Sunteți pe pagina 1din 40

C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A.

TICA Farmacologia sistemului nervos central

FARMACOLOGIA
SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
Substanţele cu acţiune la nivelul sistemului nervos central (SNC) exercită efecte
deprimante sau excitante asupra acestuia. În categoria deprimantelor S.N.C. sunt incluse
următoarele clase de medicamente: narcoticele, hipnoticele, anxioliticele (tranchilizantele
minore), sedativele, neurolepticele (tranchilizantele majore), anticonvulsivantele (antiepilepti-
cele), relaxantele musculare polisinaptice (miorelaxantele) şi analgeticele centrale (opioide), în
timp ce în cea a stimulantelor S.N.C sunt incluse: analepticele corticale, analepticele bulbare,
analepticele medulare, antidepresivele şi antiparkinsonienele.

NARCOTICELE
Narcoticele sau anestezicele generale sunt un grup complex de substanţe
medicamentoase, cu efecte deprimante asupra sistemului nervos central, care generează starea de
narcoză. Prin definiţie, narcoza reprezintă o suspendare completă şi reversibilă a funcţiilor
sistemului nervos central; ea se exprimă prin somn narcotic din care bolnavul nu poate fi
temporar trezit, analgezie, dispariţia reflectivităţii şi, în grade diferite, relaxarea musculaturii
striate.
Acţiunea narcoticelor se realizează la nivelul axului cerebrospinal, deprimarea începând
cu zonele din sistemul nervos central cele mai evoluate (etajul cortical) şi continuând cu etajele
subcorticale; funcţiile vitale, controlate de centrii bulbari sunt ultimele influenţate. În final, apare
o abolire completă a funcţiilor SNC, care se menţine pe durata administrării narcoticului.
Succesiunea de fenomene care apar după administrarea anestezicelor generale a fost
studiată de Guedel, în urmă cu aproximativ un secol, el împărţind narcoza generată de eterul
etilic în mai multe perioade sau stadii. Acestea sunt importante pentru a cunoaşte profunzimea
narcozei, pentru a stabili momentul optim pentru declanşarea actului chirurgical şi, de asemenea,
pentru a preveni apariţia unor incidente nedorite în cursul actului anestezic.
Narcoza se desfăşoară pe parcursul următoarelor perioade şi faze:
1. Perioada de inducţie - se caracterizează prin analgezie, amnezie, respiraţii neregulate
şi apariţia unor fenomene excitatorii, generate de suprimarea unor mecanisme inhibitoare (depri-
marea celulelor Golgi tip II).
Perioada de inducţie poate fi subîmpărţită în două faze:
- faza de analgezie iniţială (de beţie): se manifestă prin diminuarea progresivă a stării
de conştienţă (bolnavul rămânând prezent în mediu), scăderea sensibilităţii dureroase,
amnezie, păstrarea percepţiei senzoriale. Pe parcursul acestei faze pot apare halucinaţii,
euforie, vise;
- faza de excitaţie: începe odată cu pierderea cunoştiinţei. Pe parcursul acestei faze apar
fenomene de excitaţie psihomotorie, tonus muscular crescut, respiraţie rapidă şi
neregulată, tahicardie, creşterea moderată a tensiunii arteriale, midriază moderată.
2. Perioada de anestezie generală - se caracterizează prin somn narcotic (din care
bolnavul nu poate fi temporar trezit), analgezie, abolirea percepţiilor senzoriale şi, în grade
diferite, relaxarea musculaturii striate. Această perioadă prezintă, la rândul său, trei faze:

37
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

- faza de somn narcotic superficial: se caracterizează prin analgezie, tonus muscular


crescut, dispariţia reflexului de clipire, diminuarea reflexului faringian, laringian şi peri-
toneal, midriază discretă;
- faza de somn narcotic profund (de anestezie chirurgicală): în care dispar treptat
reflexele, se produce relaxarea musculaturii striate, scad frecvenţa şi creşte amplitudinea
mişcărilor respiratorii, scăde moderat tensiunea arterială, se normalizează diametrul
pupilar;
- faza de alarmă (de paralizie medulară): se exprimă prin deprimarea marcată a
respiraţiei (ca urmare a paraliziei musculaturii respiratorii), scăderea periculoasă a
tensiunii arteriale şi dispariţia reflexului pupilar fotomotor.
3. Perioada toxică - în care apare abolirea respiraţiei spontane, colaps, stop cardiac,
midriază fixă şi exitus.
Această împărţire a narcozei în perioade şi faze este caracteristică eterului etilic şi poate
fi cu greu aplicată substanţelor narcotice moderne, care sunt mult mai active şi în cazul cărora
perioadele şi fazele narcozei se desfăşoară mult mai rapid, suprapunându-se unele cu celelalte.
Dificultăţile de deosebire a fazelor narcozei sunt amplificate de utilizarea medicaţiei preaneste-
zice, la care se apelează pentru:
- potenţarea acţiunii narcotice;
- calmarea bolnavului (anxioliză);
- obţinerea unei inducţii rapide şi plăcute;
- scăderea dozei totale de narcotic;
- potenţarea efectului relaxant asupra musculaturii striate;
- potenţarea analgeziei generate de narcotic;
- evitarea accidentelor cardiace, apărute ca urmare a stimulării simpatice;
- împiedicarea hipersalivaţiei, hipersecreţiei traheo-bronşice sau a vomei.
Cel mai frecvent, se apelează în preanestezie la administrarea de:
- anticolinergice (atropină, glicopirolat);
- anxiolitice (diazepam, midazolam);
- neuroleptice (droperidol).
Pentru realizarea inducţiei anestezice se apelează la:
- hipnotice barbiturice cu acţiune de durată ultrascurtă (pentotal sodic, metohexital sodic);
- propofol;
- ketamină;
- analgetice majore opioide (petidină, pentazocină, fentanyl, sufentanyl, alfentanyl);
- blocante neuro-musculare cu depolarizare prelungită (succinilcolină);
- blocante neuro-musculare antidepolarizante (vecuronium, rocuronium, atracurium etc).

Mecanisme de acţiune ale narcoticelor


Mecanismele de acţiune ale narcoticelor inhalatorii nu sunt încă elucidate, însă se
cunoaşte faptul că ele nu posedă un receptor specific, iar acţiunea lor este de natură fizică.
Profunzimea narcozei este determinată de numărul moleculelor de narcotic la nivelul locului
specific de acţiune, care se presupune a fi membrana celulară.
În cazul narcoticelor, corelaţia doză-efect este de tip liniar.
Există mai multe teorii care încearcă să explice deprimarea funcţiilor neuronale de către
narcotice.
Teoria clatrării (Pauling-Miller) se referă la interacţiunea apărută între moleculele de
narcotic şi lipidele, proteinele sau moleculele de apă din structura membranelor celulare şi

38
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

intracelulare, care ar conduce la modificarea fluidităţii materialului membranar, a diametrului


porilor membranari sau al aranjamentului molecular, cu blocarea funcţiei canalelor ionice.
Meyer şi Overton consideră că acţiunea anestezicelor generale este esenţial dependentă
de coeficientul de partiţie (raportul dintre liposolubilitate şi hidrosolubilitate), concluzionând că
acţiunea lor este cu atât mai puternică cu cât acest coeficient este mai mare.
O altă teorie este cea teoria expansiunii de membrană, care ia în considerare fluctuaţiile
de volum determinate de alternarea, sub acţiunea narcoticelor, a stării de gel cu starea lichidiană
a matricei fosfolipidice membranare, ceea ce influenţează starea proteinelor membranare. Acest
fapt conduce la modificări ale circulaţiei ionice responsabile de excitabilitatea neuronală.
În concluzie, se poate afirma că narcoticele sunt substanţe lipofile, care interacţionează
cu părţile hidrofobe ale proteinelor, producând distorsiuni reversibile ale membranelor celulare şi
intracelulare, ceea ce determină perturbarea sau blocarea funcţiei canalelor ionice. Acest fapt
produce hiperpolarizare membranară (prin activarea canalelor de potasiu sau clor sau prin
blocarea influxului de sodiu), scăderea excitabilităţii şi inhibiţia neuronilor din diferitele zone ale
sistemului nervos central.
Analgezia iniţială este consecinţa deprimării neuronilor din coarnele posterioare ale
măduvei spinării.
Faza de excitaţie constatată poate fi explicată prin deprimarea celulelor Golgi II, care au
funcţie inhibitorie.
Perioada de anestezie generală propriu-zisă este determinată de deprimarea progresivă a
sistemului reticulat activator ascendent şi a măduvei spinării, fapt ce explică abolirea
reflectivităţii şi relaxarea musculaturii striate.
Centrii respiratori şi cardio-vasomotori, localizaţi la nivel bulbar, sunt ultimii deprimaţi,
ei fiind cei mai vechi filogenetic şi cel mai puţin sensibili. Deprimarea lor apare la concentraţii
toxice de narcotic şi se exprimă prin stop cardio-respirator şi exitus, dacă nu se intervine urgent.

Clasificarea narcoticelor (anestezicelor generale)


În funcţie de calea de administrare şi de starea fizică la temperatura camerei, anestezicele
generale se împart în:
1. Narcotice inhalatorii:
- lichide volatile: eterul etilic, halotanul, enfluranul, izofluranul, metoxifluranul,
desfluranul, sevofluranul, cloroformul;
- gazoase: protoxidul de azot, ciclopropanul.
2. Narcotice intravenoase:
- barbiturice: pentotalul sodic, metohexitalul sodic;
- cu structură diversă: benzodiazepine, asocierea droperidol - analgetice opioide,
ketamina, etomidatul, propofolul.

NARCOTICELE INHALATORII

Narcoticele inhalatorii sunt substanţe liposolubile, cu coeficient de partiţie mare. Ele se


administrează pe cale pulmonară, cu ajutorul măştii Ambu sau Ruben sau al sondei de intubaţie,
conectată la un aparat care asigură un volum constant de narcotic în unitatea de timp.
Pătrunderea narcoticului inhalator în organism depinde de concentraţia acestuia în aerul
inspirat, de difuziunea prin membrana alveolară, de ventilaţia pulmonară, de solubilitatea în
sânge şi de gradientul de concentraţie arterio-venos.

39
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Gradientele de concentraţie pentru orice gaz anestezic variază în ordinea: concentraţia de


gaz furnizată de aparatul de anestezie > concentraţia în aerul inspirat > concentraţia în aerul
alveolar > concentraţia gazului în sângele arterial > concentraţia cerebrală.
Coeficienţii de partiţie ai diferitelor narcotice inhalatorii sunt ilustrate în tabelul 1.

Narcotic Sânge/gaz Creier/Sânge Muşchi/Sânge Grăsime/Sânge

Protoxid de azot 0,47 1,1 1,2 2,3


Halotan 2,3 2,9 3,5 60
Enfluran 1,91 1,4 1,7 36
Izofluran 1,4 2,6 4 46
Sevofluran 0,6 1,7 3,1 47,5
Desfluran 0,42 1,3 2 27,2
Tabel nr. 1. Coeficienţii de partiţie
ai narcoticelor inhalatorii la 370C.

Inducţia anestezică apare atunci când este atinsă presiunea parţială anesteziantă la nivel
cerebral. Creierul trebuie considerat ca fiind ţinta finală a anestezicului administrat, iar
menţinerea constantă şi la un nivel optim a presiunii parţiale a anestezicului la nivelul cerebral
(strict dependentă de concentraţia anestezicului în aerul alveolar) reprezintă principalul scop al
unei anestezii.
Concentraţia alveolară minimă (minim alveolar concentration - MAC) reprezintă cea mai
redusă concentraţie a anestezicului din aerul alveolar, în echilibru cu cea din creier, care permite
un nivel al anesteziei la care incizia chirurgicală nu este urmată de răspuns motor la 50 % din
pacienţi. Prin valoarea concentraţiei alveolare minime se exprimă potenţa anestezicelor
inhalatorii (tabelul nr. 2).

Anestezic inhalator Concentraţia alveolară minimă


(M.A.C.)
Protoxid de azot 104 %
Halotan 0,77 %
Enfluran 1,70 %
Izofluran 1,15 %
Sevofluran 1,71 %
Desfluran 6%
Metoxifluran 0,16 %
Tabel nr. 2. Concentraţia alveolară minimă
a diferitelor anestezice inhalatorii.

Concentraţia alveolară minimă poate fi influenţată de o serie de factori (tabelul nr. 3).

Scăderea Creşterea
concentraţiei alveolare minime concentraţiei alveolare minime
- vârsta înaintată - hipertermia
- hipotermia - alcoolism cronic
- asocierea altor deprimante ale SNC - creşterea nivelului
(opioide, BDZ) eurotransmiţătorilor
- asocierea cu antihipertensive centrale la nivelul sistemului nervos central
- alcoolism acut (inhibitori de monoaminoxidază)
- sarcina
- asocierea protoxidului de azot
Tabel nr. 3. Factori modificatori ai concentraţiei alveolare minime
a anestezicelor inhalatorii.

40
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Dintre toate narcoticele inhalatorii menţionate, cele mai utilizate la ora actuală sunt
sevofluranul, desfluranul şi izofluranul, precum şi protoxidul de azot.

Efectele narcoticelor inhalatorii asupra diverselor aparate şi sisteme

Efecte asupra sistemului nervos central. Narcoticele inhalatorii determină creşteri


variabile ale fluxului sanguin cerebral, ca urmare a vasodilataţiei cerebrale pe care o provoacă.
Acest efect nu are aceeaşi intensitate pentru toate anestezicele inhalatorii şi este autolimitat în
timp. Astfel, fluxul sanguin cerebral se normalizează după două ore de administrare a halotanului.
Anestezicele generale volatile au tendinţa de a scădea necesităţile metabolice de oxigen la
nivel cerebral, cea mai accentuată reducere observându-se la izofluran şi desfluran. În plus, în
cazul izofluranului, se constată un efect protector mai puternic faţă de ischemia cerebrală,
comparativ cu halotanul.
Izofluranul şi desfluranul se pare că posedă o curbă de corelaţie mai avantajoasă între
necesităţile metabolice cerebrale în oxigen şi fluxul sanguin cerebral, explicată printr-o creştere
mai puţin accentuată a fluxului sanguin la creşterea PaCO2.
În cazul scăderii complianţei intracraniene, creşterea fluxului sanguin cerebral (ca urmare
a acţiunii anestezicelor inhalatorii) se însoţeşte de creşterea atât a volumului sanguin cerebral,
cât şi a presiunii intracraniene. De asemenea, ele pot altera temporar mecanismele care
controlează producerea şi drenajul lichidului cefalo-rahidian.
În prezenţa unei hipocapnii moderate, izofluranul se pare că determină creşteri mai puţin
periculoase ale presiunii intracraniene, comparativ cu enfluranul sau cu halotanul.
Enfluranul este singurul anestezic inhalator care generează electroencefalografic
complexe vârf-undă (asemănătoare cu cele din epilepsie), fapt accentuat de hipocapnie.
Anestezicele inhalatorii determină reducerea amplitudinii şi creşterea timpului de latenţă
a potenţialelor evocate, înregistrate la nivelul componentelor somato-senzoriale corticale.
Efecte respiratorii. Anestezicele inhalatorii provoacă scăderea dependentă de doză a
ventilaţiei pulmonare, cu creşterea PaCO2. Scăderile volumului curent sunt doar parţial
compensate prin creşterea frecvenţei respiraţiilor, astfel că ventilaţia alveolară este redusă.
Administrarea asociată a anestezicelor volatile şi a protoxidului de azot determină, pentru
aceeaşi valoare a MAC, o creştere mai mică a PaCO2, comparativ cu administrarea singulară a
narcoticului volatil.
Anestezicele volatile au acţiune deprimantă asupra funcţiei musculaturii cu rol în
mişcările respiratorii; în cursul unei anestezii profunde, la fiecare mişcare inspiratorie apare o
deprimare a spaţiilor intercostale şi o bombare a abdomenului.
Administrarea anestezicelor inhalatorii deprimă, dependent de doza administrată,
mecanismele de control ale ventilaţiei. Astfel, chiar concentraţiile subanestezice, de 0,1 MAC,
provoacă o scădere a ventilaţiei pulmonare, care este suficientă pentru a se constata apariţia
hipoxemiei. Asistarea respiraţiei, făcută în scopul înlăturării hipoxemiei, poate determina
suprimarea respiraţiilor spontane, dacă determină o scădere a PaCO2 cu mai mult de 5 mm Hg.
Majoritatea anestezicelor inhalatorii provoacă scăderea rezistenţei în căile respiratorii, ca
urmare a creşterii calibrului acestora prin bronhodilataţie. Dintre ele, halotanul pare a avea cel
mai pronunţat efect bronhodilatator, fiind preferat la bolnavii cu astm.
Anestezicele volatile se pare că nu influenţează raportul ventilaţie/perfuzie la nivelul
alveolelor pulmonare, îndepărtându-se astfel riscul de apariţie a vasoconstricţiei pulmonare
hipoxice.
Efecte cardiovasculare. Anestezicele volatile determină scăderea presiunii arteriale,
dependentă de doză şi de substanţa administrată. Diminuarea tensiunii arteriale este rezultatul
scăderii debitului cardiac (halotan, enfluran) sau al vasodilataţiei periferice (izofluran).

