HEPATITA

CRONIC
VIRAL B

ADELA TURCANU
Doctor in medicina
Clinica Medical nr. 4
Disciplina Gastroenterologie
EPIDEMIOLOGIE

Se estimeaza ca 40% din populatia lumii a intrat

in contact sau este purtator cronic al virusului
hepatitei B (VHB).
Aceasta corespunde unui numar estimativ de 350
de milioane de purtatori de VHB pe glob
(Goldstein 2005): 2 mln SUA, 14 mln Europa,
112 mln Asia (93 mln-China).
Cancerul hepatic cauzat de VHB/VHC se afla
pe locul 5 dintre cancere in intreaga lume

1 om din 20 sufera de infectie cronica cu HBV

 EPIDEMIOLOGIE
Pentru prima dat ca form nozologic hepatita
viral B n RM a fost nreg. n 1966 - 34.3 cazuri la
100.000 locuitori.
n RM anual se nregistreaz circa 2700 de
purttori ai AgHBs noi depistai.
n RM predomin formele AgHBe- negativ, ceea ce
sugereaz infecia cu VHB mutant.
O atenie deosebit se atrage asupra infeciei
oculte cu VHB.
Infecia ocult cu VHB se poate transmite de la
donatori la recipieni n 25-94% cazuri, care la
rndul lor pot ulterior dezvolta hepatita viral B
acut.
Infecia ocult cu VHB are risc nalt de
dezvoltare a cancerului hepatic.
 RSPNDIREA GEOGRAFIC A
VIRUSULUI HEPATITEI B
Zona de endemie
redus (0,1%-2%):
America de Nord,
Europa de Vest ,
Australia
Zona de endemie
medie (2-7%):
Europa de Est i de
Nord, Japonia,
America de Sud,
Centrul Asiei.
Zona de endemie
nalt (8-15%):
China, Insulele
Oceanului Pacific,
Asia de Sud-Est,
Africa
Moldova se refer
la regiunea cu
rspndirea larg a
infeciei HBV 5-
8%.

Indicele de mortalitate prin bolile hepatice n Moldova: 300 la

100 000 populaie de 2-3 ori mai mare dect media pe
Europa si tarile exsovetice.
 TRANSMITEREA
Cai de transmitere ale VHB:
Sexuala (se considera ca 40% dintre noile infectii cu VHB sunt
transmise prin contact heterosexual, si 25% -homosexuali (Wasley 2008).
Percutana si permocoasa (este folosirea in comun a siringilor si a
acelor de catre utilizatorii de droguri intravenoase, riscul transmiterii
VHB creste proportional cu numarul anilor de consum, frecventa
injectarii si folosirea in comun a echipamentului de preparare a
drogurilor. Alte situatii de posibila transmitere parenterala a VHB sunt
folosirea in comun a aparatelor de ras si periutelor de dinti,
acupunctura, tatuarea si piercingul).
Perinatala (de la o mama AgHBe-pozitiva la copil poate avea loc in
utero, in timpul expulziei sau dupa nastere/ rata de infectie poate fi de
pana la 90%).
Orizontala (copii pot achizitiona infectia cu VHB prin transmitere
orizontala, prin leziuni minore la nivelul tegumentelor sau mucoaselor
sau prin contact direct cu alti copii; prin obiecte casnice contaminate cum
ar fi periutele de dinti, aparatele de ras, si chiar jucarii.
Prin transfuzie / Prin transplantatul de organ
Exista variatii considerabile in ceea ce priveste
predominanta modurilor de transmitere in arii
geografice diferite:
in ariile cu prevalenta scazuta (Europa de
Vest), caile de transmitere sunt in principal
contactul sexual neprotejat si utilizarea
intravenoasa a drogurilor.
in ariile cu prevalenta inalta (Africa Sub-
Sahariana), infectia perinatala reprezinta
modalitatea predominanta de transmitere.
transmiterea orizontala, in mod particular in
primii ani din copilarie, este considerata calea
majora de transmitere in ariile cu prevalenta
intermediara
 FACTORII DE RISC N ACHIZITIONAREA VHB
Administrarea percutan a medicamentelor i drogurilor cu
utilaj medical nesteril
Recipieni de snge i organe (transplant de organe,
hemodializ)
Tatuaje, piercing i acupunctur
Copii nscui de mame VHB infectate
Contact habitual
Pacieni cu multiple transfuzii de snge n anamnez
Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu
snge infectat
Persoanele cu contacte sexuale neprotejate
Persoanele care se afl n nchisori i copii din case internat
Procedurile medicale
VIROLOGIE
Particule virale, particule
Dane (1970), form
sferic, diam 42-44
nm, conin o singur
copie a genomului
viral ADN-ul viral,
legat covalent la
proteina terminal a
virusului.
Dou tipuri suplimentare
de particule:
sferele i filamentele,
care sunt compuse din
proteine de suprafa
a VHB i lipide, nu
conin acizi nucleici
virali, non-infectioase.
A liver biopsy and genetic analysis on a mummified Korean child by an Israeli-
South Korean research team has revealed a unique hepatitis B virus genotype
C2 sequence common in Southeast Asia. Carbon 14 tests of the clothing of
the mummy suggests that the boy lived around the 16th century during the
Korean Joseon Dynasty.
Based on the observed mutations rates over time, the analysis suggests that the
reconstructed mummys hepatitis B virus DNA had its origin between 3,000 to
100,000 years ago. Bar-Gal GK et al. (2012) Tracing hepatitis B virus to the
16th century in a Korean mummy.
 1965 descopera HBsAg
1970 premiul Nobel

1947 - F.O. MacCallum, using human volunteers, differentiates hepatitis A, which is

spread by contaminated food and water, from hepatitis B, which is spread by blood.
1965 - Baruch Blumberg and Harvey Alter discover Aa, the Australian antigen (later
called HBsAg)..
1970 - D. S. Dane discovers whole hepatitis B virus particles in blood samples examined
with the electron microscope.

1972 Magnius and Espmark discovers HBeAg.

 VHB virus hepatotrop, aparine familiei hepadnaviridaelor,
singurul dintre virusurile hepatotrope cu ADN dublu catenar
Virionul VHB - diametrul de 42 nm, este format dintr-un nveli
extern cu coninut lipidic (anvelopa, 7 nm) i o component sferic
central (core sau nucleocapsida, 27 nm).
 STRUCTURA VIRUSULUI HEPATITEI B
VHB conine o ADN-polimeraz (necesar
pentru repararea lanului intern de ADN) i
conine 4 antigene: HBsAg, HBcorAg, HBeAg,
HBxAg.
Nucleocapsida (AgHBcor) e format din 240
proteine, care nconjoar ADN viral (genomul) i
ADN-polimeraza.
Genomul VHB const dintr-o molecul de ADN
circular, relaxat, parial dublu catenar,
compus din 3200 de nucleotide, variind usor
n lungime de la genotip la genotip.
ADN-ul viral e prezent n cteva forme n celula
infectat:
1. Forma prezent doar n nucleul celular:
inelar, covalent nchis - ccc-ADN, 30-40
molecule.
2.Forma relaxat - n citoplasm.
3.Forma linear - n citoplasm.
 EPIDEMIOLOGIE
Au fost identificate 8 genotipuri, n divers
frecven (A35%, B22%, C31%, D10%, E -
H 2%), care sunt n direct
proporionalitate cu progresia hepatitei i
rspunsul la interferonoterapie.
Genotipul B progresie mai lent ctre
ciroza hepatic, indice necroinflamator
mai redus i rata sczut de progresare
ctre cancer hepatic.
Genotipurile A i B se asociaz cu o
frecven mai nalt de seroconversie a
HBeAg n ani-HBeAg sub
interferonoterapie.
PATOGENIE
Nu exista dovezi ca VHB este citotoxic pentru hepatocitul
infectat. In conditiile unei infectii obisnuite, contrar altor virusuri
care pot infecta ficatul, cum ar fi virusul herpes simplex (VHS),
VHB este incapabil sa induca efecte citopatice.

Leziunea hepatica
(fibroza, ciroza, si
probabil carcinomul
hepatocelular) este
rezultatul unei reactii
imune continuie si a
unui proces inflamator
hepatic consecvent.
Actiunea masiva a Lt
citotoxice si a celulelor
NK este esentiala
pentru eliminarea
infectiei si se soldeaza
cu distrugerea
hepatocitelor infectate.
ISTORIA NATURALA A VHB

Rata de cronicizare in hepatita cu VHB este de

aproximativ 5% sau mai putin atunci cand infectia
este dobandita de adulti, dupa cum s-a mentionat
anterior. In infectia dobandita perinatal cronicizarea
este de aproximativ 90%, si de 20-50% la varste
intre 1 si 5 ani
ISTORIA NATURALA A VHB

Rata mortalitatii asociata bolii hepatice cronice este

estimata a fi 40-50% pentru barbati si 15% pentru femei.
Riscul de progresie a bolii pare a fi mai crescut daca are loc
activare imuna.
Rata estimata de progresie la 5 ani (Fattovich 2008; Lok
2008):
De la hepatita cronica la ciroza 10-20%
De la ciroza compensata la ciroza decompensata 20-30%
De la ciroza compensata la carcinom hepatocelular 5-15%
In consecinta, rata de supravietuire este:

Ciroza compensata 85% la 5 ani

Ciroza decompensata 55-70% la un an si 15-35% la 5 ani
 FACTORII DE RISC IMPLICAI N PROGRESIA
HEPATITEI VIRALE B
Factorii virali:
Viremia nalt

Genotipul virusului(C>B; D>A)

Mutaiile virusului (core-promoter, pre-S)
Factorii gazd:
Vrsta de mbolnvire (perinatal, copilrie)
Genul masculin
Determinarea fibrozei pronunate (F3)

Determinarea activitii inflamatorii pronunate

Coinfecia cu VHC, cu VHD i cu HIV
Predispunerea genetic*
Ali factori:
Abuzul de alcool
Imunosupresie ndelungat (terapie cu steroizi, citostatice)

Fumatul*, obezitatea*, steatoza hepatic*, diabetul zaharat*

 DEFINIIE
Hepatita cronic viral B - afeciune
cronic necroinflamatorie, care
afecteaz ficatul, ca urmare a
persistenei infeciei cu virusul
hepatic B mai mult de 6 luni, se
nsoete de modificri caracteristice
biochimice i histologice i poate
determina complicaii severe precum
ciroza hepatic i carcinomul
hepatocelular (HCC).
CODUL BOLII (CIM 10):

B18.0 Hepatita cronic viral B,

cu antigenul Delta

B18.1 Hepatita cronic viral B,

fr antigenul Delta
 VARIANTELE VIRUSURILOR MUTANTE

Varianta HbeAg negativ

- fenomen frecvent. Prezint o mutaie punctiform n regiunea pre-C

(nlocuirea Guanozinei cu Adenozin), ca consecin se genereaz un
stop-codon n interiorul genei, ceea ce duce la imposibilitate producerii
HbeAg. Aceast variant genomic se asociaz cu boal hepatic activ
cu evoluie mai grav.

Varianta cu mutaii n regiunea pre-S (pre-S1 i pre-S2)

se coreleaz cu forme mai severe de boal.

