Boli hepatice cu

mecanisme
autoimune

Dr. Lucia Cobîltean

 1 Colangita
biliară primară

3
 Definiție
Colangita(ciroza) biliară primară este o afecțiune cronică progresivă a
ficatului care prevede afectarea primară a căilor biliare intralobulare și
septale evaluând cu distrugerea lor până la stadiu final de ciroză
hepatică.
Colangita (ciroza) biliară primară este o afecțiune cronică inflamatorie
granulomatoasă distructivă a căilor biliare interlobulare și septale cu
caracter autoimun, care evoluiază cu colestază progresivă spre stadiul
final de ciroză hepatică.
Coangita (ciroza) biliară primară este o afecțiune cronică lent progresivă
cu manifestări colestatice de etiologie neidentificată care se
caracterizează prin afectare primară a căilor biliare intralobulare si
septale, iar ulterior evoluiază spre ciroză hepatică și insuficiență
hepatocelulară.
4
 Este o afecțiune inflamatorie
autoimună a ficatului de etiologie
neidentificată care evoluiază cu
colestază indusă de distrucția
canaliculelor biliare intrahepatice.

5
Date
epidemiolgice
•40 - 400 cazuri la 1 mln. populație

►Europa de nord - 1 caz la 700 de oameni (2,7—3,2 cazuri la

100 mii populație pe an).
►În structura letalității colangitei biliare primare îi revin
circa 2%.
►Sunt afectate mai frecvent femeile (în raport de 9:1 — 90%)
în vârstă de 40 - 60 ani, dar unele cazuri izolate pot fi
întâlnite și în alte categorii de vârstă.
Date
epidemiolgice
84% cazuri de CBP sunt asociate cu alte patologii
autoimune extrahepatice:
Sindromul Sjogren,
LES,
Sclerodermia sistemică,
Artita reumatoidă,
Tireoidita Hashimoto,
Colita ulcerativă.
 Etiologia până la moment rămâne neelucidată
Factori etiologici predispozanți:
• Bacteriile (Escheriсhia coli, Salmonella minnesota,
Chlamуdia pneumoniae, Staphylococcus aureus,
Mycobacterium tuberculosis ș.a);
• Retrovirusurile endogene, citomegalovirusul și virusul
Epștein Barr – dar această ipoteză nu are suficiente
dovezi;
• Afecțiuni ideopatice cu prezența factorului infecțios;
•Factorii endogeni;
•Predispunere genetică.
8
afectare imună a celulelor epiteliale a canaliculelor biliare

Patogeneza
Producerea anti AMA

Activarea macrofagelor
Producerea TNF și IL- 4, Apoptoza și îmbătrânirea
de către T-limfocite celulelor din cauza
dereglării secreției de
bicarbonați
Transformarea colesterolului în acizi biliari
de către fermenți (CYP7A1 & 2)
•Celulele apoptotice secretă mediatori
ce stimulează celulele stelate
•Celulele epiteliale sinusoidale
•Macrofagele
 Alte implicări Studii recente descriu o
predispoziţie genetică:
patogenetice
implicarea polimorfismelor genelor IL12A şi IL12RB2,
a genei care codifică CD 101, precum şi a altor regiuni
genomice care intervin in reglarea citokinelor.
Rolul etiologic al unei bacterii gram
negative ‒ Novosphingobium aromaticivorans – prin
mimetism molecular, prin reacţia încrucişată între
proteine bacteriene şi cele mitocondriale self.
Factori de mediu posibil incriminaţi sunt fumatul şi
estrogenii din anticoncepţionale.
Manifestșrile clinice în
colangita biliară primară
Boala poate fi asimptomatică pe parcurs a cca 16 ani
•Astenie fizică – 70%
•Prurit cutanat colestatic – 69%
•Hiperpigmentarea tegumentelor - 55%
•Apariția xantelasmelor – 20%
•Uscăciunea mucoaselor
•Discomfort abdomenal
•Eritem palmar în zona tenorului și hipotenorului
•Apariția steluțelor vasculare
•La 25—35% dintre pacienți se atestă osteoporoza și
osteomalacie
Manifestări clinice
•Hepatomegalie și creșterea densității hepatice – 53%
•Splenomegalie – 28%
•Scăderea sau lipsa apetitului
•Discomfort in hipocondrul drept
•Greață și periodic vomă
•Uscăciune și senzație de gust amar
•Diaree
•Scădere ponderală
•Ictericitatea tegumentelor
•Dureri articulare și osoase
•Îngroșarea tegumentelor pe mâini
•Epistaxis periodic
Pacienta X
Vîrsta – 41 ani
R Moldova or. Bălți
Sindrom astenic – 2001
Sindrom colestatic - 2010
Stadiile clinice:

 asimptomatic,
 stadiul de prurit cutanat,
 stadiul icteric
 stadiul terminal (ciroza hepatică)
Cum stabilim
diagnosticul?
Metode de diagnostic
Modificări biochimice caracteristice:
Creșterea FA, GGTP, leucinaminopeptidazei.
Nivelul acestor fermenți determină gravitatea procesului patologic
Bilirubina crește de 1,5—3,5 ori în special din contul fracției
conjugate. Valorile înalte de bilirubină denotă un pronostic nefavorabil.
Creșterea colesterolului seric, β-lipoproteidelor și fosfolipidelor. Dacă
valoarea colesterolului este mai mare de 80 мcмоl/l și bilirubina serică
mai mult de 180 мcмоl/l se consideră o evoluție gravă a procesului
patologic.
Creșterea fermenților de citoliză (de 2—3 ori) (АLT, АST), ce vorbește
despre necroza hepatocitară.
Crește IgM (la 6,27±0,66 gr/l),
IgA este în limitele normei.
Crește nivelul de Cu în sânge.
Metode de diagnostic
Metode serologice:
 Ac АМА: cei mai specifici АМА-М2 dar pot fi
determinați și АМА-М4, АМА-М8 și АМА-М9.
Determinarea АМА-М9 sugerează un pronostic bun,
АМА-М4 și АМА-М8 — sugerează o evoluție
progresivă a bolii
Testul se consideră pozitiv dacă titrul АМА-М2
depășește 1: 40.
Specificitatea testului este 96%, iar sensibilitatea
98%
La 62—71% dintre pacienți se determină Ac ANA.
Hipergamaglobulonemia .
Tipurile de boală În funcție de Anti AMA

tipul A - anti M9 pozitivi la testul ELISA;

tipul B - anti M9 şi/sau anti M2 pozitivi la ELISA;
tipul C - anti M2, M4 pozitivi şi/sau anti M8
pozitivi;
tipul D - anti M2, M4 pozitivi şi/sau anti M8
pozitivi.
Tipurile A şi B au prognostic mai bun comparativ cu
tipurile C şi D.
 Metode instrumentale de diagnostic:
•Examenul ultrasonografic,
•Ultrasonografia endoscopică;
•Tomografia compiuterizată;
•Colangiopancreatografia endoscopcă retrogradă
•Rezonanța magnetică în regim colangiopancreatografic.
Aceste metode permit realizarea diagnosticului diferențial
a colangitei biliare primare:
Colangita sclerozantă primară,
Colestaza de altă geneză
Formațiuni de volum în zona hepatocolangiopancreatică
 Examenul ultrasonografic

1. Hipertrofia lobului caudat

2. Splenomegalia și prezența anastomozelor
Portocavale
Tomografia compiuterizată
Aspect dantelat a parenchimului hepatic
(faza nativă și după contrastare)
RMN în regim colangiopancreatografic
 Biopsia hepatică
Pentru informativitate sunt necesare 5-9 fragmente de
țesut hepatic, din cauza caracterului mozaic al afecțiunii
 Modificările morfologice

А – colangită limfocitară
D – hepatită de interfață
В – dilatarea tractului portal
E – zone periferice de fibroză
С – asocierea modificărilor fibrotice
Algoritm de diagnostic

EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management

of patients with primary biliary cholangitisqб 2017
Diagnostic diferențial

În copilărie şi adolescenţă CBP e necesar de diferenţiat cu:

hipoplazia ducturilor biliare intrahepatice,
colangiodisplaziile (fibroza hepatică congenitală)
CB în cadrul mucoviscidozei

Important! este diagnosticul diferenţial a CBP cu obstrucţia căilor

biliare extrahepatice, deseori pacienţii cu CBP sunt impuşi laparatomiei
nejustificate – fiind presupus icterul mecanic (subhepatic) – 18%

Diagnosticul corect fiind stabilit după biopsia ficatului intraoperator.