41
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Protoxidul de azot provoacă o reacţie simpatomimetică moderată, manifestată prin


creşterea rezistenţelor vasculare sistemice şi pulmonare şi previne scăderea tensiunii arteriale,
determinată de anestezicele volatile (efect benefic în cazul asocierii).
Administrarea asociată a protoxidului de azot şi a analgeticelor opioide poate conduce la
scăderea presiunii arteriale şi a debitului cardiac.
Debitul cardiac şi contractilitatea miocardică (inotropismul) sunt deprimate moderat,
acest efect fiind accentuat de administrarea asociată a blocantelor canalelor de calciu sau a
blocantelor receptorilor beta-adrenergici.
Distribuţia debitului cardiac la nivelul diverselor organe suferă modificări, astfel, se
constată creşterea fluxului sanguin cerebral (halotan), a irigaţiei muşchilor scheletici (izofluran)
şi a pielii, în timp ce fluxul sanguin renal, gastro-intestinal şi hepatic scad.
Funcţia cronotropă este moderat influenţată, de anestezicele volatile, ca urmare a
efectului depresor direct asupra nodulului sino-atrial.
În cazul izofluranului, se constată o creştere a frecvenţei cardiace, probabil datorită
reacţiei baroreceptorilor faţă de scăderea presiunii arteriale.
Dimpotrivă, în cursul anesteziei generale cu halotan nu se constată decât o modificare
minimă a frecvenţei cardiace la scăderea presiunii arteriale, datorată probabil afectării activităţii
baroreceptorilor.
Halotanul posedă cele mai accentuate proprietăţi proaritmogene, ca urmare a capacităţii
sale de a creşte concentraţia plasmatică de adrenalină.
Enfluranul şi mai ales izofluranul provoacă mai rar aritmii.
Circulaţia coronariană poate fi influenţată de administrarea anestezicelor volatile, ca
urmare a perturbării raportului dintre fluxul sanguin coronarian şi necesităţile de oxigen ale
miocardului. Astfel, izofluranul produce, în condiţii de reducere a presiunii de perfuzie
coronariană, vasodilataţia arteriolelor care irigă miocardul, putând să apară fenomenul de ”furt
sanguin“ în zonele în care există stenoze arteriale de natură aterosclerotică. În acest fel, creşte
riscul de instalare a infarctului miocardic, deoarece coronarele stenozate sunt rigide (ca urmare a
existenţei plăcilor de aterom), fapt ce conduce la devierea sângelui prin coronarele neafectate.
Efecte asupra aparatului genito--urinar. Toate anestezicele volatile determină scăderea
fluxului sanguin, a ratei de filtrare glomerulară si diurezei.
Anestezicele volatile provoacă relaxarea musculaturii uterine, favorizând pierderile
sanguine în intervenţiile chirurgicale ginecologice şi străbat bariera placentară, putând avea
efecte deprimante cardio-respiratorii asupra fătului.
Efecte asupra musculaturii striate. La acest nivel, anestezicele volatile au proprietăţi
relaxante neuromusculare şi potenţează efectul curarizantelor antidepolarizante, în ordinea:
izofluran > enfluran > halotan > protoxid de azot.

Reprezentanţi

Eterul etilic - este un lichid volatil incolor, inflamabil, explozibil, cu miros caracteristic,
puţin utilizat la ora actuală deoarece inducţia şi revenirea din narcoză sunt lente şi neplăcute,
provoacă bronhospasm, laringospasm, greaţă, vomă şi creşte presiunea lichidului cefalo-
rahidian; deasemeni, apare frecvent stimulare simpato-adrenergică, cu suprasolicitarea cordului.
În schimb, eterul etilic determină analgezie intensă, iar efectul hipnotic şi relaxarea musculaturii
striate sunt bune, ceea ce permite reducerea dozelor blocantului neuro-muscular administrat
asociat.
Funcţia renală şi cea hepatică sunt puţin afectate de narcoza cu eter etilic, deoarece
substanţa se elimină în procent de peste 90 % pe cale pulmonară, restul eliminându-se renal şi
prin piele.

42
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Eterul etilic poate determina hiperglicemie şi acidoză metabolică, prin acumulare de


lactat şi piruvat.
Efectele adverse ale eterului etilic impun asocierea de atropină (pentru combaterea
efectelor digestive si diminuarea riscului de atelectazie postoperatorie, ca urmare a hipersecreţiei
traheo-bronşice) şi de hipnotice barbiturice cu durată de acţiune scurtă, cum este tiopentalul,
pentru scurtarea timpului necesar inducţiei anestezice.
Halotanul – este o hidrocarbură halogenată, cu aspect de lichid incolor, neinflamabilă,
neexplozibilă, lipsită de efectele iritante respiratorii ale eterului etilic.
Din punct de vedere al potenţei anestezice, halotanul este un narcotic cu potenţă medie
(concentraţia alveolară minimă = 0,77 %).
Inducţia şi revenirea din narcoza cu halotan sunt rapide şi plăcute, în schimb analgezia şi
relaxarea musculaturii striate sunt slabe, iar reflexele viscerale sunt în mare parte conservate.
Pentru creşterea confortului anestezic, este necesară asocierea de analgetice majore
(opioide), blocante neuro-musculare antidepolarizante şi atropină (pentru îndepărtarea riscului
de deprimare cardiacă, indusă prin mecanism vagal), ca şi infiltrarea mezourilor cu anestezice
locale de tipul procainei sau xilinei (pentru suprimarea reflexelor peritoneale).
Halotanul determină deprimarea moderată a respiraţiei, prin scăderea sensibilităţii
centrului respirator la variaţiile PaCO2 (necesită asistarea respiraţiei sau chiar ventilaţie
mecanică), are slab efect bronhodilatator şi nu irită arborele traheo-bronşic. După cum s-a
afirmat anterior, halotanul poate fi folosit cu succes în narcoza la bolnavii cu astm bronşic
asociat.
La nivel cardio-vascular, halotanul provoacă o deprimare moderată, cu scăderea
contractilităţii, a debitului cardiac şi frecvenţei cardiace. Riscul de apariţie a aritmiilor ectopice
este destul de mare, deoarece halotanul creşte nivelul plasmatic al catecolaminelor şi
sensibilizează miocardul la acţiunea acestora.
Halotanul determină scăderea diurezei şi acumularea ionilor de sodiu, ca urmare a
scăderii filtrării glomerulare şi creşterii secreţiei de hormon antidiuretic. Din acest motiv, este
uneori necesară administrarea postoperatorie de furosemid.
Deoarece suprimă contractilitatea miometrului şi există risc crescut de sângerare
abundentă intra- şi postoperatorie, halotanul este contraindicat în operaţiile cezariene.
La nivel hepatic, halotanul determină rar (1/10.000-1/35.000 cazuri) hepatită halotanică,
manifestată prin icter intens, necroză hepatică, febră, greaţă, vomă şi deces în 30-60 % din
cazuri.
Mecanismul de apariţie al acestei afectări toxice hepatice nu este încă elucidat, dar se
presupune intervenţia unui mecanism imuno-alergic, de sensibilizare a hepatocitelor la acţiunea
halotanului. Datorită acestui fapt, se recomandă ca repetarea narcozei cu halotan să fie (pe cât
posibil) evitată.
Hepatita halotanică reprezintă unul dintre motivele majore pentru care administrarea
acestui narcotic inhalator a fost interzisă în cele mai multe ţări din lume.
O altă reacţie adversă foarte rară este hipertermia malignă, care se manifestă prin
creşterea marcată a temperaturii corporale şi prin rigiditatea musculaturii striate. Mecanismul
acestei reacţii adverse este necunoscut, bănuindu-se a fi vorba de o legare anormală a ionilor de
calciu la nivel muscular.
Enfluranul – este un eter halogenat, neinflamabil, neexplozibil, cu potenţă anestezică mai
mică decât cea a halotanului (concentraţia alveolară minimă = 1,68 %) şi proprietăţi
asemănătoare.
Comparativ cu halotanul, revenirea din narcoza cu enfluran este mai rapidă şi determină
o mai bună relaxare a musculaturii striate. Analgezia provocată de enfluran este bună, asigurând
astfel protecţie antişoc, iar intubaţia oro-traheală poate fi făcută fără administrarea curarelor.

43
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Narcoza cu enfluran necesită asistarea respiraţiei, deoarece efectul deprimant asupra


centrului respirator este mai accentuat, comparativ cu cel al halotanului.
La nivel cardio-vascular, acţiunea deprimantă a enfluranului este mai redusă, iar riscul de
aritmii este mult mai scăzut, faţă de halotan, deoarece nu sensibilizează miocardul la
catecolamine.
Enfluranul determină foarte rar reacţii toxice hepatice şi renale. Reducerea fluxului
sanguin renal, a ratei de filtrare glomerulară şi a diurezei sunt similare cu cele înregistrate în
cazul celorlalte anestezice inhalatorii şi sunt rapid reversibile după suprimarea administrării
enfluranului.
Enfluranul este relativ contraindicat la pacienţii cu antecedente convulsivante sau cu
anomalii cunoscute ale traseelor EEG.
Similar cu halotanul, enfluranul este extrem de rar folosit la ora actuală la nivel mondial.
Izofluranul – este un izomer al enfluranului, cu proprietăţi asemănătoare. Are o potenţă
anestezică medie (concentraţia alveolară minimă = 1,15 %).
Inducţia anestezică cu izofluran este rapidă, însă este utilizat mai ales pentru menţinerea
anesteziei generale, după realizarea inducţiei intravenoase rapide cu propofol sau tiobarbiturice
(thiopental, metohexital), în amestec cu oxigen 100 % sau oxigen şi protoxid de azot 50-60 %.
Relaxarea musculară produsă de izofluran este bună, permiţând folosirea unor doze
minime de curară.
Izofluranul creşte debitul sanguin cerebral, presiunea lichidului cefalo-rahidian şi
tensiunea intracraniană, fiind din acest motiv relativ contraindicat în neurochirurgie.
La nivel cardiovascular, deprimarea miocardică este minoră; totuşi, presiunea arterială
scade progresiv, ca urmare a vasodilataţiei dependentă de doză.
Frecvenţa cardiacă se măreşte, datorită intervenţiei baroreceptorilor la stimulul
reprezentat de scăderea presiunii arteriale.
Izofluranul poate provoca un fenomen de „furt coronarian”, prin dilatarea coronarelor din
zonele neafectate de procesul de ateroscleroză şi devierii sângelui din zonele ischemice către
teritoriile indemne, putând precipita instalarea unui infarct miocardic.
Izofluranul nu sensibilizează miocardul la catecolamine. Datorită acestor proprietăţi,
izofluranul se indică la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare sau la cei aflaţi în tratament cu
calciu-blocante sau beta-blocante.
Toxicitatea hepatică şi cea renală a izofluranului sunt reduse.
Utilizarea sa este redusă la ora actuală, fiind înlocuit de alte narcotice inhalatorii, mai
moderne (Sevofluran sau Desfluran).
Metoxifluranul – este un eter halogenat cu potenţă anestezică foarte mare (concentraţia
alveolară minimă =0,16 %).
Revenirea din narcoza cu metoxifluran este lentă, deoarece substanţa este foarte
liposolubilă.
Analgezia şi relaxarea musculaturii striate sunt bune.
Metoxifluranul nu relaxează semnificativ miometrul şi nu inhibă contractilitatea acestuia,
putând fi folosit în operaţiile cezariene sau intervenţiile chirurgicale din cursul sarcinii.
Deprimarea miocardică este moderată şi se manifestă prin scăderea contractilităţii şi a
debitului cardiac, bradicardie şi hipotensiune arterială dependentă de doză.
Metoxifluranul sensibilizează puţin miocardul la catecolamine.
Toxicitatea caracteristică a metoxifluranului este reprezentată de nefrita metoxifluranică,
apărută ca urmare a eliminării pe cale renală a fluorului anorganic, rezultat în urma metabolizării
hepatice a substanţei. Din acest motiv, metoxifluranul este scos din uz în majoritatea ţărilor.
Desfluranul – este un substituent fluorinat al izofluranului, care se prezintă ca un lichid
volatil, neinflamabil, necoroziv pentru metale.

44
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Solubilitatea în sânge a desfluranului este redusă, fapt care determină o potenţă mai mică
(concentraţia alveolară minimă =6), faţă de izofluran.
Desfluranul asigură narcoză care poate fi controlată precis, permiţând inducţia şi reveni-
rea rapidă din starea de narcoză (la aproximativ 5 minute după suprimarea administrării).
Uzual, anestezia generală este indusă prin administrarea unui narcotic intravenos
(tiopental, propofol), continuându-se cu administrarea desfluranului, după realizarea intubaţiei
oro-traheale, în concentraţie de 2,5-8,5 % la adulţi şi 5-10 % la copii, pentru menţinerea
anesteziei generale.
La nivel cardio-circulator, desfluranul determină scăderea gradată a presiunii sanguine,
ca urmare a scăderii rezistenţei vasculare sistemice.
Debitul cardiac nu este modificat, chiar la concentraţii mari de desfluran.
Frecvenţa cardiacă tinde să crească, mai ales în cursul inducţiei anestezice şi se poate
însoţi de o creştere tranzitorie a presiunii arteriale, ca urmare a creşterii concentraţiei plasmatice
a catecolaminelor endogene.
Desfluranul asigură fluxul sanguin miocardic, renal, mezenteric şi cerebral, în timp ce
fluxul sanguin hepatic este diminuat. Spre deosebire de izofluran, desfluranul nu determină
fenomen de ”furt“ coronarian; din acest motiv, este îndepărtat riscul de precipitare a apariţiei
infarctului miocardic.
Deprimarea respiratorie produsă de către desfluran este accentuată, fiind necesară
asistarea acesteia. La concentraţii ale desfluranului peste 6 % poate să apară laringospasm,
iritaţie traheo-bronşică, tuse sau chiar suprimarea respiraţiei spontane.
La nivelul sistemului nervos central, desfluranul produce scăderea rezistenţei vasculare
cerebrale şi a ratei metabolice de utilizare a oxigenului la nivel cerebral; cu toate acestea,
mecanismul de autoreglare a circulaţiei cerebrale este conservat, permiţând realizarea
vasodilataţiei cerebrale, determinată de creşterea PaCO2. În cursul anesteziei cu desfluran se
constată, de asemenea, o creştere a tensiunii intracraniene.
La nivelul musculaturii striate, desfluranul provoacă efect relaxant, permiţând intubaţia
oro-traheală şi potenţează acţiunea curarizantelor antidepolarizante, scăzând cu 50 % necesarul
de curare în timpul menţinerii anesteziei.
Desfluranul este puţin metabolizat (doar 0,02 % este transformat în trifluoroacetat), fiind
eliminat practic nemodificat pe cale pulmonară şi renală.
Sevofluranul – este un lichid volatil neinflamabil, neiritant, cu concentraţia alveolară
minimă egală cu 2.
La doze inhalatorii peste 2 %, inducţia şi revenirea din narcoza cu sevofluran sunt rapide,
datorită solubilităţii reduse a gazului inhalat în sânge şi ţesuturi, analgezia este bună, iar la doze
de 4-8 % relaxarea musculară permite intubaţia oro-traheală, fără asociere de blocante neuro-
musculare.
La nivel cardio-circulator, sevofluranul provoacă efect deprimant dependent de doză,
similar cu al izofluranului şi desfluranului, exprimat în principal prin reducerea tensiunii
arteriale, însă, spre deosebire de ele, induce variaţii mai mici ale frecvenţei cardiace şi prezintă
risc mai mic de aritmii cardiac. Din aceste motive, Sevofluranul este indicat, în asociere cu
analgeticele opioide, inclusiv în intervenţii chirurgicale coronariene (by-pass) sau la pacienţi cu
ischemie miocardică şi risc cardio-vascular crescut (nu provoacă fenomen de furt sanguin, spre
deosebire de Izofluran sau Desfluran)
Spre deosebire de desfluran, sevofluranul este metabolizat hepatic în procent de
aproximativ 3 % (se formează hexametil izopropanol), cu eliminare de fluor anorganic pe cale
renală. Cu toate acestea, nu se constată apariţia afectării renale caracteristice metoxifluranului.
Protoxidul de azot (oxidul nitric) – este un gaz incolor, inodor, neinflamabil şi neexplozi-
bil, cu potenţă anestezică mică (concentraţia alveolară minimă =105 %), datorită solubilităţii
reduse în sânge (coeficientul de partiţie gaz/sânge este de 0,47 la 370C). Traversând membrana

45
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

alveolo-capilară, protoxidul de azot este dizolvat în plasmă, nu se combină cu hemoglobina şi se


elimină pulmonar, având flux şi reflux rapid.
Inducţia şi revenirea din narcoză sunt rapide şi plăcute (cu cât concentraţia este mai mare,
cu atât inducţia este mai rapidă), analgezia provocată de protoxidul de azot este bună la
concentraţii mai mari de 50 % în aerul respirat, în schimb reflectivitatea este în bună măsură
păstrată, iar relaxarea musculară este minimă.
La nivel cerebral, protoxidul de azot determină creşterea presiunii şi a volumului sanguin
cerebral (trebuie evitat în intervenţiile neurochirurgicale).
Efectele cardio-circulatorii şi respiratorii induse de protoxidul de azot sunt minime, el
asigurând o bună stabilitate hemodinamică şi permiţând respiraţia spontană. Totuşi, este necesară
măsurarea prin pulsoximetrie a saturaţiei în oxigen a hemoglobinei, pentru asigurarea unei
anestezii corecte, deoarece există risc de hipoxie difuzională, cu hipoxemie postoperatorie.
Protoxidul de azot este folosit pentru suplimentarea anesteziei induse cu alte narcotice
inhalatorii sau intravenoase.
Ciclopropanul – este un gaz anestezic explozibil, scos din uz din acest motiv la ora
actuală.
Ciclopropanul prezintă risc mare de generare a aritmiilor şi de suprasolicitare a cordului,
datorită faptului că determină stimulare simpato-adrenergică. La aceste inconveniente se adaugă
frecvenţa mare a vomei şi, uneori, a hipotensiunii arteriale, în perioada postoperatorie.

