NANISMUL HIPOFIZAR

Dr. Diana Paun

Definitie
Este o microsomie generalizat avnd drept simptom principal hipotrofia statural marcat i armonic, defictul linear situndu-se sub trei sigma. Nanismul hipofizar este consecina insuficienei hipofizare survenite intrauterin sau n prima copilrie. Fenomenele de insuficien pot interesa exclusiv STH sau STH n asociaie cu ali tropi: gonadotropi sau/i tireotrop - ca urmare nanismul hipofizar se poate prezenta sub mai multe forme clinice: - nanism hipofizar pur; - nanism hipofizar cu hipotiroidie; - nanism hipofizar cu infantilism sexual i hipotiroidie;

Tablou clinic (1):

Nanismul hipofizar pur: Habitus: subiect de statur foarte mic dar proporionat ( este asemntor unui subiect normal, dar miniaturizat); Sistem muscular: normal dezvoltat n raport cu talia; Sistem osteo - articular: gracil, delicat, cu meninerea raportului normal ntre segmente; Panicul adipos: normal dezvoltat n raport cu nlimea; Tegumente: subire, fine, palide, transparente, evideniind desenul venos; frecvent apar efelide, nevi pigmentari, angioame, acrocianoz; Pilozitatea scalpului: fin, mtsoas;

Tablou clinic (2):

Ritmul creterii: viteza creterii este ncetinit iar hipotrofia statural este marcat; ncetinirea creterii survine uneori foarte precoce (la 6 luni) alteori trziu (10ani) i este cu att mai pronunat cu ct ncetinirea creterii a survenit mai de timpuriu i ritmul a fost mai lent. Creterea n nlime se oprete la 120 - 150 cm. Tulburri de difereniere: apariia primei dentiii ntrzie, iar ritmul de cretere al dinilor este dereglat - rezult un amestec de micro- i normodentiie cu lipsuri dentare. Dezvoltarea motorie i psihointelectual este normal, corespunztoare vrstei cronologice. La vrsta adult pot apare note de infantilism comportamental. Greutatea: proporional taliei. n ansamblu, nanismul este armonic.

Tablou clinic (3):

Subiectiv, uneori poate apare cefalee. Manifestri obiective: toate segmentele se dezvolt proporional cu talia dar sunt miniaturizate. Extremitatea cefalic: capul este mic, brahicefal, cu facies ovoid, cu trsturi fine, delicate. Ochii: sunt mici, rotunzi, apropiai, vioi. Nasul: mic, cu narine mici i rotunde. Gura mic, cu deschidere circular. Brbia mic, ascuit, cu retrognatism mandibular. Cavitatea bucal mic, cu arcade dentare slab dezvoltate i vicii de implantare a dinilor. Tegumentele feei: subiri, cu efelide dispersate sau concentrate n fluture; prezint cute fine i dese care dau faciesului aspect de mbtrnire precoce. Prul capului este fin i mtsos.

Tablou clinic (4):

Gtul: subire, pare alungit. Torace: lung i ngust cu reliefuri osoase i musculare terse, cu omoplai slab dezvoltai schind scapule allata. Abdomen: plat sau excavat, cu perete subire i cu hernii ombilicale sau inghinale. Bazin: ngust, cu reliefuri osoase i estompate. Extremiti: miniaturizare progresiv accentuat distal (degete subiri, efilate). Tuberozitile, apofizele osoase sunt mici, musculatura slab dezvoltat. Uoara disproporie ntre extermiti i restul scheletului aduce nanismului note de acromicrie. Organe genitale externe: dei mici, sunt dezvoltate n raport cu talia. Semne viscerale: toate viscerele sunt mici (microviscerie sau splanhnomicrie) dar dezvoltate proporional cu talia. Se constat: microcardie, hepatomicrie, microsplenie, nefromicrie.

Funcie gonadic: n general pubertatea apare trziu, iar sexualitatea rmne incomplet: la biat: penisul i scrotul rmn mici, dar n armonie cu talia; pilozitatea pubian este slab dezvoltat, cea facial parial dezvoltat i srac. vocea rmne nemodificat sau devine bitonal; - la fetie: vulva rmne infantil, incomplet cobort ; pilozitatea pubian este srac, snii slab dezvotai, cu areole i mameloanele mici i uneori nereliefate. menstrele apar trziu, sunt neregulate i se suspend de timpuriu. La ambele sexe, la maturitate, se menin caracterele scheletice juvenile: coapsa alungit n raport cu trunchiul, diametrul biacromial i bitrohanterian egale. Masele musculare la brbat i paniculul adipos la femeie sunt slab

Tablou clinic (5):

Tablou clinic (6):

Nanismul hipofizar cu infantilism sexual: pn la vrsta pubertii aspectul este asemntor cu cel din nanismul hipofizar pur. Vrsta pubertii este ns atins i depit fr s apar nici un semn de sexualizare. La biat organele genitale externe rmn infantile, pilozitatea axilo-pubian i facial nu se dezvolt, cea corporeal e mult redus. vocea rmne infantil. La fat vulva rmne necobort, pilozitatea pubian lipsete, snii nu se dezvolt, areolele sunt mici i palide, mameloanele mici i nereliefate, uneori invaginate. amenoreea este primar.