Mutantele de nveli (HbsAg)

apar sub presiunea imunologic, generat de acte medicale (vaccinare
antihepatic B, imunoprofilaxia reinfeciei grefonului cu Ig anti-HBs).
Consecinele sunt legate de recunoaterea HbsAg de ctre Ac
monoclonali sau antiserurile policlonale folosite n diagnostic. Exist
riscul ca aceast mutaie s devin tulpin dominant pe msura
extinderii vaccinrii antihepatice, cu implicaii clinice nc necunoscute.
 SCREENING-UL HCV B
n
70% cazuri bolnavii cu HCV B nu
prezint acuze i nu se adreseaz la
medic.
Din aceast cauz depistarea precoce
a patologiei hepatice necesit o
tactic activ, n special aceasta se
refer la pacienii din grupurile de
risc.
 GRUPURILE DE RISC
Persoanele, care administreaz medicamente i droguri
injectabile
Recipienii de snge i organe (transfuzii repetate de snge,
hemofilie, transplant de organe)
Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu
snge infectat
Persoanele cu contacte sexuale neprotejate sau care aplic
tatuaje, piercing, acupunctura
Persoanele care se afl n nchisori i copii din case internat
Persoanele infectate cu HIV, cu VHC
Persoanele supuse hemodializei
Persoanele cu elevarea inexplicabila a aminotransferazelor
Persoanele ce necesit terapie imunosupresiv
Persoanele nscute n zonele hiperendemice (>8% HBV),
imigranii sau copii adoptai
Copiii nscui de la mame cu VHB
Femeile gravide
 DIAGNOSTICUL
Diagnosticul HCV B se confirm prin datele de
anamnez, rezultatele examenului clinic, ale
investigaiilor instrumentale i de laborator
Obligatoriu:
Anamneza

Examenul clinic.

Investigaii paraclinice obligatorii i

recomandate (la necesitate)
Efectuarea diagnosticului diferenial cu alte
patologii
Aprecierea gradului de activitate, a caracterului
de evoluie i a prognosticului
 MOMENTE CHEIE N EVALUAREA
ANTECEDENTELOR PERSONALE

Maladii hepatice sau biliare preexistente (hepatite

de diferite etiologii, colangite etc.)
Intervenii chirurgicale suportate
Transfuzii de snge i/sau de preparate medicale
din snge
Toxicomanie, narcomanie
Cltorii n rile endemice pentru infecia cu
VHB
Lucrtori medical (preponderent din seciile
chirurgicale, seciile de hemodializ, seciile
hepatologice, boli infecioase, etc.)
Transplantul de organe
Nscut de mam cu infecia cu VHB
 EXAMENUL CLINIC

Manifestrile clinice n HCV B

sunt n mare msur dependente
de activitatea procesului
hepatic.
n 70% de cazuri pacienii cu
HCV B nu prezint acuze i
diagnosticul se stabilete
ocazional.
30% - sindroame clinice hepatice
specifice
 MANIFESTRI EXTRAHEPATICE DIN HCV B:

Apar n 10-20% dintre pacienii cu hepatita cronica B i

sunt considerate a fi mediate de complexe imune
circulante (Han 2004).
Poliarterita nodoasa. Manifestrile clinice sunt
similare cu cele la pacienii cu poliarterita care sunt
VHB-negativ. S-ar putea fi un beneficiu clinic la
tratamentul antiviral.
Nefropatia / Glomerulonefrita

VHB poate induce att nefropatie membranoas i, mai rar,

glomerulonefrita membranoproliferativ. Cele mai multe
cazuri apar la copii. Semnul distinctiv clinic este proteinurie.

n contrast cu poliarterita nodoasa, nu exist nici un

beneficiu semnificativ de tratament antiviral.
 ALTE MANIFESTRI EXTRAHEPATICE:

exo-endocrine: s-m Shoegren, diabet zaharat, pancreatita

cronic, tiroidit;
hematologice: anemia hemolitic, aplazie celular parial,
imunoglobulinopatia monoclonal, leucemie acut sau
cronic, limfom, crioglobulinemie;
cutanate: vitiligo, urticarie, vasculita ulcero-necrotic;
articulare i neuromusculare: artrita, poliartrita
reumatoid, polimiozita, mialgii;
pulmonare: alveolita fibrozant, granulomatoza
pulmonar, vasculita pulmonar;
autoimune: miocardita, pericardita, tiroidita autoimun, s-
l antifosfolipidic, s-m Reyno
 RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL HCV B

Sunt stabilite teste serologice pentru evaluarea antigenilor i

anticorpilor VHB.
Testele serologice sunt folosite pentru a distinge infecia
acut, auto-limitat de infecia cronic cu VHB i pentru a
monitoriza imunitatea indus de vaccin.
Aceste teste sunt, de asemenea, efectuate pentru a determina
dac pacientul ar trebui s fie luat n considerare pentru
terapia antiviral.
Testarea acidului nucleic pentru VHB: ADN-VHB este utilizat
ca standard, pentru a cuantifica ncrctura viral cu VHB i
pentru a msura eficacitatea terapiei antivirale.
TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B
Antigenul de suprafa al VHB (AgHBs)
AgHBs este caracteristica serologic a infeciei cu VHB.

AgHBs apare n ser de la 1 la 10 sptmni dup expunerea

acut la VHB, nainte de debutul semnelor de hepatit i de
elevarea alaninaminotransferazei serice.
AgHBs, de obicei, devine nedetectabil dup patru - ase luni
la pacienii care s-au recuperat din hepatita B acut.
Persistena AgHBs pentru mai mult de ase luni implic
infecia cronic.
Printre pacienii cu infecie cronic cu VHB, rata clearance-
ului AgHBs este de aproximativ 0,5 - 1 % pe an (Liaw 1991).
Dispariia AgHBs este urmat de apariia de anticorpi de
suprafa ai virusului hepatitic B (anti-HBs).
La majoritatea pacienilor, anti-HBs persist pe via,
conferind astfel imunitate pe termen lung.
TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B
Antigenul core al VHB i anticorpii anti-HBc
Antigenul core al VHB (AgHBc) este un antigen intracelular, care este
exprimat n hepatocitele infectate.
Acesta nu este detectabil n ser.

Ac anti-HBc pot fi detectai pe parcursul infectiei cu VHB n ser.

In timpul infeciei acute, anti-HBc este predominant de clasa IgM.

Anti-HBc IgM este marker important al infeciei cu VHB n timpul

perioadei de fereastr imunologic ntre dispariia AgHBs i apariia
anti-HBs.
Aceti anticorpi pot rmne detectabili pn la doi ani dup infecia
acut.
n plus, titrul de anti-HBc IgM poate crete la niveluri detectabile n
timpul exacerbrii hepatitei cronice B (Maruyama 1994). Acest lucru
poate prezenta o problem de diagnostic, sugernd n mod incorect
hepatita B acut.
Anticorpii anti-HBc IgG persist, mpreun cu anti-HBs la pacienii
care au recuperat de la hepatita acut viral B.
Anticorpii anti-HBc IgG persist, de asemenea, n asociere cu AgHBs
la cei la care infecia cronica cu VHB progreseaz.
 TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B

Antigenul core al VHB i anticorpii anti-HBc

Detectarea izolat a anticorpilor anti-HBc poate
avea loc n trei setri:
1.ntimpul de fereastr imunologic, n perioada de
hepatita B acut, atunci cnd sunt predominant
anticorpii anti-HBc IgM;
2.timpde mai muli ani dup recuperarea de la
hepatita acut viral B, atunci cnd anticorpii anti-
HBs au sczut la niveluri nedetectabile;
3.dup muli ani de infecie cronic cu VHB cnd
titrul AgHBs a sczut sub nivelul de detectare.
Exist, ntr-un mic procent de cazuri teste cu
rezultatele fals-pozitive ale anti-HBc izolat.
TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B
Antigenul core al VHB i anticorpii anti-HBc
ADN-VHB poate fi detectat n ficat la majoritatea
persoanelor cu anticorpi anti-HBc izolai.
Transmiterea infectiei VHB a fost raportat la
donatorii de snge i de organe, cu anti-HBc izolat.
Evaluarea persoanelor cu anti-HBc izolat trebuie s
includ testarea repetat pentru anti-HBc, AgHBs,
anti-HBe, i anti-HBs.
Cei care rmn cu anti-HBc pozitiv izolat ar trebui
s fie testai pentru prezena anti-HBc IgM pentru a
exclude infecie recent cu VHB.
Persoanele cu dovezi de boli hepatice cronice ar
trebui s fie testate pentru ADN VHB pentru a
exclude infecia cronic cu VHB cu nivel sczut de
ADN VHB.
 TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B
Antigenul e al VHB i anticorpii anti-HBe
Antigenul e al VHB (AgHBe) este o protein secretorie
transformat pe baz de proteina precore.
AgHBe este, n general, considerat a fi un marker de
replicare a VHB i de infeciozitate.
Prezena AgHBe este, de obicei, asociat cu niveluri serice
ridicate de ADN VHB i rate mai mari de transmitere a
infectiei cu VHB.
Seroconversia AgHBe la anti-HBe apare timpuriu la pacienii
cu infecie acut, nainte de seroconversia AgHBs la anti-HBs.
Cu toate acestea, seroconversia AgHBe poate fi ntrziat, de
la ani la zeci de ani, la pacienii cu infecie cronic cu VHB.
La aceti pacieni, prezena AgHBe este de obicei asociat cu
detectarea nivelurilor ridicate ale ADN VHB n ser i boal
hepatic activ.
Pacienii cu AgHBe pozitiv, cu infecia cu VHB dobndit
perinatal pot avea concentraiile serice normale de ALT i
inflamaie minim n ficat (Chang 1988).
 TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B

Antigenul e al VHB i anticorpii anti-Hbe

Seroconversia AgHBe la anti-HBe poate fi
asociat cu o scdere a AND-VHB n ser i cu
remisiunea bolii hepatice.
Totui,unii pacieni continu a avea boala
hepatic activ dup seroconversia AgHBe.
Astfelde persoane pot avea niveluri sczute
de variante de tip salbatic cu VHB, sau VHB
cu un codon stop n precore, sau substituii
duble de nucleotide n regiunea promotor de
baz care s mpiedice sau s scad producia
de AgHBe (Carman 1989).
 TESTE DIAGNOSTICE PENTRU
INFECIA VITAL B
Teste ADN-VHB
Pentru a evalua replicarea VHB au
fost elaborate testele calitative i
cantitative pentru ADN VHB n ser.
n prezent, cele mai multe teste ADN
VHB utilizeaz tehnici PCR n timp
real, cu o limit inferioar de detecie a
infeciei de aproximativ 20 UI / ml i o
gam de liniaritate de pn la 8 log10 UI
/ ml.
 TESTE DIAGNOSTICE PENTRU
INFECIA VITAL B
Teste ADN-VHB
Recuperarea de la hepatita acut B este, de
obicei nsoit de dispariia ADN VHB n ser.
Cu toate acestea, ADN VHB poate rmne
detectabil n ser pentru mai muli ani dac
este testat de teste PCR (Cornberg 2011),
sugernd c virusul persist, dar infecia este
controlat de ctre sistemul imunitar.
Deci , recuperarea de la hepatita acut B
nu semnific vindecare total.
TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B
Determinarea genotipului VHB
Se face nainte de iniierea tratamentului
antiviral pentru hotrrea tacticii de tratament.
VHB pot fi clasificate n opt genotipuri i patru
serotipuri majore.
Actualmente nu sunt rapoarte cu privire la
rspunsuri terapeutice la AN i la interferon
care s difere n ceea ce privete diferite
genotipuri.
Unele genotipuri, astfel ca B si C, pot avea un risc
mai mare de dezvoltare a carcinomului
hepatocelular.
Cu toate acestea, n contextul clinic, n contrast cu
hepatita C, diagnosticul genotipurilor VHB nu
face parte din rutina clinic (Thursz 2011).
 TESTE DIAGNOSTICE PENTRU VHB

Diagnosticul infeciei cu VHB poate

fi, de asemenea, fcut prin:
detectarea AgHBs sau a AgHBc n
esuturile hepatice prin colorarea
imunohistochimic
detectarea ADN-VHB prin
hibridizare Southern, hibridizare in
situ sau prin PCR.
 TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU
INFECIA CU VHB

