Hepatita cronica

Definitie
Hepatita cronică (HC) se defineşte ca o boală inflamatorie hepatică,
de etiologie diversă, caracterizată prin persistenţa modificărilor clinice,
biochimice şi morfologice mai mult de 6 luni.

Etiologie
Clasificarea actuală a hepatitelor cronice se face pe criterii etiologice.
Spectrul etiologic al hepatitelor cronice este relativ limitat, fiind dominat de
virusurile hepatitice.
Hepatite cronice virale –Hepatita determinată de VHB, VHC, VHD,
VHG
Hepatite cronice non-virale
Hepatita cronică autoimună
Hepatite cronice medicamentoase și toxice
Hepatita cronică metabolică – boala Wilson, deficitul de alfa 1 –
antitripsină, galactozemia congenitală, intoleranța ereditară la fructoză, etc
Hepatita cronică etanolica- (excepțională la copil)
Hepatite cronice de alte cauze (hepatite cronice reactive)
Rectocolita ulceronecrotică și boala Crohn
Infestații parazitare cronice (schistosomiaza, E. Histolytica)
Obstrucția biliară prelungită (fibroza chistică, chist de coledoc,
sindroame pauciductulare)
TBC intestinală
Pancreatita cronică.
Adoptarea unei terminologii unice și a unor criterii standardizate de
diagnostic, printr-un consens international a reprezentat un progres în
delimitarea cadrului nosologic al hepatitelor cronice. Astfel , terminologia
actuală a hepatitelor cronice in funcție de etiologie este :
1. Hepatite cronice virale (B,D,C,G)
2. Hepatite autoimune (tip 1; 2 a, b; 3)
3. Hepatite cronice medicamentoase
4. Colangita sclerozantă primitivă
5. Boala Wilson
6. Boala hepatică prin deficit de alfa1-antitripsină.

1
 Hepatita cronică cu virus B
Epidemiologie
Se apreciază că VHB este între 5 şi 10% la noi în ţara, ceea ce ne
încadrează în spectrul ţărilor cu endemie medie. Hepatita acută cu virus B se
cronicizează în aprox. 10% din cazuri, ceea ce permite existenţa unui
rezervor destul de important de virus. La nivel global, se apreciază că peste
2 miliarde de oameni au fost infectaţi în lume cu virusul hepatitei B, numai
în Europa apărând anual peste 1 milion de cazuri noi. Se apreciază că, la
ora, actuală la nivelul întregului glob există peste 350 milioane de purtători
cronici de HBV, cu tendinţă de creştere spre 400 milioane.
Rezervorul natural al infecţiei cu VHB îl constituie persoanele
infectate, virusul fiind localizat în sânge, salivă şi alte secreţii (seminală,
vaginală, lapte de sân). Transmiterea virusului se poate realiza pe diverse
căi:
- orizontală.
- parenteral sau percutan (sânge, derivate din sânge, contact cu
instrumentar infectat, inclusiv tatuaje).
- contact fizic non-sexual (intrafamilial, colectivităţi de copii).
- contact sexual.
- verticală - perinatală (de la o mamă infectată la copil).

Patogenie
Virusul hepatitic B (VHB) nu este direct citopatic. Liza hepatocitelor
infectate se face prin reacția imună a gazdei față de hepatocitele infectate.
La nivelul ficatului, VHB se fixează pe receptorii specifici, favorizând
penetrarea virusului in hepatocit. După pătrunderea virusului in hepatocit,
are loc indepărtarea anvelopei virale și eliberarea nucleocapsidei în
citoplasmă. Genomul viral se elibereaza de virion si intra in nucleul
hepatocitar, unde se multiplica printr-un proces de transcriptie in ARN-
pregenomic si retranscriptie intr-un nou ADN-VHB.
ADN-ul viral se recombina cu structuratele virale →virion nou
→infecteaza un alt hepatocit.
Răspunsul gazdei față de infecția virală implică punerea în joc a
unor mecanisme complexe de apărare cum ar fi:
- raspuns nespecific- citokine, sistemul complement, celule NK naturale