Tablou clinic (7):

Nanism hipofizar cu hipotiroidie: asociaz elemente semiologice de insuficien tiroidian: - tegumentele groase, reci, aspre, uscate, carotenodermie; - esut subcutanat infiltrat de edem mucos ce modific n special faciesul care devine rotund, cu fante palpebrale micorate; - pilozitatea capilar lipsit de luciu, aspr, uscat; - unghii groase, mate, friabile; - bradicardie; - tranzit intestinal ncetinit. Dezvoltarea psiho - somatic este ncetinit i ntrziat, fenomen cu att mai accentuat cu ct insuficiena tiroidian este mai precoce i intens.

Investigaii paraclinice (1)

1. Nivelul de funcionalitate hipotalamo - hipofizar. - Dozarea hormonului somatotrop seric - nu are valoarea diagnostic dect n cazul cnd este sczut (n 8% din nanisme); - Testul hipoglicemiei provocate la insulin: n nanismul prin deficiena de STH testul este negativ: valorile STH rmn nemodificate dup stimularea hipotalamo - hipofizar determinat de hipoglicemie prin administrarea de insulin 0,1 - 0,15 UI/kg c; - Testele la arginin, glicocol, L - Dopa, glucagon - au acelei interpretri; - Testul de somn: efectuat n timpul somnului profund cu unde lente relev absena creterii STH-ului;

Investigaii paraclinice (2)

- Testele privind funcia celorlali tropi hipofizari: Dozarea TSH - ului seric i testul de stimulare cu TRH: normale n nanismele hipofizare pure; n nanismul cu hipotiroidism TSH este sczut i cu rspuns negativ la testul cu TRH; Dozarea FSH I LH seric i a gonadotropilor: valori normale sau uor sczute n raport cu vrsta cronologic n nanismul hipofizar pur valori sczute n testele bazale cu rspuns negativ la testele de stimulare n nanismul hipofizar cu infantilism sexual; Dozarea ACTH - ului plasmatic i aprecierea rezervelor hipofizare de ACTH prin testul Metopiron: n majoritatea cazurilor ACTH - ul plasmatic este sczut, iar testul la Metopiron negativ.

Investigaii paraclinice (3)

Evidenierea unor valori normale sau excesive de STH nsoite de valori sczute sau absena somatomedinelor (IGF-I) pune diagnosticul de nanism Laron. Asocierea valorilor sczute de STH i somatomedine cu deficit secretor de insulin, confirm nanismul Merimee (nanism + diabet zaharat). Rspunsul pozitiv la testele de stimulare cu liberine (TRH, GnRH, CRH, AVP) n absena modificrilor sellare, sugereaz originea hipotalamic a nanismului.

Investigaii paraclinice (4)

2. Tulburrile

morfologice ale hipofizei: se pot evidenia prin investigaii imagistice (radiografia eii turceti i a craniului, tomografia computerizat, RMN). n cazul tumorilor hipofizare intrasellare (adenom cromofob), aua variaz ca aspect n raport cu volumul tumorii. n cazul tumorilor hipofizare extrasellare (craniofaringiom) apare fie turtit de sus n jos, fie distrus. Sunt semnificative calcificrile intratumorale sau haloul opac ce coafeaz n semicerc zona suprasellar. Examenul radiologic clasic poate evidenia i calcificri micronodulare extrasellare, sechele ale meningitelor tuberculoase, leziuni cu hidrocefalie sau semne de hipertensiune intracranian: - accentuarea desenului vascular; - impresiuni digitale la nivelul tablei interne; - dehiscena suturilor.

Investigaii paraclinice (5)

3. Particularitile tulburrilor de cretere - se apreciaz pe baza analizei morfogramei, vrstei osoase, vrstei dentare. Morfograma permite stabilirea: - nlimii reale a nanismului hipofizar, vrsta creia i corespunde, abaterea fa de vrsta cronologic; - raportului real dintre talie i greutate - n general armonic cu abateri n favoarea greutii n nanismele hipofizare cu hipotiroidie sau cu infantilism sexual; - raportului dintre diveri parametri morfologici: normal n nanismul hipofizar pur cu elemente de macrosekelie, spre eunucoid n nanismul hipofizar cu infantilism sexual; - repetarea morfogramei d referine asupra ritmului de ncetinire a creterii: rata de cretere n raport cu vrsta e mult diminuat, durata creterii e prelungit.

