Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Siatemul nervos este format din totalitatea formaiunilor, a cror structura de baz este
reprezentat de esutul nervos.
Sistemul nervos:
coordoneaz funcia tuturor organelor;
are rol n reglarea funciilor n relaiile organismului cu mediul;
rol de integrare;
este sediul multor efecte medicamentoase.
Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din
aproximativ 100 de miliarde de neuroni.
Clasificarea Sistemului nervos din punct de vedere anatomic:
- SNC- ( nevrax) sistem nervos central- reprezint partea principal a sistemului nervos i
se ocup cu prelucrarea informaiei venit de la receptori (vizuali ,tactili, de durere) este format din mduva spinrii i encefal (protejate de coloana vertebral i cutia
cranian)
- SNP sistemul nervos periferic - cuprinde totalitatea fibrelor nervoase i a ganglionilor
cu aezare extranevraxial ,dar n strns legtur cu acestea. Aceste fibre intr n
alctuirea nervilor spinali -31 de perechi i a nervilor cranieni 12 perechi
Clasificarea sistemului nervos din punct de vedere funcional:
Sistemul nervos este mprit n dou componente:.
-Sistemul nervos somatic- sau al vieii de relaie, cu rol n a stabili relaiile dintre
organism i mediul extern prin dou modaliti senzitivosenzorial sau somatosenzitiv,
respectiv somatomotorie voluntar sau automat.Sistemul nervos somatic este asociat cu
controlul voluntar al micrilor prin aciunea muchilor scheletici ct i recepia stimulilor
externi( stimuli termici , mecanici etc.)Este format din fibre aferente care duc informaiile
de la surse externe spre SNC i fibre eferente care duc impulsurile nervoase de la SNC la
muchi.
-Sistemul nervos vegetativ- sau autonom este sistemul prin care se coordoneaz i se
dirijeaz activitatea viscerelor, printr-o modalitate viscerosenzitiv, cu rol n percepia
informaiilor oferite de mediul nostru intern prin intermediul receptorilor specifici, i o
modalitate viscero-motorie ,autonom care moduleaz funciile organelor
interne.Sistemul nervos vegetativ coordoneaz aciunile care nu se afl sub control
contient.El controleaz funciile vitale ca : respiraia,, btile inimii,dilatarea sau
contracia pupilei, digestia ...Se mparte n sistemul nervos simpatic i sistemul nervos
parasimpatic.
Funciile sistemului nervos (vezi anul III curs )
- Funcia reflex se realizeaz prin actul reflex, al crui substrat anatomic este arcul
reflex,. realizeaz legtura ntre prile componente ale organismului precum i ntre
organism i mediu .Este coordonat de ctre centrii nervoi din substana cenuie.
- Funcia de conducere- se realizeaz prin substana alb , care formeaz ci lungi
ascendente i descendente dar i ci scurte.
Anestezicele locale
Anestezicele locale sunt - medicamente care introduse n imediata apropiere a
formaiunilor nervoase n concentraie potrivit produc pierderea reversibil a
sensibilitii dureroase ntr-o zon delimitat mpiedicind procesul de excitaieconducere, fr lezarea fibrelor nervoase. Aceasta duce la o diminuare a permeabilitii
membranelor neuronale sau nervoase pentru ioni de Na cu stabilizare membranar
consecutiv, ca urmare a creterii pragului de excitabilitate i mpiedic
depolarizarea.(sau micoreaz depolarizarea).
Anestezicele locale - nu produc pierderea cunotiinei.
Mecanismul molecular de aciune- este corelat cu structura chimic.
Structura chimic cuprinde 3 pri eseniale:
- grupare hidrofil (aminic)
- grupare lipofil (radical aromatic)
- lan intermediar ,anesteziofor- acesta fiind de 2 tipuri:
-ester- ( procain, tetracain,cloroprocain,oxibuprocain, benzocain,
cocain, proparacain.)
- amid ( lidocain, bupivacain, levobupivacain, mepivacain,
prilocain, articain, ropivacain, etidocain).
Anestezicele locale conin constant n structura lor un rest aromatic lipofil i o
grupare amino hidrofil separate printr-o caten de 6-9 A
n funcie de natura catenei de legtur pot fi amide sau esteri.
R
ESTER
SAU
AMIDA
N
H
Gruparea amino terminal poate exista att sub form ionizat ct i sub form
neionizat. Raportul celor dou forme, care coexist depinde pKa-ul i de pH-ul
soluiei. Forma neionizat este mult mai liposolubil i ptrunde uor prin membrane.
Mecanism de actiune:- diminuarea permeabilitatii membranei fibrei nervoase,la
ionii de sodiu prin blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente; ambele forme
contribuie la nchiderea canalelor de Na. Moleculele neionizate blochez canalele de Na
acionnd din grosimea membranei, moleculele ionizate ar nchide orificiul intern
axoplasmic al acestor canale fixindu-se probabil pe receptori specifici ai suprafeei
interne membranare.
Dup administrare n condiiile de pH ale organismului se menine o proporie
redus de molecule neionizate liposolubile, dar suficient pentru a realiza aciunea
anestezic local. Scderea pH-ului tisular , de exemplu n esuturile inflamate diminu
proporia formelor liposolubile, neionizate, ntrziind instalarea anesteziei i diminund
intensitatea ei.
-cel mai repede acioneaz fibrele sensibilitii dureroase de tip C, care sunt fibre
amielinizate,
-apoi fibrele vegetative simpatice preganglionare de tip B mielinizate slab
-apoi fibrele sensibilitii termice si tactile de tip A delta ,cu mielinizare moderata,
-fibrele proprioceptive (fus muscular) de tip A gama, cu mielinizare moderata,
-fibrele sensibilitii tactile i de presiune de tip A beta, ultimele fiind-fibrele motorii A alfa, care conduc impulsurile la musculatura striat i care sunt
cele mai putin susceptibile ,cu mielinizare masiv,
-corespunztor apare la nceput senzaie de cldur datorit paraliziei fibrelor
simpatice vasoconstrictoare, apoi dispar pe rnd senzaiile termice, dureroas,
propriocepiunea, senzaia tactil i de presiune, funcia motorie.
Rezult c vasodilataia i analgezia apar deci naintea suspendrii altor tipuri de
sensibiliti i a funciei motorii .
Anestezicele locale pot avea i efecte sistemice n anumite situaii -administrarea de soluii concentrate n volum mare- risc toxic crescut- aciunea vasodilatatoare a anestezicului (ex. Procaina)
- aplicare pe mucoase congestionate,
- administrarea ntr-un esut bogat vascularizat
- administrarea n spaiul epidural poate duce la absorbia n circulaia general.
La administrare sistemic pot produce :
-Stimulare SNC- doz dependent- cu hiperexcitabilitate ,tremurturi, pn la
convulsii, urmate de deprimare intens, cu moarte prin deprimarea centrului respirator
i cardiovascular (stop cardiac)
- Efecte periferice
produc eliberarea de substante neurotransmitoare, - aciune ganglioplegic
- aciune vasodilatatoare cu hipotensiune arterial sau lipotimie
- deprimarea funciei miocardice,
- efect simpatomimetic la cocain -(stimulare cu tahicardie i HTA prin mecanism
simpatomimetic)
-efect spasmolitic- cu relaxare- prin mecanism musculotrop (procaina).
Tipuri de anestezie local:
1) Anestezia de suprafa sau de contact- prin aplicarea pe piele intact anestezicele locale sunt ineficace, neputnd
difuza pn la terminaiile nervoase,
-aplicarea pe mucoase sau pe piele lezat conduce la paralizia terminaiilor
fibrelor senzitive,
-utilizare in ORL,oftalmologie,dermatologie,gastroenterologie.
2) Anestezia de infiltraie.
- se face injectarea soluiei anestezice n esut strat cu strat, medicamentul de
elecie fiind Lidocaina, realiznd anestezia local a unor nervi.
3) Anestezia de conducere sau regional.
- injectarea se face n apropierea unei formaiuni nervoase care poate fi un
nerv periferic (anestezie troncular) sau un plex nervos (anestezie plexal).
Anestezia de conducere poate fi :
- anestezia prin bloc nervos- troncular (in jurul unui trunchi nervos),
plexular (in jurul unui plex nervos),paravertebral (in jurul nervilor rahidieni)
- rahidian prin introducerea anestezicului n spaiul subdural sau
subarahnoidian n LCR - i anestezie- epidural sau peridurala prin injectarea n spaiul epidural in jurul nervilor
rahidieni de la ieirea din duramater.
Rahianestezia este o alternativ la anestezia general in interveniile
chirurgicale, pe abdomenul inferior i membrele inferioare.
Durata anesteziei depinde de liposolubilitatea anestezicului, de doza folosit i de
intensitatea circulaiei locale. Un flux sanguin abundent datorat vasodilataiei sau
unui proces inflamator, antreneaz anestezicul de la locul aplicrii ctre circulaia
general scurtnd astfel durata anesteziei locale.
Farmacocinetica
Anestezicele locale se absorb n general proporional cu concentraia
soluiilor folosite i cu vascularizaia local. Ele se leag n proporie variabil de
proteinele plasmatice, amidele mai mult dect esterii. Se distribuie preferenial n
esuturile bogat vascularizate (creier, plmni, ficat, rinichi), de unde sunt total
redistribuite spre esutul adipos i muscular.
Compuii esterici (procaina) sunt metabolizai rapid prin hidroliz de
ctre colinesterazele tisulare ceea ce determin o durat relativ scurt a anesteziei
i o toxicitate redus.
Compuii amidici- sunt metabolizai mai lent de ctre enzimele
microzomale hepatice prin N-dezalchilare, conjugare i hidroliz. Acestea
contribuie la durata mai lung a efectului i explic toxicitatea mai mare, ca i
riscul toxic sporit.
O parte se elimin renal nemetabolizat.
n doze obinuite nu produc efecte sistemice semnificative. La doze mari
produc fenomene toxice sau dac sunt aplicate pe mucoase inflamate . Dac se
administreaz i.v. se stimuleaz iniial SNC urmnd- deprimarea central.
Indicaii
n anestezia de suprafa,n ORL, stomatologie,oftalmologie,
-n anesteziologie , n intervenii chirurgicale fr pierderea cunotiinei
-tehnici de investigaie invazive ( puncie lombar,cateterizare i.v.)
-n prevenirea durerilor locale,
-n entorse,
-n blocaje terapeutice n prevenirea spasmelor vasculare
Alte indicaii : - lidocaina se utilizeaz ca antiaritmic prin administrare i.v., iar
procaina se poate utiliza ca spasmolitic.
Anestezina (Benzocaina)
-este un ester al acidului p- amino- benzoic cu alcoolul etilic
-este un anestezic local puin solubil n ap cu efect topic
-se utilizeaz ca anestezic de suprafa,cu absorbie lent i efect lung
-are o poten mai mic dect Cocaina
-se utilizeaz sub form de crme, pomezi, emulsii, supozitoare, pudr
-se utilizeaz n gastralgii per os, sub form de soluii, n afeciuni laringiene, sub
form de supozitoare sau creme n hemoroizi.
Procaina
-este un ester al acidului p-.amino- benzoic (PAB) cu dietil-aminoetanol
-nu se folosete n anestezia de suprafa (datorit inactivrii rapide)
-se folosete n anestezia de infiltraie 1-2%, troncular 2-4% i rahianestezie 8%.
-durata de aciune este de 15-45 minute apoi este scindat de pseudocolinesteraza
-inactivarea rapid ( hidroliza rapid n snge explic i toxicitatea redus)
-produce vasodilataie,se asociaz cu adrenalina n proporie de 1/50.000 sau
1/200.000 la soluia anestezic.
Efecte:
-analgezie
-deprimarea miocardului,
- proprieti antiaritmice, prelungeste perioada refractar a miocardului,
-scderea tensiunii arteriale prin vasodilataie
-amelioreaz troficitatea tisular i pot ntrzia procesele de mbtrnire, efecte
favorabile la persoanele n vrst.
Alte aciuni prin administrare i.v.
- aciune relaxant a muchilor netezi, (mecanism musculotrop)
- vasodilataie, coronarodilataie, hipotensiune arterial,
- aciune parasimpatolitic (aciune antispastic, spasmolitic), ganglioplegic,
antifibrilant ( prelungirea perioadei refractare a miocardului, ntrzierea
conducerii n fascicolul His)
- aciune miorelaxant, antiinflamatoare, antihistaminic,
- trofic tisular !!! ntrzie procesul de mbtrnire,
Farmacotoxicologie:
Atenie ! Potenial mare alergizant la aplicare local pe tegumente sau mucoase.
Persoanele alergice la procain pot face oc anafilactic- dup o singur injecie.
Efecte secundare - de stimulare SNC: agitaie tremor,tahipnee, convulsii, urmat
de deprimare SNC cu deprimarea centrilor bulbari respirator, vasomotor i com.
- hipotensiune arterial cu tahicardie compensatorie,
-intensitatea efectelor depinde de calea de administrare, concentraia soluiei,
sensibilitatea individual.
Utilizri:
- anestezie de infiltraie soluii 1%( nevralgii,artralgii, mialgii) i de conducere
troncular ,soluii 1-2%, epidural , soluii 2%, rahianestezie ,soluii 8%.
-n blocaje terapeutice n jurul plexurilor simpatice,
Bupivacaina
-are o aciune de mai lung durat 4-8 ore, asocierea cu adrenalina prelungete
periculos durata anesteziei, peste 24 de ore , de aceea nu este indicat,
- se administreaz pentru efecte prelungite,n doze mari are aciune deprimant
cardiac,
- induce mai mult bloc senzitiv (anestezia fibrelor sensibilitilor) dect bloc motor
(anestezia fibrelor motorii),
- are poten mare dar i toxicitate mare,
-prezint toxicitate cardiac mai mare dect celelalte anestezice locale, poate duce
la colaps cardiovascular,
-toxicitatea cardiac marcat se datoreaz efectului deprimant cardiac intens ,
bazat pe blocare rapid n sistol i prelungit n diastol a canalelor de sodiu
miocardice,
-clinic cardiotoxicitatea se manifest prin deprimare cardiac i aritmii
ventriculare severe,(la administrare i.v. doze mari)
-are toxicitate neonatal mai redus.
- se administreaz n anestezia de infiltraie i bloc nervos periferic n conc. de
0,25-0,75%, n anestezia epidural n conc. de 0,5-0,75% n rahianestezie n conc.
de 0,5%.
- se utilizeaz n interveniile chirurgicale laborioase, avnd durat de aciune
lung, se poate utiliza i n obstetric .
Ropivacaina- are proprieti asemntoare bupivacainei- efect durabil,dar poten mai
sczut ,comparativ cu bupivacaina.
-are aciune vasoconstrictoare proprie, prelungete anestezia local,
- toxicitatea sistemic i cardiac sunt mai reduse fa de bupivacain,
-util n chirurgie 0,75- 1 %, operaii de cezarian 0,75 %, n farmacoterapia
durerii , reduce dozele necesare de analgezice opioide.
Cincocaina(Percaina)
-este anestezicul local cel mai puternic,difuzeaz bine,are aciune durabil peste 3
ore,
-datorit toxicitii se utilizeaz extern n leziuni cutanate pruriginoase,
-intoxicaia cronic este asemntoare intoxicaiei cu Amfetamin
-produce dependen psihic puternic.
Etidocaina- are poten foarte mare,efect durabil,capacitatea de a bloca nervii
motori este mare.
Articaina- ( Ultracain) efect rapid 1-3 minute,se menine 1 or, utilizat n
stomatologie.
Prilocaina este asemntoare lidocainei.
10
11
12
13
14
Amfetamina
Mecanism de aciune
ACIUNE INDIRECT:
favorizeaz
eliberarea
adrenalinei i noradrenalinei n
sinapsele adrenergice
EFECTE
NEURO-SIMPATO-MIMETICE;
favorizeaz
eliberarea
dopaminei i i inhib slab
recaptarea
EUFORIE (n.
accumbens),
EFECT
ANOREXIGEN
(inhib centrul
foamei la nivel hipotalamic);
ACIUNE DIRECT:
stimuleaz receptorii adrenergici
i dopaminergici centrali.
Efecte:
a). La nivelul SNC
-stimularea psihomotorie corespunde creterii activitii SRAA i favorizeaz
procesul de vigilena.
-crete activitatea psihic (iniiativa, sigurana, capacitatea de lucru)
randamentul nu este mbuntit (volumul activittii crete, dar cresc i numrul
erorilor)
-starea de alert - (locomoie exagerat) este n legtur cu aciunea asupra
neuronilor noradrenergici cu eliberare de noradrenalin la unele sinapse
centrale.
-euforia - i alte simptome cu caracter emoional -arat eliberarea de
dopamin la nivelul sistemului limbic
-anorexia - se datorete eliberrii de dopamin sau de serotonin la nivelul
centrului alimentaiei din hipotalamus, cu diminuarea impulsurilor care comand
actul de a mnca i apariia senzaiei de saietate.
Acioneaz asupra afectivitii generale producnd - stare de bine, veselie,
- apare toleran la aproximativ o lun , apoi dependena.
15
16
17
METILXANTINELE
Metilxantinele au proprietai stimulante psihomotorii, stimulante miocardice,
diuretice i bronhodilatatore diferite ca intensitate n funcie de compus.
18
Cafeina
-este un alcaloid purinic - 1,3,7 trimetilxantina din boabele de cafea (Coffea arabica)
i frunzele de ceai (Thea sinensis, Camelia sinensis)
Farmacocinetica:
-aciunea se menine 8 ore
-se absoarbe bine din intestin
-se distribuie n tot organismul, prin intermediul barierei hematoencefalice n creier,prin
bariera placentar la ft i prin singe lapte n laptele matern
-realizeaz concentraii mari n creier
-timpul de njumtire este de 4 ore
-metaboliii sunt: acidul- 1 metiluric i 1- metil xantina
-se elimin urinar.
Mecanism de aciune:
1.-la nivel celular acioneaz prin creterea cantitii de AMPc prin inhibarea
fosfodiesterazei (PDE)
2.-blocheaz receptorii purinergici situai pre - i postsinaptic i care au ca i liganzi
endogeni ATP i adenozina. Cafeina antagonizeaz competitiv aciunea adenozinei.
-adenozina este agonist al receptorilor purinergici P1( subtipul A2a), avnd efect -sedativ,
anxiolitic, anticovulsivant endogen, analgezic, deprimant cardiac, bronhoconstrictor,(prin
favorizarea eliberrii de histamin), efect antidiuretic, (scade filtrarea
glomerular,vasoconstricie renal), particip la modularea secreiei gastrice.
Cafeina prin blocarea receptorilor purinergici duce la efecte inverse - adenozinei 3-determin eliberarea de Ca din citoplasma reticolului sarcoplasmic.
19
Caracteristici generale
Cafeina
Mecanism de aciune
LA NIVEL SNC:
blocheaz receptorii purinergici centrali
(antagonist al adenozinei)
EFECT
CENTRAL-EXCITANT;
stimulare central b n ordinea:
cortex > bulb (centru respirator > centru cardiomotor > centru vagal) >> mduv (la
doze mari hiperexcitabilitate reflex )
LA NIVEL PERIFERIC:
inhib neselectiv izoformele fosfodiesterazei (PDE)
stimulare cardiac;
vasodilataie (marcat la nivel renal
creterea RFG
efect diuretic) cu
excepia teritoriului cerebral;
bronhodilataie;
stimularea secreiei gastrice
LA NIVELUL musculaturii striate:
eliberare de calciu din reticul (stimulare pn la rigiditate);
ACIUNI METABOLICE:
metabolismul bazal;
lipoliza.
Aciuni farmacodinamice:
a) -la nivelul sistemului nervos central
efect stimulant psihomotor moderat.
Stimuleaz, n funcie de doz, n ordine: scoara cerebral (cortex) >>> bulb
mai puin, maduva spinrii , numai la doze foarte mari cu hiperexcitabilitate
reflex,
-scoara cerebral (intensific activitatea psihic; faciliteaz efortul intelectual;
stimuleaz activitatea motorie; reaciile la stimuli sunt mai rapide; scade oboseala; are
aciune de trezire din narcoz)
-bulbul : - centrul respirator (respiraia devine accelerat i ampl) ,centrul vasomotor
(cu tendin de cretere a TA, evident la hipotensivi), centrul vagal (cu tendin de
bradicardie)?
-mduva spinrii, numai la doze mari (hiperexcitabilitate reflex)
b)- la nivel periferic- inhib neselectiv izoformele fosfodiesterazei PDE, cu efecte la
nivelul diferitelor aparate:
-aparat cardio-vascular
- efectele finale sunt variabile n funcie de tonusul funcional cardio-vascular individual
i rezult din cele dou tipuri de efecte cardiovasculare ale cafeinei:
-centrale (stimularea centrului vasomotor i centrului vagal)
-periferice (stimulare cardiac i vasodilataie)
La doze terapeutice:
-asupra inimii, predomin efectul periferic, cu stimularea tuturor funciilor i creterea
debitului cardiac
-asupra diametrului vascular aciunea este diferit,
20
21
-anxietate , agitaie,
-tremurturi ale extremitilor , insomnie,
-palpitaii cardiace, tahicardie, extrasistole, dureri anginoase,
-grea, vom
-n doze mari produce convulsii tonico-clonice
-diurez crescut.
Contraindicaii : - cardiopatie ischemic, aritmii cardiace, ulcer, la copii, in
hiperexcitabilitate nervoasa, insomnie, epileptici, persoanelor- la care produce un efect
excitant marcant.
.
22
Stimulante medulare
Stricnina
-alcaloid din seminele speciei Strychnos nux vomica
-stimuleaz reflectivitatea, produce hiperexcitabilitate reflex,fiind un antagonist selectiv
al receptorilor glicinergici,( transmisia glicinergic transmisie inhibitoare cu localizare
n mduva spinrii i trunchiul cerebral).
-crete tonusul funcional al muchilor striai , uureaz rspunsul reflex,
-se utilizeaz n pareze,
-indicele terapeutic este mic
-n doze mari produce convulsii tonice (contracia simultan a muchilor extensori i
flexori) cu tablou asemntor tetanusului.
Mecanism de aciune:
23
STRICNINA
Mecanism de aciune
Utilizri:
-atonii musculare, pareze, paralizii, incontinen urinar injectabil- fiole 1-2 s.c.
Doze toxice : injectabil cteva miligrame, DL inj. 50mg
Tratamentul intoxicaiei : diazepam 10 mg i.v. repetat.
-preparatele galenice se utilizeaz datorit gustului amar pentru creterea poftei de
mncare: Tinctura nux vomica i Tinctura stricni.
Doze: 1-4 mg pe zi
Neurotonice
Substane nootrope (neurotrope, activatoare ale metabolismului neuronal)
Sunt medicamente activatoare sau reglatoare ale metabolismului cerebral i ale
proceselor biochimice neuronale, mai ales cnd acestea sunt afectate de suferine
cerebrale acute sau cronice, produse prin hipoxie, involuie sau traumatisme.
