Proiect la Genetica Medicală

Coordonator științific: Badan Liliana

Realizat de Manoilă Tatiana
Grupa:M1568
 1.Definiţie clinică
 2.Clasificarea polichistozelor renale
 3.Etiologie
 4.Funcția normală a genei PKD1, PKD2
 5.Mutația în gena PKD1
 6.Patogeneza bolii
 7.Tablou clinic
 8.Metode de diagnostic
 9.Genetica bolii
 10.Tratamentul
 11.Bibliografie
 ADPKD este o boală cu afectare multisistemică,
caracterizată clinic prin prezenţa de chisturi renali
multiplii, bilaterali, asociaţi variabil cu multiple manifestări
extrarenale, în special hepatice şi cardiovasculare,
precum şi prin evoluţie frecventă spre insuficienţă renală
cronică (IRC).
 1. Boala polichistică renală autosomal
dominantă (ADPKD) – prevalența 1:500;
 2. Boală polichistică renală autosomal
recesivă (ARPKD) – prevalența 1:10000:
 Forma infantilă - deces precoce,
imediat după naștere, prin insuficiența
renală și/sau insuficiența cardiacă;
 Forma copilariei – deces mai tardiv –
dacă trece de primul an de viața,
traiește pînă în jurul vîrstei de 15 ani;
predomină suferința hepatică –
decesul prin ciroză.
 ADPKD este o boală monogenică cauzată de
mutaţii dominante la nivelul unor gene autozomale
în gena PKD1 situată în locusul 16p13.3 (85%)
Regiunea codantă are 46 exoni, codificînd o
glicoproteină membranară numită ”policistina 1”, care
are un rol important în interacțiunea celulă-
celulă/proteină
 în gena PKD2 – din locusul 4q21-22 (15%)
Regiunea codant are 15 exoni, codifică o proteină
membranară ”policistina 2”, care funcționează ca un
canal de calciu.
 în gena PKD3- nu a fost încă localizată
 •Policistin-1 componenta a membranei celulare a celulelor renale, astfel încît un capăt al proteinei rămâne
în interiorul celulei, iar celălalt capăt se extinde de la suprafața exterioară a celulei. Această poziționare a
1. proteinei îi permite să interacționeze cu alte proteine, carbohidrați și molecule de lipide în afara celulei.

•Atunci cand o molecula se leaga de polycystin-1 pe suprafata celulei, proteina interactioneaza cu

policistina-2 pentru a declansa o cascada de reactii chimice in interiorul celulei.
2.
•Policistin-1 și policistin-2 pot lucra împreună pentru a ajuta la reglarea creșterii celulare și divizării
(proliferării), a mișcării celulare (migrației) și a interacțiunilor cu alte celule.
•Policistin-1 se găsește, de asemenea, în structurile celulare numite cilia primară. Interacțiunea dintre
3. policistin-1 și policistin-2 în tubulii renale promovează dezvoltarea normală și funcția rinichilor.
Molecular : Codifică proteina
policistina-1, ce interacționeaza cu
polycystina 2, emite si recepționează
semnale pentru a asigura dezvoltarea
normala a celulelor.

Celular : Responsabilă de creștere,

reglează proliferearea și migrarea ei

Organism: Asigură dezvoltarea și

funcționarea normală a rinichilor
*Diagrama prezintă fragmentele utilizate pentru screening-ul mutației genei PKD1 și a
mutațiilor detectate. Gena PKD1 (partea de sus) și transcripta (partea de jos), care
prezintă structura intronică / exonică.Diferitele tipuri de mutații sunt colorate și
grupate în culori: mutații de splicing, albastru deschis; ștergeri, mov; ștergerea sau
inserția in frame, verde; mutații nonsens, roșu; și mutații de tip missense, albastru
închis.
Mutația genei PKD 1 ar duce, prin absența policistinei 1, la
pierderea funcției și deci absența semnalului, aceasta duce
la o modificare a programului de diferențiere celulară. În
acest caz, celula nu poate să-și mențină structura tubulară
normală, crește rata de proliferare și apar o serie de
modificări membranare care, împreună cu remodelarea
membranei bazale, duc la formarea chisturilor.
Molecular : inactivarea complexului
policistinic, cu scăderea Ca2+ ,creșterea
cAMP.