2
- răspuns imun umoral – prin anticorpi neutralizanti produsi de limfocitele B
si opsonizarea produsa de macrofage si neutrofile;
- răspuns imun celular – care implica participarea celulelor T CD4 si T
CD8.
Persistența infecției cu VHB este un proces activ, de eludare a
mecanismelor normale de apărare a gazdei și pasiv de exploatare a
deficiențelor de apărare a gazdei. În acest proces sunt implicați numeroși
factor , care țin atât de virus cât și de organismul gazdă.
Factorii dependenti de virus:
- producerea în exces de AgHBe, care reduce răspunsul citotoxic al celulelor
T față de hepatocitele infectate. Se apreciază că aproximativ 95% dintre
copiii născuți dim mame AgHBe pozitive, vor prezenta infecție cronică,
datorită imaturității sistemului imun al nou născutului, prezenței unor
factori serici cu acțiune imunosupresoare (α- fetoproteina) precum și
acțiunii de supresie a răspunsului imuncelular față de proteinele
nucleocapsidei determinate de AgHBe prin traversarea placentei.
- apariția mutanților rezistenți imunologi; se cunosc multiple mutante,
descrise la nivelul tuturor segmentelor genomului. (tabelul 1)
Tabelul 1: Mutantele VHB și implicațiile lor clinice

Mutație Efect la nivel molecular Semnificație

Pre- S/ S Modificare determinanților
subtipurilord/y/w/r
Pierderea determinantului ”a”
Specific de grup
Pre- C/ C Pre- C stop
Modificarea determinanților c
X Neprecizat
DNA- Disfuncția polimerazei
polimeraza
Neprecizată
„scăpare” vaccinală
„scăpare” diagnost
Pierderea AgHBe
Evol clinică severă
Neprecizată
Posibil latență (?)

Cea mai frecventă mutație pare a fi în regiunea pre-C, cu apariția

unui codon stop, care împiedică sinteza de AgHBe. AgHBe, neexprimat pe
suprafața celulară a hepatocitului (mutanta AgHBe -) eludează răspunsul T
citotoxic și deci liza imună, forma mutant devenind în timp, dominant față
de forma ‘’sălbatică” de VHB.
Integrarea genomului viral în cel al gazdei depinde de durata
infecției și constă în integrarea ADN-ului viral în cel al gazdei. Astfel

3
hepatocitele cu secvența virală integrată pot scăpa lizei imune prin
neexprimarea AgHBc și AgHBe.
Aceasta se explică prin faptul că în cursul integrării în genomul
gazdei, este distrusă secvența la nivelul căreia se face inserția ADN-ului
viral în cel al gazdei. Această secvență se află lângă promotorul genei C,
care determină sinteza antigenelor nucleocapsidice, dar care nu vor mai fi
sintetizate.
Factori dependenți de gazdă:
- susceptibilitatea genetică- haplotipul DRB 07
- producția deficitară de IFN
- acțiunea incompletă a IFN asupra hepatocitelor
- anticorpii față de antigenele nucleocapsidice
- anomalii ale funcției limfocitare – creșterea activitîții limfocitelor
supresoare, cu reducerea raportului CD4/CD8
- sexul și factorii hormonali.

Tablou clinic
Este cel mai adesea şters. La majoritatea bolnavilor cronici, boala se
descoperă întâmplător, când, cu ocazia unor investigaţii biologice de rutină
se descoperă transaminaze crescute. Eventual un examen clinic ocazional,
poate descoperi hepatomegalie sau/şi splenomegalie.
Aproximativ 50% din cazuri sunt asimptomatici, iar la cazurile
manifestate clinic in formele de hepatită cronică cu activitate minimă se pot
întâlni următoarele simptome:
- sindromul neuro-astenic: insomnie, somnolenta,fatigabilitate, oboseala;
- sindrom dispeptic biliar: apetit capricios, greturi, balonari postprandiale
- hepatomegalie (inconstanta) –consistenta sporita, suprafata regulata,
margine rotunjita
Sunt absente febra, splenomegalia si manifestarile extrahepatice.
In formele de hepatită cronică cu activitate severă, simptomatologia clinică
este evidentă și polimorfă.
Debutul insidios prin :
- sindromul asteno-vegetativ- astenie fizica si intelectuala, insomnie sau
somn neconfortant, somnolenta postprandiala sau fatigabilitate;
- sindromul dispeptic- biliar- inapetenta, greturi, balonari postprandiale,
hepatalgii postprandiale sau la efort, intoleranta la alimentele
colecistochinetice;
- subfebrilitati, artralgii,dureri abdominale recurente

