Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
TEZĂ DE DOCTORAT
Coordonator ştiinţific:
Prof. Univ.Dr. Mircea-Ioachim Popescu
Doctorand:
Dr. Loredana Mădălina Popa
Oradea
2017
CUPRINS
Partea I-a
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
Partea a II-a
CONTRIBUŢIE PERSONALĂ
Cap.7. Rezultate................................................................................................ 61
7.1.Caracteristicile lotului studiat............................................................ 61
7.2.Analiza asocierii dintre factorii de risc cardiovasculari convenţionali
şi parametrii studiaţi pentru calitatea controlului glicemic ........................ 69
7.3. Riscul cardiovascular evaluat în mod convenţional ........................... 79
7.4. Controlul glicemic şi riscul SCORE bazat pe factori de risc
tradiţionali.................................................................................................. 85
7.5. Biomarkerii multiplii de organ ........................................................... 89
7.6. Predicţia riscului cardiovascular prin intermediul biomarkerilor ....... 98
Tabel 1.1. Stratificarea riscului cardiovascular, adaptat după ghidul Societăţii Europene
de Cardiologie publicat în anul 2007 [14].
Alţi factori de risc, TA TA HTA grad I HTA grad II HTA grad III
leziuni organice normală normal
subclinice înaltă
HVS este marker dovedit de afectare cardiacă. Poate fi apreciată prin metoda
electrocardiografică. Creşterea în volum a miocardului ventricular explică deviaţia
axială stângă şi valoarea indicelui Sokolow-Lyon (S în derivaţia V1+ R în V5-V6) > 38
mm datorită creşterii amplitudinii undelor R în derivaţiile stângi V5-V6. Hipertrofia de
ventricul stâng poate fi determinată şi prin metoda ecocardiografică. O evaluare
completă include măsurarea dimensiunilor SIV, a grosimii PP al ventriculului stâng şi a
diametrului telediastolic ventricular stâng. Hipertrofia concentrică creşte cel mai mult
riscul cardiovascular prin comparaţie cu hipertrofia excentrică şi remodelarea
concentrică [14].
Grosimea intimă-medie determinată prin examenul ecografic al arterelor
carotide este marker al afectării vasculare aterosclerotice. O valoare de peste 0,9 mm
sugerează existenţa leziunilor aterosclerotice, prin urmare o creştere a riscului pentru
evenimente cardiovasculare majore. O metodă mult mai simplă care poate detecta
leziunile vasculare este IGB. O valoare scăzută sub 0,9 are valoare predictivă pentru
dezvoltarea ulterioară a anginei, IM, AVC. Referitor la arterele mari, disfuncţia
endotelială şi rigiditatea arterială sunt modificări vasculare incipiente, care pot evolua
spre disfuncţie de organ. Ca şi marker al rigidităţii arterelor mari, velocitatea carotido-
femurală a undei pulsului este o metodă eficientă pentru evaluarea complianţei
arteriale, limita acestei determinări fiind accesibilitatea redusă. O valoare prag > 12 m/s
este considerată ca fiind element de diagnostic [30].
În anul 2013, Mukamal K.J. et al, a propus utilizarea în practica clinică, a unui
algoritm de predicţie a riscului CV pentru pacienţii vârstnici diabetici, fiind evaluat
beneficiul includerii biomarkerilor nontradiţionali pentru creşterea acurateţii [31].
Pentru aprofundarea relaţiei cauzale diabet zaharat - evenimente cardiovasculare la
subiecţii vârstnici, este necesară identificarea factoriilor de risc în această populaţie şi
mijloacelor de cuantificare a gradului de risc individual. Există controverse referitor la
eficienţa în screeningul bolii cardiovasculare a metodelor precum testul la stress
electrocardiografic şi estimarea computer tomografică a calciului coronarian. Beneficiul
pe termen lung în utilizarea ca metode de screening a acestor investigaţii nu a fost
dovedit, dar având în vedere riscul CV înalt al vârstnicului diabetic, acest grup
populaţional ar putea fi adecvat pentru screening. A fost inclusă în studiu o populaţie de
782 adulţi, cu vârsta de peste 65 de ani, cohortă în care s-a examinat riscul pentru
evenimente cardiovasculare infarct miocardic, accident vascular cerebral, deces de
cauză cardiovasculară pe o perioadă de 10 ani. La luarea în evidenţă, procedurile de
studiu au inclus un istoric medical,examen obiectiv, ECG in repaus şi analize de
laborator. Subiecţii au fost contactaţi şi evaluaţi periodic la fiecare 6 luni, fiind
consemnate orice modificări ulterioare în medicaţia antidiabetică prescrisă. Toate
cazurile de IM, AVC, deces au fost documentate, fiind susţinute de foile de observaţie
din cursul spitalizărilor, valoarea enzimelor cardiace şi rezultatele examinările
imagistice. La înrolare toţi cei 782 de subiecţi diabetici, nu au prezentat nici un
eveniment major CV, insuficienţă cardiacă sau fibrilaţie atrială. În perioda de urmărire
de 10 ani, 131 de evenimente CV au survenit la subiecţi de sex feminin şi 134 la bărbaţi.
Cel mai frecvent a fost AVC, atât la sexul feminin cât şi la cel masculin. A fost
analizată valoarea predictivă a trei modele: un model standard de evaluare a riscului CV
incluzând profilul lipidic, statusul de fumător, TA, medicaţia antidiabetică prescrisă şi
funcţia renală. Un al doilea model incluzând biomarkeri precum PCR, fibrinogen,
albumină, cistatin C, potasiu, acid uric, lipoproteina a, etc., dintre care doar PCR a
îmbunătăţit predicţia riscului CV. Al treilea model a inclus IGB, IMT şi hipertrofia de
ventricul stâng apreciată electrocardiografic [31].
În urma prelucrării datelor s-a obţinut semnificaţie statistică pentru modelul de
predicţie care a inclus vârsta participanţilor, statusul de fumător, valoarea TAS, CT,
HDL-colesterolul, creatinina şi tratamentul cu antidiabetice orale. Biomarkerii
nontradiţionali IGB, hipertrofia de ventricul stâng apreciată alectrocardiografic IMT au
îmbunătăţit modest clasificarea riscului CV în rândul participanţilor. Interpretarea
datelor sugerează contribuţia minimă a biomarkerilor în clasificarea riscului CV în
grupul populaţional studiat [31].
Determinarea PWV, este considerată la ora actuală un procedeu de diagnostic
non-invaziv cu mare acurateţe pentru aprecierea complianţei arteriale [14]. Rigiditatea
arterială este o consecinţă a modificărilor structurale ale peretelui vascular, existând
dovezi şi-n favoarea unei componente funcţionale care contribuie la alterarea
complianţei vasculare. S-a propus implicarea oxidului nitric şi endotelinei. Pornind de la
această ipoteză, numeroase studii au analizat rolul disfuncţiei endoteliale prezentă în DZ
tip 2- caracterizată prin deficit de NO şi exces de endotelină-ca şi factor determinant
al rigidităţii arteriale. Bruno R.M. şi colaboratorii au studiat asocierea existentă între
rigiditatea arterială şi disfuncţia endotelială într-un lot de pacienţi diabetici hipertensivi
[32]. Au fost incluşi 341 subiecţi dignosticaţi cu DZ tip 2 şi/sau hipertensiune arterială,
sub tratament cu ADO şi hipotensoare, find excluşi cei cu boală cronică de rinichi,
insulinotrataţi, cu evenimente cardiovasculare în antecedente, sub tratament cu agenţi
farmacologici cu implicaţii asupra funcţiei vasculare- terapii hormonale, AINSetc.
Monitorizarea tensiunii arteriale şi evaluarea vasculară, incluzând aprecierea funcţiei
endoteliale şi rigiditatea arterială au fost elemente esenţiale ale protocolului de studiu.
Velocitatea carotido-femurală a undei pulsului a fost determinată ca şi marker al
rigidităţii arteriale, iar vasodilataţia mediată de flux la nivelul arterei brahiale ca şi
marker al disfuncţiei endoteliale. Pacienţii diabetici hipertensivi au prezentat valori
scăzute ale FMD comparativ cu hipertensivii non-diabetici, de unde se deduce existenţa
unui efect specific al DZ asupra vasodilataţiei dependente de NO. În urma analizei
statistice a datelor s-a demonstrat existenţa unei relaţii între FMD şi rigiditatea arterială
la pacienţii hipertensivi diabetici, comparativ cu hipertensivii nondiabetici. FMD s-a
dovedit a fi un factor predictiv al rigidităţii arteriale independent de vârstă şi TA. Aceste
rezultate sugerează că modificările metabolice caracteristice diabetului zaharat
contribuie prin reducerea funcţiei endoteliale la creşterea rigidităţii arteriale
independent de alţi factori [32].