Aciuni farmacodinamice :
-influeneaz favorabil procesele biochimice cerebrale,
24
25
Efecte:
-crete rezistena creierului la diferite agresiuni i amelioreaz procesele de memorizare
i nvare ,
-faciliteaz transferul de informaii la nivelul emisferelor cerebrale
-crete metabolismul cerebral, mbuntete metabolismul neuronal,
Doze: 1,2-1,6 g de trei ori pe zi, comprimate de 400 mg ,800mg,1200mg. La copii 30-50
mg /zi i Kg corp fr a depi de 3x 400 mg
Utilizri: n general se utilizeaz n tratamentul geriatric dar se poate utiliza la orice
vrst., pentru ameliorarea tulburrilor cognitive.
Pramiracetam neurotonic i antidepresiv moderat
Precauii n cazul conductoriloe auto- poate produce ameeliIndicaii- n tulburri de memorie i concentrare la vrstnici, n demen senil.
Doze 600 mg x2 ,efectul clinic se nregistreaz dup 1-2 luni,
Piritinol
-este nrudit chimic cu piridoxina (vitamina B6)
-crete atenia i concentrarea administrat n doz de 100- 200 mg / de trei ori pe zi
-are efect antidepresiv,
-se utilizeaz i n poliartrita reumatoid n doz de 600 mg pe zi administrat n
tratament de lung durat,ca antireumatic, produce reacii adverse frecvent uneori
severe: excitaie cortical,cu agitaie i insomnie, erupie alergic cutanat, tulburri
sanguine (leucopenie, trombocitopenie), tulburri musculare (miastenie, polimiozit),
proteinurie.
C.I. n insuficien renal , nefropatie, insuficien hepatic, tulburri hematologice,
miastenia gravis.
Doze: oral 100- 200 mg de 2- 3 ori pe zi, comprimate de 100 mg
Meclofenoxat
-conine n molecul acid p. clorfenoxiacetic si dimetilaminoetanol,
-crete vigilena la btrni
Mecanism de aciune: amelioreaz metabolismul glucidic neuronal i mrete rezistena
neuronilor la hipoxie.
-amelioreaz procesul de memorizare
-neurotonic,psihostimulant slab,
-vasodilatator cerebral,
Indicat : n suferinele cerebrale acute i cronice, n cazuri acute se poate administra i.v.
sau n perfuzie.
Doze: 0,6-1,2 g pe zi la adult
Meclosulfonat poten mai mare dect meclofenoxatul
Extractul de ginko-biloba
-protector al metabolismului cerebral
26
-vasoreglator, antiedematos,
-psihostimulant,
Utilizri :
-surmenaj psihic, tulburri de memorie i de atenie;
-sindrom vertiginos; tulburri circulatorii retiniene;
-insuficien circulatorie cerebral,
- arteriopatii.
27
28
reprezint concentraia la care la 50% din indivizi este posibil incizia cutanat fr
modificri reflexe ale circulaiei i respiraiei.
-gradul 2- este faza de somn profund deprimarea cuprinde maduva spinarii ,cu
abolirea unor reflexe, cnd are loc ngustarea pupilei dispariia reflexului cornean,
dispariia treptat a reflexelor i relaxarea musculaturii.
-gradul 3- este o faz de alarm - cnd ochii devin fici, reflexul fotomotor dispare,
scade respiraia i tensiunea arterial
-gradul 4. faza de paralizie bulbar faza toxic- are loc paralizie bulbar i
insuficien respiratorie, cu oprirea respiraiei, hTA, colaps, toate reflexele abolite,
relaxarea sfincterelor,cu golirea vezicii urinare i rectului,
- automatismul inimii se pstreaz cteva minute dup oprirea respiraiei,
- dup oprirea respiraiei moartea apare la 2-5 minute. Trebuie s se intervin
rapid cu respiraie artificial.
n timpul anesteziei generale se pot produce accidente precum :
-tulburri de respiraie (laringospasm), scderea tonusului muscular, cderea limbii i
astuparea laringelui,
-complicaii circulatorii,
-voma ca fenomen reflex i bolnavul poate aspira lichidul,
-termoreglarea devine mai puin activ,
-tulburri metabolice
-excitaia produce acidoz.
Cerine fundamentale pentru narcotice :
zona narcotic maniabil adic diferena dintre concentraia narcotic i cea
toxic s fie mare,
s fie lipsit de efecte secundare toxice. Cloroformul este puternic toxic,
hepatotoxic i cardiotoxic- motiv pentru care nu se utilizeaz.
narcoza s fie uor controlabil adic concentraia s poat fii modificat
rapid,
s nu fie inflamabil i explozibil,
s produc narcoz i trezirea rapid,
Un narcotic ideal nu exist i de obicei se utilizeaz n combinaie.
Farmacocinetica:
variaz n funcie de proprietile fizico-chimice, care imprim anumite particulariti
privind calea de administrare, ptrunderea n organism, captarea tisular i eliminarea .
Anestezicele generale inhalatorii sunt lichide volatile sau gaze care se administreaz
pe cale respiratorie prin: circuit deschis (prin masc), prin insuflaie (n gur, faringe,
trahee), prin aparate cu circuit seminchis sau nchis. Ptrunderea n organism este n
funcie de:
-concentraia anestezicului n aerul inspirit,
-concentraia anestezicului n aerul alveolar, care deseori difer de cea din aerul
inspirat
-ritmul i profunzimea respiraiei
-concentraia anestezicului n sngele arterial pulmonar, determinate de
coeficientul de partiie snge/aer, adic de solubilitatea anestezicului n snge
29
comparativ cu cea din aerul alveolar i de debitul cardiac care condiioneaz volumul
de snge n echilibru cu aerul alveolar.
Dintre aceti factori coeficientul de partiie snge/aer este determinant pentru
inducia anestezic, acesta fiind cu att mai rapid cu ct coeficientul este mai mic,
respectiv anestezicul este mai puin solubil n snge, deci un narcotic puin solubil n
snge satureaz repede sngele i se repartizeaz la esuturi. n acest caz inducia
este mai scurt .
MAC- concentraia minim alveolar- reprezint concentraia anestezicului din
aerul alveolar,care permite la 50% din indivizi incizia chirurgical- fr rspuns
motor i fr modificri reflexe ale respiraiei i circulaiei.
Valoarea produsului dintre MAC ( concentraie minim alveolar ) i
coeficientul de partiie snge/aer permite aprecierea dozei anestezice relative, avnd
n vedere att potena ct i absoria pulmonar. O serie de factori pot influena
realizarea unei concentraii eficace, cum ar fi: deprimarea respiraiei, volumul de aer
rezidual care diminueaz cantitatea de anestezic care ajunge la locul de absorie.
Dintre factorii care influeneaz difuziunea prin membrana alveolo-capilar este
important mrimea moleculei anestezicului. Astfel dintre anestezicele gazoase cele
care au molecula mic difuzeaz cu mult uurin, ceea ce contribuie la rapiditatea
efectului.
Distribuia depinde de: debitul cardiac, lipofilia esuturilor, vascularizaia
organelor, coninutul n lipide. Captarea tisular este n funcie de raportul dintre
solubilitatea n snge i solubilitatea n mediul tisular, ca i de valoarea circulaiei
locale. Datorit afinitii mari pentru grsimi, anestezicele se acumuleaz iniial n
esutul nervos, care este i foarte bogat vascularizat. Ulterior, pe msura recirculrii,
survine redistribuirea ctre esutul adipos care este bogat n grsimi, dar slab
vascularizat.
Eliminarea se face pe cale respiratorieViteza de trezire depinde de:
-debitul circulator
-ventilarea pulmonar
-solubilitatea n lipide i n snge
-punctul de fierbere al narcoticului
Anestezice generale i.v. sunt n general electrolii reactivi chimic, care n organism
pot fi metabolizai. Barbituricele i.v. se leag n proporie mare de proteinele
plasmatice. Moleculele libere difuzeaz rapid. Aciunea lor este rapid i fr
fenomene neplcute din cauza introducerii direct n circulaie i a acumulrii iniiale
n creier. Revenirea din anestezie se face n timp scurt datorit mai ales redistribuirii
cu repeziciune de la creier spre esutul muscular i adipos.
Narcoza combinat
n practica anesteziologic naintea anesteziei generale se administreaz anumite
medicamente care:
-scad excitabilitatea SNC i SNV
-scurteaz perioada de inducie, diminu excitaia iniial
-micoreaz doza de anestezic
-poate corecta unele efecte ale anestezicului
30
31
32
33
Sevofluran
Are solubilitate slab n snge, i alte esuturi, instalarea anesteziei se face foarte
rapid. Se utilizeaz pentru instalarea anesteziei la copii,fiind bine tolerat pentru c
nu irit cile respiratorii.Inducerea anesteziei se face rapid utiliznd conc. de 2% sau
4% sevofluran.
Narcotice gazoase
Protoxidul de azot (Oxid nitros, gaz ilariant)
- este insolubil n snge i alte esuturi de aceea anestezia se instaleaz foarte rapid,
-are coeficient de solubilitate snge/gaz 0,47, produce narcoz n 3-4 minute
-trezirea este rapid
-este un gaz netoxic
-inhalarea gazului produce imediat anestezia, dar pentru a evita hipoxia trebuie
adugat 20% oxigen. Pentru meninerea anesteziei se folosete un amestec 65vol%
Protoxid de azot i 35% oxigen. La aceast concentraie bolnavii se gsesc n faz de
delir, de aceea completarea anesteziei se face cu Halotan, barbiturice i.v., opiacee i
curarizante
-asociat cu anestezice halogenate efectul vasodilatator la nivelul vascularizaiei
cerebrale este uor redus, cind se administreaz mpreun cu opioide scade
presiunea arterial i debitul cardiac.
-poate produce efecte nedorite la personalul medical: anemie, leucopenie, malformaii
congenitale
-la nivel renal, hepatic, gastrointestinal, -nu se cunoate c ar produce schimbri patologie .
Xenon gaz inert , utilizat ca agent anestezic, fiind insolubil n snge sau alte
esuturi, producnd o inducie rapid. Se utilizeaz n anestezie general asociat cu
30% oxigen. Are efecte locale minime, nu influeneaz debitul cardiac, ritmul
cardiac, rezistena vascular, nu afecteaz fucia pulmonar. Nu are toxicitate renal
sau hepatic.
34
35
Propanidid (Epontol)
-are aciune rapid 5 minute
-produce un somn anestezic superficial
-deprim respiraia i scade tensiunea arterial
Benzodiazepine
Diazepam, Lorazepam, Midazolam (Dormicum)
-se administeraz i.v. 0,5 mg/kg corp pentru narcoza de baz
-relaxeaz musculatura prin aciune central
-Midazolamul este mai puin iritant,
Alte structuri:
Etomidat
-derivat de imidazol mai bine tolerat
-analgezia lipsete de aceea se asociaz cu un opioid
Ketamina (Ketalar)
-nrudit chimic cu Petidina
-injectat i.v. produce inducie scurt , pierderea cunotiinei cu analgezie marcat.
Analgezia se menine aproximativ 40 de minute.
Mecanism de actiune:
-antagonist al receptorilor NMDA ( N-metil-D-aspartat) aceti receptori fiind
acionai de ctre acidul glutamic ,neuromediator cu rol excitator cerebral.
-are activitate simpatomimetic indirect (stimulez cordul ,crete tensiunea arterial)
-injectat i.v. n 3-4 minute produce pierderea cunotiinei cu analgezie marcat.
-durata de aciune este scurt 10-15 minute, dar analgezia se menine 40 de minute,
-deprimarea SNC este deosebit de restul anestezicelor generale este denumit
anestezie disociativ caracterizat prin desprinderea de mediu, urmat de somn
superficial, cu analgezie marcat.
-este indicat n intervenii de scurt durat, care nu necesit relaxare muscular, n
inducerea anesteziei, suplimentarea anesteziei,
-nu deprim cordul,- dimpotriv stimuleaz cordul,
- crete debitul cardiac i tensiunea arterial.
-la trezire produce amnezie,bolnavul nu-i amintete nimic din cele ntmplate,
-nu deprim respiraia,
-se folosete la bolnavii cu risc mare de deprimare a funciilor vitale,
Contraindicaii:
-n hipertensiune arterial,
- accident vascular cerebral,
-n obstretic poate produce deprimarea respiraiei la copii
36
Neuroleptanalgezia
Este o tehnic de anestezie pe cale i.v.care realizeaz o anestezie vigiln care :
- starea de cunotin este pstrat,
-cu pierderea sensibilitii dureroase i a reaciei la durere,
-cu o stare de indiferen -reprezint realizarea unei stri de linite, indiferen, i analgezie complex prin
asocierea a dou medicamente: un neuroleptic foarte activ i un opioid ,
Droperidol i Fentanil n raport 50:1.
-Droperidolul este o butirofenon nrudit cu Haloperidolul
-Fentanilul este un analgezic opioid puternic, nrudit d.p.v. chimic cu Petidina,
-circulaia este puin afectat, poate apare o bradicardie ce poate fi evitat prin
atropinizare n prealabil
Indicaia neuroleptanalgeziei: - n chirurgia modern la toate vrstele,
Precauie la copii mici, astmatici, n cazul operaiei de cezarian!! impus de
deprimarea respiratorie indus de analgezicul morfinomimetic.
-funcia respiratorie poate fi puternic deprimat, necesitnd asistarea respiraiei.
37
39
Anxiolitice (tranchilizante)
Anxietatea este o stare afectiv patologic, caracterizat prin:
-nelinite psiho-motorie;
-team nedesluit, fr obiect sau motiv real;
-team legat de o presupus posibilitate a unui pericol iminent sau insucces iminent;
-reacii vegetative multiple, care pot nsoii aceast stare patologic,
Aciunea tranchilizant const n :
-diminuarea anxietii;
-reducerea strii de tensiune psihic;
-calmarea excitabilitii psiho-motorii;
-temperarea reaciilor emoionale;
-echilibrarea comportamentului afectiv;
-absena influenrii vigilitii, facultilor intelectuale, funciilor senzoriale;
40
Benzodiazepinele
-cuprind un nucleu benzenic condensat i un heterociclu cu apte atomi dintre care
doi atomi de azot n poziiile 1 i 4
-sunt caracteristici substituenii 5-aril, 7-clor, CF3 sau NO2
Proprieti farmacologice:
-- efect anxiolitic, combate senzaia de anxietate, aciune anticonflict,
- efect miorelaxant
- poteneaz narcoza prin aciune central,
- diminuarea reaciilor exagerate ale sistemului nervos vegetativ i ale sistemului
endocrin prin aciune central,
- efect anticonvulsivant, antiepileptic
- la doze mari au efect hipnotic, somnifer, scurtarea latenei
- nu deprim n aceeai msur fazele REM- precum alte hipnotice,
- doza care deprim centrii vitali este de 30-100 de ori mai mare,fa de doza
terapeutic, avnd un indice terapeutic foarte bun, mult mai mare dect al
barbituricelor,
- poteneaz efectul altor deprimante centrale,
- potenialul de a provoca dependen ,n condiiile utilizrii cronice este mai mic
dect n cazul barbituricelor,
- poteneaz efectul buturilor alcoolice, producnd o deprimare marcat a
performanelor psihomotorii.
Mecanism de aciune:
-benzodiazepinele afecteaz sistemele polisinaptice. Deprimarea central nu are
caracter global, ci realizeaz protejarea scoarei fa de stimuli senzoriali i
emoionali perturbatori.
-deprim sistemul reticulat mezencefalic, acioneaz asupra sistemului limbic i
conexiunilor sale cu hipotalamusul i scoara cerebral.
41
42
43
44
45
Axiolitice nebenzodiazepinice
Meprobamat (Andaxin)
-carisoprodol- prodrug-se absoarbe bine
-este antianxios, miorelaxant intens
-n sociere cu alcool produce deprimare SNC pn la com,
C.I. n miastenia gravis, copii sub 3 ani,
- supradozarea poate produce hipotensiune arterial sever, deprimare
respiratorie , moarte.
-produce inducie enzimatic moderat
-doza=400-1600mg pe zi
-se utilizeaz i n pregatirea narcozei
-T1/2=6-16 ore
Hidroxizin (Atarax)
-derivat fenilmetanic
-are proprieti tranchilizante slabe, antiemetice, antihistaminice, antiserotoninice
-doza=25-100mg pe zi
-este metabolizat complet
- are aciune analgezic i antispastic musculotrop ,anticolinergic,
- este bine tolerat de ctre bolnavi
Benzoctamina (Tacitin)
-are prorpieti antianxioase, sedative, hipnotice
-doza p.o.=10 mg de trei ori pe zi sau i.v. lent 10-20 mg
-T1/2=2-3 ore
Hipnotice i sedative
Hipnoticele se mpart n:
-hipnocoercitive: care foreaz somnul,
-hipnoinductoare sau hipnogene : care favorizeaz sau induc somnul.
46
Hipnocoercitivele :
-sunt deprimante SNC neselective, care inhib difuz diferitele segmente ale SNC
(scoara cerebral, formaiunea reticulat, talamus, hipotalamus, etc.)
-efectele deprimante sunt de intensitate gradat, doz-dependente:
-sedare-somn hipnotic-somn narcotic-com-moarte.
-foreaz somnul la indivizii sntoi care nu sufer de insomnie;
-intrarea n somnul hipnotic forat de hipnocoercitive este precedat de somnolen,
iar trezirea se face cu dificultate i este precedat de somnolen rezidual;
-modific EEG-ul nocturn;
-reduc durata somnului paradoxal REM i o cresc pe cea a somnului lent;
-produc obinuin, cu tendin de mrire a dozelor;
- produc dependen fizic, cu sindrom de abstinen, manifestat prin simptome de
excitaie SNC, pn la convulsii;
-la oprirea brusc a tratamentului, se declaneaz efectul rebound cu vise neplcute;
- !!!!!supradozarea poate fi utilizat n scop de sinucidere.
n funcie de structura chimic hipnocoercitivele se clasific n :
- barbiturice hipnotice ( fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital ,pentobarbital,
secobarbital ,
-piperidindione - ( glutetimida, metilprilona)
-aldehide ,alcooli ( cloralhidrat,paraldehida, triclofos )
- alkinoli- ( metilpentinol)
- chinazolone ( metaqualona )
Hipnoinductoarele :
-deprimarea SNC nu este gradat doz- dependent; nu produc somn narcotic nici la
doze foarte mari;
-acioneaz selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din complexul
GABA-ergic);
-efectul hipnogen este mai evident n hiposomnii;
-intrarea i ieirea din somn sunt nsoite de somnolen incipient, respectiv rezidul
de intensitate redus;
-trezirea din somn este uoar;
-nu reduc durata de somn REM, cu vise, i nu produc efecte rebound cu vise
neplcute;
-efectele asupra SNV, circulaiei i respiraiei sunt reduse sau absente;
-dezvolt slab sau nu dezvolt obiniun sau farmacodependen;
Supradozerea nu poate fi utilizat n scop suicid.
n funcie de structura chimic hipnoinductoarele se mpart n:
- benzodiazepine - nitrazepam,flunitrazepam,midazolam, triazolam, flurazepam,
- imidazopiridine - zolpidem,
- ciclopirolone - zopiclona
Hipnotice barbiturice
-sunt derivai ai acidului barbituric, care este un heterociclu format prin
condensarea acidului malonic cu urea,
-n urma condensrii se formeaz malonilureea care nu are efect asupra SNC
47
-compuii activi din punct de vedere farmacologic sunt cei care au n poziia 5 la
carbon un radical alifatic sau aromatic,
-dac cei doi radicali sunt diferii activitatea crete
-cei doi radicali trebuie s nsumeze 6-8 atomi de carbon,
-ramificarea catenei alchil i caracterul nesaturat crete durata aciunii,
-obinerea unor derivai N-metilai prin ataarea unei grupri metil la azot duce la
o durat de aciune mai scurt,
-nlocuirea oxigenului cu sulf duce la obinerea derivaiilor tiobarbiturici cu
aciune de durat scurt,
-prin transmutaie ceto-enolic se obin sruri. Srurile alcaline au efect iritant
local,
-exist i preparat injectabil solubilizat cu ajutorul unui agent de solubilizare
-n funcie de doz aceti compui au aciune sedativ, hipnotic sau narcotic
,sau n doz mare pot produce com.
-Fenobarbitalul i ali derivai cu un substituent la C5 au proprieti
anticonvulsivante folosite n epilepsie.
Derivaii acidului barbituric ( 2,4,6 triceto hexahidro-pirimidina) :
- substituii la C5 (barbiturice hipnotice)
- N- alchilai (barbiturice narcotice)
- derivai ai acidului tiobarbituric ( barbiturice narcotice)
-derivaii disubstituii la N1 i N3 au aciune convulsivant,
Durata aciunii hipnotice este sczut prin biotransformare nalt , la compuii cu
substitueni ramificai, la compii cu duble sau triple legturi.
Efecte:
-efect sedativ n doze mici ntre 1/3 i 1/5. se folosesc n combaterea nelinitii
psihice, diminuarea excitabilitii centrilor vegetativi ,
-efect hipnotic :- ele influeneaz n mare msur somnul fiziologic, reduc
perioadele de REM. Dup oprire poate apare fenomenul rebound cu comaruri-efectul narcotic nu este controlabil, din acest motiv nu se utilizeaz dect
derivaii cu aciune scurt sau ultra scurt,
-nu produc analgezie ci pot avea chiar efect hiperalgezic, totui pot figura n
preparate compuse pentru a contracara efectele excitante ale compuilor pirazolonici.
-aciunea anticonvulsivant este evident , mai ales la compuii cu radical arilic
n molecul. Exist i derivai care au aciune convulsivant
-toxicitatea hipnoticelor este mult mai mare ca la benzodiazepine.
Mecanism de aciune:
-deprim activitatea SRAA din nucleii nespecifici din talamus, mpiedicnd
meninerea vigilitii , este un mecanism nespecific,
-efectul se extinde i la nivelul scoarei cerebrale n sistemul limbic, talamus,
hipotalamus
- mecanism specific :- la doze hipnotice i sedative poteneaz neurotransmisia
inhibitoare mediat prin GABA,
-mecanismul molecular: exist o asemnare cu benzodiazepinele, adic
poteneaz efectele pre i post sinaptice ale GABA-
48
-la doze mari deschid canalul de clor chiar n absena neuromediatorului GABA,
- dup unii autori - barbituricele cresc durata medie de deschidere a canalului, n
timp ce benzodiazepinele cresc frecvena (probabilitatea ) deschiderii acestor canale.
-barbituricele blocheaz receptorii neurotransmitori excitatori, de exemplu
glutamat i acetilcolina i canalele dependente de potenialul membranar, mai ales canalul
de Na+ rapid dar i canalul de Ca2+ lent.
-inhib activitatea a numeroase enzime,
- biochimic : - barbituricele- blochez enzimele flavoproteice din lanul de oxido-reduceredeprimarea
respiraiei celulare,
- inhib oxidarea glucozei, a piruvatului, decupleaz fosforilarea oxidativ,
- blocheaz sinteza ATP i participarea acestuia la sinteza acetilcolinei.
-n membrana neuronilor canalul de clorur este n contigen cu diferite proteine
,GABA
-la efectul barbituricelor contribuie i stabilizarea membranei neuronale,
-interfer cu transportul de electroni la nivelul citocrom P450
-scade consumul de oxigen al esutului cerebral
-picrotoxina inhib efectul GABA i a barbituricelor asupra canalului de clorur.
