HEPATITELE CRONICE

CLASIFICARE:

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B HEPATITA CRONICA CU VIRUS C HEPATITA CRONICA CU VIRUS D HEPATITA AUTOIMUNA HEPATITA CRONICA MEDICAMENTOASA CIROZA BILIARA PRIMITIVA COLANGITA SCLEROZANTA PRIMITIVA HEPATITA CRIPTOGENICA DEFICITUL DE 1-ANTITRIPSINA BOALA WILSON

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

Se defineste prin: pozitivitate serica a AgHBs >6 luni AND-VHB>100.000 copii/ml cresteri persistente sau intermitente ale ALT>=6luni scor de activitate necroinflamatoare <=4

INCIDENTA SI RASPANDIRE Portajul cronic: <2%: America de N,Europa de V,Australia,Noua Zeelanda 2-7%: Europa S-E, Rusia , Asia Centrala, Japonia,America de S 8-15%: Africa , China, Asia S-E, Indonezia, Filipine

Romania: B-14% B+D-10% B+C- 8% B+C+D-4%

VIRUSUL HEPATITEI B (paricula Dane,virusul salbatic)

STRUCTURA:
1. 2. 3. ANVELOPA: AgHBs NUCLEOCAPSIDA : AgHBc, AgHBe GENOMUL: AND partial dublu catenar( 2 spire:lungaL-, scurta S+)

Pe spira lunga se afla genele care codifica proteinele virale: gena S, pre-S1, pre-S2 : Ag HBs gena C, pre-C: AgHBc gena P : AND polimeraza si reverstranscriptaza gena X: proteina pX-activatoare a transcrierii

REPLICAREA VIRALA (intrahepatic si extrahepatic)

Dup intrarea virusului in hepatocit, genomul parental este convertit in nucleul celulei gazd intr-un ADN dublu spiralat circular nchis. Acesta este sintetizat prin mecanisme diferite caracteristice replicrii semiconservative a altor virusuri ADN, implicnd si o etapa de reverstranscriere. Rezultatul este o copie relaxat a genomului parental desemnat ca ADNc, matria pentru transcrierea unui ARNm pe care vor fi translate proteinele structurale ale VHB. Modelul replicativ propus este: internalizare; decapsidare; completarea spirei scurte a genomului asistat de polimeraza viral; transcrirea de ctre polimerazele celulare a unui ARN relaxat-mai lung dect un genom complet; traducerea unor proteine structurale si enzime virale pe matria furnizat de acest genom relaxat; asamblarea ARN viral lung i reverstranscrierea sa pentru sinteza ADN genomic circular, parial dublu spiralat; asamblarea i eliberarea prin nmugurire a particulelor complexe. Prezena procesului de reverstranscriere invers a informaiei genetice explic frecvena mare a mutaiilor la nivelul genomului, fenomen ce determin modificarea biologiei VHB i poate explica i potenialul su oncogen marcat.

Mutaiile cunoscute n prezent sunt cele de la nivelul genei pre-C i cele de la nivelul genelor pre-S/S, care sunt cele mai instabile zone genetice, spre deosebire de gena C , care este foarte bine conservat filogenetic i cea mai puin mutagen. Virusul mutant pre-C este consecina unor mutaii n regiunea pre-core, mutaii punctiforme ce au drept consecin oprirea procesului de translaie a informaiei genetice prin blocarea acestuia la nivelul unui codon de start, iar n final imposibilitatea secreiei de AgHBe (AgHBe negativ). Consecina mutatiilor de la nivelul genei pre-S2 i pre-S1 este sinteza unor proteine de nveli modificate. Ca urmare recunoaterea virusului de ctre sistemul imun este ngreunat i se favorizeaz persistena infeciei virale.

REZERVORUL : OMUL BOLNAV Cu:

Hepatiata virala acuta cu VHB Hepatita virala cronica cu VHB Ciroza posthepatica Cancer primitiv Purtatori cronici aparent sanatosi

Prin:
sange derivate din sange secretii urina

TRANSMITEREA : I. PERCUTANA : sange sau derivate II. NONPERCUTANA prin: 1.CONTACT INTIM : sexual, sarut 2.PERINATAL (din mame purtatoare de AgHBs) 3.Digestiv(convietuire prelungita in promiscuitate) 4.Artropode(tantari cu AgHBs) 5.Aerogen(stropi de sange-centre de hemodializa)

Derivatele de snge: masa eritrocitar, masa leucocitar sau trombocitar, hematii congelate, plasm, fibrinogenul, globulina antihemolitic i trombina, serul de convalescent Secreii: bila, sperma, secreia vaginal, laptele de femeie-dar alptarea matern nu duce la infectarea sugarului),

IMUNOPATOGENIE Infecia cu HBV necesit cantiti infime de material infecios pentru a se produce : mai puin de 0,001 ml de ser virulent sau 1 ml de plasm n diluia 1/104-1/107. Dup intrarea VHB n snge, acesta se ataeaz de membrana hepatocitelor (hepatotropism). Virusul ptrunde apoi n hepatocit, virogeneza ncepnd n nucleul hepatocitar i completndu-se n citoplasm. Ciclul de replicare a VHB dureaz 10-12 zile, dup care urmeaz eliberarea extracelular a virusului, invazia celorlalte hepatocite i a ntregului parenchim hepatic, urmat de viremie.

Mecanismul de citoliza hepatica este indirect .Distrugerea hepatocitului se face prin: mecanisme imunologice mediate celular

n producerea leziunilor hepatocitare i a eliminrii hepatocitelor infectate cu HBV, un rol important l joac imunitatea celular, care prin limfocitele Th, recunosc antigenele virale de pe suprafaa hepatocitelor, i activeaz limfocitele B pentru sinteza de anticorpi, cu formarea de complexe antigen-anticorpi. Rezult o aciune citotoxic dependent de anticorpi (formai fa de proteina hepatocitului i de membrana acestuia), urmat de distrugerea concomitent a VHB i a hepatocitelor infectate. Procesul este controlat de limfocitele Ts, cu aciune supresoare. Limfocitul T citotoxic se sensibilizeaz fa de AgHBe, AgHBc i eventual AgHBs, care trebuie s fie prezente pe membrana hepatocitului infectat. Limfocitul NK produce liza hepatocitelor indiferent de expunerea anterioar la antigenele virale. El distruge att hepatocitele infectate, ct i pe cele normale. Limfocitul K0 nu necesit o sensibilizare prealabil la un anumit antigen. El are capacitatea de a se fixa pe fragmentul Fc al anticorpilor.

ISTORIA NATURALA:

1.Forma autolimitata(acuta): per de incubatie (7 zile):AgHBs, AND-VHB per prodromala : complexe imune per de stare:citoloza hepatica( ALT cresc),Ac HBc, Ag virale per de convalescenta:Ac HBs, Ac HBc scad
2. Infectia persistenta(cronicitate): purtator aparent sanatos forme cronice( persistenta si agresiva) ciroza hepatica carcinom hepatocelular

