Hepatitele Virale

B, C, D
Student: Sprîncean Mădălina, M1809
Profesor: Rulevschaia Natalia
 CUPRINS:
 Caracterele morfobiologice ale virusurilor
(compoziția chimică, structura antigenică, variabilitatea,
reproducerea, cultivarea)
 Sursa infecției și mecanismele de transmitere
 Patogeneza și clinica
 Diagnosticul de laborator
 Imunitatea, profilaxia și tratamentul infecției
 Virusul Hepatitei B (HBV)
Familia – Hepadnaviridae
Genul – Orthohepadnavirus
Specia – Virusul hepatitei B (HBV)

MORFOLOGIA:
- Particule sferice de 42 nm (particulele Dane),
infecţioase – virionul complet (10^9 particule/ml);
- Formațiuni sferice, lipsite de acid nucleic,
neinfecțioase, de 22 nm;
- Structuri tubulare, 200-700 nm în lungime, neinfecțioase;
- Ultimele două reprezintă de fapt antigeni de suprafaţă
– AgHBs produși în exces.
 Structura HBV (particula Dane):
 Genomul: ADN circular bicatenar parțial; structura sa este asimetrică şi constă dintr-un
lanţ lung circular, cu polaritate negativă (L) care este legat de un lanţ
(catenă) scurt, cu polaritate pozitivă şi cu lungime variabilă (S).
Se disting 8 genotipuri (A – H).
 Nucleocapsida (NC, core – “miez”): icosaedric; învelişul intern constituit din
proteine care reprezintă antigenul "core" al HBV - AgHBc, asociat cu AgHBe
(solubil, apare în timpul replicării). În NC se află şi ADN-polimeraza,
enzima necesară replicării virale.
• HBx proteina – participă în activarea transcripției virale, inhibă activitățile celulei-gazdă.
 Supercapsida: învelișul extern constituit dintr-un dublu strat lipidic asociat cu 3
glicoproteine virale (L,M și S) - Ag HBs. Glicoproteinele se leagă de albumina serică
polimerizată și de alte proteine serice, facilitând, astfel, penetrarea virusului în celulele
ficatului.
 Structura antigenică a HBV (markeri virali)
1. Ag HBs, de suprafaţă. Posedă determinanţi de grup(a) şi de tip (d/y şi w/r). Serotipuri
ale Ag HBs : ayw, ayr, adw, adr. AgHBs se găseşte atât în ser cât şi intrahepatocitar, sub
formă liberă (sfere, tubuli) sau încorporată în particulele Dane. Anticorpii anti-HBs au rol
protector.
2. Ag HBc, din NC, nu este detectabil în ser, doar în nucleul hepatocitelor infectate.
3. Ag HBe, solubil, component al NC. Prezenţa AgHBe în ser denotă prezenţa AgHBc în
hepatocit şi replicarea virală activă, fiind un martor de infecțiozitate.
4. ADN polimeraza (cu activitate de reverstranscriptază și ribonuclează H).

 Ag suscită sinteza Ac anti-HBs, anti-HBc, anti-HBe, anti-ADN polimerază.

 Atașarea virusului de hepatocit prin intermediul glicoproteinelor
Multiplicarea HBV: AgHBs si receptorului celular
Na+ - taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP)
 Virusul penetrează în hepatocit prin endocitoza
 După decapsidare ADN viral pătrunde în nucleu și este completat de polimeraza virală, devenind bicatenar
 ARN polimeraza gazdei transcrie catena ADN L(-) în ARN-pregenomic (+) şi ARNm
 În citoplasmă are loc translarea ARNm şi sinteza proteinelor virale
 ARN-pregenomic (+) este încorporat în capsidă şi ADN polimeraza virală sintetizează
catena ADN L (-) – activitate de reverstranscriptază
 Polimeraza manifestă activitate de RNază H şi degradează ARN-pregenomic
 Pe matricea catenei ADN L (-) este sintetizată catena ADN S (+)
 NC capătă supercapsida la nivelul reticulului endoplasmatic (RE), unde sunt înserate glicoproteinele
AgHBs şi virionul nou format este eliberat din celula prin exocitoză (particulele Dane, infecţioase).
