Sunteți pe pagina 1din 156

HEPATITA

CRONIC
VIRAL B
ADELA TURCANU
Doctor in medicina
Clinica Medical nr. 4
Disciplina Gastroenterologie

EPIDEMIOLOGIE
Se estimeaza ca 40% din populatia lumii a intrat
in contact sau este purtator cronic al virusului
hepatitei B (VHB).
Aceasta corespunde unui numar estimativ de 350
de milioane de purtatori de VHB pe glob
(Goldstein 2005): 2 mln SUA, 14 mln Europa,
112 mln Asia (93 mln-China).
Cancerul hepatic cauzat de VHB/VHC se afla
pe locul 5 dintre cancere in intreaga lume

1 om din 20 sufera de infectie cronica cu HBV

EPIDEMIOLOGIE

Pentru prima dat ca form nozologic hepatita


viral B n RM a fost nreg. n 1966 - 34.3 cazuri la
100.000 locuitori.
n RM anual se nregistreaz circa 2700 de
purttori ai AgHBs noi depistai.
n RM predomin formele AgHBe- negativ, ceea ce
sugereaz infecia cu VHB mutant.
O atenie deosebit se atrage asupra infeciei
oculte cu VHB.
Infecia ocult cu VHB se poate transmite de la
donatori la recipieni n 25-94% cazuri, care la
rndul lor pot ulterior dezvolta hepatita viral B
acut.
Infecia ocult cu VHB are risc nalt de
dezvoltare a cancerului hepatic.

RSPNDIREA GEOGRAFIC A
VIRUSULUI HEPATITEI B

Zona de endemie
redus (0,1%-2%):
America de Nord,
Europa de Vest ,
Australia
Zona de endemie
medie (2-7%):
Europa de Est i de
Nord, Japonia,
America de Sud,
Centrul Asiei.
Zona de endemie
nalt (8-15%):
China, Insulele
Oceanului Pacific,
Asia de Sud-Est,
Africa
Moldova se refer la
regiunea cu
rspndirea larg a
infeciei HBV 5-8%.

Indicele de mortalitate prin bolile hepatice n


Moldova: 300 la 100000 populaie de 2-3 ori mai

TRANSMITEREA
Cai de transmitere ale VHB:

Sexuala (se considera ca 40% dintre noile infectii cu VHB sunt


transmise prin contact heterosexual, si 25% -homosexuali (Wasley 2008).
Percutana si permocoasa (este folosirea in comun a siringilor si a
acelor de catre utilizatorii de droguri intravenoase, riscul transmiterii
VHB creste proportional cu numarul anilor de consum, frecventa
injectarii si folosirea in comun a echipamentului de preparare a
drogurilor. Alte situatii de posibila transmitere parenterala a VHB sunt
folosirea in comun a aparatelor de ras si periutelor de dinti, acupunctura,
tatuarea si piercingul).
Perinatala (de la o mama AgHBe-pozitiva la copil poate avea loc in
utero, in timpul expulziei sau dupa nastere/ rata de infectie poate fi de
pana la 90%).
Orizontala (copii pot achizitiona infectia cu VHB prin transmitere
orizontala, prin leziuni minore la nivelul tegumentelor sau mucoaselor
sau prin contact direct cu alti copii; prin obiecte casnice contaminate cum
ar fi periutele de dinti, aparatele de ras, si chiar jucarii.
Prin transfuzie / Prin transplantatul de organ

Exista variatii considerabile in ceea ce priveste


predominanta modurilor de transmitere in arii
geografice diferite:
in ariile cu prevalenta scazuta (Europa de
Vest), caile de transmitere sunt in principal
contactul sexual neprotejat si utilizarea intravenoasa
a drogurilor.
in ariile cu prevalenta inalta (Africa SubSahariana), infectia perinatala reprezinta
modalitatea predominanta de transmitere.
transmiterea orizontala, in mod particular in primii
ani din copilarie, este considerata calea majora de
transmitere in ariile cu prevalenta intermediara

FACTORII DE RISC N ACHIZITIONAREA VHB

Administrarea percutan a medicamentelor i drogurilor cu


utilaj medical nesteril

Recipieni de snge i organe (transplant de organe,


hemodializ)

Tatuaje, piercing i acupunctur

Copii nscui de mame VHB infectate

Contact habitual

Pacieni cu multiple transfuzii de snge n anamnez

Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu


snge infectat

Persoanele cu contacte sexuale neprotejate

Persoanele care se afl n nchisori i copii din case internat

Procedurile medicale

VIROLOGIE
Particule virale,
particule Dane
(1970), form
sferic, diam 4244 nm, conin o
singur copie a
genomului viral
ADN-ul viral,
legat covalent la
proteina
terminal a
virusului.
Dou tipuri
suplimentare de
particule:
sferele i
filamentele,
care sunt

A liver biopsy and genetic analysis on a mummified Korean child by an IsraeliSouth Korean research team has revealed a unique hepatitis B virus genotype
C2 sequence common in Southeast Asia. Carbon 14 tests of the clothing of
the mummy suggests that the boy lived around the 16th century during the
Korean Joseon Dynasty.
Based on the observed mutations rates over time, the analysis suggests that the
reconstructed mummys hepatitis B virus DNA had its origin between 3,000 to
100,000 years ago.
Bar-Gal GK et al. (2012) Tracing hepatitis B virus to
the 16th century in a Korean mummy
.

1965 descopera HBsAg


1970 premiul Nobel
1947 - F.O. MacCallum, using human volunteers, differentiates hepatitis A, which is
spread by contaminated food and water, from hepatitis B, which is spread by blood.

1965 - Baruch Blumberg and Harvey Alter discover Aa, the Australian antigen (later
called HBsAg)..

1970 - D. S. Dane discovers whole hepatitis B virus particles in blood samples examined
with the electron microscope.

1972 Magnius and Espmark discovers HBeAg.

VHB virus hepatotrop, aparine familiei hepadnaviridaelor,


singurul dintre virusurile hepatotrope cu ADN dublu catenar

Virionul VHB - diametrul de 42 nm, este format dintr-un nveli


extern cu coninut lipidic (anvelopa, 7 nm) i o component sferic
central (core sau nucleocapsida, 27 nm).

STRUCTURA VIRUSULUI HEPATITEI B


VHB conine o ADN-polimeraz (necesar
pentru repararea lanului intern de ADN) i
conine 4 antigene: HBsAg, HBcorAg, HBeAg,
HBxAg.
Nucleocapsida (AgHBcor) e format din 240
proteine, care nconjoar ADN viral (genomul)
i ADN-polimeraza.
Genomul VHB const dintr-o molecul de ADN
circular, relaxat, parial dublu catenar,
compus din 3200 de nucleotide, variind usor
n lungime de la genotip la genotip.
ADN-ul viral e prezent n cteva forme n celula
infectat:
1. Forma prezent doar n nucleul celular:
inelar, covalent nchis - ccc-ADN, 30-40
molecule.
2.Forma relaxat - n citoplasm.
3.Forma linear - n citoplasm.

EPIDEMIOLOGIE
Au

fost identificate 8 genotipuri, n divers


frecven (A35%, B22%, C31%, D10%, E H 2%), care sunt n direct
proporionalitate cu progresia hepatitei i
rspunsul la interferonoterapie.
Genotipul B progresie mai lent ctre
ciroza hepatic, indice necroinflamator mai
redus i rata sczut de progresare ctre
cancer hepatic.
Genotipurile A i B se asociaz cu o
frecven mai nalt de seroconversie a
HBeAg n ani-HBeAg sub
interferonoterapie.

PATOGENIE

Nu exista dovezi ca VHB este citotoxic pentru hepatocitul


infectat. In conditiile unei infectii obisnuite, contrar altor virusuri
care pot infecta ficatul, cum ar fi virusul herpes simplex (VHS),
VHB este incapabil sa induca efecte citopatice.
Leziunea hepatica
(fibroza, ciroza, si
probabil carcinomul
hepatocelular) este
rezultatul unei reactii
imune continuie si a
unui proces inflamator
hepatic consecvent.
Actiunea masiva a Lt
citotoxice si a celulelor
NK este esentiala
pentru eliminarea
infectiei si se soldeaza
cu distrugerea
hepatocitelor infectate.

ISTORIA NATURALA A VHB

Rata de cronicizare in hepatita cu VHB este de


aproximativ 5% sau mai putin atunci cand infectia
este dobandita de adulti, dupa cum s-a mentionat
anterior. In infectia dobandita perinatal cronicizarea
este de aproximativ 90%, si de 20-50% la varste
intre 1 si 5 ani

ISTORIA NATURALA A VHB

Rata mortalitatii asociata bolii hepatice cronice este


estimata a fi 40-50% pentru barbati si 15% pentru femei.
Riscul de progresie a bolii pare a fi mai crescut daca are loc
activare imuna.
Rata estimata de progresie la 5 ani (Fattovich 2008; Lok
2008):

De la hepatita cronica la ciroza 10-20%


De la ciroza compensata la ciroza decompensata 20-30%
De la ciroza compensata la carcinom hepatocelular 5-15%

In consecinta, rata de supravietuire este:

Ciroza compensata 85% la 5 ani


Ciroza decompensata 55-70% la un an si 15-35% la 5 ani

FACTORII DE RISC IMPLICAI N PROGRESIA


HEPATITEI VIRALE B
Factorii virali:
Viremia nalt
Genotipul virusului(C>B; D>A)
Mutaiile virusului (core-promoter, pre-S)
Factorii gazd:
Vrsta de mbolnvire (perinatal, copilrie)
Genul masculin
Determinarea fibrozei pronunate (F3)
Determinarea activitii inflamatorii pronunate
Coinfecia cu VHC, cu VHD i cu HIV
Predispunerea genetic*
Ali factori:
Abuzul de alcool
Imunosupresie ndelungat (terapie cu steroizi, citostatice)
Fumatul*, obezitatea*, steatoza hepatic*, diabetul zaharat*

DEFINIIE
Hepatita

cronic viral B - afeciune


cronic
necroinflamatorie,
care
afecteaz ficatul, ca urmare a
persistenei infeciei cu virusul
hepatic B mai mult de 6 luni, se
nsoete de modificri caracteristice
biochimice i histologice i poate
determina complicaii severe precum
ciroza
hepatic
i
carcinomul
hepatocelular (HCC).

CODUL BOLII (CIM 10):


B18.0

Hepatita cronic viral B,


cu antigenul Delta

B18.1

Hepatita cronic viral B,


fr antigenul Delta

VARIANTELE VIRUSURILOR MUTANTE


Varianta
VariantaHbeAg
HbeAgnegativ
negativ
- fenomen frecvent. Prezint o mutaie punctiform n regiunea pre-C
(nlocuirea Guanozinei cu Adenozin), ca consecin se genereaz un
stop-codon n interiorul genei, ceea ce duce la imposibilitate producerii
HbeAg. Aceast variant genomic se asociaz cu boal hepatic activ
cu evoluie mai grav.

Varianta
Variantacu
cumutaii
mutaiin
nregiunea
regiuneapre-S
pre-S(pre-S1
(pre-S1i
ipre-S2)
pre-S2)
se coreleaz cu forme mai severe de boal.

Mutantele
Mutantelede
denveli
nveli(HbsAg)
(HbsAg)

apar sub presiunea imunologic, generat de acte medicale (vaccinare


antihepatic B, imunoprofilaxia reinfeciei grefonului cu Ig anti-HBs).
Consecinele sunt legate de recunoaterea HbsAg de ctre Ac
monoclonali sau antiserurile policlonale folosite n diagnostic. Exist
riscul ca aceast mutaie s devin tulpin dominant pe msura
extinderii vaccinrii antihepatice, cu implicaii clinice nc necunoscute.

