PREPARATELE HIPNOTICE remedii din diverse grupe farmacologice capabile n anumite condiii s favorizeze instalarea unui somn asemntor

celui fiziologic i/sau s nlture tulburrile de somn. Somnul este o stare specific a creierului i organismului n general i se caracterizeaz prin adinamie marcat, lipsa practic a reaciilor la excitaii exogeni, faze de activitate electric a creierului i reacii somatovegetative specifice. Acest proces fiziologic se caracterizeaz prin 2 faze, care se repet la un interval de aproximativ 1,5 ore, constituind circa 4-6 cicluri pe noapte. I-faza somnului lent sau sincronizat se caracterizeaz prin activitatea sincronizat a neuronilor scoarei cu diferite ritmuri i amplitud, micorarea intensitii proceselor metabolice, secreiei glandelor endocrine, temperaturii corpului, presiunii arteriale cu creterea tonusului vagusului, musculaturii striate i micri involuntare ale corpului. Aceast ocup circa 75-80% din toat durata somnului i const din urmtoarele stadii: 1 instalarea somnului cnd pe electroencefalogram sunt caracteristice alfa unde. Ea constituie circa 5% din durata somnului. 2 somnul superficial caracterizat prin undele teta cu o frecven de 3-7 heri ce constituie 45% din durata somnului. 3 somnul profund cu restabilirea funciilor fizice i unde de amplitud mare 12-15 heri i apariie a fusurilor somnului. Dureaz circa 15%. 4 somnul profund cu delta unde (0.5-2 heri) cu restabilirea funciilor fizice i constituie 10% din durata somnului. II-faza somnului rapid, paradoxal, desincronizat caracterizat pe electroencefalogram, prin unde rapide, de amplitud mic i neuniforme, cu micri rapide ale globilor oculari, visuri, creterea tonusului sistemului simpato-adrenal, metabolismului, activitii cardiace, cu diminuarea tonusului muscular i adinamie. Aceast faz constituie circa 20-25% din durata somnului. Durata total a somnului i raportul dintre fazele lui depind de vrst i se reprezint astfel (tab. 1). Tabelul 1. Durata i raportul fazelor somnului n dependen de vrst. Vrsta mici - NOUNSCUI 1-2 ani 2-5 ani 6-9 ani 10-15 ani Aduli Btrni Durata total a somnului (ore) 18-20 16-18 10-16 10-12 8-10 7-9 5-7 Raportul dintre faza somnului lent (%) rapid (%) 50 50 60-70 70-80 80-85 80-85 75-80 75-80 30-40 20-30 15-20 15-20 20-25 20-25

Preparatele hipnotice trebuie s corespund unor cerine destul de importante ca: 1) s posede aciune rapid i sigur; 2) s nu manifeste efect iritant asupra mucoasei tubul digestiv, gust i miros neplcut; 3) s fie inactivate i eliminate rapid, deci s nu cumuleze i s nu manifeste postaciune; 4) s nu exercite influene nefavorabile asupra organelor i sistemelor; 5) s nu dezvolte toleran i dependen; 6) s nu posede efect teratogen.

CLASIFICAREA HIPNOTICELOR I. Benzodiazepinele - flurazepam - flunitrazepam - nitrazepam - lometazepam - clortiazepam - brotizolam - temazepam - oxazepam - triazolam - ketazolam - midazolam VI. Nebenzodiazepinele A. der. imidazopinidinici - zolpidem B. der. de ciclopirolon - zopiclon II. Barbituricele - barbital - fenobarbital - amobarbital - butabarbital - ciclobarbital - pentobarbital - secobarbital III. H1-antihistaminicele - difenhidramin - doxilamin - prometazin - clorpiramin IV. Derivaii GABA i predecesorii serotoninei - fenibul - oxibatul de Na - L-triptofan V. Derivaii alifatici A. Aldehide - cloralhidrat B. Ureide aciclice - bromizoval - carbromal

VII. Diverse grupe A. Tranchilizantele C. Neurolepticele - diazepam - clorpromazin - clordiazepoxid - droperidol - clonazepam - lorazepam E. Chinazolonele - medazepam - metacvalon - prazepam B. Sedativele - preparatele de valerian - novo-pasit F. Carbamaii - meprobamat - etinamat

VII. Combinate - reladorm - nervoflux

CLASIFICAREA HIPNOTICELOR DUP DURATA ACIUNII Durata I. SCURT brotizolam, triazolam, temazepam, clotiazepam, midazolam, ketazolam, oxazepam, ciclobarbital, secobarbital, pentobarbital, zolpidem, zopiclon, bromizoval, carbromal II. MEDIE lormetazepam, nitrazepam, flunitrazepam, amobarbital, glutetimid, metiprilon, metacvalon, cloralhidrat, difenhidramin, clorpiramin, prometazin, meprobamat, L-triptofan, butabarbital. III. LUNG Flurazepam, diazepam, clordiazepoxid, barbital, fenobarbital. Instalarea efectului rapid (10-15 min) Durata efectului 2-5 ore T 2-10 ore