Proteinele externe (AgHBs) sunt produse în exces şi se asamblează în ser în particule sferice sau tubulare,
neinfecţioase.
 HBV:
 HBV nu este citolitic; lezarea ficatului (hepatocitoliza) de către virusul hepatitei B nu se
face prin acţiune citopatică directă, ci prin inducerea unui răspuns imun mediat celular.
Hepatocitele infectate prezintă pe suprafaţa lor antigene virale, ce stimulează un răspuns
imun.
 Limfocitele T CD8 (LTc) şi celulele NK atacă şi distrug celulele infectate, iar anticorpii
specifici neutralizează virusul circulant.
 ADN viral dublu catenar este extrem de stabil, poate persista sub formă de plasmidă în
hepatocit, fiind la originea portajului cronic şi fenomenelor de reactivare.
 ADN viral se poate integra în cromozomul hepatocitelor (acţiune oncogenă posibilă)
 Implicarea transcriptazei inverse se află la originea unei rate de mutaţii crescute (rezistenţă
la chimioterapice, eşec în cursul seroterapiei sau vaccinare, mutante fără Ag HBe)
 Patogeneza Hepatitei B:
Sursa de infecţie – OMUL!
HBV este prezent în sângele bolnavului, secreţii genitale şi spermă, salivă, lapte, urină, lacrimi.
Hepatocitele nu sunt singurele celule ce pot fi infectate de HBV. Astfel, celulele epiteliale ale căilor biliare,
celulele endoteliale hepatice, pancreatice, renale, tegumentare, leucocitele pot fi de asemenea infectate şi ele
joacă probabil un rol în transmiterea virusului sau în persistenţa sa în organism
Căile de transmitere a HBV:
- Parenteral prin sânge şi derivate (transfuzii, tratament cu produse sangvine, transplant de organe și țesuturi,
activitate profesională, manopere percutane cu instrumente contaminate - toxicomani, tatuaj, piercing,
acupunctură);
- Contact sexual;
- Vertical – de la mamă la copil (la naştere sau în perioada neonatală, expunere perinatală);
- Transmiterea directă (sărut…) nu este exclusă
În urma replicării active a HBV intrahepatocitar, un mare număr de virioni compleţi (particule Dane) precum şi
particule incomplete sferice şi tubulare (AgHBs) sunt eliberaţi în sânge.
Viremia HBV este extrem de ridicată ceea ce explică contagiozitatea extrem de mare a subiecţilor infectaţi
 HBV:
Perioada de incubaţie - 30–180 zile (10 săptămâni)
Perioada de stare – simptomatică la 20-30% pacienţi (forme anicterice 70-80%)
Vindecare – 90%
Hepatita virală B poate evolua spre cronicizare (10% la persoane imunocompetente)
Hepatita acută:
- Ag HBs este primul marker depistat în ser după 1-3 luni de la contagiu, persistă 1-2 luni şi dispare peste câteva
săptămâni după normalizarea transaminazelor. Persistă la purtătorii cronici
- Ag HBe apare imediat după HBs, marker de replicare virală, dispare înaintea Ag HBs
- Ac anti-HBc (IgM) apar peste 2-4 săpt după Ag HBs, dispar peste 6 luni dupa infectie
- Ac anti-HBe apar după încetarea replicării virale, odata cu dispariţia Ag HBe.