SCREENING-UL HCV B
n

70% cazuri bolnavii cu HCV B nu


prezint acuze i nu se adreseaz la
medic.

Din

aceast cauz depistarea precoce

a patologiei hepatice necesit o


tactic activ, n special aceasta se
refer la pacienii din grupurile de
risc.

GRUPURILE DE RISC
Persoanele, care administreaz medicamente i droguri
injectabile
Recipienii de snge i organe (transfuzii repetate de snge,
hemofilie, transplant de organe)
Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu
snge infectat
Persoanele cu contacte sexuale neprotejate sau care aplic
tatuaje, piercing, acupunctura
Persoanele care se afl n nchisori i copii din case internat
Persoanele infectate cu HIV, cu VHC
Persoanele supuse hemodializei
Persoanele cu elevarea inexplicabila a aminotransferazelor
Persoanele ce necesit terapie imunosupresiv
Persoanele nscute n zonele hiperendemice (>8% HBV),
imigranii sau copii adoptai
Copiii nscui de la mame cu VHB
Femeile gravide

DIAGNOSTICUL
Diagnosticul HCV B se confirm prin datele de
anamnez, rezultatele examenului clinic, ale
investigaiilor instrumentale i de laborator
Obligatoriu:
Anamneza
Examenul clinic.
Investigaii paraclinice obligatorii i
recomandate (la necesitate)
Efectuarea diagnosticului diferenial cu alte
patologii
Aprecierea gradului de activitate, a caracterului
de evoluie i a prognosticului

MOMENTE CHEIE N EVALUAREA


ANTECEDENTELOR PERSONALE
Maladii hepatice sau biliare preexistente (hepatite
de diferite etiologii, colangite etc.)
Intervenii chirurgicale suportate
Transfuzii de snge i/sau de preparate medicale
din snge
Toxicomanie, narcomanie
Cltorii n rile endemice pentru infecia cu
VHB
Lucrtori medical (preponderent din seciile
chirurgicale, seciile de hemodializ, seciile
hepatologice, boli infecioase, etc.)
Transplantul de organe
Nscut de mam cu infecia cu VHB

EXAMENUL CLINIC
Manifestrile

clinice n HCV B
sunt n mare msur dependente
de activitatea procesului hepatic.
n 70% de cazuri pacienii cu HCV
B nu prezint acuze i
diagnosticul se stabilete
ocazional.
30% - sindroame clinice hepatice
specifice

MANIFESTRI EXTRAHEPATICE DIN HCV B:


Apar n 10-20% dintre pacienii cu hepatita cronica B i sunt
considerate a fi mediate de complexe imune circulante (Han
2004).
Poliarterita nodoasa. Manifestrile clinice sunt similare
cu cele la pacienii cu poliarterita care sunt VHB-negativ.
S-ar putea fi un beneficiu clinic la tratamentul antiviral.
Nefropatia / Glomerulonefrita
VHB

poate induce att nefropatie membranoas i, mai rar,

glomerulonefrita membranoproliferativ. Cele mai multe


cazuri apar la copii. Semnul distinctiv clinic este proteinurie.
n

contrast cu poliarterita nodoasa, nu exist nici un

beneficiu semnificativ de tratament antiviral.

ALTE MANIFESTRI EXTRAHEPATICE:


exo-endocrine: s-m Shoegren, diabet zaharat, pancreatita
cronic, tiroidit;
hematologice: anemia hemolitic, aplazie celular parial,
imunoglobulinopatia monoclonal, leucemie acut sau
cronic, limfom, crioglobulinemie;
cutanate: vitiligo, urticarie, vasculita ulcero-necrotic;
articulare i neuromusculare: artrita, poliartrita
reumatoid, polimiozita, mialgii;
pulmonare: alveolita fibrozant, granulomatoza
pulmonar, vasculita pulmonar;
autoimune: miocardita, pericardita, tiroidita autoimun, sl antifosfolipidic, s-m Reyno

RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL HCV B

Sunt stabilite teste serologice pentru evaluarea antigenilor i


anticorpilor VHB.
Testele serologice sunt folosite pentru a distinge infecia
acut, auto-limitat de infecia cronic cu VHB i pentru a
monitoriza imunitatea indus de vaccin.
Aceste teste sunt, de asemenea, efectuate pentru a determina
dac pacientul ar trebui s fie luat n considerare pentru
terapia antiviral.
Testarea acidului nucleic pentru VHB: ADN-VHB este utilizat
ca standard, pentru a cuantifica ncrctura viral cu VHB i
pentru a msura eficacitatea terapiei antivirale.

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B


Antigenul de suprafa al VHB (AgHBs)
AgHBs
AgHBs

este caracteristica serologic a infeciei cu VHB.

apare n ser de la 1 la 10 sptmni dup expunerea


acut la VHB, nainte de debutul semnelor de hepatit i de
elevarea alaninaminotransferazei serice.
AgHBs,

de obicei, devine nedetectabil dup patru - ase luni


la pacienii care s-au recuperat din hepatita B acut.
Persistena

AgHBs pentru mai mult de ase luni implic


infecia cronic.
Printre

pacienii cu infecie cronic cu VHB, rata clearanceului AgHBs este de aproximativ 0,5 - 1 % pe an (Liaw 1991).
Dispariia

AgHBs este urmat de apariia de anticorpi de


suprafa ai virusului hepatitic B (anti-HBs).
La

majoritatea pacienilor, anti-HBs persist pe via,


conferind astfel imunitate pe termen lung.

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B


Antigenul core al VHB i anticorpii anti-HBc
Antigenul core al VHB (AgHBc) este un antigen intracelular, care este
exprimat n hepatocitele infectate.
Acesta nu este detectabil n ser.
Ac anti-HBc pot fi detectai pe parcursul infectiei cu VHB n ser.
In timpul infeciei acute, anti-HBc este predominant de clasa IgM.
Anti-HBc IgM este marker important al infeciei cu VHB n timpul
perioadei de fereastr imunologic ntre dispariia AgHBs i apariia
anti-HBs.
Aceti anticorpi pot rmne detectabili pn la doi ani dup infecia
acut.
n plus, titrul de anti-HBc IgM poate crete la niveluri detectabile n
timpul exacerbrii hepatitei cronice B (Maruyama 1994). Acest lucru
poate prezenta o problem de diagnostic, sugernd n mod incorect
hepatita B acut.
Anticorpii anti-HBc IgG persist, mpreun cu anti-HBs la pacienii
care au recuperat de la hepatita acut viral B.
Anticorpii anti-HBc IgG persist, de asemenea, n asociere cu AgHBs
la cei la care infecia cronica cu VHB progreseaz.

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B


Antigenul core al VHB i anticorpii anti-HBc
Detectarea

izolat a anticorpilor anti-HBc poate avea


loc n trei setri:
1.n

timpul de fereastr imunologic, n perioada de


hepatita B acut, atunci cnd sunt predominant
anticorpii anti-HBc IgM;
2.timp

de mai muli ani dup recuperarea de la hepatita


acut viral B, atunci cnd anticorpii anti-HBs au
sczut la niveluri nedetectabile;
3.dup

muli ani de infecie cronic cu VHB cnd titrul


AgHBs a sczut sub nivelul de detectare.
Exist,

ntr-un mic procent de cazuri teste cu


rezultatele fals-pozitive ale anti-HBc izolat.

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B


Antigenul core al VHB i anticorpii anti-HBc
ADN-VHB poate fi detectat n ficat la majoritatea
persoanelor cu anticorpi anti-HBc izolai.
Transmiterea infectiei VHB a fost raportat la
donatorii de snge i de organe, cu anti-HBc izolat.
Evaluarea persoanelor cu anti-HBc izolat trebuie s
includ testarea repetat pentru anti-HBc, AgHBs,
anti-HBe, i anti-HBs.
Cei care rmn cu anti-HBc pozitiv izolat ar trebui
s fie testai pentru prezena anti-HBc IgM pentru a
exclude infecie recent cu VHB.
Persoanele cu dovezi de boli hepatice cronice ar
trebui s fie testate pentru ADN VHB pentru a
exclude infecia cronic cu VHB cu nivel sczut de
ADN VHB.

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B


Antigenul e al VHB i anticorpii anti-HBe
Antigenul e al VHB (AgHBe) este o protein secretorie
transformat pe baz de proteina precore.
AgHBe este, n general, considerat a fi un marker de replicare
a VHB i de infeciozitate.
Prezena AgHBe este, de obicei, asociat cu niveluri serice
ridicate de ADN VHB i rate mai mari de transmitere a
infectiei cu VHB.
Seroconversia AgHBe la anti-HBe apare timpuriu la pacienii
cu infecie acut, nainte de seroconversia AgHBs la anti-HBs.
Cu toate acestea, seroconversia AgHBe poate fi ntrziat, de
la ani la zeci de ani, la pacienii cu infecie cronic cu VHB.
La aceti pacieni, prezena AgHBe este de obicei asociat cu
detectarea nivelurilor ridicate ale ADN VHB n ser i boal
hepatic activ.
Pacienii cu AgHBe pozitiv, cu infecia cu VHB dobndit
perinatal pot avea concentraiile serice normale de ALT i
inflamaie minim n ficat (Chang 1988).

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B

Antigenul e al VHB i anticorpii anti-Hbe


Seroconversia

AgHBe la anti-HBe poate fi


asociat cu o scdere a AND-VHB n ser i cu
remisiunea bolii hepatice.
Totui,

unii pacieni continu a avea boala


hepatic activ dup seroconversia AgHBe.
Astfel

de persoane pot avea niveluri sczute


de variante de tip salbatic cu VHB, sau VHB
cu un codon stop n precore, sau substituii
duble de nucleotide n regiunea promotor de
baz care s mpiedice sau s scad producia
de AgHBe (Carman 1989).

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU


INFECIA VITAL B
Teste ADN-VHB
Pentru a evalua replicarea VHB au fost
elaborate testele calitative i cantitative
pentru ADN VHB n ser.
n prezent, cele mai multe teste ADN
VHB utilizeaz tehnici PCR n timp real,
cu o limit inferioar de detecie a
infeciei de aproximativ 20 UI / ml i o
gam de liniaritate de pn la 8 log10 UI /
ml.

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU


INFECIA VITAL B

Teste ADN-VHB
Recuperarea de la hepatita acut B este, de
obicei nsoit de dispariia ADN VHB n ser.
Cu toate acestea, ADN VHB poate rmne
detectabil n ser pentru mai muli ani dac
este testat de teste PCR (Cornberg 2011),
sugernd c virusul persist, dar infecia este
controlat de ctre sistemul imunitar.
Deci , recuperarea de la hepatita acut B
nu semnific vindecare total.

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B


Determinarea genotipului VHB
Se face nainte de iniierea tratamentului antiviral
pentru hotrrea tacticii de tratament.
VHB pot fi clasificate n opt genotipuri i patru
serotipuri majore.
Actualmente
nu sunt rapoarte cu privire la
rspunsuri terapeutice la AN i la interferon care
s difere n ceea ce privete diferite genotipuri.
Unele genotipuri, astfel ca B si C, pot avea un risc
mai
mare
de
dezvoltare
a
carcinomului
hepatocelular.
Cu toate acestea, n contextul clinic, n contrast cu
hepatita C, diagnosticul genotipurilor VHB nu face
parte din rutina clinic (Thursz 2011).

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU VHB

Diagnosticul infeciei cu VHB poate


fi, de asemenea, fcut prin:
detectarea AgHBs sau a AgHBc n
esuturile hepatice prin colorarea
imunohistochimic

detectarea ADN-VHB prin


hibridizare Southern, hibridizare in
situ sau prin PCR.

