HEPATITA CRONICA

VIRALA B
 Hepatita cronica virala B (HC-
VHB)
 HC-VHB = inflamatie hepatica de minim 6 luni
 =Ag HBs ,marker serologic al infectiei virale B
 Infectia VHB = afecteaza 2 miliarde de persoane;
 500 000 de persoane decedeaza anual;
Epidemiologie HC-VHB

 Riscul dezvoltarii infectiei cronice dupa expunerea la VHB

 5% la adultul imunocompentent
 90% la nou-nascutii din mame infectate

 Rezervorul natural al infectiei cu VHB = persoanele infectate

 prin sange, saliva si alte secretii (seminala, vaginala, lapte de san).
 infectia se transmite:
vertical de la mama la nou-nascut
 orizontal:
 sangvin
 percutan/ permucosal: ace, taieturi
 sexuala
 contact strans interpersonal
Imunopatogeneza HC-VHB
VHB = ADN virus, hepatotrop, din familia Hepadnaviridae

 Particula virala completa (virionul/particula Dane) este

alcatuita din:
 1. genomul viral = lant de ADN partial dublu-catenar circular
relaxat, cu 3200 de baze perechi care se replica prin ADN-
Polimeraze
 2. nucleocapsida virala = proteina structurala de invelis, cunoscuta
sub numele de antigen Core = Ag HBc, nu este secretata in ser
 3. proteina de invelis/Antigen de suprafata (Ag HBs), este produsa
in exces si intalnita si in circulatie sub forma de particule sferice.
Particula virala VHB
Imunopatogeneza HC-VHB

 VHB = replicarea si asamblarea au loc exclusiv in hepatocite

 ADN-ul viral se integreaza in nucleul gazdei sub forma de ADNccc (closed circular
covalent DNA) si asigura un rezervor permanent pentru replicarea virala

Variabilitatea genetica
 se descriu 9 genotipuri de VHB notate de la A la I
 genotipurile au distributie geografica variabila, Genotipul D se regaseste
in regiunea Mediteraneana si in Europa de Est
 Raspund diferit la tratament; C si D determina forme severe cu risc de
ciroza si cancer hepatic; A si B raspund bine la tratament.

 VHB are capacitatea de a dezvolta mutatii virale rezistente la terapia

antivirala
Imunopatogeneza HC-VHB

 VHB = nu este citopatic

 Injuria hepatica se datoreaza atacului imunologic al gazdei asupra
hepatocitelor infectate.
 In infectia acuta rezolvata, raspunsul imun este eficient si determina citoliza
hepatocitelor infectate.
 In infectia cronica, raspunsul imun este deficitar, aparand astfel
incapacitatea de eliminare a VHB si alterarea progresiva a ficatului prin
continuarea distrugerii hepatocitelor infectate.

 Astfel se dezvolta un proces inflamator si de necroza hepatocitara, potential

reversibil.

 Perpetuarea acestui proces un timp prea îndelungat conduce la aparitia

fibrozei
Istoria naturala a infectiei cu HBV

Infectia cronica cu VHB se produce în lipsa unei eliminari spontane a

hepatocitelor infectate cu VHB.
 Vârsta persoanei infectate în momentul infectiei primare apare ca cel mai bun
factor determinant al cronicizarii.

 Din persoanele cu infectie cronica:

 50 % vor dezvolta hepatita cronica
 15-20% vor dezvolta ciroza hepatica
 15% evolueaza spre decompensare in 5 ani
 15% dezvolta Hepatocarcinom celular
Istoria naturala a infectiei cu HBV
 Infectia cronica cu HBV = markeri de infectie cronica in absenta injuriei hepatice
 Hepatita cronica HBV – markeri de infectie cronica + inflamatie +/- fibroza

 Infectia cronica virala B – 5 etape

1. infectie cronica Ag HBe pozitiva: cu replicare virala crescuta, transaminaze normale,
pacient inalt contagios;
2. hepatita cronica AgHBe pozitiva: replicare crescuta, transaminaze crescute datorita
necroinflamatiei hepatice; tratament indicat;
3. infectie cronica Ag Hbe negativa: replicare redusa, transaminaze normale prin
necroinflamatie absenta; tratamentul nu este indicat
4. hepatita cronica Ag Hbe negativa: replicare moderata, transaminaze crescute prin
necroinflamatie si fibroza; tratamentul este indicat;
5. Infetia cronica Ag HBs negativa: fara replicare, transaminaze normale;
• Toti pacientii- risc de ciroza si HCC in functie de gazda si factorul viral
Istoria naturala a infectiei cu HBV
– Etapele infectiei
Tablou clinic HC-VHB

La majoritatea bolnavilor boala se descopera întamplator, cu

ocazia unor investigatii biologice/imagistice

Majoritatea - asimptomatici
 pot acuza astenie, adinamie, scaderea fortei de munca.

Icterul apar rar, de obicei în stadii mai avansate de boala.