NARCOTICELE INTRAVENOASE

În cadrul acestei categorii de narcotice intră un număr mare de substanţe aparţinând mai
multor clase medicamentoase (barbiturice cu durată de acţiune ultrascurtă, benzodiazepine,
butirofenone, ketamină, etomidat, propofol), care sunt utilizate pentru a obţine una sau mai multe
cerinţe ale anesteziei generale: analgezie, hipnoză, relaxare musculară sau absenţa reflexelor
viscerale.

Barbituricele cu durată de acţiune ultrascurtă (tiobarbiturice)


Tiobarbituricele acţionează asupra receptorilor GABAA de la nivel cerebral şi al măduvei
spinării, potenţând activitatea inhibitorie GABA-ergică, ca urmare a facilitării influxului de ioni
de Cl-. Acumularea intraneuronală a acestui ion determină creşterea electronegativităţii
neuronale, cu hiperpolarizare membranară şi scăderea excitabilităţii neuronale, care justifică
efectele deprimante asupra SNC.
Tiobarbituricele determină o anestezie de scurtă durată, fiind indicate în inducţia
anestezică la pacienţii stabili hemodinamic, fără tare asociate, care sunt supuşi la intervenţii
chirurgicale de scurtă durată, care nu necesită relaxare musculară şi în cadrul tehnicii de
anestezie echilibrată, în care se asociază anticolinergice, blocante neuromusculare, analgetice
opioide, neuroleptice şi anestezice inhalatorii.
În Terapia Intensivă, tiobarbituricele sunt utilizate în special în scopul facilitării
ventilaţiei mecanice, precum şi pentru prevenirea sau tratamentul convulsiilor la pacienţi cu
hematoame intracraniene sau tumori cerebrale.
După administrarea intravenoasă a acestor substanţe, pierderea stării de conştienţă apare
după 20-30 de secunde, inducţia şi revenirea din narcoză fiind plăcute, relaxarea musculară este
slabă, iar respiraţia este deprimată (prin scăderea sensibilităţii centrului respirator la variaţiile
CO2 şi la hipoxie). Volumul curent este redus şi, cu toată creşterea uşoară a frecvenţei
respiratorii, se constată o scădere a minut-volumului respirator.
Narcoza superficială cu tiobarbiturice poate determina tuse, laringospasm sau
bronhospasm şi perceperea acută a durerii, fenomene care cedează odată cu creşterea dozelor
administrate.
46
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

La doze terapeutice, tiobarbituricele produc doar o scădere tranzitorie a tensiunii arteriale


şi a debitului cardiac, cu revenire la normal, la scurt timp după administrarea intravenoasă.
Totuşi, în cazul prezenţei hipovolemiei, hemoragiilor, infecţiilor severe cu toxemie sau al
administrării rapide, poate apare deprimare marcată cardio-circulatorie, care se exprimă prin
hipotensiune marcată şi scăderea periculoasă a debitului cardiac.
Fluxul sanguin cerebral şi rata metabolică de utilizare a oxigenului la nivel neuronal sunt
reduse de tiobarbiturice (utile în caz de convulsii); se constată, de asemenea, scăderea marcată a
presiunii intracraniene, iar înregistrarea EEG arată o scădere a activităţii electrice neuronale.
La nivel renal şi hepatic, deprimarea funcţională este tranzitorie şi de importanţă minoră.
În condiţii de graviditate, tiobarbituricele produc relaxare uterină modestă, însă
traversează bariera feto-placentară şi pot provoca depresie cardio-respiratorie la nou-născut.
Cele mai utilizate barbiturice cu durată de acţiune ultrascurtă (10-30 de minute) sunt
pentotalul sodic şi metohexitalul sodic.
Pentotalul sodic – se administrează intravenos lent (în 10-20 secunde), în doză de 100-
200 mg (2-4 mg/kg corp) şi chiar 500 mg (la persoanele cu masă musculară bine dezvoltată), sub
formă de soluţie 2,5 %. Administrarea prea rapidă poate fi însoţită de apnee şi hipotensiune, iar
administrarea prea lentă, de fenomene excitatorii.
Revenirea din narcoza cu pentotal sodic se realizează rapid (20-30 minute) şi este
plăcută. Ea se datorează unei redistribuiri a barbituricului din sistemul nervos central în ţesuturile
mai slab vascularizate (ţesut adipos, muscular), cu scăderea concentraţiei acestuia în creier.
Pentotalul sodic se contraindică în caz de alergie la barbiturice, în astm (poate provoca
bronhospasm) şi în porfirie acută intermitentă (poate determina demielinizarea accelerată a
nervilor periferici şi cranieni, provocând durere, slăbiciune musculară şi paralizii diverse).
Contraindicaţiile relative vizează hipotensiunea arterială, stările de şoc (în special cel
hemoragic, cu anemie acută severă), mixedemul, insuficienţa corticosuprarenaliană cronică şi
insuficienţa cardiacă severă.
Administrarea paravenoasă a pentotalului sodic poate provoca durere sau necroză
tisulară, în timp ce administrarea intraarterială determină endarterită, durere locală intensă şi
tromboză arterială, care necesită administrarea locală de anestezice locale şi heparină.
Metohexitalul sodic – prezintă ca avantaje revenirea mai rapidă a stării de conştienţă (5-
10 minute) şi o potenţă mai mare, comparativ cu pentotalul sodic.
Pentru inducţia anestezică, metohexitalul sodic se administrează injectabil i.v., în doză de
50-120 mg, sub formă de soluţie 1 %.
Pentru menţinerea anesteziei, se recomandă administrarea de bolusuri de 20-40 mg i.v.
(2-4 ml soluţie 1 %, care asigură anestezie cu durata de 5-7 minute) sau se administrează sub
formă de perfuzie continuă cu soluţie 0,2 %, cu o rată de perfuzie care variază în funcţie de
răspunsul clinic al pacientului.
Comparativ cu pentotalul sodic, metohexitalul sodic prezintă risc mai mare de apariţie a
laringospasmului şi tusei în timpul inducţiei.

Benzodiazepinele
Spre deosebire de narcoticele barbiturice intravenoase, benzodiazepinele prezintă un
debut mai lent al efectului anestezic şi determină amnezie retrogradă. Suplimentar, ele induc
efecte sedative şi anxiolitice.
La nivel cardio-circulator, benzodiazepinele determină efecte deprimante slabe, cu
scăderea uşoară a tensiunii arteriale, a rezistenţei vasculare periferice şi a debitului cardiac şi
creşterea moderată a frecvenţei cardiace. Efectele deprimante cardiovasculare sunt potenţate de
asocierea cu analgeticele opioide.
Benzodiazepinele determină depresia moderată a răspunsului centrului respirator la
hipoxie şi la variaţiile CO2. Aceasta poate fi accentuată de asocierea analgeticelor opioide.

47
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Administrarea intravenoasă rapidă a benzodiazepinelor poate determina apnee, fapt ce


impune asistarea respiraţiei.
Benzodiazepinele utilizate cel mai frecvent în anesteziile de scurtă durată sau pentru ca
medicaţie preanestezică sunt diazepamul, midazolamul şi lorazepamul.
În preanestezie, cel mai frecvent se apelează la administrarea de diazepam sau
midazolam, pe cale intravenoasă, cu 15-60 de minute înaintea intervenţiei chirurgicale.
Midazolamul prezintă un debut mai rapid al efectului şi un timp de înjumătăţire mai scurt
(T1/2=2-4 ore), faţă de celelalte benzodiazepine utilizate în cursul anesteziei generale.
Antagonizarea efectelor tuturor structurilor benzodiazepinice se realizează cu ajutorul
flumazenilului, administrat injectabil i.v., 0,20 mg în 1-2 minute, repetat, până la revenirea stării
de conştienţă (maxim 3 mg/oră).
Benzodiazepinele se utilizează în general ca premedicaţie, în intervenţiile de scurtă
durată, care nu necesită relaxare musculară şi analgezie (endoscopii, cardioversie electrică,
cateterism cardiac, manevre chirurgicale minore etc.) sau în cursul anesteziei echilibrate
(balanced anesthesia).
Dozele utilizate în cazul administrării intravenoase sunt: 0,10-0,20 mg/kg corp (5-10 mg)
diazepam, 0,07-0,20 mg/kg corp midazolam (sau 2-5 mcg/kg corp/min midazolam în perfuzie
intravenoasă) şi 0,04 mg/kg corp (1-2 mg) lorazepam.

Asocierea droperidol-analgetice opioide


Induce fenomenul cunoscut sub denumirea de “neuroleptanalgezie“, care se
caracterizează printr-o stare de linişte, indiferenţă şi deprimarea marcată a activităţii motorii, la
care se adaugă analgezia puternică. Efectele asocierii se menţin aproximativ 30 minute.
Administrarea asociată de protoxid de azot în concentraţie de 60-65 % conduce la
realizarea “neuroleptanesteziei“.
La nivelul aparatului cardiovascular, asocierea droperidol-analgetic opioid determină o
deprimare moderată, manifestată prin hipotensiune arterială (datorată efectului alfa-blocant al
droperidolului) şi bradicardie (ca urmare a efectului parasimaptomimetic slab, generat de
fentanyl sau substanţele înrudite).
Combaterea bradicardiei indusă de fentanyl se realizează prin administrarea intravenoasă
de atropină, glicopirolat sau efedrină.
Asocierea droperidol-fentanyl nu sensibilizează cordul la catecolamine, aritmiile apărând
rar în această circumstanţă.
Spre deosebire de influenţele slabe asupra funcţiei cardio-circulatorii, această asociere
provoacă depresia marcată a funcţiei respiratorii, impunând administrarea de oxigen şi asistarea
sau controlul respiraţiei.
Asocierea dintre neuroleptice (droperidol) şi analgeticele opioide se indică în
preanestezie.
Pentru inducţia anestezică se administrează 0,25 mg/kg corp droperidol + 0,005 mg/kg
corp fentanyl, manevră riscantă înainte de intubaţia traheei şi controlarea ventilaţiei.
În cursul tehnicii de anestezie echilibrată, pentru menţinerea analgeziei se administrează
0,05-0,20 mg fentanyl la intervale de 10-15 minute, în funcţie de frecvenţa cardiacă, tensiune
arterială şi reflectivitate.
Neuroleptanalgezia şi neuroleptanestezia pot fi aplicate în siguranţă la vârstnici,
persoane debilitate sau cu afecţiuni severe.
Se recomandă administrarea cu prudenţă a acestei asocieri la hipovolemici.
Sufentanylul – este cel mai potent analgetic opioid care poate fi utilizat în cursul
neuroleptanalgeziei (activitate de 5-10 ori mai mare decât a fentanylului), el permiţând şi un
control hemodinamic mai bun decât fentanylul.
Timpul de înjumătăţire al sufentanylului (142 minute) este mai scurt decât al fentanylului.

48
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Indicaţiile sufenatanylului sunt similare.


Este utilizat în doză de 0,25-1 mcg/kg corp, injectabil intravenos, în inducţia anestezică,
apoi se continuă cu 0,10-0,25 mcg/kg corp, la intervale de 15 minute, pentru menţinerea
anesteziei, în asociere cu protoxid de azot, în concentraţie de 50-60 %.
Alfentanylul – determină analgezie, sedare şi stabilitate hemodinamică. El permite
intubaţia oro-traheală, fără asocierea blocantelor neuro-musculare.
Alfentanylul are un timp de înjumătăţire de 100 de minute şi posedă o durată de acţiune
de aproximativ 10 minute.
În inducţia anestezică, alfentanylul se administrează în doză de 125-250 mcg/kg,
intravenos, în asociere cu protoxid de azot.
Menţinerea analgeziei se realizează prin bolusuri intravenoase intermitente de alfentanyl
(0,15-0,3 mg sau 0,5-1,5 mcg/kg/minut), administrate la intervale de 10-15 minute.
Pentru pacienţii ventilaţi mecanic, dozele sunt de 20-50 mcg/kg, apoi perfuzie continuă
cu doze cuprinse între 5-15 mcg/kg.
Remifentanylul – în administrare intravenoasă continuă, cu ajutorul injectomatului, este
utilizat pentru inducţia anesteziei generale, în cadrul tehnicii TIVA (total intravenous
anesthesia) în doză de 0,1-1 µg/kg corp/minut.
Remifentanylul provoacă scăderea tonusului simpatic şi deprimarea respiraţiei (exprimate
prin scăderea frecvenţei cardiace şi tensiunii arteriale dependent de doză, scăderea frecvenţei
respiratorii şi volumului curent), rigiditate musculară, sedare, prurit intens, rareori greaţă.
În Terapie Intensivă, remifentanylul este utilizat pentru efectul sedativ, în scopul tolerării
ventilaţiei mecanice controlate, în doze de 0,025-0,1 µg/kg corp/minut.

Ketamina
Ketamina provoacă un efect deprimant particular asupra sistemului nervos central,
cunoscut sub denumirea de „anestezie disociativă” şi manifestat prin sedare, amnezie, analgezie
marcată şi perturbarea percepţiilor vizuale şi auditive. Aceste efecte apar la 15-30 de secunde
după administrarea intravenoasă. După administrarea dozei de inducţie, starea de inconştienţă se
menţine 10-15 minute, analgezia se păstrează aproximativ 40 de minute, iar amnezia persistă
între 1-2 ore.
Mecanismul de acţiune al ketaminei este insuficient cunoscut. Se consideră că ea
interacţionează în manieră antagonistă la nivelul receptorilor muscarinici din sistemul nervos
central, ca agonist al receptorilor opioizi (analgezia este determinată de interacţiunea cu
receptorii µ, iar disforia, de interacţiunea cu receptorii σ) şi ca antagonist al receptorilor NMDA
(N-metil--aspartat), care sunt stimulaţi de aminoacizii cu rol excitator la nivelul sistemului
nervos central (glutamat, aspartat).
La nivel cardiovascular, ketamina determină tahicardie, creşterea debitului cardiac şi a
tensiunii arteriale (cu până la 25 %), ca urmare a stimulării simpatice centrale, cu eliberare de
catecolamine în circulaţie.
Respiraţia nu este influenţată de administrarea intravenoasă a ketaminei, iar reflexul de
tuse şi bronhospasmul sunt abolite; rezistenţa vasculară pulmonară nu este modificată, ca şi
vasoconstricţia hipoxică pulmonară.
Ketamina determină creşterea fluxului sanguin cerebral, precum şi a presiunii
intracraniene şi intraoculare.
Este indicată în intervenţii chirurgicale de scurtă durată, care nu necesită relaxare
musculară (tonusul muscular este crescut de acest medicament), în inducerea anesteziei la
bolnavi hipovolemici sau hipotensivi şi la persoanele cu astm bronşic (împiedică bronhospasmul
şi produce bronhodilataţie uşoară).

49
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Dozele uzuale de ketamină pentru inducţia anestezică sunt de 1-4,5 mg/kg corp,
intravenos şi 6,5-13 mg/kg corp, intramuscular. Pentru menţinerea anesteziei, se administrează
sub formă de microperfuzii, în doze de 0,1-0,5 mg/kg corp, în funcţie de răspunsul pacientului.
Principalele efecte adverse sunt reprezentate de tulburările psihice postoperatorii, care se
manifestă sub forma stărilor delirante, onirice, a confuziei, halucinaţiilor, tulburărilor de
comportament etc. Ele durează câteva ore şi sunt favorizate de stimularea auditivă sau vizuală,
care vor trebui evitate postoperator. Pentru diminuarea acestor fenomene, se indică administrarea
intra- sau postoperatorie de benzodiazepine sau barbiturice.

Etomidatul
Etomidatul este un hipnotic barbituric cu durată de acţiune ultrascurtă, lipsit de efecte
analgetice. Somnul apare după 1-5 minute de la administrarea intravenoasă a 0,2-0,3 mg/kg corp
(într-un interval de 30-60 sec), iar deprimarea cardio-respiratorie este minimă.
Etomidatul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, doar 2 % din doza administrată
fiind eliminată, sub formă nemodificată, pe cale renală.
Se indică în inducţia anestezică, la bolnavi hipovolemici (ca alternativă pentru ketamină),
apoi se continuă cu administrarea de analgetice opioide şi blocante neuro-musculare sau cu
anestezice inhalatorii cu potenţă mare (izofluran, sevofluran).
Deoarece administrarea de etomidat poate provoca contracturi ale musculaturii striate şi
mişcări involuntare, se recomandă asocierea de benzodiazepine, administrate intravenos. Alte
efecte adverse mai importante sunt: greaţa, voma, durerea la locul administrării, rar apnee şi
hipotensiune moderată.

