HEPATITA CRONICĂ

VIRALĂ B/D
Adela TURCANU, MD, PhD

.
Hepatita cronică virală B este o afecțiune
necroinflamatorie hepatică, datorată
persistenței VHB mai mult de 6 luni
Prevalența AgHBs în populație a fost de 3,8% la nivel
mondial,
cu aproximativ 1,5 milioane de infecții noi,
296 milioane de infecții cronice cu VHB
și 820.000 de decese din cauza insuficienței hepatice, cirozei sau
carcinomului hepatocelular primar (HCC) asociată cu VHB.

Accountability for the global health sector strategies 2016–2021: actions

for impact. Global progress report on HIV, viral hepatitis and sexually
transmitted infections, 2021. Available from:
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/342808/9789240030985-eng.pdf
 1 om din 20
sufera de
infectie cronica
cu HBV

Zona de endemie redusă (0,1%-2%): America de Nord, Canada, Noua Zelandă, Europa de Vest ,
Australia
Zona de endemie medie (2-7%): Europa de Est şi de Nord, Japonia, America de Sud, Centrul Asiei.
Zona de endemie înaltă (8-15%): China, Insulele Oceanului Pacific, Asia de Sud-Est, Africa
Moldova se referă la regiunea cu răspândirea largă a infecției HBV – 5-8%.
 HBV – subdiagnosticată

The hepatitis B virus (HBV) cascade. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0005842.g001

 Perinatală (cea mai
Căile de transmisie HBV frecv.în țările cu
prevalență înaltă, 80-
90% din bebe pot
achiziționa HBV)

Sexuală (cea mai

frecventă în țările cu
prevalență redusă (40%
SUA..)

Percutanată și i/venoasă
(țările cu preval.redusă,
15%: aceiași seringă,
lame, per.de dinți, tatoo,
piersing..
Orizontală (copil-copil,
intra-familială) și
nozocomială (pacient-
pacient, pacient-medic)
Căile de transmisie HBV
Funcția particulelor non-infecțioase nu este clară, dar:
- absorb anticorpii neutralizanți, produși de gazdă,
modifică concentarația part-inf (HBV) din hepatocit,
- contribuie la crearea unei stări de toleranță imună, ca o
precondiție pentru o infecție persistentă
 Replicarea VHB
Receptorii tisulari
Se leagă cu NTCP unele cotransportori
medicamente polipeptidici de
(ciclosporine, oxysterolii, taurocholat de sodiu
Myrclodux) (NTCP), responsabili
de medierea
NTCP + transportului de acizi
preS1HBV biliari conjugați și a
unor medicamente

ARNpg incapsulat se
poate detecta în serul
infectanților, ca part.
cccADN rămâne în nucleul virus-like.
gazdei, servind ca template ARNpg poate fi
pentru transcripția virală și detectat când ADN
replicare, este nedetectabil.
cccADN poate fi format de ARNpg va spori după
VHB exogen, precum și VHB blocarea reverse-
nou-sintetizat secretat în transcriptazei de
sânge, NUC.
persistența cccADN (chiar și ARNpg se va reduce
cu viremia negativă), la adm.PegIFN.
responsabil de eșecul ARNpg seric
clireance-ul și relaps-ul corelează cu ARNpg
activității virale după sist AV. și cccADN i/hepatic.
 Marcherii infecției virale B
Semnifică infecția acută (<6 luni) sau cronică (>6 luni). Reflectă
activitatea transcripțională matrix-ului HBV și cccADN. Marcher care
AgHBs indică activitatea infecției cu VHB, precum și consecințele clinice și
terapeutice.
• Ac.antiHBs, apare după dispariția AgHBs. AntiHBs persistă decenii, conferind imunitate pe timp
îndelungat. Sunt situații de coexistență dintre HBsAg și antiHBs, sugerându-se inabilitatea
anticorpilor în neutralizarea antigenului – acești pacienți vor fi monitorizați ca purtători de HBsAg.

AgHBcor Este antigen i/celular, semnifică prezența cccADN.

• Ac.antiHBc apare după AgHBs. Are 2 clase: antiHBcIgM – infecția acută, antiHBcIgG – infecție
cronică. AntiHBcore poate fi detectat izolat în 3 situații: perioada de “fereastra imunologica”
(HBsAg dispărut, iar antiHBs nu a apărut); după rezolvarea infecției acute (când antiHBsAg este în
titrul nedetectabil); în infecția cronică (când titrul de HBsAg este sub nivelul de detecție).

