Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Siatemul nervos este format din totalitatea formaiunilor, a cror structura de baz este
reprezentat de esutul nervos.
Sistemul nervos:
coordoneaz funcia tuturor organelor;
are rol n reglarea funciilor n relaiile organismului cu mediul;
rol de integrare;
este sediul multor efecte medicamentoase.
Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din
aproximativ 100 de miliarde de neuroni.
Clasificarea Sistemului nervos din punct de vedere anatomic:
- SNC- ( nevrax) sistem nervos central- reprezint partea principal a sistemului nervos i
se ocup cu prelucrarea informaiei venit de la receptori (vizuali ,tactili, de durere) este format din mduva spinrii i encefal (protejate de coloana vertebral i cutia
cranian)
- SNP sistemul nervos periferic - cuprinde totalitatea fibrelor nervoase i a ganglionilor
cu aezare extranevraxial ,dar n strns legtur cu acestea. Aceste fibre intr n
alctuirea nervilor spinali -31 de perechi i a nervilor cranieni 12 perechi
Clasificarea sistemului nervos din punct de vedere funcional:
Sistemul nervos este mprit n dou componente:.
-Sistemul nervos somatic- sau al vieii de relaie, cu rol n a stabili relaiile dintre
organism i mediul extern prin dou modaliti senzitivosenzorial sau somatosenzitiv,
respectiv somatomotorie voluntar sau automat.Sistemul nervos somatic este asociat cu
controlul voluntar al micrilor prin aciunea muchilor scheletici ct i recepia stimulilor
externi( stimuli termici , mecanici etc.)Este format din fibre aferente care duc informaiile
de la surse externe spre SNC i fibre eferente care duc impulsurile nervoase de la SNC la
muchi.
-Sistemul nervos vegetativ- sau autonom este sistemul prin care se coordoneaz i se
dirijeaz activitatea viscerelor, printr-o modalitate viscerosenzitiv, cu rol n percepia
informaiilor oferite de mediul nostru intern prin intermediul receptorilor specifici, i o
modalitate viscero-motorie ,autonom care moduleaz funciile organelor
interne.Sistemul nervos vegetativ coordoneaz aciunile care nu se afl sub control
contient.El controleaz funciile vitale ca : respiraia,, btile inimii,dilatarea sau
contracia pupilei, digestia ...Se mparte n sistemul nervos simpatic i sistemul nervos
parasimpatic.
Funciile sistemului nervos (vezi anul III curs )
- Funcia reflex se realizeaz prin actul reflex, al crui substrat anatomic este arcul
reflex,. realizeaz legtura ntre prile componente ale organismului precum i ntre
organism i mediu .Este coordonat de ctre centrii nervoi din substana cenuie.
- Funcia de conducere- se realizeaz prin substana alb , care formeaz ci lungi
ascendente i descendente dar i ci scurte.
Anestezicele locale
Anestezicele locale sunt - medicamente care introduse n imediata apropiere a
formaiunilor nervoase n concentraie potrivit produc pierderea reversibil a
sensibilitii dureroase ntr-o zon delimitat mpiedicind procesul de excitaieconducere, fr lezarea fibrelor nervoase. Aceasta duce la o diminuare a permeabilitii
membranelor neuronale sau nervoase pentru ioni de Na cu stabilizare membranar
consecutiv, ca urmare a creterii pragului de excitabilitate i mpiedic
depolarizarea.(sau micoreaz depolarizarea).
Anestezicele locale - nu produc pierderea cunotiinei.
Mecanismul molecular de aciune- este corelat cu structura chimic.
Structura chimic cuprinde 3 pri eseniale:
- grupare hidrofil (aminic)
- grupare lipofil (radical aromatic)
- lan intermediar ,anesteziofor- acesta fiind de 2 tipuri:
-ester- ( procain, tetracain,cloroprocain,oxibuprocain, benzocain,
cocain, proparacain.)
- amid ( lidocain, bupivacain, levobupivacain, mepivacain,
prilocain, articain, ropivacain, etidocain).
Anestezicele locale conin constant n structura lor un rest aromatic lipofil i o
grupare amino hidrofil separate printr-o caten de 6-9 A
n funcie de natura catenei de legtur pot fi amide sau esteri.
R
ESTER
SAU
AMIDA
N
H
Gruparea amino terminal poate exista att sub form ionizat ct i sub form
neionizat. Raportul celor dou forme, care coexist depinde pKa-ul i de pH-ul
soluiei. Forma neionizat este mult mai liposolubil i ptrunde uor prin membrane.
Mecanism de actiune:- diminuarea permeabilitatii membranei fibrei nervoase,la
ionii de sodiu prin blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente; ambele forme
contribuie la nchiderea canalelor de Na. Moleculele neionizate blochez canalele de Na
acionnd din grosimea membranei, moleculele ionizate ar nchide orificiul intern
axoplasmic al acestor canale fixindu-se probabil pe receptori specifici ai suprafeei
interne membranare.
Dup administrare n condiiile de pH ale organismului se menine o proporie
redus de molecule neionizate liposolubile, dar suficient pentru a realiza aciunea
anestezic local. Scderea pH-ului tisular , de exemplu n esuturile inflamate diminu
proporia formelor liposolubile, neionizate, ntrziind instalarea anesteziei i diminund
intensitatea ei.
-cel mai repede acioneaz fibrele sensibilitii dureroase de tip C, care sunt fibre
amielinizate,
-apoi fibrele vegetative simpatice preganglionare de tip B mielinizate slab
-apoi fibrele sensibilitii termice si tactile de tip A delta ,cu mielinizare moderata,
-fibrele proprioceptive (fus muscular) de tip A gama, cu mielinizare moderata,
-fibrele sensibilitii tactile i de presiune de tip A beta, ultimele fiind-fibrele motorii A alfa, care conduc impulsurile la musculatura striat i care sunt
cele mai putin susceptibile ,cu mielinizare masiv,
-corespunztor apare la nceput senzaie de cldur datorit paraliziei fibrelor
simpatice vasoconstrictoare, apoi dispar pe rnd senzaiile termice, dureroas,
propriocepiunea, senzaia tactil i de presiune, funcia motorie.
Rezult c vasodilataia i analgezia apar deci naintea suspendrii altor tipuri de
sensibiliti i a funciei motorii .
Anestezicele locale pot avea i efecte sistemice n anumite situaii -administrarea de soluii concentrate n volum mare- risc toxic crescut- aciunea vasodilatatoare a anestezicului (ex. Procaina)
- aplicare pe mucoase congestionate,
- administrarea ntr-un esut bogat vascularizat
- administrarea n spaiul epidural poate duce la absorbia n circulaia general.
La administrare sistemic pot produce :
-Stimulare SNC- doz dependent- cu hiperexcitabilitate ,tremurturi, pn la
convulsii, urmate de deprimare intens, cu moarte prin deprimarea centrului respirator
i cardiovascular (stop cardiac)
- Efecte periferice
produc eliberarea de substante neurotransmitoare, - aciune ganglioplegic
-aciune vasodilatatoare cu hipotensiune arterial sau lipotimie
-deprimarea funciei miocardice
- efect simpatomimetic cocaina-(stimulare cu tahicardie i HTA prin mecanism
simpatomimetic)
-efect spasmolitic- cu relaxare- prin mecanism musculotrop (procaina).
Tipuri de anestezie local:
1) Anestezia de suprafa sau de contact- prin aplicarea pe piele intact anestezicele locale sunt ineficace, neputnd
difuza pn la terminaiile nervoase,
-aplicarea pe mucoase sau pe piele lezat conduce la paralizia terminaiilor
fibrelor senzitive,
-utilizare in ORL,oftalmologie,dermatologie,gastroenterologie.
2) Anestezia de infiltraie.
- se face injectarea soluiei anestezice n esut strat cu strat, medicamentul de
elecie fiind Lidocaina, realiznd o anestezie locala a unor nervi.
3) Anestezia de conducere sau regional.