20-40 min

4-7 ore

10-40 ore

40-60 min

8-12 ore

30-90 ore

BARBITURICELE CA HIPNOTICE Derivaii acidului barbituric, obinui prin sintez din: uree acidul malonic H NH2 O=C NH2 + HOOC HOOC C HOOC HOOC O=C N H C N C

O H C H O

ns el nu posed proprieti hipnotice. Substituia atomilor de H+ de la atomul de carbon 5 prin lanuri alifatice sau aromatice induce proprieti hipnotice. n acest caz crete solubilitatea substanelor, se micoreaz latena aciunii i se amplific metabolismul lor, ca consecin se reduce durata aciunii. ns dac n catena substituit sunt mai mult de 4-5 atomi (sau 5-8 pentru ambele catene) de carbon, atunci activitatea preparatului scade, crete toxicitatea i el poate provoca convulsii. Dac se introduc 2 radicali: identici (compui simetrici) sau diferii (compui asimetrici), atunci cei asimetrici sunt mai activi. Radicalii pot fi alifatici

(etil, izopropil, amil, izoamil, metilpropil, izobutil etc.) i aromatici (ciclici) fenil, ciclohexenil etc). Introducerea radicalului fenil la atomul 5 reduce activitatea hipnotic, iar substana capt proprieti anticonvulsivante (fenobarbitalul). La introducerea la atomii de azot (1 sau 3) a radicalilor alifatici (metil) crete aciunea asupra SNC, latena e mai mic (efect rapid) i durata mic. Aceti compui se oxideaz n esuturi. La substituirea dubl n proporia 1 i 3 derivaii au aciune anticonvulsivant. Compuii ce au n poziia C2 O2 se numesc oxibarbiturice. Dac substituim aici O2 prin sulf cptm tiobarbiturice, care sunt mai solubile n grsimi, acioneaz rapid i scurt. Ele se utilizeaz ca anestezice generale. FARMACOCINETICA BARBITURICELOR Absorbia este bun la administrarea oral, rectal i intramuscular. La ingerarea per os viteza de absorbie este mai mare dac aceasta se face nainte de mas i ndeosebi dac se folosesc srurile de natriu ce se dizolv rapid. Distribuia este dependent de gradul de liposolubilitate. Preparatele de durat scurt i medie, cu o liposolubilitate mai mare, se cupleaz mai intens cu proteinele circa 45-70%, pe cnd la cele de durat lung fixarea cu proteinele plasmatice este mai mic de la 5% la 40-60%. Substanele difuzeaz n toate esuturile i lichidele organismului, distribuindu-se neuniform n dependen de intensitatea circulaiei sanguine, liposolubilitate i afinitatea fa de esuturi. Concentraii mari se gsesc n ficat i rinichi, mai mici n muchi i plmni. n creier nu se distrug concentraii mai mari ca n alte esuturi. Difuziunea este mai rapid pentru barbiturice de durat scurt i medie datorit lipofilitii, iar pentru cei de durat lung este mai lent. Distribuia barbituricelor n diferite arii corticale pare a fi uniform. n lichidul cefalorahidian nivelul acestora este similar fraciei libere din snge. Preparatele traverseaz placenta crend n sngele fetal concentraii egale cu cele din sngele matern. La devierea pHsanguin, spre acidoz difuziunea n esuturi crete. n proporii mici se determin n laptele mamei i doar urme n sudoraie i scaun. Pentru preparatele mai liposolubile (pento, - ciclo-, seco- i amobarbital) este caracteristic procesul de redistribuire, pe cnd pentru barbital i fenobarbital acesta nu are importan. Metabolismul barbituricelor se face preponderent n ficat prin oxidarea catenei de la carbonul C5 cu formarea de metabolii inactivi, polari. Alte ci secundare de metabolizare sunt N-dezalchilarea i hidroliza heterociclului pirimidinic. Pentru compuii mai puin liposolubili, ca fenobarbitalul, conjucarea cu acidul glucuronic reprezint cea mai important cale de metabolizare. La utilizarea repetat metabolismul barbituricelor crete datorit induciei enzimatice pe care o produc ei insui. Concomitent se intensific scindarea n ficat i a altor substane medicamentoase utilizate simultant. Eliminarea barbituricelor se face preponderent prin urin sub form de metabolii sau neschimbat prin filtrare glomerular i reabsorbie tubular dependente de fluxul urinar i pH-urinei. La compuii liposolubili de durat scurt i medie eliminarea are loc sub form de metabolii, iar la fenobarbital i, ndeosebi,

