HEPATITA CRONIC

VIRAL B
 Epidemiologie
Peste 350 milioane persoane purttoare de Ag HBs pe glob

Prevalen:
- sczut (<2%): Europa de Vest, SUA, Canada, Australia, Noua Zeeland
- medie (2-7%): ri mediteraneene, Japonia, Asia Central, Orientul
Mijlociu, America Latin; Romnia 6%
- ridicat (> 8%): Asia de Sud, China, Africa

Spectrul bolii: purttor cronic inactiv hepatit cronic

ciroz hepatic - hepatocarcinom
 Virusul hepatic B

VHB face parte din familia hepadnaviridae

Genomul viral este un ADN dublu catenar, circular, deschis;
proteinele majore virale sunt codate de 4 gene
Virusul are opt genotipuri (A-H), a cror prevalen variaz n
funcie de zona geografic

Mod de transmitere:
- vertical (mame Ag HBs +)
- orizontal (n special n ariile endemice)
Factori de risc pentru transmiterea VHB:
- transmiterea vertical
-activitatea sexual cu risc crescut (parteneri sexuali
multipli, homosexualitate)
-droguri intravenoase
-hemodializa
-ariile de nalt endemicitate
-profesia medical
-stomatologie
-manichiura, tatuaje, piercing
 Tablou clinic
Pacienii sunt n general asimptomatici

Simptomatologia hepatitei cronice este nespecific : astenie,

dureri n hipocondrul drept, scderea apetitului, grea,
subicter

Manifestrile extrahepatice (20%) includ:

-artralgii (cea mai frecvent manifestare extrahepatic)
-glomerulonefrit
-periarterit nodoas
-criglobulinemie mixt esenial
 Teste serologice
Diagnosticul infeciei VHB se bazeaz n general pe detectarea
AgHBs, primul marker viral detectabil n ser.
Anticorpii anti-HBc din clasa IgM apar n primele 6 luni de la
infecia acut (pot apare ocazional i n cursul episoadelor de
reactivare a infeciei cronice).
IgG anti HBc apar dup 6 luni, fiind un indicator al infeciei
cronice.
Ag HBe/Ac HBe definesc tipul de hepatit cronic (Ag Hbe
pozitiv sau negativ)
Replicarea viral activ este definit de prezena AgHBe i/sau
a ADN VHB.
Ac anti HBs reprezint anticorpi protectori, markeri ai vindecrii
i ai imunitii la reinfecie. Pot fi indui de vaccinarea VHB.
 Istoria natural
Hepatita viral B este o boal heterogen care se poate vindeca
spontan sau poate evolua ctre diferite forme de infecie
cronic
Riscul cronicizrii:
- 90% din copiii infectai n primul an de via
- 30 50% din copiii infectai ntre 1 i 4 ani
- 5% din adulii sntoi
- 50% din adulii imuncompromii
Seroconversia spontan (pierderea Ag HBs): 0,5 1%/an
Infecia cronic viral B:
- 10 20% n 5 ani 15% n 5 ani HCC
ciroz hepatic 15% n 5 ani decompensare hepatic
- 5 10% HCC 15% n 5 ani deces
 Fazele infeciei cu VHB
Faza de toleran imun: pacientul este AgHBe
pozitiv, cu un nivel crescut al AND VHB , transaminaze
normale i histologie hepatic normal.
Faza de activitate imun: nivel fluctuant al AND VHB
(scade progresiv); transaminaze i activitate histologic
crescute.
Faza non replicativ sau de purttor inactiv:
seroconversia AgHBe cu apariia Ac anti HBe; scdere
important a AND VHB n snge, transaminaze normale,
scderea activitii necroinflamatorii hepatice.
Reactivarea replicrii virale: creterea AND VHB,
recrudescena bolii hepatice, spontan sau dup ntreruperea
tratamentului antiviral.
Clearance-ul AgHBs: dispariia AgHBs, apariia Ac anti
HBs; ADN VHB poate rmne n continuare detectabil prin
PCR n ser sau n specimenele de biopsie hepatic
 Semnificaia titrului Ag HBs
Reflect activitatea transcripional a cccADN
Titrul este > la pacienii Ag Hbe pozitiv, comparativ cu cei Ag Hbe
negativ
Se coreleaz invers cu fibroza hepatic la pacienii Ag Hbe pozitiv
Titrul < 1000 UI/ml asociat cu ADN VHB < 2000 UI/ml
difereniaz hepatita cronic Ag Hbe negativ de purttorii cronici
inactivi
Rol n monitorizarea tratamentului n tratamentul cu interferon
(lipsa scderii titrului Ag HBs sau a ADN VHB cu 2 log la sapt
12 au rol predictiv pentru lipsa RVS - ntreruperea tratamentului!)
Rolul n monitorizarea tratamentului cu AN nu este clarificat
 Semnificaia titrului Ag HBs
Reflect activitatea transcripional a cccADN
Rol predictiv al evoluiei bolii: titrul Ag HBs > 1000 UI/ml
Se coreleaz invers cu fibroza hepatic la pacienii Ag Hbe
pozitiv
Titrul < 1000 UI/ml asociat cu ADN VHB < 2000 UI/ml
difereniaz hepatita cronic Ag Hbe negativ de purttorii
cronici inactivi
Rol n monitorizarea tratamentului n tratamentul cu interferon
(lipsa scderii titrului Ag HBs sau a ADN VHB cu 2 log la
sapt 12 au rol predictiv pentru lipsa RVS - ntreruperea
tratamentului!)
Rolul n monitorizarea tratamentului cu AN nu este clarificat
 Complicaii i mortalitate
Carcinomul hepatocelular
- >10 ori n infecia B fa de populaia general
- risc inclusiv la purttorii cronici inactivi sau la cei cu
clearance Ag HBs!!
Ciroza hepatic