- injectarea se face n apropierea unei formaiuni nervoase care poate fi un
nerv periferic (anestezie troncular) sau un plex nervos (anestezie plexal).
Anestezia de conducere poate fi :
- anestezia prin bloc nervos- troncular (in jurul unui trunchi nervos),
plexular (in jurul unui plex nervos),paravertebrala (in jurul nervilor rahidieni)
- rahidian prin introducerea anestezicului n spaiul subdural sau
subarahnoidian n LCR - i anestezie
- epidural sau peridurala prin injectarea n spaiul epidural in jurul nervilor
rahidieni de la ieirea din duramater.
Rahianestezia este o alternativ la anestezia general in interveniile
chirurgicale, pe abdomenul inferior i membrele inferioare.
Durata anesteziei depinde de liposolubilitatea anestezicului, de doza folosit i de
intensitatea circulaiei locale. Un flux sanguin abundent datorat vasodilataiei sau
unui proces inflamator, antreneaz anestezicul de la locul aplicrii ctre circulaia
general scurtnd astfel durata anesteziei locale.
Farmacocinetica
Anestezicele locale se absorb n general proporional cu concentraia
soluiilor folosite i cu vascularizaia local. Ele se leag n proporie variabil de
proteinele plasmatice, amidele mai mult dect esterii. Se distribuie preferenial n
esuturile bogat vascularizate (creier, plmni, ficat, rinichi), de unde sunt total
redistribuite spre esutul adipos i muscular.
Compuii esterici (procaina) sunt metabolizai rapid prin hidroliz de
ctre colinesterazele tisulare ceea ce determin o durat relativ scurt a anesteziei
i o toxicitate redus.
Compuii amidici- sunt metabolizai mai lent de ctre enzimele
microzomale hepatice prin N-dezalchilare, conjugare i hidroliz. Acestea
contribuie la durata mai lung a efectului i explic toxicitatea mai mare, ca i
riscul toxic sporit.
O parte se elimin renal nemetabolizat.
n doze obinuite nu produc efecte sistemice semnificative. La doze mari
produc fenomene toxice sau dac sunt aplicate pe mucoase inflamate . Dac se
administreaz i.v. se stimuleaz iniial SNC apoi se deprim.
Indicaii
n anestezia de suprafa,n ORL, stomatologie,oftalmologie,
-n anesteziologie , n intervenii chirurgicale fr pierderea cunotiinei
-tehnici de investigaie invazive ( puncie lombar,cateterizare i.v.)
-n prevenirea durerilor locale,
-n entorse,
-n blocaje terapeutice n prevenirea spasmelor vasculare
Alte indicaii : - lidocaina se utilizeaz ca antiaritmic prin administrare i.v., iar
procaina se poate utiliza ca spasmolitic.
Supradozarea:
-produce tulburri de echilibru, urmate de convulsii, deprimarea i paralizia
centrului respirator (injectarea de Neostigmin-mpiedic hidroliza procainei de
catre colinesteraze ducnd la acumularea procainei)
-poate produce fenomene de tip alergic cu toi derivaii din aceast categorie.
-are efect antagonist fa de sulfamide prin acidul PAB- ( procaina hidrolizeaz
rapid n snge ,la Acid para-amino benzoic (PAB) i dietilaminoetanol sub
aciunea procainesterazei ia esterazelor sintetizate n ficat).
Contraindicaii:
-alergie la procain,
-insuficien hepatic,
-hipotensiune arterial, oc,
-miastenie, epilepsie, rahianestezie n cazuri de septicemie sau meningit,
-infiltraii n esut infectat (metabolitul procainei Ac.PAB este factor de cretere
pentru microorganisme )
Tetracaina
- debut lent , durat de aciune lung,
- are aciune anestezic local, de suprafa, de infiltraie, conducere,
-are o poten de 25 de ori mai mare dect procaina
-se folosete ca anestezic de suprafa n oftalmologie 0,5 %i n ORL n
concentraie de 2%
-metabolizarea este mai lent
-toxicitatea este foarte mare motiv pentru care nu se prea utilizeaz dect n cazuri
foarte rare, se prefer bupivacaina.
Oxibuprocaina
-anestezic local de suprafa, utilizat n oftalmologie,soluie oftalmic 0,4 %.
Anestezice locale AmideLidocaina(Xilina)
- anestezic local cu structur amidic,
-are o activitate de 4 ori mai mare n anestezia de suprafa i troncular,
-raportul ntre toxicitate i activitate este ceva mai bun
-se metabolizeaz la nivelul ficatului prin enzimele microzomiale 70-80%,prin Ndezalchilare urmat de hidroliz.
-T1/2 plasmatic este scurt 1or i 1/2 2 ore, dar poate crete foarte mult n
insuficien hepatic,
-durata de aciune - medie de aproximativ -2 ore
- Aciune anestezic local: debut rapid ,durat medie
-se folosete n toate tipurile de anestezie,- de suprafa acioneaz mai slab dect
cocaina: in anestezie de contact se utilizeaz n concentraii de 2-4%, n
anestezie de infiltraie 0,5-1%, n anestezie de conducere 1-2% efect mai intens
- induce mai mult bloc senzitiv (anestezia fibrelor sensibilitilor) dect bloc motor
(anestezia fibrelor motorii),
- are poten mare dar i toxicitate mare,
-prezint toxicitate cardiac mai mare dect celelalte anestezice locale, poate duce
la colaps cardiovascular,
-toxicitatea cardiac marcat se datoreaz efectului deprimant cardiac intens ,
bazat pe blocare rapid n sistol i prelungit n diastol a canalelor de sodiu
miocardice,
-clinic cardiotoxicitatea se manifest prin deprimare cardiac i aritmii
ventriculare severe,(la administrare i.v. doze mari)
-are toxicitate neonatal mai redus.
- se administreaz n anestezia de infiltraie i bloc nervos periferic n conc. de
0,25-0,75%, n anestezia epidural n conc. de 0,5-0,75% n rahianestezie n conc.
de 0,5%.
- se utilizeaz n interveniile chirurgicale laborioase, avnd durat de aciune
lung, se poate utiliza i n obstetric .
Ropivacaina- are proprieti asemntoare bupivacainei- efect durabil,dar poten mai
sczut ,comparativ cu bupivacaina.
-are aciune vasoconstrictoare proprie, prelungete anestezia local,
- toxicitatea sistemic i cardiac sunt mai reduse fa de bupivacain,
-util n chirurgie 0,75- 1 %, operaii de cezarian 0,75 %, n farmacoterapia
durerii , reduce dozele necesare de analgezice opioide.
Cincocaina(Percaina)
-este anestezicul local cel mai puternic,difuzeaz bine,are aciune durabil peste 3
ore,
-datorit toxicitii se utilizeaz extern n leziuni cutanate pruriginoase
-intoxicaia cronic este asemntoare intoxicaiei cu Amfetamin
-produce dependen psihic puternic.
Etidocaina- are poten foarte mare,efect durabil,capacitatea de a bloca nervii
motori este mare.
Articaina- ( Ultracain) efect rapid 1-3 minute,se menine 1 or, utilizat n
stomatologie.
Prilocaina este asemntoare lidocainei.
10
11
Mezencefalul este situat ntre punte i diencefal i este alctuit din pedunculii
cerebrali i tuberculii cvadrigemeni. Intervine n integrarea reflex a activitii
motorii. n mezencefal se deschid reflexele de acomodare la lumin (fotomotor) i la
distan.
o Diencefalul (creierul mare) este situat ntre mezencefal i emisferele cerebrale.
Este alctuit din hipotalamus i talamus.
Hipotalamusul are funcia principal de centru vegetativ i de integrare al activitii
neuronale. Hipotalamusul particip i la reaciile emoionale alturi de sistemul
limbic, paleocortex i neocortex.