Hepatita cronic AgHBe pozitiv:

prezena n serul sangvin a AgHBs nu mai
puin de 6 luni,
AgHBe pozitiv i ADN HBV > 20.000 UI/ml,
sporire intermitent sau persistent a
transaminazelor,
activitate necroinflamatorie hepatic
moderat sau sever i
progresie a fibrozei hepatice.
 TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU
INFECIA CU VHB
Hepatita cronic AgHBe negativ
prezena n serul sangvin a AgHBs nu mai puin de
6 luni,
lipsa AgHBe i

prezena anticorpilor anti-HBe n serul sangvin,

ADN HBV > 2000 UI/ml,

activitate crescut a ALT i,

histologic hepatit activ (indicele activitii

histologice dup Knodell > 4 baluri), gradul de
fibroz hepatic variat.
TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU INFECIA CU
VHB
Portaj inactiv de VHB
prezena AgHBs n serul sanguin mai
mult de 6 luni,
AgHBe negativ,

Ac anti-HBe pozitiv,

ADN HBV* de la nedetectabil pn la <

2000 UI/ml,
ALT*/AST* normal

Not: * - studiate cel puin o dat la 3-4 luni

pe parcurs de minim 1 an.
 TERMINOLOGIA CLINIC
PENTRU INFECIA CU VHB

Recuperarea de la hepatita acut B (rezolvare a

hepatitei):
infecie cu VHB suportat n antecedente,

fr semne virusologice, biochimice i histologice,

care confirm activitatea viral sau prezena bolii.
Recuperarea de la hepatita acut B este, de obicei
nsoit de dispariia ADN VHB n ser.
Cu toate acestea, ADN VHB poate rmne
detectabil n ser pentru mai muli ani dac este
testat de teste PCR (Cornberg 2011), sugernd c
virusul persist, dar infecia este controlat de
ctre sistemul imunitar.
Deci , recuperarea de la hepatita acut B nu
semnific vindecare definitiv.
 TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU
INFECIA CU VHB

Exacerbarea hepatitei virale B - sporirea

fluctuant a activitii transaminazelor
mai mult de 10 ori versus limita
superioar a normalului.
Reactivarea hepatitei virale B reapariia
activitii necroinflamatorii a afeciunii
hepatice la purttorii neactivi de HBsAg
sau la persoanele cu rezolvarea hepatitei
virale B.
 TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU
INFECIA CU VHB
ClearanceHBeAg dispariia HBeAg
la persoanele HBeAg pozitive.
HBeAg:seroconversia dispariia
HBeAg i determinarea anti-HBe la
persoanele anterior HBeAg pozitive.
Reversia HBeAg reapariia (apariia
repetat) a HBeAg la persoanele
anterior HBeAg negative i anti-HBe
pozitive.
Fazele HVB:
faza I de toleran imunitar;
faza II de reactivare imun, cu AgHBe pozitiv,
faza III statut de purttor inactiv de virus
hepatic B (VHB);
faza IV de reactivare imun, cu AgHBe
negativ;
faza V AgHBs negativ infecie ocult
 FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB

Faza I, de toleran imunitar, cu AgHBe pozitiv,

pozitivitatea AgHBe,

niveluri ridicate de replicare a VHB (reflectate de

nivelurile serice mari de ADN VHB (20.000.000
20.000.000.000 UI/ml),
nivelurile normale sau sczute ale transaminazelor,

necroinflamaia hepatic uoar sau absent i

progresia lent a fibrozei sau absena fibrozei.

Aceast prim etap este mai frecvent i mai

prelungit la subiecii infectai perinatal sau n primii ani
de via. Din cauza nivelurilor ridicate de viremie, aceti
pacieni sunt extrem de contagioi.
 FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB
Faza II, de reactivare imun, cu AgHBe pozitiv, caracterizat:

pozitivitate a AgHBe,
nivel relativ mai mic de replicare n comparaie cu faza de
toleran imunitar (ADN HBV > 20.000 UI/ml),

niveluri crescute sau fluctuante ale transaminazelor,

necroinflamaie hepatic moderat sau sever i progresia mai

rapid a fibrozei, comparativ cu faza anterioar.

Aceast faz poate aprea dup mai muli ani de toleran imun
(epuizare, parial a toleranei) i este mai frecvent i/sau mai rapid
atins de subiecii infectai, fiind aduli (n timpul maturitii),
paralel cu maturizarea imunitii anti-VHB specifice. Aceasta poate
dura de la cteva sptmni la civa ani. Aceast faz se ncheie cu
seroconversia la anti-HBe.
FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB
Faza III, controlului imunologic - statut de purttor inactiv
de VHB:
niveluri sczute sau nedetectabile ale ADN VHB: < 2000
UI/ml.
aminotransferaze serice normale.

nainte de clasificarea unui pacient ca purttor inactiv de

VHB este necesar de studiu al nivelurilor serice ale ALT, si
ale ADN VHB, cel puin o dat la 3-4 luni, pe parcurs de
minim 1 an.
Pacienii cu ADN VHB <2000 UI/ml i valori crescute ale
ALT, de obicei, ar trebui s fie sftuii s fie supui biopsiei
hepatice pentru evaluarea cauzei afeciunii ficatului.
Ca urmare a controlului imunologic al infeciei, statutul de
purttor inactiv al VHB confer un rezultat pe termen lung
favorabil, cu un risc foarte sczut de ciroz sau de HCC, la
majoritatea pacienilor.
FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB
Faza IV, AgHBe-negativa a HCV B
poate s urmeze seroconversia din AgHBe la
anticorpi anti-HBe din timpul fazei de reactivare
imun sau
sepoate dezvolta dup ani sau zeci de ani la un
pacient cu statut de purttor inactiv.
Aceasta reprezint o etap mai trzie de
reactivare imun n istoria natural a infeciei
cronice cu VHB.
Este caracterizat prin reactivarea periodic, cu
un model fluctuant al nivelurilor de ADN VHB
(ADN HBV > 2000 UI/ml) i al aminotransferazelor
i hepatit activ.
 FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB
Faza V, de infecie cu VHB ocult (latent),
AgHBs-negativ.
Dup pierderea AgHBs, nivel sczut al replicrii VHB
poate persista, cu ADN VHB detectabil n ficat.
n general, ADN-ul VHB nu este detectabil n ser, n
timp ce anticorpii anti-HBc, cu sau fr anti-HBs sunt
detectabili.
Pierderea AgHBs nainte de debutul cirozei este asociat
cu o ameliorare a rezultatului cu risc redus de ciroz, de
decompensare i de HCC.
 INFECTIA OCULTA CU HBV (IOB)
IOB definita prin nivel redus de ADN VHB (<200
UI/ml), si/sau tesut hepatic la pacientii cu :
Ac.antiHBcor poz cu/fara antiHBsAg poz. (lipsa
HBsAg) / reprezinta persistenta indefinita a HBV
wild-type;
Se disting 2 variante de IOB: seropozitiva si
seronegativa (la 20% dintre cazuri; antiHBcor sau
antiHBsAg neg/ prezent doar and VHB in titru foarte
mic);
IOB trebuie sa fie diferentiata de IOB-falsa (S-escape
mutants din cauza caruia nu se detecta HBsAg (dar
este prezent) testele de rutina insuficiente).
INFECTIA OCULTA CU HBV (IOB)
Implicatia clinica a IOB:
reactivarea HBV, care va conduce la dezvoltarea
afectiunei hepatice cronice virale B;
trensmiterea infectiei B prin transfuzia de singe sau
transplant hepatic, dezvoltind ulterior HBV la
recipienti;
rol in progresia afectiunilor hepatice cronice;

rol in hepatocarcinogeneza

se poate reactiva in terapia cancerelor/ sau unei

patologii autoimune;
responsabila de accelerarea progresiei HCV si
interferarea cu raspuns la tratament
INFECTIA OCULTA CU HBV (IOB)
IOB necesita a fi stabilita in ur/le situatii:
in cazul transfuziilor sanguine sau hemodializa

transplant de organe solide sau celule- stem hematop.

terapie imunosupresiva

hepatita cronica criptogena sau cancer hepatic

hepatita alcoolica atipica

hepatita cronica virala C (in special, cu reactivari

biochimice)
 DEREGLRILE POSIBILE ALE
HEMOLEUCOGRAMEI N VHB
Anemie hemolitic, mai des, n caz de HVB C asociat cu
hepatita autoimun.
Anemie, leucopenie, trombocitopenie ca rezultat al terapiei
antivirale cu interferoni sau cu analogi nucleozidici.
Leucopenia este de cele mai multe ori expresia
hipersplenismului hematologic, dar poate fi cauzat i de
efectul supresor asupra mduvei hematogene, exercitat de
virusurile hepatice.
Anemie normocrom, normocitar datorat
hipersplenismului (CH).
Rezultatele testelor biochimice ce reflect funciile hepatice
se ncadreaz n urmtoarele sindroame: de citoliz, de
colestaz, imuno-inflamator, hepatopriv.
 EVALUAREA INVAZIV A HISTOLOGIEI HEPATICE
Tabloul morfologic al HCV B este cel al unei HC, care se
ncadreaz n unul dintre gradele de severitate
cuantificate prin sistemele de scorificare (Knodell,
METAVIR, etc.).
Manifestri histologice caracteristice:
Distrofie hepatocitar hidroptic
Trstur particular: se evideniaz aspectul de sticl
mat al hepatocitelor (ground glass) i Nuclee nisipoase
Corpi acidofili Councilman
Focare de necroz hepatocitar de diferit grad
Infiltraie limfohistiocitar, limfomacrofagal n spaiile
porte i lobulii hepatici
Fibroza tracturilor portale, scleroza tracturilor portale

 SENSIBILITATEA I SPECIFICITATEA INVESTIGAIILOR

Metod Specificitate Sensibilitate
Tomografia computerizat (pentru 86-100% 84-96%
leziuni de focar)
Tomografia computerizat (pentru 76% 77-97%
diagnosticul diferenial al icterelor)
Rezonana magnetic nuclear (n 87% 98%
tumori)
Colangiopancreatografia retrograd (n 78-93% 95-90%
ictere mecanice)
USG (hepatita cronic sau ciroza 75-89% 70-69%
hepatic)
USG (steatoza hepatic) 75-89% 90%
USG (transformarea cirozei n cancer 75-98% Pn la 50%
hepatic)
USG (ictere mecanice) 75-89% 30-60%
Laparoscopia cu biopsie (tumori, ciroz 100% 78%
hepatic)
Biopsia hepatic transcutan (hepatite 100% 80%
cronice)
Biopsia hepatic transcutan (ciroze 100% 60-95%
hepatice)
 DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL HCV B
HCV B necesit difereniere cu urmtoarele patologii:
Hepatita cronic de genez viral C sau cauzat de ali
virui hepatotropi (obligatori sau facultativi)
Hepatitele autoimune
Boala alcoolic a ficatului
Steatoza hepatic i steatohepatita nonalcoolic
Hepatitele toxice induse de diverse substane toxice sau
medicamente
Ciroza biliar primitiv
Colangita scleroxant primar
Boala Wilson
Deficit de alfa-1 antitripsin
Hemocromatoza
Fibroza hepatic
Afectarea parazitar a ficatului
Colangit cronic
Cancerul hepatic
Ciroz hepatic
MOMENTE CHEIE N DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL
HCV B
Repere n diagnosticul diferenial al HCV C
Se impune delimitarea hepatitei cronice de ciroza hepatic
(absena semnelor de hipertensiune portal clinic).
Afirmarea suferinei hepatice cronice difuze n asociere cu
insuficiena hepatocelular cronic i / sau cu sindrom de
hipertensiune portal sunt caracteristice CH.
Pentru o difereniere reuit este necesar de identificat
formele clinice particulare de hepatit: colestatic, cu
hipersplenism, cu manifestri endocrine, cu porfirie, cu
manifestri autoimune.
Stabilirea diagnosticului clinic de HCV B necesit
certificarea etiologiei virale B a bolii, identificarea hepatitei
cronice pe baza factorilor pozitivi: elevarea tansaminazelor
cu durata de minim 6 luni, prezena semnelor histologice de
hepatit cronic. Se au n cosiderare i factorii de
excludere (absena semnelor serologice, biochimice i
morfologice pentru alte boli).
 CRITERIILE DE SPITALIZARE
Hepatita cronic viral B primar depistat (ALT, AST
normale sau sporite), pentru precizarea diagnosticului i
elaborarea tacticii de tratament adecvat.
Necesitatea interveniilor i procedurilor diagnostice care
nu pot fi executate n condiiile de ambulatoriu
(laparoscopia, biopsia ficatului, colangiografia endoscopic
retrograd etc.)
Evaluarea indicaiilor i contraindicaiilor pentru terapia
antiviral i iniierea tratamentului antiviral.
Asocierea altor infecii (VHC, VHD; VHS 1,2; VCM), care
influeneaz evoluia HCV B.
Evoluia progresiv a bolii, apariia manifestrilor
extrahepatice i autoimune n hepatita cronic viral B.
Exacerbarea HCV B pe fondal de tratament ambulatoriu.
 TRATAMENTUL HCV B
Scopul terapiei. Scopul tratamentului
pentru HVC B este de a mbunti
calitatea vieii i supravieuirea prin
prevenirea progresiei bolii la ciroz, la
ciroz decompensat, stadiul final al bolii
hepatice, la HCC i la moarte.
Acest obiectiv poate fi atins n cazul n care
replicarea VHB poate fi suprimat n o
manier susinut. Apoi, prin reducerea
activitii histologice a HVC B, diminueaz
riscul de ciroz si scade riscul de carcinom
hepatocelular (HCC), n special la pacienii
fr ciroz hepatic (B1).
 TRATAMENTUL HCV B
Scopul terapiei.
Cu toate acestea, infecia cronica cu VHB
nu poate fi eradicat complet ca urmare a
persistenei de ADN covalent nchis
circular (cccDNA) n nucleul hepatocitelor
infectate, ceea ce poate explica reactivarea
VHB.
n plus, genomul VHB se integreaz n
genomul gazd i ar putea favoriza i
oncogenez cu dezvoltarea de carcinom
hepatocelular.
EVALUAREA PRETERAPEUTIC A BOLII HEPATICE.
Sunt necesare:
Evaluarea gradului de severitate al bolii
hepatice ar trebui s includ: markeri
biochimici, inclusiv:
aspartataminotransferaza (AST), i
alaninaminotransferaza (ALT),
gama-glutamil transpeptidaza (GGTP),
fosfataza alcalin, bilirubina,
albumin seric i globulinele din snge,
timpul de protrombin
i ecografia hepatic (A1).
EVALUAREA PRETERAPEUTIC A BOLII HEPATICE.

