; orchidaceus, care blochează o serie Generează fre~vent tulburări~tgestiy_~ şi, ~~(r.ar,
de enzime,jmplicate în sinte;?;aperetelui bacterian. tulburărÎ heînatologice, cu leucopenie, agranuloci-
În sinteza peretelui bacterian, o etapă importantă este toză, eozinofilie.
formarea complexului UDP-Nacetil-mura- Etionamida
mil-pentapeptidul. Ultimii doi aminoacizi din structura Substanţa este asemănătoare structural cu izo-
pentapeptidului sunt reprezentaţi de două resturi de O-a- niazida, eficacitatea ei fiind mai mică. Are efect de
lanină. Sinteza dipeptidului D-alanin-D-alanină, impli- tip tuberculostatic. - ·· ·· ·- · ·· ·
că acţiunea a două enzime: racemaza (care transformă Poate fi utilizată în infecţii cu tulpini rezistente
L-alanina în O-alanină) şi D-alanin-Dalanin-sintetaza la izoniazidă.
(care condensează cei doi aminoacizi). Ambele enzime Mecanismul de acţiune al substanţei este necu-
sunt blocate de cicloserină (care seamănă, din punct de noscut.
vedere al conformaţiei spaţiale, cu dipeptidul D-alanin- ~ a~soarbe bine digestiv, deţinând şi o penetra-
-D-alanină). În lipsa dipeptidului, este imposibilă forma- bilitate mulţumitoare în ţesuturi, inclusiv în LCR şi
rea punţilor transversale dintre lanţurile de proteoglicani, chiar în cazeum.
absolut necesare formării peretelui bacterian definitiv. Doza variază între 15 şi 20 mg/kgc/zi, de obicei,
Rezistenţa se instalează destul de rapid, prin în două prize.
mutaţii la nivelul celor două enzime. Când se asociază cu isoniazida, inhibă (prin com-
Cicloserina acţionează eficient asupra bK, dar şi petiţie) acetilarea acesteia, putându-se reduce doze-
asuprâ' E.coli, stafilococ sau clamidii. le, cu efecte adverse diminuate.
Fiind inactivatrde pH-uî'acid, nu are efect aşu-; ., Reacţiile secundare sunt frecvente: anorexi.s:.,
pra).ai;ililor tube.rcµloşi in~luşi în macrofage. · vărsături, hipotensiune, afectare nervoasă (pareste-
· Se absoar~ebine digestiv şi a.re o bună penetra- zii, cefalee, tremor, diplopie, tulburări olfactive) etc.
bilitate în ţesuturi, inclusiv în LCR. S.e elimi~ă re- '·· • . .Protionamida
nal, în mare parte nemetabolizată. Are âceleaşi"proprietăţi, indicaţii şi posologie ca
Este utilizată, în general, în cazuri de infecţie cu şi etionamida.
germeniplurirezistenţi. · Avantajul constă într-o mai bună tolerabilitate,
Dozele uzuale sunt de circa 20 mg/kgc/zi. reacţiile adverse fiind mai rare şi mai puţin severe.
Reacţiile adverse constau maf ales fii neurotoxi- Kanamicina şi amikacina
citate: cefalee, tremor, reacţii paranoide, confuzie, Repre.zintă două antibiotice aminoglicozide, care
hiperreflexie etc. (Ciclosereina fiind strict interzisă pot fi utilizate ca alternativă la streptomicină, în ca:
la cei cu trecut epileptic). zurile de.rezistenţă la aceasta. ..
~cidu!para"".al!lino salicilic (PAS) Ambele substanţe_ au efe<;;t tuberc1,.1licid, prin in-
PAS are o selectivitate deosebită pentru bacilul 1).ibiţia sfotezeTor proteice, la fel ca streptomicina.
.!llberculas, celelalte bacterii, fiind neinfluenţate. Capn~QIDţ~in_~_
Mecani_s111ul de acţiune constă în blocarea dihi- Capreomicina grupează un număr de patru com-
drofolat-sintetazei, deci stopează formarea acidului p11şi: capre9micina IA,JB, IIA şi IIB, cu structură
dihi,drofolic. Interesant este faptul că şi sulfamidele peptidică şi cu efect tuberculicid.
antibacteriene blochează aceeaşi enzimă, dar sunt Mecanismul de acţiune rămâne necunoscut iar
total ineficiente în cazul bK. rezistenţa se instalează rapid, când se administrează
Rezistenţa se instalează rapid, în special prin ca monoterapie. În plus, s-a demonstrat că se poate
apariţia de mutaţii ale enzimei, ceea ce o face insen- dezvolta rezistenţă încrucişată cu kanamicina şi ne-
sibilă la PAS. om1cma.
Eficacitatea ca antituberculos este redusă, dar ţ'.ste rareori folosită, datorită numeroaselor efecte
potenţează marcat acţiunea şi scade frecvenţa apari- adverse: surditate, nefrotoxicitate, leucopenie etc.
ţiei rezistenţei la alte antituberculoase. Dozele sunt de 15-30 mg/kgc/zi.
377
C.C. Georgescu
ÎN INFECTU CU PROTOZOARE
:,
ANTI PROTOZOARE
Metronidazolul În timpul tratamentului pot apare reacţii adver-
Metronidazolul este un derivat de 5-nitroimi- se de tip disulfiram, dacă se asociază consum de al-
dazol, 3:ctiv Î!l infecţiile provocate de bacterii ana- cool de aceea, pacienţii trebuie avertizaţi să nu con-
W}be (inclusiv clost;idii.şi .B.acteroides) şj_~_sume alcool în timpul tratamentului.
ser}~cle pr(!t2_?.q?:r~Jl1:1a.~r(?.~e,cum ar fi: Entamoe- Şe contraindică la pacienţi cu afecţiuni ale SNC
ba histolytica, Trţ,2.h.<2mQrzas_ vaginalis, Giardia in~ (datontftoxicîtăţffnervoaie centrale), la bpm..a.,yicll.ci.-
testinalis. r()ză, boli he12~tice oţ>,strus;tive şi insufici!.!11ă renală.
·Mecanism de acţiune: radicalul nitro este re- Tinidazoiul
dus sub acţiunea reductazelor microorganismelor, Tinidazolul este un derivat de nitroimidazol, cu
formându-se radicali nitrozo (-NO) şi hidroxil ami- acelaşi mecanism de acţiune şi aceleaşi indicaţii ca
no (-NH-OH), care interacţionează şi alterează, în şi metronidazolul.
primul rând moleculele de ADN, dar şi proteine _În_giargioză_şi_ţricomoniază genit~lă se admi-
sau membrane celulare. Anaerobioza face ca ce- nistre_ază orat Î!}_ doJ:ă ~
lulele protozoarelor şi bacteriilor anaerobe să o Î11_clţ~~11ţţda .am.QJ,pja11ă acută. se administrează
aibă capacitate de reducere ( ca principal mecanism 2 g/zi, timp de 3-5 zile.
energogen) mult mai mare decât celulele eucario- ~fu.infecţiile c~in~erobi,.~e a~_111i12~s_t!.°e_ază în per-
te, deci toxicitatea asupra organismului uman este fuzie intravenoasă 800 mg/zi, timp de 5-7 zil.~ .
...,,_,_~•;,<;,<-~.~ . .-.,.. ' - . "~·--" -
mult mai redusă. Mepacrina

Rezistenţa la metronidazol apare ca urmare a Mepacrina este un compus de sinteză cu eficienţă
scăderii activităţii reductazelor din microorganismele în giardiază şi teniază.
patogene. Se administrează oral, 100 mg de 3 ori/zi, timp
Farmacocinetică: .meţr_onidazohil este rapid şi de 5-7 zile.
c.omp.leLabs.orbiLQl!Q_~..a._~miniştrare.orală, se leagă Frecvent, poate provoca cefalee, ameţeli, vomă,
în procent de 10% de proteinele plasmatice şi se coloraţia galbenă a tegumentelor. Mai rar, pot apare
distribuie în toate ţesuturile şi .fluj_cJel.e_ornap.ismu- discrazii sanguine, opacifieri comeene, necroză he-
lui (inclusiv secreţia vaginală, lichid seminal, LCR, patică acută, psihoze.
salivă, lapte matern). Metaboliz~:rea are loc în fi- Pentamidina
Cgl, substanţa eliminând\.-~sepri~.~-;it;1ă, ca metabo- Pentamidina este un chimioterapic activ în tri-
liţi gh1cmonoconjugaţi. panozomiază, leischmenioză şi pneumocistoză.
··· Indicaţii şi mod de administrare: înjnfecţii Se administrează intramuscular, 2,5-3 mg/kg
genitale cu Tricomonas se administrează 250 mg de corp/zi, la intervale de 2 zile, repetat de 1O ori.
55fii12.'.i1 2,r,~l,tjmp de 7zile, la care se asociază trata- Profilactic, se administrează 4 mg/kg corp, la
mentul local, cu supozitoare vaginale sau ovule, în intervale de 5-6 luni.
doZâ ·cr,t500-1 OOO mg/zi. Reacţii adverse: hipotensiune arterială, ameţeli,
~IŢ1oeb1a~~ ( dizenteria amoebiană acută) i:e- cefalee, vomă, tahicardie, erupţii cutanate, disfunc-
prezmtă medicamentul de primă alegere. Se, aclmi- ţii hepatice, afectare toxică renală, afectare toxică a
nJ.~tr.~~-~tqf<!l, 75Q ~g ele 3_<:>r,îl~t tţmp de_ 1.(Ltile. pancreasului endocrin, cu hipoglicemie iniţială, apoi
Ip. gi~!_ciiQ_?:_ă..§~.a~el_~flZă la goţ:~ g~ 25!) uig,qe J hiperglicemie.
ori/zi, timp de 7 zile.- Clorochina
.· .. În.infe.GţÎl cu.anaerobi (Bacteroides, C/ostri- Clorochina este foarte eficient ca antimalaric,
diurn, Fusobacterium, Peptococcus, Helicobacter în infestările cu diferitele specii de Plasmodium,
etc.) i~!raveno~_,jniţial 15 mg/kg corp, apoi la inţţ:r- acţionând atât asupra paraziţilor intraeritrocitari, cât
vale de 6,ore, câte 7,5 mg/kg CQl]),ţimp de 7.-1 Q:2ile. şi asupra formelor tisulare (prezente la nivel hepa-
Reacţii adverse: frecvent apar c~fale_e, gr~aţ~, tic, sub formă de mase plasmodiale, multinucleate)
vomă, gust Ill~talic, uscăciunea gurii şi mai rar dia- şi a gametociţilor (forme existente în tubul digestiv
ree, dureri abdominale, stomatită, glosită. Foarte al ţânţarului anofel). Clorochina este activă şi în
rar, pot să apară convulsii, necoordonare, vertij, infestările cu Entamoeba histolytica, agentul pato-
encefalopatie, ataxie. gen al amoebiazei.
380
Mecanismul de acţiune: clorochina se fixează pe Reacţii adverse: includ manifestări cardiovas-
ADN-ul plasmodiei, inhibând sinteza acizilor nucleici culare (hipotensiune, vasodilataţie, depresie miocar-
şi a proteinelor. Intracitoplasmatic, clorochina conduce dică, anomalii EKG), mai ales în cazul administrării
la formare de complexe medicament-hem, care sunt parenterale a unor doze excesive. Dozele mai mari
toxice pentru parazit, la care se adaugă o posibilă acţi de 5 g, administrate parenteral pot conduce la deces.
une de inhibare de către medicament a proteazei proto- Administrarea orală se însoţeşte de tulburări gas-
zoarului (care are rol în scindarea hemoglobinei). trointestinale de tip iritativ, precum şi cefalee, tulbu-
Rezistenţa la clorochină se datorează incapaci- rări vizuale, urticarie.
tăţii de acumulare a medicamentului în interiorul Dozele mari, administrate oral în afecţiunile reu-
sporozoiţilor. matismale, pot conduce la ototoxicitate şi retinopatie
Farmacocinetică: clorochina este rapid şi com- iar administrarea prelungită poate determina miopa-
plet absorbită după administrare digestivă, se distri- tie, cardiopatie, neuropatie periferică şi mai rar, he-
buie larg în ţesuturi, pătrunde slab şi la nivelul SNC. moliză, discrazii sanguine, tulburări neuropsihice.
Este metabolizată hepatic prin N-acetilare şi se eli- Primachina
mină lent, pe cale renală, existând tendinţă la acu- Primachina este un derivat al clorochinei, activ
mulare în cazul insuficienţei renale. faţă de formele sexuate şi formele tisulare ale para-
Mod de administrare: clorochina se adminis- zitului, dar inactiv faţă de formele eritrocitare. Me-
trează în scop profilactic pe cale orală, în doză de canismul de acţiune al primachinei este similar cu
500 mg clorochină fosfat/săptămână, începând cu o cel al clorochinei.
săptâmănă înainte de a călători în zona endemică şi Se administrează în tratamentul malariei cu Plas-
continuând încă 4 săptămâni după întoarcere. modium vivax şi Plasmodium ovale, 26,6mg/zi pri-
Dn scop curativ, se administrează oral 500 mg machină fosfat/zi, timp de 14 zile.
clorochină fosfat din 6 în 6 ore, până la o doză totală Reacţiile adverse apărute după administrarea
de 50 mg/kg corp, asigurată în două zile, apoi se con- primachinei includ: anorexia, epigastralgiile, cram-
tinuă cu 500 mg/zi, în ziua a 7-a şi a 14-a. pele abdominale; la doze mari, pot să apară anemie
În cazurile severe, însoţite eventual de comă, se hemolitică, leucopenie, methemoglobinemie.
administrează perfuzie intravenoasă cu clorochină Nu se asociază cu medicamente care provoacă
clorhidrat, în doză mai mică sau egală cu 1 mg/kg mielosupresie.
corp/oră, până la o doză totală de 31,2 mg/kg corp.
381
C.C. Georgescu
ÎN INFESTĂRI PARAZITARE
ANTIHELMINTICE
Piperazina Indicaţii şimod de administrare: în ascaridioză şi
Piperazina este un antihelmintic eficient în in- oxiuroză se administrează oral în doză unică de 11 mg/kg
festările cu nematode (Ascaris lumbricoides, Enta- (maxim 1 g), cu repetare după 2 săptămâni. În anchilos-
moebius vermicularis). tomiază se administrează oral, 11 mg/kg corp, repetat
Mecanism de acţiune: hiperpolarizează mem- eventual după 24 de ore încă 11 mg/kg corp.
brana celulelor musculare ale paraziţilor, care devi- Reacţii adverse: tulburări digestive de tip irita-
ne inexcitabilă la acţiunea acetilcolinei, apărând ast- tiv, ameţeli, cefalee, somnolenţă.
fel paralizia flască a viermilor şi eliminarea lor din Pirviniul
intestin. Pirviniul embonat este un antihelmintic activ în
Indicaţii şi mod de administrare: în tratamentul oxiuroză.
ascaridiozei, oral 75 mg/kg corp/zi, timp de 2 zile şi Mecanism de acţiune: compusul inhibă meta-
al oxiurozei, oral 65 mg/kg corp/zi, timp de 8 zile, bolismul glucidic şi procesele de oxidare la nivelul
cu repetare după două săptămâni, în ambele situaţii. parazitului, provocând paralizia şi moartea acestuia.
Reacţii adverse: greaţă, vomă, diaree, erupţii Mod de administrare: în oxiuroză se adminis-
cutanate, parestezii, cefalee, somnolenţă, ameţeli. trează oral, în doză unică de 5 mg/kg corp, repetat
Piperazina este contraindicată în epilepsie şi eventual după 2-3 săptămâni.
insuficienţă renală. Reacţii adverse: greaţă, vomă, crampe abdomi-
Mebendazolul nale, diaree, coloraţie roşie a scaunului.
Reprezintă un antihelmintic eficace într-un nu- Levamisolul
măr mare de infestări cu nematoctode: trichineloză, Reprezintă un antihelmintic activ faţă de nume-
anchilostomiază duodenală, ascaridioză, oxiroză. Este roase nematode şi în acelaşi timp, un imunostimula-
un antihelmintic activ şi în teniază şi echinococoză. tor al componentei celulare a imunităţii.
Mecanism de acţiune: inhibă ireversibil proce- Mecanism de acţiune: provoacă paralizia para-
sul de captare a glucozei de către paraziţi, cu scăde ziţilor prin inhibiţiafumarat reductazei parazitare.
rea sintezelor de glicogen şi ATP, fapt ce conduce la Indicaţii şi mod de administrare: în ascaridioză
imobilizarea şi moartea paraziţilor. se administrează oral, în doză unică de 150 mg, re-
Indicaţii şi mod de administrare: în anchilosto- petat după 2 săptămâni, dacă în scaun persistă ouăle
miază şi ascaridioză se administrează 100 mg de 2 de paraziţi.
ori/zi, timp de 3 zile, cu repetarea tratamentului după Reacţii adverse: este bine suportat de obicei, rar
3 săptămâni. apărând cefalee, ameţeli, greaţă, vomă.
În oxiuroză se administrează oral o doză unică Tiabendazolul
de 100 mg, repetat după 2 săptămâni. Este un antihelmintic cu spectru larg, activ în
În echinococoză se administrează doze orale de infestări cu diferite nematode: Ascaris, Strongyloi-
400 mg/zi, timp de 3-4 săptămâni. des, Trichiuris.
Reacţii adverse: poate provoca diaree, crampe Mecanism de acţiune: provoacă paralizia para-
abdominale, erupţii cutanate, dureri musculare, alo- ziţilor prin inhibiţia fumarat reductazei parazitare,
pecie reversibilă, eozinofilie, creşterea tranzitorie a indispensabilă pentru asigurarea energiei. Distruge
enzimelor hepatice, granulocitopenie. larvele migrante (cu excepţia larvelor de Trichinel-
Se contraindică în insuficienţa hepatică şi în la, care sunt mai rezistente).
sarcină. Posedă şi efecte imunomodulatoare asupra lim-
Pirantelul focitelor T.
Este eficient în ascaridioză, oxiuroză, anchilos- Indicaţii: în strongiloidoză, se administrează oral
tomiază duodenală. 25 mg/kg corp de 2 ori/zi, timp de 2 zile, cu repeta-
Mecanism de acţiune: prin inhibiţia colinestera- rea tratamentului, dacă persistă leziunile cutanate.
zei, pirantelul provoacă depolarizarea selectivă a plăcii În faza de invazie a trichinelozei se administrează
neuromusculare, determinând paralizia spastică a vier- 25 mg/kg corp de 2 ori/zi, timp de 4 zile.
milor. Acţiunea sa este antagonică cu cea a piperazinei, Reacţii adverse: cu frecvenţă mare pot să apară
care determină paralizie flască, prin hiperpolarizare. tulburări digestive de tip iritativ, cefalee, ameţeli, som-
384
nolenţă, afectare tubulară renală, leucopenie tranzito- lor. Prin lezare tegumentară, membrana celulară a
rie. Rar, pot apare erupţii cutanate, tulburări de vedere, viermilor devine permeabilă pentru ioni, cu influx
afectare hepatică, expimată prin colestază, creşteri tran- de ioni mono- şi bivalenţi, în special ioni de calciu,
zitorii ale enzimelor hepatice, leziuni hepatocitare. fapt ce conduce la modificări biochimice soldate cu
Tiabendazolul este contraindicat în caz de aler- moartea parazitului.
gie la medicament, insuficienţă hepatică şi insufi- Indicaţii şi mod de administrare: în schistosto-
cienţă renală. miază, se folosesc doze orale de 40-60 mg de două
Niclosamida ori/zi, timp de 2 zile. În teniază, se administrează o
Niclosamida este un antihelmintic activ în in- doză unică de 10-20 mg/kg corp, urmată de admi-
festările cu o serie de cestode, cum ar fi: Taenia sa- nistrarea unui purgativ salin la 2 ore de la adminis-
ginata, Taenia sollium, Diphylobotrium latum, Hy- trarea praziquantelului.
menolepsis nana. Reacţii adverse: rar, pot să apară dureri abdo-
Mecanism de acţiune: niclosamida provoacă minale, greaţă, vomă, cefalee, erupţii cutanate, artral-
moartea paraziţilor prin inhibarea procesului de fos- gii, mialgii.
forilare anaerobă a adenozin-difosfatului (ADP). Ca Dietilcarbazina
urmare, paraziţii devin sensibili la acţiunea protea- Este un derivat piperazinic activ în filarioza lim-
zelor digestive. fatică şi în eozinofilia pulmonară tropicală.
Indicaţii şi mod de administrare: în teniază, se Mecanism de acţiune: dietilcarbazina acţionează
administrează oral, în doză unică de 2 g, după masă. prin hiperpolarizarea plăcii neuromusculare cu para-
Se asociază un purgativ, după 2 ore de la administra- lizia parazitului şi prin alterări ale membranei micro-
rea niclosamidei, pentru a grăbi evacuarea paraziţi filariilor, care devin mult mai susceptibile de a fi dis-
lor. În infestarea cu H. nana se administrează 2 g/zi, truse de către factorii de apărare ai organismului.
în priză unică, după masă, timp de 7 zile. Indicaţii şi mod de administrare: în filarioza lim-
Reacţii adverse: cel mai frecvent apar tulburări fatică se administrează 6 mg/kg corp/zi, divizat în 3
digestive de ordin iritativ. prize, după mesele principale, timp de I O zile, cu
Praziquantelul repetarea tratamentului după 4 săptămâni. În eozi-
Reprezintă un antihelmintic eficace în infestă nofilia pulmonară tropicală se administrează oral
rile cu trematode (Scistostoma haematodium, Schis- 2 mg/kg corp de 3 ori/zi, timp de 7 zile.
tostoma mansoni, Schistosotma intecalatum, Clonor- Reacţii adverse: frecvent pot apare anorexie,
chis sinensis etc.) şi în unele infestări cu cestode (Ta- greaţă, vomă, cefalee; foarte rar poate apare keratită
enia sollium, Taenia saginata, Hymenolepsis nana, punctiformă, uveită şi atrofie retiniană. Leucocitoza
Diphylobotrium latum ). este descrisă destul de frecvent, ea debutând în ziua
Mecanism de acţiune: determină creşterea acti- a doua de tratament, fiind maximă în ziua a patra şi a
vităţii musculare, apoi paralizia spastică a viermilor, cincea şi revine la normal în câteva săptămâni. Oca-
lezează tegumentul paraziţilor, cu activarea meca- zional se mai descriu: eozinofilie, limfangită şi ab-
nismelor de apărare ale gazdei şi distrugerea viermi- cese limfatice.
385
C.C. Georgescu
CHIMIOTERAPICE UTILIZATE ÎN MICOZE

