Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
FARMACOLOGIA
SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
Substanţele cu acţiune la nivelul sistemului nervos central (SNC) exercită efecte
deprimante sau excitante asupra acestuia. În categoria deprimantelor S.N.C. sunt incluse
următoarele clase de medicamente: narcoticele, hipnoticele, anxioliticele (tranchilizantele
minore), sedativele, neurolepticele (tranchilizantele majore), anticonvulsivantele (antiepilepti-
cele), relaxantele musculare polisinaptice (miorelaxantele) şi analgeticele centrale (opioide), în
timp ce în cea a stimulantelor S.N.C sunt incluse: analepticele corticale, analepticele bulbare,
analepticele medulare, antidepresivele şi antiparkinsonienele.
NARCOTICELE
Narcoticele sau anestezicele generale sunt un grup complex de substanţe
medicamentoase, cu efecte deprimante asupra sistemului nervos central, care generează starea de
narcoză. Prin definiţie, narcoza reprezintă o suspendare completă şi reversibilă a funcţiilor
sistemului nervos central; ea se exprimă prin somn narcotic din care bolnavul nu poate fi
temporar trezit, analgezie, dispariţia reflectivităţii şi, în grade diferite, relaxarea musculaturii
striate.
Acţiunea narcoticelor se realizează la nivelul axului cerebrospinal, deprimarea începând
cu zonele din sistemul nervos central cele mai evoluate (etajul cortical) şi continuând cu etajele
subcorticale; funcţiile vitale, controlate de centrii bulbari sunt ultimele influenţate. În final, apare
o abolire completă a funcţiilor SNC, care se menţine pe durata administrării narcoticului.
Succesiunea de fenomene care apar după administrarea anestezicelor generale a fost
studiată de Guedel, în urmă cu aproximativ un secol, el împărţind narcoza generată de eterul
etilic în mai multe perioade sau stadii. Acestea sunt importante pentru a cunoaşte profunzimea
narcozei, pentru a stabili momentul optim pentru declanşarea actului chirurgical şi, de asemenea,
pentru a preveni apariţia unor incidente nedorite în cursul actului anestezic.
Narcoza se desfăşoară pe parcursul următoarelor perioade şi faze:
1. Perioada de inducţie - se caracterizează prin analgezie, amnezie, respiraţii neregulate
şi apariţia unor fenomene excitatorii, generate de suprimarea unor mecanisme inhibitoare (depri-
marea celulelor Golgi tip II).
Perioada de inducţie poate fi subîmpărţită în două faze:
- faza de analgezie iniţială (de beţie): se manifestă prin diminuarea progresivă a stării
de conştienţă (bolnavul rămânând prezent în mediu), scăderea sensibilităţii dureroase,
amnezie, păstrarea percepţiei senzoriale. Pe parcursul acestei faze pot apare halucinaţii,
euforie, vise;
- faza de excitaţie: începe odată cu pierderea cunoştiinţei. Pe parcursul acestei faze apar
fenomene de excitaţie psihomotorie, tonus muscular crescut, respiraţie rapidă şi
neregulată, tahicardie, creşterea moderată a tensiunii arteriale, midriază moderată.
2. Perioada de anestezie generală - se caracterizează prin somn narcotic (din care
bolnavul nu poate fi temporar trezit), analgezie, abolirea percepţiilor senzoriale şi, în grade
diferite, relaxarea musculaturii striate. Această perioadă prezintă, la rândul său, trei faze:
37
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
38
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
NARCOTICELE INHALATORII
39
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Inducţia anestezică apare atunci când este atinsă presiunea parţială anesteziantă la nivel
cerebral. Creierul trebuie considerat ca fiind ţinta finală a anestezicului administrat, iar
menţinerea constantă şi la un nivel optim a presiunii parţiale a anestezicului la nivelul cerebral
(strict dependentă de concentraţia anestezicului în aerul alveolar) reprezintă principalul scop al
unei anestezii.
Concentraţia alveolară minimă (minim alveolar concentration - MAC) reprezintă cea mai
redusă concentraţie a anestezicului din aerul alveolar, în echilibru cu cea din creier, care permite
un nivel al anesteziei la care incizia chirurgicală nu este urmată de răspuns motor la 50 % din
pacienţi. Prin valoarea concentraţiei alveolare minime se exprimă potenţa anestezicelor
inhalatorii (tabelul nr. 2).
Concentraţia alveolară minimă poate fi influenţată de o serie de factori (tabelul nr. 3).
Scăderea Creşterea
concentraţiei alveolare minime concentraţiei alveolare minime
- vârsta înaintată - hipertermia
- hipotermia - alcoolism cronic
- asocierea altor deprimante ale SNC - creşterea nivelului
(opioide, BDZ) eurotransmiţătorilor
- asocierea cu antihipertensive centrale la nivelul sistemului nervos central
- alcoolism acut (inhibitori de monoaminoxidază)
- sarcina
- asocierea protoxidului de azot
Tabel nr. 3. Factori modificatori ai concentraţiei alveolare minime
a anestezicelor inhalatorii.
40
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Dintre toate narcoticele inhalatorii menţionate, cele mai utilizate la ora actuală sunt
sevofluranul, desfluranul şi izofluranul, precum şi protoxidul de azot.