Investigaii paraclinice (6)

Vrsta osoas se apreciaz radiologic prin nucleii de osificare. n nanismul hipofizar pur, vrsta de apariie a nucleilor de osificare este n general respectat dar ritmul lor de dezvoltare este lent. nchiderea cartilajelor de cretere se prelungete mult dup vrsta nchiderii fiziologice, fenomen i mai accentuat n nanismul hipofizar cu infantilism sexual. n nanismul hipofizar cu insuficien tiroidian, apariia nucleilor de osificare este ntrziat. Vrsta dentar. Radiologic, la natere mugurii dentari sunt formai. Ritmul dezvoltrii lor este ns ntrziat fa de vrsta cronologic.

Investigaii paraclinice (7)

4. Tulburri metabolice Metabolismul glucidic: - glicemia a jeune tinde ctre valorile inferioare; - tolerana la glucoz este bun; - tolerana la insulin este sczut. Metabolismul proteic: - bilanul azotat este negativ; - hidroxiprolina urinar este sczut. Metabolismul lipidic: colesterol seric uor crescut n nanismul hipofizar pur i mult sczut n cel cu hipotiroidie.

Diagnostic pozitiv:elementele clinice caracteristice

+demonstrarea deficitului de GH i/sau IGF1

Diagnostic etiologic (1):

A. Deficit de GH prin afeciuni hipofizare primare: a. Distrugerea sau compresiunea celulelor somatotrofe prin leziuni dobndite: - tumori hipofizare (craniofaringiom, disgerminom, adenom hipofizar); - traumatisme craniene, hidrocefalie; - infecii ale sistemului nervos central; - boli granulomatoase, histiocitoza X, hemocromatoza; - anomalii vasculare; - procese autoimune (hipofizita limfocitar); - boli iatrogene: post iradiere, post chirurgical. b. Afeciuni genetice (nanism idiopatic): - tipul IA - autozomal recesiv - datorat deleiei genei GH; - tipul IB - autozomal dominant - exist o secreie minim de GH; - tipul II - autozomal dominant; - tipul III - X - linkat recesiv + hipogamaglobulinemie.

Diagnostic etiologic (2):

Nanismul hipofizar idiopatic se poate asocia cu: - displazie septo - optic (sindrom Kallman Morsier); - aplazia i hipoplazia pituitar - sindrom de a turceasc goal; - sindromul incisivului maxilar central solitar; - defecte ale liniei mediane i ale palatului dur, cheilopalatoschizis

Diagnostic etiologic (3):

Nanismul prin deficit congenital de GH poate recunoate n antecedente prezena unor factori etiologici: - traumatismul obstetrical; - rubeola n timpul vieii intrauterine; - statura mic a prinilor - ereditatea. B. Deficit de GH secundar hipotalamic: Lezional Hipopituitarism hipotalamic idiopatic: Nanismul psiho-social Creterea ntrziat constituional

Diagnostic etiologic (4):

C. Rspuns inadecvat la GH sau somatomedine: Nanism Laron Pigmeii Sindrom Turner Malnutriia protein-caloric: marasm, kwasiokor Boli inflamatorii cronice cu sindrom de malabsorbie, hepatopatii, boli renale, DZ D. Nanism prin molecule particulare de GH.

Diagnostic diferenial:
constituional malnitriie nanisme endocrine disarmonice (nanism tiroidian, sindrom Cushing, sindrom adrenogenital congenital, pubertate precoce vera, diabet zaharat infantil, pseudohipoparatiroidism, diabet insipid netratat) boli genetice: sindrom Turner, Noonan, Laurence-MoonBiedl, Prader-Willi, sindroame dismorfice autozomale boli cronice cardiovasculare, pulmonare, renale, gastrointestinale, nutriionale displazie scheletal

Evoluie: lent Complicaii: ale cauzei Tratament: Tratamentul etiologic - este posibil doar atunci cnd se cunoate factorul cauzal. Tratamentul patogenic - are ca obiective: a) corectarea tulburrilor de cretere; b) corectarea tulburrilor endocrine asociate.

