Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
CRONIC
VIRAL B
ADELA TURCANU
Doctor in medicina
Clinica Medical nr. 4
Disciplina Gastroenterologie
EPIDEMIOLOGIE
Se estimeaza ca 40% din populatia lumii a intrat
in contact sau este purtator cronic al virusului
hepatitei B (VHB).
Aceasta corespunde unui numar estimativ de 350
de milioane de purtatori de VHB pe glob
(Goldstein 2005): 2 mln SUA, 14 mln Europa,
112 mln Asia (93 mln-China).
Cancerul hepatic cauzat de VHB/VHC se afla
pe locul 5 dintre cancere in intreaga lume
EPIDEMIOLOGIE
RSPNDIREA GEOGRAFIC A
VIRUSULUI HEPATITEI B
Zona de endemie
redus (0,1%-2%):
America de Nord,
Europa de Vest ,
Australia
Zona de endemie
medie (2-7%):
Europa de Est i de
Nord, Japonia,
America de Sud,
Centrul Asiei.
Zona de endemie
nalt (8-15%):
China, Insulele
Oceanului Pacific,
Asia de Sud-Est,
Africa
Moldova se refer la
regiunea cu
rspndirea larg a
infeciei HBV 5-8%.
TRANSMITEREA
Cai de transmitere ale VHB:
Contact habitual
Procedurile medicale
VIROLOGIE
Particule virale,
particule Dane
(1970), form
sferic, diam 4244 nm, conin o
singur copie a
genomului viral
ADN-ul viral,
legat covalent la
proteina
terminal a
virusului.
Dou tipuri
suplimentare de
particule:
sferele i
filamentele,
care sunt
A liver biopsy and genetic analysis on a mummified Korean child by an IsraeliSouth Korean research team has revealed a unique hepatitis B virus genotype
C2 sequence common in Southeast Asia. Carbon 14 tests of the clothing of
the mummy suggests that the boy lived around the 16th century during the
Korean Joseon Dynasty.
Based on the observed mutations rates over time, the analysis suggests that the
reconstructed mummys hepatitis B virus DNA had its origin between 3,000 to
100,000 years ago.
Bar-Gal GK et al. (2012) Tracing hepatitis B virus to
the 16th century in a Korean mummy
.
1965 - Baruch Blumberg and Harvey Alter discover Aa, the Australian antigen (later
called HBsAg)..
1970 - D. S. Dane discovers whole hepatitis B virus particles in blood samples examined
with the electron microscope.
EPIDEMIOLOGIE
Au
PATOGENIE
DEFINIIE
Hepatita
B18.1
Varianta
Variantacu
cumutaii
mutaiin
nregiunea
regiuneapre-S
pre-S(pre-S1
(pre-S1i
ipre-S2)
pre-S2)
se coreleaz cu forme mai severe de boal.
Mutantele
Mutantelede
denveli
nveli(HbsAg)
(HbsAg)
SCREENING-UL HCV B
n
Din
GRUPURILE DE RISC
Persoanele, care administreaz medicamente i droguri
injectabile
Recipienii de snge i organe (transfuzii repetate de snge,
hemofilie, transplant de organe)
Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu
snge infectat
Persoanele cu contacte sexuale neprotejate sau care aplic
tatuaje, piercing, acupunctura
Persoanele care se afl n nchisori i copii din case internat
Persoanele infectate cu HIV, cu VHC
Persoanele supuse hemodializei
Persoanele cu elevarea inexplicabila a aminotransferazelor
Persoanele ce necesit terapie imunosupresiv
Persoanele nscute n zonele hiperendemice (>8% HBV),
imigranii sau copii adoptai
Copiii nscui de la mame cu VHB
Femeile gravide
DIAGNOSTICUL
Diagnosticul HCV B se confirm prin datele de
anamnez, rezultatele examenului clinic, ale
investigaiilor instrumentale i de laborator
Obligatoriu:
Anamneza
Examenul clinic.
Investigaii paraclinice obligatorii i
recomandate (la necesitate)
Efectuarea diagnosticului diferenial cu alte
patologii
Aprecierea gradului de activitate, a caracterului
de evoluie i a prognosticului
EXAMENUL CLINIC
Manifestrile
clinice n HCV B
sunt n mare msur dependente
de activitatea procesului hepatic.
n 70% de cazuri pacienii cu HCV
B nu prezint acuze i
diagnosticul se stabilete
ocazional.
