Boala Menkes

Istoric

Boala Menkes

denumita si boala parului sarmos

boala neurodegenerativa X-linkata a insuficientei transportului de cupru.
Menkes si autorii au descris pentru prima data boala in 1962.
Danks si autorii au observat prima data faptul ca metabolismul cuprului
este anormal in 1972
in 1973, dupa ce s-a observat asemanarea dintre parul sarmos si lana
sfaramicioasa a oilor australiene crescute in zonele cu pamant care are
deficiente de cupru, s-au pus in evidenta nivelurile anormale de cupru si
ceruloplasmina acestor pacienti.

Cazul unei fetite cu fenotipul bolii Menkes si cu translocatia

cromozomului X a fost descris in 1987, ceea ce a dus la identificarea
locus-ului genei pe cromozomul X in 1993.
Variantele mai usoare a bolii Menkes, incluzand Ehlers-Danlos tipul 9
(o afectiune recesiva X-linkata caracterizata prin deficienta a excretiei
cuprului la nivelul vezicii biliare care cauzeaza deformari ale
scheletului) au fost de asemenea studiate.
Aceleasi variante ale bolii apar si la soareci

Patologie

Cuprul

este un metal esential in numeroase sisteme enzimatice,

incluzand:

citocrom C oxidaza
superoxid dismutaza
lizil oxidaza
tirozinaza
acid ascorbic oxidaza
ceruloplasmina si beta dopamin hidroxilaza.

Deficienta sau insuficienta acestor sisteme enzimatice

este considerata a fi responsabila de simptomele clinice
ale bolii Menkes

Gena bolii Menkes este localizata pe bratul lung al

cromozomului X (q13.3) si produsul genei, ATP7A este
aminoacidul tipul adenozin trifosfat (ATPaza) ce are 17
domenii - 6 care leaga cuprul, 8 transmembranare, o
fosfataza, o fosforilaza si o legatura ATP.

Patologie cont.

Aminoacizii codificati de genele bolilor Menkes si Wilson au

fost identificati in proportie de 55%. ATPazele in bolile Wilson si
Menkes prezinta aceleasi mecanisme biochimice dar difera prin
exprimari tisulare diferite.
Spre deosebire de gena bolii Wilson (WND), gena bolii Menkes
(MNK) nu se exprima in ficat, locurile predominante ale genei
care se exprima sunt:
placenta
tractul gastrointestinal

Proteina Menkes este de asemenea prezenta in celulele

pigmentare epiteliale si in retina.

Frecventa

Incidenta:
1:50.000 la 1:250.000.

1/3 din cazuri au ca drept cauza mutatii noi.

Un studiu in Japonia facut intre 1993-2003 a aratat ca incidenta

este de 1: 2,8 milioane de nasteri si 4,9: 1 milion nasteri baieti.

Sex

Boala Menkes este X linkat recesiva si de aceea afecteaza

baietii, desi nu afecteaza mamele.

Boala poate fi cauzata de mozaicism genic liniar.

Putine femei sunt afectate: cele cu translocatii autozomale

X, mozaicism XO/XX , lionizare( Lyon) nefavorabile.

Varsta

Manifestarea formei clasice este infantila

Formele blande isi au debutul in copilarie sau in tinerete.

Debut

Copii cu forma clasica de boala Menkes de obicei prezinta la 2-3 luni de

viata urmatoarele:
lipsa dezvoltarii normale
hipotonie
epilepsie devizata de Bahi-Buisson in 3 perioade:

stadiul incipient- varsta medie 3 luni cu status clonic focal

stadiu intermediar- varsta medie 10 luni cu spasme infantile
stadiul tarziu- varsta medie 25 luni cu scizuri multifocale, spasme tonice, mioclonice.

nu reusesc sa evolueze

Persoanele cu forme blande pot avea simptome neurologice minore, cu

inteligenta normala sau retard mental bland si disfunctie autonoma.
1/3 din pacienti cu boala Menkes din Japonia intre 1992-2002 s-au nascut
inainte de termen ( 37 sapt) au avut < 2500g ; 17% din ei le-au avut pe
amandoua.
Debutul e la sugar si moartea survine la varsta de 3 ani, iar dupa unii la 13
ani. La nastere parul este normal si la varsta de 6 saptamani se
depigmenteaza. Sugarul prezinta modificari scheletice asemanatoare
sindromului copilului batut.

