HEPATITA CRONICĂ

VIRALĂ B
ADELA TURCANU
Conferentiar universitar, dr.med.
Disciplina Gastroenterologie
 Definitie: Hepatita cronica virala B se defineste ca o
boala inflamatorie hepatica provocata de virusul
hepatic B, cu persistenta manifestarilor clinice si a
modificarilor biochimice cu durata >de 6 luni.
OMS estimeaza ca pe glob sunt:
1/3 din populație prezintă evidență
serologică pentru infecția (prezentă
sau istorică) de VHB
350-400 mln – infectie
cronica cu VHB
HBV este responsabil de
500000-1.2 mln decese/an si
este a 10 cauza de decese din
lume
1 om din 20 sufera de infectie cronica cu HBV
Epidemiologic distingem:
Zona de endemie redusă
(0,1%-2%): America de Nord,
Canada, Noua Zelandă,
Europa de Vest , Australia
Zona de endemie medie (2-
7%): Europa de Est şi de
Nord, Japonia, America de
Sud, Centrul Asiei.
Zona de endemie înaltă (8-
15%): China, Insulele
Oceanului Pacific, Asia de
Sud-Est, Africa
Moldova se referă la regiunea
cu răspândirea largă a
infecției HBV – 5-8%.
 Perinatală (cea mai
Căile de transmisie HBV frecv.în țările cu
prevalență înaltă, 80-
90% din bebe pot
achiziționa HBV)

Sexuală (cea mai

frecventă în țările cu
prevalență redusă (40%
SUA..)

Percutanată și i/venoasă
(țările cu preval.redusă,
15%: aceiași seringă,
lame, per.de dinți, tatoo,
piersing..
Orizontală (copil-copil,
intra-familială) și
nozocomială (pacient-
pacient, pacient-medic)
Căile de transmisie HBV
 1965 – descopera HBsAg
1970 – premiul Nobel

1947 - F.O. MacCallum, using human volunteers, differentiates hepatitis A, which is

spread by contaminated food and water, from hepatitis B, which is spread by blood.
1965 - Baruch Blumberg and Harvey Alter discover Aa, the Australian antigen (later
called HBsAg)..
1970 - D. S. Dane discovers whole hepatitis B virus particles in blood samples examined
with the electron microscope.

1972 – Magnius and Espmark discovers HBeAg.

Funcția particulelor non-infecțioase nu este clară, dar:
- absorb anticorpii neutralizanți, produși de gazdă,
modifică concentarația part-inf (HBV) din hepatocit,
- contribuie la crearea unei stări de toleranță imună, ca o
precondiție pentru o infecție persistentă
 Replicarea VHB
Receptorii tisulari
Se leagă cu NTCP unele cotransportori
medicamente polipeptidici de
(ciclosporine, oxysterolii, taurocholat de sodiu
Myrclodux) (NTCP), responsabili
de medierea
NTCP + transportului de acizi
preS1HBV biliari conjugați și a
unor medicamente

ARNpg incapsulat se
poate detecta în serul
infectanților, ca part.
virus-like.
cccADN rămâne în nucleul
ARNpg poate fi
gazdei, servind ca template
detectat când ADN
pentru transcripția virală și
este nedetectabil.
replicare,
ARNpg va spori după
cccADN poate fi format de
blocarea reverse-
VHB exogen, precum și VHB
transcriptazei de
nou-sintetizat secretat în
NUC.
sânge,
ARNpg se va reduce
persistența cccADN (chiar și
la adm.PegIFN.
cu viremia negativă),
ARNpg seric
responsabil de eșecul
corelează cu ARNpg
clireance-ul și relaps-ul
și cccADN i/hepatic.
activității virale după sist AV.
 Variante de infectie cu VHB
Virusul HB mutant
(HBsAg neg sau/ si HBeAg
– negativi) Precore mutație, devine mai
frecventă anii recenți,
ADNHBV înalt, ALT sporit

Hepatita virala B,
varianta Hbe negativa
Virusul HB salbatic
(HBsAg, HBeAg
– pozitivi)