Toate rudele de gradul I i partenerii sexuali ai pacienilor

cu hepatit viral cronic B ar trebui s fie sftuii s fie
testai serologic pentru markeri ai VHB (AgHBs, anti-HBc,
anti-HBs), i n cazul n care sunt negativi pentru aceti
markeri urmeaz s fie vaccinai (A1).
Nu toi pacienii cu infecie cronic cu VHB au persistent
valori ridicate ale aminotransferazelor. Pacienii din faza de
toleran imunitar i de purttor inactiv de VHB au
niveluri normale de ALT persistent, n timp ce un procent de
pacieni cu HVC B AgHBe-negativ pot s aib intermitent
niveluri normale de ALT. Prin urmare, este oportun
longitudinal, pe termen lung de efectuat cercetri.
INTREBARILE ACTUALE IN TERAPIA ANTIVIRALA

Indicatiile catre terapia AV: tratare sau

supraveghere
Selectarea strategiei de tratament: interferonii
sau analogii nucleozi(ti)dici
Raspunsul terapeutic indepartat: regresia
fibrozei, profilaxia cirozei si Cr hepatic
Inofensivitatea in administrarea de durata
INDICAIILE PENTRU TRATAMENTUL ANTIVIRAL
Indicaiile pentru tratament antiviral sunt aceleai
la pacienii cu hepatit AgHBe+ i AgHBe- i se
bazeaz, n principal, pe o combinaie de trei
criterii:
Pacienii cu ALT mai sus de limita superioar a
valorilor normale (LSVN)
Pacienii cu HBV ADN > 2000 IU/ml (10000 copii/ml)

Pacienii cu activitatea necroinflamatorie de grad

moderat sau sever i / sau fibroz, cel puin,
moderat (respectiv: gradul A2, stadiul F2 dup
METAVIR)
NB: la bolnavii cu ciroza hepatica la orice nivel de
viremie independent de activitatea ALT se
recomanda terapia AV cu analogi.
 GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE
PENTRU TRATAMENT ANTIVIRAL
Grupele speciale considerate pentru Tactica
tratament antiviral
Pacienii imunotolerani Nu necesit biopsie
AgHBe pozitiv hepatic imediat
Sub 30 ani Nu se recomand
Niveluri persistent normale de ALT tratament antiviral
Nivelul nalt de ADN HBV Se recomand
Fr nici o dovad a bolii hepatice monitoring -
Fr un istoric familial de carcinom cercetri, cel puin o
hepatocelular sau de ciroz hepatic dat la 3-6 luni, sunt
obligatorii (B1).
Pacienii imunotolerani Trebuie luai n
AgHBe pozitiv considerare pentru
Peste 30 ani biopsie hepatic
Niveluri persistent normale de ALT Trebuie de considerat
Nivelul nalt de ADN HBV terapia AV
Fr nici dovezi de bolii hepatice
Cu un istoric familial de carcinom
hepatocelular sau de ciroz hepatic
 GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE PENTRU TRATAMENT
ANTIVIRAL
Grupele speciale considerate
pentru tratament antiviral
Pacienii cu AgHBe negativ cu:
Nivelurile ALT persistent
normale (determinri ale ALT,
cel puin la fiecare 3 luni, cel
puin 1 an)
Nivelul ADN VHB > 2000 UI/ml,
dar < 20.000 UI/ml
Fr nici o dovad de boli
hepatice (C1).
Pacienii cu HCV B, evident
activ:
Pacienii cu AgHBe-pozitiv i
cei cu AgHBe-negativ
Nivelul ALT > 2 N
ADN VHB peste 20.000 UI/ml
Tactica
Nu necesit biopsie hepatic imediat
Nu se recomand tratament antiviral
Se recomand:
monitoring obligatoriu cel puin 3 ani
cu cercetri ale ALT la fiecare 3 luni i
ale ADN VHB la intervale de 6-12 luni
(C1);
dupa 3 ani evaluarea severitii fibrozei
printr-o metod non-invaziva, cum ar fi
Fibroscan, ar putea fi util n astfel de
cazuri (C2).
Initierea tratamentul antiviral chiar i
fr o biopsie hepatic (B1).
O metod non-invaziv pentru
estimarea gradului de fibroz i, cel mai
important, pentru a confirma sau
infirma ciroza este extrem de util
pentru pacienii care ncep tratamentul
fr biopsie hepatic
 GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE PENTRU TRATAMENT
ANTIVIRAL

Grupele speciale Tactica

considerate pentru
tratament antiviral
Pacienii cu ciroz Trebuie s fie luai n considerare
hepatic compensat cu: pentru tratament antiviral (B1).
ADN VHB detectabil
Chiar dac nivelurile
de ALT sunt normale
Pacienii cu ciroza Necesit tratament antiviral cu AN.
hepatic decompensat: mbuntirea semnificativ clinic
ADN HBV detectabil poate fi asociat cu controlul replicrii
virale.
Cu toate acestea terapia antiviral nu poate fi suficient pentru
a salva unii pacieni cu boal hepatic foarte avansat, i acetia
ar trebui s fie luai n considerare, n acelai timp, pentru
transplant de ficat (A1).

Not: Necesitatea de biopsie hepatic si de tratament ar trebui s fie luate n considerare

separat, n aceste subgrupuri de pacieni.
Evolution of chronic HBV therapy over time.
 INTERFERONII
Interferonii reprezinta citokine produse natural, cu
efecte antivirale, antitumorale si imunomodulatorii.
IFN -a standard a fost aprobat pentru tratamentul
hepatitei cronice B in anul 1992, fiind indicat in doze
variind intre 5 milioane unitati (MIU) si 10 MIU de trei
ori pe saptamana (sau la doua zile)
Aditia unei molecule de polietilen-glicol (PEG) la
structura IFN determina cresterea timpului de
injumatatire a produsului, putand fi administrat o data
pe saptamana, in multe tari interferonul standard fiind
inlocuit pe scara larga in terapie cu PEG-IFN a.
 ANALOGII NUCLEOZIDICI An.nucleozidici An.nucleotidici
Lamivudine Adefovir
Analogii nucleoz(t)idici inhiba Telbivudine Tenofovir
replicarea virala prin blocarea situsului de Entecavire
legare al polimerazei virale si competitia cu
substratul natural deoxiadenozintrifosfat
(dATP) si prin blocarea elongatiei lantului
ADN dupa incorporarea in ADN viral.
Totusi, mecanismele lor de actiune pentru
inhibarea sintezei ADN VHB variaza foarte
mult de la un agent la altul.
Analogii nucleozidici si analogii nucleotidici
aciclici reprezinta subclase diferite ale
inhibitorilor reverstranscriptazei: in timp
ce ambii au la baza purine si pirimidine,
analogii nucleotidici aciclici poseda un inel
de riboza aciclic, care confera o mai mare
capacitate de legare la polimeraza
tulpinilor VHB rezistente
SELECTAREA TERAPIEI AV
Selectarea strategiei de tratament AV depinde de
factorii:

Caracteristica preparatului: Factorii gazda:

puterea de actiune, activitatea ALT,
profilul rezistentei, stadiul fibrozei,
inofensivitatea, boli asociate,
costul
Factorii virali:
genotipul virusului,
nivelul viremiei,
mutatiile virale,
 Forma HBeAg negativa
TERAPIA CU PEGIFN Criterii de prognostic efectiv

Forma HBeAg pozitiva in terapia cu PegIFN:

Eficacitatea PegIFN depinde
de genotipul virusului: A
47-52%; B -44% seroconversia
HbeAg in antiHBe.
Criterii de prognostic
efectiv in terapia cu PegIFN:
Genotip A, B
ALT > 2-5N
AND VHB < 2 x10 8 UI/ml
Lipsa cirozei
Genotip A
AND VHB < 2 x10 7 UI/ml
Lipsa cirozei
Reducerea HBsAg > 1 log 10
la a 12 sapt
Reducerea AND VHB > 2 log
10 la a 12 sapt
In prezenta acestor criterii
eficacitatea 40 %
(seroconversia HBsAg)

Deci, PegIFN se va indica ca monoterapie initiala in:

prezenta factorilor de prognostic favorabili,
in ur-le situatii clinice: la pacientii tineri ( femeile de virsta fertila ce-si
planifica sarcina), lisa bolilor asociate, decizia pacientului, asocierea B+D
 STRATEGII DE TRATAMENT
Actualmente, combinaii PEG-IFN,
cu Lamivudin sau cu Telbivudina
nu sunt recomandate (A1). Exist
informaii limitate cu privire la
eficacitatea i sigurana combinaiei
de PEG-IFN, cu ali AN i n prezent
acest tip de asociere nu este
recomandat.
ANALOGII NUCLEZI(TI)DICI

AN se pot indica in diverse situatii a bolii

hepatice HBV:
Hepatita acuta, cronica, ciroza hepatica, cancer
hepatic
Profilaxia si tratamentul reactivarii virale dupa
transplant hepatic
Profilaxia si reactivarea virala in rezultatul
chimioterapiei
Hepatita virala B cu manifestari sistemice

Profilaxia infectiei perinatale

 STRATEGII DE TRATAMENT
Entecavir i Tenofovir sunt inhibitori puternici ai
VHB cu un nivel ridicat de obstacol n calea
rezistenei. Sunt utilizai ca prima linie de
monoterapie (A1).
Ceilali trei AN pot fi utilizai n tratamentul HCV
B numai n cazul n care medicamentele puternice,
cu barier nalt de rezistent nu sunt disponibile
sau potrivite (A1).
Lamivudina este un agent ieftin, dar genereaz
rate foarte ridicate de rezistent pe termen lung de
monoterapie.
Adefovir este mai puin eficace i mult mai scump
dect Tenofovir, genernd rate de rezisten mai
ridicate.
 STRATEGII DE TRATAMENT
Telbivudina este un inhibitor puternic al
replicrii VHB, dar, din cauza barierei mai mici de
rezisten, a fost observat o inciden ridicat de
rezisten la pacienii cu valoarea iniial mare a
ADN VHB i la cei cu nivelurile de ADN VHB
detectabil dup 6 luni de la iniierea terapiei;
Ratele de rezistenta la Telbivudin sunt relativ
sczute la pacienii cu viremie iniial mai mic
(ADN VHB <2 x 108 UI / ml pentru HCV B cu AgHBe
pozitiv, i ADN VHB <2 x 106 UI / ml pentru
pacienii cu AgHBe negativ) i care ating valori
nedetectabile ale ADN VHB la 6 luni de tratament.
 Tratamentul cu AN duce la instalarea rezistentei mai ales la
pacientii fara supresie puternica a replicarii virale

Incidenta in crestere a rezistentei la inhibitorii

VHB polimerazei.