Diagnostic diferențial

obstrucţia căilor biliare extrahepatice

colangita sclerozantă primară
hipoplazia căilor biliare intrahepatice
fibroza congenitală a ficatului

AAM + e necesară vizualizarea arborelui biliar:

1.Eco - abdomenului
2.MRCP
3.ERCP
În stadiile precoce, diagnosticul diferenţial a CBP cu
hepatita autoimună, în lipsa tabloului histologic cert în 15-
20% prezintă dificultăţi

AAM clasa m2,

 creşterea Ig M
 prevalenţa afectării ducturilor biliare în bioptatul hepatic
dau posibilitatea de a diagnostica CBP
 creşterea activităţii aminotransferazelor
 depistarea anticorpilor către musculatura netedă
sugerează hepatita autoimună
Colestaza cronică cauzată de medicamente decurge cu
destrucţia ducturilor intralobulare mai puţin pronunţată

AAM lipsesc
Înlăturarea medicamentului provocator duce la
regresarea procesului.
 Tratamentul
Scopul

–Diminuarea intensității manifestărilor clinice

–Preântâmpinarea progresiei rapide a bolii
–Profilaxia și tratamentul complicațiilor.
Tratamentul
nemedicamentos
Modul sănătos de viață: înlăturarea factorilor toxici
de orice geneză.
Evitarea suprasolicitărilor fizice, termice. Nu se
recomandă tratament balniosanatorial.
Evitarea infecțiilor prin aplicarea profilaxiei primare.
Alimentația. Dieta hipoproteică în cazul riscului
dezvoltării encefalopatiei progresive. În caz de ascită
se limiteaza sarea de bucătărie. Limitarea cantității de
lipide.
 Tratamentul (recomandări EASL)

Acid ursodioxicolic 13-15 мg/кg/zi, ca terapie de prima

linie.
Acid obeticolic – monoterapie sau combinat cu AUDC –
5-10мg în funcție de toleranță.
Corticoterapia - Budesonid
Derivații acidului fibrinic – Bezafibrat
Imunosupresanți
Metotrexat, 15 мg pe săptămână per os.
Ciclosporina 3 мg/кg/zi per os (în 2 prize).
ACIDUL URSODEOXICOLIC

Protejează
membrana
hepatocitului

Inhibă Reduce
Preântâmpină
apoptoza leziunea
leziunile
hepatocitelor oxidativă a
mitocondriale
indusă de toxine hepatocitelor
Criterii de evaluare a
răspunsului la terapie
criteriile Paris 2008 - bilirubina serică ≤ 1 mg/dl, fosfatază
alcalină (FA) ≤ 3 x limita superioară a normalului şi AST ≤ 2x
limita superioară a normalului
criteriile Barcelona 2006 - scăderea cu cel puţin 40% sau
normalizarea fosfatazei alcaline serice.
criteriile Rotterdam 2009 - normalizarea valorilor albuminei
şi bilirubinei serice dacă una dintre ele sau ambele erau
anormale iniţial,
criteriile Toronto 2010 - fosfataza alcalină ≤ 1.67 x limita
superioară a normalului după 2 ani de tratament cu UDCA.
 Tratamentul
Tratamentul pruritului cutanat.
Colesteramina. 4 gr. 3 ori/zi
Antihistaminice.
Rifampicina –terapie de linia a doua 150 mg-300 mg pe zi
(6-12 săptămâni)
Alte recomendări terapeutice:
Utilizarea preparatelor emoliente.
Băi răcoritoare pentru ameliorarea pruritului.
Consolare psihologică.
Detectarea alergenilor suplimentari posibili (în caz de
eozinofilie sau Ig E crescută).
Alte direcții de tratament:

Corecția malabsorbției: Preparate vitaminice A, D, E. K

Tratamentul osteoporozei: Calcitonină, vitamina D
Corecția colesterolemiei
Tratamentul hipertensiunii portale.
Profilaxia hemoragiilor
Tratament chirurgical
Șuntare transjugulară intrahepatică portosistemică.
Profilaxia recidivelor de hemoragii din varice esofagiene.
Transplantul hepatic.
Criterii necesare: ciroză, hemoragii repetate din varice
esofagiene, ascita refractară, encefalopatie hepatică,
osteoporoză severă cu fracturi repetate, cașexie,
albumina <3.5 gr/dl, bilirubina > 4mg/dl sau 50 mmol/l
MELD > 15
 Colangita

2 sclerozantă
primară

38
 Este o afecțiune cronică a ficatului cu caracter
colestatic care se caracterizează prin inflamația
și fibroza ducturilor biliare intra- și
extrahepatice, ca rezultat dezvoltânduse
obliterarea ducturilor biliare și deformarea lor
din cauza stricturilor apărute.
Date epidemiologice
Se afectează preponderent bărbații în vârstă de 40 ani,
(♂:♀ - 7:3)
Se presupune implicarea factorului genetic în etiologia
afecțiunii.
80% CSP se acociază cu patologii inflamatorii intestinale
(cel mai frecvent CU)