4
- examen fizic general- modificarea starii generale, stationare sau scadere in
greutate
- modificari cutaneo-mucoase: subicter sau icter sclero-tegumentar, acnee,
eritem palmar, echimoze, stelute vasculare
Examen fizic general:
- hepatomegalie constanta, de dimensiuni variabile, cu consistenta crescuta,
suprafata regulata,margine inferioara usor ascutita, sensibil la palpare;
- splenomegalie, gradul I sau II, prezenta la aprox 50% din cazuri,
consistenta crescuta, sensibila la palpare;
Manifestari extrahepatice:
Tegumentare – rash, urticarie, acnee
Osteo-articulare – artralgii, artrita
Respiratorii – infiltrate pneumonice fugace, pleurezii tranzitorii
Cardio-vasculare – miocardita, pericardită
Digestive - gastro-duodenita, colita ulceroasa, pancreatita cronica
Reno-urinare – nefrita, acidoza tubulara renala
SNC+ organe de simt – tulburari neuro-psihice, iridociclita
Hematopoetice - anemie hemolitica autoimuna
Endocrine – ginecomastie la baieti, amenoree la fetite, tiroidita,aspect
cushingoid.

Paraclinic
Hematologic: anemie normocroma sau hemolitica, trombocitopenie
moderata, leucocite normale sau usor scazute;
Sindromul excreto-biliar: hiperbilirubinemie mixta, predominant directa,
corelata cu gradul leziunilor hepatice, + fosfataze alcaline moderat ↑.
Sindromul hepato-citolitic: ALT si AST crescute de 5-10 VN
Raport de Rittis AST/ALT= supraunitar, prin cresterea AST,
Sindromul hepato-priv - scaderea albuminemiei cu 15-30% si a IP sub 70%
Sindromul de activitate mezenchimala – VSH si gamaglobuline ↑
Determinarea markerilor virali și precizarea fazei evolutive a
infecției VHB: AgHBs, AgHBe, Ac HBs, AcHBe, Ac antiHBc de tip IgM și
IgG si ADN-VHB.
Teste imunologice: anticorpi anti- nucleari, celule lupice, CD4, CD8,
marker de autoimunitate (anticorpi antimitocondriali, antimembranat,
amtimicrosomali, anti-mușchi neted)
Bilanț endocrin: tiroidian (TSH, T3, T4)
Ultrasonografie: ficat cu ecostructura neomogena, absenta semnelor de
HTP ( VP=N) ascita absenta, splenomegalie gr.I, II.
5
 FibroScan sau FibroTest – pentru aprecierea fibrozei
Examen histologic prin PBH- în hepatita cronică cu VHB:
arhitectura hepatica normală → infiltrat limfo-plasmo-histiocitar si
fibroblastic cu invadarea limitantei lobulilor hepatici→ necroza periferica
progresivă (piece meal necrosis)→ necroza in punți
Există la ora actuală mai multe scoruri de încadrare histologică.
(Knodell, Metavir, Ishak). Toate aceste scoruri fac o evaluare a activităţii
necroinflamatorii (grading) şi a fibrozei (staging).
Criterii de apreciere a indicelui de activitate histologica
A. Hepatita de interfata (Piece –Meal necrosis)
periportala si periseptala......................................... 0-4 pct
B. Necroza confluenta .............................................0-6 pct
C. Necroza focala (Spotty necrosis) ........................0-4 pct
D. Inflamatia portala ...............................................0-4 pct
Indicele de activitate histologică stabileste gradarea leziunilor in
hepatita cronica ( HC):
1-3 = HC minimala
4-8 = HC usoara
9-12 = HC moderata
13-18 = HC severa
Cel de al II-lea scor cuantifica fibroza, indică progresiunea bolii,
permitând stadializareaa hepatitei cronice:
0 - absenta fibrozei
1 - fibroza usoara
2 - fibroza moderata
3- fibroza severa
4 – CIROZA

Diagnostic pozitiv
Anamneza - pozitivă pentru infecția cu VHB- manifestări clinice de peste
6-8 luni.
Testele funcționale biochimice – rol definitoriu (citoliză, hepato-priv,
colestază)
Diagnosticul morfologic- prin PBH, care apreciază activitatea
necroinflamatorie (3-18) și fibroza (scor 1-3), sau mai recent prin teste
neinvazive, care inlocuiesc puncția hepatica la copil (Fibroscan, Fibrotest).
Diagnosticul etiologic - stabilit pe baza markerilor virali.

