Afecțiuni hepatice cu

determinare genetică

Dr. Lucia Cobîltean

 Boala Wilson
Hemocromatoza

„Boala trebuie tratată cu 5 ani înainte

de apariție, dar nu cu 5 zile
înainte de deces.”
Dereglările metabolismului
cuprului

Boala Menkes Boala Wilson

defect la nivelul crX ce autosomal recesivă ce
determină dereglarea generează dereglarea
transportului și acumulării de Cu
absorbției de Cu din
intenstin generând
insuficiență generalizată
de acest element
Samuel Alexander Kinnear
Wilson (1878-1937)
Neurolog american de origine britanică
1902 – Școala de medicină pe lângă
Universitatea din Edinburgh
1905 – Profesor în neurologie în cadrul
Spitalului Colegiului Regal

1912 – descrie o boală

progresivă cu caracter
familial ce a indus
dereglări severe letale cu
caracter neurologic, ciroză
hepatică și modificări
corneale.
(Kayser-Fleischer ring)
 Boala Wilson

• Este o patologie ereditar dobândită

determinată de mutația genei ATP7B a
cromosomului 13, care se caracterizează
prin dereglarea excreției biliare de Cu și
acumularea acestuia preponderent în
ficat, creer și rinichi.
 Boala Wilson
• Boala Wilson (WD) (numită și degenerare
hepatolenticulară, boala Westphal-Strumpell și
pseudoscleroza Westphal) este o tulburare rară a
metabolismului cuprului moștenită autozomal recesiv.

• Pacienții în mod tipic se prezintă cu disfuncție

neurologică progresivă, în asociere cu boli de ficat din
cauza depozitării în exces a cuprului.

• Diagnosticul precoce al bolii permite tratamentul și

prevenirea complicațiilor organice.
 Date epidemiologice

• Sunt cunoscute peste 500 mutații

posibile în boala Wilson dintre care 380
au un rol important in patogenia
maladiei.
• Una dintre mutatii poate fi la 90-150
persoane adulte
• 1:30 000 pacienti cu semne neurologice
 Date epidemiologice BW.
• Incidență - 1 / 30,000 - 50,000 (EASL, 2012)

• Vârsta - debutul simptomelor, posibil din copilărie până la

maturitate, târziu.

• Sex - M: F, egal.

• Boala Wilson poate prezenta simptomatica la orice vârstă, deși

majoritatea prezintă vârstele de 5 și 35.

• Cel mai tânăr dintre pacienții raportați cu ciroza din cauza bolii
Wilson a fost de 3 ani.

• Aproximativ 3% dintre pacienți se prezintă dincolo de al patrulea

deceniu, fie cu boli hepatice sau neurologice.

• Cel mai în vârstă pacient diagnosticat a fost în decada a opta.

 Moștenirea BW.

• Boala este cauzată de mutatie în gena

ATP7B (localizată pe cromozomul 13)

• Transmisie autozomal recesivă

• ~ 1% din populație sunt purtători.

Metabolismul cuprului
Ce se petrece în BW ?
 La nivel celular...

Defect
genetic

Excess Cu – distrugerea
hepatocitelor
Depozitarea Cu în țesut
Verigi principale în fiziopatologia BW...
• Ceruloplasmina, un reactant de fază acută tardivă, este

proteina principală din plasmă ce conține cupru și este

transportată în rețeaua Golgi a tuturor celulelor prin ATP-

ase transportoare de cupru

• Boala rezultă din absența sau disfuncția ATP-asei

transportoare de cupru din cauza mutatiei în gena ATP7B

• Varianta tip P a ATP-azei împiedică incorporarea cuprului

in ceruloplasmină, din care cauză rezultă concentrație

ridicată de cupru circulant liber

• Excesul de cupru este depozitat în organele țintă

Modificări morfologice
În BW
Stadii primare:
•Steatoză
•Necroză focală
•Incluziuni de glicogen
în hepatocite
•Corpusculi apoptotici

Afectare parenchimală:
•Necroză lobulară
•Fibroză periportală
 Prezentare clinică în BW:
• Semne oculare – 90-95%
• Manifestări hepatice – 40%
• Manifestări neurologice – 40-50%
• Dereglari psihiatrice – 10%
• Asimptomatici – 10%
 Semne oculare
•Pot fi absente în 50% la pacienții cu BW forma hepatică izolată și la
majoritatea pacienților asimptomatici.
- cauzate de depozitarea Cu
în membrana corneană

•Inelele Kayser-Fleischer vizibile la examenul

direct când irisul are o pigmentare deschisă
sau la un depozit intens de Cu;
•Atenție! – este obligatorie examinarea
cu lampa în fantă;
• 5% de pacienți nu prezintă inelele Kayser-
Fleischer.
Cataracta în „floarea soarelui”
Este o manifestare oftalmologică rară și reversibilă a BW care se
observată doar în momentul diagnosticării bolii și dispare odată cu
terapia de chelare.