ANTI MICOTICE
AmfoterJtinaJt umane nu au capacitatea de a converti flucitozina în
A~f~tericina B este un antibiotic macrolidic 5-fluorouracil şi astfel, ele nu sunt afectate.
eficient în infecţiile sistemice cu Candida albicans. Indicaţii şi mod de administrare: în infecţii
Mecanism de actiune: amfotericina B are acti- urinare cu Candida, şi în meningita cripto1;o.c.Q_ii~~
~n_gi_ştatis:ă sau fungicic:tă;~ncţie de conce~- saiî.-~!!l!dido~ic~,_ oral, 100-r5Umg/kg/zi, divizat în
·4 prize, la intervale de 6 ore şi în asociere C]J âii1.fote='
0
~tie E.Q~_ge_i:in~nl!!_pat?~en. Ea se leagă ireversibil

<;f,ţ ergosterolul din structura membranelor celule,lor ~ . în d~~(d~'<i,:r_;~~-~<?!P!zL_ - -~-~-~
fungice, permiţând efluxul unor ioni şi al unor ma- Reacţii adverse: supresia măduvei hematogene,
cromolecule, fapt ce conduce la moartea sau inhiba- cu leucopenie şi trombocitopenie, rash cutanat, greaţă,
rea multiplicăriI'celulei. vomă, diaree, enterocolită, disbacterioze intestinale,
·· -Spectrul antimicrobian cuprinde specii de Can- creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice, azotemie.
dida, Aspergillus, Blastomices, Coccidioides, Sisto- Ketoconazolul
p{;;sma, Sporoides, Torulopsis etc. FEst~-d~~i;at imidazolic cu spectru antimico-
-·-Amfotericina B prezintă şi proprietăţi imunos- tic larg, activ în micozele sistemice determinate de
timulante, atât în ceea ce priveşte imunitatea umora- specii de Candida, Blastomices, Coccidioides, Pa-
lă, cât şi cea celulară. racoccidioides, Histoplasma.
' şi mod de administrare: în micozele
Indicatii .,. ... . ,,..,,.
, , .,~
Mecanism de acţiune: ketoconazolul inhibă 14-a
sistemice, se agministreaază în_perfuzie intravenoa- demetilaza, inhibând formarea ergosterolului, o corn- ·
sni;s-i mg/kg corp/zi (maxim 50 mg/zi), până la o iirientă esen,ifil~- a ~membranei celulei rrucohce, fapt
doză totală de 2-3 g. ce conduce în final la inhibarea multiplicărilffiiigillif:
În candidozele sistemice, se administrează in- - Indicaţii: în candidoze vulvovaginale şirriai rar
~Qi-în_J?_ţrf!!zie doz:e d_e 300 mg/zi, timp de , în ~ripţococozf,"'coccidioze; hiştqplasmoze_;e admi-
14-18 zile. nistrează oral, doze de 400 mg/zi, în priză unic~, tiillp
Se mai indică administrarea în histoplasmoză, de5-14zile. ·
aspergiloză, septicemie şi endocardită cu Candida, Reacţii adverse: anorexie, greaţă, vomă, rash
criptococoză etc. cutanat, prurit, alopecie, tulburări menstruale, azoo-
Reacţii adverse: frecvent, în timpul perfuzării spermie reversibilă, hepatită, colestază.
antimicoticului, pot apare frisoane, febră, vomă, ano- Se contraindică în sarcină şi la femei care alăp
rexie, artralgii, mialgii, aritmii cardiace. tează.
Cea mai redutabilă reacţie adversă este repre- Itraconazolul
zentată de afectarea toxică a tubilor renali, reversi- Itraconazolul este un antimicotic înrudit cu ke-
bilă la oprirea tratamentului şi manifestată prin he- toconazol'td, activ în micoze grave apărute îâ imu-
maturie, cilindrurie, pierdere de ioni de potasiu şi de nodeprimaţi, cum ar- fi aspergiloza sistemică, histo-
bicarbonat, creşterea ureei urinare. Afectarea renală plasmoză sau criptococoza meningeală.
severă impune oprirea administrării. Mod de administrare~.de2 ori/zi,_
Flu citozina admini~ţrat în funcţie de agentul patogen şi de starea
'Reprezintă-~ pirimidină fluorată, înrudită cu flu- clinică a pacientului. -
orouracilul, care are un spectru antifungic ce cuprin- Reacţii adverse: pot apare cu frecvenţă destul
de tulpini de Candida, Cryptococ şiAspergillus. de mare greaţă, vomă, hipopotasemie, hipertriglice-
Mecanism de acţiune: prin dezamin::ire, _sub ridemie şi mai rar hepatotoxicitate, insuficienţă cor-
actiunea fungilor sensibili, apare 5-fluorouracil, care ticosuprarenaliană, hipertensiune.
__,_____ ----------------- --- ---- ------ ,
acţionează ca antimetabolit. Acesta este încorporat Mi1,;9naz_olul __

în ARN sau în 5-F dUDP (acid 5-fluorodeoxiuridi- Este un derivat imidazolic înrudit ·--cu
- ~ - ., -
ketocona-
lic) şi actionează ca un inhibitor puternic al timidilat zolul, c&,re e&te indicat aproape în exclusivitate în
sint;ta;;;, enzimă care este implicată î~ transforma- ;dministrare topică, în micoze cutaneo-mucoase.
rea deoxiuridin monofosfatului în deoxitimidin mo- F1uconazolul __ - ·
nofosfat. Ca urmare a inhibării acestei enzime, este Reprezintă un antimicotic cu spectru larg, activ
afectată sinteza ADN în celulele micotice. Celulele asupra unei mari varietăţi de fungi: Candida, Crip-
388
tococcus, Coccidioides, Aspergillus, Histoplasma, rjngiană şi 100-200 mg/zi în cea esofagiană, timp de
Blastomyces. mai multe săptămâni.
Mecanism de acţiune: ipJ1jbă sinteza ergoste- În candidoza digestivă este suficientă adminis-
rolului membranar, esenţial pentru supravieţuirea trarea orală a unei doze de 150 mg.
·celulei fungice. ·· În criptococoza meningeală, apărută la persoa-
Farmacocinetică: fluconazolul este activ în ne cuSÎDA, se administrează oral 400 mg/zi, timp
administrare orală, fiind absorbit în procent de peste · de 10-12 săptămâni.
90%. Se distribuie larg în toate compartimentele or- Reacţii adverse: pot apare frecvent greaţă şi
ganismului, inclusiv în LCR, salivă, secreţie vagi- vomă, la doze mai mari de 200 mg/zi. Mai rar se pot
nală. Este eliminat renal, în cea mai marc parte ne- întâlni alopecie, cefalee, dureri abdominale şi diaree.
metabolizat. În insuficienţa renală se recomandă evitarea
lndicatii: în candidozele digestive se recoman- administrării sau reducerea corespunzătoare a doze-
.E!li:i--administr;i orală, 50-100 mg/zi în cea orofa- lor, în funcţie de clearance.
389
A.A. Tica
CHIMIOTERAPICE
UTILIZATE ÎN INFECTU VIRALE
:,
ANTIVIROTICE
Tratamentul maladiilor produse de virusuri, ră efecte adverse şi rezultatele contradictorii ale diferi-
mâne, în continuare, mai ales unul simptomatic şi de telor studii, le limitează şi lor utilitatea.
susţinere a organismului în reacţiile sale de apărare. Totuşi, în ciuda tuturor acestor neajunsuri, s-au
Rezultatele terapiei etiologice, specifice, anti- obţinut câteva rezultate notabile, prin terapie medi-
virale, sunt încă destul, dacă nu chiar de multe ori, camentoasă, în ceea ce priveşte infecţiile cu virusul
foarte modeste. Herpes, virusul gripal şi unele progrese în încetini-
Aceasta datorită faptului că agentul viral trăieş rea evoluţiei maladiei SIDA.
te strict intracelular, utilizând pentru aceasta, orga- Virusurile sunt microorganisme alcătuite dintr-un
nitele celulei parazitate, inclusiv sursele de energie, înveliş de natură proteică sau lipoproteică (capsida) şi
sistemele enzimatice sau aparatul nuclear. un genom (eventual şi unele enzime specifice).
Deci o terapie antivirală, ţintită, implică şi un În funcţie de natura genomului, virusurile se
atac direct asupra celulei gazdă, uneori cu efecte împart în:
adverse deosebite. - virusuri ADN - genomul fiind alcătuit din-
Terapia imună, prin vaccinare profilactică, retr-un lanţ simplu sau dublu de ADN,
prezintă, cel puţin pentru moment, singurul mijloc - virusuri ARN - materialul nuclear fiind re-
real de luptă împotriva infecţiei virale (vaccinurile prezentat de un lanţ de ARN şi
antirabic, antipolio etc.). Dar, din păcate, nici aceas- - retrovirusuri - conţin tot un lanţ de ARN,
tă metodă nu este întotdeauna eficientă; o serie de dar prin acţiunea reverstranscriptazei, se
virusuri fiind capabile să-şi schimbe rapid antigeni- formează un lanţ de ADN. care va fi inclus
tatea, vaccinarea având rezultate variate (vaccinuri- în genomul celulei gazdă.
le antigripal, antirujeolos, antihepatitic B etc.).
În ultima vreme, interferonii au fost larg utili-
zaţi în afecţiuni virotice. Preţul ridicat, numeroasele
ANTIVIROTICE ANTIVIRUSURI ADN

Virusurile ADN sunt reprezentate de virusul ADN-polimerazei virale (ADNpv). În final, are loc
herpes (HV), virusul varicelei-zoster (VZV), viru- reasamblarea, în citoplasmă, a ADN viral nou for-
sul citomegalic (CTV), virusul hepatitei B (HBV), mat, cu capsida (eventual cu includerea şi a altor
papilomavirusuri etc. enzime), formându-se virusul complet, care va pă
Infectarea celulei gazdă, debutează cu aderarea răsi celula gazdă (de cele mai" multe ori cu distruge-
virusului la membrana citoplasmatică şi includerea rea acesteia), capabil, fiind, să infecteze alte celule.
sa în vezicule. Ulterior are loc dezasamblarea cor- Cele mai multe dintre medicamentele folosite
pului viral în capsidă (careva fi distrusă de enzimele au ca ţintă blocarea sintezei ADN viral, prin inhibi-
celulare) şi lanţul de ADN. Acesta va fi transportat ţiaADNpv.
la nivel nuclear, unde, pe de-o parte va da naştere Există trei metode folosite:
prin transcripţie, la un ARNm viral, responsabil de a) Stoparea alungirii lanţului de ADN,
sistezele proteice specifice (capsidă, enzime, protei- b) Formarea de unui ADN viral aberant,
ne reglatoare etc.) iar pe de altă parte, va da naştere c) Blocarea cuplării nucleotidelor în cadrul lan-
prin replicare, la un nou ADN viral, sub influenţa ţului de acid nucleic.
STOPAREA ALUNGIRII LANTULUI

., DE ADN
Aciclovirul Substanţaeste un analog al guaninei, care, sub
Reprezintă medicamentul de elecţie folosit în influenţatimidin kinazei virale, se transformă în
infecţiile cu HV, fie în aplicaţii locale, fie în trata- aciclovir-mononfosfat (A-MP). În continuare,
ment sistemic. A-MP este transformat în A-DP şi, în final, este
392
transformat în A-TP. A-TP înlocuieşte ( datorită determinând o blocare a activităţii ADNpv, cu sto-
asemănării structurale) deoxi-guanozin trifosfatul parea prematură şi formarea unui ADN incomplet
( dGTP) - nucleotidul fiziologic, A-TP fiind inclus şi, deci, nefuncţional. Marele avantaj al aciclovi-
în lanţul de ADN, prin acţiunea ADNpv. Dar, da- rului este că afinitatea sa pentru ADNpv este de
torită lipsei grupării OH în poziţia 3", este impo- circa 200 de ori mai mare decât faţă de ADNp pre-
sibilă continuarea alungirii lanţului de acid nucleic, zentă în celulele mamiferelor.
o
HN_i( ~I
OH-H 2 p o-:::4,,f
N
OH
Deoxiguanozina Aciclovirul ldoxuridina
Structurile deoxiguanozinei, aciclovirului şi idoxuridinei
Rezistenţa se instalează destul de lent, prin mo- Famciclovirul şi penciclovirul

dificări ale timidin kinazei virale sau ADNpv, ce Sunt mai utilizaţi în infecţii cu HV şi HBV.
scad marcat afinitatea faţă de medicament. Este Famciclovirul este forma diacetilată a pencilo-
posibilă şi o amplificare a sintezei intracelulare de virului, care reprezintă, de fapt, principiul activ.
dGTP, care va competiţiona Aciclovirul pentru fixarea Spre deosebire de famciclovir, penciclovirul nu
pe ADNpv. se absoarbe intestinal, necesitând administrare paren-
Substanţa se absoarbe bine digestiv şi are o bună terală.
penetrabilitate în ţesuturi, realizând concentraţii efi- T 112 pentru penciclovir este de circa două ore,
ciente inclusiv în LCR. T 112 este de 2-5 ore. Se elimi- eliminându-se, în cea mai mare parte nemodificat,
nă renal, în cea mai mare parte nemodificat. prin urină.
Reacţiile adverse sunt direct dependente de calea Doza este de circa 1O mg/kgc/zi.
de administrare: în aplicaţii locale determină iritaţii şi Ambele substanţe sunt destul de bine tolerate.
senzaţii de arsură iar în administrare orală sau injectabilă Ganciclovirul
(dozele variind între 1 şi 3 g/zi), poate determina insufi- Compusul are ca indicaţie specială retinita cu
cienţă renală şi afectarea sistemului nervos central. CTV, din cadrul SIDA. Este, de asemenea, activ în
Valaciclovirul, famciclovirul, penciclovirul şi infecţia cu HV sau HBV.
ganciclovirul Absorbţia intestinală este redusă, fiind adminis-
Toate cele patru medicamente acţionează iden- trat parenteral, circa I OOO mg la 8 ore. T 112 este de
tic cu Aciclovirul, fiind analogi guaninici: după fos- circa 2-4 ore, eliminarea făcându-se, mai ales nemo-
forilare iniţială sub influenţa timidin kinazei virale dificat, prin urină.
şi ulterior sub acţiunea altor kinaze celulare, gene- Generează, însă, destul de frecvent mielosupre-
rează nucleotide aberante, ce stopează alungirea lan- sie cu neutropenie şi trombocitopenie. De asemenea,
ţului de ADN viral (vezi Aciclovirul). În general, sunt are efect teratogen şi neurotoxic.
folosiţi în cazuri de rezistenţă la Aciclovir.
Valaciclovirul
Valaciclovirul se transformă aproape complet în
Aciclovir, după administrare orală.
FORMAREA DE ADN VIRAL ABERANT

ldoxuridina în final, se transformă în I-TP. Spre deosebire de
Idoxuridina este un analog al timidinei utilizată în aciclovir, I-TP prezintă o grupare OH în poziţia 3"
infecţii cu HV sau VZV, în cazurile de rezistenţă la şi, prin înlocuirea timidin trifosfatului (nucleotidul fi-
Aciclovir. ziologic), va fi inclus în lanţul de ADN viral, prin
Substanţa este fosforilată de către timidin ki- acţiunea ADNpv , rezultând un acid nucleic abe-
naza virală la idoxuridin-monofosfat (I-MP), care, rant, nefuncţional.
393
Dezavantajul idoxuridinei constă în faptul nucă Se absoasbe bine digestiv, având şi o bună pe-
prezintă selectivitate (spre deosebire de aciclovir),
afec- netrabilitate în ţesuturi. T 112 este de circa 6 ore, eli-
tând atâtADNpv cât şiADNp celulară (deci, evident, şi minarea realizându-se renal, în cea mai mare parte
cu toxicitate mult mai mare). În plus, eficienţa este ·de nemodificată.
circa 1Oori mai mică decât cea a Aciclovirului. Trifuorouracilul
Rezistenţa se dezvoltă destul de rapid, prin mu- Poate fi folosit ca alternativă in infecţia cu HV, în
taţii la nivelul ADNpv, care nu mai fixează substanţa. caz de rezistenţă la Aciclovir. Dar, datorită toxicităţii
Se utilizează practic exclusiv, în tratametul ke- ridicate, este puţin utilizat şi strict în aplicaţii locale.
ratitei herpetice. Vi darabina
Sorivudina, Trifuorouracilul, Vidarabina Are ca indicaţie principală, infecţia cu HV la
Sorivudina şi Trifuorouracilul sunt analogi persoane tarate.
pirimidinici, în timp ce Vidarabina este un anlog Se administreză intravenos, în doză de 20 mg/zi.
purinic, care au acelaşi mecanism de acţiune cu Ido- T 112 variază între 3 şi 5 ore.
xuridina. Adică, după prealabila transformare în ana- Generează, însă, numeroase efecte adverse: tul-
logi trifosfaţi (prima fosforilare realizându-se sub in- burări gastro-intestinale, flebite, hipopotasemie, leu-
fluenţa timidin kinazei virale), sunt incluşi în lanţul copenie, trombocitopenie etc. În acelaşi timp, s-au
de ADN viral, prin acţiuneaADNpv, rezultând un acid demonstrat şi efectele teratogen şi oncogen, în expe-
nucleic defectuos, nefuncţional. rimente pe animal.
Sorivudina Se absoasbe bine digestiv, având şi o bună pe-
Este de circa 1OOO de ori mai activă în infecţia netrabilitate în ţesuturi. T 112 este de circa 6 ore, eli-
cu VZV decât Aciclovirul. De asemenea, este activă minarea realizându-se renal, în cea mai mare parte
în înfecţia cu HIV şi cu HBV. nemodificată.
BLOCAREA CUPLĂRII NUCLEOTIDELOR