Marcher serologic al replicării și infectivității HBV. AgHBe este asociat cu

AgHBe titrul înalt pentru AND HBV și activitatea hepatică, cu rată sporită de
transmisie a HBV.
• Ac.antiHBeAg apare la dispariția AgHBe, deobicei asociindu-se cu descreșterea nivelului ADNHBV
și remisia procesului hepatic.
 Variante de infectie cu VHB
Virusul HB mutant
(HBsAg neg sau/ si HBeAg
– negativi) Precore mutație, devine mai
frecventă anii recenți,
ADNHBV înalt, ALT sporit

Hepatita virala B,
varianta Hbe negativa
Virusul HB salbatic
(HBsAg, HBeAg
– pozitivi)

Hepatita virala B,
varianta Hbe pozitiva

Stare necroinflamatorie
clasică cu ADNHBV înalt,
ALT sporit și afecțiune
hepatică activă
 Simptomatica
hepatitei cronice virale B
• Fenotip clinic asimptomatic
• Fenotip clinic simptomatic:
- Boala lent-progresivă (hepatita acută, hepatita cronică,
simptome nespecifice)
- Boala hepatică progresivă (ciroză hepatică compensată)
- Boala hepatică avansată (ciroza hepatică decompensată,
complicații: HTP, carcinom hepatocelular)
- Manifestări extrahepatice
 Manifestari extrahepatice
Nosologie Manifestări serologice Manifestări sistemice
HBV Autoanticorpii Periarterita nodoasă
(ANA/SMA) – 10-40% Glomerulonefrita membranoasă (cu
Crioglobuline 10-15% sm nefrotic) la copii
Glomerulonefrita
membranoproliferativă/mazangioca
pilară la adulți
Manifestări dermatologice (vasculite
crioglobulinemică)
HDV Anti-LKM3 Crioglobulinemie mixtă
Anti-lamină nucleară C Sm reumatoid
ANA
HCV Factor reumatoid 70% Crioglobulinemie cu afectare
Crioglobuline – 40-90% cutanată/renală /neurologică
Anticorpi Manifestări renale
anticardiolipinici Manifestări reumatologice
Anticorpi Manifestări cardiace
antitrombocitari Manifestări endocrine
Anticorpi anti-LKM1 Manifestări hematologice
 Marcherii serologici HBV
• Marcherii infecției virale: AgHBs, AgHBe, ADN VHB
• Triplu panel: AgHBs, antiHBs, antiHBcor
- AgHBs poz – infecție (de testat la AntiHDV și qHBsAg)
- AntiHBcor poz – expunere (cccADN poz, persistența)
De evaluat HBV ocultă (dacă AgHBs neg)
Educare despre riscul reactivării
NU se recomandă vaccinarea antiVHB
- AntiHBs poz – imunitate postvaccin (dacă antiHBcor neg)
- AntiHBs poz + AntiHbcor poz – fază de control imun

Screening and testing for Hepatitis B virus infection: CDC Recommendations-USA, 2023
 Marcherii serologici în HVB
• ADN HBV cantitativ și calitativ, prin tehnica real-time PCR. Dispariția
ADN-HBV - rezolvarea HBV.
• Genotiparea VHB, valoare predictivă în răspunsul terapeutic cu
terapia AV: genotipul A – efcacitate înaltă la AV, B și C – risc înalt
pentru dezvoltarea cr hepattocelular.
• Testarea rezistenței la antivirale.
• Nivelul seric de ARNpgHBV, care corelează cu ARNpg și cccADN
i/hepatic. ARNpg seric – marcher surogat pentru cccADN activ la
pacienții naivi sau tratați cu NUC/IFN.
• Detectarea HBcore-related Ag în ser? Hbcor-related Ag (compus din
HBcAg+HBeAg+precore proteina 22cr) prin metoda CLEIA
(Lumipulse chemiluminescence enzyme immunoassay). HBcrAg
corelează cu ADN HBV, cccADN i/hepatic și activitatea hepatică.
 Screeningul universal in HBV
Screenigul HBV
• Toți adulții >18 ani, de testat cel puțin odată pe durata vieții
• Toate gravidele (preferabil în primul trimestru), la fiecare
sarcină
Testarea (periodică) HBV
- Toate persoanele cu risc de achiziție HBV:
Copii născuți de la mame - AgHBs pozitive
Persoanele născute în regiunile cu prevalența HBV > 2%
Persoanele incarcerate, utilizatorii de droguri
HIV sau HCV – infectații
Persoanele cu boli sexual-transmisibile, sau parteneri sexuali multipli
Contactații cu persoane HBV cunoscute
Hemodializații
Persoanele cu hipertansaminazemie
Persoanele care doresc (cer) testarea
Fazele infectiei cu VHB
 Infectia oculta HBV
▪ Infectia oculta cu VHB include
citeva aspecte clinice:

Infectia oculta HBV

(1) Reconvalescenta postinfectioasa
(antiHBcor poz, anti-HBs poz); Poate fi infectioasa la persoanele
imunocompromise (prin transfuzii de
(2) Hepatita cronica cu mutatii la nivel singe, plasma, transplant de organe
de Ag HBs – nedetectabil la testele de
laborator (antiHBcor poz, anti HBsAg
– neg); Poate contribui la progresia bolilor
hepatice cronice (provocind
(3) Purtator cronic fara marcheri insuficienta hepatica la persoanele
pentru HBV, cu exceptia HBV DNA cu imunosupresie)
pozitiv (“seronegativa”);
(4) Purtator cronic de HBsAg in titru
foarte mic, astfel, nedetectabil la Poate fi factor important pentru
testele de rutina (specific pentru tarile hepatocarcinom (ADN – HBV –
endemice) in prezenta anti-HBc proprietati pro-oncogene)
pozitiv, ca marcher serological (stare
numita “anti-HBc -izolat”)
Tabloul morfologic al hepatitei
cronice virale B

Tabloul morphologic al HCVB este cel

al unei hepatite cronice, care se
incadreaza in unul din gradele de
severitate cuantificate prin sistemele
de scorificare (Knodel, Ishak). Semne
patognomice: aspect de sticla mata al
hepatocitelor si nuclei nisiposi.
Diagnosticul non-invaziv al fibrozei hepatice
 Terapia infecției cronice cu HBV
Indicații Scopul

ADN HBV >2000 UI/ml Ideal: HBsAg - antiHBsAg

ALT > UPLNV Real : HBeAg - antiHBeAg

Gradul de fibroză >F1 Practic : ADN nedetectabil

Obiectivele tratamentului antiVHB
 Terapia cu IFN/PEG-IFN in hepatita
cronica virala B
Efecte adverse: scaderea
poftei de mincare, scadere
in greutate, mialgii,
PegInterferon alfa-2a, (Pegasis), 180 anxietate, depresie,
µg/sapt, s/c, 48 sapt caderea parului, anemie,
leucoppenie,
trombocitopenie

Contraindicat in ciroza hepatică, sarcină, infectie acută,

în prezența comorbidităților severe
Raspunsul virusologic in terapia cu IFN/PEG-IFN:
 Non-raspuns primar - nu a fost diagnosticat nici un fel de raspuns virusologic.
 Raspuns virusologic – scaderea concentartiei AND HBV mai putin decit 2000
IU/ml, evaluat la 6 luni pe fondal de terapie si la 6, 12 luni dupa finisarea terapiei.
 Raspuns virusologic sustinut – concentratia ADN HBV sb 2000 IU/ml dupa 12 luni
de la finisarea terapiei.

EASL. Journal of Hepatology . 2009; 50: 227-242. Marcellin P, et al AASLD 2011. Abstract 1375
 Terapia cu analogi nucleotid/nucleozidici in
hepatita cronica B

ETV Analog carboxylic al guanozinei ce supresia replicarii VHB la pacientii naivi, la cei cu
inhiba functia AND-polimerazei. mutatii rezistente la LAM. Rata de aparitie a
0.5 mg/zi, per/os rezistentei este cea mai redusa comparativ cu
ceilalti analogi.
TDF Nucleotid acyclic, produce Mai puternic decat ADF, cu mai putine efecte
suprimarea profunda a ADN-VHB; negative asupra rinichilor.
TAF 300 mg/zi (TDF), 25 mg (TAF), per/os Prezinta risc scazut in aparitia rezistentei
LdT Inhibitor puternic al replicării VHB; Incidență ridicată de rezistență la pacienții cu
600 mg/zi, per/os valoarea inițială mare a ADN VHB şi la cei cu
nivelurile de ADN VHB detectabil după 6 luni de
la inițierea terapiei
LAM Inhiba activitatea polimerazei VHB- Biodisponibilitatea buna, activitatea supresiva
AND dependente. puternica, toxicitate redusa, cost acceptabil.
100 mg/zi, per/os Rezistență sporită care creste odata cu durata
tratamentului.
ADF Nucleozid al adenozin Rata de aparitie a mutatiilor rezistente mai
monofosfatului. redusa, cost înalt, efecte renale evidente.
10 mg/zi, per/os
 Criterii de evaluare a raspunsului AV:
• Virusologice:
❖Scadere sustinuta a ADN-ului VHB, pana la cel putin sub 104 copii/ml
(2x103 IU/ml), ideal pana la mai putin de 300 copii/ml (60 IU/ml).
❖Seroconversie sustinuta la antiHBe la pacientii AgHBe pozitivi
❖Ideal, eliminarea AgHBs
• Biochimice:
❖normalizarea sustinuta a nivelului transaminazelor
• Histologice:
❖reducerea stadiului de fibroza sau absenta progresiei
❖reducerea activitatii inflamatoare
• Efecte potentiale pe termen lung:
evitarea cirozei, carcinomului hepatocelular (CHC), transplantului, si
mortalitatii
 Avantaje si dizavantaje

