Teza de Doctorat Teaha Diana 2019-Semnat

Tarca Radu Catalin
MINISTERUL EDUCAŢIEI
Aprob acest document
ŞI CERCETĂRII ŞTIINŢIFICE
17/12/2019 14:18:30 UTC+02
UNIVERSITATEA DIN ORADEA
ȘCOALA DOCTORALĂ: ŞTIINŢE BIOMEDICALE
DOMENIUL: MEDICINĂ
TEZĂ DE DOCTORAT
Aspecte privind răspunsul clinic și evaluarea
calității vieții a diferitelor abordări
terapeutice în poliartrita reumatoidă
Conducător științific:
Prof. univ.dr. Liviu LAZĂR
Doctorand:
Diana Ioana Manuela TEAHA
ORADEA
2019
CUPRINS
INTRODUCERE ........................................................................................................................... 1
CAPITOLUL I. DATE ACTUALIZATE PRIVIND PAR ......................................................... 3
I.1. Scurt istoric .......................................................................................................................... 3
I.2. Considerații generale ............................................................................................................ 4
I.3. Etiologie și patogeneză......................................................................................................... 5
I.3.1. Factori genetici ........................................................................................................... 6
I.3.2. Factori de mediu......................................................................................................... 6
I.4. Diagnostic și explorări ......................................................................................................... 7
I.4.1. Criterii de diagnostic ACR/EULAR ........................................................................... 9
I.4.2. Recomandările EULAR în managementul PAR precoce:........................................ 11
I.4.3. Standardizarea anatomică și clasificarea capacității funcționale (Steinbrocker) ..... 12
I.5. Explorări paraclinice .......................................................................................................... 12
I.5.1. Determinări radiologice ........................................................................................... 13
I.5.2. Determinări imagistice ............................................................................................. 13
I.5.3. Determinări serologice ............................................................................................. 13
CAPITOLUL II. EVALUĂRI ȘI TERAPIE ÎN PAR............................................................... 17
II.1. Considerații generale ........................................................................................................ 17
II.2. Evaluarea afecțiunii .......................................................................................................... 18
II.2.1. Evaluare inițială ...................................................................................................... 18
II.2.2. Evaluare clinică....................................................................................................... 18
II.2.3. Evaluare imagistică și scoruri radiologice .............................................................. 24
II.2.4. Evaluarea terapiei. .................................................................................................. 24
II.3. Tratamentul medicamentos al PAR ................................................................................... 25
II.3.1. Terapia simptomatică .............................................................................................. 25
II.3.2. Terapia de fond- Medicamente modificatoare ale bolii (DMARD’s) ..................... 28
II.3.3. Terapia biologică ..................................................................................................... 35
II.4. Fiziokinetoterapia ............................................................................................................. 39
II.4.1. Tipuri de fizioterapie............................................................................................... 39
II.4.2. Tehnici de reabilitare fizică ..................................................................................... 41
II.4.3. Educația pacientului ................................................................................................ 42
CAPITOLUL III. IPOTEZA DE LUCRU ȘI OBIECTIVE .................................................... 44
III.1. Ipoteza de lucru ............................................................................................................... 44
III.2. Obiective .......................................................................................................................... 44
CAPITOLUL IV. MATERIAL ȘI METODE............................................................................ 46
IV.1. Material ............................................................................................................................ 46
IV.2. Metoda ............................................................................................................................. 48
IV.2.1. Evaluarea inițială ................................................................................................... 48
IV.2.2. Reevaluare ............................................................................................................. 50
IV.2.3. Fiziokinetoterapia .................................................................................................. 50
IV.2.4. Tratament utilizat în studiu .................................................................................... 51
IV.2.5. Metode statistice .................................................................................................... 51
CAPITOLUL V. REZULTATE ȘI DISCUȚII...........................................................................52
V.1. Evaluarea răspunsului clinic în funcție de stadiul și de strategia terapeutică PAR ........... 52
V.1.1. Distribuția pe sexe în funcție de stadiul PAR .......................................................... 52
V.1.2. Distribuția vârstei în funcție de stadiul PAR ........................................................... 52
V.1.3. Mediul de proveniență în funcție de stadiul PAR ................................................... 52
V.1.4. Activitatea în funcție de stadiul PAR ...................................................................... 53
V.1.5. Statusul ponderal în funcție de stadiu ..................................................................... 53
V.1.6. Patologia asociată în funcție de stadiu PAR ............................................................ 54
V.1.7. Caracteristici ale PAR (stadii) ................................................................................. 55
V.1.8. Analize de laborator (stadii) .................................................................................... 55
V.1.9. Examenul radiologic(stadii) .................................................................................... 58
V.1.10. Tratamentul (stadii) ............................................................................................... 60
V.1.11. Activitatea bolii – scor DAS 28 în funcție de stadiu ............................................. 63
V.1.12. Evaluarea globală a bolii – scor SDAI în funcție de stadiul PAR ......................... 64
V.1.13. Distribuția pe sexe în funcție de tratamentul ales ................................................. 64
V.1.14. Distribuția vârstei în funcție de tratamentul ales................................................... 65
V.1.15. Mediul de proveniență în funcție de tratament ..................................................... 65
V.1.16. Nivelul de educație al pacienților.......................................................................... 65
V.1.17. Activitatea în funcție de tratament ........................................................................ 66
V.1.18. Statusul ponderal în funcție de tratament .............................................................. 66
V.1.19. Patologia asociată în funcție de tratament............................................................. 66
V.1.20. Caracteristici ale PAR .......................................................................................... 67
V.1.21. Analize de laborator ............................................................................................. 68
V.1.22. Examenul radiologic ............................................................................................ 84
V.1.23. Tratamentul .......................................................................................................... 89
V.1.24. Activitatea bolii – scor DAS 28 în funcție de tratament ....................................... 92
V.1.25. Evaluarea globală a bolii – scor SDAI în funcție de tratament ............................. 94
V.1.26. Discuții .................................................................................................................. 95
V.1.27. Concluzii ............................................................................................................. 106
V.2. Evaluarea calității vieții pacienților în funcție de tratamentul abordat și stadiul bolii.... 109
V.2.1. Evaluarea durerii în funcție de tratamentul ales – scor VAS................................. 109
V.2.2. Evaluarea Durerii în funcție de stadiul PAR – scor VAS ...................................... 110
V.2.3. Scor HAQ în funcție de strategia de tratament aleasă........................................... 110
V.2.4. Scor HAQ în funcție de stadiul PAR ..................................................................... 111
V.2.5. Starea de individualitate – scor EQ-5D în funcție de tratament............................ 112
V.2.6. Starea de individualitate – scor EQ-5D în funcție de stadiul PAR ........................ 112
V.2.7. Discuții .................................................................................................................. 113
V.2.8. Concluzii ............................................................................................................... 115
V.3. Evaluarea posibilității distanțării tratamentului TNFα în PAR. ...................................... 116
V.3.1. Caracteristicile loturilor ........................................................................................ 116
V.3.2. Activitatea bolii – scor DAS 28 ............................................................................ 118
V.3.3. Evaluarea globală a bolii – scor SDAI .................................................................. 119
V.3.4. Durerea – scor VAS ............................................................................................... 120
V.3.5. Calitatea vieții – scor HAQ ................................................................................... 120
V.3.6. Starea de individualitate – scor EQ-5D................................................................. 121
V.3.7. Discuții .................................................................................................................. 122
V.3.8. Concluzii ............................................................................................................... 124
CAPITOLUL VI. CONCLUZII GENERALE ....................................................................... 125
CAPITOLUL VII. ORIGINALITATEA TEZEI ȘI CONTRIBUȚII INOVATIVE ............ 128
BIBLIOGRAFIE ....................................................................................................................... 129
Anexa 1. Consimțământ unitate sanitară pentru prelucrarea datelor
Anexa 2. Formular de consimțământ
Anexa 3. Fișa de studiu
Anexa 4. Model Chestionar EQ-5D
Anexa 5. Articole publicate
LISTA DE ABREVIERI
AACP – Anticorpi anticitrulinat proteinelor;

Ac – Anticorpi;
ACR – Colegiul American de Reumatologie;
Ag HBs – Antigenul de suprafață al virusului hepatitei B;
AINS – Anti Inflamator Non Steroidian;
ALAT – Alanin Amino Transferaza (TGP);
ANA – Anticorpi anti nucleari;
Anti CarP – Anticorp anti carbamilat proteinelor;
ASAT – Aspartat Amino Transferaza(TGO);
COX – Ciclooxigenaza;
CS – Corticosteroizi;
CsA – Ciclosporina A;
DAS 28 – Disease activity score (scorul de activitate al bolii);
DHODH – Dihidroorotat Dehidrogenaza;
DMARDs – Disease Modifying Antirheumatic Drugs – medicamente antireumatice modificatoare
ale bolii;
DZ – Diabet Zaharat;
EGM – Evaluare globală a medicului;
EGP – Evaluare globală a pacientului;
EULAR – European League Against Rheumatism (Liga Europeană Împotriva Reumatismului);
Fc – Regiunea fragmentului cristalizabil;
FDA – Food And Drug Adminstration;
FR – Factor reumatoid;
GC – Hormoni Glucocorticoizi;
GGT – Gama Glutamil Transpeptidaza;
HAQ – Health Assessment Questionnair (Chestionarul Evaluării Funcționale);
HLA – Human Leukocyte Antigen (Antigen Leucocitar Uman);
HTA – Hipertensiune Arterială;
I.M. – Intramuscular;
I.V. – Intravenos;
IECA – Inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei;
IFP – Articulațiile interfalangiene proximale;
IgG – Imunoglobulina G;
IgM – Imunoglobulina M;
IL-1 – Interleukină 1;
LEF – Leflunomid;
MAC-TAE – McMaster Toronto Preference Disability Questionnaire;
MCF – Articulațiile metacarpofalangiene;
MCP – Articulațiile Metacarpoproximale;
MHC – Complexul major de histocompatibilitate;
MTF – Articulațiile metatarsofalangiene;
NAD – Numărul articulațiilor dureroase;
NAT – Numărul articulațiilor tumefiate;
OMS – Organizația Mondială a Sănătății;
OA– Osteoartrita;
PADI – Peptidil diameraza argininei;
PAR – Poliartrita reumatoidă;
PCR – Proteina C reactivă;
PIP – Articulațiile Interfalangeal proximale(IFP);
PMR – Polimialgia reumatică;
QKRAA – Glutamin-leucin-arginin-alanin-alanin;
RAPID 3 – Routine Assessment Pacient Index Data (baza de date indexată asupra activităților
obișnuite);
RCC – Articulațiile radiocubitocarpiene;
RMN – Rezonanță Magnetică Nucleară;
ROM – Intervalul de mișcare (Range of motion);
SAV – Scală analog vizuală;
SDAI – Simplified Disease Activity Score;
SF-36 – Short Form 36 Health Survey;
SSZ – Sulfasalazina;
TBC – Tuberculoză;
TENS – Terapia de stimulare electrică a nervilor transcutanați (Trancutenous electric nerve
stimulation);
TNF-α – Tumour necrosis factor alpha (Factor de necroză tumorală alfa);
TT – Articulațiile tibiotarsiene;
VHB – Virus Hepatita B;
VHC – Virus Hepatita C;
VSH – Viteza de sedimentare a hematiilor.
Aspecte privind răspunsul clinic și evaluarea calității vieții a diferitelor abordări terapeutice în poliartrita reumatoidă
INTRODUCERE
Poliartrita reumatoidă (PAR) este o artropatie cronică, progresivă, cu caracter distructiv şi

deformant, în majoritatea cazurilor însoțită de multiple manifestări sistemice.
PAR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent întâlnit, afectând, conform
studiilor de specialitate aproximativ 1% din populația generală. Conform studiilor de specialitate
[1], incidența acestei afecțiuni se regăsește în cele mai multe cazuri la femei, mai puțin în cazul
bărbaților, cu preponderență între 25-50 de ani.
Datorită lipsei testelor clinice tratamentul eficient a fost deseori împiedicat. La baza
diagnosticului de PAR în prezent în România stau criteriile de clasificare ACR dezvoltate în 1987,
FR și proteina C reactivă (PCR). Sensibilitatea acestor criterii este însă contestabilă, de multe ori
insuficientă pentru un diagnostic exact și rapid al PAR. Astfel, au fost dezvoltate în 2010 criterii
actualizate, bazate pe existența a cel puțin o articulație afectată, care includ și un set de anticorpi
îndreptați împotriva proteinelor citrulinate (Ac antiCCP) anticorpi cu o specificitate foarte mare în
PAR pe lângă clasicul FR, analizează VSH-ul, reactanții de fază acută și încadrarea în timp a
simptomatologiei. Dacă scorul obținut este mai mare de 6, PAR este considerată prezentă [1].
În dezvoltarea PAR par a fi implicați factori genetici și factori de mediu. Unele ipoteze
plasează riscul genetic ca principal favorizant al dezvoltării PAR.
Alături de cunoscutul factor reumatoid (FR), nelipsit în diagnoza PAR, prezența
răspunsurilor imune împotriva proteinelor citrulinate (Ac antiCCP) oferă răspunsuri esențiale în
depistarea precoce a PAR [2].
1
Partea I-a
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
2
CAPITOLUL I
DATE ACTUALIZATE PRIVIND PAR
I.1. Scurt istoric

Deși prima menționare detailată a poliartritei reumatoide apare abia în anii 1800
menționată fiind de chirurgul francez Augustin Jacob Landré-Beauvais care vorbește în teza sa
despre „guta astenică primitivă” este destul de greu de crezut că o boală atât de dezabilitantă, cu
un caracter clinic atât de impresionant a trecut neobservată în trecut. Este posibil însă ca această
afecțiune să fi fost încadrată ca gută, suferință mult mai „populară” în Lumea Veche, cunoscută
sub numele de „boala regilor”. Astfel, fără să avem date concrete asupra încadrării în poliartrită,
nu putem vorbi concret despre existența acestei afecțiuni.
Analizele făcute asupra scheletelor din mormintele antice au evidențiat o multitudine de
semne compatibile diagnosticului de poliartrită în cazul scheletelor egiptene vechi de 3000 de ani
sau a celor aparținând băștinașilor indieni din SUA, care au trăit între anii 4500-450 î.e.n. Este
posibil astfel, ca poliartrita să fi apărut în perioada comerțului dintre Lumea nouă și Europa,
perioadă în care s-au schimbat obiceiurile alimentare, prin descoperirea de plante noi, ingrediente
noi, metode de preparare noi [3].
Un alt ajutor în descoperirea existenței poliartritei în timp poate fi interpretat din arta
pictorilor flamanzi, care par a ilustra anomalii ale mâinilor sugestive pentru această afecțiune [4].
Tabloul lui Rubens „Cele trei grații” pare să reprezinte defecte fizice (Fig. 1, Fig. 2) mâna
dreaptă a personajului din stânga ne atrage atenția sub un aspect important și specific pentru PAR:
degetele sunt în semiflexie din articulațiile interfalangiene proximale și în ușoară extensie din cele
metacarpofalangiene. Este o deformare clasică în PAR [3, 5].
Fig. 1. Rubens „Cele trei grații”(detaliu) (Museo Nacional del Prado, Madrid) [5]
3
Fig. 2. Rubens „Cele trei grații” (Museo Nacional del Prado, Madrid), imagine apropiată a
mâinii personajului din stânga [5]
Subiectul originii PAR este foarte interesant și în continuare stârnește controverse
îndemnând specialiștii în domeniu la cercetare.
I.2. Considerații generale

Deși în trecut era văzută ca o afecțiune cu prognostic bun, în prezent, poliartrita reumatoidă
este etichetată ca o afecțiune severă, progresivă, care produce leziuni osteoarticulare importante și
debilitante, asociindu-se cu o considerabilă mortalitate prematură. PAR este considerată o maladie
autoimună a țesutului conjunctiv, a cărui etiologie rămâne încă, necunoscută, și care se
caracterizată prin sinovită erozivă simetrică, caracterizată prin căldură, tumefacție, inflamație și
algie, din care rezultă leziuni articulare severe, însoțite uneori de afectări sistemice (anemie,
vasculită, pericardită, pleurezie, sindrom Sjögren, amiloidoză, osteoporoză, sindrom Felty) și
prezența de anticorpi [6].
Tendoanele, mușchii și ligamentele care înconjoară articulațiile, cu rol esențial în susținerea
și stabilitatea acesteia își pierd tonicitatea, rezultând incapacitatea de a funcționa la parametrii
normali.
În Fig. 3 avem reprezentate două articulații: prima imagine înfățișează o articulație
normală, fiind reprezentate toate componentele importante din care este formată; avem înfățișată
capsula articulară cu rol protector și de susținere.
Capsula articulară este delimitată de sinoviu, țesut care produce lichidul sinovial, esențial
mobilității articulare. În cea de-a doua imagine putem observa instalarea PAR prin inflamarea
sinoviului care invadează și distruge progresiv cartilajul subțiindu-l, întreaga capsulă articulară
4
devine inflamată, implicând mușchii și tendoanele alăturate rezultând astfel reducerea capacității
de funcționare și durere. Prin erodarea oaselor apare pierderea masei osoase, care determină un
risc de osteoporoză [7].
Fig. 3. Reprezentarea comparativă dintre o articulație normală și una afectată de

poliartrită reumatoidă [7]
Poliartrita reumatoidă poate afecta pacienții în mod diferit. Mulți pacienți care prezintă
simptomatologie similară PAR și în special cei care suferă de artralgii sau artrită nespecifică pot
suferi remisie spontană, în timp ce alți pacienți pot progresa spre PAR fulminantă. Pacienților le
este afectat în mod serios calitatea vieții, îngreunând orice activitate aparent ușoară, cum ar fi
încheierea nasturilor [8]. Această categorie de pacienți pot suferi, pe lângă simptomatologia
debilitantă afectări de natură psihologică cum ar fi depresia, stări de anxietate sau reducerea stimei
de sine. Este esențial astfel o diagnoză cât mai timpurie și un management clinic atent focusat pe
pacient [1].
I.3. Etiologie și patogeneză

Deși etiopatogenia PAR rămâne și în prezent o enigmă, există multiple ipoteze bine
argumentate în literatura de specialitate [1, 6] care evidențiază posibilii factori predispozanți
instalării PAR. În dezvoltarea PAR par a fi implicați factori genetici și factori de mediu. Unele
ipoteze plasează riscul genetic ca principal favorizant al dezvoltării PAR [1].
Actualmente, specialiștii în domeniu consideră că la un organism cu o predispoziție
genetică, intervenția unui factor de mediu (probabil de tip infecțios) este capabil de a declanșa
afecțiunea, care este apoi menținută prin mecanisme autoimune, la care se adaugă alți factori
intrinseci ai gazdei (hormonali, neuropsihici, etc) [6].
5
I.3.1. Factori genetici

I.3.1.1. HLA- alelele antigenului leucocitar uman
Cei mai puternici factori genetici predispozanți se găsesc în alele antigenului leucocitar
uman (HLA). Moleculele HLA sunt esențiale pentru prezența antigenului în răspunsul imun. Deși
asocierea dintre HLA și PAR este încă incomplet elucidată, se presupune că prezența antigenului
și tipul de activare a sistemului imunitar care duce la formarea de anticorpi sunt importante în
debutul PAR. Locii HLA-DR1 și HLA-DR4 prezintă cea mai mare susceptibilitate pentru PAR [9].
HLA reprezintă antigenele formate din complexul major de histocompatibilitate (MHC), localizat
pe cromozomul 6. Conform studiilor de specialitate s-a constatat că antigenul HLA-D4 apare în
peste 70% din cazurile diagnosticate de PAR [10].
I.3.1.2. Citokinele
Citokinele pro-inflamatorii joacă și ele un rol important în patofiziologia PAR, în special
TNF-α (factorul de necroză tumorală) și IL-6 (interleukina 6), localizați de asemenea pe
cromozomul 6, considerați a fi implicați în procesele inflamatorii și în eroziunile osteoarticulare
specifice în PAR. TNF-α pare să favorizeze activarea monocitelor, eliberarea de citokine, reducând
proliferarea fibroblastelor sinoviale și sinteza colagenului, în timp ce IL-6 pare a facilita activarea
osteoclastelor, formarea panusului și producerea de anticorpi [11].
I.3.1.3. Sexul
PAR apare în majoritatea cazurilor la pacienți de sex feminin. Se presupune că acest aspect
este cauzat de producția de hormoni feminini, cu impact asupra substanțelor implicate în presupusa
patogeneză a PAR, estrogenul fiind cunoscut a crește producția de TNF-α în țesuturi. S-a constatat
însă că ultimul trimestru de sarcină este asociat cu îmbunătățirea sau chiar remisia afecțiunii.
Mecanismul nu este pe deplin elucidat, dar se presupune că acest efect s-ar datora supresiei
citokinelor și producției de alfa feto proteină [12, 13].
I.3.2. Factori de mediu

I.3.2.1. Tutunul
Tutunul este cel mai des menționat factor de mediu favorizant al PAR. Acesta crește riscul
formării sinovitei, cel mai probabil prin activarea peptidil diameraza argininei (PADI). PADI este
gena care transformă arginina în citrulină, proces care stimulează formarea anticorpilor
anticitrulinați. Este bine cunoscut faptul că anticorpii anticitrulină sunt prezenți în serul bolnavilor,
reprezentând o testare serologică cu specificitate mare în PAR. Astfel fumatul prezintă riscul cel
mai pronunțat, cu efect mai mare la pacienții anticorp anti-CCP pozitivi [14].
6
I.3.2.2. Agenți infecțioși

Ipoteza debutului PAR datorită unei infecții bacteriene sau virale este una frecvent
menționată în numeroase studii de specialitate, și cu siguranță agenții infecțioși reprezintă un
element important în etiologia și patogeneza afecțiunii. Astfel Mycoplasma, Parvovirus B19,
Retrovirusurile sunt cunoscute ca producând infecții sinoviale. Mycobacterium și virusul Epstein
Barr mimează molecula epitopului lanțului DRβ glutamin-leucin-arginin-alanin-alanin (QKRAA),
având structuri asemănătoare, fiind astfel capabile de a activa celulele B și T și implicit a
răspunsului imun [15].
I.4. Diagnostic și explorări

Heterogenitatea și polimorfismul accentuat în cazul PAR, face ca examinarea clinică să fie
destul de dificilă, în special în stadiile incipiente ale bolii. Simptomatologia diferă de la un pacient
la altul așa încât diagnoza se bazează pe caracterul comun, reprezentat de leziunile articulare
specifice: sinovita, inițial inflamator infiltrativă, ulterior evoluând intens, atrăgând după sine
hipervasularizația țesutului rezultând formarea panusului (vascularizația anormală a membranei,
însoțită de formarea țesutului conjunctiv), fapt care duce în timp la ireversibila distrucție osteo-
cartilaginoasă [16]. PAR are un debut insidios, apare ca o oligoartrită distală, afectând în primă
fază extremitățile membrelor superioare și inferioare.
Articulațiile implicate sunt calde, inflamate, dureroase și tumefiate, prezentând redoare
matinală intensă, care se atenuează în cursul zilei și revine în cursul nopții. Pacienții prezintă cel
mai frecvent lezare articulară simetrică [6].
Afecțiunea poate debuta ca o poliartrită febrilă (poliartralgii trecătoare însoțite de febră și
eventual un anumit grad de limitare funcțională) care poate lua uneori o formă asemănătoare bolii
Still a adultului. În cazuri izolate, PAR poate apare ca o monoartrită trenantă a unei articulații mari
sau de afectări ale umerilor sau șoldului, manifestări extraarticulare izolate sau reumatism
palindromic [17].
Există 14 zone articulare posibil a fi afectate, dreapta sau stânga:
• Interfalangiene proximale (IFP); • Genunchi;
• Metacarpofalangiene (MCF) ; • Tibiotarsiene(TT);
• Radiocubitocarpiene(RCC) ; • Metatarsofalangiene(MTF).
• Coate;
În stadiile incipiente nu există teste pentru depistarea poliartritei, astfel încât specialiștii în
domeniu se axează în principal pe examinarea fizică și investigațiile serologice și radiologice.
7
Inițial se remarcă evenimente inflamatorii locale, iar pe măsură ce afecțiunea avansează,

prin persistența sinovitei sau prin recurența episoadelor la aceleași articulații, apar destrucții osoase
și cartilaginoase, leziuni ale tendoanelor, atrofii musculare, deformări și anchiloze care compromit
ireversibil funcționalitatea articulației respective.
În literatura de specialitate [6] sunt descrise trei tipuri evolutive de boală:
• PAR intermitentă, caracterizată prin pusee inflamatorii, întrerupte de perioade de remisie;
• PAR persistentă, în care apar pusee de acutizare survenite evoluției continue, prezentând
în timp destrucții articulare și limitare funcțională;
• PAR rapid progresivă (malignă, fulminantă), evoluția este extrem de rapidă și agresivă,
fără prezența perioadelor de remisie.
Cel mai întâlnit tip de PAR este cel persistent, întâlnit în 60% din cazuri [6].
În cazurile severe, sunt întâlnite și manifestări extraarticulare. Aceste manifestări
evidențiază caracterul sistemic al afecțiunii și prezintă simptomatologie specifică organului
afectat, sunt datorate unor procese vasculare sau a unor infiltrații de natură limfo-plasmocitară.
• Nodulii reumatoizi sunt întâlniți la nivel subcutanat pe suprafețele de presiune sau cele de
extensie (tendoanele dorsale ale mâinii, occiput, sacru). În cazuri mai rare, nodulii pot
apărea la nivelul organelor interne (plămâni, cord, vase, ochi, sistem nervos central).
Aceștia pot reduce funcționalitatea tendoanelor și pot prezenta risc de ulcerații sau
suprainfectări. Prezența nodulilor este asociată cu un prognostic nefavorabil prin prisma
apariției acestora în cazurile pacienților seropozitivi PAR, cunoscut fiind faptul că acest tip
de pacienți prezintă o simptomatologie de o agresivitate medie spre gravă.
• Vasculita reumatoidă poate fi prezentă la nivelul arteriolelor mici și mijlocii, determinând
leziuni cutanate care pot avansa până la necroză și manifestări sistemice cu afectări ale
organelor (arterită coronariană sau pulmonară, mononevrită multiplex). Vasculitei
reumatoide i se asociază titruri mari de FR.
• Afectarea pulmonară este generalmente de tip infiltrativ. În cazul asocierii nodulilor la
pacienți cu PAR expuși la săruri minerale vorbim despre sindromul Caplan.
• Manifestările oculare pot apărea sub forma scleritelor, iritelor, irido-ciclitelor sau în cazuri
mai rare scleromalacie perforans.
• Amiloidoza este o complicație predominant renală a formelor avansate de PAR.
• Osteoporoza apare la pacienții cu PAR, ca urmare a scăderii masei osoase datorată în mare
parte eroziunilor și a altor factori ce țin de gradul de severitate al bolii.
• Sindrom Sjögren este caracterizat de reducerea secrețiilor lacrimale și salivare precipitând
xerostomia (sindrom sicca) sau keratoconjunctivita.
8
• Sindrom Felty, caracterizat prin neutropenie și splenomegalie, uneori pot apărea infecții
recidivante, ulcere la nivelul gambelor și scădere ponderală. Este una din complicațiile
rare, asociate PAR [18].
Punerea diagnosticului diferențial este extrem de important, în special în stadiile incipiente,
atunci când poate fi ușor confundată cu o serie de alte afecțiuni reumatismale sau nonreumatismale
cum ar fi:(osteoartrita, boala Lyme, fibromialgie, gută, lupus eritematos sistemic, artrita post
virală, polimialgia reumatică, tumori ș.a.m.d).
Osteoartrita(OA) – cea mai comună afecțiune articulară. Apare cel mai frecvent la
articulațiile mâinilor și afectează în majoritate femeile aflate în perioada de menopauză sau
postmenopauză. Mâinile afectate prezintă noduli pe fiecare parte a degetelor, predominant lângă
unghii (nodulii lui Heberden). Deși afecțiunea este vizibilă la nivelul mâinilor, pacienții își pot
folosi aproape normal membrele superioare [17].
Polimialgia Reumatică(PMR) - această afecțiune cauzează redoare și durere în umeri și
coapse persoanelor de peste 65 de ani. De obicei diagnosticul diferențial se evidențiază în
momentul în care pacientului nu i se poate reduce doza de steroizi sub 10 mg [17].
Artrita post-virală- este un tip de artrită acută, care precedează o infecție virală, în
particular cu parvovirus. Articulațiile genunchilor, încheieturile mâinilor și ale picioarelor sunt
extrem de dureroase și inflamate, dar de obicei simptomele dispar în maxim câteva luni. Detaliul
care o diferențiază de PAR este prezența în aceeași perioadă a simptomatologiei virale în cadrul
familiei sau a cercului de prieteni [17].
Fibromialgia- caracterizată prin artralgii și mialgii generalizate. Apare și aici redoarea
matinală și oboseala datorită lipsei de somn, de asemenea pot fi prezente cefalee și sindrom de
intestin iritabil. Diagnosticul diferențial este esențial, mai ales că în multe cazuri pot fi prezente
ambele afecțiuni [17].
În principal, pacienții cu PAR resimt o senzație de înțepenire a încheieturilor mâinilor și/sau
ale picioarelor, în special dimineața.
Articulațiile sunt adesea inflamate și dureroase datorită sinovitei, iar pacienții remarcă o
pierdere rapidă a funcționalității membrelor afectate.
De asemenea apar stări de fatigabilitate, asemănătoare simptomatologiei unei gripe [19].
I.4.1. Criterii de diagnostic ACR/EULAR

Pentru facilitarea procesul de diagnosticare, Colegiul American de Reumatologie (ACR) a
elaborat o serie de criterii în anul 1987, acceptate la nivel mondial. Astfel, există o serie de 7
criterii:
9
1. Redoare matinală: prezentă la nivel articular și periarticular, cu o durată de minim o oră

până la ameliorare;
2. Artrită prezentă în cel puțin 3 zone articulare, care să prezinte tumefacție, însoțită de
acumulare de lichid sinovial;
3. Artrită a articulațiilor mâinilor- cel puțin o zonă afectată RCC, MCF, IFP;
4. Artrite simetrice- afectare bilaterală a acelorași arii articulare. Afectarea IFP, MCF, MTF
este acceptată fără simetrie absolută;
5. Noduli reumatoizi- existenți deasupra proeminențelor osoase, suprafețelor de extensie, sau
regiunilor juxtaarticulare;
6. Factor reumatoid (FR)- evidențierea unui titru anormal de FR seric;
7. Modificări radiologice- leziuni specifice pentru PAR, evidențiate în radiografii
posteroanterior de mâini cu RCC, sau prezența eroziunilor sau a osteoporozei localizate în
jurul articulațiilor afectate.
Criteriile 1-4 trebuie să fie prezente pe o perioada de minim 6 săptămâni, iar pentru punerea
diagnosticului de PAR, prezența a cel puțin 4 din cele 7 criterii este imperios necesară [16].
La baza diagnosticului de PAR în prezent în România stau criteriile de clasificare ACR dezvoltate
în 1987, FR și proteina C reactivă (PCR). Sensibilitatea acestor criterii este însă prea scăzută,
insuficientă pentru un diagnostic exact și rapid al PAR. Astfel, au fost dezvoltate în 2010 criterii
actualizate [20]. Criteriile EULAR 2010 includ 4 criterii, descrise în Tabelul 1. Dacă scorul obținut
este mai mare de 6, PAR este considerată prezentă.
Tabel 1. Criteriile EULAR 2010

Afectare auriculară
Articulații implicate Scor
O articulație mare 0
2-10 articulații mari 1
1-3 articulații mici 2
4-10 articulații mici 3
> 10 articulații (cel puțin o articulație mică) 5
Serologie
Factor serologic Scor
FR, AACP negativ 0
FR, AACP slab pozitiv 2
FR, AACP pozitiv 3
Reactanți de fază acută
Reactanți de fază acută Scor
VSH, PCR limite normale 0
VSH, PCR limite anormale 1
10
Încadrarea în timp a simptomatologiei

Simptomatologie Scor
< 6 săptămâni 0
> 6 săptămâni 1
I.4.2. Recomandările EULAR în managementul PAR precoce:

• Pacienții cu artrită prezentă la mai mult de o articulație, trebuie îndrumați spre specialistul
reumatolog în primele 6 săptămâni de la debutul simptomatologiei;
• Examenul clinic este metoda de elecție în punerea diagnosticului de sinovită. Pentru un
diagnostic mai precis se poate apela adițional la ultrasunete, Doppler sau la RMN;
• Este esențială excluderea altor afecțiuni, astfel încât PAR necesită o anamneză și un
examen clinic detaliat, completat de examene de laborator care trebuie să includă minim:
hemoleucograma, examen de urină, transaminazele și Ac antinucleari;
• Pentru fiecare pacient cu PAR precoce se vor măsura factorii care indică o formă cu
potențial sever al afecțiunii, și anume: NAD, NAT, VSH/ PCR, FR, Ac anti CCP, eroziuni
radiologice;
• Pacienții cu risc crescut de a dezvolta artrită persistentă, erozivă, vor fi tratați cu agenți
remisivi cât mai devreme, chiar dacă încă nu îndeplinesc criteriile stabilite pentru
diagnosticul unei artropatii inflamatorii;
• Informarea pacientului despre afecțiune, tratament și evoluție este esențială, pacienții pot
fi îndrumați a folosi programe educaționale de management al durerii, păstrării capacității
de muncă sau prevenirii dizabilității;
• AINS pot fi prescrise pacienților simptomatici doar după o prealabilă evaluare a statusului
gastro-intestinal, cardio-vascular și renal;
• Corticosteroizii sistemici reduc inflamația și durerea articulară și pot fi administrați
temporar în tratamentul remisiv, ca adjuvanți. Corticosteroizii locali pot fi folositori în
reducerea simptomatologiei de la nivel local;
• Metotrexatul este preparatul remisiv de fond și este considerat de primă intenție la pacienții
cu risc de poliartrită persistentă;
• Terapia remisivă are ca principal scop obținerea remisiei. O atentă monitorizare a evoluției
bolii precum și a reacțiilor adverse permite selectarea corectă a unei strategii terapeutice
sau a modificării schemei de tratament;
• Intervențiile non-farmacologice de tipul hidroterapiei, kinetoterapiei sau terapiei
ocupaționale pot fi folosite ca metode adjuvante ale terapiei farmacologice;
11
Monitorizarea activității bolii cuprinde: NAD, NAT, evaluarea globală a activității bolii
(atât de către pacient cât și de către medic), VSH, PCR. Evaluarea se realizează la fiecare 1-3 luni
până la obținerea remisiei. Radiografiile sunt recomandat a fi făcute la 6-12 luni pentru
evidențierea leziunilor structurale ale mâinilor și picioarelor în primii ani de evoluție. Adițional se
poate folosi o evaluare funcțională de exemplu HAQ [16].
I.4.3. Standardizarea anatomică și clasificarea capacității funcționale (Steinbrocker)

În prezent, în România, ca modalități de evaluare a stadiului de evoluție al bolii, gradului
de activitate și capacitatea funcțională a pacienților cu PR sunt utilizate frecvent cele elaborate de
către medicul Otto Steinbrocker în anul 1949 [21]. Steinbrocker a încadrat PAR în patru stadii, în
funcție de simptomatologia prezentă (Tabel 2).
• Stadiul I încadrează pacienți cu capacități funcționale complete cu posibilitatea exercitării
normale a activităților zilnice.
• În Stadiul II activitățile zilnice pot fi realizate dar sunt prezente dificultăți funcționale și
dureri.
• Stadiul III presupune o limitare a capacităților funcționale la o parte din activitățile zilnice.
• Stadiul IV încadrează pacienți cu importante dizabilități funcționale. Pacienții nu se pot
autoîngriji și posibil sunt imobilizați la pat sau într-un scaun cu rotile.
Tabel 2. Standardizarea anatomică a PAR

Stadiul Semne radiologice Atrofie Noduli Deformări
Anchiloză
musculară tensinovită articulare
I. Osteoporoză fără leziuni
X X
distructive
II. Osteoporoză, mică
X
Probabil
distrucție cartilaginoasă Adiacentă
prezentă X
sau a osului subcondral
III. Osteoporoză, distrucție Subluxații,
Posibil
osteo-cartilaginoasă Importantă deviații,
prezentă
hiperextensii
IV. Osteoporoză, distrucție Subluxații,
Posibil Anchiloză
osteo-cartilaginoasă, Importantă deviații,
prezentă fibroasă /osoasă
anchiloză hiperextensii
I.5. Explorări paraclinice

În procesul de diagnoză, explorările paraclinice au un rol important în încadrarea afecțiunii,
evaluarea gradului de severitate al acesteia și diferențierea de alte posibile afecțiuni cu
simptomatologie similară. Astfel, aici putem vorbi despre determinări radiologice, imagistice și
serologice.
12
I.5.1. Determinări radiologice

Din punct de vedere radiologic, se pot evidenția o serie de modificări structurale prin:
• Radiografii osteo-articulare (evidente în general mai târziu în evoluția bolii): îngustarea
spațiului articular, eroziuni marginale, anchiloză, deformări, dezaxări articulare, tumefierea
țesuturilor moi, osteoporoza).
• Ecografia articulară (evidențierea precoce): eroziuni marginale, panus, sinovita, chisturi
sinoviale, tenosinovita, acumulări de lichid intra-articular. Această metodă necesită o atentă
standardizare și pricepere din partea examinatorului datorită variabilității procedurii [17].
I.5.2. Determinări imagistice

• Rezonanța magnetică nucleară (RMN), una dintre metodele performante utilizate pentru
evidențierea precoce a leziunilor prin vizualizarea cartilajelor articulare, sinovialei, oaselor
și a structurilor articulare. Prin RMN se pot urmări: eroziunile marginale, edemul la nivel
osos, chisturi osoase, sinovita, panusul, acumulări de lichid intra-articular, și poate cel mai
important, modificările apărute la coloana cervicală, în special la nivelul C1-C2, greu
depistabile radiologic. Interpretarea datelor este facilă, urmărind metode elaborate,
standard, atlase imagistice RMN și numeroase scoruri [22].
I.5.3. Determinări serologice

Evoluția sinovitei reumatoide poate fi evidențiată prin răspunsul de fază acută prin determinare:
• indirectă din VSH (crescut în mod constant la valori peste 30mm/h);
• direct prin nivelul PCR cantitativ. PCR este considerat un marker mai adecvat în PAR
datorită timpului scurt de înjumătățire, creșterii rapide și nivelului bazal scăzut. Nivelul
PCR este corelat în PAR precoce cu evoluția leziunilor, gradul de pierdere osoasă și
tumefacțiile articulare. Este utilizat pentru determinarea progresiei afecțiunii și pentru
urmărirea eficienței terapeutice;
• Factorul Reumatoid (FR)- este întâlnit într-o proporție mare a pacienților afectați de PAR
(80%), dar nu sunt specifici pentru PAR, fiind întâlniți la pacienți sănătoși, sau cu alte
suferințe. FR este reprezentat de anticorpii îndreptați împotriva segmentului Fc al
imunoglobulinelor G (IgG) care dau un răspuns imun secundar, de obicei la stimulii unui
antigen și sunt în mod clasic de tip IgM responsabili de răspunsul imun primar [23].
Prezența FR este asociată formelor agresive ale bolii, cu manifestări extraarticulare și
prezența antigenului de histocompatibilitate HLA-DR4 [6].
13
Pentru evidențierea FR de clasa IgM sunt folosite două testări de aglutinare:

• Reacția Waaler-Rose- reacție de aglutinare care folosește hematii de oaie sensibilizate cu
ser de iepure antihematii de oaie (IgG de iepure). În prezența FR, IgM produce aglutinarea
hematiilor, rezultatul fiind pozitiv la diluții peste 1/64;
• Testul Latex- mai rar utilizat, acest test folosește particule de polistiren acoperite cu IgG
de tip uman, care în prezența FR tip IgM aglutinează particulele de latex, rezultatul este
pozitiv la diluții peste 1/80.
Actualmente specialiștii se orientează spre o metodă mai modernă de evidențiere a FR, și
anume pe nefelometria laser, o metodă care are la bază faptul ca FR din ser formează cu IgG
umană înalt polimerizată complecși imuni solubili. Acești complecși dispersează o rază de lumină
coerentă emisă de un laser heliu-neon, gradul de dispersie fiind în funcție de concentrația
complecșilor aflați în suspensie. Testul este pozitiv la valori peste 40 unități.
Avantajele metodei constau în rapiditatea rezultatelor, reproductibilitate și precizie, fiind o
metodă automatizabilă, nu necesită diluția serurilor, poate fi etalonată în funcție de standardul FR
emis de OMS, este mai sensibilă decât reacția Waaler-Rose, detectând pozitiv și în stadiile
incipiente.
I.5.3.1. Biomarkeri
Biomarkerii sunt parte integrată a stratificării afecțiunii, prin urmare, a terapiei țintite,
având potențialul de a dezvolta gestionarea clinică a pacienților cu PAR. Prezența mai multor
anticorpi prezenți în serul pacienților încă nediagnosticați cu PAR evidențiază iminența afecțiunii,
oferind astfel oportunitatea de diagnostic cât mai devreme în evoluția bolii, de asemenea,
supravegherea răspunsului la tratament prin scorurile de activitate ale bolii cu ajutorul combinației
de biomarkeri de fază acută constituie o bază de monitorizare utilă.
Anticorpi anti citrulinat proteinei (Ac antiCCP)

În ultimele două decade, s-a demonstrat că anticorpii cu cea mai mare specificitate pentru
PAR sunt anticorpi direcționați împotriva proteinelor care conțin epitopi ai citrulinei. Acești
anticorpi sunt numiți Anticorpi Anti Citrulinat Proteinei (Ac antiCCP) și au fost prezentați pentru
prima dată ca anticorpi anti-factor perinuclear (AFP). Ac antiCCP recunosc aminoacidul citrulina,
inclus în structura unei proteine [24].
Citrulina este un aminoacid necodificat, generat de o modificare post-translațională a
argininei mediate de enzima protein-arginin deiminază (PADI). Această modificare are loc în
timpul unei varietăți de procese biologice, cum e inflamația.
14
Ac antiCCP poate fi prezentă în diferite forme, inclusiv IgG, IgA, IgM și IgE și poate
recunoaște o varietate de antigeni citrulinați: α-enolaza, vimentin (cunoscut și ca antigenul Sa),
fibrinogen, tipuri de colagen II [25].
Distribuirea izotipul Ac antiCCP nu pare să se mai extindă semnificativ în timpul progresiei
bolii de la de artrita nespecifică la PAR, indicând faptul că cea mai mare parte a extinderii utilizării
izotipului de Ac antiCCP, are loc înainte de debutul artritei. Mai mult decât atât, izotipuri multiple
ale Ac antiCCP au fost dovedite a fi prezente până la 9 ani înaintea de debutului clinic al PAR.
În completarea prezenței Ac antiCCP, valori ridicate ale biomarker-ului sugerează
recunoașterea mai multor epitopi citrulinați, preconizând astfel un risc mai mare de a dezvolta
artrita sau de a evolua spre poliartrită reumatoidă. De obicei, între 50 și 70% dintre pacienții cu
PAR sunt Ac antiCCP pozitiv [26].
Deși pacienții cu PAR Ac antiCCP pozitiv și Ac antiCCP negativ prezintă un tablou clinic
foarte asemănător în faza precoce a bolii, cursul afecțiunii ulterioare este diferit: manifestările
extra-articulare sunt clar asociate cu statutul Ac antiCCP. Ac antiCCP pozitiv este asociată cu un
risc crescut de a dezvolta patologii ale plămânului sau cardiopatie ischemică, prezintă afectări ale
articulațiilor mai distructive, dezvoltând timpuriu eroziuni comparative cu pacienții Ac antiCCP
negativ.
Astfel, datorită cursului mai sever al afecțiunii, pacienții Ac antiCCP pozitiv necesită un
regim de tratament mai agresiv decât pacienții Ac antiCCP negativ. Este evident faptul că PAR Ac
antiCCP pozitiv și Ac antiCCP negativ reprezintă două entități diferite, de boală, cu rezultate
diferite, și cu răspunsuri diferite la tratament [27].
Anticorpi anti proteinei carbamilate (anti CarP)

Răspunsul imun rezultat din modificări post tranziționale este considerat a fi o
caracteristică esențială în patogeneza PAR. Ac antiCCP recunosc proteinele numai după conversia
enzimatică a argininei de către enzimele PADI pentru a deveni citrulină. Alături de citrulinare, de
asemenea, apar alte modificări post-translaționale. De aceea, este posibil ca proteinele care au fost
supuse unui alt tip de modificare post-translațională sa fie de asemenea recunoscute de către
anticorpi. Unul dintre aceste alte transformări post-translaționale este procesul de carbamilare.
Mediată de către cianat, această reacție chimică, transformă lizina în homocitrulină. Cianatul,
necesar pentru o astfel de carbamilare, este prezent în mod natural în organism și se află în echilibru
cu ureea. Dezechilibre pot apărea în cazul unei inflamații, al unei insuficiențe renale sau în cazul
fumătorilor printr-un mecanism dependent de mieloperoxidază. Se cunoaște faptul că nivelul
mieloperoxidazei în cazul pacienților cu poliartrită este crescut. Astfel este probabil ca în țesutul
sinovial inflamat să aibă loc carbamilarea. Aminoacizii modificați post-translațional citrulina și
15
homocitrulina sunt structuri foarte asemănătoare. Singura diferență structurală dintre citrulină și
homocitrulină este cea de lungime: homocitrulina prezentând o grupare metil în plus [28]. Relevant
este că acești anticorpi anti-carP, sunt prezenți nu doar în cazul pacienților Ac antiCCP pozitiv, dar
și la pacienții cu PAR Ac antiCCP negativ.
La analiza stării clinice la pacienții cu PAR, s-a observat că prezența anticorpilor anti-carP
este asociată cu o rată mai mare a procesului distructiv articular. Acest fenomen a fost observat în
special în subgrupul pacienților- Ac antiCCP negativ. Identificarea anticorpilor anti-carP în acest
grup este un aspect clinic foarte util, deoarece acești pacienți, sunt greu diagnosticabili pentru că
nici un marker de prognostic nu a fost disponibil. Aceste observații sugerează că populația de
pacienții cu PAR este mai heterogenă decât s-a crezut inițial, și probabil, pe lângă evidențierea
PAR Ac antiCCP pozitivă, de asemenea, rezultatul anti-carP-pozitiv ar avea potențialul de a
reprezenta o specificitate de boală suplimentară. Anticorpii anti CarP au fost de asemenea detectați
la pacienții cu artralgii, care prezentau valori pozitive ale FR sau/și Ac antiCCP, fără a fi încadrați
clinic cu artrită. Faptul că acești anticorpi anti-carP sunt detectabili cu mulți ani înainte de
diagnosticul clinic de Poliartrită reumatoidă, utilizarea lor pot face posibilă diagnosticarea
afecțiunii precoce, evitând astfel distrugerea articulară [29].
Biomarkeri utilizați pentru indicarea scorului de activitate al PAR. Scorul de activitate a
bolii este definit ca un indice folosit în evaluarea pacientului privind activitatea bolii și răspunsul
fazei acute, care cuprinde numărul de articulații inflamate și dureroase. Multe studii au sugerat că
măsurarea frecventă și controlul ulterior strict al activității bolii este asociat cu rezultate clinice
satisfăcătoare [30]. În practica clinică de zi cu zi însă, este de multe ori imposibil a programa
vizitele lunare ale pacientului pentru a evalua activitatea bolii. Ca atare, un set de biomarkeri care
să înlocuiască evaluarea clinică a activității bolii este necesar [30].
Pentru acest scop, a fost dezvoltat un algoritm nou pentru a determina o activitate a bolii
bazată pe scoruri multi-biomarker (MBDA) prin măsurarea concentrațiilor a 12 biomarkeri serici
(ser amyloid (ASA), interleukină-6 (IL-6), factor de necroză tumorală- receptor tip I (TNF-RI),
factor de creștere endotelială vasculară tip A (VEGF-A), matrix metaloproteinază-1 sau
collegenază-1 (MMP-1), cartilaj glicoproteina umană (YKL 40), matrix metaloproteinază-3 sau
stromelisină-1 (MMP-3), factor de creștere epidermică (EGF), adeziune celular vasculară
molecula-1 (VCAM-1), leptina, rezistina și proteina C reactivă (PCR) . Acest scor MBDA fost
semnificativ asociat cu activitatea bolii măsurată convențional [31].
16
CAPITOLUL II
EVALUĂRI ȘI TERAPIE ÎN PAR
II.1. Considerații generale

În prezent, în pofida progreselor din domeniul medical, nu sunt disponibile metode
profilactice, și nu există remedii curative pentru PAR. A devenit evidentă necesitatea tratării
pacienților cât mai rapid în debutul afecțiunii, dovedit fiind că un tratament precoce oferă cele mai
eficiente rezultate.
Problema apare însă, la punerea diagnosticului, implicit în selectarea pacienților care ar
necesita o intervenție terapeutică rapidă și mai ales agresivă. Acest impas apare datorită resurselor
insuficiente în procesul de diagnoză. În prezent, dacă pacienții nu îndeplinesc la momentul
anamnezei criteriile pentru punerea diagnosticului de poliartrită reumatoidă (PAR), aflându-se încă
într-o fază incipientă a bolii, pot rămâne privați de tratament până în momentul în care PAR ajunge
să afecteze articulațiile, afectarea acestora fiind ireversibilă.
Odată pus diagnosticul de PAR, este esențială evaluarea periodică a activității bolii, a
eficienței tratamentului și a toxicității medicamentoase, cu schimbarea schemei de tratament dacă
situația o impune.
Datorită studiilor realizate în acest sens care au demonstrat pacienții seropozitivi dezvoltă
distrugeri osteo-cartilaginoase în primii 2 ani de la debutul afecțiunii și că un tratament aplicat în
stadii cât mai incipiente poate preveni acest tip de leziuni, majoritatea specialiștilor optează pentru
o schemă terapeutică precoce și agresivă [1]. Cu toate că scopul principal al tratamentului este
remisia completă, aceasta nu apare decât în cazuri foarte rare. Remisia este definită ca:
• Absența durerii și inflamației sinoviale;
• Redorii matinale;
• Asteniei;
• Modificărilor reactanților de fază acută (VSH, PCR);
• Progresiei leziunilor evidențiate radiologic [6].
• În majoritatea cazurilor, în care remisia nu este completă, se urmărește:
• Controlul activității bolii;
• Reducerea simptomatologiei;
• Menținerea funcționalității și calității vieții;
• Diminuarea evoluției leziunilor articulare [6, 32].
17
II.2. Evaluarea afecțiunii

II.2.1. Evaluare inițială
Evaluarea pacientului presupune o detaliată anamneză, însoțită de o examinare clinică
completă, inclusiv examinări imagistice și serologice, prin care se pun în evidență modificările
apărute la nivel locomotor și a posibilelor afectări extraarticulare [33].
Evaluarea inițială trebuie să cuprindă:
a) Variabile clinice de afectare articulară
• Numărul articulațiilor dureroase;
• Numărul articulațiilor tumefiate;
• Apreciere cantitativă a durerii (evaluare pe scala vizuală de ex);
• Existența redorii matinale;
• Astenia.
b) Statusul funcțional
• Chestionare (Test RAPID 3/HAQ-Health Assessment Questionnair).
c) Teste funcționale (capacitatea de a merge în timp- ambulație, forța de a prinde cu degetele-
prehensiune)
d) Variabile mecanice - radiologice
• Dezaxarea articulară;
• Deformări articulare;
• Pierderea mobilității.
• Prezența activității extraarticulare ale PAR
e) Evaluarea gradului de activitate al bolii prin factorii inflamatori de fază acută (VSH, PCR, Ac
antiCCP, etc.)
f) Evaluarea funcțiilor hematologice, hepatice, renale, în vederea inițierii medicației remisive.
g) Evaluarea radiologică asupra articulațiilor implicate [6] [17].
II.2.2. Evaluare clinică

Datorită complexității și variabilității bolii a fost imposibilă evaluarea unitară a activității
ei. Astfel ACR și EULAR, au elaborat o serie de parametrii care să permită comparația, calibrarea,
reproductibilitatea și standardizarea datelor clinice. Au fost luați în calcul cei mai importanți
parametrii pentru evaluarea gradului de activitate al bolii; aceștia sunt: numărul de articulații
dureroase (NAD), numărul de articulații tumefiate, evaluarea funcțională (HAQ), durerea,
evaluarea globală a activității bolii, reactanții de fază acută [34].
18
II.2.2.1. Evaluarea durerii articulare.

Vizează durerea în repaus cu presiune pe interlinia articulară în cazul articulațiilor
metacarpofalangiene sau a celor radiocubitocarpiene spre exemplu sau durerea la mobilizarea
articulației la umeri și tarsiene.
S-a încercat ierarhizarea articulațiilor în funcție de importanță. ACR a propus evaluarea a
66/68 articulații incluzând coloana cervicală, temoporomandibulare, șolduri, claviculare, tarsiene,
fără IFD a membrelor inferioare folosind o scala de la 0-2 [16].
Indexul Richie include 44 de articulații - MCF, IFP mâini, MTF, temoporomandibulare,
acromioclaviculare, sternoclaviculare, folosind o scală de la 0-3 [35].
O articulație care prezintă sinovită, sau lichid intraarticular este considerată tumefiată.
Tumefierea poate limita mobilitatea încă din fazele incipiente ale afecțiunii și se clasifică astfel:
Articulația fără tumefiere este notată cu 0, prezența tumefierii este notată cu 1. S-a
considerat că o gradare complexă de tip gradul 0, 1, 2, 3 prezintă o sensibilitate mărită cât și
diferențe legate de evaluator. Studii de specialitate au demonstrat însă rezultate comparabile a
monitorizării în funcție de tumefiere și durere (0 absent; 1 prezent) cu evaluarea celor 66/68
articulații, cu avantajul rapidității celei dintâi menționate, luând în considerare cele 28 de
articulații recomandate de către EULAR: (umeri, coate, RC, MCF, IFP, genunchi bilateral) [35].
II.2.2.2. Cuantificarea durerii.

Este evidențiată cu ajutorul scalelor vizuale, foarte sensibile la schimbare, ușor de folosit
atât pentru pacient cât și pentru evaluator. Acestea sunt utile aprecierii evoluției durerii pentru
același pacient mai puțin pentru o comparație între pacienți. Aceste scale pot fi:
• Analoge: SAV(VAS) 100mm; • Numerice: de la 1-10.
În cazul pacienților analfabeți este utilizată cel mai frecvent scala verbală, în care se
apreciază durerea în cinci trepte: absentă, ușoară, moderată, severă sau insuportabilă.
Scalele vizuale sau numerice sunt folosite în principal pentru evaluarea globală a
activității bolii atât de către pacient cât și de medicul curant [36].
II.2.2.3. Evaluarea funcțională.

Evidențiază impactul și gradul de activitatea al afecțiunii precum și răspunsul la tratament.
Pentru o bună apreciere a funcționalității specialiștii recurg la chestionare generale sau specifice
în PAR cele mai utilizate fiind:
• HAQ (Health Assesment Questionnaire); • Indicele LEE;
• SF-36 (Short Form 36 Health Survey); • MAC-TAR (McMaster Toronto Preference
Disability Questionnaire).
19
Cel mai utilizat în prezent este scorul HAQ și Rapid 3.
Scorul HAQ
HAQ sau chestionarul de evaluare a sănătății din punctul de vedere al indexului de
dizabilitate. Măsoară, din punctul de vedere al stării de sănătate, calitatea vieții. HAQ datează din
anii 1980. Acest indice evaluează modul în care PAR afectează viața de zi cu zi a pacienților.
Chestionarul este conceput astfel încât poate fi completat de pacient, fără ajutorul unui medic.
Sunt 20 de categorii, grupate în 8 categorii funcționale, fiecare categorie având un singur
punct egal cu valoarea maximă a activităților componente (0, 1, 2 sau 3), ce includ îmbrăcarea și
îngrijirea, ridicarea în picioare, mâncarea, mersul pe jos, igiena, aptitudinea, prinderea și activități
zilnice. Se identifică, de asemenea, nevoia de ajutor specific, ajutorul altei persoane sau de
folosirea dispozitivele pentru asistență. Cele 20 de activități specifice sunt evaluate pe o scară
Likert cu 4 dimensiuni, unde 0 - fără dificultate, 1 - cu dificultate, 2 - cu multă dificultate și 3 -
imposibil de făcut (Tabel 3) [37].
Tabel 3. Exemplu de reprezentare Scor HAQ

Vă rugăm să bifați în căsuța care descrie cel mai bine abilitățile dumneavoastră în acest moment:
Dificultate Cu Nu pot
În ultima săptămână ați reușit să:
Fără Cu ajutor efectua
Îmbrăcare și autoîngrijire
Vă îmbrăcați singur/ă, inclusiv legarea șireturilor și
_____ _____ _____ _____
încheierea nasturilor?
Vă puteți spăla pe cap?
Ridicarea în picioare
Vă așezați și ridicați singur din pat?
_____ _____ _____ _____
Reușiți să vă ridicați de pe scaun fără să vă sprijiniți în
mâini?
Alimentația
Duceți la gură un pahar cu apă? _____ _____ _____ _____
Reușiți să tăiați carnea cu cuțitul?
Mersul
_____ _____ _____ _____
Mergeți în aer liber, pe teren plat?
Igiena
Reușiți să vă spălați și uscați pe tot corpul?
Reușiți să vă spălați în cadă sau să deschideți și să _____ _____ _____ _____
închideți robinetele?
Reușiți să vă ridicați de pe toaletă?
Aptitudini
Vă puteți pieptăna părul? _____ _____ _____ _____
Puteți lua un pachet de 2 kg de deasupra capului dvs?
20
Apucarea
Puteți să deschideți portiera mașinii, să deschideți
_____ _____ _____ _____
capacul unui borcan sau să folosiți un creion sau un
pix?
Activități
_____ _____ _____ _____
Puteți să conduceți sau să faceți cumpărături?
TOTAL
HAQ este recomandat de Colegiul American de Reumatologie (ACR) pentru măsurarea

funcționalității fizice în studiile privind afecțiunile reumatoide.
Pentru notarea scorului HAQ există 3 pași:
• se identifică cel mai ridicat scor din fiecare subcategorie dintre cele 8. Dacă pacientul
primește ajutor sau se folosește de diferite dispozitive ajutătoare, scorul de categorie se
crește de la 0 la 1 sau 2. Dacă scorul categoriei este deja 2 sau 3, nu se ajustează;
• se realizează suma scorurilor categoriilor;
• se împarte suma finală la numărul categoriilor pentru obținerea scorul HAQ final rotunjit la
cea mai apropiată valoare divizibilă cu 0,125 [37].
Valorile obținute în urma scorului HAQ, se interpretează astfel:
• de la 0 la 1: dizabilitate ușoara până la moderată;
• de la 1 la 2: dizabilitate moderată până la severă;
• de la 2 la 3: invaliditate severă până la foarte severă [16].
În încercarea de a include cât mai mulți parametri într-o singură evaluare, au rezultat așa
numiții indici combinați de activitate ai bolii, cum ar fi: DAS28 (Disease activity score), ACR,
SDAI (Simplified Disease Activity Score) [6, 16].
Scorul DAS 28
Scorul DAS 28 a fost dezvoltat în 1983 în Olanda, pentru un studiu clinic, cu scopul
evaluării activității PAR. Standardul de evaluare al activității bolii în PAR în prezent este
reprezentat de scorul DAS 28 (disease activity score), recomandat de către ACR, formulă care
apreciază numărul articulațiilor tumefiate (inflamate) și dureroase, în total 28 de articulații: umăr,
cot, pumn, metacarpofalangiene, interfalangiene proximale și distale, genunchi, valorile VSH/PCR
și aprecierea generală a pacientului privind disconfortul pe o scală analog vizuală ce cuprinde
gradul de durere și dizabilitate funcțională. Este cel mai sensibil și mai utilizat în practica curentă
(Tabel 4) [38].
21
Tabel 4. Exemplu de reprezentare scor DAS 28

Partea Dreaptă Partea Stângă
Dureros Tumefiat Articulația Dureros Tumefiat
DN DN Umăr DN DN
DN DN Coate DN DN
DN DN Încheieturi DN DN
DN DN MCP 1 DN DN
DN DN MCP 2 DN DN
DN DN MCP 3 DN DN
DN DN MCP 4 DN DN
DN DN MCP 5 DN DN
DN DN PIP 1 DN DN
DN DN PIP 2 DN DN
DN DN PIP 3 DN DN
DN DN PIP 4 DN DN
DN DN PIP 5 DN DN
DN DN Genunchi DN DN
TOTAL
Dureros Tumefiat
Starea globală a pacientului (0 cea
mai bună-100 cea mai proastă)
VSH PCR
Datele obținute sunt introduse într-o formulă de calcul:

(DAS28=0.56(t28)+ 0.28(sw28)+ 0.70Ln(VSH)+0.014GH)
Rezultatul se interpretează astfel: la scor sub 2,6 este considerat că boala se află în remisie;
un scor cuprins între 2,6-5,1 se consideră un stadiu incipient până la moderat al
activității/Controlului bolii; o valoare a scorului peste 5,1 reprezintă un stadiu avansat al activității
bolii. Scorul Das 28 este folosit pentru monitorizarea activității bolii și în ghidarea deciziilor
terapeutice [6].
Scorul SDAI - indexul simplificat al activității bolii

Scorul SDAI (Simplified disease activity index), vine în completarea scorului DAS28
cuantificând și evaluarea generală a medicului utilizând formula:
SDAI = NAD+NAT+EGP (evaluare globală a pacientului)+EGM (evaluare globală a medicului)
+ CPR [39].
La acest scor, asemeni scorului DAS28 se iau în considerare următoarele articulații
dureroase/ și tumefiate: umăr, coate, încheieturile mâinilor, MCP1-5, PIP 1-5, genunchi. (Tabel 5)
[40].
22
Tabel 5. Scorul SDAI

Număr art. dureroase (NAD)
Număr art. tumefiate (NAT)
VSH (CPR) mg/dL
EGP- Întrebați pacientul cum se simte luând în considerare afecțiunea?
F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - F
bine 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10 rău
EGM- Luând în considerare toate posibilitățile de afectare a pacientului de PAR, cât de bine
credeți că se simte?
F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - F
bine 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10 rău
Valori de peste 40 indică o activitate intensă. Valorile între 20-40 sunt considerate a
evidenția o activitate moderată. Sub 20, PAR e minim activă iar o valoare sub 5 e echivalentă
remisiei [6, 16, 40]. Aceste combinații de indici sunt foarte utile în aprecierea răspunsului la
tratament. Este esențial ca în monitorizarea PAR, criteriile să fie nonreduntante, reproductibile,
validate și modificabile.
Aceste condiții sunt îndeplinite de indicii:
1. EULAR- evaluează evoluția în funcție de scăderea DAS28:
• 1,2- răspuns bun;
• între 0,6-1,2 răspuns moderat;
• < 0,6 e echivalentă lipsei de răspuns.
2. ACR-ACR 20/ACR50/ACR70 apreciază dacă există o ameliorare de 20-50-70% în cel puțin
3 din parametrii:
• EGP; • Reactanți de fază acută(VSH, PCR);
• EGM; • Evaluare funcțională (HAQ).
• Durere;
3. SDAI:
• dacă se reduce cu mai mult de 21 ameliorarea e considerată semnificativă;
• între 10-21 ameliorarea e considerată minoră;
• o scădere sub 9 se traduce prin absența ameliorării.
PAR e considerată în remisie dacă DAS28 e mai mic de 2,6 sau SDAI e sub 5 sau dacă
conform criteriilor ACR timp de 2 luni următoarele 5 criterii sunt îndeplinite:
• Redoarea matinală se limitează la maxim 15 minute;
• Lipsa asteniei, inflamației și a durerilor articulare;
• VSH scade 30mm/h la bărbați și 20mm/h la femei;
• Lipsa progresiei leziunilor articulare evidențiate radiologic [6].
23
II.2.3. Evaluare imagistică și scoruri radiologice

II.2.3.1. Evaluarea imagistică
Radiografia inițială servește diagnozei și stadializării afecțiunii, urmărindu-se modificări
radiologice distinctive, cu ajutorul cărora se stabilește severitatea și activitatea bolii. Evaluările
ulterioare au ca scop urmărirea evoluției bolii și a răspunsului farmacoterapic. Se acordă atenție
sporită eroziunilor marginale și a pensării uniforme a spațiului articular. Pentru constituirea unui
prognostic, rezultatele radiologice sunt coroborate cu alte criterii de evaluare (ex scorul HAQ).
Printre avantajele radiografiilor se numără costul redus, utilizarea facilă și rapiditatea
obținerii rezultatelor. Există, desigur, și unele dezavantaje, cum ar fi limitarea tehnică legată de
poziționare sau detecția tardivă a leziunilor [6] .
II.2.3.2. Scoruri Radiologice

Pentru a permite cuantificarea rezultatelor și urmărirea progresiei la același pacient sau la
pacienți diferiți, au fost elaborate o serie de scoruri de analiză radiografică.
• Scorul Larsen-Dale evaluează global și concomitent osteopenia, eroziunile și pensarea
spațiului articular, fiind stabilit un scor de la 0-5 pentru fiecare articulație evaluată. Comparația
rezultatelor obținute este realizată cu ajutorul atlaselor de referință.
• Scorul Sharp evaluează în mod separat eroziunile (cu un scor de la 0-5) și pensările spațiului
articular (scor de la 0-4).
• Scorul Sharp modificat de van der Heijde este considerat a avea o sensibilitate sporită în
detecția modificărilor din PAR precoce, precum și evaluarea progresiei sub tratament [41].
II.2.4. Evaluarea terapiei.