Propofolul
Propofolul este un anestezic intravenos cu potenţă marcată, care determină extrem de
rapid somn narcotic de scurtă durată (la fel ca barbituricele).
Timpul de înjumătăţire al propofolului este de 2-3 ore, el fiind metabolizat în mare parte
hepatic şi eliminat renal. Aproximativ 0,1 % se elimină nemodificat prin urină.
La nivel cardiovascular, propofolul determină scăderea tensiunii arteriale, ca urmare a
scăderii marcate a rezistenţei vasculare periferice, fiind contraindicat la pacienţii cu valori
tensionale mici. Riscul aritmiilor cardiace şi deprimării contractilităţii miocardice este redus.
Propofolul determină reducerea fluxului sanguin cerebral, a metabolismului cerebral şi a
presiunii intracraniene, fiind indicat în intervenţiile neuro-chirurgicale.
Propofolul determină depresie respiratorie importantă, cu apnee în aproximativ 30 de
secunde de la administrarea intravenoasă. Se constată, de asemenea, reducerea volumului curent,
minut-volumului respirator şi capacităţii reziduale funcţionale, motive pentru care supravegherea
respiraţiei este obligatorie.
Se indică în inducţia anestezică (în doză de 1-2 mg/kg corp, i.v.) şi în menţinerea
anesteziei (0,1-0,2 mg/kg, i.v.). Aceleaşi doze de 1-2 mg/kg corp, administrate în perfuzie, se
recomandă pentru realizarea sedării postanestezice.
Pentru sedarea pacienţilor din Terapie Intensivă, supuşi ventilaţiei mecanice prelungite,
se administrează sub formă de perfuzie continuă, cu 5-50 µg/kg corp/minut (0,3-3 mg/kg
corp/minut).
Efectele adverse ale propofolului sunt: hipotensiunea arterială, greaţa, voma, cefaleea şi
mai rar mişcările involuntare şi convulsiile (cele din urmă, mai ales în inducţia rapidă).

50
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

HIPNOTICELE
Hipnoticele sunt medicamente care induc somnul sau facilitează instalarea acestuia,
consecinţa administrării lor fiind scăderea duratei şi frecvenţei insomniilor.
Din punct de vedere chimic, hipnoticele se clasifică astfel:
- barbiturice: fenobarbital, pentobarbital, amobarbital, hexobarbital, ciclobarbital, secobarbital;
- benzodiazepinice: flurazepam, triazolam, midazolam, diazepam, nitrazepam;
- cu structură diversă: cloralhidrat, paraldehidă, glutetimidă, zolpidem, zopiclona, bromizoval.

HIPNOTICELE BARBITURICE

Hipnoticele barbiturice sunt derivaţi ai acidului barbituric, care este lipsit de efecte
hipnotice, însă prin diverse substituţii, conduce la compuşi cu acţiune hipnotică cu durată
variabilă. Prin creşterea progresivă a dozelor, hipnoticele barbiturice pot determina efecte
sedative, hipnotice sau narcotice.

Mecanism de acţiune al hipnoticelor barbiturice

Efectul deprimant asupra S.N.C. apare prin facilitarea mediaţiei inhibitorii GABA-ergice,
cu creşterea duratei de deschidere a canalelor clorului cuplate cu receptorul GABA,
hiperpolarizarea membranei neuronale şi hipoexcitabilitate neuronală, la care se adaugă inhibiţia
acţiunii excitatorii a glutamatului (care acţionează ca aminoacid excitator la nivel nervos
central).

Clasificarea hipnoticelor barbiturice

După durata somnului hipnotic, hipnoticele barbiturice pot fi împărţite:


- cu durată lungă de acţiune (6-8 ore): fenobarbital, mefobarbital;
- cu durată medie de acţiune (3-6 ore): amobarbital;
- cu durată scurtă de acţiune (2-3 ore): ciclobarbital, hexobarbital, secobarbital.

Efecte farmacodinamice

La nivelul S.N.C., barbituricele exercită efect hipnotic la doze de 100-200 mg,


administrate oral, în timp ce dozele reduse la 1/4-1/3 din doza hipnotică provoacă efect sedative.
Dozele de barbiturice egale cu doza hipnotică exercită efect anticonvulsivant. Administrarea
intravenoasă a barbituricelor cu durată de acţiune ultrascurtă determină, la doze de 100-200 mg
efecte narcotice.
La nivel respirator, barbituricele au efect deprimant dependent de doză şi de ritmul de
administrare. Deprimarea respiratorie este minimă la dozele terapeutice şi se datorează scăderii
sensibilităţii centrului respirator la variaţiile concentraţiei plasmatice a CO2 şi la hipoxie.
Dozele terapeutice de barbiturice determină la persoanele sănătoase o scădere uşoară a
contractilităţii miocardice, frecvenţei cardiace şi tensiunii arteriale, în schimb, la pacienţii cu
insuficienţă coronariană sau şoc hipovolemic, poate apare scăderea periculoasă a tensiunii.

51
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Barbituricele determină scăderea debitului sanguin renal şi cerebral.


În intoxicaţia cu barbiturice, deprimarea cardio-respiratorie poate prezenta risc vital.
La nivelul musculaturii netede, barbituricele exercită un uşor efect relaxant, tradus prin
scăderea tonusului şi motilităţii gastro-intestinale, genito-urinare şi bronşice.

Indicaţii ale hipnoticelor barbiturice

Hipnoticele barbiturice se indică în insomnii de instalare sau de adormire (cele cu durată


scurtă de acţiune) sau în insomnii de menţinere (cele cu durată de acţiune mare). Excepţie fac
hipnoticele cu durată de acţiune ultrascurtă, care se indică în inducţia anestezică.
Unele dintre hipnoticele barbiturice (în special fenobarbitalul) sunt utilizate în
tratamentul diverselor tipuri de convulsii: epileptice, toxice, febrile, hipoxice, metabolice,
infecţioase etc.

Efecte adverse ale barbituricelor

Barbituricele pot provoca sedare, somnolenţă, incoordonare motorie, tulburări de gândire,


vertij, deprimare respiratorie periculoasă, colaps vascular (mai ales în cazul administrării i.v. a
barbituricelor, la pacienţii cu hipovolemie prin hemoragie, deshidratare, arsuri întinse etc.),
reacţii alergice (febră, rash cutanat, erupţii cutanate, dermatită eritematoasă sau exfoliativă),
tulburări de somn şi dependenţă (în cazul administrării îndelungate a barbituricelor cu durată
lungă de acţiune), potenţarea efectelor altor deprimante ale S.N.C. (alcool etilic, anti H1).
Prin iniţierea fenomenului de inducţie enzimatică, barbituricele intensifică metabolismul
altor medicamente sau al unor compuşi endogeni, fapt ce poate avea efecte favorabile (se
intensifică metabolizarea bilirubinei în icterele cu bilirubină indirectă crescută) sau nefavorabile
(creşte metabolizarea vitaminei D, cu risc de rahitism la copii şi osteomalacie la adulţi sau este
intensificată metabolizarea vitaminelor K, cu risc crescut de hemoragii).
Se contraindică în insuficienţa hepatică, insuficienţa renală severă, porfirie intermitentă.

Reprezentanţi

Fenobarbitalul – posedă efect hipnotic de durată şi efect anticonvulsivant în administrare


orală, în doză de 100-200 mg, în timp ce dozele de 20-40 mg se folosesc în scop sedativ.
Provoacă somnolenţă la trezire.
Ciclobarbitalul – realizează efect hipnotic de 2-3 ore după 15 minute de la administrarea
orală a unei doze de 100-200 mg, seara.
Secobarbitalul – realizează efect hipnotic cu durată de 2-3 ore după administrarea unei
doze de 100 mg, pe cale orală. Dozele de 30-50 mg au efect sedativ.
Amobarbitalul – are efect hipnotic cu durată de 3-5 ore, instalat la 30 de minute de la
administrarea orală a dozei de 100 mg. Efectul sedativ se obţine cu doze de 30-50 mg,
administrate oral.

HIPNOTICELE BENZODIAZEPINICE

Benzodiazepinele sunt structuri utilizate în principal pentru efectul anxiolitic, dar posedă
şi efecte hipnotice, sedative şi miorelaxante, iar unii compuşi posedă efect anticonvulsivant.

52
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Mecanism de acţiune

Hipnoticele benzodiazepinice realizează efect deprimant asupra S.N.C. prin potenţarea


acţiunii inhibitorii GABA-ergice şi prin creşterea conductanţei membranare pentru ionii de Cl-,
datorită creşterii frecvenţei de deschidere a canalelor clorului, crescând electronegativitatea
intracelulară. Ca urmare, scade excitabilitatea membranară şi neuronală. Acest tip de efect se
înregistrează la doze superioare celor folosite pentru obţinerea anxiolizei.

Reprezentanţi

Diazepamul – se administrează oral sau injectabil i.v., în doză de 10 mg (pentru efectul


hipnotic). Posedă şi celelalte efecte menţionate anterior (anxiolitic, miorelaxant, anticon-
vulsivant).
Midazolamul – se administrează oral, în doză de 7,5 mg, în insomniile de instalare şi
injectabil i.v., în doză de 5-10 mg, în inducţia anestezică.
Nitrazepamul – se administrează oral, în doză de 5-10 mg, pentru a obţine efect hipnotic.
Are avantajul că nu provoacă somnolenţă şi dependenţă.
Flunitrazepamul – are efect hipnotic de durată medie, având proprietăţi farmacologice
asemănătoare nitrazepamului. Se administrează oral, în doză de 1-2 mg.
În administrare injectabilă i.m. se utilizează în preanestezie, iar în administrare i.v. se
indică în inducţia anestezică.
Triazolamul – realizează efect hipnotic rapid şi de scurtă durată, iind indicat în insomnii de
instalare, oral, 0,25-0,50 mg seara.
Deoarece fenomenul de toleranţă se instalează rapid, după câteva zile la tratament, se recomandă
utilizarea sa pe perioade scurte, care să nu depăşească 4 săptămâni.

HIPNOTICELE CU STRUCTURĂ DIVERSĂ

Din categoria hipnoticelor cu structură diversă fac parte cloralhidratul, paraldehida,


glutetimida, zolpidemul, zopiclona şi bromizovalul.

Reprezentanţi

Zolpidemul – generează efect hipnotic prin mecanisme asemănătoare benzodiazepinelor,


însă este lipsit de efecte anxiolitice, anticonvulsivante şi miorelaxante.
Se administrează oral, 5-10 mg seara, în insomnia de menţinere.
Reacţiile adverse ale zolpidemului sunt minore: ameţeli, cefalee, greaţă, sedare reziduală
şi prezintă risc redus de dependenţă.
Zopiclona – produce efecte hipnotice, sedative, anxiolitice, anticonvulsivante şi miorela-
xante prin acţiune asemănătoare benzodiazepinelor.
Pentru efectul hipnotic, se administrează oral, 3,75-7,50 mg seara.
Zaleplonul – este un derivat care se leagă de situsul benzodiazepinic prezent pe receptorul
GABA. Se utilizează în insomniile cronice, scăzând latenţa somnului.
Cloralhidratul – puţin utilizat la ora actuală, posedă efect hipnotic şi anticonvulsivant
puternic, după ce suferă prima etapă de biotransformare, când este convertit în tricloretanol.
Se administrează în doză de 0,5-2 g, sub formă de poţiuni sau clisme care conţin
mucilagii (este iritant digestiv).

53
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Poate provoca greaţă, vomă, epigastralgii, are gust şi miros neplăcute, poate afecta toxic
ficatul şi rinichiul.
Paraldehida – este un hipnotic clasic, puţin utilizat la ora actuală (iritant gastric,
provoacă toleranţă şi dependenţă); posedă şi proprietăţi sedative şi anticonvulsivante.
Se administrează oral sau sub formă de clisme, cu 10-30 ml.
Glutetimida – posedă caracteristicile farmacologice ale derivaţilor barbiturici şi se
administrează oral, în doză de 0,25-0,50 g.
Provoacă iritaţie gastrică, tulburări de vedere, rash cutanat, anemie.
Bromizovalul – realizează efecte sedative-hipnotice slabe şi de durată redusă.
Se administrează oral, în doză de 300-600 mg seara, în insomnia de instalare.
În cazul administrării prelungite, bromizovalul determină efecte toxice prin acumulare de
bromură (depresie, iritabilitate, erupţii cutanate etc.).

ANXIOLITICELE (TRANCHILIZANTELE MINORE)


Anxioliticele sunt substanţe deprimante ale SNC utilizate pentru îndepărtarea stărilor de
anxietate/teamă/frică, apărute fără suport real sau secundare diverselor disfuncţii psiho-somatice.
Din această categorie fac parte benzodiazepinele, meprobamatul şi hidroxizinul.

ANXIOLITICELE CU STRUCTURĂ BENZODIAZEPINICĂ

Benzodiazepinele reprezintă principalele structuri care generează efect anxiolitic, acţiunea


lor fiind realizată prin potenţarea efectului inhibitor al mediaţiei GABA-ergice.

Efecte farmacodinamice

Prin acţiune la nivelul sistemului limbic, hipotalamusului şi sistemului reticulat activator


ascendent, benzodiazepinele diminuă reactivitatea emoţională şi starea de alertă corticală şi
produc amnezie anterogradă; facilitează instalarea somnului fiziologic; potenţează efectele altor
deprimante ale S.N.C.; au efect miorelaxant, prin inhibarea reflexelor polisinaptice şi a
transmisiei motorii; unele benzodiazepine au efect anticonvulsivant (diazepamul, lorazepamul,
clonazepamul, clorazepatul dipotasic).

Reprezentanţi

Benzodiazepinele pot fi împărţite, după potenţa axiolitică, astfel:


- cu potenţă anxiolitică marcată:
 alprazolam – oral, 0,25-0,50 mg de 3 ori/zi;
 flunitrazepam – oral, 0,25-0,50 mg;
 triazolam – oral, 0,25 mg;
- cu potenţă medie:
 diazepam – oral, 2-5 mg de 3 ori/zi;
 medazepam – oral, 10 mg de 2 ori/zi;
- cu potenţă redusă:
 clordiazepoxid – oral, 15 mg de 2 ori/zi;
 oxazepam – oral, 10 mg de 2 ori/zi.
54
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

ANXIOLITICE CU STRUCTURĂ NON-BENZODIAZEPINICĂ

Meprobamatul – posedă efect anxiolitic, miorelaxant, analgetic şi anticonvulsivant (util


în unele forme de epilepsie).
Se administrează oral, 400 mg de 3 ori/zi.
Poate să provoace fenomene de toleranţă şi dependenţă, cu sindrom de abstinenţă la
întrerupere (manifestat prin anxietate, insomnie, tremor, halucinaţii, convulsii).
Meprobamatul se contraindică în epilepsia majoră şi porfiria intermitentă.
Hidroxizinul – prezintă efecte anxiolitice reduse, precum şi efecte sedative, antiemetice şi
antihistaminice H1 (antialergice).
Se indică în stări anxioase şi erupţii cutanate pruriginoase pe fond de stress psihic, oral,
25 mg de 2-4 ori/zi.
Buspirona – realizează efect anxiolitic instalat lent şi efect sedativ redus ca intensitate.
Se administrează oral, 5 mg de 3 ori/zi, cu cre;tere progresivă până la 20 - 30 mg/zi,
fracţionat în 3 prize.
Dintre reacţiile adverse ale buspironei pot fi menţionate ameţelile, cefaleea, greaţa, stările
de excitaţie.

Implicaţii ale anxioliticelor în medicina dentară

Anxioliticele sunt utilizate frecvent în medicina dentară, în scopul de a reduce anxietatea


generată de unele manevre stomatologice (în administrare orală).
Clordiazepoxidul este folosit ca premedicaţie pentru pacienţii adulţi la care se practică
proceduri restaurative dureroase.
În administrare injectabilă i.v., benzodiazepinele sunt utilizate pentru a realiza efect sedativ
şi amnestic imediat înaintea intervenţiilor chirurgicale stomatologice. În acest sens, se apelează la
doze mici de diazepam sau midazolam sau la asocierea diazepamului, în doză de 0,2-0,3 mg/kg
corp cu atropina 0,01-0,02 mg/kg corp, ca premedicaţie cu efect sedativ-anxiolitic la copii.
Lorazepamul poate fi folosit în administrare injectabilă i.v. în doză de 0,05 mg/kg corp
înaintea intervenţiilor chirurgicale pe molarul al treilea.

SEDATIVELE
Sedativele realizează o deprimare particulară a S.N.C., tradusă prin reducerea activităţii
psihomotorii, stare de linişte şi rar somnolenţă, funcţiile motorii şi mentale fiind puţin afectate.
În această clasă de deprimante S.N.C. sunt incluse medicamente cu structuri chimice
diverse: bromurile, sulfatul de magneziu şi barbituricele în doze sedative.

Reprezentanţi

Bromurile – realizează efect sedativ datorită anionului brom, care intră în competiţie cu
ionul de clor la nivelul diverselor structuri ale S.N.C., scăzând excitabilitatea neuronală.
Pentru obţinerea efectului sedativ, se utilizează asocieri de bromuri (sodiu, calciu,
magneziu, amoniu), pentru a nu influenţa motilitatea gastro-intestinală), care se administrează
oral, în doză de 1-3 g/zi.