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU


INFECIA CU VHB

Hepatita cronic AgHBe pozitiv:


prezena

n serul sangvin a AgHBs nu mai

puin de 6 luni,

AgHBe pozitiv i ADN HBV > 20.000 UI/ml,

sporire

intermitent sau persistent a

transaminazelor,
activitate

necroinflamatorie hepatic

progresie

a fibrozei hepatice.

moderat sau sever i

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU


INFECIA CU VHB
Hepatita cronic AgHBe negativ
prezena n serul sangvin a AgHBs nu mai puin de
6 luni,
lipsa AgHBe i
prezena anticorpilor anti-HBe n serul sangvin,
ADN HBV > 2000 UI/ml,
activitate crescut a ALT i,
histologic hepatit activ (indicele activitii
histologice dup Knodell > 4 baluri), gradul de
fibroz hepatic variat.

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU INFECIA CU


VHB

Portaj inactiv de VHB


prezena AgHBs n serul sanguin mai
mult de 6 luni,
AgHBe negativ,
Ac anti-HBe pozitiv,
ADN HBV* de la nedetectabil pn la <
2000 UI/ml,
ALT*/AST* normal
Not: * - studiate cel puin o dat la 3-4 luni
pe parcurs de minim 1 an.

TERMINOLOGIA CLINIC
PENTRU INFECIA CU VHB

Recuperarea de la hepatita acut B (rezolvare a


hepatitei):
infecie cu VHB suportat n antecedente,
fr semne virusologice, biochimice i histologice,
care confirm activitatea viral sau prezena bolii.
Recuperarea de la hepatita acut B este, de obicei
nsoit de dispariia ADN VHB n ser.
Cu toate acestea, ADN VHB poate rmne
detectabil n ser pentru mai muli ani dac este
testat de teste PCR (Cornberg 2011), sugernd c
virusul persist, dar infecia este controlat de ctre
sistemul imunitar.
Deci , recuperarea de la hepatita acut B nu
semnific vindecare definitiv.

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU


INFECIA CU VHB
hepatitei virale B - sporirea
fluctuant a activitii transaminazelor
mai mult de 10 ori versus limita superioar
a normalului.

Exacerbarea

hepatitei virale B reapariia


activitii necroinflamatorii a afeciunii
hepatice la purttorii neactivi de HBsAg
sau la persoanele cu rezolvarea hepatitei
virale B.

Reactivarea

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU


INFECIA CU VHB

HBeAg dispariia HBeAg


la persoanele HBeAg pozitive.

Clearance

seroconversia dispariia
HBeAg i determinarea anti-HBe la
persoanele anterior HBeAg pozitive.

HBeAg:

HBeAg reapariia (apariia


repetat) a HBeAg la persoanele
anterior HBeAg negative i anti-HBe
pozitive.

Reversia

Fazele HVB:

faza I de toleran imunitar;

faza II de reactivare imun, cu AgHBe pozitiv,

faza III statut de purttor inactiv de virus


hepatic B (VHB);

faza IV de reactivare imun, cu AgHBe


negativ;

faza V AgHBs negativ infecie ocult

FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB


Faza I, de toleran imunitar, cu AgHBe pozitiv,
pozitivitatea AgHBe,
niveluri ridicate de replicare a VHB (reflectate de nivelurile
serice mari de ADN VHB (20.000.000 20.000.000.000
UI/ml),
nivelurile normale sau sczute ale transaminazelor,
necroinflamaia hepatic uoar sau absent i
progresia lent a fibrozei sau absena fibrozei.
Aceast prim etap este mai frecvent i mai prelungit la
subiecii infectai perinatal sau n primii ani de via. Din
cauza nivelurilor ridicate de viremie, aceti pacieni sunt
extrem de contagioi.

FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB


Faza II, de reactivare imun, cu AgHBe pozitiv, caracterizat:
pozitivitate
nivel

a AgHBe,

relativ mai mic de replicare n comparaie cu faza de

toleran imunitar (ADN HBV > 20.000 UI/ml),


niveluri

crescute sau fluctuante ale transaminazelor,

necroinflamaie hepatic moderat sau sever i progresia mai

rapid a fibrozei, comparativ cu faza anterioar.


Aceast

faz poate aprea dup mai muli ani de toleran imun

(epuizare, parial a toleranei) i este mai frecvent i/sau mai rapid


atins de subiecii infectai, fiind aduli (n timpul maturitii),
paralel cu maturizarea imunitii anti-VHB specifice. Aceasta poate
dura de la cteva sptmni la civa ani. Aceast faz se ncheie cu
seroconversia la anti-HBe.

FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB


Faza III, controlului imunologic - statut de purttor inactiv
de VHB:
niveluri

UI/ml.

sczute sau nedetectabile ale ADN VHB: < 2000

aminotransferaze
nainte

serice normale.

de clasificarea unui pacient ca purttor inactiv de


VHB este necesar de studiu al nivelurilor serice ale ALT, si
ale ADN VHB, cel puin o dat la 3-4 luni, pe parcurs de
minim 1 an.

Pacienii cu ADN VHB <2000 UI/ml i valori crescute ale


ALT, de obicei, ar trebui s fie sftuii s fie supui biopsiei
hepatice pentru evaluarea cauzei afeciunii ficatului.
Ca urmare a controlului imunologic al infeciei, statutul de
purttor inactiv al VHB confer un rezultat pe termen lung
favorabil, cu un risc foarte sczut de ciroz sau de HCC, la
majoritatea pacienilor.

FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB


Faza IV, AgHBe-negativa a HCV B
poate

s urmeze seroconversia din AgHBe la


anticorpi anti-HBe din timpul fazei de reactivare
imun sau
se

poate dezvolta dup ani sau zeci de ani la un


pacient cu statut de purttor inactiv.
Aceasta

reprezint o etap mai trzie de


reactivare imun n istoria natural a infeciei
cronice cu VHB.
Este

caracterizat prin reactivarea periodic, cu


un model fluctuant al nivelurilor de ADN VHB
(ADN HBV > 2000 UI/ml) i al aminotransferazelor
i hepatit activ.

FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB


Faza V, de infecie cu VHB ocult (latent),
AgHBs-negativ.
Dup

pierderea AgHBs, nivel sczut al replicrii VHB


poate persista, cu ADN VHB detectabil n ficat.
n general, ADN-ul VHB nu este detectabil n ser, n timp
ce anticorpii anti-HBc, cu sau fr anti-HBs sunt
detectabili.
Pierderea AgHBs nainte de debutul cirozei este asociat
cu o ameliorare a rezultatului cu risc redus de ciroz, de
decompensare i de HCC.

INFECTIA OCULTA CU HBV (IOB)


IOB definita prin nivel redus de ADN VHB (<200
UI/ml), si/sau tesut hepatic la pacientii cu :
Ac.antiHBcor poz cu/fara antiHBsAg poz. (lipsa
HBsAg) / reprezinta persistenta indefinita a HBV
wild-type;
Se disting 2 variante de IOB: seropozitiva si
seronegativa (la 20% dintre cazuri; antiHBcor sau
antiHBsAg neg/ prezent doar and VHB in titru foarte
mic);
IOB trebuie sa fie diferentiata de IOB-falsa (S-escape
mutants din cauza caruia nu se detecta HBsAg (dar
este prezent) testele de rutina insuficiente).

INFECTIA OCULTA CU HBV (IOB)


Implicatia clinica a IOB:
reactivarea HBV, care va conduce la dezvoltarea
afectiunei hepatice cronice virale B;
trensmiterea infectiei B prin transfuzia de singe sau
transplant hepatic, dezvoltind ulterior HBV la
recipienti;
rol in progresia afectiunilor hepatice cronice;
rol in hepatocarcinogeneza
se poate reactiva in terapia cancerelor/ sau unei
patologii autoimune;
responsabila de accelerarea progresiei HCV si
interferarea cu raspuns la tratament

INFECTIA OCULTA CU HBV (IOB)


IOB necesita a fi stabilita in ur/le situatii:
in cazul transfuziilor sanguine sau hemodializa
transplant de organe solide sau celule- stem hematop.
terapie imunosupresiva
hepatita cronica criptogena sau cancer hepatic
hepatita alcoolica atipica
hepatita cronica virala C (in special, cu reactivari
biochimice)

DEREGLRILE POSIBILE ALE


HEMOLEUCOGRAMEI N VHB

Anemie hemolitic, mai des, n caz de HVB C asociat cu


hepatita autoimun.

Anemie, leucopenie, trombocitopenie ca rezultat al terapiei


antivirale cu interferoni sau cu analogi nucleozidici.

Leucopenia este de cele mai multe ori expresia


hipersplenismului hematologic, dar poate fi cauzat i de
efectul supresor asupra mduvei hematogene, exercitat de
virusurile hepatice.

Anemie normocrom, normocitar datorat


hipersplenismului (CH).

Rezultatele testelor biochimice ce reflect funciile hepatice


se ncadreaz n urmtoarele sindroame: de citoliz, de
colestaz, imuno-inflamator, hepatopriv.

EVALUAREA INVAZIV A HISTOLOGIEI HEPATICE

Tabloul morfologic al HCV B este cel al unei HC, care se


ncadreaz n unul dintre gradele de severitate cuantificate
prin sistemele de scorificare (Knodell, METAVIR, etc.).

Manifestri histologice caracteristice:

Distrofie hepatocitar hidroptic

Trstur particular: se evideniaz aspectul de sticl


mat al hepatocitelor (ground glass) i Nuclee nisipoase

Corpi acidofili Councilman

Focare de necroz hepatocitar de diferit grad

Infiltraie limfohistiocitar, limfomacrofagal n spaiile


porte i lobulii hepatici

Fibroza tracturilor portale, scleroza tracturilor portale

SENSIBILITATEA I SPECIFICITATEA INVESTIGAIILOR

Metod
Tomografia computerizat (pentru
leziuni de focar)
Tomografia computerizat (pentru
diagnosticul diferenial al icterelor)
Rezonana magnetic nuclear (n
tumori)
Colangiopancreatografia retrograd (n
ictere mecanice)
USG (hepatita cronic sau ciroza
hepatic)
USG (steatoza hepatic)
USG (transformarea cirozei n cancer
hepatic)
USG (ictere mecanice)
Laparoscopia cu biopsie (tumori, ciroz
hepatic)
Biopsia hepatic transcutan (hepatite
cronice)
Biopsia hepatic transcutan (ciroze
hepatice)

Specificitate
86-100%

Sensibilitate
84-96%

76%

77-97%

87%

98%

78-93%

95-90%

75-89%

70-69%

75-89%
75-98%

90%
Pn la 50%

75-89%
100%

30-60%
78%

100%

80%

100%

60-95%

DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL HCV B

HCV B necesit difereniere cu urmtoarele patologii:


Hepatita cronic de genez viral C sau cauzat de ali
virui hepatotropi (obligatori sau facultativi)
Hepatitele autoimune
Boala alcoolic a ficatului
Steatoza hepatic i steatohepatita nonalcoolic
Hepatitele toxice induse de diverse substane toxice sau
medicamente
Ciroza biliar primitiv
Colangita scleroxant primar
Boala Wilson
Deficit de alfa-1 antitripsin
Hemocromatoza
Fibroza hepatic
Afectarea parazitar a ficatului
Colangit cronic
Cancerul hepatic
Ciroz hepatic

MOMENTE CHEIE N DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL


HCV B

Repere n diagnosticul diferenial al HCV C


Se impune delimitarea hepatitei cronice de ciroza hepatic
(absena semnelor de hipertensiune portal clinic).
Afirmarea suferinei hepatice cronice difuze n asociere cu
insuficiena hepatocelular cronic i / sau cu sindrom de
hipertensiune portal sunt caracteristice CH.
Pentru o difereniere reuit este necesar de identificat
formele clinice particulare de hepatit: colestatic, cu
hipersplenism, cu manifestri endocrine, cu porfirie, cu
manifestri autoimune.
Stabilirea diagnosticului clinic de HCV B necesit
certificarea etiologiei virale B a bolii, identificarea hepatitei
cronice pe baza factorilor pozitivi: elevarea tansaminazelor
cu durata de minim 6 luni, prezena semnelor histologice de
hepatit cronic. Se au n cosiderare i factorii de excludere
(absena semnelor serologice, biochimice i morfologice
pentru alte boli).