ÎN LANTUL DE ADN ~
Foscarnetul Rezistenţa apare destul de greu, prin mutaţii ale

Este utilizat în infecţii cu HV- Aciclovir rezis- ADNpv.
tent, CTV şi VZV. Absorbţia digestivă este redusă, fiind necesară
În timpul formării lanţului de acid nuclear, nu- administrarea injectabilă, în doză de 200 mg/Kgc/zi.
cleotidele, aflate în stare trifosforilată, pierd o gru- T, 12 plasmatic este de 3-4 zile, eliminarea făcân
pare pirofosfat (P-P), pentru a se cupla una cu cea de du-se, mai ales, nemodificat, prin urină.
lângă ea (P-3"OH). Foscametul se leagă de ADNpv, Determină toxicitate renală şi hipocalcemie
la nivelul de fixare al grupării pirofosfat, blocând (aceasta din urmă fiind accentuată dacă se asociază
deslipirea pirofosfatului şi împiedicând, deci, cupla- pentamidină).
rea nucleotidelor între ele.
ANTIVIROTICE ANTIVIRUSURI ARN

Virusurile ARN prezintă ca material nuclear un sabil de inducerea sintezelor proteice virale (capsidă,
lanţ de ARN şi sunt reprezentate de virusul gripal, enzime, proteine reglatoare etc.). În acelaşi timp şi
polio, rubeolic, rabic etc. ARNv ca atare, poate funcţiona ca ARNm, modifi-
După aderare la membrana celulară, are loc in- când sintezei~ proteice celulare.
cluderea virusului în vezicule intracitoplasmatice, la Medicaţia anti virusuri ARN vizează două etape:
nivelul cărora are loc dezasamblarea în capsidă şi a) Blocarea dezasamblării virusului inclus în
ARN nuclear viral (ARNnv). Capsida va fi dezinte- vezicule şi
grată enzimatic, iar ARNv va fi transportat în nucleu. b) Inhibiţia ARN-polimerazei virale.
Sub infuenţaARN-polimerazei virale (ARNpv),
ARNv poate genera, printr-un proces de replicare,
un nou ARNnv sau poate duce, prin transcripţie la
formarea de ARN mesager viral (ARNmv), respon-
394
BLOCAREA DEZASAMBLĂRII VIRALE
-,c,,
-, Amantadina şi rimantadina Ambele substanţe stimulează eliberarea de do-
' ..,
Amantadina şi derivatul său a-metilat, riman- pamină din terminaţiile dopaminergice de la nivelul
tadina, sunt eficiente în tratamentul infecţiei cu vi- nucleilor bazali, putând constitui o medicaţie de re-
rus gripal A. zervă în boala Parkinson.
Virusul, care este de tip ARN, prezintă la nivelul Administrate ca antivirale, în infecţii cu virus
capsidei, o proteină - M2, cu rol de canal ionic, ce per- gripal A, dozele sunt de 200 mg/zi oral, în general
mite influxul de ioni de hidrogen din citoplasma celu- timp de 5 zile (deci cam cât durează episodul acut).
lei gazdă în virusul inclus în veziculă. În urma acestui Se absorb bine digestiv. T ½ este lung, de circa
proces şi numai în acest fel, are loc dezasamblarea cor- 15 ore, eliminarea făcându-se în majoritate nemodi-
pului viral, cu eliberarea genomului în celulă. ficat, pe cale renală.
Cele două medicamente blochează proteina M2 , Principala reacţie adversă o constituie neuroto-
împiedicând disocierea virală şi, deci, implicit, pu- xicitatea, accentuată de asocierea de antihistaminice
nerea în libertate a ARNv. sau anticolinergice centrale.
Rezistenţa survine rapid şi se datorează unor
mutaţii la nivelul proteinei M 2 , făcând imposibilă fi-
xarea medicamentului.
INHIBITA ARN-POLIMERAZEI VIRALE

:,
Ribavirina Este afectată în special transcripţia, cu blocarea

Ribavirina este activă asupra unui număr mare sintezei de ARNmv şi mai puţin procesul de replica-
de virusuri ARN, dar şi ADN. re, deci de formare a unui nou ARNv.
Constituie un analog pirimidinic, care, după Rezistenţa se instalează rapid, prin mutaţii la
transformare în derivat trifosfat, va fi inclus în lanţul nivelul ARNpv, care nu mai fixează medicamentul.
de ARN viral sub infuenţaARNpv, rezultând un ARN Se administrează intravenos, câte 500-1 OOO mg/zi,
aberant, nefuncţional. în infecţii severe cu virusuri sensibile. ·
Reacţiile adverse sunt rare şi de mică importanţă.
ANTIVIROTICE ANTIRETROVIRUSURI
Retrovirusurile sunt reprezentate, în special, Apoi, fie curând, fie după o lungă perioadă de
de HIV (human imunodeficiency virus), resposa- timp (până la zeci de ani), provirusul se poate activa,
bil de generarea maladiei SIDA şi de HTLV-1 (hu- declanşând boala.
man T Lymphotropic virus l; HTLV-2, s-a izolat În cazul HIV, când ADN viral se activează, va
excepţional la om), care duce la apariţia leucemii- genera prin transcripţie atât ARN viral, cu rol de ge-
lor cu celule T. nom, cât şi ARNm, resposabil de sintezele proteice
Datorită extinderii excepţionale a infecţiei cu HIV, virale (capsidă, enzime etc.). În final, se va reforma
cu evoluţie constant letală, un număr imens de studii şi virusul complet, dar cu distrugerea celulei gazdă (lim-
de procedee au fost create ca, măcar dacă nu se obţine focitele Th c1per). Astfel, este afectată ireversibil imu-
vindecarea, să se poată încetini evoluţia bolii. nitatea, cu declanşarea maladiei SIDA.
Virusul atacă selectiv limfocitele T 4, ce pre- În cazul infecţiei cu HTLV 1 (eventual şi cu
zintă un antigen membranar CD 4 • După fixarea pe HTLV 2), provirusul va induce o multiplicare abe-
acest antigen, cu rol de receptor ( datorită proteinei rantă a celulelor parazitate, cu apariţia leucemiilor
gp 120, aflată pe capsida virală), virusul pătrunde cu limfocite T.
în celulă, se dezasamblează, eliberând în citoplas- Pentru moment, cea mai eficientă terapie rămâne
mă ARN viral. Sub influenţa revers transcriptazei medicaţia ce vizează blocarea reverstranscriptazei.
(ADN-polimeraza ARN-dependentă), are loc sinte- O problemă deosebit de importantă este aceea
za de ADN viral, iniţial ca lanţ simplu, apoi cu as- că, atât timp cât provirusul este inactiv, terapia nu
pect normal, dublu helicoidal. Acest ultim ADN este are nici o eficienţă. (Acest lucru are consecinţe foar-
transportat în nucleu şi inclus în genomul celulei te grave, perioada de inactivitate durând uneori zeci
gazdă, purtând denumirea de provirus. ARN viral de ani, timp în care maladia poate suferi o răspândi
va fi lizat de ARN-aza citoplasmatică. re extraordinară).
395
i' Zidovudina (AZT)
ŢtoOvlioţffă este un analog al timidinei, eficient
T½ plasmatic este înjur de o oră, fiind metabolizat
prin glucuronoconjugare, rezultând un compus inactiv.
în infecţia cuHNlşi 2, cuHîLV,dar şicu HBV Reacţiile adverse se referă, mai ales, la lllli,,-
sau în infecţia cu virusul Ebstein-Barr. loşuQresie, cu agranulocitoză şi an~II::i.e ( ambele
, Sub acţiunea timidin kinazei virale, are loc fos- putând fi atât de severe, încât să impună oprirea
/ forilarea AZT la AZT-monofosfat (AZT-MP). Apoi · administrării). În acelaşi timp, poate genera neuro.
este di şi tri fosforilat la AZT-TP, care acţionează ca şi nefrotoxicitate, iritaţii _gastro-intestinale, cardi-
antagonist al timidinei-trifosfat (nucleotidul fiziolo- omiopatii etc.
; gic ), fiind inclus în lanţul de ADN viral, sub influen- · ·Dida11.~si~~Ştavudi,na, '.l~l~iţabip.~--
1..._ţa revers transcriptazei. Dar, ca şi aciclovirul, în lip- QEîa.nosina este un anlog purinic iar stavudina
sa unei grupări OH în poziţia 3", determină oprirea şi zalcitabina sunt analogi pirimidinici, utiliz~ţi în
prematură a alungirii lanţului de acid nucleic, AD- infecţii cu HIV şi HTLV.
N-ul viral format, fiind nefuncţional. Mecanismul de acţiune este identic cu cel al
Rezistenţa se instalează destul de rapid, prin mu- AZT-ului, prezentând, de altfel, de multe ori rezis-
taţii ale enzimei, care nu mai fixează medicamentul. tenţă încrucişată.
Eficacitatea pe linii celulare este foarte bună. In Sunt utilizate ca alternativă la AZT, după cure
vivo, însă, rezultatele sunt destul de decepţionante. lungi, în condiţiile în care reacţiile adverse ale aces-
AZT reduce viteza de scădere a CD 4 şi întârzie tuia din urmă, au devenit prea intense.
apariţia şi progresia simptomatologiei la persoanele Didanosina
asimptomatice. Totuşi, supravieţuirea, chiar şi în Este destul de eficien_tă în infecţia cu HIV I şi
aceste condiţii, nu este îmbunătăţită. 2, dozele iiind de 750 mg/zi.
La persoanele, la care maladia SIDA s-a declan- Generează neuropatie periferică şi afectare pan-
şat, rezultatele.sunt aproape nule. creâfică. ~
Eficacitatea în prevenirea bolii, la cei cu infec- Stavudina
tare recentă, printr-un act medical (injecţii, transfu- Este utili:z:ată în infecţia cu HIV 1, în doză de
zii), este diferit raportată după diverşi autori. I mg/kgc/zi.
Ceea ce este cert, constituie faptul că a_dminis- Zalcitabina
trarea în ultimele luni de sarcină la o femeie HIV- Zalcitabina reprezintă o alternativă la AZT în
~poziţi_vă,Ji la ?~ll-născut în primele 6 săptătnâp.i, în infecţiile cu HIV 1 şi 2, rezistente la acesta din urmă,
doze de 2 mg/kgc/zi, reduce riscul apariţiei bolii la în doză de 2mg/zi.
copil, cu circa 70%. Determină neuropatie periferică.
Uzual, se administrează oral cât(? 500~_6..CLQ mg/zi,
la persoâ~e la care ...CD 4 scade sub 500/mm3 (limita
inferioară fiind 1OOO).
INTERFERONI
L1!.~erferqgii fa9Pi!.11¼~~i,in,f<!!11ilia cito~inelor, CJJ zează procesul de recunoaştere al antigenului de că-
l'roprietăţi antivirale, ipmnomodulatoare şi antiproli- treceîulele 1muno-competenfo. ...---- .
feradve·. Interfero~ii a şi ~' secretaţi de celule, ca urma-
_'§__xis!ă.lrei tipuri de i~erferoni: a, ~ şi y. re a agresiunii virale, pot genera o multitudine de
Interferonii ~ - §!!11LPIOciuşi de majoritatea efecte cu rol de apărare:
~~l~~~organisnJ..\!lui, în urma ag!~siunii virale sau - blochează aderarea virală,
Î111!rma ştimulă~ii cu dtokine (interleukina-1, 2, TNF - blochează decapsidarea,
ş.a.), fragmente de ARN etc. 61ocheaiaifrnteza de ·acizi nuc.l.eici.virnli,
_
Interferonii
....--......_
y sunt strict . produşi
_.._,_ . . ,._... ..., .~.. - - . . .
citele T şi de celulele NK, drept răspuns la acţiunea

de către
..
limfo- - blochează ţranscripţia gen.omului viral,
- blochează sintezele proteice,
factorilor mitogeni, citokine etc. - blochează reasamblarea virioni!pr,
Interferonii a ~~]._,a:1,, în special, efect tl;~ţiviraJ, - blochează eliberarea virusurq9r din ~~lulă,
în timp ce il)W.J.Jer@ii_yau, mai ales, capacitaJe i111!:1~ - pot.avea un efecţ liti~,ciirţcţ,y~ru,cjd, ~<l:lU?.Q!_
nomodulatoare. amplifica răspunsul citotoxic ~l limfocit~2!)'.
-~-l~ \\\(\<l \',~rti.~1-!.l~~. ~ţ\,im~l~~~t\"~a-r.~ ma:. foiţi.al ţaţ 1-!.ti.li.-r.aţi.., datQntă1i'X~V.\l1.1i. tldkat, lR\!..ml.a
C,!~~~l~,<.JiJ11fQ.c;;_it_ele Tşj.celuleJe. NK iar interfero- obţinerii lor prin inginerie genetică, ~t astăzi destul
nii y activează macrofagele. limfocitele T şi favori- de larg folosiţi în forme şevere de he~~t(tă B__ .şa.:'4 ..C.,
infectii c~m.Î.Qmaviruşi,şi chiar în i.nfe_cţij cuJ!!V, .
396
Despre eficienţa lor, însă, diferitele studii evi- Dar o serie întreagă de alte reacţii secundare
denţiază rezultate contradictorii. însoţesc terapia cu interferoni: sindrofll_c!_ţ tiQ_g!_~l
Administraţi oral, nu se absorb. Se inje~t<?a,?'.ă (mialgii, frisoane, cefalee), neurotoxicitate
-·-- ,'4-~·-···•·-- ;
(cu fati-
intramuscular sau subcutanat, având un T ½ de 3 ore gabilitate, debilitate), cardiomiopaţie, alopecie~-
şî o'pers{st~~ăîn pia~mă (d~t~~t~bilă) de câteva zile. fr.Q!Qxi.citate..(proteinurie, nefrită interstiţială), hepa-
-· Metabolizarea se face cvasitotal în rinichi şi fi- totoxicitate etc. •
cat,-eliminarea renală fiind neglijabilă. Interfaronji, ~cad fertj}itatea.
Dozele variază între 500.000 şi 2.000.000 U.I./zi. De asemenea, inhtl?ă. actjyitaţea citocromulµi
_Jf'rinc1pal_µLefect ad\/ers, care limitează creşte P450 , cu scăderea \'.!tezei .1e metabolizare a altor me-
rea cantităţilor administrate, este Il}ie19~ŞYID:.~8-!.l;l~~ '·âfcămente (anticoagulante orale, propranolol, toni-
~g_r~~~l<:>ci_~o~~ şi_tr~filţ,_qfiţop~J:Jţ;. Î~ acelaşi timp, cardiace etc).
potenţează acţiunea medulotoxică a altor medicamen-
te, cum ar fi AZT -ul.
397
Alice Văduva
ANTISEPTICE SI DEZINFECTANTE
~
ANTISEPTICE SI DEZINFECTANTE ~
Antisepticele şi dezinfectantele sunt substanţe În general, printr-o acţiune de tip antiseptic, se