55
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Administrarea unor doze mai mari de 3 g/zi determină deprimare accen-tuată a S.N.C.,
caracterizată prin ameţeli, scăderea gândirii, a memoriei, dificul-tăţi de gândire, tulburări
comportamentale, somn hipnotic şi tulburări digestive (anorexie, epigastralgii, constipaţie),
precum şi manifestări cutaneo-mucoase (dermită şi conjunctivită). În doze toxice, bromurile
determină fenomene de bromism, traduse prin agitaţie, delir, comă, diminuarea reflectivităţii.
Sulfatul de magneziu – administrat injectabil i.v. determină efecte deprimante asupra
SNC, dependente de doză (sedativ, hipnotic, anticonvulsivant şi chiar narcotic).
În ceea ce priveşte mecanismul de acţiune, sulfatul de magneziu acţionează prin
intermediul ionului de magneziu, care intră în competiţie cu ionul de calciu la nivel neuronal,
acesta din urmă asigurând funcţionalitatea sinaptică. În plus, sulfatul de magneziu deprimă
transmisia neuro-musculară, prin scăderea eliberărilor de acetilcolină la nivelul plăcii motorii.
Suplimentar, sulfatul de magneziu are acţiune antagonică la nivelul receptorilor NMDA
(care au rol excitator) si stabilizează membranele celulare.
Pentru obţinerea sedării, sulfatul de magneziu se administrează i.v. lent (10-15 minute), în
doză de 1-2 g de 3 ori/zi.
Sulfatul de magneziu provoacă şi efecte relaxante la nivelul musculaturii netede a tubului
digestiv, căilor biliare, sfincterului Oddi, bronhiilor şi uterului; are efecte antiaritmice; realizează
efecte antihipertensive marcate (prin vasodilataţie musculotropă, scăderea eliberării de
catecolamine din terminaţiile simpatice periferice şi acţiune ganglioplegică).
La doze mari, sulfatul de magneziu provoacă hipotensiune arterială, congestia
tegumentelor, scăderea reflectivităţii, relaxare musculară.
Injectarea intravenoasă rapidă poate să provoace apnee, iar deprimarea respiratorie poate
fi combătută prin administrare intravenoasă de clorură de calciu, în doze echivalente.

ANTICONVULSIVANTELE
Anticonvulsivantele sunt deprimante ale S.N.C. utilizate în tratamentul crizelor
convulsive din epilepsie, precum şi al convulsiilor febrile, toxice, metabolice, din meningo-
encefalite, sindrom de hipertensiune intracraniană etc.

Clasificarea anticolvulsivantelor

După structura chimică, anticonvulsivantele se împart în mai multe categorii:


- hidantoine – fenitoina, mefenitoina, etotoina;
- barbiturice anticonvulsivante – fenobarbital, mefobarbital, primidona;
- iminostilbeni – carbamazepina;
- succinimide – etosuximida, fensuximida, metsuximida;
- benzodiazepine anticonvulsivante – diazepam, clonazepam, clorazepat dipotasic;
- oxazolidindionice – trimetadiona, parametadiona;
- sulfamide inhibitoare de anhidrază carbonică – acetazolamida, sultiam;
- alte antiepileptice – lamotrigina, gabapentin, acidul valproic, levetiracetam.

HIDANTOINELE ANTIEPILEPTICE

Hidantoinele antiepileptice realizează efect anticonvulsivant deoarece blochează influxul


neuronal al ionilor de sodiu prin canalele membranare rapide, scăzând astfel frecvenţa
descărcării impulsurilor şi simultan, durata şi amplitudinea fenomenelor de excitaţie corticală.
56
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Fenitoina – este o hidantoină antiepileptică eficientă în convulsiile tonico-clonice (forma


de epilepsie grand mal) şi în crizele epileptice parţiale. Se administrează oral, 100-600 mg/zi,
fracţionat în 2-3 prize.
În starea de rău epileptic se administrează injectabil i.v. lent, în doză de 5-6 mg/kg corp.
Reacţiile adverse ale fenitoinei sunt de natură neurologică (nistagmus, diplopie, vertij,
confuzie, halucinaţii), digestivă (greţuri, vărsături, hipertrofie gingivală), hematologică (anemie
megaloblastică, neutropenie, agranulocitoză, trombopenie), reacţii alergice, osteomalacie (acţio-
nează ca inductor enzimatic faţă de vitamina D).
Mefenitoina – este folosită limitat, doar în formele de epilepsie rezistente la alte trata-
mente, datorită reacţiilor adverse redutabile (limfadenopatie, anemie aplastică, agranulocitoză,
pancitopenie, hepatotoxicitate).
Mefenitoina se administrează oral, 200-600 mg/zi, fracţionat în 2-3 prize.
Etotoina – prezintă eficacitate şi reacţii adverse ceva mai reduse decât fenitoina, fiind
indicată în crizele parţiale de epilepsie şi în epilepsia majoră.
Se administrează oral, în doză de 2-4 g/zi.

BARBITURICELE ANTICONVULSIVANTE

Barbituricele anticonvulsivante acţionează prin facilitarea mediaţiei inhibitorii GABA-


ergice, cu influx neuronal crescut de ioni de clor prin canalele specifice, care sunt cuplate cu
receptorii GABAA, fapt care conduce la hiperpolarizarea membranei şi hipoexcitabilitate
neuronală.
Fenobarbitalul – este cel mai utilizat antiepileptic, fiind indicat în toate formele de
epilepsie.
În scop profilactic, se administrează oral, 100-300 mg/zi, în 1-3 prize.
În crizele epileptice generalizate se administrează i.v. lent, în doză de 1,5 mg/kg corp.
Mefobarbitalul (N metil fenobarbital) – este convertit hepatic (prin N-demetilare) în feno-
barbital.
Se administrează oral, 300-600 mg/zi, fracţionat în 1-3 prize.
Are avantajul că generează sedare mai redusă decât fenobarbitalul.
Primidona – este un derivat deoxibarbituric, care este convertit hepatic în fenobarbital şi
fenil etil malonilamidă, prin care îşi realizează efectul anticonvulsivant în convulsiile tonico-
clonice şi în crizele convulsive parţiale.
Se administrează oral, 750-1500 mg/zi, fracţionat în 2-3 prize.
Primidona poate provoca reacţii adverse neuro-psihice (sedare, vertij, ataxie, diplopie,
delir) şi hematologice (leucopenie, trombocitopenie).

ANTICONVULSIVANTE IMINOSTILBENICE

Carbamazepina – este utilizată în tratamentul epilepsiei grand mal şi al crizelor parţiale,


oral, 600-1200 mg/zi, fracţionat în 2-3 prize. Alte utilizări ale carbamazepinei sunt nevralgia de
trigemen şi sindroamele maniaco-depresive.
Carbamazepina blochează canalele de sodiu în stare inactivă, crescând astfel durata
perioadei refractare şi reducând frecvenţa descărcărilor de impulsuri din focarul epileptic.
Efectele adverse ale carbamazepinei sunt numeroase şi pot fi sistematizate astfel:
neurologice (iritabilitate, ataxie, diplopie, scăderea performanţelor psiho-motorii), digestive
(greţuri, vărsături, iritaţie gastrică), hematologice (anemie aplastică, agranulocitoză, eozinofilie).

57
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

ANTICONVULSIVANTE SUCCINIMIDICE

Succinimidele anticonvulsivante blochează canalele de calciu de tip T, împiedicând


stimularea reciprocă talamus-neocortex implicată în apariţia crizelor akinetice.
Cea mai utilizată succinimidă este etosuximida.
Etosuximida – se administrează oral, în doză de 250-500 mg/zi.
Reacţiile adverse sunt de natură digestivă (greaţă), neuro-psihice (cefalee, euforie) şi
hematologice (leucopenie, trombopenie, aplazie medulară).

ANTICONVULSIVANTE BENZODIAZEPINICE

Anticonvulsivantele benzodiazepinice acţionează prin fixare pe receptorii GABAA, cu


creşterea permeabilităţii pentru canalul de clor şi a frecvenţei deschiderii acestora, ceea ce creşte
concentraţia intracelulară a clorului, cu hiperpolarizare membranară şi scăderea excitabilităţii
neuronale.
Diazepamul – se indică în starea de rău epileptic, în administrare injectabilă i.v. lentă 10-
20 mg sau perfuzie i.v. cu până la 20 mg pentru o dată sau 100 mg/zi.
Clonazepamul – se indică pentru prevenirea crizelor convulsive, mai ales la copii, oral, în
doză de 0,25-0,50 mg. Deoarece în câteva luni se instalează toleranţa, se poate ajunge la
creşterea dozelor terapeutice până la 10-15 mg/zi (se trece la alt tratament dacă doza zilnică
depăşeşte 20 mg/zi).
Clorazepatul dipotasic – se indică în tratamentul crizelor parţiale, în asociere cu alte
antiepileptice.
Datorită toleranţei, dozele trebuie crescute progresiv de la 10-15 mg/zi la 20-100 mg/zi.

ANTICONVULSIVANTE OXAZOLIDINDIONICE

Anticonvulsivantele oxazolidindionice au ca principal reprezentant trimetadiona.


Trimetadiona – este indicată în tratamentul crizelor akinetice ca medicaţie de rezervă
pentru etosuximidă. Acţionează prin blocarea canalelor de calciu de tip T, întrerupând stimularea
reciprocă talamo-neocorticală (proces care determină crizele akinetice).
Se administrează oral, în doză de 300-900 mg/zi.
Ca efecte adverse, poate să provoace sedare, hepatotoxicitate, anemie aplastică, neutro-
penie, dermită exfoliativă, limfadenopatie, albuminurie.

SULFONAMIDE ANTICONVULSIVANTE

Sulfamidele anticonvulsivSante inhibitoare ale anhidrazei carbonice se indică în crizele


minore de epilepsie, la bolnavii care nu răspund la etosuximidă.
Aceste structuri posedă suplimentar şi slabe efecte antisecretoare gastrice, diuretice şi
efect de scădere al tensiunii oculare.
Acetazolamida – se utilizează ca anticonvulsivant în doză de 250 mg oral, de 1-2 ori/zi.
Efecte adverse: acidoză metabolică hipopotasemică, oboseală musculară, parestezii,
erupţii cutanate, anemie aplastică, agranulocitoză, trombopenie.

58
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

ALTE ANTICONVULSIVANTE

Lamotrigina – este un anticonvulsivant utilizat în crizele minore de epilepsie care sunt


rezistente la alte tratamente, deoarece blochează canalele de sodiu în stare inactivă, cu creşterea
duratei perioadei refractare.
Se administrează oral, 50 mg de 2 ori/zi, apoi dozele pentru o dată se cresc cu 50 mg la
interval de 2 săptămâni, până la 150-250 mg, de 2 ori/zi. De cele mai multe ori se asociază cu
alte antiepileptice (de exemplu, acidul valproic).
Reacţii adverse: greaţă, vomă, ataxie, atonie, dizartrie, tulburări de vedere, ameţeli, rash
cutanat.
Gabapentin – este un antiepileptic introdus recent în practica medicală, care se utilizează
în epilepsia parţială la adult, asociat cu alte antiepileptice.
Acţionează prin creşterea eliberărilor de GABA (neuromediator inhibitor), dar fără a
acţiona ca agonist GABA-ergic.
Se administrează oral, în doze de 900-1800 mg/zi, fracţionat în 3 prize.
În general este bine tolerat; cu intensitate moderată pot să apară următoarele efecte
adverse: somnolenţă, ameţeli, ataxie, oboseală.
Acidul valproic – are spectru anticonvulsivant larg, fiind indicat în toate tipurile de
epilepsie.
Mecanismul de acţiune al acidului valproic constă în blocarea canalelor de sodiu în stare
inactivă cu creşterea duratei perioadei refractare şi blocarea descărcărilor de impulsuri din
focarul epileptogen, blochează canalele de calciu de tip T implicate în excitaţia reciprocă talamo-
neocorticală şi inhibă enzimele de metabolizare a GABA (GABA transaminaza şi succinil
semialdehid dehidro-genaza), cu facilitarea acestei mediaţii inhibitorii.
Se administrează oral, în doză de 250 mg de 2-3 ori/zi, cu creştere până la 1-2 g/zi,
fracţionat în 2-3 prize.
Reacţiile adverse ale acidului valproic includ manifestările digestive (greaţă, vomă,
epigastralgii, mult mai rar hepatită fulminantă, pancreatită), neuro-psihice (tremor, sedare) şi
hematologice (trombopenie, hipofibrinogenemie).
Levetiracetamul – este utilizat în monoterapie în tratamentul crizelor epileptice parţiale şi
în asociere cu alte anticonvulsivante în crizele tonico-clonice.
Se administrează oral, iniţial 500 mg de 2 ori/zi, cu creşterea progresivă a dozei, la
interval de 2 săptămâni, până la maxim 3000 mg/zi, fracţionat în două prize.
În cazul copiilor sub 16 ani se administrează oral 10 mg/kg corp de 2 ori/zi.
În convulsiile generalizate subintrante, rezistente la tratamentul cu benzodiazepine şi
barbiturice, se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 500 mg de 3 ori/zi.
În asociere cu gabapentin, levetiracetamul este utilizat în tratamentul durerii neuropatice.
În general, levetiracetamul este bine tolerat; poate să provoace ameţeli, fatigabilitate,
tulburări de coordonare motorie, cefalee, anxietate, agitaţie, iritabilitate, anorexie, vărsături,
tulburări de tranzit digestiv.

Implicaţii ale anticonvulsivantelor în medicina dentară

Pacienţii cu epilepsie trebuie trataţi cu multă precauţie, evitând pe cât posibil stress-ul
emoţional, care poate declanşa criza epileptică.
Utilizarea cronică a unor antiepileptice poate determina reacţii adverse severe cu răsunet
stomatologic: uscăciunea gurii, stomatite, hipertrofie gingivală, hipertrofierea unor structuri
faciale (frunte, lărgirea nasului, îngroşarea buzelor), mai ales dacă sunt administrate la copii în
perioada de creştere.

59
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Unele dintre antiepileptice produc suplimentar un grad de deprimare a S.N.C., astfel că


acţiunea deprimantă a anestezicelor locale, anxioliticelor sau a analgeticelor opioide sau
neopioide folosite în stomatologie este accentuată.
Fenobarbitalul şi carbamazepina produc inducţie enzimatică, cu diminuarea activităţii
antimicrobiene a unor antibiotice utilizate în medicina dentară, care sunt inactivate hepatic
(tetraciclina).
Primidona poate determina uneori dureri gingivale, care nu au cauză dentară, în timp ce
fenitoina poate provoca hiperplazie gingivală.
Carbamazepina poate fi folosită cu succes în tratamentul nevralgiei de trigemen şi
glosofaringian, însă provoacă la nivelul cavităţii bucale o serie de efecte nedorite (glosită,
stomatită, uscăciunea gurii).
Acidul valproic poate creşte riscul de sângerare, mai ales în cazul asocierii sale cu
anticoagulantele orale sau acidul salicilic; din acest motiv, înaintea efectuării oricărei manevre
stomatologice, este obligatorie determinarea timpilor de coagulare (timp Quick, timp Howell.,
timp de sângerare).

MIORELAXANTELE CENTRALE ŞI PERIFERICE


Relaxantele musculare polisinaptice, denumite şi miorelaxante sunt deprimante ale
S.N.C. utilizate pentru combaterea spasmelor musculaturii scheletice, apărute ca urmare a
hiperexcitabilităţii motoneuronilor din coarnele anterioare ale măduvei spinării.
Din punct de vedere al mecanismului de acţiune, miorelaxantele realizează efect
deprimant polisinaptic la nivelul căii motorii, fără afectarea excitabilităţii, conducerii nervoase
sau transmisiei neuromusculare.
Se indică în tratamentul durerii acute prin spasme musculo-scheletale, apărute ca urmare
a proceselor inflamatorii, traumatismelor, accidentelor vasculare cerebrale, paraliziilor periferice,
sclerozei multiple etc.
Principalii reprezentanţi sunt baclofenul, dantrolenul, clorzoxazona, orfenadrina,
carisoprodolul şi diazepamul.
Baclofenul – are similitudine de structură cu GABA şi realizează efect miorelaxant prin
activarea receptorilor GABAB, cu hiperpolarizare, scăderea influxului de ioni de calciu şi
deprimarea eliberării de neuromediatori excitatori, în special la nivel medular.
Se indică în paraplegia sau tetraplegia spastică (unde scade frecvenţa spasmelor
musculare) în doze iniţiale de 5 mg de 3 ori/zi şi se creşte progresiv doza pentru o dată, cu 5 mg,
la intervale de 3 zile, până la doza optimă de 45-90 mg/zi, fracţionat în 3 prize.
Efecte adverse: în principal somnolenţă, vertij, hipotonie musculară, depresie; pot să mai
apară parestezii, diplopie, strabism, nistagmus, dizartrie.
Dantrolenul – este singurul miorelaxant cu acţiune periferică (inhibă eliberarea ionilor de
calciu din reticulul endoplasmic, împiedicând cuplajul excitaţie-contracţie).
Se indică în spasme ale musculaturii striate apărute pe fondul bolii neurologice (scleroză
multiplă, accident vascular cerebral, leziuni cerebrale şi medulare posttraumatice), oral, în doză
iniţială de 25 mg/zi şi se creşte progresiv, în câteva săptămâni, până la maxim 400 mg/zi.
O altă indicaţie a dantrolenului este reprezentată de hipertermia malignă, care este o stare
patologică cu determinism genetic, care apare în cursul anesteziei generale şi se datorează unei
eliberări masive de ioni de calciu din reticulul endoplasmic, care iniţiază contractura puternică a
musculaturii scheletice, cu rabdomioliză, mioglobinurie, aritmii ventriculare, hipertermie peste
410C, acidoză metabolică severă şi evoluţie în general spre decesul pacientului.