Creşterea excreţiei urinare de albumină este marker dovedit de leziune renală,
mai precis de disfuncţie glomerulară. Modificările structurale şi funcţionale renale
incipiente, care preced stadiul de disfuncţie glomerulară sunt detectabile doar prin
biopsie renală. Pacienţii normoalbuminurici cu scăderea ratei de filtrare glomerulară,
sunt cel mai bun exemplu de subgrup care ar beneficia de pe urma identificării unor
markeri asociaţi cu afectarea renală precoce. Obiectivul principal este de a întârzia
debutul sau de a încetini progresia spre albuminurie şi ulterior spre stadiul de
proteinurie.În mod tradiţional microalbuminuria este considerată marker al disfuncţiei
renale incipiente, un procent semnificativ de pacienţi diabetici prezentând, sub
tratament, agravare de la stadiul de micro la macroalbuminurie, una dintre posibilele
explicaţii fiind iniţierea tardivă a terapiei. Identificarea precoce a subiecţilor predispuşi
pentru a dezvolta microalbuminurie este considerată o strategie eficientă în reducerea
incidenţei nefropatiei diabetice. Factori de risc renal şi cardiovascular precum
hipertensiunea, hiperglicemia, dislipidemia, vârsta au fost asociaţi cu creşterea excreţiei
urinare de albumină cu precizarea că stratificarea riscului bazată pe aceste variabile este
insuficientă, fiind necesară identificarea unor biomarkeri specifici de organ. Studiul
peptidelor excretate urinar este de actualitate şi se referă la identificarea acelor proteine
asociate cu modificări renale structurale şi funcţionale precoce. Un articol publicat în
revista Diabetologia în februarie 2013 susţine ipoteza că analiza unui set complex de
273 peptide urinare este relevantă pentru aprecierea exactă a debutului şi evoluţiei
progresive a disfuncţiei renale. Pentru acest set de peptide s-a introdus termenul CKD
237 [33]. În studiu au fost selectaţi subiecţi cu DZ tip 2, sub tratament cu antidiabetice
orale, care au fost randomizaţi în două braţe: cu nivel stabil al albuminuriei pe întreaga
durata a studiului, respectiv cu evoluţie progresivă de la normo la microalbuminurie sau
de la micro la macroalbuminurieîntre două vizite consecutive, obiectivul principal fiind
aprecierea valorii predictive a CKD 237 în determinarea riscului de tranziţie. Valorile
CKD 273 s-au asociat semnificativ cu modificările ratei de excreţie urinară a albuminei
şi cu RFG. Autorii au demonstrat că CKD 273 se corelează cu progresia albuminuriei,
fără a se înregistra diferenţe semnificative statistic între valoarea predictivă pentru
progresia de la normo la microalbuminurie comparativ cu progresia de la micro la
macroalbuminurie. S-a încercat identificarea peptidelor predominante dintre cei 273
biomarkeri, în urma analizării probelor obţinute s-a obţinut semnificaţie statistică între
cele două loturi de studiu pentru concentraţia fragmentelor de colagen tip I, tip III,
uromodulinei, α-2 –HS-glicopreteinei şi β2-microglobulinei [33]. Concentraţia
fragmentelor de colagen tip I şi tip III s-a asociat cu creşterea eliminării de albumină,
cu declinul RFG şi cu extensia fibrozei renale. Nivelul uromodulinei s-a corelat cu
creşterea excreţiei de albumină, glicoproteinele urinare, precum α-2 –HS-glicopreteina
şi β2-microglobulina s-au asociat cu creşterea nivelului albuminuriei. Pornind de la
aceste observaţii evaluarea unor biomarkeri multipli, bine definiţi, este superioară în
identificarea riscului decât determinarea unui singur peptid [33]. Semnificaţia datelor
este limitată de numărul relativ redus de subiecţi, 88 în cele două loturi de studiu, fiind
necesare studii de cohortă pentru a valida rezultatele. O altă limită este reprezentată de
tratamentul antihipertensiv cu inhibitori de enzimă de conversie sau cu sartani, urmat
de unii participanţi la studiu, inhibiţia farmacologică a sistemului renină angiotensină-
aldosteron contribuind la modificarea excreţiei urinare a peptidelor [33].
Revenind la albuminurie, s-a demonstrat că este factor predictiv al
evenimentelor cardiovasculare. Pentru o mai mare acurateţe se recomandă determinarea
raportului UACR şi estimarea ratei de filtrare glomulară marker al funcţiei renale,
calculată prin formula MDRD care necesită vârsta, sexul, rasa şi valoarea creatininei
serice[34]. Lista markerilor de afectare renală este mai extinsă, cuprinde inclusiv
estimarea clearance-ului creatininei şi nivelurile serice de cistatin c.
Boala cardiovasculară este principala cauză de deces la pacienţii cu BCR în
stadiu de insuficienţă renală. Markeri de afectare cardiovasculară, precum hipertrofia de
ventricul stâng şi velocitatea undei pulsului se corelează cu gradul de disfuncţie renală.
În ghidurile actuale pentru prevenţia BCV, boala cronică de rinichi este considerată un
concept similar, factorii de risc ai BCR, reducerea RFG şi proteinuria reprezentând în
acelaşi timp şi factori de risc pentru BCV. Această observaţie explică necesitatea
evaluării de rutină a parametrilor precizaţi anterior, la pacienţii hipertensivi şi diabetici.
Opinia predominantă este că estimarea RFG şi proteinuria sunt markeri ai afectării
vasculare aterosclerotice implicând vascularizaţia renală [35].
Un studiu publicat în revista Diabetologia în anul 2011 [36] a investigat
impactul BCRasupra riscului de evenimente cardiovasculare la 9795 de subiecţi
diabetici urmăriţi pe o perioadă de 5 ani. Au fost incluşi participanţi cu BCR stadiul 1-
3 şi excluşipacienţiii cu BCR în stadiu terminal, şi/sau cei care au prezentat un
eveniment cardiovascular recent, în ultimele 3 luniînainte de includerea în studiu.
Obiectivul principal a fost stabilirea unei relaţii între RFG, albuminurie, ca şi markeri ai
BCR, riscul pentru evenimente cardiovasculare- IM sau AVC şi mortalitatea de cauză
CV sau de altă cauză. Au fost obţinute următoarele rezultate: participanţii au fost
clasificaţi la înrolare în 3 grupuri, în funcţie de rata de filtrare glomerulară– RFG
normală/crescută, scădere uşoară sau moderată. Riscul pentru BCV şi evenimente
cardiovasculare nonfatale a crescut semnificativ statistic cu scăderea RFG, de-
asemenea şi rata mortalităţii de cauză CV sau de altă cauză a fost superioară în grupul
3. Pacienţii din grupul 3 (RFG < 60ml/min/1,73 m²) cu micro sau macroalbuminurie la
evaluarea iniţială au prezentat risc crescut pentru evenimente cardiovasculare şi rată
crescută de mortalitate, comparativ cu subiecţii normoalbuminurici din aceeaşi
categorie. Riscul CV pentru subiecţii din grupul 1 cu albuminurie, a fost similar cu
riscul CV al pacienţilor normoalbuminurici din grupul 3. Concluzia a fost că cel mai
mare risc îl prezintă participanţii din grupul 3 cu albuminurie coexistentă [36].
Acest studiu a confirmat relaţia progresivă existentă între RFG, albuminurie,
riscul de evenimente CV şi rata de mortalitate într-o populaţie cu DZ tip 2, cu
menţiunea că la subiecţii la care s-a obţinut regresia albuminuriei şi RFG prin
tratament farmacologic, s-a redus riscul CV şi rata de mortalitate. Trebuie precizat că
reducerea RFG nu este condiderat singurul factor care contribuie la incidenţa înaltă a
bolii cardiovasculare în BCR, fiind implicaţi şi alţi factori precum
hiperhomocisteinemia, stressul oxidativ şi markeri asociaţi inflamaţiei. Albuminuria
apare în contextul disfuncţiei endoteliale şi creşterii permeabilităţii vasculare, fiind la
rândul ei asociată cu creşterea nivelului markerilor inflamaţiei [36].
Evaluarea funcţiei renale prin determinarea indicelui de rezistivitate renală,
recent propus ca şi marker al afectării vasculare renale incipiente va contribui la
clarificarea asocierii existente între BCR şi riscul cardiovascular. Determinarea sa prin
ecografie Doppler este considerată eficientă pentru aprecierea funcţiei vasculare
renale: complianţă, pulsatilitate şi impedanţă, în plus se corelează cu arterioloscleroza
renală [37]. O valoare crescută a IR are un prognostic negativ pentru pacienţi referitor la
progresia bolii cronice de rinichi. Există şi limite ale metodei: nu au fost stabilite valori
de referinţă în populaţia generală, deşi s-a sugerat o valoare medie de 0,6, respectiv o
valoare maximă de 0,7; în plus valoarea indicelui de rezistivitate este influenţată de
procesul fiziologic de îmbătrânire.