Modelul pacientului:
Bărbat de vârstă medie cu colită ulcerativă care prezintă
date paraclinice și/sau clinice de colestază și afectare
hepatică.
 Semne clinice:
50% dintre pacienți sunt simptomatici deja la prima
adresare.
Pruritul cutanat
Durere sau greutate in hipocondrul drept
Astenie fizica
Febră cu frison ce apare periodic
Scădere ponderală
Hepatomegalie și splenomegalie
Osteoporoza (mai rar întâlnită comparativ cu CBP)
Investigații biochimice:

•Fosfataza alcalină crescută

•Creșterea aminotransferazelor
•Bilirubina – 70% poate fi în limitele normei
•Ig G crește în 61% (Ig G4?)
•Ig M crește în 45% cazuri.
Schimbări imunologice
specifice:

pANCA – anticorpi perinucleari anti citoplazmă

neutrofilică – 26-94%
ANA – anticorpi antinucleari – 9-77%
SMA –anticorpi anti musculatută netedă 0-83%
Stadiile morfologice:

Stadiul portal (colangită fără semne de distrucție ductală,

edem și infiltrație limfocitară a ducturilor biliare.
Stadiu periportal (fibroză periportală, hepatită de interfață,
dilatare și deformare ductală)
Stadiul septal (fibroză în punte, deformare și degenerare
ductală)
Stadiul de ciroză (fibroză concentrică periductală)
Metode instrumentale:

ERCP – gold standart

MRSP
Ultrasonografia
Colangiografia
Recomandări EASL
 CSP se suspectă la pacienții cu date paraclinice
de colestază, modificări caracteristice la MRCP
și colestază secundară exclusă.
 Biopsia hepatică poate fi utilă în cazul CSP a
ducturilor mici în caz de MRCP de calitate înaltă
cu aspect normal
 ERCP trebuie efectuat:
 MRCP cu date incerte
 Pacienți cu BII, MRSP cu caracter normal și alte date
sugestive pentru CSP
 Tratamentul

→AUDC – 15-20 mg/kg/zi – timp îndelungat

(ameliorează semnele clinice)
→Corticoterapia și preparatele imunosupresive
sunt bine venite în caz de overlap sindrom
→Dilatarea sau stentarea ducturilor biliare +
antibioticoterapie cu scop profilactic
→Transplant hepatic in cazuri avansate, risc
sporit de colangiocarcinom, colangite bacteriene
recurente.
Pauză 10 minute!
 Colangita

3 sclerozantă
IgG4 asociată

49
 Colangita sclerozantă IgG4 asociată (CS-IgG4)
este un tip distinct de colangită caracterizată prin
creșterea nivelului seric de IgG4, infiltrarea densă
cu celulele limfoplasmocitare IgG4 pozitive,
generând fibroză și flebită obliterativă în peretele
căilor biliare.

CS- IgG4 este frecvent asociată cu pancreatita autoimună

(PAI), este recunoscută în prezent ca o manifestare biliară
a unei tulburări sistemice denumită boală legată de IgG4.
Limfadenopatie, pancreatită autoimună,
Inflamație parotidiană...

Sindromul limfoproliferativ poliorganic

asociat IgG4
Boala sclerozantă IgG4 asociată
Sindromul plasmocitar sistemic
IgG4 asociat
 CS- IgG4 (atipică)
Constatări distincte:
Se asociază:
Debut la vârstă mai înaintată
Pancreatită autoimună Răspuns bun la terapie cu
Boală biliară corticosteroizi
Diabet zaharat Prezența drenajului biliar
Nu se asociază cu CU
Sindrom Sjogren
„Colangită sclerozantă cu
pancreatită autoimună”
52
 este bazată pe rezultatele
Clasificarea CS-IgG4 colangiogramei și asocierea PA

tip 1 - stenoză numai în ductul biliar inferior

(trebuie diferențiată de cancerul pancreatic și
colangiocarcinomul).
tip 2 - stenoza difuză pe căile biliare intrahepatice
și extrahepatice (trebuie diferențiată de PSC)
tipul 2a - strictura căilor biliare intrahepatice cu
dilatare prestenotică;
tipul 2b – strictura căilor biliare intrahepatice fără
dilatare prestenotică (trebui diferențiat de aspectul
„arborelui desfrunzit” în CSP).
tip 3 - stenoze în hilul hepatic și în ductul biliar
inferioar.
tip 4 - stricturi ale căilor biliare numai la nivelul
hilului hepatic. (tipurile 3 și 4 IgG4-SC ar trebui să
fie diferențiate de colangiocarcinom)
 Morgologic