Farmacocinetica
- absorbie bun, pe toate cile,
-derivaii cu liposolubilitate mare se fixeaz intens de proteinele plasmatice,
-se fixeaz bine de nevrax,
-difuziune bun n esuturi prin bariera hemato-encefalic i prin placent,
-acidifierea favorizeaz absoria,
-metabolizarea se face la nivelul enzimelor microzomiale din ficat prin
hidroxilare, oxidare i glucuronoconjugare. Metabolizarea se face n ficat unde compuii
liposolubili sunt transformai n derivai solubili, care sunt inactivi i se elimin renal
-enzimele care intervin sunt enzime specifice-n insuficiena hepatic metabolizarea se face mai lent, ceea ce determin
prelungirea aciunii i creterea toxicitaii-influeneaz funcia enzimelor hepatice,
-au aciune enzimoinductoare, cresc propria metabolizare, grbesc
metabolizarea altor medicamente de exemplu: anticoagulante orale, antihistaminice,
griseofulvina, hormonii steroizi.
!!!- Fenobarbitalul crete metabolizarea srurilor biliare - are aciune coleretic,
putnd fi folosit n colestaz.
Este indicat i n hiperbilirubinemie neconjugat i n icter nuclear,
-eliminarea: - se face la nivel renal ,
-dac pH-ul este favorabil are loc reabsorbia la nivelul tubilor contori ,
-prin alcalinizarea urinei scade reabsoria lor la nivel renal i se favorizeaz
eliminarea.
Aciuni farmacodinamice:
la doze terapeutice :
- deprimare SNC , de intensitate gradat, doz-dependent,n funcie de substan
i de doze,
- aciune hipnocoercitiv,
49
50
51
Tratament:
-impiedicarea absoriei prin alcalinizarea urinei cu perfuzie de bicarbonat
-diurez forat
-dac este nevoie hemodializ
-administrarea de excitante (Bemegrida)? Nu se prea utilizeaz!!!
Intoxicaia cronic:
-se manifest prin ataxie, tulurri de echilibru
-tulburri de memorie i orbire
-dezorientare, apatie,
- insomnie, convulsii
Hipnotice benzodiazepinice
Nitrazepam
-are afinitate medie pentru receptori
-este inductor al somnului,hipnotic modern,induce somn asemntor celui
fiziologic, anticonvulsivant,
- indicat n : insomnii,preanestezie, epilepsie.
-doza=5mg
-T1/2=20-24ore
Flunitrazepam
-are afinitate mare pentru receptori, are poten mai mare,
-este utilizat ca hipnotic,
- n preanestezie se administreaz i.m.n asociere cu un analgezic opioid.
-doza=1-2mg/ml
-T1/2=20-24ore
Midazolam (Dormicum)
-derivat asemntor barbituricelor
-se administreaz p.o. pentru instalarea somnului
- n preanestezie se administreaz i.m. sau i.v.
-are afinitate mare fa de receptori
-doza=7,5-15mg
-T1/2=2ore
Derivai cu profil asemntor BZD
Zopiclona (Imovane)
- din punct de vedere chimic face parte din clasa ciclopirolone
- este asemntoare benzodiazepinelor privind mecanismul de aciune, precum i
profilul farmacodinamic asemntor,
- se leag de ambele situsuri de legare BZD1 i BZD2
-nu produce inducie enzimatic
Atenie: provoac somnolen diurn.
Induce obinuin i farmacodependen manifestate prin sindrom de sevraj sau
fenomen rebound cu stare de insomnie agravat, la ntreruperea brusc a unui
tratament de lung durat,
52
53
54
Medicamentele antiepileptice
Antiepilepticele sunt substane anticonvulsivante, capabile s mpiedice specific
crizele de epilepsie.
Epilepsia este un sindrom neurologic caracterizat prin episoade repetate de disfuncie
cerebral manifestate prin alterri stereotipe ale comportamentului.
Crizele rezult din descrcri sincrone repetate ale unor grupe de neuroni situai la
nivelul scoarei cerebrale sau subcortical (apar contracii violente i repetate ale
muchilor striai, localizate sau generalizate).
Medicamentele antiepileptice acioneaz simptomatic.
Criza are trei componente:
pierderea cunotiinei
apariia senzaiei de excitaie senzitivo-senzorial
apariia excitaiei motorii (convulsiile tonico-clonice)
EEG va avea un tablou caracteristic.
Se disting urmtoarele forme de epilepsie n funcie de extinderea descrcrilor
neuronale ( EEG ) i manifestarea clinic :
1. epilepsia generalizat. Simultan este cuprins tot organismul, focarul este
centr-encefalic cu extindere asupra ntregii scoare. Se disting:
- crize majore - marele ru epileptic (grand mal) - spasm tonic al
musculaturii scheletice cdere convulsii clonice generalizate,
pierderea cunotinei.
- crize minore - micul ru epileptic (petit mal, absene) pierderea
cunotinei de scurt durat , +/- activitate motorie, modificri EEG; fr
convulsii.
2 epilepsia de focar de tip Jackson.(localizat n lobul temporal) Descrcarea
este limitat la o mic poriune, focarul este localizat n lobul temporal. Au loc crize
mioclonice i akinetice, fr pierderea cunotinei.(crize Jacksoniene motorii sau
senzoriale).
3 status epilepticus sau - starea de ru epileptic- care amenina viaa
bolnavului. Crizele se repet des cu atacuri subintrante de marele ru epileptic peste
30 de minute, cu o mortalitate de 15%. Are loc spasm tonic maximal al musculatirii
striate al ntregului corp i pierderea cunotiinei.,convulsii clonice generalizate,
reprezint o urgen medical.
Formele de epilepsie n funcie de etiologie:
Epilepisie primar (idiopatic);
Epilepsie secundar (postraumatic, tumori cerebrale)
Substrat biologic
dezechilibru ntre NT excitatori (Glu) i inhibitori (GABA)
Fiziopatologia epilepsiei este puin cunoscut,se presupun mecanisme GABA-ergice
deficitare.
55
S UB S T R A T UL NE UR O NA L AL
E P IL E P S IE I
Sinaps
ioni
Canale ionice/Receptori
Creier
56
Mecanism de aciune:
-anticonvulsivantele modific capacitatea creierului de a rspunde la diferii
stimuli provocatori de accese convulsive,
-ele produc stabilizarea membranei neuronilor, diminu tendina la descrcri
repetate i la iradierea n suprafa a descrcrilor convulsive,
-acioneaz asupra neuronilor modificai patologic, diminund sau mpiedicnd
descrcarea excesiv asupra neuronilor normali, ridicnd pragul excitabilitii i
mpiedicnd modificarea tonusului lor de ctre descrcri excesive (mpiedic difuzarea
accesului convulsiv)
Aciunea anticonvulsivant cost n:
- stabilizarea membranei neuronale,
- ridicarea pragului de excitabilitate i a pragului convulsivant,
- diminuarea tendinei de descrcri repetate, a neuronilor modificai patologic,
- diminuarea tendinei la iradiere a excitaiei n afara focarului epileptogen.
Scopuri:
Blocarea descrcrii neuronale repetitive
Blocarea sincronizrii
Blocarea propagrii impulsurilor nervoase
Pentru a minimaliza efectele adverse se recomand alegerea antiepilepticului cel
mai indicat n funcie de leziune
MONOTERAPIA ESTE RECOMANDABIL !
Mecanismul de aciune la nivel molecular const n mpiedicarea depolarizrii
sau hiperpolarizarea membranei neuronale prin:
1.Modificarea conductanei ionice la nivelul canalelor ionice:
-blocarea canalelor de Na (carbamazepin, fenitoin, acid valproic, lamotrigin,
topiramat,zonisamid, lidocain)
-blocarea canalelor de Ca de tip T (trimetadion, etosuximid, zonisamid)
-blocarea canalelor de Ca voltaj-senzitive (gabapentin , pregabalin)
-blocarea canalelor d Ca de tip L- (riluzole mpiedic i eliberarea glutamatului)
2.Potenarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice:
-deschiderea canalelor de Cl, prin activarea complexului receptorial GABA-A
(fenobarbital, clonazepam, topiramat)
-creterea nivelului GABA n creier, prin inhibarea ireversibil a enzimei GABAaminotransferaz, ce degradeaz GABA (vigabatrin, acid valproic)
-favorizarea eliberrii GABA (gabapentin)
-inhibarea selectiv a recaptrii GABA (tiagabin)
3. Inhibarea transmisiei excitatoare glutamat-ergice :
-mpiedicarea eliberrii neuromediatorului excitator glutamat (lamotrigin,riluzole)
- blocarea situsului glicinei la nivelul receptorilor NMDA (felbamat);
- blocarea receptorilor AMPA , inhibarea CA (topiramat) ,
4. Alte mecanisme :
-inhibarea anhidrazei carbonice cerebrale (acetazolamida, sultiam, topiramat)
57
bloc area
c analelor
de
Na +
(carbamazepina,
fenitoina,
acidul
valproic);
bloc area c analelor de C a 2+ de tip T
(trimetadiona, etos uximida)
Potenarea transmisiei
inhibitoare GABA-ergice
fenobarbital,
benzodiaz epine - clonazepam);
inhibarea
G A B A -trans aminazei
(vigabatrina, acidul valproic);
c re terea eliberrii G A B A n fanta
s inaptic (gabapentina);
inhibarea rec aptrii G A B A (tiagabina)
Na+
Ca2+
AGONISTS
GLU
GLY
Alte mecanisme
inhibarea c arboanhidrazei
acetazolamida)
(sultiam,
Mg++
K+
58
barbituric e (fenobarbital);
hidantoine(fenitoin);
pirimidindione (primidon);
dibenzazepine(carbamazepin);
ac id valproic
Medicamente active n micul ru
epileptic
s uc c inimide
(etos uximida,
mors uximida);
oxazolidindione (trimetadiona);
ac etazolamida;
ac id valproic
Medicamente active n
status epilepticus
benzodiazepine i.v.
(diazepam,
clonazepam);
Medicamente active n
epilepsia parial,
focal
s ultiam;
vig abatrina;
lamotrig ina.
-produce somnolen
-nu are aciune hipnotic
-se folosete n epilepsia grand mal i petit mal
Derivai de hidantoin
Fenitoina
-se folosete n crizele majore
-este mai selectiv, nu produce somnolen
-nrutete starea, n crizele minore
-activ n crizele electroconvulsive, (dar experimental nu este activ fa de
Pentetrazol )
Farmacocinetica:
-are absorie bun, lent
-se leag de albumina plasmatic
-inactivare prin biotransformare la nivel hepatic prin hidroxilare
Aceast cale de metabolizare poate fi saturat relativ uor.!!!
n consecin la doze terapetice mici sau medii, fenitoina nu satureaz aceast cale
de metabolizare iar viteza de biotransformare urmeaz o cinetic de ordin I, dependent
linear de concentraie.
La doze terapeutice mari, ce depesc capacitatea de epurare a sistemului, viteza
de biotransformare urmeaz o cinetic de tip Michaelis-Menten. n aceast etap,
creteri mici ale dozelor antreneaz creteri mari ale concentraiei plasmatice.
60
61
62
63
Miorelaxante centrale
Strile spastice ale muchilor striai pot avea diferite cauze:
traumatisme directe ale aparatului locomotor, musculare i osoase
afeciuni reumatismale, boli cronice reumatice, lumbago, mialgii, miozite
tulburri neurologice de origine piramidal, extrapiramidal, medular
boli convulsivante infecioase: tetanus sau intoxicaii cu Stricnin
Miorelaxantele centrale diminu tonusul muchilor striai i inhib contractura
acestora acionnd la nivelul SNC. Ele blocheaz neuronii de asociaie din mduva
spinrii, trunchiul cerebral i centrii subcorticali, diminu sau abolesc reflexele
polisinaptice.
Neurotransmitorii spinali implicai:
- neuromediatorii excitatori ( acidul glutamic, acidul aspartic)
- substana P
- neuromediatori inhibitori - glicina-GABA ( acidul gama- amino-butiric) care asigur inhibiia presinaptic i
postsinaptic acionnd receptorii GABA B2 din heterosinapsele inhibitoare presinaptice
i receptorii GABA B1 din heterosinapsele inhibitoare postsinaptice.
La doze terapeutice influeneaz numai strile de hipertonie muscular, nu i
motilitatea voluntar. Ele pot impiedica aciunea convulsivant a Stricninei. Nu sunt
analgezice dect indirect, prin diminuarea contracturii.
Mecanisme de aciune:
-blocarea neuronilor de asociaie din centrii subcorticali, trunchiul cerebral,
mduva spinrii
-diminuarea sau abolirea reflexelor spinale mono- i polisinaptice (baclofen,
clorzoxazon)
-facilitarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice (BZD benzodiazepine.)
-agonist pe Rp. GABAB (baclofen)
-deprimarea neuro- receptorilor din fusul muscular , - mecanism periferic de
decuplare a procesului de excitaie-contracie, prin favorizarea reinerii calciului n
reticolul endoplasmatic (dandrolen)
Aciuni farmacodinamice:
-miorelaxant
-sedativ (slab, egal sau mai mare dect cea miorelaxant)
-efect analgezic indirect, prin combaterea contracturii.
Indicaii:
-stri spastice dureroase ale muchilor striai indiferent de etiologie,
-miorelaxante n chirurgie, mai ales n chirurgia ortopedic,
64
Contraindicaii:
-miastenia gravis
-hipotonie
Preparate:
Guaiafenezina (Trecid)
-doza=200 mg
-este decontractant n afeciuni ale aparatului locomotor.
Clorzoxazona
-doza=250-500mg de trei ori pe zi
-are aciune decontracturant, miorelaxant
-inhib reflexele polisinaptice, dar nu inhib reflexele monosinaptice (reflexul
rotulian)
-indicat n stri spastice ale muchilor striai de etiologie divers,
- n spasme post-traumatice, (fracturi, luxaii, rupturi musculare ),sechele
traumatice, neurologice, reumatice, spasme reactive reumatice,
Posologie- 250-500 mg de 3 ori pe zi,la adult.
Tolperison (Mydocalm)
-doza 50-100mg de trei ori pe zi
-acioneaz la nivelul formaiunii reticulate
- inhib reflexele spinale via- blocarea canalelor de sodiu i calciu voltaj
dependente
-are efect nicotinolitic la nivelul receptorilor N colinergici din SNC
- se utilizeaz n tratamentul spasticitii i a spasmelor musculare.
Baclofen (Lioresal)
-preparat agonist GABA-ergic de tip B, la nivelul mduvei inhib reflexele
polisinaptice i monosinaptice,
-inhib eliberarea substanei P algice, la nivel spinal, prin mecanism agonist
GABA-ergic
- are aciune miorelaxant i analgezic,
-indicat n stri de spasticitate, sughi rebel.
-o alt indicaie este boala coreea Huntington-boal neurodegenerativ,
(distrugerea unor pri din creier sau degenerarea acestora),
-doza=5-10mg de patru ori pe zi
Supradozarea provoac: ataxie, dispnee, hTA intens, com.
Diazepam
-este un miorelaxant bun n stri de tensiune psihic nsoit de hipertonie
muscular, dar i n stri spastice de natur neurologic,
-inhib reflexele spinale mono- i polisinaptice
-aciunea se exercit asupra substanei reticulate, dar mai ales asupra mduvei
65
66
MEDICAIA ANTIPARKINSONIAN
BOALA PARKINSON
1. Consideraii generale
Baze fiziopatologice:
hipofuncie dopaminergic n sistemul nigro-striatal, nsoit de o
hiperfuncie colinergic (dezechilibru ntre neuromediatori =
DEFICIT de DOPAMIN vs. EXCES relativ de ACETILCOLIN);
Etiologie:
parkinsonism secundar (postencefalitic, aterosclerotic, iatrogen);
parkinsonism idiopatic (boala Parkinson paralizia agitant)
- HIPERACTIVITATEA COLINERGIC
tremor, rigiditate, sialoree ;
- HIPOACTIVITATEA DOPAMINERGIC
tremor, rigiditate
2.Manifestri clinice
67
68
69
1.Medicaia dopaminergic
a. Medicamente ce influeneaz pozitiv metabolismul dopaminei
- medicaie de substituie - nlocuirea dopaminei deficitare.
LEVODOPA pentru c DOPAMINA nu poate ptrunde n SNC
- inhibitor al MAO B localiz. selectiv n neuronii dopaminergici.
SELEGILINA, SAFINAMIDA ( care ar aciona i prin inhibarea recaptrii dopaminei i
a eliberrii de glutamat) reprezint o speran n tratamentul bolii Parkinson.
- inhibitori selectivi ai COMT(TOLCAPON, ENTACAPON)
- crete eliberarea Dopaminei (cantitatea de Dopa care mai exist n creier)
- posibil - antagonist al Rp. NMDA (N metil D-aspartat); are capacitatea de a favoriza
eliberarea dopaminei n striatum avnd i proprieti anticolonergice - slab agonist
dopaminergic AMANTADINA (Viregyt), MEMANTADINA, RIMANTADINA
b. Agoniti dopaminergici D2
-derivai semisintetici i sintetici ai alcaloizilor din ergot
- DIHIDROERGOCRIPTINA, BROMOCRIPTINA ,
- PERGOLID ( PERMAX ),
- LISURID ,
- LERGOTRIL,
- CABERGOLINA ( DOSTINEX )
- derivai piperazinici - PIRIBEDIL - derivai nonergolinici- PRAMIPEXOL (MIRAPEXIN ) ,
- ROPINIROL (REQUIR )
70
2.Medicaia anticolinergic
-anticolinergice centrale:
-TRIHEXIFENIDILIUM (ROMPARKIN ),
-BENZTROPINE MESYLATE ( COGENTIN),
-DIPHENHYDRAMINE HYDROCHLORIDE (BENADRYL)- este i un
antihistaminic H1 blocant din prima generaie cu proprieti anticolinergice marcate.
- BIPERIDEN (AKINETON ) - agent anticolinergic
- METIXEN (TREMARIL) metixen ( tremaril )- cu efect anticolinergic
3.Alte antiparkinsoniene
-
BENSERAZID
CARBIDOPA
(-)
H
C C NH2
H2
COOH
HO
L-DOPA
C C NH2
H2 H2
HO
DOPAMINA
COMT
H3CO
HO
H
C C NH2
H2
COOH
3 metoxi-L-DOPA
MAO-B
SELEGILINA
(-)
HO
DOPA-decarboxilaza
HO
TOLCAPON
ENTALCAPON
(-)
HO
C C CHO
H2 H2
HO
3,4-dihidroxi-feniletilaldehida
HO
C C COOH
H2 H2
HO
acid 3,4-dihidroxi-fenilpropionic
71
72
73
AMANTADINA
- elibereaz cantitatea de Dopa stocat la nivel cerebral , favorizeaz eliberarea
dopaminei n striatum , are i proprieti anticolonergice- se asociaz cu Levodopa pentru c acioneaz sinergic;
- are aciune pe virusul gripal de tip A.
- favorizeaz sinteza presinaptic i eliberarea dopaminei (DA)
- acioneaz antagonist pe Rp. NMDA (N- metil- D- aspartat)
- se utilizeaz n doze de : 100mg x 2-3ori / zi.
- are i efect analgezic util n durerea neuropat.
-efecte secundare / adverse : efecte centrale datorate activitii dopaminergice i
adrenergice , includ: nervozitate, anxietate , agitaie, insomnie, dificulti n concentrare,
foarte rar s-a descris sindrom Steven Johnson,sau tendin de suicid.
BROMOCRIPTINA PARLODEL,
(bromo-2-ergocriptina)
-antiparkinsonian, un agonist al Rp. dopaminergici activarea Rp. dopaminergici
- inhib secreia de prolactin din hipofiz,
- scade hiperprolactinemia fiziologic ( sarcina, alptare )
- scade hiperprolactinemia patologic, inhib secreia de STH la acromegali,
Indicaii: n boala Parkinson, n suprimarea lactaiei, n acromegalie, amenoree,
galactoree,
- n boala Parkinson are -efecte comparabile cu LEVODOPA, ac. 6 -8 ore
Contraindicaii.: ulcer gastro-duodenal.
LISURIDUM , LYSENIL, derivat ergotic semisintetic cu efecte dopaminergice i
serotoninergice postsinaptice. Util n doze de 5mg/zi asociat cu Levodopa.
PERGOLIDUM derivat ergotic sintetic.
Doza de 1mg este echiactiv cu 10mg bromocriptin.
Efecte bune la 2-4mg/zi asociat cu levodopa.
Agonist dopaminergic Rp. D1, D2.
PRAMIPEXOLE (MIRAPEXIN)
medicament nou introdus, agonist al receptorilor D2, D3, D4 dopaminergici.
- de asemenea este agonist slab al receptorilor serotoninergici, i alfa 2 adrenergici.
- se mai utilizeaz i ca antidepresiv, n depresie bipolar,
Efecte secundare: dureri de cap, oboseal neobinuit, hiperalgezie, vom, sedare sau
somnolen, scderea apetitului,cu scderea n greutate, hipotensiune ortostatic, uneori
halucinaii.
2. MEDICAIA ANTICOLINERGIC
Combate rigiditatea, tremorul, sialoreea.
Nu influeneaz hipokinezia (lipsa micrilor spontane).
Extr. belladon, Atropina.
Anticolinergice centrale.
TRIHEXIFENIDIL ROMPARKIN 2-10 mg/zi.
- antagonizeaz intens hipertonia, moderat tremorul i slab hipokinezia,
- sialorea este antagonizat, diminuat foarte mult,
Indicaii:
74
75
NEUROLEPTICE
Sunt psihofarmaconi cu ajutorul crora se obine remisiune n boli mintale (psihoze).
Psihozele (schizofrenia, paranoia, mania) sunt tulburari de ordin calitativ ale proceselor
psihice.
! Bolnavul nu este contient de boala sa.
Efecte:
- efect antipsihotic
- au efecte neurovegetative marcate ( spre deosebire de anxiolitice care au efecte
neurovegetative mai reduse)
- la doze mari produc tulburri motorii extrapiramidale (parkinsonism medicamentos).
ANT IP S IHOT IC E
(NE UR OL E P T IC E ,
T R ANC HIL IZ ANT E MAJ OR E )
76
77
Transmisia serotoninergic :
- neuromediatorul chimic serotonina- sau 5- hidroxitriptamina,
Se cunosc 7 tipuri de receptorii serotoninergici 5- HT 1 - 5-HT7 fiecare dintre acetia
avnd i subtipuri de receptori.
Receptorii 5- HT 2A sunt implicai n tulburrile psihomotorii.
Distibuia receptorilor serotoninergici n creier:
Receptorii 5- HT 2A se gsesc n nevrax scoara cerebral- Sunt receptori membranari cuplai cu proteinele Gq
- Stimularea Rp. 5-HT 2A duce la creterea activitii PLC , care va favoriza
hidroliza fosfatidil inozitol difosfatului ( PIP2) n inozitol trifosfat (IP3) i
diacilglicerol (DAG). Inozitol trifosfatul va elibera Ca din reticolul
sarcoplsmatic (RS) .