Talamusul are funcia principal de staie de releu a impulsurilor senzitivo-senzoriale
(de tact, de presiune, de durere, de temperatur, propriceptive) cu exceptia celei
olfactive.
o Cerebelul (creierul mic) controleaz activitatea motorie ,adic informeaz aria
motorie cortical asupra tonusului i poziiei membrelor, asupra execuiei micrilor
voluntare iniiate de cortexul cerebral motor. La extirparea parial a cerebelului se
constat ataxie cerebeloas, constnd n afectarea mobilitii statice i dinamice.
Sindromul cerebelos reprezint afectarea clinic a cerebelului genernd o
simptomatologie corespunztoare cu rolul su n meninerea i coordonarea
motricitii normale.
o Telencefalul are dou emisfere i cuprinde nuclei bazali i corpii striai.
o Sistemul extrapiramidal al nucleilor bazali. Nucleii bazali cuprind o serie de
mase cenuii n care sunt incluse att formaiuni ale telencefalului, nucleul caudat,
putamen, globus palidus sau diencefalice i mezencefalice.
Sistemul extrapiramidal cortico-strio-nigral intervine n adaptarea motorie a
organismului. Afectarea sistemului extrapiramidal striat produce rigiditate muscular
a extensorilor i a flexorilor.
o Scoara cerebral este cel mai important segment al SNC pentru c aici converg
cile aferente senzoriale i de la acest nivel pornesc impulsuri care comand
activitatea motorie de relaie. Are rol predominant n elaborarea unor procese psihice
complexe (raiune, memorie, gndire).
Sistemul limbic este alctuit din alocortex, paleocortex, juxtacortex i formaiuni
subcorticale. Scoara cerebral este dispus n dou emisfere i este mprit prin
anuri. Anatomic este divizat n patru lobi: frontal, parietal, occipital, temporal, cu o
serie de arii: senzitiv, auditiv, vizual, motorie.
12
13
Amfetamina
-are o structur asemntoare simpatomimeticelor, este fenilizopropilamina
-este un compus stabil, lichid volatil, solubil, ptrunde n SNC
-n periferie se comport ca un simpatomimetic,
Mecanism de aciune:
-direct: - la nivelul SNC favorizeaz transmisia noradrenergic i dopaminergic
prin stimularea receptorilor adrenergici i dopaminergici centrali.
-indirect: - favorizeaz eliberarea de noradrenalin i adrenalinei n sinapsele
adrenergice ducnd la efecte neurosimpatomimetice , (NEUROSIMPATOMIMETIC )
- favorizeaz eliberarea dopaminei i inhib i recaptarea acesteia
ducnd la efect euforizant ( EUFORIE- n. accumbens) , i efect anorexigen ,
(ANOREXIGEN, -inhib centrul foamei la nivel hipotalamic )
14
Caracteristici generale
Amfetamina
Mecanism de aciune
ACIUNE INDIRECT:
favorizeaz
eliberarea
adrenalinei i noradrenalinei n
sinapsele adrenergice EFECTE
NEURO-SIMPATO-MIMETICE;
favorizeaz
eliberarea
dopaminei i i inhib slab
recaptarea EUFORIE (n.
accumbens),
EFECT
ANOREXIGEN
(inhib centrul
foamei la nivel hipotalamic);
ACIUNE DIRECT:
stimuleaz receptorii adrenergici
i dopaminergici centrali.
Efecte:
a). La nivelul SNC
-stimularea psihomotorie corespunde creterii activitii SRAA i favorizeaz
procesul de vigilena
-creste activitatea psihic (iniiativa, sigurana, capacitatea de lucru)
randamentul nu este mbuntit (volumul activittii crete, dar cresc i numrul
erorilor)
-starea de alert - (locomoie exagerat) este n legtur cu aciunea asupra
neuronilor noradrenergici cu eliberare de noradrenalin la unele sinapse centrale
-euforia - i alte simptome cu caracter emoional -arat eliberarea de dopamin
la nivelul sistemului limbic
-anorexia - se datorete eliberrii de dopamin sau de serotonin la nivelul
centrului alimentatiei din hipotalamus, cu diminuarea impulsurilor care comand
actul de a mnca i apariia senzaiei de saietate. Acioneaz asupra afectivitii
generale ,stare de bine, veselie,
- apare toleran la aproximativ o luna , apoi dependena.
- face parte din categoria stupefiantelor,.
-antagonizeaza inhibiia produs de deprimantele SNC (de aceea se numete i
amin de trezire)
-stimuleaz centrul respirator, mai ales n caz de deprimare (indicaie n
intoxicaia cu deprimante SNC: narcotice, barbiturice)
-la om produce stare de bine care poate duce la dependen de aceea este inclus
n categoria stupefiantelor.
15
b).Efecte simpatomimetice
- la nivel cardio-vascular produce tahicardie,vasoconstricie, cu creterea tensiunii
arteriale , HTA.
c).Efecte metabolice
-crete metabolismul bazal ( cu 10-15%)
-crete termogeneza, crete temperatura corpului,
Farmacotoxicologie: reaciile adverse / efecte secundare apar prin stimulare
exagerat a SNC
-are i aciune psihotoxic i psihotomimetic n doze mari ceea ce duce la stri
confuzionale, agitaie , anxietate, insomnie i agresivitate
Produce dependen psihic intens : este - STUPEFIANT
Utilizri:
-n neuropsihiatrie n combaterea narcolepsiei
-adjuvant n parkinsonism, epilepsie (are aciune slab anticonvulsivant;
poteneaz anticonvulsivantele; se poate asocia cu fenobarbitalul caruia i
antagonizeaz efectul sedativ)
-are caracter de stupefiant i este interzis pentru dopaj
-n sindromul hiperkinetic al copiilor n care apare un deficit de atenie (sindrom
de deficit de atenie ,de disfuncie cerebral minim) la colari.
- utilizat n ADHD
-n enurezis nocturn refractar la alte tratamente (prim mecanism complex central
de reducere a profunzimii somnului )
Amfetamina crete atenia i ameliorez procesul de nvare.
Efectul anorexigen- se datoreaz n principal unei aciuni specifice de tip
dopaminergic sau serotoninergic la nivelul centrilor alimentaiei sau saietii din
hipotalamus, cu diminuarea consecutiv a impulsurilor ce comand actul de a
mnca i apariia mai rapid a senzaiei de saietate.
Efecte secundare/ reacii adverse :
-folosirea clinic este nsoit de efecte nedorite datorit stimulrii centrale
excesive, se produce: anxietate, tremurturi, insomnie,agresivitate, somn
neodihnitor, psihotoxicitate.
-alte efecte simpatomimetice: HTA, palpitaii, dureri anginoase, constipaie
-abuzul cronic dezvolt tolerana i dependena
-stimularea simpatic favorizeaz apariia hipertermiei
Contraindicaii:
-insuficien cardiac,insuficien coronarian, hipertensiune arterial,
hipertiroidism, glaucom,
-sportivi (dopaj)
-schizofrenie
- psihoze (psihoza maniacodependent )
Dexamfetamiana- amfetamin dextrogir , stimulant psihomtor de 2-4 ori mai intens
-efecte simpatomimetice mai slabe.
16
Farmacotoxicologie
-Tolerana apare dup 1-2 luni de tratament; consecina fiind creterea consumului de
alimente i revenirea la greutatea iniial.
-potenial de farmacodependen psihic, cu risc de abuz (mai slab dect Amfetamina,
absent la Fenfluramin)
-efecte secundare de tip simpatomimetic (n special HTA)-slabe la Amfepramon,
absente la Fenfluramin i Dexfenfluramin
Indicaii
- n toate tipurile de obezitate , de menopauz, constituional, psihogen,
medicamentoas (ex. Corticosteroizi)
Eficacitatea aciunii anorexigene: slbire rapid (aprox, 0,5 kg pe zi)
Cura este de 3-6 sptmni, urmate de pauze (pentru evitarea dezvoltrii toleranei i
farmacodependenei)
Substane cu aciune anorexigen
- grupa amfepramonei - :
17
Fenmetrazina
-are efect anorexigen bun favorizeaz eliberarea dopaminei- ducnd la
deprimarea centrului foamei la nivel hipotalamic- favorizeaz eliberarea serotoninei ducnd la stimularea centrului saietii la
nivel hipotalamic, iar efectele neurosimpatomimetice i de stimulare central sunt mult
mai slabe dect n cazul amfetaminei,
Amfepramona( Regenon cp. 25 mg)
-are efect anorexigen puternic- prin inhibarea central a senzaiei de foame.