Infiltrat
limfoplazmocitar
cu inflamarea și Fibroză
fibroza ductului cumulativă in Flebită Infiltrat cu celule
biliar ductul biliar obliterantă a IgG4
ductului biliar pozitive la
imunohistichimie
 Etiologia neidentificată

Mecanisme autoimune cu implicarea

IgG
Implicarea H. pylori;
Reacții alergice;
Sindrom paraneoplastic
55
Sedimentarea CIC.
 Date epidemiologice

Până la moment nu sunt studii epidemiologice

referitoare prevalenței CS-IgG4
Prezentare clinică
Icter sclerotegumenat cu caracter
obstructiv – 77%
Scădere ponderală – 51%
Durere abdomenală – 26%
Steatoree – 15%
Diabet zaharat primar depistat – 8%
Diagnostic Criteriile HISOR
Algoritm de diagnostic
CS- IgG4versus CSP
 Scopul:
ameliorarea semnelor clinice
Tratamentul I. Corticoterapia
II. Drenarea căilor biliare

Prednisolon 0,6mg/kg – 2-4 săptămâni cu reducerea dozei până la

5mg/zi la 3-6 luni(durata terapiei – 3 ani- nedefinită)

Azathioprina
Mycophenolat mofetil Stentarea căilor biliare
Methotrexat
Rituximab
 4 Hepatita
autoimună

63
Hepatita autoimună
HAI este o boală inflamatorie cronică, în care se presupune o
pierdere a toleranței față de țesutul hepatic.
HAI a fost descris pentru prima dată ca o formă de hepatită
cronică la femeia tânără care prezintă icter, gamma-globuline
crescute și ammenoree, dezvoltând ciroză hepatică.
HAI afectează predominant femeile, de orice vârstă și se
caracterizează printr-o creștere marcată a globulinelor serice și a
autoanticorpilor circulanți.
Mai frecvent HAI afectează persoanele cu vârsta peste 40 de ani,
dar ar trebui să fie luate în considerare la toate grupele de vârstă.
Autoanticorpii sunt una dintre semnele distincte ale HAI.
 Definiție
Hepatita autoimună (HAI) –
►afecţiune inflamatorie hepatică progresivă,
►de etiologie necunoscută,
►caracterizată prin inflamaţie periportală şi
infiltrat plasmocitar la examenul histologic,
►Hipergamaglobulinemie sau (Ig G ),
►prezenţa de autoanticorpi,
►răspuns favorabil la imunosupresoare in
majoritatea cazurilor.
Epidemiologie

Frecvenţa hepatitelor autoimune în rândul

afecţiunilor heparice cronice este de 11%-23%

HAI în Europa constituie 3% din indicaţii pentru

transplant hepatic
Epidemiologie
Incidența variază în rândul populațiilor europene între 0,1 -
1,9 la 100.000 de locuitori pe an.
Prevalența este destul de variabilă:
5 - 20 de cazuri la 100.000 de persoane.
HAI este prezent în toate grupurile etnice
Afectează în principal femeile cu vârste cuprinse între 10-30
și 50-70 de ani.
Raportul dintre femei și bărbați este de 4: 1 în Europa,
4,7:1 în America de Sud și 10:1 în Japonia.
 HAI este o afecţiune idiopatică al cărei
ETIOPATOGENEZĂ
mecanism patogenetic este incomplet elucidat.
Ipoteza actuală este fundamentată pe interacţiunea mai multor factori:

Agentul iniţiator; Predispoziţia genetică;

Autoantigene; Factori imunoreglatori.

 Agenţi infecţioşi bacterieni;

Ca factori declanşatori
au fost incriminaţi:
 Substanţe toxice;
 Medicamente (interferon, alpha-metildopa,
nitrofurantoin, diclofenac, izoniasida,
atorvastatin, ketokonazol etc.);
 Virusurile hepatotrope: virusurile hepatice
A,B,D,C; irusul rujeolic, Epstein-Barr, herpes
simplex tip 1.
 Pierderea toleranţei faţă de antigenele hepatice proprii reprezintă
evenimentul patogenetic fundamental în hepatita autoimună.
Omologia moleculară dintre antigenul iniţiator şi anumite autoantigene
hepatice este explicaţia cea mai comună a pierderii
toleranţei imune faţă de propriile antigene.
Anticorpii antinucleari (ANA)
•ANA reprezintă markerul serologic cel
mai frecvent, dar nespecific, al HAI,
fiind prezent singur sau în asociere cu
ASMA la 67% (40-80%) dintre pacienţii
cu hepatită autoimună.
•În hepatita autoimună, ANA
reacţionează cu diverese antigene
nucleare (ribonucleoproteine,
antigene centromerice), antigenul
nuclear-ţintă rămănând încă
necunoscut.
• Tipul reactivităţii antinucleare a ANA
în HAI este nespecific şi lipsit de
semnificaţie clinică sau prognostică.
Anticorpi antifibră
musculară netedă (ASMA)
•ASMA sunt întâlniţi la 67%
dintre pacienţii cu hepatită
autoimună, fie singuri (33%), fie
în asociere cu ANA (54%).
•Reprezintă markeri serologici
tradiţionali pentru HAI şi sunt
îndreptaţi împotriva proteinelor
citoscheletului (actina,
vimetina, tubulina, desmina,
scheletina).
Anticorpii antimicrozomali hepatorenali (LKM1)