6
Diagnosticul fazei evolutive - forma replicativa/non-replicativa,
absenta/prezenta markerilor de replicare( ADN-VHB, ADN-polimeraza,
AgHBe).
Precizarea formei de hepatita cronica- pe baza indicelui de activitate
histologică (gradarea, stadializarea).

Diagnostic diferential
Hepatita acuta - forma prelungita
Hepatite cronice neinfectioase – toxice, reactive, autoimune
Ciroza hepatica (HTP)
Hepatita cronica medicam.
Hepatita cronica metabolică
LES
Periarterita nodoasa

Tratament
Obiectivele tratamentului în hepatita cronică B sunt:
A. Supresia susținută sau eradicarea replicării virale
B. Regresia leziunilor hepatice necroinflamatoare și oprirea sau
regresia fibrozei
C. Ameliorarea sau disparitia simptomelor clinice
D. Ameliorarea sau normalizarea testelor functionale hepatice
E. Oprirea evolutiei progresive a bolii spre ciroza sau hepatocarcinom
Masuri terapeutice cu caracter general
- reducerea până la restricție a activității fizice, este necesară doar la
cazurile cu forme severe de boală.
- alimentația este normală, echilibrată în factorii nutritivi, nefiind necesare
restricții speciale decât în cazul unei patologii asociate.
Tratament profilactic
a. Screening-ul pentru markerii infecției VHB la toate femeile
însărcinate, în ultimul trimestru de sarcină;
b. Evaluarea mamelor HBs pozitive pentru riscul viremic (AgHBe,
ADN-VHB);
c. Efectuarea imunoprofilaxiei pasiv-active în primele ore de viață prin
administrarea vaccinului antihepatitic B asociat cu imunoglobulină
specifică (IgHB) la cei cu risc;
d. Întreruperea alimentației naturale în cazul în care nu s-a administrat
IgHB;
e. Evaluarea periodică a sugarilor din mame HBs pozitive.
7
Tratamentul curativ
În timpul fazei de imunotoleranță (AgHBs+, AgHBe+, ADN-VHB
detectabil, transaminaze normale, absența leziunilor histologice) pacienții se
vor supraveghea și nu se vor trata.
Tratamentul în fazele evolutive ale bolii va fi în conformitate cu
consensurile actuale:
- Interferon alfa 2b standard a 6 MU/m2/administrare
(100.000UI/kg/administrare) de 3 ori pe săptămână, timp de 24 de
săptămâni.
- Lamivudină 3mg/kg/zi, timp de cel puțin 2 ani. Reacțiile adverse la
lamivudină sunt rare, totuși utilizarea acesteia pe termen lung duce la
apariția rezistenței virale (apariția mutațiilor).
Reacțiile adverse la terapia cu IFN sunt multipe:
precoce: febra, frison, mialgii;
tardive: - cefalee/migrene, anorexie, greturi, varsaturi, dureri abdominale,
scadere ponderala;
- tulburări de somn, alopecie, leuco-, trombocitopenie;
cele mai severe complicații: - depresie, psihoze, cardiopatie, manifestari
autoimune (tiroidita autoimuna, purpura trombocitopenica, anemie
hemolitica, artrita autoimuna).
Preparatele de tip Peg Interferon alfa 2a, interferon alfa 2a,
Lamivudina, Entecavir, Adefovir nu au aprobare la pacientul cu vârsta sub
18 ani (Consens national).

Hepatita cronică cu virus C

Epidemiologie

Se estimează că peste 170 de miloane de persoane din lume sunt

infectate cronic cu VHC. Incidenta infecției cu VHC, variaza în diferite
areale geografice, fiind foarte joasa în Europa de nord (0,01-0,02%) până la
valori foarte înalte, cum este în Egipt (de până 20%). Romania se situează
între țările cu endemicitate medie privind infecția cu VHC (4-5%).
Transmiterea infectiei se face pe cale: percutana ( transfuzională sau
nontransfuzională) sau non-percutană (sexual, perinatal).

