Mecanisme de acțiune ale

substanţelor anestezice locale

 Anestezice locale (AL)
O substanţă care, ajunsă în contact cu terminaţii nervoase
senzitive provoacă:
→ pierderea reversibilă a senzaţiilor (durere, temp,
senz tactilă, presiune) în zona de distribuţie a nervului
prin:
prin
 deprimarea excitabilităţii nervoase
 blocarea conducerii nervoase de la nivel periferic
→ condiționat de:
 difuzarea AL prin teaca nervului și membrana celulară
 legarea de receptori în canalele de sodiu ale membr. celulare
→ acţiune pe orice tip de nerv
 AL - mecanisme de acţiune
UNDE?
→ la niv. membranei neuronului

Reduce:
rata de producere a
potențialului de acțiune
propagarea potențialului
de acțiune
 AL - mecanisme de acţiune

CUM? → împiedică fluxul ionilor de Na intracelular

prin blocarea canalelor specifice de Na →
→ Na+ nu intră, K+ nu ies →
→NU se produce depolarizarea neuronului
→NU se generează impuls nervos (Taylor 1959)
 Teoria receptorilor specifici
AL se leagă de receptori din canalele de sodiu:

1. deplasarea Ca ++ de pe receptori (competiție antagonistă)

2. legarea mol. AL de receptori
3. blocarea canalelor de sodiu
4. lipsa de declanșare a potențialului de acțiune
5. NU impuls nervos blocare conducere nervoasă

excepție: benzocaina acționează prin expansiunea

membranei și reducerea diam. canalelor de sodiu
împiedicând penetrarea Na+
 AL-structura chimică generală
1. inel aromatic – conferă proprietăţi lipofile moleculei
2. lanţ intermediar – de tip:
 ester (-COO-)
 amide (-NHCO-)

3. terminaţie amino secundară sau terţiară -

conferă proprietati hidrofile moleculei

lipofil - - - - - - hidrofil
 AL-structura chimică generală
Inelul aromatic
lipofil (solubil in lipide)

molecula anest. traversează membrana celulară

(structură lipidică)
!!!receptorii pt AL se
AL
afla intracelular
 AL-structura chimică generală
lanţul intermediar determină tipul AL:

 esteri
 amide

diferenţe în:
• modul de metabolizare
• toxicitate
• potenţialul alergic
 AL-structura chimică generală
Gruparea amino este hidrofilă (solubilă în apă)→
→ molecula anest. se dizolvă în apă (vehicul) →
→ difuzează în ţesuturi
ţesut

anestezic

amine - compuşi organici care conţin grupa amino (-NH2)

 Tipuri de anestezice locale
Esteri: Amide:
cocaina lidocaină

procaina mepivacaina

tetracaina bupivacaina

benzocaina prilocaina
 proprietăţi fiziochimice care
influenţează activitatea AL

1. pH şi pKa (constanta de disociere)

2. liposolubilitatea
3. legarea de proteine
4. efectul vasodilatator
5. viteza de metabolizare (T½)
6. tipul fibrelor nervoase
 1. pH şi pKa (constanta de disociere)

pH-ul tisular și pKa-ul AL

raportul părţii ionizate (RNH+) /neionizate (RN) a AL

determină acţiunea AL:

 instalare

 durată

 efect

 metabolizare
pH-ul tisular: pH-ul substanțelor AL
7.4  baze:
 greu solubile în apă
țesuturi normale
 instabile în contact cu aerul
5-6
 sol. anestezice:
țesuturi inflamate  forma clorhidrat (+HCl)

solubilă în apă (pH 5.5-7)

ꜝꜝꜝ pH-ul intracelular rămâne constant
 +Adr – acidifică AL (pH 4.2)

acidifierea mediului extracelular alterează acțiunea AL

alcalinizarea mediului extracelular crește eficiența clinică a AL

Ȕn studiu adm. sol. tampon (bicarbonat de Na sau CO2)

 1. valoarea pKa (constanta de disociere)
 pKa → pH-ul la care partea ionizată (RNH+) = neionizată (baza liberă RN)

 sol anest inj intratisular → pH 7.4


anestezicul se disociază (în f-cţie de pKa)

eliberează baza liberă (parte neionizată, activă)

 baza liberă este liposolubilă şi

penetrează axonul unde are loc reionizarea
 fracţiunea reionizată intră în canalele de Na+
şi le blochează prevenind depolarizarea
 1. valoarea pKa
AL din gr. amide – pKa 7,6 – 8,1
 ex. Lidocaina pKa 7,7→la pH 7,4 raportul parte ionizată/neionizată
este de 2,5/1 (conf. ecuaţiei Henderson Hasselbalch:
pH=pKa+log[bază/acid] ) →
→ 72% parte ionizată şi 28% parte neionizată
 ex. Procaina pKa 8,9 →la pH 7,4 este ionizată în proporţie de 98%