Fiecare caz diagnosticat cu PAR necesită elaborarea unui plan de tratament personalizat.
Pacientul trebuie informat asupra prognosticului bolii pentru evaluarea opțiunilor terapeutice.
Pentru aceasta se va ține cont de proprietățile farmacodinamice ale substanței medicamentoase,
reacțiile adverse posibile, timpul necesar instalării efectului terapeutic, costul și preferințele
pacientului în ceea ce privește terapia [6].
Schema de tratament implementată ține cont de prognosticul bolii. În general un prognostic
nefavorabil e determinat de titrul înalt al reactanților de fază acută: FR, PCR, VSH, prezența Ac
antiCCP, alături de implicarea unui număr ridicat de articulații afectate, scoruri care evidențiază
un rezultat nefavorabil, existența eroziunilor radiologice sau a manifestărilor extraarticulare.
Medicația este baza terapiei în PAR. Acesta e doar un prim pas într-un proces complex care implică
eforturi multidisciplinare cât mai complete din partea pacientului în ceea ce privește susținerea
funcției articulare. Aceste eforturi includ recuperarea, terapia ocupațională, psihoterapia, menite a
24
susține conservarea integrității aparatului locomotor din punct de vedere funcțional. În cazul în
care afectarea articulară cauzează o dizabilitate funcțională ireversibilă, însoțită de dureri, terapia
se poate îndrepta spre chirurgie.
Prognosticul pacienților cu PAR poate fi influențat de riscul de infecții, hemoragii
digestive, complicații renale sau pulmonare, etc. Astfel încât se iau în vedere măsuri profilactice
de menținere a stării de sănătate generală. Pacienții cu risc de osteoporoză vor fi evaluați în sistem
DEXA de densitometrie osoasă, se va recomanda suplimentare de calciu și vitamina D oral [37].
Pacienții cu risc crescut de hemoragie gastro intestinală vor evita medicația iritantă și/sau vor
utiliza protectoare gastrice [42].
II.3. Tratamentul medicamentos al PAR

Tratamentul farmacologic utilizează un spectru larg de substanțe farmacologic active.
Acestea, în funcție de caracteristici, se clasifică în:
• Terapii simptomatice- AINS și corticosteroizii;
• Terapii de fond (terapii modificatoare ale bolii DMARD’s, remisive).
Scopurile tratamentului urmăresc:
• Atenuarea simptomelor; • Îmbunătățirea stării generale și a mobilității;
• Prevenirea distrugerii articulare; • Reducerea complicațiilor [43].
• Remisia bolii;
II.3.1. Terapia simptomatică

Însoțește frecvent terapia remisivă, controlează semnele și simptomele afecțiunii,
ameliorează sindroamele inflamatorii. Prezintă un risc important de reacții adverse, cu
preponderență digestive, care determină morbiditate prin asociere. Când afecțiunea este controlată,
administrarea terapiei simptomatice poate fi oprită.
II.3.1.1. Antiinflamatoarele non steroidiene (AINS)

Reprezintă baza terapiei simptomatice în PAR, având rolul de a reduce durerea și inflamația
articulară. Este bine de reținut însă că AINS nu previn distrucția articulară și nu aduc modificări
evoluției patologice. Toate AINS prezintă un ușor efect analgezic adițional efectului antiinflamator.
Pentru că reducerea inflamației apare de obicei la 1-2 săptămâni de la debutul
tratamentului, este recomandabil să se administreze doza maximă dintr-un singur AINS, cel mai
bine tolerat. Asocierea dintre două AINS trebuie evitată; această asociere nu sporește eficacitatea
ci dimpotrivă, prin adiție, precipită apariția reacțiilor adverse [6].
AINS inhibă sinteza de prostaglandine prin blocarea enzimei ciclooxigenaza (COX-1 și
COX-2). Prostaglandinele sunt mediatorii inflamației, însă prezintă și roluri importante în
25
menținerea funcțiilor normale ale organismului cum e protejarea stomacului de acidul gastric,
menținerea circulației sanguine la nivel renal sau agregarea plachetară. Inhibitorii selectivi de
COX-2 blochează selectiv prostaglandinele sintetizate de COX-2, aceasta din urmă având un rol
mai evident în procesul inflamator [44].
Identificarea celor 2 tipuri de COX a contribuit la clasificarea AINS în două grupe majore:
• AINS neselective: Diclofenac, Piroxicam, Naproxen, Ibuprofen, Indometacin,
Meloxicam, Nimesulid [45].
• Inhibitoare selective COX2 (coxibi): Celecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib.
Utilizarea AINS e limitată de reacțiile adverse multiple, unele dintre ele cu potențial risc
letal. Cele mai întâlnite sunt cele digestive (gastrice și intestinale): senzație de arsură, iritare sau
chiar ulcerații însoțite de hemoragie, explicate prin inhibiția producției de prostaglandine cu rol
protector al mucoasei digestive.
Contracararea acestor reacții se poate realiza prin administrarea lor împreună cu Inhibitori
ai pompei de protoni (Omeprazol, Esomeproazol, etc) sau prostaglandine exogene de tipul
Misoprostolului. De asemenea, folosirea inhibitoarelor COX2 cu eficacitate similară, dar cu risc
gastro-intestinal redus, permite reducerea semnificativă a reacțiilor adverse la nivel digestiv [46,
47].
Reacțiile adverse la nivel cardio-vascular legate de utilizarea inhibitorilor COX2 sunt și
ele semnificative și explicate prin perturbarea echilibrului dintre prostaciclina produsă de celulele
endoteliale prin COX2 și care au acțiune antiagregantă și vasodilatatoare, și tomboxanul produs
prin COX1 cu acțiune proagregantă și vasoconstrictoare.
De menționat este că și AINS nonselective prezintă risc cardio-vascular datorat inhibiției
reversibile a COX1 urmată de scăderea temporară a producerii de tomboxan ajungând la o cantitate
insuficientă pentru a preveni accidentele trombo-embolice. Efectul antiagregant plachetar este
dovedit doar pentru dozele mici de aspirină care inhibă ireversibil COX1 trombocitară. Pentru
evitarea efectelor cardiovasculare se recomandă utilizarea inhibitorilor de COX2 în doza cea mai
mică și pe perioade scurte de timp [47, 48].
Reacțiile adverse renale sunt reprezentate de scăderea fluxului sanguin renal, diminuarea
filtrării glomerulare și afectare tubulară cu creșterea resorbției de sodiu și apă rezultând edeme și
tensiune arterială crescută datorată de asemenea inhibiției prostaglandinelor.
Se impune o atentă monitorizare renală în cazul pacienților vârstnici, cei cu comorbidități
(insuficiență cardiacă, renală, ciroză, sau pacienții în tratament cu diuretice) [47]. AINS pot
determina și o creștere a enzimelor hepatice, însă hepatotoxicitatea apare în cazuri rare și e
dependentă de tipul de AINS, de doză și de afectarea hepatică cronică [6, 44].
26
II.3.1.2. Hormonii glucocorticoizi (GC) și corticosteroizi (CS)

Corticosteroizii (Prednison, Metilprednisolon) dețin efecte antiinflamatoare și
imunoreglatoare și pot fi administrați pe cale orală, intravenos, intramuscular sau direct injectați
intra/peri articular. Sunt eficace în stadiile incipiente ca adjuvanți temporari până la instalarea
efectului DMARD’s sau ca adjuvanți în artritele agravate persistente atunci când sunt insuficiente
DMARD’s sau AINS.
Actualmente se consideră că dozele mici de GC orali pot încetini ritmul de instalare al
leziunilor distructive osteo articulare prin acțiunea inhibitoare a citokinelor prorezorbtive și
proinflamatorii ce intervin în patogenia bolii [49].
Administrarea locală (intra/peri articulară - Triamcinolon, Metilprednisolon) a GC este
foarte eficientă și lipsită de riscuri la administrarea de către un specialist. Ameliorarea promptă
după administrare crește încrederea pacientului în eficiența terapiei și permite participarea activă
a pacientului în programul de reabilitare [44].
Înaintea injectării trebuie eliminată suspiciunea unei infecții articulare. Aceeași articulație
este bine a nu fi injectată mai des de odată la 3 luni de zile. O necesitate a repetării administrării
în aceeași articulație sau infiltrarea de multiple articulații atrage atenția de fapt asupra necesității
revizuirii schemei terapeutice.
CS se administrează oral, în doze mici, e utilă pe lângă utilizarea până la instalarea
efectului terapiei de fond, în faza de latență, în pusee sau în cazurile în care afecțiunea este atât de
activă încât compromite funcțiile articulare, capacitatea de muncă sau somnul. CS sistemici
prezintă numeroase reacții adverse, în special în administrările de lungă durată sau în doze mari,
astfel încât utilizarea lor este serios limitată.
În formele de boală necomplicată doza de Prednison nu va depăși 10mg/zi. În prezența
vasculitei reumatoide se folosesc doze medii de 20-30mg/zi sau mari de 1mg/kg corp/zi Prednison.
Pentru evitarea reacțiilor adverse se impune utilizarea dozelor minime eficiente, pe perioade de
timp cât mai scurte și respectarea cu strictețe a contraindicațiilor (psihoze acute, infecții bacteriene
sau virale, vaccinare postvariolică, micoze sistemice, TBC, HTA severă, DZ, insuficiență cardiacă
congestivă) [50].
O variantă avantajoasă de administrare a corticoterapiei este puls terapia (1000mg/zi
Metilprednisolon, 3 zile succesiv) sau mini puls terapia (250mg Metilprednisolon, 5 zile
consecutiv) [6]. De asemenea corticoterapia impune o evaluare precoce a riscului de osteoporoză,
corticoizii inducând pierderea densității osoase în primele 6 luni de tratament. La tratament
îndelungat se recomandă bifosfonați de tipul Alendronatului, alături de suplimente de Calciu și
Vitamina D pentru a preveni osteoporoza [48].
27
Tratamentul se întrerupe prin scăderea graduală a dozei. Pot apărea creșteri în greutate,
edeme la nivelul feței (aspect cushingoid) și la nivelul gâtului (cocoașă de bivol), creșterea
tensiunii arteriale și a glicemiei, risc crescut de cataractă [44].
II.3.2. Terapia de fond- Medicamente modificatoare ale bolii (DMARD’s)

Este bine cunoscut faptul că în cazul confirmării diagnosticului de PAR, se inițiază cât mai
rapid terapia cu DMARD’s. Studiile clinice efectuate de-alungul timpul au evidențiat încetinirea
progresiei bolii, precum și inhibarea distrucției articulare, diminuând astfel consecințele bolii și
costurile economico-sociale cauzate de aceasta [51]. Este de precizat însă faptul că terapia de fond
nu vindecă din păcate boala. În prezent sunt utilizate următoarele substanțe în terapia DMARD’s:
• Metotrexat;
• Hidroxiclorochină (Plaquenil) ;
• Sulfasalazină;
• Leflunomid;
• Alți agenți imunomodulatori și citotoxici- Ciclosporină A (Neoral, Sandimmune)
Azatioprină (Imuran);
• Săruri de aur.
Toate terapiile de fond au câteva elemente comune:
• Efectul terapeutic se instalează lent (până la 6 luni pentru evidențierea eficienței clinice);
• Eficacitatea nu poate fi prezisă, în general 2/3 bolnavi răspund la tratament;
• Toate terapiile de fond prezintă a toxicitate specifică, de aceea se impune o atentă
monitorizare [46].
În cazurile în care apare rezistența la tratamentul de primă intenție (metotrexat,
hidroclorochină, sulfasalazină, leflunomid) se utilizează restul preparatelor terapeutice
(ciclosporina A, sărurile de aur, azatioprina), care prezintă o toxicitatea mai mare, implicit,
necesitând o monitorizare mai riguroasă. Terapia biologică se recomandă pacienților non-resposivi
la terapia clasică și includ inhibitorii TNF-α, antagoniștii IL-1, inhibitorii IL-6, blocanții celulelor
T și B) [44].
În majoritatea cazurilor, terapiile de fond sunt administrate secvențial (swich), sau aditiv.
În cazurile severe de PAR, se pot administra combinații de terapii în sistem „ step-down” adică
retrăgându-se treptat, pe măsură ce afecțiunea e controlată. Este preferată însă tehnica „step-up”
în care terapia combinată este utilizată la pacienții cu răspuns nesatisfăcător la tratamentul de fond
necombinat, astfel adăugându-se un alt produs remisiv. Cele mai întâlnite combinații sunt cele
dintre metotrexat și sulfasalazină, hidroclorochină, ciclosporina A, terapii biologice, și cel dintre
sărurile de aur și hidroclorochină [6].
28
În cazul obținerii remisiei sau controlului afecțiunii cu oricare dintre terapii, tratamentul
trebuie continuat atâta timp cât este posibil din prisma toxicității la dozele de întreținere, deoarece
o întrerupere prematură a tratamentului crește riscul unui puseu [6, 44].
II.3.2.1. Metotrexat (MTX)

Este considerat tratamentul de fond cel mai bine tolerat, astfel e de primă alegere. La doze
terapeutice are un debut al acțiunii destul de rapid (4-8 săptămâni, complet după 6 luni), o bună
eficacitate, menținere a efectului terapeutic extrem de favorabil (64% după 5 ani, respectiv 46%
după 7 ani), profilul de toxicitate e de asemenea favorabil, este accesibil și ușor de administrat de
către pacienți. Ameliorează semnificativ statusul funcțional al pacientului precum și parametrii
clinici. Durata medie de tratament cu MTX este de aproximativ 5 ani comparativ cu 2 ani pentru
alte terapii remisive, acest lucru demonstrând buna tolerabilitate și eficacitatea substanței
medicamentoase. Există variate supoziții în ceea ce privește mecanismul de acțiune al MTX.
Metotrexatul este un antimetabolit de tip antifolat. Inhibă selectiv și competitiv dihidrofolat
reductaza (DHFR), enzimă implicată în sinteza tetrahidrofolatului. Prezintă o afinitate pentru
DHFR de aproape 1000 de ori mai mare decât cea a folatului. DHFR reprezintă catalizatorul pentru
conversia dihidrofolatului la tetrahidrofolatul activ. După cum se știe , acidul folic este esențial
pentru sinteza de novo a timidinei nucleozidice, necesară în sinteza ADN și pentru biosinteza bazei
purinei și pirimidinei, astfel încât sinteza va fi inhibată. Prin urmare, metotrexatul inhibă sinteza
ADN, ARN, timidilatelor și proteinelor [52, 53].
În PAR, inhibarea DHFR nu este considerată a fi mecanismul principal, ci mai degrabă
mecanismele multiple implicate, în inhibarea enzimelor implicate în metabolismul purinic,
conducând la acumularea de adenozină; inhibarea activării celulelor T și suprimarea expresiei
moleculei de adeziune intercelulară de către acestea; creșterea sensibilității la CD95 a celulelor T
activate, down regulation pentru celulele B; inhibarea activității metiltransferazei, care duce la
inactivarea activității enzimatice relevante pentru funcția sistemului imunitar. Un alt mecanism al
MTX este inhibarea legării interleukinei 1-beta la receptorul de suprafață celulară [53, 54]. În mod
normal terapia cu MTX începe cu doze cuprinse între 12,5-15 mg o dată pe săptămână, urcând
până la 20 mg în primele 3 luni, doza maximă fiind de 25 mg pe săptămână. Poate fi administrat
oral sau injectabil subcutan [55].
Pacienții selectați pentru tratament cu MTX nu trebuie să sufere de insuficiență renală sau
boli hepatice, leucopenie, trombocitopenie, deficiență de folați netratată, de asemenea nu trebuie
să fie dependenți de alcool. Obezitatea, hepatita de tip B sau C și diabetul au fost asociate cu o
toxicitate mai crescută a MTX. De asemenea, pe durata tratamentului se va evita asocierea cu
salicilații și alte AINS, precum și trimetoprimul , sulfamide, tetracicline și vitamina B12. Acestea
29
blochează excreția renală a MTX rezultând niveluri ridicate a celui din urmă în sânge, consecința
fiind creșterea toxicității. Este astfel preferabil, dacă există posibilitatea, să se evite asocierea
acestor substanțe.
Administrarea în paralel a AINS este considerată sigură de majoritatea reumatologilor,
atâta timp cât funcția hepatică și hemoleucograma sunt atent monitorizate. În cazul unor intervenții
chirurgicale, tratamentul cu MTX va fi întrerupt cu 7 zile înainte. De asemenea, în cazul unor
infecții intercurente asociate (respiratorii, digestive, urinare), tratamentul va fi întrerupt pentru 1-
2 săptămâni [54].
Printre cele mai întâlnite efecte secundare ale metotrexatului se numără stomatita și
ulcerațiile la nivel bucal, alopecie moderată, disconfort gastro-intestinal, fatigabilitate, vasculita
cutanată sau eritemul datorat expunerii la ultraviolete, majoritatea apar datorită efectului antagonic
asupra acidului folic. Aceste efecte secundare, cât și o protecție hepatică pot fi evitate prin
suplimentarea în acid folic, sau acid folinic (leucovorin) în doză de 5 mg/săptămână, în zilele când
nu se administrează MTX, sau în cazul disconfortului gastro intestinal s-a constatat că
administrarea MTX seara reduce considerabil simptomele neplăcute, acestea lipsind total în cazul
administrării subcutanate [56, 54, 57].
Reacții adverse
În cazuri rare pot apărea ciroza hepatică, pneumonia interstițială sau mielosupresia severă.
Totuși, prin atenta monitorizare și respectarea dozelor aceste reacții sunt în mare majoritate evitate.
Atenționări și precauții de administrare
Toxicitatea hepatică
Se manifestă sub forma de steatohepatită nonalcoolică, fibroză hepatică sau ciroză
hepatică. Tratamentul cu MTX ar trebui întrerup în cazul în care transaminazele depășesc de două
ori valoarea normală. ACR recomandă monitorizarea toleranței hepatice la pacienții tratați cu
MTX. Aceste recomandări includ:
• La inițierea tratamentului se impune testarea transaminazelor (ALAT, ASAT),
gamaglutamiltranspeptidaza, fosfataza alcalină, electroforeza proteinelor serice, bilirubina,
determinarea viremiei VHB sau VHC precum și determinarea serologică pentru virusurile
hepatitei VHB și VHC respectiv AgHBs și antiVHC [46].
• Se indică puncția bioptică doar în mod excepțional, în care se dorește în continuarea prescrierii
de MTX în cazul creșterii persistente al ALAT, a infecțiilor cu VHB/VHC sau a istoricului de
consum exagerat de alcool.
• Monitorizarea nivelelor ASAT, ALAT, GGT la 6-8 săptămâni. Creșteri izolate a
transaminazelor sunt frecvent întâlnite și se remit de obicei de la 1-3 săptămâni după
30
întreruperea temporară a tratamentului. Biopsia hepatică e recomandată doar în următoarele

cazuri: dacă după o întrerupere a tratamentului cu MTX de trei săptămâni , după încă trei
săptămâni titrul ALAT nu se normalizează.
• Dacă într-un interval de 1 an 5 din 8 determinări ALAT sunt anormale.
• Pacienților care prezintă teste hepatice anormale și refuză biopsia li se întrerupe tratamentul
cu MTX [54, 57, 46].
Toxicitatea pulmonară
Deși rar întâlnită, e esențială urmărirea ei, atât în forma acută cât și în cea cronică deoarece
are un potențial fatal. Bolile pulmonare preexistente reprezintă factori de risc, în special cele de
tip fibroză interstițială. Afectarea pulmonară se prezintă sub forma unei pneumopatii interstițiale
fibrozante, poate apărea oricând în timpul tratamentului cu MTX și la orice doză. Pacienții acuză
tuse seacă, febră și dificultăți în respirație (dispnee). Valorile VSH cresc în pofida unei stări
articulare bune. Din punct de vedere radiologic plămânul poate arăta inițial normal, ca mai apoi să
apară un infiltrat interstițial bilateral. Marea majoritate a pacienților evoluează pozitiv, însă această
complicație necesită întreruperea definitivă a tratamentului cu MTX, terapie respiratorie de suport
și corticoterapie I.V. în doze mari, datorită potențialului fatal al complicației [50].
Toxicitatea hematologică
Este exprimată prin anemie megaloblastică, leucopenie, trombocitopenie, pancitopenie și
apare la mai puțin de 5% din cazuri. Se impune monitorizarea prin hemoleucograma completă la
4-8 săptămâni, inclusiv numărătoare de trombocite. Evidențierea unui volum corpuscular mediu >
100µ3 indică deficitul de folați și poate prezice instalarea mielosupresiei. Insuficiența renală poate
precipita nivele mielosupresive de MTX. Astfel se impune și monitorizarea funcției renale prin
măsurarea creatininei serice la fiecare 4-8 săptămâni. În cazul unei intoxicații cu
MTX(mielosupresie sau supradozare) se administrează de urgență acid folinic în aceeași doză cu
MTX, la fiecare 4-6 ore până când nivelul MTX nu mai e detectabil [57].
Cancer
Chiar dacă de-a lungul timpului s-au raportat cazuri de limfom în timpul tratamentului cu
MTX, până în prezent nu s-a demonstrat în mod cert că MTX ar avea acțiune carcionogenică.
Pacienții sunt controlați de către medicul curant (ganglionii limfatici) și sunt avertizați să raporteze
orice adenopatie. O explicație a apariției limfoamelor ar fi însăși boala autoimună, independentă
de orice medicație [57, 58, 54].
Sarcina și concepție
Nu au fost constatate efecte notabile asupra calității spermei sau a funcției ovariene după
administrări îndelungate de MTX . Procrearea este însă interzisă în timpul tratamentului datorită
31
prezenței efectului teratogen, indiferent care dintre pacienți este în tratament cu MTX [54, 57, 59].
Femeilor aflate în perioada fertilă li se asociază obligatoriu o metodă contraceptivă
eficientă. În cazul în care se dorește procrearea, tratamentul cu MTX trebuie întrerupt cu minim
un ciclu menstrual înainte. În cazul bărbaților acest interval trebuie să fie de cel puțin 90 de zile,
fiind necesare de asemenea măsuri de contracepție datorită efectului mutagenic al MTX. MTX
poate determina oligospermie tranzitorie, însă după întreruperea tratamentului pacienții pot avea
descendenți sănătoși [60].
Luând în considerare reacțiile adverse posibile descrise mai sus, în tratamentul cu MTX,
se recomandă ca pacienții să fie monitorizați astfel:
Inițial:
• Hemograma completă; • Serologie pentru VHB și VHC;
• Creatinina serică; • Radiografie toracică pentru aprecierea stării
• Teste hepatice; plămânilor.
Pe tot timpul tratamentului, la 6-8 săptămâni se va efectua:
• Hemograma completă;
• Creatinina serică;
• Teste hepatice;
• Sumar de urină [54, 57, 60].
II.3.2.2. Hidroxiclorochina
Este un antimalaric de sinteză utilizat cu succes și în cazul tratamentului PAR datorită
efectului antireumatic cu acțiune lentă. Se indică în formele ușoare de PAR deoarece au activitate
limitată de a preveni distrucția articulară în monoterapie. Este în general bine tolerată, cu reacții
adverse minore, astfel încât monitorizarea de laborator nu e necesară. În schimb se impune la
inițierea tratamentului și la fiecare 6 luni o examinare oftalmologică, pentru depistarea în timp a
toxicității retiniene manifestată prin maculopatie (reducerea vederii periferice sau a celei nocturne
[61, 62].
Mecanismul de acțiune nu este complet elucidat, însă efectul sau în PAR este pus pe seama
modificării prezentei antigenilor sau pe efectul său asupra sistemului imunitar, aceasta modulează
activitatea unor enzime, prezentă interacțiuni la nivelul grupărilor tiolice, inhibă sinteza de
prostaglandine și interferează producția de IL-1 de către monocite, se leagă de ADN, inhibă
eliberarea de către neutrofile a ionului superoxid. De asemenea, hidroxiclorochina înregistrează
concentrații mai ridicate în veziculele cu caracter acid din spațiul intracelular, ridicând implicit
pH-ul din interior, acest lucru explicând atât efectul antireumatic cât și cel antimalaric [62, 63].
Deseori este folosit în combinație cu MTX, sau în triplă terapie alături de MTX și sulfasalazină.
32
Doza de inițiere cu hidroclorochină este de 400- 600 mg/24h, doza de întreținere este
cuprinsă între 200-400 mg/24h hidroxiclorochină. Sunt necesare câteva săptămâni pentru
instalarea efectului terapeutic. Dacă nu este constatat un efect după 5-6 luni, se consideră că
pacientul nu răspunde la tratament [62].
Reacții adverse
Cele mai întâlnite reacții adverse sunt localizate la nivel ocular: depozite corneale,
fotosensibilitate, diminuarea elasticității musculaturii extraoculare, pierderea capacității de
acomodare, retinopatii ce pot degenera până la pierderea vederii. Este deci de evitat administrarea
preparatelor antimalarice pacienților cu afecțiuni oftalmice preexistente [62, 61].
Sarcina și alăptare
Bariera fetoplacentară este traversată de către hidroxiclorochina. Nu există date suficiente
privind siguranța administrării in sarcină. Alte 4-aminochinoline în doze terapeutice au cauzat
afectarea sistemului nervos central și ototoxicitate (surditate congenitală, toxicitate vestibulară,
toxicitate auditivă). Este excretat în laptele matern în cantități reduse. Nu se administrează în
timpul alăptării datorită efectului toxic pe care îl deține hidroxiclorochina în cazul nou - născutului
[62].
II.3.2.3. Sulfasalazina (SSZ)

Una din terapiile de fond de primă intenție în PAR, datorită latenței de instalare a efectului
scurtă (efectul se instalează la aproximativ 4 săptămâni de tratament) și a toleranței bune. Se
recomandă pacienților cărora MTX le este contraindicat, sau care nu au tolerat terapia cu acesta
[64, 65]. Poate fi folosit în siguranță de către femeile care vor sa procreeze și în timpul sarcinii.
Administrată precoce, poate încetini progresia eroziunilor articulare, cu un efect mai slab totuși
comparativ cu MTX sau leflunomid. Se poate administra în combinație cu MTX și hidroclorochină
ca parte din „terapia triplă” cu efecte benefice pacienților non-responsivi la MTX în monoterapie
[44].
Se crede că mecanismul de acțiune este asemănător MTX, de depleție a folaților [66]. Doza
inițială este de 500mg/24h. Doza uzuală este de 2-3 comprimate/zi partajat în două prize. Doza
poate porni de la 1g pe zi și crescută gradual. Pentru o mai bună toleranță la nivel gastrointestinal
se preferă preparatele enterosolubile [64].
Reacții adverse
Toleranța este în general bună, majoritatea reacțiilor adverse fiind la nivel gastrointestinal
(dispepsii, dureri abdominale, greață, vărsături) și erupții cutaneo-mucoase [64]. Toxicitatea
medulară este rar întâlnită (leucopenie, anemie, agranulocitoză, trombocitopenie) însă impune o
monitorizare hematologică la 2-4 luni în primele 3 luni și apoi la fiecare 3 luni [67]. Se impune
33
atenție sporită în cazul pacienților alergici la sulfamide, iar pacienții de sex masculin trebuie
avertizați asupra potențialei apariții ale oligospermiei tranzitorii [64].
II.3.2.4. Leflunomid (LEF)

Alternativa pacienților non responsivi sau intoleranți la MTX. Acesta poate fi utilizat
înainte de inițierea tratamentului biologic întrucât s-a demonstrat o scădere a activității bolii.
Efectul se instalează destul de rapid 4-8 săptămâni ajungând la maxim la 4-6 luni. Acesta reduce
activitatea bolii, întârzie progresia radiologică și menține funcția articulară [68]. EULAR
precizează că LEF are eficiență comparabilă cu a MTX și superioara SSZ în formele de boală
definite sau precoce, la fel de eficace ca MTX în încetinirea progresiei radiologice, în timp ce SSZ
poate fi inferioară pe termen lung. Riscul infecțiilor coasociate e scăzut în cazul LEF [69].
Mecanismul de acțiune nu este pe deplin elucidat. Este un preparat remisiv, a cărui
metabolit activ inhibă selectiv și reversibil dihidroorotat dihidrogenaza (DHODH), parte a
biosintezei de novo a pirimidinelor, blocând astfel și proliferarea și activarea limfocitelor T [70].
Timpul de înjumătățire al metabolitului activ al LEF este foarte lung. LEF și metaboliții
săi se leagă de proteinele plasmatice și suferă alte metabolizări până la excreție. Tratamentul se
inițiază cu doze de 10-20 mg /zi cu posibilitatea de reducere în caz de toleranță gastrointestinală
scăzută. Opțional se poate începe cu o doză de încărcare de 100 mg timp de 3 zile, pentru un efect
mai rapid al terapiei. Atât inițial, cât și de-a lungul tratamentului la 8 săptămâni, se va monitoriza
funcția hepatică ALAT, ASAT și hemoleucograma completă [68].
Conform indicațiilor EULAR, LEF poate fi folosit ca primă alegere în PAR severă. Se
poate folosi în monoterapie sau terapie combinată alături de MTX, SSZ, și blocanți TNF α [69].
Atenționări și precauții de administrare.
Toxicitatea hepatică se manifestă prin creșteri ușoare și trecătoare ale ALAT. A fost citată apariția
hepatitei fulminante, extrem de rar cu potențial letal. Terapia LEF se contraindică în aceleași
condiții ca și cu terapia MTX, datorită creșterii acestui risc, în cazul unor boli hepatice
preexistente. Asocierea cu MTX crește mult toxicitatea hepatică. Se monitorizează terapia prin
determinarea ALAT bilunar în primele 6 luni, apoi la fiecare 2 luni. La creșteri persistente sau
triplarea normalului se sistează medicația. Uneori, după oprirea tratamentului, valoarea ALAT
scade mai lent datorită persistenței substanței în circuitul enterohepatic, caz în care se poate
administra colestiramină. Controlul hematologic este obligatoriu înainte de începerea
tratamentului.
Sarcina și concepția
LEF are efect teratogen, necesitând metode contraceptive sigure [71]. Înainte de inițierea
tratamentului trebuie exclusă o posibilă sarcină. Femeile care își doresc să rămână însărcinate
34
trebuie să ia colestiramină 8mg de 3 ori pe zi până la scoaterea din organism a metaboliților activi
de LEF, altfel medicamentul persistă în organism de la oprirea administrării până la 2 ani. Pacienții
de sex masculin trebuie să aibă în vedere toxicitatea fetală de origine paternă și să urmeze același
tratament ca pacientele de sex feminin în cazul în care doresc să procreeze [68,71].
Reacții adverse frecvente: diareea, disconfortul gastrointestinal, alopecia [68].
II.3.3. Terapia biologică

Însuși mecanismul inflamator existent la PAR ce include activarea citokinelor
proinflamatorii (IL-1, IL-6, TNF α etc.) împreună cu celule care intervin în răspunsul imun și
inflamator [72] [73], au sprijinit dezvoltarea tratamentului biologic existent, terapie extrem de
selectivă, cu alinierea moleculară [74].
În România se respectă protocoale de reumatologie privind managementul PAR, care
recomandă o strategie terapeutică graduală, de tip, „step by step” [8].
Toți pacienții diagnosticați cu PAR sunt inițiați cu DMARD’s, de primă intenție este
Metotrexat, apoi Sulfasalazină, Leflunomidă sau Hidroxiclorochină dacă pacientul nu tolerează.
În cursul terapiei, în special în fazele de acutizare ale afecțiunii se pot asocia AINS,
Corticoterapie, iar pentru încetinirea progresiei bolii se recomandă fizioterapie sau combinații
DMARD’s, în funcție de răspunsul pacientului și stadiul patologiei [75]. Includerea în terapia
biologică se face doar cu un dosar de aprobat de către Casa Națională De Asigurări De Sănătate,
dacă pacientul nu răspunde la tratamentul de bază cu DMARD’s, la dozele corecte, pentru perioada
optimă de timp, adică dacă pacientul a primit cel puțin 2 DMARD’s standard, minim 12 săptămâni
fiecare, una fiind reprezentată de Metotrexat, cu excepția cazului în care se dovedește a fi
contraindicat pacientului [75]. De obicei pe lângă terapia biologică se asociază un alt preparat
remisiv, de obicei MTX, sau în cazul excepțiilor Leflunomid sau Sulfasalazină.
În grupul terapiilor biologice sunt incluse următoarele clase terapeutice:
• Inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF-α)- Etanercept (Enbrel), Adalimumab
(Humira), Infliximab (Remicade), Certolizumab (Cimzia), Golimumab (Simponi)
• Modulatori ai activării limfocitelor T - Abatacept (Orencia)
• Anticorpi anti limfocite B- Rituximab (Rituxan)
• Inhibitori ai IL-6- Tocilizumab (Actemra)
• Antagoniști ai receptorilor IL-1- Anakinra (Kineret)
II.3.3.1. Blocanți ai TNFα - Infliximab, Etanercept, Adalimumab

Introducerea imunoterapiei în tratamentul PAR a avut un impact pozitiv asupra controlului
afecțiunii [76]. TNFα e o citokină proinflamatorie produsă de macrofage și limfocite. Se regăsește
35
în articulațiile afectate de PAR în cantități semnificative prin producție locală de către macrofagele
și limfocitele sinoviale. Reprezintă una din citokinele critice implicate în distrucția articulară,
datorită activității sale inflamatorii asupra majorității celulelor articulației cât și asupra altor organe
[77].
Blocanții TNFα a fost prima clasă de terapie biologică acceptată pentru tratamentul PAR,
adiacent terapiei de fond, undeva în anul 1999 au intrat pe piața farmaceutică, în prezent regăsindu-
se printre recomandările ACR/EULAR pentru tratamentul PAR [78] [46, 78, 69]. Ei determină o
ameliorare rapidă și semnificativă a evoluției clinice a bolii (2-4 săptămâni pentru instalarea
efectului), implicit rezultând o îmbunătățire a calității vieții pacienților. TNFα are și efect de oprire
sau cel puțin încetinire a progresiei distrugerii articulare [77, 78, 79, 80].
În prezent există 5 preparate biologice blocante TNFα:
• Infliximab (Remicade, Inflectra);
• Etanercept (Enbrel);
• Adalimumab (Humira);
• Certolizumab pegol (Cimzia);
• Golimumab (Simponi).
Aceste preparate sunt diferite între ele prin mecanism de acțiune, compoziție,
farmacocinetică și proprietăți bio-farmacologice.
Blocanții TNFα sunt indicați bolnavilor cu PAR activă (scor DAS28 > 5,1), Care nu a
răspuns tratamentului complet, cu cel puțin 2 preparate remisive standard, minim 12 săptămâni
fiecare, unul dintre acestea fiind reprezentat de MTX, cu excepția intoleranței sau contraindicației.
Blocanții TNFα se administrează doar sub supraveghere medicală de specialitate care va evalua
eficiența, toleranța terapiei și evoluția bolii [81]. Înainte de inițierea terapiei se stabilesc niște
obiective specifice, în funcție de particularitățile cazului se alege preparatul considerat adecvat,
urmând apoi schema de tratament [75, 82].
Infliximab, Adalimumab și Golimumab sunt anticorpi monoclonali, Infliximabul e Ac
monoclonal himeric îndreptat împotriva TNFα, în timp ce Adalimumab este un Ac monoclonal
umanizat îndreptat împotriva TNFα, Certolizumab pegol este un antigen anti TNF , iar Etanercept
e un receptor solubil recombinat, complet uman, ce blochează TNFα [80]. Infliximabul este un
anticorp monoclonal IgG1 recombinat specific pentru TNF-α care împiedică declanșarea
complexului celular asupra receptorilor TNF de către citokină [76].
Infliximab se asociază întotdeauna cu MTX. Se administrează I.V., în doze de 3mg/kg corp,
administrat în ziua 0, apoi la 2, respectiv 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Doza se
poate crește până la 10mg/kg corp, sau se poate reduce intervalul dintre administrări la 4
săptămâni, în cazul unui răspuns nesatisfăcător [83].
36
Etanerceptul și Adalimumab pot fi administrate și în monoterapie.

• Etanercept se administrează S.C.- 25mg de 2 ori pe săptămână/ 50 mg săptămânal
recomandabil asociat cu MTX [84, 85].
• Adalimumab - 40mg la 2 săptămâni subcutanat, recomandabil asociat cu MTX [86].
Se consideră ca trebuie să se constate o îmbunătățire semnificativă a parametrilor clinici și
de laborator ai bolii după 12 săptămâni de tratament cu blocanți TNFα, evidențiat prin reducerea
scorului DAS 28 cu cel puțin 1,2 față de nivelul preterapeutic, sau atingerea unui scor DAS 28 sub
3,2 echivalent unui nivel de boală cu activitate redusă. Se recomandă a se asocia în evaluarea
eficacității și scorurile HAQ, VAS, etc [6, 46, 69].
În cazul pacienților non responsivi se poate:
• Crește doza / schimbarea preparatului remisiv asociat;
• Trecerea la alt blocant TNFα;
• Trecerea la altă terapie biologică, non TNF blocant.
Studiile clinice au evidențiat că riscul de infecții, în special la nivel pulmonar, este mai
crescut în cazul terapiei cu Ac monoclonali de tipul Infliximab și Adalimumab decât la pacienții
tratați cu Etanercept, de aceea se realizează o examinare în vederea decelării infecției tuberculoase,
care constă în [87]:
1) Identificarea factorilor favorizanți
2) Antecedente TBC (personale, familiale);
a) Contact TBC recent; f) Infecție HIV;
b) Mediul cu prevalență ridicată pentru TBC; g) Ciroză hepatică;
c) Diabet zaharat; h) Insuficiență renală;
d) Silicoză; i) Cașexie;
e) Toxicomanie; j) Stare socio economică precară;
k) Alcoolism.
3) Evaluare clinică, identificarea simptomelor sugestive
a) Tuse care depășește 3 săptămâni; d) Transpirații nocturne;
b) Subfebrilitate/ febră; e) Inapetență;
c) Hemoptizie; f) Scădere ponderală.
4) Testare cutanată tuberculinică la 2 UI PPD
5) Radiografie toracică
37
Supravegherea infecției tuberculozice se face de către specialistul pneumolog și se impune

o strictă monitorizare în timpul tratamentului cu blocanți TNF α. În cazul unei tuberculoze latente
tratamentul cu blocanți TNF α se va iniția la o lună de la inițierea terapiei antituberculoase, iar în
cazul unei tuberculoze active la 2 luni [6]. Pot de asemenea apărea infecții micotice invazive de
tipul histoplasmozei, candidozei, aspergilozei, blastomicozei, pneumocistoză care formează
granuloame [69, 84, 86, 85, 83].
Atenționări și precauții de administrare
Reactivarea hepatitei B
Se recomandă examinarea înaintea inițierii terapiei, pentru ca blocanții TNF α sporesc
toxicitatea hepatică a preparatelor. Monitorizarea include markeri serologici VHB, Ag HBs, Ag
Hbs prezenți, implicit la pacienți cu ALAT crescut, Anti HBc, Anti HBs prezenți. Terapia cu
blocanți TNF α nu e contraindicată pentru pacienții cu VHC, dar se impune o evaluare pretratament
și o monitorizare strictă. [69, 84, 86, 85, 83].
Risc de malignitate- cancer de piele nonmelanomic, se recomandă observarea atentă a leziunilor
pielii. Tratamentul cu blocanți TNF α nu este recomandat pacienților cu boală cardiacă congestivă
(Infliximab) sau afecțiune demielizantă. Poate apărea de asemenea neutropenie tranzitivă sau alte
discrazii hematologice. Unii pacienți pot dezvolta anticorpi antinucleari pozitivi (ANA), Lupus
sau psoriazis.
Este recomandată monitorizarea transaminazelor, datorită posibilității de modificare a enzimelor
hepatice, iar în cazuri mai izolate, hepatită autoimună.
Au fost constatate reacții la locul de administrare. La Infliximab apar rar dar sunt severe
gestinonându-se cu corticoterapie, antihistaminice și scăderea ritmului de administrare a perfuziei
[69, 84, 86, 85, 83].
Sarcină, alăptare, fertilitate
Femeile fertile trebuie să utilizeze măsuri contraceptive pentru a evita în timpul
tratamentului cu blocanți TNF α o sarcina, și să continue cel puțin 6 luni folosirea acesteia după
ultima doză de tratament administrat. Administrarea adalimumab în timpul sarcinii, prin prisma
acțiunii inhibatoare TNF α, poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului. Blocanții TNF
α trebuie utilizați în timpul sarcinii doar dacă beneficiul clinic depășește riscul.
Blocanții TNF α traversează placenta și sunt detectabili în serul sugarilor născuți din
paciente tratate cu blocanți TNF α în timpul sarcinii. S-a raportat că blocanții TNF α sunt excretați
în laptele uman după administrare. Generalmente, administrarea de vaccinuri cu virusuri vii la nou
născuți este nerecomandată timp de 16 săptămâni după ultima doză de blocant TNF α administrat
mamei. În cazul administrării de blocanți TNF α, sugarii pot prezenta risc crescut de infecții.
38
În cazul infliximab nu este elucidat dacă acesta este absorbit sistemic după ingestie sau
dacă este excretat în laptele matern. Imunoglobulinele umane sunt excretate în lapte, astfel încât
femeile nu trebuie să alăpteze minim 6 luni după tratamentul cu Infliximab [69, 84, 86, 85, 83].
II.4. Fiziokinetoterapia
Este o componentă esențială în gestionarea cât mai bună a afecțiunii. Adiacent
fiziokinetoterapiei este poate la fel de importantă informarea pacienților și educarea acestora
despre modalitățile de tratament alternativ. Obiectivele fiziokinetoterapiei în cazul pacienților cu
PAR includ prevenția evoluției afecțiunii, reducerea disconfortului și al durerii, creșterea
funcționalității articulare și educarea pacientului [6, 88].
Pacienții sunt evaluați înainte de inițierea fiziokinetoterapiei, astfel încât aceasta să
întrunească nevoile pacientului luând în considerare capacitățile sau dizabilitățile. Aceste evaluări
includ: evaluări ale posturii, ale funcției respiratorii, evaluarea funcțională care include o analiză
a mersului și a activităților derulate zilnic, un test de rezistență musculară (realizat mecanic sau
manual) și evaluare a intervalului de mișcare a articulațiilor (Range of motion ROM).
Aceste evaluări pot fi afectate în cazul în care articulațiile sunt inflamate sau lezate.
Evaluarea funcțională poate fi realizată și cu ajutorul scorului HAQ [6, 89]. Fiziokinetoterapia este
împărțită în tipuri de fizioterapie și tehnici de reabilitare fizică.
II.4.1. Tipuri de fizioterapie

II.4.1.1. Hidroterapia
Din cele mai vechi timpuri, balneoterapia a fost utilizată la sară largă în scop curativ, de
către pacienții cu boli reumatice. Apa deține proprietăți fizice, chimice și mecanice. Obiectivele
balneoterapiei sunt îmbunătățirea stării de bine a pacientului, întărirea musculaturii, reducerea
spasmelor musculare și îmbunătățirea ROM-ului. Eficacitatea balneoterapiei sunt atribuite și
mineralelor din apă nu doar apei calde.
Balneoterapia prezintă un ușor efect sedativ prin stimularea eliberării acetilcolinei și
activarea sistemului nervos parasimpatic [90, 91]. Ameliorarea spasmului muscular se realizează
cu ajutorul vasodilatației periferice, efectul fibrelor musculare gamma și eliminarea mediatorilor
dureroși. Reducerea percepției de durere este realizată la nivelul terminațiilor nervoase libere prin
creșterea pragului dureros.
Acțiunea mecanică a hidroterapiei este utilă în cazurile de slăbiciune musculară sau dureri
inflamatorii de tip acut. În apă, greutatea corporală poate să scadă până la aproximativ 90% în
funcție de tipul de baie, astfel încât să permită pacienților să își execute mai facil programele de
exerciții.
39
În completare, diverse studii sugerează că hidroterapia ar prezenta efecte inhibitoare și

modulatoare ale imunității, prin modificarea eliberării mediatorilor inflamației, cum este gamma
interferonului TNF α, IL-1, au IL-6 [92].
II.4.1.2. Aplicații la cald/rece

În tratamentul PAR sunt agenții fizici cei mai utilizați dintre procedeele fizioterapeutice.
Temperatura intrarticulară normală este de 33°C, în PAR poate crește până la 36°C. Odată cu
creșterea temperaturii intrarticulare apare o creștere a producției de colagenază care are drept
consecință deteriorarea cartilaginoasă. Nivelurile enzimelor cu rol distructiv al articulațiilor și
cartilagiilor, cum este colagenaza, proteaza, elastaza sau hialuronidaza sunt afectate de temperatura
locală a articulațiilor și astfel, se produse în articulațiile inflamate ale pacienților cu PAR. Producția
acestor enzime scade la un nivel neglijabil odată cu scăderea temperaturii de la nivelul articulației
sub 30°C [93].
Aplicațiile calde se folosesc de obicei în fazele cronice, iar aplicarea la rece în fazele de
acutizare din PAR. Prin căldură, se realizează elasticitatea la nivel periarticular, se elimină spasmul
muscular și se obține analgezia [88]. Termoterapia include pachete calde aplicate superficial,
parafină, hidroterapie, radiații infraroșii sau fluidoterapie. Terapia se aplică de 1-2 ori pe zi 10-20
de minute [94]. Pacienții cu deficit senzorial și vascular la nivelul extremităților, necesită atenție
sporită datorită riscului de arsuri. Terapia la rece include pachet rece, gheața, crioterapia sau
sprayul cu azot și se utilizează când se dorește evitarea căldurii intrarticulare. Temperatura pielii
scade cel mai mult prin aplicarea aerului rece, în timp la nivel intraarticular prin aplicarea de
gheață. Temperatura la nivelul pielii crește cel mai mult la aplicarea cu parafină și iar la nivel
intrarticular cu diatermia cu unde scurte timp de 40 de minute [95].
II.4.1.3. Stimulare electrică

Terapia de stimulare electrică a nervilor transcutanați (TENS) este cea mai frecvent
utilizată metodă de stimulare electrică. Electrostimularea este utilizată pentru efectul antialgic.
Date relevate din studii au raportat că utilizarea celei mai înalte frecvențe TENS a avut cele mai
importate rezultate, astfel analgezia a durat aproximativ 18 ore [96]. Scăderea durerii după 3
săptămâni de utilizare săptămânală TENS sau creșterea rezistenței la prindere la nivelul mâinilor
după aplicarea zilnică timp de 15 minute TENS [93, 96]. S-a observat, de asemenea reducerea
lichidului sinovial în artrita acută după aplicarea TENS fapt ce explică parțial efectul analgezic.
Frecvența cea mai benefică este cea de 70 Hz TENS, și este considerată în general o terapie
cu acțiune scurtă (până la 24h). Dezavantajul este pentru pacienții cu dureri poliarticulare, prin
faptul că nu poate fi utilizat simultan în fiecare articulație dureroasă [96].
40
II.4.2. Tehnici de reabilitare fizică

II.4.2.1. Strategii de protecție articulară
Strategiile de protecție articulară, au efecte benefice în gestionarea simptomelor și
deformărilor PAR.
Repaus și atele
Este recomandat ca în stadiile acute ale bolii, articulațiile să se lase în repaus:
• articulația umărului în abducție 45°;
• articulațiile încheieturii între 20° - 30° flexie dorsală;
• degetele în flexie ușoară;
• șoldurile la 45° abducție fără flexie;
• genunchii total întinși;
• picioarele în poziție neutră [97].
Se pot utiliza atele pentru a obține o poziționare funcțională a articulațiilor active și poziția
dorită în repaus [98]. Atelele și ortezele sunt utile în reducerea durerii, susținerea articulațiilor,
evitarea deformărilor și a stresului exercitat pe articulație [93, 98]. Ortezele pentru încheietura
mâinii flexibile cresc puterea de strângere cu până la 25% [99]. Au fost dezvoltate diferite orteze
inelare pentru a preveni deformațiile clasice de la nivelul falangeal. Complianța pacientului la
orteză reprezintă un factor esențial. Pentru această aderență, este important ca orteza să aibă o
dimensiune potrivită, să nu intervină în funcționalitatea articulației, și să prezinte un grad de
duritate acceptabil. Stresul articular al picioarelor poate fi atenuat de placa metatarsală și de
suportul de susținere a arcului medial al tălpii piciorului, în acest caz se pot utiliza tălpile
vâscoelastice care reduc șocul apărut în tibie cu până la 40% în mers [93]. Corsetul Philadelphia
poate fi utilizat în cazul implicării articulației atlantoaxială.
Mănuși de compresie
Reduc tumefierea articulației și disconfortul resimțit de pacient [100]. Se utilizează în
intervale de câte o oră în timpul zilei sau pe perioada nopții pentru articulațiile mâinii [93].
Dispozitive de asistență și echipamente adaptive

Procedurile necesare pentru creșterea independenței funcționale a pacientului cu mediul
înconjurător sunt stabilite împreună cu un terapeut ocupațional. Majoritatea dispozitivelor au fost
inițial concepute pentru pacienți cu deficit neurologic, astfel încât este posibil a fi necesare unele
adaptări pentru a se potrivi pacienților cu PAR. Aceste dispozitive și echipamente au rolul de a
facilita viața de zi cu zi a pacienților și includ: mânere de prindere , înălțătoare pentru scaunul de
toaletă, băncuțe sau scaune pentru îmbăiere/duș, amenajări în baie etc [93, 101].
41
II.4.3. Educația pacientului

Pacienții cu PAR, fac parte din categoria pacienților a căror afecțiune le afectează în mod
direct viața socială, acest lucru având un potențial psihologic puternic. Afecțiunea intervine în
relațiile sociale, precipitând stări de nefericire, neputință sau chiar depresie. Pacienții cu PAR,
trebuie informați de către medicii curanți cu privire la importanța fizioterapiei, beneficiile și
efectele adverse ale terapiei medicamentoase, utilizarea ortezelor, psihoterapia sau metode de
relaxare etc. Este de asemenea de dorit ca pacienții să învețe serii corecte de exerciții care să îi
ajute în mobilitate și să le protejeze articulațiile [93].
42
Partea a II-a
CONTRIBUŢII PERSONALE
43
CAPITOLUL III
IPOTEZA DE LUCRU ȘI OBIECTIVE
III.1. Ipoteza de lucru

Odată cu dezvoltarea medicinei, în cazul PAR, este evidentă inițierea precoce a terapiei
remisive eficiente, atât la punerea diagnosticului, cât și de-a lungul evoluției afecțiunii [20]. În
momentul de față există numeroase terapii disponibile pentru pacienții cu PAR, individualizate în
funcție de comorbiditățile, stadiul și evoluția PAR a pacientului.
Evoluția PAR duce la deteriorarea permanentă a cartilajelor și articulațiilor, cu un impact
major asupra speranței de viață și a calității vieții pacienților [1]. Majoritatea pacienților, odată cu
avansarea afecțiunii, își reduc activitatea zilnică în funcție de capacitățile actuale și se izolează din
viața socială.
III.2. Obiective
Obiectivul clinic principal este gestionarea eficientă a afecțiunii, evaluând:
• Răspunsul clinic la diferite strategii terapeutice ale pacienților;
• Răspunsul clinic la tratament în funcție de stadiul în care pacienții se află;
• Cuantificarea efectului farmacologic al terapiei prin urmărirea parametrilor de management
PAR;
• Evaluarea celor mai bune abordări terapeutice prin analiza statistică comparativă a patru din cele
mai întâlnite scheme terapeutice utilizate în prezent;
• Impactul fiziokinetoterapiei asociate tratamentului alopat în răspunsul clinic final;
• Impactul tratamentului asupra calității vieții pacientului;
• Evaluarea scorurilor de evaluare a stării de sănătate și independență a pacienților aflați în
tratament;
• Evaluarea ratei recidivei odată cu distanțarea terapiei remisive în timp sau prin reducerea dozei
terapeutice cu scopul scăderii incidenței apariției reacțiilor adverse pe de o parte, și menținerea
controlului terapeutic pe cealaltă parte.
Scopul evaluării diferitelor strategii terapeutice existente este de evitare, pe cât posibil, a
deteriorării articulare și cartilaginoase ireversibile prin încetinirea progresiei bolii și de
îmbunătățire a calității vieții pacienților [102, 103]. Strategiile terapeutice au inclus monoterapia
cu metotrexat, metotrexat combinat cu terapia biologică, metotrexat cu corticoterapie și metotrexat
cu fiziokinetoterapie.
44
Prin acest studiu, ne dorim să evaluăm cele mai semnificative răspunsuri terapeutice din
diferitele abordări existente astfel încât pacienții să beneficieze de un rezultat clinic cât mai
complet: atât în ceea ce privește controlul afecțiunii, încetinirea progresiei sau chiar obținerea stării
de remisie, prin menținerea sau îmbunătățirea calității vieții (funcționalitatea și independența
pacienților), cât și prin reducerea incidenței de apariție a reacțiilor adverse medicamentoase, fiind
un tratament cronic, prin distanțarea tratamentului acolo unde este posibil.
45
CAPITOLUL IV
MATERIAL ȘI METODE
IV.1. Material
În studiul de față am urmărit 4 strategii diferite de tratament disponibile și recomandate în
PAR în ceea ce privește răspunsul terapeutic, luând în considerare și stadiul de încadrare al
pacienților în afecțiune. Am evaluat calitatea vieții pacienților aflați în diferite scheme terapeutice,
și nu în ultimul rând am urmărit posibilitatea reducerii dozelor, respectiv distanțarea perioadei de
administrare în cazul pacienților aflați în tratament biologic, cu evoluție favorabilă. 136 de pacienți
cu poliartrită reumatoidă au fost evaluați în perioada 2015-2017 în spitalul Pelican din Oradea.
Pentru efectuarea studiului s-a cerut acordul scris de prelevare a datelor al unității sanitare (anexa
1). Pacienții au fost urmăriți timp de un an cu 3 evaluări: inițial la 6 luni și 12 luni.
Design-ul studiului
Criterii de includere:
• Pacienți adulți, cu diagnostic de poliartrită reumatoidă care respectă criteriile de clasificare
ACR 1987;
• La inițiere de tratament odată cu punerea diagnosticului sau la schimbarea de tratament;
• Pacienți care necesită inițierea terapiei biologice;
• Pacienți încadrați în stadiile I-IV PAR;
Criterii de excludere:
• Hipersensibilitate la substanța activă recomandată;
• Pacienți cu insuficiență hepatică;
• Pacienți cu insuficiență renală, cu clearance al creatininei < 20ml/min;
• Pacienți care prezintă imunodeficiență sau infecții grave (HIV, tuberculoză) ;
• Pacienți cu funcția medulară deprimată, cu anemii severe, neutropenie, leucopenie, sau
trombocitopenie;
• Insuficiență cardiacă moderat- severă NYHA III/IV.
Studiul se bazează pe înrolarea, urmărirea , investigarea și analizarea pe o perioadă de
timp de 12 luni, a unui număr de 136 de pacienți cu PAR.
Am urmărit evoluția pacienților în funcție de tipul tratamentului, astfel:
- Lot 1 - MTx monoterapie – 34 pacienți;
- Lot 2 - MTx + biologic – 28 pacienți;
- Lot 3 - MTx + corticoterapie – 34 pacienți;
- Lot 4 - MTx + FKT – 40 pacienți;
46
Am urmărit evoluția pacienților în funcție de stadiul bolii, astfel:

- Stadiu I – 53 pacienți - Stadiu III – 19 pacienți
- Stadiu II – 52 pacienți - Stadiu IV – 12 pacienți
Conceptual, studiul a avut la bază un plan și un protocol de desfășurare. Un sumar al
planului de studiu este prezentat în Tabelul nr. 6, fiind marcate etapele parcurse la fiecare evaluare.
Tabel 6. Sumar al planului de studiu

Evaluarea Evaluarea Evaluarea
Plan de studiu
inițială la 6 luni la 12 luni
Date generale pacient  X X
Obținerea consimțământului pacientului  X X
Date demografice  X X
Status de activitate  X X
Status ponderal  X X
Stadiu PAR  X X
Comorbidități  X X
Istoric tratament PAR  X X
Tratament actual PAR  X X
Formarea loturilor  X X
Doză tratament actual PAR   
Markeri serologici - determinări hepatită   
Analize de laborator   
Examen radiologic, imagistic și evaluări
  
clinice
Scor DAS 28   
Scor SDAI   
Scala VAS   
Evaluarea calității vieții   
Distanțare tratament biologic X X 
Completarea fișei finale a studiului X X 
Fiecărui pacient i s-a întocmit un formular de consimțământ informat (anexa 2) și o fișă

de studiu (anexa 3).
Fișa de studiu a conținut următorii parametrii:
• Date de identificare: inițiale, vârsta, sex, mediu, activitate;
• Status ponderal: înălțime, greutate, indice de masă corporală (IMC) ;
• Comorbidități: HTA, DZ, afecțiuni gastrice, artroză;
• Istoricul Tratamentului: MTx, alt DMARD’s, Biologic, Corticoterapie, AINS;
• Tratament PAR și doza: MTx, alt DMARD’s, Biologic, Corticoterapie, FKT;
47
• Determinarea markeri-lor serologici: Quantiferon, IDR-Tuberculina, Ag HBs, AC Anti

HBs, AC Anti HBc, AC Anti HCV;
• Analize de laborator: VSH, PCR, FR, Ac anti CCP,ASAT (TGO),ALAT (TGP), glicemie,
creatinina, fosfataza alcalină, colesterol, trigliceride, hemoglobina, leucocite, trombocite;
• Evaluarea activității bolii și a răspunsului la tratament: Scor DAS 28, Scor SDAI;
• Evaluarea calității vieții: Scor HAQ.
IV.2. Metoda
Protocolul studiului a cuprins: evaluarea inițială, reevaluarea după 6 și după 12 luni, urmată
de analiza statistică a datelor și interpretarea acestora.
IV.2.1. Evaluarea inițială

Inițial am evaluat pacienții pentru a stabili datele demografice: vârsta, sex, mediu, activitate
pentru a fi posibilă o statistică privind incidența PAR în funcție de acești parametri.
Particularitățile pacienturii au fost urmate de statusul ponderal și comorbidități, pentru a
investiga corelații deja cunoscute de afecțiuni și factori de risc, cum este spre exemplu afectarea
gastrică ca urmare a consumului cronic de AINS la această categorie de pacienți, dar și urmărirea
altor afecțiuni cum este HTA dau DZ, afecțiuni ce au potențialul de a influența un răspuns
terapeutic optim.
Am acordat atenție și istoricului medicamentos al pacientului pentru a monitoriza
medicația simptomatică: AINS, corticoterapie, dar și tratamentul remisiv precedent la care
pacientul nu a avut răspunsul clinic scontat. Istoricul tratamentului a ajutat medicul curant în luarea
unei decizii terapeutice individualizate și corecte. După aceste evaluări s-a luat decizia inițierii
pacienților cu diferite scheme terapeutice: cei cu stadii incipiente au intrat în lotul de terapie
remisivă cu MTx, pacienții cu frecvente acutizări au fost integrați în lotul MTx + corticoterapie
sau FKT, iar pacienții cu istoric de tratament remisiv sau biologic, care nu au obținut efectele dorite
de la terapia au fost încadrați în lotul MTx + terapie biologică, pentru fiecare fiind stabilit un
inhibitor TNF α , fie Etanercept, Adalimumab, sau Infliximab.
Determinarea markerilor serologici
Înaintea inițierii terapiei, s-au evaluat markerii serologici pentru un bun management
terapeutic. Pentru tuberculoză, cunoscut fiind faptul că terapia biologică nu poate fi inițiată dacă
pacientul este diagnosticat cu tuberculoză activă. Dacă există tuberculoză latentă, aceasta trebuie
tratată cu medicație tuberculostatică, înainte de inițierea tratamentului PAR. De aceea, se
monitorizează atent Quantiferonul și IDR- Tuberculina pe tot parcursul terapiei PAR.
48
În cadrul determinărilor s-au efectuat analize și pentru determinarea virusului hepatitic,

atât prin determinarea Ag HBs, sau a antigenului de suprafață al virusului hepatitic de tip B, cel
mai important din punctul de vedere al infecției cu VHB, cât și prezenta antigenului anti HBs care
indică o infecție VHB 4-6 luni de la debut, sau stadiul de vindecare după tratament împotriva VHB.
Se pune accent și pe determinarea AC Anti HBc pentru evaluarea existenței virusului
hepatitei de tip C cronice, și AC Anti HCV pentru confirmarea prezenței anticorpilor pentru
hepatita de tip C.
Realizarea analizelor de laborator premergător inițierii terapiei
Analizele au vizat reactanții de fază acută pentru evaluarea statusului inflamator VSH,
PCR, FR, Ac anti CCP, precum și evaluarea funcției hepatice, luând în considerare faptul ca terapia
PAR poate modifica parametri hepatici cum este: ASAT(TGO), ALAT(TGP), pentru evaluarea
diferențială a bolilor de la nivel hepatic, fosfataza alcalină pentru urmărirea afectării la nivel osos
și a diferențierii bolilor hepatice, recomandată în cazul PAR, evaluarea funcției renale prin
urmărirea nivelului de creatinina, monitorizarea funcției metabolice: glicemie, colesterol,
trigliceride și hemoleucograma completă pentru a monitoriza posibile infecții în timpul
tratamentului.
Evaluarea activității bolii și a răspunsului la tratament
S-au evaluat radiologic articulațiile implicate pentru a vizualiza urme de eroziuni,
anchiloză, osteoporoză îngustări ale spațiului articular sau dezaxări.
Scor DAS 28, standardul de evaluare al activității bolii în PAR în prezent este reprezentat
de scorul DAS 28 (disease activity score), recomandat de către ACR, formulă care apreciază
numărul articulațiilor tumefiate (inflamate) și dureroase, în total 28 de articulații se utilizează
pentru monitorizarea activității bolii și ghidarea deciziilor terapeutice. La scor sub 2,6 este
considerat că boala se află în remisie, între 2,6-5,1 se consideră un stadiu incipient până la moderat
al activității/Controlului bolii. O valoare a scorului peste 5,1 reprezintă un stadiu avansat al
activității bolii.
Scor SDAI- Simplified disease activity index- indexul simplificat al activității bolii, vine
în completarea scorului DAS28 cuantificând și evaluarea generală a medicului utilizând formula:
SDAI=NAD+NAT+EGP (evaluare globală a pacientului)+EGM (evaluare globală a medicului)
+CPR [39].
La acest scor, asemeni scorului DAS28 se iau în considerare articulațiile dureroase/ și
tumefiate. Valori de peste 40 indică o activitate intensă, între 20-40 activitate moderată, sub 20
PAR e minim activă iar o valoare sub 5 e echivalentă remisiei [6, 16, 40]. Aceste combinații de
indici sunt utile în aprecierea răspunsului la tratament.
49
Evaluarea calității vieții