CRITERIILE DE SPITALIZARE

Hepatita cronic viral B primar depistat (ALT, AST


normale sau sporite), pentru precizarea diagnosticului i
elaborarea tacticii de tratament adecvat.

Necesitatea interveniilor i procedurilor diagnostice care


nu pot fi executate n condiiile de ambulatoriu
(laparoscopia, biopsia ficatului, colangiografia endoscopic
retrograd etc.)

Evaluarea indicaiilor i contraindicaiilor pentru terapia


antiviral i iniierea tratamentului antiviral.

Asocierea altor infecii (VHC, VHD; VHS 1,2; VCM), care


influeneaz evoluia HCV B.

Evoluia progresiv a bolii, apariia manifestrilor


extrahepatice i autoimune n hepatita cronic viral B.

Exacerbarea HCV B pe fondal de tratament ambulatoriu.

TRATAMENTUL HCV B

Scopul

terapiei. Scopul tratamentului


pentru HVC B este de a mbunti
calitatea vieii i supravieuirea prin
prevenirea progresiei bolii la ciroz, la
ciroz decompensat, stadiul final al bolii
hepatice, la HCC i la moarte.
Acest obiectiv poate fi atins n cazul n care
replicarea VHB poate fi suprimat n o
manier susinut. Apoi, prin reducerea
activitii histologice a HVC B, diminueaz
riscul de ciroz si scade riscul de carcinom
hepatocelular (HCC), n special la pacienii
fr ciroz hepatic (B1).

TRATAMENTUL HCV B

Scopul

terapiei.
Cu toate acestea, infecia cronica cu VHB
nu poate fi eradicat complet ca urmare a
persistenei de ADN covalent nchis
circular (cccDNA) n nucleul hepatocitelor
infectate, ceea ce poate explica reactivarea
VHB.
n plus, genomul VHB se integreaz n
genomul gazd i ar putea favoriza i
oncogenez cu dezvoltarea de carcinom
hepatocelular.

EVALUAREA PRETERAPEUTIC A BOLII HEPATICE.


Sunt necesare:
Evaluarea

gradului de severitate al bolii


hepatice ar trebui s includ: markeri
biochimici, inclusiv:

aspartataminotransferaza (AST), i
alaninaminotransferaza (ALT),
gama-glutamil transpeptidaza (GGTP),
fosfataza alcalin, bilirubina,
albumin seric i globulinele din snge,
timpul de protrombin
i ecografia hepatic (A1).

EVALUAREA PRETERAPEUTIC A BOLII HEPATICE.

Toate rudele de gradul I i partenerii sexuali ai pacienilor


cu hepatit viral cronic B ar trebui s fie sftuii s fie
testai serologic pentru markeri ai VHB (AgHBs, anti-HBc,
anti-HBs), i n cazul n care sunt negativi pentru aceti
markeri urmeaz s fie vaccinai (A1).
Nu toi pacienii cu infecie cronic cu VHB au persistent
valori ridicate ale aminotransferazelor. Pacienii din faza de
toleran imunitar i de purttor inactiv de VHB au
niveluri normale de ALT persistent, n timp ce un procent de
pacieni cu HVC B AgHBe-negativ pot s aib intermitent
niveluri normale de ALT. Prin urmare, este oportun
longitudinal, pe termen lung de efectuat cercetri.

INTREBARILE ACTUALE IN TERAPIA


ANTIVIRALA
Indicatiile catre terapia AV: tratare sau
supraveghere
Selectarea strategiei de tratament: interferonii
sau analogii nucleozi(ti)dici
Raspunsul terapeutic indepartat: regresia
fibrozei, profilaxia cirozei si Cr hepatic
Inofensivitatea in administrarea de durata

INDICAIILE PENTRU TRATAMENTUL ANTIVIRAL


Indicaiile pentru tratament antiviral sunt aceleai
la pacienii cu hepatit AgHBe+ i AgHBe- i se
bazeaz, n principal, pe o combinaie de trei
criterii:
Pacienii cu ALT mai sus de limita superioar a
valorilor normale (LSVN)
Pacienii cu HBV ADN > 2000 IU/ml (10000 copii/ml)
Pacienii cu activitatea necroinflamatorie de grad
moderat sau sever i / sau fibroz, cel puin,
moderat (respectiv: gradul A2, stadiul F2 dup
METAVIR)
NB: la bolnavii cu ciroza hepatica la orice nivel de
viremie independent de activitatea ALT se
recomanda terapia AV cu analogi.

GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE


PENTRU TRATAMENT ANTIVIRAL
Grupele speciale considerate pentru
tratament antiviral
Pacienii imunotolerani
AgHBe pozitiv
Sub 30 ani
Niveluri persistent normale de ALT
Nivelul nalt de ADN HBV
Fr nici o dovad a bolii hepatice
Fr un istoric familial de carcinom

Tactica
Nu necesit biopsie
hepatic imediat
Nu se recomand
tratament antiviral
Se recomand
monitoring -

cercetri, cel puin o


Pacienii
imunotolerani
n sunt
hepatocelular
sau de ciroz hepatic Trebuie
dat la luai
3-6 luni,
AgHBe pozitiv
considerare(B1).
pentru
obligatorii
Peste 30 ani
biopsie hepatic
Niveluri persistent normale de ALT Trebuie de considerat
Nivelul nalt de ADN HBV
terapia AV
Fr nici dovezi de bolii hepatice

GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE PENTRU TRATAMENT


ANTIVIRAL
Grupele speciale considerate

Tactica

pentru tratament antiviral


Pacienii cu AgHBe negativ cu:

Nivelurile ALT persistent

Nu necesit biopsie hepatic imediat

normale (determinri ale ALT,

Nu se recomand tratament antiviral

Se recomand:
monitoring obligatoriu cel puin 3 ani

cel puin la fiecare 3 luni, cel


puin 1 an)

cu cercetri ale ALT la fiecare 3 luni i

Nivelul ADN VHB > 2000 UI/ml,

ale ADN VHB la intervale de 6-12 luni

dar < 20.000 UI/ml


Fr nici o dovad de boli
hepatice (C1).
Pacienii cu HCV B, evident

(C1);
dupa 3 ani evaluarea severitii fibrozei

activ:
Pacienii cu AgHBe-pozitiv i cei
cu AgHBe-negativ
Nivelul ALT > 2 N
ADN VHB peste 20.000 UI/ml

printr-o metod non-invaziva, cum ar fi


Initierea tratamentul antiviral chiar i
Fibroscan, ar putea fi util n astfel de
fr o biopsie hepatic (B1).
cazuri (C2).
O
metod
non-invaziv
pentru
estimarea gradului de fibroz i, cel mai
important,

pentru

confirma

sau

infirma ciroza este extrem de util


pentru pacienii care ncep tratamentul
fr biopsie hepatic

GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE PENTRU TRATAMENT


ANTIVIRAL

Grupele speciale

Tactica

considerate pentru
tratament
antiviral
Pacienii
cu ciroz
hepatic compensat cu:
ADN VHB detectabil
Chiar dac nivelurile
Pacienii
cu ciroza
de ALT sunt
normale

Trebuie s fie luai n considerare


pentru tratament antiviral (B1).

Necesit tratament antiviral cu AN.

hepatic decompensat: mbuntirea semnificativ clinic


ADN HBV detectabil

poate fi asociat cu controlul replicrii

Cu toate acestea terapiavirale.


antiviral nu poate fi suficient pentru
a salva unii pacieni cu boal hepatic foarte avansat, i acetia
ar trebui s fie luai n considerare, n acelai timp, pentru
transplant de ficat (A1).

Not: Necesitatea de biopsie hepatic si de tratament ar trebui s fie luate n considerare


separat, n aceste subgrupuri de pacieni.

Evolution of chronic HBV therapy over time.

INTERFERONII
Interferonii reprezinta citokine produse natural, cu
efecte antivirale, antitumorale si imunomodulatorii.
IFN -a standard a fost aprobat pentru tratamentul
hepatitei cronice B in anul 1992, fiind indicat in doze
variind intre 5 milioane unitati (MIU) si 10 MIU de trei
ori pe saptamana (sau la doua zile)
Aditia unei molecule de polietilen-glicol (PEG) la
structura IFN determina cresterea timpului de
injumatatire a produsului, putand fi administrat o data
pe saptamana, in multe tari interferonul standard fiind
inlocuit pe scara larga in terapie cu PEG-IFN a.

ANALOGII NUCLEOZIDICI
An.nucleozidici

Analogii nucleoz(t)idici inhiba


replicarea virala prin blocarea situsului de
legare al polimerazei virale si competitia cu
substratul natural deoxiadenozintrifosfat
(dATP) si prin blocarea elongatiei lantului
ADN dupa incorporarea in ADN viral.
Totusi, mecanismele lor de actiune pentru
inhibarea sintezei ADN VHB variaza foarte
mult de la un agent la altul.
Analogii nucleozidici si analogii nucleotidici
aciclici reprezinta subclase diferite ale
inhibitorilor reverstranscriptazei: in timp
ce ambii au la baza purine si pirimidine,
analogii nucleotidici aciclici poseda un inel
de riboza aciclic, care confera o mai mare
capacitate de legare la polimeraza
tulpinilor VHB rezistente

Lamivudine
Telbivudine
Entecavire

An.nucleotidici
Adefovir
Tenofovir

SELECTAREA TERAPIEI AV

Selectarea strategiei de tratament AV depinde de


factorii:
Caracteristica preparatului:
puterea de actiune,
profilul rezistentei,
inofensivitatea,
costul

Factorii gazda:
activitatea ALT,
stadiul fibrozei,
boli asociate,

Factorii virali:
genotipul virusului,
nivelul viremiei,
mutatiile virale,

Forma HBeAg negativa


TERAPIA CU PEGIFN Criterii de prognostic efectiv
in terapia cu PegIFN:
Forma HBeAg pozitiva
Genotip A
Eficacitatea PegIFN depinde
AND VHB < 2 x10 7 UI/ml
de genotipul virusului: A
47-52%; B -44% seroconversia Lipsa cirozei
HbeAg in antiHBe.
Reducerea HBsAg > 1 log 10
Criterii de prognostic
la a 12 sapt
efectiv in terapia cu PegIFN: Reducerea AND VHB > 2 log
Genotip A, B
10 la a 12 sapt
ALT > 2-5N
In prezenta acestor criterii
AND VHB < 2 x10 8 UI/ml
eficacitatea 40 %
(seroconversia HBsAg)
Lipsa cirozei

Deci, PegIFN se va indica ca monoterapie initiala in:


prezenta factorilor de prognostic favorabili,
in ur-le situatii clinice: la pacientii tineri ( femeile de virsta fertila ce-si
planifica sarcina), lisa bolilor asociate, decizia pacientului, asocierea B+D

STRATEGII DE TRATAMENT
Actualmente,

combinaii PEG-IFN,
cu Lamivudin sau cu Telbivudina
nu sunt recomandate (A1). Exist
informaii limitate cu privire la
eficacitatea i sigurana combinaiei
de PEG-IFN, cu ali AN i n prezent
acest tip de asociere nu este
recomandat.