78
Interrelaii dopamin/serotonin
la nivel SNC
Simptomatolgia psihozelor:
. n domeniul percepiilor apar:
- vedenii stranii,
- halucinaii auditive, vizuale.
- n domeniul gndirii pot apare :
- idei delirante,
- obsesii,
- idei rupte de realitate.
-tulburri privind orientarea i contiena
bolnavul este dezorientat n timp i spaiu,
- iar contiina poate fi degradat pn la incontien.
- tulburri de afectivitate
-team, fric,
-alteori starea euforic, stare maniacal,
-stare depresiv cu apatie, cu sentimente de ur, cruzime.
- tulburri comportamentale
- agitaie psihomotorie, stare agitat a bolnavului;
- manifestri de agresivitate,
- comportament caracterizat prin inhibiie psihomotorie,
- autism (stare de negativism)
Neurolepticele combat toate aceste simptomele .
Demena ns nu poate fi combtut de ctre neuroleptice.
79
80
81
Mecanism de aciune:
Au aciune antidopaminergic prin blocarea Rp. dopaminergici.
Rp.D1 cuplati cu proteine Gs cu cresterea AMPc.
Rp.D2 cuplai cu proteine Gi. , stimularea lor induce o scdere a AMPc n neuronii
postsinaptici
Apomorfina stimuleaz Rp. D2 i D1 dopaminergici, iar Sulpiridul antagonizeaz Rp.
D2 dopaminergici.
Neurolepticele:
I. Blocheaz Rp.D2 dopaminergici de la nivelul a 3 sisteme dopaminergice:
a) - Sistemul mezocortical-mezolimbic , ceea ce explic efectul antipsihotic
-efect ANTIPSIHOTIC- este deci - corelat cu blocarea receptorilor D2-dopaminergici de
la nivel mezolimbic - mezocortical;
- acioneaz predominant asupra simptomelor pozitive floride: halucinaii, delir;
b) - Sistemul nigrostriatal, - blocarea Rp.D2 la acest nivel duce la tulburri
motorii extrapiramidale, akatizie, crize oculogire, grimase faciale ( la iniierea tratam.)
c) - Sistemul tuberoinfundibular situat n hipotalamus, blocarea Rp. D2
produc efecte endocrine, efecte neuro-vegetative marcate;
prolactinemiei
sindrom amenoree-galactoree;
ginecomastie, tulburri de dinamic sexual (inhibarea ejaculrii,
impoten)
- efectul antiemetic - corelat cu blocarea receptorilor D2-dopaminergici de la
nivelul chemoreceptorilor zonei chemodeclanatoare a vomei din bulb (trigger
zone)
Antagonitii predominant D2 acioneaz- n special pe simptomele floride ,ale
schizofreniei halucinaii, delir...
Blocarea receptorilor dopaminergici trebuie s aib o durat de 20 zile pentru obinerea
remisiunii.
n acelai timp crete turnoverul Dopaminei (crete sinteza, eliberarea Dopaminei ).
-produc creterea numrului de receptori dopaminergici.
Pe lng Rp. dopaminergici inhib i alte sisteme neurotransmitoare de la nivelul
sistemului nervos central.
II.Blocheaz receptorii alpha adrenergici- din substana reticulat activatoare bulbar,
Blocarea receptorilor alfa adrenergici se face la nivel central i periferic.
- produc sedare, somnolen prin blocarea receptorilor alfa adrenerg. de la nivel central
- hipotensiune ( hTA cu caracter ortostatic) - prin blocarea receptorilor din periferie.
III. Blocheaz parial i receptorii colinergici
- uscciunea gurii, hiposalivaie,constipaie, dificultti de miciune, tulburri de vedere.
- scderea vigilitii datorit blocrii Rp. colinergici din formaiunea reticulat,
- aciunea anticolinergic- antimuscarinic, diminu efectul nedorit extrapiramidal,
datorit unei dominane funcionale colinergice consecutive blocajului dopaminergic.
IV.Blocheaz receptorii serotoninici- cu influenarea centrilor vegetativi din
hipotalamus, cu creterea poftei de mncare (efect orexigen),
- blocarea receptorilor 5-HT2, la nivel central are ca urmare efect antipsihotic,
82
83
- Clopentixol,
- Flupentixol,
- Tiotixen
3. Derivai de butirofenone
- Haloperidol,
- Trifluperidol,
- Droperidol,
- Benperidol
- Fluanison
4 . Derivai difenil-butilpiperidinici
- Pimozid
- Fluspirilen,
- Penfluridol,
5 Derivai de benzamid i compui nrudii
-Sulpirid,
- Tiapirid
- Amisulpirid ,
6.
Neuroleptice moderne
- Clozapina , Olanzapina, Loxapina, Clotiapina,
- Risperidona,
- Molindona, Oxipertina
7. Reserpina - se utilizez doar experimentalRelatii structur chimic activitate biologic :
- nucleul fenotiazinic nu confer activitate
S
R2
R1
R1 trebuie sa aib obligatoriu un aton de N, la o distan de 3 atomi de C fa de
azotul din nucleu.
EX: Clorpromazina: R1 -CH2-CH2-CH2-NH-(CH2)2
- Distana de 2 atomi este caracteristic fenotiazinelor antihistaminice.
- R2 influeneaz doar intensitatea aciunii.
Acetia pot fi Cl, Br, CF3 sau metoxi.
Fenotiazinele cu caten piperazinic (R1) au poten mare
Deriv. de tioxanten:
- prezint C n loc de N iar catena lateral se leag prin dubl legtur (R1).
- efectele adverse sunt mai atenuate.
S
R
CH-R
84
Butirofenonele:
F
R
CO C C C N
R
H 2 H2 H2
85
La doze mari poate produce tulburri extrapiramidale, tulburri de pigmentaie mai ales
la nivelul corneei i retinei.
- se utilizeaz n tratamente cronice, doza /zi 600- 800mg/zi
- doza de ntreinere 200 300mg/zi.
- efect antianxios 5mg pn la 10mg/zi sau 2 3 ori/zi.
Periciazina efect sedativ marcat,util n tulburri de comportament.
Pipotiazina (utilizat sub form de palmitat)
-are efect antipsihotic marcat i de lung durat.
Fenotiazine piperazinice efect antipsihotic marcat, produc tulburri extrapiramidale
frecventeTrifluoperazin (Stelazine) 10-60mg/zi
-are proprieti anxiolitice, tip polivalent
Tioproperazina antipsihotic activFlufenazina (LYOGEN, MODITEN)
antipsihotic foarte activ cu poten mare; 3-40mg/zi, doza de ntreinere 2-3mg/zi
Perfenazina
-antipsihotic marcat, anxiolitic activ, poten mare;
8-60mg/zi;
- ca antivomitiv 4mg de 3x pe zi
2. Neuroleptice tioxantenice:
-au efecte asemntoare cu fenotiazinele,
-efect antipsihotic mai intens dect n cazul fenotiazinelor,
-efecte adverse vegetative mai slabe,
-sindrom extrapiramidal prezent la cele incisive,
Clorprotixen (TRACTAN)
-neuroleptic sedativ util in doze :150-200mg/zi n delir cronic.
-Util n psihoze, insomnii severe
Clopentixol
D:75-100mg,
-are efect sedativ marcat
-produce tulburri motorii i reacii vegetative.
Flupentixol Fluanxol
antipsihotic polivalent, anxiolitic,n doze de 6-12mg.
Tiotixenul neuroleptic incisiv, antipsihotic marcat,(sindrom extrapiramidal)
D: 20-30mg/zi
- indicat n schizofrenie acut i cronic
3.Neuroleptice butirofenonice
-au poten mare, la dozele terapeutice efectele secundare fiind mai mici dect la derivai
fenotiazinici piperazinici.
-aciune antidopaminergic puternic,aciune neuroleptic dezinhibitoare incisiv,
-efect antipsihotic,antihalucinator foarte intens, antiautistic moderat,
-tulburri extrapiramidale foarte intense,
86
87
88
MEDICAIA ANTIDEPRESIV
TIPURI DE DEPRESII
1.Sindromul depresiv se distinge prin urmtoarele simptome:
- diminuarea tonusului neuro-psihic;
- stare depresiv (tristee, melancolie, deprimare);
- inhibiia proceselor gndirii (gndire greoaie, lips de imaginaie, scderea
concentrrii i memoriei);
- idei obsesive (pesimiste, de suicid);
- astenie psihomotorie (oboseal, adinamie, vorbire monoton);
- sau agitaie - neastmpr motor, uneori cu atitudine plngrea, abordnd subiecte cu
preocupri ipohondre ( n limba greac- hypochondria, fr. hypocondre- sindrom
caracterizat prin idei de imbolnvire cu caracter obsesiv ).
Simptome asociate:
-psihice: descurajare, insatisfacie, sentiment de vinovie
-tulburri de somn (hiposomnie intermitent i terminal)
-tulburri somatice:
dureri: cefalee, nevralgii, mialgii, dureri de tip reumatic
cardiace: palpitaii, dureri anginoase
respiratorii: dispnee, senzaie de constricie toracic
uro-genitale: dereglri menstruale, diminuarea libidoului etc.
89
90
91
1.Antidepresive triciclice:
Mecanism de aciune:
-inhib recaptarea noradrenalinei i serotoninei prin deprimarea transportului membranar
specifiv care asigur trecerea NA i serotoninei din fanta sinaptic n citoplasma
terminaiilor adrenergice.
Prin urmare crete disponibilul de NA i serotonin la nivelul neuronilor postsinaptici.
-s-a pus n eviden o scdere a capacitii de legare a receptorilor -adrenergici
-unele pot bloca i receptorii 1 postsinaptici ( hTA)
-s-a pus n eviden o blocare parial a unor receptori colinergici ( efecte
anticolinergice)
-s-au observat i efecte antihistaminice, blocarea Rp. H1
-acioneaz antagonist neselectiv asupra receptorilor serotoninergici
n timp se produc fenomene de down regulation cu scderea compensatorie a
activitii receptorilor.
Imipramina (descoperit n 1958) ANTIDEPRIN.
-efect antidepresiv, amelioreaz dispoziia, activ n depresii melancolice.
- se obin la 1/3 din bolnavii depresivi, nevroze astenice.
Farmacocinetic:
- Vd (volum de distribuie ) este foarte mare ,
92
93
2.Antidepresive atipice
Avantajele antidepresivelor atipice comparativ cu cele tipice ( clasice)
- nu au proprieti anticolinergice ( uscciunea gurii, constipaie, retenie urinar,
glaucom ).
- profil farmacotoxicologic cardiovascular aproape nul adic nu prezint efecte
cardiovasculare evidente precum hipotensiune arterial ortostatic,, aritmii, bloc A-V.
Amoxapina
- inhibitor al recaptrii NA, blocheaz receptorii D2 (compus triciclic) cu apariia
fenomenelor extrapiramidale,
-are efect antidepresiv,
Indicat n depresii cu fenomene psihotice.
Maprotilina (Ludiomil),
-derivat tetraciclic bine tolerat n doze 25-75mg folosit de 2 ori pe zi,
-cu rezultate bune (proprieti anticolinergice foarte slabe).
Mianserina, tetraciclic (antidepresiv marcat).
-experimental se deosebete de aminele triciclice, prin aceea c inhib efectele
stimulatoare ale amfetaminei, spre deosebire de aminele triciclice care poteneaz
amfetamina.Mecanisme posibile; antagonist al receptorilor 5-HT3 serotoninergici,
(favoriznd eliberarea serotoninei) ,antagonist alfa -2 presinaptic i antagonist H1.
Viloxazina-are proprieti antidepresive marcate,
- fr efecte sedative.
Trazodona- antagonist al receptorilor 5-HT2, agonist parial al receptorilor 5-HT1A
- efect antidepresiv ,efect sedativ marcat, slab anxiolitic
- compus diciclic, util n stri anxioase la persoane n vrst: amelioreaz dispoziia,
comportamentul.
-efecte secundare puine i interaciuni doar cu alcoolul(potenare)
Alprazolam, anxiolitic cu proprieti antidepresive.
Alte antidepresive atipice:
Mirtazapina antidepresiv tetraciclic, cu aciune hipnotic, anxiolitic,blocant modern
al Rp. alfa 2 presinaptici, antagonist al Rp.5- HT3( ducnd la creterea eliberrii
neurotransmitorului), H1blocant . Se utilizeaz n tratamentul depresiilor majore ,n
tulburri obsesive-compulsive, tulburri de panic, tulburri de anxietate, tulburri posttraumatice.In tratament ndelungat diminu apetitul,duce la scdere n greutate.
- Esmirtazapina este enantiomerul S- al mirtazapinei utilizat n tratamentul insomniei i
al unor simptome din menopauz.
Milnacipran - inhibitor al recaptrii 5_HT i al NA, efecte superioare imipraminei,
este indicat n tulburri majore,n tratamentul depresiilor majore. Se adm. n doze de 100
mg pe zi. Interacioneaz cu o serie de substane ( Clonidina, alcool)
Bupropiona ( Amfebutamona . denumirea iniial n 1974- iar n 2000 , INN
propune denumirea de Bupropion- antidepresiv atipic care inhib selectiv recaptarea
Dopaminei dar i a Noradrenalinei ,se utilizeaz la fumtori pentru a preveni sindromul
de abstinen la nicotin.( INN- International Nonproprietary Names for Pharmaceutical
Substances )Nefazodona (Nefadar) antagonist al Rp. 5-HT 2A , are afinitate moderat i pe Rp.
Alfa 1 adrenergici i 5 HT 1A, afinitate foarte slab pentru Rp. D2.
94
95
4. Inhibitorii MAO
mecanismul de aciune este neprecizat.
-MAO sunt enzime ce descompun aminele biogene i regleaz cantitatea de catecolamine
intraneuronal.
Inhibarea lor duce la creterea cantiti de catecolamine intraneuronal cu apariia aciunii
antidepresive.
IMAO efect antidepresiv de intensitate mai mic i se instaleaz dup 10-20 zile de
tratament.
Sunt considerate ca medicamente de a-II-a alegere, n stri depresive.
Produc la btrni o ateroscleroz avansat, hipotensiune ortostatic.
Din punct de vedere chimic pot fi:
- derivai hidrazinici Nialamida ( FENELAZINA)- toxic hepatic- derivai nehidrazinici Tranilcipromina (20-30mg/zi).
Aciunea este neselectiv atingnd MAO A i B sau enzimele microzomiale de la nivel
hepatic (oxidazele microzomiale hepatice).
Toxicitatea lor destul de mare, hidrazinele hepatotoxicitate.
- poteneaz aciunea hipertensoare, vasoconstrictoare a aminelor biogene prezente n
brnzeturi (tiramina) i bere.
- nu se utilizeaz n terapie dect foarte rar.
Moclobemida
-este un IMAO-A selectiv, nu are aceleai efecte secundare.
la doze terapeutice inhib reversibil MAO tip A , neatingnd MAO de tip B, iar MAO
B rmne liber s metabolizeze excesul de tiramin.
- este bine suportat.
Interaciuni medicamentoase:
- antidepresivele poteneaz efectele amfetaminei,
- antidepresivele poteneaz efectele analgezicelor,
- antidepresivele poteneaz efectul hipertensiv al catecolaminelor
- asocierea antidepresive triciclice + IMAO provoac efecte secundare puternice,de
tip atropinic cu HTA,stimulare SNC, tremor, delir,febr ,convulsii,com. Un
tratament cu antidepresive triciclice se face numai dup 14 zile de la ntreruperea
tratamentului cu IMAO.
- Asocierea ISRS cu IMAO prezint risc de sindrom serotoninergic, cu potenial
letal, trecerea de la ISRS la IMAO necesit o pauz de 6 sptmni .
- IMAO neselective la indivizi ce consum alimente bogate n tiramin,( branzeturi
fermentate, pete afumat, ficat de pui, vin rou) provoac crize hipertensive.tiramina induce eliberarea de cantiti mari de ctecolamine din depozitele axonale
,cu tahicardie HTA, aritmii,AVC .
- Sindromul serotoninergic- poate apare la asocierea ISRS cu IMAO sau alte
medicamente (tramadol,opioide, trazadona,mirtazapina, etc) cu crterea
concentraiei de serotonin, care poate produce efecte precum:
- -dureri de cap, agitaie, confuzie, halucinaii, com i chiar moarte,
96
MEDICAIA ANALGEZIC
ANALGEZICE MORFINOMIMETICE
n transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive, n algie i analgezie, sunt
implicate dou mari categorii de sisteme:
-sistemul opioid endogen (antalgic), n corelaie cu sistemul substanei P (algic) i alte
peptide
-sistemul monoaminergic spinal (adrenergic i serotoninergic).
Durerea poate declana:
reflexe intense,
tulburri respiratorii ,
ocuri.
Pentru combaterea durerii, pot fi utilizate medicamente ce acioneaz la diferite nivele ale
cilor i perceperii durerii :
a) mpiedicarea formrii impulsului nervos n terminaiile senzitive :
anestezice locale,
97
miorelaxante,
antispastice,
antianginoase,
antiinflamatoare ;
b) mpiedicarea transmiterii influxului nervos, prin fibre senzitive : anestezice locale ;
c) mpiedicarea perceperii durerii, la nivelul centrilor de integrare :
- neselectiv: anestezice generale;
- selectiv: prin
influenarea percepiei: analgezice antipiretice;
influenarea percepiei i a reaciei la durere : analgezice morfinomimetice.
OPIOIDELE
Se caracterizeaz prin patru trsturi fundamentale :
1. Analgezice puternice (cresc pragul de sensibilizare al durerii atenueaz componenta
afectiv chinuitoare).
2. Pe plan psihic produc euforie, produc dependen
3. Aciune deprimant puternic asupra respiraiei.
4. Aciune pe un sistem de receptori specifici receptori opioizi avnd ca liganzi
endogeni neuropeptide peptide.
La nivel spinal, inhib eliberarea n fanta sinaptic a substanei P algic, prin mecanismul
denumit "de poart" (gate control).
Durerea :
Durerea - experien senzorial i emoional dezagreabil, provocat de o leziune
tisular veritabil sau potenial sau de ali stimuli care sunt recepionai similar de
organism (IASP)
- este iniiat de stimularea unor receptori senzitivi specializai :nociceptori,
- se transmite ctre mduv prin fibre aferente nociceptive (fibre subiri mielizate de tip A
i fibre nemielizate C)
Neuronii din coarnele posterioare ale mduvei spinrii primesc informaia nociceptiv,
venit din neuronii ganglionilor spinali i o difuzeaz pe trei ci care asigur :
reflexe spinale motorii
reflexe simpatice
transmisia ctre creier (pe calea ascendent)
Pot interveni i neuronii intercalari inhibitori (la nivel spinal)
Anumite formaiuni centrale :
- substana cenuie periapeductal,
- formaiunea reticulat lateral a mezencefalului (locus coeruleus)
- nucleii rafeului median
-----exercit un control inhibitor asupra neuronilor din coarnele posterioare ale
mduvei implicai n senzaia dureroas-.
98
Deci:
locus coeruleus,
corpii striai,
talamusul, hipotalamusul,
formaiunile limbice
sunt importante pentru reaciile centrale induse de durere.
n fiziopatologia durerii - deosebim :
Segmentul de recepie
Aciunea unui stimul supraliminar (cu sau fr leziune tisular);
Eliberarea de substane algogene /histamin, serotonin, eicosanoide, citokine,
ADP, NO);
Activarea nociceptorilor i propagarea stimului dureros;
Segmentul de conducere
Fibre A (mielinice);
Fibre C (amielinice, subiri);
Corp celular la nivelul ganglionilor spinali, sinaps n coarnele posterioare ale
mduvei spinrii cu deutoneuronul cii nociceptive;
Cale spino-talamic i paleospino-talamic
Segmentul de integrare
Formaiunea reticulat bulbo-pontin i mezencefalic;
Nuclei talamici cu eferene la nivelul nucleilor bazali ;
Nivel cortical arii senzitive
Biochimismul senzaiei dureroase, este complex.
La nivelul nociceptorilor intervin stimulator:
- mediatori periferici precun:
serotonina (5-HT)
histamina ( H )
bradikinina ( BK )
substana P
neurochinine A i B
acetilcolina
ionii de K+ cu proprieti algogene i favorizeaz inflamaia generatoare de
durere.
Prostaglandinele ( PGE )1 poteneaz efectul acestor mediatori ai
nociceptorilor
- mediatori centrali care intervin stimulator precum:
neurotransmitori excitatori
aminoacizi,
99
oxid nitric.
- neurotransmitori inhibitori :
- peptide opioide endogene
- somatostatina
- neuromediatori cu rol inhibitor : glicina , GABA,
- amine biogene: noradrenalina , dopamina, setotonina (5-HT )
Modularea central a senzaiei dureroase implic o serie de neuropeptide
endorfine,
substana P,
amine biogene serotonina, noradrenalina.
SISTEMUL OPIOD ENDOGEN MECANISM FIZIOLOGIC DE PROTECIE
FA DE DURERE
Transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive este controlat de 3 categorii
sisteme:
SISTEMUL ALGIC (substana P, nociceptina, CGRP- calcitonin gene related
peptide-);
SISTEMUL ANTALGIC (opioide endogene - enkefaline, endorfine, dinorfine
i canabinoide endogene - anandamida, arahidonil-glicerolul);
SISTEME MODULATOARE ALE DURERII (sistemul monoaminergic
spinal)
Sub denumirea de peptide opioide sau opioide endogene sunt cunoscute trei grupe de
opioide, ce provin din precursori cu greutate mlecular mare:
enkefaline din proenkefaline (proenkefalina A)
endorfine din pro-opio-melancortina
dinorfine- din prodinorfine (proenkefalina B)
Ele sunt localizate n:
mduv (lama I-II a substanei gelatinoase),
substana cenuie periapeductal,
bulb,
locus coeruleus,
hipocamp,
scoara cerebral.
Aceste formaiuni sunt importante pentru percepia senzaiei dureroase.
100
PRECURSORI
PRO-OPIO-MELANOCORTINA
cuprinde n molecul :
- MSH(melanocyte-stim.hormon),
- ACTH,
i - lipotropin,
-endorfin ,
- met-enkefalin;
localizare:
hipofiz (lob anterior);
nucleul arcuat, sistemul limbic;
nucleul tractului solitar
PROENKEFALINE
cuprinde n molecul:
met-enkefalina ,
leu-enkefalina,
localizare:
cortex, hipocamp, amigdal, locus coeruleus, substana cenuie
periapeductal, mduv;
periferic: suprarenale, glomus carotidian, celule glandulare
PRODINORFINE
cuprinde n molecul:
dinorfinele A, B
leu-enkefalin;
localizare:
hipotalamus, hipo-camp, corpii striai, hipofiz, substana cenuie
periapeductal
101
PRECURSORI
PROOPIOMELANOCORTINA
cuprinde
n
molecul
MSH(melanocyte-stim.hormon),
ACTH, i - lipotropin, endorfin i met-enkefalin;
localizare:
hipofiz (lob anterior);
nucleul arcuat, sistemul
limbic;
nucleul tractului solitar
PROENKEFALINE
PRODINORFINE
dinorfinele A, B i leuenkefalin;
localizare:
hipotalamus, hipocamp, corpii striai,
hipofiz, substana
cenuie periapeductal;
102
DINORFINE
ENDORFINE
pentapeptide: MetMet-enkefalina,
LeuLeu- enkefalina
localizare: - mduva spinrii
- bulb, locus coeruleus
- amigdal
- hipocamp, cortex
Enkefalinaza
-endorfina structur
polipeptidic (31aa)
localizare: aria POMC
Aminopeptidaza N
INACTIVARE ENZIMATIC
PEPTIDE INACTIVE
Tipuri de receptori
Aciuni
(miu)
- analgezie supraspinal
- analgezie spinal
- euforie,
- dependen fizic
- sedare slab
- deprimare respiratorie (miu2)
- scderea motilitii intestinale
(inhibarea micrilor peristaltice,
creterea tonusului fibrelor
circulare netede)
K (kappa)
- analgezie spinal
- disforie /
efecte psihotomimetice
- sedare
- mioz
- dependen fizic slab
- deprimare respiratorie slab
- efect anorexigen
(delta)
104
- deprimare respiratorie
- efecte endocrine ???