Scor HAQ sau chestionarul de evaluare a sănătății. Măsoară, din punctul de vedere al stării
de sănătate, calitatea vieții. Acest indice evaluează modul în care PAR afectează viața de zi cu zi a
pacienților. Chestionarul este conceput astfel încât poate fi completat de pacient, fără ajutorul unui
medic. Sunt 20 de categorii, grupate în 8 categorii funcționale, fiecare categorie având un singur
punct egal cu valoarea maximă a activităților componente (0, 1, 2 sau 3), ce includ îmbrăcarea și
îngrijirea, ridicarea în picioare, mâncarea, mersul pe jos, igiena, aptitudinea, prinderea și activități
zilnice. Se identifică, de asemenea, nevoia de ajutor specific, ajutorul altei persoane sau de
folosirea dispozitivele pentru asistență. Cele 20 de activități specifice sunt evaluate pe o scară
Likert cu 4 dimensiuni, unde 0 - fără dificultate, 1 - cu dificultate, 2 - cu multă dificultate și 3 -
imposibil de făcut.
VAS - Scalele vizuale sau numerice sunt folosite în principal pentru evaluarea globală a
activității bolii atât de către pacient cât si de medicul curant [36]. Durerea este evidențiată cu
ajutorul scalelor vizuale, foarte sensibile la schimbare, ușor de folosit atât pentru pacient cât și
pentru evaluator. Acestea sunt utile aprecierii evoluției durerii pentru același pacient mai puțin
pentru o comparație între pacienți. Scala Analog vizuală: SAV(VAS) merge din 10 în 10 până la
100; 0 fiind minim durere și 100 maximul.
EQ-5D este un instrument standardizat pentru măsurarea stării generice de sănătate. Alături
de VAS și HAQ, l-am utilizat pentru evaluarea calității vieții pacienților. Chestionarul este împărțit
în două părți: starea de sănătate și evaluarea. Starea de sănătate este măsurată în cinci dimensiuni
(5D); mobilitate, îngrijire de sine (capacitatea de a se spăla sau a se îmbrăca singur), activități
obișnuite (capacitate de realizare), durere / disconfort și anxietate / depresie. Pacienții se auto-
evaluează pentru fiecare dimensiune folosind o scară la trei niveluri (EQ-5D-3L) sau cinci niveluri
(EQ-5D-5L) [104].
IV.2.2. Reevaluare
Reevaluarea s-a realizat la La 6 și la 12 luni. S-au urmărit următorii parametrii: doza
terapeutică utilizată, tratamentul remisiv existent, corticoterapie, dacă a continuat sau a fost
introdusă în urma unei acutizări, markerii serologici pentru tuberculoză și virusul hepatitic B și C,
analizele de laborator, evaluări radiologice, scorul DAS 28, SDAI, HAQ, VAS și EQ-5D.
IV.2.3. Fiziokinetoterapia
În cadrul lotului la care s-a asociat fiziokinetoterapia, în funcție de evoluția afecțiunii (faze
de acutizare sau durere cronică) s-au utilizat aplicațiile la cald/rece, electroterapia, hidroterapia sau
exercițiile de recuperare specifice pentru creșterea mobilității articulare, reducerea durerii și
încetinire a progresului distructiv articular și cartilaginos.
50
IV.2.4. Tratament utilizat în studiu

Am urmărit evoluția pacienților în funcție de tipul tratamentului, după cum urmează:
• Lotul 1 - Monoterapie MTX- 34 de pacienți, tratați cu doze de 10 sau 20mg metotrexat/
săptămână;
• Lotul 2 - MTX + Tratament biologic - 28 de pacienți, doza de metotrexat se menține între
10 și 20 mg/săptămână la care se adaugă Infliximab 200mg- 300mg la 8 săptămâni,
Etanercept 50mg/săptămână sau Adalimumab 40mg la 2 săptămâni;
• Lotul 3 - MTX + Corticoterapie - 34 de pacienți, doza de metotrexat se menține între 10 și
20 mg/săptămână la care se adaugă Prednison intre 10-20 mg/zi, Metilprednisolon (medrol) 32
mg/zi sau dexametazonă 5mg/zi;
• Lotul 4 - MTX + Fiziokinetoterapie (FKT) - 40 de pacienți, doza de metotrexat se menține
între 10 și 20 mg/săptămână la care se adaugă fiziokinetoterapia, constând în hidroterapie,
electroterapie sau aplicații calde sau reci.
IV.2.5. Metode statistice

Prelucrarea datelor s-a efectuat cu ajutorul programului SPSS 20. S-au calculat valori medii
ale parametrilor, intervale de frecvențe, deviații standard, teste de semnificație statistică prin
metoda Student (testul t) și χ2. Pentru compararea mediilor s-a utilizat ANOVA (Bonferroni), iar
nivelul de semnificație statistică a fost 0,05.
S-a utilizat și indicatorul statistic sensibilitatea la schimbare (”sensitivity to change”), s-a
evaluat prin calculul mărimii efectului (“Effect size” – ES). Sensibilitatea la schimbare poate fi
evaluată în tipuri variate de cercetare clinică sau studii observaționale pe termen lung. Pentru a
măsura sensibilitatea la schimbare am folosit sistemul de calcul statistic „talia efectului” (ES). ES
este o metodă de standardizare a magnitudinii schimbării unei variabile după o perioadă
determinată de timp. El reprezintă media schimbării pentru o variabilă exprimată în unități de
deviații standard. Această standardizare permite comparația valorilor schimbării unei variabile
într-un studiu. De asemenea, ES poate fi folosit pentru compararea acelorași variabile între diferite
studii.
Formula de calcul pentru ES
în care: ES – effect size; m1 – valoarea mediei scorului inițial;
(𝑚𝑚1 − 𝑚𝑚2)
𝐸𝐸𝐸𝐸 = m2 – valoarea mediei scorului după o perioadă determinată; s1
𝑠𝑠1
– valoarea deviației standard a scorului inițial.
Interpretarea este:
• < 0,2 – schimbare neimportantă • 0,5 - 0,8 - schimbare moderată
• 0,2 - 0,49 - schimbare mică • 0,8 sau > - schimbare majoră
51
CAPITOLUL V
REZULTATE ȘI DISCUȚII
V.1. Evaluarea răspunsului clinic în funcție de stadiul și de strategia terapeutică PAR

 Evaluarea în funcție de stadii - Caracteristici ale loturilor
V.1.1. Distribuția pe sexe în funcție de stadiul PAR
Indiferent de stadiu PAR, în toate cele 4 loturi studiate au predominat femeile. Cel mai mic
procent al femeilor s-a înregistrat în cazul lotului Stadiu III (68,42%), procent semnificativ mai
mic decât la Stadiu II și Stadiu IV (90,38 % - p= 0,025, respectiv 100,00 % - p= 0,033), dar
nesemnificativ mai mic decât în Stadiu I 81,13 %, (p=0,256) (Tabel 7).
Tabel 7. Distribuția cazurilor pe stadii în funcție de sex

Stadiu I Stadiu II Stadiu III Stadiu IV
Sex
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Femei 43 81,13 47 90,38 13 68,42 12 100,0
Bărbați 10 18,87 5 9,62 6 31,58 0 0,00
Total 53 100,0 52 100,0 19 100,0 12 100,0
V.1.2. Distribuția vârstei în funcție de stadiul PAR

Vârsta medie cea mai mică s-a întâlnit la lotul Stadiu I (53,89 ani), nesemnificativ mai mică
decât la lotul Stadiu II (56,73 ani, p=0,617), dar semnificativ mai mică decât în loturile Stadiu III
și Stadiu IV (61,58 ani – p=0,009, respectiv 67,42 ani – p<0,001) (Tabel 8).
Tabel 8. Distribuția vârstei în funcție de stadiu

Grupa de vârstă Stadiu I Stadiu II Stadiu III Stadiu IV
(ani) Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
<50 14 26,42 11 21,15 3 15,79 0 0,00
51-60 25 47,17 19 36,54 3 15,79 2 16,67
61-70 12 22,64 18 34,62 10 52,63 5 41,67
>70 2 3,77 4 7,69 3 15,79 5 41,67
Vârsta medie 53,89±8,31 56,73±9,49 61,58±9,08 67,42±8,12
V.1.3. Mediul de proveniență în funcție de stadiul PAR

Cu excepția lotului Stadiu IV, un procent de 66,67% dintre pacienți au aparținut mediului
rural, în celelalte loturi majoritatea pacienților au provenit din mediul urban (75,47% - p=0,005,
63,46% - p=0,059, respectiv 73,68% - p=0,029) (Tabel 9).
52
Tabel 9. Distribuția cazurilor în funcție de mediu Stadiu

Mediu
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Rural 13 24,53 19 36,54 5 26,32 8 66,67
Urban 40 75,47 33 63,46 14 73,68 4 33,33
V.1.4. Activitatea în funcție de stadiul PAR

Mediul de activitate al pacienților este reprezentat în Tabelul 10.
Tabel 10. Distribuția cazurilor în funcție de activitate Stadiu

Activitate
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Pensionar 29 54,72 35 67,31 11 57,89 11 91,67
Salariat 24 45,28 17 32,69 8 42,11 1 8,33
V.1.5. Statusul ponderal în funcție de stadiu

Din punct de vedere al statusului ponderal în funcție de stadiul bolii remarcăm, de
asemenea o distribuție aproape egală între normoponderali, supraponderali și obezi, indiferent de
tratamentul urmat, fără a exista diferențe semnificative între cele 4 loturi (p>0,05) (Fig. 4).
28,30%
30,77%
Normoponderal
36,84%
41,67%
32,08%
32,69%
Supraponderal
31,58%
25,00%
39,62%
36,54%
Obez
31,58%
33,33%
35,85%
32,69%
Obez gr.1
26,32%
25,00%
Stadiu I
3,77% Stadiu II
3,85% Stadiu III
Obez gr.2 Stadiu IV
5,26%
8,33%
Fig. 4. Distribuția cazurilor în funcție de statusul ponderal- Stadiu
53
V.1.6. Patologia asociată în funcție de stadiu PAR

Am urmărit patologiile asociate cel mai frecvent întâlnite în cazul pacienților cu poliartrită
reumatoidă dintre HTA, DZ, dislipidemie, artroză sau afecțiuni gastrice, luând în considerare
stadiul PAR în care se află aceștia. Incidența afecțiunilor asociate este prezentată în Fig. 5.
Patologia asociată cea mai frecvent întâlnită în cele 4 loturi a fost afectarea gastrică,
nesemnificativ mai redusă la lotul Stadiu III decât la celelalte loturi (89,47% vs 92,45%, p=0,689,
vs 92,31%, p= 0,705, respectiv vs 100,00%, p= 0,523). Hipertensiunea arterială (HTA) a avut o
prevalență de 56,60% la lotul Stadiu I, procent nesemnificativ mai mic decât în Stadiu II și în
Stadiu III (63,46%, p=0,475, respectiv 68,42%, p=0,371), dar semnificativ mai mic decât în Stadiu
IV (100,00%, p=0,005). Prevalența diabetului zaharat a fost minimă la lotul Stadiu I (18,87%),
procent nesemnificativ mai mic decât la celelalte loturi (26,92% la Stadiu II - p=0,328, 36,84% -
la Stadiu III – p=0,116, respectiv 41,67% la Stadiu IV – p=0,093). Dislipidemia a fost întâlnită la
21,05% dintre pacienții lotului Stadiu III, procent nesemnificativ mai mic decât la celelalte loturi
(32,08% la Stadiu I - p=0,116, 26,928% - la Stadiu II – p=0,617, respectiv 41,67% la Stadiu IV –
p=0,256). Artroza s-a înregistrat la 55,77% dintre pacienții lotului Stadiu II, procent nesemnificativ
mai mic decât la celelalte loturi (64,15% la Stadiu I - p=0,383, 63,16% - la Stadiu III – p=0,580,
respectiv 75,00% la Stadiu IV – p=0,225).
56,60%
63,46%
HTA
68,42%
100,00%
18,87%
26,92%
Diabet zaharat
36,84%
41,67%
Stadiu I
32,08% Stadiu II
26,92% Stadiu III
Dislipidemie Stadiu IV
21,05%
41,67%
64,15%
55,77%
Artroza
63,16%
75,00%
92,45%
92,31%
Afectiuni gastrice
89,47%
100,00%
Fig. 5. Distribuția cazurilor în funcție de patologia asociată – Stadiu
54
V.1.7. Caracteristici ale PAR

V.1.7.1. Evoluția bolii în funcție de stadiul PAR
Durata medie de evoluție a bolii a avut un trend crescător în funcție de stadiul bolii. Astfel
a fost minimă la Stadiu I (1,06 ani), semnificativ mai mică decât la celelalte loturi (2,43 ani la
Stadiu II, 4,79 ani la Stadiu III, respectiv 7,46 ani la Stadiu IV, p<0,001) (Tabel 11).
Tabel 11. Distribuția cazurilor în funcție de durata de evoluție a bolii- Tratament

Durata Stadiu I Stadiu II Stadiu III Stadiu IV
(ani) Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
<1 24 45,28 3 5,77 2 10,53 0 0,00
1-2 26 49,06 32 61,54 2 10,53 2 16,67
3-4 3 5,66 11 21,15 8 42,11 0 0,00
>5 0 0,00 6 11,54 7 36,84 10 83,33
Durata medie 1,06±0,63 2,43±1,62 4,79±1,62 7,46±1,30
V.1.7.2. Stadiul bolii în funcție de tratament

Cele mai multe cazuri cu stadii avansate ale poliartritei (stadiul III și IV) s-au înregistrat la
pacienții cu terapie asociată MTx+biologic (42,86%), procent nesemnificativ mai mare decât în
lotul cu corticoterapie (23,53%, p=0,108), dar semnificativ mai mare decât în lotul cu monoterapie
MTx și MTx+FKT (14,71%, respectiv 15,00%, p=0,014, respectiv p=0,011) (Fig. 6).
MTx monoterapie
47,06%
MTx+biologic
45,00%
44,12%
42,86%
MTx+corticoterapie
41,18%
MTx+FKT
40,00%
29,41%
28,57%
14,29%
14,29%
11,76%
11,76%
10,00%
8,82%
5,88%
5,00%
Fig. 6. Distribuția cazurilor cu strategii terapeutice diferite în funcție de stadiul bolii

V.1.8. Analize de laborator
V.1.8.1. Determinarea markerilor serologici în funcție de stadiul PAR
La lotul Stadiu I s-au întâlnit câte un caz cu AgHBs+ și Ac antiHBs+ (1,89%), câte 2 cazuri
cu Quantiferon+ și IDR+ (3,77%) și 4 cazuri cu Ac antiHBc+ (7,55%), aceștia rămânând
nemodificați la toate cele 3 evaluări, cu excepția IDR+, la care apar încă 2 cazuri începând cu
55
evaluarea de la 6 luni. La lotul Stadiu II s-a remarcat prezența a 4 cazuri cu Quantiferon+ (7,69%)
și a câte 2 cazuri cu IDR+ și Ac antiHBs+ (3,85%), care au rămas nemodificate la toate cele 3
evaluări. La lotul Stadiu III nu s-a înregistrat nici un caz cu markeri serologici pozitivi, la evaluarea
inițială și cea de la 6 luni, iar la evaluarea de la 12 luni s-au înregistrat 2 cazuri cu Ac antiHBc+
(10,53%). La lotul Stadiu IV s-a remarcat prezența a câte 2 cazuri cu Quantiferon+ și Ac antiHBs+
(16,67%), iar de la 6 luni s-au mai înregistrat 2 cazuri cu Ac antiHBs+ (33,33%) (Fig. 7).
3,77% 7,69%
Quantiferon+
16,67% Stadiu I
3,77%
3,85% Stadiu II
IDR+
Stadiu III
1,89%
AgHBs+ Stadiu IV
1,89%3,85%
Ac antiHBs+ Evaluare initiala
16,67%
7,55%
Ac antiHBc+
3,77% 7,69%
Quantiferon+
16,67%
3,85% 7,55% Evaluare la 6 luni
IDR+
1,89%
AgHBs+
1,89%3,85%
Ac antiHBs+
33,33%
7,55%
Ac antiHBc+
3,77% 7,69%
Quantiferon+
16,67%
3,85% 7,55% Evaluare la 12 luni
IDR+
1,89%
AgHBs+
1,89%3,85%
Ac antiHBs+
33,33%
7,55%
Ac antiHBc+ 10,53%
Fig. 7. Evoluția markerilor serologici în funcție de stadiu
V.1.8.2. Factori ai inflamației în funcție de stadiul PAR

Față de valoarea inițială, valorile VSH au scăzut semnificativ la 6 luni, la Stadiu I și Stadiu
II (de la 35,47 la 25,49, p=0,008, respectiv de la 45,90 la 29,23, p=0,001), dar nesemnificativ la
Stadiu III și Stadiu IV (de la 39,16 la 27,16, p=0,091, respectiv de la 55,83 la 52,00, p=0,752).
Reducerea valorilor medii la 12 luni fost semnificativă la toate cele 4 loturi: la Stadiu I de la 35,47
la 18,64 (p<0,001); la Stadiu II de la 45,90 la 18,87 (p<0,001), la Stadiu III de la 39,16 la 20,47
(p=0,020), iar la Stadiu IV de la 55,83 la 29,58 (p=0,009).
Impactul tratamentelor asupra VSH la 12 luni a fost relevant statistic în cazul loturilor
Stadiu I și Stadiu II (ES=0,82, respectiv ES=0,96), iar la Stadiu III și Stadiu IV impactul a fost
moderat (ES=0,67, respectiv ES=0,78) (Fig. 8a).
În ceea ce privește valorile PCR, față de valoarea inițială, acestea au scăzut semnificativ la
6 luni, la Stadiu I și Stadiu II (de la 19,93 la 10,70, p<0,001, respectiv de la 24,72 la 16,02,
p=0,001), dar nesemnificativ la Stadiu III și Stadiu IV (de la 29,53 la 27,09, p=0,637, respectiv de
56
la 42,05 la 38,64, p=0,672). Reducerea valorilor medii la 12 luni fost semnificativă la toate cele 4
loturi: la Stadiu I de la 19,93 la 6,91 (p<0,001); la Stadiu II de la 24,72 la 9,97 (p<0,001), la Stadiu
III de la 29,53 la 11,03 (p=0,001), iar la Stadiu IV de la 42,05 la 25,77 (p=0,030).
La 12 luni, impactul tratamentelor asupra PCR a fost relevant statistic în cazul tuturor celor
4 loturi (ES=1,26, ES=1,08, ES=1,03, respectiv ES=0,81) (Fig. 8b).
VSH (mm/h)
Stadiu I 35,47 Evaluare initiala
Stadiu II 45,90
Stadiu III 39,16
Stadiu IV 55,83
Stadiu I 25,49 Evaluare la 6 luni
Stadiu II 29,23
Stadiu III 25,68
Stadiu IV 52,00
Stadiu II 18,87
Stadiu III 20,47
Stadiu IV 29,58
a.
PCR (mg/dL3)
Stadiu II 24,72
Stadiu III 29,53
Stadiu IV 42,05
Stadiu II 16,02
Stadiu III 27,09
Stadiu IV 38,64
Stadiu II 9,97
Stadiu III 11,03
Stadiu IV 25,77
b.
Fig. 8. Evoluția valorilor medii ale factorilor de inflamație în funcție de stadiu:
a. VSH, b. PCR
57
V.1.8.3. Anticorpi pentru PAR

Factorul reumatoid în funcție de stadiul PAR
Față de valoarea inițială, valorile factorului reumatoid au scăzut semnificativ la 6 și la 12
luni, la Stadiu I și Stadiu II (de la 43,22 la 37,19 – p=0,040, respectiv la 36,98 – p=0,003 la Stadiu
I, și de la 63,66 la 52,77 – p=0,027, respectiv la 50,22 - p=0,004 la Stadiu II), dar nesemnificativ
la Stadiu III și Stadiu IV (de la 78,30 la 74,13 p=0,559, respectiv la 70,21 – p=0,273, la Stadiu III
și de la 107,63 la 104,41 – p=0,802, respectiv la 102,85, p=0,706 la Stadiu IV).
Impactul tratamentelor asupra factorului reumatoid la 12 luni a fost moderat în cazul
loturilor Stadiu I și Stadiu II (ES=0,59, respectiv ES=0,57), iar la Stadiu III și Stadiu IV impactul
a fost mic (ES=0,37, respectiv ES=0,21) (Fig. 9).
Factor reumatoid (UI/mL3)

Stadiu II 63,66
Stadiu III 78,30
Stadiu IV 107,63
Stadiu II 52,77
Stadiu III 74,13
Stadiu IV 104,41
Stadiu II 50,12
Stadiu III 70,21
Stadiu IV 102,85
Fig. 9. Evoluția valorilor medii ale FR în funcție de stadiu
V.1.9. Examenul radiologic

V.1.9.1. Numărul articulațiilor dureroase în funcție de stadiul PAR
La 6 luni procentul pacienților cu >5 articulații dureroase s-a redus nesemnificativ la toate
cele 4 loturi: la Stadiu I de la 41,51% la 24,53 (p=0,064, la Stadiu II de la 50,00% la 32,69%,
p=0,075, la Stadiu III de la 68,42% la 52,63% (p=0,326), iar la Stadiu IV de la 83,33% la 75,00%
(p=0,623).
La 12 luni procentul pacienților cu >5 articulații dureroase s-a redus semnificativ la Stadiu
I și la Stadiu II (de la 41,51% la 20,75%, p=0,022, respectiv de la 50,00% la 30,77%, p=0,047) și
nesemnificativ la Stadiu III (de la 50,00% la 30,77%, p=0,195). La Stadiu IV procentul pacienților
cu >5 articulații dureroase a rămas la aceiași valoare ca la 6 luni (75,00%) (Fig. 10).
58
Nr.articulatii dureroase Stadiu I Stadiu II Stadiu III Stadiu IV
5,66%
0 articulatii 1,92%
5,26%
0,00% Evaluare initiala
52,83%
1-5 articulatii 48,08%
26,32%
16,67%
41,51%
> 5 articulatii 50,00%
68,42%
83,33%
7,55%
0 articulatii 3,85%
5,26% Evaluare la 6 luni
0,00%
64,15%
42,11%
25,00%
24,53%
52,63%
75,00%
7,55%
0 articulatii 1,92% Evaluare la 12 luni
0,00%
0,00%
71,70%
52,63%
25,00%
20,75%
47,37%
75,00%
Fig. 10. Evoluţia aspectelor radiologice - nr. articulații dureroase- stadiu
V.1.9.2. Numărul eroziunilor în funcție de stadiul PAR

Din punct de vedere al eroziunilor, modificările înregistrate pe cele 12 luni de studiu au
fost minime. Astfel, procentul pacienților cu >5 articulații cu eroziuni, a rămas același la Stadiu I,
a crescut de la 3,85% la 7,69% (p=0,403) la Stadiu II, de la 21,05% la 26,32% (p=0,706) la Stadiu
III și de la 16,67% la 41,67% (p=0,153) la Stadiu IV (Fig. 11).
Nr.eroziuni Stadiu I Stadiu II Stadiu III Stadiu IV
43,40%
0 articulatii 40,38%
16,67%
52,83%
31,58%
66,67%
3,77%
21,05%
16,67%
39,62%
0,00%
52,83%
42,11%
66,67%
3,77%
26,32%
33,33%
39,62%
36,84%
0,00%
56,60%
36,84%
58,33%
3,77%
26,32%
41,67%
Fig. 11. Evoluţia aspectelor radiologice - nr. Eroziuni - stadiu
59
V.1.9.3. Numărul articulațiilor tumefiate în funcție de stadiul PAR

Procentul pacienților cu >5 articulații tumefiate la 12 luni a scăzut semnificativ la Stadiu I
și la Stadiu II (de la 41,51% la 16,98%, p=0,006, respectiv de la 57,69% la 32,69%, p=0,013), dar
nesemnificativ la Stadiu III și Stadiu IV (de la 57,89% la 31,58%, p=0,108, respectiv de la 83,33%
la 58,33%, p=0,187) (Fig. 12).
Nr.articulatii tumefiate Stadiu I Stadiu II Stadiu III Stadiu IV
11,32%
0 articulatii 9,62%
5,26%
47,17%
36,84%
16,67%
41,51%
57,89%
83,33%
28,30%
15,79%
45,28%
31,58%
25,00%
26,42%
52,63%
66,67%
28,30%
0,00%
54,72%
63,16%
41,67%
16,98%
31,58%
58,33%
Fig. 12. Evoluţia aspectelor radiologice - nr. articulații tumefiate- Stadiu
V.1.10. Tratamentul
V.1.10.1. Tratamentul anterior în funcție de stadiu PAR
Antiinflamatoarele au fost cele mai utilizate medicamente în tratamentul anterior: 98,11%
la Stadiu I, 88,46% la Stadiu II, 78,95% la Stadiu III și 100,00% la Stadiu IV.
La Stadiu I, 20 pacienți au urmat anterior tratament cu DMRD’S (cei mai mulți cu
Leflunomid – 16,98% și MTx – 15,09%), iar 17 pacienți (32,08%) au urmat anterior corticoterapie.
La Stadiu II, 21,15% dintre pacienți au urmat anterior tratament cu DMRD’S (4 pacienți
cu MTx – 7,69%, 3 pacienți cu Leflunomid+Sulfasalazina – 5,77%, iar câte 2 pacienți cu Leflunomid
Sulfasalazina – 3,85%), un pacient a urmat tratament biologic (1,92%) și 21 pacienți (40,38%) au
urmat anterior corticoterapie.
La Stadiu III, 47,37% dintre pacienți au urmat anterior tratament cu DMRD’S (4 pacienți
cu MTx – 21,05%, 3 pacienți cu Leflunomid – 15,79%, un pacient cu Sulfasalazina - 5,26%), 2
pacienți cu urmat tratament biologic (10,53%), iar 8 pacienți (42,11%) au urmat anterior
corticoterapie.
60
La Stadiu IV, 41,67% dintre pacienți au urmat anterior tratament cu DMRD’S (3 pacienți
cu MTx – 25,00 și câte un pacient cu Leflunomid, respectiv cu Sulfasalazina - 8,33%), 2 pacienți
au urmat tratament biologic (16,67%) și 5 pacienți (41,67%) au urmat anterior corticoterapie.
Remarcăm că dacă la Stadiu I, respectiv Stadiu II, pacienții au urmat tratament anterior în
procent de 68,81%, respectiv 63,46%, la Stadiu III și la Stadiu IV toți pacienții au urmat tratament
anterior (Fig. 13).
100,00%
98,11%
Stadiu I Stadiu II
Stadiu III Stadiu IV
88,46%
78,95%
47,37%
42,11%
41,67%
41,67%
40,38%
37,74%
32,08%
21,15%
16,67%
10,53%
1,92%
0,00%
DMRD’S Biologic Corticoterapie Antiinflamatoare
Fig. 13. Distribuția cazurilor în funcție de tratamentul anterior- Stadiu
V.1.10.2. Tratamentul actual în funcție de stadiu

În ceea ce privește tratamentul cu DMRD’S se remarcă că procentul pacienților la care s-a
administrat MTx de 20 mg/săpt crește de 33,96% la Stadiu I, la 40,38% la Stadiu II (p=0,498) , la
57,89% la Stadiu III (p=0,070) și la 83,33% la Stadiu IV (p=0,002) (Tabel 12).
Tabel 12. Distribuția cazurilor în funcție de stadiu de tratament - DMRD’S- Stadiu

Tratament Stadiu I Stadiu II Stadiu III Stadiu IV
DMARD’S Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
MTx 53 100,0 52 100,0 19 100,0 12 100,0
10 mg/săpt 18 33,96 17 32,69 5 26,32 1 8,33
15 mg/săpt 17 32,08 14 26,92 3 15,79 1 8,33
20 mg/săpt 18 33,96 21 40,38 11 57,89 10 83,33
61
Tratamentul biologic administrat în funcție de stadiu

La Stadiu I s-au utilizat la 2 cazuri Etanercept 50 mg/săpt (3,77%) și la câte un caz
Infliximab 200 mg/8 săpt și Adalimumab 40 mg/2 săpt (1,89%).
La Stadiu II s-au utilizat la 5 cazuri Etanercept 50 mg/săpt (9,62%), la 4 cazuri
Adalimumab 40 mg/2 săpt (7,69%), la 2 cazuri Infliximab 200 mg/8 săpt (3,85%), respectiv la un
caz Infliximab 200 mg/8 săpt (1,92%).
La Stadiu III s-au utilizat la 4 cazuri Etanercept 50 mg/săpt (21,05%), la 2 cazuri
Adalimumab 40 mg/2 săpt (10,53%), la câte un caz Infliximab 200 mg/8 săpt, respectiv la un caz
Infliximab 300 mg/8 săpt (5,26%).
La Stadiu IV s-au utilizat la 2 cazuri Infliximab 300 mg/8 săpt (16,67%) și câte un caz
Etanercept 50 mg/săpt și Adalimumab 40 mg/2 săpt (8,33%) (Fig. 14).
1,89%
3,85% Stadiu I
Infliximab 200 mg/8sapt
5,26% Stadiu II
0,00% Stadiu III
Stadiu IV
0,00%
1,92%
5,26%
16,67%
1,89%
7,69%
Adalimumab 40 mg/2 sapt
10,53%
8,33%
3,77%
9,62%
Etanercept 50 mg/sapt
21,05%
8,33%
Fig. 14. Tratamentul biologic administrat- Stadiu
Corticoterapia administrată în funcție de stadiu

Schemele de corticoterapie au constat în administrarea de Prednison 10 mg/zi sau 5 mg/zi
(22,64%, respectiv 5,66%), Medrol 16 mg/zi (1,89%), la Stadiu I.
La Stadiu II s-au administrat Prednison 10 mg/zi sau 5 mg/zi (9,62%, respectiv 1,92%),
Medrol 32 mg/zi sau 16 mg/zi (3,85%, respectiv 1,92%).
La Stadiu III s-au administrat Prednison 10 mg/zi sau 5 mg/zi (5,26%), Medrol 32 mg/zi
sau 16 mg/zi (5,26).
62
La Stadiu IV corticoterapia a constat în administrarea de Prednison 10 mg/zi (16,67) și

Medrol 32 mg/zi sau 16 mg/zi (8,33%) (Fig. 15).
5,66%
1,92%
Prednison 5 mg/zi
5,26%
0,00%
22,64%
9,62%
Prednison 10 mg/zi
5,26%
16,67%
1,89%
1,92%
Medrol 16 mg/zi
5,26%
8,33% Stadiu I
Stadiu II
0,00% Stadiu III
3,85% Stadiu IV
Medrol 32 mg/zi
5,26%
8,33%
Fig. 15. Corticoterapia administrată în funcție de stadiu
V.1.11. Activitatea bolii – scor DAS 28 în funcție de stadiu

Analiza activității bolii relevă scăderea semnificativă a scorului DAS 28 la 12 luni, la
Stadiu I (de la 4,59 la 3,58, p<0,001), Stadiu II (de la 5,23 la 3,87, p=0,017) și Stadiu III (de la
5,26 la 4,09, p=0,005) și nesemnificativă la Stadiu IV (de la 6,43 la 5,48, p=0,070).
Impactul tratamentului la 12 luni asupra scorului DAS 28 a fost relevant statistic la Stadiu
I, Stadiu II și Stadiu III (ES=1,00, ES=0,86, ES=0,83) și moderat la Stadiu IV (ES=0,77) (Fig. 16).
Stadiu II 5,23
Stadiu III 5,26
Stadiu IV 6,43
Stadiu II 4,26
Stadiu III 4,09
Stadiu IV 5,90
Stadiu II 3,87
Stadiu III 3,95
Stadiu IV 5,48
Fig. 16. Evoluţia scorului DAS 28 în funcție de stadiu

63
V.1.12. Evaluarea globală a bolii – scor SDAI în funcție de stadiul PAR

Evaluarea globală a bolii relevă scăderea semnificativă a scorului SDAI la 12 luni, la Stadiu
I (de la 23,66 la 14,21, p<0,001), Stadiu II (de la 25,22 la 15,22, p<0,001) și Stadiu III (de la 26,90
la 20,16, p=0,014) și nesemnificativă la Stadiu IV (de la 41,34 la 27,89, p=0,082).
Impactul tratamentului la 12 luni asupra scorului SDAI a fost relevant statistic la Stadiu I,
Stadiu II (ES=0,85, ES=0,82) și moderat la Stadiu III și Stadiu IV (ES=0,78, ES=0,68) (Fig. 17).
Scor SDAI
Stadiu II 25,22
Stadiu III 26,90
Stadiu IV 41,34
Stadiu II 20,55
Stadiu III 22,98
Stadiu IV 33,78
Stadiu II 15,22
Stadiu III 20,16
Stadiu IV 27,89
Fig. 17. Evoluţia scorului SDAI în funcție de stadiu
 Evaluarea răspunsului terapeutic în funcție de tratament - Caracteristici ale loturilor

V.1.13. Distribuția pe sexe în funcție de tratamentul ales
Indiferent de tipul tratamentului, în toate cele 4 loturi studiate au predominat femeile,
raportul femei/bărbați fiind cuprins între 4:1 la lotul MTx+FKT și 7,5:1 la lotul
MTx+corticoterapie. Nu există diferențe semnificative între loturi din punct de vedere al
distribuției în funcție de sex (p>0,05), (Tabel 13).
Tabel 13. Distribuția cazurilor în funcție de sex

MTx MTx + MTx + MTx +
Sex monoterapie biologic corticoterapie FKT
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Femei 29 85,29 24 85,71 30 88,24 32 80,00
Bărbați 5 14,71 4 14,29 4 11,76 8 20,00
Total 34 100,0 28 100,0 34 100,0 40 100,0
64
V.1.14. Distribuția vârstei în funcție de tratamentul ales

Vârsta medie cea mai mică s-a întâlnit la lotul MTx+biologic, nesemnificativ mai mică
decât la lotul MTx+corticoterapie, iar media de vârstă a fost cea mai ridicată (55,86 ani vs 60,41
ani, p=0,081) (Tabel 14).
Tabel 14. Distribuția vârstei în funcție de tratament

MTx MTx + MTx+ MTx +
Grupa de vârstă
monoterapie biologic corticoterapie FKT
(ani)
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
<50 4 11,76 6 21,43 8 23,53 10 25,00
51-60 19 55,88 6 21,43 14 41,18 10 25,00
61-70 9 26,47 14 50,00 8 23,53 14 35,00
>70 2 5,88 2 7,14 4 11,76 6 15,00
Vârsta medie 59,76±6,60 55,86±10,04 60,41±10,03 58,10±8,65
V.1.15. Mediul de proveniență în funcție de tratament

Datorită accesului mai bun la medicul specialist, în toate cele 4 loturi au predominat
pacienții proveniți din mediul urban, fără a exista diferențe semnificative între loturi (p>0,05)
(Tabel 15).
Tabel 15. Distribuția cazurilor în funcție de mediu Tratament

Mediu monoterapie biologic corticoterapie FKT
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Rural 9 26,47 8 28,57 12 35,29 16 40,00
Urban 25 73,53 20 71,43 22 64,71 24 60,00
V.1.16. Nivelul de educație al pacienților

Peste 45% din pacienți au avut studii medii, iar pacienții cu studii superioare au reprezentat
între 32,14% în lotul MTx+biologic și 38,24% în lotul MTx monoterapie și lotul
MTx+corticoterapie, în concordanță cu proveniența acestora preponderent din mediul urban (Tabel
16).
Tabel 16. Distribuția cazurilor în funcție de nivelul de educație
Studii monoterapie biologic corticoterapie FKT
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Gimnaziale 6 17,65 6 21,43 5 14,71 7 17,50
Medii 15 44,12 13 46,43 16 47,06 18 45,00
Superioare 13 38,24 9 32,14 13 38,24 15 37,50
65
V.1.17. Activitatea în funcție de tratament

Având în vedere că vârsta medie în cele 4 loturi a fost între 56-60 ani și majoritatea au fost
femei, între 55,00% și 70,59% pacienții au fost pensionari.(p=0,171) (Tabel 17).
Tabel 17. Distribuția cazurilor în funcție de activitate Tratament

Activitate monoterapie biologic corticoterapie FKT
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Pensionar 22 64,71 18 64,29 24 70,59 22 55,00
Salariat 12 35,29 10 35,71 10 29,41 18 45,00
V.1.18. Statusul ponderal în funcție de tratament

Din punct de vedere al statusului ponderal remarcăm o distribuție aproape egală între
normoponderali, supraponderali și obezi, indiferent de tratamentul urmat, fără a exista diferențe
semnificative între cele 4 loturi (p>0,05) (Fig. 18).
32,35%
35,71%
Normoponderal
29,41%
30,00%
29,41%
28,57%
Supraponderal
32,35%
35,00%
38,24%
35,71%
Obez
38,24%
35,00%
32,35%
32,14%
Obez gr.1
35,29%
30,00%
MTx monoterapie
5,88%
MTx+biologic
3,57% MTx+corticoterapie
Obez gr.2
2,94% MTx+FKT
5,00%
Fig. 18. Distribuția cazurilor în funcție de statusul ponderal- Tratament
V.1.19. Patologia asociată în funcție de tratament

Patologia asociată cea mai frecvent întâlnită în cele 4 loturi a fost afectarea gastrică,
semnificativ mai redusă la lotul MTx+biologic decât la celelalte loturi (71,43% vs 94,12%,
p=0,017, respectiv 71,43% vs 100,00%, p<0,001) (Fig. 19).
66
Hipertensiunea arterială (HTA) a avut o prevalență de 41,18% la lotul MTx monoterapie,

procent semnificativ mai mic decât la lotul MTx+biologic (78,57%, p= 0,003), la lotul
MTx+corticoterapie (70,59%, p=0,015) și la lotul MTx+FKT (70,00%, p=0,013). Prevalența
diabetului zaharat a fost minimă la lotul MTx monoterapie (11,76%), procent nesemnificativ mai
mic decât la lotul MTx+FKT (15,00%, p)=,687), dar semnificativ mai mică decât la lotul
MTx+biologic, respectiv lotul MTx+corticoterapie (42,86%, p= 0,006, respectiv 41,18%,
p=0,004). Dislipidemia a fost întâlnită la 17,65% dintre pacienții lotului MTx monoterapie, procent
semnificativ mai mic decât la lotul MTx+biologic (42,86%, p=0,031), dar nesemnificativ mai mică
decât la lotul 3, respectiv lotul MTx+FKT (23,53%, p=0,552, respectiv 35,00%, p=0,096). Artroza
s-a înregistrat la peste 70% dintre pacienții loturilor 3 și 4 (70,59%, respectiv 70,00%), procente
semnificativ mai mari decât la lotul MTx monoterapie (41,18%, p=0,022, respectiv p=0,013), dar
nesemnificativ mai mari decât la lotul MTx+biologic (64,29%, p=0,623, respectiv p=0,600).
41,18%
78,57%
HTA
70,59%
70,00%
11,76%
42,86%
Diabet zaharat
41,18%
15,00% MTx monoterapie
MTx+biologic
17,65% MTx+corticoterapie
42,86% MTx+FKT
Dislipidemie
23,53%
35,00%
41,18%
64,29%
Artroza
70,59%
70,00%
94,12%
71,43%
Afectiuni gastrice
100,00%
100,00%
Fig. 19. Distribuția cazurilor în funcție de patologia asociată – Tratament
V.1.20. Caracteristici ale PAR

V.1.20.1. Evoluția bolii în funcție de tratament
Durata medie de evoluție a bolii a fost maximă la lotul MTx+biologic (3,63 ani),
semnificativ mai mare decât la lotul MTx monoterapie (2,33 ani, p= 0,005), la lotul
MTx+corticoterapie (2,65 ani, p=0,027) și la lotul MTx+FKT (2,30 ani, p=0,003) (Tabel 18).
67
Tabel 18. Distribuția cazurilor în funcție de durata de evoluție a bolii- Tratament

Durata
(ani)
Nr. % Nr. % Nr. % Nr., %
<1 9 26,47 0 0,00 8 23,53 12 30,00
1-2 15 44,12 7 25,00 16 47,06 24 60,00
3-4 6 17,65 6 21,43 6 17,65 4 10,00
>5 4 11,76 15 53,57 4 11,76 0 0,00
Durata medie 2,33±1,46 3,63±1,62 2,65±1,75 2,30±1,60
V.1.20.2. Stadiul bolii în funcție de tratament

Cele mai multe cazuri cu stadii avansate ale poliartritei (stadiul III și IV) s-au înregistrat la
pacienții cu terapie asociată MTx+biologic (42,86%), procent nesemnificativ mai mare decât în
lotul cu corticoterapie (23,53%, p=0,108), dar semnificativ mai mare decât în lotul cu monoterapie
MTx și MTx+FKT (14,71%, respectiv 15,00%, p=0,014, respectiv p=0,011) (Fig. 20).
MTx monoterapie
47,06%
MTx+biologic
45,00%
44,12%
42,86%
MTx+corticoterapie
41,18%
MTx+FKT
40,00%
29,41%
28,57%
14,29%
14,29%
11,76%
11,76%
10,00%
8,82%
5,88%
5,00%
Fig. 20. Distribuția cazurilor cu strategii terapeutice diferite în funcție de stadiul bolii
V.1.21. Analize de laborator

V.1.21.1. Determinarea markerilor serologici în funcție de tratament
La lotul MTx monoterapie s-au întâlnit câte un caz cu AgHBs+ și Ac antiHBs+ (2,94%),
aceștia rămânând nemodificați la toate cele 3 evaluări, iar la lotul MTx+FKT s-au înregistrat 4
cazuri cu Ac antiHBc+ (10,00%), aceștia rămânând prezenți la toate cele 3 evaluări. La lotul
MTx+corticoterapie nu s-a înregistrat nici un caz cu markeri serologici pozitivi. La lotul
MTx+biologic s-a remarcat prezenta celor mai mulți markeri serologici pozitivi: Quantiferon+
(28,57%) – la toate cele 3 evaluări, IDR+ și Ac antiHBs+ (14,29%) - la evaluarea inițială, respectiv
21,43% la evaluarea de la 6 și 12 luni. La ultima evaluare s-a mai înregistrat și Ac antiHBc+ la 2
cazuri (7,14%) (Tabel 19).
68
Tabel 19. Determinarea markerilor serologici în funcție de tratament

Markeri monoterapie biologic corticoterapie FKT
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Inițial
Quantiferon+ 0 0,00 8 28,57 0 0,00 0 0,00
IDR+ 0 0,00 4 14,29 0 0,00 0 0,00
AgHBs+ 1 2,94 0 0,00 0 0,00 0 0,00
Ac antiHBs+ 1 2,94 4 14,29 0 0,00 0 0,00
Ac antiHBc+ 0 0,00 0 0,00 0 0,00 4 10,00
La 6 luni
Quantiferon+ 0 0,00 8 28,57 0 0,00 0 0,00
IDR+ 0 0,00 6 21,43 0 0,00 0 0,00
AgHBs+ 1 2,94 0 0,00 0 0,00 0 0,00
Ac antiHBs+ 1 2,94 6 21,43 0 0,00 0 0,00
Ac antiHBc+ 0 0,00 0 0,00 0 0,00 4 10,00
La 12 luni
Quantiferon+ 0 0,00 8 28,57 0 0,00 0 0,00
IDR+ 0 0,00 6 21,43 0 0,00 0 0,00
AgHBs+ 1 2,94 0 0,00 0 0,00 0 0,00
Ac antiHBs+ 1 2,94 6 21,43 0 0,00 0 0,00
Ac antiHBc+ 0 0,00 2 7,14 0 0,00 4 10,00
V.1.21.2. Factori ai inflamației în funcție de tratament

Prevalența valorilor crescute ale VSH a fost la lotul MTx monoterapie inițial de 82,35%,
la 6 luni a scăzut la 61,76% (p=0,060), iar 12 luni la 32,35% (p<0,001). La lotul MTx+biologic
prevalența valorilor crescute ale VSH a scăzut la 6 luni de la 64,29% la 42,86% (p= 0,041),
rămânând la aceiași valoare și la 12 luni. Față de valoarea inițială, la lotul MTx+corticoterapie
prevalența valorilor crescute ale VSH a scăzut nesemnificativ la 6 luni de la 88,24% la 76,47%
(p=0,206), și semnificativ la 12 luni (35,29%, p<0,001). La lotul MTx+FKT, prevalența valorilor
crescute ale VSH a scăzut semnificativ începând de la 6 luni, de la 75,00% la 50,00% (p=0,022),
respectiv la 20,00% (p<0,001) (Fig. 21a).
În ceea ce privește prevalența valorilor crescute ale PCR la lotul MTx monoterapie și la
lotul MTx+FKT, aceasta a scăzut nesemnificativ la 6 luni (de la 70,59% la 52,94%, p=0,445,
respectiv de la 80,00% la 65,00%, p=0,136), dar a scăzut semnificativ la 12 luni (la 35,39% -
p=0,004, respectiv la 55,00% - p=0,018).
Prevalența valorilor crescute ale PCR la lotul MTx+biologic și la lotul MTx+corticoterapie
au scăzut semnificativ de la 6 luni: de la 64,29% la 42,86%, p=0,002, respectiv la 21,43% -
p<0,001 la lotul MTx+biologic; de la 100,00% la 76,47%, p=0,003 și rămânând la aceeași valoare
la 12 luni (Fig. 21b).
69
Față de valoarea inițială, la toate cele 4 loturi valorile VSH au scăzut nesemnificativ la 6
luni, dar semnificativ la 12 luni: la lotul MTx monoterapie de la 44,09 la 31,26 (p=0,865), respectiv
la 20,21 (p<0,001); la lotul MTx+biologic de la 42,36 la 28,86 (p= 0,987), respectiv la 25,36
(p=0,039); la lotul MTx+corticoterapie de la 46,35 la 32,00 (p= 0,365), respectiv la 21,24
(p<0,001), iar la lotul MTx+FKT de la 35,50 la 25,60 (p=0,872), respectiv la 14,85 (p<0,001).
Impactul tratamentelor asupra VSH la 12 luni a fost semnificativ statistic în cazul lotului
MTx monoterapie, a lotului MTx+biologic și a lotului MTx+FKT (ES=0,82, ES=1,02, ES=1,02),
iar în cazul lotului MTx+corticoterapie impactul a fost moderat (ES=0,57).
Ca și în cazul VSH, în ceea ce privește PCR, față de valoarea inițială, la lotul MTx
monoterapie și 2 loturi valorile VSH au scăzut nesemnificativ la 6 luni, dar semnificativ la 12 luni:
la lotul MTx monoterapie de la 15,06 la 8,78 (p= 0,341), respectiv la 4,55 (p= 0,031); la lotul
MTx+biologic de la 20,87 la 13,21 (p= 0,522), respectiv la 3,39 (p<0,001. La lotul
MTx+corticoterapie și la lotul MTx+FKT valorile au scăzut semnificativ începând de la 6 luni: la
lotul MTx+corticoterapie de la 42,95 la 20,96 (p=0,014), respectiv la 16,86 (p<0,001), iar la lotul
MTx+FKT de la 29,51 la 10,64 (p=0,036), respectiv la 5,51 (p<0,001) (Fig. 21a).
Impactul tratamentelor asupra PCR la 12 luni a fost semnificativ statistic la toate loturile
studiate (ES=1,29 la lotul MTx monoterapie, ES=0,92 la lotul MTx+biologic, ES=1,69 la lotul ,
respectiv 1,82 la lotul MTx+FKT) (Fig. 21b).
VSH (mm/h)
MTx monoterapie 44,09 Evaluare initiala
MTx+biologic 42,36
MTx+ corticoterapie 46,35
MTx+FKT 35,50
MTx monoterapie 31,26 Evaluare la 6 luni
MTx+biologic 28,86
MTx+FKT 25,60
MTx+biologic 25,36
MTx+FKT 14,85
a.
70
PCR (mg/dL3)
MTx+biologic 20,87
MTx+FKT 29,51
MTx+biologic 13,21
MTx+FKT 10,64
MTx+biologic 3,39
MTx+FKT 5,51
Fig. 21. Evoluția valorilor medii ale factorilor de inflamație în funcție de tratament:
a. VSH, b. PCR
V.1.21.3. Anticorpi pentru PAR

Factorul reumatoid în funcție de tratament
Prevalența valorilor crescute ale factorului reumatoid (FR) a fost la lotul MTx monoterapie
inițial de 67,65%, la 6 luni a scăzut la 38,24% (p=0,016), iar 12 luni la 35,29% (p=0,008).
La lotul MTx+biologic prevalența valorilor crescute ale FR a crescut la 6 luni de la 78,57%
la 85,71% (p=0,489), și a scăzut la 64,29% la 12 luni (p=0,066).
Față de valoarea inițială, la lotul MTx+corticoterapie prevalența valorilor crescute ale FR a scăzut
nesemnificativ la 6 luni de la 82,35% la 76,47% (p=0,552), și semnificativ la 12 luni (41,18%,
p<0,001). La lotul MTx+FKT, prevalența valorilor crescute ale FR a scăzut nesemnificativ la 6
luni, de la 60,00% la 55,00% (p=0,653), respectiv la 12 luni (50,00%, p=0,372) (Tabel 20).
Valoarea medie a factorului reumatoid a scăzut semnificativ începând de la 6 luni,
indiferent de tratament, Astfel, la lotul MTx monoterapie, de la 47,12 la 33,57 (p<0,001), respectiv
la 25,50 (p<0,001); la lotul MTx+biologic de la 85,48 la 75,96 (p= 0,020), respectiv la 66,19
(p<0,001); la lotul MTx+corticoterapie de la 109,48 la 78,17 (p<0,001), respectiv la 59,42
(p<0,001); la lotul MTx+FKT de la 92,88 la 61,41 (p<0,001), respectiv la 66,02 (p<0,001).
Impactul tratamentelor asupra FR la 12 luni a fost semnificativ statistic la toate loturile
studiate (ES=1,29 la lotul MTx monoterapie, ES=1,22 la lotul MTx+biologic, ES=2,01 la lotul
MTx+corticoterapie, respectiv 1,62 la lotul MTx+FKT) (Tabel 21).
71
Tabel 20. Factorul reumatoid în funcție de tratament

Analize medicale monoterapie biologic corticoterapie FKT
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Inițial
Factor reumatoid ↑ 23 67,65 22 78,57 28 82,35 24 60,00
La 6 luni
La 12 luni
Tabel 21. Evoluția valorilor medii ale FR în funcție de tratament

FR
Inițial
Factor reumatoid 47,12±16,75 85,48±18,09 109,48±24,91 92,88±16,56
La 6 luni
La 12 luni
Ac Anti CCP
Am urmărit evoluția pacienților în funcție Ac antiCCP pozitiv sau negativ:
• Ac antiCCP+: 52 pacienți;
• Ac antiCCP-: 84 pacienți.
Am luat în considerare studiile realizate de-a lungul timpului din care a reieșit faptul că
pacienții Ac Anti CCP pozitivi înregistrează o evoluție mai puțin favorabilă în timp comparativ cu
pacienți AC Anti CCP negativi [14, 105]. Am studiat acest aspect prin urmărirea reactanților de
fază acută, al examinărilor radiologice și al scorurilor de activitate a bolii.
La evaluarea iniţială, valoarea medie a VSH a fost nesemnificativ mai mare la lotul Ac
antiCCP+ decât la lotul Ac antiCCP- (45,65 vs 39,36, p=0,149). La evaluarea de 12 luni, valoarea
medie a VSH a fost semnificativ mai mare la lotul Ac antiCCP+ decât la lotul Ac antiCCP- (24,05
vs 17,41, p=0,004). Impactul tratamentelor asupra VSH la 12 luni a fost moderat în cazul lotului
Ac antiCCP+ și relevant statistic în cazul lotului Ac antiCCP- (ES=0,79, respectiv ES=1,09)
(Fig. 22). Valoarea medie a PCR a fost semnificativ mai mare la lotul Ac antiCCP+ decât la lotul
Ac antiCCP-, atât la evaluarea iniţială, cât și la cea finală (31,84 vs 24,78, p=0,008, respectiv 16,16
vs 4,07, p<0,001), impactul tratamentelor asupra PCR la 12 luni fiind moderat în cazul lotului Ac
antiCCP+ și relevant statistic în cazul lotului Ac antiCCP- (ES=0,78, respectiv ES=2,04) (Fig. 23).
72
VSH (mm/h)
Evaluare initiala Evaluare la 6 luni Evaluare la 12 luni
45,65
39,36
32,95
27,02
24,05
17,41
Ac antiCCP+ Ac antiCCP- Ac antiCCP+ Ac antiCCP- Ac antiCCP+ Ac antiCCP-
Fig. 22. Evoluţia valorilor VSH

PCR (mg/dL3)
31,84
24,78
20,09
16,16
9,70
4,07
Fig. 23. Evoluţia valorilor PCR

Valoarea medie a factorului reumatoid a fost semnificativ mai mare la lotul Ac antiCCP+
decât la lotul Ac antiCCP-, atât la evaluarea iniţială, cât și la cea finală (97,94 vs 75,49, p<0,001,
respectiv 77,58 vs 40,19, p<0,001), impactul tratamentelor asupra factorului reumatoid la 12 luni
fiind moderat în cazul lotului Ac antiCCP+ și relevant statistic în cazul lotului Ac antiCCP-
73
(ES= 0,64, respectiv ES= 2,35) (Fig. 24). La toate cele 3 evaluări, procentul pacienților cu > 5
articulații dureroase din lotul Ac antiCCP+ a fost semnificativ mai mare decât în lotul Ac antiCCP-
: 65,38% vs 44,05% la evaluarea iniţială (p=0,016), 48,08% vs 30,95% la evaluarea de la 6 luni
(p=0,046) și 48,08% vs 23,81% la evaluarea de la 12 luni (p=0,004) (Fig. 25).
Factor reumatoid (UI/mL3)
97,94
79,86 77,58
75,49
51,35
40,19
Fig. 24. Evoluţia valorilor medii ale factorului reumatoid
Nr.articulatii dureroase Ac antiCCP+ Ac antiCCP-
0 articulatii Evaluare initiala 1,92% 4,76%
1-5 articulatii 32,69% 51,19%
>5 articulatii 65,38% 44,05%
0 articulatii Evaluare la 6 luni 1,92% 7,14%
1-5 articulatii 50,00% 61,90%
>5 articulatii 48,08% 30,95%
1-5 articulatii 50,00% 71,43%
>5 articulatii 48,08% 23,81%
Fig. 25. Nr. articulații dureroase

74
Procentul pacienților cu > 5 articulații cu eroziuni din lotul Ac antiCCP+ a fost semnificativ
mai mare decât în lotul Ac antiCCP-, la toate cele 3 evaluări: 15,38% vs 2,38% la evaluarea iniţială
(p=0,005), 17,31% vs 5,95% la evaluarea de la 6 luni (p=0,035) și 21,15% vs 5,95% la evaluarea
de la 12 luni (p=0,008) (Fig. 26). Numărul >5 de articulații tumefiate s-a înregistrat la un procent
semnificativ mai mare la pacienții din lotul Ac antiCCP+ decât la cei din lotul Ac antiCCP-, la
toate cele 3 evaluări: 65,38% vs 46,43% la evaluarea iniţială (p=0,032), 50,00% vs 32,14% la
evaluarea de la 6 luni (p=0,039) și 40,38% vs 21,43% la evaluarea de la 12 luni (p=0,018)
(Fig. 27).
Eroziuni Ac antiCCP+ Ac antiCCP-
1-5 articulatii 53,85% 51,19%
>5 articulatii 15,38% 2,38%
1-5 articulatii 50,00% 57,14%
1-5 articulatii 44,23% 59,52%
Fig. 26. Eroziuni

Nr.articulatii tumefiate Ac antiCCP+ Ac antiCCP-
1-5 articulatii 30,77% 41,67%
>5 articulatii 65,38% 46,43%
1-5 articulatii 42,31% 38,10%
>5 articulatii 50,00% 32,14%
1-5 articulatii 50,00% 54,76%
>5 articulatii 40,38% 21,43%
Fig. 27. Nr. articulații tumefiate

75
Scorul DAS 28 a avut o valoare medie semnificativ mai mare la lotul Ac antiCCP+ decât
la lotul Ac antiCCP-, atât la evaluarea iniţială, cât și la cea finală (6,55 vs 4,19, p<0,001, respectiv
5,22 vs 2,96, p<0,001), iar impactul tratamentelor la 12 luni asupra scorului DAS 28 a fost moderat
în cazul lotului Ac antiCCP+ și relevant statistic în cazul lotului Ac antiCCP- (ES=0,71, respectiv
ES=1,22) (Fig. 28). Scorul SDAI a avut o valoare medie semnificativ mai mare la lotul Ac
antiCCP+ decât la lotul Ac antiCCP-, atât la evaluarea iniţială, cât și la cea finală (34,06 vs 20,13,
p<0,001, respectiv 24,22 vs 12,37, p<0,001), iar impactul tratamentelor la 12 luni asupra scorului
DAS 28 a fost moderat în cazul lotului Ac antiCCP+ și relevant statistic în cazul lotului Ac
antiCCP- (ES=0,68, respectiv ES=1,03) (Fig. 29).
Scor DAS
6,55
5,55
5,22
4,19
3,61
2,96
Fig. 28. Evoluţia activității bolii – scor DAS 28
Scor SDAI
34,06
27,58
24,22
20,13
17,22
12,37
Fig. 29. Evaluarea globală a bolii – scor SDAI
76
V.1.21.4. Profil lipidic și glicemic

Iniţial, valori crescute ale glicemiei s-au înregistrat la 11,76% dintre pacienții lotului MTx
monoterapie și lotului MTx+corticoterapie, la 21,43% la lotul MTx+biologic și la 15,00% la lotul
MTx+FKT, iar la evaluarea finală procentele au fost 8,82% la lotul MTx monoterapie, 28,57% la
lotul MTx+biologic, 5,88% la lotul MTx+corticoterapie și 15,00% la lotul MTx+FKT.
Valori crescute ale colesterolului s-au înregistrat inițial la 47,06% dintre pacienții lotului
MTx monoterapie, la 50,00% la lotul MTx+biologic, la 52,94% la lotul MTx+corticoterapie și la
25,00% la lotul MTx+FKT, iar la evaluarea finală procentele au fost 50,00% la lotul MTx
monoterapie, 35,71% la lotul MTx+biologic, 11,76% la lotul MTx+corticoterapie și 35,00% la
lotul MTx+FKT (Fig. 30a.).
Valori crescute ale trigliceridelor s-au înregistrat inițial la 20,57% dintre pacienții lotului
MTx monoterapie, la 42,86% la lotul MTx+biologic, la 11,76% la lotul MTx+corticoterapie și la
20,00% la lotul MTx+FKT, iar la evaluarea finală procentele au fost 17,65% la lotul MTx
monoterapie, 42,86% la lotul MTx+biologic, 0,00% la lotul MTx+corticoterapie și 25,00% la lotul
MTx+FKT (Fig. 30b.).
În ceea ce privește valorile glicemiei, acestea nu s-au modificat semnificativ în perioada
studiată, indiferent de tipul tratamentului (p>0,05), impactul tratamentelor la 12 luni fiind
neimportante (ES<0,2: ES= 0,08 la lotul MTx monoterapie, ES= 0,17 la lotul MTx+biologic,
ES=0,07 la lotul MTx+corticoterapie, respectiv 0,01 la lotul MTx+FKT) (Tabel 22, Fig. 30c.).
Tabel 22. Profil lipidic și glicemic: colesterol, trigliceride, glicemie

Analize
medicale
Nr % Nr % Nr % Nr. %
Iniţial
Glicemie ↑ 4 11,76 6 21,43 4 11,76 6 15,00
Colesterol ↑ 16 47,06 14 50,00 18 52,94 10 25,00
Trigliceride ↑ 7 20,59 12 42,86 4 11,76 8 20,00
La 6 luni
Glicemie ↑ 3 8,82 10 35,71 2 5,88 10 25,00
Colesterol ↑ 15 44,12 14 50,00 16 47,06 14 35,00
Trigliceride ↑ 7 20,59 10 35,71 2 5,88 8 20,00
La 12 luni
Glicemie ↑ 6 17,65 8 28,57 4 11,76 6 15,00
Colesterol ↑ 17 50,00 10 35,71 4 11,76 14 35,00
Trigliceride ↑ 6 17,65 12 42,86 0 0,00 10 25,00
77
Profilul lipidic (colesterolul și trigliceridele) au înregistrat variații nesemnificative la toate

cele 4 loturi (p>0,05), impactul tratamentelor la 12 luni fiind neimportante (la colesterol: ES=0,15
la lotul MTx monoterapie, ES=0,07 la lotul MTx+biologic, ES=0,04 la lotul MTx+corticoterapie,
respectiv 0,12 la lotul MTx+FKT; la trigliceride: ES=0,03 la lotul MTx monoterapie, ES=0,15 la
lotul MTx+biologic, ES= 0,06 la lotul MTx+corticoterapie, respectiv 0,09 la lotul MTx+FKT)
(Tabel 23,Fig. 30a.b.c.).
Tabel 23. Evoluţia valorilor medii ale colesterolului, trigliceridelor și glicemiei

Analize medicale
Iniţial
Glicemie 100,18±23,53 102,55±20,85 93,46±34,85 102,16±21,33
Colesterol 204,47±43,98 198,78±55,46 199,34±39,83 183,92±40,32
Trigliceride 114,76±59,00 137,26±64,62 105,01±39,25 112,52±43,67
La 6 luni
Glicemie 96,25±13,00 108,91±18,08 90,84±14,02 101,83±16,83
Colesterol 199,12±44,71 219,18±52,42 194,61±26,55 187,06±40,16
Trigliceride 120,28±71,14 165,83±79,59 109,41±60,58 107,85±40,54
La 12 luni
Glicemie 101,96±17,39 98,93±28,31 95,81±14,89 101,85±14,92
Colesterol 198,06±46,30 194,87±35,71 197,88±20,09 188,80±41,98
Trigliceride 112,96±48,23 153,41±68,55 102,58±39,55 108,43±42,14
Colesterol (mg/dL)
MTx+biologic 198,78
MTx+FKT 183,92
MTx+biologic 219,18
MTx+FKT 187,06
MTx+biologic 194,87
MTx+FKT 188,80
a.
78
Trigliceride (mg/dL)
MTx+biologic 137,26
MTx+FKT 112,52
MTx+biologic 165,83
MTx+FKT 107,85
MTx+biologic 153,41
MTx+FKT 108,43
b.
Glicemie (mg/dL)
MTx+biologic 102,55
MTx+FKT 102,16
MTx+biologic 108,91
MTx+FKT 101,83
MTx monoterapie 101,96

Evaluare la 12 luni
MTx+biologic 98,93
MTx+FKT 101,85
c.
Fig. 30. Evoluţia valorilor medii ale colesterolului, trigliceridelor și glicemiei:
a. Colesterol, b. Trigliceride, c. Glicemie
79
V.1.21.5. Evaluarea funcției renale

La cele 4 loturi, evaluarea funcției renale s-a făcut prin monitorizarea valorilor crescute ale
creatininei. care s-a întâlnit la puțini pacienți, atât la evaluarea iniţială (nici un pacient la lotul MTx
monoterapie și câte 2 pacienți la celelalte loturi), cât și la cea finală (un pacient la lotul MTx
monoterapie, nici un pacient la lotul MTx+biologic și la lotul MTx+FKT și 2 pacienți la lotul
MTx+corticoterapie) (Fig. 31).
Creatinina (mg/dL)
MTx+biologic 0,81
MTx+FKT 0,83
MTx+biologic 0,79
MTx+FKT 0,81
MTx+biologic 0,76
MTx+FKT 0,81
Fig. 31. Evoluţia valorilor medii ale creatininei
V.1.21.6. Evaluarea funcției hepatice și urmărirea fosfatazei alcaline