8
 Patogenie
VHC este un virus citopatogen, care determină leziuni hepatocitare
prin acţiune toxică virală directă şi prin mecanism mediat imunologic. În
principal, intervine imunitatea mediată celular, prin mecanism specific
antigen dependent, respectiv mecanism nespecific. Incapacitatea eliminării
VHC face ca persistenţa acestuia să conducă la progresia leziunilor în cadrul
unei hepatite cronice şi ulterior la ciroză hepatică.
Există 6 genotipuri majore (1-6) și un număr de subtipuri
diferențiate prin modificări genomice majore și minore cu anumită
distribuție geografică. Determinarea genotipului este important pentru
aprecierea prognosticului și a răspunsului la tratament. Spre exempu, tipul
1b , implică in mod particular, rezistență la tratament.

Tabloul clinic
Este asemanator oricarei hepatite cronice. Formele simptomatice
prezinta: astenie neuro-fizica, sindrom dispeptic (uneori), icter, sindrom
hemoragipar. In formele severe: hepatomegalie (33%), spenomegalie (15%),
manifestari extrahepatice. Dintre manifestările extrahepatice, cele mai
frecvent îtâlnite sunt: crioglobulinemia, afectarea renală, tiroidiană,
hematologică( anemie aplastică, purpură trombocitopenică), sindromul
Sjogren, poliarterita nodoasă, porfiria cutanea tarda, lichenul plan, diabetul
zaharat, etc.

Paraclinic
Hepatita cronică cu VHC prezintă unele paricularități:
- AST (TGP) este crescut si are un pattern fluctuant (80-90% din pacienti);
- γGT este crescuta la 50-90% din pacienti
- Bilirubina, TP, serina si γ globulinemia- cresc doar in formele pre si
cirogene
- Crioglobulinemia mixta tip II care are IgM monoclonal cu activitate de FR
si IgG policlonal
- Autoanticorpi (ANA, ASTMA, anti-LKM1) in unele manifestari
extrahepatice
- Virusologic: - Anti-VHC (anti c-22) – EIA de generatia a III-a și-ARN –
VHC determinat prin PCR (ex. Amplicor)

9
 - examen histopatologic prin PBH -la copil domina inflamatia si fibroza;
Alte modificari sunt: prezența prezenta foliculilor si agregatelor
limfoide portale, steatoza, prezenta corpilor Mallory si apoptozei .
Diagnostic pozitiv
Anamneza pozitiva de HAV cu VHC nerezolvata in 6 luni.
Semne clinice si teste functionale hepatice alterate, mai ales la subiectii
apartinand grupelor populationale de risc.
Pozitivitatea: Anti-VHC prin teste screening EIA de generatia a III-a si a
ARN VHC prin teste de PCR automatizate (Amplicor)
Modificari histologice – precizeaza forma histologica de activitate

Diagnostic diferential
Hepatitele cronice virale de alta etiologie
Hepatitele autoimmune
Ciroza biliara primitiva
Boala Wilson
Deficitul de α1 anti-tripsina
Steatoza hepatica

Complicații
Infectia cu VHC are o evolutie lent progresiva spre hepatita cronica
si ciroza la 50-80% din infectatii acut și netratati și la 20-50% din infectatii
cronic. Terapia antivirala poate reduce riscul de cancer hepatocelular.