PEG-IFN Nucleos(t)ide analogues

Avantaje
Durata finita Dozare per/os zilnica
Lipsa rezistentei antivirale Supresia HBV DNA potenta
Raspuns postterapie durabil Efecte adverse minimale
Rata seroconversiei AgHBs inalta Efective in afectiune hepatica avansata
Cost redus
Dizavantaje
Efecte adverse multiple Risk pentru rezistenta
Administrarea sub/cutana saptaminal HBsAg – seroconversa limitata
Slab efectiv in supresia HBV DNA Raspunsul postterapie non-durabil
Costisitor Durata indefinite a terapiei
Selectăm opțiunea terapeutică corectă
NUC
Pre-tratament
Intra-terapeutic AND HBV nedetectabil la
săpt.24 și 48 se asociază cu
seroconversia Hbe ș
incidență redusă de
rezistență.
qHBsAg Reducerea HBsAg la săpt.12 și 24 poate prezice seroconversia
HBsAg
Genotipul HBV HBV genotipul nu
influențează supresia ADN
HBV. Seroconversia HBsAg
se observă la gen.A și D
PegIFN
Încărcătură virală moderată
(ADN <10 7 iu/ml), ALT >3 NV,
activitatea necroinflamatorie
>A2.
Reducerea ADN HBV (<20000
Iu/ml) la sapt.12 se asociaza în
50% cu seroconversia HBeAg,
50% răspuns susținut la
pac.Hbe negat
Gen. A și B se asociază cu
răspuns terapeutic la IFN, vs
gen.C/D.
Selectăm pacientul corect pentru terapia antivirală
Grupele speciale în terapia AV Tactica

Pacienții imunotoleranți • Nu necesită biopsie

•AgHBe pozitiv hepatică imediată
•Sub 30 ani • Nu se recomandă
•Niveluri persistent normale de ALT tratament antiviral
•Nivelul înalt de ADN HBV • Se recomandă monitoring
•Fără nici o dovadă a bolii hepatice - cercetări, cel puțin o dată
•Fără un istoric familial de carcinom la 3-6 luni, sunt obligatorii
hepatocelular sau de ciroză hepatică (B1).
Pacienții imunotoleranți • Trebuie luați în
•AgHBe pozitiv considerare pentru biopsie
•Peste 30 ani hepatică
•Niveluri persistent normale de ALT • Trebuie de considerat
•Nivelul înalt de ADN HBV terapia AV
•Fără nici dovezi de bolii hepatice
•Cu un istoric familial de carcinom
hepatocelular sau de ciroză hepatică
Selectăm pacientul corect pentru terapia antivirală
Grupele speciale
Pacienții cu AgHBe negativ cu:
•Nivelurile ALT persistent normale
(determinări ale ALT, cel puțin la
fiecare 3 luni, cel puțin 1 an)
•Nivelul ADN VHB > 2000 UI/ml, dar
< 20.000 UI/ml
•Fără nici o dovadă de boli hepatice
(C1).
Pacienții cu HCV B, evident
activă:
•Pacienții cu AgHBe-pozitiv şi cei
cu AgHBe-negativ
•Nivelul ALT > 2 N
•ADN VHB peste 20.000 UI/ml
Tactica
• Nu necesită biopsie hepatică imediată
• Nu se recomandă tratament antiviral
• Se recomandă:
✓ monitoring obligatoriu cel puțin 3 ani cu
cercetări ale ALT la fiecare 3 luni şi ale ADN
VHB la intervale de 6-12 luni (C1);
✓ dupa 3 ani evaluarea severității fibrozei
printr-o metodă non-invaziva, cum ar fi
Fibroscan, ar putea fi utilă în astfel de
cazuri (C2).
• Initierea tratamentul antiviral chiar şi fără
o biopsie hepatică (B1).
• O metodă non-invazivă pentru estimarea
gradului de fibroză și, cel mai important,
pentru a confirma sau infirma ciroza este
extrem de utilă pentru pacienții care încep
tratamentul fără biopsie hepatică
Selectăm pacientul corect pentru terapia antivirală