ce permit distrugerea sau inactivarea microorganis- presupune un efect de inactivare a germenilor iar prin-
melor, aflate pe ţesuturi vii (antisepticele) sau pe tr-o acţiune de tip dezinfectant, un efect de tip litic
obiecte (dezinfectantele). (ceea ce nu se suprapune întotdeauna cu definiţia cla-
Spre deosebire de majoritatea antibioticelor, sei, unele antiseptice având efect distructiv, ca şi une-
aceste medicamente nu prezintă specificitate pentru le dezinfectante, care deţin doar efect inhibitor).
microorganisme, afectând în egală măsură şi celule- Corect, se consideră că un antiseptic trebuie să
le eucariote. inhibe în proporţie de 99% o populaţie bacteriană
Mecanismele de acţiune sunt nespecifice, im- iar un dezinfectant, în proporţie de 99,999%.
plicând afectarea membranei celulare, a proteinelor Este evident, pe de altă parte, că un dezinfec-
citoplasmatice, a aparatului nuclear. tant presupune şi o toxicitate net superioară unui
Eficacitatea lor se exprimă prin Indicele Feno- antiseptic.
lic (IF), adică raportul dintre concentraţia de fenol şi Există numeroase tipuri de antiseptice şi
cea de antiseptic sau dezinfectant, care generează dezinfectante, clasificate după structură sau meca-
acelaşi efect antimicrobian (IF> 100 fiind considerat nism de acţiune.
satisfăcător). Antisepticele şi dezinfectantele urinare vor fi
tratate separat.
0
ALCOOLII
Alcoolul etilic Efectul antibacterian se datorează alterării pro-
Este cel mai utilizat agent pentru sterilizarea teinelor citoplasmatice şi, mai puţin, unei acţiuni de
plăgilor, în concentraţie de 70% având efect bacteri- deshidratare a celulei microbiene.
cid, fungistatic şi virucid. Alcoolul isopropilic
Peste această concentraţie, determină coagula- Poate fi şi el folosit pentru antisepsia plăgilor,
rea proteinelor de la suprafaţa plăgii, permiţând mul- în concentraţie de 60%.
tiplicarea germenilor aflaţi în profunzime.
v1 .. -, FENOLII
Fenolul mai prezintă astăzi doar interes istoric, Excepţie fac hexaclorofenul şi triclosanul,
datorită eficacităţiireduse şi toxicităţii ridicate. care pot fi folosiţi şi ca antiseptice pentru tegumente
Clorofenolii şi esterii de fenol şi mucoase, în concentraţie de 1-2%.
Au efect bactericid şi fungistatic, la concentraţii Crezolii
de 0,25-2% şi pentru un timp de expunere de 1-2 ore. Orto, meta şi para crezolii pot fi utilizaţi, în con-
Mecanismul de acţiune constă în alterarea mem- centraţie de 0,5-2%, ca antiseptice în stomatologie.
branară şi a proteinelor citoplasmatice. Au toxicitate ridicată.
Toxicitatea fiind ridicată, sunt utilizaţi ca dez-
infectante pentru instrumentar.
ALDEHIDELE
Aldehidele acţionează prin condensarea şi alki- Aldehida formică
larea proteinelor şi bazelor purinice, deţinând efect Aldehida formică este un gaz, folosit în solu-
letal asupra bacterilor, fungilor şi viruşilor (în mod ţie apoasă 10%, pentru dezinfectarea sălilor de in-
special în cazul HIV). tervenţie.
În general, sunt iritante, fiind utilizate doar pen- Este comercializată sub formă de soluţie 37%
tru sterilizarea instrumentarului. sub denumirea de Formol.
400
O utilizare mult mai răspândită este în cadrul Aldehida glutarică
serviciului de anatomie patologică, pentru conser- Sub formă de soluţie 2-3%, se foloseşte pentru
varea de ţesuturi sau organe. dezinfectarea instrumentarului utilizat în endoscopie
(acesta neputând fi sterilizat prin căldură).
iY ACIZII
Acidul boric are efecte bacteriostatic şi fun- Acidul benzoic are efect bacteriostatic slab,
gistatic moderate, realizate printr-o acţiune oxidantă prin alterarea proteinelor microbiene.
asupra proteinelor microbiene. Este folosit mai ales în scop conservant, intrând
Utilizat în trecut ca antiseptic, pentru tegumen- în alcătuirea altor preparate medicamentoase
te şi mucoase (în concentraţie de 1-2%), astăzi este (conc.1-2%).
scos din uz datorită riscului oncogen.
HALOGENII
DERIVATU DE CLOR
:,
Clorul estţ folosit pentru dezinfectarea apei are acţiune distructiyă_asupra proteinelor şi enzime-
potabile, în co~-centratii de 0,5-4ppin (P.ărti clOr ~ lor
-
'c;elulare~ cu efect bactericid,
. .
fungicid şTviruc1d
~fuă!1i~-~1, î~J~ncţl,e'cfe cantitat;i de materii
-
(în special asupra virusurilor hepatitei B şi HIV). Dîs-

?rŞ~!;iSJ-~~- trugerea bacilului tuberculos, necesită concentraţii
In urma reacţiei cu apa, se formează acid clor- mult mai mari.
hidric şi acid hipocloros. Acidul hipocloros va diso- Se utilizează în concentraţii de 0,5% (soluţia
cia în acid clorhidric şi (O), ultimul fiind responsa- Dakin), pentru dezinfectarea instrumentarului, dar
bil de efectul antimicrobian. Este posibilă şi o acţiu şi pentru antÎsepsi~ plăgilo~. . .
ne de halogenare directă a proteinelor şi nucleotide- Agenţi clorigeni
lor, indusă de clorul molecular. Cloramina şi dicloramina pot elibera, prin hi-
Hipocloritul de sodiu droliz~, până la 25% din greutatea lor, clor, fiind fo~
?~~ -~??.~~]iîstă]ICcar~ se des.compune lo~l!~}l1_~Q.l}~ent~~ţiige 1-i % .atât pentru sterilizarea
npi~}11 florură_cksodiu_şi 91:igen aton.iic, (O). Acesta plăgilor, cât şj ainstrurnentarului. ··
DERIVATU DE IOD :,
Iodul este un excelent antiseptic, folosit pe sca- Poate genera, uneori, reacţii de hipersensibili-
ră largă pentru sterilizarea tegumentelor şi mucoa- tate.
selor. Agenţi
iodofori
Substanţa determină o distrugere rapidă a pro- Agenţii iodofori sunt compuşi care elimină con-
teinelor structurale şi a enzimelor microorganisme- stant, mici cantităţi de iod, cu efect antiseptic.
lor, la concentraţii inferioare celei de O, 1%. · Din acest grup face parte polivinil-pirolido-
Spectrul de acţiune este foarte larg, incluzând na-iod (Betadine ), folosită sub formă de soluţie 10%
bacterii, virusuri, fungi, micoplasme, rickettsii. pentru sterilizarea tegumentelor, dar şi a instrumen-
Se administrează sub formă de tinctură de iod tarului.
sau de alcool iodat 1-5%.
~ ~ AGENŢII OXIDANŢI
Agenţii oxidanţi acţionează prin generarea de Peroxidul de hidrogen
oxigen atomic (O), capabil să altereze o serie de pro- Sub formă de soluţie 3%, denumită şi apă oxige-
teine citoplasmatice sau enzime, cu efect bactericid nată, este larg folosită pentru antisepsia plăgilor şi mu-
sau bacteriostatic. coaselor. La concentraţii mai mari, are efect iritant.
401
Acţiunea antimicrobiană este slabă, de tip bacte- Se comrcializează sub formă de soluţie 30%
riostatic. Efectul său principal fiind, de fapt, de cură (Perhidrol).
ţire mecanică a plăgilor, prin efervescenţa ce rezultă Permanganatul de potasiu
în urma descompunerii peroxidului de hidrogen (în Este o substanţă cu un puternic efect litic asu-
apă şi oxigen), sub acţiunea catalazei tisulare (pre- pra bacterilor, fungilor şi virusurilor, chiar în con-
zentă în cantităţi mari, în urma distrugerii ţesuturilor). centraţii de 1-2/ l O. OOO.
Are şi efect hemostatic local, când sunt intere- Se utilizează în sterilizarea plăgilor, generând
sate vase de calibru mic. uneori efect iritant, chiar la aceste concentraţii.
<j·~ METALELE GRELE

COMPUSU DE MERCUR
;)
Datorită toxicităţii ridicate, sunt astăzi rareori Administraţi pe tegumente şi mucoase, se pot
·folosiţi, excusiv ca dezinfectante. absorbi, generând efecte toxice severe hepatice şi me-
Efectul este de tip bacteriostatic şi fungistatic, dulare.
cu acţiune slabă asupra virusurilor. Mercurocromul şi fenilmercuriboratul, în
Compuşii pe bază de mercur se leagă de grupă concentraţie de 0,5-2%, sunt, uneori, utilizaţi în stri-
rile tiol (-SH) ale proteinelor, determinând denatu- lizarea instrumentarului.
rarea acestora.
COMPUSU DE ARGINT
;)
Acţiunea se datorează precipitării diverselor Preparate coloidale de argint

proteine structurale şi a enzimelor. Au efect slab, Protargolul şi colargolul pot fi utilizate ca an-
bacteriostatic. tiseptice pentru tegumente sau mucoase, în concen-
Azotatul de argint, în soluţie 1%, se utilizează traţii de 5-10%. Efectul este slab, bacteriostatic.
în profilaxia conjunctivitei gonococice la nou-năs
cut, după o naştere ce se derulează printr-un vagin
infestat cu gonococ.
DETERGENTU ;)
DETERGENTU ANIONICI ;)
(Săpunuri anionice sau săpunuri simple) tuia. Bacterile Gram negative, având un perete bac-
Sunt săruri, în. general de _poJasiu, ale acizilor terian cu structură preponderent lipoproteică, vor fi
graşi cu catene mai lung(de .it~mi de carbon. mai afectate de acţiunea de tip detergent a acestor
-· · Eficacit;tea, CJ! antin:iicrobiene, este redusă, substanţe (deci de emulsionare pe lipide).
eventual _generând un slab efect bacteriostatic. Dar utilizarea lor principală, este de curăţire
Săp_l!_t1~!ile ll~.c~p_a~itate te11sioactivă şi, datori- mecanică a-plăgilor şi~ în mă.sură muît măTmică, în
tă încărcării negative, acţionează la nivelul interfe- Scop-ântiseptic. - - ', -· . -
ţei apă/perete bacterian, cu alterarea proprietăţii aces-
DETERGENTU CATIONICI ;)
(Săpunuri cationice sau săpunuri inverse) anionice, dar penetrează greu capsula lipoproteică a
Sunt reprezentate de compuşi ce conţin în struc- germenilor Gram negativi, fiind active doar asupra
tura lor,unâtoin deazot cuaternar. bacterilor Gram pozitive.
-~- ~~itaţe _ţenş_ioactivă şi, datorităJncărcării . Antagonizează efectul săpunurilor anionice.
pozitive a moleculei, se aşează_ la interfaţa perete Bromura de cetilpiridiniu (Bromocetul)
cel~lar/membrană celulară (care este încărcată ne- În concentraţie de 10-40% este. foloşit[ii~
gativ faţă de perete), alterând proprietăţile membra- antisepsia plăgilor, tegumentelor sau pentru sterili-
nei bacteriene. Sunt mai eficiente decât săpunurile zarea instrumentarului. ·
402
,;, COLORANTU :,
Acridina şi etacridina (Rivanolul) au efect Acţiunea se datorează unei acţiuni oxidante asu-
bactericid şi fungistatic intens (IF>800). pra proteinelor citoplasmatice şi unei inhibiţii a enzi-
Se utilizează în soluţii 1-2% pentru antisepsia melor celulare.
plăgilor, tegumentelor şi chiar a instrumentarului. Este, însă, mult mai folosit ca antiseptic renal,
Acţiunea lor se datorează alterării proteinelor concentraţiile realizate în urină, fiind suficiente pen-
celulare. tru majoritatea bacterilor şi fungilor.
Albastru de metilen Cristal violetul
Este rareori folosit astăzi ca antiseptic, pentru Se utilizează rar, ca antiseptic, în dermatologie,
tegumente şi mucoase, efectul fiind, în principal, în- mai ales cu efect antimicotic.
dreptat împotriva fungilor.
; I CLORHEXIDINA
Clorhexidina face parte din familia biguanidelor, Se utilizează în concentraţie de O, 1-0.2% pentru
cu un spectru larg antimicrobian. Efectul este, în sterilizarea tegumentelor şi a instrumentarului, şi în
funcţie de concentraţie, de tip inhibitor sau litic. concentraţie de 0,02-0,05% pentru mucoase (având
Acţionează prin distrugerea membranei, cu eflu- efect iritant).
xul materialului celular şi cu moartea microorganis-
mului.
CLORCHINALDOLUL
Este un antiseptic digestiv. Se administrază oral, câte O, 1-0,5g/zi, în dismi-
Nu se absoarbe la nivel intestinal şi are un efect crobisme intestinale.
de tip bacteriostatic moderat. Fungii, virusurile şi în Mecanismul de acţiune implică, probabil, alte-
spec~al sporii nu sunt afectaţi. rarea proteinelor celulare.
403
F. Bădulescu
MEDICATIAANTINEOPLAZICĂ
;:,
CHIMIOTERAPICELE ANTITUMORALE
Citostaticele antitumorale sunt substanţe chimice ANTIMETABOLIŢI:
active, utilizate în scopul de a întrerupe ciclul celular - antagonişti ai acidului folie,
tumoral, oprind astfel creşterea celulelor maligne. - analogi ai purinelor,
Sunt prezentate în continuare principalele clase - analogi pirimidinici.
de citostatice antitumorale. Fiecare dintre acestea dis-
truge celulele tumorale într-un anumit stadiu al dez- COMPLEXE DE PLATINĂ
voltării lor, acţionând într-o manieră proprie asupra
întregului ciclului celular sau specific, asupra unei AGENlll CARE INTERACTIONEAZĂ
.
faze a acestuia. CU TOPOIZOMERAZA:
- derivaţi de epipodofilotoxine,
. ALCHILANTI:
AGENTI . - analogi ai camptotecinului.
- derivaţi de azot muştar,
- oxazofosforine, ANTIBIOTICE ANTINEOPLAZICE
- aziridine,
- care interferă cu transcripţia,
- alchilsulfonaţi,
- antracicline şi analogi ai antraciclinelor,
- analogi structurali ai purinelor,
- radiomimetice.
- derivaţi de nitrozouree,
- haxametilmelamina.
AGENTI
. ANTITUMORALI DIVERSI.
AGENTI - L-asparaginaza,
. ANTIMICROTUBULUI: - mitotanul,
- alcaloizii de Vinca,
- taxanele. - suraminul,
- retinoizii.
AGENTII ALCHILANTI
~ ~
Agenţii alchilanţi sunt compuşi chimici cu struc- tantă o constituie mielosupresia. Aceasta este depen-
turi diferite, care acţionează prin proprietatea lor de dentă de doză, mergând până la aplazie medulară, cu
alchilare, care constă în înlocuirea atomilor de hi- complicaţiile infecţioase şi hemoragice consecutive.
drogen cu radicali alchil, formându-se un ion inter- Determină de asemenea frecvent reacţii diges-
mediar de etilenamoniu. tive, precum greţuri, vărsături severe, de multe ori
Efectul citostatic este determinat, în principal, fiind necesară administrarea de antiemetice.
de alchilarea acizilor nucleici şi, în special, a AD- Mai pot genera: fibroză pulmonară, cistită he-
N-ului. Alchilarea produce rupturi ale moleculei de moragică amicrobiană, neuropatie periferică, disfunc-
ADN, precum şi legături încrucişate (punţi) între cele ţii hepatice, amenoree sau azoospermie, tromboze şi
două catene ale helixului, interferând cu transcripţia tromboflebite la locul injectării, hipoacuzie, febră,
acestuia în ARN. reacţii sistemice de hipersensibilitate, tinitus, alope-
Agenţii alchilanţi sunt chimioterapice specifice de cie, hiperuricemie, stomatită, ginecomastie, ischemie
ciclu celular, acţionând în toate fazele acestuia. Instala- cardiacă, somnolenţă, confuzie, rush cutanat, hiper-
rea rezistenţei la un agent alchilant determină rezisten- pigmentare tegumentară.
ţă şi la celelalte chimioterapice din aceeaşi clasă. Agenţii alchilanţi au, în general, potenţial terato-
Terapia cu agenţi alchilanţi este însoţită de nu- gen, mutagen şi carcinogen.
meroase reacţii adverse, dintre care cea mai impor-
DERIVATU DE AZOT MUSTAR

