G

N L
E O
F M
R E
O R
P U
A L
T A
I R
I E

Prof. Dr. Adrian Covic

DEFINIȚIE

• Boli ale parenchimului renal în care leziunile afectează predominant glomerulii;

• Boli mediate imun cu o importanta (dar nu exclusiva) componenta inflamatorie

Boli renale cu: - agenți etiologici variați

- mecanisme fiziopatologice diverse
- prezentări clinice diferite
CORPUSCULUL RENAL – VEDERE DE ANSAMBLU
GLOMERULUL RENAL – ÎN DETALIU
e
Corpusculul renal:
H • Glomerul
• Capsula Bowman
e
• Aparatul juxta glomerular
P
H

B P

MBG

colagen

H = hematie
P = nucleu podocitar
e = nucleul endoteliului capilar
B = nucleul epitelaial al
capsulei Bowman
GLOMERULUL RENAL – ÎN DETALIU

CEL. EPITEL.
VISCERALE
(PODOCIT)

PROCESE PODOCITARE
MBG
CEL. ENDOTELIALĂ LUMENUL CAPILAR
GLOMERULUL RENAL – ÎN DETALIU

(PODOCIT)

PROCESE PODOCITARE
MBG
LUMENUL CAPILAR
MECANISMELE INJURIEI RENALE ÎN GLOMERULONEFRITE

- Alterarea permeabilităţii selective a peretelui capilarelor glomerulare

- Migrarea elementelor figurate din sânge în lumenul nefronilor

- Reducerea suprafeţei de filtrare (difuză sau limitată)

- Anomalii ale excreţiei de apă şi sodiu, provocând edeme şi/sau HTA

MECANISMELE INJURIEI RENALE ÎN GLOMERULONEFRITE

Presupun o relație complexă intre mai mulți factori:

- Mecanisme genetice (sdr. Alport, mutații ale nefrinei, podocinei, alfa-

actininei 4)

- Mecanisme dobândite: factori imunologici / non-imunologici

• Imunitatea celulară
• Imunitatea umorală
• Cascada complemetului
• Cascada coagulării
• Factori solubili
MECANISMELE INJURIEI RENALE ÎN GLOMERULONEFRITE

Mecanisme imunologice:
Formare și depunere de:
Ac + Ag solubile CI circulante ce se depun in glomeruli

Ac + Ag glomerulare (glomerulare/captate la niv. glomerular

AcANCA-nu se depun in glomeruli – activează neutrofillele
Activarea sistemului complement (SC)
Eliberare de citokine
Recrutarea și activarea de neutrofile/macrofage
Activarea coagulării
SISTEMUL COMPLEMENT
ROLUL SISTEMULUI COMPLEMENT ÎN GLOMERULONEFRITE

Fluid phase regulators Mutations/genetic variants

Factor I, Factor H, CFHR3 +
Membrane bound regulators Autoantibodies against:
MCP, CR1 Complement regulating
Proteins + C3-convertase

Ap-dysregulation
Abnormal C3-convertase activity

Dense deposit disease

C3 glomerulonephritis
CFHR5 nephropathy
FSGS
Injuria imunologică

Glomerulii prezintă 3 proprietați care îi fac vulnerabili în fața atacului

imunologic:

• Filtreaza și ‘’prind în capcană’’ CI

• Conțin celule imunologic-competente să proceseze Ag

• Conțin structuri (MBG, mezangiul) care acționează ca ‘’ținte’’ pentru

Ac
Injuria imunologică
MECANISMELE INJURIEI RENALE ÎN GLOMERULONEFRITE

Mecanisme non-imunologice:
• GN ‘’inflamatorii’’ fără depozite imune
• Prin mecanisme biochimice

metabolice
adaptative (hiperpresiune + hiperfiltrare
glomerulară)
• Injurie a celulelor epiteliale viscerale (podocite):
- ștergerea proceselor podocitare
- detașarea de la membrana bazală glomerulară
MECANISMELE INJURIEI RENALE ÎN GLOMERULONEFRITE
Reacție imună mediată prin
Depozite glomerulare de Ac lyT(LyT sensibilizate la fact.
endo- sau exogeni)
citotoxicitate

Complexe imune

Activarea complementului
Cel. T
Trombocite Cel. NK
C5b-9 C5a
Cel.
Epiteliale Neutrofile Macrofage mezangiale
Endoteliale
Mezangiale Oxidanți Proteaze Eiccosanoizi
Citokine Factori de creștere Oxid nitric (NO)
Chemokine

Promovează recrutarea și activarea celulelor Inflamatorii

Activează celulare glomerulare
Determină injurie tisulara directă
Stimulează producția de matrice mezangială
RĂSPUNSUL GLOMERULAR LA INJURIE

Hipercelularitate:
• în bolile inflamatorii
• proliferarea celulelor mezangiale și endoteliale
• celule inflamatorii
• proliferarea celuleor epiteliale ± formarea de crescents

Creșterea matricei extracelulare și a țesutului conjunctiv:

• determină hialinizare și, ulterior, fibroză
• hialinizare = acumularea de material omogen, de culoare roz

Îngroșarea MBG:
depunere de CI + îngroșarea anselor capilare
ROLUL PODOCITULUI ÎN GLOMERULONEFRITE
de ce este această celulă atât de importantă??