-spre deosebire de amfetamin , efectele stimulante psihomotorii sunt moderate
iar efectele de tip simpatomimetic sunt slabe.
-contraindicat la bolnavii cardiovasculari, cu glaucom,sau cu hipertiroidie
-posologie : 50 mg de dou ori pe zi, nu se va administra seara datorit
fenomenelor stimulante centrale.
Sibutramina ( Reductil cp. 10 mg, 15 mg ) proprieti asemntoare
amfepramonei, risc de HTA,etc.S-a administrat persoanelor cu BMI > 30
Anul acesta s-a retras de pe pia..
.
Substane cu aciune anorexigen
- grupa fenfluraminei-
Fenfluramina
-efect anorexigen marcat,(senzaie de saietate)
-acioneaz prin stimularea centrului de saietate din hipotalamus prin mecanism
serotoninergic- prin stimularea eliberrii de serotonin ,
Potenial de farmacodependen i risc de abuz slab,
Contraindicaii: glaucom, depresie, psihoze.
Dexfenfluramina
-nu dezvolt farmacodependen
- este forma dextrogir a fenfluraminei,
- efectele de tip simpatomimetic, hipertensiv (la doze terapeutice ) sunt foarte
slabe sau chiar absente, de asemenea efectele de tip psihostimulant sunt foarte
slabe sau absente.
Cu toate aceste avantaje i de a nu dezvolta dependen foarte repede
Fenfluramina i dexfenfluramina au fost retrase n unele ri datorit semnalrii
unor cazuri grave de HTA, HT pulmonar i valvulopatii.
18
METILXANTINELE
Metilxantinele au proprietai stimulante psihomotorii, stimulante miocardice,
diuretice i bronhodilatatore diferite ca intensitate n funcie de compus.
Cafeina
-este un alcaloid purinic - 1,3,7 trimetilxantina din boabele de cafea (Coffea arabica)
i frunzele de ceai (Thea sinensis, Camelia sinensis)
Farmacocinetica:
-aciunea se menine 8 ore
-se absoarbe bine din intestin
-se distribuie n tot organismul, prin intermediul barierei hematoencefalice n creier,prin
bariera placentar la ft i prin singe lapte n laptele matern
-realizeaz concentraii mari n creier
-timpul de njumtire este de 4 ore
-metaboliii sunt: acidul- 1 metiluric i 1- metil xantina
-se elimin urinar
Mecanism de aciune:
1.-la nivel celular acioneaz prin creterea cantitii de AMPc prin inhibarea
fosfodiesterazei (PDE)
2.-blocheaz receptorii purinergici situai pre - i postsinaptic i care au ca i liganzi
endogeni ATP i adenozina. Cafeina antagonizeaz competitiv aciunea adenozinei.
-adenozina este agonist al receptorilor purinergici P1( subtipul A2a), avnd efect -sedativ,
anxiolitic, anticovulsivant endogen, analgezic, deprimant cardiac, bronhoconstrictor,(prin
favorizarea eliberrii de histamin), efect antidiuretic, (scade filtrarea
glomerular,vasoconstricie renal), particip la modularea secreiei gastrice.
Cafeina prin blocarea receptorilor purinergici duce la efecte inverse - adenozinei 3-determin eliberarea de Ca din citoplasma reticolului sarcoplasmic.
19
Aciuni farmacodinamice:
a) -la nivelul sistemului nervos central
efect stimulant psihomotor moderat.
Stimuleaz, n funcie de doz, n ordine: scoara cerebral (cortex) >>> bulb
mai puin, maduva spinrii , numai la doze foarte mari cu hiperexcitabilitate
reflex,
-scoara cerebral (intensific activitatea psihic; faciliteaz efortul intelectual;
stimuleaz activitatea motorie; reaciile la stimuli sunt mai rapide; scade oboseala; are
aciune de trezire din narcoz)
-bulbul : - centrul respirator (respiraia devine accelerat i ampl) ,centrul vasomotor
(cu tendin de cretere a TA, evident la hipotensivi), centrul vagal (cu tendin de
bradicardie)?
-mduva spinrii, numai la doze mari (hiperexcitabilitate reflex)
b)- la nivel periferic- inhib neselectiv izoformele fosfodiesterazei PDE, cu efecte la
nivelul diferitelor aparate:
-aparat cardio-vascular
efectele finale sunt variabile n funcie de tonusul funcional cardio-vascular individual i
rezult din cele dou tipuri de efecte cardiovasculare ale cafeinei:
-centrale (stimularea centrului vasomotor i centrului vagal)
-periferice (stimulare cardiac i vasodilataie)
La doze terapeutice:
-asupra inimii, predomin efectul periferic, cu stimularea tuturor funciilor i creterea
debitului cardiac
-asupra diametrului vascular aciunea este diferit,
-crete rezistena vascular cerebral, cu scderea fluxului sanguin cerebral i diminuarea
presiuni LCR, efectul fiind util n cefalee,
-TA crete la hipotensivi prin stimularea centrului vasomotor
- aparatul respirator
-crete amplitudinea i frecvena micrilor respiratorii (prin stimularea centrului
respirator bulbar)
-bronhodilataie,
-crete capacitatea vital,
-aparat digestiv
-stimuleaz secreia gastric (HCl i pepsin)
-aciune ulcerigen la doze mari
- aparat renal- vasodilataie marcat la nivel renal , -aciune diuretic
- la nivelul musculaturii striate- stimulare, cu creterea capacitii de efort fizic (prin mecanism central)
- stimulare pn la rigiditate, la doze mari (prin efect periferic musculotrop)- eliberare de
Calciu din reticolul sarcoplasmatic - efecte metabolice
-crete metabolismul bazal (10-20%),
- stimuleaz lipoliza ,
-crete temperatura corpului (cu 1-1,50C)
20
Utilizri:
- antihipotensor i analeptic n stri de colaps (n colaps, lein,stri hipotensive pentru
c stimuleaz concomitent cordul,)
- ca antialgic n tratamentul cefaleelor n asociere cu analgetice
- ca stimulent n stri de deprimare central (cu alcool); n intoxicaii cu buturi
alcoolice
-n tratamentul migrenei,
-ca butur stimulent pentru munc intelectual i fizic;
- pentru stimularea secreiei gastrice;
-are efect diuretic datorit vasodilataiei i reabsoriei Na la nivel renal
-la nivelul bronhiilor relaxeaz musculatura neted de aceea se folosete ca adjuvant n
astmul bronic
-la nivelul tubului digestiv stimuleaz secreia gastric i crete peristaltismul gastrointestinal
-la nivelul musculaturii striate crete contracia i diminueaz senzaia de oboseal
-se folosete n tratamentul migrenei alturi de Ergotamina n preparatul Cofedol
-se utilizeaz sub form de sruri: cofein natriu-benzoic, cofein citric, cu coninut n
cafein de 50%.
Doze:100-200 mg
Cofeina are un indice terapeutic foarte bun !!!
Supradozarea:
-doze mari peste 1000 mg-2000 mg pot provoca reacii adverse i efecte secundare
datorit SNC i antagonizrii adenozinei,
-anxietate , agitaie,
-tremurturi ale extremitilor , insomnie,
-palpitaii cardiace, tahicardie, extrasistole, dureri anginoase,
-grea, vom
-n doze mari produce convulsii tonico-clonice
-diurez crescut
Contraindicaii : - cardiopatie ischemic, aritmii cardiace, ulcer, la copii, in
hiperexcitabilitate nervoasa, insomnie, epileptici, persoanelor- la care produce un efect
excitant marcant.