- cauzată de depozitarea Cu în
centrul lentilelor;
-Examinarea cu lampa este
obligatorie.
 DIAGNOSTICUL BW
SIMPTOME ȘI SEMNE CLINICE ESENȚIALE PENTRU BW

 Manifestările clinice apar, de obicei după vârsta de 3 ani și sunt

prezente înainte de vârsta de 30 ani.
 Manifestări hepatice: (40% - primare)
 Hepatomegalie
 Ficat gras, hepatita, ciroza, boli hepatice in stadiu terminal
 Splenomegalie
 Icter
 Steluțe vasculare
 Ascită
 Encefalopatie hepatică
 Debutul poate fi manifestat prin hepatită acută fulminantă cu anemie
hemolitică.
 Afectarea hepatică
•!!! La copii și adulții tineri dese ori este greu de a
diferenția de afectarea autoimună hepatică!!!
•Ig G – crescut
•Anti ANA
•Anti ASCA

•Crizele repetate de hemoliză pot induce formarea

de calculi biliari;
•Copiii cu litiază biliară inexplicabilă trebuie să fie
testați pentru Boala Wilson;
•Carcinomul hepatocelular poate fi întâlnit la copii
cu Boala Wilson.
 Afectarea hepatică
 Un studiul de cohortă retrospectiv multicentric
pe 1186 de pacienți a relevat o rată de
malignități hepatobiliare în BW foarte scăzută,
chiar și la pacienții cirotici.
 Rezultate similare au fost obținute dintr-un
studiu de cohortă retrospectiv olandez pe 130
de pacienți cu BW care au fost urmăriți pe
parcursul unei perioade de 15 ani.
 Asociația Americană și Europeană pentru
Studiul Bolilor Hepatice (AASL și EASL)
recomandă screeningul CHC la pacienții cu
ciroză hepatică, indiferent de etiologie.
 Tulburările neurologice
sunt al doilea cel mai frecvent simptom clinic al
WD după boala hepatică.

 Simptomele neuropsihiatrice proeminente pot îngreuia

diagnosticul inițial și pot întârzia tratamentul.
 Majoritatea pacienților cu manifestări neurologice sunt deja
diagnosticați cu ciroză hepatică.
 Ganglionii bazali și trunchiul cerebral sunt cu cea mai mare
susceptibilitate la toxicitatea cuprului și leziunea lor duce la
diferite combinații de tulburări de mișcare și psihiatrice.
 Severitatea tulburărilor neurologice în BW poate fi de la simptome
subtile care apar din când în când timp de câțiva ani până la
tulburări rapide și acute care duc la dizabilitate completă într-un
timp scurt.
 Manifestările neurologice
•Cel mai frecvent apar în a doua și a treia decadă;
•Tulburări de mișcare
•Tremor
•Dereglarea coordonării
•Dereglarea controlului motoriicii mărunte
•Distonie rigidă
•Fața masc-like
•Rigiditate
•Dereglarea mersului
•Dereglări pseudobulbare: disartrie, hipersalivare,
dificultăți de înghițire
•Manifestările convulsive nu sunt caracteristice și
intelectul este păstrat de obicei.
 Tulburările neurologice în BW se
clasificată în patru tipuri de sindroame
clinice:
 Sindromul de tip Parkinson (45%) cu mascarea feței,
tulburări de vorbire, mișcări involuntare ale mâinii și
rigiditate musculară, diagnosticul așa-numitului
„Parkinsonism juvenil” ar trebui să conducă la
suspiciunea BW;
 Sindrom de tip scleroză multiplă (pseudoscleroză)
(24%), cu tremor predominant;
 Sindromul ataxic (15%), în care domină tensiunea
musculară excesivă cu mișcări anormale ale membrelor;
 Sindrom de tip coreie (11%), cu mișcări predominant
anormale și distonie.
 Manifestări psihiatrice
•20% dintre pacienți pot prezenta manifestări
psihiatrice.
sunt clasificate în patru grupe:
 tulburări de comportament;
 tulburări afective;
 tulburări de tip schizofrenie;
 tulburări cognitive.
 Dereglări în alte sisteme...
•Hematologic
 Anemia hemolitică acută poate apărea ca o
complicație rară a bolii Wilson – 10-15%
 Anemie hemolitică Coombs negativă;
 Icter tranzitoriu;
 Hemoliza intravasculara acută.
 Trombocitopenia și leucopenia, pot fi ca
rezultat al hipersplenismului
 Dereglări în alte sisteme...
•Renal – aseamănător cu sindromul Fanconi
asociat cu acidoză renală și excreția excesivă de
aminoacizi, glucoză, fructoză, galactoză, acid
uric, fosfor și calciu în urină; 16% dintre pacienți
dezvoltă urolitiază.
•Skeletal – apar la 20-50% dintre pacienții cu BW
(artrită aseptică, condromalacie, osteoporoz,
condrocalcinoză, fracturi osoase spontane)
•CVS – cardiomiopatii, aritmii.
•Pancreatite
•Hipoparatiroidism
•Infertilitate
 Formele clinice a BW.
Forma hepatică (Kehrer): hepatită cronică,
ciroză hepatică sau insuficiență hepatică
fulminantă.
Forma hepato-neurologică (Wilson)
Forma neurologică (Westpall-Strumpell).