La lotul MTx monoterapie valori crescute ale parametrilor hepatici ASAT și ALAT s-au
întâlnit la 5,88%, respectiv 2,94% dintre pacienți la evaluarea iniţială, crescând la 8,82%, respectiv
5,88% la 6 luni și revenind la același procente la evaluarea finală.
Procentul pacienților cu valori crescute ale fosfatazei alcaline a fost inițial de 8,82%, acest
procent reducându-se începând de la 6 luni la 2,94% la lotul MTx monoterapie.
La lotul MTx+biologic valori crescute ale parametrilor hepatici ASAT și ALAT s-au întâlnit
la 21,43%, respectiv 14,29% dintre pacienți la evaluarea iniţială, crescând la 35,71%, respectiv
28,57% la 6 luni și revenind la același procente la evaluarea finală.
La evaluarea iniţială nu s-a înregistrat nici un pacient cu valori crescute ale fosfatazei
alcaline la lotul MTx+biologic, iar începând cu evaluarea de la 6 luni am înregistrat 2 pacienți
(7,14%).
80
La lotul MTx+corticoterapie nu s-a înregistrat nici un pacient cu valori crescute ale ASAT
și ALAT, la nici o evaluare.
Fosfataza alcalină a avut valori crescute la 4 pacienți inițial (11,76%) la lotul
MTx+corticoterapie, iar de la 6 luni la 2 pacienți (5,88%).
La lotul MTx+FKT valori crescute ale parametrilor hepatici s-a înregistrat doar în cazul
ALAT (2 pacienți – 5,00%) la toate evaluările, iar ASAT a avut valori crescute doar la 6 luni, la 4
pacienți (10,00%) (Fig. 32a.,b.,c.).
Valorile medii ale parametrilor hepatici și ai fosfatazei alcaline au înregistrat variații
nesemnificative la toate cele 4 loturi (p>0,05), impactul tratamentelor la 12 luni fiind neimportant
(la ASAT: ES=0,08 la lotul MTx monoterapie, ES=0,12 la lotul MTx+biologic, ES=0,15 la lotul
MTx+corticoterapie, respectiv 0,02 la lotul MTx+FKT; la ALAT: ES= 0,10 la lotul MTx
monoterapie, ES=0,02 la lotul MTx+biologic, ES=0,16 la lotul MTx+corticoterapie, respectiv 0,12
la lotul MTx+FKT; la fosfataza alcalină: ES=0,19 la lotul MTx monoterapie, ES=0,16 la lotul
MTx+biologic, ES=0,17 la lotul MTx+corticoterapie, respectiv 0,12 la lotul MTx+FKT) (Fig. 32
a.,b.,c.).
ASAT (U/L)
MTx+biologic 26,02
MTx+FKT 21,19
MTx+biologic 33,65
MTx+FKT 22,21
MTx+biologic 29,02
MTx+FKT 21,32
a.
81
ALAT (U/L)
MTx+biologic 34,36
MTx+FKT 22,29
MTx+biologic 38,27
MTx+FKT 24,82
MTx+biologic 34,74
MTx+FKT 23,71
b.
Fosfataza alcalina (U/L)
MTx+biologic 82,99
MTx+FKT 79,32
MTx+biologic 95,23
MTx+FKT 75,79
MTx+biologic 78,98
MTx+FKT 72,60
c.
Fig. 32. Evoluţia valorilor medii ale parametrilor hepatici în funcție de tratament
V.1.21.7. Hemoleucograma
Valorile medii ale parametrilor hemoleucogramei au înregistrat variații nesemnificative la
toate cele 4 loturi (p>0,05), impactul tratamentelor la 12 luni fiind neimportante sau minime (la
hemoglobină: ES=0,23 la lotul MTx monoterapie, ES=0,24 la lotul MTx+biologic, ES=0,25 la
lotul MTx+corticoterapie, respectiv 0,15 la lotul MTx+FKT; la leucocite: ES=0,08 la lotul MTx
la lotul MTx+FKT; la trombocite: ES= 0,15 la lotul MTx monoterapie, ES= 0,18 la lotul
MTx+biologic, ES=0,11 la lotul MTx+corticoterapie, respectiv 0,18 la lotul MTx+FKT) (Fig. 33
a.,b.,c.).
82
Hemoglobina (g/L)
Evaluare initiala
MTx+biologic 13,11
MTx+FKT 13,66

Evaluare la 6 luni
MTx+biologic 13,47
MTx+FKT 13,24

Evaluare la 12 luni
MTx+biologic 13,89
MTx+FKT 13,47
a.
Leucocite (x10*3/uL)
MTx+biologic 6,26
MTx+FKT 7,78
MTx+biologic 6,59
MTx+FKT 7,58
MTx+biologic 6,38
MTx+FKT 6,81
. b.
Trombocite (x10*3/uL)
MTx+biologic 288,43
MTx+FKT 288,09

Evaluare la 6 luni
MTx+biologic 265,21
MTx+FKT 289,69

Evaluare la 12 luni
MTx+biologic 248,07
MTx+FKT 258,01
c.
Fig. 33. Evoluţia valorilor medii ale hemoleucogramei în funcție de tratament
83
V.1.22. Examenul radiologic

V.1.22.1 Numărul articulațiilor dureroase în funcție de tratament
Procentele pacienților cu mai mult de 5 articulații dureroase au fost de inițial de 32,35% la
lotul MTx monoterapie, de 71,43% la lotul MTx+biologic, de 70,59% la lotul MTx+corticoterapie
și de 40,00% la lotul MTx+FKT. După 12 luni, procente s-au redus nesemnificativ la lotul MTx
monoterapie și la lotul MTx+FKT (la 26,47% - p= 0,597, respectiv 35,00% - p=0,646) și
semnificativ la lotul MTx+biologic și la lotul MTx+corticoterapie (la 28,57% - p=0,002, respectiv
la 41,18% - p=0,003) (Fig. 34).
Nr.articulatii dureroase
8,82%
0 articulatii 7,14% Evaluare initiala
0,00%
0,00%
58,82%
29,41%
60,00%
32,35%
70,59%
40,00%
8,82%
5,88%
0,00%
58,82%
41,18%
65,00%
32,35%
52,94%
35,00%
8,82%
0 articulatii 0,00%
0,00%
64,71%
52,94%
65,00%
26,47%
> 5 articulatii 28,57% MTx monoterapie MTx+biologic
41,18% MTx+corticoterapie MTx+FZK
35,00%
Fig. 34. Evoluţia aspectelor radiologice - nr. articulații dureroase – tratament
V.1.22.2. Numărul eroziunilor în funcție de tratament

Procentele pacienților cu eroziuni la mai mult de 5 articulații au fost de inițial de 0,00% la
și de 5,00% la lotul MTx+FKT. După 12 luni, procentele au rămas aceleași la lotul
MTx+corticoterapie și la lotul 4, iar la lotul MTx monoterapie și la lotul MTx+biologic procentele
au crescut la 5,88%, respectiv 35,71% (Fig. 35).
84
Nr.eroziuni
38,24%
0 articulatii 35,71% Evaluare initiala
17,65%
65,00%
61,76%
76,47%
30,00%
0,00%
5,88%
5,00%
35,29%
11,76%
65,00%
64,71%
82,35%
30,00%
0,00%
5,88%
5,00%
26,47%
11,76%
65,00%
67,65%
82,35%
30,00%
5,88%
35,71% MTx monoterapie MTx+biologic
5,00% MTx+corticoterapie MTx+FZK
Fig. 35. Evoluţia aspectelor radiologice - nr. eroziuni - tratament
V.1.22.3. Anchiloza în funcție de tratament

Majoritatea pacienților nu au prezentat anchiloză (97,06% la lotul MTx monoterapie,
85,71% la lotul MTx+biologic, 100,00% la lotul MTx+corticoterapie și 90,00% la lotul
MTx+FKT). Nu s-au înregistrat modificări pe parcursul celor 3 evaluări la nici un lot studiat (Tabel
24).
Tabel 24. Evoluţia aspectelor radiologice - anchiloza - tratament
Anchiloza
articulații
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Iniţial
0 33 97,06 24 85,71 34 100,0 36 90,00
1-5 1 2,94 4 14,29 0 0,00 4 10,00
>5 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00
La 6 luni
0 33 97,06 24 85,71 30 88,24 36 90,00
1-5 1 2,94 4 14,29 4 11,76 4 10,00
>5 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00
La 12 luni
0 33 97,06 24 85,71 30 88,24 36 90,00
1-5 1 2,94 4 14,29 4 11,76 4 10,00
>5 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00
85
V.1.22.4. Numărul articulațiilor tumefiate în funcție de tratament

Procentele pacienților cu mai mult de 5 articulații tumefiate au fost de inițial de 50,00% la
și de 40,00% la lotul MTx+FKT. După 12 luni, procente s-au redus nesemnificativ la lotul MTx
monoterapie și la lotul MTx+FKT (la 32,35% - p= 0,142, respectiv 35,00% - p=0,646) și
semnificativ la lotul MTx+biologic și la lotul MTx+corticoterapie (la 7,14% - p<0,001, respectiv
la 35,29% - p=0,004) (Tabel 25, Fig. 36).
Tabel 25. Evoluţia aspectelor radiologice - Nr. articulații tumefiate- Tratament

Nr. articulații
tumefiate
Nr % Nr % Nr % Nr. %
Iniţial
0 0 0,00 4 14,29 2 5,88 6 15,00
1-5 17 50,00 8 28,57 8 23,53 18 45,00
>5 17 50,00 16 57,14 24 70,59 16 40,00
La 6 luni
0 1 2,94 18 64,29 2 5,88 8 20,00
1-5 18 52,94 6 21,43 14 41,18 16 40,00
>5 15 44,12 4 14,29 18 52,94 16 40,00
La 12 luni
0 1 2,94 14 50,00 2 5,88 8 20,00
1-5 22 64,71 12 42,86 20 58,82 18 45,00
>5 11 32,35 2 7,14 12 35,29 14 35,00
Nr.articulatii tumefiate
0,00%
0 articulatii 5,88%
15,00%
50,00%
23,53%
45,00%
50,00%
70,59%
40,00%
2,94%
5,88%
52,94%
41,18%
40,00%
44,12%
52,94%
40,00%
5,88%
20,00%
64,71%
58,82%
45,00%
32,35%
> 5 articulatii 35,29% MTx+corticoterapie MTx+FZK
35,00%
Fig. 36. Evoluţia aspectelor radiologice - Nr. articulații tumefiate
86
V.1.22.5. Osteoporoza în funcție de tratament

Majoritatea pacienților nu au prezentat osteoporoză (70,59% la lotul MTx monoterapie,
85,71% la lotul MTx+biologic, 52,94% la lotul MTx+corticoterapie și 70,00% la lotul
MTx+FKT). Nu s-au înregistrat modificări pe parcursul celor 3 evaluări la nici un lot studiat, cu
excepția lotului MTx+biologic, unde osteoporoza a apărut la 6 luni la 2 pacienți (Tabel 26).
Tabel 26. Evoluţia aspectelor radiologice - Osteoporoza

Osteoporoza
(articulații)
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Iniţial
0 24 70,59 24 85,71 18 52,94 28 70,00
1-5 10 29,41 4 14,29 16 47,06 10 25,00
>5 0 0,00 0 0,00 0 0,00 2 5,00
La 6 luni
0 24 70,59 22 78,57 18 52,94 28 70,00
1-5 10 29,41 6 21,43 16 47,06 10 25,00
>5 0 0,00 0 0,00 0 0,00 2 5,00
La 12 luni
0 24 70,59 22 78,57 18 52,94 28 70,00
1-5 10 29,41 6 21,43 16 47,06 10 25,00
>5 0 0,00 0 0,00 0 0,00 2 5,00
V.1.22.6. Îngustarea spațiului articular în funcție de tratament

Îngustarea spațiului articular nu a fost prezent la majoritatea pacienților, atât inițial, cât și
la 12 luni (70,59% la lotul MTx monoterapie, 71,43% la lotul MTx+biologic, 52,94% la lotul
MTx+corticoterapie și 50,00% la lotul MTx+FKT). Nu s-au înregistrat modificări pe parcursul
celor 3 evaluări la nici un lot studiat, cu excepția lotului MTx+biologic, unde la 6 luni la 2 pacienți
nu s-a mai determinat existența îngustării spațiului articular, acesta reapărând la 12 luni (Tabel 27,
Fig. 37).
Tabel 27. Evoluţia aspectelor radiologice - Îngustarea spațiului articular

Îngustarea
spațiului articular
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Iniţial
0 24 70,59 20 71,43 18 52,94 20 50,00
1-5 7 20,59 4 14,29 14 41,18 14 35,00
>5 3 8,82 4 14,29 2 5,88 6 15,00
87
La 6 luni
0 24 70,59 22 78,57 18 52,94 20 50,00
1-5 7 20,59 2 7,14 14 41,18 14 35,00
>5 3 8,82 4 14,29 2 5,88 6 15,00
La 12 luni
0 24 70,59 20 71,43 18 52,94 20 50,00
1-5 7 20,59 4 14,29 14 41,18 14 35,00
>5 3 8,82 4 14,29 2 5,88 6 15,00
Ingustarea spatiului articular

70,59%
52,94%
50,00%
20,59%
1-5 articulatii 14,29% Evaluare initiala
41,18%
35,00%
8,82%
5,88%
15,00%
70,59%
52,94%
50,00%
20,59%
35,00%
8,82%
5,88%
15,00%
70,59%
52,94%
50,00%
20,59%
14,29%
1-5 articulatii 41,18% Evaluare la 12 luni
35,00%
8,82%
> 5 articulatii 5,88% MTx+corticoterapie MTx+FZK
15,00%
Fig. 37. Evoluţia aspectelor radiologice - Îngustarea spațiului articular
V.1.22.7. Deformare /dezaxare articulații în funcție de tratament

Deformarea/dezaxarea articulațiilor nu a fost prezentă la majoritatea pacienților, atât inițial,
cât și la 12 luni (94,12% la lotul MTx monoterapie, 92,86% la lotul MTx+biologic, 94,12% la lotul
MTx+corticoterapie și 95,00% la lotul MTx+FKT). Nu s-au înregistrat modificări pe parcursul
celor 3 evaluări la nici un lot studiat, cu excepția lotului MTx+biologic, unde la 6 luni, respectiv
la 12 luni, la câte 2 pacienți a apărut deformarea articulațiilor (Tabel 28).
88
Tabel 28. Evoluţia aspectelor radiologice - deformare /dezaxare articulații

Deformare / MTx MTx + MTx + MTx +
dezaxare monoterapie biologic corticoterapie FKT
articulații Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Iniţial
0 32 94,12 26 92,86 32 94,12 38 95,00
1-5 2 5,88 2 7,14 2 5,88 2 5,00
>5 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00
La 6 luni
0 32 94,12 24 85,71 32 94,12 38 95,00
1-5 2 5,88 4 14,29 2 5,88 2 5,00
>5 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00
La 12 luni
0 32 94,12 22 78,57 32 94,12 38 95,00
1-5 2 5,88 6 21,43 2 5,88 2 5,00
>5 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00
V.1.23. Tratamentul
V.1.23.1. Tratamentul anterior
Antiinflamatoarele au fost cele mai utilizate medicamente în tratamentul anterior: 97,06%
la lotul MTx monoterapie, 71,43% la lotul MTx+biologic, 100,00% la lotul MTx+corticoterapie
și 95,00% la lotul MTx+FKT.
La lotul MTx monoterapie, 8 pacienți au urmat anterior tratament cu DMRD’S (câte 4
pacienți cu MTx și cu Leflunomid – 11,76%), iar 7 pacienți (20,59%) au urmat anterior
corticoterapie.
La lotul MTx+biologic, jumătate dintre pacienți au urmat anterior tratament cu DMRD’S
(4 pacienți cu MTx – 14,29%, 5 pacienți cu Leflunomid – 17,86%, câte 2 pacienți cu Sulfasalazina
și Leflunomid+Sulfasalazina – 7,14%, un pacient cu Sulfasalazina+HCQ – 3,57%), 5 pacienți
(17,86%) au urmat tratament biologic și 10 pacienți (35,71%) au urmat anterior corticoterapie.
La lotul MTx+corticoterapie, 32,35% dintre pacienți au urmat anterior tratament cu
DMRD’S (5 pacienți cu MTx – 14,71%, 2 pacienți cu Leflunomid – 5,88%, un pacient cu
Sulfasalazina - 2,94% și 3 pacienți cu Leflunomid+Sulfasalazina – 8,82%), iar 14 pacienți
(41,18%) au urmat anterior corticoterapie.
La lotul MTx+FKT, 30,00% dintre pacienți au urmat anterior tratament cu DMRD’S (6
pacienți cu MTx – 15,00%, 4 pacienți cu Leflunomid – 15,00% și 2 pacienți cu Sulfasalazina -
5,00%), iar 20 pacienți (50,00%) au urmat anterior corticoterapie (Fig. 38).
89
MTx monoterapie
MTx+biologic 100,00%
97,06%
MTx+corticoterapie 95,00%
MTx+FKT
71,43%
50,00% 50,00%
41,18%
35,71%
32,35%
30,00%
23,53%
20,59%
17,86%
0,00% 0,00%0,00%
DMRD’S Biologic Corticoterapie Antiinflamatoare
Fig. 38. Distribuția cazurilor în funcție de tratamentul anterior
V.1.23.2. Tratamentul actual

Toți pacienții din cele 4 loturi au urmat tratament cu Metotrexat, dozele au variat în funcție
de nevoile fiecărui pacient (Tabel 28).
La lotul MTx monoterapie cele mai utilizate scheme de tratament a fost cu doze de 10
mg/săpt (47,06%), respectiv 20 mg/săpt (35,29%).
La lotul MTx+biologic cele mai utilizate scheme de tratament cu DMRD’S au fost
Metotrexat 20 mg/săpt (57,14%), Metotrexat de 10 mg/săpt, respectiv 15 mg/săpt s-au utilizat în
procente egale, la câte 21,43% dintre pacienți.
La lotul MTx+corticoterapie cele mai utilizate scheme de tratament au fost cu Metotrexat
de 15 mg/săpt (41,18%) și Metotrexat 20 mg/săpt (35,29%).
La lotul MTx+FKT cele mai mai frecvent utilizat a fost Metotrexat 20 mg/săpt (50,00%)
și Metotrexat 10 mg/săpt (27,50%) (Tabel 29.).
Tabel 29. Distribuția cazurilor în funcție de tratamentul administrat - DMARD’s

Tratament
DMARD’S
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
MTx 34 100,0 28 100,0 34 100,0 40 100,0
10 mg/săpt 16 47,06 6 21,43 8 23,53 11 27,50
15 mg/săpt 6 17,65 6 21,43 14 41,18 9 22,50
20 mg/săpt 12 35,29 16 57,14 12 35,29 20 50,00
Tratamentul biologic administrat

Schemele de tratament biologic au fost cu Etanercept 50 mg/săpt (42,86%) și Adalimumab
40 mg/2 săpt (28,57%), Infliximab 200 mg/8 săpt și 300 mg/8 săpt (câte 14,29%).
90
La Infliximab s-a administrat în săptămâna 0, 2, 6 (1,5 luni) pentru încărcare 200 mg/săpt,
respectiv 300 mg/săpt, urmat de 3,5 luni de întreținere 200 mg/săpt, respectiv 300 mg/săpt.
La lotul cu tratament biologic, la 6 luni s-au modificat dozele după cum urmează:
- dintre pacienții cu Infliximab 200 mg/8 săpt. s-a mărit doza la 200 mg/6 săpt. - 2 cazuri
- dintre pacienții cu Adalimumab 40 mg/2 săpt. s-a redus doza la 40 mg/3 săpt. – 2 cazuri
și la 40 mg/4 săpt. – 2 cazuri
- dintre pacienții cu Etanercept 50 mg/săpt. s-a redus doza la 50 mg/10 zile – 6 cazuri și la
50 mg/2 săpt. – 2 cazuri (Fig. 39)
14,29%
MTx+biologic
14,29%
28,57%
Adalimumab 40 mg/2 sapt
42,86%
Etanercept 50 mg/sapt
Fig. 39. Tratamentul biologic administrat
Corticoterapia administrată
Schemele de corticoterapie au constat în administrarea de Prednison 10 mg/zi sau 5 mg/zi
(58,82%, respectiv 14,71%) Medrol 16 mg/zi sau 32 mg/zi (14,71%, respectiv 11,76%) (Fig. 40).
14,71%
Prednison 5 mg/zi
MTx+corticoterapie
58,82%
Prednison 10 mg/zi
14,71%
Medrol 16 mg/zi
11,76%
Medrol 32 mg/zi
Fig. 40. Corticoterapia

91
V.1.24. Activitatea bolii – scor DAS 28 în funcție de tratament

La 6 luni, în urma tratamentelor urmate, s-a obținut remisia la 5,88% la lotul MTx
monoterapie, la 7,14% la lotul MTx+biologic, la 5,88% la lotul MTx+corticoterapie și la 5,00% la
lotul MTx+FKT (p>0,05).
La 12 luni remisia bolii s-a obținut la 11,76% la lotul MTx monoterapie, la 50,00% la lotul
MTx+biologic, la 5,88% la lotul MTx+corticoterapie și la 25,00% la lotul MTx+FKT, procentul
fiind semnificativ mai mare la lotul MTx+biologic față de celelalte loturi (p=0,001, p<0,001,
p=0,035) (Tabel 30, Fig. 41).
Tabel 30. Evaluarea activității bolii – scor DAS28- Tratament

Scor DAS 28 monoterapie biologic corticoterapie FKT
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Iniţial
Remisie 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00
Ușoară 3 8,82 0 0,00 0 0,00 8 20,00
Moderată 15 44,12 18 64,29 14 41,18 16 40,00
Severă 16 47,06 10 35,71 20 58,82 16 40,00
La 6 luni
Remisie 2 5,88 2 7,14 2 5,88 2 5,00
Ușoară 4 11,76 12 42,86 0 0,00 10 25,00
Moderată 19 55,88 12 42,86 18 52,94 20 50,00
Severă 9 26,47 2 7,14 14 41,18 8 20,00
La 12 luni
Remisie 4 11,76 14 50,00 2 5,88 10 25,00
Ușoară 5 14,71 10 35,71 0 0,00 8 20,00
Moderată 23 67,65 2 7,14 24 70,59 20 50,00
Severă 2 5,88 2 7,14 8 23,53 2 5,00
Valorile medii ale scorului DAS 28 la 6 luni au scăzut nesemnificativ la lotul MTx
monoterapie, lotul MTx+corticoterapie și lotul MTx+FKT (de la 4,95 la 4,36 – p=0,074, de la 5,37
la 4,81 – p=0,083 și de la 4,75 la 4,25 – p=0,084) și semnificativ la lotul MTx+biologic (de la 5,40
la 3,94 – p<0,001), iar la 12 luni scorul DAS 28 a scăzut semnificativ la toate cele 4 loturi.
Impactul tratamentelor asupra scorului DAS 28 a fost moderat în cazul lotului MTx
monoterapie și lotului MTx+corticoterapie (ES=0,75, respectiv ES=0,72) și semnificativ statistic
în cazul lotului MTx+biologic și a lotului MTx+FKT (ES=1,25, respectiv ES=0,83) (Tabel 31, Fig.
42).
92
Tabel 31. Evoluţia scorului DAS 28 în funcție de tratament

DAS 28
Iniţial 4,95±1,25 5,40±1,80 5,37±1,33 4,75±1,31
La 6 luni 4,36±1,16 3,94±1,20 4,81±1,29 4,25±1,24
La 12 luni 4,01±1,13 3,14±1,15 4,41±1,03 3,66±1,15
Activitatea bolii (scor DAS)

Remisie MTx monoterapie MTx+biologic Evaluare initiala
MTx+corticoterapie MTx+FZK
8,82%
Usoara
20,00%
44,12%
Moderata 64,29%
41,18%
40,00%
47,06%
Severa 35,71%
58,82%
40,00%
5,88%
Remisie 7,14%
5,88%
11,76%
Usoara 42,86%
25,00%
55,88%
Moderata 42,86%
52,94%
50,00%
26,47%
Severa 7,14%
41,18%
20,00%
11,76%
Remisie 50,00%
5,88%
25,00%
Usoara 35,71%
20,00%
67,65%
Moderata 7,14%
70,59%
50,00%
5,88%
Severa 7,14%
23,53%
5,00%
Fig. 41. Evaluarea activității bolii în funcție de tratament
Scor DAS
MTx+biologic 5,40
MTx+FKT 4,75
MTx+biologic 3,94
MTx+FKT 4,25
MTx+biologic 3,14
MTx+FKT 3,66
Fig. 42. Evoluţia scorului DAS 28 în funcție de tratament

93
V.1.25. Evaluarea globală a bolii – scor SDAI în funcție de tratament

Conform scorului SDAI, la 6 luni s-a obținut remisia doar la lotul MTx+biologic (7,14%)
și la lotul MTx+FKT (5,00%).
La 12 luni remisia bolii s-a obținut la 2,94% la lotul MTx monoterapie, la 21,43% la lotul
MTx+biologic și la 5,88% la lotul MTx+corticoterapie, procentul fiind semnificativ mai mare la
lotul MTx+biologic față de lotul 1 și lotul MTx+corticoterapie (p=0,014, p=0,023) (Tabel 32).
Tabel 32. Evaluarea globală a bolii – scor SDAI- Tratament

Scor
SDAI
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Iniţial
Remisie 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00
Ușoară 5 14,71 8 28,57 0 0,00 2 5,00
Moderată 15 44,12 14 50,00 14 41,18 16 40,00
Severă 14 41,18 6 21,43 20 58,82 22 55,00
La 6 luni
Remisie 0 0,00 2 7,14 0 0,00 2 5,00
Ușoară 10 29,41 20 71,43 4 11,76 4 10,00
Moderată 17 50,00 4 14,29 12 35,29 16 40,00
Severă 7 20,59 2 7,14 18 52,94 18 45,00
La 12 luni
Remisie 1 2,94 6 21,43 2 5,88 0 0,00
Ușoară 15 44,12 18 64,29 2 5,88 12 30,00
Moderată 15 44,12 2 7,14 16 47,06 22 55,00
Severă 3 8,82 2 7,14 14 41,18 6 15,00
Valorile medii ale scorului SDAI la 6 luni au scăzut nesemnificativ la lotul MTx
monoterapie, lotul MTx+corticoterapie și lotul MTx+FKT (de la 24,71 la 20,71 – p=0,168, de la
27,00 la 24,09 – p=0,132 și de la 26,43 la 15,34 – p=0,457) și semnificativ la lotul MTx+biologic
(de la 23,13 la 13,95 – p=0,001), iar la 12 luni scorul DAS 28 a scăzut semnificativ la toate cele 4
loturi (p=0,017, p<0,001, p=0,003, p<0,001).
Impactul tratamentelor asupra scorului SDAI a fost moderat la lotul MTx monoterapie, la
lotul MTx+corticoterapie și la lotul MTx+FKT (ES=0,57, ES=0,75, respectiv ES=0,62) și
semnificativ statistic în cazul lotului MTx+biologic (ES=1,15) (Fig. 43).
94
Scor SDAI
MTx+biologic 23,13
MTx+FKT 26,43
MTx+biologic 13,95
MTx+FKT 24,17
MTx+biologic 9,87
MTx+FKT 16,91
Fig. 43. Evoluţia scorului SDAI în funcție de tratament
V.1.26. Discuții
Acest studiu și-a propus evaluarea răspunsului farmacoterapeutic prin compararea a 4
strategii terapeutice utilizate în PAR. Mai mult decât atât, am comparat evoluția pacienților și în
funcție de stadiul bolii.
Din cauză până în prezent nu există tratament curativ, este esențial ca terapia să fie inițiată
cât mai rapid în debutul afecțiunii și individualizată în funcție de nevoile fiecărui pacient [44]. Un
tratament corect ales încetinește progresia afecțiuni și oferă un bun management al
simptomatologiei. Este foarte importantă stoparea evolutivă a bolii, datorită faptului că leziunile
articulare și cartilaginoase odată apărute sunt ireversibile și produc dizabilități însemnate.
În studiul de față s-au administrat doze terapeutice din terapia remisivă (MTx),
corticoterapie, sau terapie biologică (infliximab, adalimumab și etanercept), iar într-unul dintre
loturile cu MTx a fost asociată și fiziokinetoterapia pentru a evalua impactul pe care aceasta din
urmă îl are în răspunsul clinic final.
EULAR și ACR recomandă utilizarea scorurilor de evaluare a activității bolii și de răspuns
la tratament, pe lângă clasicele analize de laborator cu focus pe reactanții de fază acută [69, 46].
În acest studiu am urmărit scorul DAS 28 prin care am urmărit atât activitatea bolii cât și răspunsul
la tratament, cel mai frecvent utilizat scor pentru PAR, scorul SDAI pentru urmărirea globală a
bolii din perspectiva medicului specialist și din perspectiva pacientului, alături de analize de
95
laborator pentru determinarea afecțiunilor asociate, și monitorizarea funcțiilor organelor

principale, și bineînțeles, reactanții de fază acută (VSH, PCR, FR) recomandați în bolile
reumatismale. Mai mult decât atât am inclus și Ac Anti CCP, anticorp prezent în serul pacienților
cu PAR cu potențial de agravare mărit, conform studiilor realizate de-a lungul timpului [14, 105].
Valoarea acestuia, odată cotat pozitiv este irelevantă, însă se poate utiliza acest marker din punctul
de vedere al evoluției afecțiunii comparativ cu pacienții Ac Anti CCP negativ.
Așa cum preconizam, stadiile mai avansate ale PAR au fost înregistrate la pacienții cu
terapie asociată MTx+biologic, cunoscând faptul că terapia biologică se inițiază după un protocol
strict, emis de Casa Națională de Asigurări de Sănătate, după ce pacientul a încercat terapii
remisive fără rezultat satisfăcător [75].
Literatura de specialitate evidențiază o prevalență crescută a PAR în cazul sexului feminin.
Un studiu realizat în anul 2015 pe o cohortă de pacienți din sud-estul României a urmărit
prevalența afecțiunii în funcție de sex și vârstă [110]. În sursa citată raportul între pacienții de sex
masculin și pacienții de sex feminin era de 3:1. În cadrul studiului nostru, din analiza statistică s-
a evidențiat faptul că, cel puțin la nivelul județului Bihor, din 136 de pacienți intrați în studiu, peste
80% din aceștia au fost de sex feminin, respectiv, un raport de 4:1 în cazul lotului MTx+FKT și
7:1 în cazul lotului MTx+corticoterapie. Analizând prin prisma stadiului PAR datele sunt cu atât
mai relevante întrucât, spre exemplu în stadiul IV, întâlnim 100% pacienți de sex feminin, iar în
restul stadiilor peste 68% din totalul de pacienți din lot. Din analiza statistică a reieșit faptul că nu
au existat diferențe semnificative între loturi din punctul de vedere al distribuției în funcție de sex
(p>0,05). Afecțiunea a prezentat o incidență crescută în rândul femeilor, indiferent de tratamentul
ales sau de stadiul în care pacienții se află, fapt ce demonstrează prevalența crescută a PAR în
rândul sexului feminin. De asemenea, într-un studiu realizat în Suedia în anul 2011, din 58102
pacienți înrolați în studiu, 73% erau femei [111].
Din punctul de vedere al mediei de vârstă în care evoluția și simptomatologia este mai
pregnantă, studiul realizat în Romania evidențiază media de vârstă între 45-70 ani [110]. În studiul
nostru vârsta medie a pacienților înrolați a fost între 55,86 și 67,42 ani. Vârsta medie cea mai mică
s-a înregistrat în cadrul stadiilor incipiente (I, II), trecând de 60 de ani în stadiile III, IV.
Din studiul derulat pentru teza de doctorat reiese faptul că majoritatea pacienților înrolați
erau pensionari, peste 60% din mediu urban, datorită accesului mai facil la serviciul medical.
Faptul că vârsta medie a pacienților este mai mare de 50 de ani ne sugerează faptul că incidența
crescută a dezvoltării patologiei în cazul femeilor poate surveni perioadei de menopauză, deci
deficitului de estrogen, eveniment sugerat și de alte studii realizate de-a lungul timpului [106].
96
Este cunoscut faptul că deficitul de estrogen creează numeroase probleme în organism, crescând
riscul de osteoporoză [112, 123, 124], cu ajutorul datelor statistice, putem să întărim ideea că
prevalența crescută a PAR în cazul femeilor poate fi în strânsă legătură cu nivelul de estrogen.
Studii mai recente sugerează o evoluție mai puțin favorabilă din punctul de vedere al activității
bolii în rândul sexului feminin [106].
Durata bolii are un impact deosebit de important asupra răspunsului terapeutic prin prisma
pacientului. Cu cât durata este mai mare în ani, cu atât răspunsul pacienților descrește, indiferent
de terapia administrată. Într-un studiu realizat pe 1435 pacienți s-a urmărit factorii care prezic
răspunsul clinic în PAR. Peste 50% din pacienți au răspuns cel mai bine în primul an de tratament.
Procent care descrește până la aproximativ 35% după 10 ani de terapie [113]
În cadrul studiului nostru, durata maximă a bolii s-a înregistrat în cazul MTx+biologic,
53,57% din pacienții înrolați în acest lot au avut o durata a bolii de peste 5 ani, comparativ cu lotul
MTx+FKT (2,30 ani). 9 pacienți din lotul MTx monoterapie și 8 pacienți din lotul
MTx+corticoterapie s-au încadrat sub 1 an de evoluție a bolii. Faptul că cea mai lungă activitate a
bolii s-a regăsit în lotul 2, unde tratamentul includea MTx și terapie biologică nu este surprinzător,
luând în considerare etapele de protocol prin care este necesar a se trece înainte ca pacienții să
primească terapie biologică [75]. Cele mai multe cazuri de stadii avansate ale PAR (III, IV) s-au
înregistrat în cadrul lotului MTx+biologic cu un procent de 42,86%.Surprinzător a fost faptul că
în ciuda duratei mai lungi a evoluției bolii, și a procentului de stadii avansate, răspunsul clinic cel
mai favorabil în cadrul studiului nostru a fost în lotul MTx+biologic.
În bolile reumatismale, AINS reprezintă o clasă nelipsită în managementul
simptomatologiei de tip inflamator. Odată cu utilizarea pe perioade lungi de timp a acestora apar
numeroase evenimente la nivel gastro-intestinal de tipul gastritei, ulcerului sau hemoragiilor
digestive. Afectarea gastrică depinde de individualitatea pacientului. Un studiu a înrolat 8076
pacienți cu PAR, peste 50 de ani cu scopul de a urmări comparativ evoluția evenimentelor
gastrointestinale dintre un AINS și un inhibitor selectiv de ciclooxigenaza II timp de 9 luni. Studiul
a conchis faptul că incidența reacțiilor adverse crește odată cu vârsta sau cu istoricul de evenimente
la nivel gastro-intestinal [114]. Din analiza datelor statistice a studiului nostru, ca patologie
asociată cel mai frecvent întâlnită s-a detașat afectarea la nivel gastric. În stadiile avansate,
necesitatea utilizării AINS ajunge la 100%. De remarcat este însă faptul că în lotul tratat cu
MTx+biologic, incidența asocierii afectării gastrice se reduce la un procent de 71,43%. Luând în
considerare faptul că în cazul MTx monoterapie procentul este de 94,12%, iar la lotul 3 și 4 am
înregistrat 100% asociere a afectării gastrice, acest rezultat ne încurajează să credem că lotul
MTx+biologic a avut un răspuns superior la tratament în comparație cu celelalte scheme
97
terapeutice luate în studiu, cu mai puține faze de acutizare care să necesite un management al
simptomatologiei prin utilizarea de AINS, astfel evitându-se într-o mai mare proporție o afectare
gastro-intestinală.
Protocoalele în vigoare, și recomandările ACR/EULAR în ceea ce privește managementul
și monitorizarea terapiei în PAR, includ în primul rând urmărirea principalilor reactanți de fază
acută și anticorpi folosiți în urmărirea PAR, cum sunt VSH, PCR, FR, etc [46, 20, 69]. Numeroase
studii de specialitate au urmărit evoluția bolii în funcție de acești markeri. Într-un studiu de
revizuire, s-a urmărit rezultatele terapeutice în funcție de stadiul în care pacienții cu PAR se află,
cu ajutorul multiplelor metode de urmărire a evoluției și activității bolii existente. Din punctul lor
de vedere, utilizarea combinațiilor multiple de analize de laborator ai reactanților de fază acută,
markeri utilizați în PAR, scoruri de activitate și evaluări radiologice oferă un grad de specificitate
îmbunătățit în cazul PAR [17].
Pentru a evalua răspunsul clinic și eficiența terapiei, în cadrul studiului nostru am urmărit
reactanții de fază acută, care oferă o imagine asupra statusului inflamator și potențialului de
agresivitate al bolii: VSH, PCR, FR, Ac anti CCP.
În cazul VSH evaluarea la 12 luni a evidențiat rezultate semnificative statistic în cadrul
lotului MTx monoterapie, a lotului MTx+biologic și a lotului MTx+FKT (ES=0,82, ES=1,02,
ES=1,02), în sensul reducerii valorilor VSH de la evaluarea inițială până la evaluarea de 12 luni.
Focusându-ne pe stadiile PAR, valorile VSH la 12 luni au fost relevante statistic la stadiile I-IV și
cu un impact moderat în cazul stadiilor avansate ale bolii, datorită prezenței afectărilor ireversibile
PAR asupra articulațiilor.
În cazul PCR în schimb rezultatele au fost relevante statistic pentru toate cele 4 loturi
indiferent de stadiul bolii. Impactul tratamentelor asupra PCR la 12 luni a fost semnificativ statistic
la toate loturile studiate (ES= 1,29 la lotul MTx monoterapie, ES= 0,92 la lotul MTx+biologic,
ES= 1,69 la lotul, respectiv 1,82 la lotul MTx+FKT, respectiv ES= 1,26 în Stadiul I, ES= 1,08
Stadiul II, ES=1,03 Stadiul III, respectiv ES=0,81 Stadiul IV).
Impactul tratamentelor asupra prevalenței valorilor crescute FR la 12 luni a fost
semnificativ statistic la toate loturile studiate (ES=1,29 la lotul MTx monoterapie, ES=1,22 la lotul
MTx+biologic, ES=2,01 la lotul MTx+corticoterapie, respectiv 1,62 la lotul MTx+FKT). În cazul
stadiilor PAR, valorile FR diferă ca relevanță statistică, scăderea față de valoarea iniţială fiind
semnificativă statistic în cazul stadiilor I, II și nesemnificative în stadiile III, IV.
În cazul Ac Anti CCP, am luat în considerare studiile realizate de-a lungul timpului din care
a reieșit faptul că pacienții Ac Anti CCP pozitivi înregistrează o evoluție mai puțin favorabilă în
timp comparativ cu pacienți Ac Anti CCP negativi [13, 14]. Am studiat acest aspect prin urmărirea
98
individualizată în funcție de Ac Anti CCP a reactanților de fază acută, anticorpilor PAR, al

examinărilor radiologice și al scorurilor de activitate a bolii.
Astfel, din studiul nostru a reieșit că la evaluarea de 12 luni, valoarea medie a VSH a fost
semnificativ mai mare la lotul Ac antiCCP+ decât la lotul Ac antiCCP- (24,05 vs 17,41, p=0,004),
adică în cazul pacienților Ac antiCCP+ valorile VSH-ului au fost în general mai crescute
comparativ cu lotul Ac antiCCP-, rezultând un impact al tratamentelor asupra VSH la 12 luni
moderat în cazul lotului Ac antiCCP+ și relevant statistic în cazul lotului Ac antiCCP- (ES=0,79,
respectiv ES=1,09).
De asemenea, valoarea medie a PCR a fost semnificativ mai mare la lotul Ac antiCCP+
decât la lotul Ac antiCCP-, atât la evaluarea iniţială, cât și la cea finală (31,84 vs 24,78, p=0,008,
respectiv 16,16 vs 4,07, p<0,001), iar impactul tratamentelor asupra PCR la 12 luni a fost moderat
în cazul lotului Ac antiCCP+ și relevant statistic în cazul lotului Ac antiCCP- (ES=0,78, respectiv
ES=2,04).
Valoarea medie a factorului reumatoid a fost semnificativ mai mare la lotul Ac antiCCP+
decât la lotul Ac antiCCP-, atât la evaluarea iniţială, cât și la cea finală (97,94 vs 75,49, p<0,001,
respectiv 77,58 vs 40,19, p<0,001), impactul tratamentelor asupra factorului reumatoid la 12 luni
fiind moderat în cazul lotului Ac antiCCP+ și relevant statistic în cazul lotului Ac antiCCP-
(ES=0,64, respectiv ES=2,35).
Din punct de vedere radiologic, la toate cele 3 evaluări, procentul pacienților cu > 5
articulații dureroase din lotul Ac antiCCP+ a fost semnificativ mai mare decât în lotul Ac antiCCP-:
65,38% vs 44,05% la evaluarea iniţială (p=0,016), 48,08% vs 23,81% la evaluarea de la 12 luni
(p=0,004). Prin prisma evaluării stadiului bolii, la 6 luni procentul pacienților cu >5 articulații
dureroase s-a redus nesemnificativ la toate cele 4 loturi, cel mai puțin la stadiul IV de la 83,33%
la 75,00% (p=0,623), valoare care s-a menținut și la 12 luni, în timp ce în cazul stadiilor I și II
valorile s-au redus semnificativ (de la 41,51% la 20,75%, p= 0,022, respectiv de la 50,00% la
30,77%, p=0,047).
În cazul scorurilor de activitate a bolii și răspuns farmacoterapeutic, balanța a înclinat de
asemenea într-un răspuns mai relevant statistic în cazul lotului Ac antiCCP+ comparativ cu lotul
Ac antiCCP-, din datele statistice ale studiului de față.
Scorul DAS 28 a înregistrat o valoare medie semnificativ mai mare la lotul Ac antiCCP+
comparativ cu lotul Ac antiCCP-, atât la evaluarea iniţială, cât și la cea finală (6,55 vs 4,19,
p<0,001, respectiv 5,22 vs 2,96, p<0,001), iar impactul tratamentelor la 12 luni asupra scorului
DAS 28 a fost moderat în cazul lotului Ac antiCCP+ și relevant statistic în cazul lotului Ac
antiCCP- (ES=0,71, respectiv ES=1,22).
99
Scorul SDAI a avut o valoare medie semnificativ mai mare la lotul Ac antiCCP+ decât la
lotul Ac antiCCP-, atât la evaluarea iniţială, cât și la cea finală (34,06 vs 20,13, p<0,001, respectiv
24,22 vs 12,37, p<0,001), iar impactul tratamentelor la 12 luni asupra scorului DAS 28 a fost
moderat în cazul lotului Ac antiCCP+ și relevant statistic în cazul lotului Ac antiCCP- (ES=0,68,
respectiv ES=1,03).
Aceste rezultate evidențiază în cazul reactanților de fază acută, scăderea incidenței
recăderilor pe de o parte și eficiența tratamentului pe cealaltă parte. Faptul că în stadiile mai
avansate, rezultatele urmărite sunt mai puțin relevante, acești pacienți obținând rezultate în cadrul
terapiei dar nu suficient de satisfăcătoare întărește idee evidențiată în studiul cu obiectiv în
studierea răspunsului clinic comparat în timp 5 dar și importanța intervenției farmacoterapeutică
cât mai timpuriu în evoluția PAR, pentru obținerea celor mai bune răspunsuri clinice [1]. În cazul
Ac anti CCP, se remarcă o diferență relevantă statistic între pacienții Ac antiCCP+ și cei Ac
antiCCP- pe toate liniile studiate de noi, respectiv: VSH, PCR, FR, scoruri de activitate ale bolii
și din punct de vedere radiologic. Pacienții Ac antiCCP- au evoluat pozitiv în timp ce pacienții Ac
antiCCP+, cu toate că au răspuns la tratament, dovadă fiind reducerea valorilor reactanților de fază
acută, îmbunătățirea scorurilor de activitate a bolii și a examenelor radiologice, valorile înregistrate
au fost moderate din punct de vedere statistc. Aceste date ne atrag atenția asupra agresivității PAR
în cazul în care markerul Ac anti CCP este pozitiv cu influență asupra răspunsul farmacoterapic
general.
Datorită necesității administrării numeroase de clase terapeutice medicamentoase diferite,
de la AINS la terapia remisivă și biologică, funcția renală poate fi influențată în sens negativ și
este de dorit a se evalua funcția renală pentru a evita o potențială toxicitate medicamentoasă sau o
afectare renală. Afectarea renală în cazul PAR poate include amiloidoză, glomerulonefrită sau
nefrită tubulo-interstițială. Un studiu din 2017, a evaluat leziunile la nivel renal la 90 de pacienți
cu PAR. Aproximativ 60% dintre ei erau asimptomatici. De asemenea, boala renală cronică a fost
întâlnită în 53% din cazuri [115].
Din datele statistice ale studiului nostru, la cele 4 loturi, evaluarea funcției renale s-a făcut
prin monitorizarea valorilor crescute ale creatininei, care s-a întâlnit la puțini pacienți, atât la
evaluarea iniţială (nici un pacient la lotul MTx monoterapie și câte 2 pacienți la celelalte loturi),
cât și la cea finală (un pacient la lotul MTx monoterapie, nici un pacient la lotul MTx+biologic și
la lotul MTx+FKT și 2 pacienți la lotul MTx+corticoterapie). Din aceste date putem trage
concluzia că afectarea renală în cursul celor 12 luni de studiu cu strategii diferite de tratament a
fost irelevantă din punct de vedere statistic, lucru care denotă atenta selecție a terapiei în funcție
de pacient.
100
Afectarea la nivel hepatic este frecvent întâlnită în cazul terapiei PAR, și se traduce prin
modificări ale transaminazelor. Evaluarea funcției hepatice este imperios necesară atât înainte de
inițierea terapiei remisive cât și în cursul tratamentului. De exemplu, tratamentul cu MTX ar trebui
întrerup în cazul în care transaminazele depășesc de două ori valoarea normală. De asemenea, în
cazul administrării de LEF, este posibilă apariția de reacții adverse la nivel hepatic traduse prin
hepatită fulminantă și modificări ale transaminazelor.
Un studiu realizat în 2004 pe un număr semnificativ de pacienți (41885) aflați în tratament
cu DMARD’s din 1998 până în 2001 nu e obținut date relevante statistic care să sugereze apariția
unor afectări hepatice severe [116].
Din datele statistice ale studiului nostru, valorile medii ale parametrilor hepatici au
înregistrat variații nesemnificative la toate cele 4 loturi (p>0,05), impactul tratamentelor la 12 luni
fiind neimportant (la ASAT: ES=0,08 la lotul MTx monoterapie, ES=0,12 la lotul MTx+biologic,
ES=0,15 la lotul MTx+corticoterapie, respectiv 0,02 la lotul MTx+FKT; la ALAT: ES=0,10 la lotul
MTx monoterapie, ES= 0,02 la lotul MTx+biologic, ES= 0,16 la lotul MTx+corticoterapie,
respectiv 0,12 la lotul MTx+FKT. Din aceste date putem trage concluzia că afectarea hepatică în
cursul celor 12 luni de studiu cu strategii diferite de tratament a fost irelevantă din punct de vedere
statistic, lucru care denotă atenta selecție a terapiei în funcție de pacient și atenta monitorizare.
Fosfataza alcalină a fost folosită pentru urmărirea afectării la nivel osos și pentru a face
diferența între bolile hepatice, recomandată fiind în cazul PAR. În cazul PAR, apare posibilitatea
apariției valorilor crescute ale fosfatazei alcaline, cauza fiind încă incomplet elucidată. Un studiu
din 2002 cercetează dacă țesutul sinovial reprezintă o posibilă sursă de activitate crescută a
fosfatazei alcaline în PAR și conchide faptul că nivelul este mai ridicat în cazul PAR comparativ
cu osteoartrita. Existența fosfatazei alcaline în concentrații mari în țesutul sinovial are o contribuție
în nivelul crescut al fosfatazei alcaline în rândul pacienților cu PAR [117]
Procentul pacienților cu valori crescute ale fosfatazei alcaline în cadrul studiului nostru a
fost inițial de 8,82%, acest procent reducându-se începând de la 6 luni la 2,94% la lotul MTx
monoterapie, la lotul MTx+biologic, la evaluarea iniţială nu s-a înregistrat nici un pacient cu valori
crescute ale fosfatazei alcaline iar începând cu evaluarea de la 6 luni am înregistrat 2 pacienți
(7,14%), la lotul MTx+corticoterapie, fosfataza alcalină a avut valori crescute la 4 pacienți inițial
(11,76%) iar de la 6 luni la 2 pacienți (5,88%). Luând în considerare faptul că atât markerii
serologici de monitorizare a hepatitelor, cât și valorile transaminazelor au fost reduse ca incidență,
procentul mic de valori crescute ale fosfatazei alcaline are rolul de a întări monitorizarea funcției
hepatice, evoluția bolii și răspunsul la tratament.
101
În cadrul studiului nostru am monitorizat și hemoleucograma din două considerente

principale: în primul rând pentru monitorizarea și evitarea unor infecții apărute în timpul terapiei
remisive, incidența fiind crescută în cazul tratamentelor imunomodulatoare și în al doilea rând
pentru evitarea unor reacții adverse ale medicației remisive, în special în cazul MTX și LEF,
respectiv riscul mielosupresiei. În cadrul unui studiu realizat pe cobai, riscul mielosupresiei există
atât în cazul MTX, cât și în cazul LEF. Acest risc crește în momentul asocierii dintre antiremisive
[118]. Printre cauzele de dezvoltarea mielosupresiei se numără medicația, deficitul de folați sau
insuficiența renală [119].
Din analiza statistică rezultată din studiul nostru, valorile medii ale parametrilor
hemoleucogramei au înregistrat variații nesemnificative la toate cele 4 loturi (p>0,05), impactul
tratamentelor la 12 luni fiind neimportante sau minime (la hemoglobină: ES=0,23 la lotul MTx
la lotul MTx+FKT; la leucocite: ES= 0,08 la lotul MTx monoterapie, ES= 0,06 la lotul
MTx+biologic, ES=0,07 la lotul MTx+corticoterapie, respectiv ES=0,16 la lotul MTx+FKT; la
trombocite: ES=0,15 la lotul MTx monoterapie, ES=0,18 la lotul MTx+biologic, ES=0,11 la lotul
MTx+corticoterapie, respectiv 0,18 la lotul MTx+FKT). Datele extrase nu evidențiază infecții sau
risc de mielosupresie, și susțin eficiența strategiilor terapeutice indiferent de stadiul PAR.
Leziunile articulare și cartilaginoase ireversibile din PAR provin din mai multe mecanisme
de tip inflamator în principal, prin producerea de citokine proinflamatorii IL-1, IL-6, TNFα care
produc sinovită și atrage după sine pierderea osoasă și distrucția articulară [120]
Din evaluarea radiologică, analiza statistică a relevat la majoritatea pacienților din loturile
studiate în funcție de tratament, între 1-5 articulații dureroase, eroziuni și articulații tumefiate, iar
la majoritatea pacienților nu s-a înregistrat anchiloză, osteoporoză, îngustarea spațiului articular
sau deformări ale articulațiilor. Din punct de vedere radiologic, cele mai relevante rezultate extrase
din studiul nostru s-au regăsit în cazul lotului MTx+biologic prin prisma numărului articulațiilor
dureroase la 12 luni de la 71,43% la 28,57% - p=0,002, urmat de lotul MTx+corticoterapie de la
70,59% la 41,18% - p=0,003. Stadiile I și II au înregistrat reducerea cea mai semnificativă a
numărului de articulații dureroase (de la 41,51% la 20,75%, p=0,022, respectiv de la 50,00% la
30,77%, p=0,047). În cazul stadiului IV, numărul articulațiilor dureroase cu implicarea a mai mult
de 5 articulații s-a menținut la un nivel de 75,00%. Numărul eroziunilor în funcție de tratament
după 12 luni, procentele au rămas aceleași la lotul MTx+corticoterapie (5,88% ) și la lotul 4
(5,00%), iar la lotul MTx monoterapie și la lotul MTx+biologic procentele au crescut de la 0,00%
la 5,88%, respectiv de la 21,43% la 35,71%. Evoluția eroziunilor a crescut ușor în 12 luni de studiu
în cazul terapiei biologice și în cazul MTX, și surprinzător evoluția eroziunilor menținându-se la
102
nivelul inițial. În funcție de stadiul PAR, modificările înregistrate pe cele 12 luni de studiu au fost
minime, procentul pacienților cu >5 articulații cu eroziuni, a rămas același la Stadiu I, a crescut de
la 3,85% la 7,69% (p=0,403) la Stadiu II, de la 21,05% la 26,32% (p=0,706) la Stadiu III și de la
16,67% la 41,67% (p=0,153) la Stadiu IV,71%. Se observă evoluția mai rapidă a eroziunilor în
cadrul pacienților cu stadii avansate ale PAR și mai nesemnificativă în cazul stadiilor I și II. În
ceea ce privește numărul articulațiilor tumefiate, cel mai relevant tratament din punct de vedere
statistic a fost MTx+biologic, care a înregistrat o reducere a tumefierii la mai mult de 5 articulații
de la momentul inițial (57,14%) la 7,14% după 12 luni de studiu. Acest rezultat evidențiază
avantajele pe care terapia biologică le deține în managementul simptomatologiei și reducerea
inflamației de la nivel articular. Asemenea cazului numărului de articulații tumefiate, în cazul
stadiului PAR cele mai bune rezultate din punct de vedere statistic la 12 luni s-au regăsit în cazul
stadiilor incipiente (I, II) de la 41,51% inițial la 16,98%, p=0,006, respectiv de la 57,69% inițial la
32,69%, p=0,013).
Fuziunea osoasă spontană sau anchiloza, afectează articulațiile mici și se întâlnește rar la
pacienții cu PAR, cu o incidență de 0,8% ca și grad de apariție pe radiografii conform unui studiu
din 2016 realizat pe 94 de pacienți cu PAR [120]. Peste 85% din pacienții aflați în studiul nostru
nu au prezentat anchiloză. Nu s-au înregistrat modificări pe parcursul celor 3 evaluări la nici un
lot studiat.
Prin erodarea oaselor apare pierderea masei osoase, care determină un risc de osteoporoză
[7]. Osteoporoza apare la pacienții cu PAR, și ca urmare a altor factori ce țin de gradul de severitate
al bolii [18]. Corticoizii induc pierderea densității osoase în primele 6 luni de tratament, de aceea
se impune o evaluare precoce a riscului de osteoporoză. Pacienții cu risc de osteoporoză vor fi
evaluați în sistem DEXA de densitometrie osoasă și se va recomanda suplimentare de calciu și
vitamina D oral [112, 37, 123, 124].
În cadrul studiului nostru, majoritatea pacienților nu au prezentat osteoporoză (70,59% la
lotul MTx monoterapie, 85,71% la lotul MTx+biologic, 52,94% la lotul MTx+corticoterapie și
70,00% la lotul MTx+FKT). Nu s-au înregistrat modificări pe parcursul celor 3 evaluări la nici un
lot studiat, cu excepția lotului MTx+biologic, unde osteoporoza a apărut la 6 luni la 2 pacienți, ca
urmare a stadiului mai avansat în care se aflau. De asemenea, îngustarea spațiului articular nu a
fost prezent la majoritatea pacienților, atât inițial, cât și la 12 luni (70,59% la lotul MTx
monoterapie, 71,43% la lotul MTx+biologic, 52,94% la lotul MTx+corticoterapie și 50,00% la
lotul MTx+FKT). Nu s-au înregistrat modificări pe parcursul celor 3 evaluări la nici un lot studiat.
În cazul Deformării / dezaxării articulațiilor, aceasta nu a fost prezentă la majoritatea
pacienților, atât inițial, cât și la 12 luni, cu excepția lotului MTx+biologic, unde la 6 luni, respectiv
103
la 12 luni, la câte 2 pacienți a apărut deformarea articulațiilor ca urmare a stadiului avansat în care
pacienții se aflau.
Tratamentul anterior a purtat o deosebită importanță în alegerea schemelor terapeutice
incluse în studiu. În funcție de tratamentul anterior și de răspunsul clinic, cât și în funcție de
individualitatea pacientului, pacienții au fost selectați a primi MTx în monoterapie, MTx+biologic,
MTx+corticoterapie sau MTx+FKT. Remarcăm că dacă la Stadiu I și Stadiu II, pacienții au urmat
tratament anterior în procent de 68,81%, respectiv 63,46%, la Stadiu III și la Stadiu IV toți pacienții
au urmat tratament anterior. La lotul MTx monoterapie, 20,59% au urmat anterior tratament
corticosteroid, la lotul MTx+biologic, jumătate dintre pacienți au urmat anterior tratament cu
DMRD’S, lotul MTx+corticoterapie, 32,35% dintre pacienți au urmat anterior tratament cu
DMRD’S și 41,18% au urmat anterior corticoterapie iar lotul MTx+FKT jumătate din pacienți au
urmat anterior corticoterapie. Corticoterapia s-a regăsit preponderent prezentă în istoricul
medicamentos și în cazul evaluării în funcție de stadiul PAR, cu excepția stadiilor avansate III și
IV, care în proporție de peste 41% au avut scheme terapeutice cu DMARD’s așa cum, de altfel
cere protocolul, cel puțin în România [75].
Cel mai important scor pentru urmărirea activității bolii și evaluarea răspunsului clinic este
scorul DAS28, este cel mai sensibil și mai utilizat în practica curentă și reprezintă un factor
important implicat în luarea deciziilor de inițiere sau modificare a tratamentului de către medicii
reumatologi, pe care în cadrul studiului de față l-am urmărit în funcție de tratament și în funcție de
stadiul PAR [38]. Un studiu din 2017 a avut ca obiectiv studiul fiabilitatea scorului DAS28 în cazul
a 230 de pacienți diagnosticați cu PAR, cu scor DAS28 mai mare ca valoare de 3,2, ceea ce
semnifică o activitate intensă a PAR [121].Un alt studiu realizat la Oxford in anul 2003 a arătat
legătura între scorul DAS28 și SDAI în cazul pacienților cu PAR [121].
Din analiza datelor statistice în urma tratamentelor urmate, în primele 6 luni, s-a obținut
remisia cea mai semnificativă statistic la lotul MTx+biologic la 7,14%. La 12 luni remisia bolii s-
a obținut la lotul MTx+biologic la 50,00%, urmat de lotul MTx+FKT cu 25,00%. Valorile medii
ale scorului DAS 28 la 12 luni scorul DAS 28 a scăzut semnificativ la toate cele 4 loturi. Analiza
activității bolii cu ajutorul scorului DAS28 relevă scăderea semnificativă a scorului la 12 luni, la
Stadiu I, II și III și nesemnificativă la Stadiu IV, astfel încât impactul tratamentului la 12 luni
asupra scorului DAS 28 a fost relevant statistic pentru stadiile I, II și III și moderat la stadiu IV.
Stadiul de remisie în cazul DAS28 este considerat la valori ale scorului sub 2,6 25. În cazul
MTx+biologic acest lucru s-a întâmplat în 50,00% din cazuri în decursul unui an de studiu
comparativ cu celelalte loturi cu tratamente care au obținut starea de remisie în mai puțin de
25,00% din cazuri. Mai mult decât atât, 64,29% dintre pacienți au ajuns la un stadiu ușor al PAR.
104
Reducerea activității bolii traducându-se printr-un control terapeutic adecvat. Din aceste date
putem susține ideea eficienței superioare a terapiei biologice asociate MTx în managementul PAR.
Dorim să acordăm atenție și lotului MTx+FKT, care a obținut al doilea cel mai bun procent de stări
de remisie a PAR, comparativ cu 11,76% la lotul MTx monoterapie. Având în vedere faptul că
această combinație a obținut rezultate atât de importate ne face să ne dorim să evidențiem
importanța fiziokinetoterapiei în controlul activității bolii, ca terapie adjuvantă a tratamentului
farmacoterapic alopat.
Scorul SDAI este o evaluare sensibilă a activității bolii și a răspunsului farmacoterapeutic,
compatibilă cu criteriile ACR și scorul DAS 28, formula de calcul este destul de ușor de utilizat,
astfel încât, scorul SDAI reprezintă un instrument viabil pentru evaluarea clinică a tratamentului
în PAR. Într-un studiu de fază III, realizat în cazul tratamentului cu LEF, publicat în anul 2003, s-
au înrolat 1839 de pacienți cu PAR, și s-a cercetat importanța și utilitatea scorului SDAI pentru
această categorie de pacienți. Studiul a fost realizat în anul 2003, la Oxford. Pacienții au fost
urmăriți la 6 și la 12 luni prin scorul SDAI și DAS28. S-a constatat o legătură strânsă între valorile
celor doua scoruri pe de o parte, și sensibilitatea scorului SDAI în ceea ce privește modificările
evoluției bolii înregistrate de acesta [122]. PAR e considerată în remisie dacă valoarea scorului
SDAI e sub 5 [39].
Evaluând starea globală a bolii prin scorul SDAI în funcție de tratament, la 6 luni s-a
obținut remisia doar la lotul MTx+biologic (7,14%) și la lotul MTx+FKT (5,00%). La 12 luni
remisia bolii s-a obținut la 2,94% la lotul MTx monoterapie, la 21,43% la lotul MTx+biologic și
la 5,88% la lotul MTx+corticoterapie, procentul fiind semnificativ mai mare la lotul MTx+biologic
față de lotul 1 și lotul MTx+corticoterapie (p=0,014, p=0,023) Valorile medii ale scorului SDAI la
la 12 luni scorul DAS 28 a scăzut semnificativ la toate cele 4 loturi, iar impactul tratamentelor
asupra scorului SDAI semnificativ statistic în cazul lotului MTx+biologic (ES=1,15). În funcție
de stadiu PAR, evaluarea scorului SDAI relevă scăderea semnificativă a scorului SDAI la 12 luni,
la Stadiu I, II, III și nesemnificativă statistic la Stadiu IV, rezultând un impact al tratamentului la
12 luni asupra scorului relevant statistic la Stadiu I, II (ES=0,85, ES=0,82) și moderat la Stadiu III
și IV (ES=0,78, ES=0,68). Raportul dintre evoluția stadiilor incipiente PAR, comparativ cu stadiile
avansate s-a evidențiat și în cazul scorurilor de activitate ale bolii.
Literatura de specialitate încurajează activitatea fizică în poliartrita reumatoidă pentru
gestionarea generală a bolii și menținerea funcției articulare [107]. Atât în cazul scorului DAS 28
cât și al VSH-ului, în cadrul studiului nostru am observat rezultate relevante statistic și în cazul
asocierii MTx+FKT, ceea ce ne-a dat un argument în plus din punctul de vedere al importanței
FKT în managementul afecțiunii.
105
V.1.27. Concluzii
1. Indiferent de tipul tratamentului, în loturilor studiate a predominat sexul feminin, cu vârsta
medie cuprinsă între 58-60 ani, provenind din mediul urban și în majoritate pacienți
pensionari.
2. Indiferent de stadiul PAR, în loturile studiate au predominat femeile, cu vârsta medie de
crescând de 53,89 ani la Stadiu I la 67,42 ani la Stadiu IV.
3. Din punct de vedere al statusului ponderal remarcăm o distribuție aproape egală între
normoponderali, supraponderali și obezi, indiferent de tratamentul urmat, iar patologia
asociată cea mai frecventă întâlnită în cele 4 loturi a fost afectarea gastrică, semnificativ
mai redusă la lotul MTx+biologic decât la celelalte loturi.
4. De asemenea, remarcăm o distribuție aproape egală al statusului ponderal între
normoponderali, supraponderali și obezi, indiferent de stadiul bolii, iar patologia asociată
cea mai frecventă întâlnită în cele 4 loturi a fost afectarea gastrică, între 89,47% și 100,00%
dintre pacienți.
5. Durata medie de evoluție a bolii a fost cuprinsă între 2,30 ani și 3,63 ani, iar cele mai multe
cazuri cu stadii avansate ale PAR (stadiul III și IV) s-au înregistrat la pacienții cu terapie
asociată MTx+biologic.
6. Durata medie de evoluție a bolii crește semnificativ de la un stadiu la altul, de la 1,06 la
Stadiu I, la 7,46 ani la Stadiu IV.
7. Impactul tratamentelor asupra VSH la 12 luni a fost semnificativ statistic în cazul lotului
MTx monoterapie, a lotului MTx+biologic și a lotului MTx+FKT (ES= 0,82, ES= 1,02,
ES=1,02), iar în cazul lotului MTx+corticoterapie impactul a fost moderat (ES=0,57).
8. Impactul stadiului asupra VSH la 12 luni a fost relevant statistic în cazul loturilor Stadiu I
și Stadiu II (ES= 0,82, respectiv ES= 0,96), iar la Stadiu III și Stadiu IV impactul a fost
moderat (ES=0,67, respectiv ES=0,78).
9. Impactul tratamentelor asupra PCR la 12 luni a fost semnificativ statistic la toate loturile
studiate (ES=1,29 la lotul MTx monoterapie, ES=0,92 la lotul MTx+biologic, ES=1,69 la
lotul , respectiv 1,82 la lotul MTx+FKT).
10. La 12 luni, impactul în funcție de stadiu asupra PCR a fost relevant statistic în cazul tuturor
celor 4 loturi (Lotul1-ES=1,26, Lotul2-ES=1,08, Lotul3-ES= 1,03, respectiv Lotul4-
ES=0,81).
11. Impactul tratamentelor asupra FR la 12 luni a fost semnificativ statistic la toate loturile
studiate (ES=1,29 la lotul MTx monoterapie, ES=1,22 la lotul MTx+biologic, ES=2,01 la
lotul MTx+corticoterapie, respectiv 1,62 la lotul MTx+FKT).
106
12. Impactul în funcție de stadiu asupra factorului reumatoid la 12 luni a fost moderat în cazul
loturilor Stadiu I și Stadiu II (ES=0,59, respectiv ES=0,57), iar la Stadiu III și Stadiu IV
impactul a fost mic (ES=0,37, respectiv ES=0,21).
13. Rezultatul analizelor medicale a arătat că la pacienții cu Ac antiCCP pozitiv valorile medii
ale VSH, PCR și factorului reumatoid este semnificativ mai mare decât la pacienții cu Ac
antiCCP negativ, iar efectul tratamentului este mai redus.
14. Din analiza examenului radiologic a rezultat că procentul pacienților cu mai mult de 5
articulații afectate și cu Ac antiCCP pozitiv este semnificativ mai mare decât la pacienții
cu Ac antiCCP negativ.
15. Ac antiCCP pozitiv are ca efect o activitatea a bolii mai ridicată (evaluată prin scorul DAS
28) și o evoluție moderată, iar din punct de vedere al evaluării globale a bolii, valorile
medii ale scorului SDAI sunt semnificativ mai mari la pacienții Ac anti CCP pozitiv, iar
evoluția este moderată.
16. Examenul radiologic a relevat la majoritatea pacienților din loturile studiate au între 1-5
articulații dureroase, eroziuni și articulații tumefiate, iar la majoritatea pacienților nu s-a
înregistrat anchiloză, osteoporoză, îngustarea spațiului articular sau deformări ale
articulațiilor.
17. La 12 luni procentul pacienților cu >5 articulații dureroase și tumefiate s-a redus
semnificativ la Stadiu I și la Stadiu II și nesemnificativ la Stadiu III.
18. Antiinflamatoarele au fost cele mai utilizate medicamente în tratamentul anterior: 98,11%
la Stadiu I, 88,46% la Stadiu II, 78,95% la Stadiu III și 100,00% la Stadiu IV.
19. Toți pacienții din cele 4 loturi au urmat tratament cu Metotrexat, dozele au variat în funcție
de nevoile fiecărui pacient. Lotul MTx monoterapie cele mai utilizate scheme de tratament
a fost cu doze de 10 mg/săpt (47,06%), respectiv 20 mg/săpt (35,29%), la lotul
MTx+biologic, Metotrexat 20 mg/săpt (57,14%), Metotrexat de 10 mg/săpt, respectiv 15
mg/săpt s-au utilizat în procente egale, la câte 21,43% dintre pacienți, la lotul
MTx+corticoterapie, Metotrexat de 15 mg/săpt (41,18%) și Metotrexat 20 mg/săpt
(35,29%), iar la lotul MTx+FKT, Metotrexat 20 mg/săpt (50,00%) sau Metotrexat 10
mg/săpt (27,50%).
20. Schemele de tratament biologic au fost cu Etanercept 50 mg/săpt (42,86%), Adalimumab
40 mg/2 săpt (28,57%), Infliximab 200 mg/8 săpt sau 300 mg/8 săpt (câte 14,29%).
21. Schemele de corticoterapie au constat în administrarea de Prednison 10 mg/zi sau 5 mg/zi
(58,82%, respectiv 14,71%), edrol 16 mg/zi sau 32 mg/zi (14,71%, respectiv 11,76%).
107
22. Remarcăm că dacă la Stadiu I, respectiv Stadiu II, pacienții au urmat tratament anterior în
procent de 68,81%, respectiv 63,46%, la Stadiu III și la Stadiu IV toți pacienții au urmat
tratament anterior.
23. Impactul tratamentelor asupra scorului DAS 28 a fost moderat în cazul lotului MTx
monoterapie și lotului MTx+corticoterapie (ES=0,75, respectiv ES=0,72) și semnificativ
statistic în cazul lotului MTx+biologic și a lotului MTx+FKT (ES= 1,25, respectiv
ES=0,83).
24. Impactul tratamentului în funcție de stadiu la 12 luni asupra scorului DAS 28 a fost relevant
statistic la Stadiu I, Stadiu II și Stadiu III (ES= 1,00, ES= 0,86, ES= 0,83) și moderat la
Stadiu IV (ES=0,77).
25. Impactul tratamentelor asupra scorului SDAI a fost moderat la lotul MTx monoterapie, la
lotul MTx+corticoterapie și la lotul MTx+FKT (ES=0,57, ES=0,75, respectiv ES=0,62) și
semnificativ statistic în cazul lotului MTx+biologic (ES=1,15).
26. Impactul tratamentului la 12 luni asupra scorului SDAI a fost relevant statistic la Stadiu I,
Stadiu II (ES=0,85, ES=0,82) și moderat la Stadiu III și Stadiu IV (ES=0,78, ES=0,68).
108
V.2. Evaluarea calității vieții pacienților în funcție de tratamentul abordat și stadiul bolii
Pentru evaluarea calității vieții pacienților, s-au luat în studiu loturile în funcție de
strategiile de tratament diferite și în funcție de stadiul afecțiunii. Evaluarea calității vieții
pacienților s-a realizat de la debutul studiului, urmărind scala analog vizuală a durerii, scorul de
calitate a vieții HAQ și chestionarul de individualitate a stării de sănătate EQ-5D, pe 136 de
pacienți cu PAR luați în studiu în perioada 2015-2017, care s-au prezentat la spitalul Pelican
Oradea. Reevaluarea s-a realizat la 6 luni și la 12 luni.
V.2.1. Evaluarea durerii în funcție de tratamentul ales – scor VAS