ISTORIA SI EVOLUTIA HEPATITEI CRONICE

INFECTIA INCUBATIA PREICTER, PER DE STARE : +/-SINDROAME HEP.AC.SIMPTOMATICA

HEP.AC. ASIMPTOMATICA

VINDECARE

INFECTIE CRONICA

FORMA FULMINANTA

VINDECARE

PURTATOR APARENT SANATOS

HEPATITA CRONICA

HEP CR PERSISTENTA

HEP CR ACTIVA/AGRESIVA

CIROZA

CARCINOM HEPATOCELULAR

FORME CLINICE DE HEPATITA CRONICA

1. HEPATITA CRONICA PERSISTENTA Frecvent asimptomatica Cu cresteri ale transaminazelor 2. HEPATITA CRONICA AGRESIVA
Se poate manifesta prin semne ce mimeaza diverse sindroame:

sdr.icteric sdr.dispeptic sdr.reumatoid sdr.neuroasteniform sdr. urticarian

Sindromul pseudogripal :febra moderata, de scurta durata (1-3 zile), insotita de cefalee, mialgii, frisonete, disconfort general, mai rar, de odinofagie, rinoree. Sindromul dispeptic :inapetenta totala sau selectiva, greata intermitenta, varsaturi explozive postprandiale , durere moderata in hipocondrul drept si/sau in epigastru , senzatie de "prea plin" in etajul abdominal superior, meteorism abdominal postprandial, constipatie, scaderea apetitului pentru tigari si uneori de modificari de gust sau miros. Hepatalgia poate fi accentuata de stat, de ortostatism sau de pozitia sezand, dar nu este influentata de ingestia de alimente sau antiacide. Sindromul neurasteniform: astenie (fizica si psihica), somnolenta, inversarea ritmului somn-veghe, anxietate, irascibilitate, depresie, tulburari ale starii de constienta (dezorientare temporospatiala, obnubilare, coma), agitatie psihomotorie sau tremor al extremitatilor. Sindromul pseudoreumatismal :artralgii persistente predominant nocturne. Sindromul urticarian :exantem pruriginos, de tip urticarian. Pot apare si exanteme fugace, maculo-papulare, rujeoliforme sau scarlatiniforme, purpura, manifestari hemoragipare (gingivoragii, epistaxis. menometroragii, hematemeza etc.). Forme de debut rar intalnite: debut pseudocolicativ (care mimeaza colica biliara, renala, ureterala sau apendiculara), debut tip toxiinfectie alimentara, debut comatos .

DIAGNOSTICUL POZITIV SE PUNE PE ELEMENTE: 1. CLINICE 2. LABORATOR( TFH, SEROLOGIE) 3. PUNCTIA BIOPSIE HEPATICA 1. TESTELE FUNCTIONALE HEPATICE Aminotransferazele-crescute de 5-8 ori N (fluctuant) Fosfataza alcalina-N/crescuta GGT-N/crescut LDH-N/crescut AST/ALT=0,5-0,8 , creste in evolutie, prin AST Evolutia spre ciroza: BRB creste Serina creste TP-prelungit

2. SEROLOGIA:

1. Faza replicativa(markerii de replicare virala):

Ag HBs AgHBe AND-polimeraza AND-VHB

2. Faza integrativa(integrarea VHB in genomul gazda):

AcHBe AcHBc AcHBs Ac antiHBx

Hepatita acuta cu virus B

HEPATITA ACUTA CU VIRUS B

3. PUNCTIA BIOPSIE HEPATICA

Evalueaza: activitatea inflamatoare hepatica si extensia leziunilor depozitul de Fe si Cu incarcarea grasa hepatica imbunatatirea histologica postterapie INDICAII
Confirmare dg Dg diferential Boli hepatice asociate Rejectul de grefa Dg de cancer hepatic sau metastaze

SI

CONTRAINDICATII:
Ascita Tulburari ale hemostazei

COMPLICATII:
Sangerare Durere Infectie Punctia altor organe Alergia

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICA A HEP CR. VIR

1. 2. 3.
Categoriile morfologice

HEPATITA CRONICA PERSISTENTA HEPATITA CRONICA AGRESIVA HEPATITA CRONICA LOBULARA

Caracteristicile histopatologice

CPH

infiltraie inflamatorie a tracturilor portale piecemeal necrosis slab sau absent arhitectura lobular pstrat fibroz puin sau deloc +/- caracterelor de hepatita acut

CAH

CLH

infiltraie inflamatorie cronic a tracturilor portale prezena piecemeal necrosis cu sau fr septuri intralobulare perturbare arhitectural progresiv, dar fr regenerare nodular +/- caracterelor hepatitei acute Caracterele hepatitei acute care s persiste mai mult de 6 luni

HEPATITA CRONICA PERSISTENTA

Forma non agresive de hepatit cronic, se caracterizeaz prin absena piecemeal necrosis. Arhitectura de baz este pstrat, tracturile portale sunt dilatate de un infiltrat inflamator difuz, predominant limfocitar cu cteva celule plasmatice. Inflamaia este confluent la tracturile portale, limitanata lobulara rmne intacta i nu exist necroza hepatocitelor periportale. Poate fi o fibroz portal uoar. Ocazional pot aprea foliculi limfoizi, cu centre germinative. Ca o regul, modificrile intra acinare sunt minime i constau n mici focare de necroz celular cu reacie modest, predominant limfocitar. Evoluia unei leziuni din HCP este determinat n principal de biologia agresorului i de mecanismele de aprare ale gazdei. Hepatita cronic septal are un prognostic mult mai rezervat i este caracterizat prin formarea unor septuri cu activitate inflamatorie evident, dar fr piecemeal necrosis. Hepatita cronic persistent, cu forma particular de hepatit septal, poate reprezenta un stadiu regresiv al HCA, aa cum s-au vzut cazuri de vindecare spontan sau dup terapie imunosupresiv

HEPATITA CRONICA AGRESIVA

Morfopatologic se caracterizeaz prin inflamaia portal i periportal, cu eroziuni ale limitantei lobulare, piecemeal necrosis i fibroz. Tracturile portale sunt deosebit de largi, cu infiltrat limfohistiocitar i celule plasmatice n numr variat. Limitanata lobulara este erodata de piecemeal necrosisul hepatocitelor periportale, acompaniate de formarea septurilor fibroase active, dnd tractului portal configuraia de frunz de arar

Particularitile histologice cheie ale hepatitelor cronice active.

Elementele care apar n mod constant: o inflamaie cronic predominant limfocitar, portal i periportal o piecemeal necrosis periportal o inflamaie focal intraacinar o tract portal cu configuraie de frunz de arar

Elemente histologice ca apar n mod inconstant: o semne de necroz hepatic punctiform o necroz hepatic confluent o septuri active i pasive o piecemeal necrosis periseptal, piecemeal necrosis mrginind bridging necrosis o rozetarea celulelor hepatice la interfaa parenchim/mezenchim o modificarea arhitecturii hepatice o grade mici de proliferare ductal o leziuni de tip hepatitic ale ductelor biliare (rar cu HBV, mai frecvent n non-A non-B) o celule care conin Ag HBs cu aspect de sticl mata o celule care conin Ag HBc cu aspect nisipos al nucleilor o ciroz

HEPATITA CRONICA LOBULARA

Reprezint noiunea morfologic pentru acele hepatite necrotice acute punctiforme, care prezint modificri lobulare acute mai mult de 6 luni. Marea majoritate a cazurilor cedeaz, fr progresie spre ciroz, Modificrile lobulare constau n distrugere celular, care poate fi sub form de necroz focal, corpi acidofili sau degenerare prin balonizare, care frecvent are o predilecie centrolobular. Distincia de hepatita acut trebuie fcut pe criterii clinice. S-a sugerat un model suplimentar de hepatit care se caracterizeaz prin necroz hepatocelular minim fr balonizare, i un infiltrat limfocitar mediu portal sau lobular. Acest model de boal moderat se clasific, din punct de vedere morfologic, ca hepatit reactiv nespecific. Anumite cazuri progreseaz spre hepatit cronic lobular sau hepatit cronic activ, conducnd la sugestia c acest model nespecific, reprezint o etap n evoluia hepatitei virale, probabil legat de statusul AgHBe. Datorit efectelor variabile, prognosticul acestui model poate fi mai reinut dect cel al hepatitelor cronice lobare sau persistente.

