HEPATITELE CRONICE

CLASIFICARE:

1. HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

2. HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
3. HEPATITA CRONICA CU VIRUS D
4. HEPATITA AUTOIMUNA
5. HEPATITA CRONICA MEDICAMENTOASA
6. CIROZA BILIARA PRIMITIVA
7. COLANGITA SCLEROZANTA PRIMITIVA
8. HEPATITA CRIPTOGENICA
9. DEFICITUL DE 1-ANTITRIPSINA
10. BOALA WILSON
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

Se defineste prin:

• pozitivitate serica a AgHBs >6 luni

• AND-VHB>100.000 copii/ml
• cresteri persistente sau intermitente ale ALT>=6luni
• scor de activitate necroinflamatoare <=4
 INCIDENTA SI RASPANDIRE

Portajul cronic:
<2%: America de N,Europa de V,Australia,Noua Zeelanda
2-7%: Europa S-E, Rusia , Asia Centrala, Japonia,America de S
8-15%: Africa , China, Asia S-E, Indonezia, Filipine

Romania:
B-14%
B+D-10%
B+C- 8%
B+C+D-4%
VIRUSUL HEPATITEI B (paricula Dane,virusul “salbatic”)

STRUCTURA:
1. ANVELOPA: AgHBs
2. NUCLEOCAPSIDA : AgHBc, AgHBe
3. GENOMUL: AND partial dublu catenar( 2 spire:lungaL-, scurta S+)

Pe spira lunga se afla genele care codifica proteinele virale:

• gena S, pre-S1, pre-S2 : Ag HBs
• gena C, pre-C: AgHBc
• gena P : AND polimeraza si reverstranscriptaza
• gena X: proteina pX-activatoare a transcrierii
 REPLICAREA VIRALA
(intrahepatic si extrahepatic)

După intrarea virusului in hepatocit, genomul parental este convertit in

nucleul celulei gazdă intr-un ADN dublu spiralat circular închis. Acesta este sintetizat
prin mecanisme diferite caracteristice replicării semiconservative a altor virusuri
ADN, implicând si o etapa de reverstranscriere. Rezultatul este o copie relaxată a
genomului parental desemnată ca ADNc, matriţa pentru transcrierea unui ARNm pe
care vor fi translate proteinele structurale ale VHB.
Modelul replicativ propus este: internalizare; decapsidare; completarea spirei
scurte a genomului asistată de polimeraza virală; transcrirea de către polimerazele
celulare a unui ARN relaxat-mai lung decât un genom complet; traducerea unor
proteine structurale si enzime virale pe matriţa furnizată de acest genom relaxat;
asamblarea ARN viral lung şi reverstranscrierea sa pentru sinteza ADN genomic
circular, parţial dublu spiralat; asamblarea şi eliberarea prin înmugurire a particulelor
complexe.
Prezenţa procesului de reverstranscriere inversă a informaţiei genetice
explică frecvenţa mare a mutaţiilor la nivelul genomului, fenomen ce determină
modificarea biologiei VHB şi poate explica şi potenţialul său oncogen marcat.
 Mutaţiile cunoscute în prezent sunt cele de la
nivelul genei pre-C şi cele de la nivelul genelor pre-S/S,
care sunt cele mai instabile zone genetice, spre deosebire
de gena C , care este foarte bine conservată filogenetic şi
cea mai puţin mutagenă.
Virusul mutant pre-C este consecinţa unor mutaţii
în regiunea pre-core, mutaţii punctiforme ce au drept
consecinţă oprirea procesului de translaţie a informaţiei
genetice prin blocarea acestuia la nivelul unui codon de
start, iar în final imposibilitatea secreţiei de AgHBe
(AgHBe negativ).
Consecinţa mutatiilor de la nivelul genei pre-S2 şi
pre-S1 este sinteza unor proteine de înveliş modificate. Ca
urmare recunoaşterea virusului de către sistemul imun
este îngreunată şi se favorizează persistenţa infecţiei
virale.
REZERVORUL : OMUL BOLNAV
Cu: Prin:
• Hepatiata virala acuta cu VHB • sange
• Hepatita virala cronica cu VHB • derivate din sange
• Ciroza posthepatica • secretii
• Cancer primitiv • urina
• Purtatori cronici aparent sanatosi

TRANSMITEREA :
I. PERCUTANA : sange sau derivate
II. NONPERCUTANA prin:
1.CONTACT INTIM : sexual, sarut
2.PERINATAL (din mame purtatoare de AgHBs)
3.Digestiv(convietuire prelungita in promiscuitate)
4.Artropode(tantari cu AgHBs)
5.Aerogen(stropi de sange-centre de hemodializa)
Derivatele de sânge: masa eritrocitară,
masa leucocitară sau trombocitară,
hematii congelate,
plasmă,
fibrinogenul,
globulina antihemolitică şi trombina,
serul de convalescent

Secreţii: bila,
sperma,
secreţia vaginală,
laptele de femeie-dar alăptarea maternă nu duce la
infectarea sugarului),
 IMUNOPATOGENIE

Infecţia cu HBV necesită cantităţi infime de material infecţios

pentru a se produce : mai puţin de 0,001 ml de ser virulent sau 1 ml
de plasmă în diluţia 1/104-1/107.
După intrarea VHB în sânge, acesta se ataşează de membrana
hepatocitelor (hepatotropism). Virusul pătrunde apoi în hepatocit,
virogeneza începând în nucleul hepatocitar şi completându-se în
citoplasmă.
Ciclul de replicare a VHB durează 10-12 zile, după care
urmează eliberarea extracelulară a virusului, invazia celorlalte
hepatocite şi a întregului parenchim hepatic, urmată de viremie.

Mecanismul de citoliza hepatica este indirect .Distrugerea

hepatocitului se face prin: mecanisme imunologice mediate
celular
 În producerea leziunilor hepatocitare şi a eliminării
hepatocitelor infectate cu HBV, un rol important îl joacă imunitatea
celulară, care prin limfocitele Th, recunosc antigenele virale de pe
suprafaţa hepatocitelor, şi activează limfocitele B pentru sinteza de
anticorpi, cu formarea de complexe antigen-anticorpi. Rezultă o
acţiune citotoxică dependentă de anticorpi (formaţi faţă de proteina
hepatocitului şi de membrana acestuia), urmată de distrugerea
concomitentă a VHB şi a hepatocitelor infectate. Procesul este
controlat de limfocitele Ts, cu acţiune supresoare.
Limfocitul T citotoxic se sensibilizează faţă de AgHBe,
AgHBc şi eventual AgHBs, care trebuie să fie prezente pe membrana
hepatocitului infectat.
Limfocitul NK produce liza hepatocitelor indiferent de
expunerea anterioară la antigenele virale. El distruge atât hepatocitele
infectate, cât şi pe cele normale.
Limfocitul K0 nu necesită o sensibilizare prealabilă la un
anumit antigen. El are capacitatea de a se fixa pe fragmentul Fc al
anticorpilor.
 ISTORIA NATURALA:

1.Forma autolimitata(acuta):
• per de incubatie (7 zile):AgHBs, AND-VHB
• per prodromala : complexe imune
• per de stare:citoloza hepatica( ALT cresc),Ac HBc, Ag virale
• per de convalescenta:Ac HBs, Ac HBc scad

2. Infectia persistenta(cronicitate):
• purtator aparent sanatos
• forme cronice( persistenta si agresiva)
• ciroza hepatica
• carcinom hepatocelular
 ISTORIA SI EVOLUTIA HEPATITEI CRONICE
INFECTIA INCUBATIA PREICTER, PER DE STARE : +/-SINDROAME