30% - sindroame clinice hepatice
specifice
pacienii cu infecie cronic cu VHB, rata clearanceului AgHBs este de aproximativ 0,5 - 1 % pe an (Liaw 1991).
Dispariia
Teste ADN-VHB
Recuperarea de la hepatita acut B este, de
obicei nsoit de dispariia ADN VHB n ser.
Cu toate acestea, ADN VHB poate rmne
detectabil n ser pentru mai muli ani dac
este testat de teste PCR (Cornberg 2011),
sugernd c virusul persist, dar infecia este
controlat de ctre sistemul imunitar.
Deci , recuperarea de la hepatita acut B
nu semnific vindecare total.
puin de 6 luni,
sporire
transaminazelor,
activitate
necroinflamatorie hepatic
progresie
a fibrozei hepatice.
TERMINOLOGIA CLINIC
PENTRU INFECIA CU VHB
Exacerbarea
Reactivarea
Clearance
seroconversia dispariia
HBeAg i determinarea anti-HBe la
persoanele anterior HBeAg pozitive.
HBeAg:
Reversia
Fazele HVB:
a AgHBe,
UI/ml.
aminotransferaze
nainte
serice normale.
Metod
Tomografia computerizat (pentru
leziuni de focar)
Tomografia computerizat (pentru
diagnosticul diferenial al icterelor)
Rezonana magnetic nuclear (n
tumori)
Colangiopancreatografia retrograd (n
ictere mecanice)
USG (hepatita cronic sau ciroza
hepatic)
USG (steatoza hepatic)
USG (transformarea cirozei n cancer
hepatic)
USG (ictere mecanice)
Laparoscopia cu biopsie (tumori, ciroz
hepatic)
Biopsia hepatic transcutan (hepatite
cronice)
Biopsia hepatic transcutan (ciroze
hepatice)
Specificitate
86-100%
Sensibilitate
84-96%
76%
77-97%
87%
98%
78-93%
95-90%
75-89%
70-69%
75-89%
75-98%
90%
Pn la 50%
75-89%
100%
30-60%
78%
100%
80%
100%
60-95%
CRITERIILE DE SPITALIZARE
TRATAMENTUL HCV B
Scopul
TRATAMENTUL HCV B
Scopul
terapiei.
Cu toate acestea, infecia cronica cu VHB
nu poate fi eradicat complet ca urmare a
persistenei de ADN covalent nchis
circular (cccDNA) n nucleul hepatocitelor
infectate, ceea ce poate explica reactivarea
VHB.
n plus, genomul VHB se integreaz n
genomul gazd i ar putea favoriza i
oncogenez cu dezvoltarea de carcinom
hepatocelular.
aspartataminotransferaza (AST), i
alaninaminotransferaza (ALT),
gama-glutamil transpeptidaza (GGTP),
fosfataza alcalin, bilirubina,
albumin seric i globulinele din snge,
timpul de protrombin
i ecografia hepatic (A1).
Tactica
Nu necesit biopsie
hepatic imediat
Nu se recomand
tratament antiviral
Se recomand
monitoring -
Tactica
Se recomand:
monitoring obligatoriu cel puin 3 ani
(C1);
dupa 3 ani evaluarea severitii fibrozei
activ:
Pacienii cu AgHBe-pozitiv i cei
cu AgHBe-negativ
Nivelul ALT > 2 N
ADN VHB peste 20.000 UI/ml
pentru
confirma
sau
Grupele speciale
Tactica
considerate pentru
tratament
antiviral
Pacienii
cu ciroz
hepatic compensat cu:
ADN VHB detectabil
Chiar dac nivelurile
Pacienii
cu ciroza
de ALT sunt
normale
INTERFERONII
Interferonii reprezinta citokine produse natural, cu
efecte antivirale, antitumorale si imunomodulatorii.
IFN -a standard a fost aprobat pentru tratamentul
hepatitei cronice B in anul 1992, fiind indicat in doze
variind intre 5 milioane unitati (MIU) si 10 MIU de trei
ori pe saptamana (sau la doua zile)
Aditia unei molecule de polietilen-glicol (PEG) la
structura IFN determina cresterea timpului de
injumatatire a produsului, putand fi administrat o data
pe saptamana, in multe tari interferonul standard fiind
inlocuit pe scara larga in terapie cu PEG-IFN a.