41
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Reprezentanţi
Eterul etilic - este un lichid volatil incolor, inflamabil, explozibil, cu miros caracteristic,
puţin utilizat la ora actuală deoarece inducţia şi revenirea din narcoză sunt lente şi neplăcute,
provoacă bronhospasm, laringospasm, greaţă, vomă şi creşte presiunea lichidului cefalo-
rahidian; deasemeni, apare frecvent stimulare simpato-adrenergică, cu suprasolicitarea cordului.
În schimb, eterul etilic determină analgezie intensă, iar efectul hipnotic şi relaxarea musculaturii
striate sunt bune, ceea ce permite reducerea dozelor blocantului neuro-muscular administrat
asociat.
Funcţia renală şi cea hepatică sunt puţin afectate de narcoza cu eter etilic, deoarece
substanţa se elimină în procent de peste 90 % pe cale pulmonară, restul eliminându-se renal şi
prin piele.
42
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
43
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
44
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Solubilitatea în sânge a desfluranului este redusă, fapt care determină o potenţă mai mică
(concentraţia alveolară minimă =6), faţă de izofluran.
Desfluranul asigură narcoză care poate fi controlată precis, permiţând inducţia şi reveni-
rea rapidă din starea de narcoză (la aproximativ 5 minute după suprimarea administrării).
Uzual, anestezia generală este indusă prin administrarea unui narcotic intravenos
(tiopental, propofol), continuându-se cu administrarea desfluranului, după realizarea intubaţiei
oro-traheale, în concentraţie de 2,5-8,5 % la adulţi şi 5-10 % la copii, pentru menţinerea
anesteziei generale.
La nivel cardio-circulator, desfluranul determină scăderea gradată a presiunii sanguine,
ca urmare a scăderii rezistenţei vasculare sistemice.
Debitul cardiac nu este modificat, chiar la concentraţii mari de desfluran.
Frecvenţa cardiacă tinde să crească, mai ales în cursul inducţiei anestezice şi se poate
însoţi de o creştere tranzitorie a presiunii arteriale, ca urmare a creşterii concentraţiei plasmatice
a catecolaminelor endogene.
Desfluranul asigură fluxul sanguin miocardic, renal, mezenteric şi cerebral, în timp ce
fluxul sanguin hepatic este diminuat. Spre deosebire de izofluran, desfluranul nu determină
fenomen de ”furt“ coronarian; din acest motiv, este îndepărtat riscul de precipitare a apariţiei
infarctului miocardic.
Deprimarea respiratorie produsă de către desfluran este accentuată, fiind necesară
asistarea acesteia. La concentraţii ale desfluranului peste 6 % poate să apară laringospasm,
iritaţie traheo-bronşică, tuse sau chiar suprimarea respiraţiei spontane.
La nivelul sistemului nervos central, desfluranul produce scăderea rezistenţei vasculare
cerebrale şi a ratei metabolice de utilizare a oxigenului la nivel cerebral; cu toate acestea,
mecanismul de autoreglare a circulaţiei cerebrale este conservat, permiţând realizarea
vasodilataţiei cerebrale, determinată de creşterea PaCO2. În cursul anesteziei cu desfluran se
constată, de asemenea, o creştere a tensiunii intracraniene.
La nivelul musculaturii striate, desfluranul provoacă efect relaxant, permiţând intubaţia
oro-traheală şi potenţează acţiunea curarizantelor antidepolarizante, scăzând cu 50 % necesarul
de curare în timpul menţinerii anesteziei.
Desfluranul este puţin metabolizat (doar 0,02 % este transformat în trifluoroacetat), fiind
eliminat practic nemodificat pe cale pulmonară şi renală.
Sevofluranul – este un lichid volatil neinflamabil, neiritant, cu concentraţia alveolară
minimă egală cu 2.
La doze inhalatorii peste 2 %, inducţia şi revenirea din narcoza cu sevofluran sunt rapide,
datorită solubilităţii reduse a gazului inhalat în sânge şi ţesuturi, analgezia este bună, iar la doze
de 4-8 % relaxarea musculară permite intubaţia oro-traheală, fără asociere de blocante neuro-
musculare.
La nivel cardio-circulator, sevofluranul provoacă efect deprimant dependent de doză,
similar cu al izofluranului şi desfluranului, exprimat în principal prin reducerea tensiunii
arteriale, însă, spre deosebire de ele, induce variaţii mai mici ale frecvenţei cardiace şi prezintă
risc mai mic de aritmii cardiac. Din aceste motive, Sevofluranul este indicat, în asociere cu
analgeticele opioide, inclusiv în intervenţii chirurgicale coronariene (by-pass) sau la pacienţi cu
ischemie miocardică şi risc cardio-vascular crescut (nu provoacă fenomen de furt sanguin, spre
deosebire de Izofluran sau Desfluran)
Spre deosebire de desfluran, sevofluranul este metabolizat hepatic în procent de
aproximativ 3 % (se formează hexametil izopropanol), cu eliminare de fluor anorganic pe cale
renală. Cu toate acestea, nu se constată apariţia afectării renale caracteristice metoxifluranului.
Protoxidul de azot (oxidul nitric) – este un gaz incolor, inodor, neinflamabil şi neexplozi-
bil, cu potenţă anestezică mică (concentraţia alveolară minimă =105 %), datorită solubilităţii
reduse în sânge (coeficientul de partiţie gaz/sânge este de 0,47 la 370C). Traversând membrana
45
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
NARCOTICELE INTRAVENOASE
În cadrul acestei categorii de narcotice intră un număr mare de substanţe aparţinând mai
multor clase medicamentoase (barbiturice cu durată de acţiune ultrascurtă, benzodiazepine,
butirofenone, ketamină, etomidat, propofol), care sunt utilizate pentru a obţine una sau mai multe
cerinţe ale anesteziei generale: analgezie, hipnoză, relaxare musculară sau absenţa reflexelor
viscerale.