Clinica
Examen

fizic

Par: obraznic, sarmos, friabil, scurt

si cret, mai scurt si incurcat pe zona
occipitala si temporala ( vezi fig. 1),
modificat de asemenea de la nivelul
sprancenelor si genelor.

Este pigmentat anormal sau

insuficient, poate fi:
alb
gri
argintiu

In grupele etnice cu par negru apare

par blond sau saten.

Clinica
Examen
Facies

fizic

inexpresiv, obraji bucalati, sept nazal

deplasat, palat pronuntat, dentitie tardiva.

Degenerari cerebrale progresive :

hipotonie de trunchi cu hipertonie
apendiculara, temperatura oscilanta.
Tesutconjunctivanormal
piele in exces la gat si in regiunea fesiera
hipermobilitate in articulatii
mase polipoide care pot fii multiple la
nivelul tractului gastro-intestinal.
hernii ombilicale si inghinale bilaterale
diverticuloza vezicala ( fig.2)
uretere dilatate
emfizem

Clinica
Examen fizic
Afectiunivasculare:

rupturi arteriale
anevrisme ale arterelor brahiale, lombare si iliace.
anevrisme ale venei jugulare interne
hipoplazia arterei pulmonare

Modificarischelet:

figura 3

oase sinuase
largirea metafizei la coaste si femur cu formare
osteofite lateral de aici fracturi (fig. 4)
fracturi congenitale si deformari ( fig.3) .
osteoporoza
reactie periostale diafizara
distantarea partiala posterioara a corpurilor
vertebrale
oase vormiene
pectus excavatus

figura 4

Clinica
Examen fizic
Diatezehemoragice
Calculirenali
Pacienticusindromulcornuluioccipital sunt
afectati predominant prin modificari ale tesutului
conjunctiv si osos:
incluzand piele hiperelastica sau/si hipersensibila
(fig. 5)
articulatiile sunt hiperextensibile
avem hernii, diverticuloza vezicala
anormalitati osoase incluzand exostoza occipitala
(coarne) care sunt calcificate, aceste calcificari au
margini ascutite in cadrul insertiei tendinoase
occipitale a muschiului trapez si SCM (fig. 6)
coarnele pot fi absente in copilarie. Acesti pacienti
pot avea retard mental moderat si disfunctie
autonoma

Alte variatii clinice referitoare la forma usoara de

boala Menkes: ataxia si retard mental moderat.

figura 5

figura 6

Cauze

Boala Menkes este cauzata de mutatii ale genei Xq13.3

(ATP7A).

Multe dintre defectele genetice sunt deletii care pot fi detectate

prin tehnica Southern blot; de asemenea au fost semnalate si
duplicatii mici si mutatii

Mutatia in fiecare familie identificata a fost unica si toate duc la

scaderea producerii ATP7A ARNm.

Diagnostic diferential

Boala Leigh
O boala genetica rara neuro-metabolica ce afecteaza SNC
Apare la copii cu varsta intre 3 luni si 2 ani
Cauzata de mutatii in ADN-ul mitocondrial sau prin deficiente ale enzimei piruvatdehidrogenaza
Simptomele evolueaza rapid: ingreunarea procesului de supt, pierderea controlului motric,
slabiciune, lipsa tonusului muscular, insuficienta respiratorie si renala

Fenilcetonuria
O boala genetica ce duce la cresterea concentratiei aminoacidului fenilalanina
Netratata duce la retard mental
Semnele sunt reprezentate de depigmentarea pielii si a parului, crestere deficitara (intarzaiata)

Examen paraclinic

Teste de diagnostic

In sindromul Menkes concentratia cuprului si a ceruloplasminei in sange

sunt scazute. Nivelul Cu seric < 70 mg/dl ( N= 80 160 mg/dl).
Nivelul seric al ceruloplasminei < 20 mg/dl ( N= 20 60 mg/dl).
Ceruloplasmina:

o alfa 2-globulina ce contine cupru.