Un studiu ale cărui rezultate au fost prezentate în 2011 a evaluat IR în condiţii
bazale şi după administrarea unui vasodilatator la pacienţii diabetici normoalbuminurici,
cu RFG normală şi la un grup de pacienţi cu hipertensiune arterială primară[38]. Un
prim obiectiv al acestui studiu a fost identificarea unei posibile asocieri între IR şi alţi
markeri ai afectării vasculare sistemice, markeri ai disfuncţiei endoteliale sau rigidităţii
arteriale. Un al doilea obiectiv a fost investigarea posibilităţii ca o valoare crescută a
indicelui de rezistivitate să fie o trăsătură specifică a bolii cronice de rinichi diabetică.
În studiu au fost incluşi 32 pacienţi cu DZ tip 2 şi 49 pacienţi cu HTA primară,
diagnosticaţi recent, care nu au urmat nici un tratament antidiabetic sau antihipertensiv
şi un lot control de 27 subiecţi. S-au realizat 2 determinări ale IR înainte şi după
administrarea a 25 micrograme nitroglicerină. Au fost măsurate ca şi markeri ai
rigidităţii arteriale velocitatea carotido-femurală a undei pulsului şi indicele de
augmentare. Ca şi marker al disfuncţiei endoteliale vasodilataţia la nivelul arterei
brahiale dependentă de endoteliu şi vasidilataţia independentă de endoteliu după
administrarea nitroglicerinei. Valorile IR au fost semnificativ mai mari la subiecţii cu
diabet zaharat tip 2. După administrarea nitroglicerinei, reducerea valorii IR a fost mai
semnificativă la pacienţii diabetici decât la cei hipertensivi, dar inferioară lotului
control. Velocitatea undei pulsului a fost mai mare la subiecţii diabetici şi hipertensivi
decât lotul control, fără să se remarce diferenţe semnificative între cele 3 grupuri
referitor la valoarea indicelui de augmentare. O ultimă observaţie este că cele 2 loturi au
prezentat o reducere a funcţiei endoteliale faţă de lotul control. Concluziile acestui
studiu au fost: IR se corelează cu funcţia vasculară sistemică şi rigiditatea arterială;nu se
poate nega faptul că RFG şi albuminuria sunt markeri ai disfuncţiei renale la pacienţii
diabetici şi hipertensivi dar indici ai deteriorării incipiente a funcţiei renale sunt necesari
pentru a deosebi afectarea parenchimatoasă de cea microvasculară [38]. Alte studii au
găsit o corelaţie a IR cu HVS şi IMT [39].
Capitolul 2
Din numărul iniţial, 605 participanţi au fost incluşi, vârsta medie fiind de 71,5
ani, 54% de sex masculin, valoarea medie a HbA1c de 6,7%. Dintre aceştia 161 au fost
diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă necunoscută anterior, 28 cu IC cu disfuncţie
sistolică, 133 cu IC cu funcţie sistolică păstrată. În urma analizării datelor cele mai
frecvente cauze etiologice identificate au fost hipertensiunea arterială cu sau fără
hipertrofie de ventricul stâng, infarct miocardic în antecedente, boală coronariană
ischemică cu excepţia IM, dacă durata diabetului a depăşit 5 ani, cardiomiopatia
diabetică a fost considerată ca şi posibilă cauză, în urma excluderii altor factori de risc
[68]. Majoritatea subiecţilor au fost incadraţi în momentul examinării în clasele
funcţionale NYHA II sau III. În studiul de faţă s-a înregistrat o prevalenţă de 27,7% a
insuficienţei cardiace anterior nediagnosticate, mai frecventă la sexul feminin,
semnificativ statistic mai frecventă la subiecţii cu-n IMC peste 30 kg/m², la subiecţii cu
dispnee, fatigabilitate şi sub tratament hipotensor. Majoritatea subiecţilor nou
diagnosticaţi, un procent de 82,6%, au prezentat IC cu păstrarea funcţiei sistolice.
Prevalenţa disfuncţiei diastolice făra semne/simptome de IC a înregistrat un procent de
25,1%. Explicaţia pentru prevalenţa înaltă a disfuncţiei diastolice la subiecţii vârstnici
diabetici, poate fi cardiomiopatia diabetică. Observaţia că majoritatea pacienţilorcu
disfuncţie diastolică din lotul de studiu au prezentat un raport E/A<1 susţine această
ipoteză, un raport E/A cu o valoare scăzută fiind caracteristic stadiilor incipiente ale
cardiomiopatiei diabetice [68]. Pornind de la aceste rezultate se recomandă un screening
anual, urmând a se stabili o strategie eficientă, cu posibilitatea includerii determinării
NT-proBNP-ului, examinării ECG şi ecocardiografice.
Referitor la peptidul natriuretic, considerat la ora actuală marker de diagnostic şi
prognostic la pacienţii diabetici cu insuficienţă cardiacă, disfuncţie sistolică, ischemie
miocardică silenţioasă, rolul diagnostic în detectarea disfuncţiei diastolice la pacienţii
diabetici asimptomatici este controversată. Obiectivul principal al studiului realizat de
Romano şi colaboratorii, publicat în Cardiovascular Diabetology în anul 2010 a fost
evaluarea utilităţii BNP-ului în detectarea disfuncţiei diastolice asimptomatice la
pacienţii cu DZ tip 2 [69]. Au fost incluşi 127 de pacienţi diabetici,după excluderea
celor cu insuficienţă cardiacă, boală coronariană ischemică, valvulopatii, fibrilaţie
atrială cronică. În lotul de studiu nu s-au înregistrat cazuri de disfuncţie sistolică,
disfuncţia diastolică a fost detectată la 53 de participanţi la studiu, în toate cazurile fiind
vorba despre disfuncţie diastolică de tip relaxare alterată. Valoarea medie a peptidului
natriuretic cerebral a fost de 27pg/ml, fără diferenţe semnificative statistic între
valorile determinate la subiecţii cu disfuncţie diastolică şi cei cu funcţie sistolo-
diastolică normală. O posibilă explicaţie a rezultatelor fără semnificaţie statistică, este
diagnosticarea în lotul de studiu doar a disfuncţiei diastolice incipiente (tip relaxare
alterată), existând posibilitatea unei asocieri cu valoare BNP-ului doar în cazurile
moderate (tip pseudo-normalizare), respectiv severe(tip umplere restrictivă) de
disfuncţie diastolică [69]. Corelaţii între BNP şi disfuncţia diastolică în literatura de
specialitate au fost descrise la pacienţii diabetici cu hipertensiune arterială necontrolată
medicamentossau cu diabet zaharat dezechilibrat, unde HbA1c > 8% [70]. Pornind de la
această ultimă observaţie Romano şi colaboratorii au selectat din lotul iniţial subiecţii cu
HbA1c > 8%, confirmând valoarea predictivă a BNP pentru disfuncţie diastolică în
acest subgrup.
Din datele prezentate anterior reiese că asocierea diabet cu hipertensiune
predispune la cardiomiopatie mai severă. Microscopic s-a observat în cordul diabetic
hipertensiv o distribuţie mai extinsă a ţesutului conjunctiv dens, corespondentul
macroscopic al acestei modificări structurale fiind o creştere mai severă a masei
ventriculului stâng, PP şi SIV apreciate ecocardiografic fiind semnificativ mai
hipertrofiate la diabeticii hipertensivi [65].
Partea a II-a
CONTRIBUŢII PERSONALE
Capitolul 5
MATERIAL ŞI METODĂ
Caracteristici antropometrice.
Măsurarea înalţimii şi greutăţii conform protocolului standardizat al OMS
[73].
Măsurarea înalţimii:
Înălţimea pacientului a fost determinată cu-n stadiometru calibrat, fără
încălţăminte, fără pălărie, şapcă, etc. cu picioarele apropiate, genunchii drepţi, cu
călcâiele sprijinite de dispozitivul de măsurare. Subiectul a fost rugat sa privească
drept înainte, fără să încline sau să ridice capul, înălţimea determinată prin această
metodă fiind înregistrată în centrimetri.
Măsurarea greutăţii:
Greutatea pacientului a fost determinată utilizând un cântar digital calibrat,
aşezat pe o suprafaţă netedă, stabilă. Pacientul fără încălţăminte, cu haine lejere, cu
vezica goală, a fost rugat sa urce pe dispozitivul de măsurare, să stea nemişcat cu braţele
întinse pe lângӑ corp, greutatea determinată prin această metodă fiind înregistrată în
kilograme.
Calcularea IMC : G/β raport exprimat în kg/m².
Măsurarea tensiunii arterialesistolice şi diastolice adaptat după protocolul
propus de OMS.