ELEMENTE HISTOPATOLOGICE CARE APAR IN HEPATITELE CRONICE VIRALE

Degenerarea acidofila Necroza punctiforma (spotty) Necroza in punti (bridging) Necroza confluenta Necroza bucatica cu bucatica(piecemeal necrosis) Proliferare ductala Celulele in sticla mata (ground-glass cells) Celule cu nuclei nisiposi(sanded cells) Septuri fibroase pasive si active

Degenerarea acidofil i necroza reprezinta degenerarea celulelor hepatice cu producerea eozinofiliei i contractrii citoplasmei, i a picnosisului nuclear cu dispariia nucleului, i de obicei expulzia din celul si formarea corpilor acidofili sau Councilman . Apoptoza reprezint dezintegrarea gradat a celulei hepatice prin nmugurirea, segregarea i fragmentarea secvenial a celulei hepatice i a ADN-ului nuclear, cu pstrarea integritii plasmatice i a organitelor citoplasmatice, lsnd n loc corpii apoptotici, expulzai din lamelele celulare hepatice. Aceti corpi sunt mai mici dect corpii acidofili i sunt extrem de eozinofilici.

Celule apoptotice cu citoplaza eozinofilica

Incluziuni lipidice de diverse marimi

Necroza punctiform(spotty necrosis) reprezint necroza unor celule hepatice individuale sau a unui grup mic de celule adiacente, diseminat la ntmplare prin lobul. Inflamaia intralobular limfohistocitar focal, fr necroza hepatocitar vizibil, se numete necroz punctiform. Necroza confluent este atunci cnd, un grup substanial de celule hepatice adiacente, este afectat de necroz care ncepe n regiunea perivenular (centrolobular) i se extinde, dea lungul teritoriilor acinare de microcirculaie periferic (zonele acinare III i II). Necroza confluent poate fi mrginit de piecemeal necrosis. Colapsul fibrelor de reticulin (colagen tip III) i formarea septurilor pasive pot rezulta n urma necrozei.

Spotty necrosis

Necroza hepatic n puni (bridging necrosis) este cea mai extins form de necroz confluent, care leag diferite structuri vasculare. Ea este de trei tipuri: 1.Necroz n puni de tip centro-central (necroza acinar pericomplex) reprezint necroza litic confluent a acinului complex al lui Rappaport, de-a lungul periferiei (zonei III). 2. Necroz n puni de tip centro-portal (necroz acinar perisimpl) reprezint necroza confluent de-a lungul periferiei acinilor simpli. Acest tip poate fi asociat cu piecemeal necrosis, i poate da natere la septuri porto-cave, vase de unt . 3. Necroz n puni porto-portale sunt rezultatul piecemeal necrosis i nu al necrozei de tip litic. Se ntinde de-a lungul centrului acinar (zona I) i leag tracturile portale nvecinate. Tracturile portale terminale pot deveni nconjurate de necroz. Termenul de necroz n manon, a fost folosit pentru aceast situaie. Rezultatul poate fi fibroza perilobular, care nu interfer cu microcirculaia hepatic.

Schite de septuri de fibroza cu inflamatie periseptala,bridging necrosis, (Hematoxilina-Eozina)

Bridging necrosis, Van Gieson

Celulele n sticl mat conintoare de Ag HBs (groundglass) sunt celulele hepatice n care citoplasma este destins de un rest intracitoplasmatic, circular sau ovoid, lsnd un mic semicerc periferic submembranos de citoplasm condensat. Restul intracitoplasmatic este fin granular, uor eozinofilic cu aspect sticlos. Nucleul este adesea dislocat i mpins spre periferia celulei. Celulele n sticl mat ce conin AgHBs sunt distribuite mai mult sau mai puin la ntmplare, prin lobulul hepatic. Celulele cu nuclei nisipoi(sanded cells) apar n circumstane foarte rare n hepatitele cu virus B, cnd datorit expresiei AgHBc n exces, nucleii hepatocitari, apar nesai cu un material slab eozinofilic, fin granular (nisipos). n microscopia electronic, acesta corespunde unei mari cantiti de particule AgHBc neasamblate.

Celule cu nuclei nisiposi

Celule cu nuclei nisiposi

Colestaza nseamn stagnarea bilei i a constituenilor si Proliferarea ductal se refer la creterea n numr a structurilor ductale, n interiorul, sau mult mai frecvent, la marginile tracturilor portale, uneori crescnd n parenchimul lobular. Astfel de ducte biliare nou formate se pot strecura n ariile centrale, n special n bolile hepatice alcoolice, i confuzia poate fi cu respectarea topografiei lobulare. Proliferarea ductal de orice tip este adesea acompaniat de neutrofile i ncadrat de fibre nou formate . Leziunile ductului biliar din tipul hepatitic se refer la afectarea ductelor cu diametru mai mic dect 50 , pe cnd cele primare nu sunt implicate. Diametrul extern al ductelor este lrgit. Epiteliul ductelor biliare este multistratificat, invadat de limfocite i histiocite. Epiteliul ductal este mai degrab vacuolar, dect granular. Membrana bazal rmne intact.

Hepatocite sechestrate de septuri fibroase,proliferare ductala

Proliferare ductala, agregat limfoid, steatoza

Proliferare ductala

Septurile fibrozate. Un sept este un strat tridimensional de esut conjunctiv nou format (colagen III i I i posibil elastin) care disec parenchimul lobular Fenomenul piecemeal necrosis (=necroza n buci sau n ciupituri de molii) a fost descris ca un tip de necroz a celulei hepatice cu etiologie presupus imunologic de ctre Popper et al, 1965. Poate fi definit ca distrucie inflamatorie gradual, cronic unei singure celule sau a unui grup mic de celule hepatice, la interfaa dintre mezenchim i parenchim (periportal, periseptal sau la marginile necrozei confluente), asociat cu celulele inflamatorii limfohistologice. Amprenta piecemeal necrosis este dat de existena unui contact strns ntre membranele grupului de limfocite sau macrofage i hepatocite (peripolesis ).

Sept de fibroza cu piecemeal necrosis

Piecemeal necrosis cu invadarea limitantei lobulare

Sept de fibroza bine constituit cu piecemeal necrosis

Celule hepatice sechestrate de septurile fibroase

Noduli de regenerare

Nodul de regenerare

Dispozitia normala a colagenului in spatiul port

GRADAREA PROCESULUI NECROINFLAMATOR(Ishack 0-18):

A.Hepatit de interfa periportal/periseptal (piecemeal necrosis) Absent 0 Uoar (focal, rare arii portale afectate) 1 Uor-moderat (focal, majoritatea ariilor portale afectate) 2 Moderat (afectare continu a <50% din tracturi/ septuri) 3 Sever (afectare continu a >50% din tracturi/septuri) 4 B. Necroz confluent (bridging necrosis) Absent 0 Necroz confluent focal 1 Necroza zonei 3 n unele arii 2 Necroza zonei 3 n majoritatea ariilor 3 Necroza zonei 3 +rare puni porto-centrale 4 Necroza zonei 3 +multiple puni porto-centrale 5 Necroz panacinar/multiacinar 6 C. Necroz focal, apoptoz i inflamaie focal Absent 0 1 focar necrotic ob 10X 1 2-4 focare de necroz ob 10X 2 5-10 focare de necroz ob 10X 3 >10 focare de necroz ob 10X 4 D. Inflamaia portal Absent 0 Uoar n unele/ toate ariile portale 1 Moderat n unele /toate ariile portale 2 Moderat/marcat n toate ariile portale 3 Marcat n toate ariile portale 4

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL:
Cu HVB+HVD si HVB+HVC la care tabloul clinic mai bogat, alterrile TFH mai evidente i histologia mai sever, se coreleaz cu pozitivarea markerilor virali ai infeciei asociate (anti-HD total i IgM pozitiv, respectiv anti-VHC pozitiv

PROGNOSTIC SI

EVOLUTIE:

Spre vindecare-1-2% Spre CIROZA(15-40%) cu/fara acutizari: superinfectie seroconversie e zgomotoasa reactivari spontane ale infectiei intrerupere brusca a glucocorticoizilor hepatita medicamentoasa Spre CARCINOM HEPATOCELULAR -5,7%/ an din cirotici cu forme blande

TRATAMENTUL HEPATITEI CU VHB

OBIECTIVE: 1. 2. 3. 4. Supresia replicarii virale Prevenirea progresiei catre ciroza Prevenirea aparitiei hepatocarcinomului Imbunatatirea starii de viata

EVALUAREA EFICIENTEI TRATAMENTULUI PRIN: 1. normalizarea valorilor transaminazelor (ALT); 2. clearance-ul ADN-VHB i Ag HBe cu apariia de Ac Anti HBe; 3. ameliorare histologic prin reducerea necroinflamaiei (>=2 puncte); 4. ideal, dispariia AgHBs cu apariia Anti HBs.