Celular: proliferarea şi apoptoza celulară,

modificarea polarităţii şi proprietăţile
secretorii celulare

Organism : IRC, chişti renali multipli,

bilaterali.
 Rezultantele perturbării interacțiunilor
normale celulare: celula epitelială
tubulară anormală de la nivelul epiteliului
chistic –incomplet diferenţiată, continua
să prolifereze(dispariţia inhibiţiei de
contact) şi să secrete lichid către
interiorul chistului depăşind capacitatea
de drenaj a acestuia, apoptoza celulară
precoce, alterarea calitaţii matricei
extracelulare.Proliferarea celulară
excesivă are drept consecinţă invazia şi
distrucţia ţesutului renal din jurul
chistului explicând parţial instalarea şi
progresia insuficienţei renale.
ADPKD evoluează atât cu suferinţă renală cât şi cu manifestări
extrarenale

Manifestarile renale :
Dezvoltarea progresivă de chisturi multiple în cei doi rinichi 
Scăderea capacității de concentrare , tendința la pierdere de sodiu,
creșterea sintezei de renină, creșterea cantității de eritropoetină
Hipertensiunea arterială ocupă un loc aparte printre manifestările
„extrarenale”. Iniţierea hipertensiunii arteriale se face la nivel renal
prin ischemia determinată de compresiunea exercitată de chisturile
renale asupra vaselor din vecinătate şi cu contribuţia capitalului
mare de celule producătoare de renină. În acelaşi
timp,hipertensiunea arterială reprezintă factor de progresie al
suferinţei renale grăbind evoluţia către IRC a pacienţilor ADPKD
hipertensivi, şi factor de risc vascular adăugând comorbiditatea
cardiovasculară la boala de bază. Hipertensiunea arterială se
întîlnește la 75-80% pacienți cu ADPKD.
Hematurie macroscopică- determinată de sîngerare de la nivelul
peretelui chisturilor, fie de litiază renală care se asociază.
Infecție intrachistica
Manifestari extrarenale:
Hepatice- chisturi hepatice , hipertensiune portală, ruptură în
cavitatea peritoneală;
Diverticuloza colonului- foarte frecvent confundată cu alte
suferințe care evoluează cu dureri abdominale și febră
(suprainfecția chistilor, perinefrită colică renală febrilă, frecvent
întalnită la acești pacienți);
Suferințe valvulare cardiace- prolaps de valvă mitrală, prolaps de
tricuspidă, insuficiență mitrală, insuficiență aortică;
Anevrisme vasculare (în special cerebrale)- a caror apariție se
datorează de asemenea rezistenței scăzute a peretelui vascular,
cu evoluție deseori agravată de existența H.T.A;
Hernii diverse de perete abdominal sau diafragmal;
- Diagnosticul pozitiv ADPKD se bazează pe istoricul familial,
anamnezei familiale, examenul fizic, date de laborator, analiza
linkajului genetic si tehnici imagistice
- Diagnosticul imagistic al ADPKD, se poate realiza prin
radiografie renala simplă, urografie, pielografie retrogradă,
ecografie, computer tomografie și rezonanță magnetică
nucleară
- Diagnosticul ecografic pozitiv al ADPKD, se bazează în funcție
de varsta persoanei examinate
 - sub 30 de ani, prezența a cel puțin doi chiști, unilateral sau
bilateral.
 - intre 30-59 de ani prezența a minimum doi chiști în fiecare
rinichi
 - iar peste 60 de ani cel puțin patru chiști în fiecare rinichi

Computer tomografia (CT) – chiștii renali necomplicați se prezintă ca mase hipodense, rotunde sau
ovalare, variabile ca dimensiune, diseminate în structura renală, cu densitate apropriate apei, ce nu își
cresc densitatea post contrast.
Rezonanta magnetica nucleara (RMN):
Modificările evidențiate de examinarea RMN sunt în funcție de numărul, marimea și conținutul
chiștilor, mărimea rinichilor și manifestările extrarenale a bolii.
Este indicată în două situaţii:

(1) stabilireastatusului genetic la tinerii peste 18

ani, cu risc de 50% (cînd ecografia nu poate
evidenţia totdeauna chiştii); în funcţie de
rezultat ei pot lua o decizie informată în
planingul lor familial;