• Forma hepatică, manifestată prin hepatită

acută fulminantă asociată cu anemie hemolitică
este forma clinică cea mai severă.
Cum stabilim
diagnosticul?
 Metode de diagnostic:
• Examenul primar al pacientului cu
determinarea modificărilor obiective și a
statutului psihoneurologic
• Examenul biochimic pentru determinarea
modificărilor posibile (ca în orice hepatopatie)
• Examenul instrumental
• RMN sau tomografia compiuterizată (SPECT)
• Testul Genetic (scrining familial) identificarea
unei mutații în gena ATP7B (mutația mai frecventă
H1069Q).
• Puncția biopsie hepatică
 Teste biochimice
specifice
Concentrația ceruloplasminei
Concentrația Cu seric
Concentrația Cu hepatic
Excreția urinară a Cu în 24-h
 Metode de diagnostic:
• Ceruloplasmina serică scăzută <0,1g/l
( cu 50% de la valoarea normală)
• Cu în urină - >1,6mmol/24ore (adulți) și
>0,64 mmol/24ore (copii)
• Cu liber în ser - >1,6mmol/l
• Formula de calcul pentru cupru liber: valoarea Cu total
seric (μg/dl) – 3,15 x valoarea ceruloplasminei (mg/dl).
• Cu hepatic - >4mmol/g de tesut
• Prezența inelelor Kayset- Fleischer
 Ceruloplasmina serică
Este sintetizată de către ficat - reactant de
fază acută tardivă
Leagă 6 atomi de Cu
Valoarea normală – 18-35 mg/dl
< 20 mg/dl + inelele KF impune evaluare
pentru WD
< 5 mg/dl este indicație obligatorie pentru
evaluarea la WD
Prezența nivelelor scăzute necesită aplicarea
altor teste confirmative
Nivelul normal nu exclude WD
 Cuprul seric
•Cu seric ,,liber” nu este legat de
ceruloplasmină
•Crește nivelul Cu seric „liber”
•Cu seric total – 3,15 x valoarea
ceruloplasminei mg/dl = Cu,,liber” (test
diagnostic)
•Valoare normală - < 1,6 μmol/L
•Valoarea diagnostică a CST este slabă,
deoarece nu indică concentrațiile
tisulare.
 Cuprul seric
 În 2009, a fost dezvoltată și evaluată o nouă
metodă pentru determinarea directă a cuprului
labil, numită fracțiunea de cupru schimbabilă
(CuEXC), ca instrument de diagnosticare
pentru WD.
 CuEXC oferă date despre supraîncărcarea cu
cupru liber, precum și despre răspândirea și
severitatea WD.
 Mai mult, cuprul relativ schimbabil (REC =
CuEXC/cupru total %) s-a dovedit deja a fi un
biomarker excelent pentru diagnosticul WD cu
sensibilitate de 100% și specificitate de 100%.
 Cuprul urinar
•Excreția Cu cu urina în 24 ore;
• Diagnostic & monitoring
•Cu urinar >100 μg în 24 hr este în BW
simptomatică
•Dar >50 μg impune aplicarea altor teste
confirmative pentru BW.
•Testul cu D-Penicillamină :
•500 mg d-penicillamin peropal care se repetă
peste 12 hr; se apreciaza Cu urinar în 24 hr
>1600 μg Cu / 24hr urine - positiv
 Cuantificarea Cu hepatic
•Valoarea normală - <4 μmol/g țesut hepatic
uscat

•Valoare critică - >25 μmol/g țesut hepatic

uscat

•4-25 μmol/g necesita evaluări suplimentare

în cazul boli hepatice prezente sau a
simptomelor pentru BW.
 Evaluarea genetică
 Analiza mutațiilor prin secvențierea tuturor
genelor este necesară la pacienții care au
teste clinice și biochimice la limită.
 Diagnosticul molecular și genetic în WD
este anevoios din cauza numeroaselor
mutații și a heterozigozității majorității
pacienților.
 Diagnosticul corect se face de obicei după
câteva luni.
 Eșecul analizei mutației nu exclude WD.
 Evaluarea genetică
Cele mai frecvente mutații posibile:

• H1069Q – în Europa Centarală

• R778L – În Estul Mijlociu
• Met645Arg – Spania
• 229insC, Arg778Leu - Japonia
 RMN
• Evaluarea neuroimagistică trebuie efectuată la toți
pacienții cu BW cu sau fără semne neurologice.

 RMN este utilizată pentru confirmarea acumulării cerebrale de

cupru și a leziunii nucleelor bazale.
 Pacienții cu semne și simptome neurologice WD prezintă
aproape întotdeauna modificări ale creierului la RMN.
 Care pacient trebuie abordat ?
• Orice pacient cu hepatopatie neclară (mai ales sub 55 ani)

• Prezența manifestărilor neuropsihiatrice concomitent

afecțiunii hepatice

• Absența inelului Kaiser-Fleischer nu exclude BW!