Benzodiazepinele
Spre deosebire de narcoticele barbiturice intravenoase, benzodiazepinele prezintă un
debut mai lent al efectului anestezic şi determină amnezie retrogradă. Suplimentar, ele induc
efecte sedative şi anxiolitice.
La nivel cardio-circulator, benzodiazepinele determină efecte deprimante slabe, cu
scăderea uşoară a tensiunii arteriale, a rezistenţei vasculare periferice şi a debitului cardiac şi
creşterea moderată a frecvenţei cardiace. Efectele deprimante cardiovasculare sunt potenţate de
asocierea cu analgeticele opioide.
Benzodiazepinele determină depresia moderată a răspunsului centrului respirator la
hipoxie şi la variaţiile CO2. Aceasta poate fi accentuată de asocierea analgeticelor opioide.
47
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
48
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Ketamina
Ketamina provoacă un efect deprimant particular asupra sistemului nervos central,
cunoscut sub denumirea de „anestezie disociativă” şi manifestat prin sedare, amnezie, analgezie
marcată şi perturbarea percepţiilor vizuale şi auditive. Aceste efecte apar la 15-30 de secunde
după administrarea intravenoasă. După administrarea dozei de inducţie, starea de inconştienţă se
menţine 10-15 minute, analgezia se păstrează aproximativ 40 de minute, iar amnezia persistă
între 1-2 ore.
Mecanismul de acţiune al ketaminei este insuficient cunoscut. Se consideră că ea
interacţionează în manieră antagonistă la nivelul receptorilor muscarinici din sistemul nervos
central, ca agonist al receptorilor opioizi (analgezia este determinată de interacţiunea cu
receptorii µ, iar disforia, de interacţiunea cu receptorii σ) şi ca antagonist al receptorilor NMDA
(N-metil--aspartat), care sunt stimulaţi de aminoacizii cu rol excitator la nivelul sistemului
nervos central (glutamat, aspartat).
La nivel cardiovascular, ketamina determină tahicardie, creşterea debitului cardiac şi a
tensiunii arteriale (cu până la 25 %), ca urmare a stimulării simpatice centrale, cu eliberare de
catecolamine în circulaţie.
Respiraţia nu este influenţată de administrarea intravenoasă a ketaminei, iar reflexul de
tuse şi bronhospasmul sunt abolite; rezistenţa vasculară pulmonară nu este modificată, ca şi
vasoconstricţia hipoxică pulmonară.
Ketamina determină creşterea fluxului sanguin cerebral, precum şi a presiunii
intracraniene şi intraoculare.
Este indicată în intervenţii chirurgicale de scurtă durată, care nu necesită relaxare
musculară (tonusul muscular este crescut de acest medicament), în inducerea anesteziei la
bolnavi hipovolemici sau hipotensivi şi la persoanele cu astm bronşic (împiedică bronhospasmul
şi produce bronhodilataţie uşoară).
49
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Dozele uzuale de ketamină pentru inducţia anestezică sunt de 1-4,5 mg/kg corp,
intravenos şi 6,5-13 mg/kg corp, intramuscular. Pentru menţinerea anesteziei, se administrează
sub formă de microperfuzii, în doze de 0,1-0,5 mg/kg corp, în funcţie de răspunsul pacientului.
Principalele efecte adverse sunt reprezentate de tulburările psihice postoperatorii, care se
manifestă sub forma stărilor delirante, onirice, a confuziei, halucinaţiilor, tulburărilor de
comportament etc. Ele durează câteva ore şi sunt favorizate de stimularea auditivă sau vizuală,
care vor trebui evitate postoperator. Pentru diminuarea acestor fenomene, se indică administrarea
intra- sau postoperatorie de benzodiazepine sau barbiturice.
Etomidatul
Etomidatul este un hipnotic barbituric cu durată de acţiune ultrascurtă, lipsit de efecte
analgetice. Somnul apare după 1-5 minute de la administrarea intravenoasă a 0,2-0,3 mg/kg corp
(într-un interval de 30-60 sec), iar deprimarea cardio-respiratorie este minimă.
Etomidatul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, doar 2 % din doza administrată
fiind eliminată, sub formă nemodificată, pe cale renală.
Se indică în inducţia anestezică, la bolnavi hipovolemici (ca alternativă pentru ketamină),
apoi se continuă cu administrarea de analgetice opioide şi blocante neuro-musculare sau cu
anestezice inhalatorii cu potenţă mare (izofluran, sevofluran).
Deoarece administrarea de etomidat poate provoca contracturi ale musculaturii striate şi
mişcări involuntare, se recomandă asocierea de benzodiazepine, administrate intravenos. Alte
efecte adverse mai importante sunt: greaţa, voma, durerea la locul administrării, rar apnee şi
hipotensiune moderată.
Propofolul
Propofolul este un anestezic intravenos cu potenţă marcată, care determină extrem de
rapid somn narcotic de scurtă durată (la fel ca barbituricele).