INTERFERON (IFN)
SELECTIA PACIENTIILOR: 1. Hepatita cronica virala AgHBs +>=6 luni, AgHBe/ Ac anti-Hbe + Anti-VHD negativ +/-AND-VHB in ser >100.000 copii/ml ALT>2xN Leziuni histologice de hepatita cronica cu indice necroinflamator >=6(scor Knodell) Glomerulonefrita membrano-proliferativa cu AgHBs +

2.

SCHEMA: 4,5-5 MU/zi , s.c. - 16 saptamani sau 9-10MU x 3/ saptamana, s.c.- 16 saptamani

CONTRAINDICATII ABSOLUTE CIROZA DECOMPENSATA PSIHOZELE ACTUALE SAU IN ANTECEDENTE DEPRESIA SEVERA CITOPENIILE TRANSPLANTUL DE ORGAN CONTRAINDICATII RELATIVE BOLILE AUTOIMUNE(TIROIDITA) DZ NECONTROLAT

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI 1.BILANTUL PRETERAPEUTIC COMPLEX Markeri ai infectiei Teste functionale hepatice Glicemia Determinari hematologice Creatinuria, proteinuria TSH, Ac antitiroperoxidaza Explorari imunologice Ex histopatologic Testul de sarcina 2. IN TIMPUL TRATAMENTULUI EXAMENUL CLINIC ALT lunar Tr, Ne lunar (toleranta) TSH la 3,6,9,12 luni 3. POSTTERAPEUTIC ALT din 2 in 2 luni, timp de 6 luni PBH la 6 luni dela intreruperea tratamentului

LAMIVUDINA
INDICATII: HVB cu Ag HBs+ HVB cu AgHBe+/anti-HBe+ Raspuns negativ la tratament cu IFN sau recadere Ciroza hepatica virala B compensata Ciroza hepatica B pretransplant Prevenirea reinfectiei ficatului transplantat Hepatita B recurenta dupa transplant Purtatorii de VHB +chimioterapie/imunosupresiv Glomerulonefrita membrano-proliferativa AgHBs+

SCHEMA: 100 mg/ zi, minim 2 ani

REACTII ADVERSE: MUTATII- polimeraza VHB-AND dependenta(YMDD)

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: 1. BILANTUL PRETERAPEUTIC: =INF + CPK seric 2. IN TIMPUL TRATAMENTULUI ALT la 3 luni Seroconversia la cei cu AgHBe+, la 6 si 12 luni 3. OPRIREA TRATAMENTULUI La seroconversia AgHBe/anti-HBe +/- pierderea ADN-VHB(2 determinari la 1 luna)

IFN + LAMIVUDINA

Nu se recomanda

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

Hepatita virala acuta (ARN-VHC), Nerezolvata clinic/ biologic in 6 luni, Cu simptomatologie prezenta si/sau TFH alterate (grup populational cu risc)

EPIDEMIOLOGIE

14 x 10.000.000 SUA si Europa Zona de endemie : redusa: America, Europa N inalta: Europa E, Africa
SURSA: omul bolnav

TRANSMITEREA:
PERCUTANA TRANSFUZIONALA PERCUTANA NON-TRANSFUZIONALA NON-PERCUTANA

VIRUSUL HEPATITIC C
Are o organizare genetic primar i o structur proteic asemntoare Flavivirusurilor, Pestivirusurilor(animale) si Potivirusurilor(vegatale). GENOMUL - ARN liniar liber monocatenar, invelis lipidic - capatul 5terminal are rol in replicarea virala - 3 regiuni codante pt proteinele structurale: C, E1,E2 - 4 regiuni codante pt proteinele non-structurale: NS2, NS3:proteaze NS3 :helicaze NS5(2b): ARN polimeraza ARN-dependenta GENOTIPURILE- sunt date in principal de regiunea 5 netranslata si NS5, ele sunt>6, iar 1b este cel mai frecvent) CVASISPECIILE- sunt definite ca un spectru de genoame VHC inrudite

Model de virus hepatitic C

IMUNOPATOGENIE Leziunile hepatocitare se produc prin doua mecanisme: 1. DIRECT al VHC care: -creste permeabilitatea lizozomala -impiedica sinteza proteinelor hepatocitare -distruge membranele celulare -isi dispune antigenele pe hepatocit 2. INDIRECT(secundar) al VHC prin: - LTcitotoxice: in zonele de apoptoza - LB, LTh,LTs: in foliculii limfoizi - Ac antinuleari, anti-LKM1, anti-GOR

ISTORIA NATURALA INFECTIA ACUTA - asimptomatica, cu evolutie: AUTOLIMITATA-15-20% PURTATOR APARENT SANATOS-20% - ARN-VHC pozitiv - aminotransferaze-N - 80% din ei evolueaza spre: HEPATITA CRONICA- 60% -ARN-VHC pozitiv - testul anti-VHC pozitiv -aminotransferazele valori ondulante REMISIUNE SPONTANA- 2%

MANIFESTARI CLINICE Frecvent asimptomatica SIMPTOME: Astenie fizica Tulburarai dispepetice-rar Icter Manifestari hemoragipare Sdr de hipertensiune portala

CIROZA: Hepatomegalia Icterul Angioamele stelate Sdr de hipertensiune portala

MANIFESTARI NON-HEPATICE: ulceraii corneene, uveit, fibroz pulmonar, purpur trombocitopenic idiopatic, disfuncii tiroidiene, tiroidit autoimun, artrit reumatoid

ASOCIERI MORBIDE (VHC cu):

CRIOGLOBULINEMIA MIXTA: la 36-54% din VHC+; simptomatica la
<20% dinVHC-artralgii, prurit, Sdr Raynaud, purpura, neuropatie, glomerulonefrita SIALADENITA: la 57% din VHC TIROIDITA: la 77% din VHC PORFIRIA CUTANEA TARDA: 62% au ARN-VHC+ ALCOOLISMUL: creste riscul carcinomului hepatocelular

HVB:
frecvent; VHC inhiba replicarea VHB (70%); ARN-VHC este negativ in ser si pozitiv in hepatocite evolutie spre ciroza severa sau carcinom hepatocelular(10%) HIV: mai frecvent in grupele populationale cu risc HEPATITA AUTOIMUNA: la 10-80% din pacientii cu boala autoimuna

DIAGNOSTICUL HEPATITEI C
Se pune pe baza rezultatelor: 1. EXPLORARILOR PARACLINICE 2. EXPLORARILOR SEROLOGICE 3. PUNCTIEI BIOPSIE HEPATICE 1. EXPLORARILE PARACLINICE: TESTE FUNCTIONALE HEPATICE: Cresterea nivelului aminotransferazelor- fluctuant GGT crescut Bilirubina, serinemia, -globulinemia modificate in ciroza TESTE SPECIALE: Factorul reumatoid de tip Ig M prezent(monoclonal sau policlonal) Autoanticorpi(ANA, ASMA,anti-LKM1) in titruri mari

2. EXPLORARILE SEROLOGICE:

1. ARN-VHC-inainte de aparitia simptomelor; decelabil prin PCR, la 2 saptamani de la contagiune

2. Ac anti VHC-la 3-12 saptamani de la aparitia in ser a ARNVHC, prin EIA si RIBA: Anti-c33- la >2 saptamani, apoi Anti-c22- la o luna, Anti-c100-3- la 12-16 saptamani