Procese podocitare Podocit

Diafragma podocitară

MBG

Endoteliul
 ROLUL PODOCITULUI ÎN GLOMERULONEFRITE
• Sita podocitară = elementul principal al barierei de filtrare glomerulară
• Podocitul este celula afectată primar GSFS, GNM, GNLM şi nefropatia diabetică–
cele mai frecvente cauze de SN la adult.
• Podocitele nu sunt doar ancorate la MBG, ele participând la sinteza şi menţinerea MBG

180180 litres/day
litres/day of water
of water & small
& small molecules
molecules

Almost no protein
 CLASIFICAREA NEFROPATIILOR GLOMERULARE

1. BOLI GLOMERULARE PRIMARE

2. MANIFESTĂRI GLOMERULARE ALE BOLILOR SISTEMICE
3. BOLI VASCULARE
4. BOLI TUBULO-INTERSTIȚIALE
5. MANIFESTĂRI RENALE ASOCIATE TRANSPLANTULUI RENAL
Sindroame clinice glomerulare

• Sindromul nefritic acut

• Sindromul nefrotic
• Sindromul nefritic rapid progresiv
• Anomalii urinare asimptomatice

• Glomerulonefrita cronică
Sindroame clinice glomerulare

• Sindromul nefritic acut

Definit de prezenta hematuriei (de obicei hematii dismorfe si/sau cilindri hematici) si a
proteinuriei de magnitudine variata
• Sindromul nefrotic
Proteinurie > 3.5 g/24 ore Hipoproteinemie < 6 g/dl, Hipoalbuminemie < 3g/dl,
Hiperlipidemie, Tulburări de coagulare, Tulburări endocrinologice, Risc infecțios,
Insuficiență renală
• Sindromul nefritic rapid progresiv (GNRP)
Insuficienţă renală rapid progresivă (în lipsa tratamentului, evoluează inexorabil către BCR
terminală în câteva săptămâni sau luni);
Anatomo-patologic: proliferare extracapilară (crescents) (în marea majoritate a cazurilor).
• Anomalii urinare asimptomatice
Hematurie microscopica izolata, sau proteinurie <3 g/24 ore izolata
• Glomerulonefrita cronică
Hematurie, proteinurie si  insuficienta renala progresiva si cu caracter ireversibil
Constituie stadiul final pentru glomerulopatiile care evolueaza nefavorabil
Sindroame clinice glomerulare
Sindromul nefritic acut:
Definit de prezenta hematuriei (de obicei hematii dismorfe si/sau cilindri hematici) s
a proteinuriei de magnitudine variata.

Clinic: edeme (85%)

HTA (60%)
oligurie (50%)
hematurie macroscopică (30%)

Biologic: proteinurie moderată (1-3g/zi)

hematurie (hematii dismorfice)
cilindri hematici (± leucocitari)
insuficiență renală (frecvent)
Caracteristici

• mecanisme imuno-alergice – CIC

• activarea complementului=> hipoCompl.

alte cauze de hipocompl ?

• proliferarea difuza endocapilara

Etiologie

• Bacterii: Streptococi (grup A b-hemolitic, viridans, pneumoniae),

Staphylococi (aureus, epidermidis), Meningococi, Leptospira
Treponema

• Virusuri: Cytomegalovirus, v. Epstein-Barr, Varicella, Influenzae,

Coxsackie

• Paraziţi: Toxoplasma, Ricketsia, Trichinella

GN poststreptococica

• istoric recent (10-15 zile) de infecţie streptococică

• sindrom nefritic acut

• ↑ anti-DNA-aza B

• ↓C3, C4

• PBR - GN proliferativă difuză endocapilară

Tratament

• Igieno-dietetic

• Antiinfectios

• Tratementul complicatiilor: HTA, hiperhidratarea,

• Patogenic: corticosteroizi numai in formele rapid progresive

GNA - ENDOCARDITA BACTERIANĂ
• Dominant este tabloul clinic al afecţiunii valvulare;

• Anomalii urinare asimptomatice în formele segmentare/focale;

• Sindromul nefritic în formele difuze este similar cu cel din GNDPS, dar HTA
este modestă sau absentă, iar retenţia azotată mai frecventă;

• C3 este întotdeauna scăzut, iar crioglobulinemia se constată la 50% din

cazuri;

• Hematuria este întotdeauna microscopică. În ser, C3 şi C4 sunt scăzute (70-

90%), uneori apar crioglobuline (tip III).

• Diagnosticul diferenţial se face cu NTI acută imunalergică indusă de

antibiotice şi cu embolismul renal

•
Patogenie

• Depunerea de CI la nivel glomerular ce au in componeta Ag

bacteriene

• Infiltrate cu neutrofile şi monocite, proliferare endotelială şi

mezangială şi depozite granulare de IgG, IgM şi C3 în mezangiu
şi pe versantul subepitelial al capilarelor
Tratament

• Eradicarea focarului infectios

• Ameliorarea funcţiei renale (inclusiv cazurile cu insuficienţă

renală severă) poate dura săptămîni sau luni după
completarea curei antibiotice.
A 21-year-old woman who had no specific medical history consulted a primary care
clinic.