Anticorpii anti-LKM1 se întâlnesc în absenţa ANA sau ASMA. Reacţionează

specific cu antigenul CYP2D6 (P450 IID6), situat la nivelul monooxigenazei
citocromului P450.

Datorită omologiei dintre CYP2D6 şi genomul virusului hepatic C, anticorpii

anti-LKM1 pot fi întâlniţi şi în cadrul infecţiei cu VHC.

Anticorpii anti-LKM1sunt mai frecvenţi în populaţia pediatrică cu HAI şi, mai

rar, la adult (4-20%).
• P-ANCA (anti citoplasmă neutrofilică) sunt autoanticorpi nespecifici şi nu au
fost integraţi în algoritmul de diagnostic serologic al hepatitei autoimune.
Utilitatea lor constă în diagnosticarea
formelor de HAI, în care auto -anticorpii convenţionali sunt negativi.

La pacienţii cu HAI seronegativi pentru anticorpii convenţionali sunt prezenţi, de regulă,

alţi autoanticorpi:
• Antisialoglicoprotein-receptor (ASGPR), prezenţa lui se asociază cu gradul activităţii
hepatice. Receptorul asialoglicoproteinei hepatice este un component al lipoproteinei
hepatice şi a fost identificat ca un antigen “ţintă”, puternic implicat în apariţia
autoanticorpilor corespunzători. În HAI se determină în 80-85% cazuri.

• Antiantigen solubil hepatic/ficat-pancreas (anti-SLA/LP): anti-SLA recunosc ca antigen

citokeratina şi o proteină cu funcţie necunoscută, se înregistrează în HAI pînă la 30%
dintre cazuri. Anti-LP sunt îndreptaţi contra proteinelor de geneză necunoscută cu masa
moleculară 52 şi 48 kDa.
 La pacienţii cu HAI seronegativi pentru anticorpii convenţionali
sunt prezenţi, de regulă, alţi autoanticorpi:

•Anticitozolici tip 1 (anti-LC1) reacţionează cu un antigen citozolic solubil al

celulei hepatice. Sunt frecvent asociaţi cu anticorpii anti-LKM1 (60-70%).

• Anticorpii antifosfolipidici (AFL) – diferite tipuri de imunoglobuline care

reacţionează specific cu determinantele antigenice ale fosfolipidelor
membranelor trombocitare, ale celulelor endoteliale, ale ţesutului nervos, ale
componentelor sistemului de coagulare.

• Anticorpii antimitocondriali (AMA), antigenul este lipoproteina de pe

membrana internă mitocondrială. Sunt specifici cirozei biliare primitive (80-
100%), dar în titre mai scăzute au fost găsiţi şi în HAI (35%).
 !!! Important
Autoanticorpii asociaţi HAI nu au rol
patogenetic, reprezentând marcheri pentru
diagnosticul afecţiunii.
Titrul lor nu se corelează cu prognosticul şi nu
reflectă răspunsul terapeutic.
Monitorizarea titrului autoanticorpilor în HAI
nu este recomandată.
Tipuri Caracteristici
HAI-1  Reprezintă proape 90% din cazurile de HAI • Răspuns excelent la
 Detectarea ANA, SMA sau anti-SLA / LP tratament
 Asociere cu HLA DR3, DR4 și DR13 • rate variabile de recidivă
 Debut la orice vârstă după stoparea
 Severitate clinică și histopatologică variabilă tratamentului
• necesitatea unei terapii de
menținere pe termen lung
HAI-2  Până la 10% din cazurile de HAI • Uneori eșec la tratament și
 Anti-LKM1, anti-LC1 și rareori anti-LKM3 ratele frecvente de recidivă
 Asociere cu HLA DR3 și DR7 după stapare;
 Debutul de obicei în copilărie / vârsta adultă tânără • necesită de terapie de
 Severitatea clinică și histopatologică frecvent acută și întreținere pe termen lung
avansată foarte frecventă