barbital sub form nemodificat. La alcalinizarea urinei sau n cazul diurezei forate se intensific eliminarea barbituricelor, ndeosebi celor de durat lung. Perioada de njumtire (T0.5) este variat i cuprins, de regul, ntre 8-50 ore pentru derivaii cu durat scurt i medie, i 60-120 ore pentru cei de lung durat. FARMACODINAMIA BARBITURICELOR A. Mecanismul de aciune Barbituricele. Mecanismul de aciune Produc o deprimare central puin selectiv prin: 1) influena asupra sistemelor GABA-ergice: a) se consider c aciunea principal a barbituricelor const n facilitarea i prelungirea efectelor GABA. Se presupune c are loc eliberarea i mpiedicarea recaptrii acestuia. Deci, n aa fel, barbituricele mai mult prelungesc rspunsurile GABA, dect le intensific, cu deschiderea canalelor de Cl- i hiperpolarizarea membranei. b) preparatele pot aciona i postsinaptic, asemntor cu GABA, ntrnd n competiie la nivelul receptorilor cu antagonitii acestora. La concentraii mari barbituricele pot aciona i ca GABA-mimetice, influennd direct asupra canalelor Cl-. Fixarea poate avea loc cu receptorii GABA-A cu un sediu diferit de la cel al benzodiazepinelor. 2) aciunea asupra altor sisteme neurotransmitoare. a) diminuarea aciunii depolarizante a glutamatului i altor mediatori excitatori din SNC. b) abolirea excitaiilor noradrenergice i colinergice (la doze anestezice) cu micorarea eliberrii mediatorilor. c) modificarea proprietilor membranelor n afara sinapselor ce pot contribui la efectul deprimant central. 3) La nivel celular: barbituricele inhib oxidarea glucozei i piruvatului, decupleaz fosforilarea de procesul de oxidare, micoreaz consumul de oxigen, ndeosebi cnd sunt folosite ca anestezice generale (cu 50% i numai cu 10% n timpul somnului). B. Efectele barbituricelor. 1. Efectul hipnotic este rapid, efectiv chiar i n cazurile rebele, dar somnul indus de barbiturice variaz de cel fiziologic. El se caracterizeaz prin: a) creterea duratei totale a somnului; b) modificarea duratei i raportului dintre faza somnului lent i rapid cu creterea primei i diminuarea celei de a doua; c) accelerarea procesului de adormire, de instalare a somnului; d) prelungirea stadiului II (somnului superficial) a somnului lent cu micorarea parial sau marcat a stadiilor III i IV, deci a somnului profund;

e) reducerea numrului trezirilor nocturne; f) prezena de postaciune i rebound la suspendarea preparatelor. 2. Efectul sedativ este relevant la doze mici circa a 5 sau a 10 parte din doza hipnotic (vezi tema respectiv). 3. Efectul anticonvulsivant manifestat prin combaterea i/sau prentmpinarea convulsiilor de diferit genez. La baza acestuia stau mecanismele de aciune ale barbituricelor cu potenarea structurilor inhibitoare ale SNC asupra musculaturii striate. 4. Efectul anestezic general caracteristic la dozele mari ale barbituricelor, ndeosebi pentru tiobarbiturice cu durata ultrascurt. 5. Efectul de inducie enzimatic. 6. Barbituricele sunt inductoare ale enzimelor microzomiale i nemicrozomiale hepatice. Acest efect este mai pronunat pentru barbituricele cu aciune de lung durat (fenobarbital, barbital). El se instaleaz dup 2-3 zile, atinge maxim dup 7 zile (sau mai mult) i se menine de la cteva zile pn la cteva sptmni dup oprirea tratamentului (administrrii). Este crescut masa reticulului endoplasmatic neted din hepatocite, ct i coninutul acestuia n enzime, proteine i fosfolipide. n mod caracteristic crete cantitatea de: 1) enzime oxidative microsomiale cu specificitate mic citocrom P-450, NAD PH2 citocrom C-reductaz 2) enzima microsomial glucuroniltransferaz 3) enzimei mitocondriale pentru sinteza porfirinelor ALA-sinteza 4) enzimei din citozol aldehiddehidrogenaza. Barbituricele sporesc pn la dublu metabolismul unor medicamente i compui biologici, precum i a lor nsui. Asupra SNC n doze sedative nltur excitaia, micoreaz acuitatea senzaiilor i atenia fa de stimulii exogeni. Dozele hipnotice deregleaz coordinarea micrilor. Dac dozele hipnotice nu au provocat somnul atunci se poate manifesta euforia. La copii i btrni barbituricele uneori pot provoca excitaie, indispoziie i confuz (incoeren). Barbituricele nu deprim durerea la bolnavii n cunotin. n doze mici ele chiar pot s creasc sensibilitatea, deaceea dozele sedative n dureri pot provoca excitaie i chiar delir. n timpul somnului barbituric respiraia este inhibat ntr-o msur mai mare dect n somnul fiziologic. Mai nti se reduce sensibilitatea la stimulii neurogeni, apoi la CO2 i pH. Barbituriale inhib reflexele mono- i polisinaptice ale mduvii spinrii.