Although she had been aware of the edema of her lower extremities for 2 weeks, her
chief complaints were palpitations and chest pain, which had started the day before.

An electrocardiogram (ECG) and chest radiograph did not reveal any specific
abnormality.

She was referred to the emergency division in a municipal hospital 2 days later. Arterial
blood gas analysis did not reveal hypoxemia.
• she is a nonsmoker and not obese.
• She has never taken a contraceptive pill.
• On admission, her physical characteristics were: weight 53kg; height 166cm; body mass
index 19.2kg/m2; blood pressure 110/62mmHg; pulse rate 120 beats/minute; respiratory
rate 20 breaths/minute and saturation of peripheral oxygen (pulse oximetry) 97% (room
air).
• Her physical examination was normal except for the edema of the lower extremities.
• leukocyte 9660 cells/μL; hemoglobin 14.8g/dL; platelets 329,000/μL; hematocrit 42.2%;
• blood urea nitrogen 19mg/dL; serum creatinine 1.26mg/dL;

• serum albumin 1.7g/dL; total protein 4.3g/dL;

• total cholesterol 497mg/dL; triglyceride 187mg/dL;

• Urinary protein excretion was 14g/g creatinine, and microhematuria was absent. 

Nephrotic syndrome
pH 7.46, carbon dioxide 35.5mmHg, partial pressure of oxygen 88.6mmHg, and bicarbonate
26.0mEq/L (room air). Her chest radiograph and ECG were normal.

thrombi (arrows) in the pulmonary

trunk, bilateral pulmonary artery (A)
Sindromul nefrotic

A 28 year old soldier with a wonderful eruption of intracutaneous water

whose urine, when evaporated over fire, formed itself into a white mass
like the soft of an egg when boiled

Domenico Cotugno 1764

Sindroame clinice glomerulare

Sindromul nefrotic:
• Proteinurie > 3.5 g/24 ore
• Hipoproteinemie < 6 g/dl
• Hipoalbuminemie < 3g/dl
• Hiperlipidemie
• Tulburări de coagulare
• Tulburări endocrinologice
• Risc infecțios
• Insuficiență renală
Patogeneza și complicațiile sindromului nefrotic:
 PATOGENEZA EDEMELOR ÎN SDR NEFROTIC
Boală glomerulară cu proteinurie

hipoproteinemie

 Presiunea oncotică plasmatică Retenție secundară de sodiu

Ý presiunii favorizează mișcarea lichidului

din spațiul intra- spre cel extracelular

Ý fluxul lichidului intra-celular

spre spațiul extracelular  Volumul plasmatic

EDEME
PATOGENEZA COMPLICAȚIILOR TROMBEMBOLICE
Boală glomerulară cu proteinurie

hipoproteinemie

 Presiunea oncotică plasmatică Tulburări de coagulare

Ý presiunii favorizează mișcarea lichidului

din spațiul intra- spre cel extracelular

ß Antitrombina III, Ý factorii II, V, VII, VIII, X

Ý fluxul lichidului intra-celular ß plasminogenul Ý Activitatea trombinei
spre spațiul extracelular

 Volumul plasmatic

hipervâscozitate TROMBOZE
PATOGENEZA INFECȚIILOR ÎN SDR NEFROTIC
Boală glomerulară cu proteinurie

hipoproteinemie medicație imunosupresoare

malnutriție deficit de factori ai C

deficit de Ig

PROCESE INFECȚIOASE
 PATOGENEZA ANEMIEI ÎN SDR NEFROTIC
Boală glomerulară cu proteinurie

hipoproteinemie medicație imunosupresoare

malnutriție boală autoimună

inflamație

ANEMIE
DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC

PBR
• în toate cazurile de SN primitiv la adult

• poate releva diagnosticul unui SN secundar (de exemplu,

amiloidoza).

• PBR nu este indicată, de obicei, în SN secundare (excepţie

nefropatia lupică).
Diagnosticul complicatiilor

•Complicații cardiovasculare • Infecțioase

•IRA prerenală • Trombo-embolice
•Iatrogene • Malnutriția
•BCR • Metabolice: hipotiroidia, anemia
Tratamentul non-imunosupresor al sindromului nefrotic

Obiectivele tratamentului sunt:

• Prelungirea supraviețuirii pacientului
• Prevenirea progresiei bolii de rinichi către stadiul terminal

Evaluarea răspunsului la tratament - prin markeri surogat:

• Reducerea gradului de proteinurie
• parțială (remisiune parțială)
• totală (remisiune completă)
• Stabilitatea parametrilor renali în timp sau creșteri minime
Tratamentul non-imunosupresor al sindromului nefrotic

Obiectivele tratamentului nefroprotector nespecific:

Prin scăderea TA și a proteinuriei !!!