- analgezie spinal;
- disforie/efecte psihotomimetice;
- mioz;
- dependen fizic slab;
- deprimare repiratorie slab;
- sedare.
OBSERVAIE:
receptorii nu sunt considerai receptori
opioizi;
derivaii de benzomorfan (dextrometorfan,
pentazocina) sunt agoniti -ergici efecte
psihotomimetice;
ali agoniti: ketamina;
antagoniti: butirofenone, fenotiazine, p-Ffenil-butil-piperidine
- analgezie spinal i
supraspinal (slab);
- deprimare repiratorie;
105
Receptor
GDP
GTP
Mesager
secund
Membrana
citoplasmatic
Enzim
membranar
Canal ionic
(Ca2+)
EFECTORI CELULARI:
A.C. (adenilat ciclaza) prin
intermediul unei proteine Gi;
canalele
de
Ca2+ prin
intermediul unei proteine G o;
canalele de K+ (deschidere)
Mecanism de aciune:
Mecanismul molecular nu este cunoscut.
Au fost descrise:
o cretere a conductanei pentru ionii K+ (cu hiperpolarizare membranar),
blocarea canalelor de Na+ i Ca2+,
scderea de AMPc n celulele afectate.
La nivel spinal opioidele produc inhibiia presinaptic enkefalinic a funciei
axonilor provenii din ganglioni spinali, mpiedicnd eliberarea de substan P , la
106
107
TRATAMENT
substituie cu metadon;
tratament sinptomatic cu clonidin;
tratament de susinere cu antagoniti orali -naltrexon;
la irecuperabili - metadon sub control medical
TRATAMENTUL INTOXICAIEI ACUTE
SIMPTOMATOLOGIE
deprimarea respiraiei;
com profund;
TRATAMENT
NALOXON 1 mg i.v.,repetat la 10 min.;;
NALORFIN 5-10 mg, la 10-15 min. i.v.;
MORFINA
Efectele morfinei:
Efecte centrale
1. Aciunea analgezic, considerat etalon pentru substanele care combat durerea
(dureaz 4-6 ore)
- influeneaz slab pragul senzaiei la durere, dar crete tolerana la aceasta; suprim
reaciile psihoafective la durere.
- aciunea analgezic este potenat de simpatomimetice si amfetamin.
la animale de experien crete pragul de sensibilitate prin aplicarea unor stimuli nocivi
chimici, termici. .
2. Efecte psihice
- aciune sedativ, linititoare, tranchilizant- anxiolitic;
- doze mari produc somnolen.
- aciunea euforizant, vizeaz afectivitatea, starea de plcere.
la aproximativ 30% din bolnavi produce disforie (stare neplcut) dar la doze repetate
produce euforie.
- la doze mari , foarte mari au efect psihotoxic: halucinaii, fenomene de dezorientare.
3 Efect deprimant asupra centrului respirator
- la doze mici 3-5mg inferioare celor analgezice, ncepe s deprime centrul respirator
bulbar aciune potenat de barbiturice i antagonizat parial de atropina, scopolamin,
analeptice i total de nalorfin.
- scade frecvena respiraiei.
- scade amplitudinea respiraiei.
- La doze toxice ritmul respirator poate deveni neregulat i periodic (Cheyene Stokes),
bradipnea se accentueaz pn la oprirea respiraiei.
- Efectul deprimant respirator este atribuit stimulrii receptorilor 2 i n msur mai
mic receptorilor K i .
108
110
111
Toxicitatea acut la opioide este mare, iar indicele terapeutic este mic.
!!!! Atenie deosebit la doze, pentru o dat ,respectiv pentru 24 de ore.
Indicaii:
Opioidele sunt indicate ca analgezice pentru calmarea durerii:
- la bolnavii neoplazici (efect antianxios i euforizant sunt avantajoase n aceste situaii).
- n durerile acute cu un diagnostic corect (colici biliare i nefrotice se ncearc cu
antispastic sau opioide n asociere cu antispastice).
- dureri post operatorii- analgezia preemptiv- tratament anticipat preoperator ,n
scopul reducerii intensitii i duratei durerii postoperatorii, prevenirii durerii cronice.
Mecanism:-analgezia iniial , naintea aplicrii stimulului nociv, previne declanarea
hiperexcitabilitii medulare i hiperalgiei induse de sistemul glutamat/NMDA-NO,
intervenind mai eficient, comparativ cu analgezia indus post operator.
- n durerile acute ale infarctului miocardic, datorit efectului analgezic, influenrii unor
factori hemodinamici.
- n edemul pulmonar acut ( - forma clinic grav de manifestare a insuficienei
ventriculare stngi caracterizat prin - umplerea alveolelor cu un transsudat seros,eliminat
prin expectoraie abundent ) opioidele favorizeaz. : linitirea individului, calmarea
anxieti, micorarea dispneei acute, ( scade post sarcina, scade staza pulmonar )
- foarte rar - pentru linitirea perisaltismului intestinal (diaree acut excesiv)
- fracturi, arsuri, neoplasme
- preanestezie, adjuvant la anestezicele generale
- dureri cronice- mai ales la btrni n funcie de mecanismul producerii,
- nevralgii, nevralgia de trigemen , dac nu cedeaz la alte tratamente.
Contraindicaii:
- la copii mai mici de 3 ani, btrni peste 85 ani , nu se administreaz pentru c deprim
centrul respirator.
- n traumatisme craniene pentru c cresc presiunea LCR
- insuficien hepatic, adenom de prostat, abdomen acut;
- afeciuni respiratorii emfizem, astm, afeciuni convulsivante;
-gravide nainte de travaliu NU se administreaz prelungete travaliul.
Preparate:
Mo cu atropin (20mg + 1mg atropin)
pulbere de opiu 10% Mo;
extract opiu 20% Mo;
pulbere de opiu (Dover)
Posologie: 10-20mg s.c.
-biodisponibilitatea n tubul digestiv 20-30% - 60mg/zi
- durata efectului parenteral 4-5 ore; oral 6-7 ore.
- la nivelul primului pasaj se formeaz un compus cu aciune mare (se metabolizeaz prin
glucuronoconjugare)
T1/2=2-4 ore
Doze max. FR X 20mg o dat, 60mg/24h.
112
Intoxicaia acut
-doza acut 60mg s.c. 120mg oral ( doze toxice mortale)
Se produce inhibiia intens a SNC
com profund,
- paralizia respiratorie,
- pupila punctiform,
- TA scade,
- tahicardie,
- diurez sczut.
Se administreaz antidoturi cu efect antagonist.
Intoxicaia cronic, morfinomanie
Apare:
- degradare psihic,
- alterri somatice,
- scade capacitatea de aprare a organismului,
Datorit dezvoltrii toleranei este necesar creterea dozei, tolerana fiind de origine
farmacodinamic.
Nu se instaleaz toleran pentru:
efectul constipant,
miotic.
-anorexie, uoar anemie ,efect analgezic sczut.
Dependena este de natur psihic i fizic cu apariia sindromului de abstinen la
intreruperea brusc a tratamentului.
Tratament:
Se administreaz agoniti opioizi cu T1/2 lung: METADONA
RELAII STRUCTUR CHIMIC ACTIVITATE FARMACODINAMIC
Fixarea de receptorii opioizi este condiionat de prezena unui atom de C central, n
apropiere un nucleu aromatic i un N-metilat (structur comun).
113
114
CH3
N
Oxidarea hidroxilului
enolic:
HO
OH
Morfina D: 10 mg
parenteral
CH3
N
OH
Hidromorfona
D: 1,5 mg parenteral;
7,5 mg oral
HO
H3C C O
O
CH3
N
HO
CH3
N
Diacetilmorfina
(heroina, diamorfina) D: 5 mg
parenteral (nu se utilizeaz!)
Oxidarea
hidroxilului enolic i
a nucleului morfinan:
Oximorfona
D: 1,5 mg parenteral;
6 mg oral
O C CH3
O
H3C O
Oxicodona
CH3
D: 30 mg p.o.
N
(uzual:
OH
4,5 mg p.o.)
115
CH3
N
CH3
N
HO
OH
Morfina
D: 10 mg parenteral
RO
OH
R: -CH3, -CH2CH3
Codeina
Dionina (codetilina, etilmorfina)
D: 120-150 mg p.o.
116
CH2 CH
N
OH
CH2
CH3
N
Modificri
care duc la
modificarea
tipului de
efect:
HO
NALOXONA
antagonist pur
HO
CH2
N
OH
OH
Morfina
D: 10 mg parenteral
HO
AGONITI
NALTREXONA
antagonist pur
ANTAGONITI
I
Analgezicele opioide de sintez
Derivai de morfinan:
NH
117
N CH3
LEVORFANOL
Deriai de fenilpiperidin:
118
Derivaii de fenil-propil-amin:
Derivai de benzomorfan:
Modificri
care duc la
modificarea
tipului de
efect:
NALBUFINA
agonist
antagonist
D: 10 mg
parenteral
CH3
N
CH2
N
HO
O OH CH3
CH3
BUPRENORFINA
O
OH
NALORFINA
CH3 CH3
HO
CH2
N
OH
CH3
antagonist
HO
OH
agonist parial
CH2
N
Morfina
D: 10 mg parenteral
CH CH2
agonist parial
antagonist
HO
AGONITI
ANTAGONITI
AGONITI
OH
ANTAGONITI
AGONITI
119
Derivai de morfinan
Derivai de
benzomorfan
N
Derivai ai morfinei
N
Derivai de
fenil-piperidin
Derivai de
fenil-propilamin
O
Clasificarea opioidelor :
n funcie de structura chimic i proprietile farmacodinamice:
1. Opioide naturale i semisintetice cu aciune agonist pe receptorii opioizi:
a) Derivai cu aciune puternic: eficacitatea i potena depete morfina.
b) Derivai cu aciune mai slab (moderat) dect morfina.
2. Opioide sintetice cu aciune agonist
3. Opioide cu aciune agonist-antagonist
4. Opioide antagoniste
1. Opioide semisintetice cu aciune agonist:
a) Cu poten >morfina
Hidromorfona, (DILAUDEN, soluie 0,02% ),
- dihidrogenat i oxidat n ceton are o poten de cinci ori mai mare dect Mo. ,
-durata de aciune este mic: 2-3 ore.
Doza obinuit 2 4 mg
Efectele sunt asemntoare cu cele ale morfinei.
Biodisponibilitate 50-60% .
Se d mai bine parenteral T1/2=2-4ore.
120
CH 3
HO
HIDROMORFONA
SEMISINTETICE
administreaz de regul
parenteral);
laten 20-30 min;
durat scurt (2-3 h)
CH 3
OH
Farmacotoxicologie:
reacii
adverse
i
contrainindicaii similare
cu ale morfinei;
Farmacoterapie:
dureri acute severe (postoperator, fracturi, IMA, edem pulmonar);
colici renale, biliare (asociat cu scopolamina sau atropina);
dureri cronice invalidante (neoplasm);
farmaco-dinamic
similar cu al morfinei);
poten de 5 ori mai
mare dect morfina
HO
Farmacodinamie:
O hidromorfona (1 mg
OXIMORFONA
CH3
HEROINA
CH3
LEVORFANOL
OH
ilicit!
corespunde la 10
mg morfin)
HO
H3 C C O
O
O C CH3
O
122
Farmacocinetic:
CH3
O
CH3
CODEINA
CH3
Farmacodinamie:
(10%)
hidroxilului
agonist slab;
efect antitusiv 1/3 din
cel al morfinei, analgezic
1/6;
risc de dependen mic;
efect
constipant;sedare;
deprimare
respiratorie redus;
convulsii (copii)
Farmacoterapie:
dureri moderate, n asociere cu analgezice neoipiode (15-60 mg la 4-6 ore);
ca antitusiv (tuse neproductiv, iritativ) (15 mg, la 6 ore - max 120 mg/24 h)
profil farmacologic
OH prescripie
magistral;
CH3
HIDROCODONA
OH
SEMISINTETICE
DIONINA
DIHIDROCODEINA
analgezic slab;
OXICODONA
CH3
similar cu al codeinei;
O
O
CH2CH3
Farmacotoxicologie:
O
CH3
O
CH3
BD 60-80%; T1/2=4-5 h;
antitusiv moderat;
analgezic moderat;
10 mg oxicodon corespund
la 20 mg morfin p.o.;
30 mg la 4-6 h p-o.
124
METADONA
Sintalgon - cpr. 2,5 mg;
5-10 mg la 6-8 h;
Farmacodinamie:
poten de 2-4 ori mai
Farmacoterapie:
dureri de intensitate mare;
tratamentul morfinomaniei i heroinomaniei;
DEXTROPROPOXIFEN
PIRITRAMIDA
DEXTROMORAMIDA
toxicomanogen slab,
deprimare respiratorie
redus, nu este constipant;
Dipidolor 15 mg i.m.
analgezic mediu;
euforizant, deprimare
respiratorie, hTA;
Palfium 2,5 -5 mg
Derivai de fenilpiperidin
PETIDINA MIALGIN MEPERIDINA,
fiole 100mg (stupefiant)
- activitate stupefiant
- are i activitate anticolinergic- produce midriaz.
- spasmul Sf. Oddi este mai puin important.
- dozele uzuale 50mg-100mg.
- potena de 6-8 ori mai mic dect la morfin.
Avantaje : are efect analgezic, efect euforizant, deprim mai puin respiraia (avantaje
n anestezie).
- molecula are o activitate anticolinergic avantaj fa de morfin (de a nu crete
spasmele).
Farmacocinetic:
- biodisponibilitate 30-50%;
- biotransformare n 80%
125
Structur
general
FENTANIL
de 50-100 ori mai
potent dect
morfina;
analgezic forte;
Farmacocinetic:
fiole 100 mg
Farmacodinamie:
Farmacotoxicologie:
deprimare
respiratorie
Farmacoterapie:
(redus
morfin);
excitaie SNC, convulsii;
toleran i dependen;
hTA i colaps (adm. i.v. rapid)
fa
de
neuroleptanalgezie
Fentanyl - sol. inj. 0, 05 mg/ml;
asociere cu droperidol 1:50
(neurolepanalgezie);
Durogesic
(sistem transdermic 5 mg/10 cm2)
ALI COMPUI:
SUFENTANIL
ALFENTANIL
RAMIFENTANIL
CARFENTANIL
nu se utilizeaz n
medicina uman
126
127
NALBUPHIN
- derivat semisintetic al morfinei,agonist Kappa, antagonist miu,
- slab euforizant producnd sedare, disforie, deprim puin respiraia.
- nu nlocuiete morfina, poate declana fenomene secundare,
- nu crete presiunea arterial,
- se administreaz n doze de 10- 20 mg, n dureri moderate i severe.
BUPRENORPHIN - agonist parial pe receptorul miu, la doze mici i medii, 0,2-0,4
mg, - la morfinomani declaneaz sindromul de abstinen- acioneaz antagonist.
- poten foarte mare, de 25-30 ori mai mare ca Morfina
- are afinitate mai mare fa de receptorii miu dect morfina,
Doza = 0,2 0,4 mg
- agonist parial miu,
- liposolubilitate foarte mare (chiar sublingual) 0,4mg
- administrare : sublingual, parenteral, epidural,
- T1/2=6-12 ore ,mediu- lung
- aciune analgezic intens, efect lent durabil.
- farmacotoxicologie : - deprimare respiratorie frecvent de durat mai mare dect
morfina, (antagonizare incomplet cu naloxon),
- sedare,
- sindrom de sevraj moderat.
Indicaii : n dureri moderate i severe, neoplasme.
Administrare sublingual, parenteral.
Derivai de fenilpiperidin
TILIDIN,suprim sindromul de abstinen la morfin;
- produce dependen;
- doza = 50mg zilnic.
4. Opiacee cu efect antagonist
NALORFINA- N-alil morfina,
- Are efect analgezic, tip morfinic;
- proprietate antagonist;
- are aciune antagonist pe receptorii miu combate deprimarea respiraiei
declannd sindromul de abstinen,
- influeneaz receptorii endorfinici;
- agonist (parial) pe receptorii K, are aciune analgezic, sedare slab;
- agonist deplin pe receptorii delta produce disforie psihotomimetic
- n intoxicaia acut se poate administra 5-10mg i.v. repetat pn la 40mg.
NALOXONA- derivat alilic al oximorfonei (N-alil oximorfon);
- antagonist pur la toate cele 4 tipuri de receptori;
- poate antagoniza efectele tuturor opioidelor;
- Doze = 0,4-2mg pe cale parenteral, i.v. declaneaz sindromul de abstinen, apoi
i.m., nu se d pe cale oral (datorit metabolizrii rapide la nivelul ficatului).
- la morfinomani declaneaz sindromul de abstinen periculos.
- se poate asocia cu metadona:
1mg Naloxon, 10mg Metadon.
128
NALTREXON
- durata de aciune mai lung i o biodisponibilitate mare;
- blocheaz prelungit receptorii morfinici.
CICLAZOCINA derivat de benzomorfon, nrudit cu pentazocina;
- se utilizeaz la fotii morfinomani dup dezintoxicare pentru a evita recderile;
- diminueaz efectele opioidelor dup doze mari timp ndelungat pot provoca
dependena = sindrom de abstinen benign.
- ANTAGONITI
NALORFINA
HO
OH
NALORFI NA
antagonist
agonist partial
ANTAGONITI PURI
NALOXONA
CH2 CH CH2
N
OH
HO
NALOXONA
antagonist pur
NALTREXONA
CICLAZOCINA
utilizat rar;
de
ANALGEZICE ANTIPIRETICE
(ANALGEZICE NEOPIOIDE, NEEUFORIZANTE)
Homeostazia termic este rezultanta echilibrului dintre:
-termogenez producere de cldur : 3000 cal./24 h, la adult
-termoliz --- pierdere de cldur :3000 cal/24 h, la adult.
Reglarea temperaturii are la baz un arc reflex ce implic:
1. Receptori termici cutanai (Ruffini pentru cald i Krause pentru rece)
2. Ci nervoase aferente
3. Centrii termoreglatori
4. Ci nervoase eferente
5. Mecanisme efectoare ( mecanism energetic tisular,mai ales din muchi i din
ficat, transpiraia, tahipnee, reglarea diametrului vascular cutanat, etc.)
Centrii termoreglrii controleaz:
-termogeneza: centrul parasimpatic din hipotalamusul posterior
-termoliza: centrul simpatic din hipotalamusul anterior.
Febra reprezint:
130
131
132
Aciunea antiinflamatoare
Mecanism de aciune:
Inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea enzimei ciclooxigenaz.
- COX1 este izoforma constitutiv, prezent n toate esuturile, intervine n
sinteza prostaglandinelor cu rol fiziologic de protecie, PGI2 ( antiaterosclerotic, citoprotectoare, antiagregant plachetar), PGE2
(bronhodilatatoare, citoprotectoare gastric ).
- COX2 este izoforma constitutiv numai n unele esuturi (plmni, rinichi,
mduva spinrii) COX2 este ins inductibil n toate esuturile n prezena
unor stimuli proinflamatorii, fiind implicat n biosinteza unor
prostaglandine cu rol inflamator i hiperalgic la nivel medular i n periferie.
Reacii adverse:
- iritarea mucoasei gastrice ulcer.
- accidente hemoragice.
- afectarea rinichiului.
Aciune antispastic: - prin mecanism musculotrop
.Farmacotoxicologie:
-nu produc euforie, toleran, farmacodependen, toxicomanie, deprimare
respiratorie;
-sensibilizarea i reaciile alergice sunt ncruciate n grupele analgezicelorantipiretice i antiinflamatoare nesteroidiene.
Derivaii de p- aminofenol
133
134
135
fosfolipide membranare
fosfolipaza A2
acid arahidonic
COX
LOX
CYP450
endoperoxizi intermediari
prostaciclina
PGI2
TxA2 TxB2
prostaglandine
PGE2
PGF2
leucotriene
acid hidroxi-eicosatetranoic
acid epoxi-eicosatetraenoic
PGD2 etc.
Inflamaia - este reacia de aprare a organismului n urma producerii unor leziuni, sau
a unei stimulri celulare excesive sau anormale .
Poate fi :
- neimunogen: poate rezulta dintr-un traumatism, iradiere, penetrarea agentilor
patologici, etc.
- imunogen: rezultat din reacii antigen-anticorp.
Inflamaia se caracterizeaz prin:
-roea (rubor),
-cldur (calor),
-tumefacie (tumor),
-durere (dolor),
- functio laesa (lezarea esuturilor ).
Secvena n care apar aceste manifestri:
-faza tisular i plasmatic: datorit spasmului vascular se produce vasodilataia vaselor
i capilarelor (rubor)
-n teritoriile respective se intensific metabolismul local ceea ce duce la creterea
temperaturii locale (calor)
-alterarea unor capilare duce la eliberare de histamin, serotonin, bradikinin ceea ce are
drept consecin vasodilataia capilar cu creterea permeabilitii capilare i extravazare
plasmatic care mpreun cu elementele celulare formeaz un exudat inflamator (tumor)
136
ACID ARAHIDONIC
Calea ciclooxigenazei
Calea lipoxigenazei
PGG2
Prostaglandine
- creterea permabilitii
vasculare;
- vasodilataie;
- chemotaxia neutrofilelor
Lizo-PAF
LTA4
PAF
Tromboxani
- vasoconstricie;
- agregare plachetar
Leucotrienele
C4, D4, E4 (SRS-A)
- bronhoconstricie
Leucotrienele B4
- chemotaxia
neutrofilelor
- agregare plachetar;
- chemotaxia
eosinofilelor;
- activarea neutrofilelor
137
Poliartrita reumatoid
boal de sistem a esutului conjunctiv (1-3%
din populaie);
afectarea
articulaiilor
deforamare,
(centripet),
138
Sindrom Reiter
poliartrit
simetric,,
spondilartrit, artrit sacroiliac nsoit de uretrit,
leziuni
cutanate
sau
mucoase;
adesea, post-infecie
Chlamydia, Mycoplasma;
cu
.