Tratament
Masuri cu caracter general sunt aceleași ca în hepatita cronică cu
VHB. Tratamentul hepatitei cronice cu VHC la copil este indicat după vârsta
de 3 ani, preparatele folosite (IFN alfa 2b pegylat și ribavirină) având
aprobare la pacienții cu vârsta mai mare de 3 ani.
Criteriile de includere la tratament sunt :
a.biochimic- ALT normale sau crescute
b. virusologic- ARN-VHC – detectabi
c. histologic – PBH, Fibromax cu A > 1, F > 1, sau Fibroscan F >1.
Se contraindică tratamentul cu IFN, la bolnavii cu boli neurologice,
boli psihice, diabet zaharat decompensate, boli autoimmune, etc și la cei cu
Hb sub 11g/l, leucocite sub 5000/mm3 și PMN sub 1500/mm3.
Schema terapeutică este: Interferon alfa 2b pegylat 1,5 µg/kg/
administrare s.c., o administrare pe săptămână, asociat cu Ribavirină
15mg/kg/zi în 2 prize, urmând aceeași schemă, ca la adulți.
10
 Durata tratamentului: - 24 de săptămâni pentru genotipul 2-3 și 24,
48, 72 de săptămâni pentru genotipul 1,4 după cum urmează:
- dacă ARN-VHC inițial este < 600 000 UI/ml și se obține RVR (ARN-
VHC nedetectabil la 4 sapt) se efectuează 24 de săptămâni de tratament;
- dacă la 12 săptămâni de la începutul tratamentului, ARN-VHC este
nedetectabil, se continuă terapia până la 48 de săptămâni;
- dacă la 12 săptămâni de la debutul terapiei, ARN+VHC este detectabil, dar
a scăzut cu > 2 log faţă de nivelul preterapeutic, se continuă terapia până la
24 de săptămâni, când se face o nouă determinare ARN-VHC:
- dacă ARN-VHC este pozitiv la 24 de săptămâni, tratamentul se optrește
- dacă ARN-VHC este negativ la 24 de săptămâni, se continuă terapia până
la 72 de săptămâni.
Răspunsul inițial la terapie se apreciază : biochimic – ALT normale
și virusologic prin scăderea ARN-VHC > 2 log sau sub limita de la 4, 12
sau 24 de săptămâni.

Hepatita cronică cu VHD

Epidemiologie
Romania se situeaza in grupa țărilor cu hiperendemie VHD (>30%
din purtatorii de AgHBs).

Etiopatogenie
VHD este un virus defectiv, care prezinta un ARN monocatenar
inchis covalent si un invelis oferit de virusul hepatic VHB.
VHD este constituit din: - proteina de invelis +Ag VHB și un genom
ARN monocatenar inchis covalent. Replicarea VHD se face prin translatie si
este foarte eficienta (se considera ca niveluri maxime de replicare VHD sunt
prezente la pacientii cu niveluri ridicate de replicare VHB); VHD are efect
citopatic direct.

Tablou clinic
În infecția cu VHD exista doă situații: coinfectia și suprainfectia.
În coinfecție, infecția cu VHD și VHB este concomitentă.Tabloul clinic este
de hepatită acută severă, cu rata crescută de insuficientă hepatică acută.
Pacientii cu coinfectie VHB-VHD prezintă un risc redus de infectie cronică
cu VHB si nu dezvolta infectie cronica cu VHD.
Suprainfectia cu VHD
11
 Hepatita cronica cu VHD este de regula consecinta suprainfectiei
VHD la un purtator cronic de AgHBs.
Tabloul clinic este sesizabil in momentul grefei VHD: - cand
pacientul dezvolta un episod acut viral simptomatic, icter, semne clinice
obișnuite de hepatita cu exceptia spenomegaliei impresionante(~20% din
bolnavi).
Riscul dezvoltarii hepatitei cronice si a cirozei este de 70% in
suprainfectia cu VHD, fata de 15-20% in infectia singulara cu VHB.

Diagnostic pozitiv
Bolnav purtator cronic de Ag HBs sau infectat cronic cu VHB si Ag
HBe negative.
Semne clinice de coinfectie sau suprainfectie cu VHD: agravarea
testelor funcționale hepatice - foarte.sugestiva pentru suprainfectia VHD
Virusologic, in coinfecție sunt pozitivi anti -VHD de tip IgM și in
suprainfectie - anti-HD IgM, anti-VHD de tip IgG și ARN-VHD pozitiv,
anti-HD Ig G
PBH(suprainfectie) = hepatita cronică severă.

Diagnostic diferențial
Identic cu cel pentru hepatitele cu VHB și VHC.

Evoluție, complicații
Hepatita poate evolua fulminant sau cronic (mai rapid sau timp de
câteva decenii). VHD nu determină apariția carcinomului hepatocelular.

Tratament
Nu există consens national privind schema administrată la copil.
Criteriile de selectie a bolnavilor sunt aceleași ca în hepatita cronică
cu VHB asociat cu markerii de infecție pentru VHD. Schema terapeutică
cuprinde Interferon alfa 2b in doză de 5-10MU/m2/ administrare, în ritm de
3 ori pe săptămână.
Răspunsul la tratament poate fi:
- complet: - normalizare –ALT, negativare-ARN-VHD, ameliorare
histologica.
- partial - scadere ALT cu >50% din valorile pretratament, scaderea
nivelului ARN VHD.

12