ANALOGII NUCLEOZIDICI
An.nucleozidici
Lamivudine
Telbivudine
Entecavire
An.nucleotidici
Adefovir
Tenofovir
SELECTAREA TERAPIEI AV
Factorii gazda:
activitatea ALT,
stadiul fibrozei,
boli asociate,
Factorii virali:
genotipul virusului,
nivelul viremiei,
mutatiile virale,
STRATEGII DE TRATAMENT
Actualmente,
combinaii PEG-IFN,
cu Lamivudin sau cu Telbivudina
nu sunt recomandate (A1). Exist
informaii limitate cu privire la
eficacitatea i sigurana combinaiei
de PEG-IFN, cu ali AN i n prezent
acest tip de asociere nu este
recomandat.
ANALOGII NUCLEZI(TI)DICI
AN se pot indica in diverse situatii a bolii
hepatice HBV:
Hepatita acuta, cronica, ciroza hepatica, cancer
hepatic
Profilaxia si tratamentul reactivarii virale dupa
transplant hepatic
Profilaxia si reactivarea virala in rezultatul
chimioterapiei
Hepatita virala B cu manifestari sistemice
Profilaxia infectiei perinatale
STRATEGII DE TRATAMENT
STRATEGII DE TRATAMENT
Telbivudina este un inhibitor puternic al replicrii
VHB, dar, din cauza barierei mai mici de
rezisten, a fost observat o inciden ridicat de
rezisten la pacienii cu valoarea iniial mare a
ADN VHB i la cei cu nivelurile de ADN VHB
detectabil dup 6 luni de la iniierea terapiei;
Ratele de rezistenta la Telbivudin sunt relativ
sczute la pacienii cu viremie iniial mai mic
(ADN VHB <2 x 108 UI / ml pentru HCV B cu AgHBe
pozitiv, i ADN VHB <2 x 106 UI / ml pentru
pacienii cu AgHBe negativ) i care ating valori
nedetectabile ale ADN VHB la 6 luni de tratament.
In general, rezistenta a fost mai mare la pacientii Ag Hbe pozitiv decat la cei AgHBe negativi.
Date pe termen lung despre adefovir au fost raportate doar pentru pacienti AgHBe negativi;
gradul de rezistenta poate fi mai mare pentru pacientii AgHBe pozitivi.
Datele pentru entecavir sunt obtinute de la pacientii cu cel mai bum raspuns (e.g. cei cu
seroconversia AgHBe) si de la pacientii cu raspuns virusologic suboptimal (>700.000 copii/ml dupa
un an de tratament) care au incheiat un an de tratament.
A 24-a sapt
tratament cu AN
Tratamentul pe termen
lung cu AN - strategie
necesar pentru pacienii la
care nu este de ateptat
rspunsul virusologic susinut
post-tratament i necesit
tratament prelungit:
forma AgHBe pozitiva, care
nu dezvolt seroconversia n
anticorpi anti-HBe
forma AgHBe negativa
pacienii cu ciroz, indiferent
de statutul AgHBe i de
seroconversia n anti-HBe n
timpul terapiei
Peginterferon
Avantaje
Durata finita
Lipsa resistentei
antivirale
Raspuns mai durabil
postterapie vs analogi
nucleoz(t)idici
Sporeste rata HBsAg
seroconversiei vs analogi
nucleoz(t)idici la un 1 an
de tratament
Analogii nucleoz(t)idici
Avantaje
Dosaj per os zilnic
supresia HBV DNA potenta
efecte adverse minimale la
termen scurt de tratament
efective si neofensive la
pacientii cu afectiune hepatica
avansata sau decompensata
Cost redus pe durata unui an
de terapie vs PegIfn, dar
costisitor pe durata mare de
tratament
Peginterferon
Nucleos(t)ide Analogues
Dezavantaje
Fenomene adverse
frecvente
Administrarea s/c
Dezavantaje
saptaminal
Slab efective in
supresia HBV DNA
Costisitor
Risc de rezistenta
Rata HBsAg
seroconversiei
limitata
Raspuns nedurabil
posttherapie
Durata terapiei pe
termen lung sau
indefinita
Virusologice:
Biochimice:
Histologice:
AgHBe-pozitiv
Seroconversia
AgHBe-/anti-e+
ntreruperea
tratamentului peste
6-12 luni dup
seroconversie
AgHBe-negativ
Lipsa
seroconversiei
Continuarea
tratamentului
Tratamentulpe
termenlung
TRATAMENTUL EECULUI
TERAPEUTIC
Recomandri:
Rezistena la Lamivudin: trecerea la Tenofovir (a
se aduga Adefovir n cazul n care Tenofovir nu
este disponibil) (B1).