60
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Hipertermia malignă este declanşată de narcoza inhalatorie cu halotan, izofuran sau


metoxifluran, de succinilcolină, cofeină, tetracaină etc.
În hipertermia malignă se administrează injectabil i.v., în doză de 1 mg/kg corp, repetat
până la doza totală de 10 mg/kg corp, alături de celelalte măsuri terapeutice (întreruperea
imediată a administrării agentului declanşator, protezare ventilatorie, refrigerare externă şi lavaj
gastric cu lichide reci, combaterea acidozei metabolice cu bicarbonat, forţarea diurezei prin
adminis-trare i.v. de manitol, repleţie volemică, combaterea eventualelor aritmii ventriculare,
susţinerea funcţiei inotrope cu dobutamină).
Diazepamul – este un deprimant al S.N.C. utilizat ca anxiolitic, anticonvulsivant şi
hipnotic, care posedă şi efecte miorelaxante (prin potenţarea mediaţiei inhibitorii GABA-ergice
la nivelul măduvei spinării).
Se indică în tratamentul spasmelor musculare, inclusiv de cauză traumatică, oral, iniţial în
doză de 2 mg de 2 ori/zi, apoi se creşte progresiv până la maxim 40 mg/zi, fracţionat în 2-3 prize.
Clorzoxazona – are efect miorelaxant slab, datorat blocarii căilor polisinaptice excitatorii
spinale şi supraspinale, fiind indicată în spasme ale musculaturii striate de cauză reumatică
(lombalgii) sau traumatică (luxaţii, contracturi sau rupturi musculare), oral, în doză de 250 mg
de 3-4 ori/zi.

Utilizările miorelaxantelor în medicina dentară

Miorelaxantele sunt de real folos în unele proceduri din medicina dentară, cum ar fi de
exemplu trismusul sau spasmele musculare ale capului şi gâtului, precum şi în unele afecţiuni ale
articulaţiei temporo-mandibulare. Durerea articulară temporo-mandibulară are patogenie
complexă, implicând interacţiuni între anxietate, spasme musculare, probleme ocluzale şi
disfuncţie articulară. Efi-cacitatea terapiei miorelaxante va fi mai mare dacă disfuncţia are la
bază în principal starea de anxietate sau spasmul muscular.

ANALGETICELE CENTRALE (OPIOIDE)


Analgeticele opioide sunt substanţe de origine naturală (Papaver somni-ferum album –
mac alb) sau sintetică, utilizate pentru combaterea prin mecanism central a durerii acute şi
cronice de diverse cauze.
Analgeticele centrale acţionează stimulator asupra receptorilor opioizi, care sunt acţionaţi
în mod natural de peptidele opioide endogene (structuri peptidice din categoria endorfinelor,
enkefalinelor şi dinorfinelor), în scopul limitării răspunsului la stimuli nociceptivi foarte puternici.
Receptorii opioizi pot fi împărţiţi în 3 categorii (µ, k şi δ = miu, kappa, delta), cu mai
multe subtipuri: µ1, µ2, k1, k2, k3, δ1 şi δ2. Aceste categorii de receptori sunt implicaţi în:
- µ1 – în analgezia supraspinală, stimularea motoneuronilor, efectul emetizant:
- µ2 – în analgezia spinală, deprimarea respiratorie, încetinirea tranzitului intestinal, mioză;
- κ1 – în analgezia spinală;
- κ2 – rol necunoscut;
- κ3 – în analgezia supraspinală;
- δ1 şi δ2 – în sedare şi analgezia supraspinală.
În urma interacţiunii dintre opioidele endogene sau opioidele exogene cu receptorii, se
înregistrează reducerea activităţii neuronale, hiperpolarizare membranară, diminuarea transmisiei
stimulilor nociceptivi şi, în final, combaterea durerii.

61
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Efecte farmacodinamice

La nivelul S.N.C., opioidele scad intensitatea senzaţiei dureroase, care este provocată de
stimuli nociceptivi (mecanici, termici, chimici, electrici), prin:
- analgezie spinală, prin interesarea receptorilor k1 şi k2;
- analgezie supraspinală, prin interesarea receptorilor µ1, k3 şi δ.
Alte efecte nervoase centrale sunt următoarele:
- sedare – prin acţiune pe receptorii µ şi δ;
- euforie − prin acţiune pe receptorii µ şi δ;
- disforie (stare psihică neplăcută), halucinaţii, delir – prin acţiune pe receptorii µ şi δ;
- depresie respiratorie – prin scăderea sensibilităţii centrului respirator bulbar la variaţiile
concentraţiei sanguine a CO2 (prin acţiune asupra receptorilor µ2 de la nivelul centrului
respirator), tradusă prin scăderea amplitudinii şi frecvenţei respiraţiilor;
- mioză – prin stimularea receptorilor µ2 din nucleul parasimpatic al oculomotorului, cu
descărcarea de acetilcolină şi contracţia muşchiului circular al irisului;
- deprimarea centrului tusei – prin stimularea receptorilor µ2 din bulb;
- stimularea centrului vomei din bulb – prin implicarea receptorilor µ2;
- efect hipotermizant – prin acţiune pe centrul hipotalamic al termoreglării;
- rigiditate musculară – prin stimularea receptorilor µ1 ai motoneuronilor medulari.
Efectele cardio-vasculare ale opioidelor pot fi sistematizate astfel:
- vasodilataţie slabă, cu scăderea rezistenţei vasculare periferice;
- inhibarea reflexului baroreceptor;
- scăderea moderată a tensiunii arteriale;
- scăderea moderată a frecvenţei cardiace;
- scăderea consumului de oxigen al miocardului;
- creşterea fluxului sanguin cerebral şi presiunii intracraniene prin vasodilataţie cerebrală,
ca urmare a acumulării CO2 prin depresie respiratorie.
Efectele respiratorii ale opioidelor sunt următoarele:
- bronhospasm, prin stimularea musculaturii netede bronşice;
- rigiditate toracică, prin stimularea motoneuronilor medulari.
La nivel digestiv, opioidele provoacă:
- constipaţie, prin scăderea marcată a motilităţii musculaturii netede intestinale, creşterea
tonusului musculaturii netede digestive, inhibarea peristalticii şi contracţia sfincterelor
digestive, în principal prin acţiune pe receptorii µ2;
- scăderea secreţiilor digestive – prin acţiune principală pe receptorii δ1 din celulele gan-
glionare ale plexurilor submucoase.
La nivel genito-urinar, opioidele generează următoarele efecte:
- retenţie de urină, prin contracţia sfincterului vezical intern;
- scăderea tonusului şi a frecvenţei contracţiilor uterine.
La nivel tegumentar, opioidele provoacă vasodilataţie cutanată cu rash, prurit, urticarie
(prin eliberare de histamină).
Analgeticele opioide (mai ales morfina) determină fenomene de toleranţă şi dependenţă
dacă sunt administrate îndelungat.

Indicaţii ale administrării opioidelor

Opioidele sunt indicate pentru:


- combaterea durerii intense din neoplazii în stadiul terminal, politraumatisme, arsuri
întinse, infarct miocardic, intervenţii chirurgicale;
62
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

- reducerea întoarcerii venoase şi a hipertensiunii pulmonare în edemul pulmonar acut;


- combaterea tusei seci, iritative (codeina, dionina, opioidele de sinteză);
- efectul antidiareic – în diareele de diverse etiologii.

Contraindicaţii ale administrării opioidelor

Opioidele se contraindică la:


- pacienţii cu insuficienţă respiratorie cronică sau acută (astm bronşic, bronşiectazii,
bronşită cronică, traumatisme toracice cu fracturi de stern şi coaste), deoarece provoacă deprimarea
centrului respirator, rigiditate toracică şi bronhospasm;
- vârstnici şi copii – determină depresie respiratorie mult mai accentuată;
- pacienţii cu traumatisme cranio-cerebrale – cresc presiunea intracraniană (prin vasodila-
taţie cerebrală);
- pacienţii cu fracturi cominutive cu deplasare (discutabil, deoarece accentuează depla-
sarea fragmentelor osoase, prin contracţia musculaturii striate.

Reprezentanţi – indicaţii şi doze

Morfina – principalul analgetic opioid utilizat în durerile cronice din cancerul avansat. Se
administrează de obicei injectabil s.c., în doză de 10 mg de 2-3 ori/zi.
Există şi forme orale de morfină, care se administrează în doză de 10-30 mg de 4-6 ori/zi,
însă substanţa este supusă fenomenului de primă trecere hepatică, fiind inactivată în mare
măsură, astfel că efectul analgetic central după administrarea orală este de 10 ori mai mic decât
în cazul administrării injectabile.
Administrarea morfinei sub formă de siropuri, tincturi sau pulbere de opiu este indicată
în scop antitusiv sau antidiareic.
Codeina (metilmorfina) – este un alcaloid de opiu cu efect analgetic central, efect
deprimant respirator şi risc de dependenţă mai reduse decât în cazul morfinei.
În scop analgetic central, se utilizează doze orale de 30-50 mg de 2-4 ori/zi, în timp ce în
scop antidiareic sau antitusiv se utilizează doze orale de 10-20 mg de 2-3 ori/zi.
Dionina (etilmorfina) – are efect analgetic central comparabil cu al codeinei, dar depri-
marea respiratorie este mai redusă.
Se utilizează ca antitusiv şi analgetic central, oral, în doză de 10-20 mg de 2-4 ori/zi.
Hidrocodona – este un compus de semisinteză, derivat al codeinei cu efect analgetic
central mai puternic decât cel al morfinei (1 mg hidrocodonă administrată oral este echivalent ca
efect analgetic cu 4 mg de morfină, administrată i.v.).
Acţiunea hidrocodonei se exercită în principal asupra receptorilor µ, însă acţionează şi
asupra receptorilor δ.
În scop analgetic central, hidrocodona se administrează oral, în doză de 5-50 mg/zi.
Poate provoca greaţă, vomă, ameţeli, disforie, retenţie urinară, tulburări respiratorii,
senzaţie de constricţie toracică.
Oxicodona – este un opioid semisintetic care acţionează ca agonist al receptorilor k2, însă
generează efecte asemănătoare morfinei, deoarece este metabolizată hepatic şi transformată în
oximorfonă, care acţionează ca agonist al receptorilor µ.
Oxicodona este utilizată pentru tratamentul durerilor de intensitate moderată sau severă
din cancerele în fază terminală, oral, iniţial 5-15 mg la intervale de 4-6 ore. Dozele pot fi
crescute progresiv, până la maxim 30 mg la interval de 4 ore.

63
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Efectele adverse întâlnite în mod obişnuit în cursul tratamentului cu oxicodonă includ:


constipaţie, fatigabilitate, ameţeli, greaţă, vomă, uscăciunea gurii, anxietate, transpiraţii. Mai rar,
pot să apară anorexie, nervozitate, dureri abdominale, retenţie de urină, dispnee, sughiţ.
Supradozarea determină bradicardie, hipotensiune, apnee, mioză.
Oxicodona determină dependenţă, cu sindrom de abstinenţă sever la întreruperea bruscă a
administrării, exprimat prin anxietate, atacuri de panică, insomnie, dureri abdominale, slăbiciune
musculară, febră, stare pseudovirală.
Meperidina (petidina) – este un derivat sintetic al morfinei, cu efect analgetic central mai
slab, dar instalat mai rapid şi de durată mai scurtă decât cel al morfinei.
Este eficientă în combaterea durerii viscerale acute, deoarece posedă efecte anticoli-
nergice şi produce relaxarea musculaturii netede gastro-intestinale, biliare şi urinare (se poate
utiliza în colici, spre deosebire de morfină).
La nivel uterin, meperidina nu prelungeşte durata travaliului, dar provoacă depresie
respiratorie la nou-născut (poate fi folosită pentru analgezia obstetricală în administrare
peridurală sau intrarahidiană la naştere).
Meperidina produce efecte de tip anestezic local şi determină midriază şi nu mioză ca
morfina (prin acţiune atropin-like).
Meperidina se indică pentru realizarea analgeziei în timpul intervenţiei chirurgicale
(injectabil i.m. sau i.v., în doză de 50-100 mg).
O altă indicaţie o reprezintă combaterea frisoanelor (injectabil i.v. lent., 20-30 mg).
Fentanylul, alfentanylul, sufentanylul şi remifentanylul – sunt compuşi de sinteză, care
acţionează ca agonişti ai receptorilor µ, fiind utilizaţi pentru efectul analgetic central în cursul
anesteziei generale.
Analgezia cu aceşti compuşi este potenţată de droperidol (realizează aşa numita
neuroleptanalgezie).
Dozele şi indicaţiile acestor compuşi sunt descrise pe larg în subcapitolul “Narcotice”.
Metadona – este un compus de sinteză cu acţiune pe receptorii µ, care are efect analgetic
central asemănător ca intensitate cu cel al morfinei, dar prezintă risc de dependenţă mult mai
redus.
Metadona se utilizează pentru efectul analgetic central în dureri de intensitate moderată şi
pentru prevenirea sindromului de abstinenţă la morfinomani (în cadrul curei de dezintoxicare),
oral, în doză de 5 mg de 2-3 ori/zi.
Propoxifenul – este un compus de sinteză care dă dependenţă şi depri-mare respiratorie
centrală mult mai reduse decât morfina şi care prezintă prin izomerul levogir (levopropoxifen)
efect analgetic central, în timp ce prin izomerul dextrogir (dextropropoxifen) are efect antitusiv
central.
Se administrează în dureri de intensitate moderată şi în tusea iritativă, oral, în doză de 50-
100 mg de 2-3 ori/zi.

AGONIŞTI PARŢIALI ŞI ANTAGONIŞTI


AI RECEPTORILOR OPIOIZI

Agoniştii parţiali ai receptorilor opioizi

Agoniştii parţiali sunt substanţe care interacţionează cu receptorii opioizi şi generează


efecte mai slabe decât agoniştii fiziologici (vera, adevăraţi), însă, în cazul prezenţei acestora din
urmă, blochează receptorii opioizi, împiedicând acţiunea agoniştilor adevăraţi. Din această
categorie fac parte nalorfina, buprenorfina, butorfanolul, pentazocina.
64
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Nalorfina – este o substanţă de semisinteză care este utilizată pentru combaterea


deprimării respiratorii indusă de intoxicaţia acută sau cronică cu opioizi (postanestezic, respectiv
la morfinomani).
Este utilizată şi în scop diagnostic la morfinomani, unde declanşează sindromul de
abstinenţă după ce se administrează injectabil i.v., în doză de 1-30 mg.
Pentazocina – este un compus de sinteză utilizat în administrare injectabilă i.m. sau i.v.,
în doză de 30-60 mg, repetat la nevoie, în tratamentul durerilor acute (analgezie postoperatorie)
şi în administrare orală, în doză de 25-50 mg, de 2-4 ori/zi, în durerea cronică (efectul este mai
slab decât cel al morfinei).

Antagonişti ai morfinei

Naloxona – este un antagonist pur al morfinei, utilizat pentru combaterea deprimării


respiratorii indusă de opioizi în cursul intervenţiilor chirurgicale sau în intoxicaţia cronică, în
scop diagnostic (la morfinomani). În acelaşi timp, combate efectul analgetic central,
hipotensiunea, sedarea, tulburările disforice, constipaţia.
Naloxona se administrează injectabil i.v. lent, în doză de 1-4 mcg/kg corp.
Naltrexona – este un analog al naloxonei cu acţiune antagonistă morfinei echivalentă cu
aceea a naloxonei, însă poate fi administrată şi oral. Are durată mai mare de acţiune (de
aproximativ 24 de ore).
Naltrexona se indică în tratamentul dependenţei de opioide, oral, 50 mg/zi.

NEUROLEPTICELE (TRANCHILIZANTELE MAJORE)


Neurolepticele sunt substanţe cu acţiune deprimantă asupra S.N.C. care generează
indiferenţă psiho-afectivă, calmează stările de hiperexcitabilitate, agresivitate şi agitaţie de tip
maniacal, înlătură fenomenele psihotice (halucinaţiile, delirul). Neurolepticele posedă efecte
vegetative şi extrapiramidale.
Efectele antipsihotice apar în urma blocării receptorilor dopaminergici D2 în căile
dopaminergice mezocorticale.
Suplimentar, se constată o serie de efecte asociate, astfel:
- prin blocarea receptorilor dopaminergici din bulb, neostriat şi globus pallidus, precum şi
din hipotalamus – efect antiemetic, efecte extrapiramidale şi respectiv creşterea sintezei de
prolactină (care provoacă ginecomastie, galactoree, amenoree, impotenţă sexuală);
- prin blocarea receptorilor alfa adrenergici la nivel periferic şi central (sistem reticulat
activator ascendent bulbar, hipotalamus) – efect sedativ, hipotensiune ortostatică, congestie
nazală, tulburări de dinamică sexuală, efect hipotermizant;
- prin efect anticolinergic – uscăciunea gurii, constipaţie, retenţie de urină, tulburări de
vedere.