In general, rezistenta a fost mai mare la pacientii Ag Hbe pozitiv decat la cei AgHBe negativi.
Date pe termen lung despre adefovir au fost raportate doar pentru pacienti AgHBe negativi;
gradul de rezistenta poate fi mai mare pentru pacientii AgHBe pozitivi.
Datele pentru entecavir sunt obtinute de la pacientii cu cel mai bum raspuns (e.g. cei cu
seroconversia AgHBe) si de la pacientii cu raspuns virusologic suboptimal (>700.000 copii/ml dupa
un an de tratament) care au incheiat un an de tratament.
 Terapia cu analogi in HCV B

Initierea terapiei cu
AN

La a 12 sapt.
ADN redus cu 1 log
10

A 24-a sapt

Aviremia ADN < 60 Raspuns partial Lipsa de raspuns

ui/ml ADN < 2000 ui/ml ADN > 2000 ui/ml

Adaugam inca un Inlocuim cu alt

Terapia de durata,
preparat sau prepar/ adaug alt
monitoriz la fiec 6
prelungim terapia cu preparat/ monitor
luni
monit la fiec 3 luni fiec 3 luni
 DURATA TERAPIEI ANTIVIRALE
1. Durata finit a
Durata
Tratamentul pe termen
tratamentului cu lung cu AN - strategie
(PEGIFN)
terapiei
necesar pentru pacienii la
48 spt PEG-IFN
recomandat in forma AgHBe care nu este de ateptat
pozitiva (obinem rspunsul virusologic susinut
seroconversia n anti-Hbe), post-tratament i necesit
AgHBe negativa (ofera o tratament prelungit:
ans de rspuns susinut
post-tratament). forma AgHBe pozitiva, care
2. Durata finit de nu dezvolt seroconversia n
tratament cu AN anticorpi anti-HBe
in forma AgHBe pozitiva, ce forma AgHBe negativa
obine seroconversie la anti- pacienii cu ciroz, indiferent
HBe n timpul terapiei, dupa
care va continua inca 12 luni) de statutul AgHBe i de
seroconversia n anti-HBe n
timpul terapiei

Durata Durata
finita indefenita
Peginterferon Analogii nucleoz(t)idici
Avantaje Avantaje
Durata finita Dosaj per os zilnic
Lipsa resistentei
supresia HBV DNA potenta
antivirale
Raspuns mai durabil
efecte adverse minimale la
postterapie vs analogi
termen scurt de tratament
nucleoz(t)idici
efective si neofensive la
pacientii cu afectiune hepatica
Sporeste rata HBsAg avansata sau decompensata
seroconversiei vs analogi
nucleoz(t)idici la un 1 an Cost redus pe durata unui an
de tratament de terapie vs PegIfn, dar
costisitor pe durata mare de
tratament
Peginterferon Nucleos(t)ide Analogues
Dezavantaje Dezavantaje
Fenomene adverse
Risc de rezistenta
frecvente
Rata HBsAg
Administrarea s/c
seroconversiei
saptaminal
limitata
Slab efective in Raspuns nedurabil
supresia HBV DNA posttherapie
Durata terapiei pe
Costisitor termen lung sau
indefinita
 PUNCTE FINALE DE TRATAMENT
Inducerea rspunsului virusologic i biochimic
susinut post-terapie la pacienii AgHBe negativi
(cazuri cu AgHBe pozitiv de la momentul iniial cu
seroconversie durabil la anti-HBe sau cazuri cu
AgHBe iniial negativ) este un punct final
satisfctor, pentru c a fost dovedit a fi asociat
cu ameliorarea prognosticului (A1).
O remisiune virusologic meninut (ADN VHB
nedetectabil de un test sensibil PCR), n temeiul
unei terapii antivirale pe termen lung la pacienii
cu AgHBe pozitiv, care nu ating seroconversie n
anti-HBe i la pacienii cu AgHBe negativ este
urmtorul punct final cel mai de dorit (A1).
CRITERII DE EVALUARE A RASPUNSULUI AV:
Virusologice:
Scadere sustinuta a ADN-ului VHB, pana la cel putin sub
104 copii/ml (2x103 IU/ml), ideal pana la mai putin de 300
copii/ml (60 IU/ml).
Seroconversie sustinuta la antiHBe la pacientii AgHBe
pozitivi
Ideal, eliminarea AgHBs

Biochimice:

normalizarea sustinuta a nivelului transaminazelor

Histologice:

reducerea stadiului de fibroza sau absenta progresiei

reducerea activitatii inflamatoare

Efecte potentiale pe termen lung:

evitarea cirozei, carcinomului hepatocelular (CHC),

transplantului, si mortalitatii
Rspunsul biochimic este definit ca valori normale ALT.
Deoarece activitatea ALT fluctueaz deseori n timp,
un minim de cercetri de cel puin 1 an post-tratament
cu determinri ale ALT cel puin o dat la 3 luni este
necesar pentru a confirma rspunsul biochimic
susinut post-tratament
Ratele de rspuns biochimic susinut pot fi, uneori,
dificil de evaluat, deoarece creteri tranzitorii (de
obicei, cu durata de 3 luni) ale ALT nainte de
remisiunea biochimic pe termen lung pot s apar la
unii pacieni cu HCV B n timpul primului an dup
ntreruperea tratamentului.
n astfel de cazuri, monitorizarea suplimentar a ALT
timp de cel puin 2 ani dup ridicarea ALT pare a fi
rezonabil, n scopul de a confirma remisiunea
biochimic susinut (C2).
 ALGORITMUL GENERAL AL PUNCTULUI FINAL POSIBIL N
TRATAMENTUL INFECIEI CRONICE CU VHB
AgHBe-pozitiv AgHBe-negativ

Seroconversia Lipsa
AgHBe-/anti-e+ seroconversiei
Tratamentul pe
termen lung
ntreruperea Continuarea
tratamentului peste tratamentului
6-12 luni dup
seroconversie
Sfritul tratamentului cu seroconversia AgHBs (AgHBs
negativ, anti-HBs > 100 UI)

Not: Dup realizarea seroconversiei AgHBe sau a AgHBs, tratamentul

antiviral poate fi oprit. Cu toate acestea, se recomand de a menine
tratamentul pentru o perioad de 6-12 luni dup seroconversia AgHBe sau a
AgHBs.
ALGORITMUL DE TRATAMENT PENTRU INFECIA CRONIC
HBV (DUP GERMAN GUIDELINES, CORNBERG 2011).

Da 6-12 luni PEG-INF

(PEG-) INF ? Monitorizare la
Da fiecare 3-6 luni
Nu Rspuns la terapie ?
Nu

Fr ciroz hepatic Cu ciroz hepatic

Orice analog nucleoz(t)idic aprobat, n Analog nucleoz(t)idic cu barier nalt

funcie de nivelul de ADN HBV, mpotriva rezistenei sau terapie combinat
comorbidrti, etc.

Rspuns biochimic i virologic dup 6 luni

Da Nu
ADN HBV < 103 copii/ml (<200 ADN HBV > 103 copii/ml (>200 Ajustri n
IU/ml) sau fr platou IU/ml) sau fr declin ulterior funcie de
agent i
Dac elevarea ADN HBV este rezultate
Continu Monitorizare la >1 log peste limita inferioar biochimice
terapia fiecare 3-6 luni sau viremia >103 copii/ml (200
UI/ml) dup 12 luni

Not: Trebuie ntotdeauna luat n consideraie indicaia pentru terapia cu interferon.

Pentru tratamentul cu analogi nucleotidici sau nucleozidici, se prefer ageni cu barier
genetic nalt mpotriva rezistenei, aa ca Entecavir i Tenofovir.
 DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL
ANTIVIRAL

Rspunsul serologic pentru AgHBe se

aplic numai la pacienii cu HCV B AgHBe-
pozitiv - definit ca pierderea de AgHBe i
seroconversia n anti-HBe.
Rspunsul serologic pentru AgHBs se aplic
la toi pacienii cu HCV B i este definit ca
dispariia AgHBs i dezvoltarea de
anticorpi anti-HBs.
 DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL

Rspunsurile virusologice la terapia cu IFN / PEG-

IFN:
Lipsa de rspuns primar nu a fost bine stabilit.

Rspunsul virusologic este definit ca o

concentraie de ADN VHB de mai puin de 2000

UI/ml. Acesta este, de obicei, evaluat la 6 luni de la
nceputul tratamentului, la sfritul tratamentului,
precum i la 6 i 12 luni dup ncheierea
tratamentului.
Rspunsul virusologic susinut post-tratament este

definit ca niveluri de ADN VHB sub 2000 UI/ml, timp

de cel puin 12 luni dup ncheierea tratamentului.
 DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL
Rspunsurile virusologice la terapia cu AN:
Lipsa de rspuns primar se definete ca scderea
nivelului ADN VHB mai puin de 1 log10 UI/ml la 3
luni de la de la momentul iniial al terapiei.
Rspunsul virusologic este definit ca ADN VHB
nedetectabil de un test sensibil PCR. Acesta este
evaluat, de obicei, la fiecare 3 - 6 luni n timpul
tratamentului, n funcie de severitatea bolii
hepatice i de tipul de AN.
Rspuns virusologic parial este definit ca o
scdere a ADN VHB de mai mult de 1 log10 UI/ml,
dar ADN-ului VHB detectabil dup cel puin 6 luni
de tratament la pacienii compliani.
 DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL

Rspunsurile virusologice la terapia cu AN:

Spargere (breakthrough) virusologic este definit ca o

confirmare a creterii nivelului ADN VHB cu mai mult de 1

log10 UI/ml, fa de cea mai mic valoare a nivelului de ADN
VHB din timpul terapiei; aceasta poate preceda o spargere
(breakthrough) biochimic, caracterizat printr-o cretere a
nivelului ALT. Principalele cauze de breakthrough
(spargerea) virusologic la tratament cu AN sunt aderenta
slab la tratament si / sau selectarea variantelor VHB
rezistente la medicaie (A1).
Rezistena VHB la AN se caracterizeaz printr-o selectare de

variante ale VHB cu substituii aminoacide care confer

sensibilitate redus la AN administrai. Rezisten poate duce
la lipsa de rspuns primar la tratament sau la spargere
(breakthrough) virusologic ca rspuns la tratament (A1).
 DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL

Rspunsurile virusologice la terapia cu AN:

ntreruperea AN nu este o practic obinuit actualmente.

Cu toate acestea, AN pot fi ntrerupi la unii pacieni.

