HEPATITA CRONICĂ

VIRALĂ B
ADELA TURCANU
Conferentiar universitar, dr.med.
Disciplina Gastroenterologie
 Definitie: Hepatita cronica virala B se defineste ca o
boala inflamatorie hepatica provocata de virusul
hepatic B, cu persistenta manifestarilor clinice si a
modificarilor biochimice cu durata >de 6 luni.
OMS estimeaza ca pe glob sunt:
2 bilioane de oameni
infectate cu VHB
350 mln – infectie cronica cu
VHB
HBV este responsabil de
500000-1.2 mln decese/an si
este a 10 cauza de decese din
lume
1 om din 20 sufera de infectie cronica cu HBV
Epidemiologic distingem:
Zona de endemie redusă
(0,1%-2%): America de Nord,
Europa de Vest , Australia
Zona de endemie medie (2-
7%): Europa de Est şi de
Nord, Japonia, America de
Sud, Centrul Asiei.
Zona de endemie înaltă (8-
15%): China, Insulele
Oceanului Pacific, Asia de
Sud-Est, Africa
Moldova se referă la regiunea
cu răspândirea largă a
infecţiei HBV – 5-8%.
 1965 – descopera HBsAg
1970 – premiul Nobel

1947 - F.O. MacCallum, using human volunteers, differentiates hepatitis A, which is

spread by contaminated food and water, from hepatitis B, which is spread by blood.
1965 - Baruch Blumberg and Harvey Alter discover Aa, the Australian antigen (later
called HBsAg)..
1970 - D. S. Dane discovers whole hepatitis B virus particles in blood samples examined
with the electron microscope.

1972 – Magnius and Espmark discovers HBeAg.

Virologie-VHB VHB – virus hepatotrop, cu AND dublu
catenar, fam.Hepadnaviridae
VHB- diam. 42 nm, cu invelis extern
lipidic (anvelopa 7 nm) si nucleocapsida
(27 nm)
VHB contine antigenii: HBsAg, HBeAg,
HBcorAg, HBxAg

VHB nu este virus citopat,

modificarile morfologice hepatitice
se datoreaza lezarii immune a
hepatocitelor infectate
Hepatita cronica virala HBV

Cea mai frecventa cale de transmisie a

Sexuala VHB (in special in tarile cu prevalenta
redusa.

Parenterala Prin transfuzii, transplant de organ,

utilizatorii de droguri i/v sau inhalatorii,
tatoo, piersing, acupunctura
Perinatala
Transmiterea mama-fat constituie 90% in
cazul variantei de virus salbatic, 30-40% -
varianta mutanta de VHB

Orizontala
Copii achizitioneaza VHB prin contact
direct cu alti copii (prin leziuni cutanate) si
prin obiecte casnice contaminate (periuta
de dinti, lama de ras sau chiar jucarii)
 Factorii de risc in progresia
hepatitei B
Hbe pozitivi
HBV DNA inalt
Virali Genotipul B, C
Mutatia precore si
core bazal
Virsta > 40 ani
Barbatii
Rasa asiatica/ Africana
Istoric familial de Cr
Gazda
hepatic
Coinfectia cu VHD, VHBC,
HIV
Fumatul
comorbidit Abuz de alcool
ati
Obezitatea
Diabetul zaharat
Examen clinic in hepatita cronica virala B

Examen obiectiv:
Simptomatologie
Icter al mucoasel si/sau
a) asimptomatica – 70%
tegumentelor, rash-uri cutanate
b) simptomatica – 30%: s-l tranzitorii
astenoneurotic, dispeptic, icteric,
Hepatomegalie cu sau fara
dureros
splenomegalie
Hepatita
cronica virala B
Manifestari extrahepatice: Explorari de diagnostic:
dermatologice, reumatologice, biochimice (s-l citolitic, colestatic,
vasculare, endocrine, imunoinflamator, hepatopriv);
hematologice, renale, pulmonare
virusologice–prezenta
marcherilor virali specifici HBV
 Manifestari extrahepatice
 Antigenii HBV si AND HBV au
fost identificate si extrahepatic:
1. Ganglionii limfatici, • Dermatologice: porphyria cutanea
tarda, lichen planus, vasculite.
2. Maduva osoasa,
3. Limfocite circulante, • Reumatologice: arthropatii, s-l Sjogren,
polyarterita nodosa, cryoglobulinemia,
4. Splina si pancreas.
vasculita.
• Neurologice: mononeurita nervilor
craniali or periferici.
• Endocrine: tiroidita autoimuna, diabetul
zaharat.
• Renale: glomerulonefrita membranoasa
or mebranoproliferativa.