ANALOGII NUCLEZI(TI)DICI
AN se pot indica in diverse situatii a bolii
hepatice HBV:
Hepatita acuta, cronica, ciroza hepatica, cancer
hepatic
Profilaxia si tratamentul reactivarii virale dupa
transplant hepatic
Profilaxia si reactivarea virala in rezultatul
chimioterapiei
Hepatita virala B cu manifestari sistemice
Profilaxia infectiei perinatale

STRATEGII DE TRATAMENT

Entecavir i Tenofovir sunt inhibitori puternici ai


VHB cu un nivel ridicat de obstacol n calea
rezistenei. Sunt utilizai ca prima linie de
monoterapie (A1).
Ceilali trei AN pot fi utilizai n tratamentul HCV
B numai n cazul n care medicamentele puternice,
cu barier nalt de rezistent nu sunt disponibile
sau potrivite (A1).
Lamivudina este un agent ieftin, dar genereaz
rate foarte ridicate de rezistent pe termen lung de
monoterapie.
Adefovir este mai puin eficace i mult mai scump
dect Tenofovir, genernd rate de rezisten mai
ridicate.

STRATEGII DE TRATAMENT
Telbivudina este un inhibitor puternic al replicrii
VHB, dar, din cauza barierei mai mici de
rezisten, a fost observat o inciden ridicat de
rezisten la pacienii cu valoarea iniial mare a
ADN VHB i la cei cu nivelurile de ADN VHB
detectabil dup 6 luni de la iniierea terapiei;
Ratele de rezistenta la Telbivudin sunt relativ
sczute la pacienii cu viremie iniial mai mic
(ADN VHB <2 x 108 UI / ml pentru HCV B cu AgHBe
pozitiv, i ADN VHB <2 x 106 UI / ml pentru
pacienii cu AgHBe negativ) i care ating valori
nedetectabile ale ADN VHB la 6 luni de tratament.

Tratamentul cu AN duce la instalarea rezistentei mai ales la


pacientii fara supresie puternica a replicarii virale

Incidenta in crestere a rezistentei la inhibitorii


VHB polimerazei.

In general, rezistenta a fost mai mare la pacientii Ag Hbe pozitiv decat la cei AgHBe negativi.
Date pe termen lung despre adefovir au fost raportate doar pentru pacienti AgHBe negativi;
gradul de rezistenta poate fi mai mare pentru pacientii AgHBe pozitivi.
Datele pentru entecavir sunt obtinute de la pacientii cu cel mai bum raspuns (e.g. cei cu
seroconversia AgHBe) si de la pacientii cu raspuns virusologic suboptimal (>700.000 copii/ml dupa
un an de tratament) care au incheiat un an de tratament.

Terapia cu analogi in HCV B

A 24-a sapt

DURATA TERAPIEI ANTIVIRALE


1. Durata finit a
tratamentului cu
(PEGIFN)

48 spt PEG-IFN recomandat


in forma AgHBe pozitiva
(obinem seroconversia n
anti-Hbe), AgHBe negativa
(ofera o ans de rspuns
susinut post-tratament).
2. Durata finit de

tratament cu AN

in forma AgHBe pozitiva, ce


obine seroconversie la antiHBe n timpul terapiei, dupa
care va continua inca 12 luni)

Tratamentul pe termen
lung cu AN - strategie
necesar pentru pacienii la
care nu este de ateptat
rspunsul virusologic susinut
post-tratament i necesit
tratament prelungit:
forma AgHBe pozitiva, care
nu dezvolt seroconversia n
anticorpi anti-HBe
forma AgHBe negativa
pacienii cu ciroz, indiferent
de statutul AgHBe i de
seroconversia n anti-HBe n
timpul terapiei

Peginterferon
Avantaje
Durata finita
Lipsa resistentei
antivirale
Raspuns mai durabil
postterapie vs analogi
nucleoz(t)idici
Sporeste rata HBsAg
seroconversiei vs analogi
nucleoz(t)idici la un 1 an
de tratament

Analogii nucleoz(t)idici
Avantaje
Dosaj per os zilnic
supresia HBV DNA potenta
efecte adverse minimale la
termen scurt de tratament
efective si neofensive la
pacientii cu afectiune hepatica
avansata sau decompensata
Cost redus pe durata unui an
de terapie vs PegIfn, dar
costisitor pe durata mare de
tratament

Peginterferon

Nucleos(t)ide Analogues

Dezavantaje
Fenomene adverse
frecvente
Administrarea s/c

Dezavantaje

saptaminal
Slab efective in
supresia HBV DNA
Costisitor

Risc de rezistenta
Rata HBsAg
seroconversiei
limitata
Raspuns nedurabil
posttherapie
Durata terapiei pe
termen lung sau
indefinita

PUNCTE FINALE DE TRATAMENT

Inducerea rspunsului virusologic i biochimic


susinut post-terapie la pacienii AgHBe negativi
(cazuri cu AgHBe pozitiv de la momentul iniial cu
seroconversie durabil la anti-HBe sau cazuri cu
AgHBe iniial negativ) este un punct final
satisfctor, pentru c a fost dovedit a fi asociat cu
ameliorarea prognosticului (A1).
O remisiune virusologic meninut (ADN VHB
nedetectabil de un test sensibil PCR), n temeiul
unei terapii antivirale pe termen lung la pacienii
cu AgHBe pozitiv, care nu ating seroconversie n
anti-HBe i la pacienii cu AgHBe negativ este
urmtorul punct final cel mai de dorit (A1).

CRITERII DE EVALUARE A RASPUNSULUI


AV:

Virusologice:

Scadere sustinuta a ADN-ului VHB, pana la cel putin sub 104


copii/ml (2x103 IU/ml), ideal pana la mai putin de 300 copii/ml
(60 IU/ml).

Seroconversie sustinuta la antiHBe la pacientii AgHBe pozitivi

Ideal, eliminarea AgHBs

Biochimice:

normalizarea sustinuta a nivelului transaminazelor

Histologice:

reducerea stadiului de fibroza sau absenta progresiei

reducerea activitatii inflamatoare

Efecte potentiale pe termen lung:

evitarea cirozei, carcinomului hepatocelular (CHC),


transplantului, si mortalitatii

Rspunsul biochimic este definit ca valori normale ALT.


Deoarece

activitatea ALT fluctueaz deseori n timp, un


minim de cercetri de cel puin 1 an post-tratament cu
determinri ale ALT cel puin o dat la 3 luni este necesar
pentru a confirma rspunsul biochimic susinut posttratament
Ratele

de rspuns biochimic susinut pot fi, uneori, dificil de


evaluat, deoarece creteri tranzitorii (de obicei, cu durata de
3 luni) ale ALT nainte de remisiunea biochimic pe termen
lung pot s apar la unii pacieni cu HCV B n timpul
primului an dup ntreruperea tratamentului.
n

astfel de cazuri, monitorizarea suplimentar a ALT timp


de cel puin 2 ani dup ridicarea ALT pare a fi rezonabil, n
scopul de a confirma remisiunea biochimic susinut (C2).

ALGORITMUL GENERAL AL PUNCTULUI FINAL POSIBIL N


TRATAMENTUL INFECIEI CRONICE CU VHB

AgHBe-pozitiv
Seroconversia
AgHBe-/anti-e+
ntreruperea
tratamentului peste
6-12 luni dup
seroconversie

AgHBe-negativ

Lipsa
seroconversiei
Continuarea
tratamentului

Tratamentulpe
termenlung

Sfritul tratamentului cu seroconversia AgHBs (AgHBs


negativ, anti-HBs > 100 UI)
Not: Dup realizarea seroconversiei AgHBe sau a AgHBs, tratamentul antiviral poate fi
oprit. Cu toate acestea, se recomand de a menine tratamentul pentru o perioad de 6-12
luni dup seroconversia AgHBe sau a AgHBs.
.

ALGORITMUL DE TRATAMENT PENTRU INFECIA CRONIC


HBV (DUP GERMAN GUIDELINES, CORNBERG 2011).

Not: Trebuie ntotdeauna luat n consideraie indicaia pentru terapia cu interferon.


Pentru tratamentul cu analogi nucleotidici sau nucleozidici, se prefer ageni cu barier
genetic nalt mpotriva rezistenei, aa ca Entecavir i Tenofovir.

DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL


ANTIVIRAL
Rspunsul

serologic pentru AgHBe se

aplic numai la pacienii cu HCV B AgHBepozitiv - definit ca pierderea de AgHBe i


seroconversia n anti-HBe.
Rspunsul

serologic pentru AgHBs se aplic

la toi pacienii cu HCV B i este definit ca


dispariia AgHBs i dezvoltarea de
anticorpi anti-HBs.

DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL

Rspunsurile virusologice la terapia cu IFN / PEGIFN:


Lipsa de rspuns primar nu a fost bine stabilit.
Rspunsul virusologic este definit ca o concentraie
de ADN VHB de mai puin de 2000 UI/ml. Acesta
este, de obicei, evaluat la 6 luni de la nceputul
tratamentului, la sfritul tratamentului, precum i
la 6 i 12 luni dup ncheierea tratamentului.
Rspunsul virusologic susinut post-tratament este
definit ca niveluri de ADN VHB sub 2000 UI/ml, timp
de cel puin 12 luni dup ncheierea tratamentului.

DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL

Rspunsurile virusologice la terapia cu AN:

de rspuns primar se definete ca scderea


nivelului ADN VHB mai puin de 1 log10 UI/ml la 3
Lipsa

luni de la de la momentul iniial al terapiei.


Rspunsul

virusologic este definit ca ADN VHB

nedetectabil de un test sensibil PCR. Acesta este


evaluat, de obicei, la fiecare 3 - 6 luni n timpul
tratamentului, n funcie de severitatea bolii
hepatice i de tipul de AN.

virusologic parial este definit ca o


scdere a ADN VHB de mai mult de 1 log10 UI/ml, dar
Rspuns

ADN-ului VHB detectabil dup cel puin 6 luni de


tratament la pacienii compliani.

DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL


Rspunsurile virusologice la terapia cu AN:
Spargere (breakthrough) virusologic este definit ca o
confirmare a creterii nivelului ADN VHB cu mai mult de 1
log10 UI/ml, fa de cea mai mic valoare a nivelului de ADN

VHB din timpul terapiei; aceasta poate preceda o spargere


(breakthrough) biochimic, caracterizat printr-o cretere a
nivelului
ALT.
Principalele
cauze
de
breakthrough
(spargerea) virusologic la tratament cu AN sunt aderenta
slab la tratament si / sau selectarea variantelor VHB
rezistente la medicaie (A1).
Rezistena VHB la AN se caracterizeaz printr-o selectare de
variante ale VHB cu substituii aminoacide care confer
sensibilitate redus la AN administrai. Rezisten poate duce
la lipsa de rspuns primar la tratament sau la spargere
(breakthrough) virusologic ca rspuns la tratament (A1).

DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL


Rspunsurile virusologice la terapia cu AN:
ntreruperea AN nu este o practic obinuit actualmente.
Cu toate acestea, AN pot fi ntrerupi la unii pacieni.
Rspunsul virusologic susinut post-tratament poate fi
definit n mod similar cu definiia utilizat pentru terapia cu
IFN, sunt necesare valori ADN VHB sub 2000 UI/ml pentru cel
puin 12 luni dup ntreruperea tratamentului.
Rspunsul histologic este definit ca scdere a activitii
necroinflamatorii ( 2 puncte n sistemul HAI sau Ishak), fr
agravare a fibrozei, comparativ cu constatrile histologice
pre-terpeutice.
Rspuns complet este definit ca rspuns virusologic susinut
post-tratament, mpreun cu pierderea de AgHBs.