Dupa 15 minute de repaus, a fost efectuată o primă determinare cu tensiometru
digital OMRON calibrat, manşeta tensiometrului fiind disponibilă în 2 dimensiuni 22-
32 cm respectiv 32-42 cm, cu pacientul în pozitie şezândă, cu braţul întins şi sprijinit
la nivelul sternului. În total au fost efectuate 3 măsurӑtori, la acelaşi braţ, în aceleaşi
condiţii, la interval de 3 minute, în analiza statistică a datelor fiind interpretată media
între cele 3 valori ale TAS înregistrate.
Laborator:
Au fost efectuate următoarele determinări:
Hematologie – hemoleucogramă : hemoglobină- valori de referinţă 13-17.5 g/dl,
hematocrit, număr de eritrocite, indici eritrocitari- volum eritrocitar mediu, concentraţie
eritocitară medie de hemoglobină, număr de leucocite, formulă leucocitară, număr de
trombocite, indici trombocitari, dintr-oprobă de 4 ml sânge recoltat prin puncţie
venoasă pe vacutainere de hematologie cu anticoagulant -EDTA analizată prin metoda
citometriei în flux cu fluorescenţă cu citometru FACSCalibur.
Profil lipidic- CT, HDLc, TGL analizate dintr-o probă de 8.5 ml sânge recoltat
dupӑ 12 ore de repaus alimentar, prin puncţie venoasă, pe vacutainer fără anticoagulant,
prin metoda spectrofotometrică (enzimatică colorimetrică) utilizând sistemul
ARCHITECT ci8200 ABBOT DIAGNOSTICS. Valori de referinţă CT< 200 mg/dl,
HDLc > 60 mg/dl, TGL < 150 mg/dl. LDLc determinat prin aplicarea formulei de
calcul Friedewald= CT –HDL c –TG/5 la valori ale TG < 400 mg/dl, valori de
referinţă<130 mg/dl.
Referitor la apolipoproteina b, componentă proteică localizată pe suprafaţa
particulelor non HDL, cu rol în menţinerea stabilităţii structurale a complexului
lipoproteic, facilitarea transportului particulelor de colesterol în plasmă şi preluarea de
către celulele ţintă, fiecare particulă VLDL, LDL, IDL, Lp(a) prezentând unul dintre
subtipurile apo b 100 sau apo b 4, datele din literatura de specialitate susţin ipoteza
conform căreia apo-b indică cu mai mare acurateţe numărul de particule non HDL
aterogene decât concentraţia plasmatică a LDL-C [74]. Am efectuat prin urmare în
rândul subiecţiilor cu DZ tip 2, echivalent de risc CV, măsurarea directă a nivelului
circulant al apo b, pe lângă evaluarea indirectă prin aplicarea metodei Friedewald a
LDL-c, pentru a determina cu exactitate numărul de particule aterogene atât LDL-c cât
şi VLDL, IDL, Lp(a) şi a îmbunătăţi predicţia riscului de evenimente CV
aterosclerotice. De menţionat faptul că un nivel crescut al TGL peste 400 mg/dl se
asociază cu valori ale apo b fals crescute, deoarece în hipertrigliceridemii se intensifică
efluxul de lipoproteine VLDL şi chilomicroni al căror transport se realizează prin
intermediul apo b. Ultracentrifugarea probelor a permis însă raportarea corectă a
nivelului apo b la pacienţii cu hipertrigliceridemie. Apo-b a fost determinată dintr-o
probă de 8.5 ml sânge recoltat prin puncţie venoasă, pe vacutainer fără anticoagulant,
prin metoda imunoturbidimetrică, valori de referinţă în populaţia adultă 0,66- 1,33 g/l
pentru bărbaţi, 0.60-1.17 g/l pentru femei, raportându-se valori mai mari la sexul
masculin şi o tendinţă de creştere odată cu vârsta. Ca si obiectiv terapeutic au fost
propuse următoarele valori ale apo-b şi LDLc în funcţie de categoria de risc CV:
GFR=141×min(Scr/κ,1)α×max(Scr/κ,1)-1.209×0.993varsta×1.018[femeie]×1.159[rasa neagra]
min indică minim Scr /κ, 1,max indică maxim Scr /κ , 1.(6)
Tabel 6.2. Caracteristicile Clover A1c Test Cartridge adaptat din manualul de utilizare
al aparatului:
Principiul metodei afinitate faţă de boronat
Metoda de citire: fotometrie de reflectanţă
Timp de măsurare: 5 minute
Lungimea de undă: 440 nm (normal)
Alimentare: adaptor DC 9 V-1.5 A, inclus
Dimensiuni/Greutate: 200*198*139(mm)/ 1.5kg
Temperatura ambiantă admisă: 17~32°C
Umiditatea ambiantă admisă: 0% ~ 90%
Descarcare date: port USB
Accesorii opţionale: Cablu şi soft PC
Capacitate de memorare 200 rezultate HbA1c, 200 rezultate glicemie
Proteina C reactivă de înaltă sensibilitate considerată la ora actuală factor
adiţional de statificare a riscului CV [78] s-a determinat dintr-o probӑ de 3 ml sânge
recoltat prin puncţie venoasă într-un vacutainer fără anticoagulant, valori de
referinţă0.00-3.00 mg/l. Metoda de analizălatex-imunoturbidimetrie.Am asociat o
valoare peste 3 mg/l cu o creştere suplimentară a riscului CV, cuantificat prin
evaluarea factorilor de risc tradiţionali, conform datelor din literatura de specialitate
măsuri terapeutice mai agresive fiind esenţiale în managementul subgrupului
populaţional identificat prin determinarea hs PCR [78]. Datele din literatură susţin
utilizarea în practica clinică a hs PCR pentru predicţia cu o mai mare acurateţe a
riscului CV şi pentru estimarea prognosticului la subiecţii cu BCV clinic manifestă,
inclusiv riscul de recurenţă al unor evenimente CV aterosclerotice. Tot conform
datelor din literatură subiecţii cu diabet zaharat şi hipertensiune arterială prezintă cel
mai înalt nivel plasmatic de hs PCR sugerând că acest subgrup se caracterizează printr-
un proces inflamator activ, cronic, predispozant pentru patologie CV [78].
PAI-1 determinat dintr-o probă 3 ml sânge venos recoltat prin puncţie venoasă
într-un vacutainer cu citrat de NA , probă centrifugată imediat după recoltare, analizată
prin test imunoenzimatic, valori de referinţă 5-40 mg/l. Considerat la ora actuală
biomarker de risc CV, un nivel crescut PAI-1 induce un status procoagulant, contribuind
la formarea trombilor ocluzivi la nivelul plăcilor de aterom, rezultând o corelaţie
pozitivă cu riscul de evenimente CV ischemice aterosclerotice.
Cistatin C determinat dintr-o probă 3 ml sânge recoltat prin puncţie venoasă într-
un vacutainer fără anticoagulant, probă analizată prin metoda nefelometrică. Valori de
referinţă 0.47-1.09 mg/l. Conform manualului de laborator comparativ cu utilizarea
creatininei serice în calcularea RFG prin metoda CKD EPI, cistatin C este considerat
marker cu o specificitate mai mare în evaluarea funcţiei renale, valoarea serică cistatin
C nefiind influenţată de factori precum sex, rasă, masă musculară, medicaţie asociată,
rezultând un număr mai mic de reacţii fals pozitive utilizând formula CKD EPI
Cistatin C.
Examen de urina: creatinină, albumină, raport albumină/creatinină dintr-o probӑ
de 10 ml din prima urinăde dimineaţă colectată într-un recipient steril. Creatinina
urinară domeniu de referinţă 58-161 mg/dl analizată prin fotometrie, utilizând sistemul
ARCHITECT ci8200 ABBOT DIAGNOSTICS.
Albumina urinară domeniu de referinţă < 30 mg/L şi raport albumină/creatinină
domeniu de referinţă <30 mg/gr analizate prin imunonefelometrie, utilizând sistemul
BN PROSPEC SIEMENS. Am considerat marker de leziune cronică persistenţa
excreţiei urinare a albuminei > 3 luni.
Plan de vizite:
Vizita 1( 14 +/-3 zile de la semnarea consimtământului informat, în funcţie de
disponibilitatea pacientului, personalului, reactivilor).