Din partea ochiului la doze mari se constat nistagm, mioz, dispare reflexul la lumin. La doze terapeutice se remarc o micorare uoar a presiunii arteriale (PA) i bradicardie, micorarea PA e mai marcat la persoanele cu hipertensiune arterial. n doze toxice PA scade vdit n rezultatul inhibiiei centrului vasomotor; deprimrii respiraiei; hipoxiei; blocrii ganglionilor simpatici. Peristaltismul tubul digestiv se micoreaz mai ales la majorarea dozei. Barbituricele n doze hipnotice nu modific diureza n comparaie cu somnul fiziologic. La majorarea dozei diureza se reduce pn la oligurie (n rezultatul hipotensiunii arteriale). Indicaiile barbituricelor 1) tratamentul insomniilor. 2) atenuarea sindromului psihovegetativ n strile spastice ale tubul digestiv, hipertensiune arterial, spasme coronariene, astm bronic, gra vom. 3) strile de agitaie psihotropie n intoxicaii sau supradozarea excitantelor SNC, simpatomimeticelor etc. 4) tratamentul epilepsiei. 5) tratamentul convulsiilor simptomatice. 6) ca coleretic n colecistite cu staz. 7) ictere congenitale cronice (cu majorarea bilirubinei neconjugate). - sindromul Jilber i Crigler-Naiara. 8) icterul neonatal (utilizat la mam i nou-nscut). 1)
2)

3) 4) 5) 6) 7) 8) 9)

Contraindicaiile barbituricelor insuficiena hepatic i renal sever; graviditatea; hipotensiunea arterial; alcoolismul cronic; caexia; leziuni miocardice grave; porfiriile hepatice; insuficiena respiratorie avansat; ateroscleroza marcat.

Precauii: 1) la vrstnici din cauz riscului apariiei de stri convulsive. Efectele adverse 1) efect postaciune ce se semnaleaz a doua zi prin: Slbiciune, buimcial, somnolen reducerea capacitii de munc, dispoziiei i mai rar fenomene de excitaie psihomotorie (la btrni, la debiliti i n prezena durerii), ncordare motorie (la btrni), vertej, cefalee, polialgii. 2) fenomenul rebound manifestat prin:

a) restituirea dereglrilor somnului ca nainte de tratament sau chiar mai pronunate. b) creterea duratei (i numrul de cicluri) somnului rapid inhibat. c) restabilirea lent a somnului stabil (treziri nocturne frecvente, somn superficial (II-III stadiu) cu visuri) ce face impresia c bolnavul nu s-a odihnit. d) excitaie, spaim, oboseal, micorarea capaciti de munc. 3) dependena medicamentoas: psihologic, psihic i fizic (deprindere, toleran, sindrom de abstinen). 4) depresie, dereglri somatice i neurologice. 5) reacii alergice. Intoxicaia acut cu hipnotice (barbiturice etc) Se situiaz pe primul loc dup cauzele suicidale. Cele mai periculoase sunt preparatele de durat scurt i medie (doza letal 1-3 g), iar cele de lung (5-10 g). Simptomele se instaleaz peste 10-60 min printr-o faz de precom cu vorbire incorect, confuzie mental, incoordonare motorie, cefalee, grea, vom sau aa numitul sindrom de ebrietate barbituric. Coma se instaleaz brusc, este linitit i profund. Survine: - relaxarea muscular; - areflexie osteotendinoas i cutaneomucoas; - bradipnee; - hipotensiune arterial pn la colaps; - pupilele dilatate (mai rar mioz); - hipotermie; - oligurie; - leziuni buloase ale pielii; - sudoraie; - inhibiia centrului respirator. Dup gravitate se disting urmtoare stadii: I uor somnolen fr dereglri ale respiraiei i cardiovasculare. II mediu + dereglri ale respiraiei i cardiovasculare (fr colaps i respiraie Cein-Stoches). III grav toate simptomele enumerate mai sus + complicaii. Tratamentul: 1) lichid abundent i provocarea vomei (dac bolnavul este n contiin); 2) aspiraie traheal, intubaie i respiraie asistat; 3) n hipotensiune noradrenalin, hidrocortizon n sol. 5% glucoz; 4) alcalinizarea urinei pentru accelerarea eliminrii lor (Na2HCO3, manitol); 5) hemodializa sau hemoperfuzia; 6) analepticele respiratorii (bemegrida, lobelina, cafeina) nu sunt indicate; 7) antibioticoterapia reduce frecvena complicaiilor infecioase.

