Anestezice Locale

si
Anestezice Generale
 Anestezice Locale

 Introducere
 Baze farmacologice
 Farmacologie clinica
Introducere
 Cocaina, primul agent anestezic, izolat de
Niemann in 1860, a fost introdus in clinica de
Koller in 1884 ca anestezic in oftalmologie
 actiune puternic addictiva pe SNC
 larg utilizat timp de 30 ani - singurul agent
anestezic existent
Introducere

 Pentru a imbunatati proprietatile cocainei, in

1905 Einhorn sintetizeaza procaina, care
devine anestezicul local dominant pentru
urmatorii 50 ani
 Lidocaina, inca cel mai popular anestezic, a
fost sintetizat in 1943 de Lofgren si poate fi
considerata prototipul anestezicelor locale
 Inhiba actiunea substantei P
 Agonist selective  in SNC
2
Introducere
 Temporar, anestezicele locale, blocheaza
complet si reversibil conducerea impulsului
nervos de-alungul axonului si al membranelor
excitabile
 Pot fi utilizate in clinica pentru blocarea
senzatiei dureroase din diferite arii specifice ale
corpului
Baze farmacologice

 Structura chimica
 Anestezicele locale sunt baze slabe
 Pentru administrare sunt facute ca saruri
pentru a putea fi solubile si stabile
 In organism, AL exista fie sub forma
ionizata fie sub forma de baza, neionizata
Baze farmacologice

Structura chimica

 un pol lipofil – inel aromatic

 o catena intermediara - ester/amida
 un pol hidrofil – amina tertiara
Principalele anestezice locale

Amide Esteri
Lidocaina Prilocaina Procaina

Mepivacaina Tetracaina
Etidocaina

Bupivacaina Articaina Benzocaina

Baze farmacologice

• La pH fiziologic al fluidelor corpului

cea mai mare parte din anestezic –
forma ionizata – forma activa
pe situsul de activitate al receptorului
• forma neionizata este foarte importanta
pentru penetrarea rapida a membranelor
biologic
Baze farmacologice

 proportia relativa a celor doua forme

este guvernata de pKa si pH fluidelor
Ecuatia Henderson-Hasselbalch

majoritatea anestezicelor locale - pKa 8-9.

Baze farmacologice
 Structura chimica

 pe linga proprietatile fizice generale

ale moleculei de AL, foarte importanta este
configuratia stereochimica

 esterii (ex. procaina) mai expusi hidrolizei

decit amidele – durata mai scurta de actiune
Amide si Esteri
Esteri Potenta debut Durata (min)
Clorprocaina 4 Rapid 30-45
Procaina 1 lent 45-60
Tetracaina 16 lent 60-180
Amide
Lidocaina 1 Rapid 60-120
Etidocaina 4 lent 240-480
Prilocaina 1 lent 60-120
Mepivacaina 1 lent 90-180
Bupivacaina 4 lent 240-480
Levobupivacaina 4 lent 240-480
Ropivacaina 4 lent 240-480
Structura
Amide si Esteri
Amide
 Mepivacaina
 Bupivacaina
 Levobupivacaina
 Ropivacaina
 Au centri chiralici si fiecare
enantiomer are proprietati
farmacologice diferite
 S isomerii par a fi mai putin
neurotoxici si cardiotoxici decit
R isomerii
 Ropivacaina si
Levobupivacaina au fost
sintetizati ca produsi puri
enatiomeric
Mecanism de actiune
 Canalul de Sodiu
 Cel putin 9 tipuri cunoscute
 denumite Na de la 1.1 la 1.9
V

 Diferiti neuroni au diferite tipuri de canale de

Na
 Unele tipuri sunt exclusiv pe neuroni senzitivi
(tipuri cu prag scazut)
 Diferente in blocada neuronilor cu AL
Mecanism - Nervi
 la potential de repaos
– axoplasma este negativa (in jur de -70mV)
– membrana este permeabila pentru K+ si Cl-
– membrana este slab permeabila pentru Na+
 excitarea nervului determina
– cresterea permeabilitatii membranei pentru Na+
– influx rapid de Na+ spre interiorul celulei nervoase face ca
axoplasma sa devina pozitiva
– potentialul prag ajunge de la -50 la -60mV
– se creaza o diferenta de potential (curent electric)
 Repolarizarea
– la sfirsitul potentialului de actiune potentialul electric este
positive (+40mV)
– membrana neuronului redevine impermeabila pentru Na+
– exista un eflux de K+ si o intoarcere spre normal a potentialului
de repaos
Mecanismul de actiune AL
 Previn transmiterea impulsului
nervos
 Stabilizeaza canalele de Na+
inactivate in stare inchis
 situsul specific al AL
 in interiorul celulei (poarta
interna H)
 mai intii AL se leaga la canalul de
Na+ aflat in stare activa
deschis
 Previne conversia catre
starea inchis si eventual activ
deschis
 Previne permeabilitatea pentru Na+
prin scaderea pantei de
depolarizare si previne atingerea
potentialului prag
 Potentialul de actiune nu se propaga
 Nu este modificat potentialul de
repaos
Baze
farmacologice
Farmacodinamie
⑴ Mecanism de actiune
 Blocarea canalelor
de sodiu voltaj
dependente