Timpul de înjumătăţire al propofolului este de 2-3 ore, el fiind metabolizat în mare parte
hepatic şi eliminat renal. Aproximativ 0,1 % se elimină nemodificat prin urină.
La nivel cardiovascular, propofolul determină scăderea tensiunii arteriale, ca urmare a
scăderii marcate a rezistenţei vasculare periferice, fiind contraindicat la pacienţii cu valori
tensionale mici. Riscul aritmiilor cardiace şi deprimării contractilităţii miocardice este redus.
Propofolul determină reducerea fluxului sanguin cerebral, a metabolismului cerebral şi a
presiunii intracraniene, fiind indicat în intervenţiile neuro-chirurgicale.
Propofolul determină depresie respiratorie importantă, cu apnee în aproximativ 30 de
secunde de la administrarea intravenoasă. Se constată, de asemenea, reducerea volumului curent,
minut-volumului respirator şi capacităţii reziduale funcţionale, motive pentru care supravegherea
respiraţiei este obligatorie.
Se indică în inducţia anestezică (în doză de 1-2 mg/kg corp, i.v.) şi în menţinerea
anesteziei (0,1-0,2 mg/kg, i.v.). Aceleaşi doze de 1-2 mg/kg corp, administrate în perfuzie, se
recomandă pentru realizarea sedării postanestezice.
Pentru sedarea pacienţilor din Terapie Intensivă, supuşi ventilaţiei mecanice prelungite,
se administrează sub formă de perfuzie continuă, cu 5-50 µg/kg corp/minut (0,3-3 mg/kg
corp/minut).
Efectele adverse ale propofolului sunt: hipotensiunea arterială, greaţa, voma, cefaleea şi
mai rar mişcările involuntare şi convulsiile (cele din urmă, mai ales în inducţia rapidă).
50
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
HIPNOTICELE
Hipnoticele sunt medicamente care induc somnul sau facilitează instalarea acestuia,
consecinţa administrării lor fiind scăderea duratei şi frecvenţei insomniilor.
Din punct de vedere chimic, hipnoticele se clasifică astfel:
- barbiturice: fenobarbital, pentobarbital, amobarbital, hexobarbital, ciclobarbital, secobarbital;
- benzodiazepinice: flurazepam, triazolam, midazolam, diazepam, nitrazepam;
- cu structură diversă: cloralhidrat, paraldehidă, glutetimidă, zolpidem, zopiclona, bromizoval.
HIPNOTICELE BARBITURICE
Hipnoticele barbiturice sunt derivaţi ai acidului barbituric, care este lipsit de efecte
hipnotice, însă prin diverse substituţii, conduce la compuşi cu acţiune hipnotică cu durată
variabilă. Prin creşterea progresivă a dozelor, hipnoticele barbiturice pot determina efecte
sedative, hipnotice sau narcotice.
Efectul deprimant asupra S.N.C. apare prin facilitarea mediaţiei inhibitorii GABA-ergice,
cu creşterea duratei de deschidere a canalelor clorului cuplate cu receptorul GABA,
hiperpolarizarea membranei neuronale şi hipoexcitabilitate neuronală, la care se adaugă inhibiţia
acţiunii excitatorii a glutamatului (care acţionează ca aminoacid excitator la nivel nervos
central).
Efecte farmacodinamice
51
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Reprezentanţi
HIPNOTICELE BENZODIAZEPINICE
Benzodiazepinele sunt structuri utilizate în principal pentru efectul anxiolitic, dar posedă
şi efecte hipnotice, sedative şi miorelaxante, iar unii compuşi posedă efect anticonvulsivant.
52
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Mecanism de acţiune
Reprezentanţi
Reprezentanţi
53
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Poate provoca greaţă, vomă, epigastralgii, are gust şi miros neplăcute, poate afecta toxic
ficatul şi rinichiul.
Paraldehida – este un hipnotic clasic, puţin utilizat la ora actuală (iritant gastric,
provoacă toleranţă şi dependenţă); posedă şi proprietăţi sedative şi anticonvulsivante.
Se administrează oral sau sub formă de clisme, cu 10-30 ml.
Glutetimida – posedă caracteristicile farmacologice ale derivaţilor barbiturici şi se
administrează oral, în doză de 0,25-0,50 g.
Provoacă iritaţie gastrică, tulburări de vedere, rash cutanat, anemie.
Bromizovalul – realizează efecte sedative-hipnotice slabe şi de durată redusă.
Se administrează oral, în doză de 300-600 mg seara, în insomnia de instalare.
În cazul administrării prelungite, bromizovalul determină efecte toxice prin acumulare de
bromură (depresie, iritabilitate, erupţii cutanate etc.).
Efecte farmacodinamice
Reprezentanţi
SEDATIVELE
Sedativele realizează o deprimare particulară a S.N.C., tradusă prin reducerea activităţii
psihomotorii, stare de linişte şi rar somnolenţă, funcţiile motorii şi mentale fiind puţin afectate.
În această clasă de deprimante S.N.C. sunt incluse medicamente cu structuri chimice
diverse: bromurile, sulfatul de magneziu şi barbituricele în doze sedative.
Reprezentanţi
Bromurile – realizează efect sedativ datorită anionului brom, care intră în competiţie cu
ionul de clor la nivelul diverselor structuri ale S.N.C., scăzând excitabilitatea neuronală.
Pentru obţinerea efectului sedativ, se utilizează asocieri de bromuri (sodiu, calciu,
magneziu, amoniu), pentru a nu influenţa motilitatea gastro-intestinală), care se administrează
oral, în doză de 1-3 g/zi.
