Boala Wilson

Definiie
Boala Wilson reprezint o entitate clinicobiologic corelat tulburrilor metabolismului cuprului cu afectarea excreiei biliare, capitalizare prioritar la nivelul ficatului, dar i altor esuturi i organe (sistem nervos, cornee, rinichi, cord, sistem osos), patogenetic subsecventa exprimrii unui defect genetic (gena ATP7B) cu transmitere autosomal recesiv.

Transmitere autosomal recesiv

Istoric

Chiar dac un tablou clinic compatibil cu boala Wilson (BW)este consemnat pentru prima dat in 1850, prima descriere complet a fost fcut in 1912 de Samuel Alexander Kinnier Wilson. In 1902 i, respectiv in 1903, Kayser i apoi Fleischer au descris inelul corneean brun-rocat, pe care l-au asociat unei boli numitemultiscleroz. In decursul secolului XX cunotinele despre BW s-au dezvoltat progresiv, culminand in 1993 cu clonarea genei ATP7B de ctre 3 colective de cercetare.

Epidemiologie

Incidena global a bolii Wilson este estimat la 10-30 milioane de cazuri. Corespondent unei distribuiii medii de 1/40.000, frecvea afeciunii variaz n limite relativ largi, ntre 1/30.000 , n Japonia i 1/100.000, n Australia. Manifestat ca boal hepatic, afeciunea este diagnosticat in perimetrul copilriei i adolescenei, indeosebi in intervalul 10-13 ani, exprimarea psihoneurologic caracterizand ca varst de debut intervalul 19-20 ani.

Fiziopatologie

Capitalul mediu corporal de Cu pentru un subiect de varst adult este de 50-100 mg. Aportul mediu zilnic de Cu alimentar este estimat la 2-5 mg. La nivelul celulelor intestinale, Cu este stocat n complexe proteice (metallothioneine) sau poate fi preluat n circulaia venoas portal legat de albumin i aminoacizi. Sub form de Cu ionic circul liber n cantiti nesemnificative. Accesul hepatocitar al Cu este facilitat specific pentru forma legat de albumin, aproape 90% din cantitatea preluat regsindu-se intrahepatocitar la aproximativ 3 ore dup absorbie.

Cuprul este necesar mai multor procese celulare (respiraia mitocondrial, aprarea antioxidant etc.), fiind in acelai timp foarte toxic (genereaz specii reactive de oxigen). In hepatocit este legat de proteina ATP7B, care il incorporeaz in ceruloplasmin sau il elimin in canaliculul biliar. O serie de mutaii ale genei ATP7B au ca i consecin disfuncia acesteia, cu acumularea cuprului in hepatocite i stres oxidativ consecutiv. Primele modificri hepatice sunt vizibile la nivelul mitocondriilor. Ulterior se constat steatoz macro- sau microvezicular, nuclei glicogenici, depozite de cupru, fibroz/ciroz, infiltrate mononucleare. La nivel cerebral se constat atrofie, pigmentare i degenerare chistic a nucleului caudat i a putamenului.

Manifestri clinice
Spectrul clinic al bolii Wilson 1.Boal hepatic 2.Modificri oculare 3.Manifestri neurologice 4.Manifestri psihice + posibil afectri multiorganice

Modificri hepatice n boala Wilson

Hepatomegalie asimptomatic Splenomegalie izolat Creterea persistent a activitii aminotransferazelor Ficat gras Hepatit acut Aspect de hepatit autoimun Ciroz (compensat/decompensat) Insuficien hepatic fulminant

Modificri oculare n boala Wilson

Inelul Kayser-Fleischer Nu este patognomonic (se gsete i n boli cronice colestatice CBP, colangit sclerozant primitiv,colestaz neonatal) .Prezent la 95% din pacienii cu leziuni neurologice i n 50 -60% cu boal hepatic la momentul diagnosticului. Absena nu exclude boala!Frecvent absent la copii! Cataracta sunflower Strabism Nevrit optic Tulburri de vedere nocturn

Modificri neurologice n boala Wilson

Tulburri de coordonare motorie (parkinsonism) Tremurturi, micri involuntare (coreoatetozice) Dizartrie, disfonie Distonie, rigiditate Spasticitate Sindrom pseudobulbar- disfagie Migrene Insomnie Apar mai frecvent n decada a III-a (35%) Pot apare i la copii. Forme mixte: hepatice i neurologice.

Manifestri psihiatrice n boala Wilson

Depresia Anxietate Neuroze Tulburri de personalitate, de comportament Psihoze 10% forme psihiatrice izolate.