HEP.AC. ASIMPTOMATICA HEP.AC.SIMPTOMATICA

VINDECARE INFECTIE CRONICA FORMA FULMINANTA VINDECARE

PURTATOR APARENT HEPATITA CRONICA

SANATOS

HEP CR PERSISTENTA HEP CR ACTIVA/AGRESIVA

CIROZA CARCINOM HEPATOCELULAR

FORME CLINICE DE HEPATITA CRONICA

1. HEPATITA CRONICA PERSISTENTA

Frecvent asimptomatica
Cu cresteri ale transaminazelor

2. HEPATITA CRONICA AGRESIVA

Se poate manifesta prin semne ce mimeaza diverse sindroame:
sdr.icteric
sdr.dispeptic
sdr.reumatoid
sdr.neuroasteniform
sdr. urticarian
 Sindromul pseudogripal :febra moderata, de scurta durata (1-3 zile), insotita
de cefalee, mialgii, frisonete, disconfort general, mai rar, de odinofagie, rinoree.
Sindromul dispeptic :inapetenta totala sau selectiva, greata intermitenta,
varsaturi explozive postprandiale , durere moderata in hipocondrul drept si/sau
in epigastru , senzatie de "prea plin" in etajul abdominal superior, meteorism
abdominal postprandial, constipatie, scaderea apetitului pentru tigari si uneori
de modificari de gust sau miros. Hepatalgia poate fi accentuata de stat, de
ortostatism sau de pozitia sezand, dar nu este influentata de ingestia de alimente
sau antiacide.
Sindromul neurasteniform: astenie (fizica si psihica), somnolenta, inversarea
ritmului somn-veghe, anxietate, irascibilitate, depresie, tulburari ale starii de
constienta (dezorientare temporospatiala, obnubilare, coma), agitatie
psihomotorie sau tremor al extremitatilor.
Sindromul pseudoreumatismal :artralgii persistente predominant nocturne.
Sindromul urticarian :exantem pruriginos, de tip urticarian. Pot apare si
exanteme fugace, maculo-papulare, rujeoliforme sau scarlatiniforme, purpura,
manifestari hemoragipare (gingivoragii, epistaxis. menometroragii, hematemeza
etc.).
Forme de debut rar intalnite: debut pseudocolicativ (care mimeaza colica
biliara, renala, ureterala sau apendiculara), debut tip toxiinfectie alimentara,
debut comatos .
 DIAGNOSTICUL POZITIV

SE PUNE PE ELEMENTE:
1. CLINICE
2. LABORATOR( TFH, SEROLOGIE)
3. PUNCTIA BIOPSIE HEPATICA

1. TESTELE FUNCTIONALE HEPATICE

Aminotransferazele-crescute de 5-8 ori N (fluctuant)
Fosfataza alcalina-N/crescuta
GGT-N/crescut
LDH-N/crescut
AST/ALT=0,5-0,8 , creste in evolutie, prin AST
Evolutia spre ciroza:
BRB creste
Serina creste
TP-prelungit
 2. SEROLOGIA:

1. Faza replicativa(markerii de replicare virala):

•Ag HBs
•AgHBe
•AND-polimeraza
•AND-VHB

2. Faza integrativa(integrarea VHB in genomul gazda):

•AcHBe
•AcHBc
•AcHBs
•Ac antiHBx
Hepatita acuta cu virus B
HEPATITA ACUTA CU VIRUS B
 3. PUNCTIA BIOPSIE HEPATICA
Evalueaza:
•activitatea inflamatoare hepatica si extensia leziunilor
•depozitul de Fe si Cu
•incarcarea grasa hepatica
•imbunatatirea histologica postterapie

INDICAŢII SI CONTRAINDICATII:

Confirmare dg Ascita
Dg diferential Tulburari ale hemostazei
Boli hepatice asociate
Rejectul de grefa
Dg de cancer hepatic sau metastaze

COMPLICATII:

Sangerare
Durere
Infectie
Punctia altor organe
Alergia
CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICA A HEP CR. VIR

1. HEPATITA CRONICA PERSISTENTA

2. HEPATITA CRONICA AGRESIVA
3. HEPATITA CRONICA LOBULARA
Categoriile Caracteristicile histopatologice
morfologice

CPH  infiltraţie inflamatorie a tracturilor portale

 piecemeal necrosis slabă sau absentă
 arhitectura lobulară păstrată
 fibroză puţină sau deloc
 +/- caracterelor de hepatita acută

CAH  infiltraţie inflamatorie cronică a tracturilor portale

 prezenţa piecemeal necrosis cu sau fără septuri
intralobulare
 perturbare arhitecturală progresivă, dar fără regenerare
nodulară
 +/- caracterelor hepatitei acute
CLH Caracterele hepatitei acute care să persiste mai mult de 6 luni
 HEPATITA CRONICA PERSISTENTA

Forma non agresive de hepatită cronică, se caracterizează prin absenţa piecemeal

necrosis.
Arhitectura de bază este păstrată, tracturile portale sunt dilatate de un infiltrat
inflamator difuz, predominant limfocitar cu câteva celule plasmatice. Inflamaţia este
confluentă la tracturile portale, limitanata lobulara rămâne intacta şi nu există necroza
hepatocitelor periportale. Poate fi o fibroză portală uşoară. Ocazional pot apărea foliculi
limfoizi, cu centre germinative. Ca o regulă, modificările intra acinare sunt minime şi
constau în mici focare de necroză celulară cu reacţie modestă, predominant limfocitară.
Evoluţia unei leziuni din HCP este determinată în principal de biologia agresorului şi de
mecanismele de apărare ale gazdei.
Hepatita cronică septală are un prognostic mult mai rezervat şi este caracterizată
prin formarea unor septuri cu activitate inflamatorie evidentă, dar fără piecemeal
necrosis.
Hepatita cronică persistentă, cu forma particulară de hepatită septală, poate
reprezenta un stadiu regresiv al HCA, aşa cum s-au văzut cazuri de vindecare spontană
sau după terapie imunosupresivă
 HEPATITA CRONICA AGRESIVA

Morfopatologic se caracterizează prin inflamaţia portală şi periportală, cu

eroziuni ale limitantei lobulare, piecemeal necrosis şi fibroză.
Tracturile portale sunt deosebit de largi, cu infiltrat limfohistiocitar şi celule
plasmatice în număr variat. Limitanata lobulara este erodata de piecemeal necrosis-
ul hepatocitelor periportale, acompaniate de formarea septurilor fibroase active,
dând tractului portal configuraţia de frunză de arţar

Particularităţile histologice cheie ale hepatitelor cronice active.

Elementele care apar în mod constant:

o inflamaţie cronică predominant limfocitară, portală şi periportală
o piecemeal necrosis periportală
o inflamaţie focală intraacinară
o tract portal cu configuraţie de frunză de arţar
Elemente histologice ca apar în mod inconstant:
o semne de necroză hepatică punctiformă
o necroză hepatică confluentă
o septuri active şi pasive
o piecemeal necrosis periseptală, piecemeal necrosis mărginind bridging
necrosis
o rozetarea celulelor hepatice la interfaţa parenchim/mezenchim
o modificarea arhitecturii hepatice
o grade mici de proliferare ductală
o leziuni de tip hepatitic ale ductelor biliare (rar cu HBV, mai frecvent în non-A
non-B)
o celule care conţin Ag HBs cu aspect de sticlă mata
o celule care conţin Ag HBc cu aspect nisipos al nucleilor
o ciroză
 HEPATITA CRONICA LOBULARA

Reprezintă noţiunea morfologică pentru acele hepatite necrotice acute

punctiforme, care prezintă modificări lobulare acute mai mult de 6 luni. Marea
majoritate a cazurilor cedează, fără progresie spre ciroză, Modificările lobulare
constau în distrugere celulară, care poate fi sub formă de necroză focală, corpi
acidofili sau degenerare prin balonizare, care frecvent are o predilecţie
centrolobulară.
Distincţia de hepatita acută trebuie făcută pe criterii clinice.
S-a sugerat un model suplimentar de hepatită care se caracterizează prin
necroză hepatocelulară minimă fără balonizare, şi un infiltrat limfocitar mediu
portal sau lobular. Acest model de boală moderată se clasifică, din punct de
vedere morfologic, ca hepatită reactivă nespecifică. Anumite cazuri progresează
spre hepatită cronică lobulară sau hepatită cronică activă, conducând la sugestia că
acest model nespecific, reprezintă o etapă în evoluţia hepatitei virale, probabil
legată de statusul AgHBe. Datorită efectelor variabile, prognosticul acestui model
poate fi mai reţinut decât cel al hepatitelor cronice lobare sau persistente.
ELEMENTE HISTOPATOLOGICE CARE APAR IN
HEPATITELE CRONICE VIRALE