- un număr de 137 dintre pacienţii selectaţi se prezintă conform programării
- se verifică dacă pacientul a mâncat în ultimele 12 ore
- reevaluarea criteriilor de includere/excludere
- se verifică corectitudinea datelor demografice, antecedentelor personale şi
heredocolaterale înregistrate în fişele de evidenţă
-referitor la antecedentele personale se verifică respectiv se completează datele
lipsă referitoare la istoricul diabetului, medicaţie antidiabetică doză, frecvenţă, orarul
administrării, istoric cardiovascular -boală arterială coronariană, cerebrovasculară sau
periferică simptomatică documentată, evenimente cardiovasculare documentate,
proceduri de revascularizare în antecedente sau planificarea unei astfel de proceduri
- se verifică datele referitoare la istoricul familial -rude de gradul 1-de boala
CV precoce înaintea vârstei de 55 ani pentru sexul masculin şi/sau înaintea vârstei de
65 de ani pentru sexul feminin
- pacientul este rugat sa precizeze dacă a respectat indicaţiile şi nu a modificat
administrarea medicaţiei concomitente –antidiabetică, hipotensoare, hipolipemiantă,
antiagregantă
-se măsoară înălţimea, greutatea, se calculeaza IMC conform protocolului
-se măsoară tensiunea arterială sistolică şi diastolică conform protocolului,
media a 3 valori ale TAS peste 180 mm/Hg respectiv < 100 mm/Hg fiind considerată
criteriu de excludere, necesitând iniţierea/ajustarea medicaţiei concomitente
hipotensoare
-se recolteazӑ analize de laborator conform protocolului:
-hemoleucogramă, menţionând ca vor fi exclusi subiecţii cu Hgb < 11.5 g/dl
pentru bărbaţi si < 10.5 g/dl pentru femei
- CT mentionând că valoarea CT <105 mg/dl sau >305 mg/dl reprezintă criteriu
de excludere
-creatinina serica, se calculeaza RFG ( CKD-EPI) reprezentand criteriu de
excludere progresia rapidă în ultimele 3 luni ( declin RFG peste 2-3 ml/min/lună
comparativ cu valoarea RFG calculată pe baza valorilor creatininei serice disponibile in
fişa de evidenţă a pacientului)
-hsPCR, în analiza statistică a datelor se va utiliza valoarea medie a 2
determinări efectuate la interval de apx 2 săptămâni
-proba din prima urină de dimineata – albumina urinara, creatinina urinară, în
analiza statistica a datelor se va utiliza valoarea medie a 2 determinari efectuate la
interval de apx 3 luni
- se noteazӑ datele de contact ale subiectului
-dupa primirea, revizuirea, evaluarea rezultatelor complete un numar de 120
pacienţi care indeplinesc criteriile de laborator sunt contactaţi şi programaţi pentru
vizita 2.
Datele au fost colectate cu ajutorul SPSS v. 17.0 (SPSS Inc. Chicago, IL, USA)
şi sunt prezentate ca medie ± deviaţie standard pentru variabilele numerice continue cu
distribuţie Gaussiană, mediană şi interval intercuartile pentru variabile numerice cu
distribuţie neparametrică respectiv număr de indivizi în clasă şi procent din totalul
subgrupului pentru variabile calitative/nominale. Limitele intervalelor de confidenţă
sunt prezentate pentru un nivel de încredere de 95%, acestea fiind calculate prin
intermediul metodei Wilson corespunzătoare unei distribuţii Poisson în cazul
prevalenţelor şi variabilelor cu distribuţie neparametrică respectiv prin intermediul
aproximării populaţiilor Gaussiene pentru variabilele numerice cu distribuţie
parametrică.
Pentru a evalua semnificaţia statistică a diferenţelor dintre indicatorii tendinţei
centrale dintre grupuri am folosit teste t-student (pereche sau nepereche) în cazul
comparării valorilor medii între două grupuri, teste ANOVA în cazul evaluării variaţiei
valorilor medii între mai mult de două grupe asociate testelor post-hoc (Bonferroni)
pentru evaluarea semnificaţiei statistice între combinaţii de grupuri luate câte două, teste
Mann-Whitney U pentru compararea a două mediante (variabile numerice fără
distribuţie parametrică) respectiv teste statistice Kruskal-Wallis pentru a compara
diferenţele între medianele a mai mult de două grupuri. Pentru a testa semnificaţia
statistică a diferenţelor dintre procente/ proporţii/ prevalenţe am folosit teste chi-square
(în cazul comparaţiei a două proporţii), chi-square pentru tendinţă (în cazul comparaţiei
a mai mult de două proporţii) respectiv teste exacte Fisher în situaţia în care una dintre
cateogoriile luate în analiză a conţinut mai puţin de 5 indivizi, caz în care aproximarea
normală a distribuţiei binomiale nu poate fi aplicată, invalidând astfel rezultatul testului
chi-square.
Normalitatea distribuţiei variabilelor a fost evaluată prin intermediul testelor
Shapiro-Wilk; am considerat a putea aproxima a fi Gaussiană distribuţia variabilelor
testate în cazul în care valoarea obţinută în urma aplicării testului Shapiro-Wilk a fost
mai mare de 0,05. Pentru corecţia de homoschedasticitate, în cazul aplicării testelor
statistice pentru variabile numerice cu distribuţie Gaussiană, am aplicat testul lui Levene
pentru a evalua semnificaţia statistică a variaţiei variabilelor în grupurile testate; pentru
o valoare p la testul lui Levene mai mică de 0,05 am considerat grupurile a fi
heteroschedastice, aplicând astfel la testul statistic iniţial corecţia corespunzătoare
inegalităţii variaţiilor.
Pentru a evalua tăria asocierii între variabilele numerice analizate, ne-am folosit
de interpretarea coeficientului de corelaţie: al lui Pearson în cazul variabilelor cu
distribuţie Gaussiană respective al lui Spearman în cazul în care cel puţin una din cele
două variabile cuprinse în analiză a avut distribuţie neparametrică. În cazul regresilor
bivariate am considerat coeficientul de determinare (R2) a indica ce proporţie din
variaţia variabilei dependente este generată de variaţia variabilei independente. Pentru a
evalua semnificaţia statistică a corelaţiilor analizate şi, în consecinţă, posibilitatea de
generalizare la nivel populaţional a asocierii ne-am folosit de testul de distribuţie al
valorilor lui t, test ce ia în calcul valoarea coeficientului de corelaţie şi mărimea
eşantionului studiat.
Ţinând cont că mărimea variabilei dependente este posibil a fi influenţată de
multiplii predictori şi că aceştia pot avea o serie de interacţiuni independente între ei,
fără implicaţie individuală asupra variabilei dependente, am construit modele de
regresie multivariabilă, modele care vin să atribuie semnificaţie individuală predictorilor
incluşi în model. Includerea predictorilor în modelul final de regresie s-a efectuat printr-
un procedeu “backward-stepwise”, criteriul de eliminare al predictorului fiind un p
individual de peste 0,100 respectiv de păstrare în model un p mai mic de 0,050.
Pentru a evalua impactul mărimii unor variabile măsurate pe o scară numerică şi
continuă asupra unor evenimente de tip dihotomic, am construit modele de regresie
logistică uni şi multi-variabilă. Variaţia riscului de apariţie a evenimentului dihotomic a
fost interpretată prin intermediul exponentului coeficientului B al ecuaţiei de regresie,
exponent care poate fi echivalat cu modificarea procentulă, în valoare relativă a riscului
raportat la o creştere cu o unitate de măsură în scara predictorului. Calitatea potrivirii
modelului teoretic de regresie pe datele din eşantion a fost evaluată cu ajutorul pseudo-
coeficientului de determinare al lui Nagelkerke, acesta indicând în ce proporţie modelul
de regresie construit explică variaţia probabilităţii de apariţie a evenimentului dihotomic
studiat.
În vederea evaluării capacităţii de predicţie a unui diagnostic pozitiv în funcţie
de o valoare a unei variabile continue am efectuat analize de tip „receiver-operating
characteristics”. Semnificaţia statistică a capacităţii de predicţie a fost evaluată prin
comparaţia ariei de sub curba ROC a modelului creat cu nediscriminanta (aria de sub
curba ROC=0,5).Valoarea prag optimă a predictorului a fost considerată egală cu
indicele Youden (punctul din scara de valori în care suma sensibilităţii şi a specificităţii
este maximă). Performanţa de predicţie este descrisă prin intermediul acurateţii, ratei de
eşec, sensibilităţii, specificităţii şi a valorilor predictive (pozitive şi negative).
În studiul de faţă am considerat prag al semnificaţiei statistice o valoare p mai
mică de 0,05.
Capitolul 7
REZULTATE
Vârsta şi durata diabetului. Lotul de studiu a fost compus din 120 persoane,
pacienţi cu DZ tip 2, având o mediană a vârstei la 60 de ani (IQR= 6 ani), dintre care 75
de sex masculin (62,5%) şi 45 de sex feminin (37,5%). Între distribuţiile vârstelor dintre
cele două sexe nu au existat diferenţe semnificative, ambele grupuri având mediana la
60 de ani, cu un interval intercuartile de 8 ani la bărbaţi vs. 5 ani la femei (p=0,909; test
Mann-Whitney U). Distribuţia pacienţilor pe grupe de vârstă este prezentată în tabelul
7.1.