B
Baze farmacologice

Farmacodinamie
⑵ relatia
structura-
activitate AL  Potenta este pozitiv
corelata cu solubilitatea
 Cele mai mici
in lipide si cu gradul de
si mai lipofile solubilitate in apa care ii
molecule - cea permit sa difuzeze
mai rapida rata la situsul de activitate
de interactiune
cu receptorul
canal de sodiu
Baze farmacologice
Farmacodinamie
⑶ Actiunea pe nervi
 AL pot bloca toti
nervii
 In timpul anesteziei
 Diferite tipuri de fibre
nervoase difera
spinale, paralizarea semnificantiv ca
motorie poate afecta susceptibilitate la AL
activitatea - marime si mielinizare
respiratorie &
blocada nervilor
vegetativi poate
determina
hipotensiune
Mecanism – alte tinte

 Canalele de K+ voltaj dependente

 Canalele Ca2+ (L)
 Receptorii cuplati la proteine
 Canalul ionic TRPV1 (receptorul pentru capsaicina)
Blocarea diferentiata a conducerii
nervoase de catre AL
La concentratii mici sunt afectate
 Fibrele B
 Fibrele mici C
 Fibrele C si fibrele mici si medii A
 determina
 disparitia sensibilitatii dureroasa si termice
 pastrata sensibilitatea tactila, proprioceptiva si
motorie
 La concentratii mari toate fibrele sunt blocate
Ordinea blocarii
1. Sensibilitatea dureroasa
2. Sensibilitate la rece
3. Sensibilitate la cald
4. Sensibilitatea tactila
5. Sensibilitatea la presiune profunda
6. Activitatea motorie

 Revenirea este inversa

Cm – Concentratia minima
 Cm este concentratia minima la care AL produce
blocarea conducerii nervoase
 Analog MAC la anestezicele inhalatorii
 Factorii ce afecteaza Cm
 Diametrul fibrei nervoase (creste)
 pH tisular crescut (scade)
 Fibrele cu viteza de conducere crescuta (scade)
 Expunere prelungita la AL (blocare prelungita)
 Este unic pentru fiecare AL
 Cm pentru fibrele motorii 2X neuronii senzitivi
Baze farmacologice
 Farmacocinetica
 AL administrate de obicei prin injectare
in vecinatatea fibrei nervoase ce trebuie
blocata
 Farmacocinetica AL:
Absorbtia:
 se absorb mai bine prin mucoasele inflamate; nu se absorb
prin pielea intacta
 injectate in tesuturi patrund in circulatia sistemica

Distributia:
 se fixeaza pe proteinele plasmatice
 ajung in primul rand in tesuturile vascularizate, se
redistribuie apoi spre muschi si tesutul adipos
 traverseaza bariera hemato-encefalica si placenta

Metabolizarea:
 in ficat (tip amida)
 in plasma (tip ester)

Eliminarea: renala
Baze farmacologice

Farmacocinetica


⑴ Absorptia
 Absorbtia sistemica ① Doza
a AL injectat la locul ② Locul injectarii
de administrae este ③ Legarea de proteine
modificata de : ④ Prezenta unui agent
vasoconstrictor
⑤ Proprietati fizico-
chimice ale AL
Baze farmacologice

Farmacinetica
⑶ Metabolism si Excretie
 esterii sunt hidrolizati f rapid in singe de catre
butyrylcolinesteraza (pseudocholinesteraza)
 amidele sunt convertite in ficat in metaboliti
hidrosolubili ce sunt excretati prin urina
Metabolizarea Lidocainei
 Ficat (CYP 1A2, CYP 3A4)
 Oxidare, dealkilare
 Metaboliti activi
 Efect antiaritmic
 Metabolitii eliminati renal
 Supus intens efectului
primului pasaj hepatic
Metabolizarea Prilocainei

 Ficat (CYP 1A2)

 Metabolitul orthotoluidina
– agent oxidant
 Converteste hemoglobina la
methemoglobina
 Methemoglobinemia la
doze peste 600 mg
 Doza max 7 mg/kg
 Scade capacitatea de
transport a oxigenului de
catre Hb
 Antidot – albastru de
metilen
Metabolizarea Bupivacainei

 ficat (CYP 1A2, CYP 3A4)