55
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Administrarea unor doze mai mari de 3 g/zi determină deprimare accen-tuată a S.N.C.,
caracterizată prin ameţeli, scăderea gândirii, a memoriei, dificul-tăţi de gândire, tulburări
comportamentale, somn hipnotic şi tulburări digestive (anorexie, epigastralgii, constipaţie),
precum şi manifestări cutaneo-mucoase (dermită şi conjunctivită). În doze toxice, bromurile
determină fenomene de bromism, traduse prin agitaţie, delir, comă, diminuarea reflectivităţii.
Sulfatul de magneziu – administrat injectabil i.v. determină efecte deprimante asupra
SNC, dependente de doză (sedativ, hipnotic, anticonvulsivant şi chiar narcotic).
În ceea ce priveşte mecanismul de acţiune, sulfatul de magneziu acţionează prin
intermediul ionului de magneziu, care intră în competiţie cu ionul de calciu la nivel neuronal,
acesta din urmă asigurând funcţionalitatea sinaptică. În plus, sulfatul de magneziu deprimă
transmisia neuro-musculară, prin scăderea eliberărilor de acetilcolină la nivelul plăcii motorii.
Suplimentar, sulfatul de magneziu are acţiune antagonică la nivelul receptorilor NMDA
(care au rol excitator) si stabilizează membranele celulare.
Pentru obţinerea sedării, sulfatul de magneziu se administrează i.v. lent (10-15 minute), în
doză de 1-2 g de 3 ori/zi.
Sulfatul de magneziu provoacă şi efecte relaxante la nivelul musculaturii netede a tubului
digestiv, căilor biliare, sfincterului Oddi, bronhiilor şi uterului; are efecte antiaritmice; realizează
efecte antihipertensive marcate (prin vasodilataţie musculotropă, scăderea eliberării de
catecolamine din terminaţiile simpatice periferice şi acţiune ganglioplegică).
La doze mari, sulfatul de magneziu provoacă hipotensiune arterială, congestia
tegumentelor, scăderea reflectivităţii, relaxare musculară.
Injectarea intravenoasă rapidă poate să provoace apnee, iar deprimarea respiratorie poate
fi combătută prin administrare intravenoasă de clorură de calciu, în doze echivalente.
ANTICONVULSIVANTELE
Anticonvulsivantele sunt deprimante ale S.N.C. utilizate în tratamentul crizelor
convulsive din epilepsie, precum şi al convulsiilor febrile, toxice, metabolice, din meningo-
encefalite, sindrom de hipertensiune intracraniană etc.
Clasificarea anticolvulsivantelor
HIDANTOINELE ANTIEPILEPTICE
BARBITURICELE ANTICONVULSIVANTE
ANTICONVULSIVANTE IMINOSTILBENICE
57
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
ANTICONVULSIVANTE SUCCINIMIDICE
ANTICONVULSIVANTE BENZODIAZEPINICE
ANTICONVULSIVANTE OXAZOLIDINDIONICE
SULFONAMIDE ANTICONVULSIVANTE
58
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
ALTE ANTICONVULSIVANTE
Pacienţii cu epilepsie trebuie trataţi cu multă precauţie, evitând pe cât posibil stress-ul
emoţional, care poate declanşa criza epileptică.
Utilizarea cronică a unor antiepileptice poate determina reacţii adverse severe cu răsunet
stomatologic: uscăciunea gurii, stomatite, hipertrofie gingivală, hipertrofierea unor structuri
faciale (frunte, lărgirea nasului, îngroşarea buzelor), mai ales dacă sunt administrate la copii în
perioada de creştere.
59
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
60
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Miorelaxantele sunt de real folos în unele proceduri din medicina dentară, cum ar fi de
exemplu trismusul sau spasmele musculare ale capului şi gâtului, precum şi în unele afecţiuni ale
articulaţiei temporo-mandibulare. Durerea articulară temporo-mandibulară are patogenie
complexă, implicând interacţiuni între anxietate, spasme musculare, probleme ocluzale şi
disfuncţie articulară. Efi-cacitatea terapiei miorelaxante va fi mai mare dacă disfuncţia are la
bază în principal starea de anxietate sau spasmul muscular.
61
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Efecte farmacodinamice
La nivelul S.N.C., opioidele scad intensitatea senzaţiei dureroase, care este provocată de
stimuli nociceptivi (mecanici, termici, chimici, electrici), prin:
- analgezie spinală, prin interesarea receptorilor k1 şi k2;
- analgezie supraspinală, prin interesarea receptorilor µ1, k3 şi δ.
Alte efecte nervoase centrale sunt următoarele:
- sedare – prin acţiune pe receptorii µ şi δ;
- euforie − prin acţiune pe receptorii µ şi δ;
- disforie (stare psihică neplăcută), halucinaţii, delir – prin acţiune pe receptorii µ şi δ;
- depresie respiratorie – prin scăderea sensibilităţii centrului respirator bulbar la variaţiile
concentraţiei sanguine a CO2 (prin acţiune asupra receptorilor µ2 de la nivelul centrului
respirator), tradusă prin scăderea amplitudinii şi frecvenţei respiraţiilor;
- mioză – prin stimularea receptorilor µ2 din nucleul parasimpatic al oculomotorului, cu
descărcarea de acetilcolină şi contracţia muşchiului circular al irisului;
- deprimarea centrului tusei – prin stimularea receptorilor µ2 din bulb;
- stimularea centrului vomei din bulb – prin implicarea receptorilor µ2;
- efect hipotermizant – prin acţiune pe centrul hipotalamic al termoreglării;
- rigiditate musculară – prin stimularea receptorilor µ1 ai motoneuronilor medulari.