Hepatita virala B,
varianta Hbe pozitiva

Stare necroinflamatorie
clasică cu ADNHBV înalt,
ALT sporit și afecțiune
hepatică activă
 Factorii de risc in progresia
hepatitei B
Hbe pozitivi
HBV DNA inalt
Virali Genotipul B, C
Mutatia precore si
core bazal
Virsta > 40 ani
Barbatii
Rasa asiatica/ Africana
Istoric familial de Cr
Gazda
hepatic
Coinfectia cu VHD, VHC,
HIV
Fumatul
Comorbiditati Abuz de alcool
Obezitatea
Diabetul zaharat
Examen clinic in hepatita cronica virala B

Examen obiectiv:
Simptomatologie
Icter al mucoasel si/sau
a) asimptomatica – 70%
tegumentelor, rash-uri cutanate
b) simptomatica – 30%: s-l tranzitorii
astenoneurotic, dispeptic, icteric,
Hepatomegalie cu sau fara
dureros
splenomegalie
Hepatita
cronica virala B
Manifestari extrahepatice: Explorari de diagnostic:
dermatologice, reumatologice, biochimice (s-l citolitic, colestatic,
vasculare, endocrine, imunoinflamator, hepatopriv);
hematologice, renale, pulmonare
virusologice–prezenta
marcherilor virali specifici HBV
 Manifestari extrahepatice
 Antigenii HBV si AND HBV au
fost identificate si extrahepatic:
1. Ganglionii limfatici,
2. Maduva osoasa,
• Dermatologice: porphyria cutanea tarda, lichen
3. Limfocite circulante, planus, vasculite.
4. Splina si pancreas. • Reumatologice: arthropatii, s-l Sjogren,
polyarterita nodosa, cryoglobulinemia, vasculita.
• Neurologice: mononeurita nervilor craniali or
periferici.
• Endocrine: tiroidita autoimuna, diabetul zaharat.
• Renale: glomerulonefrita membranoasa or
mebranoproliferativa.

Hepatitis B virus–related membranous nephropathy mixed

with mesangiocapillary glomerulonephritis demonstrating
duplication of capillary wall with a "tram-track" appearance (arrows).
Fmak-Mouni Lai et al. Modern pathology. 2000, 13(2)
Willson RA. Extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis. Am J Gastroenterol 1997;92:4-17.
Periarteritis nodosa Vasculitis

Extrahepatic manifestation in HBV

Porfiria Lichen plan

Diagnosticul infecției cu VHB
Grupul de risc care va fi testat obligtor la HBV:

• Persoanele, care administrează medicamente şi droguri

injectabile
• Recipienţii de sânge şi organe
• Lucrători medicali, expuşi la inocularea accidentară cu sânge
infectat
• Persoanele cu contacte sexuale neprotejate sau care aplică
tatuaje, piercing, acupunctura
• Persoanele care se află în închisori şi copii din case internat
• Persoanele infectate cu HIV, VHC
• Persoanele supuse hemodializei
• Persoanele cu elevarea inexplicabila a aminotransferazelor
• Persoanele ce necesită terapie imunosupresivă
• Persoanele născute în zonele hiperendemice (>8% HBV),
imigranţii sau copii adoptaţi
• Copiii născuţi de la mame cu VHB
• Femeile gravide
 Diagnosticul paraclinic in HBV
De laborator
S-le biochimice:
• s-l citolitic – sporiri ALT, AST
(coreleaza cu activitatea procesului
hepatic),
• s-l colestatic – cresteri ale nivelului
de bilirubina, FA sau gGTP,
• S-l hepatopriv – reducerea nivelului
de albumina, protrombine (mai
evident in ciroza hepatica)
• S-l imunoinflamator – sporire de g-
globuline, IgA (asociata cu abuz
alcool), IgG (asociata cu HAI), IgM
(asociata cu CBP)
Instrumental
USG (hepatomegalie, prezenta de
formatiuni tumorale, noduli
regenerativi),
Dopler USG (prezenta sau lipsa de
HTP)
Fibromax/ Fibrotest or Fibroscan
Biopsia hepatica “sticla mata” si
“nucleie nisipoase”
 Testele serologice pentru HBV
Semnifică infecția acută (<6 luni) sau cronică (>6 luni). Reflectă
activitatea transcripțională matrix-ului HBV și cccADN. Marcher care
HBsAg indică activitatea infecției cu VHB, precum și consecințele clinice și
terapeutice.
• Ac.antiHBsAg, apare după dispariția HBsAg. AntiHBs persistă decenii, conferind imunitate pe timp
îndelungat. Sunt situații de coexistență dintre HBsAg și antiHBsAg, sugerându-se inabilitatea
anticorpilor în neutralizarea antigenului – acești pacienți vor fi monitorizați ca purtători de HBsAg.