Hepatitis B virus–related membranous nephropathy mixed

with mesangiocapillary glomerulonephritis demonstrating
duplication of capillary wall with a "tram-track" appearance (arrows).
Fmak-Mouni Lai et al. Modern pathology. 2000, 13(2)
Willson RA. Extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis. Am J Gastroenterol 1997;92:4-17.
Periarteritis nodosa Vasculitis

Extrahepatic manifestation in HBV

Porfiria Lichen plan

Persoanele din grupul de risc pentru
infectia cu VHB
• Persoanele, care administrează medicamente şi droguri injectabile
• Recipienţii de sânge şi organe
• Lucrători medicali, expuşi la inocularea accidentară cu sânge infectat
• Persoanele cu contacte sexuale neprotejate sau care aplică tatuaje,
piercing, acupunctura
• Persoanele care se află în închisori şi copii din case internat
• Persoanele infectate cu HIV, VHC
• Persoanele supuse hemodializei
• Persoanele cu elevarea inexplicabila a aminotransferazelor
• Persoanele ce necesită terapie imunosupresivă
• Persoanele născute în zonele hiperendemice (>8% HBV), imigranţii
sau copii adoptaţi
• Copiii născuţi de la mame cu VHB
• Femeile gravide
 Diagnosticul paraclinic in HBV
De laborator
S-le biochimice:
• s-l citolitic – sporiri ALT, AST
(coreleaza cu activitatea procesului
hepatic),
• s-l colestatic – cresteri ale nivelului
de bilirubina, FA sau gGTP,
• S-l hepatopriv – reducerea nivelului
de albumina, protrombine (mai
evident in ciroza hepatica)
• S-l imunoinflamator – sporire de g-
globuline, IgA (asociata cu abuz
alcool), IgG (asociata cu HAI), IgM
(asociata cu CBP)
Instrumental
USG (hepatomegalie, prezenta de
formatiuni tumorale, noduli
regenerativi),
Dopler USG (prezenta sau lipsa de
HTP)
Fibromax/ Fibrotest or Fibroscan
Biopsia hepatica “sticla mata” si
“nucleie nisipoase”
Tabloul morfologic al hepatitei
cronice virale B
Tabloul morphologic al HCVB
este cel al unei hepatite cronice,
care se incadreaza in unul din
gradele de severitate
cuantificate prin sistemele de
scorificare (Knodel, Ishak).
Semne patognomice: aspect de
sticla mata al hepatocitelor si
nuclei nisiposi.
 Diagnosticul serologic in HBV
Antigenii
HBsAg - apare în ser de la 1 la 10 săptăm după
expunerea si devine nedetectabil după 4 - 6 luni
la pacienţii care s-au recuperat din hepatita B
acută.
Persistenţa AgHBs pentru mai mult de 6 luni
implică infecţia cronică.
Anticorpii
anti-HBs - dispariţia AgHBs este urmată
de apariţia de anticorpi de suprafaţă ai
virusului hepatitic B (anti-HBs). La
majoritatea pacienţilor, anti-HBs persistă
pe viaţă, conferind astfel imunitate pe
termen lung.

HBcAg - un antigen intracelular, care este anti-HBc – anticorp specific pentru

exprimat în hepatocitele infectate. Nu este antigenul core. Anti Hbcor poate fi de tip
detectabil în ser. IgM si IgG. Anti Hbcor nu neutralizeaza
Poate fi depistat doar in tesutul hepatic. virusul B.

HBeAg - considerat a fi un marker de replicare a anti-Hbe – anticorp specific pentru

VHB şi de infecţiozitate. Prezenţa AgHBe este HBeAg. Seroconversia HBeAg in antiHBe
asociată cu niveluri serice ridicate de ADN VHB şi reprezinta indice de prognostic pentru
rate mai mari de transmitere a infectiei cu VHB. rezolutia infectiei.
Seroconversia AgHBe la anti-HBe apare
timpuriu la pacienţii cu infecţie acută, înainte de
seroconversia AgHBs la anti-HBs.
AND HBV determinat prin PCR mai devreme de 1 saptamina dupa achizita HBV. Recuperarea
de la hepatita acută B este, de obicei însoţită de dispariţia ADN VHB în ser
 Variante de infectie cu VHB