Rspunsul virusologic susinut post-tratament poate fi

definit n mod similar cu definiia utilizat pentru terapia cu

IFN, sunt necesare valori ADN VHB sub 2000 UI/ml pentru cel
puin 12 luni dup ntreruperea tratamentului.
Rspunsul histologic este definit ca scdere a activitii

necroinflamatorii ( 2 puncte n sistemul HAI sau Ishak), fr

agravare a fibrozei, comparativ cu constatrile histologice
pre-terpeutice.
Rspuns complet este definit ca rspuns virusologic susinut

post-tratament, mpreun cu pierderea de AgHBs.

 TRATAMENTUL EECULUI TERAPEUTIC
II. Rspuns virusologic parial.
Rspuns virusologic parial poate fi ntlnit, la toi
AN disponibili.
La pacienii tratai cu Lamivudin sau
Telbivudin (medicamente cu o barier genetic
sczut pentru rezisten), cu un rspuns
virusologic parial la 24 de sptmni sau la
pacienii tratai cu Adefovir (medicament moderat
puternic, care genereaz apariia rezistenei
relativ trziu), cu un rspuns parial la sptmna
a 48-a, este recomandat de a schimba cu un
medicament mai puternic (Entecavir sau
Tenofovir), de preferin, fr rezisten
ncruciat (A1).
 TRATAMENTUL EECULUI TERAPEUTIC
Managementul optim al pacienilor cu rspuns virusologic
parial, care administr. Entecavir or Tenofovir (medicamente
cu o barier genetic nalt pentru rezisten) este
discutabil. La astfel de pacieni cu un rspuns virusologic
parial la sptmna a 48-a, trebuie s fie luate n
considerare niv.ADN VHB n sptm. a 48-a.
Pacienii cu niv. ADN VHB n scdere pot continua
tratamentul cu acelai agent (Entecavir sau Tenofovir),
avnd n vedere creterea ratei de rspuns virusologic n
timp i risc foarte sczut de rezisten pe termen lung n
monoterapie, la ambele medicamente (B1).
Unii experi sugereaz adugarea altor medicamente pentru
a preveni rezistenta pe termen lung, n special la unii
pacienii, fr continuarea declinului ADN VHB n ciuda
respectrii posologiei (C2).
 TRATAMENTUL EECULUI TERAPEUTIC

III. Spargerea (breakthrough) virusologic.

Spargerea (breakthrough) virusologic la
pacienii compliani este legat de dezvoltarea
rezistenei VHB la medicamente.
Testarea rezistenei genotipice poate fi efectuat la
pacienii compliani cu breakthrough (spargerea)
virusologic confirmat, dei nu este absolut
necesar pentru pacienii netratai anterior cu AN,
cu breakthrough (spargerea) virusologic
confirmat n monoterapie cu Lamivudin sau
Telbivudina (B1).
TRATAMENTUL EECULUI TERAPEUTIC

Recomandri:
Rezistena la Lamivudin: trecerea la Tenofovir (a
se aduga Adefovir n cazul n care Tenofovir nu
este disponibil) (B1).
Rezistena la Adefovir: dac pacientul a fost naiv
pentru AN nainte de Adefovir, a comuta la
Entecavir sau la Tenofovir (B1); Entecavir poate fi
de preferat la astfel de pacieni cu viremie mare
(C2). Dac pacientul a avut nainte rezisten la
Lamivudin, a comuta la Tenofovir i a aduga un
analog nucleozidic (C1).
 TRATAMENTUL EECULUI TERAPEUTIC

Recomandri:
Rezistenta Telbivudina: comutare la
Tenofovir sau adugare de Tenofovir
(se adaug Adefovir dac Tenofovir
nu este disponibil) (C1).
Rezistenta la Entecavir: comutare la
Tenofovir sau adugare de Tenofovir
(se adaug Adefovir dac Tenofovir
nu este disponibil) (C1).
TRATAMENTUL EECULUI TERAPEUTIC
Recomandri:
Rezistena la Tenofovir: rezistena la Tenofovir nu
a fost detectat pn n prezent i, prin urmare, nu
exist experien, dar se pare rezonabil de a
aduga Entecavir, Telbivudin, Lamivudin sau
Emtricitabin dac rezistena la Tenofovir este
confirmat (C2). O comutare la Entecavir poate fi
suficient n cazul n care pacientul nu a fost tratat
cu Lamivudin n trecut, adugarea de Entecavir
poate fi opiunea preferat pentru pacienii cu
rezisten anterioar la Lamivudin (C2).
TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE DE PACIENI
Pacienii co-infectai cu VHC
La pacienii infectai cu VHB, co-infecia cu VHC accelereaz
progresia boli de ficat i crete riscul de HCC. VHB i VHC se
reproduc (replic) n acelai hepatocite, fr interferene. O
parte dintre aceti pacieni pot avea niveluri serice de ADN
VHB fluctuante, indicnd astfel necesitatea de evaluare
longitudinal a ncrcturi virale nainte de a ncepe orice
tratament cu antivirale, pentru a clarifica rolul patogenetic
respectiv al fiecrui virus.
Cu toate acestea, nivelul ADN VHB este adesea sczut sau
nedetectabil i VHC este responsabil pentru activitatea
hepatitei cronice la majoritatea pacienilor, dei, aceasta este
variabil, probabil, din cauza unor mecanisme indirecte
mediate de rspunsuri nnscute i/sau imunitar-adaptative
ale gazdei.
 TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE DE PACIENI
Pacienii co-infectai cu VHC
Astfel, pacienii trebuie s primeasc, de obicei, un
tratament pentru VHC (B1).
Ratele de rspuns virologice susinut pentru VHC
sunt, n general, comparabile cu cele de la
pacienii cu mono-infecie cu VHC.
Exist un risc potenial de reactivare a VHB n
timpul tratamentului sau dup clearance-le VHC.
Prin urmare este necesar de monitorizat ADN
VHB.
Orice reactivare a VHB trebuie apoi tratat cu AN
(B1).
 TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE DE PACIENI
Pacienii co-infectai cu VHD
Hepatita sever sau fulminant este mai frecvent observat n

co-infecia VHB-HDV comparativ cu mono-infecia cu VHB.

Infecia cronic dup hepatita acut HBV-HDV este mai puin

comun, n timp ce hepatita cronic delta se dezvolt la 70-90%

dintre pacienii cu suprainfecie cu HDV.
Co-infecia activ cu VHD este confirmat de ARN-HDV

detectabil, de colorarea imuno-histochimic pentru antigenul

VHD, sau/i de anticorpi anti-VHD IgM .
Cu toate acestea, diagnosticul de infecie activ cu VHD poate

fi dificil, deoarece testele ARN-HDV nu sunt standardizate i

testele antigenului VHD i anticorpilor anti-VHD IgM nu sunt
disponibile pe scar larg.
Persistena replicrii VHD conduce la ciroz i HCC la rate

anuale de 4% i 2,8%, respectiv, i este cel mai important

predictor al mortalitii care atest necesitatea terapiei
antivirale.
 SARCINA
n cazul pacientelor de vrst fertil, naite
de iniierea terapiei HBV, trebuie discutat
planificarea familiei. Pacienta trebuie
informat despre sigurana tratamentului
ntr-o posibil sarcin (A1).
(PEG-)INF este contraindicat n sarcin
(A1).
Lamivudina, adefovir i entecavir sunt
clasificate de FDA ca medicamente n
timpul sarcinii de categoria C, iar
Telbivudina i tenofovir - n categoria B.
Sigurana Entecavir n sarcin nu este
cunoscut.
 SARCINA
Tenofovir trebuie considerat de prim intenie
pentru c are un profil mai bun de rezisten i
mai multe date de singuran la paciente
nsrcinate HBV-pozitive (B1).
La o pacient de vrst fertil, fr fibroz
avansat, care planific o sarcin n viitorul
apropiat, ar putea fi prudent s fie amnat
terapia pn cnd copilul se nate (C1).
La o pacient de vrst fertil, cu fibroz avansat
sau ciroz, care accept o "sarcin planificat" n
viitor, (PEG-) INF poate fi ncercat dat fiind c
tratamentul are o durat finit (C1).
 SARCINA
Pe parcursul terapiei cu (PEG-)INF este necesar
o contracepie eficient. Dac tratamentul cu
(PEG-)INF nu este posibil sau a euat, tratamentul
cu AN trebuie iniiat i meninut chiar i n timpul
unei sarcini viitoare (C1). Tenofovir este cea mai
rezonabil alegere pentru aceste paciente (B1).
Dac o pacient devine nsrcinat neateptat n
timpul terapiei anti-HBV, indicaiile de tratament
trebuie reevaluate (C1). Aceleai indicaii de
tratament se aplic pacientelor care sunt
diagnosticate cu HCV B n timpul sarcinii (C1).
 SARCINA
Pacientele cu fibroz avansat sau ciroz
au indicaie absolut de continuare a
tratamentului, dar medicamentul trebuie
reconsiderat (C1). (PEG-)INF trebuie oprit
i pacientele trebuie s continue un AN, iar
AN de categoria C a FDA, mai ales, adefovir
i entecavir, trebuie schimbate cu un AN de
categoria B (C1).
Dintre AN de categorie B a FDA tenofovir
este preferat datorit potenei nalte,
barierei genetice nalte i prezenei datelor
de siguran n sarcin (C1).
 SARCINA
Prevenirea transmisiei perinatale a HBV, care se
consider c are loc, mai ales, la natere, este
bazat, de obicei, pe o combinaie de imunizare
activ i pasiv cu imunoglobulina anti-hepatita B
(HBIg) i vaccinarea VHB. Totui, aceast
strategie poate fi ineficient la o proporie de nou-
nscui de la mame cu viremie nalt ( ADN HBV
seric > 106-7 IU/ml ) i frecvent - HBeAg-pozitive,
care prezin un risc >10% de transmitere vertical
n ciuda profilaxiei cu IgHB i a vaccinrii.
Mamele cu aceste concentraii de ADN HBV
trebuie informate c utilizarea unui AN pentru a
reduce viremia poate crete eficacitatea HBIg i a
vaccinrii (B1).
 SARCINA
Terapia cu Lamivudin i mai recent, cu Telbivudin n
timpul ultimului trimestru de sarcin la paciente HBsAg-
pozitive, cu nivel crescut al viremiei, s-a demonstrat a fi
sigur i a reduce riscul de transmisie intrauterin i
perinatal al HBV, dac este administrat n adiie la
vaccinarea pasiv i activ cu HBIg i vaccinarea HBV (B1).
Deci, Telbivudina (FDA: B), lamivudina (FDA: C) i tenofovir
(ca agent potent din categoria B a FDA) pot fi folosite pentru
prevenirea transmisiei perinatale i intrauterine a HBV, n
ultimul trimestru de sarcin la paciente HBsAg-pozitive cu
nivel nalt de viremie (AND HBV seric >106-7 IU/ml) (B1). Nu s-
a efectuat nici un trial clinic controlat al prevenirii
transmisiei perinatale cu tenofovir. Dac AN este administrat
numai pentru prevenirea transmisiei perinatale, tratamentul
poate fi ntrerupt n timpul primelor 3 luni dup natere (C1).
 SARCINA
Dac o pacient nsrcinat rmne netratat,
sau terapia anti-HBV este oprit n timpul sarcinii
sau mai devreme dup natere din orice motiv,
este necesar monitorizarea atent a pacientei,
datorit riscului de acutizare, mai ales, dup
natere (B1).
Sigurana terapiei cu AN n perioada lactaiei este
nesigur. AgHBs poate fi detectat n laptele
matern, dar alaptarea nu poate fi contraindicat
pentru mamele HBsAg-pozitive. Tenofovir este
detectabil n lapte, dar biodisponibilitatea oral
este redus, deci sugarii sunt expui la
concentraii mici.
 CUM S MONITORIZM TRATAMENTUL
I PUNCTUL DE NCETARE
Terapia finit cu PEG-IFN.
Pacienii tratai cu PEG-IFN care ating o scdere rapid a
AND HBV i/sau a nivelurilor AgHBs n timpul terapiei de la
3 la 6 luni dispun de o probabilitate ridicat a rspunsului.
n schimb, pacienii cu AgHBe pozitiv tratai cu PEG-IFN
care nu reuesc s ating nivelurile serice de AgHBs sub
20.000 UI/ml sau nu se atest scdere a nivelurilor serice de
AgHBs timp de trei luni dispun de o probabilitate sczut de
a atinge seroconversia n anti-Hbe; prin urmare, ncetarea
terapiei PEG-IFN poate fi luat n calcul (C2).
La pacienii cu AgHBe negativ, nivelurile AND VHB trebuie
msurate la 6 i 12 luni de tratament i la 6 si 12 luni post-
tratament. Rspunsul virologic post-tratament cu ADN VHB
< 2000 UI/ml n general este asociat cu remisia bolii
hepatice.
 CUM S MONITORIZM TRATAMENTUL
I PUNCTUL DE NCETARE
Terapia finit cu PEG-IFN.
AND VHB nedetectabil de ctre tehnica real-time
PCR reprezint idealul dorit al rspunsului
virologic post-tratament cu o mare probabilitate a
scderii AgHBs pe termen lung. AgHBs trebuie
s fie verificat la intervale de 12 luni dac AND
VHB rmne nedetectabil (B1).
Pacienii care devin cu AgHBs negativ trebuie s
fie testai penrtu anti-HBs. Pacienii cu AgHBe
negativ care reuesc s ating un rspuns post-
tratament la 12 luni dup cursul PEG-IFN
necesit o reexaminare pe termen lung ntruct
persist riscul unei viitoare reactivri a bolii care
se poate diminua n timp (A1).
 CUM S MONITORIZM TRATAMENTUL I
PUNCTUL DE NCETARE

Terapia finit cu PEG-IFN.