 Multiple cai de metabolizare
 Metabolitii se elimina renal
 Derivatii de 2,6-
pipecikoxylidide se pot
acumula renal (efect toxic) –
IR
 leaga la alfa1-
glycoproteinele acide –
nivel crescut in traumatisme,
interventii chirurgicale
Metabolismul Ropivacainei

 ficat (CYP 1A2, CYP 3A4,

CYP 2C11)
 Metabolitii eliminati renal
 Derivatii de 2,6-
pipecikoxylidide pot
acumula renal (efect toxic )
 Eliminat mai rapid decit
bupivacaine
Metabolismul AL Esteri

 Colinesteraze plasmatice > esteraze hepatice

 Cocaina face exceptie (ficat)
 Toxicitatea AL invers proportionala cu rata de
hidrolizare
 Metaboliti inactivi
 Metabolitii eliminati renal
 Bolile hepatice afecteaza metabolizarea
Procaina

 Metabolizata la acid para-

aminobenzoic (PABA)
 Poate detemina r. alergice
 Rata moderata de hidroliza
 PABA cel mai comun
metabolit al AL esteri –
r.alergice incrucisate
Tetracaina

 Cea mai scazuta rata

de hidrolizare
Efecte adverse - Alergii

 Evenimente adverse rare - <1%

 De obicei toxicitate sistemica este asimilata cu alergie
 Esterii dau alergii
 PABA
 Alergiile sunt frecvent date de conservanti
 metil paraben (structural similar cu PABA)
 metabisulfit de sodiu
 Anticorpii se dezvolta impotriva conservantilor
 Alergia la Esteri LA nu exclude alergia posibila la Amide
Utilizari terapeutice:

 anestezia de suprafata (contact)

 anestezia prin infiltratie
 anestezia de conducere
 rahianestezia
 anestezia epidurala
Farmacologie clinica
 Alegerea AL
 Are la baza durata
de actiune necesara
 Procaina are actiune
scurta
 Lidocaina are durata AL cu durata scurta de
intermediara de actiune li se poate prelungi
actiune efectul asociind un
 Tetracain si a vasoconstrictor
Bupivacaina au
durata lunga de
actiune
Farmacologie clinica

 Alegerea AL
 Anestezia de
suprafata
-ochi,urechi, nas,
git Cocaine - efect vasoconstrictor -
 proceduri de este utilizat pentru anestezia git,
nas
scurta durata, a
unor leziuni
dermatologice
Farmacologie clinica

 Toxicitate
① SNC
② Sistem nervos periferic (neurotoxicitate)
③ Sistem cardiovascular
④ Reactii alergice
Farmacologie clinica -Toxicitate

• toxicitate SNC – cind conc. plasmatice cresc excesiv

La nivele plasmatice scazute – somnolenta,
tulburari vizuale si auditive, oboseala
La nivele plasmatice crescute - nistagmus
spasme musculare, convulsii tonicoclonice,
deprimare SNC
• toxicitatea cardiovasculara - partial direct pe
musculatura neteda si miocardica si partial pe fibrele
vegetative
Farmacologie clinica -Toxicitate

 la doze f. mari pot bloca canalele de calciu

Cu excceptia cocainei, AL determina
vasodilatatie
 Cocaina blocheaza recaptarea norepinefrinei
- vasoconstrictie si hipertensiune, poate
precipita aritmii cardiace
ANESTEZICELE

GENERALE
1846 Eterul dietilic William Morton

1867 Protoxidul de azot

1930 Tiopentalul sodic

Caracteristicile anestezicului
general ideal

 perioada de inductie scurta, fara fenomene

motorii si cardiovasculare
 revenire rapida, fara efecte adverse
Stadiile anesteziei generale

1. stadiul de inductie (analgezie)

2. stadiul de excitatie
3. stadiul chirurgical (toleranta)
1. Modificari in miscarile globilor ocilari
2. Deprimara reflexelor oculare
3. Modificarea dimensiunilor pupilei
4. Deprimarea respiratiei
4. stadiul toxic (bulbara)
Metode si tehnici de anestezie
generala

 Anestezia echilibrata
 Neuroleptanalgezia
 Anestezia i.v. totala
 Anestezia disociativa
Medicamente utilizate in
preanestezie

 anxiolitice (benzodiazepine)
 neuroleptice (fenotiazine, butirofenone)
 parasimpaticolitice (Atropina)
 analgezice opioide (Morfina, Petidina,
Fentanil)
 Antialergice (antiH1)
Mecanisme de actiune ale AG