.
21
Stimulante medulare
Stricnina
-alcaloid din seminele speciei Strychnos nux vomica
-stimuleaz reflectivitatea, produce hiperexcitabilitate reflex,fiind un antagonist selectiv
al receptorilor glicinergici,( transmisia glicinergic transmisie inhibitoare cu localizare
n mduva spinrii i trunchiul cerebral).
-crete tonusul funcional al muchilor striai , uureaz rspunsul reflex,
-se utilizeaz n pareze,
-indicele terapeutic este mic
-n doze mari produce convulsii tonice (contracia simultan a muchilor extensori i
flexori) cu tablou asemntor tetanusului.
Mecanism de aciune:
- blochez receptorii glicinei n sinapse. Glicina este un neurotransmitor cu
rol inhibitor la nivel central.
- transmisia glicinergic este o transmisie inhibitoare,cu localizare n mduva
spinrii i trunchiul cerebral,
22
STRICNINA
STIMULANTE MEDULARE
bloc hez rec eptorii g lic inei n s inaps e la nivel s pinal (rec eptori c upla i c u c anale
de clorur) bloc area trans miterii infliuxului inhibitor de la c elula R ens haw la
motoneuroni (c oarnele anterioare medulare) HIP E R R E F L E C T IVIT AT E
ME DUL AR (la doz e toxic e c onv uls ii tonic o -c lonic e, dec es !)
Indicaii
Utilizri:
-atonii musculare, pareze, paralizii, incontinen urinar injectabil- fiole 1-2 s.c.
Doze toxice : injectabil cteva miligrame, DL inj. 50mg
Tratamentul intoxicaiei : diazepam 10 mg i.v. repetat.
-preparatele galenice se utilizeaz datorit gustului amar pentru creterea poftei de
mncare: Tinctura nux vomica i Tinctura stricni
Doze: 1-4 mg pe zi
23
Neurotonice
Substane nootrope (neurotrope, activatoare ale metabolismului neuronal)
Sunt medicamente activatoare sau reglatoare ale metabolismului cerebral i ale
proceselor biochimice neuronale, mai ales cnd acestea sunt afectate de suferine
cerebrale acute sau cronice, produse prin hipoxie, involuie sau traumatisme.
Aciuni farmacodinamice :
-influeneaz favorabil procesele biochimice cerebrale
-efectul este evident n cazurile n care metabolismul neuronal este afectat
(suprasolicitare, surmenaj, tulburri circulatorii cerebrale, anorexie, intoxicaii,
traumatisme cerebrale)
- pot proteja creierul de agresiuni,
- amelioreaz activitile intelectuale , - pot mbuntii procesele cognitive, uurnd
nvarea, memorizarea, mrind performanele psihice ca urmare a ameliorarii
funcionalitii conexiunilor intercorticale i corticosubcorticale.
Utilizri:
Suferine neuronale, de orice cauz, la orice vrst,
-tulburri cerebrale acute (hemoragie cerebral , com traumatic sau toxic)
-suferine psihice toxice (post-traumatice, de involuie)
-tulburri metabolice cerebrale
-tulburri funcionale cerebrale dup accidente cerebrale
Astenie, surmenaj psihic, convalescen
Tulburri de concentrare i memorie
Dezvoltare psihomotorie deficitar la copii,
Medicamente nootrope:
Mecanism de aciune:
- ameliorarea captrii glucozei i a utilizrii ei n neuroni;
- stimularea sintezei de ATP i de fosfolipide;
- stimularea sintezei de neuromediatori, mai ales de acetilcolina,
Principalii reprezentanti:
Acidul glutamic- sistemul acid glutamic-glutamin este implicat n fixarea amoniacului
toxic, pentru neuron.
Meclofenoxat
24
Piracetam (Pyramen)Nootropil
-este un derivat ciclic al acidului GABA
Mecanism de aciune:
-crete activitatea sistemelor adrenergic i colinergic
-favorizaez utilizarea glucozei, si a oxigenului la nivel cerebral ( neuronal ), favorizeaz
formarea compuilor macroergici celulari, ca ATP, stimuleaz sinteza de ATP,
-inhib activitatea neuropeptidazelor cerebrale i favorizeaz creterea nivelului de
peptide implicate n memoria de lung durat , mrete turnoverul ATP,faciliteaz sinteza
fosfolipidelor i ARN-ului . La doze mari are si activitate antiagregant plachetar,
modific proprietile reologice ale sngelui.
Efecte:
-crete rezistena creierului la diferite agresiuni i amelioreaz procesele de memorizare
i nvare ,
-faciliteaz transferul de informaii la nivelul emisferelor cerebrale
-crete metabolismul cerebral, mbuntete metabolismul neuronal,
Doze: 1,2-1,6 g de trei ori pe zi, comprimate de 400 mg ,800mg,1200mg. La copii 30-50
mg /zi i Kg corp fr a depi de 3x 400 mg
Utilizri: n general se utilizeaz n tratamentul geriatric dar se poate utiliza la orice
vrst., pentru ameliorarea tulburrilor cognitive.
Pramiracetam neurotonic i antidepresiv moderat
Precauii n cazul conductoriloe auto-poate produce ameeliIndicaii- n tulburri de memorie i concentrare la vrstnici, n demen senil.
Doze 600 mg x2 ,efectul clinic se nregistreaz dup 1-2 luni,
Piritinol
-este nrudit chimic cu piridoxina (vitamina B6)
-crete atenia i concentrarea administrat n doz de 100- 200 mg / de trei ori pe zi
-are efect antidepresiv
-se utilizeaz i n poliartrita reumatoid n doz de 600 mg pe zi administrat n
tratament de lung durat,ca antireumatic, produce reacii adverse frecvent uneori
severe: excitaie cortical,cu agitaie i insomnie, erupie alergic cutanat, tulburri
sanguine (leucopenie, trombocitopenie), tulburri musculare (miastenie, polimiozit),
proteinurie.
25
26
27
Desfaurarea narcozei:
Perioada de inducie
1. stadiul de analgezie iniial. Are loc pierderea sensibilitii dureroase cu
pstrarea contiinei
2. stadiul de excitaie. Este consecina inhibiiei centrilor corticali i eliberarea de
sub control a centrilor motorii subcorticali Are loc dispariia funciilor inhibitorii
cu: excitaie psihic i motorie, creterea tonusului muscular, tulburri vegetative,
tahicardie, midriz, grea, vom, micri ale globilor oculari.
Perioada de anestezie general propriu -zis
- stadiul de anestezie chirurgical
-gradul 1. este faza de somn superficial- deprimarea cuprinde centrii subcorticali
si se extinde spre maduva spinarii, respiraia i circulaia se normalizeaz, pupila
scade n diametru, reflexul conjunctival se stinge, dar o incizie brusc poate provoca
tahicardie i creterea presiunii arteriale. Concentraia alveolar minim reprezint
concentraia la care la 50% din indivizi este posibil incizia cutanat fr modificari
reflexe ale circulaiei i respiraiei.
-gradul 2- este faza de somn profund deprimarea cuprinde maduva spinarii ,cu
abolirea unor reflexe, cnd are loc ngustarea pupilei dispariia reflexului cornean,
dispariia treptat a reflexelor i relaxarea musculaturii.
-gradul 3- este o faz de alarm - cnd ochii devin fici, reflexul fotomotor dispare,
scade respiraia i tensiunea arterial
-gradul 4. faza de paralizie bulbar faza toxic- are loc paralizie bulbar i
insuficien respiratorie, cu oprirea respiraiei, hTA, colaps, toate reflexele abolite,
relaxarea sfincterelor,cu golirea vezicii urinare i rectului,
- automatismul inimii se pstreaz cteva minute dup oprirea respiraiei,
- dup oprirea respiraiei moartea apare la 2-5 minute. Trebuie s se intervin cu
respiraie artificial.