HAI-3  Până la 10% din cazuri • Necesită imunosupresie pe

 Numai SLA / LP pozitiv tot parcursul vieții la
 Debut și caracteristici asemănătoare cu AIH-1 * majoritatea pacienților.
 Adesea anticorpi Ro52- pozitiv
 Prezentare clinică
de la asimptomatic la acut / sever sau chiar fulminant
Debut insidios (cel mai frecvent fenotip clinic)
Fie fără simptome aparente, fie cu unul sau mai multe dintre următoarele
simptome nespecifice: Oboseală, stări generale de sănătate, durere în cadranul
superior drept, letargie, stare generală de rău, anorexie, scădere în greutate, greață,
prurit, icter fluctuant și poliartralgie care implică articulațiile mici, fără artrită (uneori pe
parcursul multor ani)
Debut acut (aproximativ 25% dintre pacienți)
Exacerbarea acută a HAI cronică sau
HAI acută - fără constatări histologice ale bolii hepatice cronice preexistente
(necroza zonei centrilobulare (perivenulita centrală) predomină de obicei;
Autoanticorpii sau alte caracteristici clasice pot lipsi)
Ciroza este deja prezentă la ~ 1/3 din pacienți la diagnostic indiferent de
prezența simptomelor (de multe ori curs asimptomatic lung).
Caracteristici
Aspecte clinice Unii pacienți cu HAI au caracteristici ale CBP sau CSP
 Criteriile de diagnostic convenite la nivel internațional lipsesc
în condiții  Constatările colestatice concomitente necesită investigații pentru AMA și
deosebite colangiografie (în special la copii)
Prezentarea HAI poate apărea la femeile gravide
 De obicei dispar după naștere, dar exacerbările post-partum sunt frecvente
 Complicațiile materne și fetale sunt similare cu populația generală
Manifestări asemănătoare HAI poat apărea după transplant hepatic (HAI de
novo), dar poate fi o expresie a respingerii cronice
Caracteristici Diagnosticul de HAI trebuie luat în considerare
 În cazurile cu infecții virale anterioare, urmate de hepatită inexplicabilă și
specifice prelungită
 Dezvoltarea după administrarea de medicamente, suplimente sau plante
medicinale (HAI „indus de medicamente” - dificil de diferențiat de DILI)
Nitrofurantoina și minociclina, agenți biologici (blocarea TNF-α), Interferon-α
 Boli concomitente autoimune sau imun mediate la pacient (și / sau rude de
gradul I) sunt frecvente
 O formă neobișnuită de HAI apare la 10-20% dintre pacienții cu APECED
(Poliendocrinopatie autoimună cu distrofie ectodermală candidiasică)
 MORFOPATOLOGIE
Hepatocite gigante multinucleare
Hepatită periportală sau hepatită de
interfaţă, caracterizată prin
distrugerea limitantei spaţiului port şi
prin extensia infiltratului inflamator
limfoplasmocitar la periferia lobului
hepatic
”Rozete” hepatice
Algoritm de
diagnostic
 IAIHG simplified scoring system (2008)
• Criterii diagnostice utilizate
Caracteristici/parametri Valori Scor
Anticorpii (max 2 puncte) (0-2 puncte total)
ANA or SMA+ ≥1:40 +1
ANA or SMA+ ≥1:80 +2
sau LKM+ ≥1:40 +2
sau SLA/LP+ Any titre +2
>ULN +1
Nivelul IgG sau γ-globuline
>1.1x ULN +2
Examenul histologic Compatible with AIH +1
(date caracteristice pentru hepatită) Typical of AIH +2
Atypical 0
Absența hepatitei virale No 0
Yes +2

Score ≥7 = Definite AIH

Score ≥6 = Probable AIH
 Diagnosticul diferențial
HAI trebuie luat în considerare la orice pacient cu afecțiuni hepatice acute
sau cronice în special dacă este prezentă hipergamaglobulinemie și dacă
pacientul are alte boli autoimune

Alte boli hepatice cu caracter autoimun

• Colangita biliară primară • Colangita IgG4-asociată
• Colangita sclerozantă primară*
Hepatite virale cronice
• Hepatita cronică B – HDV • Hepatita cronică C
Alte condiții clinice
• Colangiopatie indusă de HIV infecție • Steatohepatită non-alcoolică
• Boala alcoolică a ficatului • Deficit de α1-antitripsină
• Leziuni hepatice medicamentoase • Boala Wilson
• Hepatita grenulomatoasă • LES
• Haemocromatosa • Boala celeacă
 HAI versus afectare medicamentoasă