Interaciunea barbituricelor 1) cu aminofenazona se reduce efectul hipnotic i crete cel analgezic. 2) Micoreaz efectul hipnotic al barbituricelor - atropina - analepticele - glucoza - excitantele SNC - tiamina (vit B1); - acidul nicotinic (PP) 3) Rezerpina micoreaz efectul anticonvulsivant al barbituricelor. 4) cresc efectul anticonvulsivant - amitriptilina - diazepamul - nialamida - clordiazepoxidul 5) Barbituricele reduc efectul (prin inducie enzimatic): - antibioticelor - PASC - anticoagulanelor indirecte - sulfamidelor - diureticelor - antidepresivelor - grizeofulvinei - glicozidelor cardiace triciclice etc. BENZODIAZEPINELE CA HIPNOTICE Ca hipnotice sunt folosite acele benzodiazepine la care indicele efect anxiolitic efect sedativ-hipnotic este mai mic dect 1. - triazolam 0.25 - flurazepam 0.75 - flunitrazepam 0.66 - lormetazepam 0.75 - temazepam 0.66 - brotizolam 0.5 - nitrazepam 0.75 - midazolam 0.5 pot fi folosite ca hipnotice i benzodiazepinele cu indicele ntre 1-1.5 ca: - oxazepam 1.33 - clotiazepam 1.5 - ketazolam 1.0 - lorazepam 1.33 Clonazepamul nectnd c are un indice egal cu 0.5, se folosete ca antiepileptic datorit efectului anticonvulsivant marcat. Farmacodinamia benzodiazepinelor. Mecanismul de aciune. n organism exist aa numiii receptorii benzodiazepinici. Ei se gsesc n tot SNC, mai muli n structurile mai noi (cortex, cerebral) dect n cele mai veghi filogenetic ( puntea, mduva spinrii). Disting 2 tipuri de receptori: tip 1, ce se conin predominant n cerebel, tip 2 n hipocamp. Cortexul conine un raport egal tip 1 i 2. Receptorii de tip 1- sunt responsabili de aciunea anxiolitic, iar cei de tip 2 de starea de sedare i ataxie. Posibil, n organism sunt i ligande endogene ale acestor receptori inozina, hipoxantina, nicotinamida, cu afinitatea slab pentru receptori i efecte de tip benzodiazepinic.

E interesant de menionat c se fixeaz cu receptorii benzodiazepinici i substane ce nu au astfel de structur (zopiclona) cu efecte tranchilizant i sedativ. ns pot fi i substane cu structur benzodiazepinic ce nu se pot lega selectiv cu aceti receptori i nu au efecte anxiolitice. Tot odat ele se pot fixa de receptorii opioizi, manifestnd efect analgezic (tifluadon). Benzodiazepinele se fixeaz cu receptorii benzodiazepinici ce reprezint nite micromolecule separate, care formeaz un sediu specific de cuplare, numite subunitile alfa ale glicoproteinei receptoare a GABA-A receptorilor. n aa fel benzodiazepinele induc modificri conformaionale a moleculei receptoare cuplat cu canalele de Cl- prin creterea afinitii subunitii beta a receptorilor GABA-A fa de mediatorul su cu deschiderea canalelor de clor, influxul acestor ioni n celul i hiperpolarizarea membranei. n aa fel, benzodiazepinele nu acioneaz ca substituieni pentru GABA, dar necesit prezena mediatorului pentru a cpta un rspuns, deci sunt substane GABA-ergice cu aciune indirect, deoarece n dificitul neurotransmitorului, ele nu-i realizeaz efectele. Se presupune c n componena complexului receptori GABA + receptori benzodiazepinici se include o polipeptid GABA-modulin, care poate modula interaciunea ntre acetea. Benzodiazepinele faciliteaz transmisia GABA-ergic la nivelul scoarei cerebrale, hipocampului, zonei limbice, hipotalamusului, substanei nigra, scorei cerebeloase i mduvei spinrii. Efectul hipnotic al benzodiazepinelor 1) dau impresia unui somn profund i revigorant; 2) micoreaz latena instalrii somnului; 3) cresc timpul total al somnului (mai ales cnd acesta este micorat); 4) majoreaz pragul de trezire i diminueaz numrul de treziri nocturne; 5) reduce durata stadiului 1, iar cele ca tranchilizante o prelungesc. 6) cresc durata stadiului 2 toate benzodiazepinele; 7) somnul cu unde lente stadiului 3 i mai ales 4 este micorat; 8) n mod caracteristic, durata somnului rapid este micorat numai la dozele mari. La unii insomnici, precum i la bolnavii nevrotici sau psihotici, este posibil chiar prelungirea somnului rapid; 9) cantitatea i ritmul secreiilor homorale din timpul somnului hormon de cretere, prolactin, hormon luteinizant nu sunt modificate; 10) oprirea tratamentului dup administrarea n fiecare sear cteva sptmni, determin un rebound al somnului rapid i al celui cu unde lente, dar fenomenul variaz pentru diferite benzodiazepine. Reaciile adverse 1) efect postaciune e cu mul mai puin pronunat ca la barbiturice. 2) fenomenul rebound e cu mult mai slab ca la barbiturice. 3) dependena medicamentoas riscul e cu mult mai mic (mai frecvent tolerana i dependena psihic, sindromul de abstinen e rar i minor). 4) mai frecvente: slbiciune, ataxie, cefalee, tulburri de vedere, vertij, grea, vom, diaree, modificri ale gustului.