Aproximativ 70% din cuprul seric total este transportat de ceruloplasmina, 7%
de o proteina cu greutate moleculara mare ( transcupreina), 19% de albumina
si 2% de catre aminoacizi.
Sinteza ceruloplasminei are loc in hepatocite , la o rata zilnica de 6 mg/kg
corp. Incorporarea cuprului in ceruloplasmina ( pana la maxim 8 atomi de
cupru/molecula) se produce in cursul sintezei hepatice a acesteia, conferandu-i
o culoare albastra.
Dupa prelucrarea cuprului ceruloplasmina migreaza catre tesuturile
utilizatoare de cupru, unde acesta este eliberat iar proteina este catabolizata.
Eliminarea se face pe cale biliara.
Printre cauzele dobandite de concentratii reduse de ceruloplasmina se numara
sindroamele insotite de pierderi de proteine si insuficienta hepatica.

Examen paraclinic

Teste de diagnostic

Catecolaminele plasmatice:
nivel scazut de noradrenalina
Raport crescut hidroxilfenilalanina (DOPA) si dihidrofenilglicol (DHPG)
datorita scaderii activitatii betadopaminhidroxilazei. Valori mai ridicate arata
severitatea bolii.
> 5 in ser (N = 1.7 3.3)
> 1 in LCR (N = 0.3-0.7)
Valori in urina ale raportului dintre acidul homovanilic si cel vanilmandelic >
4 a fost observat in 2005 la 0.18% dintre pacienti in studiul Matsuo

Scaderi intestinale si renale de Cu

Scaderea Cu hepatic
Hipoglicemie
Deoxipiridolina (D-Pyr):
sintetizata de liziloxidaza (defecta in boala).
gasita in urina cu nivel scazut in ciuda tratamentului.

Examen paraclinic

Teste de diagnostic

Nivelele cuprului si a ceruloplasminelor pot fi normale in formele blande

ale bolii sau in perioada neonatala.

Cuprul total din corp poate fi normal in conditiile bolii pana la 2

saptamani.

Nivelul ceruloplasminei 6-12 mg/dl initial apoi scade in mod patologic.

Nou nascutii la termen au nivel seric al cuprului scazut cu nivel chiar mai
jos la nou nascuti (prematuri).

Parul fetal poate fi normal.

Examen paraclinic

Studii imagistice
CT
IRM

demineralizare substanta alba

vase rasucite (torsionate)
atrofie: a fost raportata de Geller si autorii in
a 5-a saptamana la sugar care era hipoton,
fara raspuns pupilar sau reflex Moro (sugar
nascut la termen). Ecografie transfontanelara
sau CT au demonstrat proeminenta spatiilor
ventriculare.
Hematoame subdurale si efuziuni (vezi fig.7)
Accidente cerebro-vasculare
Angiografie si angio RMN vase de sange
cu rasucite si elongate intra si extracerebrale

Examen paraclinic

Alte teste

Culturi de fibro si limfoblasti: aceste lame arata metabolism imperfect,

acumulare crescuta de cupru si eliberare crescuta de cupru. Purtatorii
heterozigoti au de asemenea anormalitati in metabolismul cuprului
fibroblastic.
Cupru placentar crescut
EEG

Stadiul incipient:

in criza la EEG apar spike-uri ale unor unde lente in regiunile posterioare
intre crize unde lente polimorfice si multifocale sau mixtura undelor lente cu
spike-uri

afectat mai sever decat raspunsul Stadiul intermediar

Intre crize apare hipsartrie sau unde lente neregulate si spike-uri

Stadiul tardiv

Intre crize apare activitate multifocala de amplitudine inalta amestecate cu unde

lente neregulate

VEP (potential evocat vizual) amplitudine scazuta sau absenta

Electroretinografie amplitudinea este redusa; apare un raspuns scotopic
fotopic.

Sfaturi

genetice
in familiile cu un copil afectat, se face testare genetica
prenatala aplicat pentru viitoarele sarcini

reabilitare, fizioterapie
pacientii au deformari osoase si un risc crescut permanent
de a face fracturi

Tratament
oral:

cu saruri de cupru precum sulfat, acetat sau

clorurat. Nu altereaza cuprul seric si nivelul
ceruloplasminei
cupru parenteral:
induce sinteza apoceruloplasminei si de gena WND
cresterea nivelului cuprului seric si a ceruloplasminei. Cu
toate acestea nivelului cuprului cerebral nu se modifica,
nu apare nici o imbunatatire clinica.
Tratamentul

cu clorura de Cu si/sau L-histidina ar

trebui sa fie prescris de un clinician cu cunostinte de
farmacologie. Clorura de cupru si soltutia de Lhistidina de 350-500 g/dl sau injectat intravenos
sau subcutanat creste nivelul cuprului seric, LCR la
normal dupa 6 saptamani de la administrare.