Marker de pronostic favorabil

- Ac anti-HBs apar peste 2-3 săptămâni după dispariţia Ag HBs (fereastră imunologică). Neutralizanţi. Markeri ai
vindecării. Lipsesc la purtătorii cronici
- Evoluţie favorabilă: dispariţia Ag HBs şi Ag HBe, apariţia succesivă a Ac anti-HBc, anti-HBe şi HBs
 Markeri serologici HBV:
Hepatita fulminantă – prezenţa constantă a IgM anti-HBc în titru înalt
Hepatite cronice (evoluţie peste 6 luni):
- Hepatită cronică activă (persistenţa Ag HBs, Ag HBe şi Ac anti-HBc - IgG)
- Hepatită cronică persistentă (Ag HBs, Ac anti-HBe, anti-HBc) - purtător
cronic de Ag HBs
CLASIFICARE:
1. Hepatita acută: -
inaparentă
- simptomatică (tipică sau atipică)
2. Hepatopatii cornice:
- status de purtător asimptomatic
- hepatite cROnice
- ciroza hepatică
- carcinom hepatocelular primar
 Virusul hepatitic D (HDV, agentul delta)
 Genul Deltavirus
 Agent viral defectiv, satelit al HBV, 36-37 nm.
-A fost descoperit în 1977 de Mario Rizzetto în nucleul hepatocitelor bolnavilor cu hepatită virală B.
STRUCTURA:
o Genom – moleculă mică de ARN monocatenar, circular (8 genotipuri), covalent închis, care nu
codifică ARN-polimeraza.
o Capsidă – formată din 2 proteine, Ag Delta.
o Supercapsidă - derivată din membrana RE, cu 3 forme de Ag HBs, care asigură protecţia exterioară
aVHD.
REPLICARE:
 Se replică în nucleu, independent de HBV, utilizând ARN-polimeraza celulară pentru sinteza ARNm și
ARN viral. Deşi ARN VHD se replică autonom, prezenţa VHB este necesară formării învelişului VHD
 Manifestă efect citopatic direct sau via răspunsul imun celular
 Patogeneza hepatitei D:
Markerii HDV – Ag HDV, Ac anti-HDV, ARN viral (asociaţi cu markeri ai HBV)
Sursa de infecţie - bolnavii cu HVD acută sau cronică şi de purtătorii VHD drept care sunt considerate
persoanele cu persistenţa AgHBs şi anti-HVDIgG.
Mecanismele şi căile de transmitere – identice cu HBV. Infecţia HDV nu se poate produce în absenţa HBV,
deci transmiterea HDV se produce de obicei pe cale parenterală, în mod similar cu transmiterea HBV
Grupe risc: toxicomanii care folosesc droguri cu administrare i/v (prin folosirea în comun a acelor şi seringilor),
pacienţii cu tratamente injectabile multiple cu fracţiuni plasmatice, imigranţii din zonele delta-endemice şi purtătorii
HBV supuşi riscului infecţiei cu HDV
Incubaţia: 21-60 de zile, debutul este de obicei acut, iar prezenţa icterului este foarte variabilă .
Există două forme de infecţie Delta :
 co-infecţia, subiectul este simultan infectat cu HBV şi HDV. Evoluţia spre cronicizare este rară
(5% din cazuri). Detectarea ARN-HDV în ser şi a AgHD în ficat sunt posibile în cursul incubaţiei,
ulterior apariţiei AgHBs în ser. După dispariţia AgHBs, replicarea HDV şi boala diminuă.
 suprainfecţia, asocierea virusului hepatic D la bolnavii cu hepatita virală B cronică, la purtători de AgHBs şi,
foarte rar, la bolnavii cu hepatită virală B acură. Evoluţia spre cronicizare se produce în peste 80% din cazuri, cu
persistenţa AgHD în ficat. ARN-HDV persistă în ser şi 70-80% din formele cronice prezintă risc de hepatită
cronică activă și evoluează rapid spre ciroză (în mai puţin de 2 ani).