Pacienii cu AgHBe negativ, n special cei
cu genotipul D, tratai cu PEG-IFN care nu
reuesc s ating o scdere a nivelurilor
serice AgHBs precum i un declin de P2
log10 UI/ml n nivelurile serice ale AND-
ului VHB n 3 luni dispun de o
probabilitate sczut a rspunsului. Prin
urmare, ncetarea terapiei cu PEG-IFN
poate fi luat n consideraie (B2).
 TRATAMENTUL CU DURAT FINIT CU AN LA
PACIENII CU AgHBe POZITIV
Obiectivul tratamentului finit cu AN reprezint
meninerea seroconversiei n anti-HBe post-
tratament, cu AND VHB < 2000 UI/ml i cu niveluri
normale ale ALT sau chiar i clearance-ul AgHBs
(A1).
AgHBe i anti-HBe necesit verificare la fiecare 6
luni. AND VHB trebuie s fie msurat de ctre o
tehnica sensibila PCR la fiecare 3-6 luni n
perioada tratamentului. Suprimarea AND-ului
VHB la niveluri nedetectabile prin PCR n regim
real-time, iar ulterior i seroconversia anti-HBe
este asociat cu rspunsuri biochimice i
histologice. Studiile au sugerat ca terapia cu AN s
fie oprit la 12 luni dup seroconversia anti-HBe
(B1).
 TRATAMENTUL CU DURAT FINIT CU AN LA
PACIENII CU AgHBe POZITIV
Parte din pacienii care ntrerup terapia cu AN
dup seroconversia anti-HBe pot avea nevoie de
tratament , dac ei nu reuesc s-i menin
rspunsul serologic i/sau virologic. Prin urmare,
tratamentul cu AN poate fi continuat pn se
ajunge la clearance-ul AgHBs cu sau fr anticorpi
la AgHBs, n special la pacienii cu fibroza sever
sau ciroz (C1).
AgHBs trebuie s fie verificat la intervale de 12
luni dup seroconversia anti-HBe. Reducerea
AgHBs, cu toate acestea, nu se observ suficient de
frecvent n timpul sau dup terapia cu AN
 TERAPIA DE LUNG DURAT CU AN
Reducerea AND-ului VHB la niveluri nedetectabile prin
tehnica real-time PCR (ex. sub 10-15 UI/ml), ideal ar trebui s
fie atins pentru a evita rezistena. Astfel monitorizarea
AND-lui VHB este esenial pentru a detecta ineficiena
tratamentului (A1).
Nivelurile AND-ului VHB trebuie monitorizate n luna a treia
pentru a se asigura de rspunsul virologic i mai apoi- la 3-6
luni. n perioada terapiei cu entecavir sau tenofovir, la
agenii cu o barier nalt la rezisten, frecvena
continurii msurrii AND-ului VHB poate fi redus odat
ce pacientul este compliant (se conformeaz) i eficacitatea
tratamentului este confirmat (C1).
AN sunt eliminai prin rinichi, iar ajustri corespunzatoare
de dozare sunt recomandate pentru pacienii cu clearance-ul
creatininei <50 ml / min (A1).
 TERAPIA DE LUNG DURAT CU AN
Prin urmare, toi pacienii care ncep terapia cu AN trebuie
s efectueze o testare a nivelurile creatinei serice, precum i
a clearance-ului creatinei estimate nainte de tratament. n
plus, riscul renal de baz trebuie s fie evaluat la toi
pacienii. Riscul nalt de insuficien renal include unul
sau mai muli factori: ciroza decompensat, clearance-ul
creatinei<60ml/min, hipertensiune slab monitorizat,
proteinurie, diabet zaharat necontrolat, glomerulonefrita
activ, medicamente nefrotoxice administrate concomitent,
transplantul solid de organe. Ratele minime ale declinului
funciei renale au fost ntilnite n toate cazurile de AN, cu
excepia, probabil, a telbivudinei care pare s
mbunteasc clearance-ul creatininei (C1).
Potenialul nefrotoxic pare s fie mai mare pentru analogii
nucleotidici, n special pentru adefovir (B1).
 TERAPIA DE LUNG DURAT CU AN
Prin urmare, la aceast etap este potrivit de a
monitoriza efectele adverse renale prin estimarea
creatininei serice (clearance-ul creatininei) i a
nivelurilor fosfatului seric n perioada terapiei cu
adefovir sau tenofovir la toi pacienii cu HCV B,
precum i estimarea nivelurilor creatininei serice
(clearance-ul creatinei) n perioda terapiei cu
analogi nucleozidici la pacienii cu HCV B care
prezint un risc nalt de insuficien renal (C1).
monitorizare mai minuioas este obligatorie la
pacienii care dezvolt clearance-ul creatinei <60
ml/min sau fosfatul seric <2mg/dl (C1).
TERAPIA DE LUNG DURAT CU AN
Concentraiile de medicamente sunt comparabile
la pacienii cu diferite grade de insuficien
hepatic, dar acest lucru nu a fost studiat pe
deplin. Reducerea densitii minerale osoase a fost
rareori ntlnit la pacienii HIV-pozitivi tratai cu
tenofovir. Studii de evaluare a densitometriei
osoase la pacienii cu HCV B cror li se
administreaz tenofovir sunt n curs de
desfurare. Monitorizarea pe termen lung a
carcinogenezei la pacienii cu HCV B carora li se
administreaz entecavir este n curs de
desfurare. Miopatia a fost rar raportat la
pacienii cu CHB tratai cu Telbivudina. Sigurana
pe termen lung a mai multor combinaii de AN,
inclusiv, tenofovir i entecavir este n prezent
necunoscut.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL
LA PACIENII CU HEPATIT CRONIC VIRAL B
La n timpul Dup terapia
iniierea terapiei AV AV
terapiei
AV
Hemogr obligator la sptmna 1, 2 la fiecare 1-3
ama i a 4-a, apoi la luni timp de 1
fiecare 4-8 an, apoi - odat
sptmni la 6 luni
ALT, obligator la sptmna 1, la fiecare 1-3
AST 2, 4-a, i apoi la luni timp de 1
fiecare 4-8 an, apoi - odat
sptmni la 6 luni
Fe seric obligator la 6 luni de obligator
tratament
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL
LA PACIENII CU HEPATIT CRONIC VIRAL B
La n timpul terapiei AV Dup terapia AV
iniierea
terapiei
AV
AgHBe, obligat, la fiecare 3-6 luni la fiecare 1-3 luni timp
anti-HBe, ADN VHB cantitativ - de 1 an, apoi - odat la
ADN VHB, obligat, reducerea ADN VHB cu 6 luni
(la 2 log 10 ntre a 5 i a 32 ADN VHB, (la
necesitate se sptmn i scderea necesitate, i ARN
, i ARN testeaz titrului AgHBe cu 10 VHD) se testeaz la 24
VHD) UI/ml ntre 12-24 sptmni de la
Genotipul sptm. - factori iniierea tratamentului
pozitivi de pronostic antiviral, n finalul
nu se testeaz tratamentului, i peste
24 sptmni dup
sistarea tratamentului
antiviral
nu se testeaz
 FACTORII PREDICTIVI PENTRU RSPUNSUL
FAVORABIL LA TERAPIA ANTIVIRAL N HCV B

I. Predictorii de rspuns adecvat pentru

interferonul pegilat-alfa:
nainte de tratament

ncrctura viral mai joas de 107 IU/ml

ALT mai mare de 3 x LSVN
Activitatea necroinflamatorie scorul A2
Genotipul A i B
n timpul tratamentului

Diminuarea HBeAg la sptmna 24

prezice seroconversia n anti-HBe
 FACTORII PREDICTIVI PENTRU RSPUNSUL
FAVORABIL LA TERAPIA ANTIVIRAL N HCV B
II. Predictorii de rspuns adecvat pentru Nuc-z
nainte de tratament

ncrctura viral mai joas de 107 IU/ml

ALT mai mare de 3 x LSVN
Activitatea necroinflamatorie scorul A2
Genotipul A i B nu influeneaz
n timpul tratamentului

Rspunsul virusologic la sptmna 24-48 (HBV

ADN nedetectabil, prin metoda PCR-assay in
regim real-time) este asociat cu incidena joas a
rezistenei cu ansa atingerii rspunsului
virosologic susinut, seroconversiei HBeAg.
CONTRAINDICAIILE TRATAMENTULUI CU IFN
Hepatita autoimun sau alte boli autoimune
Ciroz hepatic decompensat

Afeciuni asociate severe (cardiace, renale,

psihice)
Stri imunodeficitare

Boli tiroidiene

Recipienii de transplant renal, cardiac,

pulmonar
Diabet zaharat, necontrolat medicamentos

Sarcina

Vrsta <18 ani

Consumatorii de droguri

Hipersensibiliate la IFN
EFECTE ADVERSE ALE TERAPIEI CU IFN

Dup injectarea Peg INF- pot s apar

simptome asemntoare gripei, uor de
controlat cu paracetamol, tind a se atenua
dup 4 - 6 sptmni de tratament.
Efectele clinice posibile: oboseala sever,
depresie, iritabilitate, tulburri de somn,
reacii la nivelul tegumentelor i dispnee.
Efecte adverse severe:

Reacii autoimune

Infecii bacteriene

Bolile interstiiale pulmonare

EFECTE ADVERSE ALE TERAPIEI CU IFN

Neuroretinit

Aplazia mduvei osoase

Trombocitopenie idiopatic

Convulsii

Tratamentul are efect teratogen, de aceia

este obligatorie contracepia n timpul
tratamentului i 6 luni dup el.
Not: Cele mai multe dintre aceste efecte sunt uoare sau
moderate i pot fi controlate. Sunt mai exprimate pe parcursul
primelor sptmni de tratament, apoi aceste fenomene
regreseaz. n mialgii i sindromul pseudogripal se utilizeaz
paracetamol, n depresii - consultaia psihoterapeutului.
Frequency Adverse Event
Anorexia
Influenza-like symptoms, malaise
Myalgia
Very common (> 10%)
Arthralgia
Pruritus
Alopecia
Anxiety
Insomnia
depression
Infections
Common (> 1% to < 10%)
Neutropenia
Hyper/hypothyroidism
Visual/eye disorders
Gastrointestinal disorders
Peripheral neuropathy
Uncommon, rare (< 1%) Pancytopenia
Suicidal ideation/suicide
 SUPRAVEGHEREA PACIENILOR