Virusul HB mutant
(HBsAg neg sau/ si HBeAg
– negativi)
Hepatita virala B,
varianta Hbe negativa

Virusul HB salbatic
(HBsAg, HBeAg
– pozitivi)
Hepatita virala B,
varianta Hbe pozitiva
 Infectia oculta HBV
 Infectia oculta cu VHB include
citeva aspecte clinice:

Infectia oculta HBV

(1) Reconvalescenta postinfectioasa
(antiHBcor poz, anti-HBs poz); Poate fi infectioasa la persoanele
imunocompromise (prin transfuzii de
(2) Hepatita cronica cu mutatii la nivel singe, plasma, transplant de organe
de Ag HBs – nedetectabil la testele de
laborator (antiHBcor poz, anti HBsAg
– neg); Poate contribui la progresia bolilor
hepatice cronice (provocind
(3) Purtator cronic fara marcheri insuficienta hepatica la persoanele
pentru HBV, cu exceptia HBV DNA cu imunosupresie)
pozitiv (“seronegativa”);
(4) Purtator cronic de HBsAg in titru
foarte mic, astfel, nedetectabil la Poate fi factor important pentru
testele de rutina (specific pentru tarile hepatocarcinom (ADN – HBV –
endemice) in prezenta anti-HBc proprietati pro-oncogene)
pozitiv, ca marcher serological (stare
numita “anti-HBc -izolat”)
Fazele infectiei cu VHB
 Terapia antivirala in HCVB
Indicatii:
1. Pacienţii cu ALT mai sus de limita superioară a valorilor normale
2. Pacienţii cu HBV ADN > 2000 IU/ml (10000 copii/ml)
3. Pacienţii cu activitatea necroinflamatorie de grad moderat sau
sever și / sau fibroză moderată (A2, F2 după METAVIR)

Interferoni
Analogii nucleotid/
nucleozidici
Medicamen IFN-a 3 Nucleoside: Lamivudine,
te aprobate standard Telbivudine si Entecavir
Peg-IFN a2a 2 Nucleotizi: Adefovir si
Tenofovir
Clevudina (Korea de sud,
Philippines)
 Terapia cu IFN/PEG-IFN in hepatita
cronica virala B
5 mill. IU s/c per zi 16-24 sapt la Efecte adverse: scaderea
sau HBeAg-positivi si poftei de mincare, scadere
Interferon alfa-2a
10 mill. IU s/c 3 ≥ 12 luni pentru in greutate, mialgii,
ori/sapt HBeAg-negativi anxietate, depresie,
caderea parului, anemie,
leucoppenie,
PegInterferon alfa-2a 180 µg/sapt s/c 48 sapt trombocitopenie

Contraindicat in ciroza hepatica decompensata, sarcina, infectie acuta

Raspunsul virusologic in terapia cu IFN/PEG-IFN:

 Non-raspuns primar - nu a fost diagnosticat nici un fel de raspuns virusologic.
 Raspuns virusologic – scaderea concentartiei AND HBV mai putin decit 2000
IU/ml, evaluat la 6 luni pe fondal de terapie si la 6, 12 luni dupa finisarea terapiei.
 Raspuns virusologic sustinut – concentratia ADN HBV sb 2000 IU/ml dupa 12 luni
de la finisarea terapiei.

EASL. Journal of Hepatology . 2009; 50: 227-242. Marcellin P, et al AASLD 2011. Abstract 1375
 Terapia cu analogi nucleotid/nucleozidici in
hepatita cronica B
Entecavir Preparat de I-a linie
Analog carboxylic al
guanozinei ce inhiba functia
AND-polimerazei.
0.5 mg/zi, per/os
Tenofovir Preparat de I-a linie
Nucleotid acyclic, produce
suprimarea profunda a AND-
VHB; 300 mg/zi, per/os
Telbivudina Inhibitor puternic al replicării
VHB; 600 mg/zi, per/os
Lamivudina Inhiba activitatea polimerazei
VHB-AND dependente.
100 mg/zi, per/os
Adefovir Nucleozid al adenozin
monofosfatului.
10 mg/zi, per/os
Actiune supresoare puternica asupra replicarii
VHB, atit la pacientii naivi cit si la cei cu mutatii
rezistente la lamivudine. Rata de aparitie a
rezistentei este cea mai redusa comparative cu
ceilalti analogi.
Este mai puternic decat adefovirul si cu mai
putine efecte negative asupra rinichilor.
Prezinta risc scazut in aparitia rezistentei
A fost observată o incidenţă ridicată de
rezistenţă la pacienţii cu valoarea iniţială mare a
ADN VHB şi la cei cu nivelurile de ADN VHB
detectabil după 6 luni de la iniţierea terapiei
Biodisponibilitatea buna, activitatea supresiva
puternica, toxicitate redusa, cost acceptabil.
Dezvolta mutatii rezistente la tratament,
procentajul carora creste odata cu durata
tratamentului.
Poseda actiune atit asupra tipului salbatic, cit si
asupra celui resistant la lamivudine. Rata de
aparitie a mutatiilor rezistente mai redusa.
 Avantaje si dizavantaje