3. PUNCTIA BIOPSIE HEPATICA Histpatologic hepatita virala cu virus C se caracterizeaza prin: agregate limfoide dense sau foliculi n tracturile portale distrugerea ductelor biliare steatoza moderat

Distrugerea arhitecturii lobulului Agregat limfoid intraportal, cu piecemeal necrosis care a depasit limitanata lobulara ajungand pana la VCL Statoza microveziculara difuza

Agregat limfoid

Agregat limfoid si sept fibros

Sept fibros, bridging necrosis de tip porto-portal, agregate limfoide intraportal

Agregat limfoid si sept de fibroza fara inflamatie

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1.HC virale de etiologie mixt (B+C, C+G)-tranarea e dat de
testele virale. 2. HAI- prezena AAc n titruri semnificative, hiper--globulinemiei i prezena/absena asocierii VHC. 3.Hepatopatia alcoolic consumul de etanol, semnele clinice, marker-ii biochimici de hepatopatie alcoolic i BH. 4. CBP prurit cutanat , cu/fr icter fluctuant, histologie relevnd afectarea de ducte biliare i granuloame, FA i IgM cu valoare diagnostic, titruri mari de AMA-M2. 5.CSP aspect particular al arborelui biliar la colangiografia endoscopic retrograd, modificri histologice i absena AAc. 6.Boala Wilson inelului Kayser Fleisher, ceruloplasminei serice, cupremiei i cupruriei i depozite de Cu pe biopsia hepatica. 7.Deficit de 1-antitripsin- dozarea seric a 1-antitripsinei

TRATAMENTUL

OBIECTIVE:
1. TERAPIA DE ERADICARE Hepatita usoara sau moderata TERAPIA SUPRESIVA Stadiul precirotic/cirotic

2.

CRITERII DE SELECTIE
Hepatita cronica virala C cu: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Test anti-VHC +la 2 determinari succesive Incarcare virala prin PCR Genotip (>90%-I) ALT>1,5 N F3 (Knodell) indiferent de ANI F2/F3(Metavir) indiferent de ANI F4 fara semne clinice, endoscopice sau ultrasonografice de HTP, fara leucopenie, anemie sau trombocitopenie F0/F1, ANI>=6

Manifestarile extrahepatice ale infectiei virale C: crioglobulinemia mixta cu vasculita sau glomerulonefrita

Situatii particulare: ALT N, dar ARN VHC+ cu modificari morfologice care se incadreaza in criteriile de selectie Ciroza compensata VHC+VHB VHC+HIV Talasemie Hemofilie Dializati <65 ani Recaderi dupa terapie(ALT crescut, ARN VHC + dupa un raspuns complet la un tratament de 12 luni)

1.INTERFERON (alfa/ consensus/pegilat)

Alfa-2a/ alfa-2b, 3MU x3/ saptamana, 12 luni INDICATII: Contraindicatii la ribavirina Reactii adverse severe la ribavirina Infectie primara cu VHC Tratament supresiv pe termen lung

2.INTERFERON + RIBAVIRINA
IFN alfa 2a sau alfa 2b 3MU x3/saptamana + RIBAVIRINA 1000mg/zi pt <75kg sau 1200mg/zi pt >75kg 6 luni-genotip 1(<=2mil copii/ml), 2,3 sau 12 luni-genotip 1(>2mil copii/ml), 4,5,6 INDICATII: de novo Recaderi postIFN Conditiile gen.de selectie CONTRAINDICATII ABSOLUTE: Sarcina Psihoze severe, idei de suicid IMA, aritmii severe IR Citopenii exprimate

3. INTERFERON PEGILAT + RIBAVIRINA

INTERFERON PEGILAT alfa 2a 180mcg/saptamana sau INTERFERON PEGILAT alfa 2b 1,5mcg/kg/saptamana RIBAVIRINA 10,6mg/kg/zi pt <65kg sau 1000mg/zi pt 65-85kg sau 1200 mg/zi pt >85kg, 2x/zi, dimineata si seara INDICATII: F3 (Knodell sau Metavir) ANI>=9 hemofilici sau talasemici <=55ani coinfectii

PROGNOSTIC SI EVOLUTIE

Analizele clinice au aratat ca terapia antiviral ar crete sperana de via. Studiile statistice au artat o reducere a dezvoltrii stadiului de boal terminal hepatic i o cretere a supravieuirii postterapie antiviral.

HEPATITA CRONICA CU VIRUS D

1. COINFECTIA VHD CU VHB: Ag HD in ficat, anti-HD AgHBs tranzitoriu in ser 2. SUPERINFECTIA VHD LA PURTATORII VHB: AgHD in ficat si ser, anti-HD

VIRUSUL HEPATITIC D
Are similitudini cu virusurile satelite ale plantelor/viroidele

GENOMUL:ARN monocatenar circular covalent INVELIS: AgHBs al virusului helper (VHB) PROTEINA STRUCTURALA: Ag HD cu doua forme moleculare AgHD mare specific hepatitei cronice AgHD mic specific hepatitei acute
REPLICAREA VIRALA-se desfasoara independent de VHB - mecanism de morisca(rolling circle ) Forma finala a VHD necesita prezenta VHB (invelisul) VHD inhiba replicarea VHB prin mecanism direct, prin impiedicarea procesului de transcriere a informatiei genetice .

Model de virus hepatitic D

MECANISMUL ROLLING CIRCLE

Copierea ARN circular ca ARN liniar antigenomic se produce cu ajutorul ARN-polimerazei II celulare, prezente in nucleul hepatocitelor. Prin etape succesive ARN liniar se transforma in ARN circular. Aceste doua secventede trecere intre ARN circular in ARN liniar si invers (rolling circle) au ca rezultat producerea de mii de copii ARN in celulele infectate.

EPIDEMIOLOGIE 5% din pacientii cu AgHBs + Endemie: mare (>30%): America de Sud, Africa, Romnia; medie (10-30%): Bazinul Mediteranean, Orientul Mijlociu, Asia; mica (<10%): America i Europa de Nord, Orientul ndeprtat.
SURSA: OMUL BOLNAV CALEA DE TRANSMITERE: PARENTERAL (TRANSFUZIONAL) ORIZONTAL CONTACT SEXUAL

PATOGENIA 1. VHD are efect citopatic (eozinofilie citoplasmatic, steatoz microvezicular , hepatocitele binucleate, cu displazii nucleare asociate replicrii virale ) 2. Interactiunea VHD-VHB se manifesta prin severitatea bolii. Niveluri maxime de replicare VHB determina niveluri maxime de replicare VHD. Heterogenitatea genomica a VHB determina gradul replicarii VHD(pacientii cu forma salbatica VHB in replicare activa au niveluri de replicare VHD mult crescute)

ISTORIA NATURALA SI MANIFESTARI CLINICE

Co-infectiaVHD are aspect clinic: 1 Abortiv (VHB slab replicativ) 2. Fulminanat (VHB excesiv replicativ) Se cronicizeaza rarisim Suprainfectia VHD -are tendinta la cronicizare (70-80% din pacienti) -aspect clinic sever CLINIC: Icter->70% cazuri Agravarea testelor functionale hepatice la un AgHBs+ Exacerbarea tabloului clinic a unei hepatite cronice cu VHB Splenomegalie impresionanata discordanata fata de tensiunea portala

DIAGNOSTICUL
1. TESTE FUNCTIONALE HEPATICE: Aminotransferazele, bilirubina, fractiunile electroforetice proteice-modificate in functie de severitatea infectiei 2. TESTE DE AUTOIMUNITATE: Anti-LKM3 la 15-20% Anti timocite umane la 50% 3.MARKERII VIRALI AgHD in nucleii hepatocitelor si in ser(mai greu) ARN-VHD in ser ADN-VHB in ser AgHBs cu miez de AgHD in ser AgHBs scazut sau absent in ser AgHBe in ser Anti-HD (Ig M si Ig G) in ser- cel mai utilizat pentru dg AntiHBc in ser