Efectele cardio-vasculare ale opioidelor pot fi sistematizate astfel:
- vasodilataţie slabă, cu scăderea rezistenţei vasculare periferice;
- inhibarea reflexului baroreceptor;
- scăderea moderată a tensiunii arteriale;
- scăderea moderată a frecvenţei cardiace;
- scăderea consumului de oxigen al miocardului;
- creşterea fluxului sanguin cerebral şi presiunii intracraniene prin vasodilataţie cerebrală,
ca urmare a acumulării CO2 prin depresie respiratorie.
Efectele respiratorii ale opioidelor sunt următoarele:
- bronhospasm, prin stimularea musculaturii netede bronşice;
- rigiditate toracică, prin stimularea motoneuronilor medulari.
La nivel digestiv, opioidele provoacă:
- constipaţie, prin scăderea marcată a motilităţii musculaturii netede intestinale, creşterea
tonusului musculaturii netede digestive, inhibarea peristalticii şi contracţia sfincterelor
digestive, în principal prin acţiune pe receptorii µ2;
- scăderea secreţiilor digestive – prin acţiune principală pe receptorii δ1 din celulele gan-
glionare ale plexurilor submucoase.
La nivel genito-urinar, opioidele generează următoarele efecte:
- retenţie de urină, prin contracţia sfincterului vezical intern;
- scăderea tonusului şi a frecvenţei contracţiilor uterine.
La nivel tegumentar, opioidele provoacă vasodilataţie cutanată cu rash, prurit, urticarie
(prin eliberare de histamină).
Analgeticele opioide (mai ales morfina) determină fenomene de toleranţă şi dependenţă
dacă sunt administrate îndelungat.
Morfina – principalul analgetic opioid utilizat în durerile cronice din cancerul avansat. Se
administrează de obicei injectabil s.c., în doză de 10 mg de 2-3 ori/zi.
Există şi forme orale de morfină, care se administrează în doză de 10-30 mg de 4-6 ori/zi,
însă substanţa este supusă fenomenului de primă trecere hepatică, fiind inactivată în mare
măsură, astfel că efectul analgetic central după administrarea orală este de 10 ori mai mic decât
în cazul administrării injectabile.
Administrarea morfinei sub formă de siropuri, tincturi sau pulbere de opiu este indicată
în scop antitusiv sau antidiareic.
Codeina (metilmorfina) – este un alcaloid de opiu cu efect analgetic central, efect
deprimant respirator şi risc de dependenţă mai reduse decât în cazul morfinei.
În scop analgetic central, se utilizează doze orale de 30-50 mg de 2-4 ori/zi, în timp ce în
scop antidiareic sau antitusiv se utilizează doze orale de 10-20 mg de 2-3 ori/zi.
Dionina (etilmorfina) – are efect analgetic central comparabil cu al codeinei, dar depri-
marea respiratorie este mai redusă.
Se utilizează ca antitusiv şi analgetic central, oral, în doză de 10-20 mg de 2-4 ori/zi.
Hidrocodona – este un compus de semisinteză, derivat al codeinei cu efect analgetic
central mai puternic decât cel al morfinei (1 mg hidrocodonă administrată oral este echivalent ca
efect analgetic cu 4 mg de morfină, administrată i.v.).
Acţiunea hidrocodonei se exercită în principal asupra receptorilor µ, însă acţionează şi
asupra receptorilor δ.
În scop analgetic central, hidrocodona se administrează oral, în doză de 5-50 mg/zi.
Poate provoca greaţă, vomă, ameţeli, disforie, retenţie urinară, tulburări respiratorii,
senzaţie de constricţie toracică.
Oxicodona – este un opioid semisintetic care acţionează ca agonist al receptorilor k2, însă
generează efecte asemănătoare morfinei, deoarece este metabolizată hepatic şi transformată în
oximorfonă, care acţionează ca agonist al receptorilor µ.
Oxicodona este utilizată pentru tratamentul durerilor de intensitate moderată sau severă
din cancerele în fază terminală, oral, iniţial 5-15 mg la intervale de 4-6 ore. Dozele pot fi
crescute progresiv, până la maxim 30 mg la interval de 4 ore.
63
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Antagonişti ai morfinei
65
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Pentru efectul sedativ, sunt indicate pentru înlăturarea agitaţiei psiho-motorii din psihoza
maniaco-depresivă, etilism, decompensări acute ale psihozelor cronice, tulburări impulsive.
Alte indicaţii ale neurolepticelor includ: nevrozele anxioase, bolile cu patogenie cortico-
viscerală (hipertensiune arterială, ulcer gastro-duodenal, diabet), vărsăturile medicamentoase, din
enterocolite, din boala de iradiere (pentru efectul antiemetic) şi tehnica de neuroleptanalgezie din
anestezia generală.