Bolnaviicu HCV B necesit un

control medical activ n
diagnosticarea precoce, tratamentul
adecvat i prevenirea complicaiilor
HC (ciroza hepatic sau carcinomul
hepatocelular).
 PRINCIPIILE ALIMENTAIEI RAIONALE
Folosii o alimentaie variat, incluznd, n primul
rnd, produsele de origine vegetal i nu
animalier.
Consumai pine, produs din cereale, paste
finoase, orez sau cartofi de cteva ori n zi.
Tindei spre o varietate ct mai larg de fructe i
de legume, consumate preponderent n stare
proaspt (cel puin 400 g exceptnd cartofii).
Meninei-v greutatea corporal n limitele
recomandate (indicele masei corporale de la 20 la
25), inclusiv prin aplicarea efortului fizic adecvat
n fiecare zi. Indicele masei corporale (IMC) se
calculeaz dup urmtoarea formul:
IMC = masa corporal (kg) / talia2 (m).
PRINCIPIILE ALIMENTAIEI RAIONALE
inei sub control consumul de grsimi, care s
nu depeasc 30% din totalul calorajului ingerat,
substituind maximal grsimile de origine animal
cu cele de origine vegetal sau cu margarine fine.
nlocuii carnea gras i derivatele ei cu fasole,
leguminoase (mazre, nut, linte, soia), pete,
carne de pasre sau carne slab.
Preferai lapte i produsele lactate (chefir, brnz,
lapte btut, iaurt, lapte acru, telemea) degresate
i nesrate.
Selectai pentru uz curent produsele care conin
cantiti mici de zahr, reducei consumul de
zahr rafinat, prin limitarea dulciurilor i a
buturilor rcoritoare.
 PRINCIPIILE ALIMENTAIEI RAIONALE
Reducei consumul de sare sub 6 g/zi (o linguri
care include i sarea din pine i din produsele
conservate cu sare).
Ingestia de alcool (n cazul n care nu sunt
indicaii pentru excludere) nu trebuie s
depeasc 50 ml alcool (trie de 40%) sau 200-250
ml vin cu 10-12% alcool sau 500 ml bere cu 5%
alcool (n medie 0,5 g/kg de etanol).
Preparai alimente prin metode securizate i
igienice. Reducerea cantitilor de grsimi
folosite se obine dac bucatele se prepar n baie
de aburi, prin fierbere, la cuptor.
 PROFILAXIA PRIMAR
Imunizarea persoanelor din grupul de risc,
Evitarea i nlturarea factorilor de risc pentru
contracararea infeciei cu VHB.

Obligatoriu:
Vaccinarea persoanelor cu risc sporit n infecia
cu VHB.
n prezent se recomand administrarea vaccinului
n 3 doze (0, 1 i 6 luni), ceea ce duce la apariia
nivelului de anti-HBs mai mult de 10 mln. UI/ml la
circa 95 % dintre persoanele vaccinate.
Vaccinul se administreaz i.m., n muchiul
deltoid.
Durata imunitii induse n urma vaccinrii este,
de obicei > 5 -10 ani.
PROFILAXIA PRIMAR
IMUNIZAREA ACTIVA
 PROFILAXIA PRIMAR
Profilaxia postexpunere.
Recomandat pentru toate persoanele
nevaccinate.
Se recomand imunizarea pasiv-activ.

Prima doz de imunizare activ ar trebui s fie

administrat ct mai curnd posibil, 12 ore dup
expunere, de obicei, este de considerat cel mai
trziu moment pentru profilaxia post-expunere
eficient.
Celelalte dou doze de vaccin ar trebui s fie
administrate n funcie de programul obinuit.
O doz de imunoglobulin specific anti VHB ar
trebui s fie administrat n acelai timp, n cazul
n care sursa este cunoscut a fi AgHBs pozitiv.
 PROFILAXIA PRIMAR
Profilaxia postexpunere.
Persoanele vaccinate cu un rspuns documentat,
nu au nevoie de profilaxia post-expunere.
Persoanele fizice care nu au avut testarea post-
vaccinare ar trebui s fie testate pentru titru
anti-HBs ct mai curnd posibil. Dac acest lucru
nu este posibil, sau titrul anti-HBs este
insuficient (<100 UI / l), acetea vor necesita un al
doilea ciclu de vaccinare.
Persoanele care sunt documentate non-
responderi vor necesita dou doze de
imunoglobulin specific anti VHB, administrate
la o lun distan.
 PROFILAXIA PRIMAR
Informarea populaiei referitor la acceptarea
unui mod sntos de via:
limitarea consumului de alcool: brbai30 ml/zi,
femei15 ml/zi (recalculat la etanol curat);
persoanelor, care au suportat hepatite virale se
recomand excluderea definitiv a alcoolului;
meninerea masei corporale optime (IMC 18,5
24,9 kg/m2);
alimentaia sntoas;
exerciiile fizice aerobice zilnic, nu mai puin de
30 min.;
abandonarea fumatului.
Examinarea activ a persoanelor din grupul de
risc.
 PROFILAXIA SECUNDAR

Suprimarea progresiei maladiei;

Reducerea riscului de transmitere a
maladiei;
Diagnosticarea i acordarea unui
tratament adecvat pacienilor cu cu
HCV B.
 PROFILAXIA SECUNDAR
Obligatoriu:
Msuri de suprimare a progresiei
maladiei la pacienii cu HCV B:
evitarea alcoolului;
evitarea medicamentelor hepatotoxice
(fr prescripia medicului).
Vaccinarea contra hepatitei A.
 PROFILAXIA SECUNDAR
Reducerea riscului de transmitere a
maladiei:
evitareadonrii de snge, organe, esuturi,
lichid seminal;
excluderea folosirii periuei de dini, a
lamelor de brbierit sau a altor articole
personale, care ar putea avea snge pe ele;
informarea partenerilor sexuali despre
riscul de transmitere a infeciei cu VHB
prin contact sexual, folosirea condoamelor.
 INFECIA HDV
Structura core-like AgHBs
HDV descoperit n 1977
de ctre Rizzeto.

31-37 nm
HDV ARN-virus
defectiv, satelit HBV -
nu se transmite n
absena HBV
HDV-RNA
ns ARN-HDV se
Componentele specifice ale HDV
replic autonom,
prezena HBV este
necesar pentru
formarea nveliului
HDV
 EPIDEMIOLOGIE
Anual n lume se nregistreaz circa
10 mln. de persoane infectate cu
VHD, cu dezvoltarea ulterioar de:
circa 100 mii cazuri de hepatit
fulminant,
400 mii hepatita cronic,
700 mii CH.
Morbiditatea prin hepatita viral D
n RM se nregistreaz oficial
ncepnd cu anul 1991.
PREVALENCE OF HDV GENOTYPES
ETAPE DIAGNOSTICE N HCV D
CURSUL HEPATITEI DELTA
 VARIANTELE SEROLOGICE ALE INFECIEI MIXTE: VHB
I VHD
Markeri Hepatit acut prin Hepatit acut prin Hepatit
virali coinfecie suprainfecie cronic VHD
AgHBs pozitiv pozitiv pozitiv
anti-HBc IgM pozitiv negativ negativ
AgVHD (ser) pozitiv precoce, pozitiv precoce, negativ
tranzitoriu, tranzitoriu
frecvent negativ frecvent negativ
ARN VHD pozitiv precoce, pozitiv precoce, pozitiv
tranzitoriu, dar se persistent
menine mai mult
timp dect AgVHD
anti-VHD tot pozitiv tardiv, titre Pozitiv, cu titre n pozitiv, titre
mici cretere rapid mari
anti-VHD Pozitiv, tranzitoriu pozitiv, cu titre n pozitiv, titre
IgM poate fi singurul cretere rapid mari, variabile
marker
AgVHD neindicat pozitiv pozitiv, iar
(ficat) n faze tardive
negativ
 VARIANTELE SEROLOGICE ALE INFECIEI MIXTE:
VHB I VHD
Coinfecia se dezvolt n situaia n care un
individ sntos este expus simultan la infeciile
VHB i VHD.
La aceti pacieni se dezvolt hepatita mixt
VHB + VHD, cu apariia markerilor serologici
caracteristici pentru ambele infecii acute.
Variantele de rezolvare a coinfeciei VHB +
VHD:
nsntoire complet cu eliminarea virusurilor
( 95%);
hepatit fulminant cu com hepatic la a 4-5-a
zi de icter i sfrit letal;
dezvoltarea hepatitei cronice.
 VARIANTELE SEROLOGICE ALE INFECIEI MIXTE:
VHB I VHD

Suprainfecia se produce atunci cnd un individ

purttor de AgHBs se suprainfecteaz cu VHD,
determinnd apariia unei hepatite acute D, pe
fond de infecie cronic cu VHB.
Dac suprainfecia survine la bolnavii cu HCV B
cunoscut, momentul suprainfeciei poate fi
interpretat ca o exacerbare a hepatitei virale B
cronice.
Evoluia infeciei D este determinat de durata
persistenei VHB, deoarece n infecia VHB
cronic, n celulele hepatice permanent se
elaboreaz cantiti mari de AgHBs, iar virusul D
are condiii favorabile pentru replicare.
Cronicizare (>80%)
 EVOLUIA NATURAL HDV + HBV
3 stadi de evoluie a inf cronice mixte:

1. Stadiu precoce, activ, cnd VHD suprim replicarea VHB,

n ser se relav: ARN-HDV, titru mare, dar ADN-HBVtitru mic

sau sub limita de detecie.

2. Activitate replicativ moderat a VHD i reactivare

treptat a VHB, n ser se relav: ARN-HDV, titru moderat, ADN-

HBV, titru moderat.

3. Stadiu tardiv: scderea activitii replicative a ambilor

virui, n ser se relav: ARN-HDV, titru mic, ADN-HBV, titru

mic; sau ambii nu se relev, de obicei st. de CH)

 n patogeneza leziunilor hepatice sunt incriminate
dou mecanisme: direct (citopatic) i indirect (mediat
imunologic)
Diagnostic: Anti-HDV IgM - replicarea activ a HDV,
anti-HDV IgG - infecia cronic HDV
ARN-HDV standard de aur

Teste serologice/virusologice
coinfectie: AgHBs, Ac anti VHD-IgM, Ac antiHBc-IgM
suprainfectie: AgHBs, Ac antiVHD-IgM, lipsesc
antiHBc-IgM
virusologie: AgVHD (in ficat), ARN VHD (in ficat), ARN-
VHD (prin PCR)
TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE DE PACIENI
Pacienii co-infectai cu VHD
Singurul medicament eficace mpotriva
HDV este (PEG) IFN (A1).
Eficacitatea terapiei cu (PEG-)IFN poate fi
evaluat n timpul tratamentului (dup 3-6
luni), prin msurarea nivelurilor de ARN
VHD (C2).
Poate fi necesar tratament mai mult de 1
an, deoarece pot fi unele beneficii din
prelungirea tratamentului (C2).
TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE
DE PACIENI
Pacienii co-infectai cu VHD
Cu toate acestea, durata optim a tratamentului nu este bine
definit. Aproximativ 25-40% dintre pacienii tratai au rspuns
virusologic susinut post-tratament cu ARN VHD nedetectabil
nsoit i de mbuntirea n histologie, n timp ce unii, de
asemenea, pierd AgHBs. Cu toate acestea, nu a fost definit
durata n care pacienii trebuie sa fie cu ARN HDV negativ,
dup ncheierea terapiei, nainte ca rspunsul virusologic
susinut s fie realizat.
AN nu au impact asupra replicrii VHD i a bolii legate de
acesta. Cu toate acestea, ar putea fi luat n considerare
tratamentul cu AN la unii pacieni care au replicare activ cu
VHB cu niveluri persistente sau fluctuante de ADN VHB n ser
de peste 2000 UI / ml.