Tratament cont.

Cupru-histidina

Cu toate acestea defectele tesutului conjunctiv nu raspunde

la tratamentul cu cupru-histidina. Nou nascutii si fetusii
tratati in uter cu cupru histidina pot evita simptomatologia
neurologica. Din pacate semnele neurologice o data
prezente raspund greu la tratament.
Shela a aratat ca un copil de 15 luni care a fost tratat cu
suplimente de cupru subcutanat pentru 30 luni a devenit fara
crize, iar pielea si parul s-au pigmentat, dar copilul a avut in
continuare intarziere severa de dezvoltare.
Tratamentul timpuriu pe soareci previne simptomatologia
neurologica, dar daca terapia este intarziata peste a 10-a zi
de viata soarecele moare.
Acesta din urma raspunde la terapie intr-un stadiu tarziu de
dezvoltare cerebrala care corespunde celui de al 3-lea
trimestru de sarcina.

Prognostic
Majoritatea pacientilor netratati, cu forma clasica, mor pana in 3 ani.

Cazuri clinice (Romania)

1.

Alexandru

nascut in 2003, august, este primul caz Menkes diagnosticat din tara
primul copil dorit al unui cuplu tanar ( mama -28 ani, tata 29 ani),
aparent sanatosi.
greutatea la nastere =3000g, lungime = 49 cm, acestea fiind normale
prezenta unui cefalhematom occipito-temporal drept si a sternului
infundat cu torace excavat au ingrijorat familia.
Evolutia a fost marcata de:

hipotonie
intarziere psihomotorie in primele luni
la varsta de 5 luni au aparut crize de epilepsie.
Treptat, faciesul si parul au luat un aspect caracteristic, iar la varsta de 7 luni
i s-a diagnosticat boala: sindromul Menkes.

Au urmat internari pentru infectii digestive si respiratorii, tot mai grave,

crize epileptice, tot mai dese si sfarsit inevitabil in 2004.

Cazuri clinice (Romania)

2.

Danut

caz postat pe internet pe data de 24.06.2008

al 2-lea caz Menkes din tara
varsta: 1 an si o luna
a fost diagnosticat cu Menkes la 6 luni la un spital din Bucuresti.
Evolutie marcata de:

frecvent convulsii
la 5 luni nu facea nimic din ce trebuia sa faca un sugar de varsta aceea.

Danut se dezvolta fizic conform varstei insa din punct de vedere

psihomotor e ca un copil de maxim 2 luni.

Bibliografie

Adaletli I, Omeroglu A, Kurugoglu S, et al. Lumbar and iliac artery aneurysms in Menkes'
disease: endovascular cover stent treatment of the lumbar artery aneurysm. Pediatr
Radiol. Oct 2005;35(10):1006-9. [Medline].
Ambrosini L, Mercer JF. Defective copper-induced trafficking and localization of the Menkes
protein in patients with mild and copper-treated classical Menkes disease. Hum Mol
Genet. Aug 1999;8(8):1547-55. [Medline].
Aoki T. Wilson's disease and Menkes disease. Pediatr Int. Aug 1999;41(4):403-4. [Medline].
Bahi-Buisson N, Kaminska A, Nabbout R, et al. Epilepsy in Menkes disease: analysis of clinical
stages. Epilepsia. Feb 2006;47(2):380-6. [Medline].
Barnes N, Tsivkovskii R, Tsivkovskaia N, Lutsenko S. The copper-transporting ATPases, Menkes
and Wilson disease proteins, have distinct roles in adult and developing cerebellum. J Biol
Chem. Mar 11 2005;280(10):9640-5. [Medline].
Borm B, Moller LB, Hausser I, et al. Variable clinical expression of an identical mutation in the
ATP7A gene for Menkes disease/occipital horn syndrome in three affected males in a single
family. J Pediatr. Jul 2004;145(1):119-21. [Medline].
Ferreira RC, Heckenlively JR, Menkes JH, Bateman JB. Menkes disease. New ocular and
electroretinographic findings. Ophthalmology. Jun 1998;105(6):1076-8. [Medline].
Gasch AT, Kaler SG, Kaiser-Kupfer M. Menkes disease. Ophthalmology. Mar 1999;106(3):4423. [Medline].
Geller TJ, Pan Y, Martin DS. Early neuroradiologic evidence of degeneration in Menkes'
disease. Pediatr Neurol. Oct 1997;17(3):255-8. [Medline].