sub 130/80 mmHg sub 125/75 mmHg (prot > 1g 24 ore)

• Prevenirea progresiei BCR

• Reducerea riscului CV

Tratamentul nonfarmacologic
-
Scăderea ponderală Activ. fizică moderată Evitarea abuzului de alcool
la obezi

REGIM IGIENO-DIETETIC Evitarea medicației care interferă cu

hipercaloric 2500-3000 cal/zi hemodinamica renală/Nefrotoxice
hiposodat * 100 mmol Na în urina din
24 ore = 6 g NaCl
Tratamentul non-imunosupresor al sindromului nefrotic

Tratamentul farmacologic:

• Inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldoseteron (SRAA): IECA +

ARA II
• Medicație antihipertensivă – menținere TAs ≤ 125mmHg
• Blocante non-dihidropiridinice ale canalelor de calciu (verapamil +
diltiazem)
• Terapia hipolipemiantă
• Diuretice antialdosteronice (spironolactonă)
• Tratament cu antioxidanți: pentoxifillin, silimarină
 Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Inhibitori direcți de renină (aliskiren)

Antagonist
de receptor
mineralo
corticoid
(spirono
lactona)

INHIBITORI AI
Blocanți ai ENZ. DE
receptorului CONVERSIE A
de AT1 ai ANGOITENSIN
EI (ACEI)
angiotensinei II
(ARAII) - sartani
Efectele angiotensinei II
Efectele intrarenale ale IECA și ARA II
Efectele intrarenale ale IECA și ARA II
Efectele intrarenale ale IECA și ARA II

AKI
Efectele secundare ale IECA și ARA II
Profilaxia / Tratamentul complicatiilor

• Riscul infecţios – vaccinare anti-pneumococică, vaccinare

antigripală

• Combaterea dislipoproteinemiei – inhibitori de HMG-CoA

(statine)

• Combaterea hipercoagulabilităţii – antivitamine K

Statinele scad riscul cardiovascular
Statinele scad riscul cardiovascular
 Predian study
• 169 pacienți diabetici randomizați în grupul control sau grupul tratat
• eGFR = 37.4±12.1 ml/min ; 68.6% - BCR std 3 și 53 (31.3%) – BCR std 4

eGFR scade cu 2.1±0.4 ml/min la pac tratați UAE - creștere procentuală medie de 5.7% în
cu PTF vs 6.5±0.4 ml/min în grupul control - grupul control vs o reducere procentuală
diferența medie = 4.3 ml/min medie de 14.9% în pacienții tratați cu PTF 
Asocierea Silimarinei la inhibitorii SRAA la pacienții cu DZ
tip 2 și proteinurie de rang nefrotic

60 pacienți cu DZ tip 2 și macroalbuminurie în ciuda tratamentului maximal cu inhibitori ai

SRAAS mai mult de 6 luni și eGFR>30 mL/min/1.73

Silimarina reduce excreția urinară de albumină, TNF-alpha și MDA în

pacienții cu nefropatie diabetică

Fallahzadeh, AJKD 2012

Nefropatiile glomerulare - cuprins

• Definiție
• Epidemiologie
• Etiologie
• Fiziopatologie
• Prezentare clinică
• Evoluție
• Tratament
NEFROPATIA CU LEZIUNI MINIME (NLM)
DEFINITIE: este o NG întâlnită în special la copii şi caracterizată prin absenţa
leziunilor glomerulare vizibile în MO, precum şi absenţa depozitelor de Ig sau
complement în IF; se manifestă aproape întotdeauna printr-un sindrom nefrotic.
NEFROPATIA CU LEZIUNI MINIME (NLM)

Epidemiologie: Iași

• 4,5% din biopsii

• 90% din SN primitiv la copii < 10 ani
(incidența max. la aprox 2 ani)
• 8,8% din din cazurile de sdr nefrotic

• 50% din cazurile de SN la

adolescenții tineri

• 15-25% din cazurile de SN la adulți

(vârsta medie de debut - aprox 40
ani)
NEFROPATIA CU LEZIUNI MINIME (NLM)

Etiologie:

Idiopatică: predispoziție genetică HLA DR7 si DR8

Secundară:
• Medicamente: AINS, inhibitori selectivi de COX-2, AB
(ampicilină, rifampicină, cefalosporine), litiu, D-penicilamină,
sulfsalazină, pamidronat și alți bifosfonați, INF gamma;
• Neoplazii: limfom non-Hodgkin, leucemii și limfom Hodgkin –
mai rar;
• Alergene: polen, praf, înțepături de insecte, vaccinuri
NEFROPATIA CU LEZIUNI MINIME (NLM)

Patogeneză:
 Implică anomalii ale LyT care determină eliberarea de citokine
anormale (‘’factor circulant de permeabilitate’’)
ȘI/SAU
 o reglare anormală a cel.T de către cel.B

creșterea expresiei CD80 la nivel podocitar

NU prezintă expresie în podocitele normale De obicei, se localiz. pe cel.
Prezentatoare de Ag
NEFROPATIA CU LEZIUNI MINIME (NLM)
Patogeneză: Care este citokina incriminată? –
nu a fost identificată, dar există mai mulți candidați:

Angiopoetin-like protein 4 (ANGPTL4):

•Inițial, a fost identificată ca un factor

•vascular care influențează mobilitatea
•tumorală și supraviețuirea;

•Inițiază semnalizarea prin intermediul

•moleculelor-integrine

•Inhibă lipoprotein lipaza (LPL)

NEFROPATIA CU LEZIUNI MINIME (NLM)
Angiopoetin-like protein 4 (ANGPTL4):
• În mod normal, la nivel podocitar,

Angptl4 prezintă o expresie scăzută;

• În NLM supraproducție!!!!!

determină

Pătrunderea Alipirea la
în spațiul MBG,
urinar, fiind afectând
preluate de suprafța
tubii renali endotelială

• 2 tipuri de Angptl4
Provenită
din
podocite

Provenită
din țes.
adipos

NU alterează morfologia
renală și NU produce proteinurie
NEFROPATIA CU LEZIUNI MINIME (NLM)
Anatomie patologică:

Elemente cheie de diagnostic:

• Fără complexe imune!
• Fără scleroză segmentară!
• Dispariția masivă a proceselor
podocitare – aspect de fuziune!
Absența proliferării, sclerozei, inflamației și necrozei.
Grosimea pereților capilarelor este normală.

În microscopia optică (MO):

• Glomeruli de aspect normal sau
cu discretă expansiune mezangială
• Uneori apare glomeruscleroză
globală (dar NU este specifică)
NEFROPATIA CU LEZIUNI MINIME (NLM)
Prezentare clinică

Sdr. nefrotic cu proteinurie selectivă

Hematurie, HTA și disfuncția renală – necaracteristice

Fact. de risc asociați cu IRA

Iatrogenia
Vâsta înaintată la debut
Prezența HTA
Gradul de proteinurie
Sexul masculin
Albumină serică
NEFROPATIA CU LEZIUNI MINIME (NLM)

Evoluție

Remisie - 90%
fără recăderi - 20%
recăderi rare - 40%
recăderi frecvente sau cortico-dependență - 30%
Rezistență la corticoterapie - 10%
răspuns la tratament alternativ - 8%
răspuns la orice tratament - 2%

Sub tratament:

Cu răspuns la corticoterapie – remisiune completă în 8-12 săptămâni

Cortico-dependență - - recădere la 2 săptămâni de la întreruperea terapiei
Cortico-rezistent – nu răspunde la corticoterapie
NEFROPATIA CU LEZIUNI MINIME (NLM)

Tratament – la adult – necesită PBR!!!:

Episodul inițial:
Prednison: 1 mg/kg/zi (max. 80 mg) SAU
2 mg/kg/2 zile (max. 120 mg)
Timp de 4 săpt. dacă s-a
obținut remisiune completă
Maxim 16 săpt . dacă NU s-a
obținut remisiune completă

Pentru pacienții cu contraindicații/intoleranță la corticoterapie –

ciclofosfamidă/inhibitori de calcineurină
Mecanisme de acțiune a PDN
Efecte adverse PDN
• sindrom cushingoid;
• tulburări psihice;
• retenţie hidrosalină şi HTA
• complicaţii gastrointestinale
• risc crescut de infecţii;
• cicatrizare deficitară;
• • inhibiţia axului cortico-
osteoporoză, osteonecroză
aseptică;
• anomalii ale metabolismului
lipidic şi glucidic;
• cataractă lenticulară;
• hipercatabolism proteic, atrofie
musculară,
• ateroscleroză accelerată;
• hipercalciurie cu risc crescut de
litiază renală;
hipotalamo-adrenergic cu
răspuns inadecvat la stres şi risc
de hTA la oprirea bruscă a
corticoizilor;
 NEFROPATIA CU LEZIUNI MINIME (NLM)
Tratament

Tratamentul recăderilor frecvente + cortico-dependență:

Ciclofosfamidă: p.o. 2 – 2,5 mg/kg/zi timp de 8 săpt.

Pt pacienții cu: recăderi frecv/corticodepență care au prezentat recădere

chiar și după ciclofosfamidă
care doresc să își mențină fertilitatea
Ciclosporină 3-5 mg/kg/zi cu C0: 100-200 ng/ml

Tacrolimus 0.05 – 0,1 mg/kg/zi

Pt pacienții intoleranți la corticosteroizi/ciclofosfamidă/ICN:

MMF 500-1000 mgx2/zi timp de 1-2 ani
 Efecte adverse Ciclofosfamida

Efecte secundare acute: Efecte secundare cronice:

• depresie medulară, în special pe linia • fibroză pulmonară;
albă (monitorizarea hematologică
este obligatorie!); • risc de neoplazii;

• cistită hemoragică (survine rar, în

• toxicitate gonadală (la doze de 150-
special dacă tratamentul este început
200 mg/kgc);
după obţinerea remisiunii parţiale
prin corticoizi şi dacă se menţine o
diureză forţată acceptabilă); • depresie prelungită a imunităţii
celulare (LyT helper).
• risc crescut de infecţii (amplificat de
corticoterapia concomitentă);