TRATAMENTUL EECULUI TERAPEUTIC


II. Rspuns virusologic parial.
Rspuns virusologic parial poate fi ntlnit, la toi
AN disponibili.
La pacienii tratai cu Lamivudin sau
Telbivudin (medicamente cu o barier genetic
sczut pentru rezisten), cu un rspuns
virusologic parial la 24 de sptmni sau la
pacienii tratai cu Adefovir (medicament moderat
puternic, care genereaz apariia rezistenei
relativ trziu), cu un rspuns parial la sptmna
a 48-a, este recomandat de a schimba cu un
medicament mai puternic (Entecavir sau
Tenofovir), de preferin, fr rezisten
ncruciat (A1).

TRATAMENTUL EECULUI TERAPEUTIC

Managementul optim al pacienilor cu rspuns virusologic

parial, care administr. Entecavir or Tenofovir (medicamente


cu o barier genetic nalt pentru rezisten) este discutabil.
La astfel de pacieni cu un rspuns virusologic parial la
sptmna a 48-a, trebuie s fie luate n considerare niv.ADN
VHB n sptm. a 48-a.

Pacienii cu niv. ADN VHB n scdere pot continua

tratamentul cu acelai agent (Entecavir sau Tenofovir), avnd


n vedere creterea ratei de rspuns virusologic n timp i risc
foarte sczut de rezisten pe termen lung n monoterapie, la
ambele medicamente (B1).

Unii experi sugereaz adugarea altor medicamente pentru a


preveni rezistenta pe termen lung, n special la unii pacienii,
fr continuarea declinului ADN VHB n ciuda respectrii
posologiei (C2).

TRATAMENTUL EECULUI TERAPEUTIC


III. Spargerea (breakthrough) virusologic.

Spargerea (breakthrough) virusologic la


pacienii compliani este legat de dezvoltarea
rezistenei VHB la medicamente.

Testarea rezistenei genotipice poate fi efectuat la


pacienii compliani cu breakthrough (spargerea)
virusologic confirmat, dei nu este absolut
necesar pentru pacienii netratai anterior cu AN,
cu breakthrough (spargerea) virusologic
confirmat n monoterapie cu Lamivudin sau
Telbivudina (B1).

TRATAMENTUL EECULUI
TERAPEUTIC
Recomandri:
Rezistena la Lamivudin: trecerea la Tenofovir (a
se aduga Adefovir n cazul n care Tenofovir nu
este disponibil) (B1).
Rezistena la Adefovir: dac pacientul a fost naiv
pentru AN nainte de Adefovir, a comuta la
Entecavir sau la Tenofovir (B1); Entecavir poate fi
de preferat la astfel de pacieni cu viremie mare
(C2). Dac pacientul a avut nainte rezisten la
Lamivudin, a comuta la Tenofovir i a aduga un
analog nucleozidic (C1).

TRATAMENTUL EECULUI TERAPEUTIC

Recomandri:
Rezistenta Telbivudina: comutare la
Tenofovir sau adugare de Tenofovir
(se adaug Adefovir dac Tenofovir nu
este disponibil) (C1).
Rezistenta la Entecavir: comutare la
Tenofovir sau adugare de Tenofovir
(se adaug Adefovir dac Tenofovir nu
este disponibil) (C1).

TRATAMENTUL EECULUI
TERAPEUTIC
Recomandri:
Rezistena la Tenofovir: rezistena la Tenofovir nu
a fost detectat pn n prezent i, prin urmare, nu
exist experien, dar se pare rezonabil de a
aduga Entecavir, Telbivudin, Lamivudin sau
Emtricitabin dac rezistena la Tenofovir este
confirmat (C2). O comutare la Entecavir poate fi
suficient n cazul n care pacientul nu a fost tratat
cu Lamivudin n trecut, adugarea de Entecavir
poate fi opiunea preferat pentru pacienii cu
rezisten anterioar la Lamivudin (C2).

TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE DE PACIENI


Pacienii co-infectai cu VHC

La pacienii infectai cu VHB, co-infecia cu VHC accelereaz


progresia boli de ficat i crete riscul de HCC. VHB i VHC se
reproduc (replic) n acelai hepatocite, fr interferene. O
parte dintre aceti pacieni pot avea niveluri serice de ADN
VHB fluctuante, indicnd astfel necesitatea de evaluare
longitudinal a ncrcturi virale nainte de a ncepe orice
tratament cu antivirale, pentru a clarifica rolul patogenetic
respectiv al fiecrui virus.

Cu toate acestea, nivelul ADN VHB este adesea sczut sau


nedetectabil i VHC este responsabil pentru activitatea
hepatitei cronice la majoritatea pacienilor, dei, aceasta este
variabil, probabil, din cauza unor mecanisme indirecte
mediate de rspunsuri nnscute i/sau imunitar-adaptative
ale gazdei.

TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE DE PACIENI

Pacienii co-infectai cu VHC

Astfel, pacienii trebuie s primeasc, de obicei, un


tratament pentru VHC (B1).

Ratele de rspuns virologice susinut pentru VHC


sunt, n general, comparabile cu cele de la pacienii
cu mono-infecie cu VHC.

Exist un risc potenial de reactivare a VHB n


timpul tratamentului sau dup clearance-le VHC.
Prin urmare este necesar de monitorizat ADN VHB.

Orice reactivare a VHB trebuie apoi tratat cu AN


(B1).

TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE DE PACIENI


Pacienii co-infectai cu VHD
Hepatita sever sau fulminant este mai frecvent observat n
co-infecia VHB-HDV comparativ cu mono-infecia cu VHB.
Infecia cronic dup hepatita acut HBV-HDV este mai puin
comun, n timp ce hepatita cronic delta se dezvolt la 70-90%
dintre pacienii cu suprainfecie cu HDV.

Co-infecia activ cu VHD este confirmat de ARN-HDV


detectabil, de colorarea imuno-histochimic pentru antigenul
VHD, sau/i de anticorpi anti-VHD IgM .
Cu toate acestea, diagnosticul de infecie activ cu VHD poate fi
dificil, deoarece testele ARN-HDV nu sunt standardizate i
testele antigenului VHD i anticorpilor anti-VHD IgM nu sunt
disponibile pe scar larg.
Persistena replicrii VHD conduce la ciroz i HCC la rate
anuale de 4% i 2,8%, respectiv, i este cel mai important
predictor al mortalitii care atest necesitatea terapiei
antivirale.

SARCINA

cazul pacientelor de vrst fertil, naite


de iniierea terapiei HBV, trebuie discutat
planificarea familiei. Pacienta trebuie
informat despre sigurana tratamentului
ntr-o posibil sarcin (A1).
(PEG-)INF este contraindicat n sarcin
(A1).
Lamivudina, adefovir i entecavir sunt
clasificate de FDA ca medicamente n
timpul sarcinii de categoria C, iar
Telbivudina i tenofovir - n categoria B.
Sigurana Entecavir n sarcin nu este
cunoscut.

SARCINA

Tenofovir trebuie considerat de prim intenie


pentru c are un profil mai bun de rezisten i
mai multe date de singuran la paciente
nsrcinate HBV-pozitive (B1).
La o pacient de vrst fertil, fr fibroz
avansat, care planific o sarcin n viitorul
apropiat, ar putea fi prudent s fie amnat terapia
pn cnd copilul se nate (C1).
La o pacient de vrst fertil, cu fibroz avansat
sau ciroz, care accept o "sarcin planificat" n
viitor, (PEG-) INF poate fi ncercat dat fiind c
tratamentul are o durat finit (C1).

SARCINA
Pe parcursul terapiei cu (PEG-)INF este necesar
o contracepie eficient. Dac tratamentul cu
(PEG-)INF nu este posibil sau a euat, tratamentul
cu AN trebuie iniiat i meninut chiar i n timpul
unei sarcini viitoare (C1). Tenofovir este cea mai
rezonabil alegere pentru aceste paciente (B1).
Dac o pacient devine nsrcinat neateptat n
timpul terapiei anti-HBV, indicaiile de tratament
trebuie reevaluate (C1). Aceleai indicaii de
tratament se aplic pacientelor care sunt
diagnosticate cu HCV B n timpul sarcinii (C1).

Pacientele

SARCINA

cu fibroz avansat sau ciroz


au indicaie absolut de continuare a
tratamentului, dar medicamentul trebuie
reconsiderat (C1). (PEG-)INF trebuie oprit
i pacientele trebuie s continue un AN, iar
AN de categoria C a FDA, mai ales, adefovir
i entecavir, trebuie schimbate cu un AN de
categoria B (C1).
Dintre AN de categorie B a FDA tenofovir
este preferat datorit potenei nalte,
barierei genetice nalte i prezenei datelor
de siguran n sarcin (C1).

SARCINA

Prevenirea transmisiei perinatale a HBV, care se


consider c are loc, mai ales, la natere, este
bazat, de obicei, pe o combinaie de imunizare
activ i pasiv cu imunoglobulina anti-hepatita B
(HBIg) i vaccinarea VHB. Totui, aceast strategie
poate fi ineficient la o proporie de nou-nscui
de la mame cu viremie nalt ( ADN HBV seric >
106-7 IU/ml ) i frecvent - HBeAg-pozitive, care
prezin un risc >10% de transmitere vertical n
ciuda profilaxiei cu IgHB i a vaccinrii. Mamele
cu aceste concentraii de ADN HBV trebuie
informate c utilizarea unui AN pentru a reduce
viremia poate crete eficacitatea HBIg i a
vaccinrii (B1).

SARCINA

Terapia cu Lamivudin i mai recent, cu Telbivudin n


timpul ultimului trimestru de sarcin la paciente HBsAgpozitive, cu nivel crescut al viremiei, s-a demonstrat a fi
sigur i a reduce riscul de transmisie intrauterin i
perinatal al HBV, dac este administrat n adiie la
vaccinarea pasiv i activ cu HBIg i vaccinarea HBV (B1).
Deci, Telbivudina (FDA: B), lamivudina (FDA: C) i tenofovir
(ca agent potent din categoria B a FDA) pot fi folosite pentru
prevenirea transmisiei perinatale i intrauterine a HBV, n
ultimul trimestru de sarcin la paciente HBsAg-pozitive cu
nivel nalt de viremie (AND HBV seric >106-7 IU/ml) (B1). Nu sa efectuat nici un trial clinic controlat al prevenirii
transmisiei perinatale cu tenofovir. Dac AN este administrat
numai pentru prevenirea transmisiei perinatale, tratamentul
poate fi ntrerupt n timpul primelor 3 luni dup natere (C1).

SARCINA

Dac o pacient nsrcinat rmne netratat,


sau terapia anti-HBV este oprit n timpul sarcinii
sau mai devreme dup natere din orice motiv,
este necesar monitorizarea atent a pacientei,
datorit riscului de acutizare, mai ales, dup
natere (B1).
Sigurana terapiei cu AN n perioada lactaiei este
nesigur. AgHBs poate fi detectat n laptele
matern, dar alaptarea nu poate fi contraindicat
pentru mamele HBsAg-pozitive. Tenofovir este
detectabil n lapte, dar biodisponibilitatea oral
este redus, deci sugarii sunt expui la
concentraii mici.

CUM S MONITORIZM TRATAMENTUL


I PUNCTUL DE NCETARE
Terapia finit cu PEG-IFN.
Pacienii tratai cu PEG-IFN care ating o scdere rapid a
AND HBV i/sau a nivelurilor AgHBs n timpul terapiei de la
3 la 6 luni dispun de o probabilitate ridicat a rspunsului.
n schimb, pacienii cu AgHBe pozitiv tratai cu PEG-IFN
care nu reuesc s ating nivelurile serice de AgHBs sub
20.000 UI/ml sau nu se atest scdere a nivelurilor serice de
AgHBs timp de trei luni dispun de o probabilitate sczut de
a atinge seroconversia n anti-Hbe; prin urmare, ncetarea
terapiei PEG-IFN poate fi luat n calcul (C2).
La pacienii cu AgHBe negativ, nivelurile AND VHB trebuie
msurate la 6 i 12 luni de tratament i la 6 si 12 luni posttratament. Rspunsul virologic post-tratament cu ADN VHB
< 2000 UI/ml n general este asociat cu remisia bolii
hepatice.