Bibliografie cont.

Gerard-Blanluet M, Birk-Moller L, Caubel I, et al. Early development of occipital horns in a classical Menkes
patient. Am J Med Genet A. Oct 1 2004;130(2):211-3. [Medline].
Godwin SC, Shawker T, Chang B, Kaler SG. Brachial artery aneurysms in Menkes disease. J
Pediatr. Sep 2006;149(3):412-5. [Medline].
Goodyer ID, Jones EE, Monaco AP, Francis MJ. Characterization of the Menkes protein copper-binding domains
and their role in copper-induced protein relocalization. Hum Mol Genet. Aug 1999;8(8):1473-8. [Medline].
Grange DK, Kaler SG, Albers GM, et al. Severe bilateral panlobular emphysema and pulmonary arterial
hypoplasia: unusual manifestations of Menkes disease. Am J Med Genet A. Dec 1 2005;139(2):151-5. [Medline].
Gu YH, Kodama H, Shiga K, et al. A survey of Japanese patients with Menkes disease from 1990 to 2003:
incidence and early signs before typical symptomatic onset, pointing the way to earlier diagnosis. J Inherit Metab
Dis. 2005;28(4):473-8. [Medline].
Hardman B, Michalczyk A, Greenough M, et al. Hormonal regulation of the Menkes and Wilson coppertransporting ATPases in human placental Jeg-3 cells. Biochem J. Mar 1 2007;402(2):241-50. [Medline].
Hsi G, Cox DW. A comparison of the mutation spectra of Menkes disease and Wilson disease. Hum
Genet. Jan 2004;114(2):165-72. [Medline].
Kaler SG. Metabolic and molecular bases of Menkes disease and occipital horn syndrome. Pediatr Dev Pathol. JanFeb 1998;1(1):85-98. [Medline].
Kim BE, Smith K, Petris MJ. A copper treatable Menkes disease mutation associated with defective trafficking of a
functional Menkes copper ATPase. J Med Genet. Apr 2003;40(4):290-5. [Medline].
Kim OH, Suh JH. Intracranial and extracranial MR angiography in Menkes disease. Pediatr
Radiol. Oct 1997;27(10):782-4. [Medline].
Kodama H, Murata Y, Kobayashi M. Clinical manifestations and treatment of Menkes disease and its
variants. Pediatr Int. Aug 1999;41(4):423-9. [Medline].
Kodama H, Murata Y. Molecular genetics and pathophysiology of Menkes disease. Pediatr
Int. Aug 1999;41(4):430-5. [Medline].
Kodama H, Sato E, Yanagawa Y, et al. Biochemical indicator for evaluation of connective tissue abnormalities in
Menkes' disease. J Pediatr. Jun 2003;142(6):726-8. [Medline].

Bibliografie cont.