Se pot produce accidente:
-tulburri de respiraie (laringospasm), scderea tonusului muscular, cderea limbii i
astuparea laringelui
-complicaii circulatorii
-voma ca fenomen reflex i bolnavul poate aspira lichidul
-termoreglarea devine mai puin activ
-tulburri metabolice
28
29
30
31
Dezavantaje:
-are o solubilitate bun n snge deci inducia este lung
-prin iritarea mucoasei respiratorii determin salivaie, crete secreiile bronice,
determin bronhospasm, cu posibilitatea apariiei bronhopneumoniei
-tendina la acidoz
-hiperglicemie
-grea vom, senzaie de sufocare
-este inflamabil i explozibil,
-are utilizare limitatContraindicaii:
-n afeciuni bronhopulmonare
-diabet
-afeciuni cardiace
-tensiune intracranian
Hidrocarburi halogenate
Cloroformul (utilizat doar experimental)
-este toxic pentru miocard i ficat
-nu se mai folosete
Clorura de etil
-are punct de fierbere 12
-este toxic
-n anestezia local prin refrigerare suspend sensibilitatea n zonele tratate
-apare excitaie periculoas, convulsii i bronhospasm
Halotan (Fluotan, Narcotan)
-este mai favorabil dect eterul pentu c este mai puin solubil n snge i deci
inducia este mai scurt, revenirea la normal este mai scurt
-are poten medie, MAC=0,75 vol%
-se utilizeaz n concentraie 0,5-2 vol%
-analgezia este slab, iar relaxarea muscular incomplet, fapt pentru care este
necesar asocierea cu protoxidul de azot, opiacee i curarizanteEfecte secundare:
-dozele de anestezic scad tensiunea arterial, produc bradicardie, scad fora
contractil a miocardului i rezistena periferic total. Aceste fenomene se datoreaz
deprimrii directe a miocardului i a musculaturii vasculare ct i a unei aciuni
simpatolitice
-relaxeaz muchii netezi bronici fiind util la astmatici.
-produce dilatarea vaselor cerebrale cu creterea presiunii intracraniene
-sensibilizeaz miocardul la aciunea aritmogen a catecolaminelor, putnd aparea
aritmii grave
-poate afecta ficatul la administrri repetate
32
33
34
Hexobarbital (Evipam)
-este un derivat barbituric N-metilat mai putin avantajos dect Tiopentalul
-potena este mai mic dect a Tiopentalului
-are utilizare limitat
Metohexital
- se utilizeaz 10 mg /ml n soluie apoas, are un timp de injumataire de 4 ore ,
se leag de proteinele plasmatice n proporie de 85%.
- - este mai potent i are durat de aciune mai mare dect tiopentalul.
Compui cu structur sterolic
Hidroxidiona (Viadril)
-este un compus cu structur steroidic lipsit de efecte hormonale
-induce lent un somn anestezic cu deprimare circulatorie i respiratorie moderat (2-3
ore)
-este indicat n anestezia chirurgical, obstretical, examen endoscopic
-utilizare limitat
Althesin
-are aciune rapid, scurt
-se folosete n narcoza de inducie
Propofol
- se utilizeaz n sarcin, fiind considerat sigur, se poate asocia cu tiopental adm. la
bolnavii cu mare risc pentru nausea i vom.Utilizat frecvent n endoscopii.
Administrat n doze mari i n combinaii cu catecolamine sau corticosteroizi poate
produce Propofol infusion syndrom cu potenial letal.
Propanidid (Epontol)
-are aciune rapid 5 minute
-produce un somn anestezic superficial
-deprim respiraia i scade tensiunea arterial
Benzodiazepine
Diazepam, Lorazepam, Midazolam (Dormicum)
-se administeraz i.v. 0,5 mg/kg corp pentru narcoza de baz
-relaxeaz musculatura prin aciune central
-Midazolamul este mai puin iritant,
Alte structuri:
Etomidat
-derivat de imidazol mai bine tolerat
-analgezia lipsete de aceea se asociaz cu un opioid
35
Ketamina (Ketalar)
-nrudit chimic cu Petidina
-injectat i.v. n 3-4 minute produceinducie scurt , pierderea cunotiinei cu
analgezie marcat. Analgezia se menine 40 de minute
Mecanism de actiune: este antagonist al receptorilor NMDA(N-metil-D-aspartat) cu
antagonizarea efectului acidului glutamic ,neuromediator ce stimuleaz receptorii
NMDA.(situsul glutamic)
-deprimarea SNC este deosebit de restul anestezicelor generale este denumit
anestezie disociativ caracterizat prin desprinderea de mediu, urmat de somn
superficial, cu analgezie marcatStimuleaz descrcrile simpatice centrale, cu stimulare cardiac,creterea debitului
cardiac, i HTA.
-este indicat n intervenii de scurt durat, care nu necesit relaxare muscular, n
inducerea anesteziei, suplimentarea anesteziei,
-nu deprim cordul, ci crete debitul cardiac
-nu deprim respiraia
-la trezire produce amnezie,
-se folosete la bolnavii cu risc mare de deprimare a funciilor vitale,
Contraindicaii:
-n hipertensiune arterial,
- accident vascular cerebral,
-n obstretic poate produce deprimarea respiraiei la copii
Neuroleptanalgezia
Este o tehnic de anestezie pe cale i.v.care realizeaz o anestezie vigiln care :
- starea de cunotin este pstrat,
-cu pierderea sensibilitii dureroase i a reaciei la durere,
-cu o stare de indiferen (mineralizare),
-reprezint realizarea unei stri de linite, indiferen, i analgezie complex prin
asocierea a dou medicamente:
Droperidol i Fentanil n raport 50:1.
-Droperidolul este o butirofenon nrudit cu Haloperidolul
-Fentanilul este un analgezic opioid puternic, nrudit d.p.v. chimic cu Petidina,
-circulaia este puin afectat, poate apare o bradicardie ce poate fi evitat prin
atropinizare n prealabil
Indicaia neuroleptanalgeziei: - n chirurgia modern la toate vrstele,
Precauie la copii mici, astmatici, n cazul operaiei de cezarian!! impus de
deprimarea respiratorie indus de analgezicul morfinomimetic.
-funcia respiratorie poate fi puternic deprimat, necesitnd asistarea respiraiei.
36
38
39
Clasificare:
Tranchilizante (anxiolitice)
a) anxiolitice benzodiazepinice
b) anxiolitice nebenzodiazepinice
Hipnotice:
a) sedato-hipnotice barbiturice
b) sedato-hipnotice nebarbiturice
c) hipnotice benzodiazepinice
d) hipnotice cu profil asemanator BZD
e) hipnotice cu alte structuri
f) alte hipno- sedative
Anxiolitice (tranchilizante)
Anxietatea este o stare afectiv patologic, caracterizat prin:
-nelinite psiho-motorie;
-team nedesluit, fr obiect sau motiv real;
-team legat de o presupus posibilitate a unui pericol iminent sau insucces iminent;
-reacii vegetative multiple, care pot nsoii aceast stare patologic,
Aciunea tranchilizant const n :
-diminuarea anxietii;
-reducerea strii de tensiune psihic;
-calmarea excitabilitii psiho-motorii;
-temperarea reaciilor emoionale;
-echilibrarea comportamentului afectiv;
-absena influenrii vigilitii, facultilor intelectuale, funciilor senzoriale;
Dovedirea efectului tranchilizant la om este dificil,datorit lipsei unei delimitri nete
a sindromului de anxietate, caracterul su subiectiv, influenele de ordin placebo,
precum i evoluia acestei tulburri cu caracter emoional.
Mecanismul efectului antianxios nu este dect parial cunoscut. n afara deprimrii
nespecifice a SRA este important o aciune la nivelul sistemului limbic, care are
drept consecin protejarea scoarei de influene emoionale excesive.