Actiunea principala la nivelul membranei

celulare, cu interesarea canalelor ionice
prin:
 interactiune directa cu moleculele de
anestezic
 modificarea directa a functiei canalelor
ionice (teoria liposolubilitatii)
Electrofiziologie

 hiperpolarizare
 micsorarea excitabilitatii
 inhibitia neuronilor
Clasificare

A. Anestezice generale intravenoase

B. Anestezice generale inhalatorii
Anestezice generale intravenoase

Caracteristici generale:
 actiune rapida, dar scurta
 relaxare musculara incompleta
 hipotensiune arteriala, apnee.
Utilizari terapeutice

 inducerea anesteziei generale

 realizarea unei stari de deprimare bazala a SNC

+ doze mici de: - analgezic

- curarizant anestezie
- anestezic inhalator
echilibrata
Anestezice generale i.v. barbiturice

TIOPENTALUL SODIC
METOHEXITAL SODIC
Distributia Tiopentalului in diferite
compartimente tisulare ale
organismului
TIOPENTAL SODIC

Actiune farmacodinamica:
 anestezic de scurta durata
 inductie foarte scurta; efect maxim in
40 s
 somn anestezic superficial
 NU produce analgezie
 relaxarea musculara este slaba
TIOPENTAL SODIC - mecanism
de actiune
TIOPENTAL SODIC

Administrare: i.v. lent

Efecte adverse:
 risc de deprimare respiratorie si circulatorie
 METOHEXITAL SODIC

Actiune farmacodinamica:
 anestezic cu potenta mai mare decat
Tiopental
 durata de actiune foarte scurta
Anestezice generale i.v.
nebarbiturice

1. KETAMINA
 Inrudita chimic cu Petidina
Actiune farmacodinamica:
 Anestezie disociativa: - desprindere de mediu

- somn superficial
- analgezie puternica
Avantaj: - nu deprima respiratia
- actiune bronhodilatatoare
 Ketamina

Utilizari terapeutice:
 anestezii de scurta durata
 inductia anesteziei
 suplimentarea altor AG
 obtinerea narcozei la bolnavi cu risc crescut

Efecte adverse:
 halucinatii
 tulburari de comportament

Administrare: i.v.
2. PROPOFOLUL
Farmacocinetica:
 AG foarte liposolubil
 metabolizare hepatica in proportie mare → efect
scurt
Actiune farmacodinamica:
 efecte farmacologice similare cu Tiopental
 efecte sedative reziduale mai reduse

Administrare: i.v.
3. BENZODIAZEPINELE

AGONIST ANTAGONIST

DIAZEPAM FLUMAZENIL

MIDAZOLAM

LORAZEPAM
Anestezicele generale inhalatorii
A. Anestezice generale gazoase
B. Anestezice generale lichide

C. PROTOXIDUL DE AZOT
 gaz incolor, neiritant, neinflamabil;
Actiune farmacodinamica:
Anestezic general slab:
- inductie si revenire din narcoza rapide
- relaxare musculara incompleta
- analgezic si anxiolitic
B. Anestezice generale lichide

Reprezentanti:
 HALOTAN
 ENFLURAN
 IZOFLURAN
 DESFLURAN SI SEVOFLURAN
 METOXIFLURAN
 1. HALOTAN

 lichid, volatil, incolor, neinflamabil

Actiune farmacodinamica:
Anestezic general puternic:
 inductia si revenirea din narcoza rapide
 analgezie slaba
 relaxarea musculara incompleta

NU are actiune iritanta locala

Avantaje NU provoaca bronhospasm
scade secretiile salivare si bronsice
Halotan

Efecte adverse:
 deprima centrii respiratori si vasomotori
 aritmii ectopice
 icter cu necroza hepatica (rar)
 hepatita tardiva

NU se asociaza cu medicamente
aritmogene (Adrenalina) !
 ENFLURAN
Anestezic general ca si Halotan
Avantaje:
 inductia si revenirea din narcoza foarte rapide
 relaxarea musculara mai buna
 risc de aritmii ventriculare mai redus
 bronhodilatator

Dezavantaj:
 deprima puternic respiratia
 IZOFLURAN

izomer al Enfluran

Actiune farmacodinamica:
 inductie rapida, revenire lenta din narcoza
 relaxare musculara mai buna decat Halotan
 analgezie slaba

Efecte adverse:
 deprimarea respiratiei, tuse, laringospasm
 hTA, tahicardie (nesemnificativa)
 hepatotoxicitate redusa
Anestezice inhalatorii

Farmacocinetica
⑴ absorbtie si distributie

① Solubilitate
② Concentratia anestezicului in aerul inspirat
③ Ventilatie pulmonara
④ Flux sanguin pulmonar
⑤ Gradientul de concentratie arteriovenos
Anestezice inhalatorii
Anestezice inhalatorii
Anestezice inhalatorii

Farmacocinetica
⑵ Eliminare
 Coeficientul partitie singe : gaz al
anestezicului
 Metabolism