Rezistena la Adefovir: dac pacientul a fost naiv
pentru AN nainte de Adefovir, a comuta la
Entecavir sau la Tenofovir (B1); Entecavir poate fi
de preferat la astfel de pacieni cu viremie mare
(C2). Dac pacientul a avut nainte rezisten la
Lamivudin, a comuta la Tenofovir i a aduga un
analog nucleozidic (C1).
Recomandri:
Rezistenta Telbivudina: comutare la
Tenofovir sau adugare de Tenofovir
(se adaug Adefovir dac Tenofovir nu
este disponibil) (C1).
Rezistenta la Entecavir: comutare la
Tenofovir sau adugare de Tenofovir
(se adaug Adefovir dac Tenofovir nu
este disponibil) (C1).
TRATAMENTUL EECULUI
TERAPEUTIC
Recomandri:
Rezistena la Tenofovir: rezistena la Tenofovir nu
a fost detectat pn n prezent i, prin urmare, nu
exist experien, dar se pare rezonabil de a
aduga Entecavir, Telbivudin, Lamivudin sau
Emtricitabin dac rezistena la Tenofovir este
confirmat (C2). O comutare la Entecavir poate fi
suficient n cazul n care pacientul nu a fost tratat
cu Lamivudin n trecut, adugarea de Entecavir
poate fi opiunea preferat pentru pacienii cu
rezisten anterioar la Lamivudin (C2).
SARCINA
SARCINA
SARCINA
Pe parcursul terapiei cu (PEG-)INF este necesar
o contracepie eficient. Dac tratamentul cu
(PEG-)INF nu este posibil sau a euat, tratamentul
cu AN trebuie iniiat i meninut chiar i n timpul
unei sarcini viitoare (C1). Tenofovir este cea mai
rezonabil alegere pentru aceste paciente (B1).
Dac o pacient devine nsrcinat neateptat n
timpul terapiei anti-HBV, indicaiile de tratament
trebuie reevaluate (C1). Aceleai indicaii de
tratament se aplic pacientelor care sunt
diagnosticate cu HCV B n timpul sarcinii (C1).
Pacientele
SARCINA
SARCINA
SARCINA
SARCINA
n timpul
Dup terapia
iniierea
terapiei AV
AV
terapiei
AV
Hemogr obligator
la sptmna 1, 2 la fiecare 1-3
ama
i a 4-a, apoi la
luni timp de 1
fiecare 4-8
ALT,
obligator sptmni
la sptmna 1,
AST
2, 4-a, i apoi la
luni timp de 1
fiecare 4-8
la 6
luni 1-3
fiecare
la
6 luni
obligator
n timpul terapiei AV
Dup terapia AV
anti-HBe,
(la
iniierea
terapiei
AgHBe,
AV
obligat,
Genotipul
necesitate, i ARN
sptmni de la
pozitivi de pronostic
tratamentului
VHD) se testeaz la 24
iniierea
antiviral, n finalul
tratamentului, i peste
24 sptmni dup
sistarea tratamentului
mduvei osoase
Trombocitopenie idiopatic
Convulsii
Tratamentul are efect teratogen, de aceia
este obligatorie contracepia n timpul
tratamentului i 6 luni dup el.
Not: Cele mai multe dintre aceste efecte sunt uoare sau
moderate i pot fi controlate. Sunt mai exprimate pe parcursul
primelor sptmni de tratament, apoi aceste fenomene
regreseaz. n mialgii i sindromul pseudogripal se utilizeaz
paracetamol, n depresii - consultaia psihoterapeutului.
Frequency
Adverse Event
Anorexia
Influenza-like symptoms, malaise
Myalgia
Arthralgia
Pruritus
Alopecia
Anxiety
Insomnia
depression
Infections
Neutropenia
Hyper/hypothyroidism
Visual/eye disorders
Peripheral neuropathy
Gastrointestinal disorders
Pancytopenia
Suicidal ideation/suicide
SUPRAVEGHEREA PACIENILOR
Bolnavii
cu HCV B necesit un
control medical activ n
diagnosticarea precoce, tratamentul
adecvat i prevenirea complicaiilor
HC (ciroza hepatic sau carcinomul
hepatocelular).
PROFILAXIA PRIMAR
Imunizarea persoanelor din grupul de risc,
Evitarea i nlturarea factorilor de risc pentru
contracararea infeciei cu VHB.