Reumatismul degenerativ (artroze,spondiloze )
Artrozele- sunt artropatii cronice, care se datorez uzurii articulaiilor care apar odat
cu vrsta, manifestate prin leziuni distructive ale cartilajelor i fibrocartilajelor - la care
se adaug modificri proliferative sau excrescene osoase care apar la marginea
cartilajelor . Reumatismul degenerativ are o evoluie lent, cu fenomene inflamatorii.
Spondiloza: sau reumatismul vertebral degenerativ care apare la nivelul coloanei
vertebrale; manifestare vertebral a reumatismului degenerativ, caracterizat prin
osteofitoz,(osteofit vertebral- apariia ciocului de papagal) degenerescena discului
intervertebral cu durere.
Lumbago- dureri i contractur n masa muscular lombar,datorit unei afeciuni
neuromusculare locale,fie unor stri patologice ale coloanei vertebrale lombare
(discopatii, spondiloz, spondilit )
Reumatismul abarticular: este inflamaia prilor moi : periartrite, bursite, tendinite.
Colagenozele: sunt rezultatul unor autoagresiuni respectiv producerii de anticorpi
antinucleari (fa de proprii nuclei).
139
Lupus eritematos diseminat- LED- boal autoimuna a pielii si a tesutului conjunctiv,apar leziuni cutanate,
vasculare,seroase i sinoviale,
- din punct de vedere morfologic-pe lng degenerescena fibrinoid, a
substanei fundamentale,conjunctive,se gsesc alteraii ale nucleului celular,ca
expresie a unui proces imunologic n care se produc anticorpi-antinucleari.
Poliartrita nodoas: este un proces degenerativ care afecteaz pereii arterelor, mici i
mijlocii avnd de obicei evoluie mortal.
Dermatomiozit- leziuni progresive ale pielii i muchilor striai scheletici.
Sclerodermia- colagenoz, cu ngroarea generalizat sau localizat a pielii i a
esutului subcutanat, urmat de leziuni atrofice i pigmentri; pot apare tulburri
viscerale.
ANTIINFLAMATOARELE
NESTEROIDIENE
AINS
8 6
11 12 14 15
acid arahidonic
( acid 5,8,11,14-eicosatetraenoic)
inhibit ie
cicloox ige na za
( COX)
5- lipoxigenaza
( 11-HPETE
)
PGG2
12- lipoxigenaza
EET
LTA4
PGI 2
prost aciclin
HETE
LEGEN D :
LTB4 LTC4
prost aglandine
15- lipoxigenaza
5-HPTE 12-HPTE15-HPTE
PGH 2
cit ocrom P 4 5 0
( CYP 4 5 0 )
lipox ige na ze
TXA2
t rom boxan
LTD 4
LTE4
leucot riene
141
Clasificare:
a. Antiinflamatoare nesteroidiene- AINS- . Sunt substane care fac parte din
grupa analgezice-antipiretice-antiinflamatoare, la care predomin efectul
antiinflamator, fiind utilizate n scop antiinflamator i analgezic. Ca antireumatice
au efect imediat, dar de durat scurt dup intreruperea administrrii. Au aciune
simptomatic-patogenic, diminund sau nlaturnd unele simptome i semne ale
inflamaiei n bolile reumatice cronice, dar nemodificnd evoluia procesului
patologic.
b. Antireumatice specifice sau antireumatice de fond: au aciune lent fr efect
antiinflamator. Se utilizeaz ca terapie de baz n poliartrita reumatoid. Efectul
acestora apare dup 2-3 luni de tratament i persist luni sau ani , dup
ntreruperea administrrii, influennd unele componente patogenice i
modificnd evoluia procesului reumatic. Din pcate acestea pot fi mai toxice
dect agenii antiinflamatori nesteroidieni.
142
143
5.
Ketoprofen
Naproxen
Oxicami:
Piroxicam
Tenoxicam
Meloxicam
6. Coxibe:
Celecoxib
Valdecoxib
Parecoxib
Etoricoxib
7. Alte structuri;
Fenamai (acid mefenamic, acid tolfenamic)
Nimesulid
Nabumeton
n funcie de selectivitatea fa de izoenzimele COX1/COX2:
NESTEROIDIENE ( AINS )
FARMACOCINETIC:
Diversitatea chimic a AINS are drept consecin o gam larg de caracteristici
farmacocinetice. Dei exist multe deosebiri n cinetica AINS acestea posed unele
proprieti generale comune:
Absorbie :
bun, nc de la nivel gastric (acizi organici slabi);
metabolizare hepatic, glucurono-conjugare, circuit entero-hepatic;
legare de proteinele plasmatice n proporie mare (peste 98%) interaciuni
de depasare cu antidiabeticele orale, anticoagulantele orale;
eliminare renal.
-aproape toi compuii sunt acizi organici slabi;
-cele mai multe sunt bine absorbite din tubul digestiv iar alimentele nu le modific
substanial biodisponibilitatea;
-sunt metabolizate n proporie ridicat unele prin mecanisme de faz I i II, iar altele
numai prin glucuronoconjugare direct (faza a II-a);
-dei excreia renal este cea mai important cale de eliminare, aproape toate sufer
variate grade de excreie biliar i reabsorbie (ciclul enterohepatic);
144
-cea mai mare parte sunt legate n proporie mare de proteinele plasmatice (peste 98%),
de obicei de albumine.
Clasificare n funcie de T1/2:
1. Cu durat scurt de aciune (T1/2 sub 6 ore)
Ketoprofen
Ibuprofen
Diclofenac sodic
2. Cu durat medie de aciune (T1/2 intre 6 24 ore):
Indometacin
Sulindac
Naproxen
Diflunisal
Etodolac
Meloxicam
3. Cu durat lung de aciune (T1/2 peste 24 ore):
Fenilbutazona
Piroxicam
Tenoxicam
LA NIVEL CENTRAL
LA NIVEL CUTANAT
147
148
Metilsalicilatul
-utilizat doar local datorit efectului revulsiv (produce hipertermie).
Derivai de acid fenil acetic
Diclofenac ( Voltaren)
-este unul dintre cele mai active AINS cu tolerabilitate clinic deosebit.
-are aciune moderat i pe COX2, aciune i pe lipooxigenaz, scznd formarea de
leucotriene.
-se absoarbe repede i complet dar are BD doar de 52 % datorit primului pasaj hepatic
-aciune antiinflamatoare activ fa de fenomenele exudative i granulomatoase.
Efecte secundare:
-uneori tulburri gastrointestinale (grea, diaree, dureri epigastrice)
-sngerri degestive minore
-ocazional erupii cutanate
-posibile reacii anafilactoide
utilizri:
-poliartrita reumatoid, spondilita anchilopoetic, osteoartrit,
-artroze, reumatism extrarticular,
-dismenoree,
-crize de gut,
- n ginecologie n anexite,
-stri inflamatorii dureroase postoperatorii post-traumatice-, scade edemul
-dureri dup extracii dentare,
-inflamaii dureroase n sfera genital,
Se poate combina cu opioide dac este necesar, n dureri puternice.
Alclofenac cu eficacitate clinic comparabil cu a indometacinei
Derivaii de acizi carbociclici i heterociclici acetici
Indometacina
-inhib ireversibil sinteza de PG,
-are efect analgezic, antipiretic, antiinflamator,
Utilizri:
- afeciuni reumatice, poliartrit reumatoid,spondilit ankilopoetic, periartrite, bursite,
- artrit gutoas, are efecte similare cu colchicina inhib migrarea leucocitelor PMN,
- febr asociat cu durere,
- dismenoree,
- osteoartrite, artrit psoriazic,
- n ginecologie se utilizeaz ca tocolitic (n iminen de avort),
-la nou nscut cu canal arterial deschis ajut la nchiderea canalului arterial,
-are BD bun: 90% p.o. i 80% rectal
Efecte secundare:
149
150
Naproxen
-este un antiinflamator activ, n poliartrita reumatoid eficacitatea terapeutic este
apropiat de cea a indometacinei,
- are un timp de njumtire mai lung 14-15 ore ,administrare de 2 ori pe zi,
Utilizri:
-este indicat n diferite afeciuni reumatice articulare i extraarticulare, osteoartrit,
- artrit gutoas acut, se administreaz in doz de 750 mg,
- stri inflamatorii (stomatologie, ORL, pneumologie),
- dismenoree, spondilit ankilopoetic, colici renale,
Efecte secundare: - grea, diaree, sgerri,cefalee, ameeli, erupii cutanate.
Se adm.oral 500 mg iniial, apoi 250-500mg la 8 sau 12 ore.
Ketoprofen
-are efecte antiinflamatorii i antipiretice marcate, comparabile cu ale indometacinei.
Mecanism de aciune: se presupune ca inhib att ciclooxigenaza ct i lipooxigenaza.
- este antagonist al bradikininei i inhib sinteza de prostaglandine.
-utilizat n poliartrita reumatoid, spondilita anchilopoetic, episoade inflamatoare acute
ale artrozelor, discopatii,reumatism extra-articular, artrite acute.
-150-200 mg/zi in doua prize.
Fenoprofen
-are proprieti antireumatice asemntoare ketoprofenului.
Derivai de acid fenamic (fenamai)
Acid flumfenamic
-sufer o absorbie lent n tractul gastrointestinal, se leag n proporie mare de
proteinele plasmatice, este n majoritate metabolizat,. Timpul de njumtire biologic
este de aproximativ 9 ore.
-este antiinflamator i antipiretic cu poten mare,
-analgezic slab,
-reaciile adverse intereseaz sub 10%din bolnavi i sunt rareari severe,
Indicaii: PAR, afeciuni reumatice inflamatorii sau degenerative, tromboflebite
superficiale.
-600mg/zi n 3 prize
Acid mefenamic
-efect analgezic, antipiretic, antiinflamator slab,
-reacii adverse: diaree, erupii cutanate, glomerulonefrit alergic, rareori reacii
sanguine (trombocitopenie, anemie hemolitic, leucopenie)
-indicat n boli reumatice, pentru combaterea durerilor musculare, traumatice, dentare,
combaterea cefaleei, a durerilor postoperatorii, dismenoreei sau febrei.
Acid meclofenamic-utilizat n PAR i n artroz , osteoartrit.
Acid niflumic- afeciuni reumatice, gut, dureri traumatice, afeciuni inflamatorii n sfera
ORL i ginecologie, tromboflebite.
Acizi enolici
Pirazolone
Fenilbutazona ( nu se administreaz oral)
151
Oxicami
Caracteristicile generale ale clasei
-absorbie digestiv rapid i aproape complet;
- T1/2 lung (>20 h; n general 48-72 h) o administrare/zi;
- legare de proteine nalt (99%) risc crescut de interaciuni de deplasare; scad
eliminarea Litiului ;
- toleran bun, dar reacii adverse frecvente la tratament ndelungat (excepie
meloxicam) mai ales la nivel digestiv;
Indicaii: poliartrita reumatoid, spondilit anchilopoetic, criz acut de gut;
Contraindicaii: sarcin, alergie la alte AINS.
Piroxicam (Felden)
- Inhibitor neselectiv COX, cu proprieti analgezice, antipiretice,
-dup administrare p.o. se absoarbe rapid i aproape complet
-se leag de proteinele plasmatice 99%, iar timpul de njumtaire este de 48 ore, ceea ce
permite administrarea unei singure doze pe zi.
-are proprieti antiinflamatoare marcate, fiind de asemenea un analgezic i antipiretic
activ,
-se utilizeaz n PAR, artroze, spondilit anchilopoetic, reumatisme extra-articulare,
artrit gutoas acut.
Doza uzual este de 20 mg pe zi, doza de ntreinere 10 mg pe zi dar n diferite situaii
acute ( criza de gut) se pot utiliza 40 mg /zi intr-o priz, timp de 2 zile apoi 20 mg de 2
ori pe zi timp de 4-6 zile.
Feldene cp.10 mg, fiole 20 mg/ml
Efecte secundare: gastro-intestinale, tinitus, prurit, mai rar poate produce , sindrom
Steven-Johnson i necroz epidermal,
Piroxicam--ciclodextrin
-absorbie p.o. bun, cu biodisponobilitate complet solubilizare foarte bun, efect
direct asupra mucoasei gastrice minim.
-antiinflamator i analgezic intens.
Tenoxicam (Tilcotil)
-oral se absoarbe complet, se leag n proporie de 99% de proteinele plasmatice.
152
153
154
citokine
endotoxine
mitogene
COX 1
COX 2
inductibil
constitutiv
Prostaglandine
PIROXICAM
INDOMETACIN
ASPIRIN
DICLOFENAC
NAPROXEN
IBUPROFEN
NIMESULID
MELOXICAM
ETODOLAC
CELECOXIB
ROFECOXIB
155
Antireumatice specifice
Antireumatice de fond
Se utilizeaz n PAR, colagenoze, fiind ineficiente n modelele experimentale de
inflamaie acut.
Aceste medicamente modificatoare ale bolii, au urmtoarele caracteristici:
-Administrate cronic n PAR produc o remisiune care const n :
- micorarea durerii, reducerea inflamaiei articulare;
-atenueaz manifestrile extraarticulare (nodulii reumatoizi);
-scade viteza de sedimentare a hematiilor i titrul factorului reumatoid;
-amelioreaz prognosticul bolii, opresc temporar progredierea bolii
-eficacitatea se evideniaz lent -dup cteva luni ( 4-6 luni ) de tratament
- Antireumatice specifice- clasificare
Compui de aur: aurotiomalat de sodiu, auranofin,
Antimalarice de sintez: clorochina, hidroxiclorochina;
Derivai tiolici: penicilamina;
Imunostimulatoare: levamisol
Imunodepresive: metotrexat, ciclosporina;
Sulfasalazina
Compui de aur
Consideratii generaleSe utilizeaz n PAR n diferite stadii ale bolii atunci cnd AINS nu sunt eficiente. Dau
rezultate bune dac boala evolutiv este de mai puin de 2 ani (tratamentul trebuie nceput
naintea distrugerii esutului cartilaginos si a apariiei derformrilor osoase).
Aceti compui sunt preluai de sistemul reticulo-endotelial, se concentreaz n ganglionii
limfatici i macrofage unde rmn timp ndelungat n celulele sinoviale.
Farmacocinetic:
- Aurul se desface din molecul i se acumuleaz n sistemul reticulo-endotelial i
organele parenchimatoase (mduva hematopoetic, ficat, rinichi), unde poate da efecte
secundare nedorite.
Articulaiile bolnave conin o cantitate dubl de aur fa de cele sntoase.
Cele mai bune rezultate se obin cnd boala este evolutiv de mai puin de 2 ani, nainte
de apariia distrugerii esutului cartilaginos i apariia deformitilor.
Eliminarea se face lent, datorit captrii intracelulare. T1/2 fiind de aproximativ 200 zile.
Mecanism de aciune:
-inhibarea activitii fagocitare i a migrrii macrofagelor i leucocitelor
polimorfonucleare n zonele inflamate.
-se presupune o deprimare a proceselor imune prin inhibarea transformrii i proliferrii
limfocitelor, inhibarea funciei limfocitelor T i B.
-modificarea colagenului prin creterea numrului de legturi ncruciate, ca urmare a
fixrii aurului, de precursorii colagenului,
156
157
158
159
160
Guta
hiperuricemie, hiperuricozurie;
debut:
inflamarea
metatarsofalangiene I (haluce);
articulaiei
Condrocalcinoza (pseudoguta)
evoluie cronic;
depuneri de pirofosfat de calciu n articulaii,
calcificarea carrtilajelor i a tendoanelor
Acidul uric este ulterior eliminat din organism predominant pe cale renal i n proporie
mai redus pe cale digestiv. n cursul pasajului su renal, acidul uric este filtrat
glomerular i ulterior reabsorbit activ la diverse nivele tubulare (reabsorbia tubular a
acidului uric este crescut de hipernatremie i sczut de salicilaii administrai n doze
mari i de probenecid).
Atunci cnd titrul de acid uric crete peste limita normalului el va precipita sub form de
cristale de urat (predominant urat monosodic) depozitate n diferite esuturi.
Polimorfonuclearele neutrofile i mastocitele repereaz aceste cristale de urat, strine
organismului, i au tendina de a le distruge prin fagocitoz.
n cursul fagocitozei, veziculele lizozomale ale polimorfonuclearelor, fiind lezate de ctre
cristalele de acid uric, elibereaz enzime proteolitice care produc autodigestia fagocitelor.
Pe de alt parte, mastocitele atrase de ctre cristalele de urat, vor elibera prostaglandine,
161
histamin i leucotriene cu rol proinflamator. Toi aceti factori conduc la crearea unei
reacii inflamatorii intense care va determina apariia crizei de gut.
Hiperuricemia poate crea trei tipuri de probleme:
1. Criza acut de gut: se manifest sub form de durere articular foarte intens, ce
afecteaz preferenial articulaia metatorsofalangian a halucelui i este nsoit de
tumefiere, eritem local i reacie cutanat (hiperestezie). n absena
tratamentului, episoadele artritice, survenite imprevizibil, tind s devin
poliarticulare, mai intense i mai durabile;
2. Litiaz urinar : responsabil de apariia crizelor renale;
3. Tofii gutoi: asociai gutei netratate dup aproximativ 10 ani de evoluie a bolii; ei
reprezint acumularea tisular a unor depozite de urat monosodic, localizate la
nivelul cartilajului articular, tendoanelor, membranei sinoviale i a esuturilor
moi. Dei nedureroi , tofii gutoi determin prin prezena lor diminuarea
mobilitii articulare precum i deformarea articulaiei afectate.
CLASIFICAREA MEDICAIEI ANTIGUTOASE
n funcie de MECANISMUL DE ACIUNE
MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE, ACTIVE N CRIZA ACUT DE
GUT: eficiente n criza de gut, care au drept obiectiv stoparea ct mai rapid a
atacului gutos i prevenirea reapariiei sale:
COLCHICINA- medicaie specific
AINS (INDOMETACIN, IBUPROFEN, DICLOFENAC SODIC,
OXICAMI) medicaie de alternativ
MEDICAMENTE CARE MODIFIC CINETICA DEGRADRII ACIDULUI
URIC: ( medicamente hipouricemiante)
URICOINHIBITOARE (inhibitoare ale xantin-oxidazei XO)
ALOPURINOL
URICOZURICE (cresc eliminarea urinar a acidului uric)
PROBENECID
SULFINPIRAZONA
BENZBROMARONA
URICOLITICE (descompun acidul uric)
URAT-OXIDAZA
162
-eliminare lent, prin fecale (70%) i prin urin (20-30%) mai ales sub form
nemetabolizat,
administrat la bolnavii cu acces de gut, are aciune antiinflamatoare specific puseului
de artrit acut gutoas.
Mecanism de aciune:
Ea blocheaz activitatea polimorfonuclearelor neutrofile, inhibnd polimerizarea
tubulinei prin fixarea sa pe aceasta. Tubulina este o protein ce intr n componena
microtubulilor celulari, ce sunt implicai n mai multe funcii ale polimorfonuclearelor, de
exemplu diapedez i fagocitoz.
La doze mari este toxic al fusului de diviziune, mpiedicnd mitoza n metafaz.
Efectele antiinflamatorii ale colchicinei se manifest prin:
Inhibarea migrrii leucocitelor spre teritoriul inflamat,
Reducerea fagocitrii cristalelor de acid uric,
Deprimarea metabolismului polimorfonuclearelor din zona afectat,
mpiedicarea eliberrii enzimelor lizozomale i a mediatorilor proinflamatori.
Odat cu scderea infiltratului granulocitar se produce scderea concentraiei locale
de acid lactic ceea ce duce la creterea pH-ului tisular, favoriznd rmnerea uratuli
n soluie (reduce precipitarea sa).
Colchicina are efect antiinflamator- , nu are efect analgezic i nu modific valoarea
uricemiei sau uricozuriei.
n afara aciunii antiinflamatorii-antigutoase mai are i alte aciuni, fr semnificaie
clinic:
Deprimarea centrului respirator,
Stimuleaz peristaltismul intestinal favoriznd apariia diareei,
Vasoconstricie cu HTA,
Scade temperatura corporal,
Poteneaz efectul deprimantelor centrale.
Reacii adverse:
Tulburri funcionale digestive, legate direct de posologie i de susceptibilitatea
individului: greuri, vrsturi, colici abdominale, diaree.
Mai rar pot apare:
-accidente hematologice: leucopenie, neutropenie, agranulocitoz, anemie aplastic.
-azoospermie, cicluri anovulatorii,
-erupii cutanate pruriginoase,
-alopecie,
Intoxicaia acut:
Fenomene de gastroenterit sever: vrsturi, diaree hemoragic, dureri
abdominale intense,
Deshidratare rapid, stare de oc, anurie,
Deprimare respiratorie, precedat de convulsii.
Utilizri:
1.Tratamentul crizei de gut, fiind considerat cel mai activ medicament n cursul puseului
acut gutos.
Dup 8-12 ore de la administrare durerea, tumefacia i eritemul local se reduc
semnificativ i dispar n 48-72ore, la peste 90% dintre pacieni.
Doze: n prima zi 1 mg de 3 ori pe zi, in ziua 2 i 3, 1 mg de 2 ori/zi, din ziua 4,
163
Farmacotoxicologie:
diaree ( crete peristaltismul intestinal);
grea, vom (frecvent);
tulburri hematologice: leucopenie, agranulocitoz,
anemie plastic (rar);
alopecie, azoospermie, cicluri anovulatorii (
colchicina are aciune citotoxic- toxic al fusului)
Farmacodinamie:
aciune specific n criza acut de gut;
inhib
migrarea
leucocitelor
n
focarul
inflamator;
reducerea fagocitrii cristalelor de acid uric;
mpiedicarea eliberrii enzimelor lizozomale
(hidolaze) n focarul inflamator;
gastro-intestinale
severe:
gastroenterit; diaree hemoragic, colici;
deshidratare;
CONTRAINDICAII:
deprimare respriratorie
convulsii
10
164
URICOINHIBITOARE
Sunt medicamente ce reduc uricemia prin inhibarea sintezei de acid uric n organism
.
ALOPURINOLUL
-are absorbie digestiv rapid
-concentraia plasmatic maxim se atinge n 60-90 min de la administrare biotransformare hepatic n aloxantin sau oxipurinol (metabolit activ). Dei are aciune
slab de inhibare a xantin-oxidazei, aloxantina persist n organism un timp ndelungat
t1/2 de 18-30ore), ceea ce permite administrarea medicamentului n priz unic.
Alopurinolul se elimin urinar sub form netransformat n proporie de 20%, aloxantina
se elimin lent prin urin, ca urmare a reabsorbiei sale tubulare importante.
Alopurinolul este un compus de sintez analog hipoxantinei (precursor al acidului uric) al
crui efect hipouricemiant se datoreaz inhibrii xantin-oxidazei, enzim ce catalizeaz
ultimele dou etape ale catabolismului purinelor.
Inhibarea biosintezei acidului uric conduce la diminuarea concentraiei plasmatice a
acestuia i a excreiei sale urinare. Scznd uricemia este facilitat dizolvarea tofilor
gutoi, previne instalarea artritei gutoase cronice, inhib formarea calculilor de acid uric,
i previne dezvoltarea nefropatiei gutoase.