Degenerarea acidofila
Necroza punctiforma (spotty)
Necroza in punti (bridging)
Necroza confluenta
Necroza bucatica cu bucatica(piecemeal necrosis)
Proliferare ductala
Celulele in sticla mata (ground-glass cells)
Celule cu nuclei nisiposi(sanded cells)
Septuri fibroase pasive si active
 Degenerarea acidofilă şi necroza reprezinta
degenerarea celulelor hepatice cu producerea eozinofiliei şi
contractării citoplasmei, şi a picnosisului nuclear cu dispariţia
nucleului, şi de obicei expulzia din celulă si formarea corpilor
acidofili sau Councilman .
Apoptoza reprezintă dezintegrarea gradată a celulei
hepatice prin înmugurirea, segregarea şi fragmentarea
secvenţială a celulei hepatice şi a ADN-ului nuclear, cu
păstrarea integrităţii plasmatice şi a organitelor citoplasmatice,
lăsând în loc corpii apoptotici, expulzaţi din lamelele celulare
hepatice. Aceşti corpi sunt mai mici decât corpii acidofili şi sunt
extrem de eozinofilici.
Celule apoptotice cu citoplaza eozinofilica

Incluziuni lipidice de diverse marimi

 Necroza punctiformă(spotty necrosis) reprezintă
necroza unor celule hepatice individuale sau a unui grup mic
de celule adiacente, diseminat la întâmplare prin lobul.
Inflamaţia intralobulară limfohistocitară focală, fără necroza
hepatocitară vizibilă, se numeşte necroză punctiformă.
Necroza confluentă este atunci când, un grup
substanţial de celule hepatice adiacente, este afectat de necroză
care începe în regiunea perivenulară (centrolobulară) şi se
extinde, de–a lungul teritoriilor acinare de microcirculaţie
periferică (zonele acinare III şi II). Necroza confluentă poate fi
mărginită de piecemeal necrosis. Colapsul fibrelor de reticulină
(colagen tip III) şi formarea septurilor pasive pot rezulta în
urma necrozei.
Spotty necrosis
 Necroza hepatică în punţi (bridging necrosis) este cea mai
extinsă formă de necroză confluentă, care leagă diferite structuri
vasculare. Ea este de trei tipuri:
1.Necroză în punţi de tip centro-central (necroza acinară
pericomplex) reprezintă necroza litică confluentă a acinului
complex al lui Rappaport, de-a lungul periferiei (zonei III).
2. Necroză în punţi de tip centro-portal (necroză acinară
perisimplă) reprezintă necroza confluentă de-a lungul periferiei
acinilor simpli. Acest tip poate fi asociat cu piecemeal necrosis, şi
poate da naştere la septuri porto-cave, vase de şunt .
3. Necroză în punţi porto-portale sunt rezultatul piecemeal
necrosis şi nu al necrozei de tip litic. Se întinde de-a lungul
centrului acinar (zona I) şi leagă tracturile portale învecinate.
Tracturile portale terminale pot deveni înconjurate de necroză.
Termenul de necroză în manşon, a fost folosit pentru această
situaţie. Rezultatul poate fi fibroza perilobulară, care nu interferă
cu microcirculaţia hepatică.
Schite de septuri de fibroza cu inflamatie
periseptala,bridging necrosis, (Hematoxilina-Eozina)
Bridging necrosis, Van Gieson
 Celulele în sticlă mată conţinătoare de Ag HBs (ground-
glass) sunt celulele hepatice în care citoplasma este destinsă de un
rest intracitoplasmatic, circular sau ovoid, lăsând un mic semicerc
periferic submembranos de citoplasmă condensată. Restul
intracitoplasmatic este fin granular, uşor eozinofilic cu aspect
sticlos. Nucleul este adesea dislocat şi împins spre periferia celulei.
Celulele în sticlă mată ce conţin AgHBs sunt distribuite mai mult
sau mai puţin la întâmplare, prin lobulul hepatic.
Celulele cu nuclei nisipoşi(sanded cells) apar în
circumstanţe foarte rare în hepatitele cu virus B, când datorită
expresiei AgHBc în exces, nucleii hepatocitari, apar înţesaţi cu un
material slab eozinofilic, fin granular (nisipos). În microscopia
electronică, acesta corespunde unei mari cantităţi de particule
AgHBc neasamblate.
Celule cu nuclei nisiposi
Celule cu nuclei nisiposi
 Colestaza înseamnă stagnarea bilei şi a constituenţilor săi
Proliferarea ductală se referă la creşterea în număr a
structurilor ductale, în interiorul, sau mult mai frecvent, la marginile
tracturilor portale, uneori crescând în parenchimul lobular. Astfel
de ducte biliare nou formate se pot strecura în ariile centrale, în
special în bolile hepatice alcoolice, şi confuzia poate fi cu
respectarea topografiei lobulare. Proliferarea ductală de orice tip
este adesea acompaniată de neutrofile şi încadrată de fibre nou
formate .
Leziunile ductului biliar din tipul hepatitic se referă la
afectarea ductelor cu diametru mai mic decât 50 μ, pe când cele
primare nu sunt implicate. Diametrul extern al ductelor este lărgit.
Epiteliul ductelor biliare este multistratificat, invadat de limfocite şi
histiocite. Epiteliul ductal este mai degrabă vacuolar, decât granular.
Membrana bazală rămâne intactă.
Hepatocite sechestrate de septuri fibroase,proliferare ductala
Proliferare ductala, agregat limfoid, steatoza
Proliferare ductala
 Septurile fibrozate. Un sept este un strat tridimensional
de ţesut conjunctiv nou format (colagen III şi I şi posibil elastină)
care disecă parenchimul lobular
Fenomenul piecemeal necrosis (=necroza „în bucăţi” sau
în „ciupituri de molii”) a fost descris ca un tip de necroză a
celulei hepatice cu etiologie presupusă imunologică de către
Popper et al, 1965. Poate fi definită ca distrucţie inflamatorie
graduală, cronică unei singure celule sau a unui grup mic de
celule hepatice, la interfaţa dintre mezenchim şi parenchim
(periportal, periseptal sau la marginile necrozei confluente),
asociat cu celulele inflamatorii limfohistologice. Amprenta
piecemeal necrosis este dată de existenţa unui contact strâns între
membranele grupului de limfocite sau macrofage şi hepatocite
(peripolesis ).
Sept de fibroza cu piecemeal necrosis
Piecemeal necrosis cu invadarea limitantei lobulare
Sept de fibroza bine constituit cu piecemeal necrosis
Celule hepatice sechestrate de septurile fibroase
Noduli de regenerare
Nodul de regenerare
Dispozitia normala a colagenului in spatiul port
GRADAREA PROCESULUI NECROINFLAMATOR(Ishack 0-18):
A.Hepatită de interfaţă periportală/periseptală (piecemeal necrosis)
Absentă 0
Uşoară (focală, rare arii portale afectate) 1
Uşor-moderată (focală, majoritatea ariilor portale afectate) 2
Moderată (afectare continuă a <50% din tracturi/ septuri) 3
Severă (afectare continuă a >50% din tracturi/septuri) 4
B. Necroză confluentă (bridging necrosis)
Absentă 0
Necroză confluentă focală 1
Necroza zonei 3 în unele arii 2
Necroza zonei 3 în majoritatea ariilor 3
Necroza zonei 3 +rare punţi porto-centrale 4
Necroza zonei 3 +multiple punţi porto-centrale 5
Necroză panacinară/multiacinară 6
C. Necroză focală, apoptoză şi inflamaţie focală
Absentă 0
1 focar necrotic ob 10X 1
2-4 focare de necroză ob 10X 2
5-10 focare de necroză ob 10X 3
>10 focare de necroză ob 10X 4
D. Inflamaţia portală
Absentă 0
Uşoară în unele/ toate ariile portale 1
Moderată în unele /toate ariile portale 2
Moderată/marcată în toate ariile portale 3
Marcată în toate ariile portale 4
 DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL:

Cu HVB+HVD si HVB+HVC la care tabloul clinic mai bogat, alterările

TFH mai evidente şi histologia mai severă, se corelează cu pozitivarea markerilor
virali ai infecţiei asociate (anti-HD total şi IgM pozitiv, respectiv anti-VHC pozitiv

PROGNOSTIC SI EVOLUTIE:

Spre “vindecare”-1-2%
Spre CIROZA(15-40%) cu/fara acutizari:
• superinfectie
• seroconversie “e” zgomotoasa
• reactivari spontane ale infectiei
• intrerupere brusca a glucocorticoizilor
• hepatita medicamentoasa
Spre CARCINOM HEPATOCELULAR -5,7%/ an din cirotici
cu forme blande
 TRATAMENTUL HEPATITEI CU VHB
OBIECTIVE:

1. Supresia replicarii virale

2. Prevenirea progresiei catre ciroza
3. Prevenirea aparitiei hepatocarcinomului
4. Imbunatatirea starii de viata

EVALUAREA EFICIENTEI TRATAMENTULUI PRIN:

1. normalizarea valorilor transaminazelor (ALT);

2. clearance-ul ADN-VHB şi Ag HBe cu apariţia de Ac Anti HBe;
3. ameliorare histologică prin reducerea necroinflamaţiei (>=2 puncte);
4. ideal, dispariţia AgHBs cu apariţia Anti HBs.
 INTERFERON (IFN)

SELECTIA PACIENTIILOR:

1. Hepatita cronica virala

• AgHBs +>=6 luni, AgHBe/ Ac anti-Hbe +
• Anti-VHD negativ
• +/-AND-VHB in ser >100.000 copii/ml
• ALT>2xN
• Leziuni histologice de hepatita cronica cu indice necroinflamator
>=6(scor Knodell)
2. Glomerulonefrita membrano-proliferativa cu AgHBs +

SCHEMA:

4,5-5 MU/zi , s.c. - 16 saptamani sau

9-10MU x 3/ saptamana, s.c.- 16 saptamani
CONTRAINDICATII ABSOLUTE

•CIROZA DECOMPENSATA
•PSIHOZELE ACTUALE SAU IN ANTECEDENTE
•DEPRESIA SEVERA
•CITOPENIILE
•TRANSPLANTUL DE ORGAN

CONTRAINDICATII RELATIVE

•BOLILE AUTOIMUNE(TIROIDITA)
•DZ NECONTROLAT
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI

1.BILANTUL PRETERAPEUTIC COMPLEX

•Markeri ai infectiei
•Teste functionale hepatice
•Glicemia
•Determinari hematologice
•Creatinuria, proteinuria
•TSH, Ac antitiroperoxidaza
•Explorari imunologice
•Ex histopatologic
•Testul de sarcina
2. IN TIMPUL TRATAMENTULUI
• EXAMENUL CLINIC
• ALT lunar
• Tr, Ne lunar (toleranta)
• TSH la 3,6,9,12 luni
3. POSTTERAPEUTIC
• ALT din 2 in 2 luni, timp de 6 luni
• PBH la 6 luni dela intreruperea tratamentului
 LAMIVUDINA

INDICATII:
•HVB cu Ag HBs+
•HVB cu AgHBe+/anti-HBe+
•Raspuns negativ la tratament cu IFN sau recadere
•Ciroza hepatica virala B compensata
•Ciroza hepatica B pretransplant
•Prevenirea reinfectiei ficatului transplantat
•Hepatita B recurenta dupa transplant
•Purtatorii de VHB +chimioterapie/imunosupresiv
•Glomerulonefrita membrano-proliferativa AgHBs+

SCHEMA:
100 mg/ zi, minim 2 ani
REACTII ADVERSE:
MUTATII- polimeraza VHB-AND dependenta(YMDD)

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
1. BILANTUL PRETERAPEUTIC:
• =INF
• + CPK seric
2. IN TIMPUL TRATAMENTULUI
• ALT la 3 luni
• Seroconversia la cei cu AgHBe+, la 6 si 12 luni
3. OPRIREA TRATAMENTULUI
• La seroconversia AgHBe/anti-HBe
• +/- pierderea ADN-VHB(2 determinari la 1 luna)
IFN + LAMIVUDINA

Nu se recomanda
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

•Hepatita virala acuta (ARN-VHC),

•Nerezolvata clinic/ biologic in 6 luni,

•Cu simptomatologie prezenta si/sau TFH alterate

(grup populational cu risc)
 EPIDEMIOLOGIE

14 x 10.000.000 –SUA si Europa

Zona de endemie :
•redusa: America, Europa N
•inalta: Europa E, Africa

SURSA: omul bolnav

TRANSMITEREA:

•PERCUTANA TRANSFUZIONALA
•PERCUTANA NON-TRANSFUZIONALA
•NON-PERCUTANA
 VIRUSUL HEPATITIC C
Are o organizare genetică primară şi o structură proteică
asemănătoare Flavivirusurilor, Pestivirusurilor(animale) si
Potivirusurilor(vegatale).
GENOMUL
- ARN liniar liber monocatenar, invelis lipidic
- capatul 5’terminal are rol in replicarea virala
- 3 regiuni codante pt proteinele structurale: C, E1,E2
- 4 regiuni codante pt proteinele non-structurale:
NS2, NS3:proteaze
NS3 :helicaze
NS5(2b): ARN polimeraza ARN-dependenta
GENOTIPURILE- sunt date in principal de regiunea 5’ netranslata
si NS5, ele sunt>6, iar 1b este cel mai frecvent)
CVASISPECIILE- sunt definite ca un spectru de genoame VHC
inrudite
Model de virus hepatitic C
 IMUNOPATOGENIE

Leziunile hepatocitare se produc prin doua mecanisme:

1. DIRECT al VHC care:
-creste permeabilitatea lizozomala
-impiedica sinteza proteinelor hepatocitare
-distruge membranele celulare
-isi dispune antigenele pe hepatocit
2. INDIRECT(secundar) al VHC prin:
- LTcitotoxice: in zonele de apoptoza
- LB, LTh,LTs: in foliculii limfoizi
- Ac antinuleari, anti-LKM1, anti-GOR
 ISTORIA NATURALA

INFECTIA ACUTA
- asimptomatica, cu evolutie:
AUTOLIMITATA-15-20%
PURTATOR APARENT SANATOS-20%
- ARN-VHC pozitiv
- aminotransferaze-N
- 80% din ei evolueaza spre:
HEPATITA CRONICA- 60%
-ARN-VHC pozitiv
- testul anti-VHC pozitiv
-aminotransferazele valori ondulante
REMISIUNE SPONTANA- 2%
 MANIFESTARI CLINICE

Frecvent asimptomatica
SIMPTOME: CIROZA:
Astenie fizica Hepatomegalia
Tulburarai dispepetice-rar Icterul
Icter Angioamele stelate
Manifestari hemoragipare Sdr de hipertensiune portala
Sdr de hipertensiune portala
MANIFESTARI NON-HEPATICE:
ulceraţii corneene,
uveită, fibroză pulmonară,
purpură trombocitopenică idiopatică,
disfuncţii tiroidiene,
tiroidită autoimună,
artrită reumatoidă
 ASOCIERI MORBIDE (VHC cu):

CRIOGLOBULINEMIA MIXTA: la 36-54% din VHC+; simptomatica la

<20% dinVHC-artralgii, prurit, Sdr Raynaud, purpura, neuropatie, glomerulonefrita
SIALADENITA: la 57% din VHC
TIROIDITA: la 77% din VHC
PORFIRIA CUTANEA TARDA: 62% au ARN-VHC+
ALCOOLISMUL: creste riscul carcinomului hepatocelular
HVB:
•frecvent;
•VHC inhiba replicarea VHB (70%);
•ARN-VHC este negativ in ser si pozitiv in hepatocite
• evolutie spre ciroza severa sau carcinom hepatocelular(10%)
HIV: mai frecvent in grupele populationale cu risc
HEPATITA AUTOIMUNA: la 10-80% din pacientii cu boala autoimuna
 DIAGNOSTICUL HEPATITEI C

Se pune pe baza rezultatelor:

1. EXPLORARILOR PARACLINICE
2. EXPLORARILOR SEROLOGICE
3. PUNCTIEI BIOPSIE HEPATICE

1. EXPLORARILE PARACLINICE:

TESTE FUNCTIONALE HEPATICE:

• Cresterea nivelului aminotransferazelor- fluctuant
• GGT crescut
• Bilirubina, serinemia, γ-globulinemia modificate in ciroza
TESTE SPECIALE:
• Factorul reumatoid de tip Ig M prezent(monoclonal sau
policlonal)
• Autoanticorpi(ANA, ASMA,anti-LKM1) in titruri mari
 2. EXPLORARILE SEROLOGICE:

1. ARN-VHC-inainte de aparitia simptomelor; decelabil prin PCR,

la 2 saptamani de la contagiune

2. Ac anti VHC-la 3-12 saptamani de la aparitia in ser a ARN-

VHC, prin EIA si RIBA:
• Anti-c33- la >2 saptamani, apoi
• Anti-c22- la o luna,
• Anti-c100-3- la 12-16 saptamani
 3. PUNCTIA BIOPSIE HEPATICA