• Alopecie.
Mecanismul de acțiune al CsA
Efecte adverse Ciclosporina

• nefrotoxicitatea - necesita monitorizarea permamnentă a nivelului

ciclosporinemiei (100-200 ng/ml).
• HTA;

• hipertricoză;
• hiperkaliemie;
• hipomagneziemie;
• hipertrofie gingivală;
• risc infecţios crescut.
 GLOMERULOSCLEROZA FOCALĂ ȘI SEGMENTARĂ
DEFINIŢIE: prezenţa unei scleroze ce afectează iniţial numai o parte dintre
glomeruli (GS focală) şi numai o regiune limitată a acestora (GS segmentară);
 Glomeruloscleroza focală și segmentală

Epidemiologie Iași:
• 10-30% din biopsii • 13.5% din biopsii

• 20-30% din toate cauzele de sdr

nefrotic la adult • 13.1% din toate cauzele de sdr
nefrotic

• 80% idiopatică
 Glomeruloscleroza focală și segmentală
“Primitiv”
• Sdr nefrotic sever
• Debut acut
• Similar cu GN leziuni minime,
probabil stadiu evolutiv
“Secundar”
• Ereditar
• Viral (HIV, parvovorusuri
• Medicamente (Li, bisfosfonati, etc)
• Adaptativ
• HTA, DZ, obezitate
• Reflux, pierdere masa renala
• Tumori – limfoame
• Evolutia GN primitive
• IgA, LES, GN membranoasa
• Alport
• Microangiopatie trombotica
Glomeruloscleroza focală și segmentală
Fiziopatologie
Glomeruloscleroza focală și segmentală
Fiziopatologie
 Shankland SJ & Pollak MR Nat Med. 2011; 17: 926-7 Wei C et al. Nat Med. 2011; 17: 952-60

Circulating urokinase receptor (suPAR) as a cause of FSGS

Fiziopatologie
 Glomeruloscleroza focală și segmentală
Fiziopatologie

Stadiu I – stergerea
pedicelelor, celule podocitare
crescute in dimensiune cu
numeroase vacuole

Stadiul II – Podocitul se detaseaza de Stadiul III – Sinechie scleroasa intre MBG

MBG si sintetizeaza o matrice care si capsula B denudata, capilar hialinizat
formeaza un halou subpodocitar
 Glomeruloscleroza focală și segmentală

Prezentare clinică

Proteinurie asimptomatică sau sindrom nefrotic sever

Hipertensiune, hematurie microscopică sau disfuncție renală

– frecvent

Progresie spre BCR terminală

– supraviețuire la 10 ani de 50%
 Glomeruloscleroza focală și segmentală

Tratament nonspecific
Excluderea unei cauze secundare

Testare genetică – nu de rutină

Controlul TA și blocarea SRAA

Tratament inițial
Doar în sdr. Nefrotic

PDN 1mg/kgc/zi (max 80mg/zi) sau 2mg/kgc/zi în zile alternative

 Glomeruloscleroza focală și segmentală

Tratamentul GSFS cortico-rezistent

Ciclosporine 3-5mg/kgc/zi

Tratamentul recăderilor

Conform NLM

Tratament de linia a II-a

Ciclosporină 3-5mg/kgc/zi
 Glomeruloscleroza focală și segmentală

Tratament de linia a II-a

Cyclophosphamide: 2.5 mg/kgc/zi – 8 săptămâni

• Controversată în GSFS;

• în NLM – crește rata și durata remisiunii;

• permite retragerea cortico-terapieiRar repetată datorită toxicității
Levamisole: 2.5mg/kgc în zile alternative
• Eficient la pacienții pediatrici cu sdr nefrotic cortico-sensibil

• Bine tolerat; permite reducerea/retragerea cortico-terapiei

• Eficiența nu a studiată sistematic la adulți sau pt GSFS

Glomeruloscleroza focală și segmentală
 Nefropatia membranoasă
NG caracterizată printr-o îngroşare uniformă a pereţilor capilarelor glomerulare,
determinată de depozite subepiteliale de complexe imune.
 Nefropatia membranoasă

Epidemiologie Iași

• 25% din toate cauzele de sdr • 19.5% din numărul total de

biopsii
nefrotic
• Decadele 4-5 • 15.8% 39.1% (în 2005-
• Bărbați/Femei = 2/1 2010 conparativ cu decada
precedentă)
• 75% idiopatic
 Nefropatia membranoasă

Etiologie
Primitive

Secundare

Ponticelli C. Membranous nephropathy J Nephrol 2007;20:268-287.