MEDICAMENTE URICOINHIBITORII
ALOPURINOL compus de
sintez, analog al hipoxantinei
Farmacocinetic:
absorbie digestiv bun;
metabolizare hepatic
oxipurinol,
metabolit activ
T1/2 scurt (1 h) pentru alopurinol,
mediu-lung pentru oxipurinol (18-30 h)
Farmacodinamie:
inhib xantinoxidaza
uricemia;
uricozuria;
O
HN
N
N
HN
N
NH
Hipoxantina - substratul
natural al xantinoxidazei
N
NH
Alopurinolul - inhibitor al
xantinoxidazei
(similariti structurale
cu hipoxantina)
Farmacotoxicologie:
grea, vom, diaree;
tulburri hematologice;
hepatotoxicitate, erupii cutanate
165
167
MEDICAMENTE URICOZURICE
SULFINPIRAZONA
PROBENECID
MEDICAMENTE URICOLITICE
URATOXIDAZA
ulcer,
insuficien
BENZBROMARONA
absorbie
complet,
metabolizare
hepatic
benzarona, metabolit activ;
URICOLITICE
URAT-OXIDAZA
Preparat din Aspergillus flavus, este o enzim proteolitic ce reduce n mod rapid i
prelungit uricemia prin transformarea acidului uric n alantoin solubil, uor de eliminat
renal.
Poate produce:
Reacii alergice de toate tipurile
Crize acute de gut (se asociaz cu colchicina)
Se utilizeaz n tratamentul de urgen al hiperuricemiei severe i tranzitorii survenite n
cursul:
Hemopatiilor maligme cu citostatice
La bolnavii cu insuficien renal ce fac dializ
Gut sever tofacee.
Se administreaz doar parenteral i.m. sau i.v. 1 fiol (1ml/1000 unit.)/zi timp de 12 zile
168
NH
NH
Histidina
Histidina
histidinhistidindecarboxilaz
decarboxilaz
CH
CH
CH
CH
NH
NH
22
22
22
NN
NH
NH
Histamina
Histamina
Stocarea histaminei
n neuronii histaminergici presinaptici, n vezicule;
la nivelul mastocitelor, n form granular, inactiv (alturi de ATP i histamin)
mastocitele sunt foarte bogat reprezentate n esuturile care au contact cu mediul extern
(piele, mucoas bronic, mucoasa gastro-intestinal)
Eliberarea histaminei i interaciunea cu receptorii
eliberare n urma propagrii potenialului de aciune (prin creterea Ca2+ intracelular);
eliberare n urma degranulrii mastocitare sub aciunea complexelor antigen IgE (reacii
alergii de tip I anafilactic);
aciune la nivelul unor receptori specifici receptorii histaminergici
locurile mastocitare este reglat de diferii factori. Cea mai mare cantitate de histamin
este sub form legat, biologic inactiv preformat i depozitat n granulele
citoplasmatice ale mastocitelor n esuturi i ale bazofilelor n snge.
Mastocitele sunt abundente ndeosebi n organele de oc, implicate n bolile alergice ca:
piele, mucoasa tractului respirator superior i inferior, mucoasa gastro-intestinal.
Eliberarea histaminei din granulele mastocitare poate fi indus de o varietate de stimuli
prin creterea calciului intracelular. Aceti stimuli permit histaminei libere s i exercite
aciunile de hormon local sau autacoid asupra esuturilor nconjurtoare.
Factori eliberatori ai histaminei:
1. Factori imunologici:
-reacia Ag-Ac IgE, de tip I
-anafilatoxine- peptide cu greutate molecular mic clivate din sistemul
complementului
-cytokine: IL-1, IL-3, IL-8
-substana P - implicat n inflamaie.
2. Factori chimici: morfina, endorfine, d-tubocurarina, dextran, substane de
contrast, polimixina B etc.
3. Factori fizici: vibraii, cldura, frigul, lumina solar, traumatisme.
Funciile histaminei endogene:
- Histamina este unul dinte mediatorii preformai care se elibereaz din mastocite ca
rezultat al interaciunii antigenilor cu anticorpii IgE de pe suprafaa mastocitelor.
Stimularea receptorilor IGE activeaz fosfolipaza A2, producndu-se astfel i ali
mediatori ca: factorul de activare plachetar (PAF), metabolii ai acidului arahidonic.
Aceast varietate de mediatori eliberai n rspunsul alergic explic ineficacitatea terapiei
focalizate pe un singur mediator.
- Histamina intervine i n rspunsul inflamator acut, unde n esutul inflamat, lezat,
produce vasodilataie local i extravazare de plasm ce conine mediatori ai inflamaiei
acute, anticorpi i celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, bazofile, mastocite i
limfocite)
- Histamina joac rol de neuromediator la nivelul sistemului nervos centralMetabolizarea se face prin: N-metilare, urmat n parte de dezaminare oxidativ sub
influena MAO cu formare de acid N-metil imidazol acetic.Metabolizarea se face repede
,ceea ce explic durata scurt a aciunii. n cazul administrrii orale,- este practic n
ntregime inactivat de ctre flora intestinal, n mucoasa intestinului i la nivelul
primului pasaj hepatic.
Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de trei subtipuri de receptori histaminici:
H1, H2 i H3.
170
H1
IP3
Gq
PIP2
proteinkinaza C
DAG
H1
Gs
G.C.
GMPc
Ca2+-ATP-aza
Gs
Ca2+
(extruzie)
(endoteliu vascular)
H2
contracie
meninerea rspunsului
contractil
vasodilataie
permeabilitatea
capilarelor
vasodilataie
A.C.
AMPc
Ca2+-ATP-aza
Ca2+
(extruzie)
cresterea secreiei
gastrice)
Efecte
bronhoconstricie (mediat prin receptorii H1);
creterea peristaltismului intestinal (mediat prin receptorii H1);
vasodilataie, creterea permeabilitii capilare (mediat prin receptorii H1 i H2);
creterea secreiei gastrice (mediat prin receptorii H2);
Rp H1 sunt localizai n:
-endoteliul vascular, creier, retin,ficat,limfocite,muchi netezi,mastocite.
Mecanism de aciune:
GMPc,Ca extruzie, vasodilatatie
IP3, DAG.
Aciuni:
-bronhoconstricie,
-vasodilataie,
-crete permeabilitatea capilarelor,
-prurit,
-scderea timpului de conducere n nodul atrio-ventricular
RpH2 sunt localizai n:
-mucoasa gastric, miocard,creier, adipocite,bazofile, musculatura neted vascular.
Mecanism de aciune:
Gs, AMPc,
Aciuni:
-stimuleaz secreia gastric,
-crete secreia de mucus n cile aeriene,
-deprim inima,
-vasodilataie.
RpH3 sunt localizai n:
-SNC, tractul gastro-intestinal, arborele pulmonar i sistemul cardiovascular.
Ca2+
171
Aciuni:
-reglarea eliberrii unor neurotransmitori
-control neuroendocrin, termoreglare.
Efectele histaminei la diferite nivele:
1. La nivelul musculaturii netede- contracii, bronhoconstricie.
2. La nivel cardiovascular:
-dilat vasele mici,
-n anumite teritorii produce vasoconstricie, n altele vasodilataie, n funcie de ariile
vasculare.
-dup administrare sistemic produce : dilatarea vaselor mici, creterea debitului
cardiac, cu scderea presiunii arteriale, cu tahicardie reflex, dilatarea i creterea
permeabilitii capilare oc histaminergic.
3. Crete presiunea n LCR cu apariia cefaleei datorit vasodilataiei cerebrale.
4. La nivel cutanat apare tripla reacie a lui Lewis:
-n prim faz apare o roea circumscris datorit vasodilataiei
-apoi o papul, respectiv o intumescen alb datorit extravazrii de plasm,
-apoi un halou purpuriu datorit vasodilataiei arteriolare prin reflex de axon.
5. La nivelul terminaiilor nervoase senzitive apare: durere, urticarie, prurit.
6. La nivelul stomacului are rol secreto-stimulator.
7. Se declaneaz o descrcare de Adrenalin ca fenomen de contrareglare ca
urmare a eliberrii de Histamin.
172
NH
Histamina
metiltransferaz
(S-adenozilmetionin)
N CH
3
Metilhistamin
CH2 C
N
OH
N CH
3
Acid 3N-metilimidazol-acetic
O
CH2 CH2 NH2
H3
Ca2+
(extruzie)
NH
Histamina
CH2 C
DAO
N
OH
NH
Acid
imidazol-acetic
down-reglarea eliberrii
histaminei
inhibiia transmisiei
simpatice
173
174
Intoxicaia acut:
-Antihistaminicele H1 blocante- provoac efecte excitante centrale,halucinaii
incoordonare, convulsii, pupile dilatate, fixe ,tahicardie sinusal,retenie urinar,
uscciunea gurii, com , colaps cardio-respirator si moarte ( simptome asemntoare
intoxicaiei cu atropina),
Antagonitii H1 sunt baze azotate ce conin o caten alifatic care se aseamn cu
histamina printr-o structur central comun de etilamin substituit, esenial
pentru antagonismul H1.
AR1
AR2
R1
X
C C N
R2
HN
H2
C C NH2
H2
histamina
La gruparea etilamin sunt ataate unul sau dou inele ciclice sau heterociclice care pot
fi: piridin, piperidin, pirolidin, piperazin, fenotiazin sau chiar imidazol (AR1 i
AR2).
Aceste inele sunt conectate prin intermediul unui atom X care poate fi N, C sau O.
Prezena numeroaselor inele aromatice sau heterociclice la aceti agoniti H1 contribuie
la proprietile lor lipofile, n contrast cu histamina i antagonitii H2 care sunt compui
hidrofili.
Clasificarea antihistaminicelor H1 n funcie de structura chimic:
Etilendiamine (X=N): cloropiramina, mepiramina, antazolin.
Etanolamine (X=O): clorfenoxamina, clemastina, bromazin.
Propilamine, (X=C) :feniramina,clorfeniramina
Fenotiazine ( X= C ) C situat pe nucleul fenotiazinic :prometazina, alimemazina,
oxomemazina, mequitazina.
Piperazine: meclozina, cetirizina, levocetirizina
Piperidine: tenalidin.
Alte structuri: astemizol, terfenadina, loratadina, azelastina, desloratadina,
ciproheptadina, ketotifen.
175
ANTIHISTAMINICE H1-BLOCANTE
ANTIHISTAMINICELE
H1-blocante
sunt cu o punte de 2 atomi de carbon
care unete un N aminic disubstituit i
un atom care poate fi :
N(
derivai de etilendiamin);
C(
propilamine)
O(
etanolamine);
R1
(Heterociclu)
X CH2 CH2 N
R2
Structura antihistaminicelor
H1-blocante
poate
face
parte
dintr-un
heterociclu (fenotiazine, piperazine,
piperidine) ;
CLASIFICAREA
ANTIHISTAMINICELOR H1BLOCANTE
n funcie de STRUCTURA CHIMIC:
etilendiamine
CLOROPIRAMINA
MEPIRAMINA
etanolamine
CLORFENOXAMINA
CLEMASTINA
propilamine
FENIRAMINA
CLORFENIRAMINA
fenotiazine
PROMETAZINA
piperazine
CETIRIZINA
MECLOZINA
alte structuri
ASTEMIZOL
LORATADINA
176
Are poten mare, se utilizeaz n doze de 1-2 mg, efect prelungit (8-12 ore), cu efecte
sedative reduse, cu efect antivomitiv bun. Este preparatul care face trecerea la cea de-a
2 a generaie Se utilizeaz per os, dar i i.m. n urgene.
Se administreaza in rinite alergice, boala serului,eczeme,edem Quincke,prurit.
Prometazina
Este un derivat de fenotiazin, introdus n terapie n 1949,nrudit chimic cu
neurolepticele, este un antihistaminic foarte activ,
Cu durat lung de aciune, 8-12ore.
Trece prin bariera hematoencefalic si placentar. Prezint efecte sedato-hipnotice
importante, anticolinergice, analgezice i anestezice locale.Poteneaz narcoza, n doz de
50 mg i.m., antivomitiv eficace administrat oral sau i.m..
REPREZENTANI
Clorfeniramina cpr. 4 mg; administrare de
3 ori/zi;
efect
sedativ
foarte
anticolinergic puternic;
marcat,
efect
177
Astemizolul
Administrarea se face pe stomacul gol, alimentele ntrziind absorbia lui.
Se leag puternic de proteinele plasmatice i trece greu bariera hematoencefalic.
Se metabolizeaz hepatic cu formarea unui metabolit activ: desmetilastemizol. Fiind
metabolizat de ctre sistemul enzimatic microzomial P450, izoforma CYP3A4,
administrarea concomitent cu substante inhibitoare ale CYP3A4 (ex: eritromocin,
ketoconazol) poate duce la creterea concentraiilor plasmatice de astemizol care poate
avea semnificaie clinic.
Ocazional s-au observat efecte secundare cardiace (torsada virfurilor).
Se administreaz n doz de 10mg/zi
Terfenadina
Absorbia sa nu este influenat de alimente.
Este rapid metabolizat de ctre izoenzima CYP3A4 la nivel hepatic.
Asocierea cu inhibitori ai ai CYP3A4 poate duce la apariia aritmiilor cardiace cu
prelungirea intervalului QT ( torsada vrfurilor).
Se administreaz 60mg la 12 ore sau 120 mg la 24 ore.
Cetirizina (Zyrtec)
Se metabolizeaz puin, ea fiind metabolitul carboxilat al hidroxizinei.
-utilizat n tratamentul alergiilor, febrei de fn , angioedem, urticarie, in doza de 5-10 mg
o dat pe zi.
- se poate asocia cu pseudoephedrina hydrocloric ca decongestionant .
Loratadina
Este metabolizat intens cu formare de descarbo-etoxiloratadin
Este metabolizat de izoenzima CYP3A4, dar n prezena inhibitorilor de CYP3A4 este
metabolizat pe calea CYP2D4 ceea ce explic lipsa efectelor secundare.
Se administreaza in doza de 10 mg o dat pe zi in rinit sezonier,dermatoze alergice.
Desloratadina
- antihistaminic ,metabolitul activ al loratadinei.
Azelastina
Este aproape complet metabolizat prin oxidare hepatic la un metabolit activdemetilazelastin.
Inhib sinteza i aciunea leucotrienelor antagoniznd bronhospasmul intens.
De asemenea inhib efectele PAF.
Se utilizeaz ca spray nazal (0,14mg/doz) sau comprimate (2mg) n rinit alergic.
Poate da somnolen ,modific percepia gustului.
Ebastin
Are aciune prelungit, se administreaz 10mg/zi, nu produce sedare,nu d efecte
cardiovasculare, util in urticarie cronic rinite alergice.
Levocabastin
Spray nazal sau colir (0,5 mg/ml) sunt recomandate de 2-4 ori pe zi.
Acrivastina
La bolnavii cu astm, o doz de 8 mg protejeaz fa de bronhoconstricia indus de
histamin.
178
REPREZENTANI
ASTEMIZOl
1dat/zi;
cpr.
10
mg;
administrare
CETIRIZINA -Zyrtec
-cpr. 10
LEVOCITIRIZINA Xyzal cpr. 5 mg
mg;
metabolizare hepatic
desloratadina
(metabolit activ utilizat ca medicament
Aerius 5 mg ;
ACRIVASTINA;
EBASTINA;
AZELASTINA
SEROTONINA
179
H
N
5-triptofan
hidroxilaz HO
O
H
C C C
OH
H2
NH 2
5-hidroxi-triptofan
TRIPTOFAN
decarboxilaz
H
N
O
H
C C C
OH
H2
NH 2
HO
5-hidroxi-triptofan
H
N
C C NH 2
H2 H2
SEROTONINA
180
Serotonina intervine n:
Modularea senzaiei dureroase prin sistemul serotoninergic ( poteneaz efectele
morfinei)
Reglarea ritmului somn- veghe,
Afectivitate
Modularea senzaiei poftei de mncare acionnd la nivelul centrului saietii din
hipotalamus
Termoreglare
Reglarea presiunii arteriale
Acionarea pe receptori
FARMACOLOGIA TRANSMISIEI SEROTONINERGICE (II)
TIPURI DE RECEPTORI SEROTONINERGICI
cei mai importani din punct de vedere farmacologic sunt 5-HT1, 5-HT2,, 5-HT3, 5-HT4,
5-HT1
Gi
A.C.
5HT2
Gq
PIP2
IP3
DAG
AMPc
contracie
agregare plachetar
meninerea rspunsului
(muschi netezi,
trombocite, SNC)
5HT3
depolarizare
PPSE
SNC-
aria postrema,
sistem limbic -, nervi
senzitivi periferici
181
182
Gs
A.C.
AMPc
receptorii
5-HT4 cresc
secreiile i peristaltismul
intestinal
tumorile secretante de
serotonin
sindrom
carcinoid se manifest
prin
tranzit
accelerat,
flushing, bronhoconstricie
Efectele serotoninei:
hipo-, apoi hipertensiune;
creterea peristaltismului intestinal, creterea secreiilor;
implicare n ciclul veghe somn (transmisia cu originea n nucleii rafeului);
implicare n comportamentul alimentar ( anorexie) i sexual ( inhibiie);
efecte psihotomimetice (implicare n schizofrenie prin receptorii 5-HT2 centrali)
emez;
efect algogen periferic, dar analgezic central (modularea transmisiei opioide,
inhibarea eliberrii de substan P);
este precursorul melatoninei;
5-HT4
Localizare:
-nevrax (scoara cerebral, hipocamp)
Mecanism de aciune:
-Gs: AC, AMPc
Efecte:
-creterea secreiilor i motilitii gastrointestinale.
5-HT5- efecte psihomimetice
5-HT6, sunt receptori membranari cuplai cu proteinele G
Localizare :- n nevrax
Mecanism de aciune:
Gs: AC, AMPc
Efecte psihomimetice.
5-HT7
-sunt localizai n nevrax
Mecanism de aciune:
Gs: AC, AMPc
Efecte psihomimetice.
183
HO
MAO-A
acetil-transferaz
C C NH2
H2 H2
H
N
HO
acetil-serotonina
SEROTONINA
C C N C O
H2 H2 H
CH3
hidroxi-indolo-metiltransferaz
H3C O
H
N
C C N C O
H2 H2 H
CH3
melatonina
H
N
HO
H
5-hidroxi-indol-acetaldehida C C
H2
aldehid-dehidrogenaz
HO
H
N
C C
H2
OH
O
acid-5-hidroxi-indol acetic
184
AGONISTI SEROTONINERGICI
Agoniti ai Rp. 5-HT 1 TRIPTANIISUMATRPTAN, sunt agoniti ai Rp.5-HT 1B , 1D, att postsinaptic,ct i
presinaptic-prin autoreceptori- avnd efect modulator n eliberarea neurotransmitorului.
Sumatriptanul are efect agonist pe Rp .5-HT 1 D- utilizat n crizele de migren.
Zolmitriptan, Rizatriptan, Elitriptan.- utilizate n tratamentul migrenei.
Triptanii reprezinta medicatia majora in crizele de migren rebele, fiind indicati in
tratamentul acut al crizelor migrenoase, nlatur durerea greaa, fotofobia , fonofobia
(fono= voce, teama de a vorbi generat de tulburari psihice sau de durere)
Agonist parial al Rp. 5-HT 1 A- Buspirona- utilizat n anxietate i depresie.
185
RIZATRIPTAN;
ELITRIPTAN
187
ANTAGONITI
SEROTONINERGICI SELECTIVI
188
GLUCOCORTICOIZII
Principalul glucocorticoid endogen este hidrocortozonul (cortizol), n organism se gsete
n cantiti mai mici i cortizon. La aceti glucocorticoizi se adaug numeroi compui de
sintez.
n condiii fiziologice normale corticosuprarenala secret zilnic 20 mg cortizon i 25
mg hidrocortizon. Cantitatea cea mai mare (70%) este secretat ntre orele 0-10 AM., cu
un maxim nte orele 5-9 AM i un minim n timpul nopii (cu pusee secretorii n timpul
meselor). n situaii de agresiune asupra organismului biosinteza i secreia poate crete
de cteva ori.
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3
Colesterol
HO
GESTAGENI
Pregnenolon
Progesteron
GLUCORTICOIZI
11-dezoxicortizol
(cortizon)
Cortizol
(hidrocortizon)
MINERALCORTICOIZI
Dezoxicorticosteron()
Corticosteron()
Aldosteron()
ANDROGENI
DHEA
Androsteron()
Testosteron()
ESTROGENI
Estradiol
Corticosuprarenala secret:
glucocorticoizi (hidrocortizon zona fasciculat);
mineralcorticoizi (aldosteron zona glomerular);
androgeni (dehidroepiandrosteron zona reticular)
REGLAREA SECREIEI:
glucorticoizi i androgeni suprarenalieni prin axul
hipotalamo (CRH)-hipofizo (ACTH)-suprarenalian
mineralcorticoizi prin sistemul renin!
angiotensin-aldosteron
RITMUL CIRCADIAN al secreiei de glucorticoizi:
minim ora 24; maxim orele 5 9;
189
25 mg hidrocortizon
190
Mecanism de aciune:
Hormonii ptrund n celul, se fixeaz pe receptorii intracitoplasmatici, complexul
hormon-receptor ptrunde n nucleu, se leag de ADN i cromatin i determin sinteza
unui ARN mesager care duce la sinteza unor proteine specifice la nivel ribozomal.
Aceste proteine specifice numite anexine= lipocortine (macrocortine i lipomoduline)
blocheaz PLA2 , mpiedicnd transformarea fosfolipidelor membranare n acid
arahidonic.
Alte mecanisme: - stabilizarea membranelor lizozomale i mpiedicarea eliberrii
enzimelor litice (hidrolaze);
-inhibarea producerii de citokine (IL1, IL6, TNF ) i interferoni ;
Aciunea glucocorticoizilor se instaleaz lent ,n aprox. 30 min, timp necesar sintezei de
anexine = lipocortine, care apoi blocheaz PLA2.