CUM S MONITORIZM TRATAMENTUL


I PUNCTUL DE NCETARE

Terapia finit cu PEG-IFN.


AND VHB nedetectabil de ctre tehnica real-time
PCR reprezint idealul dorit al rspunsului
virologic post-tratament cu o mare probabilitate a
scderii AgHBs pe termen lung. AgHBs trebuie s
fie verificat la intervale de 12 luni dac AND VHB
rmne nedetectabil (B1).
Pacienii care devin cu AgHBs negativ trebuie s
fie testai penrtu anti-HBs. Pacienii cu AgHBe
negativ care reuesc s ating un rspuns posttratament la 12 luni dup cursul PEG-IFN necesit
o reexaminare pe termen lung ntruct persist
riscul unei viitoare reactivri a bolii care se poate
diminua n timp (A1).

CUM S MONITORIZM TRATAMENTUL I


PUNCTUL DE NCETARE

Terapia finit cu PEG-IFN.


Pacienii cu AgHBe negativ, n special cei
cu genotipul D, tratai cu PEG-IFN care nu
reuesc s ating o scdere a nivelurilor
serice AgHBs precum i un declin de P2
log10 UI/ml n nivelurile serice ale ANDului VHB n 3 luni dispun de o
probabilitate sczut a rspunsului. Prin
urmare, ncetarea terapiei cu PEG-IFN
poate fi luat n consideraie (B2).

TRATAMENTUL CU DURAT FINIT CU AN LA


PACIENII CU AgHBe POZITIV
Obiectivul tratamentului finit cu AN reprezint
meninerea seroconversiei n anti-HBe posttratament, cu AND VHB < 2000 UI/ml i cu niveluri
normale ale ALT sau chiar i clearance-ul AgHBs
(A1).
AgHBe i anti-HBe necesit verificare la fiecare 6
luni. AND VHB trebuie s fie msurat de ctre o
tehnica sensibila PCR la fiecare 3-6 luni n perioada
tratamentului. Suprimarea AND-ului VHB la
niveluri nedetectabile prin PCR n regim real-time,
iar ulterior i seroconversia anti-HBe este asociat
cu rspunsuri biochimice i histologice. Studiile au
sugerat ca terapia cu AN s fie oprit la 12 luni
dup seroconversia anti-HBe (B1).

TRATAMENTUL CU DURAT FINIT CU AN LA


PACIENII CU AgHBe POZITIV
Parte din pacienii care ntrerup terapia cu AN
dup seroconversia anti-HBe pot avea nevoie de
tratament , dac ei nu reuesc s-i menin
rspunsul serologic i/sau virologic. Prin urmare,
tratamentul cu AN poate fi continuat pn se
ajunge la clearance-ul AgHBs cu sau fr anticorpi
la AgHBs, n special la pacienii cu fibroza sever
sau ciroz (C1).
AgHBs trebuie s fie verificat la intervale de 12
luni dup seroconversia anti-HBe. Reducerea
AgHBs, cu toate acestea, nu se observ suficient de
frecvent n timpul sau dup terapia cu AN

TERAPIA DE LUNG DURAT CU AN

Reducerea AND-ului VHB la niveluri nedetectabile prin


tehnica real-time PCR (ex. sub 10-15 UI/ml), ideal ar trebui s
fie atins pentru a evita rezistena. Astfel monitorizarea
AND-lui VHB este esenial pentru a detecta ineficiena
tratamentului (A1).
Nivelurile AND-ului VHB trebuie monitorizate n luna a
treia pentru a se asigura de rspunsul virologic i mai apoila 3-6 luni. n perioada terapiei cu entecavir sau tenofovir, la
agenii cu o barier nalt la rezisten, frecvena
continurii msurrii AND-ului VHB poate fi redus odat
ce pacientul este compliant (se conformeaz) i eficacitatea
tratamentului este confirmat (C1).
AN sunt eliminai prin rinichi, iar ajustri corespunzatoare
de dozare sunt recomandate pentru pacienii cu clearance-ul
creatininei <50 ml / min (A1).

TERAPIA DE LUNG DURAT CU AN

Prin urmare, toi pacienii care ncep terapia cu AN trebuie


s efectueze o testare a nivelurile creatinei serice, precum i
a clearance-ului creatinei estimate nainte de tratament. n
plus, riscul renal de baz trebuie s fie evaluat la toi
pacienii. Riscul nalt de insuficien renal include unul
sau mai muli factori: ciroza decompensat, clearance-ul
creatinei<60ml/min, hipertensiune slab monitorizat,
proteinurie, diabet zaharat necontrolat, glomerulonefrita
activ, medicamente nefrotoxice administrate concomitent,
transplantul solid de organe. Ratele minime ale declinului
funciei renale au fost ntilnite n toate cazurile de AN, cu
excepia, probabil, a telbivudinei care pare s
mbunteasc clearance-ul creatininei (C1).
Potenialul nefrotoxic pare s fie mai mare pentru analogii
nucleotidici, n special pentru adefovir (B1).

TERAPIA DE LUNG DURAT CU AN


Prin urmare, la aceast etap este potrivit de a
monitoriza efectele adverse renale prin estimarea
creatininei serice (clearance-ul creatininei) i a
nivelurilor fosfatului seric n perioada terapiei cu
adefovir sau tenofovir la toi pacienii cu HCV B,
precum i estimarea nivelurilor creatininei serice
(clearance-ul creatinei) n perioda terapiei cu
analogi nucleozidici la pacienii cu HCV B care
prezint un risc nalt de insuficien renal (C1).
monitorizare mai minuioas este obligatorie la
pacienii care dezvolt clearance-ul creatinei <60
ml/min sau fosfatul seric <2mg/dl (C1).

TERAPIA DE LUNG DURAT CU AN

Concentraiile de medicamente sunt comparabile


la pacienii cu diferite grade de insuficien
hepatic, dar acest lucru nu a fost studiat pe
deplin. Reducerea densitii minerale osoase a fost
rareori ntlnit la pacienii HIV-pozitivi tratai cu
tenofovir. Studii de evaluare a densitometriei
osoase la pacienii cu HCV B cror li se
administreaz tenofovir sunt n curs de
desfurare. Monitorizarea pe termen lung a
carcinogenezei la pacienii cu HCV B carora li se
administreaz entecavir este n curs de
desfurare. Miopatia a fost rar raportat la
pacienii cu CHB tratai cu Telbivudina. Sigurana
pe termen lung a mai multor combinaii de AN,
inclusiv, tenofovir i entecavir este n prezent
necunoscut.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL


LA PACIENII CU HEPATIT CRONIC VIRAL B
La

n timpul

Dup terapia

iniierea

terapiei AV

AV

terapiei
AV
Hemogr obligator
la sptmna 1, 2 la fiecare 1-3
ama

i a 4-a, apoi la

luni timp de 1

fiecare 4-8

an, apoi - odat

ALT,

obligator sptmni
la sptmna 1,

AST

2, 4-a, i apoi la

luni timp de 1

fiecare 4-8

an, apoi - odat

Fe seric obligator sptmni


la 6 luni de
tratament

la 6
luni 1-3
fiecare

la
6 luni
obligator

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL


LA PACIENII CU HEPATIT CRONIC VIRAL B
La

n timpul terapiei AV

Dup terapia AV

la fiecare 3-6 luni

la fiecare 1-3 luni timp

anti-HBe,

ADN VHB cantitativ -

de 1 an, apoi - odat la

(la

2 log 10 ntre a 5 i a 32 ADN VHB, (la

iniierea
terapiei
AgHBe,

AV
obligat,

ADN VHB, obligat,


necesitate se
, i ARN
VHD)

Genotipul

reducerea ADN VHB cu 6 luni


sptmn i scderea

necesitate, i ARN

UI/ml ntre 12-24

sptmni de la

pozitivi de pronostic

tratamentului

testeaz titrului AgHBe cu 10


sptm. - factori
nu se testeaz

VHD) se testeaz la 24
iniierea

antiviral, n finalul

tratamentului, i peste
24 sptmni dup

sistarea tratamentului

FACTORII PREDICTIVI PENTRU RSPUNSUL


FAVORABIL LA TERAPIA ANTIVIRAL N HCV B

I. Predictorii de rspuns adecvat pentru


interferonul pegilat-alfa:
nainte de tratament
ncrctura viral mai joas de 107 IU/ml
ALT mai mare de 3 x LSVN
Activitatea necroinflamatorie scorul A2
Genotipul A i B
n timpul tratamentului
Diminuarea HBeAg la sptmna 24
prezice seroconversia n anti-HBe

FACTORII PREDICTIVI PENTRU RSPUNSUL


FAVORABIL LA TERAPIA ANTIVIRAL N HCV B
II. Predictorii de rspuns adecvat pentru Nuc-z
nainte de tratament
ncrctura viral mai joas de 107 IU/ml
ALT mai mare de 3 x LSVN
Activitatea necroinflamatorie scorul A2
Genotipul A i B nu influeneaz
n timpul tratamentului
Rspunsul virusologic la sptmna 24-48 (HBV
ADN nedetectabil, prin metoda PCR-assay in
regim real-time) este asociat cu incidena joas a
rezistenei cu ansa atingerii rspunsului
virosologic susinut, seroconversiei HBeAg.

CONTRAINDICAIILE TRATAMENTULUI CU IFN


Hepatita autoimun sau alte boli autoimune
Ciroz hepatic decompensat
Afeciuni asociate severe (cardiace, renale, psihice)
Stri imunodeficitare
Boli tiroidiene
Recipienii de transplant renal, cardiac, pulmonar
Diabet zaharat, necontrolat medicamentos
Sarcina
Vrsta <18 ani
Consumatorii de droguri
Hipersensibiliate la IFN

EFECTE ADVERSE ALE TERAPIEI CU IFN


Dup

injectarea Peg INF- pot s apar


simptome asemntoare gripei, uor de
controlat cu paracetamol, tind a se atenua
dup 4 - 6 sptmni de tratament.
Efectele clinice posibile: oboseala sever,
depresie, iritabilitate, tulburri de somn,
reacii la nivelul tegumentelor i dispnee.
Efecte adverse severe:
Reacii autoimune
Infecii bacteriene
Bolile interstiiale pulmonare

EFECTE ADVERSE ALE TERAPIEI CU IFN


Neuroretinit
Aplazia

mduvei osoase
Trombocitopenie idiopatic
Convulsii
Tratamentul are efect teratogen, de aceia
este obligatorie contracepia n timpul
tratamentului i 6 luni dup el.
Not: Cele mai multe dintre aceste efecte sunt uoare sau
moderate i pot fi controlate. Sunt mai exprimate pe parcursul
primelor sptmni de tratament, apoi aceste fenomene
regreseaz. n mialgii i sindromul pseudogripal se utilizeaz
paracetamol, n depresii - consultaia psihoterapeutului.

Frequency

Very common (> 10%)

Common (> 1% to < 10%)

Uncommon, rare (< 1%)

Adverse Event

Anorexia
Influenza-like symptoms, malaise
Myalgia
Arthralgia
Pruritus
Alopecia
Anxiety
Insomnia
depression
Infections
Neutropenia
Hyper/hypothyroidism
Visual/eye disorders
Peripheral neuropathy
Gastrointestinal disorders
Pancytopenia
Suicidal ideation/suicide

SUPRAVEGHEREA PACIENILOR
Bolnavii

cu HCV B necesit un
control medical activ n
diagnosticarea precoce, tratamentul
adecvat i prevenirea complicaiilor
HC (ciroza hepatic sau carcinomul
hepatocelular).