Clasificarea neurolepticelor
Neurolepticele aparţin mai multor structuri chimice de bază:
A. Neuroleptice tipice
- derivaţi fenotiazinici:
clorpromazina – iniţial 75-150 mg/zi, apoi creştere progresivă la 600
mg/zi;
levomepromazina – iniţial 75-100 mg/zi, apoi se creşte până la 200-
300 mg/zi;
promazina – iniţial 10-20 mg/zi, apoi creştere progresivă până la
maxim 240 mg/zi;
prometazina – utilizată doar pentru efectul antialer-gic, oral, 25 mg de
2-3 ori/zi;
- derivaţi piperidilalchilici:
periciazina – iniţial 10 mg/zi, apoi creştere progre-sivă până la 80
mg/zi;
tioridazina – iniţial 20-40 mg/zi, apoi creştere progre-sivă până la
maxim 600 mg/zi;
pipotiazina – iniţial 10-20 mg/zi, apoi creştere pro-gresivă până la
maxim 100 mg/zi;
- derivaţii piperidinici:
pimozid – oral, 2-8 mg/zi;
fluspirilen – oral, 4 mg/zi şi injectabil i.m., 4-10 mg pe săptămână
(depozit);
- derivaţi tioxantenici:
flupentixol – injectabil i.m., 20-40 mg pe săptămână (depozit);
clopentixol – oral, 20-75 mg/zi sau injectabil i.m., 10-20 mg pe
săptămână (depozit);
- butirofenone:
haloperidol – oral, 1-15 mg/zi sau injectabil i.m., 5-10 mg/zi;
droperidol – injectabil i.m. 2,5-5 mg în preanestezie; aceeaşi doză
injectabil i.v. în neuroleptanalgezie.
B. Neuroleptice atipice - prezintă următoarele diferenţe faţă de cele tipice:
- modifică funcţional joncţiunile dopaminergice (nu au efect antagonist pe receptorii
dopaminergici D2);
- acţionează şi asupra altor categorii de receptori (muscarinici, serotoninergici, NMDA);
- efectele adverse de tip extrapiramidal sunt foarte rare.
Structural, neurolepticele atipice pot fi împărţite în două categorii:
- derivaţi dibenzodiazepinici:
clozapina – oral, 100-300 mg/zi;
66
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
- derivaţi de benzamidă:
sulpirida – oral, 200-600 mg/zi;
tiaprida – oral şi injectabil i.m., 200-400 mg/zi;
olanzapina – oral, 100-200 mg/zi.
ANTIPARKINSONIENELE
Boala Parkinson (paralysis agitans, după J. Parkinson, 1817) se caracterizează prin
prezenţa a patru simptome principale: rigiditate musculară (consecinţă a deteriorării mecanis-
67
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
mului inhibitor central); tremor involuntar în repaus (se atenuează uzual, în timpul mişcărilor
voluntare); scăderea forţei musculaturii striate şi hipokinezie; la acestea se adaugă tulburările de
postură şi echilibru.
Boala şi sindroamele parkinsoniene sunt consecinţa unui dezechilibru la nivelul S.N.C.
între mediaţia dopaminergică (inhibitorie) şi cea colinergică (excitatorie), care apare în urma
unor leziuni degenerative ale neuronilor dopaminergici din corpul striat (nucleul caudat şi
putamen) şi substanţa neagră, cu reducerea severă a concentraţiei de dopamină (cu peste 80 %).
Ca urmare, terapia bolii Parkinson are la dispoziţie două modalităţi farmacodinamice raţionale,
în ideea echilibrării relaţiei dintre releul dopaminergic şi cel colinergic:
- amplificarea neuromediaţiei dopaminergice: antiparkinsoniene dopaminergice;
- inhibarea neuromediaţiei colinergice: antiparkinsoniene anticolinergice.
ANTIPARKINSONIENELE DOPAMINERGICE
68
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
69
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Amantadina – este un antivirotic care inhibă replicarea virusului gripal tip A, dar care
poate potenţa activitatea dopaminergică printr-un mecanism încă necunoscut.
Amantadina influenţează mai ales hipokinezia şi rigiditatea.
Se indică în boala Parkinson şi sindroamele parkinsoniene, în administrare orală, iniţial
100 mg/zi, dozele crescând ulterior la 400 mg, în două prize (dimineaţă şi prânz).
Efecte adverse ale amantadinei: ameţeală, iritabilitate, insomnie (la 40 % din pacienţi),
rar hipotensiune ortostatică, greaţă, vomă, uscăciunea gurii, consti-paţie, retenţie urinară.
Selegilina – inhibă selectiv şi ireversibil izoenzima MAOB din creier, împiedicând
degradarea dopaminei.
Selegilina se administrează oral, în doză de 5 mg de 2 ori/zi, ca adjuvant al tratamentului
cu levodopa.
Pergolidul – este, de asemenea, un agonist dopaminergic, care acţio-nează neselectiv,
activând în egală măsură receptorii D1 şi D2, însă are potenţă mai mare ca bromocriptina.
Se administrează oral, în doze de 0,75-3 mg/zi.
ANTIPARKINSONIENELE ANTICOLINERGICE
ANALEPTICELE CORTICALE
Analepticele corticale sau psihoanalepticele sunt substanţe care determină efecte
excitante asupra S.N.C., amplificând funcţiile psihice, motorii şi senzoriale. Din categoria
analepticelor corticale fac parte metilxantinele şi amfetaminele.