HBcoreAg Este antigen i/celular, semnifică prezența cccADN.

• Ac.antiHBcAg apare după HBsAg. Are 2 clase: antiHBcIgM – infecția acută, antiHBcIgG – infecție
cronică. AntiHBcAg poate fi detectat izolat în 3 situații: perioada de “fereastra imunologica”
(HBsAg dispărut, iar antiHBs nu a apărut); după rezolvarea infecției acute (când antiHBsAg este în
titrul nedetectabil); în infecția cronică (când titrul de HBsAg este sub nivelul de detecție).

Marcher serologic al replicării și infectivității HBV. HBeAg este asociat cu

HBeAg titrul înalt pentru ADNHBV și activitatea hepatică, cu rată sporită de
transmisie a HBV.
• Ac.antiHBeAg apare la dispariția HBeAg, deobicei asociindu-se cu descreșterea nivelului ADNHBV
și remisia procesului hepatic.
 Diagnostic serologic în HBV
• ADN HBV cantitativ și calitativ, prin tehnica real-time PCR. Dispariția
ADN-HBV - rezolvarea HBV.
• Genotiparea VHB, valoare predictivă în răspunsul terapeutic cu
terapia AV: genotipul A – efcacitate înaltă la AV, B și C – risc înalt
pentru dezvoltarea cr hepattocelular.
• Testarea rezistenței la antivirale.
• Nivelul seric de ARNpgHBV, care corelează cu ARNpg și cccADN
i/hepatic. ARNpg seric – marcher surogat pentru cccADN activ la
pacienții naivi sau tratați cu NUC/IFN.
• Detectarea HBcore-related Ag în ser? Hbcor-related Ag (compus din
HBcAg+HBeAg+precore proteina 22cr) prin metoda CLEIA
(Lumipulse chemiluminescence enzyme immunoassay). HBcrAg
corelează cu ADN HBV, cccADN i/hepatic și activitatea hepatică.
 Infectia oculta HBV
 Infectia oculta cu VHB include
citeva aspecte clinice:

Infectia oculta HBV

(1) Reconvalescenta postinfectioasa
(antiHBcor poz, anti-HBs poz); Poate fi infectioasa la persoanele
imunocompromise (prin transfuzii de
(2) Hepatita cronica cu mutatii la nivel singe, plasma, transplant de organe
de Ag HBs – nedetectabil la testele de
laborator (antiHBcor poz, anti HBsAg
– neg); Poate contribui la progresia bolilor
hepatice cronice (provocind
(3) Purtator cronic fara marcheri insuficienta hepatica la persoanele
pentru HBV, cu exceptia HBV DNA cu imunosupresie)
pozitiv (“seronegativa”);
(4) Purtator cronic de HBsAg in titru
foarte mic, astfel, nedetectabil la Poate fi factor important pentru
testele de rutina (specific pentru tarile hepatocarcinom (ADN – HBV –
endemice) in prezenta anti-HBc proprietati pro-oncogene)
pozitiv, ca marcher serological (stare
numita “anti-HBc -izolat”)
Fazele infectiei cu VHB
Infecție cronică HBV sau hepatita
cronică HBV
Tabloul morfologic al hepatitei
cronice virale B