Histpatologic hepatita virala cu virus C se caracterizeaza prin:

•agregate limfoide dense sau foliculi în tracturile portale

•distrugerea ductelor biliare
•steatoza moderată
Distrugerea arhitecturii lobulului
Agregat limfoid intraportal, cu
piecemeal necrosis care a depasit
limitanata lobulara ajungand pana
la VCL
Statoza microveziculara difuza
Agregat limfoid
Agregat limfoid si sept fibros
Sept fibros, bridging necrosis
de tip porto-portal, agregate
limfoide intraportal
Agregat limfoid si sept de fibroza fara inflamatie
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1.HC virale de etiologie mixtă (B+C, C+G)-tranşarea e dată de

testele virale.
2. HAI- prezenţa AAc în titruri semnificative, hiper-γ-globulinemiei
şi prezenţa/absenţa asocierii VHC.
3.Hepatopatia alcoolică – consumul de etanol, semnele clinice,
marker-ii biochimici de hepatopatie alcoolică şi BH.
4. CBP – prurit cutanat , cu/fără icter fluctuant, histologie relevând
afectarea de ducte biliare şi granuloame, FA şi IgM cu valoare diagnostică,
titruri mari de AMA-M2.
5.CSP aspect particular al arborelui biliar la colangiografia
endoscopică retrogradă, modificări histologice şi absenţa AAc.
6.Boala Wilson –inelului Kayser Fleisher, ceruloplasminei serice,
cupremiei şi cupruriei şi depozite de Cu pe biopsia hepatica.
7.Deficit de α1-antitripsină- dozarea serică a α1-antitripsinei
 TRATAMENTUL

OBIECTIVE:

1. TERAPIA DE ERADICARE
• Hepatita usoara sau moderata

2. TERAPIA SUPRESIVA
• Stadiul precirotic/cirotic
 CRITERII DE SELECTIE

Hepatita cronica virala C cu:

1. Test anti-VHC +la 2 determinari succesive

2. Incarcare virala prin PCR
3. Genotip (>90%-I)
4. ALT>1,5 N
5. F3 (Knodell) indiferent de ANI
6. F2/F3(Metavir) indiferent de ANI
7. F4 fara semne clinice, endoscopice sau ultrasonografice de
HTP, fara leucopenie, anemie sau trombocitopenie
8. F0/F1, ANI>=6

Manifestarile extrahepatice ale infectiei virale C: crioglobulinemia

mixta cu vasculita sau glomerulonefrita
Situatii particulare:
•ALT N, dar ARN VHC+ cu modificari morfologice care se incadreaza in
criteriile de selectie
•Ciroza compensata
•VHC+VHB
•VHC+HIV
•Talasemie
•Hemofilie
•Dializati
•<65 ani
•Recaderi dupa terapie(ALT crescut, ARN VHC + dupa un raspuns
complet la un tratament de 12 luni)
 1.INTERFERON (alfa/ consensus/pegilat)
Alfa-2a/ alfa-2b, 3MU x3/ saptamana, 12 luni

INDICATII:
•Contraindicatii la ribavirina
•Reactii adverse severe la ribavirina
•Infectie primara cu VHC
•Tratament supresiv pe termen lung

2.INTERFERON + RIBAVIRINA
IFN alfa 2a sau alfa 2b 3MU x3/saptamana +
RIBAVIRINA 1000mg/zi pt <75kg sau 1200mg/zi pt >75kg
6 luni-genotip 1(<=2mil copii/ml), 2,3 sau 12 luni-genotip 1(>2mil copii/ml), 4,5,6
INDICATII: CONTRAINDICATII ABSOLUTE:
•“de novo” •Sarcina
•Recaderi postIFN •Psihoze severe, idei de suicid
•Conditiile gen.de selectie •IMA, aritmii severe
•IR
•Citopenii exprimate
3. INTERFERON PEGILAT + RIBAVIRINA
INTERFERON PEGILAT alfa 2a 180mcg/saptamana sau
INTERFERON PEGILAT alfa 2b 1,5mcg/kg/saptamana
RIBAVIRINA 10,6mg/kg/zi pt <65kg sau 1000mg/zi pt 65-85kg
sau 1200 mg/zi pt >85kg, 2x/zi, dimineata si seara
INDICATII:
•F3 (Knodell sau Metavir)
•ANI>=9
• hemofilici sau talasemici
•<=55ani
•coinfectii
 PROGNOSTIC SI EVOLUTIE

Analizele clinice au aratat ca terapia antivirală ar creşte

speranţa de viaţă.
Studiile statistice au arătat o reducere a dezvoltării stadiului
de boală terminală hepatică şi o creştere a supravieţuirii postterapie
antivirală.
 HEPATITA CRONICA CU VIRUS D

1. COINFECTIA VHD CU VHB:

• Ag HD in ficat, anti-HD
• AgHBs tranzitoriu in ser
2. SUPERINFECTIA VHD LA PURTATORII VHB:
• AgHD in ficat si ser, anti-HD
 VIRUSUL HEPATITIC D

Are similitudini cu virusurile satelite ale plantelor/viroidele

GENOMUL:ARN monocatenar circular covalent

INVELIS: AgHBs al virusului helper (VHB)
PROTEINA STRUCTURALA: Ag HD cu doua forme moleculare
•AgHD mare specific hepatitei cronice
•AgHD mic specific hepatitei acute

REPLICAREA VIRALA-se desfasoara independent de VHB

- mecanism de “morisca”(rolling circle )
Forma finala a VHD necesita prezenta VHB (invelisul)

VHD inhiba replicarea VHB prin mecanism direct, prin impiedicarea

procesului de transcriere a informatiei genetice .
Model de virus hepatitic D
 MECANISMUL ROLLING CIRCLE

Copierea ARN circular ca ARN liniar antigenomic se

produce cu ajutorul ARN-polimerazei II celulare, prezente in
nucleul hepatocitelor.
Prin etape succesive ARN liniar se transforma in ARN
circular.
Aceste doua secventede trecere intre ARN circular in ARN
liniar si invers (rolling circle) au ca rezultat producerea de mii de
copii ARN in celulele infectate.
 EPIDEMIOLOGIE

5% din pacientii cu AgHBs +

Endemie:
•mare (>30%): America de Sud, Africa, România;
•medie (10-30%): Bazinul Mediteranean, Orientul Mijlociu, Asia;
•mica (<10%): America şi Europa de Nord, Orientul Îndepărtat.

SURSA: OMUL BOLNAV

CALEA DE TRANSMITERE:

• PARENTERAL (TRANSFUZIONAL)
•ORIZONTAL
•CONTACT SEXUAL
 PATOGENIA

1. VHD are efect citopatic (eozinofilie citoplasmatică, steatoză

microveziculară , hepatocitele binucleate, cu displazii nucleare
asociate replicării virale )
2. Interactiunea VHD-VHB se manifesta prin severitatea bolii.
• Niveluri maxime de replicare VHB determina niveluri
maxime de replicare VHD.
• Heterogenitatea genomica a VHB determina gradul replicarii
VHD(pacientii cu forma salbatica VHB in replicare activa au
niveluri de replicare VHD mult crescute)
 ISTORIA NATURALA SI MANIFESTARI CLINICE

Co-infectiaVHD are aspect clinic:

1 Abortiv (VHB slab replicativ)
2. Fulminanat (VHB excesiv replicativ)
Se cronicizeaza rarisim

Suprainfectia VHD
-are tendinta la cronicizare (70-80% din pacienti)
-aspect clinic sever
CLINIC:
•Icter->70% cazuri
•Agravarea testelor functionale hepatice la un AgHBs+
•Exacerbarea tabloului clinic a unei hepatite cronice cu VHB
•Splenomegalie impresionanata discordanata fata de tensiunea portala
 DIAGNOSTICUL
1. TESTE FUNCTIONALE HEPATICE:
Aminotransferazele, bilirubina, fractiunile electroforetice
proteice-modificate in functie de severitatea infectiei
2. TESTE DE AUTOIMUNITATE:
Anti-LKM3 la 15-20%
Anti timocite umane la 50%
3.MARKERII VIRALI
AgHD in nucleii hepatocitelor si in ser(mai greu)
ARN-VHD in ser
ADN-VHB in ser
AgHBs cu miez de AgHD in ser
AgHBs scazut sau absent in ser
AgHBe in ser
Anti-HD (Ig M si Ig G) in ser- cel mai utilizat pentru dg
AntiHBc in ser
4. PUNCTIA BIOPSIE HEPATICA evidentiaza:

•AGRESIVITATE HISTOLOGICA CRESCUTA

•PIECEMEAL NECROSIS
•BRIDGING NECROSIS
•NECROZE MULTIFOCALE
 TIPURI DE INFECTIE

1.Co-infecţia VHD-VHB. Multe infecţii acute simultane

VHD+VHB sunt asociate cu slabă evidenţă a replicării extensive a
VHD (AgHD decelabil în ficat, nu şi în ser). In asemena cazuri,
leziunile hepatice sunt minore iar AgHBs este detectat doar
tranzitoriu în ser. Replicarea VHD în aceste cazuri poate fi limitată
de infecţia minoră VHB. Singurul marker al infecţiei VHD este
reprezentat de anti-HDIgM.
Alteori infecţia VHD+VHB este urmată de replicarea
extensiva VHD. AgHD este decelabil in sânge şi ficat o lungă
perioadă de timp datorită replicării excesive a VHB. Adesea,
pacienţii cu o asemenea infecţie dezvoltă o hepatită
severă/fulminantă. AgHD seric pare a se corela cu gradul injuriei
hepatice. Acest tip de hepatită nu se cronicizează la supravieţuitori.
Ocazional, evoluţia acestui tip de infecţie are aspect bifazic, ca
rezultat al exprimării secvenţiale a VHD şi VHB.
 2. Superinfecţia VHD la purtătorii VHB pare a fi varianta
frecventă de asociere a celor 2 viruşi. Deşi superinfecţia pare a fi
asimptomatică, adesea replicarea VHD este extensivă. Hepatita
este mai severă decât în cazul co-infecţiei, cu cronicizare în
proporţie mare (70-80%). Superinfecţia VHD conduce la decelarea
AgHD in ficat şi ser şi anti-HD şi IgM în ser.
AgHD decelat prin RIA, prezent în incubaţia tardivă şi
stadiul precoce al bolii, nu mai este decelat prin această tehnică in
stadiul cronic, datorită complexării cu anti-HD , dar poate fi
decelabil prin tehnici de imunoblotare. AgHD şi ARN VHD se
decelează în ficatul tuturor pacienţilor în stadiul evolutiv al
infecţiei cronice VHD iar anti-HD total (EIA) şi IgM monomeric
(imunocaptură) în ser.
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. Hepatita cronica cu VHB cu AgHBe negativ

2. Hepatita cronica cu VHB+VHC

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC

1. Rapid la insuficienta hepatica subfulminanata si exit

in 1-2 ani (15%) din cazuri
2. Lent la ciroza hepaticainactiva, bine tolerata, in 10-20
ani
3. Remisiune la 15% din cazuri
4. Cancer hepatocelular mai frecventa decat in VHB
izolat
 TRATAMENTUL

INTERFERON alfa

9-10 MU de 3 x/ saptamana, 52 de saptamani,

Apoi scaderea dozei pana la cea capabila sa mentina remisiunea
 HEPATITA AUTOIMUNA

Este o hepatita cronica de cauza necunoscuta, caracterizata

prin prezenta de autoanticorpi, hipergamaglobulinemie importanta si
raspuns favorabil la corticoterapie.
 PREDISPOZITIA GENETICA

Boala nu are o puternica penetrare familiala, producerea ei la

mai multi indivizi din aceasi familie este rara. La rudele de gradul intii ale
pacientilor cu HA se intilnesc frecvent titruri mari de autoanticorpi;
aceasta particularitate nu are insa caracter genetic, nefiind expresia unei
gene cu rol in predispozitia la HA.
O alta particularitate genetica este modificarea locusurilor care
codifica structura complementului seric, a imunoglobulinelor si a
receptorilor celulelor T. Astfel s-ar putea explica si existenta unui deficit
al functiei limfocitului T supresor, care poate favoriza producerea
hipergamaglobulinemiei si a unor titruri mari de autoanticorpi, aspect
intalnit insa in multe forme de hepatita cronica, insotita sau nu de
fenomene autoimune.
 TABLUL CLINIC

Debutul: insidios/ brusc cu icter

Mai frecvent la femei, in perioada de pubertate si intre 40-50 ani
Semne comune hepatitelor cronice: icter, febra, pliadenopatii
Afectarea extrahepatica:
•tiroidita autoimuna,
•poliartrita recurenta, artrita reumatoida, lupus eritematos sistemic, sindromSjogren
•colita ulceroasa,
•polimiozita;
•manitestari cutanate - eruptii vasculitice, eritem nodos, lichen plan, acnee rozac
pioderma gangrenosum, dermatita herpetifonna, vitiligo;
•glomerulonefrite, de obicei membranoase, cu sau fara sindrom nefrotic;
• anemii hemolitice autoimune, purpura trombocitopenica autoimuna, anemia
pemicioasa, neutropenie;
•alveolita fibrozanta, hipertensiunea pulmonara idiopatica;
•pleuropericardita;
•polineuropatii periferice, miastenia gravis;
• diabet zaharat insulino-dependent
 AUTOANTICORPII PREZENTI IN HA
Prezenta autoanticorpilor este legata de mecanismul autoimun al bolii.
In functie de acesti anticorpi HA a fost clasificata in trei tipuri

TIPUL HA Anticorpul Antigenele

TIP I antinuclear (AAN) histone nucleare

antimuschi netcd ( AMN )
anti-ASGP-R(asialoglycoprotein receptor)
p-ANCA(Perinuclear neutrophil
cytoplasmic antibody )
anti ficat-pancreas (anti-LP)
TIP II anti-SLA
Anti LKM1(anti-liver/kidney microsome)
(ambele pot asocia VHC)
anticitosol 1 -(anti LC1)
(numai in absenta VHC)
ribonuc1eoproteine
F -actina membranara sau
non-actine din citoscheleton
receptor ASGP din hepatocit
enzimele lizozomale mieloide
proteine citoplasnatice
citokeratinele 8 si 18
microsom ficat-rinichi
antigen nuclear hepatic?
citosol hepatocite

TIP III anti-SLA citokeratinele 8 si 18

anti ficat-pancreas
 HSTOPATOLOGIC

Aspect de hepatita cronica moderata sau severa cu:

• leziuni de piecemeal necrosis limfocitara ,

• cu prezenta de infiltrat inflamator cu plasmocite portal
care depaseste spatiul port distrugand limitanta lobulara
exprimand hepatita de “interfata” sau periportala.
• cu bridging fibrosis in cazuri mai severe .
 DIAGNOSTICUL DE HEPATITA CRONICA
AUTOIMUNA

Se poate pune in orice moment ale evolutiei bolii dupa un scor

standardizat care tine cont de:
1. Aspectele clinice: sexul masculin, sexul feminin, de prezenta bolilor
autoimune
2. Prezenta autoanticorpilor cu titru mare
3. Aspectele epidemiologice: transfuzii, droguri, alcool
2. Aspecte histologice: prezenta PMN, plasmocitelor,de rozete, a bridging
necrosis, a modificarilor ductale
3. Aspecte de laborator: prezenta HLA B8, DR3 sau DR4,nivelul globulinelor
serice si a raporului fosfataza alcalina/ASAT
4. Markeri virali
5. Raspunsul la tratament
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL

Se face cu:

1. Hepatita cronica B
2. Hepatita cronica C
3. Ciroza biliara primitiva
4. Colangita primitiva
5. Hepatita medicamentoasa sau alcoolica
6. Hemocromatoza
7. Boala Wilson
8. Deficitul de alfa-1-antitripsina
9. Steatohepatita nonalcoolica
 DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL HEPATITELOR
VIRALE

Pacientii cu hepatita cronica virala si un titru redus de

autoanticorpi sunt considerati ca avand hepatita virala asociata cu fenomene
nespecifice de autoimunitate.
Bolnavii cu hepatita cronica virala au rar anticorpi anti-LKM l,
dar bolnavii cu HA si anti-LKM 1 prezenti (tipul II) sunt frecvent infectati
cu virus C.
Aparitia acestor autoanticorpi se considera ca este mai putin
expresia infectiei virale si mai mult o consecinta a dereglarii mecanismelor
imune ale gazdei.
 TRATAMENTUL