 Nefropatia membranoasă

Etiologie
 Nefropatia membranoasă

Fiziopatologie

PLA2R - a major target antigen for idiopathic MN in 52% to 98% patients

THSD7A (thrombospondin type-1 domain-containing 7A)
 • Glomerul normal
• MBG subțire (similară
membranei tubulare)
• mesangiu limitat nivelul
capilarelor (săgeți duble)

• Nefropatie membranoasă
• MBG îngroșată (în relație cu
membrana bazală tubuară)
• Expansiune mezangială
(asterix)

images from www.uptodate.com

 Nefropatia membranoasă

Prezentare clinică

Sdr. Nefrotic : 60-70%

Proteinurie asimptomatică : 30-40%

Asociază:
HTA : 10-20%
Insuficiență renală : 10%
Microhematurie : 50%
 Nefropatia membranoasă

Diagnostic/Work Up
• U/A, microscopie, UP/C
• > 3.5 g/zi - 80% din pts; 20% din pts – proteinurie asimptomatică;
• Hematuria microscopică - frecventă;
• HTA și BCR – rare la prezentare, pot apărea în evoluție
• Excludeți cauzele secundare
• ANA/Complement
• SPEP/UPEP
• Ag HBs, Ac anti-HVC, RPR, HIV
• Ciroglobuline
• Diagnosticul necesită PBR
• 5-20% din pacienții peste 65 ani – malignități
• Screening corespunzător vîrstei
 Nefropatia membranoasă

Evoluție

Remisie spontană – 1/3 pacienți

Sdr nefrotic persistent – 1/3

pacienți

Doar 20-30% din pacienți

progresează spre BCR
terminală în perioada de
urmărire de 20-30 ani
 Nefropatia membranoasă

Evoluție/Prezentare clinică
Primum… non nocere...
Prednisolone:
reducing the “collateral damage”

GI tract
H2 blocker
proton pump inhibitor

Bones
?calcium/vitamin D
?diphosphonate
 Nefropatia membranoasă

Tratament nonspecific
Excluderea unei cauze secundare

Controlul TA și blocarea SRAA

Tratament inițial

Doar în sdr. Nefrotic

6 luni – cicluri alternative de corticosteroizi și Cyclophosphamide

 Nefropatia membranoasă

Tratament inițial
 Nefropatia membranoasă

Tratament alternativ

• Cs A sau Tac – cel puțin 6 luni pt pacienții care refuză sau au

contraindicații pt corticosteroizi și Cyclophosphamidă

• Pt tratamentul inițial nu se recomandă monoterapie cu corticosteroizi

sau MMF
 Nefropatia membranoasă

Tratament alternativ
 Nefropatia membranoasă

Tratament alternativ
 Nefropatia membranoasă

Anti-PLA2R-Antibody Proteinuria
Anti-PLA2R (densitometry)

Proteinuria (g/day)

Months after start of treatment Months after start of treatment

Rituximab-induced decrease of anti-PLA2R-antibodies predicts clinical response

Beck LH et al., JASN 2011; 22:1543
 Nefropatia membranoasă

Tratament alternativ

Outcome-ul pe termen
lung este corelat cu
prezența sau absența
anticorpilor anti-PLA2R la
finalul tratamentului
 Nefropatia membranoasă

Tratament alternativ - ACTH

 Nefropatia membranoasă

Tratamentul recăderilor și NMi rezistente

• Se recomandă schema cu care s-a obținut inițial remisiunea

• Pentru ciclurile cu agenți alkilanți se recomandă să se utilizeze

doar o dată în recăderi
 Dacă ai fi pacientul meu cu NMi în 2018...

„No Problem“ „Wait and see“ „Do something!“

Non- Nephrotic and (almost) normal GFR Nephrotic

nephrotic + GFR 
proteinuria (but >30 ml/min
and no AKI)

Supportive Supportive Supportive

therapy therapy therapy
+ Immuno-
suppression*
Severe Proteinuria Proteinuria
NS or  50% Hardly  GFR 
compli- in 1 year in 1 year
cations

Immuno wait Immuno Immuno

suppr.* + see suppr.* suppr.*

* - Preference: 6 months „Ponticelli“ with cyclophosphamide; alternative: longterm CyA / Tac

• A 30-year-old Indian male developed 3 episodes of painless gross hematuria

• After three courses of antibiotics, he saw a urologist who performed a cystoscopy and
CT scan, which were negative. He denied any episodes of respiratory infections or
diarrhea during these episodes.

• He was finally referred to a nephrologist, who found him to be hypertensive 150/80,

with an otherwise normal physical examination.
Laboratory testing showed the following:
•    Serum creatinine 1.0 mg/dL
•    Serum albumin 3.8 gm/dL,
Cholesterol 190 mg/dL
•    Urinalysis 3+ protein and 80 RBCs per high power field, no casts
•    Urine protein=2.8 g/g creatinine

•    Serologies negative or normal: ANA, C3, C4 and CH50, hepatitis B and C, HIV,
ANCA and anti-GBM.

•    Renal ultrasound: Kidney size 10,4 and 11 cm.