~ ~
Mecloretamina ducerii frecvente a aplaziei medulare, distrugerii ţe-

Acesta este primul agent alchilant utilizat în suturilor limfoide şi apariţia de ulceraţii la nivelul
practica clinică, puţin folosit în prezent datorită in- mucoaselor gastro-intestinale.
406
Mecanism de acţiune: mecloreatmina alchi- Este indicat în tratamentul: mielomului multiplu,
lează o multitudine de molecule biologice, după for- cancerului glandei mamare, cancerului ovarian şi al
marea unui ion intermediar de etilen-amoniu, ţinta melanomului malign.
majoră fiind reprezentată de ADN. Alchilarea aci- Administrarea simultană de ciclosporină, cispla-
zilor nucleici determină apariţia de punţi încrucişa tin sau acid nalidixic creşte toxicitatea melfalanului.
te inter şi intracatenare, depurinarea acizilor nucleici Tamoxifenul inhibă influxul melfalanului în
şi clivare inelară, datorită legării de azotul din po- celulele neoplazice mamare. Doxorubicina, amino-
ziţia 7 a guaninei. filina, clorpromazina şi indometacinul scad acumu-
Rezistenţa la acest medicament este comple- larea melfalanului intracelular.
xă, fiind datorată scăderii acumulării intracelulare Corticoizii pot spori efectele antitumorale ale
a substanţei, intensificarea conjugării cu grupări tiol substanţei. Cimetidina inhibă metabolizarea melfa-
(SH) intracelulare, intensificarea reparării ADN-u- lanului, fiind necesară reducerea dozelor.
lui, precum şi producţiei de substanţe nucleofile, Estramustinul
care intră în competiţie cu mecloretamina pentru Este un chimioterapic antineoplazic care arc o
legarea de ADN. structură chimică formată dintr-o combinaţie de ni-
Indicaţii: este utilizată în limfoproliferările trogen muştar şi estradiol, unite printr-o legătură de
maligne, precum boala Hodgkin, limfosarcoame, tip carbamic.
plicitemia vera, carcinoame bronhogenice. Mecanism de acţiune: se leagă hidrofob de pro-
Clorambucilul teinele structurale ale nucleului, de matricea nucleară
Mecanism de acţiune: similar cu cel al meclo- şi de proteinele microtubulare. În unele linii celulare,
retaminei. el interacţionează cu pompa de eflux a glicoproteinei
Indicaţii: în tratamentul leucemiilor limfatice P, modificând concentraţiile agenţilor citotoxoci.
cronice sau limfoamelor maligne (pentru menţinerea Este utilizat în tratamentul cancerui prostatic
remisiunilor). Mai este utilizat, în diferite combinaţii androgeno-dependent, dar mai ales a celui estrogc-
terapeutice, în: mielomul multiplu, policitemia Vera, no-rezistent.
macroglobulinemia Waldenstrom, neoplasmele ova- Efecte adverse şi precauţii: edeme periferice,
riene trofoblastice, coriocarcinom sau tumori testicu- insuficienţă cardiacă congestivă, dispnee, HTA, gre-
lare, coriocarcinoame şi tumori ovariene. ţuri şi vărsături, anorexie, impotenţă sexuală, acci-
Melfalanul dente tromboembolice.
Efectul citotoxic este determinat de formarea Estramustinul are efecte teratogene, mutagene
legăturilor cu ADN-ul. ş1 carc10nogene.
OXAZOFOSFORINE
Ciclofosfamida Barbituricele cresc rata conversiei hepatice a
Particularitatea substanţei constă că ea devine compusului în metaboliţii săi toxici. Ciclofosfamida
activă după oxidare la nivel microzomial hepativ, blochează metabolizarea succinilcolinei, prelungind
compusul rezultat fiind un toxic al ADN. astfel blocarea neuromusculară indusă de curară.
Rezistenţa este legată de creşterea activităţii glu- Diureticele tiazidice cresc durata leucopeniei deter-
tation-S-transferazei sau de creşterea concentraţiei minată de ciclofosfamidă.
intracelulare a glutationului, ambele procese împie- Acest citostatic prelungeşte efectul anticoagu-
dicând oxidarea ciclofosfamidei. lantelor, scade nivelurile digoxinei şi potenţează car-
Este utilizată în tratamentul limfomului Burkitt, diotoxicitatea indusă de doxorubicină.
mielomului multiplu şi adenocarcinomului ovarian, Ifosfamida
cancerului mamar şi bronho-pulmonar microcelular, Are un spectru larg de activitate antitumorală,
neuroblastomului, sarcoamelor, seminoamelor testi- fiind mai activă ca ciclofosfamida în cancerul testi-
culare şi unor forme de leucemii şi limfoame. cular şi sarcoamele osteogenice şi de părţi moi. Mai
Ciclofosfamida este contraindicată la: bolnavii cu este utilizată în tratamentul limfoamelor maligne şi
mielosupresie severă, infecţii grave, femei care alăp al carcinomului pancreatic, ovarian, mamar, al colu-
tează, pacienţii cărora li se administrează vaccinuri vii. lui uterin, bronho-pulmonar şicelor din sfera ORL.
Nu se administrează la cei cu sensibilitate la acest
medicament. Se preferă folosirea ciclofosfamidei di-
mineaţa şi este indicat un aport lichidian crescut.
407
AZIRIDINELE
Trietilenthiofosforamida (Thiotepa) Mecanism de acţiune: se activează in vivo şi
Thiotepa este un agent alchilant trifuncţional. apoi se leagă de guanina şi citozina ADN-ului, de-
Mecanism de acţiune: determină leziuni ale terminând o legare încrucişată la molecula de ADN,
ADN-ului, inhibând sinteza dezoxiribonucleotidelor, cu inhibiţia sintezei şi funcţiei acestuia. Are şi efect
necesare procesului de mitoză. imuno supresor.
Rezistenţa la acest medicament este detrmina- Mecanismul rezistenţei implică: glicoproteina
tă de alterările biochimice (scăderea păreluării in- P, niveluri crescute ale glutation S-transferazei şi
tracelulare a medicamentului) şi de repararea cres- niveluri scăzute de topoizomerază li.
cută a ADN-ului. Indicaţii: se utilizează în cancerul gastric, pan-
Este indicat în: tratamentul cancerului mamar creatic, colo-rectal, mamar şi în terapia metastazelor
avansat metastatic, în sindroamele lichidiene malig- acestora. De asemenea, mai este folosit în: cancerul
ne pleurale şi pericardice (în administrare intracavi- bronho-pulmonar non-microcelular, carcinomul ova-
tară) şi în cancerul vezicii urinare (intravezical). rian, al colului uterin, carcinoame scuamoase şi can-
Mai este utilizată în tratamentul sarcoamelor de cere din sfera capului şi gâtului. În cancerul vezicii
părţi moi şi al bolii Hodgkin. urinare se administrează intravezical.
Thiotepa este contraindicată la pacienţii cu: hiper- Alcaloizii de Vinca cresc toxicitatea pulmonară
sensibilitate cunoscută, leucemii acute, afecţiuni hepati- a mitomicinei. La pacienţii trataţi anterior cu vin-
ce şi renale, rnielosupresie severă, iradiere consecutivă. blastină pot apare bronhospsm şi tahipnee. Mitomi-
Folosirea concomitentă cu succinilcolina deter- cina este contraindicată la bolnavii cu hipersensibi-
mină apnee, prin bloc neuromuscular. litate şi cu mielosupresie severă. Mitomicina este un
Mitomicina C agent vezicant, fiind necesară urmărirea locului de
Este un antibiotic antitumoral sintetizat de Strep- administrare pe durata tratamentului.
tomyces caespitosus.
ALCHILSULFONATII ~
Busulfanul Pe lângă reacţiileadverse ale clasei, compusul

Mecanism de acţiune: activitatea lui este me- determină o fibroză pulmonară interstiţialăcaracte-
diată de două grupări labile de metansulfonat, ataşa ristică : ,,plămânul busulfan".
te la cele două capete ale lanţului format din patru Busulfanul, în asociere cu 6-thioguanina, creşte
atomi de carbon. Hidroliza metansulfonaţilor con- toxicitatea hepatică şi determină varice esofagiene.
duce la apariţia de ioni de carboniu, ce se leagă de Substanţa este contraindicată la: persoane cu hi-
situsurile nucleofilice ale ADN-ului, determinând persensibilitate, la cele care doresc să aibă copii, la
legături încrucişate între catenele acestuia. cei cărora li se administrează radioterapie, la femei
Acţionează, în special, asupra celulelor din se- gravide sau care alăptează, la pacienţi cu leucopenie,
ria leucocitară. trombocitopenie sau anemie aplstică, amenoree.
Este indicat în: leucemia mieloidă cronică, în
policitemia Vera sau în alte sindroame mieloprioli-
ferative.
ANALOGII STRUCTURALI Al PURINELOR (TETRAZINE)

Dacarbazina Este, de asemenea, indicată şi în tratamentul:
Este un compus imidazolcarboxamidic, un ana- limfoamelor, tumorilor cu celule APUD, sarcoame-
log structural al amino-5-imidazol-4-carboxamidei, lor de părţi moi, cancerelor celulelor insulare pan-
precursor al bazelor purinice. creartice şi carcinomului medular de tiroidă.
Mecanism de acţiune: acţionează prin alchilarea Dacarbazina nu se foloseşte simultan cu radio-
(metilarea) acizilor nucleici şi inhibă sinteza de ADN. terapia.
Rezistenţa este determinată de implicarea unei Compusul este, de asemenea, incompatibil cu
proteine de reparare a leziunilor ADN-ului (O 6-al- heparina, lidocaina şi hidrocortizonul.
chil guanin-ADN alchil transferaza). Fenobarbitalul şi fenitoina cresc viteza deme-
Este indicată ca monoterapie sau în asociere cu tabolizare a dacarbazinei.
interferoni în tratamentul melanomului malign.
408
Efecte adverse: greţă, vărsătură, flu-like sin- Este indicată în tratamentul: bolii Hodgkin, a
drom, alopecie. carcinomului bronhopulmonar microcelular şi al tu-
Procarbazina morilor cerebrale.
A fost sintetizată din metilhidrazină, ca inhibi- Procarbazina este contraindicată la pacienţii cu:
tor de MAO. hipersensibilitate, citopenie severă, disfuncţii hepa-
Mecanism de acţiune: inhibă incorporarea mai tice şi renale.
multor precursori ai ADN-ului, precum şi sinteza Alimentele bogate în tiramină (adrenomimetic
ARN-ului şi proteinelor. De asemenea, prezintă un indirect): berea neagră, vinul, brânza, bananele, tre-
efect citotoxic direct, mediat de leziuni ale ADN-ului. buie evitate în timpul tratamentului.
Procarbazina, prin biotransformare, generează De asemenea, trebuie evitat consumul de alcool.
metaboliţi azoxi, care acţionează ca agenţi alchilanţi. Temozolamida
Rezistenţa apare prin accelerarea procesului de Indicaţii: astrocitoame anplazice şi neoplazii
reparare a ADN-ului. renale.
DERIVATU DE NITROZOUREE
.:,
Datorită liposolubilităţii, aceste medicamente sunt une şi indicaţii ca şi BCNU, în plus mai fiind utilizat în
singurele care străbat bariera hematoencefalică, tratamentul: cancerelor bronho-pulmonare, gastrice,
având astfel efect asupra tumorilor primare sau colorectale, din sfera ORL, precum şi al melanomu-
secundare de la nivelul sistemului nervos central. lui malign.
După administrare, se absorb bine digestiv, su- Streptozocinul
feră oxidare la nivelul hepatocitului, prin intervenţia Este un chimioterapic sintetizat de Streptomy-
enzimelor azotdemetilante, cu formare de metabo- ces achromogenes.
liţi activi şi inactivi. Mecanism de acţiune: inhibă sinteza ADN-u-
Derivaţii de ntrozouree acţionează atât prin alchila- lui şi interferă cu reacţiile biochimice ale NAD-ului,
re cât şi prin inhibiţia reparării enzimatice a ADN-ului. NADH-ului şi ale unor enzime cheie implicate în
Mecanismele multiple de acţiune pot explica gluconeogeneză (efect hiperglicemiant).
absenţa rezistenţei încrucişate cu alţi agenţi alchi- Are o acţiune slab alchilantă, fiind un chimiote-
lanţi şi apariţia efectelor tumoricide asupra celulelor rapic nespecific de fază.
aflate în repaus şi a celor în multiplicare. Rezistenţa la acest medicament apare prin re-
pararea ADN-ului prin 0 6 alchil-guanin ADN a/-
BCNU eh il-transferază.
Bis-cloretilnitrozoureea este un derivat de ni- Este indicat în tratamentul: cancerului pancrea-
trozouree foarte eficient în tratamentul tumorilor tic, gastric, limfoamelor maligne, tumorilor carcinoi-
cerebrale. de metastazate, neoplasmul bronho-pulmonar non-
Mai poate fi folosit în: terapia mielomului multi- -microcelular, carcinoamelor scuamoase ale cavită
plu, limfoamelor maligne hodgkiniene şi nehodgki- ţii orale, carcinoamelor de colon şi celor hepatice.
niene, melanomului malign şi a cancer de colon. Mielosupresia este redusă dar prezintă nefroto-
Cimetidina, prin reducerea vitezei de metaboli- xicitate intensă, fiind contraindicat la pacienţii re-
zare, creşte toxicitatea medicamentului. nali.
Steroizii cresc toxicitatea compusului.
CCNU
Ciclohexil-cloretilnitrozoureea este un alt de-
rivat de nitrozouree, cu aceleaşi mecanisme de acţi-
HEXAMETILMELAMINA
Este un derivat sintetic de S-triazină, având o Este indicată în tratamentul: cancerelor de plămân,
structură asemănătoare cu cea a agenţilor alchilanţi ovar, sistem ganglionar (limfoame), col uterin, glandă
dar nu prezintă rezistenţă încrucişată cu aceştia. mamară, colon şi celor din sfera capului şi gâtului.
Mecanismul de acţiune este necunoscut iar re- Fenobarbitalul scade acţiunea susbstanţei, prin
zistenţa probabil survine prin accelerarea proceselor acacelerarea metabolizării, în timp ce cimetidina, din
de reparare a ADN-ului. contră, îi creşte activitatea.
409
AGENTU ANTIMICROTUBULI
~
ALCALOIZII DE VINCA
Aceştia sunt alcaloizi de origine naturală, fiind Mecanism de acţiune: pe lângă cel al clasei,
extraşi din planta Vinca resea lin. vinblastina interferă şi cu sinteza de acizi nucleici şi
Efectul antineoplazic rezultă ca urmare a fixării cu reacţiile ciclului Krebs.
pe un situs specific al tubulinei, cu blocarea polime- Rezistenţa este favorizată de fenotipul MDR (multi
rizării dimerilor de tubulină, proces asbsolut nece- drug resistance) şi este întârziată prin administrarea de:
sar formării microtubulilor. tamoxifen, paclitaxel sau inhibitori de calmodulină.
Vincristina Este utilizată în tratamentul: limfomului malign
Este un agent chimioterapic specific de fază M Hodgkin şi al limfoamelor nehodgkiniene, cancere-
(mitoză) dar care acţionează şi în faza S (de sinteză). lor testiculare, bronho-pulmonare, histiocitozei X,
Rezistenţa este dată de un mecanism dependent sarcomului Kaposi, cancerului mamar, ovarian şi al
de glicoprotreina P, dar care poate fi redusă prin: coriocarcinomului.
administraea de tamoxifen, paclitaxel sau inhibitori Reacţiile adverse vizează, în primul rând mie-
de calmodulină. losupresia. Survin frecvent şi tulburări digestive, cu:
Este indicată în: leucemia acută limfoblastică, greţuri şi vărsături, retenţie hidro-salină.
limfoame maligne hodgkininene şi nonhodgkiniene, Posedă efecte teratiogen şi mutagen.
cancerul mamar, cancerul bronhopulmonar microce- Vinblastina creşte captarea celulară de metotre-
1ular, neuroblastomul, sarcomul Ewing, tumora xat. În acelaşi timp, administrarea bleomicinei, îi
Wilms şi rabdomiosarcoame. creşte efectele.
Efecte adverse şi precauţii Vindesina
Particular, determină o serie de reacţii neuro- Mecanismul de acţiune este cel al clasei.
musculare, reprezentate de o neuropatie senzitivă şi Este indicată în terapia: leucemiilor acute limfoblas-
motorie, manifestată prin: apariţia progresivă de tice, a limfoamelor, a melanoamelor maligne, a canceru-
parestezii, nevralgii, mialgii, ataxie, diminuarea re- lui esofagian şi broho-pulmonar non-microcelular.
flexelor, culminând cu tetrapareză. Efectele adverse sunt, mai ales, de natură me-
Mai poate genera: mielosupresie moderată, tul- dulară.
burări digestive, retenţie hidrosalină, efect vezicant etc. Vinorelbina
Vincristina favorizează acumularea de metotre- Este indicată în tratamentul: cancerului bron-
xat intracelular, printr-un mecanism de blocare a eflu- ho-pulmonar non-microcelular, mamar metastatic şi
xului extracelular al acestuia. al celui prostatic.
Vinblastina Mielosupresia şi tulburările digestive sunt frec-
Este un alt alcaloid de Vinca. vente.
TAXANELE
Paclitaxelul Generează afectare medulară, tradusă, în spe-
Acest medicament este extras din coaja de tisa cial, prin granulocitopenie severă. Mai poate indu-
de Pacific (Taxus brevitolia). ce: reacţii de hipersensibilitate, afectare cardiacă cu
Mecanism de acţiune: acţionează la nivelul mi- tulburări de conducere uneori grave, neuropatie pe-
crotubulilor, determinând agregarea acestora din dimerii riferică, alopecie, tulburări digestive etc.
de tubulină şi stabilizarea lor prin inhibiţia depolimeri- Barbituricele şi benzodiazepinele cresc viteza
zării, apărând o inhibiţie a procesului de asamblare-de- de metabolizare a compusului, în timp ce ketocona-
zasamblare a microtubulilor. Ulterior, chiar dacă celule- zolul o scade.
le intră în mitoză, ele nu prezintă un fus mitotic normal. Paclitaxelul creşte toxicitatea cisplatinului.
Rezistenţa la acest medicament se explică prin mu- Docetaxel
taţii la nivelul tubulinei sau datorită fenotipului MDR Mecanismul de acţiune este identic cu cel al
(multi drug resistance), care conferă rezistenţă încrucişa paclitaxelului dar este de circa două ori mai activ.
tă la acesta şi la doxorubicină, vincristină sau etoposid. Este indicat în tratamentul cancerului mamar, ova-
· Este indicat în: cancerul ovarian cel al glandei rian, pulmonar, pancreatic, cancerelor din sfera cap-gât,
mamare, în cancerul bronho-pulmonar non-micro- stomac, sarcom Kaposi, cancerului de vezică urinară.
celular, melanomul malign metastatic, cancerul gas- Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu cele ale
tric şi în leucemiile acute. paclitaxelului.
410
ANTIMETABOLITII ::,
Antimetaboliţii saunt analogi ai metaboliţilor nor- mei cheie sau cu un metabolit normal care acţionea
mali, activitatea lor fiind dată de substituţia unui meta- ză la nivelul locului de reglare enzimatică, alterând
bolit care, fiziologic, este incorporat într-o moleculă capacitatea catalitică a enzimei.
cheie, determinând astfel, o funcţionalitate anormală. Antimetaboliţii sunt citostatice specifice de fază
De asemenea, pot acţiona competitiv cu un me- de ciclu celular.
tabolit normal la nivelul situsului de legare al enzi-
ANTAGONISTI Al ACIDULUI FOLIC