Manifestri extrahepatice n boala Wilson (10%)

Anemie hemolitic Anomalii renale: aminoacidurie, nefrolitiaz Anomalii scheletale: osteoporoz, osteomalacie, artrite Cardiomiopatie, aritmii Pancreatit Hipoparatiroidism Infertilitate

Teste diagnostice n boala Wilson

1.Teste biochimice hepatice- activitatea aminotransferazelor -moderat -nu reflect severitatea alte teste: bilirubina (total, direct, indirect), fosfataza alcalin, gama GT,electroforeza 2. Bilanul hemostazei

3. Ceruloplasmina sub 20 mg/dl (N: 20-40 mg/dl)sub 5 mg/dl diagnostic nalt sugestiv Valori patologice: 80% din pacienii cu forme hepatice Valorile normale nu exclud diagnosticul (5-10%) Valorile moderat sczute impun explorare n dinamic Variaii: - crescut: n inflamaii acute, sub tratament cu estrogeni icotraceptive orale, n sarcin - sczut:- nou-nscui i copiii pn la 1 an (sub 10 mg/dl prin imaturitatea sistemului de metabolizare a cuprului); -insuficien hepatic, malabsorbie -heterozigoi cu anomalie molecular, cu valori sub 10 mg/dl dar care nu vor dezvolta boala.

4. Cuprul: seric, urinar, hepatic Cuprul seric -sczut sau - crescut (cuprul liber nelegat de ceruloplasmin) Test diagnostic: cuprul nelegat de ceruloplasmin peste 25 g/dl (N<15g/dlsau <150g/l) Variaii -crescut: n insuficiena hepatic indiferent de etiologie, colestazacronic, intoxicaie cu cupru Creterea cuprului seric cu scderea ceruloplasminei dovedete creterea cuprului liber (test diagnostic pentru boala Wilson) Valorile depind de acurateea metodei

Cuprul urinar - test diagnostic: din urina/24 ore: peste 100g/ 24 ore (N sub 40g/24ore)(cuprul nelegat de ceruloplasmin la pacienii simptomatici) Variaii:- 16-23% din pacienii cu boal Wilson au sub 100 g/24 ore necesitnd investigaii complementare -crescut: n hepatita cronic activ, hepatita autoimun, hepatita acut,colangita sclerozant primitiv

ATENIE la interpretare! Sub 50 g/24 ore se exclude diagnosticul *din urina/24 ore dup administrarea de 500 mg de D-penicillamin(la 12 ore dup administrare) peste 1600 g/24 ore (la copii are valoare diagnostic mare). Pentru diagnostic se vor determina ambele valori.

5. Biopsia hepatic -iniial: steatoz uoar (micro/macrovezicular), nuclei glicogenai, necrozfocal -leziuni clasice de hepatit autoimun -ciroz hepatic mai frecvent macronodular (decada a doua) -leziuni hepatice minore n formele exclusiv neurologice la aduli -leziuni severe de degenerescen hepatocelular i colaps al parenchimului, apoptoza hepatocitelor n insuficiena hepatic fulminant -microscopie electronic: leziuni mitocondriale severe

6. Explorri neurologice -RMN cerebral (leziuni nespecifice): edem, glioz sunt afectai: nucleii bazali, talamusul, trunchiul cerebral (diagnostic diferenial ntre boala Wilson i boala Parkinson juvenil) OBLIGATORIE la toi pacienii cu boal Wilson!

7. Studii genetice * gena responsabil ATP7B pe cromozomul 13q14.3 * s-au descris peste 300 de mutaii i 80 de polimorfism * cele mai frecvente mutaii sunt His1069Q pe exonul 14, R778L * relaia genotip-fenotip: mutaia His1069Q se asociaz cu leziuni neurologice tardive * Tehnicile de biologie molecular se refer la identificarea heterozigoilor, a genotipului sau haplotipului rudelor de gradul I ca screening pentru depistarea bolii n stadiul presimptomatic (prenatal, perinatal i ulterior)

Tratamentul bolii Wilson

Este indispensabil i toat viaa 1.Regimul alimentar 2.Chelatori de cupru - - D-penicillamina - - trientine - - tetrathiomolibdat 3. Sruri de zinc (acetat, gluconat, sulfat) 4. Plasmafereza 5. Transplantul hepatic 6. Antioxidani: vit E 7. Viitor: terapia genetic i transplantul de hepatocite.

Multumesc pentru atentie!