Tabloul morphologic al HCVB este cel

al unei hepatite cronice, care se
incadreaza in unul din gradele de
severitate cuantificate prin sistemele
de scorificare (Knodel, Ishak). Semne
patognomice: aspect de sticla mata al
hepatocitelor si nuclei nisiposi.
Diagnosticul non-invaziv al fibrozei hepatice
 Terapia infecției cronice cu HBV
Indicații Scopul

ADN HBV >2000 UI/ml Ideal: HBsAg - antiHBsAg

ALT > UPLNV Real : HBeAg - antiHBeAg

Gradul de fibroză >F1 Practic : ADN nedetectabil

 Terapia cu IFN/PEG-IFN in hepatita
cronica virala B
5 mill. IU s/c per zi 16-24 sapt la Efecte adverse: scaderea
sau HBeAg-positivi si poftei de mincare, scadere
Interferon alfa-2a
10 mill. IU s/c 3 ≥ 12 luni pentru in greutate, mialgii,
ori/sapt HBeAg-negativi anxietate, depresie,
caderea parului, anemie,
leucoppenie,
PegInterferon alfa-2a 180 µg/sapt s/c 48 sapt trombocitopenie

Contraindicat in ciroza hepatica decompensata, sarcina, infectie acuta

Raspunsul virusologic in terapia cu IFN/PEG-IFN:

 Non-raspuns primar - nu a fost diagnosticat nici un fel de raspuns virusologic.
 Raspuns virusologic – scaderea concentartiei AND HBV mai putin decit 2000
IU/ml, evaluat la 6 luni pe fondal de terapie si la 6, 12 luni dupa finisarea terapiei.
 Raspuns virusologic sustinut – concentratia ADN HBV sb 2000 IU/ml dupa 12 luni
de la finisarea terapiei.

EASL. Journal of Hepatology . 2009; 50: 227-242. Marcellin P, et al AASLD 2011. Abstract 1375
 Terapia cu analogi nucleotid/nucleozidici in
hepatita cronica B

ETV Analog carboxylic al guanozinei ce supresia replicarii VHB la pacientii naivi, la cei cu
inhiba functia AND-polimerazei. mutatii rezistente la LAM. Rata de aparitie a
0.5 mg/zi, per/os rezistentei este cea mai redusa comparativ cu
ceilalti analogi.
TDF Nucleotid acyclic, produce Mai puternic decat ADF, cu mai putine efecte
suprimarea profunda a ADN-VHB; negative asupra rinichilor.
TAF 300 mg/zi (TDF), 25 mg (TAF), per/os Prezinta risc scazut in aparitia rezistentei
LdT Inhibitor puternic al replicării VHB; Incidență ridicată de rezistență la pacienții cu
600 mg/zi, per/os valoarea inițială mare a ADN VHB şi la cei cu
nivelurile de ADN VHB detectabil după 6 luni de
la inițierea terapiei
LAM Inhiba activitatea polimerazei VHB- Biodisponibilitatea buna, activitatea supresiva
AND dependente. puternica, toxicitate redusa, cost acceptabil.
100 mg/zi, per/os Rezistență sporită care creste odata cu durata
tratamentului.
ADF Nucleozid al adenozin Rata de aparitie a mutatiilor rezistente mai
monofosfatului. redusa, cost înalt, efecte renale evidente.
10 mg/zi, per/os
 Avantaje si dizavantaje