0.5-1 mg/kg predniso(lo)n

Response Non-response

Stoparea
Alt diagnostic
tratamentului

Relapse No relapse

Afectare
Definite AIH medicamentoasă

Treatmentul HAI Stopare medicamentelor

 Tratamentul
Scopul:
Remisiune completă
Prevenirea progresiei bolii hepatice
Este necesară terapie de menținere permanentă
Recomandările ghidului EASL*
Scopul tretamentului: obținerea remisiunii biochimice și histologice! Pentru a
preveni progresarea patologiei hepatice.
Managementul pacientului cu HAI include identificarea precoce a simptomelor și
manifestărilor extrahepatice posibile, aprecierea patologiilor autoimune asociate și
tratamentul acestora.
Toți pacienții cu HAI trebuie să fie tratați.
Dosele terapeutice trebuie adaptate conform activității bolii.
Doar pacienții în remisiune spontană nu necesită tratament dar trabuie evaluați la
fiecare 3-6 luni din cauza unei posibile exacerbări.
Algoritm terapeutic
Diagnostic de HAI

Fibroză avansată/ Activitatea bolii Activitate medie

ciroză* (HAI ≥ 4/18) (ALT <3x ULN; HAI <4/18)
Fără date de fibroză avansată.
Este necesar Opțiuni terapeutice
tratament! Decizia este în funcție de:
• Vârstă
• Co-morbidități
Terapie de
• Cerințe individuale
inducție.
• Datele serologice

 În absența treatmentului, se monitorizează

la fiecare 3 luni (ALT, IgG)
 Biopsia hepatica este necesară în caz de
creștere a ALT și/sau IgG
 Inducerea remisiunii
Inducerea remisiunii cu steroizi
Plus thiopurine – strategie de scădere a dozelor de steroizi
Prednis(ol)one/azathioprine eficiență înaltă cu efecte adverse minimale
Monitorizarea parameterilor clinici și de laborator pentru primele 4 săptămâni
Fiecare 1–3 luni ulterior

Recomandările ghidului*
Terapie de primă linie: predniso(lo)n urmat de asocierea azathioprinei peste 2
săptămâni.
Doza inițială de predniso(lo)n: 0.5 - 1 mg/kg/zi. Dozele mari de inițiere pot induce o
remisiune mai rapidă, deși des generează efecte adverse.
Azathioprina se poate asocia când valorile bilirubinei sunt <6 mg/dl (100 μmol/l),
ideal la 2 săptămâni după inițierea tratamentului steroid. Doza inițială: 50 mg/zi, care
poate fi crescută în dependență de toxicitate și răspunsul therapeutic cu 1–2 mg/kg

Treatmentul HAI trebuie monitorizat și regimurile terapeutice trebuie individualizate.

Strategie terapeutică HAI

0.5-1 mg/kg prednisolon

Răspuns
Răspuns insuficient
terapeutic adecvat

+ Azathioprina Posibil un alt

Pacient non-compleant
treptat cu 1–2 mg/kg diagnostic

Intoleranță la Creșterea dozei de prednisolone Managementul bolii

azathioprină 100 mgi.v. alternative

Second-line Scăderea Răspuns

Răspuns insuficient
terapie steroizilor. terapeutic.

Ajustarea și individualizarea dozelor pentru Referirea către centrul de profil

menținerea ALT și IgG în limite normale. penteru confirmarea diagnosticului,
Evaluare pentru TH/sau
imunosupresie alternativă.
 Durata și răspunsul la tratament
Scopul:
Normalizarea completă a aminotransferaselor și nivelului de IgG
Valori persistent crescute a aminotransferaselor se asociază cu:
Relaps după sistarea tratamentului
Activitate histologică a procesului hepatic
Progresare către ciroza hepatică
Răspuns slab la terapie
Recomandările ghidului*
Remisiune biochimică = normalizarea IgG și a aminotransferazelor.
Remisiune histologică = țesut hepatic normal sau date de hepatită minimală (HAI ≤4)
Tratamentul imunosupresiv trebuie continuat până la 3 ani, iar până la 2 ani este
necesară monitorizarea valorilor aminotransferazelor și a IgG.
În cazul lipsei remisiunii biochimice tratamentul NU poate fi întrerupt. Pacienții cu
remisiune biochimică >2 ani, trebuie evaluați prin biopse hepatică pentru decizia
sistării tratamentului. La pacienții cu date histologice de activitate a bolii (HAI >3), NU
se recomandă stoparea treatment
Evaluarea pacientului
cu HAI după tratament
A Doctor is a student till he dies,
once he considers himself not a
student anymore,
the Doctor inside him dies.