Indicaţii ale neurolepticelor


Neurolepticele se indică în schizofrenie acută şi cronică, paranoia, melancolie delirantă,
prevenirea recăderilor în schizofrenie şi psihoză maniaco-depresivă. Deoarece posedă efect
dezinhibitor (antiautistic), neurolepticele pot fi utilizate psihoze skizofreniforme sau posttrau-
matice (după traumatismele cranio-cerebrale).

65
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Pentru efectul sedativ, sunt indicate pentru înlăturarea agitaţiei psiho-motorii din psihoza
maniaco-depresivă, etilism, decompensări acute ale psihozelor cronice, tulburări impulsive.
Alte indicaţii ale neurolepticelor includ: nevrozele anxioase, bolile cu patogenie cortico-
viscerală (hipertensiune arterială, ulcer gastro-duodenal, diabet), vărsăturile medicamentoase, din
enterocolite, din boala de iradiere (pentru efectul antiemetic) şi tehnica de neuroleptanalgezie din
anestezia generală.

Clasificarea neurolepticelor
Neurolepticele aparţin mai multor structuri chimice de bază:

A. Neuroleptice tipice
- derivaţi fenotiazinici:
 clorpromazina – iniţial 75-150 mg/zi, apoi creştere progresivă la 600
mg/zi;
 levomepromazina – iniţial 75-100 mg/zi, apoi se creşte până la 200-
300 mg/zi;
 promazina – iniţial 10-20 mg/zi, apoi creştere progresivă până la
maxim 240 mg/zi;
 prometazina – utilizată doar pentru efectul antialer-gic, oral, 25 mg de
2-3 ori/zi;
- derivaţi piperidilalchilici:
 periciazina – iniţial 10 mg/zi, apoi creştere progre-sivă până la 80
mg/zi;
 tioridazina – iniţial 20-40 mg/zi, apoi creştere progre-sivă până la
maxim 600 mg/zi;
 pipotiazina – iniţial 10-20 mg/zi, apoi creştere pro-gresivă până la
maxim 100 mg/zi;
- derivaţii piperidinici:
 pimozid – oral, 2-8 mg/zi;
 fluspirilen – oral, 4 mg/zi şi injectabil i.m., 4-10 mg pe săptămână
(depozit);
- derivaţi tioxantenici:
 flupentixol – injectabil i.m., 20-40 mg pe săptămână (depozit);
 clopentixol – oral, 20-75 mg/zi sau injectabil i.m., 10-20 mg pe
săptămână (depozit);
- butirofenone:
 haloperidol – oral, 1-15 mg/zi sau injectabil i.m., 5-10 mg/zi;
 droperidol – injectabil i.m. 2,5-5 mg în preanestezie; aceeaşi doză
injectabil i.v. în neuroleptanalgezie.

B. Neuroleptice atipice - prezintă următoarele diferenţe faţă de cele tipice:
- modifică funcţional joncţiunile dopaminergice (nu au efect antagonist pe receptorii
dopaminergici D2);
- acţionează şi asupra altor categorii de receptori (muscarinici, serotoninergici, NMDA);
- efectele adverse de tip extrapiramidal sunt foarte rare.
Structural, neurolepticele atipice pot fi împărţite în două categorii:
- derivaţi dibenzodiazepinici:
 clozapina – oral, 100-300 mg/zi;

66
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

- derivaţi de benzamidă:
 sulpirida – oral, 200-600 mg/zi;
 tiaprida – oral şi injectabil i.m., 200-400 mg/zi;
 olanzapina – oral, 100-200 mg/zi.

Contraindicaţii ale neurolepticelor


Contraindicaţiile absolute ale administrării de neuroleptice sunt reprezentate de glaucom
(cresc tensiunea oculară), intoxicaţia cu alte deprimante ale S.N.C., sarcina, insuficienţa
cardiacă, infarctul miocardic acut.
Dintre contraindicaţiile relative, trebuie amintite: hipotensiunea arterială, adenomul de
prostată, insuficienţa hepatică şi renală, sindroamele extrapiramidale, hemoragiile cerebrale,
procesele expansive intracraniene.

Efecte adverse consecutive administrării neurolepticelor


Neurolepticele generează următoarele categorii de efecte adverse:
- neurologice: sedare, confuzie, tulburări de atenţie şi memorie, dezorientare, mani-
festări extrapiramidale (contracţii musculare involuntare de tip torticolis, trismus, protruzia
limbii, tremurături), acatisie, tasikinezie, disfagie, incontinenţă urinară, pseudoparkinsonism
(rigiditate musculară, facies imobil, akinezie, mers cu paşi mici), fenomene de diskinezie
tardivă (apar după 6-12 luni de tratament şi se traduc prin mişcări involuntare de supt,
mestecat, protruzia limbii, clipit, grimase, spasme faciale, contracţii involuntare ale
degetelor, gâtului şi trunchiului);
- cardio-vasculare: prin acţiune alfa blocantă şi anticolinergică apar hipotensiune
arterială, tahicardie, aritmii, lipotimie, moarte subită;
- efecte gastro-intestinale: anorexie, uscăciunea gurii, glosite, gust ciudat, disfagie,
constipaţie;
- efecte endocrine: scăderea libido-ului, impotenţă sexuală, ginecomastie la bărbaţi,
galactoree, amenoree, tulburări menstruale la femei, sindrom hipotalamic tardiv (poliurie,
polidipsie) creşterea greutăţii corporale;
- manifestări hematologice: agranulocitoză, eozinofilie;
- efecte oculare: tulburări de vedere prin efect anticolinergic, retinopatie pigmentară,
chiar orbire (pentru clorpromazină sau tioridazin);
- manifestări cutanate: fotosensibilizare, erupţii eritematoase, înroşirea pielii, icter, edem
angioneurotic, rar manifestări anafilactice;
- sindrom neuroleptic malign: tradus prin şoc, hipertermie (peste 40 0C), deshidratare,
acidoză, hipertonie musculară cu rigiditate, creşterea creatinfosfokinazei, tahicardie, comă şi
deces în peste 50 % din cazuri; tratamentul constă în suprimarea imediată a administrării,
refrigeraţie, reechilibrare volemică, administrare i.v. de bicarbonat şi susţinerea funcţiilor vitale
(respiratorie şi cardio-circulatorie).

ANTIPARKINSONIENELE
Boala Parkinson (paralysis agitans, după J. Parkinson, 1817) se caracterizează prin
prezenţa a patru simptome principale: rigiditate musculară (consecinţă a deteriorării mecanis-
67
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

mului inhibitor central); tremor involuntar în repaus (se atenuează uzual, în timpul mişcărilor
voluntare); scăderea forţei musculaturii striate şi hipokinezie; la acestea se adaugă tulburările de
postură şi echilibru.
Boala şi sindroamele parkinsoniene sunt consecinţa unui dezechilibru la nivelul S.N.C.
între mediaţia dopaminergică (inhibitorie) şi cea colinergică (excitatorie), care apare în urma
unor leziuni degenerative ale neuronilor dopaminergici din corpul striat (nucleul caudat şi
putamen) şi substanţa neagră, cu reducerea severă a concentraţiei de dopamină (cu peste 80 %).
Ca urmare, terapia bolii Parkinson are la dispoziţie două modalităţi farmacodinamice raţionale,
în ideea echilibrării relaţiei dintre releul dopaminergic şi cel colinergic:
- amplificarea neuromediaţiei dopaminergice: antiparkinsoniene dopaminergice;
- inhibarea neuromediaţiei colinergice: antiparkinsoniene anticolinergice.

ANTIPARKINSONIENELE DOPAMINERGICE

Administrată sistemic, dopamina nu realizează efecte terapeutice, deoarece nu străbate


bariera hemato-encefalică şi este inactivată sub acţiunea dopa-decarboxilazei periferice.
Combaterea efectelor caracteristice bolii Parkinson se poate obţine prin administrarea de
precursori ai dopaminei, cum este levodopa, care străbate bariera hemato-encefalică şi se
distribuie în sistemul nervos central.
Inactivă ca atare, levodopa este convertită în dopamină, sub acţiunea dopa-
decarboxilazei, rezultând creşterea concentraţiei biomediatorului în neuronii dopaminergici.
Alături de levodopa, sunt incluse în clasa antiparkinsonienelor unele structuri
medicamentoase care acţionează ca agonişti ai receptorilor dopaminergici.
Levodopa – este cel mai eficient antiparkinsonian dopaminergic.
Levodopa penetrează bariera hemato-encefalică prin intermediul unui mecanism de
transport, pentru care intră în competiţie cu alţi aminoacizi, apoi este transformată prin
decarboxilare (sub acţiunea dopa-decarboxilazei) în dopamină, cu refacerea capitalului de
biomediator în butonii terminali ai neuronilor dopaminergici.
Datorită metabolizării intense intestinale, numai aproximativ 30 % din levodopa admi-
nistrată ajunge netransformată în circulaţie, iar la nivelul sistemului nervos central ajunge o
fracţie de 1-3 % din doza orală administrată.
La nivel cerebral, dopamina acţionează asupra receptorilor dopaminergici D2, ampli-
ficând efectele inhibitorii asupra S.N.C. ale acestui tip de mediaţie.
Administrarea levodopei în primele stadii ale bolii poate suprima aproape complet
rigiditatea, tremorul şi bradikinezia, expresia feţei devine mai mobilă, mersul mai sigur,
activităţile manuale sunt mai precise, iar dificultăţile de vorbire se remit. Rigiditatea este mai
puţin influenţată, iar tremorul se poate accentua (probabil ca urmare a transformării levodopa în
noradrenalină sau adrenalină). Tremorul se atenuează prin administrarea de beta-blocante.
Dozele iniţiale de levodopa sunt de 125 mg de 4 ori/zi, cu creştere gradată, la intervale de
3-4 zile, până la 1-8 g, fracţionat în 3-4 prize, în funcţie de răspunsul terapeutic.
Administrarea de levodopa poate determina următoarele reacţii adverse:
- gastro-intestinale: greaţă, vomă şi anorexie (pot fi evitate prin administrarea după mese
şi prin evitarea creşterii rapide a dozelor); mai rar pot apare hemoragii digestive;
- cardio-vasculare: hipotensiune arterială (prin vasodilataţie dopaminergică) şi tahiaritmii
(prin mecanism reflex la scăderea tensiunii arteriale şi prin stimulare adrenergică);
- nervoase centrale: mişcări involuntare anormale ale feţei, limbii, buzelor, trunchiului şi
extremităţilor, care apar frecvent; administrarea prelungită poate avea drept consecinţă apariţia
mişcărilor coreo-atetozice şi distoniei generalizate; fibrilaţiile musculare şi blefarospasmul sunt
semne precoce ale supradozării;

68
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

- psihice: apar cu precădere la vârstnici şi constau în agitaţie, anxietate, insomnie,


depresie.
Levodopa se contraindică în afecţiuni cardiovasculare severe, psihoze majore, ulcer
gastro-duodenal, diabet zaharat, glaucom, melanom malign.

Inhibitorii dopa-decarboxilazei periferice

Asocierea dintre levodopa şi o serie de inhibitori ai dopa-decarboxilazei (carbidopa sau


benserazid) permite diminuarea cu 60-80 % a dozei eficiente de levodopa (cu reducerea
consecutivă a efectelor adverse cardio-vasculare şi digestive) şi determină creşterea
considerabilă a fracţiei de levodopa care se distribuie în sistemul nervos central şi este
transformată în dopamină.
Carbidopa – este un inhibitor periferic al dopa-decarboxilazei, care, în administrare
singulară, nu generează efecte farmacodinamice.
Carbidopa inhibă decarboxilarea periferică a levodopei în dopamină, cu creşterea
concentraţiei intracerebrale de levodopa, care este convertită apoi în dopamină.
Efectele periferice ale dopaminei (greaţa, voma, aritmiile cardiace) sunt semnificativ
reduse, fără influenţarea efectelor terapeutice centrale.
Dozele uzuale de carbidopa sunt de 75-100 mg/zi, raportul în cadrul asocierii carbidopa-
levodopa fiind de 1/4 şi 1/10. Se recomandă, ca doză iniţială, 25 mg carbidopa şi 100 mg
levodopa, de 3 ori pe zi, cu creştere gradată, în funcţie de rezultatele obţinute. Dozele uzuale de
întreţinere sunt 75-150 mg/zi carbidopa şi 0,75-1,5 g/zi levodopa.
Benserazida – este un inhibitor periferic al decarboxilazei, acţiunile sale fiind similare cu
cele ale carbidopei. Administrarea asociată a benserazidei cu levodopa respectă proporţia de 1/4.
Doza iniţială este de 25 mg carbidopa şi 100 mg levodopa, de două ori pe zi, cu creşterea
progresivă, în funcţie de răspuns. Dozele uzuale de întreţinere sunt de 150-250 mg/zi
benserazidă, în asociere cu 600-1000 mg/zi levodopa, în 3-4 prize.

Agoniştii receptorilor dopaminergici

Agoniştii receptorilor dopaminergici prezintă selectivitate de acţiune faţă de receptorii


dopaminergici D2 şi nu interferă cu procesul de conversie enzimatică, ce este caracteristic
transformării levodopa în dopamină.
Din această categorie de substanţe fac parte bromocriptina, amantadina, pergolidul şi
selegilina.
Bromocriptina – este un agonist dopaminergic selectiv pentru receptorii D2 la nivelul
sistemului nervos central, precum şi la nivelul axei hipotalamo-hipofizare, sistemului cardio-
vascular şi digestiv.
Bromocriptina posedă efect antiparkinsonian, scade secreţia de prolactină la nivelul
hipofizei anterioare, inhibând procesul de lactaţie şi inhibă secreţia de STH (hormonul de
creştere) la pacienţii cu acromegalie.
În boala Parkinson, bromocriptina este administrată uzual ca adjuvant al levodopei. Doza
iniţială este de 1-1,25 mg de 2 ori/zi în prima săptămână, apoi se creşte progresiv, până la doza
uzuală de 10-40 mg/zi, fracţionat în 3-4 prize.
Reacţiile adverse cele mai frecvente ale bromocriptinei sunt reprezentate de greaţă, vomă,
ameţeli şi hipotensiune ortostatică, fenomene vasculospastice de tip Raynaud, diskinezie,
somnolenţă, cefalee, confuzie, halucinaţii. Dozele mari pot induce hipotensiune severă, aritmii,
crize de angină pectorală.

69
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Amantadina – este un antivirotic care inhibă replicarea virusului gripal tip A, dar care
poate potenţa activitatea dopaminergică printr-un mecanism încă necunoscut.
Amantadina influenţează mai ales hipokinezia şi rigiditatea.
Se indică în boala Parkinson şi sindroamele parkinsoniene, în administrare orală, iniţial
100 mg/zi, dozele crescând ulterior la 400 mg, în două prize (dimineaţă şi prânz).
Efecte adverse ale amantadinei: ameţeală, iritabilitate, insomnie (la 40 % din pacienţi),
rar hipotensiune ortostatică, greaţă, vomă, uscăciunea gurii, consti-paţie, retenţie urinară.
Selegilina – inhibă selectiv şi ireversibil izoenzima MAOB din creier, împiedicând
degradarea dopaminei.
Selegilina se administrează oral, în doză de 5 mg de 2 ori/zi, ca adjuvant al tratamentului
cu levodopa.
Pergolidul – este, de asemenea, un agonist dopaminergic, care acţio-nează neselectiv,
activând în egală măsură receptorii D1 şi D2, însă are potenţă mai mare ca bromocriptina.
Se administrează oral, în doze de 0,75-3 mg/zi.

ANTIPARKINSONIENELE ANTICOLINERGICE

Prin acţiune anticolinergică centrală, antiparkinsonienele anticoli-nergice scad efectele


excitatorii ale acetilcolinei la nivelul S.N.C., diminuând o serie de simptome caracteristice
acestei boli (hipersalivaţie, hiper-sudoraţie, incontinenţă urinară) şi atenuează rigiditatea
musculară, în schimb influenţează mai puţin tremorul şi aproape deloc hipokinezia. Unii dintre
reprezentanţii acestui grup blochează recaptarea dopaminei în neuronii corpului striat, cu
creşterea disponibilităţii biomediatorului în fanta sinaptică.
Antiparkinsonienele anticolinergice se indică în formele incipiente de boală Parkinson, în
care predomină hipertonia şi în sindromul parkinsonian indus de neuroleptice.
Sunt contraindicate la pacienţii cu hipertrofie de prostată, boli obstructive gastro-
intestinale (stenoză pilorică, ileus paralitic), glaucom.
Din categoria antiparkinsonienelor anticolinergice fac parte trihexifenidilul, benztropina,
biperidenul, orfenadrina, clorfenoxamina ş.a.
Trihexifenidilul – este un anticolinergic utilizat în tratamentul simptomatic al parkinso-
nismului, precum şi în sindromul extrapiramidal indus de fenotiazine. Administrarea lui diminuă
frecvenţa şi durata crizelor oculogire şi reduce sialoreea.
Dozele iniţiale sunt de 1-2 mg/zi, cu creştere ulterioară până la 6-10 mg/zi, în 3-4 prize.
Dintre efectele adverse, amintim uscăciunea gurii, constipaţie, retenţie urinară, cicloplegie,
tahicardie, la care se asociază iritabilitate sau sedare, tulburări de memorie, halucinaţii.
Benztropina – se administrează iniţial 0,5-1 mg/zi, cu creştere progresivă până la 2-6 mg/zi.
Biperidenul – iniţial 1 mg/zi, oral, cu creştere progresivă, în funcţie de răspuns, la 3-12 mg/zi.
Orfenadrina şi clorfenoxamina – iniţial 150 mg/zi, pe cale orală, apoi creştere până la
300-400 mg/zi.