Alte aciuni ale anxioliticelor (pe lng aciunea anxiolitic):
-miorelaxant (diazepam)
-anticonvulsivant (diazepam, clonazepam)
-hipnoinductoare (diazepam)
-inductoare a anesteziei generale (midazolam).
Farmacotoxicologie:
Reacii adverse comune tranchilizantelor:
-somnolen;
-tulburri de coordonare motorie, datorit aciunii miorelaxante, periculoase la vrstnici;
-obinuin i dependen fizic, cu sindrom de abstinen redus.
40
Benzodiazepinele
-cuprind un nucleu benzenic condensat i un heterociclu cu apte atomi dintre care
doi atomi de azot n poziiile 1 i 4
-sunt caracteristici substituenii 5-aril, 7-clor, CF3 sau NO2
Proprieti farmacologice:
1.efect anxiolitic, combate senzaia de anxietate, aciune anticonflict
2.efect miorelaxant
3.poteneaz narcoza prin aciune central
4.diminuarea reaciilor exagerate ale SNV i ale sistemului endocrin prin aciune
central
5.efect anticonvulsivant, antiepileptic
6.la doze mari au efect hipnotic, somnifer, scurtarea latenei
7.nu deprim n aceeai msur fazele REM
8.doza care deprim centrii vitali este de 30-100 de ori mai mare. Indicele
terapeutic este foarte bun, mai mare dect al barbituricelor
9.poteneaz efectul altor deprimante centrale
10. potenialul de a provoca dependen ,n condiiile utilizrii cronice este mai
mic dect n cazul barbituricelor,
11. poteneaz efectul buturilor alcoolice, producnd o deprimare marcat a
performanelor psihomotorii.
Mecanism de aciune:
-benzodiazepinele afecteaz sistemele polisinaptice. Deprimarea central nu are
caracter global, ci realizeaz protejarea scoarei fa de stimuli senzoriali i
emoionali perturbatori.
-deprim sistemul reticulat mezencefalic, acioneaz asupra sistemului limbic i
conexiunilor sale cu hipotalamusul i scoara cerebral
-mecanism de aciune - principal- acioneaz asupra unor receptori specifici din
creier situai la nivelul neuronilor n scoara cerebral, sistemul limbic i cerebel.
-n bulb i maduva spinrii densitatea receptorilor este mai mic ceea ce explic
aciunea slab asupra centrilor vitali,
-aceti receptori sunt organizai ntr-un complex supramolecular mpreun cu
receptorii GABAA i canalele membranare pentru ionii de clor,
-GABA este neurotransmitorul cu rol inhibitor cel mai important din SNC
-receptorii GABAA fac parte dintr-un complex proteic.
- Agonitii GABAA activeaz aceti receptori i duc la deschiderea canalului de
clorur . Creterea concentraiei citoplasmatice n anion duce la o hiperpolarizare
a membranei neuronale cu apariia potenialului post sinaptic inhibitor PPSI
producind inhibie-funcia principal a complexului este deschiderea canalului nchis n repaus
41
42
43
44
45
Axiolitice nebenzodiazepinice
Meprobamat (Andaxin)
-carisoprodol- prodrug-se absoarbe bine
-este antianxios, miorelaxant intens
-n sociere cu alcool produce deprimare SNC pn la com,
C.I. n miastenia gravis, copii sub 3 ani,
- supradozarea poate produce hipotensiune arterial sever, deprimare
respiratorie , moarte.
-produce inducie enzimatic moderat
-doza=400-1600mg pe zi
-se utilizeaz i n pregatirea narcozei
-T1/2=6-16 ore
Hidroxizin (Atarax)
-derivat fenilmetanic
-are proprieti tranchilizante slabe, antiemetice, antihistaminice, antiserotoninice
-doza=25-100mg pe zi
-este metabolizat complet
- are aciune analgezic i antispastic musculotrop ,anticolinergic,
- este bine tolerat de ctre bolnavi
Benzoctamina (Tacitin)
-are prorpieti antianxioase, sedative, hipnotice
-doza p.o.=10 mg de trei ori pe zi sau i.v. lent 10-20 mg
-T1/2=2-3 ore
46
Hipnotice i sedative
Hipnoticele se mpart n:
-hipnocoercitive: care foreaz somnul,
-hipnoinductoare sau hipnogene : care favorizeaz, induc somnul.
Hipnocoercitivele :
-sunt deprimante SNC neselective, care inhib difuz diferitele segmente ale SNC
(scoara cerebral, formaiunea reticulat, talamus, hipotalamus, etc.)
-efectele deprimante sunt de intensitate gradat, doz-dependente:
-sedare-somn hipnotic-somn narcotic-com-moarte.
-foreaz somnul la indivizii sntoi care nu sufer de insomnie;
-intrarea n somnul hipnotic forat de hipnocoercitive este precedat de somnolen,
iar trezirea se face cu dificultate i este precedat de somnolen rezidual;
-modific EEG-ul nocturn;
-reduc durata somnului paradoxal REM i o cresc pe cea a somnului lent;
-produc obinuin, cu tendin de mrire a dozelor;
- produc dependen fizic, cu sindrom de abstinen, manifestat prin simptome de
excitaie SNC, pn la convulsii;
-la oprirea brusc a tratamentului, se declaneaz efectul rebound cu vise neplcute;
- !!!!!supradozarea poate fi utilizat n scop de sinucidere.
n funcie de structura chimic hipnocoercitivele se mpart n :
- barbiturice hipnotice ( fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital ,pentobarbital,
secobarbital
-piperidindione - ( glutetimida, metilprilona)
-aldehide ,alcooli ( cloralhidrat,paraldehida, triclofos )
- alkinoli- ( metilpentinol)
- chinazolone ( metaqualona )
Hipnoinductoarele :
-deprimarea SNC nu este gradat doz dependent; nu produc somn narcotic nici la
doze foarte mari;
-acioneaz selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din complexul
GABA-ergic);
-efectul hipnogen este mai evident n hiposomnii;
-intrarea i ieirea din somn sunt nsoite de somnolen incipient, respectiv rezidul
de intensitate redus;
-trezirea din somn este uoar;
-nu reduc durata de somn REM, cu vise, i nu produc efecte rebound cu vise
neplcute;
-efectele asupra SNV, circulaiei i respiraiei sunt reduse sau absente;
-dezvolt slab sau nu dezvolt obiniun sau farmacodependen;
Supradozerea nu poate fi utilizat n scop suicid.
n funcie de structura chimic hipnoinductoarele se mpart n:
- benzodiazepine - nitrazepam,flunitrazepam,midazolam, triazolam, flurazepam,
- imidazopiridine - zolpidem,
47
- ciclopirolone - zopiclona
Hipnotice barbiturice
-sunt derivai ai acidului barbituric, care este un heterociclu format prin
condensarea acidului malonic cu urea
-n urma condensrii se formeaz malonilureea care nu are efect asupra SNC
-compuii activi din punct de vedere farmacologic sunt cei care au n poziia 5 la
carbon un radical alifatic sau aromatic,
-dac cei doi radicali sunt diferii activitatea crete
-cei doi radicali trebuie s nsumeze 6-8 atomi de carbon,
-ramificarea catenei alchil i caracterul nesaturat crete durata aciunii,
-obinerea unor derivai N-metilai prin ataarea unei grupri metil la azot duce la
o durat de aciune mai scurt
-nlocuirea oxigenului cu sulf duce la obinerea derivaiilor tiobarbiturici cu
aciune mai scurt
-prin transmutaie ceto-enolic se obin sruri. Srurile alcaline au efect iritant
local
-exist i preparat injectabil solubilizat cu ajutorul unui agent de solubilizare
-n funcie de doz aceti compui au aciune sedativ, hipnotic sau narcotic
,sau n doz mare pot produce com.
-Fenobarbitalul i ali derivai cu un substituent la C5 au proprieti
anticonvulsivante folosite n epilepsie.