PRINCIPIILE ALIMENTAIEI RAIONALE

Folosii o alimentaie variat, incluznd, n primul


rnd, produsele de origine vegetal i nu
animalier.
Consumai pine, produs din cereale, paste
finoase, orez sau cartofi de cteva ori n zi.
Tindei spre o varietate ct mai larg de fructe i
de legume, consumate preponderent n stare
proaspt (cel puin 400 g exceptnd cartofii).
Meninei-v greutatea corporal n limitele
recomandate (indicele masei corporale de la 20 la
25), inclusiv prin aplicarea efortului fizic adecvat
n fiecare zi. Indicele masei corporale (IMC) se
calculeaz dup urmtoarea formul:
IMC = masa corporal (kg) / talia2 (m).

PRINCIPIILE ALIMENTAIEI RAIONALE

inei sub control consumul de grsimi, care s


nu depeasc 30% din totalul calorajului ingerat,
substituind maximal grsimile de origine animal
cu cele de origine vegetal sau cu margarine fine.
nlocuii carnea gras i derivatele ei cu fasole,
leguminoase (mazre, nut, linte, soia), pete,
carne de pasre sau carne slab.
Preferai lapte i produsele lactate (chefir, brnz,
lapte btut, iaurt, lapte acru, telemea) degresate
i nesrate.
Selectai pentru uz curent produsele care conin
cantiti mici de zahr, reducei consumul de
zahr rafinat, prin limitarea dulciurilor i a
buturilor rcoritoare.

PRINCIPIILE ALIMENTAIEI RAIONALE


Reducei consumul de sare sub 6 g/zi (o linguri
care include i sarea din pine i din produsele
conservate cu sare).
Ingestia de alcool (n cazul n care nu sunt
indicaii pentru excludere) nu trebuie s
depeasc 50 ml alcool (trie de 40%) sau 200-250
ml vin cu 10-12% alcool sau 500 ml bere cu 5%
alcool (n medie 0,5 g/kg de etanol).
Preparai alimente prin metode securizate i
igienice. Reducerea cantitilor de grsimi
folosite se obine dac bucatele se prepar n baie
de aburi, prin fierbere, la cuptor.

PROFILAXIA PRIMAR
Imunizarea persoanelor din grupul de risc,
Evitarea i nlturarea factorilor de risc pentru
contracararea infeciei cu VHB.

Obligatoriu:
Vaccinarea persoanelor cu risc sporit n infecia
cu VHB.
n prezent se recomand administrarea vaccinului
n 3 doze (0, 1 i 6 luni), ceea ce duce la apariia
nivelului de anti-HBs mai mult de 10 mln. UI/ml la
circa 95 % dintre persoanele vaccinate.
Vaccinul se administreaz i.m., n muchiul
deltoid.
Durata imunitii induse n urma vaccinrii este,
de obicei > 5 -10 ani.

PROFILAXIA PRIMAR

IMUNIZAREA ACTIVA

PROFILAXIA PRIMAR
Profilaxia postexpunere.
Recomandat pentru toate persoanele
nevaccinate.
Se recomand imunizarea pasiv-activ.
Prima doz de imunizare activ ar trebui s fie
administrat ct mai curnd posibil, 12 ore dup
expunere, de obicei, este de considerat cel mai
trziu moment pentru profilaxia post-expunere
eficient.
Celelalte dou doze de vaccin ar trebui s fie
administrate n funcie de programul obinuit.
O doz de imunoglobulin specific anti VHB ar
trebui s fie administrat n acelai timp, n cazul
n care sursa este cunoscut a fi AgHBs pozitiv.

PROFILAXIA PRIMAR
Profilaxia postexpunere.
Persoanele vaccinate cu un rspuns documentat,
nu au nevoie de profilaxia post-expunere.
Persoanele fizice care nu au avut testarea postvaccinare ar trebui s fie testate pentru titru
anti-HBs ct mai curnd posibil. Dac acest lucru
nu este posibil, sau titrul anti-HBs este insuficient
(<100 UI / l), acetea vor necesita un al doilea ciclu
de vaccinare.
Persoanele care sunt documentate nonresponderi vor necesita dou doze de
imunoglobulin specific anti VHB, administrate
la o lun distan.

PROFILAXIA PRIMAR
Informarea populaiei referitor la acceptarea
unui mod sntos de via:
limitarea consumului de alcool: brbai30 ml/zi,
femei15 ml/zi (recalculat la etanol curat);
persoanelor, care au suportat hepatite virale se
recomand excluderea definitiv a alcoolului;
meninerea masei corporale optime (IMC 18,5
24,9 kg/m2);
alimentaia sntoas;
exerciiile fizice aerobice zilnic, nu mai puin de
30 min.;
abandonarea fumatului.
Examinarea activ a persoanelor din grupul de
risc.

PROFILAXIA SECUNDAR
Suprimarea
Reducerea

progresiei maladiei;

riscului de transmitere a

maladiei;
Diagnosticarea

i acordarea unui

tratament adecvat pacienilor cu cu


HCV B.

PROFILAXIA SECUNDAR
Obligatoriu:
Msuri

de suprimare a progresiei

maladiei la pacienii cu HCV B:


evitarea

alcoolului;

evitarea

medicamentelor hepatotoxice

(fr prescripia medicului).

Vaccinarea contra hepatitei A.

PROFILAXIA SECUNDAR
Reducerea riscului de transmitere a
maladiei:
evitarea

donrii de snge, organe, esuturi,


lichid seminal;

excluderea

folosirii periuei de dini, a


lamelor de brbierit sau a altor articole
personale, care ar putea avea snge pe ele;

informarea

partenerilor sexuali despre


riscul de transmitere a infeciei cu VHB
prin contact sexual, folosirea condoamelor.

AgHBs

31-37 nm

Structura core-like

INFECIA HDV

HDV-RNA
Componentele specifice ale HDV

HDV descoperit n 1977


de ctre Rizzeto.

HDV ARN-virus
defectiv, satelit HBV nu se transmite n
absena HBV
ns ARN-HDV se
replic autonom,
prezena HBV este
necesar pentru
formarea nveliului
HDV

EPIDEMIOLOGIE

Anual

n lume se nregistreaz circa


10 mln. de persoane infectate cu
VHD, cu dezvoltarea ulterioar de:
circa 100 mii cazuri de hepatit
fulminant,
400 mii hepatita cronic,
700 mii CH.
Morbiditatea prin hepatita viral D
n RM se nregistreaz oficial
ncepnd cu anul 1991.

PREVALENCE OF HDV
GENOTYPES

ETAPE DIAGNOSTICE N HCV D

CURSUL HEPATITEI DELTA

VARIANTELE SEROLOGICE ALE INFECIEI MIXTE: VHB


I VHD
Markeri

Hepatit acut prin

anti-HBc IgM

pozitiv

virali
AgHBs

AgVHD (ser)
ARN VHD

Hepatit acut

coinfecie
pozitiv

prin suprainfecie
pozitiv

cronic VHD
pozitiv

pozitiv precoce,

pozitiv precoce,

negativ

tranzitoriu,

tranzitoriu

frecvent negativ
pozitiv precoce,

tranzitoriu, dar se
menine mai mult

negativ

frecvent negativ
pozitiv precoce,
persistent

timp dect
AgVHD
anti-VHD tot pozitiv
tardiv,
titre Pozitiv, cu titre n
anti-VHD
IgM
AgVHD
(ficat)

Hepatit

mici
cretere rapid
Pozitiv, tranzitoriu pozitiv, cu titre n
poate fi singurul
marker
neindicat

negativ

pozitiv

pozitiv, titre
mari
pozitiv, titre

cretere rapid

mari, variabile

pozitiv

pozitiv, iar

n faze tardive
negativ

VARIANTELE SEROLOGICE ALE INFECIEI MIXTE:


VHB I VHD

se dezvolt n situaia n care un


individ sntos este expus simultan la infeciile
VHB i VHD.
La aceti pacieni se dezvolt hepatita mixt
VHB + VHD, cu apariia markerilor serologici
caracteristici pentru ambele infecii acute.
Variantele de rezolvare a coinfeciei VHB + VHD:
nsntoire complet cu eliminarea virusurilor
( 95%);
hepatit fulminant cu com hepatic la a 4-5-a
zi de icter i sfrit letal;
dezvoltarea hepatitei cronice.
Coinfecia

VARIANTELE SEROLOGICE ALE INFECIEI MIXTE:


VHB I VHD

Suprainfecia se produce atunci cnd un individ


purttor de AgHBs se suprainfecteaz cu VHD,
determinnd apariia unei hepatite acute D, pe
fond de infecie cronic cu VHB.
Dac suprainfecia survine la bolnavii cu HCV B
cunoscut, momentul suprainfeciei poate fi
interpretat ca o exacerbare a hepatitei virale B
cronice.
Evoluia infeciei D este determinat de durata
persistenei VHB, deoarece n infecia VHB
cronic, n celulele hepatice permanent se
elaboreaz cantiti mari de AgHBs, iar virusul D
are condiii favorabile pentru replicare.
Cronicizare (>80%)

EVOLUIA NATURAL HDV + HBV


3 stadi de evoluie a inf cronice mixte:
1.

Stadiu precoce, activ, cnd VHD suprim replicarea VHB, n

ser se relav: ARN-HDV, titru mare, dar ADN-HBVtitru mic sau


sub limita de detecie.
2.

Activitate replicativ moderat a VHD i reactivare treptat a

VHB, n ser se relav: ARN-HDV, titru moderat, ADN-HBV, titru


moderat.
3.

Stadiu tardiv: scderea activitii replicative a ambilor virui,

n ser se relav: ARN-HDV, titru mic, ADN-HBV, titru mic; sau


ambii nu se relev, de obicei st. de CH)

n patogeneza leziunilor hepatice sunt incriminate


dou mecanisme: direct (citopatic) i indirect (mediat
imunologic)

Diagnostic: Anti-HDV IgM - replicarea activ a HDV,


anti-HDV IgG - infecia cronic HDV
ARN-HDV standard de aur

Teste serologice/virusologice

coinfectie: AgHBs, Ac anti VHD-IgM, Ac antiHBc-IgM

suprainfectie: AgHBs, Ac antiVHD-IgM, lipsesc antiHBcIgM

virusologie: AgVHD (in ficat), ARN VHD (in ficat), ARNVHD (prin PCR)

TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE DE PACIENI

Pacienii co-infectai cu VHD


Singurul medicament eficace mpotriva
HDV este (PEG) IFN (A1).
Eficacitatea terapiei cu (PEG-)IFN poate fi
evaluat n timpul tratamentului (dup 3-6
luni), prin msurarea nivelurilor de ARN
VHD (C2).
Poate fi necesar tratament mai mult de 1
an, deoarece pot fi unele beneficii din
prelungirea tratamentului (C2).

TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE


DE PACIENI
Pacienii co-infectai cu VHD
Cu

toate acestea, durata optim a tratamentului nu este bine


definit. Aproximativ 25-40% dintre pacienii tratai au rspuns
virusologic susinut post-tratament cu ARN VHD nedetectabil
nsoit i de mbuntirea n histologie, n timp ce unii, de

asemenea, pierd AgHBs. Cu toate acestea, nu a fost definit


durata n care pacienii trebuie sa fie cu ARN HDV negativ, dup
ncheierea terapiei, nainte ca rspunsul virusologic susinut s
fie realizat.
AN

nu au impact asupra replicrii VHD i a bolii legate de


acesta. Cu toate acestea, ar putea fi luat n considerare
tratamentul cu AN la unii pacieni care au replicare activ cu
VHB cu niveluri persistente sau fluctuante de ADN VHB n ser
de peste 2000 UI / ml.