mai rar: creterea n greutate, diminuarea libidoului i tulburri menstruale. 5) stri paradoxale la btrni (excitaie, iritabilitare etc.) Farmacocinetica benzodiazepinelor Absorbia este bun din intestin, dar viteza difer de la o substan la alta. Dup administrarea rectal ea este rapid mai ales la copii n soluii, pe cnd dup cea i/m lent i inegal. Injectarea i/v duce la crearea rapid a concentraiilor mari. Dup viteza de absorbie din intestin (1-2 ore) benzodiazepinele pot fi clasate dup cum urmeaz: diazepam = medazepam = tiazolam > oxazepam, lorazepam i alte benzodiazepine > clordiazepoxid (4 ore). Distribuia se cupleaz intens cu proteinele 85-99% (flurazepamul mai puin), difuzeaz bine n creier, trec prin placent i n lapte. Volumul aparent de distribuie (Vd) este mare 1-3 l/kg (mai mult dect apa total din organism); Diazepamul se distribuie i redistribuie repede (ns la tratamentul ndelungat el este mai puin important, deoarece are loc saturaia esuturilor i durata efectului este determinat de procesul de epurare). Lorazepamul este mai puin liposolubil i se redistribuie lent de la creier. Metabolismul este extensiv n ficat prin oxidare microzomial i glucuronoconjurare. I. Oxidarea microzomial are loc prin N dezalchilare i hidroxilare alifatic sub influena oxidazelor microsomiale hepatice. Unele benzodiazepine formeaz metabolii activi. Medazepam Demoxepam Clordiazepoxid Temazepam Diazepam Nordazepam Oxazepam

Clordiazepoxid

Clorazepam

Prazepam

II. Glucuronoconjugare are loc pentru unele preparate iniiale (oxazepam, lorazepam) i metabolii activi cu formarea de metabolii inactivi. Ea este puin influenat de vrst i insuficiena hepatic. Metabolizarea e redus la btrni, nou-nscuii prematuri, n bolile hepatice grave, dar mai rapid la fumtori. Benzodiazepinele slab induc enzimele microsomiale hepatice. Aceasta este puin important la om i nu este relevat clinic n interaciuni medicamentoase. Pentru unele benzodiazepine aciunea autoinductoare enzimatic se manifest prin

favorizarea propriei metabolizri. Aceasta explic scderea timpului T0.5 i a concentraiilor plasmatice, n condiiile administrrii repetate de clordiazepoxid, diazepam, metazepam. Eliminarea benzodiazepinelor i produselor de metabolizare are loc preponderent pe cale renal. O parte din cantitatea administrat se elimin prin secreie biliar, reabsorbndu-se din intestin, cu participarea n ciclul enterohepatic ce explic apariaia unui al doilea vrf al concentraiei plasmatice, dup cteva ore de la ingerarea unor benzodiazepine. Dup perioada de njumtire (T0.5) benzodiazepinele se subdivizeaz n: 1) Scurt 3-10 ore tiazolam, clotiazepam, midazolam, temazepam, brotizolam. Administrate ca hipnotice seara la culcare nu provoac sedare rezidual diurn. 2) Medie 10-40 ore flunitrazepam, nitrazepam, lormetazepam. Sedarea rezidual poate fi prezent la utilizarea ca hipnotice. 3) Lung 30-90 ore flurazepam poate provoca o sedare rezidual diurn nedorit. La oprirea tratamentului sunt necesare mai multe zile sau sptmni pentru debarasarea organismului de moleculele active. Tranchilizantele cu T0.5 lung realizeaz concentraii plasmatice constante abea dup o sptmn de tratament sau mai mult. Clordiazepoxidul, medazepamul i altele se administreaz n primele zile fracionat, dar dup obinerea concentraiei plasmatice, este, de multe ori, suficient o sinsur priz. Indicaiile benzodiazepinelor
1)

2) 3) 4) 5) 6) 7)

tratamentul insomniilor. n tratamentul bolilor somatice sindrom premenstrual, colopatii etc. (datorit efectului sedativ i tranchilizant). tratamentul epilepsiei i convulsiilor simptomatice (tetanos, eclampsie, la alcoolici etc). premedicaie (pregtirea preoperatorie i preanestezic, ngrijirea postoperatorie). neuroze. inducerea, meninerea sau completarea anesteziei generale. delirium tremens, abstinena, stri confuzionale la alcoolici. Interaciunile benzodiazepinelor