Normotensivi Hipertensivi p
a
Vârsta (ani) 57 [7] 61 [6] 0.909
Durata diabetului (ani) a 4 [4] 7 [7] 0.718
Fumători b 25,9% 22,6% 0,717
HbA1c (%) c 7,7 ± 1,0 8,0 ± 1,3 0,389
Glicemia a jeun (mg/dL) c 157,8 ± 38,4 161,9 ± 44,0 0,659
Glicemia post-prandială 2h (mg/dL) c 210,8 ± 40,2 216,4 ± 50,6 0,599
IMC (kg/m2) c 30,5 ± 3,31 32,4 ± 4,8 0,023 *
* Diferenţele sunt semnificative statistic.
a
Variabile continue fără distribuţie Gaussiană. Rezultatele sunt prezentate ca mediană
şi [interval intercuartile]. Valoarea lui p a fost calculată cu testul Mann-Whitney U.
b
Variabile dihotomice. Rezultatele sunt prezentate ca procent din totalul subgrupului.
Valoarea lui p a fost calculată cu testul chi-square
c
Variabile continue cu distribuţie Gaussiană. Rezultatele sunt prezentate ca medie ±
deviaţie standard. Valoarea lui p a fost calculată cu testul t-student nepereche.
În lotul studiat, valoarea medie a HbA1c a fost 7,95 ± 1,26 %, a glicemiei a jeun
de 161,0 ± 42,7 mg/dL respectiv a glicemiei post-prandiale de 215,1 ± 48,3 mg/dL.
Distribuţia valorilor HbA1c este prezentată în figura 5.
Figura 5. Distribuţia valorilor HbA1c în lotul de studiu
R R2 Eroarea standard a
estimatorului
0,352 0,124 1,1319986
Variabila dependentă: HbA1c
Predictori incluşi în model: CT, LDLc, TG
O altă asociere semnficativă în acest studiu a fost cea dintre valoarea SCORE şi
durata scursă de la diagnosticul pozitiv al hipertensiunii. În acest caz am remarcat o
corelaţie directă, moderată şi semnificativă din punct de vedere statistic (Spearman r =
0,304; p=0.001; figura 17).
În studiul nostru, un risc SCORE mai mare de 5 s-a asociat cu o durată mai
lungă a evoluţiei diabetului zaharat (7 ani vs. 6 ani) precum şi cu un control glicemic
deteriorat, materializat printr-o valoare mai crescută a HbA1c (8.1% vs. 8.0%), a
glicemiei a jeun precum şi a glicemiei post-prandiale, măsurată la două ore după
administrarea prânzului standardizat (217.5 mg/dL vs. 212.7 mg/dL). Comparaţia
parametrilor de evaluare ai calităţii controlului glicemic stratificaţi în funcţie de
valoarea riscului SCORE este prezentată în tabelul 7.17.
Atât în ceea ce priveşte glicemia a jeun (figura 20) cât şi glicemia post-prandială
(figura 21) corelaţiile acestora cu riscul SCORE nu au avut semnificaţie statistică,
demonstrând astfel că pentru evaluarea riscului cardiovascular, din punct de vedere al
controlului glicemic, valoarea HbA1c are o performanţă de evaluare mult superioară
acestora două. Valorile coeficientului de corelaţie dintre riscul SCORE şi glicemia a
jeun respectiv glicemia postprandială au fost: -0.016 (p=0.865) respectiv 0.082
(p=0.375).
Figura 20. Corelaţia dintre valoarea glicemiei a jeun şi riscul SCORE
Tabelul 7.19. Comparaţie între valorile medii ale biomarkerilor studiaţi în funcţie de
prezenţa hipertensiunii
Raportul albumină creatinină măsurat din urina spot s-a asociat direct, slab dar
semnificativ statistic cu valoarea măsurată a hs-PCR (r=0.219;p=0.016). Prezenţa
acestei corelaţii arată că, de regulă, pe măsură ce valoarea raportului albumină
creatinină creşte, valoarea hs-PCR va creşte. Corelaţia dintre cele două variabile
analizate este prezentată în figura 25.
Figura 25. Corelaţia dintre raportul albumină/creatinină urinară şi hs-PCR
HbA1c p
hs-PCR 0.131 0.155
PAI-1 0.011 0.909
UAE 0.069 0.453
UACR 0.083 0.365
RFG -0.013 0.886
Figura 31. Corelaţia dintre riscul SCORE şi raportul albumină creatinină urinară.
Figura 32. Corelaţia dintre riscul SCORE şi UAE
SCORE p
Apo-B 0.129 0.160
hs-PCR 0.012 0.897
PAI-1 -0.006 0.952
UAE 0.157 0.088
UACR 0.197 0.031
RFG -0.154 0.094
Cistatina C 0.126 0.172
Valorile sunt prezentate drept coeficient de corelaţie Spearman
Apo-B
Pentru Apo-B, valoarea prag de predicţie a unui risc cardiovascular SCORE mai
mare decât 5 la pacienţii diabetici a fost de 1.65.
În cazul folosirii acestei valori prag, performanţa de predicţie a fost caracterizată
prin:
∑ Sensibilitate 53.1%
∑ Specificitate 83.9%
ApoB
100
80
60
Sensitivity
Sensitivity: 53.1
Specificity: 83.9
Criterion : >1.66
40
20
0
0 20 40 60 80 100
100-Specificity
Proteina C reactivă
hs-CRP
100
80
60
Sensitivity
Sensitivity: 43.7
40 Specificity: 67.8
Criterion : <=1.78
20
0
0 20 40 60 80 100
100-Specificity
PAI-1
Pentru PAI-1, valoarea prag de predicţie a unui risc cardiovascular SCORE mai
mare decât 5 la pacienţii diabetici a fost de 10.5.
În cazul folosirii acestei valori prag, performanţa de predicţie a fost caracterizată
prin:
• Sensibilitate 6.2%
• Specificitate 83.9%
• Valoare predictivă pozitivă 12.5%
• Valoare predictivă negativă 70.9%.
Analiza receiver operating characteristics, inclusiv curba ROC pentru
performanţa de predicţie a riscului cardiovascular prin PAI-1 este prezentată în figura
36.
PAI-1
100
80
60
Sensitivity
40
20
Sensitivity: 6.2
0 Specificity: 83.9
Criterion : <=10.5
0 20 40 60 80 100
100-Specificity
Cistatina C
Cistatina C
100
80
Sensitivity: 65.6
60 Specificity: 49.4
Criterion : <=1.65
Sensitivity
40
20
0
0 20 40 60 80 100
100-Specificity
∑ HDLc
∑ hs-PCR
∑ PAI-1
∑ Cistatina C.
Tabel 7.22. Model de regresie multivariabilă având drept variabilă dependentă riscul
SCORE şi drept variabile indepedente biomarkerii multipli de organ
Coeficienţi Coeficienţi t p
nestandardizaţi standardizaţi
Panta Eroarea Beta
dreptei de standard
regresie
Apo-B 0.843 0.399 0.191 2.114 0.037
HDLc -0.064 0.023 -0.260 -2.768 0.007
hs-PCR -0.022 0.044 -0.055 -0.496 0.621
PAI-1 -0.011 0.021 -0.057 -0.536 0.593
Raport
0.000 0.001 -0.032 -0.316 0.752
albumina/creatinina
Cistatina C 0.129 0.281 0.048 0.461 0.646
Variabila dependentă: SCORE
∑ Cistatina C.
∑ hs-PCR
∑ PAI-1.
Capitolul 8
DISCUŢII
CONCLUZII
10. Interrelaţia echilibru glicemic, funcţie renală, profil lipidic este dovedită şi
de existenţa unei corelaţii directe semnificative statistic între HbA1c şi apo-B ( r=
0.188, p= 0.040), prin urmare putem considera apo-B biomarker indirect al echilibrului
glicemic, respectiv corelaţie directă, semnificativă statistic între HbA1c şi cistatin C
(r= 0.186, p= 0.042), nici o altă asociere semnificativă statistic între HbA1c şi ceilalţi
biomarkeri studiaţi fiind evidenţiată.
12.Valoarea prag de 1.65 pentru apo-B este optimă în estimarea unui risc CV
înalt >5% SCORE, performanţa de predicţie fiind caracterizată prin sensibilitate 53.1%,
specificitate 83.9%, valoare predictivă pozitivă 54.8%, valoare predictivă negativă 83%.
1.Kannel W.B., McGee D., Gordon T. "A general cardiovascular risk profile: the
Framingham Study", American Journal of Cardiology, 1976 ;38:46-51.