CORTICOTERAPIE

Prednison : 60mg-1 saptamana, 40mg -1saptamana,

30mg- 1 sapatamana, apoi 20 mg/zi timp de 6 luni-3 ani

AZATHIPRINA-imunosupresor asociat
prednisonului : 50-100-mg/zi sau 100-200mg/zi in
monoterapie
 HEPATITA MEDICAMENTOASA

Se caracterizeaza prin leziuni histologice hepatocelulare si

colestatice produse de diverse medicamente:
amoxicilina,
ampicilina,
cimetidina,
ranitidina,
fenilbutazona,
ibuprofenul,
chinidina,
sulfonamidele,
biseptolul
 PATOGENIA

Exista doua mecanisme principale :

1. toxicitatea intrinseca, in functie de doza si de momentul
administrarii medicamentului este reproductinila pe modele
experimentale
2. idiosincrasia intervine prin :
• influentarea metabolismului medicamentului de o
aberatie idiosincratica ce determina aparitia de produsi
toxici.
• declansarea de mecanisme imunoalergice ce determina
aparitia unei hepatite imunoalergice
 HISTOPATOLOGIC

Sunt mai multe tipuri de leziuni histologice produse la nivelul

ficatului:
Leziuni necro-inflamatorii
Colestaza
Steatoza
Hepatita granulomatoasa
Fibroza hepatica
Leziuni vasculare
Tumori
 ASPECTUL CLINIC
1. HEPATITA CRONICA VIRALA :
Amiodaraona
Aspirina
Halotan
Izoniazida
Paracetamol
2. HEPATITA AUTOIMUNA
Acid tienilic
Diclofenac
Metildopa
Nitrofurantoin
Oxyfensatin
Sulfonamide
TRATAMENT

Incetarea administrarii drogului

 CIROZA BILIARA PRIMITIVA

Este o inflamatie cronica hepatica a adultului, cu

etiologie necunoscuta si mecanism autoimun, care
evolueaza cu semne de colestaza si prezenta de anticorpi
antimitocondriali. Se caracterizeaza prin distrugerea
canaleleor biliare septale si interlobulare si evolueaza
pana in faza de ciroza hepatica.
 PATOGENIA

Mecanismul patogenic in CBP este cel autoimun argumentat prin:

• aspectul histologic care releva o distrugere a canalelor biliare printr-un

mecanism foarte probabil imunologic
• prezenta de autoanticorpi circulanti:antimitocondriali, anti-muschi neted, factor
reumatoid, anticorpi antinucleari, antitiroidieni, antitrombocitari, limfocitotoxici
• se asociaza cu haplotipurile HLA caracteristice bolii autoimune
• se asociaza cu alte boli autoimune
 PARTICULARITATILE IMUNOLOGICE

Anomalii ale imunitatii umorale:

1. Imunoglobulinele M au niveluri crescute
2. Autoanticorpii prezenti in numar mare
3. Complementul seric are un metabolism crescut
4. Complexele imune circulante nu sunt crewcute semnificativ
Anomalii ale imunitatii celulare:
1. Limfocitele T circulante sunt reduse ca numar
2. Limfocitele T sunt sensibilizate fata de antigenul PDH-E-R
(subunitatatea E-2 a piruvat-dehidrogenazei mitocondriale) , cu care
reactioneaza si anticorpii antimitocondriali M2(cel mai frecvent intalnit
in CBP dintre anticorpii antimitocondriali)
Exista o asociere cu alte boli autoimune.
 MANIFESTARI CLINICE

Debut: prurit persistent

Alte manifestari: Icter, precedat sau nu de altralgii
Astenie
Dureri in hipocandru drept
Semne de ciroza hepatica
Xantoame periarticulare
Xantelasme periorbitare
Semne cutanate ale pruritului(cicatrici, escoriatii)
Hepatomegalia
Splenomegalia in stadiul IV
Semne de neuropatie periferica
Varice esofagiene, hipertensiune portala non-cirotica
Alveolita fibrozanta
 ASPECTUL ANATOMOPATOLOGIC

MACROSCOIPIC: ficat marit de volum, moale, impregnat cu bila, cu

adenopatii hilare
MICROSCOPIC:
Stadiul I- stadiul leziunilor ductale floride, leziune cu caracter focal, iar ulterior
difuz; celulele epiteliului biliar sunt modificate, vacuolizate, deformate, picnotice,
iar in jur se constata un granulom inflamator alcatuit din histiocite, limfocite,
eozinofile si mai rar celule gigante. Aceste transformari duc la ductopenie, ceea ce
genereaza colestaza. Aspectul este denumit colangita cronica distructiva
nesupurativa
Stadiul II- proliferarea ductala, infiltratul inflamator depaseste spatiul port.
Leziunea se mai numeste piecemeal necrosis biliara. Semnele de colestaza cronica
sunt : balonizarea hepatocitelor, corpi Mallory, continut crescut de cupru.
Hiperplazia nodulara regenerativa intalnita in aceste doua stadii , genereaza o
hipertensiune portala intrahepatica, produsa prin mecanism non-cirotic.
Stadiul III-fibroza extinsa periportala si in punte, intre spatiile porte vecine:
piecemeal necrosis fibroasa
Stadiul IV-ciroza hepatica micronodulara
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. Icterul obstructiv
2. Colestza medicamentoasa
3. Ductopenia idiopatica a adultului
4. Hepatita autoimun
5. Formele overlap: CBP cu HA si colangiopatia imuna
6. Sarcoidoza-forma colestatica
7. Colestaza de sarcina
8. Colangita secundara
9. Colangiocarcinomul
 TRATAMENTUL

1. COLERETICE:
• urosidiolul:12-15mg/kg/zi, 1-2 prize, 2-3 ani;
• acidul tauroursodeoxicolic 500-750mg/zi, 3-6 luni
2. ANTIFIBRINOGENETICE: colchicina 0,5 mg x 2 /zi, 2-4 ani
3. IMUNOSUPRESIVE:
• methotrexatul :15mg/saptamana, 1 priza, p.o.,1-3 ani;
• ciclosporina 4mg/kg/zi, p.o.,2-3 ani;
• glucocorticoizii
4. PRURIT: COLESTYRAMINA 4g x3-4/zi p.o.
 COLANGITA SCLEROZANTA PRIMITIVA

Reprezinta o afectiune colestatica cronica intrahepatica

caracterizata prin inflamatia si fibroza difuza a intregului arbore biliar
cu evolutie progresiva spre ciroza hepatica, hipertensiune portala si
insuficienta hepatica
 HISTOPATOLOGIC

Stadiul I: leziuni ductale floride, hepatita portala, distructia ductelor

biliare prin infiltrat inflamator, predominant limfoplasmocitar, cu un grad
variabil de fibroza totala, cu mentinerea integritatii limitantei spatiului port.
Stadiul II(periportal) inflamatia si fibroza se extind in parenchimul
hepatic periportal, determinand necroza hepatocitara periportala. Ductopenia
este trasatura caracteristica acestui stadiu, iar fibroza concentrica periductala
este evidenta si larg raspandita.
Stadiul III : septuri de necroza si fibroza porto-portale, ductopenie
severa si colestaza periportala si periseptala evidenta.
Stadiul IV : ciroza tipica
COLANGITA SCLEROZANTA PRIMITIVA
 TABLOU CLINIC
Asociere cu boli inflamatorii intestinale (RCUH) sau cu alte boli
autoimune extrahepatice cu fibroza retroperitoneala sau mediastinala
Frecvent asimptomatica.
Cei simptomatici prezinta : prurit, icter progresiv, astenie fizica,
fatigabilitate, scadere ponderala.
Unii prezinta episoade intermitente de colangita caracterizate prin
febra, frisoane, icter, durere in hipocondru drept.
Deficitul vitaminelor liposolubile si steatoree prin malabsorbita
lipidelor si vitaminelor liposolubile.
Colestaza cronica determina osteoporoza.