 VIRUSUL HEPATITEI C
 Familia - Flaviviridae
 Genul - Hepacivirus
 Dimensiuni – virioni de formă sferică cu diametrul cuprins între 55-65 nm
STRUCTURA:
o Genom – ARN+ monocatenar, liniar, cu polaritate pozitivă.
Heterogenitate genetică - se disting 11 genotipuri (notate 1, 2,...) şi
numeroase subgenotipuri (a, b, c...). HCV circulă sub forma de un amestec complex şi
instabil de populaţii virale genetic distincte. În Europa predomină genotipul 1, care este
mai puţin sensibil la tratamentul cu IFN.
o Capsida – simetrie icosaedrică, proteină unică.
o Supercapsida – derivată din membrana RE, de natură lipo-proteică (strat lipidic în care
sunt inserate 2 glicoproteine organizate în complexe dimerice: E1 şi E2).
 REPLICARE:
- HCV se leagă de receptorul CD-81 de pe suprafața
hepatocitelor și a limfocitelor B. Astfel, acesta se replică în
principal în hepatocite unde se estimează că zilnic, fiecare
celulă infectată produce în jur de 50 virioni cu un total
estimat de un trilion de noi particule virale generate.
 De asemenea, replicarea virală are loc și în
mononuclearele din sângele periferic ceea ce ar putea
explica tulburările imunologice care survin la pacienții
cu infecții cronice.
 Replicarea are loc in citoplasma acestor celule,
asamblarea și înmugurirea se produce în RE. Proteinele
HCV inhibă apoptoza celulei gazdă, promovând astfel
infecția persistentă.
Markeri virali – Ag HCV, Ac anti-HCV, ARN
viral
 Patogeneza hepatitei C:
 Sursa de infecţie – omul bolnav (forme asimptomatice, cronice, acute)
 Mecanisme de transmitere:
- Prin transfuzii, transplant de ţesut şi organe
 Droguri administrate i/v
 Nozocomial (în mediu medico-chirurgical, stomatologie, piercing, tatuaj, acupunctură)
 Vertical (în timpul nașterii)
 Contact sexual
 Intrafamilial (foarfece, aparat de ras, etc.)
 HCV:
 Incubaţia – 4 – 12 săptămâni
 Hepatita C acută: 70-90% - asimptomatică, activitatea serică a transaminazelor (în special ALAT)
este moderat crescută şi tranzitorie, uneori oscilantă. Se poate vindeca spontan în 20 % cazuri, fără a
conferi imunitate completă.
 Hepatita C fulminantă – co-infecţie cu HBV sau HAV
 Hepatita C cronică (80% cazuri) – persistenţa HCV peste 6 luni de la infecţia acută.
Creştere cronică a activităţii ALAT, care este moderată şi fluctuantă.
Co-infecţia cu HIV – factor stimulator.
Complicaţii – ciroză (20% cazuri),
cancer
 DIAGNOSTICUL DE LABORATOR:
 Diagnostic paraclinic: teste nespecifice -dozarea transaminazelor și altor enzime hepatice. bilirubinei, raportul
albumine/globuline.
Trombocitopenie, leucocitoză, diminuarea protrombinei – factori de “alertă”.
 Diagnostic etiologic:
- Detectarea virionilor (ME, IME) sau Ag virale (ELISA, RIF) în bioptate hepatice sau sânge
- Detectarea AN virali intrahepatic sau în sânge (hibridare, PCR)
- Evidenţierea anticorpilor antivirali în serul sangvin prin tehnici ELISA, ELFA, tehnici de imuno-blotting - RIBA
(Radio-immunoblotassay), RIF
 Diagnosticul hepatitei B - Depistarea Ag HBs, Ag HBe, Ac anti-HBc, anti-HBs, anti-HBe, anti-polimerază în
ser; Ag HBc – în hepatocite
 Diagnosticul hepatitei C - teste serologice de depistare specifică a Ac anti-HCV (80% peste 15 săpt de la
expoziţie, 95% - 5 luni, 97% - 6 luni )
 Diagnosticul hepatitei D - serodiagnosticul infecţiei HDV se bazează în principal pe teste pentru evidenţierea
Ac anti-HDV, având în vedere că AgHD are o perioadă foarte scurtă de prezenţă în ser. Există teste disponibile
atât pentru IgM-HD cât şi pentru IgG-HD.