În mediu acid (inflamat) efectul AL scade:

 creşte forma ionizată în detrimentul formei neionizate (baza↓)
 ex. Lidocaina: la pH 6,4 → 96%parte ionizată/ 4% parte neionizată
 vasodilataţia “înghite” o cant. crescută de AL
 1. valoarea pKa
pKa↓(baza↑) - bună penetrabilitate şi instalare rapidă
pKa↑ (baza↓) - penetrabilitate scăzută şi instalare lentă
lidocaina 2-4min / procaina 14-18min
AL pKa bază / pH7.4 min. instalare

Benzocaina (topic) 3.5 100% -

Mepivacaina 7.6 33% 2–4
Lidocaina 7.7 28%
28 2–4
Articaina 7.8 29%
29 2–4
Bupivacaina 8.1 17%
17 5–8
Procaina (esteri) 8.9 2% 14 - 18
 mecanismul de acțiune al AL
i
ex: Lidocaina pKa 7.7 / pH 7.4 28% RN

100mol AL 72mol AL 54mol AL

28 RN 72 RNH+ 18 RN 54 RNH+ 13,5 RN 40.5 RNH+

7 RN 21 RNH+ 4,5 RN 13.5 RNH+ 3.5 RN 10 RNH+

- membr. celulară

- canale Na
 2. liposolubilitatea
reflectă potenţialul
anestezic intrinsec
procaina↓ vs bupivacaina↑  toxicitate crescută
datorită afinităţii pt
SNC
 asigură penetrabilitatea
prin membrana celulei
nervoase (90% lipidică)
 3. rata de legare de proteine
Rata
AL AL+prot
 determină durata anest. Articaina 94%
 AL legate de membrana

lipoproteică Lidocaina 77%

→ nu difuzează de la locul de
injectare în circulaţia Mepivacaina 78%
sistemică
Bupivacaina 95%
lidocaine↓ vs bupivacaine↑
Prilocaina 55%
 3. rata de legare de proteine
 prelungeşte durata de actiune
 lidocaina 15-45min
 bupivacaina 6 ore

 toxicitate redusă
 difuzare mai lentă a
AL în ţesuturi
 4. efectul vasodilatator

 absorbţie mai
rapidă→reduce durata
 difuzibilitate crescută → efectului anestezic
scade timpul de instalare
 creşte concentraţia
plasmatică→toxicitate
crescută
 5. viteza de metabolizare a AL
LA T½
Articaina 20min
 T½ - timpul de
înjumătăţire Lidocaina 90min
Mepivacaina 120min
Bupivacaina 160min
Prilocaine 96min
 6. tipul fibrelor nervoase
 teaca nevului – obstacol în calea difuzării sol. AL

 dimensiuni:
 fibre subţiri – efect mai rapid

 lungime – nr. noduri Ranvier

 număr fibre

 blocarea transmiterii nervoase

nu este completă
 ? caracteristici ale stimulilor

stimuli de intensitate ↑
 nr. mare de fibre nervoase

 undă de depolarizare mare

!!! explică apariţia durerii în arii anesteziate

 efect anestezic dependent de frecvenţa de descăcare

a impulsurilor
 stimuli nociceptivi → frecvenţa de depolarizare ↑
 stimuli somatomotori → frecvenţa de depolarizare ↓
etapele anesteziei locale

 inducția
 menținerea (durata)
 remisia
 inducția anesteziei locale
 adm. instalarea anesteziei (conc.AL extranerv=conc.AL intranerv)

 factori care determină viteza și durata :

 conc., pH și pKa
 barierele anatomice – de la periferie la centrul nervului
 difuzarea în țesuturi limitrofe: mușchi, grăsime
 diluare în fluidul interstițial
 absorbție în vasele limfatice și sanguine
 structura chimică
 remisia anesteziei
 calea inversă a inducției
 conc.AL scade treptat prin:
 difuziune
 dispersie
 reabsorbție
 se inversează gradientul de conc. și mol.AL
difuzează în afara nervului
 durează mai mult datorită legării de proteine
 prelungirea duratei anesteziei
 prin reinj. AL:
 revenire la stare de anestezie
 tahifilaxie (lipsa de răspuns la un medicament după readm.)
 crește toleranța la subst. anest.
 adm. după remisia anesteziei

 factori:
 edem local
 hemoragie, cheag sanguin
 acumulare de transudat
 scăderea pH-ului tisular
 ORDINEA BLOCĂRII
FUNCŢIILOR SENZORIALE
durere
rece
caldură
senzaţia tactilă
presiunea profundă
funcţia motorie

ORDINEA RESTABILIRII
FUNCŢIILOR SENZORIALE
 Calităţile unui bun AL :

 penetrant şi neiritant tisular

 toxicitate sistemică neglijabilă
 să nu declanşeze reacţii alergice
 inducţie rapidă
 durată suficientă pt tratam. stom. standard
 să aibă acţiune reversibilă
 compatibil cu vasoconstrictoare
 să aibă acţiune selectivă asupra căilor nociceptive
 1. La ce nivel actioneaza substanta
anestezica?
 2. Care sunt cele 2 tipuri de
anestezice locale, dpdv al structurii
chimice?
 3. Un mediu acid extracelular creste
sau scade eficacitatea unui anestezic
local?