2.Hâncu N., Roman G., Vereşiu I.A. Diabetul zaharat, nutriţia şi bolile metabolice,
Editura Echinox, Cluj-Napoca, 2010
3. Pencina M.J., D'Agostino Sr. R.B., Larson M.G. et al. "Predicting the 30-year risk of
cardiovascular disease: the framingham heart study" ,Circulation,2009; 119: 3078-3084
4. Garg A. "What is the role of alternative biomarkers for coronary heart disease?",
Clinical Endocrinology,2011; 75: 289-293
5.Kim H.C., Greenland P., Rossouw J.E. et al."Multimarker prediction of coronary heart
disease risk: the Women' s Health Initiative", Journal of the American College of
Cardiology, 2010; 55: 2080-2091
7.Davis W.A., Knuiman M.W., Davis T.M. "An Australian cardiovascular risk equation
for type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study", Intern Med J, 2010; 40(4): 286-292
8.Robinson T., Elley CR., Weels S et al. "New Zealand Diaetes Cohort Study
cardiovascular risk score for people with type 2 diabetes : validation in the PREDICT
cohort", J Prim Health Care, 2012; 4(3): 181-188
9.Stevens R.J., Kothari V., Adler A.I. et al. " The UKPDS risk engine: a model for the
risk of coronary heart disease in type 2 diabetes( UKPDS 56) ", Clinical Science, 2001;
101: 671-679
10.Clarke P.M., Gray AM, Briggs A. et al. "A model to estimate the lifetime health
outcomes of patients with type 2 diabetes: theUnited Kinkdom Prospective Diabetes
Study outcomes model (UKPDS 68) ", Diabetologia,2004; 47(10): 1747-1759
11.Hayes AJ., Leal J., Gray A.M. et al. "UKPDS outcomes model 2: a new version of a
model to simulate lifetime health outcomes of patients with type 2 diabetes mellitus
using data from the 30-year United Kinkdom Prospective Diabetes Study: UKPDS 82",
Diabetologia, 2013; 56(9): 1925-1933
12. Musunuru K., Kathirisan S. "Genetics of coronary artery disease", Annual Review of
Genomics and Human Genetics, 2010; 11: 91-108
13. World Health Organization/International Society of Hypertension. World Health
Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on
management of hypertension, JHypertens, 2003; 21:1983-1992
15. Kotseva K., Wood D., Backer G.D. et al."Cardiovascular prevention guidelines in
daily practice: in comparison of EUROASPIRE I, II and II surveys in eight European
countries", Lancet , 2009; 373: 929-940
18. Adler A.I, Stratton I.M, Neil H.A. et al."Association of systolic blood pressure with
macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36):
prospective observational study", Br Med J , 2000; 321: 412-429
19. Kjeldsen SE., Hedner T., Jamerson K et al."Hypertension Optimal Treatment (HOT)
study"Hypertension,1998; 33(4): 1014-1020
20.Schier RW., Estacio RO, Jeffers B. "Appropiate Blood Pressure Control in NIDDM
(ABCD) Trial", Diabetologia, 1996; 39(12): 1646-1654
21. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al ."Telmisartan, ramipril, or both in patients at high
risk for cardiovascular events", N Engl J Med , 2008 ; 358: 1547-1559
23. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. "Primary prevention of
cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the CARDS multicentre
randomised placebo-controlled trial",Lancet, 2004; 364:685-696
24.Kastelein J.J., Akdim F., Stroes E.S. et al. "Simvastatin with or without ezetimibe in
familial hypercholesterolemia" N Engl J Med , 2008; 358:1431-1433
25. Howard B.V., Roman M.J., Devereux R.B. et al."Effect of lower targets for blood
pressure and LDL cholesterol on atherosclerosis in diabetes: the SANDS randomized
trial ", JAMA ,2008; 299:1678-1689
26. Reibis R., Treszl A., Bestehorn K. et al."Comparable short-term prognosis in
diabetic and nondiabetic patients with acute coronary syndrome after cardiac
rehabilitation", European Journal of Preventive Cardiology, 2012; 19:15-22
27. The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other
societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European
Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, 2012; accesat la
adresa www. Escardio.org/guidelines
28. The Action to Control Cardiovascular Risk In Diabetes Study Group. Effects of
intense glucose lowering in type 2 diabetes, N Engl J Med , 2008; 358: 2545-2559
29. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. "Long-term follow-up after tight control
of blood pressure in type 2 diabetes ", N Engl J Med , 2008; 359:1565-1576
30. Van Bortel LM, Laurent S, Boutouyrie P et al. Expert Consensus document on the
measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave
velocity , J Hypertens, 2012; 30: 445-448
31. Mukamal K.J., Kizer J.R, Djousse L. et al. "Prediction and classification of
cardiovascualr disease risk in older adults with diabetes", Diabetologia, 2013; 56:275-
283
32. Bruno M.R., Penno G., Daniele G. et al. "Type 2 diabetes mellitus worsens arterial
stiffness in hypertensive patients through endothelial dysfunction", Diabetologia, 2012;
55: 1847-1855
33.Roscioni S.S., De Zeeuw D., Hellemons M.E. et al. "A urinary peptide biomarker set
predicts worsening of albuminuria in type 2 diabetes mellitus", Diabetologia, 2013;
56:259-267
34. Stevens L.A., Coresh J., Greene T. et al. "Assessing kidney function measured and
estimated glomerular filtration rate", NEngl J Med, 2006;354: 2473-2483.
35. Delles C., Jardine A.G. "Renal function and cardiovascular events: relevance of
eGFR and albuminuria in patients with diabetes ", Diabetologia, 2011;54: 4-6
36. Drury P.L., Ting R., Zannino D. et al."Estimated glomerular filtration rate and
albuminuria are independent predictors of cardiovascular events and death in type 2
diabetes mellitus: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)
study ", Diabetologia, 2011; 54: 32-43
38. Bruno R.M., Daghini E., Landini L. et al. "Dynamic evaluation of renal resistive
index in normoalbuminuric patients with newly diagnosed hypertension or type 2
diabetes", Diabetologia, 2011; 54:2430-2439
39. Florczak E., Januszewicz M., Januszewicz A. et al."Relationship between renal
resistive index and early target organ damage in patients with never-treated essential
hypertension", Blood Press, 2009; 18: 55-61
42.Johansen N.B., Vistisen B., Rasmussen S.S.S. et al. "The effect of changes in HbA1c
during 7 years on aortis stiffness in a population at high diabetes risk:ADDITION DK",
Diabetologia, 2011; 54(1): S70
43. Borg R., Kuenen J.C., Carstensen B. et al. "HbA1c and mean glucose show stronger
associations with cardiovascular disease risk factors than do postprandial glycaemia or
glucose variability in persons with diabetes: the A1C-Derived Average Glucose
(ADAG) study", Diabetologia, 2011; 54:69-72
44. Cavalot F.L., Pagliarino A., Valle M. et al. "Postprandial blood glucose predicts
cardiovascular events in type 2 diabetes in a 14-year follow-up: lessons from the San
Luigi Gonzaga diabetes study", Diabetologia, 2011; 54(1): S70
45. Östgren C.I., Sundström J., Svennblad B. et al."Association of HbA1c with the risk
of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes : a cohort study of 40.204
patients in primary care", Diabetologia, 2011, 54( 1):S71
46.Heintjes E.M., Grandy S., Pollack M. et al. "Population attributable risk( PAR) of
macrovascular events associated with HbA1c, blood pressure or weight in patients with
type 2 diabetes mellitus: evidence from a Dutch cohort", Diabetologia, 2011; 54( 1):S71
47. Andersson C., Van Gaal L, Caterson I.D. et al. "Relationship between HbA1c levels
and risk of cardiovascular adverse outcomes and all-cause mortality in overweight and
obese cardiovascular high-risk women and men with type 2 diabetes", Diabetologia,
2012; 55: 2348-2355
48. Fu A.Z., Qiu Y., Davies M.J. et al."Risk of cardiovascular disease associated with
sulphonylurea or metformin use in older patients with type 2 diabetes mellitus",
Diabetologia, 2011; 54(1): S72
49. Popa A.R., Hâncu N., Graur M. Complicaţiile cronice ale diabetului zaharat,
Editura FarmaMedia, Târgu-Mureş, 2008
50. Şerban V., Timar R., Vlad A. Diabetul zaharat şi hipertensiune arterială, Editura
Brumar, Timişoara, 2004
53. Hunter S.J., Boyd A.C., O'Harte F.P. et al. " Demonstration of glycated insulin in
human diabetic plasma and decrease biological activity assesed by euglycemic-
hyperinsulinemic clamp technique in humans"Diabetes Care,2003; 52: 492-498
54.Şerban V., Timar R., Vlad A.et al. Tratat român de boli metabolice, Editura Brumar,
Timişoara, 2010
55. Low H., Hoang A., Forbes J. et al."Advanced glycation end products AGEs and
functionality of reverse cholesterol transport in patients with type 2 diabetes and in
mouse models", Diabetologia, 2012; 55: 2513-2521
56. Niculescu L., Stancu C., Toporan D. et al."The serum total peroxyl radical trapping
potential – an assay to define the stage of atherosclerosis", J Cell Mol Med, 2001; 5:
285-294
57. Johansen J.S., Harris A.K., Rychly D.J. et al. "Oxidative stress and the use of
antioxidants in diabetes: Linking basic science to clinical practice", Cardiovascular
Diabetology, 2005; ediţia online, accesat la adresa www.cardiab.com/content/4/1/5
58. Beckman J.A., Goldfine A.B., Gordon M.B. et al. "Oral antioxidant therapy
improves endothelial function in Type 1 but not Type 2 diabetes mellitus", Am J
Physiol, 2003; 285 ( 6): H2392-2398
59. Laight D.W., Carrier M.J., Anggard E.E. "Antioxidants, diabetes and endothelial
dysfunction" , Cardiovascular Research,2000; 47: 457-464
60. Arnlov J., Zethelius B., Riserius et al." Serum and dietary beta- carotene and alfa
tocoferol and incidence of type 2 diabetes mellitus in a community- based study of
Swedish men report from the Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (ULSAM)
study ", Diabetologia, 2008; 52:97-105
61. Perry J.R.B, Ferruci L., Bandinelli S. et al. "Circulating beta-carotene levels and
type 2 diabetes – cause or effect?" Diabetologia, 2009; 52: 2117-2121
63. Natali A., Toschi E., Baldeweg S. et al."Clustering of insulinresistance with vascular
dysfunction and low-grade inflammation in type 2 diabetes ", Diabetes Care, 2006; 55
:1133-1140
64. Tushuizen M.E., Diamant M., Sturk A. et al. "Cell derivedmicroparticles in the
pathogenesis of cardiovascular disease:friend or foe?" Arterioscler Thromb Vasc Biol ,
2011; 31:.4–9
65.GrossmanE., Messerli F.H. "Hypertension and Diabetes", Cardiovascular
Diabetology, 2008; 45:82-106
67. Liu JE, RobbinsDC, Palmieri V. et al. "Association of albuminuria with systolic and
diastolic left ventricular dysfunction in type 2 diabetes: the Strong Heart Study", J Am
Coll Cardiol, 2003; 42: 2022-2028
68. Boonman de Winter L.J.M, Rutten F.H, Cramer M.J.M, et al. "High prevalence of
previously unknown heart failure and left ventricular dysfunction in patients with type 2
diabetes", Diabetologia, 2012; 55:2154-2162
69. Romano S., Di Mauro M., Fratini S. et al. "Early diagnosis of left ventricular
diastolic dysfunction in diabetic patients: a possible role for natriuretic peptides",
Cardiovascular Diabetology,2010; ediţia online, accesat la adresa
http://www.cardiab.com /content/9/1/89
70. Albertini J.P., Cohen R., Valensi P. et al. "B-type natriuretic peptide a marker of
asymptomatic left ventricular dysfunction in type 2 diabetic patients ", Diabetes metab,
2008;34: 355-362
71. Genest J., McPherson R., Frohlich J. et al. Canadian Cardiovascular Society
/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of
cardiovascular disease in the adult 2009 reccomandations, Can J Cardiol, 2009;
25:567-579.