Kodama H, Gu YH, Mizunuma M. Drug targets in Menkes disease - prospective developments. Expert Opin Ther
Targets. Oct 2001;5(5):625-635. [Medline].
Krajacic P, Qian Y, Hahn P, et al. Retinal localization and copper-dependent relocalization of the Wilson and Menkes
disease proteins. Invest Ophthalmol Vis Sci. Jul 2006;47(7):3129-34. [Medline].
Lane C, Petris MJ, Benmerah A, et al. Studies on endocytic mechanisms of the Menkes copper-translocating P-type
ATPase (ATP7A; MNK). Endocytosis of the Menkes protein. Biometals. Feb 2004;17(1):87-98. [Medline].
Linnebank M, Lutz H, Jarre E, et al. Binding of copper is a mechanism of homocysteine toxicity leading to COX
deficiency and apoptosis in primary neurons, PC12 and SHSY-5Y cells. Neurobiol Dis. Sep 2006;23(3):725-30.
[Medline].
Mandelstam SA, Fisher R. Menkes disease: a rare cause of bilateral inguinal hernias. Australas
Radiol. Apr 2005;49(2):192-5. [Medline].
Matsuo M, Tasaki R, Kodama H, Hamasaki Y. Screening for Menkes disease using the urine HVA/VMA ratio. J
Inherit Metab Dis. 2005;28(1):89-93. [Medline].
Menkes JH. Menkes disease and Wilson disease: two sides of the same copper coin. Part I: Menkes disease. Eur J
Paediatr Neurol. 1999;3(4):147-58. [Medline].
Mercer JF, Ambrosini L, Horton S, et al. Animal models of Menkes disease. Adv Exp Med Biol. 1999;448:97-108.
[Medline].
Moller LB, Tumer Z, Lund C, et al. Similar splice-site mutations of the ATP7A gene lead to different phenotypes:
classical Menkes disease or occipital horn syndrome. Am J Hum Genet. Apr 2000;66(4):1211-20. [Medline].
Munakata M, Sakamoto O, Kitamura T, et al. The effects of copper-histidine therapy on brain metabolism in a patient
with Menkes disease: a proton magnetic resonance spectroscopic study. Brain Dev. Jun 2005;27(4):297-300.
[Medline].
Muz' NI, Matvienko AV. [Local injection of fraxiparine for the treatment of the lower extremity trophic ulcer]. Klin
Khir. Nov-Dec 2002;51-2. [Medline].
Niciu MJ, Ma XM, El Meskini R, et al. Developmental changes in the expression of ATP7A during a critical period in
postnatal neurodevelopment. Neuroscience. 2006;139(3):947-64. [Medline].
Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:
{309400}: {1/10/00}. [Full Text].

Bibliografie cont.

Pedespan JM, Jouaville LS, Cances C, et al. Menkes disease: study of the mitochondrial respiratory chain in three
cases. Eur J Paediatr Neurol. 1999;3(4):167-70. [Medline].
Petris MJ, Mercer JF, Camakaris J. The cell biology of the Menkes disease protein. Adv Exp Med
Biol. 1999;448:53-66. [Medline].
Petris MJ, Mercer JF. The Menkes protein (ATP7A; MNK) cycles via the plasma membrane both in basal and
elevated extracellular copper using a C-terminal di-leucine endocytic signal. Hum Mol Genet. Oct 1999;8(11):210715. [Medline].
Poulsen L, Moller LB, Plunkett K, et al. X-linked Menkes disease: first documented report of germ-line
mosaicism. Genet Test. 2004;8(3):286-91. [Medline].
Sasaki G, Ishii T, Sato S, et al. Multiple polypoid masses in the gastrointestinal tract in patient with Menkes disease
on copper-histidinate therapy. Eur J Pediatr. Dec 2004;163(12):745-6. [Medline].
Schlief ML, West T, Craig AM, et al. Role of the Menkes copper-transporting ATPase in NMDA receptor-mediated
neuronal toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. Oct 3 2006;103(40):14919-24. [Medline].
Sheela SR, Latha M, Liu P, et al. Copper-replacement treatment for symptomatic Menkes disease: ethical
considerations. Clin Genet. Sep 2005;68(3):278-83. [Medline].
Suzuki M, Gitlin JD. Intracellular localization of the Menkes and Wilson's disease proteins and their role in
intracellular copper transport. Pediatr Int. Aug 1999;41(4):436-42. [Medline].
Tang J, Robertson S, Lem KE, et al. Functional copper transport explains neurologic sparing in occipital horn
syndrome. Genet Med. Nov 2006;8(11):711-8. [Medline].
Tumer Z, Moller LB, Horn N. Mutation spectrum of ATP7A, the gene defective in Menkes disease. Adv Exp Med
Biol. 1999;448:83-95. [Medline].
Tumer Z, Birk Moller L, Horn N. Screening of 383 unrelated patients affected with Menkes disease and finding of
57 gross deletions in ATP7A. Hum Mutat. Dec 2003;22(6):457-64. [Medline].
Waggoner DJ, Bartnikas TB, Gitlin JD. The role of copper in neurodegenerative disease. Neurobiol
Dis. Aug 1999;6(4):221-30. [Medline].
Zaffanello M, Fanos V. Rare urological abnormalities in 2 cases of Menkes' syndrome. J Urol. Oct 2003;170(4 Pt
1):1335. [Medline].