70
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
METILXANTINELE
Efecte farmacodinamice
71
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
AMFETAMINELE
Efecte farmacodinamice
ANALEPTICELE BULBARE
Analepticele bulbare sunt medicamente care exercită efecte stimulante asupra centrilor
respirator şi cardio-vasomotor bulbari şi, în acelaşi timp, realizează efecte excitante corticale,
mai ales la nivelul cortexului motor, putând produce frecvent convulsii. Din acest motiv, în
majoritatea ţărilor, utilizarea clinică a analepticelor bulbare este interzisă.
73
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
STIMULANTELE MEDULARE
Stimulantele medulare au ca reprezentant principal stricnina, un alcaloid din Strychnos
nux vomica, care nu mai este utilizată clinic în prezent, deoarece are index terapeutic mic.
Stricnina acţionează prin blocarea receptorilor pentru glicină dintre neuronii intercalari
Renshaw şi motoneuronii din coarnele anterioare ale măduvei spinării (glicina având rol de
neuromediaţie inhibitorie). Ca urmare, apare o creştere a activităţii motoneuronilor medulari care
inervează musculatura scheletică, fapt ce se traduce prin fasciculaţii, contracturi şi rigiditate
musculară generalizată, apoi convulsii tetanice, mai întâi la diverşi stimuli (tactili, termici,
auditivi, vizuali), apoi şi spontan. Caracteristică pentru convulsiile tetanice este contractura
generalizată şi simultană a muşchilor flexori şi extensori, care dă corpului poziţia tipică de
opistotonus (vertex-călcâie), iar faţa capătă un aspect caracteristic (risus sardonicus).
Ca o consecinţă a contracturii generalizate, se instalează o perturbare complexă a
funcţiilor organismului, care se traduce prin insuficienţă respiratorie acută, acidoză metabolică,
rabdomioliză, mioglobinurie, hipertermie, insuficienţă renală acută. Decesul se datorează
insuficienţei respiratorii acute, care apare la om la doze de 5-10 mg stricnină.
Tratamentul intoxicaţiei cu stricnină constă în:
- combaterea convulsiilor (administrare de barbiturice şi benzodiazepine injectabil i.v.);
- combaterea insuficienţei respiratorii (prin susţinerea mecanică a respiraţiei);
- combaterea deshidratării şi prevenirea instalării insuficienţei renale (prin reechilibrare HE);
- combaterea acidozei metabolice (perfuzie i.v. de bicarbonat de sodiu 8,4 %).
ANTIDEPRESIVELE
Antidepresivele sau timoanalepticele sunt medicamente utilizate pentru ameliorarea
dispoziţiei afective la persoanele cu depresie (afecţiune mentală severă, caracterizată printr-o
prăbuşire a tonusului neuro-psihic, autodepreciere, tendinţă la suicid şi stare de anxietate şi
tristeţe fără tendinţe agresive). Pot fi clasificate în 4 categorii:
- antidepresive tri- şi tetraciclice: imipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina,
nortriptilina, doxepina, maprotilina, mianserina;
- inhibitori de monoaminoxidază: iproniazida, moclobemida;
- inhibitori selectivi ai receptorilor serotoninergici: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina;
- sărurile de litiu.
74
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
Reprezentanţi şi doze
Inhibitorii MAO inhibă ireversibil MAOA şi MAOB (iproniazida) sau reversibil şi selectiv
MAOB (moclobemida). Inhibarea ireversibilă şi neselectivă a ambelor izoenzime este urmată de
reacţii adverse foarte severe, motiv pentru care utilizarea iproniazidei este foarte limitată în
prezent.
Inhibitorii MAO determină efect antidepresiv după 10-20 zile de la debutul administrării,
realizează acţiune dezinhibitorie, cu inversiune afectivă şi sunt lipsite de efecte sedative,
anxiolitice şi analgetice.
Moclobemida se utilizează în depresii endogene cu inhibiţie psihică, oral, 300-600 mg/zi,
fracţionat în 2-3 prize. Poate provoca hipotensiune ortostatică, afectare hepatică, inversarea
dispoziţiei afective, cu risc suicidar crescut.
Reprezentanţi şi doze
75
C.C. GEORGESCU, D. CERNEA, A.A. TICA Farmacologia sistemului nervos central
SĂRURILE DE LITIU
Mecanismul de acţiune al sărurilor de litiu este puţin cunoscut; ele se pare că inhibă
eliberarea şi recaptarea noradrenalinei şi serotoninei şi scad disponibilul de fosfatidilinozitide
din care se formează ITP (inozitol trifosfatul) şi DAG (diacilglicerolul), care sunt mesageri
secunzi implicaţi în eliberarea neurotransmiţătorilor.
Sărurile de litiu previn recăderile la bolnavii cu psihoză maniaco-depresivă (bipolară) şi
înlătură episoadele maniacale şi depresive (efect timoreglator).
Sărurile de litiu sunt indicate pentru prevenirea recăderilor în psihoze maniaco-depresive
şi în unele forme de skizofrenie.
Se administrează sub formă de carbonat de litiu, oral, în doză de 250 mg, de 2-3ori/zi
(necesită dozarea periodică a litemiei, care trebuie să fie cuprinsă între 0,7-1 mEq/l, pentru a
evita supradozarea şi a obţine efect terapeutic).
Sărurile de litiu pot să provoace tulburări cardio-vasculare (aritmii şi tulburări de condu-
cere), erupţii cutanate, creştere ponderală.
Sărurile de litiu trebuie evitate în sarcină (risc teratogen), insuficienţă renală, afecţiuni
cardio-vasculare.
76