:,
Metotrexatul mul Burkitt, osteosarcoame, leucemii limfoblastice la

El este cel mai folosit antagonist ala acidului copii etc.
folie, diferind structural de acesta prin înlocuirea unei Se administrează obligatoriu cu leucovorin pen-
grupări amino cu una hidroxil în poziţia 4 a inelului tru a diminua afectarea medulară.
pteridinic. Efecte adverse şi precauţii: mielosupresia (ma-
Astfel, metotrexatul devine un inhibitor al dihi- nifestată prin leucopenie), tulburări digestive (gre-
drofolat reductazei, enzima care transformă acidul ţuri, vărsături, ulceraţii ale mucoaselor, afectare he-
dihirofolic în tetrahidrofilic, forma activă necesară patică progresivă), osteoporoză, imunosupresie, ne-
în sisnteza bazelor nucleare. uropatie centrală şi periferică.
Metotrexatul este mai activ asupra celulelor ra- Metotrexatul are efect teratogen şi mutagen.
pid proliferative, deorece efectele sale cotitoxice apar, Administrarea concomitentă de salicilaţi scade
în primul rând, în faza S a ciclului celular. nivelul plasmatic al substanţei.
Rezistenţa la acest medicament este multifac- Se interzice asocierea biseptolului, existând ris-
torială, implicând: preluarea de către celulă a meto- cul aplaziei medulare.
trexatului, scăderea conversiei metotrexatului în for- O serie întreagă de alte medicamente interacţi
mă poliglutamată şi modificarea nivelulului dihidrop- onează cu metotrexatul: allopurinolul, cefalotinul,
teroat sintetazei. hidrocortizonul, cloramfenicolul, dexametazona, pro-
Indicaţii: în leucemiile acute, limfoame hod- benecidul, tetraciclina, tolbutamidul, vincristina etc.
gkiniene avansate, cancerul bronho-pulmonar, can- Alcoolul creşte riscul hepatotoxicităţii. La aso-
cerele în zona capului şi gâtului, neoplazia trofoblas- cierea administrării de metotrexat cu vaccinuri vii,
tică gestaţională, cancerul glandei mamare, limfo- pot surveni reacţii severe.
ANALOGI Al PURINELOR
Aceste substanţe sunt trasformate în nucleoti- 6-Mercaptopurina
de (prin fixarea de riboză sau dezoxiriboză, urmată Substanţa are o structură asemănătoare hipoxan-
de trifosforilare ), care vor fi incluse în lanţul de tinei şi se fosforilează sub acţiunea fosforibozilpiro-
ADN sau ARN. Numai că aceste nucleotide diferă fosfatului, rezultând un nucleotid aberant, care va fi
de cele normale, rezultând un lanţ de acid nucleic inclus în lanţul de acid nucleic.
aberant, nefuncţional. Este indicată în: leucemiile acute mieloide şi
6-Tioguanina limfoblastice, leucemia mieloidă cronică, limfoame
Reprezintă un analog structural al guaninei, care histiocitare şi nediferenţiate.
determină încorporarea în ADN a unei baze purinice fal- Efectele adverse sunt reprezentate de: mielosu-
se, inducând creşterea rupturilor catenare ale ADN-ului. presie, tulburări digestive, disfuncţie tiroidiană, ste-
Este indicată în leucemia acută mieloblastică. rilitate, dermatită, febră.
Efecte adverse şi precauţii: mielosupresie, ex- Toxicitatea este crecută de iradiere, doxorubi-
primată prin leucopenie şi trombocitopenie, tulbu- cină, allopurinol.
rări digestive (greţuri, vărsături, anorexie, hepatoto- 6-mercaptopurina este incompatibilă cu predni-
xicitate, stomatită). solonul.
Compusul este contraindicat la persoanele: cu Compusul antagonizează efectul warfarinei.
hipersensibilitate cunoscută, afecţiuni hepatice şi re- Hidro xi ureea
nale severe. Este un antimetabolit specific de fază S (sinteză).
Busulfanul accentuează hepatotoxicitatea 6-tio- Mecanism de acţiune: inhibă ribonucleotid
guaninei. reductaza, cu scăderea nivelului intracelular de
411
precursori ai ADN (dezoxiribonucleotid trifosfaţi), Reacţii adverse şi precauţii: sunt de natură me-
cu rol esenţial în sinteza ADN, producându-se ast- dulară şi digestivă,în primul rând, la care se mai adu-
fel o creştere a procentului de celule aflate în faza gă: alopecia, hiperpigmentarea, febra, sterilitatea.
de sinteză. Medicamentul are potenţial teratogen.
Rezistenţa apare prin creşterea nivelului intra- Hidroxiureea creşte citotoxicitatea antibiotice-
celular de reductază. lor antitumorale sau citarabinei.
Este indicată în: leucemia granulocitară croni- Tot un analog purinic, cu proprietăţi asemănă
că, leucemii acute, policitemia Vera, melanom matoare, este şi fludarabina.
lign, cancer de ovar, bronho-pulmonar şi renal.
ANALOGII PIRIMIDINICI
Citozinarabinozidul (Citarabina) Leucovorinul potenţează citotoxicitatea 5-fluo-
El a fost izolat iniţial din ciuperca Cryplothet- rouracilului, prin favorizarea formării de către aces-
hya crypta, diferind de deoxicitina (analogul normal) ta a unui complex cuaternar cu timidilat sintetaza.
printr-o grupare hidroxil. Rezistenţa se realizează prin modificări ale ti-
Mecanism de acţiune: la nivel intracelular are midilat sintetazei şi ale deoxiuridin trifosforilazei.
loc metabolizarea ei la 5-trifosfat aracitozină (araCTP), Este indicat în: carcinomul mamar, cel ovarian,
care poate provoca leziuni ADN-ului, prin inhibarea în neoplasme din sfera ORL, carcinoame scoamoase
ADN-polimerazei şi prin inhibarea reparării. ale esofagului, neoplasm prostatic.
Rezistenţa la acest medicament este multifac- Reacţiile adverse sunt, în primul rând, cele clasi-
torială. ce: medulare şi digestive. Mai pot apare: reacţii de
Citarabina este indicată în: leucemia acută mie- hipersensibilitate, neurotoxicitate centrală, sterilitate.
loblastică, în limfoamele maligne nonhodgkiniene, Compusul este radiosenibilizant.
în leucemia acută limfoblastică a copilui şi în trata- Este incompatibil cu diazepamul şi droperidolul.
mentul tumorilor solide. Gem cita bina
Efectele adverse sunt reprezentate de: afectare Mecanismul de acţiune implică atât forma de
medulară, cu pancitopenie şi de tulburări digestive nucleotid difosforilat, care blochează ribonucleotid
(greţuri, vărsături), la care se pot adăuga: afectare reductaza (enzimă responsabilă de formarea de tri-
hepatică, neurotoxicitate centrală cu nistagmus, dis- fosfaţi deoxinucleotidici) cât şi pe cea de nucleotid
artrie, ataxie şi chiar comă. trifosforilat, care este inclusă în lanţul de ADN, for-
În primele ore de administrare se poate declan- mându-se un acid nucleic aberant.
şa „sindromul citozinarabinozicf', caracterizat prin: Este utilizată în tratamentul: cancerului bronho-
febră, mialgii, dureri oase, rush cutanat, conjuncti- pulmonar, ovarian, prostatic, renal, pancreatic şi biliar.
vită, având substrat imun. Efectele adverse se referă la: toxicitate medula-
Compusul are potenţial teratogen, mutagen şi ră, nefrotocicitate, tulburări digestive, EPA, alope-
carcinogen. cie, hipotensiune arterială.
El antagonizează efectele antibioterapiei cu gen- Gemcitabina este contraindicată la pacienţii cu: hi-
tamicină şi flucitozină. persensibilitate cunoscută, la femeile gravide şi cele care
Citotoxicitatea lui este accentuată de timidină, alăptează, la persoane cu afectare renală preexistentă.
hidroxiuree, dipiridamol. Capecitabina
Substanţa este incompatibilă cu 5-fluorouraci- Este un precursor 5-fluorouracil, având acelaşi
lul, nafcilina, heparina, cefalotinul. mecanism de acţiune ca acesta. Diferenţa constă în
5-Azacitidina faptul că primul realizează o concentraţie maximă
Mecanismul de acţiune şi reacţiile adverse sunt intratumorală.
comune cu cele ale citarabinei. Indicaţii: cancerul mamar metastatic, ca linia
Se utilizează în tratamentul leucemiilor acute treia de terapie, cancerul colorectal.
mieloblastice. Efecte adverse: greaţă, vărsături, stomatite,
5-Fluorouracilul dureri abdominale, diaree şi, în mod specific, poate
Acţionează, precum şi ceilalţi membri ai gru- apărea eritrodistezie palmo-plantară.
pului, ca falsă bază pirimidinică, intracelular fiind Floxuridina
transformată într-un nucleoptid aberat. Mecanism de acţiune: similar cu 5-fluorouracilul.
Substanţa este, astfel, un agent de fază S, dar Indicaţii: neoplasm hepatic, pancreatic, gastric,
posedă efect citotoxic şi în celelalte faze ale ciclului colo-rectal, căi biliare, neoplasme din sfera cap-gât,
celular. neoplasm de glandă mamară.
412
COMPLEXELE DE PLATINĂ
Medicamentele din această clasă sunt substanţe Carboplatinul
chimice, cu proprietăţi citotoxice, care conţin în mo- Mecanism de acţiune: prin legarea lentă de
lecula lor un atom de platină. ADN, inhibă funcţiile acestuia.
Cisplatinul Rezistenţa la acest medicament este asemănă
Mecanism de acţiune: se leagă de azotul din toare cu cea prezentată la cisplatin.
poziţia 7 a restului de guanină din ADN, conducând Este indicat în tratamentul: cancerului ovarian
la o legare încrucişată în interiorul lanţului de ADN, şi testicular, al cancerelor din sfera capului şi gâtu-
determinând inhibiţia replicării celulare. lui, cancerului vezicii urinare, cel al colului uterin,
Rezistenţa survine prin: acumulare intracelula- celui bronho-ulmonar microcelular, osteosarcoame-
ră scăzută, sinteza de glutation, efluxul crescut al lor, mielomului multiplu.
complexului glutation-platină şi toleranţa crescută Carboplatinul este medulotoxic. Mai pot apare:
pentru leziunile ADN nereparate. Rezistenţa la cis- greţuri, vărsături, diaree, reacţii alergice. Nefro şi
platin poate fi modificată de: blocanţi ai canalelor neurotoxicitatea sunt mai reduse decât la cisplatin.
de calciu, dipiridamol, ciclosporină, metilxantine, an- Posedă efecte mutagen, carcinogen şi teratogen.
tifungice şi tamoxifen. Atât cisplatinul cât şi carboplatinul potenţează
Este indicat în: tratamentul cancerului ovari- radioterapia tumorală.
an şitesticular, în tratamentul paliativ al cancere- Oxaliplatinul
lor din sfera ORL, în cancerul bronho-pulmonar, Este o sare de platină cu nefrotoxicitate şi mielo-
al vezicii urinare, al colului uterin, mielom multi- toxicitate net reduse faţă de ceilalţi compuşi ai grupei.
plu, osteosarcoame. Mecanism de acţiuiune: se leagă de structura
Principalul efect advers îl reprezintă nefrotoxi- ADN-ului, împiedicând desfăşurarea activităţii
citatea. Mai poate induce: reacţii digestive, cu gre- acestuia.
ţuri şi vărsături, mielosupresie, ototoxicitate, neuro- Indicaţii: cancerul colorectal metastatic.
toxicitate periferică şi centrală, dispnee, tahicardie, Efecte secundare: neuropatie senzitivă; în mod
hipotensiune arterială. particular poate da un sindrom acut distestezic farin-
Cisplatinul prezintă efect mutagen, carcinogen golaringian; mielosupresie moderată, nefrotoxicita-
şi teratogen. te modestă; rush cutanat rar.
AGENTII CARE INTERACTIONEAZĂ CU TOPOIZOMERAZA

~ ~
DERIVATU DIN EPIPODOFILOTOXINE

~
Epipodofilotoxinele sunt extrase din Podophyl- niene şi nehodgkiniene, în coriocarcinom, cancerul

lum pe/fatum (mătrăgună). glandei mamare şi cel tiroidian.
Aceste substanţe inhibă topoizomeraza II, ceea Reacţiile adverse sunt reprezentate de afectarea
ce blochează intrarea în pro.fază a celulelor tumorale. medulară, cu leucopenie şi trombocitopenie şi de
Sunt medicamente specifice fazelor G2 şi S ale tulburările digestive: cu greţuri, vărsături, anorexie.
ciclului celular. Mai pot apare: alopecie, hipotensiune, hipersensibi-
La doze mari determină şi o citoliză în faza M. litate, afectare renală şi hepatică.
Rezistenţa este dată de modificări ale nivelului Etoposidul posedă efecte mutagen şi carcino-
sau specificităţii topoizomerazei II, preluarea redusă gen şi reprezintă un agent radiosensibilizant.
intracelular şi de repararea leziunilor ADN. Teniposidul
Etoposidul Compusul se utilizează în terapia: limfoamelor
Reprezintă un derivat semisintetic de podofilo- maligne, cancerului vezicii urinare, al tumorilor cere-
toxină, indicat în: carcinoame testiculare embrionare, brale şi a neuroblastomului.
în cancerul bronho-pulmonar microcelular, în leuce- Principalul efect advers este neurotoxicitatea
mia acută mieloblastică, limfoame maligne hodgki- periferică, alături, evident de medulotoxicitate şi
afectare digestivă.
413
ANALOGI Al CAMTOTECINULUI
Sunt substanţe de semisinteză, derivaţi de camp- puţin, prin anemie şi trombocitopenie. Mai pot sur-
totecin (obţinută din scoarţa arborelui Campotheca veni: tulburări digestive (greţuri, vărsături, anorexie,
acuminata). stomatite), alopecie, cefalee, parestezii, dispnee.
Topotecam Nu se administrează la persoane hiopersensibi-
Mecanism de acţiune: formează o legătură co- lizate şi la femeile gravide sau care alăptează.
valentă cu topoizomeraza I, în momentul clivării AD- Irinotecamul
N-ului, împiedicând reducerea dublului helix şi repli- Este indicat în tratamentul: cancerelor de colon
carea acestuia, determinând distrugerea celulară. şi de rect, în faze avansate, metastatice, care nu mai
Este indicat în tratamentul cancerului ovarian, răspund la 5-fluorouracil.
în faze metastatice, după eşecul altor tratmente chi- Efectele adverse şi contraindicaţiile sunt asemă
mioterapice. nătoare topotecamului.
Principalul efecte advers este mielosupresia,
manifestată, în primul rând, prin neutropenie şi, mai
ANTIBIOTICELE ANTINEOPLAZICE
ANTIBIOTICE CARE INTERFERĂ CU TRANSCRIPTIA ,:>
Dactinomicina Este indicată în tratamentul: tumorii Wilms, sar-

Este produsă de Streptomyces parvulus. cornului Ewing, sarcomului Kaposi, coriocarcinomu-
Mecanism de acţiune: acţionează prin inter- lui, cancerelor testiculere, limfoamelor.
calare între resturile de guanină ale ADN-ului, blo- Efecte adverse şi precauţii: mielotoxicitate, gre-
când capacitatea ADN-ului de a acţiona ca model ţuri şi vărsături, alopeie, glosită, stomatită, diaree.
pentru sinteza ARN-ului, interferând, deci, cu tran- Are potenţial mutagen, teratogen şi carcinogen.
scripţia. La concentraţii scăzute inhibă sinteza AR- Dactinomicina modifică nivelurile serice ale
N-ului iar la concentraţii crescute inhibă atât sinte- antibioticelor. În cazul anesteziei generale poate de-
za ARN-ului cât şi pe cea a ADN-ului. termina hepatotoxicitate aditivă.
Rezistenţa la acest medicament este asociat fe- Dozele trebuie reduse în asociere cu alte anti-
notipului MDR (multi drug resistance) şi supraex- biotice sau în caz de radioterapie.
presia glicoproteinei P. Dactinomicina se contraindică în infecţiile cu
herpes zoster sau virusuri pox, deoarece poate de-
clanşa o infecţie generalizată.
ANTRACICLINELE 51 ANALOGI Al ANTRACICLINELOR

,:>
Doxorubicină Substanţa este indicată în: limfoasmele hodgki-

Reprezintă o antraciclină sintetizată din Strep- niene şi nonhodgkiniene, leucemii, sarcoame de părţi
tomyces peucetius, având în structură un nucleu an- moi, tumora Wilms şi neuroblastomul, carcinoame
trachinonic plan, ataşat la un zahar aminat. ale glandei mamare, cancere ovariene, brohopulmo-
Mecanism de acţiune: determină alterări ale nare, gastrice şi vezicale.
ADN-ului prin procese de intercalare, prin chelarea Efecte adverse şi precauţii: importantă este car-
ionilor metalici de fier şi cupru sau prin generarea diotoxicitatea, manifestată fie ca sindrom acut, prin
radicalilor liberi. apariţia tulburărilor de ritm şi conducere (alungirea
Doxorubicina inhibă topoizomeraza II, permi- intervalului QT), fie ca insuficienţă cardiacă cronică.
ţând realizarea rupturii dublu catenare determinate De asemenea, poate detremina: alopecie completă,
de această enzimă, împiedicând totadată reataşarea mielosupresie, stomatită, vărsături, afectare renală,
porţiunilor desprinse. hiperpigmentare, febră, conjunctivită, sterilitate. La
Rezistenţa apare prin modificări dobândite ale locul administrării, prin extravazare, cauzează eritem
membranelor celulare, care produc scăderea concen- şi durere, ulceraţii şi necroză tisulară. Doxorubicina
traţiei intracelulare a medicamentului. Sunt implica- este un agent teratogen, mutagen, carcinogen şi radi-
te mecanisme dependente de glicoproteina P şi de osensibilizant. Compusul potenţează hepatotoxicita-
fenotipul MDR (multi drug resistance). tea 6-mercaptopurinei şi creşte frecvenţa cistitelor
414
hemoragice induce de ciclofosfamidă. Cardiotoxicita- 4-Epidoxorubicina
tea este redusă la asocierea cu novobiocină. Prezintă cardiotoxicitate mult mai mică decât
Daunorubicină doxorubicina şi daunorubuicina.
Este un alt antibiotic antitumoral, extras din Mecanism de acţiune: asemănător cu cel al
Streptomyces coeruleorubidus. doxorubicinei.
Mecanismul de acţiune şi reacţiile adverse sunt Indicaţii: cancer mamar, ovarian, gastric, colo-
asemănătoare cu cele ale doxorubicinei. rectal, limfoame şi leucemii.
Este indicată în tratamentul: leucemiilor acute Din aceeaşi grupă mai fac parte idarubicina şi
limfoblastice şi mieloblastice, al neuroblastomului, mitoxantrona.
limfoamelor hodgkiniene şi nonhodgkiniene.
ANTIBIOTICELE RADIOMIMETICE
Bleomicina Substanţa este indicată în terapia: limfoamelor
Este extrasă din fungul Streptomyces verticul/us. hodgkiniene şi nonhodkiniene, tumorilor cu celule
Mecanism de acţiune: determină rupturi mono germinative, carcinoamelor bronho-pulmonare şi gas-
şi bicatenare în lanţul de ADN. Se cuplează cu fierul trice, a cancerelor de vezică urinară şi de col uterin.
feros, rezultând un complex intermediar bleomici- Efecte adverse şi precauţii: toxicitatea pulmo-
nă-Fe2+ -02, iar în momentul în care ionul feros donea- nară este redutabilă, manifestată prin: tuse, dispnee,
ză un electron oxigenului, ADN-ul este dezasamblat. junghi toracic, febră iar imagistic prin apariţia unor
Bleomicina are specificitate de acţiune în faza opacităţi nodulare sau liniare, care pot conflua. În
S a ciclului celular. cazuri grave, toxicitatea pulmonară poate determina
Compusul inhibă diviziunea celulară, prin blo- fibroză pulmonară progresivă până la forma letală.
carea încorporării timidinei în molecula de ADN şi De asemenea, mai pot apare: eritem, hiperpigmenta-
accentuarea depolimerizării ADN-ului, care determi- re, scleroză tegumentară şi sistemică, ulceraţii ale
nă fragilizarea apoi ruperea lanţului de ADN. De ase- mucoaselor, greţuri şi vărsături, anorexie, scădere în
menea, determină inhibarea ADN-polimerazei, cu greutate, febră, sterilitate.
potenţarea efectului radioterapiei. Bleomicina are potenţial mutagen şi teratogen.
Rezistenţa la bleomicină implică modificări ale Citotoxicitatea este accentuată de anestezice şi anti-
preluării intracelulare a citotoxicului, precum şi o metaboliţi.
creştere a reparării ADN-ului.
AGENTI ANTITUMORALI DIVERSI