Fosfolipide membranare
PLA2
R
mARN
R H
(-)
Acid arahidonic
CYP450
COX
LOX
Pg, Pc, Tx
mARN
LT
Ali
compui
ribozomi
lipocortine
191
Proteine
specifice
Corticosteroid
Inhibarea PLA2
inhibitie
LIPOMODULINE
fosfolipaza A2
9
CH
1 3
CH3
11 12 14 15
acid arahidonic
(acid 5,8,11,14-eicosatetraenoic)
ciclooxigenaza
(COX)
citocrom P450
(CYP450)
lipoxigenaze
5-lipoxigenaza
(11-HPETE)
PGG2
12-lipoxigenaza
EET
LTA4
LTB4 LTC4
TXA2
tromboxan
HETE
LEGEND:
PGH2
PGI2
PGE2 PGD2 PGF2
prostaprostaglandine
ciclin
15-lipoxigenaza
LTD4
LTE4
leucotriene
) i interferoni ;
192
Hipotalamus
CRH
+
Hipofiz
ACTH
Gland
periferic
Corticosteroizi
(-)
HIPOTALAMUS
CORTICOTROFIN-RH
HIPOFIZA ANTERIOAR
ACTH
CORTICOSUPRARENAL
CORTIZON
HIDROCORTIZON
193
GLUCOCORTICOIZI - Farmacocinetic
Absorbie :
bun, dup administrare oral sau injectabil (formele solubile dau concentraii
plasmatice nalte, cu pic plasmatic rapid; suspensiile i.m. dau concentraii mai
mici, persistente);
administrarea local, sub pansament oclusiv risc de efecte sistemice;
Distribuie
legare de proteinele plasmatice n proporie mare;
legare predonderent de o -globulin specific (transcortina sau CBG
corticosteroid binding globuline), secundar de albumin;
distribuie larg n majoritatea esuturilor;
Metabolizare
la nivel hepatic (reducerea dublei legturi C4-C5, a gruprii ceto de la C3, urmat
de conjugare);
compuii cu grupare ceto la C11 (cortizon, prednison) sunt pro-droguri (devin
activi numai dup 11-cetoreducere la derivai 11-hidroxi)
O
21
20
C CH2 OH
H3 C
OH
17
12
16
R
13
18
O
19
1
11
CH3
20
cetoreducere
CH3
10
11
9
20
CH3
10
11
9
14
8
15
5
4
21
C CH2 OH
H3 C
OH
17
12
16
R
13
18
HO
HO
11-hidroxiderivat (activ)
7
19
15
14
8
21
C CH2 OH
H3 C
OH
17
12
16
R
13
18
HO
1
19
11-cetoderivat (inactiv)
7
15
14
8
10
194
195
196
197
198
Indicaii:
1. Medicaie de substituie
Insuficiena suprarenal cronic (boala Addison)
boal caracterizat prin deficit de gluco- i mineralcorticoizi (datorit unor
leziuni la nivelul suprarenalelor insuficien suprarenal primar, mai rar
la nivel hipofizar (deficit de ACTH - insuficien suprarenal secundar) sau
hipotalamic (deficit de CRH - insuficien suprarenal teriar);
se administreaz n mod obligatoriu corticosteroizi care au i efect
mineralcorticoid (hidrocortizon, cortizon, prednison, prednisolon sau
metilprednisolon); restul glucocorticoizilor sintetici sunt inactivi;
se asociaz un mineralcorticoid (dezoxicorticosteron sau fludrocortizon) i o
diet bogat n sare;
Insuficiena corticosuprarenal acut. n mod obinuit apare pe fondul unei
insuficiene renale cronice n situaii de criz a organismului, la oprirea brusc a unui
tratament cortizonic de lung durat sau n urma suprarenalectomiei.
Fiind o situaie de urgen se administreaz preparate i.v de hidrocortizon sau
preparate i.m. de cortizon i glucoz 5% n soluie de ser fiziologic, n perfuzie i.v.; la
nevoie se administreaz adrenalin.
Hiperplazia congenital a suprarenalelor
Face parte din grupul afeciunilor datorit tulburrilor genetice prin deficit enzimatic
al biosintezei corticosteroizilor. Deficitul de hidrocortizon i/sau aldosteron determin
secreie crescut de ACTH (prin feedback negativ) i/sau de angiotensin II;
suprarenalele sintetizeaz cantiti crescute de steroizi androgeni, cu efecte
virilizante.
Se administreaz hidrocortizon sau cortizon, la nevoie i fludrocortizon acetat, care
au aciune supresiv asupra secreiei de ACTH; se normalizez i secreia de
androgeni.
La bolnavii cu sindrom Cushing n timpul i dup rezecia chirurgical a unei tumori
secretoare de hidrocortizon. Se administreaz doze mari de hidrocortizon.
2.n scop diagnosticDiagnosticul bolii Cushing
- testul de supresie la dexametazon (datorit T1/2 lung 36-72 h produce n mod
normal scderea marcat a secreiei de ACTH, prin feed-back negativ); lipsa efectului
supresor suspiciune de boal Cushing
Glucocorticoizii cu poten mare, de obicei dexametazona, sunt folosii pentru inhibarea
secreiei de ACTH, necesar diagnosticrii sindromului Cushing (eliminarea urinar de
metabolii ai hidrocortizonului nu scade), i diferenierii hipercorticismului de origine
hipofizar de cel prin cancer suprarenal (n cancer nu are loc modificarea eliminrii
urinare de corticosteroizi).
3.Indicaii ca ageni farmacologici (n boli neendocrine)
Indicaii corespunztoare aciunii antiinflamatoare
Boli inflamatorii severe
-poliartrita reumatoid. n cazuri grave care nu rspund la medicaia specific.
Administrarea glucocorticoizilor se face oral sau prin injectare intraarticular n situaiile
n care sunt afectate un numr mic de articulaii printr-o inflamaie persistent.
199
200
201
3. DIABET STEROIDIC
5. MIOPATIE CORTIZONIC
-scderea masei musculare (catabolism proteic), fatigabilitate
6. DISEMINAREA INFECIILOR
efect imunosupresor
scderea rezistenei la infecii( antiinfecioase) risc
de diseminare a unei infecii localizate;
n timpul tratamentului cu glucocorticoizi este obligatorie asocierea unei
medicaii antiinfecioase specifice!
7. INTRZIEREA CRETERII LA COPII
catabolism proteic, scderea sintezei de colagen ntrzierea, limitarea creterii
la copii;
8. ATROFIA PIELII
-aplicarea local ( scderea sintezei de colagen), ndelungat determin:
a. striuri, vegeturi, echimoze;
b. favorizarea infeciilor bacteriene i micotice
9. ULCER GASTRIC I DUODENAL
202
Contraindicaii:
ulcer gastro-duodenal;
insuficien cardiac, HTA;
osteoporoz, osteonecroz, distrofii musculare,
diabet zaharat;
psihoze;
sarcin;
boli infecioase fr tratament specific
infecii virotice grave
!!!!! Toate contraindicaiile sunt relative n condiiile n care glucocorticoizii
sunt utilizai ca medicaie de urgen.!!!!!!
203
Clasificare:
1. Dup poten:
n funcie de potena aciunii antiinflamatoare (doze echivalente cu 20 mg
hidrocortizon);
Cu poten mic
HIDROCORTIZON() - 20 mg
(poten relativ 1 - etalon);
CORTIZON() - 25 mg
(poten relativ 0,8);
Cu poten medie
PREDNISON() - 5 mg
(poten relativ 4);
PREDNISOLON() - 5 mg
(poten relativ 4);
METILPREDNISOLON() - 4 mg
(poten relativ 5);
TRIAMCINOLON() - 4 mg
(poten relativ 5);
Cu poten mare, aciune marcat
PARAMETAZONA - 2 mg
(poten relativ 10);
DEXAMETAZONA- 0,75 mg
(poten relativ 25);
BETAMETAZONA- 0,75 mg
(poten relativ 25
.
2. n funcie de raportul dintre efectul glucoreglator (antiinflamator)/
mineralcorticoid (de retenie hidrosalin):
CORTIZON()
timp de njumtire mediu (12-36 h)
PREDNISON()
PREDNISOLON()
METILPREDNISOLON()
TRIAMCINOLON()36 h
timp de njumtire lung (36-72 h)
PARAMETAZONA
DEXAMETAZONA
BETAMETAZONA
21
C CH2 OH
H3 C
OH
18
O
19
1
13
CH3
14
15
HO
11-cetoreducere
19
1
Cortizon()
13
CH3
14
21
16
15
10
3
17
12
11
2
7
5
4
16
10
3
17
12
11
20
C CH2 OH
H3 C
OH
18
5
6
Hidrocortizon()
GLUCOCORTICOIZI NATURALI
205
O
21
20
20
C CH2 OH
H3 C
OH
O
19
1
13
CH3
16
18
HO
11-cetoreducere
Cortizon()
5
4
CH3
15
14
9
8
Hidrocortizon()
5
6
O
20
21
20
C CH2 OH
H3C
OH 11-cetoreducere
17
12
O
1
2
3
11
13
CH3
HO
16
19
1
14
15
21
C CH2 OH
H3 C
OH
18
18
19
16
13
10
17
12
11
10
19
15
14
17
12
11
21
C CH2 OH
H3 C
OH
18
17
12
11
13
CH3
9
14
16
15
Compui
compuii
cu grupare
local;
Compui
actividup
localadministrare
inactivi
local ceto la C11 sunt inactivi
(grupare
hidroxi
la C11)
(grupare
cetosunt
la C11
)
sistemic
redui
prin metabolizare
la formele
11-hidroxi,
active
farmacologic;
apariia unei duble legri C1-C2 ( 1) crete de cca. 4-5 ori aciunea
antiinflamatoare (glucocorticoid) i prelungete T1/2;
206
Hidrocortizon()
HO
19
1
C CH2 OH
OH
17
12
11
19
1
15
14
9
8
10
3
CH2
18
12
HO
19
1
11
CH3
10
15
14
8
Cl
7
20 C CH
OH
2
CH3 21OH
17
16
CH3
13
Beclometazon
18
H3 C
HO
19
1
13
CH3
10
12
11
Betametazon
7
CH2
20
15
10
CH2
20 C CH
OH
2
CH3 21OH
17
16
CH3
13
14
11
CH3
2
7
12
HO
16
13
CH3
18
H3 C
21
20
C CH2 OH
OH
17
16
CH3
18
F
7
6
12
HO
19
1
15
11
CH3
5
4
14
21
Dexatametazon
O
10
14
15
20 C CH OH
2
CH3 21OH
17
16
OH
13
Triamcinolon()
7
207
Hidrocortizon()
CH3
15
18
C CH2 Cl
18
21
CH
3
12
O C
17
16
CH3O
13
20
19
1
11
CH3
10
H3 C C
HO
19
(furoat)
15
Cl
3
7
11
10
Mometazon furoat
13
9
Cl
7
3
4
15
14
8
Clobetasol
14
20
S CH2 F
C CH2 CH3
16
O
(propionat)
CH3
15
F
7
5
4
17
12
CH3
14
10
20 C CH
2 Cl
CH3 21OH
17
16
CH3
13
HO
11
CH3
2
7
5
4
12
HO
19
14
18
16
13
10
C CH2 OH
OH
17
12
11
18
H3 C
HO
19
O
21
20
Fluticazon propionat
Cortizon
Este un glucocorticoid fiziologic, este inactiv ca atare, n oraganism prin metabolizare
hepatic trece in hidrocortizon .Pentru administrare extern ,local este inactiv.
Se utilizeaz i sub form de acetat.
-Administrat oral se absoarbe uor;
-injectat i.m. ca suspensie, se absoarbe lent (Cp maxim dup 2-4 ore);
-la nivel hepatic este bioactivat n hidrocortizon n 30-60 minute.
Se utilizeaz ca medicaie de substituie n insuficiena corticosuprarenal.
Doz atac: 200-400mg
Doza de ntreinere:25-75 mg
Hidrocortizon
Este principalul glucocorticoid fiziologic; se utilizeaz ca atare i sub form de esteri.
-administrat oral, se absoarbe uor;
se utilizeaz local i sistemic;
Are aciune antiinflamatoare de referin pentru glucocorticoizi.
Produce retenie salin marcat, de referin pentru corticosteroizi.
Se utilizeaz exclusiv n insuficiena corticosuprarenal cronic (boala Addison), oral,
20-60 mg/zi, la copii, 0,25-0,5 mg/zi.
Hidrocortizonul acetat:
-antiinflamator, antialergic i antipruriginos local; se administreaz prin injectare local
sau topic.
208
n preparate pentru administrare local se mai utilizeaz: hidrocortizon butamirat, HCvalerat, HC-alcool (neesterificat).
Hidrocortizon succinat de sodiu
Ester hidrosolubil, este administrat i.v. lent sau n perfuzie. Este inactiv local, prin
hidroliz metabolic devine activ prin hidrocortizoul eliberat.
Se utilizeaz n:
-stri de oc, edem Quicke, edem laringian, edem pulmonar toxic, insuficien
respiratorie acut, ru astmatic, stri septice grave, com, encefalite i meningite acute,
criz addisonian.
-n strile de oc se administreaz 10-20 mg/kg, o dat; n rest 100-200mg, la nevoie,
dozele se repet dup 4-6 ore.
Nu se recomand asocierea hidrocortizonului henisuccinat n perfuzie cu alte
medicamente existnd numeroase incompatibiliti.
Produi de semisintez
Prednison ( delta 1 cortizon )
-ineficace local.
-potena antiinflamatoare este mai mare dect a hidrocortizonului (4X);
-efect mineralocorticoid mai redus comparativ cu hidrocortizonul (5X).
Forma activ biologic este prednisolonul.
Se utilizeaz n aceleai patologii ca i ceilali corticoizi..
Doza: 30-60 mg/zi, Doza de ntreinere: 5-10mg/zi
Prednisolon ( delta 1 hidrocortizon ) se administreaz topic (oftalmologie,
dermatologie- unguente, colir) i sistemic.
Prednisolon acetat- se utilizeaz rar pentru aciuni sistemice.
Prednisolon succinat de sodiu i prednisolon fosfat de sodiu- utilizai i.v. n cazuri de
criz.
Metilprednisolon
-derivatul 6-metil-al prednisolonului, cu proprieti apropiate cu acesta.
-gruparea CH3 duce la creterea potenei i aciunii antiinflamatoare.
Metilprednisolon acetat. Suspensie apoas cu caracter retard.
-se injecteaz i.m.
metilprednisolon succinat de sodiu. Forma hidrosolobil a metilprednisolonului. Se
utilizeaz n urgene.
Triancinolon
-derivatul 9 alfa -fluor 16 alfa hidroxi a prednisolonului
-restul de fluorur din poziia 9 duce la creterea activitii antiinflamatorii i scderea
efectului mineralocorticoid.
-datorit T1/2 lung nu se preteaz n tratamentul de substituie.
Efecte adverse: miopatie cortizonic.
Doza de atac: 8-30 mg, Doza de ntreinere: 4-8 mg
Parametazona
-6-fluor, 16 alfa-metil prednisolon
-poten mare i efect de lung durat
inhib marcat axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal (nu se recomand pentru
tratamente prelungite).
Doza de atac: 6-12 mg, Doza de ntreinere: 2-6 mg
209
Dexametazona
-9--fluor, 16--metil prednisolon
-are aciunea antiinflamatoare cea mai mare (30Xmai mare dect hidrocortizonul)
-0,75 mg este echivalent cu 5 mg prednison sau 20 mg hidrocortizon.
-nu determin retenie hidrosalin
-are aciune diabetogen mai intens dect restul glucocorticoizilor
-poate produce aritmii prin hipopotasemie i alcaloz.
Are T1/2 de 72- 78 ore, prin urmare nu se utilizeaz n tratamentul de substutuie.
Are aciune frenatoare asupra secreiei de ACTH, fiind utilizat pentru diagnosticarea
hiperfunciei CSR.
Doza de atac: 2-6 mg, Doza de ntreinere: 0,5-1 mg
Se utilizeaz n cure de scurt durat:
-dexametazon acetat- suspensie apoas
-dexametazon fosfat de sodiu-derivat hidrosolubil.
Betametazona
Izomerul dexametazonei (16-metil-), cu proprieti similare.
Se utilizeaz:
-ca atare local;
-betametazon dipropionat i valerat (local);
-betametazon fosfat de sodiu (i.v.).
-asocieri de betametazon fosfat de sodiu cu betametazon acetat sau dipropionat; aceaste
asocieri au avantajul unei aciuni cu instalare rapid (prin componenta hidrosolubil) i
de lung durat ( prin suspensie)
.
Glucocorticoizi utilizai exclusiv local:
Glucocorticoizii utilizai n dermatologie sunt utili datorit aciunii lor antiinflamatoare,
antialergice i antipruriginoase i sunt clasificai n 4grupe n funcie de intensitatea
aciunii lor antiinflamatoare.
1. cu aciune slab: hidrocortizon acetat 1%, prednisolon acetat 0,5%, dexametazon
0,1%;
2. cu aciune medie: betametazon valerat 0,05%, clobetazol butirat 0,05%, desonid
0,05%, fluocinolon acetonid 0,025%, fluocortolon caproat 0,25%, triamcinolon
acetonid 0,025% etc.
3. cu aciune intens: betametazon dipropionat 0,05%, betametazon valerat 0,1%,
budesonid 0,025%, fluocinolon acetonid 0,2%, hidrocortizon butamirat 0,1%,
metilprednisolon acetat 0,1%, mometazon furoat 0,1%;
4. cu aciune foarte intens: betametazon dipropionat 0,05%, clobetasol propionat
0,05%.
n oftalmologie:
Se utilizeaz: hidrocortizon, hidrocortizon acetat 1%, prednison acetat sau fosfat de sodiu
0,1-1%, prednisolon 0,5%, triamcinolon acetonid 0,1%, desonid 0,25%, dexametazon sau
dexametazon fosfat de sodiu 0,1%, betametazon 0,1%, fluorometalon 0,1-0,25%,
medrison 1%.
Se condiioneaz sub form de soluii, suspensii, unguente simple sau n asociaie cu
antibiotice i/sau antiseptice.
210
MINERALOCORTICOIZII
Mineralocorticoizii sunt sintetizai n zona glomerular a corticosuprarenalei, principalul
hormon fiind adosteronul.
Rol fiziologic reglarea metabolismului electroliilor i al apei;
retenie de Na+ i H2O, eliminare de K+ i H+;
principalul mineralcorticoid natural ALDOSTERON(A)
Mecanism de aciune : similar cu al glucocorticoizilor
datorit caracterului lipofil marcat, mineralcorticoizii traverseaz uor membrana
celular i ptrund n citoplasm unde se leag de receptori specifici citosolici;
complexul receptor citosolic - mineralcorticoid traverseaz membrana nuclear,
iar aici se leag de ADN i cromatin i determin procese de transcripie
ARNm specific, care apoi este supus unui proces de translaie la nivel ribozomal
cu formare de proteine specifice care activeaz i cresc numrul moleculelor de
Na+, K+-ATP-az de la nivelul tubului contort distal i tubului colector .
Na+, K+-ATP-aza stimuleaz reabsorbia Na+ la schimb cu K+ i H+
Mineral
Corticoid
Proteine
specifice
Na+ H2O
K+ H+
211
Angiotensinogen
REGLAREA SECREIEI DE
MINERALCORTICOIZI
Renina
Angiotensin I
REGLAREA SECREIEI:
Enzima de conversie
+
a
angiotensinei
prin sistemul renin-angiotensin-aldosteron;
secundar ACTH hipofizar stimuleaz uor secreia de mineral-corticoizi
creia de mineralocorticoizi
Angiotensin II
+
Aldosteron
213
HORMONUL ADRENOCORTICOTROP
(CORTICOTROPINA, CORTICOTROFINA, ACTH)
214
Rp. specifici
Gs
A.C.
AMPc
mobilizarea colesterolului
(mitocondrii de la nivelul
celulelor din corticosuprarenal)
Steroidogenez
(glucocorticoizi)
PRODUSE FARMACEUTICE
CORTICOTROFINA (ACTH) Corticotrophinum, Corticotropin
Este un hormon secretat de celulele corticotrope ale hipofizei anterioare,are structur
peptidic liniar cu o secven de 39 de aminoacizi,
este hormonul natural, obinut prin extracie;
are 39 de aminoacizi, primii 24 indispensabili pentru aciune, restul cu
specificitate de specie (imprim aciune antigenic);
dozare n u.i.
Controlul activitii secretorii a adenohipofizei se realizeaz de ctre hormonul eliberator
al corticotropinei CRH care este produs de hipotalamus i secretat n sistemul
porthipofizar( corticotrofin- releasing factorCRH)
Farmacocinetic:
administrare i.m. sau n perfuzie i.v.;
T1/2 scurt (15-20 min.)
Farmacodinamie:
acioneaz prin stimularea secreiei de hidrocortizon de ctre suprarenal
Farmacoterapie:
toate indicaiile glucorticoizilor (corticoterapie indirect);
n scop diagnostic, explorarea capacitii funcionale a corticosuprarenalei
(ACTH nu este activ cnd CSR nu este funcional!)
- n insuficien corticosuprarenal determinat de hipofuncia hipofizar
- n afeciuni inflmatorii.
- are aceleai indicaii ca i glucocorticoizii,
Prezint toate contraindicaiile corticosteroizilor (risc de corticodependen mai mic), dar
i reacii de tip alergic (inclusiv oc anafilactic)
Efectele ACTH-ului sunt de fapt efectele hidrocortizonului a crui secreie i sintez o
stimuleaz.
ACTH-ul ca medicament
-se dozeaz n U.I.
215
-se administreaz prin injectare i.m. sau i.v. n perfuzie (este inactivat la administrare
oral- are structur peptidic),
Reaciile adverse sunt aceleai ca i pentru hidrocortizon, n plus se adaug reaciile
alergice care pot aprea datorit structurii sale proteice.
TETRACOSACTID
este peptid semisintetic, cuprinde primii 24 de aminoacizi indispensabili
pentru aciune din structura ACTH;
dozare n mg (1 mg 100 u.i. ACTH)
. Are aceleai indicaii, caracteristici farmacocinetice i farmacodinamice ca i
ACTH
-are aceleasi indicaii ca i ACTH-ul
-riscul reaciilor alergice este mai redus.
Produs : Cortrosyn dpt, Synachten dpt,
fiole 1 mg/ml;
produse retard, permit administrarea de 2ori pe sptmn a 0,5-1 mg
-
ANTICORTICOIZII
Sunt :--substane inhibitoare ale biosintezei i aciunii steroizilor corticosuprareneli,
--substane toxice directe asupra celulelor corticosuprarenale
METIRAPONUL inhib citocrom P450 ,respectiv biosinteza hidrocortizonului i
biosinteza aldosteronului.
Se utilizeaz n hipercorticism,prin neoplasm suprarenal,sau prin tumori secretoare de
ACTH., n scop diagnostic ,pentru testarea capacitii secretorii de ACTH a
adenohipofizei.
Reacii adverse: hirsutism prin creterea sintezei de androgeni, HTA.
AMINOGLUTETIMIDA- inhib citocrom P450,limiteaz biosinteza steroizilor
corticosuprarenali,inhib i aromataza enzim care catalizeaz conversia androgenilor n
estrogeni,avnd i aciune antiestrogenic.
Se utilizeaz- pentru scderea secreiei de hidrocortizoni n tratamentul unor tumori
hormonosensibile ( cancer de prostat, cancer mamar).
KETOCONAZOL substan antimicotic, care n doze mari inhib citocrom P450, 17
alfa, inhibnd sinteza steroizilor corticosuprarenali i testiculari.
Se utilizeaz n sindromul Cushing i unele tumori secretoare de steroizi.
MITOTAN- are structur apropiat cu cea a DDT(clorofenotanului)- avnd aciune
citotoxic asupra celulelor corticosuprarenale normale sau neoplazice.
Se utilizeaz n cancer suprarenal inoperabil.
MIFEPRISTON- este un antagonist al receptorilor progesteronului, fiind un
anticorticoid. La doze mari , inhib i receptorii glucocorticoizilor,blocnd astfel reglarea
de tip feedback a axului hipotalamo-hipofizo- corticosuprarenal, determinat de creterea
nivelului endogen de ACTH i hidrocortizon.
Antagonitii mineralocorticoizilor - diuretice antialdosteronice cap. Diuretice.
216