 Nefropatia cu Ig A
Este caracterizată de prezența depozitelor de Ig A predominant la nivel mezangial
Nefropatia cu Ig A
 Nefropatia cu Ig A

Epidemiologie Iași

• Debut – decadele 2-3 • 19.5% din numărul total de

biopsii
• 80% pac între 16-35 ani
• AUA – 83 % 45.5% (în
• Raport bărbați/femei=2/1 2005-2010 conparativ cu decada
precedentă)
• Prevalența – diferențe geografice
 Nefropatia cu Ig A
Etiologie
Primitive

Secundare
 Nefropatia cu Ig A

Fiziopatologie

• IgA – Ac cu rol critic în imunitatea mucoaselor

• IgA1 (90%) și IgA2 (10%):

• IgA1 – în ser, produs de celulele B localizate în măduvă

– asigură apărarea de linia a II-a, mediind eliminarea patogenilor care
au penetrat mucoasa

• IgA2 – produsă de celulele B localizate în mucoasă; imunoglobulina majoră

în secreții
– asigură apărarea de primă linie împotriva patogenilor ingerați și
inhalați
 Nefropatia cu Ig A

Fiziopatologie

• IgA – determină o transformare fenotipică în celulele mezangiale (CD71) in

vitro, cu proliferarea și secreția componentelor matricei extracelulare

• IgA – stimulează producția de IL-6 și crește expresia renală a TGF-beta, care se

corelează cu severitatea afectării tubulointerstițiale în Ig A

• IgA-ul mezangial probabil activează C3, generând C5b-9 (MAC), care

promovează producția de mediatori ai inflamației și proteine ale matricii de
către celulele mezangiale
IF- The Gold Standard
 Nefropatia cu Ig A

Prezentare clinică

• Hematurie macroscopică – 40-50% secundar unei infecții de tract respirator

superior

• Hematurie microscopică – 30-40%, asciată cu proteinurie moderată

• <10% alt debut:

• nephrotic syndrome
• acute rapidly progressive glomerulonephritis:
- edema
- hypertension
- renal insufficiency
- hematuria.
• Chronic renal failure
 Nefropatia cu Ig A

Diagnostic

• Doar prin biopsie renală

• Biopsia cutanată – insuficientă

• Nivele serice crescute de IgA1 în 30-50% cazuri – insuficiente pt

diagnostic
Corelatii histologie – prezentare clinica
 Nefropatia cu Ig A

Evoluție/Prognostic
 Nefropatia cu Ig A

Prognostic

Kidney Int. 2014 Oct;86(4):828-36. doi: 10.1038/ki.2014.63. Epub 2014 Apr 2.

Validation of the Oxford classification of IgA nephropathy in cohorts with different presentations and treatments
 Nefropatia cu Ig A

Tratament nonspecific

Excluderea unei cauze secundare

Blocarea SRAA și controlul TA˂125/75mmHg la proteinurie > 1g/zi

TA ˂130/80mmHg la proteinurie ˂1g/zi

Pt. evaluarea prognosticului – utilizarea:

Elementelor clinice – NU există dovezi că scăderea proteinuriei sub
1g/zi aduce beneficii la adulți !!
Elementelor de anatomie patologică
 Nefropatia cu Ig A

Tratament imunosupresor
Proteinuria ≥1 g/zi cu tratament nespecific maximal 3-6luni și eGFR >50 -
corticoterapie timp de 6 luni

Nu se recomandă asocierea corticoterapiei cu Cyclophosphamidă sau

Azathioprină (excepție – nefropatia cu IgA crescentică)

La eGFR <30 mL/min nu se recomandă tratament imunosupresor (excepție –

nefropatia cu IgA crescentică și deteriorare accelerată a funcției renale)

Nu este recomandată utilizarea MMF în nefropatia cu IgA

Nu se recomandă utilizarea antiagregantelor plachetare

 Nefropatia cu Ig A

Tratament imunosupresor
 Nefropatia cu Ig A

Tratamentul proteinurieipersistent ≥1 g/zi - optimizare

Nefropatia cu Ig A
• multicenter, open-label, randomized, controlled trial with a two-group, parallel, group-sequential
design.
• During a 6-month run-in phase, supportive care (in particular, blockade of the renin–angiotensin
system) was adjusted on the basis of proteinuria.
• Patients who had persistent proteinuria with urinary protein excretion of at least 0.75 g per day
were randomly assigned to receive supportive care alone (supportive-care group) or supportive
care plus immunosuppressive therapy (immunosuppression group) for 3 years..

The proteinuria level decreased to less than 0.75 g of urinary protein excretion per
day in 94 patients. Of the remaining 162 patients who consented to undergo
randomization, 80 were assigned to the supportive-care group, and 82 to the
immunosuppression group
• The addition of immunosuppressive therapy to intensive supportive care in patients
with high-risk IgA nephropathy did not significantly improve the outcome, and during
the 3-year study phase, more adverse effects were observed among the patients who
received immunosuppressive therapy, with no change in the rate of decrease in the
eGFR. 
• retrospectively studied 1147 patients with IgAN from the European Validation Study of the Oxford
Classification of IgAN (VALIGA) cohort 
 Response to CS and RASB compared with RASB alone in propensity-matched individuals
stratified by proteinuria during follow-up, prior to CS in the CS-RASB group.

Vladimir Tesar et al. JASN doi:10.1681/ASN.2014070697

©2015 by American Society of Nephrology