~ ~
L-ASPARAGINAZA
Este o enzimă bacteriană, extrasă din Escheri- Substanţa este indicată în tratamentul: leucemiei
chia coli tip EC-2. acute limfoblastice, leucemiilor acute şi cronice mie-
Mecanism de acţiune: distruge prin hidroliză locitare şi limfoamelor.
asparagina, element de bază al substanţelor proteice Efecte adverse şi precauţii: frecvent greţuri,
celulare. Celulele leucemice nu pot sintetiza acest vărsături, diaree, hipocolesterolemie, hipoalbumine-
aminoacid, utilizând asparagina extracelulară. Aceas- mie. Mai pot apare: reacţii alergice, pancreatită acută,
ta fiind hidrolizată de L-asparaginază, este favori- hiperuricemie, sterilitate. Mielosupresia este redusă.
zată, prin carenţă, distrugerea celulară. L-asparaginaza potenţează efectul neurotoxic
Rezistenţa survine prin derepresarea sau induc- al vincristinei sau hepatotoxicitatea altor antitumo-
ţia asparagin sintetazei. rale. De asemenea, interferă cu preluarea intracelu-
lară de metotrexat.
MITOTANUL
Acest agent antineoplazic este structural deri- Mecanism de acţiune: blochează efectul de scă
vat din insecticidul DDT. dere a acumulării intracelulare a citostaticelor, me-
diat de gena MDR 1 (multi drug resistance).
415
Mecanismul apariţiei rezistenţei la acest medi- De asemenea, mai pot surveni: slăbire musculară,
cament este necunoscut. tremurături, depresie, cefalee, dermatite.
Este indicat în carcinomul corticosuprarenalian Spironolactona poate intra în competiţie cu mi-
metastatic. totanul, diminuându-i activitatea citotoxică.
Efecte adverse şi precauţii: tulburări digestive
exprimate prin: greţuri, vărsături, anorexie şi diaree.
SURAMINUL
Este un agent medicamentos cu activitate anti- Este indicat în: cancerul prostatic, limfoame,
parazitară şi antitumorală. carcinoame suprarenaliene şi cancerul ovarian.
Mecanism de acţiune: interferă cu proliferarea Efecte adverse şi precauţii: polineuropatia tip
celulară cauzată
de factorii de creştere autocrini şi Guillom-Barre. De asemenea, mai pot apare insuficienţă
paracnm. suprarenaliană, tulburări urinare şi coagulopatii.
RETINOIZII
Retinoizii sunt o clasă de substanţe care au la Fenretinidul este în studiu pentru profilaxia
bază retinalul (vitamina A) şi care cuprind: acidul neoplasmului glandei mamare.
cis-retinoic, acidul trans-retinoic, etetrinatul şi Efecte adverse şi precauţii: greţuri, vărsături, ano-
fenretinidul. rexie, cefalee, iritabilitate, descuamare generalizată.
Mecanism de acţiune: retinoizii prezintă, în mod De asemenea, mai pot apare: hiperleucocitoză,
fiziologic, acţiuni asupra proliferării şi diferenţierii kera- infiltrate pulmonare, pleurezie, pericardită.
tocitelor, celulelor epiteliale ciliate columnare de la ni- Tratamentul îndelungat cu retinoizi determină
velul mucoasei traheale dar ş asupra celulelor maligne. fenomene de hipervitaminoză A, caracterizată prin:
Indicaţii: prevenirea şi tratamentul leucemiei fibroză hepatică, hipertonie musculară, conjunctivi-
acute promielocitare, cancerelor din sfera ORL, car- tă, diplopie, opacifieri comeene, xeroftalmie şi chiar
cinomului spinocelular şi a celui de col uterin (în pseudutumori cerebrale.
special aciui trans-retinoic). Retinoizii au un potenţial teratogen ridicat.
416
AGENTI TERAPEUTICI .:,
UTILIZATI ÎN HORMONOTERAPIA CANCERULUI

.:,
O importantă parte a localizărilor bolii neoplazi- impus o clasă reprezentativă de medicamente

ce maligne sunt hormonodependente (cancerul glan- antineoplazice cu acţiune hormonală sau antihormo-
dei mamare, al endometrului şi al prostatei), fapt ce a nală, a cărui clasificare este următoarea:
ESTROGEN li: ANTIANDROGENII:

- dietilstilbestrol, - antagonişti ai receptorilor androgenici:
- clorotrianisen, flutamid, nilutamid, ciproteron, bicalutamid;
- estradurin, - inhibitori de 5 alfa-reductază: finasterid.
- dienestrol,
- fosfestrol. ANALOGI Al HORMONULUI ELIBERATOR
DE GONADOTROPINE (GN-RH):
ANTIESTROGENII: - goserelin;
- blocanţi ai receptorilor estrogenici: ta- - leuprolid;
moxifen, toremifen, clomifen, drolofixen; - triptorelin;
- inhibitori de aromatază: aminoglutetimi- - leuprorelin;
dă 4-hidroxiandrostendionă, piridoglutetimi- - buserelin;
dă, exemestan, fadrozol, letrozol, anastro- - nafarelin.
zol, vorozol.
ANALOGI Al HORMONULUI
PROGESTATIVE: INHIBITOR AL CREŞTERII
- medroxiprogesteron; (INHIBITORI Al SOMATOSTATINEI):
- megestrol;
- octeotrid;
- gesteronon;
- vapreotid;
- hidroxiprogesteron;
- somatuli;
- noretisteron;
- lantreotid.
- etinodiol.
CORTICOSTEROIZII:
ANDROGENII:
- hidrocortizon;
- testosteron;
- prednison;
- fluoximesteron;
- prednisolon;
- drostanolol.
- metilprednisolon;
- betametazonă;
- dexametazonă.
ESTROGEN li
Estrogenii stimulează creşterea unor ţesuturi nor- neoplazice derivând din acestea, cum ar fi, de exemplu,
male (endometru, miometru, mucoasă vaginală, glandă cazul ţesutului canceros prostatic. Activează divizarea
mamară) sau neoplazice (cancerul glandei mamare la tuturor celulelor din organism, mai intens la nivelul
femei sau cancerul endometrial). Totodată, ei blochea- organelor receptoare. Administraţi în doze mari, timp
ză dezvoltarea şi funcţionalitatea unor ţesuturi normale îndelungat, la animalele de laborator, pot determina
aparţinând sistemului sexual masculin sau a unor ţesuturi apariţia tumorilor mamare, uterine, hipofizare.
417
Mecanism de acţiune: celula prostatică este pre- Cele mai frecvente, dar minore, sunt reprezentate de:
văzută cu receptori pentru testosteron şi, într-o mai greţuri, vărsături, creştere în greutate, anxietate, iri-
mică măsură, cu receptori pentru estrogeni. tabilitate oculară etc.
Efectul antiandrogenic este realizat, în primul Mai rare dar mai serioase sunt: accidente trom-
rând, prin inhibarea, prin feed-back negativ, a axei bo-embolice, retenţie hidro-salină cu apariţia edeme-
hipotalamo-hipofizo-testiculare. Astfel, ei scad, după lor, hipertensiune arterială, hiperlipemia, diabetul
fixarea pe receptorii estrogenici hipotalamici, secre- iatrogen, cefalee megrenoidă şi litiaza biliară.
ţia de luteinsing-releasing hormone (LH-RH). Aceas- Deosebit de importante, mai ales pentru psihicul
ta va conduce la o secreţie scăzută de LH hipofizar bolnavului, sunt fenomenele de feminizare, cu atrofie
şi, în final, de testosteron testicular. testiculară, impotenţă sexuală (chiar mai constantă decât
În acelaşi timp se pare că estrogenii au şi o acţi cea indusă prin orhiectomie bilaterală) şi ginecomastie.
une citotoxică directă asupra prostatei, cu stimula- O complicaţie foarte gravă dar rarisimă, este in-
rea unui proces de fibroză a acesteia. ducerea cancerului glandei mamare estrogeno-depen-
Nivelurile androgenilor circulanţi scade cu dent, complicaţie care conduce obligatoriu la înlocui-
90-95%, procent asemănător celui obţinut prin or- rea administrării estrogenilor cu polichimioterapie.
hiectomie bilaterală ( cele două metode fiind, în ge- Estrogenii au contraindicaţii absolute: neoplas-
neral, asociate). mul endometrial, antecedente de tromboze de vene
Indicaţii: în oncologie, utilizarea estrogenilor profunde, embolism pulmonar, tromboză arterială,
vizează, în primul rând, tratamentul cancerului afecţiuni hepatice acute, hiperlipemii familiale.
prostatic androgeno-dependent. Dietilstilbestrolul
În afara neoplasmului prostatic, au mai fost fo- Reprezintă cel mai utilizat compus în cancerul
losiţi, aparent paradoxal, în cancerul glandei mama- prostatic, fiind asociat orhiectomiei bilaterale, chi-
re la femeile în postmenopauză, datorită faptului că mio-, radio- şi imunoterapiei.
estrogenii cresc radiosensibilitatea tumorii. Totuşi, De asemenea este folosit în cancerul mamar în
în prezent, în aceste situaţii, se utilizează terapia cu postmenopauză, rezistent la tamoxife.
tamoxifen şi/sau polichioterapie. Clorotrianisenul constituie o variantă în trata-
Efecte adverse şi precauţii: administrarea de mentul paliativ al cancerului prosati~ inoperabil, când
estrogeni este însoţită de numeroase efecte adverse. castrarea nu este posibilă sau nu a fost eficace.
ANTIESTROGENII
Antiestrogenii reprezintă o clasă de medicamente nilor în oncologie vizează cancerele estrogeno-de-
care inhibă efectele estrogenilor asupra ţesuturilor pendente, în speţă cancerul mamar şi cel endometrial.
ţintă ale acestora. Pentru acelaşi motiv, în aproape toate cazurile
Principiul care stă la baza tratamentului cu anties- de cancere estrogeno-dependente, antiestrogenii se
trogeni este înlăturarea suportului hormonal estrogenic asociază cu castrare chirurgicală sau radiologică,
pentru ţesutul neoplazic sensibil. Utilizarea antiestroge- pentru a se elimina total sursa ovariană de estrogeni.
ANTAGONISTI Al RECEPTORILOR ESTROGENICI

.:,
Această clasă de substanţe se leagă de recep- reducerii efectelor prolactinei asupra celule-
torii estrogenici, împiedicând fixarea ulterioară a lor neoplazice, atât prin diminuarea, prin ac-
estrogenilor. ţiune hipotalamică, a eliberării estrogeno-de-
Tamoxifenul pendente a acestui hormon, cât şi prin scă
Datorită asemănării configuraţiei spaţiale cu cea derea receptivităţii tumorale la acţiunea pro-
a estradiolului, tamoxifenul prezintă afinitate pentru lactinei. Efectul este mai important în pre-
receptorii estrogenici (în special cei de la nivelul glan- menopauză, când nivelul prolactinemiei este
dei mamare) pe care se fixează, împiedicând, prin mai ridicat;
competiţie, legarea şi, ulterior, acţiunea estrogenilor blocării sintezei de prostaglandine (PG) la
la acest nivel. Tamoxifenul are rolul de a scădea, până nivelul celulelor tumorale, ceea ce explică
la un punct, evoluţia tumorii. diminuarea durerilor apărute în cazul meta-
În afara competiţiei cu estradiolul la nivelul re- stazelor osoase;
ceptorilor estrogenici, tamoxifenul îşi mai datorează blocării transformării sulfatului de estronă
activitatea antitumorală, în special în cazul canceru- în estradiol;
lui mamar şi altor mecanisme: - inhibiţiei proteinkinazei C şi A ..
418
Indicaţii: în oncologie, tamoxifenul este utilizat uşoară, bufeuri de căldură, retenţie hidrosalină, toxicita-
ca mijloc principal de tratament în cancerul mamar te retiniană la administrare în doze mari sau administra-
estrogeno-dependent, unde reprezintă cel mai modem re prelungită. În lipsa ovarectomiei, substanţa induce oca-
mijloc terapeutic (mai ales în formele avansate). zional tulburări menstruale dar şi chiste ovariene rever-
Eficacitatea sa se situează la 50-60% în neoplasme- sibile. Substanţa este contraindicată în sarcină.
le cu receptori estrogenici şi doar la 5-10% la Dar cel mai grav efect advers, apărut la admi-
neoplasmele cu celule lipsite de astfel de receptori. nistrarea îndelungată (peste 5 ani), constă în apariţia
Se asociază cu: ooforectomie bilaterală, radiotera- neplaziilor endometriale tamoxifen-induse, care au
pie, chimioterapie şi imunoterapie. o evoluţie foarte rapidă. Acesta se datorează trecerii
Poate fi folosit şi în cazul cancerului de endome- tumorii de la statusul pozitiv pentru receptori estro-
tru, dar ca medicaţie de a doua intenţie, el având rol genici la unul negativ (mult mai agresiv şi mai difi-
de a creşte numărul de receptori pentru progesteron, cil de controlat terapeutic).
în vederea administrării ulterioare de progestative. Toremifenul
Efecte adverse şi precauţii: sunt numeroase dar Este un produs farmaceutic similar tamoxife-
relativ uşor tolerabile: greţuri, vărsături, trombopenie nului, recomandat în neoplasmul mamar metastatic.
INHIBITORI DE AROMATAZĂ
Aromataza este enzima responsabilă de transfor- 4-hidroxiandrostendiona
marea testosteronului în estradiol, blocarea ei fiind Reprezintă un inhibitor selectiv al aromatazei,
urmată de blocarea sintezei de estrogeni, care, în mod utilizat în tratamentul pacientelor cu cancere mama-
normal, are loc, în primul rând, la nivel ovarian şi, cu re hormono-dependente în postmenopauză.
totul secundar, la nivel suprarenalian, ţesut adipos etc. În timpul tratamentului pot apare: letargie, trom-
La femeile în postmenopauză în schimb, estro- boflebită, crampe musculare, metroragii şi chiar re-
genii provin din trasnformarea androstendionei în acţii anafilactice generalizate.
estronă în ţesuturi neendocrine: ţesut gras, ficat, Nu se administrează: la paciente cu hipersensi-
musculatură striată etc. (vezi şi Hormoni sexuali). bilitate la acest medicament, în sarcină, în premeno-
Celulele unor neoplazii mamare conţin şi ele pauză şi în perioada de alăptare. Tratamentul necesi-
aromatază. Inhibitorii acestei enzime vor scadea ast- tă precauţie la diabetici, la cei cu suferinţă cardiacă
fel nivelurile circulante şi intratumorale de estrogeni. sau renală.
Aminoglutetimida Anastrozolul
Este primul inhibtor de aromatază conceput Este un inhibitor nesteroidian cu specificitate
pentru a realiza o adrenalectomie medicală. Este in- foarte mare al aromatazei, indicat în cancerul ma-
dicat în neoplasmele mamare ( cu rate de răspuns de mar avansat la femei în postmenopauză, la care tra-
32%) şi, mai ales, în cancerele adrenocorticale, pen- tamentul cu tamoxifen s-a dovedit ineficient.
tru scăderea excesului de hormoni. Este de 200 de ori mai potent decât aminoglute-
Efecte secundare: administrare de glutetimidă se timida.
asociază cu letargie, hipotensiune ortostatică, greaţă, Efecte adverse şi precauţii: cel mai frecvent poate
vărsături, hipotiroidism, agranulocitoză reversibilă şi genera diaree. Mai rar, apar: bufeuri de căldură, febră,
rush. Foarte rar produce sindrom Stevens-Johnson. cefalee, HTA, milagii, artralgii, edeme periferice.
Mecanism de acţiune: Nu se administerează la gravide şi la femei care
inhibă conversia androgenilor în estrogeni; alăptează.
inhibă sinteza androstendionei în estronă în Este contraindicată asocierea cu alte medica-
proporţie de 90% la femei în postmenopauză mente a căror metabolizare este dependentă de cito-
sau la cele în premenopauză ooforectomizate. cromul P 450 •
În afara acestor efecte, aminoglutetimida inhi- Are potenţă mutagenică.
bă mai multe enzime implicate în sinteza de hormoni Letrozolul
steroidieni suprarenalieni, ducând, în final, la deficit Reprezintă un inhibitor nesteroidian al aroma-
de mineralocorticoizi. În plus, determină diminua- tazei, de 180 de ori mai potent decât aminogluteti-
rea cantităţii de cortizol seric circulant. mida.
419
PROGESTATIVELE
În oncologie, progestativele sunt utilizate întra- operabile şi se însoţişte întotdeauna de oofoerctomie
tamentul cancerului de endometru estrogeno-depen- bilaterală),radio- şi chimioterapie.
dent şi al metastazelor sale. În cancerul mamar estrogeno-dependent, pro-
Mecanism de acţiune: este mixt. La nivel celu- gestativele au fost înlocuite de tamoxifen. Efectul
lar, progestativele blochează sinteza receptorilor es- lor antineoplazic deriva, în primul rând, din inhibiţia
trogenici şi stimulează activitatea 17{3-dehidrogena- axei hipotalamo-hipofizo-ovariene, cu reducerea se-
zei (EpH), enzimă responsabilă de scăderea activi- creţiei de estroheni şi, doar secundar, efectului anti-
tăţii estradiolului, prin transformarea acestuia în es- estrogenic direct, realizat după fixarea pe receptori
tronă, un estrogen mult mai slab. RP tumorali (când aceştia există).
În acelaşi timp, prin fixare pe receptorii pro- Cancerul prostatic androgeno-dependent poate
gesteronici de la nivel hipotalamic, scad (prin me- beneficia de terapie cu progestative, datorită inhibi-
canism feed-back negativ), secreţia de LH-RH hi- ţiei axei hipotalamo-hipofizare, cu sctiderea secre-
potalamic, în continuare de LH şi FSH hipofizar şi, ţiei de androgeni gonadici.
în final, de estradiol (la femeile aflate în perioada Progestativele mai pot fi utilizate în cancerul
fertilă, pentru că în postmenopauză secreţia de es- de sân la bărbat, androgeno-dependent, unde, prin
tradiol este deja foarte scăzută). Acest mecanism acelaşi mecanism, reduce secreţia de testosteron
este mai puţin important. plasmatic. Au însă şi o acţiune antiandrogenică lo-
Endometrul reprezintă principalul ţesut ţintă cală directă.
al progesteronului (vezi Hormoni sexuali). Doze Efectele adverse sunt destul de rare, dar nu de pu-
mari de progestative blochează proliferarea şi dez- ţine ori severe: accidente trombo-embolice, retenţie hi-
voltarea normală a endometrului, motiv pentru care drosalină, HTA, toxicitate hepatică, efect teratogen.
terapia progesteronică reprezintă (pe lângă analo- Pentru că progesteronul natural se metabolizează
gii de LH-RH), principalul mijloc de tratament în foarte rapid, în practică se utilizează derivaţi de sinteză.
cancerul endometrial. Medroxiprogesteronul
Sensibilitatea acestei neoplazii la progestative Este indicat, mai ales în tratamentul sindroame-
este dependentă de prezenţa sau absenţa receptorilor lor de insuficienţă luteală ( deci de secreţie insufi-
specifici pentru progesteron (RP), terapia fiind eficien- cientă de progesteron de către corpul galben) şi în
tă în 60% din cazurile cu receptori prezenţi şi doar în tratamentul endometriozei (prezenţa de ţesut endo-
14% în cazurile cu RP absenţi. S-a observat că admi- metrial în afara cavităţii uterine).
nistrarea de doze mici de estrogeni sau de tamoxifen, În oncologie, este utilizat în cancerul de endo-
induce o creştere a ponderii celulelor RP pozitive, fă metru în primul rând şi, numai ca medicaţie secun-
când tumora mai sensibilă la progestative. dară, în cancerul de sân la femei (când terapia cu
În cancerul endometrial, progestativele se aso- tamoxifen nu a fost eficientă), de prostată sau de sân
ciază cu terapia chirurgicală (realizată în cazurile la bărbat.
ANDROGENII
Androgenii crează fondul hormonal necesar tr-un mecanism feed-back negativ, inhibă axa hi-
dezvoltării corespunzătoare pentru o serie întreagă potalamo-hipofizo-ovariană, cu scăderea secreţiei
de ţesuturi la bărbat, principalul ţesut ţintă fiind cel de estradiol. Tot prin acţiune la nivel hipotalamic,
secretor prostatic. reduc secreţia de prolactină, fapt important în can-
În acelaşi timp, ei stimulează creşterea unor cerul mamar.
neoplasme androgeno-dependente, cum ar fi cance- · Mecanismul direct este mai important în cazul
rul prostatic şi câteva cancere de sân la bărbat. cancerului endometrial, unde, prin fixarea pe recep-
La femei, androgenii au acţiune antiestrogeni- tori androgenici, dar şi progesteronici, blochează
că, produc virilizare, inhibă secreţia gonadotropine- cuplarea estrogenilor pe receptorii specifici. De ase-
lor hipofizare, blochează dezvoltarea normală a glan- menea, inhibă sinteza de receptori estrogenici de către
delor mamare, a uterului, mucoasei vaginale, pre- celulele endometriale transformate malign.
cum şi creşterea unor cancere estrogeno-dependente: Indicaţii: în oncologie constituie o medicaţie de
cancerul glandei mamare şi cancerul endometrului. rezervă în cazurile când ale metode terapeutice s-au
Mecanism de acţiune: este, în general, indi- dovedit ineficiente. Pot fi folosiţi în cancerul glan-
rect. Aceşti hormoni se fixează pe receptori an- dei mamare la femei şi cel endometrial estrogeno--
drogenici (RA) de la nivel hipotalamic şi, prin- dependente, eficienţa ţinând de prezenţa sau absenţa
420
receptorilor pentru estrogeni, deci de gradul de dife- Androgenii sunt contraindicaţi în: cancerul de prosta-
renţere a ţesutului neoplazic. tă, în sarcină, în antecedente de trombo-embolism,
Efecte adverse şi precauţii: sunt legate, în pri- insuficienţă renală, hepatică, cardiacă, în epilepsie.
mul rând, de fenomenele de virilizare, cu; hipertro- Deoarece testosteronul natural este rapid ina-
fie clitoridiană, hirsutism, amenoree, îngroşarea vo- ctivat, se utilizează derivaţi ai acestuia, dintre care
cii, acnee. Mai pot apare: retenţie hidro-salină cu testosteronul propionat este cel mai folosit. Acesta,
edeme şi HTA, litiază biliară, virilizarea feţilor de prin hidrolizare lentă, eliberează o cantitate constantă
sex feminin etc. de hormon fiziologic.
Se utilizează în tratamentul cancerului glandei
mamare la femeie.
ANTIANDROGENII
Ca şi în cazul antiestrogenilor, utilizarea antian- nal în cancerele androgeno-dependente, în special cel
drogenilor are ca scop eliminarea suportului hormo- prostatic.
ANTAGONISTI Al RECEPTORILOR ANDROGENICI