4. PUNCTIA BIOPSIE HEPATICA evidentiaza: AGRESIVITATE HISTOLOGICA CRESCUTA PIECEMEAL NECROSIS BRIDGING NECROSIS NECROZE MULTIFOCALE

TIPURI DE INFECTIE
1.Co-infecia VHD-VHB. Multe infecii acute simultane VHD+VHB sunt asociate cu slab eviden a replicrii extensive a VHD (AgHD decelabil n ficat, nu i n ser). In asemena cazuri, leziunile hepatice sunt minore iar AgHBs este detectat doar tranzitoriu n ser. Replicarea VHD n aceste cazuri poate fi limitat de infecia minor VHB. Singurul marker al infeciei VHD este reprezentat de anti-HDIgM. Alteori infecia VHD+VHB este urmat de replicarea extensiva VHD. AgHD este decelabil in snge i ficat o lung perioad de timp datorit replicrii excesive a VHB. Adesea, pacienii cu o asemenea infecie dezvolt o hepatit sever/fulminant. AgHD seric pare a se corela cu gradul injuriei hepatice. Acest tip de hepatit nu se cronicizeaz la supravieuitori. Ocazional, evoluia acestui tip de infecie are aspect bifazic, ca rezultat al exprimrii secveniale a VHD i VHB.

2. Superinfecia VHD la purttorii VHB pare a fi varianta frecvent de asociere a celor 2 virui. Dei superinfecia pare a fi asimptomatic, adesea replicarea VHD este extensiv. Hepatita este mai sever dect n cazul co-infeciei, cu cronicizare n proporie mare (70-80%). Superinfecia VHD conduce la decelarea AgHD in ficat i ser i anti-HD i IgM n ser. AgHD decelat prin RIA, prezent n incubaia tardiv i stadiul precoce al bolii, nu mai este decelat prin aceast tehnic in stadiul cronic, datorit complexrii cu anti-HD , dar poate fi decelabil prin tehnici de imunoblotare. AgHD i ARN VHD se deceleaz n ficatul tuturor pacienilor n stadiul evolutiv al infeciei cronice VHD iar anti-HD total (EIA) i IgM monomeric (imunocaptur) n ser.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL 1. Hepatita cronica cu VHB cu AgHBe negativ 2. Hepatita cronica cu VHB+VHC

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC 1. Rapid la insuficienta hepatica subfulminanata si exit in 1-2 ani (15%) din cazuri 2. Lent la ciroza hepaticainactiva, bine tolerata, in 10-20 ani 3. Remisiune la 15% din cazuri 4. Cancer hepatocelular mai frecventa decat in VHB izolat

TRATAMENTUL

INTERFERON alfa 9-10 MU de 3 x/ saptamana, 52 de saptamani, Apoi scaderea dozei pana la cea capabila sa mentina remisiunea

HEPATITA AUTOIMUNA

Este o hepatita cronica de cauza necunoscuta, caracterizata prin prezenta de autoanticorpi, hipergamaglobulinemie importanta si raspuns favorabil la corticoterapie.

PREDISPOZITIA GENETICA
Boala nu are o puternica penetrare familiala, producerea ei la mai multi indivizi din aceasi familie este rara. La rudele de gradul intii ale pacientilor cu HA se intilnesc frecvent titruri mari de autoanticorpi; aceasta particularitate nu are insa caracter genetic, nefiind expresia unei gene cu rol in predispozitia la HA. O alta particularitate genetica este modificarea locusurilor care codifica structura complementului seric, a imunoglobulinelor si a receptorilor celulelor T. Astfel s-ar putea explica si existenta unui deficit al functiei limfocitului T supresor, care poate favoriza producerea hipergamaglobulinemiei si a unor titruri mari de autoanticorpi, aspect intalnit insa in multe forme de hepatita cronica, insotita sau nu de fenomene autoimune.

TABLUL CLINIC Debutul: insidios/ brusc cu icter

Mai frecvent la femei, in perioada de pubertate si intre 40-50 ani Semne comune hepatitelor cronice: icter, febra, pliadenopatii Afectarea extrahepatica: tiroidita autoimuna, poliartrita recurenta, artrita reumatoida, lupus eritematos sistemic, sindromSjogren colita ulceroasa, polimiozita; manitestari cutanate - eruptii vasculitice, eritem nodos, lichen plan, acnee rozac pioderma gangrenosum, dermatita herpetifonna, vitiligo; glomerulonefrite, de obicei membranoase, cu sau fara sindrom nefrotic; anemii hemolitice autoimune, purpura trombocitopenica autoimuna, anemia pemicioasa, neutropenie; alveolita fibrozanta, hipertensiunea pulmonara idiopatica; pleuropericardita; polineuropatii periferice, miastenia gravis; diabet zaharat insulino-dependent

AUTOANTICORPII PREZENTI IN HA
Prezenta autoanticorpilor este legata de mecanismul autoimun al bolii. In functie de acesti anticorpi HA a fost clasificata in trei tipuri TIPUL HA TIP I Anticorpul antinuclear (AAN) antimuschi netcd ( AMN ) anti-ASGP-R(asialoglycoprotein receptor) p-ANCA(Perinuclear neutrophil cytoplasmic antibody ) anti ficat-pancreas (anti-LP) Antigenele histone nucleare ribonuc1eoproteine F -actina membranara sau non-actine din citoscheleton receptor ASGP din hepatocit enzimele lizozomale mieloide proteine citoplasnatice citokeratinele 8 si 18 microsom ficat-rinichi antigen nuclear hepatic? citosol hepatocite

TIP II

anti-SLA Anti LKM1(anti-liver/kidney microsome) (ambele pot asocia VHC) anticitosol 1 -(anti LC1) (numai in absenta VHC) anti-SLA anti ficat-pancreas

TIP III

citokeratinele 8 si 18

HSTOPATOLOGIC

Aspect de hepatita cronica moderata sau severa cu:

leziuni de piecemeal necrosis limfocitara , cu prezenta de infiltrat inflamator cu plasmocite portal care depaseste spatiul port distrugand limitanta lobulara exprimand hepatita de interfata sau periportala. cu bridging fibrosis in cazuri mai severe .

DIAGNOSTICUL DE HEPATITA CRONICA AUTOIMUNA

Se poate pune in orice moment ale evolutiei bolii dupa un scor standardizat care tine cont de: Aspectele clinice: sexul masculin, sexul feminin, de prezenta bolilor autoimune Prezenta autoanticorpilor cu titru mare Aspectele epidemiologice: transfuzii, droguri, alcool Aspecte histologice: prezenta PMN, plasmocitelor,de rozete, a bridging necrosis, a modificarilor ductale Aspecte de laborator: prezenta HLA B8, DR3 sau DR4,nivelul globulinelor serice si a raporului fosfataza alcalina/ASAT Markeri virali Raspunsul la tratament

1. 2. 3. 2. 3. 4. 5.

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL Se face cu: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Hepatita cronica B Hepatita cronica C Ciroza biliara primitiva Colangita primitiva Hepatita medicamentoasa sau alcoolica Hemocromatoza Boala Wilson Deficitul de alfa-1-antitripsina Steatohepatita nonalcoolica

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL HEPATITELOR VIRALE

Pacientii cu hepatita cronica virala si un titru redus de autoanticorpi sunt considerati ca avand hepatita virala asociata cu fenomene nespecifice de autoimunitate. Bolnavii cu hepatita cronica virala au rar anticorpi anti-LKM l, dar bolnavii cu HA si anti-LKM 1 prezenti (tipul II) sunt frecvent infectati cu virus C. Aparitia acestor autoanticorpi se considera ca este mai putin expresia infectiei virale si mai mult o consecinta a dereglarii mecanismelor imune ale gazdei.