• La copiii cu tablou clinic de hepatită autoimună

• La adulții cu HA atipică sau nonresponsivă la tratamentul

imunosupresiv

• Se suspectă BW în caz de insuficiență hepatică acută +

hemoliză intravasculară Cooms negativă + elevarea
modestă a tansaminazelor + FA joasă și raport
FA/Bilirubina totală < 2.
 SCORUL DIAGNOSTIC PENTRU BW
Scoring system developed at the 8th International Meeting on Wilson’s disease, Leipzig 2001

Semne și simptome clinice tipice Alte teste

Inelul Kayser-Fleischer Cupru hepatic (în absența colestazei)
Prezent 2 Normal (<0,8 µmol/g) -1
Absent 0 >5x LSN (>4 µmol/g) 2
Simptome neurologice * 0,8-4 µmol/g 1
Severe 2 Granule rodanin-pozitive ** 1
Moderate 1 Cupru urinar (în absența hepatitei acute)
Absente 0 Normal 0
Ceruloplasmina serică 1-2 x LSN 1
N>20mg/dl 0 >2 x LSN 2
10-20mg/dl 1 Normal, dar > de 5 x LSN după D- 2
penicilamină
< 10mg/dl 2 Evaluarea mutației
Anemie hemolitică Coombs-neg. Pe ambii cromozomi - detectată 4
Prezent 1 Pe 1 cromozom - detectată 1
Absent 0 Mutația nu s-a detectat 0
*Sau anomalii tipice la imagistica creierului prin rezonanță magnetică

 EVALUAREA SCORULUI TOTAL
PENTRU BOALA WILSON
 ≥ 4 puncte – diagnostic stabilit
 3 puncte – diagnostic posibil, sunt necesare mai multe
teste
 ≤2 – diagnosticul foarte puțin probabil.

 În 2019, scorul Leipzig a fost modificat la recomandarea lui

Nagral și colab. Au fost adăugate puncte suplimentare pentru
modificările tipice ale creierului observate pe RMN și
antecedentele familiale pozitive cu decese din cauza
complicațiilor hepatice sau neurologice sugestive pentru WD.
 Boala Wilson
Scor de pronostic

Un scor mai mare de 11 denotă o evoluție fatală a bolii, iar

pacientul necesită transplant hepatic.
Management de diagnostic în BW
INDICAȚII DE TESTĂRI PENTRU BW
 Boală hepatică neexplicată la pacienții tineri
(<40 ani)

 Boală neurologică neexplicată, mai ales de

comun acord cu boli de ficat

 Inele Kayser-Fleischer vizualizate prin examen

oftalmologic

 Istoricul familial al bolii la rudă de gradul întâi

 RECOMANDĂRI DE SCREENING AL BW

Se face la toate rudele de gradul 1

al pacienților cu BW.
Scrrening-ul include:
 Probele funcționale hepatice
 Examenul oftalmologic cu lampa cu fantă
 Cupru seric
 Cupru urinar/24 ore
 Ceruloplasmina
Diagnostic diferențial în BW
Diagnosticul este stabilit!
Cum tratăm?
 Tratament
Scopul tratamentului: eliminarea Cuprului acumulat în
exces și prevenirea acumulărilor ulterioare.
•Chelatori de Cu:
D-penicillamin
Zinc
Trientin
Tetrathiomolybdate
•Dieta
•Consumul de lichide
•Managementul hepatic
•Managementul
neurologic
•Transplantul hepatic
 Dieta
•Trebuie suspendate:
-Pielea de pește
-Nucile
-Ciocolata
-Ciupercile
-Măruntaele
 Tratamentul medicamentos:
Scopul: normalizarea datelor fizicale
testelor hepatice funcționale
• D-penicilamina (a.1956)125-250 mg/zi cu
creșterea dozei la fiecare 4-7zile până la
1000-1500mg/zi în 2-4 prize
• Trientina 900-2700mg/zi în 2-3 prize
• Zinc 150mg/zi cu 30 min inainte de masă
• Piridoxina per os – 25mg zilnic
• Preparate cu efect antioxidant
• Curcumina
• Transplant hepatic
 Efecte adverse a
• Febră
D-penicilaminei
• Erupții cutanate
• Neutropenie, trombocitopenie
• Limfadenopatie
• Proteinurie
Reacții adverse lupus-like
• Hematurie
• Proteinurie
• Artralgii
• Trombocitopenii aplastice
• Lichen plan
Opțiuni de tratament
Maps
 MONITORING
• Masurarea valorilor cuprului seric liber - utilă
în monitorizarea eficienței terapiei (1 dată pe
săptămână; 1 dată la 3 luni; la fiecare 3-6 luni)

• Cuprul urinar (24 ore) – crește odata cu

inițierea tratamenului în 3-12 luni (se
normalizează odată cu valorile Cu seric)

• Scopul este reducerea cuprului la o

concentrație normală.
 Pronostic
• Este absolut nefavorabil în cazul
pacienților netratați!

• Pacientul cu BW trebuie să urmeze

tratamentul toată viața.

• Tratamentul neadecvat sau

abandonarea acestuia duce la urmări
grave în timp de 9luni până la 3 ani.
Hemocromatoza
ereditară
80% dintre pacienți prezintă mutații:
C282Y, H63D,S65C

Hemocromatoza

• Este o boală ereditară clasică cu

transmisie autosomal recisivă de la
părinți la copii
• Gena responsabilă HFE localizată pe
cromosomul 6
 Prima descriere...