Impactul tratamentelor asupra durerii a fost semnificativ statistic, indiferent de tratamentul
urmat (MTx monoterapie ES=0,90, MTx+biologic ES=1,08, MTx+corticoterapie ES=1,01,
respectiv MTx+FKT ES=1,00) (Fig. 43)
Valorile medii ale scorului VAS la 6 luni au scăzut semnificativ la toate cele 4 loturi (de la
33,06 la 25,68 – p=0,005 MTx monoterapie, de la 35,99 la 24,66 – p<0,001 MTx+biologic, de la
36,04 la 25,06 – p<0,001 MTx+corticoterapie şi de la 36,98 la 30,85 – p<0,020 MTx+FKT). La
12 luni scorul VAS a fost semnificativ mai mic decât valoarea iniţială la toate cele 4 loturi
(p<0,001). (Fig. 44).
Scor VAS
MTx+biologic 35,99
MTx+FKT 36,98
MTx+biologic 27,60
MTx+FKT 30,85
MTx+biologic 24,66
MTx+FKT 26,13
Fig. 44. Evoluţia scorului VAS în funcție de tratament
109
V.2.2. Evaluarea Durerii în funcție de stadiul PAR – scor VAS

Impactul tratamentului la 12 luni asupra scorului VAS a fost relevant statistic la toate cele
4 loturi: Stadiu I (ES=1,09), Stadiu II (ES=1,09), Stadiu III (ES=0,99) și Stadiu IV (ES=0,94) (Fig.
44).
Scăderea scorului durerii VAS a fost semnificativă la 12 luni, la toate cele 4 loturi. Astfel
la Stadiu I de la 30,00 la 18,77, p<0,001, la Stadiu II de la 37,40 la 26,83, p<0,001, la Stadiu III
de la 36,84 la 28,42, p=0,030 și la Stadiu IV de la 41,25 la 32,92, p=0,045 (Fig. 45).
Scor VAS
Stadiu II 37,40
Stadiu III 36,84
Stadiu IV 41,25
Stadiu II 30,10
Stadiu III 30,26
Stadiu IV 34,17
Stadiu II 26,83
Stadiu III 28,42
Stadiu IV 32,92
Fig. 45. Evoluţia scorului VAS în funcție de stadiu
V.2.3. Scor HAQ în funcție de strategia de tratament aleasă

Valorile medii ale scorului HAQ la 6 luni au scăzut nesemnificativ la toate cele 4 loturi (de
la 1,39 la 1,21 – p=0,191 MTx monoterapie, de la 1,55 la 1,31 – p=0,136 MTx+biologic, de la
1,47 la 1,24 – p=0,108 MTx+corticoterapie şi de la 1,34 la 1,14 – p=0,165 MTx+FKT). La 12 luni
scorul HAQ a fost semnificativ mai mic decât valoarea iniţială la toate cele 4 loturi (de la 1,39 la
1,11 – p=0,038 MTx monoterapie , de la 1,55 la 1,20 – p=0,032 MTx+biologic, de la 1,47 la 1,20
– p=0,019 MTx+corticoterapie şi de la 1,34 la 1,01 – p=0,013 MTx+FKT).
Impactul tratamentelor asupra calității vieții după 12 luni a fost moderat, indiferent de
tratamentul urmat (ES= 0,44 MTx monoterapie, ES= 0,54 MTx+biologic, ES= 0,51
MTx+corticoterapie, respectiv ES=0,45 MTx+FKT) (Fig. 46).
110
Scor HAQ
Evaluare initiala
MTx+biologic 1,55
MTx+FKT 1,34
MTx+biologic 1,31
MTx+FKT 1,14
MTx+biologic 1,20
MTx+FKT 1,01
Fig. 46. Evoluţia scorului HAQ în funcție de tratament
V.2.4. Scor HAQ în funcție de stadiul PAR

La 12 luni, îmbunătățirea calității vieții a fost semnificativă la toate cele 4 loturi. Astfel la
Stadiu I de la 1,48 la 0,89, p<0,001, la Stadiu II de la 1,59 la 1,11, p<0,001, la Stadiu III de la 1,67
la 1,34, p=0,005 și la Stadiu IV de la 2,18 la 0,74, p=0,044.
Impactul tratamentului la 12 luni asupra scorului HAQ a fost relevant statistic la Stadiu I,
la Stadiu II și la Stadiu III (ES=0,94, ES=0,84, ES=0,81) și moderat la Stadiu IV (ES=0,76) (Fig.
47).
Scor HAQ
Stadiu II 1,59
Stadiu III 1,67
Stadiu IV 2,18
Stadiu II 1,25
Stadiu III 1,52
Stadiu IV 2,00
Stadiu II 1,11
Stadiu III 1,34
Stadiu IV 1,74
Fig. 47. Evoluţia scorului HAQ în funcție de stadiu

111
V.2.5. Starea de individualitate – scor EQ-5D în funcție de tratament

Valorile medii ale scorului EQ-5D la 6 luni au crescut nesemnificativ la lotul MTx
monoterapie și lotul MTx+corticoterapie (de la 0,318 la 0,382 – p=0,090, respectiv de la 0,296 la
0,326 – p=0,380) și semnificativ la lotul MTx+biologic și la lotul MTx+FKT (de la 0,271 la 0,444
– p<0,001, respectiv de la 0,237 la 0,324 – p= 0,020), iar la 12 luni scorul EQ-5D a crescut
semnificativ la toate cele 4 loturi (p<0,001).
Impactul tratamentelor asupra scorului EQ-5D a fost semnificativ statistic la toate cele 4
loturi (ES=0,97, ES=1,48, ES=0,86, ES=1,32). (Fig. 48).
Scor EQ
MTx+biologic 0,271
MTx+FKT 0,237
MTx+biologic 0,444
MTx+FKT 0,324
MTx+biologic 0,528
MTx+FKT 0,423
Fig. 48. Evoluţia scorului EQ-5D în funcție de tratament
V.2.6. Starea de individualitate – scor EQ-5D în funcție de stadiul PAR

Starea de sănătate la 12 luni s-a îmbunătățit, prin creșterea scorului EQ-5D, semnificativ
la Stadiu I și II (de la 0,303 la 0,476, p<0,001, respectiv de la 0,281 la 0,399, p<0,001) și
nesemnificativ la Stadiu III și la Stadiu IV (de la 0,246 la 0,338, p=0,100, respectiv de la 0,117 la
0,165, p=0,123).
Impactul tratamentului la 12 luni asupra scorului EQ-5D a fost relevant statistic la Stadiu
I și la Stadiu II (ES=1,13, respectiv ES=0,83) și moderat la Stadiu III și la Stadiu IV (ES=0,60,
respectiv ES=0,55) (Fig. 49).
112
Scor EQ
Stadiu II 0,281
Stadiu III 0,246
Stadiu IV 0,117
Stadiu I 0,419
Evaluare la 6 luni
Stadiu II 0,298
Stadiu III 0,298
Stadiu IV 0,143
Stadiu I 0,476
Evaluare la 12 luni
Stadiu II 0,399
Stadiu III 0,338
Stadiu IV 0,165
Fig. 49. Evoluţia scorului EQ-5D în funcție de stadiu
V.2.7. Discuții
Poliartrita reumatoidă este o afecțiune cu potențial extrem de debilitant, astfel încât
impactul asupra calității vieții pacienților este unul important [124]. Afectarea calității vieții
pacienților cu PAR implică gradul de independență , activitatea fizică, încrederea în forțele proprii,
activitățile de ordin social, etc [108, 125, 126].
În studiul nostru am evaluat impactul strategiilor diferite de tratament și al stadiului bolii
asupra calității vieții pacienților. În analiza statistică ne-am ghidat în primul rând, după factorul
cel mai important și sugestiv în același timp, și anume evaluarea durerii. Am utilizat scala VAS
pentru urmărirea evoluției durerii pe parcursul celor 12 luni de studiu.
De asemenea, am urmărit impactul asupra calității vieții și cu ajutorul sorului HAQ, defapt
un chestionar care evaluează gradul de invaliditate a pacienților urmat de compararea acestor două
cu rezultatele obținute în cazul chestionarului EQ-5D, care de asemenea evaluează starea de
sănătate a pacienților prin prisma calității vieții. Deoarece chestionarul EQ-5D poate fi dificil de
interpretat, studii derulate de-a lungul timpului sugerează compararea acestuia cu alte elemente de
evaluare a calității vieții, în cazul nostru cu scala VAS și cu scorul HAQ [104, 109, 128]. Valoarea
Chestionarul EQ-5D crește odată cu severitatea PAR, deci valori mai crescute ale EQ-5D semnifică
o dizabilitate mai mare provocată de boală [141]. O serie de studii de specialitate au cercetat
corelațiile posibile dintre valorile scorului EQ-5D și alte scoruri existente pentru evaluarea calității
vieții pacienților cu boli reumatismale de tipul PAR. Unul dintre studii a fost realizat în Coreea, în
113
anul 2016 a avut ca obiectiv principal indexarea valorilor EQ-5D, în funcție de corelarea valorilor
din scorul HAQ, VAS și DAS28 pe o cohorta de 3557 de pacienți cu PAR [129]. Un alt studiu,
realizat în anul 2010 pe 504 pacienți cu PAR și artrită psoriatică a urmărit valorile EQ-5D în funcție
de scorul SF-6D, respectiv scorul HAQ și DAS28 [130]. Un al treilea studiu, realizat în anul 2013
pe 120 de pacienți cu PAR, a urmărit maparea scorului EQ-5D în combinație cu scorul HAQ
modificat la 3, 6, respectiv 12 luni [131]. Toate cele trei studii [129, 130, 131], au găsit utilă
monitorizarea calității vieții cu ajutorul chestionarului EQ-5D în ceea ce privește specificitatea
influenței evoluției PAR asupra calității vieții pacienților.
Din analizele statistice reiese faptul că indiferent de tratamentul urmat sau de stadiul în
care pacienții se aflau, impactul a fost unul relevant din punct de vedere statistic în cazul scalei
VAS pe durata celor 12 luni de studiu. Impactul tratamentelor asupra durerii a fost semnificativ
statistic, indiferent de tratamentul urmat, cel mai relevant statistic fiind lotul MTx+biologic
(ES=1,08). Valorile medii ale scorului VAS la 12 luni a fost semnificativ mai mic decât valoarea
iniţială la toate cele 4 loturi (p<0,001), ceea ce evidențiază importanța tratamentului urmat pentru
un mai bun management al durerii. Din perspectiva stadiului PAR, impactul tratamentului la 12
luni asupra scorului VAS a fost relevant statistic la toate cele 4 loturi pe stadii. Este printre primele
scale care înregistrează o evoluție favorabilă din punct de vedere statistic și în cazul stadiilor mai
avansate PAR, respectiv stadiu III și IV.
Din literatura de specialitate, este cunoscut faptul că afecțiunea este una progresivă, iar
destrucțiile articulare și cartilaginoase odată produse sunt ireversibile [37, 46, 127, 6]. Din aceste
aspecte conchidem faptul că rezultatele studiului nostru relevă impactul statistic relevant pozitiv
în cazul inițierii unei terapii remisive în stadii cât mai incipiente ale afecțiunii pe de o parte, și
impactul moderat din punct de vedere statistic în ciuda tratamentului administrat, în cazul
pacienților PAR aflați în stadii avansate ale afecțiunii.
Din punctul de vedere al strategiilor diferite de tratament în cazul scorurilor HAQ și
chestionarului EQ-5D, impactul a fost unul relevant statistic, indiferent de tratament. În schimb,
în cazul evaluării stadiilor avansate PAR (stadiul IV), atât în cazul scorului HAQ, cât și în cazul
chestionarului EQ-5D, efectul tratamentului asupra calității vieții pacienților a rămas la un nivel
moderat, comparativ cu stadiile incipiente până în moderat (stadiul I, II sau III) care au înregistrat
un impact semnificativ statistic pozitiv asupra calității vieții. Valorile medii ale scorului HAQ la
12 luni a fost semnificativ mai mici decât valoarea iniţială la toate cele 4 loturi (de la 1,39 la 1,11
– p=0,038 MTx monoterapie , de la 1,55 la 1,20 – p=0,032 MTx+biologic, de la 1,47 la 1,20 –
p=0,019 MTx+corticoterapie şi de la 1,34 la 1,01 – p=0,013 MTx+FKT) iar impactul tratamentelor
asupra calității vieții după 12 luni a fost unul moderat, indiferent de tratamentul urmat (ES=0,44
114
MTx monoterapie, ES= 0,54 MTx+biologic, ES= 0,51 MTx+corticoterapie, respectiv ES= 0,45
MTx+FKT). Valorile medii ale scorului EQ-5D la 6 luni au crescut semnificativ la lotul
MTx+biologic și la lotul MTx+FKT (de la 0,271 la 0,444 – p<0,001, respectiv de la 0,237 la 0,324
– p=0,020), iar la 12 luni scorul EQ-5D a crescut semnificativ la toate cele 4 loturi. Datele statistice
sunt relevante în ceea ce privește evaluarea calității vieții pacienților în toti parametrii urmăriți,
singurele excepții regasindu-se în cazul stadiilor mai avansate ale bolii.
V.2.8. Concluzii
1. Impactul tratamentelor asupra durerii (scor VAS) a fost semnificativ statistic, indiferent de
tratamentul urmat (ES=0,90, ES=1,08, ES=1,01, respectiv ES=1,00).
2. Impactul tratamentului la 12 luni asupra scorului VAS în funcție de stadiul PAR a fost
relevant statistic la toate cele 4 loturi (Stadiu I – ES=1,09, Stadiu II (ES=1,09), Stadiu III
(ES=0,99) și Stadiu IV (ES=0,94).
3. Impactul tratamentelor asupra calității vieții (scor HAQ) după 12 luni a fost moderat,
indiferent de tratamentul urmat (ES=0,44, ES=0,54, ES=0,51, respectiv ES=0,45).
4. Impactul tratamentului la 12 luni asupra scorului HAQ în funcție de stadiul PAR a fost
relevant statistic la Stadiu I, la Stadiu II și la Stadiu III (ES=0,94, ES=0,84, ES=0,81) și
moderat la Stadiu IV (ES=0,76).
5. Impactul tratamentelor asupra stării de sănătate (scor EQ-5D) a fost relevant statistic la
toate cele 4 loturi (ES=0,97, ES=1,48, ES=0,86, ES=1,32).
6. Impactul tratamentului la 12 luni asupra scorului EQ-5D în funcție de stadiul PAR a fost
relevant statistic la Stadiu I și la Stadiu II (ES= 1,13, respectiv ES= 0,83) și moderat la
Stadiu III și la Stadiu IV (ES=0,60, respectiv ES=0,55).
115
V.3. Evaluarea posibilității distanțării tratamentului TNFα în PAR.

Pentru evaluarea posibilității distanțării tratamentului TNFα lotul cu tratament biologic a
fost divizat în două subloturi:
- primul lot a cuprins pacienții care au urmat schema de tratament iniţială pe tot parcursul
studiului (12 luni) – 18 cazuri (lot nedistanțat);
- în al doilea lot au fost cuprinși pacienții cărora li s-a redus doza de tratament biologic la 6 luni
– 10 cazuri (lot distanțat).
Pacienții au fost urmăriți de la debutul studiului, iar reevaluarea a fost făcută la 6 și la 12
luni. În studiu am urmărit distribuția în funcție de vârstă, numărul de ani ai evoluției bolii, stadiul
în care pacienții se află și scorurile de activitate ale bolii (DAS 28, SDAI) și de evaluare a calității
vieții (VAS, HAQ, EQ-5D).
V.3.1. Caracteristicile loturilor

Vârsta media a fost nesemnificativ mai mare la lotul cu tratament nedistanțat față de cel cu
tratament distanțat (56,16 ani vs 55,33 ani, p=0,836) (Tabel 33, Fig. 50).
Tabel 33. Distribuția cazurilor în funcție de vârstă

Grupa de vârstă Nedistanțat Distanțat
(ani) Nr. % Nr. %
<50 3 16,67 3 30,00
51-60 4 22,22 2 20,00
61-70 10 55,56 4 40,00
>70 1 5,56 1 10,00
Vârsta medie 56,16±10,21 55,33±9,74
56,16 55,33
Nedistantat Distantat
Varsta (ani)
Fig. 50. Vârsta medie
116
Durata medie de evoluție a bolii a fost 3,76 ani la lotul cu tratament nedistanțat și de 3,40
ani la lotul cu tratament distanțat, fără a exista diferențe semnificative (p=0,580) (Tabel 34, Fig.
51).
Tabel 34. Distribuția cazurilor în funcție de durata de evoluție a bolii

Durata Nedistanțat Distanțat
(ani) Nr. % Nr. %
<1 0 0,00 0 0,00
1-2 4 22,22 3 30,00
3-4 4 22,22 2 20,00
>5 10 55,56 5 50,00
Durata medie 3,76±1,68 3,40±1,53
3,76
3,40
Nedistantat Distantat
Durata de evolutie a bolii (ani)
Fig. 51. Durata medie de evoluție a bolii
Stadiile avansate ale poliartritei reumatoide (stadiul III și IV) s-au înregistrat la 44,45%
dintre pacienții cu tratament nedistanțat, procent nesemnificativ mai mare decât în lotul cu
tratament distanțat (40,00%, p=0,823) (Tabel 35,Fig. 52).
Tabel 35. Distribuția cazurilor în funcție de stadiul bolii

Nedistanțat Distanțat
Stadiul
Nr. % Nr. %
Stadiu I 3 16,67 1 10,00
Stadiu II 7 38,89 5 50,00
Stadiu III 5 27,78 3 30,00
Stadiu IV 3 16,67 1 10,00
117
50,00%
Nedispersat
Dispersat
38,89%
30,00%
27,78%
16,67%
16,67%
10,00%
10,00%
Fig. 52. Distribuția cazurilor în funcție de stadiul bolii
V.3.2. Activitatea bolii – scor DAS 28

Din punct de vedere al scorului DAS 28, între cele două loturi nu există diferențe
semnificative, la toate cele 3 evaluări (p>0,05) (Fig. 53).
Scor DAS
5,45 5,32
3,96 3,90
3,12 3,16
Nedistantat Distantat Nedistantat Distantat Nedistantat Distantat
Fig. 53. Evoluţia scorului DAS 28
La lotul cu tratament nedistanțat, valorile DAS 28 au scăzut semnificativ la 6 luni (de la

5,45 la 3,96, p=0,008), iar în următoarele 6 luni scăderea a fost nesemnificativă (de la 3,96 la 3,12,
p=0,805). Față de valoarea iniţială scăderea scorului DAS 28 la 12 luni este semnificativă (de la
5,45 la 3,12, p<0,001).
118
La lotul cu tratament distanțat, valorile DAS 28 au scăzut semnificativ la 6 luni (de la 5,32
la 3,90, p=0,039), iar în următoarele 6 luni scăderea a fost nesemnificativă (de la 3,90 la 3,16,
5,32 la 3,16, p=0,003).
În lotul cu tratament nedistanțat impactul asupra scorului DAS 28 la 6 luni a fost moderat
(ES=0,79), iar 12 luni a fost major (ES=1,24). La lotul cu tratament distanțat impactul la 6 și 12
luni a fost relevant statistic (ES=0,86, respectiv ES=1,31) (Fig. 53).
V.3.3. Evaluarea globală a bolii – scor SDAI

Din punct de vedere al scorului SDAI, între cele două loturi nu există diferențe
La lotul cu tratament nedistanțat, valorile SDAI au scăzut semnificativ la 6 luni (de la 23,26
p=0,097). Față de valoarea iniţială scăderea scorului SDAI la 12 luni este semnificativă (de la
23,26 la 9,86, p<0,001).
La lotul cu tratament distanțat, valorile SDAI au scăzut semnificativ la 6 luni (de la 22,89
22,89 la 9,88, p=0,005).
În lotul cu tratament nedistanțat impactul asupra scorului SDAI la 6 luni a fost moderat
(ES=0,78), iar 12 luni a fost relevant statistic (ES=1,16). La lotul cu tratament distanțat impactul
la 6 și la 12 luni a fost relevant statistic (ES=0,84, respectiv ES=1,15). (Fig. 54).
Scor SDAI
23,26 22,89
14,22 13,47
9,86 9,88
Fig. 54. Evoluţia scorului SDAI

119
V.3.4. Durerea – scor VAS

Din punct de vedere al scorului VAS, între cele două loturi nu există diferențe
La lotul cu tratament nedistanțat, valorile VAS au scăzut semnificativ la 6 luni (de la 34,85
p=0,397). Față de valoarea iniţială scăderea scorului VAS la 12 luni este semnificativă (de la 34,85
la 23,44, p=0,004) (Fig. 55).
La lotul cu tratament distanțat, valorile VAS au scăzut semnificativ la 6 luni (de la 35,27 la
26,86, p=0,027), iar în următoarele 6 luni scăderea a fost nesemnificativă (de la 26,86 la 23,82,
p=0,534). Față de valoarea iniţială scăderea scorului VAS la 12 luni este semnificativă (de la 35,27
la 23,82, p=0,032).
În lotul cu tratament nedistanțat impactul asupra scorului VAS la 6 luni a fost moderat
(ES=0,79), iar 12 luni a fost relevant statistic (ES=1,08). La fel a fost și evoluția scorului VAS la
lotul cu tratament distanțat (ES=0,79, respectiv ES=1,07).
Scor VAS
34,85 35,27
26,48 26,86
23,44 23,82
Fig. 55. Evoluţia scorului VAS
V.3.5. Calitatea vieții – scor HAQ

Din punct de vedere al scorului HAQ, între cele două loturi nu există diferențe
La lotul cu tratament nedistanțat, valorile HAQ au scăzut nesemnificativ atât la 6 luni, cât
și de la 6 la 12 luni (de la 1,48 la 1,23, p= 0,095, respectiv la 1,09, p= 0,234). Față de valoarea
iniţială scăderea scorului HAQ la 12 luni a fost slab semnificativă (de la 1,48 la 1,09, p=0,047).
120
De asemenea la lotul cu tratament distanțat, valorile HAQ au scăzut nesemnificativ atât la 6 luni,
cât și de la 6 luni la 12 luni (de la 1,42 la 1,17, p= 0,116, respectiv la 1,06, p= 0,331). Față de
valoarea iniţială scăderea scorului HAQ la 12 luni a fost nesemnificativă (de la 1,17 la 1,06,
p=0,075).
În lotul cu tratament nedistanțat impactul asupra scorului HAQ la 6 luni a fost minim
(ES=0,37), iar 12 luni a fost moderat (ES=0,57). La fel a fost și evoluția scorului HAQ la lotul cu
tratament distanțat (ES=0,40, respectiv ES=0,57).(Fig. 56).
Scor HAQ
1,48
1,42
1,23
1,17
1,09 1,06
Fig. 56. Evoluţia scorului HAQ
V.3.6. Starea de individualitate – scor EQ-5D

Din punct de vedere al scorului EQ-5D, între cele două loturi nu există diferențe
La lotul cu tratament nedistanțat, valorile EQ-5D au crescut semnificativ la 6 luni (de la
0,241 la 0,424, p=0,009), iar în următoarele 6 luni scăderea a fost nesemnificativă (de la 0,424 la
0,534, p=0,092). Față de valoarea iniţială creșterea scorului EQ-5D la 12 luni este semnificativă
(de la 0,241 la 0,534, p<0,001).
La lotul cu tratament distanțat, valorile EQ-5D au crescut semnificativ la 6 luni (de la 0,288
p=0,374). Față de valoarea iniţială creșterea scorului EQ-5D la 12 luni este semnificativă (de la
0,288 la 0,556, p=0,003) .(Fig. 57).
121
Scor EQ
0,556
0,534
0,486
0,424
0,288
0,241
Fig. 17. Evoluţia scorului EQ-5D
În lotul cu tratament nedistanțat impactul asupra scorului EQ-5D atât la 6 luni, cât și 12
luni a fost relevant statistic (ES=1,01, respectiv ES=1,62). La fel a fost și evoluția scorului EQ-5D
la lotul cu tratament distanțat (ES=1,15, respectiv ES=1,56).
V.3.7. Discuții
Odată cu introducerea în terapie a medicației biologice anti TNFα, abordarea
farmacoterapeutică a pacienților cu PAR s-a schimbat într-un mod radical, în sens pozitiv.
Cu toate acestea, nu putem ignora efectele adverse întâlnite în cazul terapiei biologice cu
anti TNFα [136]. De la banalul disconfort la administrare, la riscul crescut de dezvoltare a
infecțiilor, agravarea bolii cardiace congestive, riscul de malignitate, boli demielizante sau
dezvoltarea anticorpilor antinucleari pozitivi (ANA) [135, 137, 138, 139, 140]. Molecula cu cea
mai mare incidență de apariție a reacțiilor adverse este Infliximab
În literatura de specialitate există numeroase studii care propun și cercetează posibilitatea
reducerii dozelor de medicație remisivă. În prezent, datorită generațiilor mai noi de remisive PAR,
starea de remisie este din ce în ce mai frecvent întâlnită ridicând întrebări asupra managementului
optim al terapiei, iar noțiunea de diminuare sau chiar stopare a administrării DMARD’s reprezintă
un concept actual și dinamic [132]. Unele studii s-au concentrat asupra aspectului economic al
distanțării terapiei biologice și au inclus pacienți a căror doză era nemodificată în ultimul an și în
remisie de minim 6 luni. Studiul realizat în Franța a împărțit pacienții pe loturi în care terapia
biologică cu etanercept sau adalimumab rămânea nemodificată, redusă în timp sau stopată
complet, estimând o valoare economisită în cazul distanțării vs tratament complet de aproximativ
122
54000€ [133]. Într-o analiză realizată pe 137 de pacienți între spațierea tratamentului biologic vs
continuarea la doza recomandată, au apărut recăderi în 76% din cazuri vs 46% în cazul
tratamentului complet [134]. În cazul studiului nostru am început distanțarea tratamentului
începând de la 6 luni, pentru pacienții care au atins stadiul de remisie al bolii, respectiv un răspuns
terapeutic aproape de remisie.
În acest studiu ne-am propus evaluarea posibilității reducerii incidenței de apariție a
efectelor adverse din timpul terapiei și obținerea unui profil de siguranță și eficiență terapeutică
favorabilă, prin distanțarea tratamentului în cazul pacienților care au un răspuns clinic bun, sau
ajung la starea de remisie a bolii. Am luat în considerare faptul că pacienții aflați în tratament cu
anti TNF α, au un diagnostic pus de PAR de min 3 ani de zile datorită protocoalelor existente în
cazul inițierii tratamentului biologic [75].
Din datele evaluate statistic, a reieșit faptul că 44,45% dintre pacienții cu tratament
nedistanțat, respectiv 40,00% lotul cu tratament distanțat erau încadrați în stadii avansate ale
poliartritei reumatoide (stadiul III și IV).
Tratamentul distanțat la 6 luni a fost relevant statistic din punctul de vedere al scorurilor
de activitate ale bolii (DAS 28, SDAI) și în cazul evaluării durerii (scala VAS). Din punct de vedere
al scorului DAS 28, între cele două loturi nu există diferențe semnificative, la toate cele 3 evaluări
(p>0,05). La lotul cu tratament nedistanțat, față de valoarea iniţială scăderea scorului DAS 28 la
12 luni este semnificativă (de la 5,45 la 3,12, p<0,001). La lotul cu tratament distanțat, față de
valoarea iniţială scăderea scorului DAS 28 la 12 luni este semnificativă (de la 5,32 la 3,16,
p=0,003). În lotul cu tratament nedistanțat impactul asupra scorului DAS 28 la 6 luni a fost moderat
(ES=0,79), iar 12 luni a fost major (ES=1,24). La lotul cu tratament distanțat impactul la 6 și 12
luni a fost relevant statistic (ES=0,86, respectiv ES=1,31).
Din punct de vedere al scorului SDAI, între cele două loturi nu există diferențe
semnificative, la toate cele 3 evaluări (p>0,05). La lotul cu tratament nedistanțat, față de valoarea
iniţială scăderea scorului SDAI la 12 luni este semnificativă (de la 23,26 la 9,86, p<0,001). La
lotul cu tratament distanțat, față de valoarea iniţială scăderea scorului DAS 28 la 12 luni este
semnificativă (de la 22,89 la 9,88, p=0,005). În lotul cu tratament nedistanțat impactul asupra
scorului SDAI la 6 luni a fost moderat (ES=0,78), iar 12 luni a fost relevant statistic (ES=1,16).
La lotul cu tratament distanțat impactul la 6 și la 12 luni a fost relevant statistic (ES=0,84, respectiv
ES=1,15). Aceste date evidențiază posibilitatea distanțării terapiei biologice fără a influența în
mod negativ activitatea bolii sau răspunsul la tratament.
Din punctul de vedere al scorurilor de urmărire a calității vieții (HAQ, EQ-5D), diferențele
înregistrate au fost minim relevante statistic, fapt ce sugerează că distanțarea tratamentului nu
123
influențează calitatea vieții pacienților. Între cele două loturi nu există diferențe semnificative, la
toate cele 3 evaluări (p>0,05). La lotul cu tratament nedistanțat, valorile HAQ au scăzut
nesemnificativ atât la 6 luni, cât și de la 6 la 12 luni (de la 1,48 la 1,23, p=0,095, respectiv la 1,09,
p=0,234). Și la lotul cu tratament distanțat, valorile HAQ au scăzut nesemnificativ atât la 6 luni,
cât și de la 6 luni la 12 luni (de la 1,42 la 1,17, p=0,116, respectiv la 1,06, p=0,331). Față de
valoarea iniţială scăderea scorului HAQ la 12 luni a fost nesemnificativă atât pentru lotul cu
tratament distanțat, cât și pentru lotul cu tratament nedistanțat, iar impactul asupra scorului HAQ
la 6 luni a fost minim (ES=0,37), iar 12 luni a fost moderat (ES=0,57). La fel a fost și evoluția
scorului HAQ la lotul cu tratament distanțat (ES=0,40, respectiv ES=0,57).
În urma acestui studiu, pacienții cu tratament distanțat au obținut valori ale activității bolii
și calității vieții comparabile cu pacienții din lotul nedistanțat, fără a apărea recăderi în cursul celor
12 luni de studiu, ceea ce certifică rezultatele bune în cazul spațierii medicamentoase ale terapiei
biologice.
V.3.8. Concluzii
1. Între cele două loturi cu tratament biologic (nedistanțat și distanțat), nu au existat diferențe
semnificative din punct de vedere al vârstei, duratei de evoluție a bolii și stadiilor (vârsta
medie 55,56 ani, durata de evoluție 3,4-3,8 ani, stadiile avansate 40-45%).
2. Din punct de vedere al scorurilor DAS 28, SDAI, VAS, HAQ și EQ-5D, nu există diferențe
semnificative între cele două loturi, indiferent de evaluare.
3. Efectele la 6 luni asupra scorului DAS 28, SDAI, VAS a fost moderat în cazul tratamentului
nedistanțat și relevant statistic în cazul tratamentului distanțat, iar în ambele loturi a fost
minim în cazul scorului HAQ și relevant statistic în cazul scorului EQ-5D.
4. La 12 luni, efectele celor două scheme de tratamente asupra parametrilor studiați au fost
relevant statistice în ambele loturi.
5. Se poate reduce doza de tratament biologic după 6 luni, fără impact negativ asupra
parametrilor studiați la 12 luni.
124
CAPITOLUL VI
CONCLUZII GENERALE
1. Indiferent de tipul tratamentului, în loturilor studiate a predominat sexul feminin, cu vârsta

medie cuprinsă între 58-60 ani, provenind din mediul urban și în majoritate pacienți
pensionari. În cazul evaluării în funcție de stadiul PAR, în loturile studiate au predominat
femeile, cu vârsta medie de crescând de 53,89 ani la Stadiu I la 67,42 ani la Stadiu IV.
2. Din punct de vedere al statusului ponderal remarcăm o distribuție aproape egală între
normoponderali, supraponderali și obezi, indiferent de tratamentul urmat, iar patologia
asociată cea mai frecventă întâlnită în cele 4 loturi a fost afectarea gastrică, semnificativ mai
redusă la lotul MTx+biologic decât la celelalte loturi.
3. De asemenea, remarcăm o distribuție aproape egală al statusului ponderal între
normoponderali, supraponderali și obezi, indiferent de stadiul bolii, iar patologia asociată cea
mai frecventă întâlnită în cele 4 loturi a fost afectarea gastrică, între 89,47% și 100,00% dintre
pacienți.
4. Durata medie de evoluție a bolii a fost cuprinsă între 2,30 ani și 3,63 ani, iar cele mai multe
cazuri cu stadii avansate ale PAR (stadiul III și IV) s-au înregistrat la pacienții cu terapie
asociată MTx+biologic.
5. Durata medie de evoluție a bolii crește semnificativ de la un stadiu la altul, de la 1,06 la Stadiu
I, la 7,46 ani la Stadiu IV.
6. Impactul tratamentelor asupra VSH la 12 luni a fost semnificativ statistic în cazul lotului MTx
monoterapie, a lotului MTx+biologic și a lotului MTx+FKT (ES=0,82, ES=1,02, ES=1,02),
iar în cazul lotului MTx+corticoterapie impactul a fost moderat (ES=0,57). Impactul stadiului
asupra VSH la 12 luni a fost relevant statistic în cazul loturilor Stadiu I și Stadiu II (ES=0,82,
respectiv ES=0,96), iar la Stadiu III și Stadiu IV impactul a fost moderat (ES=0,67, respectiv
ES=0,78).
7. Impactul tratamentelor asupra PCR la 12 luni a fost semnificativ statistic la toate loturile
MTx+corticoterapie, respectiv 1,82 la lotul MTx+FKT). La 12 luni, impactul în funcție de
stadiu asupra PCR a fost relevant statistic în cazul tuturor celor 4 loturi (ES=1,26, ES=1,08,
ES=1,03, respectiv ES=0,81).
8. Impactul tratamentelor asupra FR la 12 luni a fost semnificativ statistic la toate loturile
MTx+corticoterapie, respectiv 1,62 la lotul MTx+FKT). Impactul în funcție de stadiu asupra
FR la 12 luni a fost moderat în cazul loturilor Stadiu I și Stadiu II (ES= 0,59, respectiv
ES=0,57), iar la Stadiu III și Stadiu IV impactul a fost mic (ES=0,37, respectiv ES=0,21).
125
9. Rezultatul analizelor medicale a arătat că la pacienții cu Ac antiCCP pozitiv valorile medii ale
VSH, PCR și factorului reumatoid este semnificativ mai mare decât la pacienții cu Ac antiCCP
negativ, iar impactul tratamentului este mai redus. Din analiza examenului radiologic a
rezultat că procentul pacienților cu mai mult de 5 articulații afectate și cu Ac antiCCP pozitiv
este semnificativ mai mare decât la pacienții cu Ac antiCCP negativ.
10. Ac antiCCP pozitiv are ca efect o activitate a bolii mai ridicată (evaluată prin scorul DAS 28)
și o evoluție moderată, iar din punct de vedere al evaluării globale a bolii, valorile medii ale
scorului SDAI sunt semnificativ mai mari la pacienții Ac anti CCP pozitiv, iar evoluția este
moderată.
11. Antiinflamatoarele au fost cele mai utilizate medicamente în tratamentul anterior: 98,11% la
Stadiu I, 88,46% la Stadiu II, 78,95% la Stadiu III și 100,00% la Stadiu IV.
12. Toți pacienții din cele 4 loturi au urmat tratament cu Metotrexat, dozele au variat în funcție de
nevoile fiecărui pacient. Lotul MTx monoterapie cele mai utilizate scheme de tratament a fost
cu doze de 10 mg/săpt (47,06%), respectiv 20 mg/săpt (35,29%), la lotul MTx+biologic,
Metotrexat 20 mg/săpt (57,14%), Metotrexat de 10 mg/săpt, respectiv 15 mg/săpt s-au utilizat
în procente egale, la câte 21,43% dintre pacienți, la lotul MTx+corticoterapie, Metotrexat de
15 mg/săpt (41,18%) și Metotrexat 20 mg/săpt (35,29%), iar la lotul MTx+FKT, Metotrexat
20 mg/săpt (50,00%) și Metotrexat 10 mg/săpt (27,50%).
13. Schemele de tratament biologic au fost cu Etanercept 50 mg/săpt (42,86%), Adalimumab 40
mg/2 săpt (28,57%), Infliximab 200 mg/8 săpt sau 300 mg/8 săpt (câte 14,29%).
14. Schemele de corticoterapie au constat în administrarea de Prednison 10 mg/zi sau 5 mg/zi
(58,82%, respectiv 14,71%), Medrol 16 mg/zi sau 32 mg/zi (14,71%, respectiv 11,76%).
15. Impactul tratamentelor asupra scorului DAS 28 a fost moderat în cazul lotului MTx
monoterapie și lotului MTx+corticoterapie (ES= 0,75, respectiv ES= 0,72) și semnificativ
statistic în cazul lotului MTx+biologic și a lotului MTx+FKT (ES=1,25, respectiv ES=0,83).
Impactul tratamentului în funcție de stadiu la 12 luni asupra scorului DAS 28 a fost relevant
statistic la Stadiu I, Stadiu II și Stadiu III (ES=1,00, ES=0,86, ES=0,83) și moderat la Stadiu
IV (ES=0,77).
16. Impactul tratamentelor asupra scorului SDAI a fost moderat la lotul MTx monoterapie, la lotul
MTx+corticoterapie și la lotul MTx+FKT (ES= 0,57, ES= 0,75, respectiv ES= 0,62) și
semnificativ statistic în cazul lotului MTx+biologic (ES=1,15). Impactul tratamentului la 12
luni asupra scorului SDAI a fost relevant statistic la Stadiu I, Stadiu II (ES=0,85, ES=0,82) și
moderat la Stadiu III și Stadiu IV (ES=0,78, ES=0,68).
126
17. Impactul tratamentelor asupra durerii (scor VAS) a fost semnificativ statistic, indiferent de
tratamentul urmat (ES= 0,90 MTx monoterapie, ES= 1,08 MTx+biologic, ES= 1,01
MTx+corticoterapie, respectiv ES=1,00 MTx+FKT). Impactul tratamentului la 12 luni asupra
scorului VAS în funcție de stadiul PAR a fost relevant statistic la toate cele 4 loturi (Stadiu I
– ES=1,09, Stadiu II (ES=1,09), Stadiu III (ES=0,99) și Stadiu IV (ES=0,94).
18. Impactul tratamentelor asupra calității vieții (scor HAQ) după 12 luni a fost moderat,
indiferent de tratamentul urmat (ES= 0,44 MTx monoterapie, ES= 0,54, MTx+biologic
ES=0,51 MTx+corticoterapie, respectiv ES=0,45 MTx+FKT). Impactul tratamentului la 12
luni asupra scorului HAQ în funcție de stadiul PAR a fost relevant statistic la Stadiu I, la Stadiu
II și la Stadiu III (ES=0,94, ES=0,84, ES=0,81) și moderat la Stadiu IV (ES=0,76).
19. Impactul tratamentelor asupra stării de sănătate (scor EQ-5D) a fost relevant statistic la toate
cele 4 loturi (ES=0,97, ES=1,48, ES=0,86, ES=1,32). Impactul tratamentului la 12 luni asupra
scorului EQ-5D în funcție de stadiul PAR a fost relevant statistic la Stadiu I și la Stadiu II
(ES= 1,13, respectiv ES= 0,83) și moderat la Stadiu III și la Stadiu IV (ES= 0,60, respectiv
ES=0,55).
20. Între cele două loturi cu tratament biologic (nedistanțat și distanțat), nu au existat diferențe
semnificative din punct de vedere al vârstei, duratei de evoluție a bolii și stadiilor (vârsta
medie 55,56 ani, durata de evoluție 3,4-3,8 ani, stadiile avansate 40-45%). Din punct de
vedere al scorurilor DAS 28, SDAI, VAS, HAQ și EQ-5D, nu există diferențe semnificative
între cele două loturi, indiferent de evaluare. Efectele la 6 luni asupra scorului DAS 28,
SDAI, VAS a fost moderat în cazul tratamentului Nedistanțat și relevant statistic în cazul
tratamentului Distanțat, iar în ambele loturi a fost minim în cazul scorului HAQ și relevant
statistic în cazul scorului EQ-5D.
21. În cazul evaluării posibilității distanțării tratamentului, se poate reduce doza de tratament
biologic după 6 luni, fără impact negativ asupra parametrilor studiați la 12 luni.
22. Datorită faptului că în decursul acestui studiu, lotul MTx+ FKT a obținut date statistice
superioare lotului MTx monoterapie, subliniază importanța FKT în evoluția PAR. De aceea,
încurajăm studii mai aprofundate în ceea ce privește importanta FKT în cazul asocierii cu
terapia biologică.
23. Impactul pozitiv statistic în ceea ce privește posibilitatea distanțării tratamentului biologic
demonstrat în acest studiu, poate încuraja studii suplimentare în ceea ce privește evaluarea în
funcție de reactanții de fază acută, analizele de laborator și radiologice.
127
CAPITOLUL VII
ORIGINALITATEA TEZEI ȘI CONTRIBUȚII INOVATIVE
Evaluând obiectivele propuse și rezultatele statistice obținute în acest studiu, contribuțiile

personale sunt:
1. Evaluarea demografică reală a prevalenței afecțiunii.
2. Evaluarea eficienței diferitelor strategii terapeutice, demonstrarea celor mai relevante statistic
răspunsuri clinice.
3. Evaluarea eficienței tratamentului în funcție de stadiul bolii.
4. Urmărirea markerilor esențiali în evoluția și răspunsul la tratament, reactanților de fază acută
cât și a funcțiilor organelor principale pe tot parcursul studiului prin analize la laborator.
5. Evaluarea impactului tratamentului și al evoluției bolii asupra calității vieții pacienților prin
evaluarea durerii (scala VAS), scoruri de dizabilitate și evaluare a stării de sănătate (HAQ, EQ-
5D) atât în funcție de tratamentul ales cât și în funcție de stadiul PAR.
6. Evaluarea posibilității de distanțare a tratamentului biologic, pentru evitarea reacțiilor adverse
posibile în timp.
7. Asigurarea eficienței tratamentului în cursul distanțării prin evaluarea scorurilor de evoluție a
bolii (DAS28, SDAI).
8. Evaluarea calității vieții pacienților cu tratament distanțat vs pacienții cu tratament nedistanțat.
128
BIBLIOGRAFIE
1. Krabben A. H. T. Undifferentiated arthritis characteristics and outcomes when applying the

2010 and 1987 criteria for rheumatoid arthritis. Ann rheum dis. 2012:71:238-41. doi:
10.1136/annrheumdis-2011-200205.[Accesat 06 2017].
2. Venables P.J.W., BChi M.B. Diagnosis and differential diagnosis of rheumatoid arthritis.
Up to date. Available at: https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-differential-
diagnosis-of-rheumatoid-arthritis.[Accesat 10 2018].
3. Entezami P., Fox D.A., Clapham P.J., Chung K.C. Historical Perspective on the Etiology
of Rheumatoid Arthritis. Hand Clin. 2011:27(1):1–10.
4. Aceves-Avila F.J., Medina F., Fraga A. The antiquity of rheumatoid arthritis: a reappraisal.
J Rheumatol. 2001:28 (4):751-57.
5. Dequecker J. Benign familial hypermobility syndrome and Trendelenburg sign in a
painting „The Three Garces” by Peter Paul Rubens. Ann Rheum Dis. 2001:60:894-95.
6. Codrina A., Bălănescu A., Boloșiu H.D., Bumbăcea B., Constantinescu O., Enache C., et
al. Poliartrita Reumatoidă - Ghid de diagnostic și tratament, 2007: Brașov.
7. Klippel J.H., Leong A.L., Lockshin M.D., Volcker B., Lorig K., Nelson J.L., Hutchinson
F. NIAMS. http://www.niams.nih.gov/Health_Info/Rheumatic_Disease/.[Accesat 08
2015]
8. Ruderman E., Tambar S. American College of Rheumatology. http://www.
rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Diseases-Conditions/Rheumatoid-Arthritis.
[Accesat 03 2015].
9. Beers M.H., Berkow R. Manualul Merck de diagnostic și tratament, ediția a XVII-a. 2002.
10. Sebastien V. HLA and other susceptibility genes in rheumatoid arthritis. Uptodate.
Available at: https://www.uptodate.com/contents/hla-and-other-susceptibility-genes-in-
rheumatoid-arthritis. [Accesat 10 2017].
11. Smolen J.S., Aletaha D., Koeller M., Weisman M.H., Emery P. New therapies for treatment
of rheumatoid arthritis. Lancet. 2007:370:1861-74.
12. Lang T.J. Estrogen as an immunomodulator. Clin Immunol. 2004:113:224.
13. Yan Z., Lambert N.C., Ostensen M., et al. Prospective study of fetal DNA in serum and
disease activity during pregnancy in women with inﬂammatory arthritis. Arthritis Rheum.
2006:54:2069. doi: 10.1002/art.21966. [ Accesat 06 2017].
14. Linn-Rasker S.P., van der Helm-van Mil A.H., van Gaalen F.A., et al. Smoking is a risk
factor for anti-CCP antibodies only in rheumatoid arthritis patients who carry HLA-DRB1
shared epitope alleles. Ann Rheum Dis. 2006:65:366.
129
15. Brentano F., Kyburz D., Schorr O., et al. The role of Toll-like receptor signalling in the
pathogenesis of arthritis. Cell Immunol. 2005:233(2):90-96. doi: 10.1016/j.
cellimm.2005.04.018. [ Accesat 07 2017].
16. American College of Rhumatology. Available at: http://www.rheumatology.org/. [Accesat
05 2016]
17. Heidari B. Rheumatoid Arthritis: Early diagnosis and treatment outcomes. Caspian J Intern
Med. 2011:2(1):161–70.
18. Cojocaru M., Cojocaru I.M., Silosi I., Vrabie C.D., Tanasescu R. Extra-articular
Manifestations in Rheumatoid Arthritis. Maedica (Buchar). 2010: 5(4):286–91.
19. Dickson P., Lanyon E., Wise A. Making a diagnosis of rheumatoid arthritis. National
Rheumatoid Arthritis Society. Available at: http://nras.org.uk/making-a-diagnosis-of-
20. Aletaha D., Neogi T., Silman A. J., Funovits J., Felson T., et al. 2010 Rheumatoid arthritis
classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against
Rheumatism collaborative initiative. Art & Rheum. 2010:63(9):2569-81.
21. Del Mercado M.V., Atahualpa L.N., Sánchez M.F., Bañuelos E.G, Et al. Serum Levels of
Anticyclic Citrullinated Peptide Antibodies, IL-6, TNF-α, and C-Reactive Protein Are
Associated with Increased Carotid Intima-Media Thickness: A Cross-Sectional Analysis of
a Cohort of Rheumatoid Arthritis Patients. BioMed Res Int. 2015.
22. Pujalte G.G.A., Albano-Aluquin S.A. Differential Diagnosis of Polyarticular Arthritis. Am
Fam Physician. 2015:92(1):35-41.
23. Wallach, J. Analize de sânge în interpretarea testelor de diagnostic. Ed. 7 Editura Știintelor
Medicale. 2001.
24. Schellekens G.A., Visser H., De Jong Frank B.A.W., Van Den Hoogen H.J., Hazes J.M.W.,
et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic
citrullinated peptide. Art & Rheum. 2001:43(1):155-63.
25. Rose N.R., Mackay I.R. Autoimmune Diseases: Academic Press. 2014.
26. Nishimura K., Sugiyama D., Kogata Y. Meta-analysis diagnostic accuracy of anti-cylcic
citrullinated pepdide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann int med.
2007:146:797-808.
27. Van der Helm Mil A.H, Verpoort K.N, Breedveld F.C, Toes R.E, Huizinga T.W. Antibodies
to citrullinated proteins and differences in clinical progression of rheumatoid arthritis.
Arthritis research and therapy. 2005:7:949-58. doi: doi: 10.1186/ar1767. [Accesat 07 2018]
130
28. Willemze A., Toes R.E.M, Huizinga T.W.L, Trouw L.A. New biomarkers in rheumatoid
arthritis. J med. 2012:9:393-5.
29. Humphreys J.H., Verheul M.K., Barton A., MacGregor A.J., Lunt M., et al.
Anticarbamylated protein antibodies are associated with long-term disability and increased
disease activity in patients with early inflammatory arthritis: results from the Norfolk
Arthritis Register. Ann rheum dis. 2015:1–6.
30. Hirata S., Li W., Defranoux N., Cavet G., Bolce R. A multi-biomarker disease activity score
tracks clinical response consistently in patients with rheumatoid arthritis treated with
different antitumor necrosis factor therapies: A retrospective observational study. Mod
rheum. 2015:25(3):344–49.
31. Hirata S., Dirven L., Shen Y., Centola M., Cavet G., et al. A multi-biomarker score
measures rheumatoid arthritis disease activity in the Best study. Rheum. 2013:52:1202-07.
32. Wolfe F., Bellamy N. Prognosis in the Rheumatic Diseases: Springer Science & Business
Media. 2012.
33. Gossec L., Combescure C., Rincheval N., Saraux A., Combe B., Dougados M. Relative
clinical influence of clinical, laboratory, and radiological investigations in early arthritis
on the diagnosis of rheumatoid arthritis. Data from the French Early Arthritis Cohort
ESPOIR. J Rheumatol. 2010:37:2486–92. doi: 10.3899/jrheum.100267. [Accesat 07
2017].
34. Birch J.T. Jr, Bhattacharya S. Emerging trends in diagnosis and treatment of rheumatoid
arthritis. Prim Care. 2010:37:779–92.
35. Sokka T., Pincus T. Quantitative joint assessment in rheumatoid arthritis. Clin Exp
Rheumatol. 2005:39:58-62.
36. Gillian A. Hawker, Mian S., Kendzerska T., French M. Measures of adult pain: Visual
Analog Scale for Pain (VAS Pain), Numeric Rating Scale for Pain (NRS Pain), McGill
Pain Questionnaire (MPQ), Short‐Form McGill Pain Questionnaire (SF‐MPQ), Chronic
Pain Grade Scale (CPGS), Short Form‐36 Bodily Pain Scale. Art care & res.
2011:63(11):240-52.
37. Maska L., Anderson J., Michaud K. Measures of functional status and quality of life in
rheumatoid arthritis: Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ). Art care
& res. 2011:11:4-13.
38. Barczyńska T.A., Dura M., Blumfield E., Węgierska M., Żuchowski P., Wilińska-
Jankowska A., Jeka S. DAS28 score vs. ultrasound examination for assessment of
rheumatoid arthritis disease activity: comparison and discussion of pros and cons. Reum.
2015:53(4):213–218.
131
39. SDAI score-Reumakit. Available at: https://www.rheumakit.com/en/ calculators/ sdai.