Antagoniti ai benzodiazepinelor sunt: IMAO, strictina, pentetrazolul. Cresc efectele benzodiazepinelor inhibibitorii SNC (neurolepticele, alcoolul, hipnoticele etc.), analgezicele, anticonvulsivantele. Fenazepam n asociere neuroleptice cu fenotiazinice micoreaz doza fenotiazinelor fr a reduce efectul clinic. DERIVAII NEBENZODIAZEPINICI CA HIPNOTICE Zolpidemul (ambiem, stilnox, ivadal) este un derivat imidazopiridinic. Dup mecanismul de aciune este asemntor cu GABA datorit fixrii de unul din sediile pe legare ale acestora la nivelul receptorului GABA-ergic. Preparatul grbete

instalarea, crete durata i amelioreaz calitatea somnului, fr s fie modificate semnificativ stadiile lui. Nu are practic efect anxiolitic, miorelaxant i anticonvulsivant. Se absoarbe repede i complet din intestin. Atinge concentraie plasmatic maxim peste 1-2 ore dup administrarea pe stomacul gol. Se metabolizeaz n ficat, metaboliii fiind inactivi. T0.5 2.5 ore, mai mult la vrstnici i hepatici. Ca hipnotic se administreaz oral cte 10 mg nainte de culcare, iar la bolnavii n vrst, debiliti sau la hepatici se recomand doza de 5 mg. Este mai bine suportat: provoac rareori ameeli, cefalee, grea diaree, sedare rezidual. Dozele mari pot produce stri confuzive la btrni. Potenialul de dependen este relativ mic. A fost semnalat ocazional insomnie de rebound la oprirea tratamentului. Indicele terapeutic este mare (nu s-au produs cazuri letale nici la 400 mg). Asocierea cu buturile alcoolice determin accentuarea scderii performanelor psihomotorii, iar cu imipramin i clorpromazin poate crete sedarea. Zopiclona (imovane) este o ciclopirolon. Are proprieti asemntoare benzodiazepinelor i acioneaz ca i acestea asupra receptorilor GABA. Posed efect hipnotic, sedativ, tranchilizant, miorelaxant i anticonvulsivant. Influena asupra somnului se caracterizeaz prin creterea duratei i ameliorarea calitii somnului, micorarea numrul trezirilor nocturne, accelerarea instalrii somnului, fr a modifica practic stadiile somnului. Zopiclona posed proprieti farmaceutice favorabile. Se absoarbe repede din tubul digestiv. Se metabolizeaz n ficat, rezultnd un derivat N-oxid activ i unul Nmetilat inactiv. Nu produce inducie enzimatic. T0.5 al preparatului este de 5 ore i 4.5 ore pentru metabolitul activ. Care este mai mare la btrni i cirotici. Dozele zopiclonei sunt 7.5 mg la culcare, iar la btrni i hepatici 3.75 mg. Produce uneori somnolen diurn rezidual, senzaie de amar i uscciune n gur, hipotonie muscular, amnezie anterograd, senzaie ebrioas, iar mai rar iritabilitate, cefalee, astenie. PREDECESORII GABA I SEROTONINEI CA HIPNOTICE Farmacodinamia 1) Mecanismul de aciune. Prodecesorii GABA oxibatul de natriu (acidul -oxibutiric) i fenibutul (derivatul fenilic al GABA) uor penetreaz bariera hematoencefalic i cresc cantitatea GABA n creier. Deci respectiv are loc interaciunea acestui mediator cu subunitile beta ale receptorului GABA-A cu deschiderea canalelor de clor, influxul acestor ioni n celul i cu hiperpoloarizarea membranei. Are loc succesiunea respectiv a 5 stadii (somn superficial, excitaie, somn profund, anestezie superficial i chirurgical) n caz de utilizare ca anestezic general. Electroencefalograma se caracterizeaz prin diminuarea undelor alfa, beta i delta cu prevalarea ultimelor GABA este cunoscut deasemenea ca un metabolit endogen ce particip la procesele metabolice n creier, atribuindu-se proprieti neurotrope.