TRATAMENTUL

CORTICOTERAPIE Prednison : 60mg-1 saptamana, 40mg -1saptamana, 30mg- 1 sapatamana, apoi 20 mg/zi timp de 6 luni-3 ani AZATHIPRINA-imunosupresor asociat prednisonului : 50-100-mg/zi sau 100-200mg/zi in monoterapie

HEPATITA MEDICAMENTOASA
Se caracterizeaza prin leziuni histologice hepatocelulare si colestatice produse de diverse medicamente: amoxicilina, ampicilina, cimetidina, ranitidina, fenilbutazona, ibuprofenul, chinidina, sulfonamidele, biseptolul

PATOGENIA

Exista doua mecanisme principale : 1. toxicitatea intrinseca, in functie de doza si de momentul administrarii medicamentului este reproductinila pe modele experimentale 2. idiosincrasia intervine prin : influentarea metabolismului medicamentului de o aberatie idiosincratica ce determina aparitia de produsi toxici. declansarea de mecanisme imunoalergice ce determina aparitia unei hepatite imunoalergice

HISTOPATOLOGIC

Sunt mai multe tipuri de leziuni histologice produse la nivelul ficatului: Leziuni necro-inflamatorii Colestaza Steatoza Hepatita granulomatoasa Fibroza hepatica Leziuni vasculare Tumori

ASPECTUL CLINIC 1. HEPATITA CRONICA VIRALA : Amiodaraona Aspirina Halotan Izoniazida Paracetamol 2. HEPATITA AUTOIMUNA Acid tienilic Diclofenac Metildopa Nitrofurantoin Oxyfensatin Sulfonamide TRATAMENT

Incetarea administrarii drogului

CIROZA BILIARA PRIMITIVA

Este o inflamatie cronica hepatica a adultului, cu etiologie necunoscuta si mecanism autoimun, care evolueaza cu semne de colestaza si prezenta de anticorpi antimitocondriali. Se caracterizeaza prin distrugerea canaleleor biliare septale si interlobulare si evolueaza pana in faza de ciroza hepatica.

PATOGENIA
Mecanismul patogenic in CBP este cel autoimun argumentat prin: aspectul histologic care releva o distrugere a canalelor biliare printr-un mecanism foarte probabil imunologic prezenta de autoanticorpi circulanti:antimitocondriali, anti-muschi neted, factor reumatoid, anticorpi antinucleari, antitiroidieni, antitrombocitari, limfocitotoxici se asociaza cu haplotipurile HLA caracteristice bolii autoimune se asociaza cu alte boli autoimune

PARTICULARITATILE IMUNOLOGICE
Anomalii ale imunitatii umorale: 1. Imunoglobulinele M au niveluri crescute 2. Autoanticorpii prezenti in numar mare 3. Complementul seric are un metabolism crescut 4. Complexele imune circulante nu sunt crewcute semnificativ Anomalii ale imunitatii celulare: 1. Limfocitele T circulante sunt reduse ca numar 2. Limfocitele T sunt sensibilizate fata de antigenul PDH-E-R (subunitatatea E-2 a piruvat-dehidrogenazei mitocondriale) , cu care reactioneaza si anticorpii antimitocondriali M2(cel mai frecvent intalnit in CBP dintre anticorpii antimitocondriali) Exista o asociere cu alte boli autoimune.

MANIFESTARI CLINICE
Debut: prurit persistent Alte manifestari: Icter, precedat sau nu de altralgii Astenie Dureri in hipocandru drept Semne de ciroza hepatica Xantoame periarticulare Xantelasme periorbitare Semne cutanate ale pruritului(cicatrici, escoriatii) Hepatomegalia Splenomegalia in stadiul IV Semne de neuropatie periferica Varice esofagiene, hipertensiune portala non-cirotica Alveolita fibrozanta

ASPECTUL ANATOMOPATOLOGIC
MACROSCOIPIC: ficat marit de volum, moale, impregnat cu bila, cu adenopatii hilare MICROSCOPIC: Stadiul I- stadiul leziunilor ductale floride, leziune cu caracter focal, iar ulterior difuz; celulele epiteliului biliar sunt modificate, vacuolizate, deformate, picnotice, iar in jur se constata un granulom inflamator alcatuit din histiocite, limfocite, eozinofile si mai rar celule gigante. Aceste transformari duc la ductopenie, ceea ce genereaza colestaza. Aspectul este denumit colangita cronica distructiva nesupurativa Stadiul II- proliferarea ductala, infiltratul inflamator depaseste spatiul port. Leziunea se mai numeste piecemeal necrosis biliara. Semnele de colestaza cronica sunt : balonizarea hepatocitelor, corpi Mallory, continut crescut de cupru. Hiperplazia nodulara regenerativa intalnita in aceste doua stadii , genereaza o hipertensiune portala intrahepatica, produsa prin mecanism non-cirotic. Stadiul III-fibroza extinsa periportala si in punte, intre spatiile porte vecine: piecemeal necrosis fibroasa Stadiul IV-ciroza hepatica micronodulara

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Icterul obstructiv Colestza medicamentoasa Ductopenia idiopatica a adultului Hepatita autoimun Formele overlap: CBP cu HA si colangiopatia imuna Sarcoidoza-forma colestatica Colestaza de sarcina Colangita secundara Colangiocarcinomul

TRATAMENTUL

1.

2. 3.

4.

COLERETICE: urosidiolul:12-15mg/kg/zi, 1-2 prize, 2-3 ani; acidul tauroursodeoxicolic 500-750mg/zi, 3-6 luni ANTIFIBRINOGENETICE: colchicina 0,5 mg x 2 /zi, 2-4 ani IMUNOSUPRESIVE: methotrexatul :15mg/saptamana, 1 priza, p.o.,1-3 ani; ciclosporina 4mg/kg/zi, p.o.,2-3 ani; glucocorticoizii PRURIT: COLESTYRAMINA 4g x3-4/zi p.o.

COLANGITA SCLEROZANTA PRIMITIVA

Reprezinta o afectiune colestatica cronica intrahepatica caracterizata prin inflamatia si fibroza difuza a intregului arbore biliar cu evolutie progresiva spre ciroza hepatica, hipertensiune portala si insuficienta hepatica

HISTOPATOLOGIC
Stadiul I: leziuni ductale floride, hepatita portala, distructia ductelor biliare prin infiltrat inflamator, predominant limfoplasmocitar, cu un grad variabil de fibroza totala, cu mentinerea integritatii limitantei spatiului port. Stadiul II(periportal) inflamatia si fibroza se extind in parenchimul hepatic periportal, determinand necroza hepatocitara periportala. Ductopenia este trasatura caracteristica acestui stadiu, iar fibroza concentrica periductala este evidenta si larg raspandita. Stadiul III : septuri de necroza si fibroza porto-portale, ductopenie severa si colestaza periportala si periseptala evidenta. Stadiul IV : ciroza tipica

COLANGITA SCLEROZANTA PRIMITIVA

TABLOU CLINIC
Asociere cu boli inflamatorii intestinale (RCUH) sau cu alte boli autoimune extrahepatice cu fibroza retroperitoneala sau mediastinala Frecvent asimptomatica. Cei simptomatici prezinta : prurit, icter progresiv, astenie fizica, fatigabilitate, scadere ponderala. Unii prezinta episoade intermitente de colangita caracterizate prin febra, frisoane, icter, durere in hipocondru drept. Deficitul vitaminelor liposolubile si steatoree prin malabsorbita lipidelor si vitaminelor liposolubile. Colestaza cronica determina osteoporoza.