Triada simptomatică
Pigmentarea pielii
Diabetul zaharat
Ciroza hepatică
• 1801-1867 – clinicist francez
• 1865 – prima descriere a patogenezei HE
In 1865 prezintă o lecție
despre glucozurie și un
sindrom nou cu diabet
zaharat, ciroză hepatică cu
granulație galben-surie și
hiperpigmentare cutanată la
un bărbat de 36 ani. Place your screenshot here

(1801-1867)

Armand Trousseau
 Prezentare generală
Denumirea ,,Hemocromatoză” în 1889 de către
Friedrich Von Recklinghoussen.
În 1935 - Joseph H Sheldon – descrie defectul în
metabolismul Fe.
1976 – Marcel Simon – HLA-A3 descrie brațul
scurt al cromosomului 6
1996 – Mercator Genetic – identifică mutația HFE.
1997- present:
Ferroportin
Transferrin receptor 2
C282Y, H63D
Hemojuvelin
Hepcidin
 Hemocromatoza ereditară
include afecţiunile ereditare însoţite de
supraâncărcare cronică cu fier care prezintă un
fenotip comun caracterizat prin:
eritropoieză normală,
creșterea saturaţiei transferinei şi feritinei şi
depunerea progresivă a fierului în celulele
parenchimatoase ca urmare a unei producţii
scăzute (dar care este normal reglată) a
hormonului peptidic hepatic denumit hepcidină.
Metabolismul ferului
 HEMOCROMATOZA EREDITARA.
Patogenie
• De la descoperirea în 1996 a genei HFE a HE au fost
identificate şi alte defecte genetice care explică
mecanismul şi varietatea acestei afecţiuni.

• Considerată mult timp drept o boala unitară

monogenică HE este de fapt o afecţiune poligenică
cu faţete multiple.

• O teorie recentă în ceea ce priveşte patogeneza

hemocromatozei ereditare este legată de axa
reglatoare hepcidină-feroportină.
Este reglată de către:
-Depozitarea de Fe
-Inflamație
-Necesitățile eritrocitelor în Fe
-Hipoxie
 HEMOCROMATOZA EREDITARA.
•
Patogenie
Nivelele scăzute de hepcidină determină creşterea
exprimării feroportinei (proteina care exportă fierul
din celule în circulaţie) la nivelul enterocitelor
intestinale şi macrofagelor reticuloendoteliale.

• În acest fel creşte biodisponibilitatea fierului

plasmatic, se produce saturarea transferinei şi apare
în exces fierul nelegat de transferină care este
preluat rapid de către ficat, cord şi pancreas –
principalele organe afectate de supraâncărcarea
cronică cu fier
Patogeneza
Cauze etiologice
 Hemocronatoza ereditară
Expresia clinică a bolii este de 5-10 ori mai
frecventă la barbati.
Expresia fenotipică este influențată de:
 consumul de alcool,
 aportul alimentar de fier,
 pierderile menstruale,
 sarcina, alaptare,
 donările de sânge.
Istoricul natural al HE
Clasificarea hemocromatozei
eriditare:

• Tip 1- hemocromatoza ereditară HFE (cea

mai comună)>20 mutații cunoscute

– Homozigoția C282Y

– Heterozigoția compusă C282Y/H63D

– Alte mutații în gena HFE

 Clasificarea HE
Hemocromatoza non-HFE:

• Tip 2A – mutațiile hemojuvelinei (HJV)

• Tip 2B –mutațiile hepcidinei (HAMP)

• Tip 3 – mutațiile receptorului 2 al

transferinei (TFR2)

• Tip 4 –Mutațiile feroportinei (SLC40A1 ).

 Stadializarea conform EASL
◉Stadiul 1 – modificări genetice +, fără date de
acumulare de Fe în țesuturi.
• HE Genetică – Stadiu modificărilor genetice.
◉Stadiul 2 – modificări genetice +, cu prezența datelor
de acumulare de Fe în țesuturi, dar fără afectare
organică.
•HE Biochimică – Stadiul acumulării de Fe în exces.
◉Stadiul 3 – modificări genetice +, cu prezența datelor
de acumulare de Fe în țesuturi și afectare organică.
•HE Clinică – Stadiul bolii simptomatice.
Manifestări clinice
58% prezintă semne clinice
 Manifestări clinice
Dereglarea funcției hepatice – 75%
Slăbiciune și astenie fizică – 74%
Hiperpigmentare cutanată – 70%
Diabet zaharat – 48%
Artralgii – 44%
Impotență la bărbați – 45%
Modificări electrocardiografice – 31%
 Manifestări hepatice
Ficatul este printre primele organe afectate;

>95% dintre pacienții simptomatici prezintă

hepatomegalie;

Hipertensiunea portală și varicile esofagiene

apar mai rar ca la cirotici;

30% dintre pacienții cu ciroză dezvoltă

carcinom hepatocelular;
 Pielea
Piele pigmentată cu aspect sur-metalic;
Rezultatul creșterii melaninei și Fe în derm;
Pigmentarea de obicei este generalizată.