IFN/PEG-IFN Nucleos(t)ide analogues

Avantaje
Durata finita Dozare per/os zilnica
Lipsa rezistentei antivirale Supresia HBV DNA potenta
Raspuns postterapie durabil Efecte adverse minimale
Rata seroconversiei HBsAg inalta Efective in afectiune hepatica avansata
Cost redus
Dezavantaje
Efecte adverse multiple Risk pentru rezistenta
Administrarea sub/cutana saptaminal HBsAg – seroconversa limitata
Slab efectiv in supresia HBV DNA Raspunsul postterapie non-durabil
Costisitor Durata indefinite a terapiei
Selectăm opţiunea terapeutică corectă
NUC
Pre-tratament
Intra-terapeutic AND HBV nedetectabil la
săpt.24 și 48 se asociază cu
seroconversia Hbe ș
incidență redusă de
rezistență.
qHBsAg Reducerea HBsAg la săpt.12 și 24 poate prezice seroconversia
HBsAg
Genotipul HBV HBV genotipul nu
influențează supresia ADN
HBV. Seroconversia HBsAg
se observă la gen.A și D
PegIFN
Încărcătură virală moderată
(ADN <10 7 iu/ml), ALT >3 NV,
activitatea necroinflamatorie
>A2.
Reducerea ADN HBV (<20000
Iu/ml) la sapt.12 se asociaza în
50% cu seroconversia HBeAg,
50% răspuns susținut la
pac.Hbe negat
Gen. A și B se asociază cu
răspuns terapeutic la IFN, vs
gen.C/D.
Selectăm pacientul corect pentru terapia antivirală
Grupele speciale în terapia AV Tactica

Pacienţii imunotoleranţi  Nu necesită biopsie

AgHBe pozitiv hepatică imediată
Sub 30 ani  Nu se recomandă
Niveluri persistent normale de ALT tratament antiviral
Nivelul înalt de ADN HBV  Se recomandă monitoring
Fără nici o dovadă a bolii hepatice - cercetări, cel puțin o dată
Fără un istoric familial de carcinom la 3-6 luni, sunt obligatorii
hepatocelular sau de ciroză hepatică (B1).
Pacienţii imunotoleranţi  Trebuie luați în
AgHBe pozitiv considerare pentru biopsie
Peste 30 ani hepatică
Niveluri persistent normale de ALT  Trebuie de considerat
Nivelul înalt de ADN HBV terapia AV
Fără nici dovezi de bolii hepatice
Cu un istoric familial de carcinom
hepatocelular sau de ciroză hepatică
Selectăm pacientul corect pentru terapia antivirală
Grupele speciale
Pacienţii cu AgHBe negativ cu:
Nivelurile ALT persistent normale
(determinări ale ALT, cel puțin la
fiecare 3 luni, cel puțin 1 an)
Nivelul ADN VHB > 2000 UI/ml, dar
< 20.000 UI/ml
Fără nici o dovadă de boli hepatice
(C1).
Pacienţii cu HCV B, evident
activă:
Pacienții cu AgHBe-pozitiv şi cei
cu AgHBe-negativ
Nivelul ALT > 2 N
ADN VHB peste 20.000 UI/ml
Tactica
 Nu necesită biopsie hepatică imediată
 Nu se recomandă tratament antiviral
 Se recomandă:
 monitoring obligatoriu cel puțin 3 ani cu
cercetări ale ALT la fiecare 3 luni şi ale ADN
VHB la intervale de 6-12 luni (C1);
 dupa 3 ani evaluarea severității fibrozei
printr-o metodă non-invaziva, cum ar fi
Fibroscan, ar putea fi utilă în astfel de
cazuri (C2).
 Initierea tratamentul antiviral chiar şi fără
o biopsie hepatică (B1).
 O metodă non-invazivă pentru estimarea
gradului de fibroză și, cel mai important,
pentru a confirma sau infirma ciroza este
extrem de utilă pentru pacienții care încep
tratamentul fără biopsie hepatică
Selectăm pacientul corect pentru terapia antivirală