Diagnostic HC-VHB
Etape diagnostice:
 Istoric si examen clinic
 Evaluarea activitatii si severitatii bolii
 Markerii serologici si virusulogici
Istoric si examen clinic HC-VHB

Anamneza:
 rar în antecedente o hepatita acuta icterigena cu Ag HBs +
 istoric familial de infectie virala B, ciroza sau HCC
 alte momente cu potential infectios: injectii, vaccinari, tatuaje,
interventii de mica sau mare chirurgie etc.

Examenul clinic:
 +/- hepatomegalie; +/- splenomegalie.
 Icterul sau subicterul apar mai rar
Evaluarea activitatii si severitatii bolii HC-
VHB
• Sindromul hepatocitolitic
 Transaminaze GPT, GOT (ALAT > ASAT)
 moderat crescute (2-3 x VN), dar exista si hepatite cronice cu
transaminaze cvasinormale
Evaluarea activitatii si severitatii bolii HC-
VHB
• Sindromul hepatopriv
 Timp Quick - cu exceptia factorului VIII, toti factorii de
coagulare sunt sintetizati in ficat
 scaderea albuminei serice – albumina serica este sintetizata
exclusiv in hepatocite

• Sindromul bilio-excretor
 Bilirubina:
 cresterea bilirubinei este destul de rara
Evaluarea activitatii si severitatii bolii
HC-VHB
 Teste non-invazive:
 Elastografia = metoda bazata pe utilizarea
ultrasunetelor, ce permite cuantificarea fibrozei
 Biomarkeri serici – FibroActiTest = detecteaza
consecintele injuriei hepatice prin analize de
laborator de rutina
- Teste invazive – PBH (punctie biopsie hepatica)
Evaluarea activitatii si severitatii bolii HC-
VHB - FibroTest
Evaluarea activitatii si severitatii bolii HC-
VHB - FibroTest
Markeri serologici si virusologici HC-VHB
- Ag HBs :
 reprezinta un marker de infectiozitate si apare atat în faza acuta a bolii,
cat si la pacientii cu hepatita cronica.
 Persistenta peste 6 luni a acestui antigen, dupa o hepatita acuta,
semnifica cronicizarea .
 Disparitia lui din ser, alaturi de aparitia AC antiHBs indica
seroconversia AgHBs.
 Ac anti HBs semnifica imunizarea prin infectie sau prin vaccinare.

- Ac anti HBc :
 semnifica trecerea prin boala
 De tip IgG – in infectia cronica
 De tip IgM – in infectia acuta/replicare virala
Markeri serologici si virusologici HC-VHB

- Ag HBe (antigen de replicare)

 semnifica faza replicativa a infectiei
 Prezenta lui semnifica infectia cu virus „salbatic”

- Ac anti HBe
 apar în momentul seroconversiei AgHBe / Ac anti HBe
 Mutatiile in regiunea pre-core din genomul VHB definesc
hepatita cronica Ag HBe negativa
Markeri serologici si virusologici HC-VHB

- ADN VHB reprezinta markerul cel mai sensibil al replicarii

virusale.
 Masurarea lui cantitativa permite aprecierea progresivitatii
hepatitei cronice B si a raspunsului la tratamentul antiviral.
 Cele mai sensibile teste în decelarea ADN VHB sunt
tehnicile PCR.

- Ac anti HBs
 semnifica vindecarea unei hepatite B sau vaccinarea anti
hepatita B.
Clasificare HC-VHB
Genomul VHB prezinta 4 regiuni: 1 – gena S (codifica proteina de suprafata); 2 –
Gena C (codifica Ag HBc si Ag HBe – secretat in ser); 3 – Gena X; 4 – Gena P
Mutatiile in regiunea Core inhiba sinteza de Ag HBe si definesc hepatita cronica
Ag HBe negativa

Hepatita cronica cu virus B poate avea doua forme :

Forma “e” pozitiva (Ag HBe pozitiv = virus “salbatic”)
Forma “e” negativa (Ag HBe negativ, ADN HBV replicativ = virus mutant pre-
core).

 In Romania aprox. 80% din hepatitele cronice B sunt forme “e” negative (cu virus
mutant).
Tratament HC-VHB
• Masuri generale:
 se interzice consumul de alcool, datorita efectului sinergic
hepatotoxic

• Dieta
 este apropiata de cea a individului normal
 aport suficient de proteine, vegetale si fructe
Tratament HC-VHB
Profilaxia primara a VHB

 Apropiatii bolnavilor cu hepatita vor fi vaccinati împotriva

hepatitei B
 la adult se folosesc 3 doze de 1 ml
 Se recomanda o doza booster in cazul Ac antiHBs < 10 U