ANALEPTICELE CORTICALE
Analepticele corticale sau psihoanalepticele sunt substanţe care determină efecte
excitante asupra S.N.C., amplificând funcţiile psihice, motorii şi senzoriale. Din categoria
analepticelor corticale fac parte metilxantinele şi amfetaminele.

70
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

METILXANTINELE

Metilxantinele sunt reprezentate de o serie de alcaloizi naturali (cofeina, teofilina,


teobromina), care realizează efecte stimulante asupra S.N.C. şi altor aparate şi sisteme, în
principal prin inhibiţia fosfodiesterazei, cu creşterea concentraţiei intracelulare a AMPc. Ca
urmare, se produce o creştere a eliberării ionilor de calciu din depozitele intracelulare şi, în
acelaşi timp, creşte influxul de ioni de calciu din mediul extracelular. În plus, metilxantinele
acţionează în manieră antagonist competitivă cu adenozina la nivelul receptorilor specifici pentru
acest mediator.

Efecte farmacodinamice

La nivelul S.N.C., metilxantinele, cu excepţia teobrominei, determină următoarele efecte:


- înlătură senzaţia de somn şi oboseală fizică şi psihică;
- ameliorează procesele de memorizare, atenţie, concentrare;
- capacitatea de efort intelectual este crescută;
- stimulează centrii respiratori bulbari, ca urmare a creşterii sensibilităţii lor la variaţiile
concentraţiei plasmatice a CO2;
- dozele toxice determină anxietate, agitaţie, insomnie, tremor, convulsii (mai ales
teofilina).
Efectele cardio-vasculare ale metilxantinelor pot fi astfel sistematizate:
- creşterea frecvenţei cardiace şi a forţei de contracţie a miocardului, care determină
creşterea moderată a tensiunii arteriale;
- relaxarea musculaturii netede vasculare (excepţie făcând circulaţia cerebrală, unde
provoacă vasoconstricţie);
- la doze toxice este favorizată apariţia aritmiilor.
La nivelul aparatului respirator, metilxantinele exercită următoarele efecte:
- relaxarea musculaturii netede bronşice şi înlăturarea bronhospasmului la astmatici;
- stimularea contracţiilor diafragmului, cu ameliorarea minut-volumului respirator.
La nivel renal, metilxantinele provoacă efect vasodilatator.
Metilxantinele stimulează contracţia musculaturii striate, cu contractură musculară
extremă în cazul administrării accidentale pe cale injectabilă intramusculară (rigor cofeinic).

Indicaţii ale metilxantinelor

Metilxantinele sunt utilizate pentru:


- combaterea bronhospasmului şi ameliorarea parametrilor ventilatori la pacienţii cu BPCO;
- efectul vasoconstrictor cerebral în migrene;
- combaterea apneei prematurului (controversat, deoarece provoacă frecvent convulsii).

Reprezentanţi – indicaţii şi doze

Teofilina – are ca principală indicaţie prevenirea bronhospasmului la astmatici, oral, 12-


16 mg/kg/zi (maxim 400 mg/zi), fracţionat în 3-4 prize. În cazul preparatelor cu eliberare lentă a
teofilinei, doza zilnică va fi împărţită în două prize.
Cofeina – se indică în apneea prematurului şi în intoxicaţiile cu deprimante ale S.N.C., în
doză de 10 mg/kg iniţial, apoi doze de întreţinere de 2,5 mg/kg/zi.

71
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

În asociere cu analgeto-antiinflamatoarele şi eventual cu alcaloizii de ergot, cofeina se


utilizează în tratamentul migrenelor.

AMFETAMINELE

Amfetaminele stimulează funcţiile corticale, iar la nivel periferic, au acţiune adreno-


mimetică indirectă, realizând efecte alfa şi beta adrenergice.
Din punct de vedere al mecanismelor de acţiune, amfetaminele stimulează eliberarea de
amine biogene din terminaţiile presinaptice, inhibă recaptarea aminelor biogene şi acţionează
direct asupra receptorilor dopaminergici şi serotoninergici.

Efecte farmacodinamice

La nivelul S.N.C., amfetaminele determină următoarele efecte:


- generează alertă corticală, scad senzaţia de oboseală şi necesitatea de a adormi;
- ameliorează capacitatea de concentrare şi ideaţie;
- provoacă euforie;
- stimulează centrul respirator, cu creşterea frecvenţei şi amplitudinii respiraţiilor (acţiune
utilă în intoxicaţia cu deprimante ale S.N.C., care provoacă depresie respiratorie);
- determină efect anorexigen;
Efectele cardio-vasculare consecutive administrării amfetaminelor sunt:
- creşterea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice;
- bradicardie reflexă, ca urmare a creşterii tensiunii arteriale;
- debitul cardiac este modest crescut;
- nu provoacă efecte circulatorii la nivel cerebral;
Efecte asupra musculaturii netede:
- acţiune relaxantă la nivel gastro-intestinal;
- acţiune stimulantă asupra sfincterului vezical.

Efecte adverse ale amfetaminelor

În caz de supradozare, exacerbarea efectelor nervoase centrale ale amfetaminelor se poate


traduce prin anxietate, iritabilitate, tremor, logoree, insomnie, agresivitate, halucinaţii, delir,
convulsii, urmate de depresie şi poate să provoace hemoragie subarahnoidiană.
La doze toxice, amfetaminele pot provoca aritmii, crize anginoase, puseu hipertensiv.
Administrarea cronică de amfetamine poate provoca fenomene de toleranţă şi dependenţă,
precum şi fenomene psihotice (psihoza amfetaminică), traduse prin halucinaţii, reacţii motorii
stereotipe, delir paranoid.
Întreruperea bruscă a administrării (dezintoxicare) determină somnolenţă, stare depresivă
şi creşterea apetitului.

Utilizări ale amfetaminelor

Administrarea amfetaminelor este indicată în:


- în narcolepsie (senzaţie imperioasă de somn în situaţii nepotrivite);
- în obezitate (au efect anorexigen);
- în sindromul hiperkinetic la copil (ameliorează paradoxal starea de concentrare);
72
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

- în enuresis nocturn, incontinenţă vezicală, vezică neurogenă (contractă sfincterul vezical


extern).
Reprezentanţi şi doze

Amfetamina – se administrează în doze de 10-20 mg/zi;


Dexamfetamina – 10-40 mg/zi, în 2-3 prize;
Metilamfetamina – doze crescătoare de la 5 mg la 120 mg/zi;
Fenfluramina – se utilizează ca anorexigen, oral, 20 mg de 2-3 ori/zi;
Fentermina – 2,5 mg de 2-3 ori/zi.

ANALEPTICELE BULBARE
Analepticele bulbare sunt medicamente care exercită efecte stimulante asupra centrilor
respirator şi cardio-vasomotor bulbari şi, în acelaşi timp, realizează efecte excitante corticale,
mai ales la nivelul cortexului motor, putând produce frecvent convulsii. Din acest motiv, în
majoritatea ţărilor, utilizarea clinică a analepticelor bulbare este interzisă.

Indicaţii ale analepticelor bulbare

Analepticele bulbare pot fi folosite în următoarele situaţii:


- discutabil, pentru combaterea deprimării respiratorii de diverse cauze (asfixia nou-
născutului, apneea postanestezică, intoxicaţia cu deprimante ale S.N.C., cum ar fi barbituricele,
morfina etc.):
- în acutizările insuficienţei respiratorii cronice din BPCO, unde determină creşterea
amplitudinii şi frecvenţei respiraţiilor.

Reprezentanţi – indicaţii şi doze

Nicetamida – poate fi folosită în bronşita cronică, în administrare injectabilă i.v., în doză


de 0,5-1 mg, pentru că determină ameliorarea parametrilor ventilatori (creşte amplitudinea şi
frecvenţa respiraţiilor şi sensibilitatea centrilor respiratori la variaţiile CO2).
Prin efect stimulant la nivel nervos central, poate să determine transpiraţii, greţuri,
vărsături, convulsii epileptiforme, apoi apare deprimare centrală, cu apnee şi colaps circulator.
Doxapramul – are efecte stimulante centrale de scurtă durată, fiind în trecut indicat în
deprimarea respiratorie postanestezică şi în acutizările B.P.C.O., în injectare i.v., în doză de 0,5-
1,5 mg.
Poate provoca bronhospasm, laringospasm, dispnee, vomă.
Bemegridul – se indică în deprimarea respiratorie din intoxicaţia cu barbiturice, unde se
administrează injectabil i.v., în doză de 50 mg.
Pimeclonul – se indică în asfixia nou-născutului, în administrare injectabilă pe vena
ombilicală 1-2 mg/kg corp/zi şi în intoxicaţia cu deprimante ale S.N.C. la adult, injectabil i.v., în
doză de 50-100 mg.

73
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

STIMULANTELE MEDULARE
Stimulantele medulare au ca reprezentant principal stricnina, un alcaloid din Strychnos
nux vomica, care nu mai este utilizată clinic în prezent, deoarece are index terapeutic mic.
Stricnina acţionează prin blocarea receptorilor pentru glicină dintre neuronii intercalari
Renshaw şi motoneuronii din coarnele anterioare ale măduvei spinării (glicina având rol de
neuromediaţie inhibitorie). Ca urmare, apare o creştere a activităţii motoneuronilor medulari care
inervează musculatura scheletică, fapt ce se traduce prin fasciculaţii, contracturi şi rigiditate
musculară generalizată, apoi convulsii tetanice, mai întâi la diverşi stimuli (tactili, termici,
auditivi, vizuali), apoi şi spontan. Caracteristică pentru convulsiile tetanice este contractura
generalizată şi simultană a muşchilor flexori şi extensori, care dă corpului poziţia tipică de
opistotonus (vertex-călcâie), iar faţa capătă un aspect caracteristic (risus sardonicus).
Ca o consecinţă a contracturii generalizate, se instalează o perturbare complexă a
funcţiilor organismului, care se traduce prin insuficienţă respiratorie acută, acidoză metabolică,
rabdomioliză, mioglobinurie, hipertermie, insuficienţă renală acută. Decesul se datorează
insuficienţei respiratorii acute, care apare la om la doze de 5-10 mg stricnină.
Tratamentul intoxicaţiei cu stricnină constă în:
- combaterea convulsiilor (administrare de barbiturice şi benzodiazepine injectabil i.v.);
- combaterea insuficienţei respiratorii (prin susţinerea mecanică a respiraţiei);
- combaterea deshidratării şi prevenirea instalării insuficienţei renale (prin reechilibrare HE);
- combaterea acidozei metabolice (perfuzie i.v. de bicarbonat de sodiu 8,4 %).

ANTIDEPRESIVELE
Antidepresivele sau timoanalepticele sunt medicamente utilizate pentru ameliorarea
dispoziţiei afective la persoanele cu depresie (afecţiune mentală severă, caracterizată printr-o
prăbuşire a tonusului neuro-psihic, autodepreciere, tendinţă la suicid şi stare de anxietate şi
tristeţe fără tendinţe agresive). Pot fi clasificate în 4 categorii:
- antidepresive tri- şi tetraciclice: imipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina,
nortriptilina, doxepina, maprotilina, mianserina;
- inhibitori de monoaminoxidază: iproniazida, moclobemida;
- inhibitori selectivi ai receptorilor serotoninergici: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina;
- sărurile de litiu.

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE ŞI TETRACICLICE

Antidepresivele triciclice şi tetraciclice cresc concentraţia neurotransmiţătorilor la nivel


sinaptic (noradrenalina şi adrenalina), prin împiedicarea recaptării postsinaptice a
monoaminelor. Au afinitate şi pentru alte categorii de receptori: muscarinici, alfa adrenergici,
histaminici H1.
Antidepresivele tri- şi tetraciclice determină efect sedativ şi anxiolitic (util în depresiile
anxioase), acţiune dezinhibitoare (psihostimulantă), cu inversarea dispoziţiei psihice de la
depresie la stare maniacală sau hipomaniacală şi efect analgetic.

74
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

Indicaţiile antidepresivelor ciclice vizează criza melancolică acută, boala Parkinson


(adjuvant pentru înlăturarea depresiei şi bradikineziei), analgezia în dureri rebele (neoplazii,
dureri postzona zoster, nevralgii de trigemen).
În cazul administrării antidepresivelor ciclice, pot să apară ca efecte adverse: reactivarea
anxietăţii, inversiune psiho-afectivă de la depresie la manie (cu risc crescut suicidar), efecte
adverse digestive de tip muscarincolinolitic, efecte cardio-vasculare (aritmii, tulburări de
conducere).

Reprezentanţi şi doze

Imipramina – se administrează oral, 25-75 mg/zi, cu creştere progresivă, până la 150-300


mg/zi.
Clomipramina – oral, 75-300 mg/zi (uzual, 100-200 mg/zi).
Trimipramina – oral, 75-300 mg/zi (uzual, 100-200 mg/zi).
Doxepina – oral, 75-300 mg/zi (uzual, 100-200 mg/zi)
Maprotilina – oral, 25-225 mg/zi (uzual, 100-150 mg/zi).
Amitriptilina – oral, 75-300 mg/zi (uzual, 100-200 mg/zi).
Nortriptilina – 25-250 mg/zi (uzual, 75-150 mg/zi).
Mianserina – oral, 30-90 mg/zi.

INHIBITORI AI MAO (MONOAMINOXIDAZEI)

Inhibitorii MAO inhibă ireversibil MAOA şi MAOB (iproniazida) sau reversibil şi selectiv
MAOB (moclobemida). Inhibarea ireversibilă şi neselectivă a ambelor izoenzime este urmată de
reacţii adverse foarte severe, motiv pentru care utilizarea iproniazidei este foarte limitată în
prezent.
Inhibitorii MAO determină efect antidepresiv după 10-20 zile de la debutul administrării,
realizează acţiune dezinhibitorie, cu inversiune afectivă şi sunt lipsite de efecte sedative,
anxiolitice şi analgetice.
Moclobemida se utilizează în depresii endogene cu inhibiţie psihică, oral, 300-600 mg/zi,
fracţionat în 2-3 prize. Poate provoca hipotensiune ortostatică, afectare hepatică, inversarea
dispoziţiei afective, cu risc suicidar crescut.

INHIBITORII SELECTIVI AI RECAPTĂRII SEROTONINEI

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei cresc concentraţia neuromediatorului în fanta


sinaptică şi nu interferă cu alţi neuromediatori (noradrenalină, dopamină), realizând, după
aproximativ trei săptămâni, efecte antidepresive comparabile cu ale antidepresivelor ciclice.
Se utilizează în toate tipurile de depresie.
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sunt mai bine toleraţi decât alte categorii de
antidepresive; pot să provoace insomnie, cefalee, inversiune psiho-afectivă, greţuri, vomă.

Reprezentanţi şi doze

Fluoxetina – se administrează oral, dimineaţa, în doză de 20-40 mg/zi.


Fluvoxamina – oral, 50-300 mg/zi (uzual, 100-200 mg/zi).
Sertralina – oral, 50-200 mg/zi (uzual, 100-150 mg/zi).

75
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central

SĂRURILE DE LITIU

Mecanismul de acţiune al sărurilor de litiu este puţin cunoscut; ele se pare că inhibă
eliberarea şi recaptarea noradrenalinei şi serotoninei şi scad disponibilul de fosfatidilinozitide
din care se formează ITP (inozitol trifosfatul) şi DAG (diacilglicerolul), care sunt mesageri
secunzi implicaţi în eliberarea neurotransmiţătorilor.
Sărurile de litiu previn recăderile la bolnavii cu psihoză maniaco-depresivă (bipolară) şi
înlătură episoadele maniacale şi depresive (efect timoreglator).
Sărurile de litiu sunt indicate pentru prevenirea recăderilor în psihoze maniaco-depresive
şi în unele forme de skizofrenie.
Se administrează sub formă de carbonat de litiu, oral, în doză de 250 mg, de 2-3ori/zi
(necesită dozarea periodică a litemiei, care trebuie să fie cuprinsă între 0,7-1 mEq/l, pentru a
evita supradozarea şi a obţine efect terapeutic).
Sărurile de litiu pot să provoace tulburări cardio-vasculare (aritmii şi tulburări de condu-
cere), erupţii cutanate, creştere ponderală.
Sărurile de litiu trebuie evitate în sarcină (risc teratogen), insuficienţă renală, afecţiuni
cardio-vasculare.

76