În toate formele de hepatite virale – detectarea ARN virali prin PCR
 PROFILAXIA HEPATITELOR:
 Măsuri nespecifice: Se referă la măsurile generale de protecţie împotriva infecţiilor cu transmitere
parenterală (testarea corectă a sângelui transfuzat, sterilizarea corectă a instrumentarului utilizat în manoperele
parenterale, utilizarea materialelor de uz unic, ameliorarea condițiilor sanitare etc.) şi sexuală (contact sexual
protejat).
 Măsuri specifice:
Imunizarea pasivă. Eficacitatea imunoglobulinelor specifice anti-HBs în prevenirea infecţiilor HBV a
fost demonstrată. Imunizarea pasivă a fost utilizată fie ca protecţie după expunerea la riscul de infectare, ca de
exemplu în cazul unei înţepături accidentale, fie ca tratament preventiv administrat regulat personalului din
unităţi de hemodializă cronică, înainte de era vaccinurilor anti-HBV.
Imunizarea activă.
 Anti-hepatita B (vaccin recombinant cu Ag HBs), se caracterizează prin faptul că nu conţine virus integral ci
doar AgHBs, fiind deci intens imunogene – 3 doze.
 Anti-hepatita D – nu există, însă prevenirea HBV cu vaccin protejează și pentru o infecția cu hepatita D
 Anti-hepatita C – în curs de studiu

 Strategia de vaccinare aplicată - HBV:

1. Vaccinarea nou-născuţilor: Prima doză de 0,5 ml se administrează i/m în primele 24h

după naştere iar următoarele 3 doze la 2, 4 şi 11 luni în cadrul vaccinării hexavalente.
2. Vaccinarea profilactică preexpunere: Se adresează eventual studenţilor din
învăţământul medical, anterior nevaccinaţi (colegii medicale, facultăţi de Medicină,
Medicină Dentară, etc.). Vaccinarea se aplică şi adulţilor cu risc, nevaccinaţi anterior.
- Se inoculează intramuscular 3 doze de 0,5 ml (la copiii de până şi inclusiv 15 ani) sau 1
ml (peste această vârstă) la 0, 1 lună şi 6 luni de la începutul vaccinării.
3. Vaccinarea profilactică postexpunere: Se adresează personalului medical cu risc
profesional major sau contacţilor sexuali ai persoanelor cu hepatită acută sau cronică de tip
B
 TRATAMENTUL SPECIFIC:
 ANTIVIRALE – medicamente care blochează rapid și susținut procesul de replicare al
virusurilor și încetinesc capacitatea acestora de a distruge ficaul, diminuând, concomitent
progresia bolii.
 IMUNOMODULATOARE – medicamente care cresc imunitatea și ajută organismul să se
debaraseze de virusurile hepatice.
Hepatita B: - Interferon alfa (IFN alfa conjugat cu polietilenglicol, etc)
 Vidarabin, lamivudin, entecavir, telbivudin, adefovir (!!! Selecţia tulpinilor rezistente)
 Imunoterapie
Hepatita C: - Ledipasvir, sofosbuvir (12 săptămâni)
 Paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir (12-24 săpt.)
 Interferon alfa + ribavirin (24-48 săpt.)
 Ledipasvir si ombitasvir inhiba fosfoproteina virala NS5A, implicata in replicarea, asamblarea, secretia virusului
 Sofosbuvir si dasabuvir reprezinta un analog nucleotidic, care blocheaza proteina virala NS5B (polimeraza), ce
determina stoparea replicarii ARN viral
Mulțumesc pentru atenție!