 Este obligatorie vaccinarea tuturor persoanelor cu risc pentru

hepatita B : personalul medical, stomatologi, hemodializatii
cronic etc.
 Vaccinarea universala a noilor nascuti
 Tratament HC-VHB
Obiective terapeutice
 1. supresie sustinuta/mentinuta a replicarii virale
 2. controlul injuriei hepatice (inflamatie, fibroza)
 3. normalizarea transaminazelor
 4. seroconversie Ag HBe la Ac anti HBe
 5. disparitia Ag HBs cu seroconversie la Ac anti HBs
Tratament HC-VHB
Medicatia antivirala
 Indicatii:

1. Ciroza hepatica si ADN VHB detectabil

2. Hepatita cronica Ag HBe pozitiva/Ag HBe negativa
ADN VHB>2 000 Ui/ml
ALT>40 UI/L
Necroinflamatie sau fibroza
3. Hepatita cronica cu ADN VHB > 20 000 UI/ml, ALT>2 x VN
4. Infectie cronica AG HBe + cu replicare inalta
5. Infectie cronica cu istoric familial de ciroza sau HCC
 Tratament HC-VHB
Clase terapeutice
➢ Analogi nucleozidici – terapie pe termen lung; administrare orala
➢ Obiective:
➢ supresie virala mentinuta sub tratament
➢ eliminarea Ag HBs sub 1%
I. Entecavir – eficacitate antivirala crescuta, bariera inalta pentru rezistenta
II. Tenofovir (TDF) – bariera inalta pentru rezistenta;
III. Lamivudina – bariera de rezistenta scazuta;
IV. Adefovir (ADV) – bariera de rezistenta scazuta; potenta antivirala redusa
V. Telbivudina – Bariera de rezistenta scazuta;

➢ PEG interferon alfa

 Scop – control imunologic sustinut
 perioada finita de tratament
 Seroconversia in Ag HBe 30% din cazuri
 Contraindicat la pacientii cu ciroza
Hepatita cronica B asociata cu virus
D (HC VHB+VHD)
 Hepatita cronica cu VHD HC
VHB+VHD
= inflamatie cronica hepatica > 6 luni
 determinata de VHD = ARN virus defectiv, dependent de un
ADN virus VHB pentru ansamblarea virionului si transmiterea
infectiei
 descoperit in 1977 de Mario Rizzeto in serul pacientilor AgHBs +
 Virionul VHD- particula sferica, alcatuita din ARN VHD
inconjurat de o ribonucleotida structurala (Ag VHD ), AgHBs
invelisul extern
 Replicarea are loc in parenchimul hepatic
 8 genotipuri – in S Europei: genotip I ce determina hepatita
agresiva.
Particula virala VHD
Epidemiologie HC VHB+VHD

VHD suprainfecteaza peste 5% din subiecti AgHBs +.

 In Romania aprox 25% din pacientii cu virus B sunt infectati si cu virus D ->
HIPERENDEMIE

Transmiterea VHD:
 Parenteral
 Transmucozal (contact sexual)
 Verticala mama-fat

 Calea de transmitere este similara cu cea a VHB, adica parenteral/sanguina sau sexuala.
Patogenie HC VHB+VHD

VHD = un virus citopatogen prin

1. mecanism direct (infectie acuta)
2. mecanism imun (hepatita cronica)

 În fazele de replicare activa/infectie acuta, poate inhiba replicarea VHB, cu absenta serologica a
AgHBs.

 VHD este un virus defectiv, infectând gazda fie concomitent cu VHB( co-infectie ), fie survenind la
un purtator de VHB (supra-infectie ).

• Suprainfectia VHD agraveaza evolutia unei hepatite B si conduce la cronicizarea infectiei VHD la
75% din cazuri.

 Evolutia cirogena în forma cronica de infectie este rapid progresiva (2 – 10 ani).

Tabloul clinic HC VHB + VHD

Infectia acuta:
 co-infectia – hepatita acuta severa cu icter, cresterea marcata a
transaminazelor
 suprainfectia – episod de hepatita acuta severa/fulminanta, asociat cu
insuficienta hepatica la purtatorii sanatosi de AgHbs sau in cazul
pacientilor cu hepatita cronica VHB pre-existenta

Infectia cronica:
 majoritatea pacientilor - asimptomatici, fara semne particulare, pana la
semne clinice de ciroza hepatica
Diagnostic HC VHB + VHD

• Markerii serologici.
AgHBs
IgM anti VHD : infectie acuta
IgG anti VHD : infectie cronica
• Markeri virusologici.
- ARN VHD
• Testele functionale hepatice.
Modificarea lor reflecta gradul afectarii hepatice, fara a indica o anumita
etiologie.

Histologia hepatica.
importanta necroza hepatocitara, cu necroze în punte si multifocale,
afectarea multilobulara
Tratament HC VHB + VHD

❑ Scop
• Eradicarea ambelor infectii
• Disparitia AgHBs
❑ Agenti terapeutici
• Interferonul alfa ( conventional sau peg-interferon )
• Durata 1 - 5 ani
• Transplant hepatic - solutie finala
• Profilaxia infectie VHB