Prodecesorii serotoninei L-triptofanul reprezint un aminoacid esenial, un precursor al serotoninei, care contribuie la acumularea acesteia. 2) Efectul hipnotic se caracterizeaz prin: a) mrirea duratei totale a somnului; b) accelerarea instalrii somnului; c) creterea duratei somnului profund (stadiilor 3 i 4); d) nu modific raportul dintre fazele somnului lent i rapid; e) reducerea numrului i duratei trezirilor nocturne; f) practic nu se manifest fenomenul de postaciune i rebound, tolerana i dependena medicamentoas. Dei aceste preparate sunt favorabile pentru aciunea sa hipnotic i posed un indice terapeutic mare, actualmente sunt rar folosite n tratamentul insomniilor. La unele din ele, L-triptofan, au fost descrise simptome de eozinofilie i mialgie cu dureri musculare, rabdomioliz i chiar deces al pacienilor. DERIVAII ALIFATICI CA HIPNOTICE. A. Mecanismul de aciune. n ficat, esuturi i eritrocite sub influena alcooldehidrogenazei cloralhidratul se transform n metabolitul activ tricloretanol ce i exercit aciune sedativ i hipnotic, posibil, prin intermediul sistemelor GABA-ergice. B. a) b) c) d) Efectul hipnotic se caracterizeaz prin: creterea sau neinfluenarea duratei totale a somnului; nemodificarea raportului dintre fazele somnului lent i rapid; accelerarea instalrii somnului; diminuarea stadiului I al somnului lent, precum i a numrului i duratei trezirilor nocturne. e) uneori poate fi fenomenul de postaciune i rebound. Dei au efecte favorabile asupra structurii somnului derivaii alifatici ca hipnotice se folosesc foarte rar datorit unor dezavantaje fa de alte grupe i n primul rnd al benzodiazepinelor. C. Farmacocinetica hipnoticelor Cloralhidratul se absoarbe bine prin mucoasa tubului digestiv (intestinul subire i rectului), dar posed gust neplcut i aciune iritant local, provocnd epigastralgii, grea, vom. Din aceast cauz se administreaz per os poriuni cu julep gumos, iar rectal sub form de clism n ap cu mucilagiu de amidon sau gum arabic sau n ulei. Concentraia maxim n snge se atinge peste 30 min. Circa 40% se cupleaz cu proteinele. Vd este de 0.6 l/kg. Se distribuie comparativ uniform n esuturi i organe, precum i n eritrocite. n ficat, esuturi sub influena alcooldehidrogenazei se transform n tricloretanol, metabolit activ, i acid tricolaretic neactiv. Ultimul prezint un risc toxic pentru ficat i rinichi, mai ales la utilizarea ndelungat cu tendin spre cumulare. Tricloretanolul n ficat se transform parial n acid tricloracetic, iar restul se cupleaz cu acidul glucuronic, formnd acidul urocloralic. Preparatul are proprietate de a induce enzimele microsomiale hepatice,

dar semnificaia clinic nu este cert. Acidul tricloracetic se elimin prin urin, iar acidul urocloralic de asemenea prin urin i parial prin bil. T0.5 al triclorretanolului este de 8 ore, iar al acidului tricloracetic 100 ore. Principiile tratamentului insomniilor E necesar de neles principalul c preparatele hipnotice nu sunt remedii de rutin i pot fi folosite imediat ce bolnavul prezint acuze de hiposomnie. n funcie de timpul cnd aceasta se manifest disting: a) Hiposomnii iniiale sau tulburri de adormire (se manifest prin anxietate, excitaii emoionale); b) tulburri intermitente sau somn discontinuu (adesea nsoesc strile depresive); c) insomnii terminale sau trezirea precoce (frecvente la vrstnici); d) micorarea duratei totale ale somnului; e) inversia ritmului nictemeral; f) mrirea duratei somnului rapid; g) prevalarea unui somn profund i/sau chiar a stadiului foarte profund; h) somnul superficial. Aceste dereglri de somn, de regul, se includ n noiunea de insomnie adevrat sau persistent cronic, care este destul de rar. n aceste cazuri elecia hipnoticului se face n dependen de tipul tulburrilor, proprietile farmacodinamice i farmacocinetice ale preparatului cu suprapunerea efectelor favorabile i nefavorabile ale acestuia. n insomniile iniiale prin dereglarea instalrii somnului vor fi de prioritate hipnotice cu laten i durat scurt indicate nemijlocit nainte de somn. Tulburrile intermitente sau somn discontinuu mai frecvent necesit evidenierea cauzei (depresiei) cu tratament respectiv i numai n anumite cazuri hipnotice de lung durat utilizate cu o or nainte de somn. n cazul reducerii duratei totale a somnului, precum i n situaiile de trezire precoce, pot fi utile hipnoticele de durat lung, cu o or seara la culcare sau cele de durat scurt, folosite n momentul trezirii. Elecia preparatului depinde de aprecierea subiectiv a fenomenelor reziduale dup trezire. Tulburrile de somn nsoite de unul superficial vor necesita preparate ce aprofundeaz stadiile 3 i 4 (predecesori GABA i serotoninei) sau cele ce, nu le vor reduce (zopiclona, zolpidemul). n situaiile cu prevalarea unui somn profund sau foarte profund (apariia stadiului 5) pot vi evective benzodiazepinele. Acestea din urm n asociere cu betaadrenoblocantele pot restabili raportul normal dintre somnul lent i rapid, n cazul creterii duratei utimului. n orice situaii este cert faptul c se ncepe cu doze mici de hipnotice cu creterea lor numai la necesitate strict, pe o perioad ct mai scurt (5-7 zile mediu). Dup obinerea unui somn bun (nlturarea dereglrilor), se explic necesitatea ntreruperii pentru a evita tolerana i dependena.