INVETIGATII DE LABORATOR
Foafataza alcalina crescuta de 3-4x N
Gama glutamil transpeptidaza , aminotransferazele si bilirubina crescute
Hipergamaglobulinemie(in special IgM)
ANA, ASMA, AMA, p-ANCA, HLA DRw 52a prezenti
Valori serice , urinare, hepatice ale cuprului crescute
Valorile ceruloplasminei crescute
 DIAGNOSTICUL

Colangiografia
Radiografie
Punctia biopsie hepatica cu examen histologic

TRATAMENTUL
Steatoreea si deficitul de vitamine liposolubile: corectia deficitelor clinice sau
biologice
Osteoporoza: 25 hidroxivitamina D, calciu, ursodiol, calcitonina, bifosfonati
Terapia specifica este identica cu cea pentru ciroza biliara primitiva
Tratamentul complicatiilor:
1. Colangita bacteriana: antibiotice cu spectru larg, ciprofloxacina, amoxicilina,
trimetroprim-sulfametoxazol
2. Stenozele biliare dominante: dilatare endoscopica + ursodiol,rezectie
chirurgicala, coledocojejunoanastomoza( abandonate)
3. Colangiocarcinomul: rezectie chirurgicala +radioterapie+chimioterapie
Transplantul hepatic= optiunea terapeutica definitiva.
 HEMOCROMATOZA

Reprezinta cresterea cantitatii totale de fier din organism

 CLASIFICARE:

1. Primitiva: hemocromatoza ereditara (HE)

2. Secundara:
•Anemiilor hemolitice cronice cu eritropoieza ineficienta
•Aport alimentar crescut
•Supraincarcarii neonatale
•Aportului parenteral
•Alcoolismului cronic
•Bolii cronice de ficat de etiologie virala sau alcoolica si steatozei
hepatice non-alcoolice
•Porfiriei cutanea tarda si aceruloplasminei ereditare
 FIZIOPATOLOGIA HE

Este o boala familiala, cu transmitere autosomal recesiva, caracterizata prin

acumulare excesiva de fier in diverse organe.
Defect genetic pe bratul scurt al cromozomului 6.
Modificarile care apar sunt:
1. Transferul crescut al fierului la nivelul enterocitului( microvili sau
suprafata bazolaterala), cu cresterea exagerata a cantitatii de fier
absorbite din intestin (peste 4mg/zi; normal 1mg/zi)
2. Fierul plasmatic crescut nu este captat preferntial de sistemul
reticuloendotelial si se depune la nivelul celulelor parenchimatoase,
datorita modificarilor proteinelor ce au functie in fixarea si transportul
intracelular al fierului
 TABLUL CLINIC

Evolutia este asimptomatica multa vreme

Simptomele: astenie, fatigabilitate, altralgii,asociate manifestarilor de
organ : hepatita cronica, ciroza hepatica, diabet zaharat, insuficienta cardiaca
congestiva.
Manifestarile articulare se prezinta ca artrite neinflamatorii, care
afecteza caracteristic articulatiile metacarpofalangiene II si III. Aspectul
radiologic este degenerativ: scleroza subcondrala, ingustarea spatiului articular,
osteofite.
Semnele fizice: hiperpigmnetarea pielii (diabetul bronzat),
hepatomegalia, hipertensiune portala, carcinom hepatocelular asociat este
foarte frecvent; afectare pancreatica cu aparitia diabetului zaharat,
hipogonadismul, cardiomiopatie dilatativa sunt prezente.
 DIAGNOSTICUL

Sideremeia si nivelul transferinei crescute

Feritina serica creste mai tarziu
Saturatia transferinei >70%
Biopsia hepatica : modul de distributie al fierului: exclusiv la nivelul
hepatocitelor din zonele periportale la tineri, si la adult acumularea de fier este
atat in parenchim cat si in celulele Kupffer si celulele ductale.
gradul de incarcare cu fier: prin evaluarea numarului
de hepatocite incaracte cu fier din 100 hepatocite examinate

TRATAMENTUL

Prin flebotomie de 2x pe sapatamana, cate 500ml sange

Prin chelatori de fier: desferoxamina
BOALA WILSON SAU DEGENERSCENTA
HEPATOLENTICULARA

Este o afectiune ereditara relativ rara, cu transmitere

autosomal recesiva, care se manifesta prin afectarea
hepatica si extrahepatica si este datorata tulburarilor
metabolismului cuprului.
MANIFESTARILE HEPATICE

1. Ciroza hepatica
2. Hepatita cronica
• Cresteri moderate ale aminotransferazelor
• Prezenta inelului Kayser-Fleischer
3. Steatoza hepatica
4. Insuficienta hepatica fulminanata
• Manifestari severe
 MANIFESTARI EXTRAHEPATICE
CATEGORIA MANIFESTARILE
NEUROLOOICE bradikinezie, rigiditate, tremor, ataxie,
dizartrie, dischinezie, convulsii
PSIHIA TRICE tulburari de comportament,tulburari afective,psihoze
OFTALMOLOGICE inelul KAYSER-FLEICHER,cataracta "floarea-soarelui"
HEMATOLOGICE hemoliza, tulburari ale coagularii
RENALE litiaza renala, reducerea filtrarii glomerulare, acidoza
tubulara
CARDIOVASCULARE cardiomiopatie, aritmii, tulburari de conducere
OSTEOMUSCULARE artropatii degenerative, osteomalacie, osteoporoza
GASTROINTESTINALE litiaza biliara, pancreatita, peritonita bacteriana
spontana
ENDOCRINE amenoree, avort spontan, pubertate intarziata, gineco-
mastie
DERMATOLOGICE lunule albastre (azure lunulae), hiperpigmentare,
acantosis nigricans
 DIAGNOSTICUL

1. Aspecutul clinic
2. Ceruloplasmina serica scazuta sub 20mg%
3. Cupruria in 24 de ore este peste 100 mcg/24 ore
4. Biopsia hepatica: grade diferite de necroza si inflamatie,
steatoza.
5. Concentratia cuprului hepatic mai mare de 250 mcg/g de tesut
hepatic uscat
 TRATAMENTUL

D-Penicilamina-1-2g/zi, p.o., 4 prize, 12 luni, apoi 1g/zi

Se asociaza cu piridoxina p.o. 25 mg/zi
Trientin- 1-2g/zi

Sulfatul sau acetatul de zinc- 150-300mg/zi

Tiomolibdati-120-200 mg/zi

Transpalnt hepatic
Terapia genica
DEFICITUL DE alfa 1-ANTITRIPSINA
 CARACTERISTICILE alfa-1 ANTITRIPSINEI

1. Este o glicoproteina(gp) sintetizata in ficat si in macrofage(in

cantitate mica)
2. Este un inhibitor al proteazelor (tripsina, colagenaza, elastaza,
proteazele neutrofilelor, renina, urokinaza,cofactorul Hageman) si
face parte din familia mare a inhibitorilor serici ai proteazelor
(serpinele)
3. Migreaza la electroforeza ca alfa 1 globulina (90% din fractiunea
electroforetica este alfa 1 antitripsina)
4. Este un reactant de faza acuta, iar nivelul ei creste in asociere cu
reactiile inflamatorii si administrarea de estrogeni.

Normal exista o cantitate de 2mg alfa 1 antitripsina/ml de ser

Exista 75 de alele diferite(M,S,F,Z) care determina fennotipul inhibitor
al proteazelor (protease inhibitor-Pi). Fenotipul PiMM contine alela normala cu
100% concentratie serica de gp, iar PiZZ corespude celei mai mici concentratii
serice de gp.
Fenotipurile care determina manifestari clinice sunt PiZ si PiS.
 FIZIOPATOLOGIA

La indivizii cu modificari ale genei ce codifica producerea alfa 1

antitripsinei , exista o molecula de alfa 1 antitripsina cu structura modificata
(exemplu: deficienta de acid sialic)
Alfa 1 antitripsina nu se mai poate elimina prin intermediul
aparatului Golgi si se acumuleaza in reticulul endoplasmic al hepatocitului.
CONSECINTELE DEFICITULUI DE alfa 1 ANTITRIPSINA

1. Ciroza hepatica
2. Emfizemul pulmonar

HISTOPATOLOGIC

-incluziuni hepatocitare de dimensiuni variabile(1-40 microni), mai ales

periportal, asemanator antigenic cu alfa1 antitripsina
-ciroza hepatica micronodulara initial, apoi macronodulara, cu incluziuni
prezente la periferia nodulului
-complicatie frecventa cu carcinom hepatocelular
DEFICITUL DE alfa 1-ANTITRIPSINA
Incluzii hialine PAS +
 TRATAMENT

Transplantul hepatic