IFN/PEG-IFN Nucleos(t)ide analogues

Advantages
Durata finita Dozare per/os zilnica
Lipsa rezistentei antivirale Supresia HBV DNA potenta
Raspuns postterapie durabil Efecte adverse minimale
Rata seroconversiei HBsAg inalta Efective in afectiune hepatica avansata
Cost redus
Disadvantages
Efecte adverse multiple Risk pentru rezistenta
Administrarea sub/cutana saptaminal HBsAg – seroconversa limitata
Slab efectiv in supresia HBV DNA Raspunsul postterapie non-durabil
Costisitor Durata indefinite a terapiei
 GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE
PENTRU TRATAMENT ANTIVIRAL
Grupele speciale considerate pentru Tactica
tratament antiviral
Pacienţii imunotoleranţi  Nu necesită biopsie
AgHBe pozitiv hepatică imediată
Sub 30 ani  Nu se recomandă
Niveluri persistent normale de ALT tratament antiviral
Nivelul înalt de ADN HBV  Se recomandă
Fără nici o dovadă a bolii hepatice monitoring -
Fără un istoric familial de carcinom cercetări, cel puţin o
hepatocelular sau de ciroză hepatică dată la 3-6 luni, sunt
obligatorii (B1).
Pacienţii imunotoleranţi  Trebuie luaţi în
AgHBe pozitiv considerare pentru
Peste 30 ani biopsie hepatică
Niveluri persistent normale de ALT  Trebuie de considerat
Nivelul înalt de ADN HBV terapia AV
Fără nici dovezi de bolii hepatice
Cu un istoric familial de carcinom
hepatocelular sau de ciroză hepatică
 GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE PENTRU TRATAMENT ANTIVIRAL
Grupele speciale considerate
pentru tratament antiviral
Pacienţii cu AgHBe negativ cu:
Nivelurile ALT persistent
normale (determinări ale ALT,
cel puţin la fiecare 3 luni, cel
puţin 1 an)
Nivelul ADN VHB > 2000 UI/ml,
dar < 20.000 UI/ml
Fără nici o dovadă de boli
hepatice (C1).
Pacienţii cu HCV B, evident
activă:
Pacienţii cu AgHBe-pozitiv şi
cei cu AgHBe-negativ
Nivelul ALT > 2 N
ADN VHB peste 20.000 UI/ml
Tactica
 Nu necesită biopsie hepatică imediată
 Nu se recomandă tratament antiviral
 Se recomandă:
 monitoring obligatoriu cel puţin 3 ani
cu cercetări ale ALT la fiecare 3 luni şi
ale ADN VHB la intervale de 6-12 luni
(C1);
 dupa 3 ani evaluarea severității fibrozei
printr-o metodă non-invaziva, cum ar fi
Fibroscan, ar putea fi utilă în astfel de
cazuri (C2).
 Initierea tratamentul antiviral chiar şi
fără o biopsie hepatică (B1).
 O metodă non-invazivă pentru
estimarea gradului de fibroză și, cel mai
important, pentru a confirma sau
infirma ciroza este extrem de utilă
pentru pacienţii care încep tratamentul
fără biopsie hepatică
 GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE PENTRU TRATAMENT ANTIVIRAL

Grupele speciale Tactica

considerate pentru
tratament antiviral
Pacienţii cu ciroză  Trebuie să fie luați în considerare
hepatică compensată cu: pentru tratament antiviral (B1).
ADN VHB detectabil
Chiar dacă nivelurile
de ALT sunt normale
Pacienţii cu ciroza  Necesită tratament antiviral cu AN.
hepatică decompensată:  Îmbunătăţirea semnificativă clinică
ADN HBV detectabil poate fi asociată cu controlul replicării
virale.
 Cu toate acestea terapia antivirală nu poate fi suficientă pentru
a salva unii pacienţi cu boală hepatică foarte avansată, și aceștia
ar trebui să fie luați în considerare, în acelaşi timp, pentru
transplant de ficat (A1).