72. World Health Organisation’s (WHO) Definition and diagnosis of diabetes mellitus
and intermediate hyperglycemia report of a WHO/IDF consultation accesat la
adresahttp://www.who.int/diabetes/publications/Definition%20and%20diagnosis%20of
%20diabetes_new.pdf
73. World Health Organisation’s ( WHO) Standardized Protocols for the Measurement
of Height and Weight accesat la adresa http://www.who.int/chp/steps/manual/en
/index3.html.
76.Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, Goldberg RB, Howard BV, Stein JH.
Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus conference
report from the American Diabetes Association and the American College of
Cardiology Foundation, J Am Coll Cardiol, 2008;51(15):1512-24.
77. Rossing P., Rossing K., Gaede P. et al. "Monitoring kidney function in type 2
diabetic patients with incipient and overt diabetic nephropathy ", Diabetes Care,
2006;29(5): 1024-1030
78.Luciana M.L., das G.C.M., Anna L.S. et al."High sensitivity C-reactive protein in
subjects with type 2 diabetes mellitus and/or high blood pressure", J Arg Bras
Endocrinol Meta, 2007; 51: 6-10
79. Riddle C.M., Karl M.D "Individualizing targets and tactics for high-risk patients
with type 2 diabetes.Practical lessons from ACCORD and other cardiovascular trials",
Diabetes Care; 2012; 35: 2100-2107
80.Cushmann W.C., Evans G.W., Byington R.P. et al. "Effects of intensive blood
pressure control in type 2 diabetes mellitus", N Engl J Med, 2010; 362: 1575-1585
83.Khan H.A., Sobhi S.H., Khan S.A. "Association between glycemic control and
serum lipids profile in type 2 diabetic patients : HbA1c predicts dyslipidemia", Clin Exp
Med, 2007 ; 7(1) : 24-29
84.Gerstein HC., Islam S., Anand S. et al. "Dysglicaemia and the risk of acute
myocardial infarction in multiple ethnic groups: an analysis of 15.780 patients from the
INTERHEART study", Diabetologia,2010; 53 (12) : 2509-2517
85.Juutilainen A., Letho S., Ronemaa T. et al. "Type 2 diabetes as a coronary heart
disease equivalent: an 18-year prospective population-based study in Finnish subjects",
Diabetes Care, 2005; 28:2901-2907
86. Chamnan P., Simmons R.K., Sharp S.J. et al. "Cardiovascular risk assessment
scores for people with diabetes: a systematic review", Diabetologia, 2009; 52: 2001-
2014
87. Van Dieran S., Beulens J.W.J, Kengne A.P. et al. "Prediction models for the risk of
cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes: a systematic review",
Heart,2012; 98: 360-369
88. Whaley-Connel A., Chaudhary K., Misra M. et al. "A case for early screening for
diabetic kidney disease", Cardirenal Med, 2011; 1(4): 235-242
89.Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. et al. "Markers of inflammation and
cardiovascular disease : application to clinical public health practice : a statement for
healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the
American Heart Association ", Circulation, 2003; 107 (3) : 499-511
90.Diaf M., Khaled B.M., Sellem F. "Impact of corpulence parameters and haemoglobin
A1c on metabolic control in type 2 diabetic patients: comparison of apolipoprotein B-
A1 ratio with fasting and postprandial conventional lipid ratios", Lybian J Med, 2015;
ediţia onlie accesat la adresa www.libyanjournalofmedicine.net.
91.Patel M.L., Sachan R., Uniyal R. et al. "Clinical correlation between ApoB/ApoA1
ratio in type 2 diabetic nephropathy- a tertiary centre experience",IJSR, 2012; 2(9): 1-8
92. Looker H.C., Colombo M., Agakov F. et al. "Protein biomarkers for the prediction
of cardiovascular disease in type 2 diabetes ", Diabetologia, 2015; 58(6): 1363-1371
93. Kegne A.P., Patel A., Marre M. et al. "Contemporary model for cardiovascular risk
prediction in people with type 2 diabetes ", Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2011; 18
(3): 393-398
94.NCEP Expert Panel Third report of the National Cholesterol Education Program
expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in
adultsfinal report, Circulation, 2002; 106: 3143-3421
96.Sinderman A.J., Williams K., Contois J.H. et al. "A metaanalysis of low-density
lipoprotein cholesterol, non high density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B as
markers of cardiovascular risk", Circ Cardiovasc QualOutcomes, 2011 ; 4 : 337-345
97.Shiohara H., Nakamura T., Kikuchi N. et al. " Discovery of novel indane derivates
as liver-selective thyroid hormone receptor beta agonists for the treatment of
dyslipidemia ", Bioorg Med Chem, 2012; 20(11) : 3622-3634
98. Merki E., Graham M.J., Mullick AE. et al. "Antisens oligonucleotide directed to
human apolipoprotein B-100 reduces lipoprotein(a) levels and oxidized phospholipids
on human apolipoprotein B-100 particles in lipoprotein (a) transgenic mice",
Circulation, 2008;118 (7): 743-753
99.DeFronzo R.A. "From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the
treatment of type 2 diabetes mellitus", Diabetes, 2009 ; 58 : 773-795
100.Drucker D.J., Buse J.B., Taylor K. et al. for the DURATION1 study group.
"Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes : a
randomised, open-label, non-inferiority study",Lancet, 2009 ; 372 : 1240-1250
Listă lucrări publicate
1. Popa L.M., Popa A.R., Dale G.F. et al. "The prediction and assessment of
cardiovascular and renal disease in type 2 diabetes. A current review", Rom J Diabetes
Nutr Metab Dis, 2013; 20 (4): 427-434, B+, ISSN 1583-8609
2. Popa L.M., Timar B., Popa A.R. et al. "Predictive value of updating the SCORE
cardiovascular risk assessment engine with novel biomarkers in a type 2 diabetes
population", Rom J Diabetes Nutr Metab Dis, 2016;23(4):369-375, B+, ISSN 1583-
8609
3. Popa L.M., Timar B., Popa A.R. et al." Predicţia riscului cardiovascular al pacienţilor cu
diabet zaharat tip 2/Cardiovascular risk prediction in type 2 diabetes patients",
Conexiuni Medicale/ Medical Connnections, 2016; 11(4), B+, ISSN 1843-9306