.:,
Reprezintă o clasă de medicamente care se lea- tosteron, fiind necasară asocierea cu compuşi care
gă de receptorii hormonilor androgeni, împiedicând inhibă axa hipotalamo-hopofizo-testiculară, de tipul
acţiunile acestora. agoniştilor de Gn-RH.
În oncologie sunt utilizaţi în tratamentul cancerului Efecte adverse şi prcauţii: în monoterapie, cele
prostatic androgeno-dependent, în scopul de a înlătura mai frecvente sunt: ginecomastia, mastodinia şi ga-
suportul hormonal, cu efect proliferativ asupra tumorii. lactoreea. Foarte rar, pot apare: greţuri, vărsături,
Pe lângă fixarea pe receptorii androgenici de la diaree, apetit crescut, astenie fizică, diaree, toxici-
nivel prostatic, cu împiedicarea efectelor proliferati- tate hepatică.
ve ale testosteronului, antagoniştii receptorilor an- În terapie combinată cu Gn-RH, ginocomastia
drogenici se leagă şi de receptorii androgenici hipo- este considerabil redusă, însă pot apare: leucopenie,
talamici, implicaţi în reglarea secreţiei testiculare prin anemie, tulburări gastro-intestinale, amaţeli, depre-
intermediul axei hipotalamo-hipofizo-gonadice. sie psihică, confuzie, icter.
În acest fel, ei blochează acţiunea frenatoare a Se administrează cu prudenţă în bolile hepatice.
testosteronului asupra axei, având ca urmare creşte Ciproterona
rea secreţiei de Gn-RH hipotalamic, ulterior de LH-hi- Blochează competitiv fixarea 5-hidroxi testoste-
pofizar şi, în final, de androgeni circulanţi testiculari. ronului pe receptorii specifici prostatici.
Prin acest mecanism se explică de ce spermato- Prezintă şi un efect progestativ central, cu scă
geneza şi potenţa sexuală sunt puţin sau practic de- derea secreţiei de LH-RH hipotalamic, deci cu redu-
loc influenţate. Mai mult, are loc o stimulare putre- cerea în final a secreţiei testiculare de testosteron.
nică a secreţiei de testosteron de către celulele Ley- În oncologie este utilizată în tratamentul palia-
dig, cu hipertrofia acestora. Paralel, prin aromatiza- tiv al cancerului prostatic, în situaţiile în care inter-
rea testosteronului, aflat în cantităţi crescute, se for- venţiile chirurgicale sau analogii de LH-RH sunt
mează mari cantităţi de estradiol, cu apariţia gineco- contraindicaţi sau unde terapia per os este preferată.
mastiei, uneori foarte dureroase. ,',
Se mai utilizează în tratamentul erupţiei cuta-
Deci, pentru a putea fi eficiente în tratamentul nate după orhiectomie.
neoplaziei prostatice, trebuie blocată concomitent şi Un mare avantaj este că nu detremină traume
secreţia testiculară de testosteron. psihice, ca în cazul orhiectomiei şi creşte calitatea
Flutamidul vieţii bolnavilor.
Fixează cu mare afinitate receptorii androgenici Efecte adverse şi precauţii: ginecomastie, im-
prostatici, împiedicând acţiunea testosteronului la potenţă, migrenă, cefalee, icter colestatic, agravarea
acest nivel, fiind utilizat în tratamentul cancerului insuficienţei venoase.
prostatic avansat. Este contraindicată în afectarea hepatică şi în
Pentru că blochează şi receptorii androgenei tuberculoza pulmonară.
hipotalamici, determină o creştere a secreţiei de tes-
421
INHIBITORI Al 5 ALFA-REDUCTAZEI
Enzima este responsabilă de transformarea tes- Finasteridul
tosteronului în dihidrotestosteron, care reprezintă Blochează enzima, fiind utilizat în tratamentul
forma activă a hormonului la nivelul ţesutului prosta- cancerul prostatic, unde determină o reducere sem-
tic sau foliculului pilos. nificativă a volumului tumoral, îmbunătăţind proce-
sul de micţiune şi facilitând intervenţia chirurgicală.
ANALOGI Al HORMONULUI DE ELIBERARE

A GONADOTROPINELOR {GN-RH}
Gn-RH-ul este un decapeptid secretat la nivelul În toate· aceste cazuri se urmăreşte scoaterea
nucleului arcuat din hipotalamus. tumorii de sub influenţa hormonilor sexuali, faţă de
El stimulează sinteza şi secreţia de gonadotro- care neoplazia este sensibilă.
pine, în special de LH (Luteinising Hormone) şi, mai Rezistenţa se instalaează repede, prin selecta-
puţin, de FSH (Follicle Stimulating Hormone), de rea unor linii celulare lipsite de receptori hormo-
către lobul anterior al hipofizei. nali şi, deci, implicit, neinfluenţate de suprimarea
Secreţia de Gn-RH se face în puseuri ciclice de sursei gonadice de hormoni sexuali, realizată de
circa 6 secunde la 60 de minute. Un ritm superior sau această terapie.
expunerea constantă la Gn-RH a celulelor hipofizare, Principalele efectele adverse care pot apare ţin
duce, atât la bărbaţi cât şi la femei, la diminuarea până de stimularea în primele săptămâni de tratament a
la dispariţie, a secreţiei de gonadotropine (fenomenul secreţiei de gonadotropine. La bărbaţi, prin creşte
,,down reguation"). Fenomenul se datorează unui pro- rea secreţiei de testosteron, are loc: exacerbarea du-
ces de accelare marcată a degradării receptorilor. rerilor la nivelul metastazelor osoase, accentuarea
Utilizarea acestei clase de medicamente în on- obstrucţiei uretrale prin hipertrofie prostatică, com-
cologie vizează cancerele estrogeno- sau androge- presiuni medulare la cei cu metastaze epidurale.
no-dependente, cancerul prostatic metastazat şi can- Ulterior însă, se instalează hipogonadism la
cerul mamar premenopauza!. Ea are ca scop supri- ambele sexe, cu apariţia bufeurilor de căldură şi
marea sursei endogene, gonadice, de hormoni sexuali scăderea libidoului la femei şi impotenţă sexuală
( deci realizarea unei castrări medicale), prin bloca- la bărbaţi.
rea secreţiei hipofizare de gonadotropine. Mai pot apare, sub tratament: hiperglicemie,
În administrare continuă, în primele două săptă creştere în greutate, anorexie, diaree, reacţii alergi-
mâni de tratament, are loc o creştere a secreţiei hipo- ce, cardiopatie congestivă, accentuarea obstrucţiei
fizare de gonadotropine, cu stimularea producţiei go- bronşice, dureri musculare etc.
nadice de hormoni sexuali. Această creştere este însă, Leuprolidul
urmată de o scădere până la dispariţie a secreţiei hipo- Este de 80-100 de ori mai puternic decât Gn-RH
fizare, cu stoparea secreţiei endocrine gonadice. natural.
Pentru că Gn-RH-ul fiziologic este inactivat foarte Produce desensibilizare pituitară prin scăderea
rapid (t 112 fiind 2-4 minute), în clinică se utilizează numărului de situsuri-recepto~i.
analogi structurali, cu metabolizare mult mai lentă. Posedă efect antitumoral direct în cancerul ma-
Tratamentul cu analogi de Gn-RH are caracter mar cu receptori estrogenici prezenţi.
paliativ, în cancerele inoperabile, fiind asociat radio-, Goserelinul
chimio- şi imunoterapiei. Este de 100 de ori mai activ decât Gn-RH natu-
S-au obţinut rezultate în tratamentul cancerului ral şi are acţiune antineoplazică prin intermediul ace-
de sân estrogeno-dependent şi în neoplasmul prosta- loraşi mecanisme ca şi leuprolidul.
tic androgeno-dependent.
422
ANALOGI Al HORMONULUI INHIBITOR
AL CREŞTERII {ANALOGI Al SOMATOSTATINEI)
Octeotridul Se utilizează, ca tratament simptomatic, în tu-
Reprezintă un analog cu acţiune de lungă dura- mori carcinoide şi VIP-oame.
tă al somatostatinei, care este un hormon inhibitor al Efecte adverse şi precauţii: este, în general, bine
creşterii, găsit în cantităţi mari la nivel hipotalamic, tolerat. Pot, totuşi, apare: litiază biliară, greţuri, văr
gastric, pancreatic şi intestinal. sături, diaree, reacţii alergice, hipo sau hiperglice-
Mecanism de acţiune: soamtostatina are, în prin- mie, tromboflebite, febră, dispnee, ischemie miocar-
cipal, un efect inhibitor asupra eliberării hipofizare dică, fatigabilitate, depresie, mialgii, artralgii, galac-
de hormon somatotrop şi de prolactină. La nivel di- toree, scăderea libidoului.
gestiv, ea scade secreţia de serotonină şi; de aseme- Medicamentul nu are potenţial teratogen sau
nea, secreţia de gastrină, insulină, glucagon, secreti- carcmogen.
nă, motilină şi polipeptide pancreatice. Acest medicament poate scade absorbţia unor
Octeotridul are efecte asemănătoare, diferind factori nutritivi şi a unor medicamente. Poate deter-
doar prin t 112 de 90 de minute, faţă de 6 minute, în mina intoleranţă la glucoză.
cazul hormonul fiziologhic.
CORTICOSTEROIZII
Corticoizii sunt utilizaţi în oncologie pentru redu- De asemenea, pot ameliora stare bolnavilor cu
cerea edemului cerebral, indus de tumorile maligne şoc-colaps, care poate apare în evoluţia bolnavului
primare sau secundare. neoplazic.
Datorită proprietăţii limfolitice, glucocorticoi- Prednisonul şi dexametazona
zii sunt folosiţi în leucemia limfoblastică acută la Sunt indicaţi în: terapia metastazelor osoase (cu
copii şi în limfoamele maligne. hipercalcemie), în tratamentul paliativ al mielomu-
Aceşti hormoni mai sunt utilizaţi pentru com- lui multiplu, al leucemiilor şi limfoamelor, al tumo-
baterea unor reacţii alergice grave, care pot apare la rilor maligne cerebrale inoperabile, în polichimiote-
administrarea unor citostatice. În acelaşi timp, prin- rapia hemopatiilor maligne (mai ales cele limfoide),
tr-un mecanism necunoscut, combat eficient senza- precum şi în tratamentul edemeului cerebral de cau-
ţia de greaţă şi vărsăturile, ce însoţesc constant chi- ză tumorală.
mioterapia anticanceroasă.
423

Farmacologie - Andrei Tica

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacologie - Andrei Tica

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ANDREI TICA VICTOR VOICU

EDITURA MEDICALĂ UNIVERSITARĂ CRAIOVA

Andrei TICA -conferenţiar universitar disciplina de Farmacologie, U.M.F. -Craiova,

Victor VOICU - profesor universitar Catedra de Farmacologie şi Toxicologie Clinică,

Valentin CÎRLIG - profesor universitar disciplina de Farmacologie, U .M.F. - Craiova,

FARMACOLOGIA SUBSTANTELOR CU ACTIUNE ASUPRA

ETAPELE ESENŢIALE CE CONDIŢIONEAZĂ

FARMACOLOGIA SUBSTANTELOR CU ACTIUNE I I

ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL .................................................... 93

ANESTEZICE LOCALE - c.c. Georgescu .......................................................... 153

FACTORII AUTACOIZI -A.A. Tica .................................................................................. 159

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE ŞI ANTIGUTOASE -A.A. Tica ......... 175

ANTICOLINERGICE CENTRALE .................................................................................. 250

COLINERGICE ................................................................................................................ 251

MEDICAMENTE CARE ACTIONEAZĂ ASUPRA SÂNGELUI I

ŞI ORGANELOR HEMATOPOETICE - c.c. Georgescu ........................................... 269

HORMONII TIROIDIENI ŞI MEDICAŢIA ANTITIROIDIANĂ -A.A. Tica .............. 283

G HORMONII PANCREATICI - C.C. Georgescu ..................................................... 289

MEDICAŢIA HIPOGLICEMIANTA ............................................................................... 290

GLUCOCORTICOIZII ŞI MINERALCORTICOIZII - V.A. Voicu, A.A. Tica .............. 295

HORMONII SEXUALI - V.I. Tica ....................................................................................... 311

OCITOCICE ŞI TOCOLITICE -A.A. Tica, VI. Tica ............................................... 329

···/ -~NTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE - VA. Voicu ............ 335

'l CHIMIOTERAPICE UTILIZATE

CHIMIOTERAPICE UTILIZATE ÎN MICOZE - c.c. Georgescu ........................... 387

CHIMIOTERAPICE UTILIZATE ÎN INFECŢII VIRALE -A.A. Tica ......................... 391

ANTISEPTICE ŞI DEZINFECTANTE -Alice Văduva ............................................... 399

DETERGENŢII ANIONICI ..................................................................................................... 402

BIBLIOGRAFIESELECTWA ....................................................................................... 424

MECANISME GENERALE DE ACTIUNE

RECEPTORI DE REZERVĂ ŞI ACCEPTORI

AGONIŞTI DEPLINI. AGONIŞTI PARŢIALI. ANTAGONIŞTI SIMPLI.

FACTORI DEPENDENTI DE MEDICAMENT

Medicament Izomer Efect

CORELATIA DOZĂ EFECT

Efect Efect Efect

Doză Doză log[MED]

Tipuri de alergie la unele medicamente şi efectele rezultate

La persoanele cu activitate redusă a acetiltran- Deficitul hematiilor în glucozo 6 fosfat dehi-

Factori dependenţi de pacient:

Factorii care influenţează absorbţia digestivă

PASAJUL PRIN INTERMEDIUL UNUI SISTEM TRANSPORTOR

ASPECTE PARTICULARE ALE TRANSPORTULUI MEDICAMENTELOR PRIN

SECHESTRAREA TISULARĂ A MEDICAMENTELOR

ETAPA A li-A- CONJUGAREA MEDICAMENTELOR

CONJUGAREA CU GRUPĂRI ACETIL

CONJUGAREA CU GRUPĂRI METIL

BIOTRANSFORMAREA PREABSORBTIVĂA MEDICAMENTELOR

CONSECINTELE BIOTRANSFORMĂRII MEDICAMENTELOR

ELIMINAREA PRIN SECRETIA LACTATĂ

PARAMETRI ŞI NOTIUNI ESENTIALE

INTERACTIUNI DE ORDIN FARMACODINAMIC

INTERACTIUNI DE ORDIN FARMACOCINETIC

INTERACTIUNI ÎN ETAPA DE ABSORBTIE

INTERACTIUNI ÎN ETAPA DE TRANSPORT

Medicament inductor Medicamente cu metabolizare accentuată

Interacţiuni medicamentoase tip inducţie enzimatică

Medicamente inhibitoare enzimatice Medicamente cu metabolizare intluentată

Interacţiuni medicamentoase tip inhibiţie enzimatică

FARMACOLOGIA SUBSTANTELOR CU ACTIUNE

SISTEMUL AUTONOM PARASIMPATIC

SISTEMUL AUTONOM SIMPATIC

concomitente. Dimpotrivă, viziunea parasimpatică este marfo-funcţionale simpatice şi parasimpatice nu exis-