TRATAMENT (1)
a) Corectarea tulburrilor de cretere: se face prin administrarea exogen substitutiv a hormonului de cretere. Administrarea exogen de STH este condiionat de prezena cartilajelor de cretere i de eficiena lui la nivelul acestora. O eficien normal se msoar n centimetrii recuperai la creterea taliei: 8-12 cm n primul an de tratament urmat de o vitez progresiv descrescnd dar care poate dura 3-4 ani. Dac n primele 6 luni de tratament rata creterii nu depete 2,5 cm n urmtoarele 6 luni doza poate fi dublat i dac rezultatele nu sunt satisfctoare tratamentul, devenit inutil, se suspend. Dac urmrim creterea taliei pacientului, administrarea de STH nu trebuie fcut paralel cu cea a hormonilor gonadici necesari corectrii tulburrilor de sexualizare deoarece hormonii gonadici antagonizeaz efectele STH-ului pe cartilaj i le grbesc nchiderea.

TRATAMENT (2)
Se administreaz STH-ul sintetizat de Escherichia Coli creia i s-a grefat gena uman de sintez a STH-ului uman (metoda ADN recombinat), ntruct folosirea STH-ului recoltat din hipofizele umane a fost interzis (din cauza posibilitii de transmitere a encefalitei Jakobs-Creutzfeld). Preparate: Norditropin (Novo Nordisk) flacoane de 12 UI Humatrope (Eli Lilly) flacoane de 4 i 16 UI Genotropin (Pharmacia Upjohn) flacoane de 4, 15 UI Nutropin (Genentech) flacoane de 30 UI Toate aceste preparate folosesc GH obinut pe Escherichia Coli i sunt preparate bacteriale. Preparat mamalian folosit este Saizen (Serono) flacoane de 4 UI doza recomandat este de 0,075 - 0,15 UI/kg corp sptmnal.

TRATAMENT (3)
Cele mai multe firme recomand o doz situat ntre 0,16 0,5 mg/kg corp/sptmn sau 10 - 14 UI/m2 suprafa pe sptmn. Administrarea se face subcutanat, schimbnd locul injeciei pentru a preveni lipoatrofia. ntreaga doz este repartizat n 6-7 doze pe sptmn (o doz zilnic). Reaciile adverse constau n apariia anticorpilor anti GH. Contraindicaii: diabet zaharat i tumori. Se asociaz un regim alimentar adecvat i cu precauie i n doze mici stimulative anabolizante (decanofort, naposim).

TRATAMENT (4)
b) Corectarea tulburrilor andocrine asociate: se face n funcie de coexistena unor tulburri ale glandelor endocrine hipofizo-dependente. Corectarea tulburrilor tiroidiene se face substitutiv administrnd hormoni tiroidieni: Hormoni puri: T4 (Euthyrox), T3 (Tiroton) sau combinai (Novothyral). Dozele folosite sunt de 100 - 150 g/zi. Hormonii tiroidieni sunt utili n tratamentul nanismului hipofizar deoarece poteneaz efectul STH-ului la nivelul cartilajelor.

TRATAMENT (5)
Corectarea insuficienei gonadice: se ine seama de urmtoarele recomandri: - vrsta pacientului s fie compatibil cu sexualizarea; - s nu se fac tratament pentru sexualizare simultan cu tratament pentru cretere; - s nu se foloseasc gonadoliberin (hipofiza fiind compromis). Corectarea se face prin tratament substitutiv cu hormoni gonadici: - la biat: testosteron 150 - 250 mg/lun sau un preparat similar cu reabsorbie obinuit sau lent. Se ncepe cu doze mari (250 mg/lun) pentru realizarea sexualizrii iar pentru meninerea sa se scad dozele la 150 - 100 mg/lun. Se poate folosi i hCG care stimuleaz dezvoltarea testiculului i secreia proprie de testosteron.

TRATAMENT (6)
- la fete: - se ncepe terapia estrogenic cu doze mici de:

etinilestradiol 10-20 g/zi estrogeni conjugai 0,625 1,25 mg/zi p.o. 21 zile pe lun dup cteva luni se asociaz un progestativ Medroxiprogesteron 5 mg/zi, ultimile 7-10 zile de estrogeni sau se administreaz lunar tratament secvenial estroprogesteronic. Corectarea insuficienei corticosuprarenale. n nanismele hipofizare asociate cu insuficiena de ACTH se instituie substituia cu glucocorticoizi sub supraveghere, deoarece acetia pot limita rata creterii Prednison 5 mg/zi Hidrocortizon 10-20 mg/mp/zi (2/3 dimineaa i 1/3 seara) cu creterea dozelor n stress pn la 100 200 mg/zi hidrocortizon.

Prognostic:
Qd vitam bun dar depinde de etiologie. Qd functionem depinde de precocitatea tratamentului i folosirea dozelor adecvate de GH.