INVETIGATII DE LABORATOR
Foafataza alcalina crescuta de 3-4x N Gama glutamil transpeptidaza , aminotransferazele si bilirubina crescute Hipergamaglobulinemie(in special IgM) ANA, ASMA, AMA, p-ANCA, HLA DRw 52a prezenti Valori serice , urinare, hepatice ale cuprului crescute Valorile ceruloplasminei crescute

DIAGNOSTICUL
Colangiografia Radiografie Punctia biopsie hepatica cu examen histologic

TRATAMENTUL
Steatoreea si deficitul de vitamine liposolubile: corectia deficitelor clinice sau biologice Osteoporoza: 25 hidroxivitamina D, calciu, ursodiol, calcitonina, bifosfonati Terapia specifica este identica cu cea pentru ciroza biliara primitiva Tratamentul complicatiilor: Colangita bacteriana: antibiotice cu spectru larg, ciprofloxacina, amoxicilina, trimetroprim-sulfametoxazol Stenozele biliare dominante: dilatare endoscopica + ursodiol,rezectie chirurgicala, coledocojejunoanastomoza( abandonate) Colangiocarcinomul: rezectie chirurgicala +radioterapie+chimioterapie Transplantul hepatic= optiunea terapeutica definitiva.

1.

2.
3.

HEMOCROMATOZA
Reprezinta cresterea cantitatii totale de fier din organism

CLASIFICARE:
1. Primitiva: hemocromatoza ereditara (HE) 2. Secundara: Anemiilor hemolitice cronice cu eritropoieza ineficienta Aport alimentar crescut Supraincarcarii neonatale Aportului parenteral Alcoolismului cronic Bolii cronice de ficat de etiologie virala sau alcoolica si steatozei hepatice non-alcoolice Porfiriei cutanea tarda si aceruloplasminei ereditare

FIZIOPATOLOGIA HE
Este o boala familiala, cu transmitere autosomal recesiva, caracterizata prin acumulare excesiva de fier in diverse organe. Defect genetic pe bratul scurt al cromozomului 6. Modificarile care apar sunt: 1. Transferul crescut al fierului la nivelul enterocitului( microvili sau suprafata bazolaterala), cu cresterea exagerata a cantitatii de fier absorbite din intestin (peste 4mg/zi; normal 1mg/zi) 2. Fierul plasmatic crescut nu este captat preferntial de sistemul reticuloendotelial si se depune la nivelul celulelor parenchimatoase, datorita modificarilor proteinelor ce au functie in fixarea si transportul intracelular al fierului

TABLUL CLINIC
Evolutia este asimptomatica multa vreme Simptomele: astenie, fatigabilitate, altralgii,asociate manifestarilor de organ : hepatita cronica, ciroza hepatica, diabet zaharat, insuficienta cardiaca congestiva. Manifestarile articulare se prezinta ca artrite neinflamatorii, care afecteza caracteristic articulatiile metacarpofalangiene II si III. Aspectul radiologic este degenerativ: scleroza subcondrala, ingustarea spatiului articular, osteofite. Semnele fizice: hiperpigmnetarea pielii (diabetul bronzat), hepatomegalia, hipertensiune portala, carcinom hepatocelular asociat este foarte frecvent; afectare pancreatica cu aparitia diabetului zaharat, hipogonadismul, cardiomiopatie dilatativa sunt prezente.

DIAGNOSTICUL
Sideremeia si nivelul transferinei crescute Feritina serica creste mai tarziu Saturatia transferinei >70% Biopsia hepatica : modul de distributie al fierului: exclusiv la nivelul hepatocitelor din zonele periportale la tineri, si la adult acumularea de fier este atat in parenchim cat si in celulele Kupffer si celulele ductale. gradul de incarcare cu fier: prin evaluarea numarului de hepatocite incaracte cu fier din 100 hepatocite examinate

TRATAMENTUL
Prin flebotomie de 2x pe sapatamana, cate 500ml sange Prin chelatori de fier: desferoxamina

BOALA WILSON SAU DEGENERSCENTA HEPATOLENTICULARA

Este o afectiune ereditara relativ rara, cu transmitere autosomal recesiva, care se manifesta prin afectarea hepatica si extrahepatica si este datorata tulburarilor metabolismului cuprului.

MANIFESTARILE HEPATICE

1. Ciroza hepatica 2. Hepatita cronica Cresteri moderate ale aminotransferazelor Prezenta inelului Kayser-Fleischer 3. Steatoza hepatica 4. Insuficienta hepatica fulminanata Manifestari severe

MANIFESTARI EXTRAHEPATICE
CATEGORIA NEUROLOOICE PSIHIA TRICE OFTALMOLOGICE HEMATOLOGICE RENALE CARDIOVASCULARE OSTEOMUSCULARE GASTROINTESTINALE ENDOCRINE DERMATOLOGICE MANIFESTARILE bradikinezie, rigiditate, tremor, ataxie, dizartrie, dischinezie, convulsii tulburari de comportament,tulburari afective,psihoze inelul KAYSER-FLEICHER,cataracta "floarea-soarelui" hemoliza, tulburari ale coagularii litiaza renala, reducerea filtrarii glomerulare, acidoza tubulara cardiomiopatie, aritmii, tulburari de conducere artropatii degenerative, osteomalacie, osteoporoza litiaza biliara, pancreatita, peritonita bacteriana spontana amenoree, avort spontan, pubertate intarziata, ginecomastie lunule albastre (azure lunulae), hiperpigmentare, acantosis nigricans

DIAGNOSTICUL

1. 2. 3. 4.

Aspecutul clinic Ceruloplasmina serica scazuta sub 20mg% Cupruria in 24 de ore este peste 100 mcg/24 ore Biopsia hepatica: grade diferite de necroza si inflamatie, steatoza. 5. Concentratia cuprului hepatic mai mare de 250 mcg/g de tesut hepatic uscat

TRATAMENTUL D-Penicilamina-1-2g/zi, p.o., 4 prize, 12 luni, apoi 1g/zi Se asociaza cu piridoxina p.o. 25 mg/zi Trientin- 1-2g/zi Sulfatul sau acetatul de zinc- 150-300mg/zi Tiomolibdati-120-200 mg/zi

Transpalnt hepatic Terapia genica

DEFICITUL DE alfa 1-ANTITRIPSINA

CARACTERISTICILE alfa-1 ANTITRIPSINEI

1. Este o glicoproteina(gp) sintetizata in ficat si in macrofage(in cantitate mica) Este un inhibitor al proteazelor (tripsina, colagenaza, elastaza, proteazele neutrofilelor, renina, urokinaza,cofactorul Hageman) si face parte din familia mare a inhibitorilor serici ai proteazelor (serpinele) Migreaza la electroforeza ca alfa 1 globulina (90% din fractiunea electroforetica este alfa 1 antitripsina) Este un reactant de faza acuta, iar nivelul ei creste in asociere cu reactiile inflamatorii si administrarea de estrogeni.

2.

3. 4.

Normal exista o cantitate de 2mg alfa 1 antitripsina/ml de ser Exista 75 de alele diferite(M,S,F,Z) care determina fennotipul inhibitor al proteazelor (protease inhibitor-Pi). Fenotipul PiMM contine alela normala cu 100% concentratie serica de gp, iar PiZZ corespude celei mai mici concentratii serice de gp. Fenotipurile care determina manifestari clinice sunt PiZ si PiS.

FIZIOPATOLOGIA
La indivizii cu modificari ale genei ce codifica producerea alfa 1 antitripsinei , exista o molecula de alfa 1 antitripsina cu structura modificata (exemplu: deficienta de acid sialic) Alfa 1 antitripsina nu se mai poate elimina prin intermediul aparatului Golgi si se acumuleaza in reticulul endoplasmic al hepatocitului.

CONSECINTELE DEFICITULUI DE alfa 1 ANTITRIPSINA

1. 2. Ciroza hepatica Emfizemul pulmonar

HISTOPATOLOGIC
-incluziuni hepatocitare de dimensiuni variabile(1-40 microni), mai ales periportal, asemanator antigenic cu alfa1 antitripsina -ciroza hepatica micronodulara initial, apoi macronodulara, cu incluziuni prezente la periferia nodulului -complicatie frecventa cu carcinom hepatocelular

DEFICITUL DE alfa 1-ANTITRIPSINA

Incluzii hialine PAS +

TRATAMENT

Transplantul hepatic