[Accesat 05 2019].
40. Aletaha D., Smolen J. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical. Clin
Exp Rheumatol. 2005:23(39):100-108.
41. Boini S., Guillemin F. Radiographic scoring methods as outcome measures in rheumatoid
arthritis: properties and advantages. Ann Rheumatic diseases. 2001.
42. Smith H., Diamond H.S. Rheumatoid Arthritis Treatment & Management. Medscape.
Available at: https://emedicine.medscape.com/article/331715-treatment. [Accesat 06
2018].
43. Arthritis Foundation. 2014. Available at: www.arthritis.org/about-arthritis/types/
rheumatoid-arthritis/treatment.php. [Accesat 05 2016]
44. Rheumatoid Arthritis Treatment. http://www.hopkinsarthritis.org/arthitis-info/rheumatoid-
arthritis/ra-treatment/. [Accesat 10 2015].
45. Crofford L.J. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. Arthritis Res Ther.
2013:15(3).
46. ACR Subcommitte on Rheumatoid arthritis guidelines. Guidelines for the Management of
Rheumatoid Arthritis 2002 Update. Arthritis & Rheumatism. 2002:46:328-46.
47. Moodley I. Review of the cardiovascular safety of COXIBs compared to NSAIDS.
Cardiovasc J Afr. 2008:19(2):102-7.
48. O'Dell J.R. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. Nat Eng J Med. 2004:350:
2591-2602.
49. John R., Bijlsma W.J., Boers M., Shea B. Effects of glucocorticoids on radiological
progression in rheumatoid arthritis. 2007. https://doi.org//10.1002/14651858.CD006356.
[Accesat 02 2018].
50. Doran M.F., Crowson C.S., Pond G.R., O'Fallon W. Gabriel S. Frequency of infection in
patients with rheumatoid arthritis compared with controls: A population‐based study. Art
& Rheum. 2002:46(9):2287-93.
51. Schiotis R.E., Goșa D., Bocșan C., Suciu S., Buzoianu A.D. Particularities of treatment
with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) in a group
of patients with rheumatoid arthritis. Farmacia. 2017:3.
52. Tian H., Cronstein B.N. Understanding the Mechanisms of Action of Methotrexate-
Implications for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Bull NYU Hosp Joint Dis.
2007:65(3):168-73.
132
53. Ravi R.P.T., Zhiquan Z., McCourt L., Benkovic S.J., Gordon G.H. Interaction of
dihydrofolate reductase with methotrexate: Ensemble and single-molecule kinetics: Natl
Acad Sci. 2002.
54. FDA. U.S. Food and Drug Administration. https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_
docs/ label/2016/008085s066lbl.pdf. [Accesat 08 2019].
55. Visser K., Van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate
in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Ann rheum dis.
2009:68(7):1094-99.
56. Wessels J.A., Huizinga T.W., Guchelaar H.J. Recent insights in the pharmacological
actions of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: Rheum. 2008.
57. ANMDM. Agentia nationala a medicamentului si dispozitivelor medicale-RCP Metotrexat.
https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_5023_28.09.12.pdf?anmPage=102&ID=2039. [Accesat
10 2019].
58. Wolfe F., Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: The effect of methotrexate and
anti–tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Art & Rheum. 2004:50(6):1740-51.
59. Lloyd M.E., Carr M., McElhatton P., Hall G.M., Hughes R.A. The effects of methotrexate
on pregnancy, fertility and lactation. QJM. 1999:92:551–63.
60. Weber‐Schoendorfer C., Chambers C., Wacker E., Beghin D., Bernard N. Pregnancy
Outcome After Methotrexate Treatment for Rheumatic Disease Prior to or During Early
Pregnancy: A Prospective Multicenter Cohort Study. Art & Rheum. 2014:66(5):1011-1110.
61. Wolfe F., Marmor M.F. Rates and predictors of hydroxychloroquine retinal toxicity in
patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Art care & res.
2010:62(6):775-84.
62. ANMDM. Agentia Nationala A Medicamentului Si Dispozitivelor Medicale-RCP
Hidroxiclorochina. https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4048_23.12.03.pdf?anmPage=1333
& ID =26659. [Accesat 06 2019].
63. Wallace J.D. Antimalarial drugs in the treatment of rheumatic disease. 2017.
https://www.uptodate.com/contents/antimalarial-drugs-in-the-treatment-of-rheumatic-
disease. [Accesat 09 2017].
64. ANMDM. Agentia Nationala A Medicamentului si Dispozitivelor Medicale-RCP
Sulfasalazina. https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_6188_14.02.06.pdf. [Accesat 06 2019].
65. Makol A., Wright K., Amin S. Rheumatoid Arthritis and Pregnancy. Drugs. 2011:71(15):
1973-87.
133
66. Jansen G., Der Heijden J., Oerlemans R., Lems W.F., Ifergan I., Scheper R.J., et al.
Sulfasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier: Implications for
combination therapies with methotrexate in rheumatoid arthritis. Art & Rheum.
2004:50(7):2130-39.
67. Jung J.H., Jun J.B., Yoo D.H., Kim T.H., Jung S.S., Lee I.H., et al. High toxicity of
sulfasalazine in adult-onset Still’s disease. Clinical and Experimental Rheumatology.
2000:18:245-48.
68. ANMDM. Agentia Nationala A Medicamentului Si Dispozitivelor Medicale-RCP
Leflunomid.https://www.anm.ro//RCP/rcp5035_09.10.12.pdf?anmPage=885&ID
=17715. [Accesat 06 2019].
69. Smolen J.S., Landewé R., Bijlsma J., et al. EULAR recommendations for the management
of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic
drugs: 2016 update. Ann rheum dis. 2017:76:960-77.
70. Breedveld F.C., Dayer J. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid
arthritis. Ann rheum dis. 2000:59:841-49.
71. Brent R.L. Teratogen update: Reproductive risks of leflunomide (Arava™); A pyrimidine
synthesis inhibitor: counseling women taking leflunomide before or during pregnancy and
men taking leflunomide who are contemplating fathering a child. Teratology. 2001:63:106-
12.
72. Krakauer T., Vilcek J., Oppenheim J.J. Proinflammatory cytokines: TNF and IL-1 families,
chemokines, TGF-b, and others. Fundamental immunology. 4th ed. Philadelphia: In:
Pauluis WE. 1999.
73. Mateen S., Zafar A., Moin S., Khan A.Q., Zubair S. Understanding the role of cytokines in
the pathogenesis of rheumatoid arthritis. International journal of clinical chemistry.
2016:455:161-71.
74. McInnes I.B. Cytokines in rheumatoid arthritis - shaping the immunological landscape.
Nat rev Rheum. 2016:12(1):63-8.
75. National Health Insurance House. Eligibility criteria for inclusion in Alpha tumor necrosis
factor (TNFa) blocker therapy and some second-choice remission therapies and choice of
treatment regimen in patients with rheumatoid arthritis. http://www.cnas.ro/page/6-
criteriile- de - eligibilitate - pentru - includerea-in-tratamentul-cu-blocanti-ai-factorului-
de-necroza -tumorala-alfa-tnf-alfa-i-unele-terapii-remisive-de-a-doua-optiune-i-alegerea-
schemei-terapeutice-la-pacientii-cu-poliartrita-reumat. [Accesat 01 2019].
134
76. Ma X., Xu S. TNF inhibitor therapy for rheumatoid arthritis. Biomed Rep. 2013:1(2):177-
84. doi: 10.3892/br.2012.42. [Accesat 09 2018].
77. Visvanathan S., Rahman M.U., Keystone E., Genovese M., Klareskog L., Hsia E. et al.
Association of serum markers with improvement in clinical response measures after
treatment with golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite receiving
methotrexate: results from the GO-FORWARD study. Art Res Ther. 2010:12(6):211.
78. Kleinert S., Tony H.P., Krause A., et al. Impact of patient and disease characteristics on
therapeutic success during adalimumab treatment of patients with rheumatoid arthritis:
data from a German noninterventional observational study. Rheumatol Int. 2012:32:2759–
76.
79. Wijbrandts C.A., Dijkgraaf M.G., Kraan M.C., et al. The clinical response to infliximab in
rheumatoid arthritis is in part dependent on pretreatment tumour necrosis factor alpha
expression in the synovium. Ann Rheum Dis. 2008:67:1139–44.
80. Xixi M.A., Shengqian X.U. TNF inhibitor therapy for rheumatoid arthritis. Biomed Rep.
2013:1(2):177-84.
81. National Rheumatoid Arthritis Society. http://nras.org.uk/making-a-diagnosis-of-
82. Venables PJW. Up to date. 2015. http://www.uptodate.com/contents/rheumatoid-arthritis-
treatment-beyond-the-basics. [Accesat 03 2015].
83. European Medicines Agency RCP Infliximab. https://www.ema.europa.eu/en/documents/
product -information/inflectra-epar-product-information_ro.pdf. [Accesat 06 2019].
84. European Medicines Agency RCP ENBREL. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/
human/ EPAR/enbrel. [Accesat 06 2019].
85. European Medicines Agency, Pfizer, Limited RCP Etanercept. 2010.
http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_ Information
/human /000262/ WC500027361.pdf. [Accesat 03 2019].
86. European Medicines Agency, AbbVie Ltd RCP Adalimumab. 2003.
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20161212136541/anx_
136541_ro.pdf. [Accesat 05 2015].
87. Delabaye I., De Keyser F. 74-week follow-up of safety of infliximab in patients with
refractory rheumatoid arthritis. Art Res Ther. 2010:12(3):121.
88. Ling S.M. Johns Hopkins Arthritis Center. 2019. Available at: https://www.
hopkinsarthritis.org/patient-corner/disease-management/rehabilitation-of-older-adult-
patients-with-arthritis/. [Accesat 08 2019].
135
89. Swank C., Almutairi S., Medley A. Proposing Development and Utility of a Mobility
Composite Measure in Patients with a Neurologic Disorder. Rehabil Res Pract. 2017:8.
90. Strauss-Blasche G., Ekmekcioglu C., Klammer N., Marktl W. The change of well being
associated with spa therapy. Forsh Kompl Klass Nat. 2000:7:269-74.
91. Van Tubergen A., Boonen A., Landewe R., et al. Cost effectiveness of combined spa-
exercise therapy in ankylosing spondylitis: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum.
2002:47:459-67.
92. Guillot X., Martin H., Seguin-Py S., Maguin-Gaté K., Moretto J., Totoson P. et al. Local
cryotherapy improves adjuvant-induced arthritis through down-regulation of IL-6 / IL-17
pathway but independently of TNFα2E. PLoS One. 2017:12(7).
93. Kavuncu V.,Evcik D. Physiotherapy in Rheumatoid Arthritis. MedGenMed. 2004;6(2):3.
94. Brosseau L., Yonge K.A., Robinson V., Marchand S., Judd M., Wells G. Thermotherapy
for treatment of osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2003:4.
95. Ito A., Aoyama T., Tajino J., Nagai M., Yamaguchi S., Iijima H. Effects of the thermal
environment on articular chondrocyte metabolism: a fundamental study to facilitate
establishment of an effective thermotherapy for osteoarthritis. J Jpn Phys Ther Assoc.
2014:17(1):14-21.
96. Okonkwo U.P., Ibeneme S.C, Ihegihu E.Y., Egwuonwu A.V., Ezema I.C., Maruf A.F. et al.
Effects of transcutaneous electrical nerve stimulation in the Management of Post-Injection
Sciatic Pain in a non-randomized controlled clinical trial in Nnewi, Nigeria. BMC
Complement Altern Med. 2018:8(1):310.
97. Chan A.S., Vallbona C. Handbook of Physical Medicine and Rehabilitation. Philadelphia:
Pa. 2003.
98. Khan W. The future of rheumatoid arthritis and hand surgery - combining evolutionary
pharmacology and surgical technique. Open Orthop J. 2012:6:88-94. doi:
10.2174/1874325001206010088. [Accesat 05 2019].
99. Sadura-Sieklucka T., Sokołowska B., Prusinowska A., Trzaska A., Księżopolska-Orłowska
K. Benefits of wrist splinting in patients with rheumatoid arthritis. Reum. 2018:56(6):362-
67.
100. Nasir S.H., Troynikov O., Massy-Westropp N. Therapy gloves for patients with rheumatoid
arthritis: a review. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2014:6(6):226-37.
101. Steultjens E., Dekker J., Bouter L., Schaardenburg D., Kuyk M., Ende C. Occupational
therapy for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2004:2.
10.1002/14651858.CD003114.pub2. [Accesat 05 2019].
136
102. Chandrashekara S. Current studies of biomarkers for the early diagnosis of rheumatoid
arthritis: Dovepress. 2014.
103. Alves, Celina. Early detection of patients at risk for rheumatoid arthritis- a challenge for
primary and secondary care. Rotterdam: Dutch Arthritis Association (Reumafonds) and the
departement of Rheumatology, Erasmus MC. 2015.
104. Whynes D.K., TOMBOLA Group. Correspondence between EQ-5D health state
classifications and EQ VAS scores. Health Qual Life Outcomes. 2008:6:94.
105. Agrawal S., et al. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: association with severity of
disease in established RA. Clin Rheumatol. 2007:26(2):201-4.
106. van Vollenhoven R.F. Sex differences in rheumatoid arthritis: more than meets the eye.
BMC Med. 2009:30:7-12.
107. Jet J.C., Veldhuijzen van Zanten S., Rouse P.C., Hale E.D., Ntoumanis N., Metsios G.S., et
al. Perceived Barriers, Facilitators and Benefits for Regular Physical Activity and Exercise
in Patients with Rheumatoid Arthritis: A Review of the Literature. Sports Med.
2015:45(10):1401-12.
108. Malm K., Bergman S., Andersson M.L., Bremander A., Larsson I. Quality of life in patients
with established rheumatoid arthritis: A phenomenographic study. SAGE open med.
2017:5. doi: 10.1177/2050312117713647. [Accesat 08 2019].
109. Alava H.,Wailoo A., Wolfe F., Michaud K. The relationship between EQ-5D, HAQ and
pain in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology Oxford, England.
2013:52(5):944–950.
110. Suta C., Petcu L., Craiu E., Suta M. Sex ratio and age in patients with rheumatoid arthritis.
Data from a cohort in south-east Romania. Romanian Journal of Rheumatology.
2015:24(4):220-25.
111. Neovius M., Simard J.F., Askling J. et al. Nationwide prevalence of rheumatoid arthritis
and penetration of disease-modifying drugs in Sweden. Ann rheum dis. 2011:70:624-29.
112. Suciu N.R., Cioară F., Pallag A., Bungău S., Zaha D. The incidence of risk factors in
patients with osteoporosis. Paper presented at: WCO-IOF-ESCEO. April, 2016. Malaga.
113. Anderson J.J., Wells G. , Verhoeven A.C., Felson D.T. Factors predicting response to
treatment in rheumatoid arthritis: The importance of disease duration. Art & rheum.
2000:43:22-29.
114. Laine L., Bombardier C., Hawkey C.J., Davis B., Shapiro D., et al. Stratifying the risk of
NSAID-related upper gastrointestinal clinical events: Results of a double-blind outcomes
study in patients with rheumatoid arthritis. Gastroent. 2002:123(4):1006-12. doi:
https://doi.org/10.1053/gast.2002.36013. [ Accesat 07 2019].
137
115. Muthukumar P., Gopalakrishnan N., Dineshkumar T., Sakthirajan R., Balasubramaniyan T.
Evaluation of renal lesions and clinicopathologic correlation in rheumatoid arthritis. Saudi
J Kidney Dis Transpl. 2017:28(1):44-50. doi: 10.4103/1319-2442.198118. [Accesat 07
2019].
116. Suissa S., Ernst P., Hudson M., Bitton A., Kezouh A. Newer disease-modifying
antirheumatic drugs and the risk of serious hepatic adverse events in patients with
rheumatoid arthritis. Am J Med. 2004:117(2):87-92. doi:
https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2004.02.032. [Accesat 07 2019].
117. Nanke, Y., Kotake, S., Akama, H. et al. Alkaline Phosphatase in Rheumatoid Arthritis
Patients: Possible Contribution of Bone-Type ALP to the Raised Activities of ALP in
Rheumatoid Arthritis Patients. Clin Rheumatol. 2002:21:198. doi:
https://doi.org/10.1007/s10067-002-8285-4. [ Accesat 07 2019].
118. Bilasy S.E., Essawy S.S., Mandour M.F., Ali E.A.I., Zaitone S.A. Myelosuppressive and
hepatotoxic potential of leflunomide and methotrexate combination in a rat model of
rheumatoid arthritis. Pharm Rep. 2015:67(1):102-14. doi:
https://doi.org/10.1016/j.pharep.2014.08.009. [Accesat 08 2019].
119. Mori S., Hidaka M., Kawakita T., Hidaka T., Tsuda H., Yoshitama T., et al. Factors
Associated with Myelosuppression Related to Low-Dose Methotrexate Therapy for
Inflammatory Rheumatic Diseases. Plos One. 2016:11(4). doi:
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154744. [Accesat 08 2019].
120. Barbieri F., Zampogna G., Camellino D., Paparo F., Cutolo M., Garlaschi G., Cimmino
M.A. Ankylosis of the wrist bones in patients with rheumatoid arthritis: a study with
extremity-dedicated MRI. Clin Exp Rheumatol. 2016:34(1):49-52.
doi:10.1097/RHU.0000000000000469. [ Accesat 07 2019].
121. Jensen Hansen I.M., Andreasen A.R., van Bui Hansen M.N., Emamifar A. The Reliability
of Disease Activity Score in 28 Joints-C-Reactive Protein Might Be Overestimated in a
Subgroup of Rheumatoid Arthritis Patients, When the Score Is Solely Based on Subjective
Parameters: A Cross-sectional, Exploratory Study. J Clin Rheumatol. 2017:23(2):102–6.
122. Smolen J.S., Breedveld F.C., Schiff M.H., Kalden J.R., Emery P., Eberl G., et al. A
simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. Rheum
(Oxford). 2003:42(2):244-57.
123. Tit D.M., Bungau S., Iovan C., Nistor Cseppento D.C., Endres L., Sava C., et al. Effects of
the hormone replacement therapy and of soy isoflavones on bone resorption in
postmenopause. J Clin Med. 2018:7:297. doi: 10.3390/jcm7100297. [Accesat 09 2019].
138
124. Csepento C., Cevei M., Bungău S., Lazăr L., Cioară F. Comparision function quality of life
of patients with osteoarthritis of hip and of polyarthritis rheumatoid. Paper presented at:
Osteoporosis international with other metabolic bone diseases IOF WCO & TECCEA
Osteop & Osteoart. 2010. Florence, Italy.
125. Taylor P.C., Moore A., Vasilescu R., Alvir J., Tarallo M. A structured literature review of
the burden of illness and unmet needs in patients with rheumatoid arthritis: a current
perspective. Rheumatol Int. 2016:36(5):685-95. doi: 10.1007/s00296-015-3415-x.
[Accesat 09 2019].
126. Malm K., Bremander A., Arvidsson B., Andersson M.L., Bergman S., Larsson I. The
influence of lifestyle habits on quality of life in patients with established rheumatoid
arthritis-A constant balancing between ideality and reality. Int J Qual Stud Health Well-
being. 2016:10(11):305-34. doi: 10.3402/qhw.v11.30534. [Accesat 09 2019].
127. Haraoui B. Assessment and management of rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl.
2009:82:2-10. doi: https://doi.org/10.3899/jrheum.090124. [Accesat 08 2019]
128. Lillegraven S., Kvien T.K. Measuring disability and quality of life in established
rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2007:21(5):827-40. doi:
10.1016/j.berh.2007.05.004. [Accesat 08 2019].
129. Kim H.L., Kim D., Jang E.J., Lee M.Y., Song H.J., Park S.Y. Mapping health assessment
questionnaire disability index (HAQ-DI) score, pain visual analog scale (VAS), and disease
activity score in 28 joints (DAS28) onto the EuroQol-5D (EQ-5D) utility score with the
KORean Observational study Network for Arthritis. Rheumatol Int. 2016:36(4):505-13.
doi: 10.1007/s00296-016-3427-1. [Accesat 09 2019].
130. Adams R., Walsh C., Veale D., Bresnihan B., FitzGerald O., Barry M. Understanding the
relationship between the EQ-5D, SF-6D, HAQ and disease activity in inflammatory
arthritis. Pharmeco. 2010:28(6):477–87. doi: 10.2165/11533010-000000000-00000
[Accesat 9 2019].
131. Kontodimopoulos N., Bozios P., Yfantopoulos J., Niakas D. Longitudinal predictive ability
of mapping models: examining post-intervention EQ-5D utilities derived from baseline
MHAQ data in rheumatoid arthritis patients. Eur J Health Econ.n2013:14(2):307-14. doi:
10.1007/s10198-012-0376-9. [Accesat 08 2019].
132. Schett G., Emery P., Tanaka Y., et al. Tapering biologic and conventional DMARD therapy
in rheumatoid arthritis: current evidence and future directions. Ann rheum dis.
2016:75:1428-37.
139
133. Vanier A., Mariette X., Tubach F., Fautrel B. Cost-Effectiveness of TNF-Blocker Injection
Spacing for Patients with Established Rheumatoid Arthritis in Remission: An Economic
Evaluation from the Spacing of TNF-Blocker Injections in Rheumatoid Arthritis Trial. Val
in Health. 2017:20(7):577-85. doi: 10.1016/j.jval.2017.01.005. [Accesat 08 2019].
134. Fautrel B, Pham T, Alfaiate T, et al. Step-down strategy of spacing TNF-blocker injections
for established rheumatoid arthritis in remission: results of the multicentre non-inferiority
randomised open-label controlled trial (STRASS: Spacing of TNF-blocker injections in
Rheumatoid ArthritiS Study). Ann rheum dis. 2016:75:59-67.
135. Scheinfeld N. A comprehensive review and evaluation of the side effects of the tumor
necrosis factor alpha blockers etanercept, infliximab and adalimumab. J Derm Treat.
2004:15(5):280-94. doi: 10.1080/09546630410017275. [Accesat 09 2019].
136. Papadopoulos C.G., Gartzonikas I.K., Pappa T.K., Markatseli T.E., Migkos M.P., Voulgari
P.V. Eight-year survival study of first-line tumour necrosis factor α inhibitors in rheumatoid
arthritis: real-world data from a university centre registry. Rheuma Ad in Practice.
2019:3(1). doi: 10.1093/rap/rkz007. [Accesat 09 2019].
137. Moreland L., Cohen S., Baumgartner E. et al. Longterm safety and efficacy of etanercept
in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2001:28:1238-44. [Accesat 09 2019].
138. Markham A. Lamb H.M. Infliximab: a review of its use in the management of rheumatoid
arthritis. ADIS Drug Eval. 2000:59:1341-59. doi: 10.2165/00003495-200059060-00010.
[Accesat 08 2019].
139. Klareskog L., Moreland L., Cohen S., Sanda M., Burge D. Global safety and efficacy of
up to five years of etanercept (Enbrel) therapy in rheumatoid arthritis. Art Rheum.
2001:44:77.
140. Wallis W., Burge D., Viveash D. et al. Infection reports with etanercept (Enbrel) therapy.
Art Rheum. 2001:44:78.
141. Katchamart W., Narongroeknawin P., Chanapai W., Thaweeratthakul P. Health-related
quality of life in patients with rheumatoid arthritis. BMC Rheumatol. 2019:3(34). doi:
10.1186/1477-7525-7-25. [Accesat 09 2019].
140
ANEXA 1. CONSIMȚĂMÂNT UNITATE SANITARĂ PENTRU

PRELUCRAREA DATELOR
~
~ .:Au~i\ll)
.f}if' ·~4\-d.A/ .
I~
./
,/ { ' '"sub~n.AQfC. '/eo..~O.. Q' i'OwCL )OOLUQ. J+la.uu V
1
°'-1 / dE.LJ h/,t (o)o:
0.,, (2.1 ~ru'c... ;A_H' (U\\ 01t.,11 1 ) eJ./b.enqf al~ '70-&~·a.. {)nc,.dfo.....
Ci-I'? ~~'D o.i'D..2 oS5(J)J>f)) oJ..udeuf. dock00...u.ol Jo.. Llru1'v€1Jr;)-<'k::4
d1 u . O"o,J·.e°'
1
l::lrs2 ~Ji~ {;).0JWQ y/J_/u_./-R. ·c~ oJ-lo/;
1 1
> '?::n0 - J--/,pa/1 )
~,.s
I
dt flJ('fC-
1
1.ucifuu.tCUUL
•
fU
J
fQ))# fl- r'?Q () j_,i ,_
f' 0.. Q..... -lue.J)~~
ro.o acJQ:\,\ /_. ) 1 1Qe/~ Ja_ Auo LU v q} a\)(],~ J Q.O... t~d.iuu..uoj(J:Jj

(' c.~ ~~olCDuc..J.o~ d'f2 do
1
·~ dtj'JAJ/},i~ )n~c.~ W-1/u

1
JcrHlQ J. )
°"' ' locibi' e j_ aiD_ /\ Ji," ,'"' \i'o? ()O 'J IL '' ~ k ~ ), '
l
r:;-;;:_
7,,,J,,,,cuu "' 'du~P-P'I ~?d

, :'.'- w., CM f °:o o., 'en,, ' 1' ; 4 ~
t;> d ' o. '1 lvo 01-i GLJ Ji)<? 1o l 0v1 '1u l Q '72-.&uw:A lo 1 bia. ?-'-'-' l-u;
dotb onOJU> c~ '"f '-'2 ~-L:1' ~10.. 0 ~ U c~ ~ CJ)ckl1lJ 0..1 e,4 d~ Jor--k ·Xlo
1
J11eul/o\;1€ {} Q~ fiUu 001' ~f~,~ ~ ciak 0~µ Jocuu }CL

\IA \A.UA -e. ) F' 1.u.u e--' c J..i ~ .J <2 . / ) ..f. J.c .
l °' M d(2 Q~ ~ QJ ~--Jo r'e /\; e:J.u d ·. \1 ~~ ~~°' , ~""' J.
a.~,bJ:e
....) )
A~v.oJ)/1,u-e
C:> )
rw,90//u) ~00W c),·o.a,QA00~Q.
) ,J )
bo-l "
ov~ou Ciie ) ~kdJ'u,.1 bo (;; J
10JoQJ t /Jtakt,U-teUJI J
Li.-Lio•. h ~
(\;V.:f d I (i ~
0 '1 -QJl/O c:} 1' (2~ ) -.e \J C~ ;:fU ' !) ~d f 0 p[) J i •t2.f rd,_/ I ".u c;/; ·c_; '
olk no:~~ -~ ~ ~r:fj-::u ·e +' oa.t lo kq tn~~;,· I c)<1t/:) 2.. ~" &/a 1"
,f ~t) ol ~fc)
D?o. olfa_ )
I j 7, 0 3 ' 2 0 I~
ANEXA 2. FORMULAR DE CONSIMȚĂMÂNT

"• i:•
FORMULAR DE CONSIMTAMANT INFORMAT
INVESTIGATORUL: ·········'·'······· ············ ·····································
NR. DE INREGISTRARE INITIALELE

AL SUBIECTULUI.. ..................... ........ . SUBIECTULUI ............ ;....... .
Vi se propune sa participati la un studiu de cercetare care urmare~te raspunsul la diferite

strategii de tratament ~i evaluarea calitatii vietii pacientilor cu Poliartrita reumatoida. Inainte de a
va decide asupra participarii, este important ca dumneavoastra sa lntelegeti motivul efectuarii
acestui studiu, ce anume implica eI ~i ce beneficii, riscuri ~i dificultati poate sa aduca. Va rugam
sa cititi urmatoarele informatii cu atentie ~i sale discutati cu alte persoane (familie, prieteni) daca
doriti . Acordati-va timpul necesar pentru a vii decide daca doriti sau nu sa patticipati la studiu.
Daca doriti sa paiticipati la acest studiu de cercetare, veti fi rugat sa semnati acest formular.
Scopul studiului
Atentia acestui studiu este concentrata asupra eficientei terapeutice a diferitelor strategii
alese In pol iartrita reumatoida precum ~i evaluarea prin realizarea de scoruri specifice a
influen\ei asupra calita\ii vietii pacienfilor. Prin analizarea markerilor serologici specifici (
reactanti de faza acuta) monitorizarea parametrilor serologici generali In timpul tratamentului
precum ~i prin realizarea de scoruri ce evalueaza activitatea bolii (DAS28) scalei analog vizuale
si scoruri lor de calitate a vietii si abilitate personala (HAQ) se monitorizeaza evolutia afectiunii
~i implicit ~i raspunsul la tratament pentru diferite grupe de pacienti, care prezinta rezultate
diferentiale ~i raspunsuri pentru terapia specifica.
, I
lmplicarea dumneavoastra In studiu
Prin faptul ca va oferiti voluntar 1n acest studiu, sunteti de acord cu urmatoarele:
I. Toate datele medicale care va privesc vor putea ft analizate de catre medicul care va
urmare~te ~i echipa de cercetare.
2. Yeti · fi supus unui examen clinic complet, In urma caruia se va stabili un protocol de
tratament, tinand cont de varsta dumneavoastra ~i de bolile asociate.
3. Yeti reveni pentru consultatie ~i evaluare la 6 luni ~i la 12 luni de la viL a initiala; de
fiecare data veti raspunde la cateva lntrebari simple privind starea durnneavoastra d'e sanatate.
Confidential itate
lnformatiile obtinute In cadru! studiului vor fi lnregistrate pe un computer\ fara a fi lnsa
mentionat $i numele dumneavoastra. Singura persoana care va ~ti ca informatia se refera la
dumneavoastra va ft medicu! care va urmare$te pe parcursul studiu!ui. Rezultatele s~udiului pot fi
publicate In teza de doctorat In realizarea careia are loc aceasta. cercetare, respectil In literatura
~tiintifica rnedicala rara a va ft dezva.luita identitatea.
In cazul In care aveti lntrebari cu privire la studiu va rugam sa-1 contactati pe:
Dr. .... Tel ................................ ·.......•
Va rnultumim ca ati citit acest document. Daca v-ati decis sa luati parte la acest studiu, va rugam
sa semnati acest formutar ~i sa adresati orice lntrebare medicului care se ocupa de dumneavoastra
In acest studiu, pentru a ft siguri ca ati lnteles In totalitate ceea ce se va lntampla. Va rugam sa
pastrati exemp!aru! dumneavoastra din acest formular informativ ~i de consimtamant.
DOCUMENT AR EA CONSIMT AMANTULUI

Subsemnatul (numele subiectu!ui cu litere de tipar) ..
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . ... am citit $i am Intel es toate informatiile care mi-au fost
oferite privind participarea mea la acest studiu ~i afirrn ca am avut posibilitatea sa discut ~i sa
adresez lntrebari cu privire la acest subiect. Am primit raspunsuri la toate lntrebarile $i am tuat
decizia de a participa la acest studiu In mod voluntar.
Inteleg ca ma pot retrage din studiu In orice moment doresc $i ca, daca procedez astfe! ,
acest tucru nu va afecta calitatea lngrijirii $i tratarnentului de care voi beneficia In continuare din
partea medicilor.
Inteleg ca informatiile pe care le furnizez vor fi procesate $i analizate In conformitate cu
prevederile prezentului studiu ~conform Conventiei de Protejare a Datelor.
lnteleg ca voi primi o copie ~ 1 acestui formular de Consimtamant lnformat pe care I-am semnat.
Semnatura pacientului:
Data: ....
ANEXA 3. FIȘA DE STUDIU

FISA DE STUDIU nr ................... .
[PcR ·-=i-~~~~11 J-=1 ALAT·:~
i E~~fr?.Ita.:! :. . .•. ;,' .:. .. .:. . .~: :. ~.Qi~~~~~P.J.l:~,~~lmW-~igU~~!i:.c.J~•
i Scor DAS 28
:--scoi'sriA:i __ _
r s~o-~ ·HAQ·--·- · ·
[- Ch~tiollarEQ;5,n'7;.~ '.~- ,,,, ;F+~-i
7
---··· - - - ----·--···-·----·--·---··-·-·------ - - -.i

ANEXA 4. MODEL CHESTIONAR EQ-5D

Chestionar EQ-SD
I. MOBILITATE
Nu am probleme in a ma deplasa D
Am probleme u~oare in a ma deplasa D
Am probleme moderate in a ma deplasa D
Am probleme serioase in a ma deplasa D
sunt incapabil/a sa ma deplasez D
II. PROPRIA INGRIJIRE
Nu am nicio problema cu spalatul sau imbracatul D

Am probleme u~oare cu spalatul sau imbracatul D
Am probleme moderate cu spalatul sau imbracatul D
Am probleme serioase cu spalatul sau imbracatul D
Sunt incapabil/a sa ma spal sau sa ma imbrac singur/a D
III. ACTIVITATI OBISNUITE (de ex: de serviciu, de studiu,

de lucru in casii, activitiifi in familie sau de timp fiber)
Nu am probleme in indeplinirea activitatilor mele obi~nuite D
Am probleme u~oare in indeplinirea activitatilor mele obi~nuite D
Am probleme moderate in indeplinirea activitatilor mele obi~nuite D
Am probleme severe in indeplinirea activitatilor mele obi~nuite D
Sunt incapabil/a sa-mi indeplinesc activitatile mele obi~nuite D

IV. DURERE I STARE DE DISCONFORT
Nu am dureri sau stare de disconfort D

Am dureri sau o stare de disconfort usoara D
'
Am dureri sau o stare de disconfort moderata D
Am dureri sau o stare de disconfort serioasa D
Am dureri sau o stare de disconfort extrem de puternica D
V. NELINISTE I DEPRIMARE
Nu sunt nelini~tit/a sau deprimat/a D

Sunt u~or nelini~tit/a sau deprimat/a D
Sunt moderat de nelini~tit/a sau deprimat/a D
Sunt serios de nelini~tit/a sau deprimat/a D
Sunt extrem de nelini~tit/a sau deprimat/a D
VI. Cat de buna/rea este starea dvs. de sanatate azi, pe o