Mortalitatea (5 ani):
n hepatita cronic B 0-1 %;
n ciroza hepatic viral B compensat 14-20%;
ciroza decompensat 65-85%.
 Prognostic - negativ
Factori legai de virus:
replicarea activ a VHB (no virus, no disease!)
genotipul viral
coinfecia cu VHC, VHD sau HIV
Factori legai de gazd
vrsta diagnosticrii (istoric lung de boal)
sexul masculin
episoadele recurente de reactivare a hepatitei
severitatea bolii hepatice n momentul diagnosticrii
Factori externi
Alcoolul
Fumatul
Carcinogenii din diet (aflatoxinele)
 Evaluarea iniial
Anamneza i examenul clinic: factorii de risc ai transmiterii VHB,
antecedentele familiale de infecie viral B sau cancer hepatic
indus de VHB, consumul de alcool

Diagnosticarea unor posibile coinfecii: VHD, VHC, HIV (la cei cu

risc).

Vaccinarea pentru hepatita A n ariile cu prevalen crescut - la

toi pacienii cu infecie cronic VHB i cu anticorpi anti hepatit A
abseni.

Testarea rudelor de gradul I n zonele cu transmitere vertical sau

orizontal n cursul copilriei timpurii.
Testarea pacienilor naintea includerii n
tratament
ALT, AST (nivelele pot fi fluctuante: se recomand
repetare la 3 6 luni n cazul valorilor normale)
Titrul Ag HBs
Ag HBe, Ac anti-HBe
Ac anti VHD, Ac anti VHC
ADN VHB
Evaluarea afectrii hepatice: invaziv (PBH) sau non-
invaziv (FibroMax)
Hemogram, funcia hepatic
Ecografie, EDS (criterii de HTP)
 Obiectivele tratamentului

Infecia viral B nu poate fi complet vindecat (cccADN)!

Supresia susinut a replicrii virale:

- Ameliorarea procesului hepatitic (normalizarea ALT)
-Ameliorarea sau reversibilitatea procesului inflamator
hepatic i a fibrozei
- Ameliorarea prognosticului pe termen lung (prevenire CH,
HCC)
 Indicaii terapeutice (1 3)
1. Hepatita cronic viral B n faza de activitate imun
i reactivare a replicrii virale (NU se trateaz pacienii
aflai n toleran imun sau purttorii cronici inactivi
conform ghidurilor actuale)
- Ag HBe +: ADN VHB > 20 000 UI/ml (100 000
copii/ml) i
ALT 2xN sau ALT < 2 x N i evidena
prezenei activitii necro-inflamatorii i fibrozei (PBH sau
FibroMax)
- Ag HBe - : ADN VHB > 2000 UI/ml (10 000 copii/ml)
i
ALT 2xN sau ALT < 2 x N i evidena
prezenei activitii necro-inflamatorii i fibrozei (PBH sau
FibroMax)
 Indicaii terapeutice

2. Ciroza hepatic viral B

- compensat: ADN VHB 2000 UI/ml indiferent de
statusul HBe
- decompensat: ADN VHB pozitiv, indiferent de
valoare

3. Pacieni imunosupresai Ag HBs +

 Opiuni terapeutice actuale
n Romnia

INTERFERON PEGYLAT

ANALOGI NUCLEOZ(T)IDICI (AN) (Lamivudin,

Entecavir, Adefovir, Tenofovir)
 Interferon vs analogi
Interferon
- Avantaje: durat finit a tratamentului, seroconversie > Ag HBe,
Ag HBs (efectul continu i dup ntreruperea tratamentului), lipsa
rezistenei
- Dezavantaje: administrare subcutanat, efecte secundare multiple
Analogi
- Avantaje: efect antiviral puternic, administrare per os, efecte
secundare minime, se pot administra i n ciroza hepatic
decompensat
- Dezavantaje: durat nedefinit a tratamentului (toat viaa?),
apariia rezistenei ce poate limita terapiile ulterioare
 Interferonul pegylat -2a
Peginterferon alfa 2, 48 sptmni

Se prefer la pacienii tineri, imunocompeteni, fr ciroz

sau contraindicaii la interferon i la cei cu viremie redus
(<107 UI/ml)

Suprim replicarea viral, stimuleaz rspunsul imun

Nu induce rezisten

Contraindicaii, efecte secundare la fel ca n tratamentul

HCV (depresia mai rar!)
 Cnd iniiem tratamentul cu AN?