•Mai pronunțat:
•Față, gât
•Partea extensoare a brațelor
•Dorsul mâinelor și plantelor
•Regiunea genitală
•Pe cicatrice
 Diabetul
Diabetul zaharat apare în 65%

Mai frecvent la pacienți cu istoric familial de diabet

Este determinată asocierea insulinorezistenței la

Pacienții cu hemocromatoză
 Artropatii
Artropatii apar la 25-50% dintre pacienții
simptomatici
Mai frecvent sunt după 50 ani.
Primar unt afectate articulațiile metacarpiene
2nd and 3rd
Din cauza acumulărilor de calcium
pyrophosphate (pseudogout)
 Dereglări cardiace
•Sunt prezente în 15%
•Cel mai frecvent sunt manifestări congestive
cu apariția aritmiilor:

Extrasistole supraventriculare
Tahiaritmie proximală
Fluter atrial
Fibrilație atrială
Blocuri AV de diferit grad
 Cum stabilim diagnosticul?

•Semne clinice – 35%

•Teste de laborator – 45%

•Date familiale de hemocromatoză – 20%

 Metode de diagnostic
• Examenul primar al pacientului
• Examenul biochimic de bază
• Examenul biochimic specific
• Feritina serica
• Saturația transferinei (reprezinta raportul dintre
sideremia plasmatica și capacitatea totală de legare a fierului)
• Fe seric
• Testele genetice pentru identificarea mutațiilor
specifice
C282Y, H63D,S65C
• Examenul instrumental
• Biopsia hepatică
Management de diagnostic a HE

84% specificitate 94% sensibilitate

 Explorări diagnostice. Testarea
genetică:
• Decelarea homozigoției C282Y/C282Y
sau a heterozigotiei compuse C282Y/
H63D este diagnostică pentru
hemocromatoza ereditară tip 1;
• La pacientii cu genotip C282Y/C282Y
este necesar screeningul genetic al
tuturor rudelor de grad I.
 Screening-ul secundar
•Saturația transferinei serice
•Ferul seric
•Feritina
•Evaluarea genetică
Grupul de risc:
Ferul seric majorat, saturație transferinei sau
feritinei serice
Diabet zaharat primar depistat
Hepatita cronică de etiologie necunoscută
Cardiomiopatia de etiologie necunoscută
Artropatia de etiologie necunoscută
Hipogonadism de etiologie necunoscută
 Explorări diagnostice
• Puncfia biopsie hepatică este necesară la unele
cazuri pentru aprecierea gradului afectării
hepatice sau când se iau în considerare alte cauze
de supraincărcare hepatică cu fier.

• Rezonanța magnetica nucleara- poate estima

depozitele hepatice și/sau cardiace de fier.

• Ecocardiografie pentru diagnosticul

cardiomiopatiei.
 Diagnostic diferential în HE:
Încărcare cu fier secundară
Anemii cu incarcare cu fier 2. Boll hepatice cronice

 anemie aplastică  boala hepatică alcoolică

 anemie hemolitică cronică  hepatita cronică viralăB

 anemia responsivă la piridoxină  hepatita cronica virala C

 deficitul de piruvatkinază  steatohepatita nonalcoolică

 anemia sideroblastică  porfiria cutanea tarda

 talasemii majore  șuntul portocav

1. Supraincărcare parenterală cu  sindromul de insulinorezistenta

fier cu supraincarcare cu fier.

 injectii cu fier-dextran

 hemodializăpe termen lung

 Tratament
•Scopul – eliminarea excesului de Fe:

•Prevenirea complicațiilor fenerate de

acumulările de Fe.
•Reducerea consecințelor reversibile
determinate de HE la pacienții cu forme clinice.

Dieta nu necesită a fi ajustată.