sea la 0-100?
ANEXA 5. ARTICOLE PUBLICATE

<
0
E'
....,
3
n
0
°'
'2 zc
'"I
3
...w
tll
2 tr
'"I
~
GI
'<
....c
..
::i
N
0
'°
6LOZ .ounr • ..Ccv,i It Joqw nN I l9own10/\11 1'10o!J <lll,,..
.,,.,,
0
~~~
i;.
"' i 0
n
j>
.-
.... '-
O:,llflO')~"t 0
c
;o
z
.-)>
.,,0
-i
:i:
m
;o
0
s:)>
z
j>
z
l/l
0
< n
~
c
.,,3 ~
°'.... o\
z
.,,
;o_
::i::
c )>
3 ;o
.,,...
tr s:
w ~
m
c
..
:;::
'<
-l
~.-
c'- l/l
.,,
::i Q
m
N z
n
0
m
l/l
'°
Edltorl•I Advisory l!oard INSTRUCTIONS FOR AUJHO.RS INS'IRUC]'IUNI PDmtU AUTORI
~o ~·'\
~\11"
"" ... '" ...,,,.\
Ro b.rt ANCUCEANU C8u<:h•rttt Romonool
Mbriut. 80 JITA (C luj·Nrtpoui.. Rotno.nio)
In _..to~l• w. un ~ p,.Hl'ltatiOft aftdto•"61d un~
dtl•)'lf Ill NlfMtn .,."4fli>N1~to follow th.. nHt 9 ukf•n.,..,,
. .M:nl.• evlta lnta..u.ft c ..toriM lrt ~nc..,.. artkoleler.
avi.rii __,n,~NHI~~,., . rMOmMMl!ari.
:z.. ~
c
fl•n• BUTNARU(lapl. Romonla)
lloano CHtAIJA. (8 uch.t1re1t. Roman lo)
FARl.tt.OA publ'c:.Mi .t.f;.g.i.il pop+rs in Eog\,. lh. Th. foUovV;.ng fitkh .,, ~!• FARMAOlA pubUc.J luctlri Ofigir11il• ~ limb& •fl9l6:.l, d in ur•
covt•od: p~attr1~ lfll1'.~• Ud ntt'dic:nail c htm~. ~om~~. b=.o- d:o+rt'f• dom.•Mi: c~1 ~.arMnWI~ b«hlmJo. b$o!otmtc:~.
\ . fr Konn otl> CHRISTOPHER(80>110n. USA) ph•rm-.cy, pharm.tefllbul •n•ty,d 11nc:f drug controt p'.Mlm.ot\l~I •Mllr.a ,; ~ttolul m.ditamtfltuh.ij, t•hniU fatm.c•vtiel.farmac.oSogi• .
'1' 0
AuteUo Ni.CO!e:a CRISTEA(BuCh6fOSi R0.M4~rilb r..<f\~~.•:i1ponotn•l"lt;.1.~d1r1t<: ;.1pb.a~, ph1r1T10itoutic.ll b,. w ..~•tAttrl4>CO~, tt..to,.11 t.M~1.
~"rwo~ Gia nina CRI~ (cluj-N11;poeo, Ro monibl ology, h"'O<)' of pl..•ma<y
• At*r•1. tr• toit~ttt>d tcx p~t;on dt~nd1r.g on: .~,~~fie v.a1\I•,
• Otd~H pUbb"ril •rl>«>MQI" nt• d ttfmt1n•tl d• v•lo•r,.1't11n11 ~ i•
<sfi.g'lfl4ftio:H hW.lrilor. pHl(IJ:tn 1i <f• d~., iti ttlrii in f~CJit t tnonrr,cfi.
Ofolro C Rl~AN (Cluj-N•poca, ROtflon)bl
origitulity of ti). r•i.Nte.h ond tht rnJl'\U"'..Crip: <il)bm41olon ctf.10 whii.
Loufen~u COMAN (Buctu1 re~1. Rombnl a)
• Th• ""4f1Llwipt Ii~ ;.C'Olp:td if-f'l•llh+t tli• •""ft!
norbn)' ~-=--('lr>.I • l.uct.ar•• ..~. acc.pr..1i nurn.11Nd tru •,.,...; ftnt ~ubl l eo:A, 1Wtt.-grial uu
FAR MACl}:\ Cri•ono OI NU•PIR\IU (8u<:h.roo1,Romon;o)
Ovmiw OOSRESCU (Bucho"'"·Romonl.l
p.>no!1hl>h>obe0<1pulolo ~p<0>io<l:Jrtod h ,.~ttclu~1yto
tM pirn11 FARMACIA. A wp•r•t• cow.OOg 1.-tt.r ..Jgn~ by <1lt th• • u•
:p111Nl, ~ oltt m~W do ~po.dalii.t11 ; : d#.;bi •:tel c!tP"J~ •~clu :".' ht r°"-:."
1• FAAMAOA. t.uc,.rH trtibui• ·6 ~tll d• o d tdar•~. lMfTlf'I Orl d• Cofj
Offidal Jouma1of the Romllnian ~iety for Ph1rmaoeLllie1I Sciences Oo;no DRAGANESCU (Buch•ro>t. Ro\non;o) t1ton mu:.-:nMie il\&t 1utl'lorug:rff<f wit>t ck. ~bt-ti ~:i'Ot'l •tld ~~:kt mo- Dll".Ohi.-<•c. t'•~io :4 <.,tiko d ~1~ ~\IM dt t.¢0:-d C\I pubi1<.of'HJ :-
www.farmociajo1,1rn • l.c9 i1> ww w.rovis!~farmoci~. ro Mcirio OOGAA.U{Tirgu ·Muro~ Ro~nio ) ttrl.ot t} no ~nd.r tfi• eotis.td',raeiQn f<M p!.'ibliw~ irhtwhr-.. Thf' d~o· d m•titrittrJl flU •ato d•pu:.s.p~ pi:.b\Qr• lf o41iltl f~. Ot(t.J•'P•tr..,
nboriu EZRI (Tor Aviv, l>•ull ro~ MU-~ <Ollt6l,.~. •~ t _IU~t/l'\tl'lt t~.aill ("«itd!Jr.-:. ;ll'ld t.-S)tfttntfl- bl.ltf. U Mf"~O?O , d• .t~mef'IH,. (t te>.a.1t pt6C4d'Ut~• Ji ~04t•I•
O>nta<t detail• Monici> HANC<.v.&IJ (1011. Ro~onio) tal Pf'01«ob •r•
di compliot1c·o wtl.h th• ftJropNn Comm~ ;tl t') Co~r.dA •APtrirMn~~ utif.i.t• :.unt do. c·00<01d'ant1 <11 ~t«ttt• ConsiliUh&i
Dil:~ol 24 N~f 19U t86f6091'£EC).hW1!1&l;.o ht> indiU!IKt rb• ComuM•SME\ir.oP414'I• d ir. 2.i' Nov,1986 t66160tJf~ M1nin.cri~I tt+•
Address: Str. Troian Vuio 6, secf<>r·2. Bucharest, 020956, Romani.1 Altilo HINCAL (Anko•o, ~u.'koy)
namo. •~~~ phoM t1Utt'!M4 •nd' ..."'..:i •dd~-; or fox of~,,. con+ tu~ ~ <<X'flN t11J""'ftt.. ~t;.t, numf.r\11~ ~•l t!on ;J odtn::t eo • ·mfII
Phllipp • H U fl~T (l.iogo, Elolshlm) ~ng.tillti'IOI'
PhQne' •40-2 1·318·07-40 U'U f.fK. • pen.otn•f d• C011t.kL
S~,;o IMRE {T6tgu'MurO$, Rotj>onio) • Th.- lftt"\t"'...chpt wlll b.- wbtMUtd •It dupil1u~ . di ph11~od fo..om.. •fOhg • Mal't(.J'Xti~l.,,.n g, '''"'l:. ~ dou• o~plo,t. ~lt 9't o !.i~1,1,_. f.tt•
E-m.lil: ssft@rovisrafllTmllci;uo V.orko'iSTUOOR (Ouch•,;.'>~l".!nlof wfrh 1ttw •IKtf'l)ftic. ''" !Uon Cth. wl.woniC wtUon Cln b4t Mn.t o11t U... a hJi~ imptlf\I~ cu t01TN.1irl .r~ Cvw\Surw• ""l•ctronic;.1. po.•1• r,
Joon-Michol KAUFFM,llNN (Bru•><tl•cBC>t9[uml t ·tn.>11 .-dd,.:r..;-:.:.ft0to--'11Uif4~o.r0}. M111W"""Pt w1tt bti mr:t•l\Sn M,.. 11imr"...ldhilldt,....,~~farmoc~o).
_Corm...,· l'.IMMNIBuch•,..~o;.,~~l cJW.Oh VIORO lo rm.ft. Tim.,, "'"" Romari fomt ;.-.r. t4. "" doubl••lpKtd ~M "' (i wh.tl'I fountt t.·~. P.tA~•t.cufo"' rt1110J Nrw R°Qm1111.
EDITORIAL BOARD F<>llc;o LOGl-\IN (Cluj-Nop°"", Ro.monla}'-. tJP•vtrib1'1$1.~14.td p.,~t WA~•2 <rn MOrSJll\.IU'l".1od 4>11 cno ~~. dimlft.:Ainc.a r,~11•110:, ~ 2 (.a('4ur ~ C\11 MDtgin.i fibtt• 2'<:tn. St tecomat1d&
1.1W1Jlly no l0rtger fht,n. t O po9fl- Oo ftOt '"~" P'9' l'lt,;!rl'l'btt; o r ~fly Q '"'".. ,.• d n.u, ditpO~r..d 1'()~tgfnl. N1,1:.odiJugO';l t':tfm•rt dt ~~
Oumi1ru L.UPU1EASA IBuch11,e''lf, RomonieJ o~ t•~t lt111M hitold•r Of' foot• r. No Mt:d-m.cf• t.0rt...:-Jo.n on t it.~ 'fl n11 in1rodlM•tl ctn "1 an.t6'1 Mv ln s.ubiol N11 w- aecotp.il tottc~n dtl
Honorary Editor·in·Chief Pono• MACHE~t.\tl>oni. Groec<1)
Acad. Niculina MITREA-VASILESCU, PhD Jo(dt ~~(Vitlancio. Spain)
K.omol I;. MIDJlA(S•islc<>•oon. C..nodol
tn« ip,l'SKC•~
• Th• tW>j.-ct~ arbd.s w,n
®t b4> rob.1~ rothlf • uth.on
• ll'it. p&IJ)tt ~"'ld C.W\iet\l(od o:. follow•.;
"''"'·
.. Artteo',..l• '•1pcn1+ n11 "t0r ti tl'tum.tt• •ll'lort',or
• S. '~nd,\ lt'l:iUoM ct kKt.Ortt :.6 fie ;ttt,,l(fi,iro1' .o~ft1 1
Co~n~ion1in Ml~plOSU (8ucK!ro1t,..Rom.o.nloJ • Ti!ki. ~ •lt>d.tor:.. t.hot.ild boP<.C.~ '-ltd r.p•,,.Mo!A• ..,,d mus.• b.- 4 T1tlul ~ ~~t• 1tebul• 1" fl. concrtt t.l cOln,pltt cfltt. •t s1 '•i•Wi e.:.c!
Editor-in.Chief Al••on)!Rl"MIS51R (8uchol""· RomonloJ dr11inn 11p bolh lf"I ~ ~n attd Ensi1 i~ O.f l)O(kt. <it cM 1-~:hou ·~ ~Olfll)- '°°1'1;itw tulf\l(J6 ft~v.lul?d•~M ·"1ft1 ;n. 11f'(l~~ii•t"1Qi.tl.
c,;,~n$·MOGO~N (Cluj·Nop~Rom.onk>) ri1t A. 11\t f'odrz.o1itt CHM C.rt ptC>'ird• ... ti~tiOO ror l>i• titit tfld tbW•n) • U1t111tlt •Ytof•1or. prtt1u.malt e<>mpl•1 ;.. ·fWf11e:l,. On.I t:U:l:t4 m•1 mt,.111;
~. Ptof.Attd r(J"" lt>ri/ill ARSENE, PhD
Poniolo L.ud~· i:iuNTEAN {Titgu Murl.~o,....,161 • 'rbot full n1Mt of ah •ulhon.: firt.t Dt~. SUT'r\tlf'tl•. If th•~ • T• 1t"Yt r11 l·• u · .aU'l'on tfili'.4~1 I• d N*rt.• inni:vi••. e.VOf ~ rrum~ 41rabo (• ruptt.r:.c.6pr
!Nir~ •ff\li.t~od t o d•tftf'tt1t ~:i;~~ ~,.. ~ n.\lrqr,ti v~ll ~ c.l".4d o; W' pfl!~ pitt<rUto.
Monaging Editors Simon• NEGRE$ (Buclloro '' R<>fun;o) p•l"l«illts EO i:nd°1u~ • thil ~ ll\Jm.k. .,i Jtdra'Mll lnatrrutii!or und• •· ••t•ctu1n l1K,.nta
As$OC. Prof, Gqo19e Tr. Al. BURCeA-ORAGOMtROIU, PhO !l•du OPREAN (Cluj·N~o.Ro-ruo) · Nam•: &nd i:h.t .add~: of tho ~ntti•Mio!'P <wt\tto ,._,. Y.-orlc w";-doM> - Adrr..a do e-otr\J1l a .a'l.l ~l U19'frrvu wtr~"n~l
Jo« utobon PERIS RIBEftA"Nolond..-. Sp..in) • Tho • · ~ .ddr.u ortti• •uthor fo1 corr•-..p<>nd•BC• • il<J;tU11UlLo.I lnu m•1 mull d• 900 ~r•dft"*~ JI ~ c;LMntt (ft.ti• ~ ... bi.ii•
A$soc. Pro(, Crisrinll Mi>nuofo DRAGO/. PhD CAtJlin."i PISOS~I (Ct11iovb,~mon iol . .Abw.&a. ~n01 •xcit.drni; 900 ~r.tttcir1) •fld 3..4 kO)Ytord~ t«h mun .:ccM in !rm~ rom•n1 ~ in trmbt tn9tt:rA.
Ledu"'r lon·Bogd on DUMfTRESCU, PhD L&c r.Omioor~A (B uchcfllu.~. R~nlal bt Wt~t1 :,n P'...omll\il" t"-d ftJgJI~ .. lu<r4t'N' v• fl r~t• ci•r ;,f 't'tlxM ;;tn.i,Wr•tl ~JdtS : lntcod"°"rf~ 0
Assoc. Pro( Alimi C1en9ufa NICOLAE, PhD lolllina POPOVICJ (lopt, Ro11'0nfo) · 'She p.tp.t t v.iflMY'l'fl.~~ in• d~r41nd oK(1Jt•~tno~~r t..d m11~: b4I OI· $.C\M11 p;$2•M•t• • d':o:at d in Li•r•1i.u.1 prr.ltld ~adiY1 tctuol e1 cu·
Loc1u1or 0 Jniokl EloM f'OPA PhD 91~ At. \l'lt ·~10W:ft9110<Mot:: lriuod~ackgtouncf. A bfl•f W
ft(tt- ~~f{l ln~Al!J1
" Lenu;o PltOFIRE Cio1i.Rom,onk>) pr•u~a t 1!w llt.. r•tur• coru.d•rln-g tM cu.1nn1 J.:•t• ot I~• ~noffl.dg• M•i.~111re ~ tl..~od• • Snch;zd• P"'tr.l"lt.ttH ""'l•n.l•lor JI m•tod~f .i:ilt-
ASsoc. Prof. Bruno $r~fM VEl.ESCU. PhD Flov?on ~tolon RADULESCU (8uchot<r•t.Ro"''onlol 1n ~ ~: Milt•Nh- .frtd t~i. Will ~l!Jdo µi• ptr...,.tebOn o! Ufl· :.>~t SI\ o.fCICOl R'.t:1J1tt:eo ~ d~';J I ,
Roben sANDULESCIJ (Cluj·Nopoco,,R~;o) li.i;e<t mothoch •nd cn.1~•.U.~i; ~•lulti •nd [)i;.K\.-uion. kanog••pfvJ. E•ch fconog,. &i•. F..cu• i,b.I v• .,.._... un titlu lCUrt; d.icr.ipti·... Nu,.,.1ote1••
ISSN: 0014·8237 Vof.onti1L11 SOROCEAN_U (Buchareit. Ro.rno~J ta~• .;hou)d ~"'* o bl'io.f, ,pocifc. ~;Alvo ~' N1.1tn.l>tr •" 'Lt-~ tt.~i.1of-:,.o 't'.f r..o. ( U Ofrt4'0MOM. o..gt.. fl\.Cllf4, ~ r.ifteOi'O ~ f~t"11l)f ,
Uniulo STANESCIJ ( l o;i, Romon~J 1.t1i"9 Rot'fMtfl\.c: r111metats. The d lit$.t •t'ft1 . gupltte. and p~1 .spM. 11um"it• rt;uri \'Of ti f'IU~ totett (:1..1 "'[•• •r"'bf ,t. VOi •Yot•u" lit:u ~rt.
Printed by: PRl NT~OI Pyblishing House, Bucharest, Romani• CAmolio Elon• srecofiiJB\lch•w..t.~n~;i,l, namOd ·t~utt:." wJJ hovt •t•btc. trutnb.Ni;- llnd :hotit.i M v• • dt-:.c:,..p'tivti ~n11:..Cti::itil• c.ol'* cor.lin fig;uri ll'IHl.t,. l'IU wr fJ oc¢•P,1•~ ••
d,r..Cripriv.
loo~ TOMIJTA (Cluj-NopOC<>, Ro~, vdt. M911u;.ttopc;. ~ta l ~ f.g~r., of irt"CJJlric>f1'.i ct:".d"Y unnot bf.•(.& f~U l\1• w1f;v '1,"0I( ,. 4«tPW.• fll,l!NI ~ iVfl.1.-. . n~t1n pt'tHntflt•ot
Abstracting and h1dexlng c•pt~ . Color IO:luitra:Jon'I .,. .c c •p?~ orJy 1t ltl.y "rt ~~ nNl. Col\du · ~uctltV.
A.h tldM TSATSAl<tS (Horokl;on. Gr-) ~:. Shou1d ~tit V.O c orw:f~M d1.-wn rcom 'S>lo ,..~~: ltcit•Nncn. Cone111:n. Tfob'" :J <Ofl~• "' wkt cor.d1t2iRe c.ttO r.oit-1 din rozut~i.~
Volonlin<> UIVAA0$1 l6uch•~•~lior:;• n;o) Th• t~'f•t~n<., wi~ b4o Ofd tr.d •lpt!1b.t>e.IY.,-; th• r•f•1•Mfi of affidff Bibliogr•r... lndic• t1J• btbf'.osJnitlC» vor r1 ordon+1• a!f.a~· , 1"°tit• l'l
Indexed in Web of Scie.nce™ Core Collection Ct.mil VARHTirg\J Mu10-( :Romonldl) will i:orit ot,1t1: ltl1 ~tnatr'lt ~nd •h• i~al; of d\t n.:it'IM <>f tho .t"1hoi.o--i Vt. to111 ptin cHto c;o::r.pt.1ru;a:.00AJ; onicokS. ci:.ote "¥Of' QQll;:,,., llliMtl• ;.
Lou!l• n VJ,ASE (C luj-Noi)oco. Rom•nl•l lltft'. ¢';)\!ICC> {JOl.atN• Nmts \hou!d bt: abbr•Yla!"'1 •«~d l ,..g to •lncft>X iin:;;1L. pr911urn•fu1 •lf10r&.f, t1tful•rb«)bJJ11:4. trth.rJ r••\1t.1 lprncul11H'* ~
JCR Impact Factor: . St1.1nh.1"'v YANEV(eu·l9 0 doJ Mfld,.:v\·~ )-Oa.t, vol~ ,)1\d P'9• numb-tr;.; m. paipitr n\u:.1 <'O.fl!.&11"' ,.. <VII f~i'.i"I t:OMCtdC1t1tl (I.I~ l,!.-d'i('-IS)..o.,_Ul,. volu:TT\\11, ~i la(p(i ~
for 2017: j.507 Vot.n:in ZAttAt!IA(Cl<tj-Nopoc"-Ilomonlol c;:•n:.'y° pi,1b&Jh..d ~~..: ~ 1•101•~ of 1>oo~ . w1rt cortt.tdi: tbt IJll· SI t.1Wm.k lixt•r.tf> ~ 'bv • t ~ con;i"" Wlogrt.h ttQn(.l. C1t4.r..o ~1'tlo«'
f (lt 2016:· 1.348 l'\Omt .tnd , ..... J 11~~ ol th• nom. of ?tit ..u~ ~ t $ o1 th• bMlli... lh• ~e tOpif,IM! m.cmtlt lo' lnlJIAl.t ~01111Mt,H..11 •vtonktl. tidi.;t d rtiM.. •d~ut.._
pi-.1bli:Jilr.ag hou:.o, ~ r!Jr./W!o..t,. a.Wb) Pt!~ , tl'l<O yt•.t and tM ~· .foc.llW-N \ll"ld•• foct o.d,it.-,,a; Ut1'M, 4~ ~ 4P•lt• lttr.. ~'till :.W ~ ll o IA
for 201 S: 1.1 62 o,
°' t}i. p.g.-i. .r.. r.f•rtifK•
(:/~;j} TiiOMSON REUTERS
car•~ f..c:'!9 t•f•1)r•
for 2Q1.4: 1.005 • Abbto-(iatiO.fl.; ~td bo <lc£09d 4~ it>.t f;t;t rM~lion <11'1>d ~htrc-•kor np- • J:\br.>Y'IO"flit ,1,b'U IO d'of11"111e ,.. p titN 0;>'1til!O' itl ~°'-'l ;. VlJll:+l~ COC'I ·
pt;lt(f COl'W ~ Orl l)y tbtougbout th'f aMlo. ~ ·abba.-.1,..bQnJ. ond th• tnff • ,~..nt f.l lC.rioc.A\Mtvin J• ii 1.tn1tll;lt do mlwri H "'°' ut&u 1n cottcor-
ror 2013: 1.251 \ WMgut\i ~ "'"'"'" bl- uud ll\"'Slt. . ~n; 'l'.I~ ,,.._ v&td 1:."4ttd:. d1~ w u:~oto Wlv1go'D/'4
fov2012: o.51s • Oo notv a f~ • N11 "ta1q o~ n.o.tit <I• .MJ~
• All mP!ll"..Cnp:a. will ba~ddr•~ to; RoQcN Rtvr.1."" F'Af.tMAC.t;.. ~11. • Mtnir..cn~lt w. ~ti~ Ott a d 1....01 A'td11~ R-ovi~101 fASl:MAOA. :s:r.
/ lt.tta,, 'Vi.Jill nr. 6. '!«'t 2, 02-09S.~. Su~..t Rom..tnla Tt6ill l'I VI.I"' nr. 6. ~ot 2, cod po",.ul 02'0956, Buo.i ~ Jt.l~ R~ i 11
.CNCSIS evaluati/li!i:t\ '-.. Th• 1uV'K>n. ll'lould •niu(t ' +-t•ar<.h ;rwoM!l1J huntan :t. u b j • cl 1
CQMplros, wi~ h t}t• Otdar.. ti.;\tl o:f Htl~n ~y Ofld ';~O:UkJ. ;nQl,xft in tho JnQPPincl i;\,I ntJ~ I 3.fml~ t t-n>Ui f:AAMAtfA ~IW;J't ~•4 Otftlru
m'a6'1 i»<ri~ tluil t)). wb?~ h.t>o"lt tirY•tt lMlr lt1fQm1t<f, writttn t Of\~C. ij:lubk.tt•• · ~•tot.
Indexed by ~iVerse StQP!JS
~ln~ex;td'by
/ Chcmrcal
. Abstracts
1 Serva...cc cm
. _ ,,............ ..,...__,,..... ..
i:to:.it.t«t. ,,.....oh,n.g o)f'liMal:. U.OuJd cotnptywrt~ •fHt tltii,,.,~,o-;. Fitdtr,..
timlio-:Aftl~lWt1?!.•rff$'1Jid ~ n.t- i..
Tho •ut))o"' bn• ~ 'S6g'l Ul l ~ Cot'101(E o! 1Mtr~1 d ·~~r• fOfm.
S~fft< '19 w1t>t ·~ 1'201.S oFARUA(..lA ~QUtAf l,, .tll P\lbt:•..hi.d +noel•:. \ Y'lrt
~o::.tJ, ~f')tf·t • C«.6gu.A11 do R~ O tC>!t ~ p.rcbot.5 in. QdM
Muf\J111 Gtntt1I• • 'S«1""4li1 d'• $tMI' f • rmoc9'1tiitir da.ft Romoni.t
1ssm,.&..,d• l1•ll'>k 201~
Gl•ttWrnul .co:to ~ tt. ic• dt J>0btl(fir4 4 Ion .ie.bil•t t. ""tna
do 500 4ti ~
•It.Id•.
b~ EMBASE
t>. <Mtg..d Wttf\ •tu of 500 RON I pubtnh.d
lndex€d \
embdse· 'lli t dK1~0P'h.t Ed®na l k4 t dWJJ l•pPrO'~ b)' 1h4 G•hlf t~ A~ M·
•rbc.otpubfiui:.
~nt ot:<Upl1Ht do I~ plofj) t4l ;r,t1, .o~ 111• '4101' •"1':0t• $U:fl' f;t-.! TO·
\ ~-
Indexed by SClmagoJ~'!t& Country Ra nk
ms .....
~ .. .
MM~ AN"l'M..Jft
J.JtUl"n.llia C0Jt1tf'JI
bfy af tfil• Rom•nlan Socl•ty 6or f'harm •t•uW I SonoDClH t SS~. on 17ch
l\p r~ 201S.
Th• fllmc>unl of 500 RON (•.PPro.wM1.>y 115 EUA) will b. d•.pa~i t.d 1n
th4f~owing~t ,
ROG:CEC£BSOl30RO.~lQ48.!6S • c.EC ~nl.;. Su. C..101 Dtivi111 ru. '9b.
TAUTATEA LOR ME'1~B:Ri SSFR $1 ABO.~-IATf Al ~ FARtr'ACtA (in
..Ct:.C cu, tftb\I•• ,,.;,.,r-. . 4Ct41o cW...dito4-r., 'K4tl.ot... QO odt•:.4 d'o OfY!i.'·I
u ftC't 1W&st.11rA1m.H:i uo).
.S.Jmo d• St>O Ith ~ d•~no ;f\ c0tiwl:

Indexed by the lntornatj.o~~f Pli'ar"li!coutical Abstracts {IPA) 1Ac t.oerS . ~ r•ir_.R'«n6.n 1t ffOO;!CfCE850330Jt<h"39ASJ.6S • CEC lilielo aci:or S Bueur.,~ 1
II\\ ~I-k~lrt S·":it <<><l.i CE«ROBWOQ< :NtJJn•1• Conv.1tui: So<:.to":o.t <I• $Wi'• F~1tM::.1.1ts<o .din fl'ornl-n..._
,... 't~I,# '
.rrt'i~tes a~ i ndexed,l>y 1he British Library
RESeARCH A<.coont rwm•t P.omtnlan Sociot)' for Ph.111ma.ceu~.;:•I Sc.1•.no1, cu m•nWn ..: TH• ertKol f'ARM40..\ ._; NtJME LEAUTOR\JLU1 OE CORE·
Important scientific . cncms CQUNCtl
l:PQ:nden<e
*""'
Mt1n.: tQfll n9 ~ F.:mru1(<,) -'1'<Lf ~ ~ " " '""6 t:-1 ttlo ,...,Vio: !Of c.Qttco- SPONOf:tTA
FARMACIA, 2019, Vol. 67, 3
https:lldoi.org/l 0.31925/farmacia.2019. 3.5 ORIGINAL ARTICLE
COMPARATIVE STUDY OF THE CLINICAL RESPONSE OF PATIENTS

TO DIFFERENT TREATMENT REGIMENS IN RHEUMATOID
ARTHRITIS
2 1
hIANA IOANA MANUELA TEAHA 1*, NICOLETA-ANAMARIA PASCALAU , LIVIU LAZAR
I .
1
Doctoral Studies Department, Biomedical Science, 1 University Street, Oradea, Romania
Faculty ofMedicine and Pharmacy, Department ofMedicine-Psycho-Neuroscience and Recovery, 101'1 Decembrie Street,
2
I
Oradea, Romania
*I corresponding author: dteaha@yahoo.com

Manuscript received: July 2018
t bstract
There are different therapeutic solutions available for rheumatoid arthritis (RA) patients, suitable for different stages and
different comorbidities. The outcome depends on both the patient's clinical response and the therapeutic treatment chosen.
The main clinical objectives are slowing the progression of disease and the effective management of patient symptoms,
avoiding as far as possible the irreversible damage on the joints and cartilages. In this study we observed four different
treatment strategies available and recommended in RA in terms of therapy response considering the stage of RA that the
patients were in, as well. The strategies involved, included methotrexate in monotherapy, methotrexate combined with
biological therapy, methotrexate and corticotherapy and methotrexate and physiokinetotherapy. Following this study, the
most efficient statistically in the treatment response, were the patients included in the group of methotrexate combined with
biological therapy.
Rezumat
Exista solutii terapeutice diferite pentru pacientii cu artrita reumatoida (PAR), potrivite pentru diferite etape ~i diferite
comorbiditati asociate pacientilor. Rezultatul depinde atiit de raspunsul clinic al pacientului, ciit ~i de terapia aleasa.
Obiectivul clinic principal este incetinirea progresiei bolii ~i gestionarea eficienta a simptomelor pacientului, evitiind, pe ciit
posibil, deteriorarea ireversibila asupra articulatiilor ~i cartilajelor. in studiul de fata am urmarit patru strategii diferite de
tratament disponibile ~i recomandate in PAR, in ceea ce prive~te raspunsul terapeutic, luiind in considerare ~i stadiul de
incadrare al pacientilor in afectiune. Strategiile terapeutice au inclus metotrexatul in monoterapie, metotrexatul combinat cu
terapia biologica, metotrexatul ~i corticoterapia ~i metotrexatul ~i fiziokinetoterapia. in urma acestui studiu, cele mai sugestive
date statistice in raspunsul la tratament, au fost regasite la pacientii inclu~i in lotul tratat cu metotrexat combinat cu terapia
biologica.
Keywords: rheumatoid arthritis, clinical response, methotrexate, corticotherapy, physiokinetotherapy
Introduction The most common in the RA biological therapy in

Romania are: anti-TNFa agents (adalimumab, etanercept,
Rheumatoid arthritis (RA) is a progressive chronic
infliximab, certolizumab), anti-T cell (abatacept), anti-
arthropathy that affects about 1% of the general
B cell agents (rituximab) [4, 16].
population [18]. It causes deformations and destroys
The actual protocols in rheumatology in terms of RA
joint and cartilages, evolving on a systemic level in
management are recommending a step by step kind
many cases [8, 9]. From an etiological point of view,
of strategy [16]. The patients are usually initiated
the causes of developing RA are still unclear [13].
with a DMRD's, like methotrexate (first intention),
It is defined as an autoimmune disease that affects
sulfasalazine, leflunomide or hidroxychloroquine if
the conjunctive tissue [21 ], it produces bilateral
there is an intolerance to methotrexate. It can also be
erosive synovitis, and is characterized by the presence
associated with NSAID's, corticotherapy, physio-
of several antibodies [14].
therapy, or combination ofDMRD's, depending on the
The inflammatory mechanism in RA is explained by
patient's response and the stage of the pathology [11].
the activation of pro-inflammatory cytokines (IL-6,
The decision of the biological therapy is taken if the
TNFa, etc.) along with a wave of cells involved in
patient doesn't respond to the basic treatment at the
the immune and inflammatory response [ 15]. This
correct doses, and for an optimal duration, respectively,
mechanism underpins the development of existing
if the patient received at least 2 standard remission
biological treatment, highly selective therapy, with
therapeutics, at least 12 weeks each, one being
molecular alignment [6] .
411
represented by methotrexate, unless it is proven to protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR),
be contraindicated [19]. rheumatoid factor (RF), and Anti-citrullinated protein
The therapeutic response is different depending on antibodies (ACPAs) [20]; Disease Activity Score
many factors, including the individuality of the patient, (DAS 28), Simple Disease Activity Index (SDAI),
the disease stage, the activity of the disease. The best VAS scale (score) [10].
outcome, based on the scientific data collected so far, Statistical analysis
come from early diagnosis and treatment, in order to The statistical analysis was performed using SPSS 19.
avoid progression and irreversible damage on joints All the average parameter values, standard deviations,
[12]. In the RA monitoring, it is essential for the frequency ranges, and statistical significance tests
criteria to be reproducible, validated, modifiable and were calculated using the Student method - t test
non-prescriptive [5]. and x2 . ES was used to measure the sensitivity to
change (ES < 0.2, without modification; ES= 0.2 - 0.5,
Materials and Methods small modification, ES = 0.5 - 0.8. moderate
modification, ES > 0.8, significant modification). p <
The principal aim of the study was to evaluate the
0.05 value was attributed to statistical significance.
patient's clinical response in different disease stages
with various treatment strategies in rheumatoid arthritis
Results and Discussion
[2] in order to establish the best statistical therapeutic
outcome. The groups where mainly formed by females (79.49%
Between 2015 and 2017, we selected 85 patients in stage I, 88.24% in stage II and 91.67% in stage
who were monitored during one year of therapy for III + IV), versus males individuals (20.51 % stage I,
the disease with 3 clinical assessments: initially, after 11,76% in stage II, respectively 8.33% in stage III+
6 months and after 12 months of treatment. IV) with an average age between 56.51 (stage I) and
We tracked patients' progression according to the 61.7l(stage II), 58.42 (stage III+ IV).
disease stage, as follows: stage I (39 patients), stage II As expected from a progressive disease like RA, the
(34 patients), stage III+ IV, advanced (12 patients). longest duration of the disease was found in the most
We followed the clinical response of patients advanced stages (III + IV), patients with an average
divided in 4 different groups, according to different of 5.92 years of disease, followed in order by stage
treatment strategies, as follows : Group 1: methotrexate II patients (2.44 years) and stage I patients (l.03).
(MTX) monotherapy (34 patients); Group 2: MTx + As a history of medication taken, most patients have
biological therapy (14 patients); Group 3: MTx + had a previous treatment with methotrexate (12.82%
corticotherapy (17 patients); Group 4: MTX + physio- stage I, 44.12% stage II, 58.33% stage III + IV),
kinetotherapy (20 patients). patients taking biological therapy where found from
The patients in the 1st group received methotrexate stage II (5.88%) upwards to stage III+ IV (25%), but
monotherapy, between 10 - 20 mg weekly, depending the most common drug class found in the majority
on patient's tolerance for the molecule. of patients were NSAIDs 97.44% (stage I), with a
In the 2nd group, we enrolled patients in treatment gradual decreasing path as the evolution of stages
with biological therapy, either with a starting dose 91.18% (stage II) and 83.33% (stage III+ IV). Cortico-
of 200 - 300 mg infliximab every 2 weeks for one therapy was also found in previous treatments: 28.21 %
month and a half, followed by 200 - 300 mg every (stage I), 38.24 % (stage II) and 41.67% (stage III+ IV)
8 weeks as the maintenance dose, 40 mg every 2 (Table I).
weeks of adalimumab or 50 mg etanercept weekly in For the 4 different treatment strategies, the patients
combination with 10 - 20 mg methotrexate weekly. were distributed based on their stage of disease as
Dosage for each patient was based on the individual's follows: in stages I and II, the applied therapy was
needs. mainly MTx monotherapy (43.59%, respectively
The 3rd group enrolled patients treated with 10 - 20 mg 44.12%), followed by MTx + physiokinetotherapy
of methotrexate weekly in combination with cortico- (28.21 %, respectively 23.53%). In the more advanced
therapy, either q.d. 5 - 20 mg prednisone, q.d. 5 mg stages (III, IV) the applied therapy was mainly MTx +
dexamethasone, q.d. 16 - 32 mg methylprednisolone. biological therapy (50.0%), followed by MTx +
In the 4th group, patients enrolled were in treatment corticotherapy (25 .0%) (Figure 1).
with 10 - 20 mg methotrexate weekly and additional We evaluated the serologic evolution throughout the
physiokinetotherapy: hot/cold application, electrical whole study period, so we can acknowledge a more
stimulation or hydrotherapy. accurate view of the therapeutic response in the 4
The clinical response was evaluated based on: serologic different treatment strategies (Figure 2).
variation in inflammatory markers such as C reactive
412
Table I
Groups characteristics
Stage I Stage II Stage III + IV
Sex (women/men) 79.49%/20.51 % 88.24%/11.76% 91.67%/8.33%
Average age (years) 56.51 ± 7.21 61.71 ± 8.37 58.42 ± 12.01
Average duration of the disease (years) 1.03 ± 0.49 2.44 ± 1.28 5.92 ± 2.73
Previous treatment
MTx 12.82% 44.12% 58.33%
Biological therapy 0.00% 5.88% 25 .00%
Corticotherapy 28 .21% 38.24% 41.67%
NSAID'S 97.44% 91.18% 83.33%
MTx monolherapy
MTx + biological therapy
50.00 %
MTx + corticolhcrapy
DSlage I
• Stage Il
MTx + physiokinctolhcrapy
lllStage lll+IV
Figure 1.
Type of treatment administered at baseline
82.35%
ESR u
bl. 10 0
liijiiiiiiiiiiiiiiiliiil••~~'fl--
CRP
RF
•
"·'"
~.t..:::r'f-/0
.
70.59%
67.65%
J5.flJilJ.~
0
MTx monotherapy
ACPAs
64.29 %
ESR
MTx +biological therapy
71.43%
CRP
RF
ACPAs
ESR J5.Z9%
100.00%
CRP
MTx +corticotherapy
RF 41 . 1~ "/o
ACPAs
75.00%
ESR MTx + psysiokinetotherapy
80.00%
CRP 55.UU 7o
b5.UU / o • Baseline
RF ii!J.·"o§J.·OO% • At6months
ACPAs DAt 12 months
Elevated values
Figure 2.
The evolution of the serologic tests with different treatment strategies
In the MTx monotherapy group, the prevalence of significantly decreasing at 12 months (35 .29%, p =
the elevated ESR values were at baseline 82.35%, 0.004). RF values were at baseline 67.65%, the
and significantly decreasing at 12 months (32.35%, progression significantly decreasing at 6 months
p < 0.001). CRP values were at baseline 70.59%,
413
(38.24%, p = 0.016) and at 12 months (35.29%, p = months (55.00%, p = 0.752) and 12 months (50.00%,
0.008). p = 0.530).
In the next stage, we evaluated the MTx + biological In all types of treatment, ACP As values remained
therapy group, from the serological inflammatory unchanged in all three evaluations (52.17% in MTx
markers point of view. ESR at baseline was 64.29%, monotherapy, 76.92% in MTx + biological therapy,
insignificantly decreasing at 6 months (42.86%, p = 55.56% in MTx + corticotherapy and 58 .33% in
0.111) and maintaining throughout the 12 months MTx + physiokinetotherapy).
study. The RF at baseline 78.71 %, increasing at 6 DAS28 score
months (85 .71 %, p = 0.489) and decreasing slightly The most sensitive and most used score in the present,
at 12 months, respectively (64.29%, p = 0.241). CRP a standard for assessing disease activity in RA,
values were at baseline 71.43%, the progression DAS28 score counts the most important 28 swollen
significantly decreasing at 6 months (28.57%, p = and painful joints: shoulder, elbow, punch, meta-
0.002), at 12 months respectively (21.43%, p < 0.001). carpophalangeal, proximal and distal interphalangeal,
In the MTx + corticotherapy group, the prevalence of knee along with serologic inflammatory tests and VAS
the elevated ESR values were at baseline 88.24%, the scale [21]. It is used to evaluate disease activity and
progression slightly decreasing at 6 months (76.47%, guidance in therapeutic response. The overall evolution
p = 0.206) and significantly decreasing at 12 months ofDAS28 score in 12 months of 4 different therapeutic
(35.29%, p < 0.001). CRP values were at baseline strategies groups can be observed.
100.00%, the progression significantly decreasing at The overall effect in 6-month evaluation on DAS28
6 months (76.47%, p = 0.003) and remaining at same score was moderate in MTx monotherapy, MTx +
value at 12 months (76.47%). RF values were at corticotherapy and MTx + physio-kinetotherapy
baseline 82.35%, significantly decreasing at 12 (ES= 0.63, ES= 0.75, respectively ES= 0.64), and
months (41.18%, p = 0.001). significant in MTx +biological therapy (ES= 1.09),
In the MTx + physiokinetotherapy group, the ESR with the most cases ofremission - 7 patients (50.00%).
values were at baseline 75.00%, significantly decreasing The effect registered on DAS28 score in 12-month
at 12 months (20.00%, p < 0.001). CRP values were was significant in all treatment strategies (ES= 1.00
at baseline 80.00%, significantly decreasing at 12 in MTx monotherapy, ES= 1.29 in MTx +biological
months (55.00%, p < 0.001). RF values were at baseline therapy, ES= 1.13 MTx + corticotherapy, respectively
60.0%, the progression insignificantly decreasing at 6 ES= 1.01 in MTx + physiokinetotherapy) (Figure 3).
DAS 28score
Ba seline -4;92-----1
I
At6 months 4'3(>-----j

MTx monotherapy
At 12 months --3'93---1
Baseline : .92
At6 months 4cl6---I

I MTx +biological therapy
At 12 months --3;85-l
Ba seline : 0-7--1
At6 months 4;61--\ MTx + corticotherapy

I
At 12 months I
-4c22--I
Baseline 4,7
At6 months 4;08--1 MTx + physiokinetotherapy
At 12 months --3;69-----l
Figure 3.
Evolution ofDAS28 score with different treatment strategies
SDAiscore wrists, MCP 1 - 5, PIP 1 - 5, knees. Values above

In addition to the parameters used in the DAS28 40 indicate intense activity, 20 - 40 moderate
score, the SDAI score adds the physician's overall activity, under 20 RA is minimal active and a value
assessment, a patient global assessment of disease below 5 is equivalent to remission. It is useful in
activity and CRP value [4]. The following painful/ assessing the response to treatment [ 11].
swollen joints are considered: shoulder, elbows,
414
The effect on SDAI score in the 6-month evaluation The effect on SDAI score after 12-month study was
was moderate in MTx monotherapy and MTx + physio- significant in all treatment strategies (ES = 1.00 in
kinetotherapy (ES = 0.76, respectively ES = 0.79), MTx monotherapy, ES= 1.28 in MTx +biological
and more significant in MTx + biological therapy therapy, ES = 1.25 corticotherapy, respectively ES =
and MTx + corticotherapy (ES = 1.13, respectively 1.18 in MTx + physiokinetotherapy) (Figure 4).
ES= 0.97).
SDAlscore
Baseline l9-.9 l- - - 1
At6months 18-.63--1
MTx monotherapy
At 12 months 15-1-21
I
Baseline 25.-7·8---I
At6 months l-h-7-4--1

MTx + biological therapy
At 12 months i_____J
-, .
9-90j
Baseline 61-.60
At6 months -39-.45 MTx + corticotherapy

I
At 12 months I -2-.84----1
Baseline 45.-1-
At6 months -33-.96--1 MTx + physiokinetotherapy
At 12 months 28-.39---1
Figure 4.
Evolution of SDAI score with different treatment strategies
VAS The effect on VAS score in the 12-month evaluation

The effect on VAS score after 6-month was moderate was significant in all treatment strategies (ES = 0.85
in MTx monotherapy, MTx + corticotherapy and in MTx monotherapy, ES= 1.61 in MTx +biological
MTx + physiokinetotherapy (ES= 0.57, ES= 0.74, therapy, ES = 0.95 in MTx + corticotherapy,
respectively ES = 0 .64), and significant in MTx + respectively ES= 0.91 in MTx + physiokinetotherapy)
biological therapy (ES = 1.10). (Figure 5).
VAS score
Baseline -32-.2-1---1
I
At6 months 24.-7-1--1

I MTx monotherapy
At 12 months 2-h O()--j
Baseline -56-.0'1
At6 months -31--.93---1

MTx +biological therapy
At 12 months 20.-7-1--1
Baseline : ol-2---j
At6 months 25'59--1 MTx + corticotherapy
At 12 months 23.-1-4--1
Baseline :s,i
At6 months
I
-30.-75----I MTx + physiokinetotherapy
At 12 months 2'1.SD---l
I
Figure 5.
Evolution of VAS score with different treatment strategies
415
From this study we observed that the prevalence of monotherapy group. Further studies are to be made
developing RA is greater in female individuals, in order to evaluate the benefits of associating it to
regardless the stage of the disease, with age between the Biological Therapy + MTx.
56 - 62 years.
Taking into focus the serologic tests, we noticed an References
improvement of overall inflammatory factors such 1. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson
as ESR, CRP, and RF. DT, Bingham CO 3rd, Birnbaum NS, Burmester GR,
The most important effect in obtaining the remission Bykerk VP, Cohen MD, Combe B, Costenbader KH,
state on DAS28 score was detected in MTx +biological Dougados M, Emery P, Ferraccioli G, Hazes JM,
therapy group in 6 months evaluation (ES = 1.09). All Hobbs K, Huizinga TW, Kavanaugh A, Kay J, Kvien
treatment strategies recorded a significant improvement TK, Laing T, Mease P, Menard HA, Moreland LW,
in the 12 months evaluation. Naden RL, Pincus T, Smolen JS, Stanislawska-
The SDAI evaluation also showed that in MTx mono- Biemat E, Symmons D, Tak PP, Upchurch KS ,
Vencovsky J, Wolfe F, Hawker G, 2010 rheumatoid
therapy the remission was not recorded at 6 and 12
arthritis classification criteria: an American College of
months. In MTx + biological therapy the remission
Rheumatology/European League Against Rheumatism
was recorded in one patient (7.14%) at 6 and 12 collaborative' initiative. Ann Rheum Dis. , 2010; 69(9):
months. In MTx + corticotherapy the remission was 1580-1588.
not recorded at 6 months and recorded one patient 2. Allaart CF, Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra
(5.88%) at 12 months. In MTx + physiokinetotherapy JK, Breedveld FC, Dijkmans BA, FARR study
the remission was recorded in one patient (5 .00%) group, Aiming at low disease activity in rheumatoid
at 6 months and not recorded at 12 months. arthritis with initia combination therapy or initial
The effect of 6-month on SDAI score was significant monotherapy strategies. Clin Exp Rheumatol., 2006;
24(6 Suppl 43) : S-77-82.
in MTx + biological therapy and MTx + cortico-
3. Alves C, Early detection of patients at risk for
therapy (ES= 1.13, respectively ES = 0.97) and the
rheumatoid arthritis- a challenge for primary and
effect of 12-month on SDAI score was significant in secondary care. Erasmus University Rotterdam,
all treatment strategies (ES = 1.00 in MTx mono- 2015, https://repub.eur.nl.
therapy, ES= 1.28 in MTx +biological therapy, ES= 4. American College of Rhumatology, 2013,
1.25 MTx + corticotherapy, respectively ES = 1.18 www.rheumatology.org.
in MTx + physiokinetotherapy). 5. Boissier M, Semerano L, Challa! S, Saidenberg
The effect on VAS score after 6-month check was Kermanac'h N, Falgarone G, Rheumatoid arthritis:
significant in MTx + biological therapy (ES = 1.10) from autoimmunity to synovitis and joint destruction.
J Autoimmun., 2012; 39(3): 222-228 .
and significant in all treatment strategies (ES = 0.85
6. Brzustewicz E, Bryl E, The role of cytokines in the
in MTx monotherapy, ES= 1.61 in MTx +biological
pathogenesis of rheumatoid arthritis-Practical and
therapy, ES = 0.95 in MTx + corticotherapy, respectively potential application of cytokines as biomarkers
ES = 0.91 in MTx + physiokinetotherapy) after 12 and targets of personalized therapy. Cytokine, 2015 ;
months evaluation. 76(2): 527-536.
7. Chandrashekara S, Current studies of biomarkers
Conclusions for the early diagnosis of rheumatoid arthritis.
Current Biomarker Findings, 2014:4 107-119.
The biological therapy has a significant efficiency 8. Codreanu C, Popescu CC, Mogosan CD, Enache L,
in the treatment and management of RA associated Manda G, Berghea F, Groseanu L, Predeteanu D,
with older generations of DMRD's. The outcome of Targeting interleukin 17 in the treatment of rheumatoid
this study revealed the overall efficiency of biological arthritis. Farmacia, 2018; 66(3) : 390-398.
therapy and MTx in all evaluations, with the most 9. Davis JM, Matteson EL, My treatment approach to
patients with a remission, with significant improvements rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc., 2012; 87(7):
in DAS28 score (ES = 1.29), SDAI score (ES = 1.28), 659-673 .
10. Hawker GA, Mian S, Kendzerska T, French M,
VAS (ES = 0.95). Serologic analyses also revealed an
Measures of adult pain: Visual Analog Scale for Pain
improvement of overall inflammatory factors such (VAS Pain), Numeric Rating Scale for Pain (NRS
as ESR, CRP, and RF in the MTx +biological therapy Pain), McGill Pain Questionnaire (MPQ), Short-Form
group after a 12 months study. McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), Chronic Pain
All these results are in direct correlation with the Grade Scale (CPGS), Short Form-36 Bodily Pain Scale
positive overall therapy response in patients with (SF-36 BPS), and Measure of Intermittent and Constant
RA. Osteoarthritis Pain (ICOAP). Arthritis Care Res
Physiokinetotherapy is very important in the (Hoboken), 2011 ; 63 (Suppl 11): S240-252.
management of RA symptoms and slowing down 11. Humphreys JH, Warner A, Chipping J, Marshall T,
Lunt M, Symmons DP, Verstappen SM, Mortality
the progression of the disease. In the present study,
trends in patients with early rheumatoid arthritis
the MTx + Physiokinetotherapy group obtained
over 20 years : results from the Norfolk Arthritis
better overall results comparative with the MTx
416
Register. Arthritis Care Res (Hoboken), 2014; 66(9): therapies and choice of treatment regimen in patients
1296-1301. with rheumatoid arthritis. www.cnas.ro.
12. Klippel JH, Primer on the rheumatic diseases 13th ed. 17. Nogueira E, Gomes A, Preto A, Cavaco-Paulo A,
New York, NY, Springer; Arthritis Foundation, 2008. Update on therapeutic approaches for rheumatoid
13. Krabben A, Huizinga TW, van der Helm-van Mil arthritis. Curr Med Chem., 2016; 23(21): 2190-21203.
AH, Undifferentiated arthritis characteristics and 18. Radu CP, Management of rheumatoid arthritis patients
outcomes when applying the 2010 and 1987 criteria in Romania. Management in Health, 2011; 15(2).
for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis., 2012; 71(2): 19. Schiotis RE, Go~a D, Boc~an C, Suciu S, Buzoianu
238-241. AD, Particularities of treatment with conventional
14. Mateen S, Zafar A, Moin S, Khan AQ, Zubair S, synthetic disease-modifying antirheumatic drugs
Understanding the role of cytokines in the pathogenesis (DMARDs) in a group of patients with rheumatoid
of rheumatoid arthritis. Clin Chim Acta, 2016; 455 : arthritis. Farmacia, 2017; 65(3) : 479-484.
161-171. 20. Wallach JB, Interpretation of diagnostic tests ?'h
15. Mcinnes IB, Buckley CD, Isaacs JD, Cytokines in edition. Lippincott Williams & Wilkins Publishers,
rheumatoid arthritis - shaping the immunological 2000.
landscape. Nat Rev Rheumatol. , 2016; 12(1): 63-68 . 21. Wolfe F, Bellamy N, Prognosis in the rheumatic
16. National Health Insurance House, Eligibility criteria diseases. Springer Science & Business Media, 2012.
for inclusion in Alpha tumor necrosis factor (TNFa)
blocker therapy and some second-choice remission
417
REVISTA DE CHIMIE
BUCURESTI ROMANIA
COLEGHJLEDR'ORIAL
EditorSef
Petru FILIP
b1stitutul de Chimie Organics C.D. Nenitescu Bucuresti
Editor Sef Adjunct
GheorghitaJINESCU
Universitatea Politehnica Bucuresti
KamelEARAR
Universitatea Dunarea de Jos Galati
MEMBRI
IonABABil Gheorghe D. M\TEESCU

Universilatea de Stat de Medicina si Farmacie Case Western Reserve University, Cleveland SUA
N. Teslemitanu, Chisinau, RepublicaMoldova Lucian M>TIU
Leonard AZAMFIREI AGER Consulting SRL
UMF Targu Mures Gheorghe NECHIFOR
Alexandro T. BALABAN Universitatea Politehnica Bucuresti
Texas A&M University at Galveston, SUA Aurel NECllITA
Ion BOLOCAN Universitatea Dunarea de Jos Galati
Universitatea Petrol Gaze Ploiesti Luoana Florentina R\SCU
Miron Teodor CAPROIU INCD ECOIND Bucuresti
Institutul de Chimie Organica C.D. Nenitescu Bucmesti Virgil PERCEC
Andrei E DANET University of Pennsylvania, Philadelphia SUA
Universitatea Bucuresti Eli RUCKENSTEIN
Elena DIACU The State University ofNew York at Buffalo, SUA
Universitatea Politehnica Bucuresti OlegSOLOM>N
Gheorghe DUCA Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Academia de Stiinte a Moldovei N. Testemitanu, Chisinau, Republica Moldova
Laurentiu FILIPESCU Sorin loan ROSCA
Universitatea Politehnica Bucuresti Universitatea Politehnica Bucuresti
Ionel HAIDUC Bouchta SAHRAOUI,
Academia Romana University of Angers, UFR Sciences
Valerio V. JINESCU Institute of Sciences and Molecular Technologies of Angers
Universitatea Politehnica Bucuresti Franta
JiriJaromir KLEMES Paul VASILESCU
University of Pannonia Veszprem Unga1ia Universitatea Politehnica Bucuresti
Jean-Marie LEHN Luminita VLADESCU
Universite Louis Pasteur, Strasbourg, Franta Universitatea Bucuresti
Tudor Uffi\SCU Maria ZAIIARESCU
Academia de Stiinte a Moldovei Academia Romana
Gheorghe M\RIA mstitutul de Chimie Fizica Ilie Murgulescu Bucuresti
Universitatea Politehnica Bucuresti Yanzhong ZHANG
Academia Romana College of Chemistry, Chemical Engineering &Biotechnology
Donghua University, China
DirectorGeneralSYSCOM18 Redactor Sef

lonANDRONACHE CarmenIOAN
Director SC BIBLIOTECA CHIMIEI SA Tehnoredactare computerizata
Ca1men IOAN Monica BALUTA
Re11ista apare lunar
Copyiight REVl'iTA DE CHI!vHE
Raspunderea pentm datele publicate n~vine autorilor
Factorul de impact pe anul 2018: 1.605
Adresa redactiei: SC BIBLIOTECA CHIMIEI SA- Revista este recenzata de:
REVISTA DE CHIMIE CHEMICAL ABSTRACTS, CURRENT CONTENTS
Calea Plevnei, Nr. 139A, Sector 6 ANALYTICAL ABSTRACTS
Bucm-esti 060011 si indexata de
Tel.: (+40) 0213142447 Institute for Scientific btfonnation (ISJ) si
www.1-evistadechimie.m Chemistry Citation fudex
REVISTA DE CHIMIE
Bucharest -Romania
Chem. Abs.: RCBUAU 70 (8) (2707-3088)
ISSN 0034-7752
ISSN CD-ROM· 2537-5733
);>
);>
);>
Societatea de Chimie din Romania
SYSCOM 18 Bucm-esti
SC Biblioteca Chimiei SA
8
ISSN-L 1582-9049
Vol. 70, no.8, August 2019
CONTENI'S
Madalina Andrei, Brandusa Ghiban, V.Rucai

Bacle1ial Activity in a Deposit from a Residual Injection Waler Pipeline .................................................................................................. 2707
Maiiana Constantiniuc, Veronica Mercut, M>nica Scrieciu, Ana Ispas, Daniela Popa, Ioana Duncea
Biochemical and Morphological Modifications in a Patient with Acromegaly in Con-elation
with Oral Rehabilitation .. ..............................................................................................................................................................................2712
Ioana Diaco nu, Ecaterina Anca Serban, Georgiana Ileana Badea, Elena Ruse
Transpmi ofh1dole 3-acelic Acid through Bulk Liquid Membrane. Influence ofCanierin
the Diffusion P:rocess ... ........................ .................................................. .................................................................................................... 2716
Claudia Teodora Judea Pusta, Simona Bungau, Cantella liana Buhas, A.R. Popa, C.M Vesa, B.A. Buhas,
Cristina Banlaca (Urducea), Delia Mirela Tit, M>hanted Abdel Daim, A.S. Judea
Experimental Study Upon the Vi.mlence of Infectious Microbial Agents Involved in Violent Deaths Presenting Septic States .................2720
C.A. Barbu, 1 Constantin, MC. Costoiu, M Buzatu, A. Semenescu
The1modynamic Considerations on Gold Dissolution in Different Lixiviants (I) ......................................................................................... 2727
R. Mirea, Mihaiella Cretu
Expe1imental Assessment of PAO and PAG Based Oil Pe1fomances in a Screw Compressor... ..............................................................2733
Hajnal Kelemen, G. Hancu, Bemadette Mentes, Jbolya Fulop, Melania Caren Dob1in,
Daniela Lucia Mmtean, Eleonora Min:ia
Characte1ization of Inclusion Complexes Between Fluconazol and Different Cyclodexhin Derivatives ........... ........................ ............... 2727
1 Lingvay, Georgeta Velciu, D. Lingvay, Adriana Mariana Bors, Adriana M>anta
Increasing Shielding Capabilities of Cement Mortars by Fly Ash Addition ................................................................................................ 27 42
C. Marutoiu, l Bratu, MG. Buta, Olivia Florena Nemes, SJ? Timbus (M>nkSiluan), C. Tanaselia, Andreea Simionescu
Multidisciplinary Investigations of a Double Sided Wooden Icon from Nicula Monastery, Romania ........................................... ............ 27 47
1V. Asaftei, Maria Ignat, C.N. Lungu, 1 Sando, Elvira Mahn
Alkylation ofBenzene with Technical Fraction Propylene- Propane over Modified B-{Al)-HZSM-5 Catalysts .............................................. 2753
An1alia Miklos, Amelia Tero Vescan, L. Farczadi, Silvia Imre, C.E. Vari, Daniela Lucia Mmtean
Development of an Analytical Methodology for the Qualitative and Quantitative Characterization of Capsules with Anda1ine,
in order to Use them to Investigate the Pharmacotoxicological Profile of the Substance ........................................................................ 2759
Anca Maiia Juncan, C. M>rgovan, L.L. Rus
Selection and Application of Synthetic versus Natural Emollients in the Fmmulation of Skin Care P:roducts ..........................................2764
Luminita ligia Vaida, Dana Festila, A.E. M>ca, Bianca Ioana Todor, Bianca Negrutiu, Antonia Mihaiu,
M Ghergie, Claudia Teodora Judea Pusta, Alexandrina l\lmtean
Evaluation of the Efficiency ofThree Different Types ofBonded Retainers Used in Orthodontics ...................... ...................................... 2769
MM Borzan, A. Cimpean, Dana Pusta, L. Bogdan, Alexandra Tabaran, Emoke P.ill, A. Mate, M Cenariu, 1 Pasca
Body Weight Evolution ofTsigai and Tsigai and Berrichon du Cher Crossbred Lambs ...................................... ....................................... 2777
Bianca Ioana Todor, Luminitia ligia Vaida, A.E. M>ca, Bianca Negrutiu, Teodora Stefanescu,
Alexandra Ioana Lucan, Ioana Scrobota
Assessment ofOral Hygiene Status by Using Disclosing Agents to Schoolchildren from Rural Areas ...................................... ............... 2780
Cristiana Rizea, Mihaela Bombos, T. Juganaru, D. Bombos
The Influence of a Mesoporous Silica on Ru-Sn Catalyst Activity in the Hydrogenation of Methyl Oleate ................................................ 2786
Anca Zgura, Laurentia Gales, B. Haineala, Elvira Bratila, Claudia Mehedintu, Ramona Ileana Barac,
C. Berceanu, Cristina Veronica Andreescu, Lacramioara Aurelia Branduse, A. Ionescu, Rodica Anghel
Immune Effects ofTranstuzumab in HERZ Positive Breast Cancer...................................................................... .....................................2791
Dana Claudia Thompson, Madalina Gabriela Barbu, Oana Daniela Toader, L. Pop, A. D. Voichitoiu,
N. Suciu, l S. Tudorache, D. Predescu
The Characteristics ofMicrobiome in Newborns and Children and the Effects of Antibiotic Use ...............................................................2795
Ludmila M>telica, Llllllinita Craciun, Ioana Ardelean, Madalina Violeta Ioana
Non-destructive Analyses of 16° Century Documents ............................................................................................ .................................. 2798
1
G.A. Draghici, Cristina A. Dehelean, Julia Pinzaru, Despina M Bordean, Georgeta Pop, D. V. Nica
An 112 Days Experiment on Dietary Cadmium Retention in Hepatopancreas in Adult Cantareus asperus Snails ....................................2803
1 Jltlircioiu, Valentina Anuta, C. Jltlircioiu, V. Voicu, Roxana Sandulovici
Estimation of the Effects of Food on the Pharmacokinetic Results in Bioequivalence Studies ................................................................. 2805
C. Savin, Cannen Nejneru, C. A. Tugui, Mumela Cristina Perju, A. V. Saudu, C. Bejinariu
Analysis of Contact Angle for Metallic Materials in Wastewater Pumps ................................................................................................ ... 2811
Georgeta Toma
Research Concerning the Dynamic Model of the Conventional Sucker Rod Pumping Units .................................................................... 2818
C. Moisa, MA. Gainan, Camelia Cristina Diaconu, Amelia Maria Gamau
Oxidative Stress Levels, JAK2V617F Mutational Status and Thrombotic Complications in Patients
with Essential Thrombocythe1nia .................... ............................................................................................................................................2822
E.M Lungulescu, GabrielaSbarcea, R. Setnescu, NicoletaNicula, R. Ducu, AnaMuiaLupu (Luchian),
Ioana Ion, V. Muinescu
Gamma Radiation Synthesis of Colloidal Silver Nanoparticles ................................................................................................................... 2826
Andreea Cristina Stoian, Florentina Dumitrescu, Raluca Elena Sando, Andreea Iili Barbulescu,
E Ananu Vreju, Oana Andreea Florescu, B. Cataliu, Emilia Burada, Anca Emanuela Misatescu,
Cannen Valeria Albu
The Role ofColistin in U1inary Tract h1fections in the Neurologic Patient... ................................................................................. ... .......... 2831
1 Ion, Raluca Madalina Seniu, Georgeta Ivan, M I? Henuiug, Irina Politowschi, Alina Catriuel Ion
Adsorption ofTriclocarban on Piistine and kradiated MWCNTs in Aqueous Solutions ........................................... ............ ...................... 2835
Denisa Circioban, Ioana Zinuca Rivel, Adriana Ledeti, 1 Ledeti, Corina Danciu, Cristina Dehelean
Cytotoxic Activity Evaluation on Breast Cells of Guest-host Complexes Containing Artemisinin .............................................................. 2843
I? Lucaci, M Neculaes, Danisia Haba
The Contribution ofhnaging and Functional Diagnosis to the Rehabilitation of Patients with Stroke ........................................................2847
Cristina Crenguta Albu, S. Milicescu, S.D. Albu, G. Ion
Tongue Piercing: a Current Trend with High-1isk Effects ........................................................................................................................... 2851
D.V. Pop, Cristina Vlad Daliborca, Daniela Radu, D. Vermesan, B. Deleanu, Ahmed Abu Awwad, A. Todor
Lymphocyte and Neutrophil to Lymphocyte Ratio do not Predict Mortality in Hip Fracture Patients ................................ ........................ 2854
C. Banceu, M Harpa, Klara Brinzaniuc, Judit Kovacs, Mihaela Malos, HussamAI Hussein, M Ciorba, H. Suciu
Successful Surgical Treatment of a Giant Left Ventlicular Aneurysm..................................................................... ............................... .. 285 7
Auca Muia Istrate Ofiteru, Sabina Berceanu, S. Rlitici, Gabriela Camelia Rosu, Larisa Iovau, Nicoleta Loredana Voicu,
D. Pi.rid, L Mogoanta, R. Vladareanu, Claudia Mehediutn, Elvila Bratila, 0. Bratu, C. Berceanu
Endometriosis of the Abdominal Wall - Clinical, Histopathological and hnmunohistochemical Aspects ............................................... 2860
Rtula Pehic, Lorena Dima, 1? Hteui, Andreea Teodorescu, Claudia Gavris, Alina Mihaela Risen, V. Poroch, Victoria Burtea
Clozapine Efficacy, Type of Titration and Therapeutic Dmg Monitoring Using Chemical Methods for Serum Level Assessment... ......... 2866
Mirela Panaiute Lehadus, V. Nedeff, N. Barsan, A.V. Sando, E. Mosnegutu, Claudia Tomozei,
Oana lrimia, Gabriela Andrioai, 1 Sando
Monitoring the Particulate Matter (PMIO) Emissions from Bacau City Tem10-Energetic mdustry.......... ..................................................2869
Galina Rtncu, Gianina Iovan, Simona Stoleriu, Nicoleta Tofan, Antonia Moldovanu, Emilia Dimbu,
Georgiana Macovei, S. Andrian
Assessment of the Remineralisation Products Efficiency in mcipient Ca1ies Lesions Adjacent to the Fixed 01thodontic Appliances...... 2873
Oana Miron~ Adina Magdalena Turcanu, B.M Ciuntu, V. Poroch, D. Tunofte
The Biochemical Effect of Smoking on the Response to Chemotherapy...................................................................................................2879
Cristina Marco, D. Axente, Codruta Varodi
Determination ofNitrogen Losses in the Sulfuric Acid Solution, Waste of the 15NSeparation Plant... ..................................................... 2883
Mihaela Gabriela Stefan, Cannen Elena Condrat, Lavinia Gusa, Oana Daniela Toader, A.D. Voichitoiu,
D. Cretoiu, LS. Tudorache, N. Suciu
Neuroactive Molecules in the Etiology of Postpa1tum Depression: An Overview...................................................................................... 2885
Petra Ionescu, Violeta Monica Radu, G. Deak, Elena Diaco, Ecateriua Maren, Irina Elena Ciobotaru
Quality Assessment of Some Freshwater Resources Located in Bucharest and Surrounding Areas. Water Quality
Assessment ofHerastrau, Pantelimon and Mogosoaia Lakes ..................................................................................................... ...............2889
Oana T. Ciuperca, Cannen E. Tebrencu, Elena Ionescu, Elena Iacob, Irina Volf
Studies on Polyphenols Isolated from Branches of Prunus spfaosa LSpecies ......................................................... .................................. 2897
Ruxandra Elena Dumitrescu, Ioana Arina Gherghescu, S. Ciuca, Mariana Ciurdas, Daniela Alina Necsulescu, LM Vasile
Microstructural Aspects of Some Magnesium Matrix Composites Reinforced with Amorphous/ Nanocrystalline Ni-Ti Pmticulates ...... 2903
Diana Ioana Manulea Teaha, Nicoleta Anamaria Rtscalau, EM Maren, L Lazar
Comparative Study on the Extent ofDamage to Life Quality in Rheumatoid Althritis Patients with Different Therapeutic Strategies..... 2908
l?D. Toma, Ad1iana Tokar, Mirela Sanda Toropoc
Modelling and Simulation Eutrophication of Water Rivers ...... ...................................................................................................................2912
Ramona Camelia Rumel, Laura Cristina Rusu, Pusa Nela Gaje, Ramona Amina Popovici, M Raica
The Epidemiological Trend of Oral Carcinoma in Eastern Europe ............................................................................................................ 2917
Maria Cristina Vladeanu, Iris Bararu Bojan, Iuliana Ardeleanu, A. Bojan, D. Iliescu, I? D. Sirbu, Carmen Elena Plesoianu,
T. Vasilcu, D. Marcu, Manuela Ciocoiu, Codruta Badescu, Magda Badescu, Oana Viola Radulescu
C01Telations Between Heparinated Blood Glucose Determined with Automatic Analyzers and the Severity
of the Acute Coronary Disease .................................................................................................. ................................................................. 2923
1? Onofrei, Elena Cannen Cotrutz, Ana Emanuela Botez, V.B. Green, Cannen Solcan, Anca Ileana Sin,
Daniela Cristina Dimitriu, J?D. Sirbu, V.L Boiculese, V. Porumb, Laura Stoica, Doinita Temelie Olinici
Mas pin and Ezrina -Bio marker Molecules in Colorectal Cancer. Con-elative Immunohistochemical study........................................... 2926
V.Badescu
Contributions to the Interpretation of Mass Spectrum ofHexaethoxydisiloxane. Linked scans and M+ 1, M+2 isotopic effects ............ 2934
Mihaela Simionescu, Jenica Popescu, Nela Loredana Caraba Meita
The Effects oflnvestment and Research Expenditure on Chemical and Pharmaceutical Industries ......................................... ..............2940
Carolina Gobjila, ML Craina, Daniela Oana Toader, habella Petre, C.B. Ando1; Anca Tudor,
Roxana Ramona OnofreL LA. Tauras, A.C. Die
Pro-inflammatory Cytokines (IL6, IL8 and TNF-a) in the Evaluation of Ovarian Endometriosis Cyst... ...................................................... 2944
Cristina Dorina PMvanescu, Andreea Lili Barbulescu, Pdulina Lucia Ciurea, Beatrice Andreea Chisalau,
Sineta Cristina Fintlescu, Adina Turco Stiolica, S.C. Dinescu, Raluca Elena Sando, Carmen Valeria Albu,
H.V. Popoviciu, R.A. Ionescu, F.Ananu Vreju
Gout- Risks, Comorbidities and Associations ............................................................................................................................................. 2948
Anamaria Victoria Bumbu, M Perian, R. Fechete, Calina Dan, Ioana Radu, Klara Brinzaniuc
The Role of Muscle Cells and Fat Cells in Nerve Regeneration Evaluated by in vivo Electric Conductivity..............................................2954
C. Scheau, Ioana Anca Badarau, Ioana Gabriela Lupescu, Ioana Raluca Papacocea, Gratiela Livia Mih~
M'[ Papacocea, Andreea Elena Scheau
The Pivotal Role of the Glutamate -glutamine Cycle in Minimal Hepatic Encephalopathy. An expe1imental magnetic
resonance spectroscopy study............ ........................................... ............................................................................................................ 2959
B.1 Coculescu, Diana Popescu, Lucia Ionescu, Gabriela Dumitrescu, M>nica Marilena Tantu, M Necsulescu, Alina Paunescu
Research on New Patterns of Antimicrobial Resistant in Bacterial Pathogens Identified in Healthcare- associated Infections ..............2963
Elena Ionela Neacsu, V. Constantin, Cristina Donath, K Yanushkevich, Aliona Zhivulka, A. Galyas,
Olga Demidenko, Ana Maria Popescu
Corroison Processes ofUranus B6 and Mone! 400 Special Alloys in Deep Eutectic Solvents................................................................ 2968
C.A. Ciora, V.D. Baleanu, D.V. Davitoiu, D.1 Voiculescu, C.V. Lungulescu, 'IS. Tenea Cojan, B. Socea, D.O. Alexandro,
R. Stanescu, MR. Stanescu, G. Calin, Ramona l\fihaela Nedelcuta
Medical Neglect of the Child ...................................................................................................................................................................... 2973
Roxana Furau, A.R. Popa, B. Socea, M Dimitriu, Cris Precup, G.O. Furau, M Onel, R. Romosan,
Diana Claudia Gheroghiu, N. Gheroghiu, C. Furau
Chemical Liaison between Diabetes and Hypertension, Depression and Socio-economic Dep1ivation Impact in Both ......................... 2977
A. Bercea, Bogdana Mitu, Andreea MateL Valentina Marascu, Simona Brajnicov
Esterification Process Induced by UV Irradiation of Shellac thin Films Deposited by Matrix Assisted Pulsed Laser Evaporation ............ 2982
G. Maria, Cristiana Luminita Gijiu, 1 Cebanu, Cristina Maria, Cannen Tociu
In-silico Optimization of a Batch Bioreactor for mAbs Production in Relationship to the
Net Evolution of the Hybridoma Cell Culture .....................,............................................................................................................ .............. 2985
Melania Ardelean, Roxana Buzas, No1ina Basa, D. Lighezan, Corina Duda Seiman, D. Duda Seiman, N.C. Balica, 0. Ardelean
Contrast Enhanced Ultrasound ofSplenic Lymphoma Involvement. Case presentation ........................................................................... 2993
V. Gheorghe, Catalina Gabriela Gheorghe, Andreea Bondarev, V. Matei, l\fihaela Dornbos
The Malachite Green Biodegradation in Bioreactors on Various pH Domains ................................................... ........... ......................... 2996
Orsolya Martha, 1 Scarneciu, Camelia C. Scarneciu, Veronica Ghirca, 0. Vida, M Badea, L Maxim, C. Misarca,
S. Lupu, C. Todea Moga
Complications after Self-injection of Chemical Substances into the Penis .............................................. ................................................. 3000
Ileana Maiinescu, 1?0. Stovicek, D. Marinescu, M'I Papacocea, MC. Maiiea, Ecaterina Ionescu, Ioana Anca Badarau,
Mirela Manea, Joana Raluca Papacocea, Adela Magdalena Ciobanu
Cinnalizine -Potential tJigger of the Dopamine Supersensitivity Psychosis in Patients with Paranoid Schizophrenia -
particular neurobiochemical model. ................................ ....................................................................................................................... 3003
Silvia Maria Stoicescu, Ramona M>hora, M>nica Luminos, Madalina Maria Merisescu, G. Jugulete, L Nastase
PRESEPSIN -New MarkerofSepsis Romanian Neonatal Intensive Care Unit Expe1ience ..................................................................... 3008
Ramona Mihaela Nedelcuta, G. Calin, V.D. Baleanu, D.V. Davitoiu, D.1 Voiculescu, C.S. Mirea,
'IS. Tenea Cojan, B. Socea, D.O. Alexandra, C.A. Ciora; MR. Stanescu, R. Stanescu
Broca's Area and Language Disorders in the Child ................................................................................................................................. 3014
Despina Calamar PopovicL Ioana Ionita, Mrela Nedelcu, C.lonita, Hortensia Ionita, R.D.M>leriu,
C.O.llie, Daniela Jacob, L 'I: Constantin, Adelina Cheveresan, Delia Berceanu Vaduva, Daniela Radu
Complications of Tyrosine Kinase Inhibitors Therapy in Chronic Myeloid Leukemia-Chronic Phase ........................................................ 3017
V.V.Costan, OtiliaBoisteanu, D.rnnofte, MDabija
The Value ofTitanium Mesh in Cranio-Maxillofacial ReconstJ·uctive Surgery.............................................................................................. 3021
Madalina Gabiiela Barbu, Dana Claudia Thompson, Cannen Elena Condrat, LS. Tudorache, A.D.Voichitoiu,
D.Cretoiu, OanaDaniela Toade1; N.Suciu
Maternal Iodine Deficiency and Late Outcomes in Child's Development... .................................................................................................3024
Noor Fifinatasha Shahedan, MMAI Bakri Abdullah, Norsuria Mahmed, A.Kusbiantoro, KHussin, A. V.Sandu, A.Naveed
Thermal Insulation Properties of.Insulated Concrete ..................................................................................................................................3027
Amelia Surdu, livia Bo bu, D.Cioloca, C.Topoliceanu, Cristiana Filip, Ancuta Goriuc, MMScutariu, Alice Mirariu
Study Regarding the Relationship between Nutritional Status and Oral Health in the Elderly Patients .........................................................3032
MGlod, Camelia Ana Grigore, Dana Tutunaru, C.A.Dinu, MDabija
Effectiveness of the Surgical Techniques in Acute Inguinal Hemia ..............................................................................................................3037
C.Mihai, C.C.Budacu, A.im10fte, LD.Cuciureanu, Norina Consuela Fonia
Epilepsy, a Neurological Emergency in Oro-maxi-facial Surgery-Neuro-psychic Field ................................................................... .......3041
Loredana Golovcencu, C.Romanec, l\1ariaAlexandra Muto, Daniela Anistoroaiei, l\1ariana Pacurar
Pa11icula1ities of011hodontic Treatment in Patients with Dental Anomalies that Need
Orthodontic-Restorative Therapeutic Approach..........................................................................................................................................3046
Lorena Vita !\fare, Elena Porumb Andrese, Ana l\1aria Mmu, Mihaela Gabriela Adam, Laura Geuca Solovastru, D.Vata
Update on Epidemiology ofNon-Melanocytic Skin Tumors ..................................................................................... .................................. 3050
Roxana Cleopatra Penciu, Julia Postolache, A. Dea, Liliana Steriu, Silvia lzvoranu, Diana M>canu,
V.Sarbu, Oana Dea, l\1arianaDeacu, GabrielaBaltatescu, LPetcu, LTica,, V.LTica
Gynecological Symptoms Co11'elated with Immunohistochemical Aspects of Endometriosis and Adenomyosis ........................................ 3053
Alexandra Dana Chitimus, V.Nedeff, 1Sandu, C.Radu, E.M>snegutu, LG.Sando, N.Barsan
Absorption Capacity ofHeavy Metals in the Case of 1Jpha Latifolia Plant Species ................................................................................. .3058
C1istina Serban, D.Firescu, Laura Rebegea, Corina Palivan Manole, D.Voicu
Biochemical Correlations in Peritoneal Sepsis in Children......................................................................................................................... 3062
E.Cadar, Rodica Shim, B.S.Negreanu PirjoL Ana l\1aria Ionescu, Ticuta Negreanu Pirjol
Heavy Metals Bioaccumulation Capacity on Marine Algae Biomass from Romanian Black Sea Coast... ................................................... 3065
Simmia Stoleriu, Gianina Iovan, Galina Pancu, hina Nica, A.Georgescu, Nicoleta Tofan, S.Andrian, D.Buhatel
Study Regarding the Capacity of Self-assembling Peptides to Rernineralize the Acute and Chronic Incipient Caries Lesions ........................... 3073
Madalina Hrubaru, L.Tarko
QSAR Studies Regarding Some Not Yet Synthesized Tacrine Derivatives .................................................................................................... 3077
Carmen Eugenia Stavarache, Yasuaki Maeda, Mircea Vainatoru
Effects of Ultrasounds on Neat Nitrobenzene ............................................................................................................................................3085
REVISTA DE CHIMIE
Buc1iresti- Romania
Societatea de Chimie din Romania
8
);>-
Chem. Abs.: RCBUAU 70 (8) (12707-3088)
ISSN 0034-7752 );>- SYSCOM 18 Bucuresti
l'iSN CD-ROM: 2537-5733 );>- SC Biblioteca Chimiei SA
JSSN-L 1582-9049
Vol. 70, JU: 8, August; 2019
CUPRINS
Mtdalina Andrei, Brandusa Ghiban, V.Rucai

Activitatea bacteliana in depune1ile de pe tevile de apa reziduala...................................................................................................... ..... 2707
Muiana Constantiniuc, Veronica Mercut, l\i)nica Scrieciu, Ana Ispas, Daniela Popa, Ioana Duncea
Modificati biochimice si mmfologice la un pacient cu acromegalie in corelatie cu reabilitarea orala .................................................. 2712
Ioana Diaco nu, Ecaterina Anca Serban, Georgiana Ileana Badea, Elena Ruse
Transpo1iul acidului indol 3-acetic ptin membrane lichide. Influenta purtatorului in procesul de difuzie .................................................2716
Claudia Teodora Judea Pusta, Simona Bungau, Camelia Llana Bubas, A.R. Popa, C.M Vesa, B.A. Bubas,
Cristina Bardaca (Urducea), Delia Mirela Tit, l\i)hamed Abdel Daim, A.S. Judea
Studiu expe1imental asupra vimlentei unor agenti infectiosi implicati in staiile septice din mortile violente ........ ................................2720
C.A. Barbu, 1 Constantin, MC. Costoiu, M Buzatu, A. Semenescu
Consideratii te1modinamice plivind dizolvarea aurului in difeiiti lixivianti (I) .......................................................................... ................. 2727
R. Mirea, Mihaiella Cretu
Evaluarea expeiimentala a pe1fomantelor uleiuiilor pe baza de PAG si PAO intr-un compresor cu sumb ................................. ........... 2733
Hajnal Kelemen, G. Hancu, Bemadette Mentes, Ibolya Fulop, Melania Can:u Dob1in,
Daniela Lucia Mmtean, Eleonora Mircia
Caracte1izarea complecsilor de incluziune ai fluconazolului cu difeiiti de1ivati ciclodextlinici... ........................................................... 2737
I Llngvay, Georgeta Velciu, D. Llngvay, Adriana Mariana Bors, Adriana l\i)anta
Creseterea capacitatii de ecranare a mortarelor de ciment plin adaos de cenusi zburatoare .................................................................. 27 42
C. Marutoiu, l Bratu, MG. Buta, Olivia Florena Nemes, SJ? 'runbus (l\i)nkSiluan), C. Thnaselia, Andreea Simionescu
lnvestigatii multidisciplinare ale unei icoane de lemn cu doua fete din manasitrea Nicula, Romania ...................................................... 2747
IV. Asaftei, Malia Ignat, C.N. Lungu, l Sando, Elvira Mtbu
Alchilarea benzenului cu o fractie tehnica propena-propan pe un catalizator B- (Al) -HZSM-5 modificat ................................................. 2753
Anialia Miklos, Amelia Tero Vescan, L. Farczadi, SiMa hnre, C.E. Vari, Daniela Lucia l\imtean
Dezvoltarea unei metodologii analitice pentru caracte1izarea calitativa si cantitativa a capsulelor cu andaiina,
in vederea utilizatii lor pentm studierea profilului farmacotoxicologic al substantei... ...................................... ...................................... 2759
Anca Maria Juncan, C. M>rgovan, L.L. Rus
Selectia si utilizarea emolientilor sintetici versus naturali in formularea produselor cosmetice pentm ingiijirea cutanata ...................2764
Luminita Llgi.a Vaida, Dana Festila, A.E. M>ca, Bianca Ioana Todor, Bianca Negrutiu, Antonia Mihaiu,
M Ghergie, Claudia Teodora Judea Pusta, Alexandlina Mmtean
Evaluarea eficientei a trei tipuri dife1ite de retain ere fixe utilizate in ortodontie ...................................................................................... 2769
MM Borzan, A. Cimpean. Dana Pusta, L Bogdan, Alexandra Tabaran, Emoke Pall, A. Mite, M Cenariu, 1 Pasca
Evolutia greutatii corporale a mieilor din rasa Tigaie ............................................................................................................................... 2777
Bianca Ioana Todor; Luminitia Llgi.a Vaida, A.E. Mlca, Bianca Negrutiu, Teodora Stefanescu,
Alexandra Ioana Lucan, Ioana Scrobota
Evaluarea starii de igiena orala cu ajutoml revelatmilor de placa bacteriana la copiii din zone rurale ................................................... 2780
Cristiana Rizea, Mibaela Bombos, T. Juganaru, D. Bombos
lnfluenta silicei mezoporoase asupra activitatii catalizatorului Ru-Sn la hidrogenarea oleatului de metil.............................................. 2786
Anca Zgura, Laurentia Gales, B. Haineala, Elvira Bratila, Claudia Mehedintu, Ramona Ileana Barac,
C. Berceanu, Cristina Veronica Andreescu, Lacramioara Aurelia Branduse, A. Ionescu, Rodica Anghel
Efectele imune ale transtuzumabului in neoplasmul mamar HER2 pozitiv ............................................................................................... 2791
Dana Claudia Thompson, Mtdalina Gabriela Barbu, Oana Daniela Toader, L Pop, A. D. Voichitoiu,
N. Suciu, L S. Tudorache, D. Predescu
Caracterizarea microbiomului la noi nascuti si cop ii si efectele utilizalii antibioticelor.................................... ..................................... 2795
Ludmila Mltelica, Luminita Craciun, Ioana Ardelean, Mtdalina Violeta Ioana
Analiza nedistmctiva a documentelor din secolul al XVI-lea .............................................................................................................................. 2798
G.A. Draghici, Cristina A. Dehelean, Iulia Pinzaru, Despina M Bordeau, Georgeta Pop, D. V. Nica
Un expe1iment de 112 zile plivind retentia cadmiului in hepatopancreasul melcilor adulti Cantareus aspeISus.................................... 2803
l Mircioiu, Valentina Anuta, C. Mircioiu, \/. Voicu, Roxana Sandulovici
Estimarea efectelor mancalii asupra rezultatelor farmacocinetice in studiile de bioechivalenta ........................................................... 2805
C. Savin, Cmmen Nejneru, C. A. Tugui, Mumela Cristina Perju, A. V. Sando, C. Bejinariu
Analiza unghiului de contact al materialelor metalice din componenta pompelor de ape uzate ......................... .................................. 2811
Georgeta Toma
Cerceta1i plivind modelul dinamic al unitatilorde pompare conventionale cu prajini ........................................................................... 2818
C. Moisa, MA. Gmnan, CaJ.llelia Cristina Diaconu, Amelia Maria GaJ.llaD
Nivelul de stres oxidativ, Statusul mutationa1JAK2V617F si complicatiile trombotice la pacientii cu trombocitemie esentiala............ 2822
E.M Lungulescu, Gabriela Sbarcea, R. Setnescu, Nicoleta Nicola, R. Ducu, Ana Mnia Lupu (Luchian),
loaua Ion, V. Marinescu
Sinteza radiochimica a nanoparticulelor de argint coloidal. .............................................................................................................. ..... 2826
Andreea Cristina Stoian, Florentina Dwnitrescu, Raluca Elena Sando, Andreea Lili Barbulescu, F. Ananu Vreju,
Oana Andreea Florescu, B. Catalin, Emilia Burada, Anca Emanuela Misatescu, Carmen Valeria Albu
Rolul Colislinului in infectiile tractului minar la pacientii cu tulburari neurologice ........................................ ......................................... 2831
L Ion, Raluca Madalina Senin, Georgeta Ivan, M I? Henning, Irina Politowschi, Alina CatJ.inel Ion
Sorbtia t:Jiclocarbanului din solutii apoase utilizand ca sorbenti nano tub mi de carbon nemodificate si modificate prin iradiere .............2835
Denisa Circiobm1, Ioana Zinuca PaveL Adriana Ledeti, L Ledeti, Corina Danciu, Cristina Dehelean
Evaluarea aclivitatii citotoxice pe celule mamare a unor complecsi de incluziune cu artemisinina ........................................................ 2843
I? Luc~ci, ~ ~ecula~s, D~ia ~~b~ . .. . . . I
Contnbuha d1agnoshculm Jmagistic s1 funchonal la reab1litarea pac1entulm cu accident vascular cerebral ...........................................2847
Cristina Crenguta Albu, S. Milicescu, S.D. Albu, G. Ion
Piercing-ul limbii: un trend actual cu 1iscuri mari.....................................................................................................................................2851
D. V. Pop, Cristina Vlad Daliborca, Daniela Radu, D. Vennesan, B. Deleanu, Ahmed Abu Awwad, A. Todor
Frecventa limfocitelor si a neutrofilelor pana la limfocite nu prezic mo1talitatea in cazul pacientilor cu fractura de sold ......................... 2854
C. Banceu, M Harpa, Klara Brinzaniuc, Judit Kovacs, .Mihaela Malos, HussamAI Hussein, M Ciorba, H. Suciu
Succesul tratamentului chirurgical al unui anevrism gigant ventricular stang ....................................................... .................................. 2857
Anca Muia Jstrate Ofiteru, Sabina Berceanu, S. Paitici, Gabriela Cantella Rosu, Larisa Iovan,
Nicole ta Loredana Voicu, D. Pirici, L Mogoanta, R. Vladareanu, Claudia .Mehedintu, Elvila Bratila, 0. Bratu, C. Berceanu
Endomellioza peretelui abdominal- aspecte clinice, histopatologice si imunohistochimice ................................................................ 2860
Paula Petric, Lorena Dinia, I? Ifteni, Andreea Teodorescu, Claudia Gavris, Alina .Mihaela Pasco, V. Poroch, Victoria Burtea