Obligatoriu:
Vaccinarea persoanelor cu risc sporit n infecia
cu VHB.
n prezent se recomand administrarea vaccinului
n 3 doze (0, 1 i 6 luni), ceea ce duce la apariia
nivelului de anti-HBs mai mult de 10 mln. UI/ml la
circa 95 % dintre persoanele vaccinate.
Vaccinul se administreaz i.m., n muchiul
deltoid.
Durata imunitii induse n urma vaccinrii este,
de obicei > 5 -10 ani.
PROFILAXIA PRIMAR
IMUNIZAREA ACTIVA
PROFILAXIA PRIMAR
Profilaxia postexpunere.
Recomandat pentru toate persoanele
nevaccinate.
Se recomand imunizarea pasiv-activ.
Prima doz de imunizare activ ar trebui s fie
administrat ct mai curnd posibil, 12 ore dup
expunere, de obicei, este de considerat cel mai
trziu moment pentru profilaxia post-expunere
eficient.
Celelalte dou doze de vaccin ar trebui s fie
administrate n funcie de programul obinuit.
O doz de imunoglobulin specific anti VHB ar
trebui s fie administrat n acelai timp, n cazul
n care sursa este cunoscut a fi AgHBs pozitiv.
PROFILAXIA PRIMAR
Profilaxia postexpunere.
Persoanele vaccinate cu un rspuns documentat,
nu au nevoie de profilaxia post-expunere.
Persoanele fizice care nu au avut testarea postvaccinare ar trebui s fie testate pentru titru
anti-HBs ct mai curnd posibil. Dac acest lucru
nu este posibil, sau titrul anti-HBs este insuficient
(<100 UI / l), acetea vor necesita un al doilea ciclu
de vaccinare.
Persoanele care sunt documentate nonresponderi vor necesita dou doze de
imunoglobulin specific anti VHB, administrate
la o lun distan.
PROFILAXIA PRIMAR
Informarea populaiei referitor la acceptarea
unui mod sntos de via:
limitarea consumului de alcool: brbai30 ml/zi,
femei15 ml/zi (recalculat la etanol curat);
persoanelor, care au suportat hepatite virale se
recomand excluderea definitiv a alcoolului;
meninerea masei corporale optime (IMC 18,5
24,9 kg/m2);
alimentaia sntoas;
exerciiile fizice aerobice zilnic, nu mai puin de
30 min.;
abandonarea fumatului.
Examinarea activ a persoanelor din grupul de
risc.
PROFILAXIA SECUNDAR
Suprimarea
Reducerea
progresiei maladiei;
riscului de transmitere a
maladiei;
Diagnosticarea
i acordarea unui
PROFILAXIA SECUNDAR
Obligatoriu:
Msuri
de suprimare a progresiei
alcoolului;
evitarea
medicamentelor hepatotoxice
PROFILAXIA SECUNDAR
Reducerea riscului de transmitere a
maladiei:
evitarea
excluderea
informarea
AgHBs
31-37 nm
Structura core-like
INFECIA HDV
HDV-RNA
Componentele specifice ale HDV
HDV ARN-virus
defectiv, satelit HBV nu se transmite n
absena HBV
ns ARN-HDV se
replic autonom,
prezena HBV este
necesar pentru
formarea nveliului
HDV
EPIDEMIOLOGIE
Anual
PREVALENCE OF HDV
GENOTYPES
anti-HBc IgM
pozitiv
virali
AgHBs
AgVHD (ser)
ARN VHD
Hepatit acut
coinfecie
pozitiv
prin suprainfecie
pozitiv
cronic VHD
pozitiv
pozitiv precoce,
pozitiv precoce,
negativ
tranzitoriu,
tranzitoriu
frecvent negativ
pozitiv precoce,
tranzitoriu, dar se
menine mai mult
negativ
frecvent negativ
pozitiv precoce,
persistent
timp dect
AgVHD
anti-VHD tot pozitiv
tardiv,
titre Pozitiv, cu titre n
anti-VHD
IgM
AgVHD
(ficat)
Hepatit
mici
cretere rapid
Pozitiv, tranzitoriu pozitiv, cu titre n
poate fi singurul
marker
neindicat
negativ
pozitiv
pozitiv, titre
mari
pozitiv, titre
cretere rapid
mari, variabile
pozitiv
pozitiv, iar
n faze tardive
negativ
Teste serologice/virusologice
virusologie: AgVHD (in ficat), ARN VHD (in ficat), ARNVHD (prin PCR)