Trebuie evitate uplimentele cu conținut sporit
de vit C și Fe.
 Tratament
•Flebotomia rămâne singuta metodă
recomandabilă de tratament – simplă,
necostisitoare și sigură.
Faza de inducere
1 flebotomie (500ml) 1-2/săptămână
Estimarea Ht pentru fiecare flebotomie
(a nu se permite scăderea Ht mai > 20% de la nivelul anterior)
Feritina serică trebuie evaluată la fiecare 10-12 flebotomii.
Faza de menținere
Flebotomiile trebuie aplicate la fiecare
2-4 luni.
Intervalul între proceduri v-a fi determinat
de nivelul de feritină (care trebuie să se
mențină 50-100 mcg/ml)
 Flebotomia
Îmbunătățirea stării generale de sănătate la
diferite nivele (cardiac, hepatic, pancreatic)
Reducerea depozitelor tisulate de Fe
(hipertensiunea portală la pacienții cu
ciroză, hiperpigmentarea)
Regresează fibroza hepatică
(în aproximativ 30% cazuri)
Stopează, dar nu înlătură ciroza instalată
sau diabetul zaharat
Elimină riscul dezvoltării HCC indus ce HE
la pacienții fără date de ciroză hepatică.
 Eritrocitofereza
alternativă la flebotomie
 eritrocitofereza, permite eliminarea selectivă a Er și returnarea
proteinelor plasmatice, factorilor de coagulare și trombocitelor, către
pacient; este utilă în special la pacienții care suferă de
hipoproteinemie sau trombocitopenie.
 eritrocitofereza poate elimina până la 1.000 ml de Er per procedură,
comparativ cu 200-250 ml în flebotomie.
 eritrocitofereza poate fi individualizată pentru greutatea corporală,
sexul, hematocritul și volumul total de sânge, pentru a crește
eficacitatea, ceea ce duce la o reducere a numărului de proceduri de
tratament necesare.
 frecvența eritrocitoferezei este o dată la 2-3 săptămâni, în funcție de
hemoglobina pacientului. Volumul Er eliminat este de obicei între
350 și 800 ml.
 Terapia chelatorie
•Tratamentul cu agenți chelatori ai Fe este
recomandat: boli cardiace, anemie, aborb
venos imposibil.
•Deferoxamine i/v sau s/c – 25-40mg/kg
5zile/săptămână
•Deferasirox peroral 100mg/kg – doză unică
5 ori/săptămână
Eficient pentru depozitele in hepatice
Slab efectiv în depozitele splenice
& pancreatice.
Obligatoriu necesită evaluarea
funcției renale.
 Prognosis
În absența cirozei hepatice pacienții cu HE
prezintă un pronostic bun;
Pacienții cu ciroză hepatică pe fundal de HE
prezintă un pronostic relativ bun în comparație
cu alte forme de ciroză.
Screeningul pentru HCC este obligatoriu
deoarece poate apărea la 1/3 dintre pacienții cu
ciroză hepatică.
 Deficitul de AAT

• Deficitul de alfa1 antitripsină este o

patologie ereditară cu afectarea
plămânilor, ficatului și rareori a pielii.

J Stoller, P Barnes, H Hollingsworth Clinical manifestations, diagnosis,

and natural history of alpha-1 antitrypsin deficiency UpToDate Oct 12 2015
• Prima dată a fost descrisă de Laurell și Eriksson
în 1963;
• Absența benzii de proteină alfa1 a fost depistată
la 5 din 1500 electroforeze proteice efectuate;
• 3 din 5 pacienți depistați dezvoltă emfizem
pulmonar la o vârstă fragidă;

Elementele cheie a patologiei:

 Deficitul proteinei alfa1 în electroforeză
 Emfizemul pulmonar cu debut precoce
 Predispoziția genetică
• Deficitul de A1AT este o afecțiune
genetică, de obicei nediagnosticată
• Este una dintre cele mai frecvente condiții
moștenite printre rasa albă.
• Manifestarea sa primară este emfizemul
panacinar precoce
• Se estimează că acesta predomină în
aproximativ 1% până la 5% dintre pacienții
diagnosticați cu BPOC

Marciniuk DD, Hernandez P, Balter M, Bourbeau J, Chapman KR, Ford GT și colab.

Deficitul de anticorpi anti-deficiență alpha-1 a fost testat și terapia de augmentare: o
orientare clinică a practicii clinice canadiene a Thoracic Society. Poate Respir J. 2012
 Definiție
"Tulburarea autozomală recesivă provocată
de mutații în gena SERPINA1 de pe
cromozomul 14, care este responsabil
pentru codificarea inhibitorului de protează
numit alfa-1 antitripsină, provocând
deficiența acestuia"

de Serres FJ. Worldwide racial and ethnic distribution of alpha1-antitrypsin deficiency:

summary of an analysis of published genetic epidemiologic surveys. Chest. 2002;122(5):1818–1829.
 Date epidemiologice
• DA1AT este una dintre cele 3 boli
genetice cele mai letale ale adulților
• Afectează 1 din 3000-5000 de indivizi
• Clasificarea "severă" afectează
aproximativ 70 000 până la 10.000 de
indivizi
• Cu toate acestea, se consideră că: mai
puțin de 10% dintre persoanele grav
afectate sunt identificate
Bornhorst JA, Greene DN, Ashwood ER, Grenache DG. a1-Antitrypsin phenotypes and
associated serum protein concentrations in a large clinical population. Chest. 2013
 Incidența/Prevalența
• Fenotipul ZZ – 96% dintre cazurile de
DA1AT; (♀ = ♂)
• 190 000 – la nivel mondial
114 000 – în Europa/SUA
74 000 – în Europa
40 000 – în SUA
• DA1AT este raportat la 1-2% dintre
pacienții cu BPOC
 Alfa1 antitripsina - codificată de gena
SERPINA1 localizată la 14q31-32.3