Eficienta, tipul de titrare si monit01izarea terapiei cu clozapina prin utilizarea unor metode chimice
de dete1minare a nivelului seiic .............................................................................................................. ....................................................2866
Mirela Panainte Lehadus, V. Nedeff, N. Barsan, A.V. Sando, E. Mosnegutu, Claudia Tomozei, Oana Irimia,
Gabriela Andrioai, L Sando
Monitorizarea emisiilor de pulberi in suspensie (PMlO) din industria termoenergetica a orasului Bacau ............ ................................. 2869
Galina Pancu, Gianina Iovan, Simona Stolerin, Nicoleta Tofan, Antonia Moldovann, Emilia Dimbn,
Georgiana Macovei, S. Andrian
Evaluarea produselor de remineralizare in cariile incipiente adiacente dispositivelor ortodontice fixe ................................................... 2873
Oana ~on, .A~ina Magdale?a Turcann, B.M C~untu •. V. .Poroc~, D. Thnofte I
Efectul b1ocl11m1c al fumatulm asupra raspunsulm la ch1m10terap1e ................................. .......................................................................2879
Cristina Maren, D. Axente, Codruta Vm"Odi
Determinarea pierde1ilor de azot in Solutia de acid sulfuric, deseu al instalatiei de separare a 15N.......................................................... 2883
Mihaela Gabriela Stefan, Carmen Elena Condrat. Lavinia Gusa, Oana Daniela Toader, A.D. Voichitoin,
D. Cretoin, LS. Tudorache, N. Suciu
Molecule neuroactive in etiologia depresiei postpa11um. Privire de ansamblu ....................................................................................... 2885
Petrn Ionescu, Violeta Monica Rado, G. Deak, Elena Diaco, Ecaterina Maren, Irina Elena Ciobotaru
Evaluarea calitatii unor resurse de apa duke situate in Bucuresti si zonele inconjuratoare. Evaluarea calitatii
apei din lacurile Herastrau, Pantelimon si Mogosoaia .............................................................................................. ................................. 2889
Oana T. Ciuperca, Cannen E. Tebrencu, Elena Ionescu, Elena Jacob, Irina Volf
Investigarea polifenolilor din ram mile specie Prunus spinosa L .................................................................... ........................................ .. 2897
Ruxandrn Elena Dwnitrescu, Ioana Arina Gherghescu, S. Ciuca, Mariana Ciurdas, Daniela Alina Necsulescu, LM Vasile
Aspecte microstmctmale ale unor compozite pe baza de magneziu ranforsate cu paiticule Ni-Ti amorfe/nanociistaline ............................. 2903
Diana Ioana Manulea Teaha, Nicoleta Analllaria Pascalau, EM Marco, L Lazar.
Studiu comparativ al deteriora1ii progresive a calitatii vietii pacientilor cu art1ita reumatoida cu diferite strategii terapeutice ............. 2908
l?D. Toma, Ad1iana Tokar, Mirela Sanda Toropoc
Modelarea matematica si simularea eutrofizarii apelor curgatoare .......................................................................................................... 2912
Ramona Cantella Rumel, Laura Cristina Rusu, Pusa Nela Gaje, Ramona Antina Popovici, M Raica
Tendinte epidemiologice ale carcinoamelor orale in Europa de Est.. ................................................................................................ .. .... 2917
Muia Cristina Vladeanu, his Barnru Bojan, Iuliana Ardeleanu, ~· Bojan, D. Iliescu, I? D. Sirbu, Carmen Elena Plesoianu,
T. Vasilcu, D. Marco, Manuela Ciocoiu, Codmta Badescu, Mtgda Badescu, Oana Viola Badulescu
Corelatii intre nivelul glicemiei hepaiinate detenninate cu analizoml automat si severitatea bolii coronariene acute ......................... 2923
I? Onofrei, Elena Carmen Cotrutz, Ana Emmmela Botez, V.B. Greco, Carmen Solcan, Anca Ileana Sin,
Daniela Cristina Dimitriu, l?D. Sirbu, V.L Boiculese, V. Porumb, Laura Stoica, Doinita Temelie Olinici
Maspina si ezrina -Biomarkeri moleculari in canceml colorectal. Studiu imunohistochimic corelativ .................................................... 2926
V.Badescu
ContJibutii la interpretarea spectmlui de masa al hexaetoxidisiloxanului. ................................................. ............................................. 2934
Mihaela Simionescu, Jenica Popescu, Nela Loredana Caraba Meita
Efectul cheltuielilor cu investitiile si cercetarea asupra industriei chimice si a celei farmaceutice ....................................................... 2940
Cal'Olina Gobjila, ML Craina, Daniela Oana Toader, Izabella Petre, C.B. Andor, Anca Tudor,
Roxana Ramona Onofrei, LA. Tamas, A.C. Die
Utilizarea markelilor pentru evaluarea chisturilor ovaliene ............................................................................................................. ........2944
Cristina Dorina Parvanescu, Andreea lili Barbulescu, Paulina Lucia Ciurea, Beatrice Andreea Chisalau,
Sineta Cristina Firulescu, Adina Turcu Stiolica, S. C. Dinescu, Raluca Elena Sandu, Carmen Valeria Albu,
H. V. Popoviciu, R.A. Ionescu, F.Ananu Vreju
Riscul imbolnavirii de guta, comorbiditati si asocieri .................................................................................................................. .............2948
Anamaria Victoria Bumbu, M Perian, R. Fechete, Calina Dan,,Joana Radu, Klara Brinzaniuc
Rolul celulelor musculare si al celulelor de grasime in regenerarea nervilor evaluata prin conductivitate elecliica in vivo ................2954
C. Scheau, Joana Anca Badarn.u, Ioana Gabriela Lupescu, Ioana Raluca Papacocea, Grn.tiela livia Mihai,
MT. Papacocea, Andreea Elena Scheau
Rolul esential al ciclului glutamat-glutamina in encefalopatia hepatica minima. Un studiu experimental p1in
spectroscopie de rezonanta magnetica....................................................................................................................................................2959
B.l Coculescu, Diana Popescu, Lucia Ionescu, Gabriela Dumitrescu, l\i>nica Marilena Tantu,
M Necsulescu, Alina Paunescu
Cercetmi privind noile modele de rezistenta antimicrobiana in patogeneza bacteriana identificata in infectiile asociate
ing1ijirilor inedicale ...................................................................................................................................... ............................................. 2963
Elena Ionela Neacsu, V. Constantin, Cristina Donath, K Yanushkevich, Aliona Zhivulka, A. Galyas,
Olga Demidenko, Ana Muia Popescu
Procesul de coroziune al aliajelor Uranus BG si Mone! 400 in eutectice de joasa temperature ............................................................... 2968
C.A. Ciora. V.D. Baleanu, D.V. Davitoiu, D.L Voiculescu, C.V. Lungulescu, T.S. Tenea Cojan, B. Socea,
D.O. Alexandro, R. Stanescu, MR. Stanescu, G. Calin, Ramona Mihaela Nedelcuta
Neglijarea medicala a copilului ................................................................................................................. ................................................. 2973
Roxana Furn.u, A.R. Popa, B. Socea, M Dindtriu, Cris Pt-ecup, G.O. Furau, M OneL R. Romosan,
Diana Claudia Ghel'Oghiu, N. Ghel'Oghiu, C. Flll'3.u
Legatura chimica intre diabet si hipe1iensiune ai1e1iala, cu implicatii in depresie si deprivare socio-economica ................................... 2977
A. Bercea, Bogdana Mitu, Andreea Matei, Valentina Marn.scu, Simona Brajnicov
Procesul de estelificare ind us prin iradierea UV a filmelor subtiri de selac depuse prin evaporarea laser
pulsata asistata de o matrice .................. ...................................................................................................................................................2982
G. Maria, Cristiana Lundnita Gijiu, L Cebanu, Cristina Maria. Carmen Tociu
Optimizarea bazata pe modele matematice a unui bioreactor discontinuu utilizat la productia de vaccinuri
monoclonale mAbs in functie de evolutia neta a culturii de celule de Hibridoma .................................................................................... 2985
Melania Ardelean, Roxana Buzas, Norina Basa, D. lighezan, Corina Duda Seiman, D. Duda Seiman,
N.C. Balica, 0. Ardelean
Contrast cu ultrasunete imbunatatit al limfomului splenic .......................................................................................................................2993
V. Gheorghe, Catalina Gabriela Gheorghe, Andreea Bondarev, V. Matei, Mihaela Bombos
Biodegradarea malachitului verde in bioreactoare la diferite domenii de pH....................................................................................................2996
Orsolya Mrrtha, L Scarneciu, Camelia C. Scarneciu, Veronica Ghirca, 0. Vida, M Badea, L Mtxim, C. Misarca,
S. Lupu, C. Tod ea M>ga
Complicatiile autoinjectarii intrapeniene de substante chimice ............................................................................................................... 3000
Deana Marinescu, I?O. Stovicek, D. Marinescu, MT. Papacocea, MC. Manea, Ecaterina Ionescu,
Joana Anca Badarau, Mirela Manea, Joana Raluca Papacocea, Adela Magdalena Ciobanu
Cinarizina -potential declansator al psihozei de supersenzitivitate dopaminergica la pacientii cu schizofrenia
paranoida -model neurobiochimic particular. .................................................................................. ........................................................ 3003
Silvia Malia Stoicescu, Ramona M>hora. l\i>nica Luminos, Madalina Maria Merisescu, G. Jugulete, L Nastase
Presepsin -marker nou in sepsis. Expelienta Sectiei de Terapie Intensiva Neonatologie din Romania ................................................. 3008
Ramona Mihaela Nedelcuta. G. Calin, V.D. Baleanu, D.V. Davitoiu, D.L Voiculescu, C.S. Mirea,
T.S. Tenea Cojan, B. Socea, D.O. Alexandro, C.A. Ciora, MR. Stanescu, R. Stanescu
Aria Jui Broca si influentele asupra tulburarilorde vorbire la copil .......................................................................................................... 3014
Despina Calamar Popovici, Joana Ionita. Mirela Nedelcu, C.Ionita. Hortensia Ionita. R.D.l\i>leriu,
C.O.Ilie, Daniela Iacob, L 'I.Constantin, Adelina Cheveresan, Delia Berceanu Vaduva, Daniela Radu
Complicatii ale terapiei cu inhibit01i ai tirosinchinazei in faza cronica a leucemiei mieloide ................................................................ 3017
V.V.Costan, Otilia Boisteanu, D.T1D1ofte, MDabija
hnportanta plasei din titan in chirurgia reconstructiva maxilo-faciala .......................................................................................................... 3021
Madalina Gabriela Barbu, Dana Claudia Thompson, Carmen Elena Condrat, LS. Tudorache, A.D. Voichitoiu,
D.Cretoiu, Oana Daniela Toader, N.Suciu
Deficienta iodului maternal si consecintele in dezvoltarea copilului ............................................................................................................... 3024
Noor Fifmatasha Shahedan, MMAI Balui Abdullah, Norswia Mtluned, A.Kusbiantoro, KHussin, A.V.Sandu, A.Naveed
Proprietatile de izolare termica a betonului izolat. ..................................................................................................................................... 3027
Amelia Surdu, Livia Bo bu, D.Cioloca, C.Topoliceanu, Cristiana Filip, Ancuta Goriuc, MMScutariu, Alice Mrrariu
Studiu p1ivind relatia dintre statusul nutritional si sanatatea orala la pacientii in varsta ............................................................................3032
MGlod, Camelia Ana Grigore, Dana Tutunaru, C.A.Dinu, MDabija
Eficienta actului chirurgical in hernia inghinala acuta ............................................................................................................................... 3037
C.Mi.hai, C.C.Budacu, A.T'unofte, LD.Cuciureanu, Norina Consuela Forna
Epilepsia, urgenta neurologica in chirurgiile oro-maxilo-faciale-terenul neuro-psihic.............................................................................. 3041
Loredana Golovcencu, C.Romanec, Muia Alexandra Mrrtu, Daniela Anistoroaiei, Muiana Pacurar
Particularitati ale tratamentului mtodontic la pacientii cu anomalii dentare care necesita abordare terapeutica
mtodontico-restaurativa .............................................................................................................................................................................3046
Lorena Vita Mare, Elena Ponunb Andrese, Ana Muia Mlnu, Mi.haela Gabriela Adam, Laura Geuca Solovasb11, D. Vata
Actualizari ale epidemiologiei tumorilor de pie le nonmelanocitice ........................................................................................................ 3050
Roxana Cleopaba Penciu, Iulia Postolache, A.Ilea, Liliana Steriu, Silvia Jzvoranu, Diana Mlcanu,
V.Sarbu, Oana Ilea, Muiana Deacu, Gabriela Baltatescu, LPetcu, 1Ilea, V.1Ilea
Simptome ginecologice corelate cu aspecte imunohistochimice ale endometriozei si adenomiozei...................................................... 3053
Alexandra Dana Chitimus, V.Nedeff, LSandu, C.Radu, E.Mlsnegutu, LG.Sandu, N.Barsan
Capacitatea de absorb tie a metalelor grele in cazul speciilor de plante Typa Latifolia ........................................................................... 3058
C1istina Serban, D.Fil"escu, Laura Rebegea, Corina Palivan Manole, D. Voicu
Corelali biochimice in sepsisul peritoneal Ia copii ..................................................................................................................................... 3062
E.Cadar, Rodica Sirbu, B.S.Negreanu PirjoL Ana Muia Ionescu, Ticuta Negreanu Pirjol
Capacitatea de bioacumulare a metalelor grele in biomasa de alge maiine de pe coasta romaneasca a Marii Negre ................................... 3065
Simona Stole1iu, Gianina Iovan, Galina Pancu, Irina Nica, A.Georgescu, Nicoleta Tofan, S.Andrian, D.Buhatel
Studiu p1ivind capacitaea peptidelor autoasamblate de a remineraliza leziunile carioase incipiente acute si cronice .................. ......... 3073
Mldalina Hrubaru, L.Tarko
Studii QSAR p1ivind unii de1ivati ai tac1inei nesintetizati inca .................................................................................................................. 3077
Carmen Eugenia Stavarache, Yasuaki Mleda, Mircea Vainatoru
Efectele ultrasunetelor asupra nitrobenzenului pur.............................................................................. ... ...... ........... .......................... ....... .3085
Comparative Study on the Extent of Damage to Life Quality
in Rheumatoid Arthritis Pdtients with Different Therapeutic Strategies
DIANA IOANA Mi\NUELA TEAHA1*, NICOLFfA ANAMARIA PASCALAU2, FLORIN MIHAi MARCU2, UVIU LAZAR 1
1 Doctoral Studies Department, Biomedical Science, 1 University Str., 410087, Oradea, Romania
2
Faculty of Medicine and Pharmacy, Department of Medicine-Psycho-Neuroscience and Recovery, 10, 1 Decembrie Sq., 410068,
Oradea, Romania
Rheumathoid Arthritis affects more that 17.6 million ofpeople worldwide [1]. Along with the diagnosis of
Rheumatoid Arthrits (RA) comes a big change in patients life. The aim of this study was to evaluate the
impact of disease stage or evolution on the patients quality of life, comparing 4 different therapeutic
strategies, pursuing HAQ score and VAS (visual analogue pain scale).
Keywords: Rheumatoid Arthritis, Quality of Life, Different Treatments, HAQ score, Biological therapy
Rheumatoid arthritis (RA) affects 1% of general global determined period of time. It represents the mean of
population. The pathology is characterized as an erosive change for a variable expressed in standard deviation units.
synovitis with cbronic pattern that progresses into a This standardization alfows the comparison of values of
systemic affection. The extraarticular events include: change of a variable in a study.
rheumatoid nodules, rheumatoid vasculitis, amyloidosis, 136 patients with rheumatoid arthritis were studied in
osteoporosis, Sjogren syndrome or Felty synodrome [1-8]. the period 2015-2017.
RA leads to permanent damage of tbe cartilages and Patients were followed up for one year with 3
articulations, with a major impact on patients quality of assessments: initially at 6 months and 12 months.
life and maybe more important, life expectancy. Most We followed the evolution of patients according to the
patients reduce their daily activity to match their current type of treatment, as follows:
capabilities, they withdraw from their social lifes and isolate - Group 1 - MTx monotherapy - 34 patients
themselves. It's easy to understand why the target of RA - Group 2 - MTx + Biological - 28 patients
therapy must include an improvement of patients life - Group 3 - MTx + corticotherapy - 34 patients
quality besides obtaining clinical response in slowing down - Group 4 - MTx + PKT - 40 patients
the progression of the cfisease or in best cases the state of The groups were formed mainly by female individuals
RA remmision [3, 5, 9, 10]. (85.29% MTX monotherapy, 85.71 % MTX+ Biological
therapy, 88.24% MTX+ Corticotherapy and 80% MTX+
Experimental part PKT), with an average age between 55 and 59 years old.
Material and method Longest duration of disease is found in the MTX +
The statistical analysis was done using the SPSS 19. Biological therapy group, approximately 5.02 years of
Parametric mean values, frequency ranges, standard treatment (Table 1).
deviations, statistical significance tests by the Student Most cases with advanced stages of polyarthritis (stage
method (t test). III and IV) were recorded in patients with MTx +
Sensitivity to change can be assessed in various types biologically active therapy (42.86%), insignificantly higher
of clinical research or long-term observational studies. To than in the corticosteroid group (23.53%, p = 0.108), but
measure sensitivity to change, we used the statistical significantly higher than in the MTX and MTX + PKT
calculation system effect width (ES). ES is a method of monotherapy groups (14.71% and 15.00% respectively, p
standardizing the magnitude of changing a variable after a = 0.014 and p = 0.011 respectively) (Table 2, Fig. 1).
Table 1
GROUP CHARACTERISTICS
M.Tx+biological
lvITx monotherapy lvITx+ corticotherapy ~ITx+PKT
therapy
Sex (female/male) &5.29%/ 14.71 % 85.71%/14.29% 88.24%111.76% 80.00%120.00%
Average age (years) 57.76±5.70 59.43±7.05 57.21±8.18 55.30±734
The average duration of the
disease 2.15±1.39 5.02±1.99 2.12±1.45 1.94±1.28
* email:dteaha@yahoo.com, Phone: 0754542882 All authors have the same contribution to this study.
2908 http ://www.revistadechimie.ro REV.CliIM.(Bucharest)t70t No. 8 t2019

Table 2
DISTRIBUTION OF CASES ACCORDING TO DISEASE STAGE
Mfx+biological Mfx+
Mrxmonotherapy lviTx+PKT
Stage of disease therapy corticotherapy
No % No % No % No %
Stage I 15 44_12 4 14_29 16 47_06 1& 45_00
Stage II 14 4U8 12 42_86 10 29-41 16 40_00
Stage ill 3 8-82 & 28.57 4 11-76 4 10_00
Stage IV 2 5_88 4 14_29 4 11-76 2 5_00
Fig. 1. Distribution of cases according to disease stage
Hvolution ofHAQ score

Results and discussions In contrast to the initial assessment, at 12 months the
The evaluation of patients life quality was quantified effect of treatment on the HAQ score was moderate in all
following the HAQ score (the health assessment groups (MTx monotherapy - ES = 0.57, MTx + biological -
questionnaire) and VAS troughout an year of treatment. ES = 0. 71, MTx + corticotherapy - ES = 0. 71 and MTx +
HAQ is a questionnaire for the assessment of RA, wich PKT- ES= 0.58).
evaluates the index of disability showing the grade of Regardless of the applied therapy, in all 4 groups the
dependence/ independece of the patient. The patients HAQ score improved significantly at 12 months (MTx
autoevaluates it's capabilities, most of the time with the monotherapy - p = 0.007, MTx + biological - p = 0.039,
doctor. There are 8 sections: dressing, arising, eating, MTx + corticotherapy - p = 0.002 and MTx + PKT - p
walking, hygiene, reach, grip, and activities. There are 2 or =0.001).(Table 3, fig .. 2)
3 questions for each section. Scoring within each section
is from 0 (without any difficulty) to 3 (unable to do) [11, Evolution of VAS
12]. As compared to the initial assessment, the treatment
One of the most essential and important stage in effect on the VAS score was very good in all groups (MTx
evaluating patient progress of RA is VAS (visual analogue monotherapy - ES = 1.15, MTx + biological - ES = 1.38,
function scale). In RA is used to evaluate patients amount MTx + corticotherapy - ES = 1.20 and MTx + PKT - ES =
of pain througout the treatement and stages of disease. It 1.23).
usually presents as a scale from 0-100 or 0-10 in wich the Regardless of the therapy applied, in all 4 groups the
patient and the physician evaluates overall pain [13-15]. VAS score decreased significantly at 12 months (p
<0.001). (Table 4, fig. 3)
lvITx Mrx+biological Mrx+

Assessment IvITx+PKT
monotherapy therapy corticotherapy
Initially 1-35±0-4& 1.46±0jl 1.42±039 Ul±Oj6 Table 3

EVOLUTION OF HAQ SCORE
6months U8±035 L21±0J7 L19±031 Lll±0_40
12months 1.08±030 UO±OJ5 L15±0JO 0_98±0.27
REV.CHIM .(Bucharest) + 70 +No. 8 + 2019 http;//www.revistadechimie.ro 2909

HAQ score
.Att5JDOAtlls ~===========i;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;l-tHi--__, AITx monotherapy
B...W.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~,~hlt'i----
.Att5m1111tlls . . . . . . . . . . . . . . . . . . .h:zr-------1 mx + biological therap

•.\tl2m1111tlls . . . . . . . . . . . . . . . . .l-ttil---1 Fig. 2. Evolution of HAQ score
ButliDt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ."t:e- - - 1
.Att5m1111tlls . . . . . . . . . . . . . . . . . . .tH-----1 AITx + corlirotherapy
.At l2m011tlls . . . . . . . . . . . . . . . . .~l:ts---1
B...W.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .tn~.---~
.Att5m1111tlls . . . . . . . . . . . . . . . . .h :t:t----1 AITx + physiokinetotherap

.Atl2m011tlu . . . . . . . . . ._ . . ._ ___,
lvITx Mfx+biological f..IITx+

Assessment I\.ITx+PKT
monotherapy therapy corticotherapy
Ini1lally 32.06±7.26 35.00±8.2& 35.44:±9.05 36.38±873 Tuble 4

EVOLUTION OF VAS
6months 25.44±736 26.61±834 25.59±8.92 30.25±10.26
12mon1hs 23.68±8.43 23.57:±9.66 24.56±7.65 25.63±10.67
VAS score
- ~==============:i=:::==~:tOCi'"--1
l\fl'x monotherapy
B - . . . . . . . . . . . . . . . . . ._ . . .°"'_;:e
. . •e--
. -1 Fig. 3. Evolution of VAS
M6m011tlu . . . . . . . . . . . . . . . . . .H:6:tt--i
hffx + biological therap:
MllmOlltlu . . . . . . . . . . . . . . . . .~,,__-----1
- - - - --- - - - -- - - - - - - - -- - - - - - __ _1_ - - - - -- - - - - - --- - ---- - - -- - - -- - - ·
B-
At6moath . . . . . . . . . . . . . . . . . .---i:S!
,,;; - -.r----1 llifTx + corticotherapy
Mllm011tlls . . . . . . . . . . . . . . . .~t56---1
BwliM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~~____,
At6moatlu . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~~-~=rl!I
-x + physiokinetotherap
.Atllm011tlls . . . . . . . .-----~!---
Conclusions 2. CODRINA A., BALANESCU A., BALASOIU H.D., BUMBACEA B.,

In contrast to the initial assessment, at 12 months the CONSTANTINESCU 0 ., ENACHE C., GEORGESCU L., MOCIRAN E.,
effect of treatment on the HAQ score was moderate in all PARVU M., PREDEEANU D., REDNIC S., REZUS E., SUTA M., SUTEANU,
groups of treatment, with best results in Mfx + biological TANASESCU C., Poliartrita Reumatoida -Ghid de diagnostic si tratament,
- ES = 0. 71, respectively Mfx + corticotherapy - ES = 0. 71. Brasov, 2007.
Regardless of the applied therapy, in all 4 groups the HAQ 3. S, CHANDRASHEKARA, Current studies of biomarkers for the early
score improved significantly at 12 months. diagnosis of rheumatoid arthritis, Dovepress, 2014, p. 107-119.
As compared to the initial assessment, the treatment 4.HEDDE VAN DER D, BREEDVELD FC, KAVANAUGH A., Disease activity,
effect on the VAS score was very good in all groups, with physical function, and radiographic progression after long term therapy
best results in Mfx + biological - ES = 1.38, followed by with adalimumab plus methotrexate: 5-year results, vol. 37(11), J.
Mfx +PKT-ES= 1.23). Regardless of the therapy applied, Rheumatol, 2010, p. 2237-2246.
in all 4 groups the VAS score decreased significantly at 12 5. KLIPPEL J H., LEONG A L., LOCKSHIN M D., VOLCKER B., LORIG
months (p <0.001). K., NELSON J. L.. HUTCHINSON F., National Institute of Arthritis and
The following study highlights the importance of clinical Musculoskeletal and Skin Diseases, August 2014.
treatment in keeping the symptoms of RA under control 6.J. DICKSON, P. LANYON, E. WISE, Making a diagnosis ofrheumatoid
and improving patients life quality on one hand, and proving arthritis, 03 02 2014. [Online]. Available: http://nras.org.uk/making-a-
the importance of biological and physiokinetotherapy in diagnosis-of-rheumatoid-arthritis.
the overall outcome. 7. KRABBEN A, H. T.,Undifferentiated arthritis characteristics and
outcomes when applying the 2010 and 1987 criteria for rheumatoid
References arthritis, Annals of the rheumatic diseases, pp. 71:238-41., 2012.
l.*** American College of Rhumatology, 2013. [Online]. Available: 8.*** National Rheumatoid Arthritis Society, 02 2014. [Online] .
http://www.rheumatology.org/. Available: http://nras.org.uk/making-a-diagnosis-of-rheumatoid-
arthritis.
2910 http;//www.revistadechimie.ro REV.CHIM.(Bucharest) t70t No. 8 t2019

9.FINCKLE A, LIANG MH, VAN HERCKENRODE CM, DE PABLO P., Long 13. D. GOULD et al., Visual Analogue Scale (VAS) ,Journal of Clinical
term impact of early treatment on radiological progression in Nursing, 2001, pp. 10:697-706.
rheumatoid arthritis: Ameta-analysis, Arthritis Rheum, 2006, p. 55:864- 14.*** EC., Huskisson, Measurement of pain, Lancet, 1974, p. 2:1127-
872. 31.
to.ARNETT F.C., E. S., The American Rheumatism Association 1987 15. G. KAGEYAMA, A. ONISHL Y: UEDA, Y.KAMEI, H. YAMADA, Y. ICHISE,
revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis., 1988. D. WAKL 1 NAKA, K. TSUDA, T. OKANO, S. TAKAHASHL M. NISHIDA, K.
11.FRIES JF, SPITZ P, KRAINES G, HOLMAN H, Measurement of Patient AKASHI, K. NISHIMURA , S. SENDO, Y. KOGATA, J. SAEGUSA, A.
Outcome in Arthritis, Arthritis and Rheumatism, 1980. MORINOBU, Some of The Painful RA Patients Underrate Global Health
12. RAMEY DR, FRIES JF, SINGH G. IN B. SPILKER, Quality of Life and VAS at Hospitals, BMJ Publishing Group Limited, 2006.
Pharmacoleconomics in Clinical Trials, 2nd ed, The Health Assessment
Questionnaire, Lippincott-Raven Pub, 1996. Manuscript received: 23.03.2019
REV.CHIM .(Bucharest)t 70tNo. 8 t 2019 http;//www.revistadechimie.ro 2911

·.::·
Analele Universitatii din Oradea, Fascicula: Ecotoxicologie, Zootehnie si Tehnologii de lndustrie
AlimntaraVol. XIV B. 2015
COUMARINS ISOLATED FROM THE DRY ROOTS OF ANGELICA

ARCHANGEL/CAL. AND THEIR ANTIBACTERIAL ACTIVITY
Nemeth Sebastian*, Pa~ca Bianca*, Teodorescu Andrei**, Coita loana***, Teaha Diana***
*University ofOradea, Faculty of Medicine and Pharmacy, Pharmacy Department,

no. 29, N. Jiga, Oradea, 410223, Romania, email: sebinemeth@yahoo.com
**University ofOradea, Faculty of Medicine and Pharmacy, Morphological Disciplines
Department, no. 10, 1 Decembrie St., Oradea, 410223, Romania
Abstract
Angelica archange/ica L. has traditionally been used and appreciated for ce11turies. There is
ample data to suggest the potent properties of this plant and its compounds, which have been used to
explain most of its observed biological activities. The purpose of this study was to highlight the TLC
method of coumari11s, a MeOH extract from the bark of Angelica Archa11gelica harvested in August
2014 Dobre$ti village, Bihor county, using the mobile phase toluene-ether (1 :1). Following
interpretation of TLC at 254nm and 365nm UV light and sprayi11g with KOH, we emphasize the
followi11g coumarins: bergapten, xanthotoxin, imperatorin, byacangelicin and angelicin. The second
part of this paper referes to highlighting the potential antibacterial activities of methanol and water
extracts from dry roots of Angelica. Method was used for susceptibility testing to antibiotics of
Escherichia coli ATCC strains Staphylococcus aureus ATCC 25922 and 6583. Studies were
conducted in the microbiology laborato1y of the Hospital Municipal Gavril Curteanu, Oradea. We
used diffusion method (Kirby-Bauer) standardized by the CLSI recommended editions from 2009 to
2011 because, it gives valuable information on the sensitivity of the species tested against antibiotics.
Analyzing Mueller Hi11ton plates, i11oculated with Staphylococcus aureus and Escherichia coli, the
30% methanol extract of coumarins from the root of Angelica Archangelica has similar properties
with synthetic products (Ceftxime and Vancomycin) so it might be a recommendation as a treatment
option. We hope that this paper will stimulate furth er research for elucidating and appreciating the
value of this wonder agent provided by nature.
Key words: Angelica archangelica L., antibacterial activities, phytotherapy, coumarins,

TLC
INTRODUCTION
Angelica archangelica L. is a biennial herbaceous plant, 1-1.5 m

high, shaped shrub from the family Apiaceae, which grows more in
mountainous regions, known popularly as the angelic. The meaning of the
name is linked to a religious holiday, the Feast of St. Michael the
Archangel, near the plant blooms. (Elinburg J., 2010, Milica C., 2007,
Pallag A. ,2015, Sarker S.D., 2004, Szabo I. et all, 2004),
355
It is a species protected by law, is harvested for medicinal purposes
only roots from crops. The medicinal plant product, Angelicae radix, is the
thick underground rhizomes with roots stemming from these. (Mei Q.B. et
all, 1991 , Nemeth T. et all, 2000, Ng T.B., 1996, Sarker S.D., 2004, Wagner
H. et all, 2001).
The rhizome and roots contain volatile oil, coumarins, mono and
sesquiterpenes such as angelicin, bergapten, irnperatorin, isoimperatorin,
xanthotoxin, oxipeucedanin, organic acids, vitamin B 1, carbohydrates.
Volatile oil content is conditioned by provenance and altitude. (An R.B. et
all, 2005, Huang W.H., 2001, Kylin M., 2010, Milosavljevic S., 1993,
Sigurdsson S., 2007).
The presence of coumarins, which are known for a broad spectrum of
pharmacological properties, is well documented. Our study of Angelica
archangelica roots has led to the isolation of five coumarins and highlighting
their antimicrobial effect on strains of Escherichia coli ATCC strains
Staphylococcus aureus ATCC 25922 and 6583 versus two frequently used
antiobiotics Cefixime and Vancomycin. (Cowan M., 1999, Kayser 0., 2014,
Widelski J. et all, 2009).
MATERIAL AND METHOD
For the study of coumarins and their antibacterial activity screening,

we have taken roots and rhizomes of Angelica archangelica L ., harvested in
August 2014 in the village Dobre~ti, Bihor County. The medicinal plant
material, fresh Angelicae radix, dried in an oven at 30°C. According to
literature, the pre-drying plant material, which leads to breaking the cell
structure and thus improves access solvent extraction resulting in increased
efficiency. After dryness at room temperature, the plant material was milled
using an electric grinder and sprayed through sieve (V), then stored in paper
bags in a place away from light and moisture. (Kylin M., 2010, Nemeth T.,
et all, 2000, Ng T.B., 1996).
Identification of coumarins from Angelica archangelica L. dry root
using a TLC method
It was used for the analysis of a methanol extract of plant material
obtained from 5 g mixed in a flask with 45 mL methanol 60%, a refluxing
system, equipped with reflux cooler for 30 minutes. The filtrate was
concentrated by evaporation in a water bath. The resulting solution was used
for the detennination of coumarins by thin-layer chromatography, by
adjusting the solution to the starting line in circular spots with a
micropipette 40 µL. We have used a fixed phase silica gel GF254 glass plate
[Merck] activated in an oven at 105 °C for 10 minutes. In order to use a
356
mobile phase mixture of solvents cited in the literature: toluene-ether (1 :1).
For improving the fluorescence of the spots after chromatography, the plate
was sprayed with a solution of KOH 100 mg/L (R). After 30 minutes, we
examine the plate under UV light at 254 and 365 nm using a UV lamp
(Mineralight Lamp, Model UVGL - 58, 254 - Multiband UV 365 nm).
(Elinburg J., 2010, Nemeth T., et all, 2000, Wagner H. et all, 2001,
Waksmundzka-Hajnos M . et all, 2006, Bungau S. et all, 2015).
Coumarins and their antibacterial activity
The powdered material was subjected to extraction two separate
vials, methanol extract labeled sample 001 and another water extract sample
labeled 002 and held for 24 hours at room temperature. The extracted
material and the solvent were filtered to remove any residues of plant
material. Thereafter, the plant material was rinsed three times with their
respective solvents, and filtered after each rinse. The final extracts were
obtained by using a Rotavapor (RE121 with Biichi 461 water bath- p=l atm)
at 65°C for the methanol extract and 100°C for the water. Once resulting
extracts were concentrated to dryness and stored in a refrigerator prior to
screening for biological activity. (Cowan M., 1999, Widelski J. et all, 2009)
Method for sowing
Antibiotic susceptibility testing of Escherichia coli ATCC strains
Staphylococcus aureus A TCC 25922 and 6583 studies were conducted in
the microbiology laboratory of the Hospital Municipal Gavril Curteanu,
Oradea, BK and General Bacteriology department, by diffusion method
(Kirby-Bauer) standardized by the CLSI recommended editions from 2009
to 2011. We used this method because, although it does not establish
minimum inhibitory concentration (MIC), it gives valuable information on
the sensitivity of the species tested against antibiotics used. Represented by
a microbial inoculum suspension obtained from a developed 16-18h culture
on solid medium and adjusted to McFarland standard 0.5 nephelometric
(108 CFU/mL) was inoculated into the cloth on one Mueller-Hinton agar
plate. To avoid loss of viability, preparation and plating calibrated
suspension must be made up to 20min. (Clinical Laboratory Standards
Institute, 2009-2011) (Cowan M., 1999, Kayser 0 ., 2014, Widelski J. et
all, 2009).
Mueller - Hinton medium plates were inoculated within 15 minutes
from the calibration using new, sterile pads, and after the inoculum was
allowed to dry for 3-5 minutes (for the absorption of the inoculum) prior to
application of antibiotic discs. During inoculation the buffer is no longer
soked. Is placed at equal distances disks impregnated with the antibiotic
solutions to a particular concentration will diffuse into the environment,
creating a concentration gradient in inverse proportion to the diameter of the
357
diffusion area , so the distance from the disc. The plates are incubated for
16-18 hours at 35 ± 2°C in a humidified atmosphere with 5% C0 2, with the
lid down. Reading was done by measuring the diameters results zones of
inhibition caused by different antibiotic substances using graduated scale in
millimeters. (Cowan M., 1999, Kayser 0., 2014, Widelski J. et all, 2009).
RESULTS AND DISCUSSIONS
The analysis of the chromatogram were revealed 5 spots in 254 nm

ultraviolet light, and 10 at 365 nm. Spots read at 254 nm ultraviolet light
have brown fluorescence, and those read at 365 nm were in blue shades. By
comparing the retension factor values obtained by us with those cited in the
literature, using the same chromatography system, we identified the
following coumarins: bergapten 6.4 cm (Rf= 0.45), xanthotoxin (Rf =0.50),
imperatorin (Rf= 0.56), byacangelicin (Rf= 0.68) and angelicin (Rf= 0.76),
After spraying with KOH 1OOg/L an intensification of fluorescence was
observed (figure 1, table 1).
A B
Fig.I . Plate in UV light 254 nm {A) and 365 nm (B)
Table I
Results of chromatographic analysis performed on methanol extract of dried root of
A nf?e lica archangel'zca L
Mi1m1tion time 62min
Mi1m1tion Distance mobile phase 6,4cm
Color
Distance Rf value 254nm 365nm Compound
Spot number
2.4 0,37 Yellow
al
2,6 0,40 Yellow
a2
2,9 0,45 Brown Redish violet Bergapten
a3
358
3,2 0,50 Redish violet Xantotoxin
a4
3,6 0,56 Brown Bluish green Imperatorin
as
3,8 0,59 Brown Bluish Violet
a6
4,4 0,68 Brown Bluish Violet Byacangelicin
a7
4,9 0,76 Brown Bluish Violet Angelicin
a8
5,5 0,85 Bluish Violet
a9
5,9 0,92 Blue
a!O
Analysis of the methanol respectively aqueous extract 30% Angelicae
Radix
We see both in Staphylococcus aureus and Escherichia coli cultures
microtablet resistance to both pure methanol soaked and in aqueous 30%
Angeliceae Radix extract (figure 3 and 4).
Al- Escherichia coli Bl. Staphylococcus aureus

Fig.3. Methanol reference probe
A2. Escherichia coli B2. Staphylococcus aureus

Fig.4. Angeliceae Radix 30% water extract (S002)
Analyzing Mueller Hinton plates, inoculated with Staphylococcus

aureus and Escherichia coli, on which we put the microtablets dipped m
359
methanol extract 30% we observed a zone of inhibition for Escherichia coli
210 mm vs. Cefixime 5 µg (220 mm) and 200 mm for Staphylococcus
aureus vs. Vancomycin 30 µg (260 mm), in both cases representing the
sensitivity of the two samples in this extract (figure 5).
-~----.
Escherichia coli/Cefixime 5µg
Staphylococcus aureusNancomycin 30µg

Fig.5. Angeliceae Radix 30% methanol extract SOOJ
CONCLUSIONS
From the methanol extract of the dry root of Angelica archangelica L.

we identified by thin layer chromatographic method the presence of 5
coumarins: bergapten, imperatorin, byacangelicin, angelicin and
xanthotoxin. The results serve as a source of information in the field of
biologically active compounds knowing their antibacterial activity.
Analyzing Mueller Hinton plates, inoculated with Staphylococcus
aureus and Escherichia coli, on which we put the microtablets dipped in
methanol extract 30% we observed a zone of inhibition for Escherichia coli
210mm versus Cefixime 5 µg (220mm) and 200mm for Staphylococcus
aureus versus Vancomycin 30µg (260mm) in both cases representing the
sensitivity of the two samples in this extract.
The presence of coumarins extracted with methanol from the dry roots
of Angelica Archangelica has similar antibiotic properties as synthetic
360
products like Cefixime and Vancomycin, so it can become a
recommandation as a treatment option.
REFERENCES
I. An, R.B.; Park, B.Y.; Kim, J.H.; Kwon, O.K. ; Lee, J.; Min, B.S.; Ahn, K.S. ; Oh,
S.R.; Lee, H.K., 2005 , Coumarins and chromones from Angelica genuflexa. Nat.
Prod. Sci., 11, pp.79-84
2. Bungau S., Copolovici D., Copolovici L. , 2015 , Instrumental Analitical
Methods/Metode instrumentale de analiza, Ed. Italian Academic Publishing
3. Clinical Laboratory Standards Institute. 2009-2011. Performance standards for
antimicrobial disk susceptibility tests; Approved standard-9th ed. CLSI
document M2-A9 . 26:1. Clinical Laboratory Standards Institute, Wayne, PA
4. Cowan M. M., 1999, Plant products as antimicrobial agents : Clincal microbiology
reviews, American Society of Microbiology, pp. 564-582
5. Elinburg, Jessica , 2010, Medicinal Plant Monographs, pp. 58
6. Huang W.H., C.Q. Song, 2001, Research progresses in the chemistry and
pharmacology of Angelica sinensis (Oliv.) Diel, Chin. J. Chin. Mater. Med. 26
pp.147- 151
7. Kayser Oliver, Herbert Kolodziej, 2014, Antibacterial Activity of Simple
Coumarins: Structural Requirements for Biological Activity - Zeitschrift fiir
Naturforschung C. Volume 54, Issue 3-4, pp. 169-174
8. Kylin Madeleine, 2010, Angelica archangelica L., Alnarp, pp. 11
9. Mei Q.B., J.Y. Tao, Cui B., 1991, Advances in the pharmacological studies of
radix Angelica sinensis (Oliv.) Diels (Chinese Danggui), Chin. Med. J. 104, pp.
776-781
10. Milica Constantin I., 2007, Angelica, iarba ingerilor,Ziarul Lumina
11. Milosavljevic S., Jeremie D., Nevescanin M., Radovanovic G., Zivanovic, P.,
Todorovic B., Slavkovska V., Vajs V., 1993, Furo- and pyranocoumarins from
plant species Angelica silvestris and Peucedanum austriacum. J. Serbian Chem.
Soc., 58, pp. 997-1001
12. Nemeth Sebastian., 2011 , Farmacognozie Volumul I- Editura Universitatii din
Oradea
13. Nemeth T., Ardelean, A., Szabo Ildiko, Ardelean S., Fodor P., Nemeth T.S., 2000,
Analize farmacognostice, EdituraUniversitatea de Vest Vasile Goldi~, p. 211
14. Ng T.B.,Julia M.L. Ling, Zheng-Tao Wang, Jin Na Cai, Guo Jun Xu, 1996,
Examination of coumarins, flavonoids and olysaccharopeptide for antibacterial
activity- Elsevier Volume 27, Issue 7, pp.1237-1240
361
15. Pallag Annamaria, 2015, Botanica farmaceutica, sistematica-cormobionta, Editura
Universitatii din Oradea
16. Sarker S.D., L. Nahar, 2004, Natural medicine: the genus Angelica, Curr. Med.
Chem. ll,pp.1479-1500
17. Sigurdsson, S., Gudbj amason, S. ,2007, Inhibition of acetylcholinesterase by
extracts and constituents from Angelica archangelica and Geranium sylvaticum,
pp. 689-693
18. Stanescu Ursula, Monica Hancianu, Oana Cioanca, Ana Clara Aprotosoaie, Anca
Miron , 2004, Plante medicinale de la A la Z. Monografii ale produselor de interes
terapeutic, vol. I, Editura Polirom, pp . 42-45 .
19. Szabo Ildiko, Nemeth T.S., 2004, Microscopia In Botanica Farmaceutica, Editura
Universitatii din Oradea, pp. 232
20. Wagner H., Bladt S., 2001, Plant drug analysis-A thin layer chromatography atlas,
editura Springer, New York, pp. 140-143 .
21. Waksmundzka-Hajnos Monika, Anna Petruczynik, Michal L. Hajnos, Tomasz
Tuzimski, Anna Hawryl, Anna Bogucka-Kocka, 2006, Two-dimensional thin-
layer chromatography of selected coumarins, Journal of chromatographic science,
vol.44
22. Widelski Jaroslaw , 2009, Coumarins from Angelica lucida and antibacterial
activities, Molecules, 14, pp. 2729.
362
Volume XXII, Nr. 3, 2016, Timi~oara, Romania
ISSN 2065-376X
MEDICINE IN EVOLUTION
CENTER OF PROMOTING HEALTH EDUCATION AND

MOTIVATION FOR PREVENTION IN DENTISTRY
CENTER FOR CONTINUOUS MEDICAL EDUCATION
medicineinevolution. umft.ro
EDITORIAL BOARD
MD, PhD
ASSOCIAT;E EDITORS
ProI Daniela Jumanca Prof. Angela Codruta Podariu Madalina-Victoria Cococeanu

DM t' PhD, Timisoara DMD, PhD, Timisoara EC., Timi~oara
Prof. Virgil Paunescu

MD,IPhD, Timi~oara
Prof. Bortun Cristina

DM , PhD, Timi~oara
NA ION AL . EDITORIAL
. . ., BOARD.
. .. ~
><> :"\' ·';=
Assgc. Prof. Anghel Mirella Prof. Dragulescu ;>tefan, I. Prof. Mercut Veronica
OM I' PhD, Timi~oa.ra MD, PhD, Timi~oara DMD, PhD, Cra.iova
Prof. Ardelean Lavinia Prof. Dumitra§cu Victor Prof. Negrutiu Meda Lavinia
DM t , PhD, Tirn.i9oara MD, PhD, Timi9oara MDM, PhD, Tinli$oara
Prot. Avram Rodica Prof. Danila loan Prof. Onisei Doina

MD, PhD, Tirni$oara DMD, PhD, la$i DMD, PhD, Tinli$oara
Pro . Bechir Anamaria Assoc. Prof. Dumitrache Adina Assist. Prof. Oancea Roxana
OM , PhD, Bucure$ti DMD, PhD, Bucme$ti DMD, PhD, Tinli$oara
Pro . Belengeanu Valerica Prof. Forna Norina Consuela Assoc. Prof. Popovici Ramona
MD, PhD, Timi$oara DMD, PhD, lasi DMD, PhD, Timi9oara
Bre ar-Cioflec Dana Assoc. Prof. Gal.u§can Atena Prof. Pacurar Mariana
MD, PhD, Tirni$oara DMD, PhD, Tim.i9oara DMD, PhD, Targu-Mure$
Pro . Birlean Lucia Assist. Prof. Gotia Laura Assoc. Prof. Pricop Marius
DM , PhD, la~i DMD, PhD, Tim.i9oara DMD, PhD, Tinli9oarn
Pro i. Borza Claudia Prof. Hanganu Carmen Stela Prof. Poenaru Dan
MD, hD, Timi$oara DMD, PhD, lasi MD, PhD, Ti1nisoara
Ass st. Prof. Bucur Adina Assoc. Prof. lane§ Emilia Prof. Poenaru Marioara
MD, hD, Timi~oara DMD, PhD, Ti1ni9oara MD, PhD, Tirn.i90Ma
Pro '. Bunu Panaitescu Carmen Prof. Ionescu Ecaterina Prof. Pop§or Sorin
MD, hD, Timi$oara DMD, PhD, Bucure$ti DMD, PhD, Targu Mure$
Pro '. Campian Radu Prof. Ionita Hortensia Popescu Nicolae

OM ',PhD, Cluj-Napoca MD, PhD, Timi9oara MD, PhD, Drobeta Turnu Severin
Ass c. Prof. Chirileanu Dana

1 Assoc. Prof. Iliescu Alexandru Prof. Puiu Maria
Rux nda Andrei MD, PhD, Tim.i$oara
MD, 1 hD, Timisoara DMD, PhD, Bucure9ti
Prof. Rominu Mihai
Ass , c. Prof. Chevere~an Adelina Assoc. Prof. Jivanescu Anca DMD, PhD, Tim.i$oara
MD, hD, Timi$oara DMD, PhD, Timi$oara
Prof. Romo§an loan
1
Ass st. Prof. Ciobanu Virgil Prof. Kurunczi Ludovic MD, PhD, Tinli9oara
MD, hD, Timi$oara MD, PhD, Timisoara
Assist. Prof. Sava-Ro§ianu
Pro . Cristescu Carmen Prof. Lazar Fulger Ruxandra
MD, hD, Tirni$oara MD, PhD, Tinli$oara DMD, PhD, Timi$oara
Ass c. Prof. Cornianu Marioara Prof. Manca§ Silvia Assist. Prof. Rusu Darian
MD, hD, Timi~oara MD, PhD, Ti1ni9oara MD,PhD, Ti1nisoara
Medicine in Evolution Volume XXII. No. 3, 2016

Assoc. Prof. Rusu Laura Cristina Prof. Tatu Fabian Assoc. Prof. Vasile Liliana
DMD, PhD, Tim i ~oa rn MD, PhD, Timi§oara MD, PhD, Timi§oara
Prof. Sinescu Cosmin Prof. Tanasie Gabriela Prof. Vladescu Cristian

DMD, PhD, Timi~oara MD, PhD, Timigoara Assist. Prof. MD, PhD, Bucure§ti
Assoc. Prof. Stratul Stefan-Joan Assoc. Prof. Teodorescu Elina Assoc. Prof. Zaharia Agripina
MD,PhD, Timisoara DMD, PhD, Bucuregti DMD, PhD, Constan\a
Assoc. Prof. Suciu Mircea Prof. Szekely Melinda Prof. Zetu Irina
DMD, PhD, Targ u-Mure~ DMD, PhD, Targu-Mure~ DMD, PhD, la§i
Assoc. Prof. Tatu Carmen

MD, PhD, Timi~oara
·:., / ,1
INTERNATIONAL EDl'FOitIA:L" BOA~i5 .

"·' • • ;' • } • ' ., ~~· >
··~.·. ; ~· .«' f,
Prof. Abdellatif Abid Prof. Gruner Wolfgang Prof. Pine Cynthia

Tunis Germany U.K
Prof. Baez Martha Prof. Hartmut Hildebrand Prof. Plesh Octavia

USA France USA
Prof. Baez Ramon Assoc. Prof. Julijana Nikolovska Prof. Radnai Marta
USA Macedonia Hu.ngary
Prof. Bracco Pietro Prof. Kielbassa Andrej M. Prof. Lucien Reclaru

Italy Ausb'ia Switzerland
Prof. Borutta A1merose Prof. Kotsanos Nikolaos Prof. Sculean Anton

Germ any Greece Sw itzerl and
Prof. Daniel Rollet Prof. Lange Brian Prof. Soltani Mohamed

France USA Tunis
Prof. Djukanovic Dragoslav Prof. Lopes Luis Pires Prof. Sasic Mirjana
Se rbi a Portugal Serbia
Assoc. Prof. Dorjan Hysi Prof. Lynch Denis P. Prof. Veltri Nicola
Alba ni a USA [taly
Prof. Eaton Kenneth A Prof. Marthaler Thomas Prof. Zimmer Stefan

U .K. Switzerland Germany
Prof. Edwards Gwyn Prof. Meyer Georg Prof. Wember Matthes

U .K. Germany Germany
Prof. Feng Chai Prof. Nagy Kathalin

France Hungary
Prof. Fusun Ozer Prof. Paganelli Corrado

Turkey Italy
Medicine in Evolution Volum e XX/I, No . 3, 2016

CONTENTS
ARTICLES
Popescu C., Romo$an I., Sandesc M., Marina C.M.

Multicentre comparative analysis of liver fibrosis in chronic hepatitis C
infection. The role of noninvasive markers 288
Ionescu Z.R., Ionescu G.C.
Polydactyly in children - histological diagnosis: a case report 296
Martin $.A., Tomescu V., Hadma~ R.M.
The amount of lipids used during a maximal effort will be influenced
through aerobic exercyse capacity 301
Hadma$ R.M., Martin .).A., Erdos M.I.
The influence of kindergartens with extended schedule budget on the
amount of macronutrients consumption among preschoolers 310
Teaha D.I.M., Lazar L., Boruga 0., Jovan C.

Current approaches in rheumatoid arthritis biomarkers 316
Pantea C., Vlaicu B., Bacean Miloicov C., Bagiu R., Popa M., Fira Mladinescu
C., Petrescu C., Putnoky S., Suciu 0., Tuta Sas I.
Assessment of the relationship between vehicle driving speed and alcohol
and drugs consumption patterns in young adults of Timis county,
Romania 322
Stanca S., Petran E.M., Dascultu D., Ulmeanu C.E.
Clinical features in toxic coma in children 328
Sfmbrac M.C., Putnoky S., Fira-Mladinescu C., Bagiu R., Vlaicu B., Popa M.,
Bacean Miloicov C., Tuta-Sas I.
Particularities of consumption for sweets and soft-drinks in adolescents
aged 11 to 18 years from Timisoara, Romania 335
Cosor 0. C., Cosor O.C., Baibata D.E.S., Iurciuc S., Velmirovici D., Duda-
Seiman D., Rada M., Gaita D., Mancas S.
Cardiovascular risk profile of remote process of coronary dezobstruction 341
Varcu~ F., Tarfa C., Papurica M., Lazar F., Coman A., Vlad M.
Complete cervical resection of large mediastinal goiter - Case report 349
Dobrescu A., Lungeanu D., Tudor A., Levai C.M., Puiu M.

Eating behavior evaluation in Prader Willi Romanian patients 354
Medicine in Evolution Volume XX/I, No. 3, 2016

Gheorghisan-Galateanu A.A., Valea A., Carsote M.
Acromegaly profile on menopausal women after 36 months of medical
therapy with somatostatin analogues 361
Georgescu T.A., Sajin M., Costache M., Cirstoiu M., Simian G., Lazaroiu A.M.,
Tampa M., Gerogescu S.-R., Dumitru A.
Sarcoid-like reaction and amyloid deposition in the pelvic lymph nodes
from a patient with endometrial carcinoma - A case report and extensive
review of literature 367
Stirbu A.-E., Tampa M., Stirbu M.-I., Bulescu I., Matei C., Mihaila D.,
Georgescu S.R., Ispas A.-T.
Anthropometric measurements of the orbit. A study on 332 orbital cavities
using dry skulls 375
Stirbu M.I., Matei C., Stirbu A.-E., Mihaila D., Mitran M.- I., Mitran C.-I.,
Tampa M., Georgescu S.-R.
Lice and history 382
Levai M.-C., Popovici R.A., Rusu L.-C., Tofan S.A., Talpo~ $., Podariu A.C.
Historical legislative governing doctor-patient relationship 390
Ibric Cioranu V.S., Sabiiu M., Sabiiu A.-D., Ibric Cioranu V.
Autologous bone blocks in oral rehabilitation. Case review 397
Szuhanek C., Grigore A.
Vacuum formed invisible appliances for the correction of mild sagittal
discrepancies 402
Muica A., Pacurar M., Panainte I., Dada L., Oltean G.
Clinical and statistical correlations between haematological disorders and
lesions of the oral cavity 406
Raducanu A.M., Feraru I.-V., Tanase M., Teodorescu E., Didilescu A.C., Suciu
I., Ionescu E.
Self medication for oral health issues in children: a cross sectional study 412
Pascal I., Raducanu A.M., Fauna M.R.
Limitations in prosthetic treatment in dentinogenesis imperfecta type II: a
case report 420
Porumb A., Ratiu C., Todor L., Ignat-Romanul I., Ciavoi G., Tofan S.A.,
Popovici R.A.
The importance of the digital photography as complementary
examination in orthodontics 427
Ciavoi G., Tig I., Dalai C., Porumb A., Todor L., Dalai C., Matei R., Popovici
R.A., Todor S.
Oro-dental health education in primary classes
435

Ignat-Romanul I., Porumb A., Dalai C., Ciavoi G., Calniceanu H., Popovici R.A.
The influence of natural feeding on the development of the dental
maxillary apparatus 439
Todor L., Porumb A., Ciavoi G., Matei R., Dalai C., Popovici R.A., Rusu L.,
Tofan S.A., Todor S.A.
Coronary morphological study of lower wisdom tooth 444
Nijim B., Vlasceanu D., Dinca 0 ., Bucur M .B., Vladan C., Bucur A.
Numerical simulation using finite element analysis of the implant-natural
bone assembly 449
Pop S.I., Panainte I., Pacurar M., Bratu D.C.
Multidisciplinary management including orthodontics, periodontics and
prosthetics in adult patients 453
Popescu C., Romo$an I., Sandesc M.
ERRATA -The silent burden of a population: chronic hepatitis C. General
population screening/ Medicine in evolution, No. 2/2016 465

Current approaches in rheumatoid
arthritis biomarkers
Teaha D.l.M.1, Lazar L.1, Boruga 0.2, Iovan c.2

1Doctoral Studies Department, Biomedical science, str. University No. 1, Oradea Phone: 0730 024 720, Email:
csud@uoradea.ro
2 Department Pharmacy, Faculty of Medicine and Pharmacy, Department of Pharmacology Oradea, Str N. Jiga,
No. 29 Phone: 0259 412 834, Email: medfarm@uoradea.ro
Correspondence to:
Name: Diana Ioana Manuela Teaha
Address: Sovata nr 44 bl 8, ap 22, etj 3
Phone: +40 754542882
E-mail address: dteahagal@yalwo.com
Abstract
With the development of medicine, the need to treat patients early in the onset of the condition became
obvious, as shown in multiple studies carried out, early treatment offers the most effective results. The problem
arises, however, in the diagnosis phase, when selecting patients that require rapid therapeutic intervention. This
deadlock occurs due to insufficient resources in the process of diagnosis. Currently, if patients do not accomplish
anamnesis criteria for the diagnosis of rheumatoid arthritis (RA), being still in an early stage of the disease, they
can remain depriv ated of treatment until RA affects the joints, impaired of which damages are irreversible.
Along with known rheumatoid factor (RF), always used in RA diagnosis, the presence of citrullinated
proteins antibodies (ACPA) and carbamylated protein antibodies (anti-CARP) provides essential answers in early
detection of RA.
Biomarkers allow early detection, evaluation and prediction of disease severity, selecting and monitoring
treatment response.
Keywords: Rheumatoid arthritis, ACPA, Anti Carp, MBDA, Biomarkers.
316
INTRODUCTION
Due to the lack of clinical tests effective treatment has been often hindered. On the
basis of diagnosing RA in Romania are currently EULAR classification criteria developed in
1987, RF and C-reactive protein (CRP). The sensitivity of these criteria is too low, however,
insufficient for accurate and fast diagnosis of RA. In addition, in 2010 were developed
updateded criteria based on the existence of at least one affected joint, which included a set of
antibodies against anti-citrullinated proteins (ACP A) showing very high specificity in RA
besides the classic RF, the new criteria analyzes ESR- the acute phase reactants and timing of
symptoms. If the obtained score is higher than 6, RA is considered present.
Although the association between HLA and RA is not yet fully elucidated, it is
assumed that the presence of the antigen and type of immune activation leads to the
formation of antibodies which are important in the onset RA. Among environmental factors,
smoking is the most pronounced risk, with a greater effect in anti-CCP positive patients.
Due to the fact that at present the diagnosis is made on the basis of joint or bone
erosions at which time the optimal treatment window is likely missed the diagnosis and
therapeutic intervention is often delayed, resulting in tissue damage.
The possibility of using biomarkers in the diagnosis and treatment of RA, makes the
classical image of massive erosion, deformity and disability to be reduced significantly down
to total avoidance in a large proportion of patients.
Many patients with early RA and especially those who suffer from arthralgia or
nonspecific arthritis may experience spontaneous remission, while other patients may
progress to fulminant RA. It is essential therefore the use of specific and sensitive clinical tests
through which we can identify and select appropriate early therapy. (Krabben A, 2012)
Biornarkers and target therapy - Biomarkers can be: histological, clinical imaging
parameters, specific molecules or molecular models.
The most valuable in clinical decision making are considered to be molecular
biomarkers, as they highlight the changes taking place at the onset of disease or response to
treatment. Molecular biornarkers include genomics, proteomics and biomarkers lipidomic.
(Padyukov L 2004)
Targeted therapy (layered) involves matching a patient with a specific treatment wich
is most likely to be effective and safe based on the similarities between patients " disease
signature 11 and a right group with previous positive response to the therapeutic agent.
The instruments of this process are of course biomarkers, representing the individual
and serving as indicators of organs activity, pathogenic processes, or treatment response.
The point is that by analyzing biomarkers for groups of patients, a condition can be
layered into distinct subsets showing differential results and answers for specific therapy.
(MR Trusheim, 2007)
Anti-citrullinated protein antibodies (ACPA) - In the last two decades, it has been
shown that antibodies with the highest specificity for RA proteins are antibodies directed
against epitopes containing citrulline. These antibodies are called anti-citrullinated proteins
(ACPA) and were presented for the first time as anti-perinuclear factor (AFP). ACPA
recognize the amino acid citrulline included in the structure of a protein. Citrulline is an
encoded amino acid, generated by a posttranslational enzyme modification mediated by
protein arginine-arginine deiminase (PAD) . This change occurs during a variety of biological
processes like inflammation.
ACPA may be present in different forms, including IgG, IgA, IgM and IgE and
recognizes a variety of citrullinated antigens: a-enolase, vimentin (also known as Sa antigen),
fibrinogen, type II collagen. (RL Nienhuis, 1964)
ACPA isotype distribution does not appear to expand significantly in the progression
of unspecific artluitis to RA, indicating that most of the expansion isotype ACPA occurs
317
before the onset of arthritis. Moreover, the ACP A multiple isotypes have been shown to be
present up to nine years before the clinical onset of RA.
Regarding treatment, according to the results database of biomarkers, patients could
receive different treatment strategies, therefore, conditions ACPA-positive and negative-
should be h·eated differently. (Willemze A, 2012)
Usually between 50 and 70% of patients with RA are ACPA positive. (Nishimura K,
2007) patients with RA AACP-positive and AACP-negative presents a very similar clinical
picture in the early phase of the disease , during subsequent disease is different: extra-
articular manifestations are clearly associated with AACP status. AACP-positive is associated
with an increased risk of developing lung diseases or coronary heart disease, joints present
more. destructive damage, developing early erosions compared to AACP-negative patients.
Thus, due to more severe course of the disease, positive ACPA patients require a more
aggressive treatment regimen than AACP-negative patients.It is obvious that RA AACP-
positive and AACP- negative are two different entities of the disease, with different results
and different treatment responses. (van der Helm-van Mil AH, 2005)
Carbamylated protein antibodies (Anti-Carp)- The immune response resulting from
changes in post transitional is considered to be a key feature in the pathogenesis RA. ACPA
recognize proteins only after enzymatic conversion of arginine to cih·ulline by PAD enzymes.
In addition to citrullination appear other post-translational modifications. Therefore, it is
possible that the proteins were subjected to another type of post-translational modification to
also be recognized by antibodies. One of these other post-translational changes is the process
of carbamylation. Mediated by cyanate this chemical reaction transforms lysine into
homocitrulline. Cyanate, necessary for such carbarnylation is naturally present in the body
and is in equilibrium with urea. Imbalances can occur in inflammation, kidney failure or
smokers by a mechanism dependent on myeloperoxidase. It is known that the level of
myeloperoxidase in patients with rhewnatoid is increased. Thus it is likely that in the
inflamed synovial tissue carbamylation takes place. Post-translational modified amino acids
like cih·ulline and homocitrulline have very similar structures. The only structural difference
between citrulline and homocitrulline is the length: homocitrulline has an extra methyl group .
(Willemze A, 2012)
Relevant is that these anti-carP protein antibodies are present not only in ACPA-
positive patients, but also in patients with ACP A-negative RA.
When analyzing the clinical status in patients with RA, it was observed that the
presence of anti-carP is associated with a higher rate of joint damage. This phenomenon was
particularly observed in the subgroup ACFA-negative patients. Identification of anti-carP this
group is clinically useful because these patients were difficult to diagnose because no
prognostic marker was available. These observations suggest that the population of RA
patients is more heterogeneous than it was originally thought, and probably besides
highlighting positive ACPA RA, an anti-carP-positive result could be an additional specificity
to the disease. Anti-carP antibodies have also been detected in patients with arthralgia,
presenting positive values of RF and / or ACP A without being clinically enrolled with
arthritis. TI1e fact that these anti-carP antibodies are detectable years before the clinical
diagnosis of RA, makes their use a possiblilty in early diagnosis of the condition, thus
avoiding joint damage. (JH Humphreys, 2015)
Biomarkers used to indicate the disease activity score of RA- Disease activity score is
defined as an index used to evaluate patients disease activity and acute phase response, by
including the number of swollen and tender joints.
Many studies have suggested that frequent measurement and subsequent control
disease activity is associated strictly with satisfactory clinical results. In everyday clinical
practice, however, it is often impossible to schedule patient visits monthly to assess disease
318
activity . As such, a set of biomarkers to replace the clinical assessment of disease activity is
necessary. (Hirata SL. W., 2015)
For this purpose, it has been developed a new algorithm to determine the activity of
the disease based on the multi-biomarker disease activity scores (MBDA) by measuring 12
biomarkers in serum (serum amyloid (SAA), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor -
receptor type I (INF-RI), vascular endothelial growth factor a (VEGF-A), matrix
metalloproteinase-1 or collegenase 1 (MMP-1), human cartilage glycoprotein (YKL 40), matrix
metalloproteinase-3 or stromelysin-1 (MMP-3), epidermal growth factor (EGF), vascular cell
adhesion molecule-1 (VCAM-1), leptin, resistin, and C-reactive protein (CRP)). This MBDA
score was significantly associated with disease activity as measured conventionally. (Hirata S
D. L., 2013)
PURPOSE
The aim is to emphasize the importance of achieving individualized therapies by
identifying patients who will require early aggressive intervention, and at the same time to
prevent this kind of treatment in patients who do not require such an approach.
The focus on the discovery of biomarkers and their development will reveal indicators
of changes that can improve RA diagnosis and prognosis, thus allowing the implementation
of therapy with an easy monitoring.
MATERIAL
In conducting this review we examined besides scientific literature, 7 articles focused
on biomarkers, their action and their importance in the diagnosis and treatment of RA. From
these studies we have selected 4 representative studies matching the aim of this review,
respectively, early diagnosis, the possibility of avoiding irreversible joint damage and
monitoring the medication response.
METHOD
A study made in Leiden, analyzed the serum of 2,086 arthritis patients who
experienced at least one affected joint and symptoms existing not more than 2 years. It was
analised the presence of anti-carP antibodies, anti-CCP2 and IgM-RF. The study met the ACR
2010 / EULAR criteria. The control sample was taken from healthy residents of Leiden area.
The anti carP antibodies were detected in 26% of patients and 2% in healthy individuals. Anti-
carP antibodies sensitivity detection in patients with RA was 44% and specificity of 89% was
reached to the same population.Also relevant are the results obtained in ACPA negative
patients, which showed anti-carP sensitivity and specificity of 12% and respective 91 % of
patients. (Jing S, 2015)
Another study, conducted in Norfolk, England, focused on the premise that the
presence of anti-carP antibodies predict long-term disability in patients with inflammatory
type arthritis.
The study included 1995 patients to which the PCR, FR, ACPA and anti-carP
antibodies were tested. 1310 patients were female. The presence of anti-carP antibodies was
significantly associated with an elevated disease activity score or an advanced degree of
disability, especially relevant in ACPA-negative patients. 23 % of patients presented positive
anti-carP antibodies, while 5% presented just positive anti-carP antibodies. This study showed
that the presence of anti-carP antibodies in the serum of patients indicate a more pronounced
disability, much more aggressive in early stages of the disease, persistent compared to
negative anti-carP antibodies patients. (JH Humphreys, 2015)
319
A total of 125 patients with RA were included in a Behandel Strategieen study. Serum
samples and clinical data were available from 179 visits, 91 at baseline and 88 in the first year.
In each serum sample 12 biomarkers were measured by quantitative multiplex
immunological tests and concentrations were used as a starting point for a prespecified
algorithm to calculate MBDA scores. MBDA scores had significant correlations with DAS28
score and with simplified disease activity index. Changes in MBDA occurred between
baseline and evaluation one year later, correlated with changes in DAS28.An essential
requirement for an index of disease activity is it's ability to evaluate changes in disease
activity of patients in time. (Hirata SD. L., 2013)
An observational study conducted in Japan targeting the relationship between clinical
response of patients with RA treated with TNF-alpha inhibitors using a disease activity score
tlu·ough combination of biomarkers included 147 patients diagnosed with RA. Conditions of
engagement to the study involves a biological treatment duration of at least one year during
the study with serological sampling at the beginning respectively at 52 weeks after initiation
of therapy. Eligible patients received treatment with either biological adalimumab,
etanercept, or infliximab alone, if it was possible or in combination with methotrexate. 378
serum samples were collected from 147 patients. MBDA score was generated with the same
algoritlun used in the Vectra DA test. Results showed the response to treatment in 56 % of
patients. MBDA initial score was 64, and after 52 weeks it decreased to an average of 34-37%
of all patients included in the research. Thus the MBDA score decrease observed was of 42 %.
In short, MBDA score reflected the clinical disease activity and response to treatment with
TNF inhibitors in patients with RA. It showed a similar behavior in patients treated with
adalimumab, etanercept, or infliximab. MBDA score performance was assessed during
biological treatment with TNF-alpha and determine its ability to constantly track disease
progression related to treatment response for patient groups with different biological
treatment. MBDA scores changes from baseline to 52 weeks were significantly correlated with
DAS28-ESR changes and DAS28-PCR for all 147 patients. (Hirata L. W., 2015)
DISCUSSIONS
From all data is highlighted the need of biomarkers in the diagnosis and treatment of
RA. Targeted therapy plays an important role in modern medicine due to genetic uniqueness
of patients on the one hand, and from the heterogeneity of disease on the other. The fact that
both ACP A and Anti-carP antibodies are present in the serum of patients with RA for many
years before the onset of the disease constitutes a useful information in early diagnosis of the
condition, allowing the possibility of avoiding joint damage.
Also, tracking the specificity of the disease by the appearance of ACPA positive or
negative patients, as well as detection of Anti-carP antibodies positive patients among ACPA
negative can lead to the optimization of treatment strategies and monitoring of disease taking
into account the potential of Anti-carP antibodies to predict the joint damage and
aggressiveness of RA. Finally, tracking of the disease activity score (MBDA), together with
DAS28 score in patients response to treatment, by default in disease progression, provides
important data in approaching treatment schemes and clinical decisions regarding RA.
CONCLUSIONS
In both terms of prognosis and tracking of patients layering biomarkers are part of the
disease, therefore of targeted therapy with the potential to expand clinical management of
patients with RA.
Presence of several antibodies present in the serum of patients still undiagnosed with
RA shows the imminence of the disease, thus providing the opportunity for diagnosis as soon
320
as possible in the disease process, also, monitoring treatment response h·ough disease activity
scores by using a combination of acute phase biomarkers constitutes a useful monitoring base.
In conclusion,by using biomarkers is possible to manage both the onset RA and
treatment response.
REFERENCES
1. Krabben A, H . T.-v. (2012). Undifferentiated arthritis characteristics and outcomes when
applying the 2010 and 1987 criteria for rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases,
71:238-41.
2. Padyukov L, S. C. (2004). A gene environment interaction between smoking and shared epitope
genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid artritis. Artritis Rheum,
50:3085-3092.
3. Trusheim MR, B. E. (2007) . Stratified medicine: strategic and economic implications of combining
drugs and clinical biomarkers. Nature Reviews Drug Discovery, 6:287-293 .
4. Nienhuis RL, M. E. (1964). A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis: the
antiperinucelar factor. Annal of the rheumatic diseases, 23:302-5.
5. Willemze A, T. R. (2012) . New biomarkers in rheumatoid arthritis. The journal of medicine,
9:393-5.
6. Nishimura K, S. D. (2007). Meta-analysis diagnostic accuracy of anti-cylcic citrullinated pepdide
antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Annals of internal medicine, 146:797-
808.
7. Van der Helm-van Mil AH, V. K. (2005). Antibodies to citrullinated proteins and differences in
clinical progression of rheumatoid arthritis. Artlu·itis research and therapy, 7:949-58.
8. Humphreys JH, V. M. (2015) . Anticarbamylated protein antibodies are associated with long-term
disability and increased disease activity in patients with early inflammatory arthritis: results
from the Norfolk Arthritis Register. A1mal of the rheumatic diseases, 0:1-6.
9. Hirata S, L. W. (2015). A multi-biomarker disease activity score tracks clinical response
consistently in patients with rheumatoid arthritis treated with different antitumor necrosis factor
therapies: A retrospective observational study. Modern Rheumatology, 25(3): 344-349.
10. Hirata S, D. L. (2013). A multi-biomarker score measures rheumatoid arthritis disease activity in
the BeSt study. Rheumatology, 52:1202-1207.
11. Jing S, H. W.-v. (2015) . The specificity of anti-carbamylated protein antibodies for rheumatoid
arthritis in a setting of early arthritis. Arthritis research and therapy, 17:339-345.
321

Teza de Doctorat Teaha Diana 2019-Semnat

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Teza de Doctorat Teaha Diana 2019-Semnat

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Tarca Radu Catalin

AACP – Anticorpi anticitrulinat proteinelor;

Poliartrita reumatoidă (PAR) este o artropatie cronică, progresivă, cu caracter distructiv şi

I.1. Scurt istoric

I.2. Considerații generale

Fig. 3. Reprezentarea comparativă dintre o articulație normală și una afectată de

I.3. Etiologie și patogeneză

I.3.1. Factori genetici

I.3.2. Factori de mediu

I.3.2.2. Agenți infecțioși

I.4. Diagnostic și explorări

Inițial se remarcă evenimente inflamatorii locale, iar pe măsură ce afecțiunea avansează,

I.4.1. Criterii de diagnostic ACR/EULAR

1. Redoare matinală: prezentă la nivel articular și periarticular, cu o durată de minim o oră

Tabel 1. Criteriile EULAR 2010

Încadrarea în timp a simptomatologiei

I.4.2. Recomandările EULAR în managementul PAR precoce:

I.4.3. Standardizarea anatomică și clasificarea capacității funcționale (Steinbrocker)

Tabel 2. Standardizarea anatomică a PAR

I.5. Explorări paraclinice

I.5.1. Determinări radiologice

I.5.2. Determinări imagistice

I.5.3. Determinări serologice

Pentru evidențierea FR de clasa IgM sunt folosite două testări de aglutinare:

Anticorpi anti citrulinat proteinei (Ac antiCCP)

Anticorpi anti proteinei carbamilate (anti CarP)

II.1. Considerații generale

II.2. Evaluarea afecțiunii

II.2.2. Evaluare clinică

II.2.2.1. Evaluarea durerii articulare.

II.2.2.2. Cuantificarea durerii.

II.2.2.3. Evaluarea funcțională.

Cel mai utilizat în prezent este scorul HAQ și Rapid 3.

Tabel 3. Exemplu de reprezentare Scor HAQ

HAQ este recomandat de Colegiul American de Reumatologie (ACR) pentru măsurarea

Tabel 4. Exemplu de reprezentare scor DAS 28

Datele obținute sunt introduse într-o formulă de calcul:

Scorul SDAI - indexul simplificat al activității bolii

Tabel 5. Scorul SDAI

II.2.3. Evaluare imagistică și scoruri radiologice

II.2.3.2. Scoruri Radiologice

II.2.4. Evaluarea terapiei.

II.3. Tratamentul medicamentos al PAR

II.3.1. Terapia simptomatică

II.3.1.1. Antiinflamatoarele non steroidiene (AINS)

II.3.1.2. Hormonii glucocorticoizi (GC) și corticosteroizi (CS)

II.3.2. Terapia de fond- Medicamente modificatoare ale bolii (DMARD’s)

II.3.2.1. Metotrexat (MTX)

întreruperea temporară a tratamentului. Biopsia hepatică e recomandată doar în următoarele

II.3.2.3. Sulfasalazina (SSZ)

II.3.2.4. Leflunomid (LEF)

II.3.3. Terapia biologică

II.3.3.1. Blocanți ai TNFα - Infliximab, Etanercept, Adalimumab

Etanerceptul și Adalimumab pot fi administrate și în monoterapie.

Supravegherea infecției tuberculozice se face de către specialistul pneumolog și se impune

II.4.1. Tipuri de fizioterapie

În completare, diverse studii sugerează că hidroterapia ar prezenta efecte inhibitoare și

II.4.1.2. Aplicații la cald/rece

II.4.1.3. Stimulare electrică

II.4.2. Tehnici de reabilitare fizică

Dispozitive de asistență și echipamente adaptive

II.4.3. Educația pacientului

III.1. Ipoteza de lucru