Notă: Necesitatea de biopsie hepatică si de tratament ar trebui să fie luate în considerare

separat, în aceste subgrupuri de pacienţi.
Terapia antivirala pentru HBV in functie de
circumsatante
Starea Anti-HBV Agent
•Entecavir preferabil
Ciroza hepatica
•Tenofovir poate fi
decompensata
recomandat
•Entecavir preferabila (cu
Insuficienta renala
modificarea dozei)
Sarcina, femeie in
virsta fertile ce planifica
•Tenofovir preferabil
o sarcina in timp
apropiat
Femeie de virsta fertila
ce-si planifica copii si-si •Peginterferon alfa2a or
doreste eradicarea Peginterferon alfa2b
virala
•Tenofovir plus
HIV coinfectia emtricitabine or
lamivudine
 Criterii de evaluare a raspunsului AV:

• Virusologice:
Scadere sustinuta a ADN-ului VHB, pana la cel putin sub 104 copii/ml
(2x103 IU/ml), ideal pana la mai putin de 300 copii/ml (60 IU/ml).
Seroconversie sustinuta la antiHBe la pacientii AgHBe pozitivi
Ideal, eliminarea AgHBs
• Biochimice:
normalizarea sustinuta a nivelului transaminazelor
• Histologice:
reducerea stadiului de fibroza sau absenta progresiei
reducerea activitatii inflamatoare
• Efecte potentiale pe termen lung:
evitarea cirozei, carcinomului hepatocelular (CHC), transplantului, si
mortalitatii
 Profilaxia in hepatita cronica virala B

Profilaxia • Imunoprofilaxia pasiva

primara • Imunizarea activa

• Reducerea riscului de
Profilaxia transmisie a VHB
secundara • Prevenirea progresiei
hepatitei

Profilaxia postexpunere.
Prima doză de imunizare activă ar trebui să fie administrată cât mai curând posibil, 12
ore după expunere, de obicei, este de considerat cel mai târziu moment pentru
profilaxia post-expunere eficientă. Celelalte două doze de vaccin ar trebui să fie
administrate în funcție de programul obișnuit. O doză de imunoglobulină specifică
anti VHB ar trebui să fie administrat în același timp, în cazul în care sursa este
cunoscută a fi AgHBs pozitiv.
 Hepatita cronica Delta

• HDV inhiba replicarea 15-20 mill – Rata inalta in:

VHB, precum si VHC antiHDV – poz in tarile reg.
lume Mediteraniene,
• La pacientii
Doar 1/3 din cei Europa de Est,
coinfectati cu HIV –
VHD sporeste riscul HBs Ag pozit sunt Africa Centrala,
de ciroza hepatica si testati pentru HDV America de Sud
decompensare
hepatica Agraveaza
Frecventa la adulti evolutia hepatitei
• Pacientul cu HBsAg – Calea cea mai B (accelerind
obligator se testeaza dezvoltarea
frecventa de
la Anti HDV IgM. fibrozei si
transmisie:
parenterala decompesarii
hepatice)
 Virologia in HDV HDV – genomul este cel
mai mic dintre toate
virusurile animaliere

• HDV este un virus de 1.7Kb RNA ce contine proteina de invelis al HBV –

HBsAg
• Este un virus defective, functia HBV pentru HDV este invelisul pentru
morfogeneza
• HDV se poate replica independent in hepatocite, dar necesita HBsAg pentru
propagare. Sureau, Camille. Hepatitis Delta Virus: HDV-HBV
Interactions. Hepatitis Delta Virus (2006
 Hepatita cronica virala Delta

Fazele hepatitei cronice virale Delta

Hepatita cronica virala D
Cind suspectam si testam HDV-infectia?
 Terapia in HDV
Terapia Interferon alfa/ PeG-IFN alfa2 a or 2b (> 48
antivirala saptam); PEG-IFN + tenofovir?
in HDV
Terapii noi: Lonafarnib (inhibitor al prenilarii),
Myrclodux B (inhibitor al VHB)

Transplant hepatic in afectiunea hepatica cu HDV

in stadiile decomensate (reinfectia posttransplant
cu HDV este foarte redusa vs HBV )