• Se sintetizează:
 În hepatocite.
 În macrofage și celule epiteliale pulmonare.
• Se secretă în circulația sanguină
• Aduce tesutul pulmonar la difuzie
• Funcții:
 Inhibă elastaza produsă de neutrofile
 Reglează degradarea țesuturilor
 Protejează țesuturile de leziuni nespecifice asociate cu
episoade de inflamație
 Oferă> 90% apărare
 Mecanismul de inhibare a
proteazei de către A1AT
1. Cuplarea proteazei cu
centrul reactiv în buclă
A1AT.
2. Proteaza taie centrul reactiv
al buclei, eliberându-l de
starea ei metastabilă de
înaltă energie.
3. Bucla reactivă se deplasează
spre partea opusă împreună
cu proteaza la o conformație
mai stabilă în foaia
principală β.
4. Procesul modifică și
distorsionează structura
proteazei.
 Mecanism patogenetic de
polimerizare a A1AT de tip A
• Lărgirea lamei β A
permite
polimerizarea.
• Formarea unei bucle
reactive a moleculei
A1AT cu lamina β a
altei molecule.
• Proces ireversibil
• De asemenea, se
formează o buclă
proprie, rezultând o
conformație latentă.
 Inhibarea chemotaxiei
neutrofilelor prin AAT.
• Etapa 1: La un individ sănătos (MM), neutrofilele de
repaus sunt înconjurate în exces de forma de M-AAT.
• Etapa 2: În timpul expunerii la niveluri crescute de
IL-8, celulele se deplasează în jos cu un gradient de
concentrație de AAT și un gradient de IL-8,
• Etapa 3: migrarea neutrofilelor în zona inflamației
• Etapa 4: La indivizii AATD homozigoți pentru alela Z,
nivelurile scăzute de Z-AAT care circulă înconjoară
neutrofilul.
• Etapa 5: Gradientul AAT este puternic perturbat,
• Etapa 6: Creșterea răspunsului chemotactic al
neutrofilelor.
 Variante ale A1AT
• Nivele serice normale -
normale (100-300mg/dl)
• Autosomal recsiv • Deficiente - nivele<80
moștenită; mg/dl
• Gena SERPINA1 • Nulă - absență de A1AT
localizată la 14q31- circulant
32.3 • Disfuncțională - A1AT
• 120 alele identificate anormală (legare scăzută
la neutrofilează elastază
inhibitor de trombină)
 Clinic: afectare pulmonară.
• Dispnee la efort fizic dozat (84%)
• Tuse productivă timp îndelungat fără
identificarea altor cauze (42%-46%)
• Wheezing (40%)
• Infecții pulmonare repetate (76%)
DAAT  Emfizem pulmonar (distrucție
alveolară, bronșectazii)

Stoller, J. et al. A Review of a1-Antitrypsin Deficiency.

Am J Respir Crit Care Med Vol 185, Iss. 3, pp 246–259, Feb 1, 2012
 Clinic: afectare hepatică.
• Manifestări grave - 3 % dintre sugari cu
DAAT;
• La adulți boala se instalează la 50 ani.
Acumulare de AAT-anormală în
ficat→hepatită→ciroză
hepatică(CHC)→insuficiență
hepatică→transplant hepatic.
 Manifestări rare.
Paniculita
• Afectare cutanată: erupții cutanate
buloase pe fundal de hiperemie și
edem.
• Duri la atingere.
Vasculite
Afectare renală
 Diagnostic diferențial

• Hepatita
•Astmul autoimună
bronșic • Hepatite • Atrezia biliară
•Emfizemul virale extrahepatică
pulmonar • Boala Wilson • Fibroza
interstițial • Hemocromat cistică
•Fibroza oza • Infecții
pulmonară • Afectare ntjnatale
ideopatică hepatică
toxică
American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and
management of individuals with alpha 1 antitrypsindeficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Oct 1;168(7):818-900
 DAAT trebuie suspectat la:
• Persoane cu emfizem pulmonar sau BPOC
cu debut precoce
• Boli hepatice inexplicabile
• Icter obstructiv din copilărie

Metode utilizate:
Teste de laborator
Rx a cutiei toracice
CT de rezoluție înaltă
Teste funcționale - spirometria
Alpha1-Antitrypsin Deficiency Workup. Author: Dora E Izaguirre, MD; Chief ;
Ryland P Byrd. Sep 24, 2014
 Teste de laborator:
• Determinarea concentrației de AAT 100-
300mg/dl; (test diagnostic și de screening)
• AAT < 80mg/dl sugerează boală
pulmonară

Greene DN, Elliott-Jelf MC, Straseski JA, Grenache DG. Facilitating the laboratory diagnosis
of a1-antitrypsin deficiency. Am J Clin Pathol. 2013 Feb. 139(2):184-91
Algoritm de testare a DAAT
 Măsuri generale:
• Dieta echilibrată cu proteine de origine animalieră
și grăsimi suficiente
• Sistarea fumatului
• Detectarea și tratamentul precoce a infecțiilor
pulmonarea
• Antibioticoterapia precoce în exacerbări
• Vaccinarea
• Oxigenoterapia
• Tratament chirurgicaltransplant pulmonar
 Alte posibilități terapeutice:
• Administrare de AAT i/v
Criterii:
Doar la pacienții cu emfizem pulmonar
În cazul pacienților cu afectare hepatică nu
este indicată
Efecte adverse:
Cefalee, artralgii, mialgii, dureri lombare,
reacții alergice rare (!IgA↓)
•Întrebări?
•Sugestii?