Grupele speciale considerate pentru Tactica

tratament antiviral
Pacienții cu ciroză hepatică
compensată cu:
•ADN VHB detectabil
•Chiar dacă nivelurile de ALT sunt
normale
Pacienții cu ciroza hepatică
decompensată:
•ADN HBV detectabil
• Trebuie să fie luați în considerare
pentru tratament antiviral (B1).
• Necesită tratament antiviral cu AN.
• Îmbunătățirea semnificativă clinică
poate fi asociată cu controlul
replicării virale.
Terapia antivirala pentru HBV in functie de
circumstanțe
Starea Anti-HBV Agent
•Entecavir preferabil
Ciroza hepatica
•Tenofovir poate fi
decompensata
recomandat
•Entecavir preferabila (cu
Insuficiența renala
modificarea dozei)
Sarcina, femeie in
virsta fertile ce planifica
•Tenofovir preferabil
o sarcina in timp
apropiat
Femeie de virsta fertila
ce-si planifica copii si-si •Peginterferon alfa2a or
doreste eradicarea Peginterferon alfa2b
virala
•Tenofovir plus
HIV coinfectia emtricitabine or
lamivudine
Terapii noi în HBV
 Profilaxia in hepatita cronica virala B

Profilaxia • Imunoprofilaxia pasiva

primara • Imunizarea activa

• Reducerea riscului de
Profilaxia transmisie a VHB
secundara • Prevenirea progresiei
hepatitei

Profilaxia postexpunere.
Prima doză de imunizare activă ar trebui să fie administrată cât mai curând posibil, 12
ore după expunere, de obicei, este de considerat cel mai târziu moment pentru
profilaxia post-expunere eficientă. Celelalte două doze de vaccin ar trebui să fie
administrate în funcție de programul obișnuit. O doză de imunoglobulină specifică anti
VHB ar trebui să fie administrat în același timp, în cazul în care sursa este cunoscută a fi
AgHBs pozitiv.
Hepatita cronică virală
Delta
Prof. Dr. Adela Țurcanu, MD, PhD
 Virologia in HDV HDV – genomul este cel
mai mic dintre toate
virusurile animaliere

• HDV este un virus de 1.7Kb RNA ce contine proteina de invelis al HBV –HBsAg
• Este un virus defectiv, functia HBV pentru HDV este invelisul pentru morfogeneza
• HDV se poate replica independent in hepatocite, dar necesita HBsAg pentru propagare.
• Sunt identificate 8 genotipuri de VHD
• Ruta principală de transmisie este - parenterală
Sureau, Camille. Hepatitis Delta Virus: HDV-HBV
Interactions. Hepatitis Delta Virus (2006
Replicarea VHD
 Epidemiologia în HDV

65 mln de persoane infectate cu HDV

Țări endemice: țările din bazinul mării Mediteraniene, Europa de est, Africa
centrală și regiuni din America de sud, Mongolia, Pakistan, republicile Asiei
centrale, statele de nord-vest ale Braziliei, ins.Polineziene, Republica Moldova
Hepatita cronica virala Delta
Hepatita cronica virala D
Cind suspectam si testam HDV-infectia?
 Terapia in HDV
Terapia Interferon alfa/ PeG-IFN alfa2 a or 2b (> 48 saptam);
antivirala PEG-IFN + tenofovir?
in HDV Myrclodux B 0.2 mg s/c in fiecare zi – 1 an

Terapii noi: Lonafarnib (inhibitor al prenilarii),

Interferon lamda

Transplant hepatic in afectiunea hepatica cu HDV in

stadiile decompensate (reinfectia posttransplant cu
HDV este foarte redusa vs HBV )
Hepatita prezinta potential letal afectind una din 12
persoane (global):
sa o cunoastem, sa ne protejam, sa o combatem!