Grupele speciale considerate pentru Tactica

tratament antiviral
Pacienţii cu ciroză hepatică
compensată cu:
ADN VHB detectabil
Chiar dacă nivelurile de ALT sunt
normale
Pacienţii cu ciroza hepatică
decompensată:
ADN HBV detectabil
 Trebuie să fie luați în considerare
pentru tratament antiviral (B1).
 Necesită tratament antiviral cu AN.
 Îmbunătățirea semnificativă clinică
poate fi asociată cu controlul
replicării virale.
Terapia antivirala pentru HBV in functie de
circumsatante
Starea Anti-HBV Agent
•Entecavir preferabil
Ciroza hepatica
•Tenofovir poate fi
decompensata
recomandat
•Entecavir preferabila (cu
Insuficienta renala
modificarea dozei)
Sarcina, femeie in
virsta fertile ce planifica
•Tenofovir preferabil
o sarcina in timp
apropiat
Femeie de virsta fertila
ce-si planifica copii si-si •Peginterferon alfa2a or
doreste eradicarea Peginterferon alfa2b
virala
•Tenofovir plus
HIV coinfectia emtricitabine or
lamivudine
 Criterii de evaluare a raspunsului AV:
• Virusologice:
Scadere sustinuta a ADN-ului VHB, pana la cel putin sub 104 copii/ml
(2x103 IU/ml), ideal pana la mai putin de 300 copii/ml (60 IU/ml).
Seroconversie sustinuta la antiHBe la pacientii AgHBe pozitivi
Ideal, eliminarea AgHBs
• Biochimice:
normalizarea sustinuta a nivelului transaminazelor
• Histologice:
reducerea stadiului de fibroza sau absenta progresiei
reducerea activitatii inflamatoare
• Efecte potentiale pe termen lung:
evitarea cirozei, carcinomului hepatocelular (CHC), transplantului, si
mortalitatii
Terapii noi în HBV
 Medicamente noi în HBV

siARN (interferă și distruge ARN viral ARB-1467, ARB-1740, ALN-HBV

Inhibitorii entryHBV Myrclodux B
Capsid-inhibitorii (interferă cu ADN Morphotiadina, NVR 3-788, AIC 649
viral
Inhibitorii HBsAg REP 2139, REP 2165
Vaccinul terapeutic GS4774, INO-1800, HB-110, HepTcell
Activatori ai sist.imun GS9620, SB9200
 Profilaxia in hepatita cronica virala B

Profilaxia • Imunoprofilaxia pasiva

primara • Imunizarea activa

• Reducerea riscului de
Profilaxia transmisie a VHB
secundara • Prevenirea progresiei
hepatitei

Profilaxia postexpunere.
Prima doză de imunizare activă ar trebui să fie administrată cât mai curând posibil, 12
ore după expunere, de obicei, este de considerat cel mai târziu moment pentru
profilaxia post-expunere eficientă. Celelalte două doze de vaccin ar trebui să fie
administrate în funcție de programul obișnuit. O doză de imunoglobulină specifică anti
VHB ar trebui să fie administrat în același timp, în cazul în care sursa este cunoscută a fi
AgHBs pozitiv.
Hepatita virală delta
Adela Țurcanu
 Virologia in HDV HDV – genomul este cel
mai mic dintre toate
virusurile animaliere

• HDV este un virus de 1.7Kb RNA ce contine proteina de invelis al HBV –HBsAg
• Este un virus defectiv, functia HBV pentru HDV este invelisul pentru morfogeneza
• HDV se poate replica independent in hepatocite, dar necesita HBsAg pentru propagare.
• Sun identificate 8 genotipuri de VHD
• Ruta principală de transmisie este - parenterală
Sureau, Camille. Hepatitis Delta Virus: HDV-HBV
Interactions. Hepatitis Delta Virus (2006
Replicarea VHD
 Epidemiologia în HDV

15-20 mln de persoane infectate cu HDV

Țări endemice: țările din bazinul mării Mediteraniene, Europa de est, Africa
centrală și regiui din America de sud, Mongolia, Pakistan, republicile Asiei
centrale, statele de nord-vest ale Braziliei, ins.Polineziene
 Hepatita cronica virala Delta

Fazele hepatitei cronice virale Delta

Hepatita cronica virala D
Cind suspectam si testam HDV-infectia?
 Terapia in HDV
Terapia Interferon alfa/ PeG-IFN alfa2 a or 2b (> 48
antivirala saptam); PEG-IFN + tenofovir?
in HDV
Terapii noi: Lonafarnib (inhibitor al prenilarii),
Myrclodux B (inhibitor al VHB)

Transplant hepatic in afectiunea hepatica cu HDV

in stadiile decomensate (reinfectia posttransplant
cu HDV este foarte redusa vs HBV )
Hepatita prezinta potential letal afectind una din 12
persoane (global):
sa o cunoastem, sa ne protejam, sa o combatem!