(2) evaluarea unui donator sănătos înrudit cu

pacientul care va fi transplantat.
Diagnostic prenatal
Analiza ADN-ului extras din celulele fetale obţinute din lichidul amniotic (prin
amniocenteză în săptămânile 15-18), sau din vilozităţile corionice (biopsie în
săptămânile 10-12 de gestaţie)
 Tipul moștenirii: Autosomal dominant
a) Indivizii afectati sunt de obicei heterozigoti (cu genotipul An) ;
b) Orice persoana bolnava va avea unul din parinti afectat; deci boala este
prezenta in fiecare generatie (se transmite “vertical”) ;
c) Fiecare descendent al unui bolnav (An) are riscul de 50% de a mosteni gena
mutanta si de a fi bolnav;
d) Sunt afectate cu o frecventa egala ambele sexe; este posibila si caracteristica
autosomal dominanta transmiterea tata → fiu ;
e) Persoanele cert sanatoase [genotip (nn)], nu transmit boala si au copii sanatosi

 Riscul de recurență: 50%

 Alte fenomene genetice:
-Expresivitate variabilă
-Penetranță completă
-Pleiotropie
1. Părinţii probandului.
De obicei indivizii afectaţi au un părinte ce prezintă boala; există totuşi circa 10%
din cazuri în care bolnavul are o mutaţie de novo.

2.Copiii probandului. Fiecare copil al unui bolnav cu ADPKD are un risc de 50%
de a moşteni gena mutantă.

3. Fraţii probandului. Daca unul din părinţii probandului are ADPKD fiecare din
fraţii lui are un risc de 50% de a moşteni gena mutantă; dacă părinţii sunt
sănătoşi şi mutaţia este de novo atunci riscul pentru fraţi este foarte mic.

4. Rudele părintelui bolnav au risc de a moşteni gena mutantă, ce poate fi

determinat prin analiza arborelui genealogic.
După stabilirea diagnosticului de ADPKD este necesară evaluarea
structurii şi funcţiei renale, precum si evaluara manifestărilor
extrarenale p-u realizarea tratamentului corespunzator:

• mărimea rinichilor, numărul şi mărimea chiştilor, localizarea şi măsurarea

chiştilor mari cu risc de complicaţii;
• funcţia de epurare renală, capacitatea de concentrare, prezenţa şi
mărimea proteinuriei;
• identificarea nivelului de agresivitate a bolii şi a factorilor de progresie
spre IRC.
• monitorizarea tensiunii arteriale;
• depistarea echocardiografică a valvulopatiilor ;
• depistarea unei eventuale prezenţe a chiştilor în alte organe;
• istoric familial pozitiv de anevrisme intracraniene sau semne
neurologice sugestive
Tratamentul patogenic ar trebui să prevină apariţia chisturilor şi
creşterea în volum a acestora. Aceste două acţiuni sunt în prezent în
stadiu de experiment.
Tratamentul hipertensiunii: cu inhibitorii enzimei de conversie.
Tratamentul complicatiilor infectioase: cu chinolonele de generatia a
III-a de tipul norfloxacin, zanocin; cefalosporinele, antimicrobienele
liposolubile de tipul biseptrim; la nevoie se poate recurge la
punctionarea chistului sau chiar la tratament chirurgical;
Tratamentul durerii, eventual chiar prin evacuarea chistilor mari;
Tratament de supleere: prin hemodializa sau dializa
peritoneala; transplantul
Igieno-dietetic – regim alimentar hiposodat in caz de HTA, aport
lichidian important in caz de hematurie; hipoproteic in caz de
Insuficienta Renala Cronica; Elemente bogate in antocianine: zmeura,
fragi, struguri.
www.ms.gov.ro/documente/GENETICA%20MEDICALA_609_1202.doc
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/PKD1
Hartl D.L., Jones E.W. - Genetics (1998)
Robinson R. (ed.) - Genetics (vol. 1)
www.justmed.eu/genetica.php
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/PKD1
http://omim.org/entry/601313
http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/boala-polichistica-a-
rinichilor_2944
http://www.creeaza.com/familie/medicina/ADPKD763.php
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/polycystic-kidney-
disease/symptoms-causes/syc-20352820
M.Covic, D. Stefanescu, I. Sandovici-Genetica Medicala