Hepatita cronic viral B Ag Hbe pozitiv sau negativ

(ADN-VHB, transaminaze, histologie) optiune medic +
pacient; se prefer atunci cnd viremia este > 107 UI/ml
CH viral B
- compensat, AND VHB > 2000 UI/ml, indiferent de ALT
(atentie la intrerupere risc de exacerbare sau recadere)
- decompensata tratament coordonat de centrele de
transplant, pe toata durata vieii
Chimioterapie sau imunsupresie
Sarcina
Eec terapie anterioar interferon
 Ce AN alegem?

Se recomand nceperea terapiei cu analogi cu barier

genetic nalt i poten antiviral mare:
Entecavir 0,5 mg/zi
Tenofovir

Durata tratamentului:
- Ag Hbe poz 6 luni dup seroconversia e
- Ag Hbe neg seroconversia s, viremie nedetectabil
Obiective greu de obinut n practic; Protocol romnesc
max 5 ani; durat indefinit?
 Efecte secundare AN
Rezistena viral
- ridicat la lamivudin (65-70% la 5 ani!)
- intermediar la telbivudin i adefovir
- joas pentru entecavir i tenefovir

n cazul apariiei rezistenei se prefer

Strategii add-on cu clase diferite
Preferabil vs. switch

AN au eliminare renal, astfel nct se recomand ajustarea dozelor n

caz de clearance de creatinin sczut

Profilul de siguran pe termen lung sau n cazul asocierilor de AN nu este

pe deplin cunoscut!
 Lamivudina
Analog nucleozidic ce inhib AND polimeraza viral
100 mg/zi
Avantajul terapiei cu lamivudin este profilul de
siguran i costul relativ sczut
Principalul dezavantaj este apariia rezistenei virale
datorate mutaiilor YMDD n regiunea C a genei
polimerazei VHB
Apariia virusului mutant duce la reactivarea hepatitei
cronice, avnd un efect negativ asupra biochimiei i
histologiei hepatice
Nu se folosete ca tratament de prim intenie la naivi
Da: sarcin, pacieni n tratament cu imunsupresoare
 Entecavir
Induce rapid supresia viral
0,5 mg/zi la naivi, 1 mg/zi la cei pretratai cu lamivudin
Ajustarea dozelor n caz de insuficien renal
Acidoz lactic la cei cu CH
Barier genetic , rezisten
Cel mai utilizat AN n prezent, att la naivi ct i la pretratai

Adefovir (10 mg/zi), tenofovir (300 mg/zi) n special n caz de

rezisten sau non-rspuns primar la entecavir (add on,
switch); tenofovirul femei nsrcinate
 Transplantul hepatic
Singura opiune la pacienii cu boal hepatic n stadii
terminale

Pentru prevenirea recurenei infeciei HBV posttransplant

se administreaz pre i perioperator imunoglobuline
specifice B (HBIG), asociat cu AN cu barier crescut la
rezisten, pre i post - transplant
 Viitor?
Ali ageni terapeutici
- Telbivudina inhib replicarea viral, rezisten , miopatii,
neuropatii rol limitat
- Emtricitabin, Clevudine, Thymosin
- noi ageni care s intervin n alte faze ale ciclului replicrii
virale sau s restaureze rspunsul imun
Combinaii pn n prezent nici o asociere IFN/AN sau mai
muli AN nu i-a dovedit superioritatea
Selecia adecvat a pacienilor (polimorfismul IL28B rol
controversat n hepatita cronic VHB), individualizarea terapiei
Vaccinare, prevenie eradicare infectiei dispariia virusului B?
 HEPATITA CRONIC B +D
VHD virus satelit, dependent de HVB pentru producerea
proteinelor de nveli

Coinfecie sau suprainfecie VHD

- Coinfecie B plus D: risc > de hepatit acut
fulminant, cronicizare rar
- Suprainfecie D (hepatit acut la un purttor VHB
asimptomatic sau exacerbarea unei hepatite cronice VHB)
cronicizare 70 90%
- accelerarea evoluiei spre CH, decompensare,
HCC
 Markerii infeciei active VHD
Ig M anti VHD (diferenierea ntre
suprainfecie/coinfecie se face prin absena/prezena
IgM anti HBc)

ARN VHD

Ag HVD prin imunohistochimie la nivelul esutului hepatic

 Tratament
La pacienii Ag Hbs poz, Ac HVD poz - criterii de includere:
TGP > 2xN, sau TGP < 2xN cu ANI 4 sau F 1 (PBH,
FibroMax)
Se determin ARN-VHD:
- pozitiv tratament
- negativ se determin ADN VHB:
> 2000 UI/ml se trateaz la fel ca HVB
< 2000 UI/ml - monitorizare
Peginterferon 2a 180 g/spt, 1 an; RVS 25 40%
AN nu au eficacitate
Transplant hepatic