Derivaii acidului barbituric ( 2,4,6 triceto hexahidro-pirimidina) :
- substituii la C5 (barbiturice hipnotice)
- N- alchilai (barbiturice narcotice)
- derivai ai acidului tiobarbituric ( barbiturice narcotice)
-derivaii disubstituii la N1 i N3 au aciune convulsivant,
Durata aciunii hipnotice este sczut prin biotransformare nalt , la compuii cu
substitueni ramificai, la compii cu duble sau triple legturi.
Efecte:
-efect sedativ n doze mici ntre 1/3 i 1/5. se folosesc n combaterea nelinitii
psihice, diminuarea excitabilitii centrilor vegetativi ,
-efect hipnotic :- ele influeneaz n mare msur somnul fiziologic, reduc
perioadele de REM. Dup oprire poate apare fenomenul rebound cu comaruri-efectul narcotic nu este controlabil, din acest motiv nu se utilizeaz dect
derivaii cu aciune scurt sau ultra scurt,
-nu produc analgezie ci pot avea chiar efect hiperalgezic, totui pot figura n
preparate compuse pentru a contracara efectele excitante ale compuilor pirazolonici.
-aciunea anticonvulsivant este evident , mai ales la compuii cu radical arilic
n molecul. Exist i derivai care au aciune convulsivant
-toxicitatea hipnoticelor este mult mai mare ca la benzodiazepine.
48
Mecanism de aciune:
-deprim activitatea SRAA din nucleii nespecifici din talamus, mpiedicnd
meninerea vigilitii , este un mecanism nespecific,
-efectul se extinde i la nivelul scoarei cerebrale n sistemul limbic, talamus,
hipotalamus
- mecanism specific :- la doze hipnotice i sedative poteneaz neurotransmisia
inhibitoare mediat prin GABA,
-mecanismul molecular: exist o asemnare cu benzodiazepinele, adic
poteneaz efectele pre i post sinaptice ale GABA-la doze mari deschid canalul de clor chiar n absena neuromediatorului GABA,
-barbituricele cresc durata medie de deschidere a canalului n timp ce
benzodiazepinele cresc frecvena (probabilitatea ) deschiderii acestor canale.
-barbituricele blocheaz receptorii neurotransmitori excitatori, de exemplu
glutamat i acetilcolina i canalele dependente de potenialul membranar, mai ales canalul
de Na+ rapid dar i canalul de Ca2+ lent.
-inhib activitatea a numeroase enzime
- biochimic : - barbituricele- blochez enzimele flavoproteice din lanul de oxido-reduceredeprimarea
respiraiei celulare,
- inhib oxidarea glucozei, a piruvatului, decupleaz fosforilarea oxidativ,
- blocheaz sinteza ATP i participarea acestuia la sinteza acetilcolinei.
-n membrana neuronilor canalul de clorur este n contigen cu diferite proteine
GABA
-la efectul barbituricelor contribuie i stabilizarea membranei neuronale,
-interfer cu transportul de electroni la nivelul citocrom P450
-scade consumul de oxigen al esutului cerebral
-picrotoxina inhib efectul GABA i a barbituricelor asupra canalului de clorur.
Farmacocinetica
- absorbie bun, pe toate cile,
-derivaii cu liposolubilitate mare se fixeaz intens de proteinele plasmatice
-se fixeaz bine de nevrax
-difuziune bun n esuturi prin bariera hemato-encefalic i prin placent,
-acidifierea favorizeaz absoria
-metabolizarea se face la nivelul enzimelor microzomiale din ficat prin
hidroxilare, oxidare i glucuronoconjugare. Metabolizarea se face n ficat unde compuii
liposolubili sunt transformai n derivai solubili, care sunt inactivi i se elimin renal
-enzimele care intervin sunt enzime specifice-n insuficiena hepatic metabolizarea se face mai lent, ceea ce determin
prelungirea aciunii i creterea toxicitaii-influeneaz funcia enzimelor hepatice,
-au aciune enzimoinductoare, cresc propria metabolizare, grbesc
metabolizarea altor medicamente de exemplu: anticoagulante orale, antihistaminice,
griseofulvina, hormonii steroizi.
49
Clasificare:
derivai cu aciune lung
-n doz hipnotic produc un somn mai mare de 8 ore
-produc buimaceal la trezire
Barbitalul (Acidul dietilbarbituric)
-sarea sodic este Medinalul
-doza hipnotic 300-500 mg
-metabolizare 25%
-T1/2=120-150 ore, are tendin de cumulare
-nu se folosete n terapeutic doar n preparate compuse
50
Fenobarbitalul
-barbituric hipnocoercitiv cu laten i durat lung ( 8-12h ) rar indicat ca hipnotic
deoarece produce somnolen la trezire i sedare rezidual marcat.
-se utilizeaz i sarea sodic,
-T1 2=24-120 ore
-viteza de eliminare este n funcie de capacitatea de metabolizare
-doza sedativ 15-30 mg ca psihosedativ, calmant al centrilor vegetativi, doza
hipnotic 100 mg
-efect anticonvulsivant, antiepileptic indicat n epilepsie,
-i derivatul metilat al Fenobarbitalului se folosete ca antiepileptic
-are aciune enzimoinductoare
-crete sinteza enzimelor n hiperbilirubinemii,favoriznd metabolizarea bilirubinei
prin glucuronoconjugare,util n tratamentul icterului congenital cronic cu bilirubin
neconjugat( n doze de 160-180 mg/zi)
- se utilizeaz i n tratamentul icterului neonatal (n doz de 10mg/kg corp/zi)
Contraindicat n porfiria hepatic.
51
52
Flunitrazepam
-are afinitate mare pentru receptori, are poten mai mare,
-este utilizat ca hipnotic,
- n preanestezie se administreaz i.m.n asociere cu un analgezic opioid.
-doza=1-2mg/ml
-T1/2=20-24ore
Midazolam (Dormicum)
-derivat asemntor barbituricelor
-se administreaz p.o. pentru instalarea somnului
- n preanestezie se administreaz i.m. sau i.v.
-are afinitate mare fa de receptori
-doza=7,5-15mg
-T1/2=2ore
Derivai cu profil asemntor BZD
Zopiclona (Imovane)
- din punct de vedere chimic face parte din clasa ciclopirolone
- este asemntoare benzodiazepinelor privind mecanismul de aciune, precum i
profilul farmacodinamic asemntor,
- se leag de ambele situsuri de legare BZD1 i BZD2
-nu produce inducie enzimatic
Atenie: provoac somnolen diurn.
Induce obinuin i farmacodependen manifestate prin sindrom de sevraj sau
fenomen rebound cu stare de insomnie agravat, la ntreruperea brusc a unui
tratament de lung durat,
-su utilizeaz n insomnii tranzitorii sau cronice.
Intoxicaia acut nu produce depresie respiratorie grav, se poate administra
flumazenil (dac este cazul).
Zolpiden (Stilnox)
-acioneaz asemanator benzodiazepinelor prin GABA dei nu are structur
benzodiazepinic,
- din punct de vedere chimic face parte din clasa imidazopiridine-are afinitate preferenial pentrul subtipul de receptor BZD1, n consecin prezint
aciune sedato-hipnotic i nu mai manifest practic celelalte aciuni ale BZD:
anxiolitic, miorelaxant, anticonvulsivant.
Nu provoac somnolen diurn.
Nu dezvolt obinuin i farmacodependen, n tratament cronic i la doze
terapeutice.
-se utilizeaz n insomnii tranzitorii sau cronice.
Sedato-hipnotice cu alt structur
Glutetimida (Doriden, Noxiron)
- este un compus cu structur de piperidindion,
53
54
Medicamente sedative
Droguri vegetale:
Valeriana
-are efect sedativ datorit coninutului n iridoide, valepotriai, uleiuri volatile
-se utilizeaz n stri anxioase
-se folosete n tinctura de rdcin de valeriana 20-30 picturi pe zi
-n preparatul Extraveral
Passiflora plante cu efect sedativ
Crataegus sp.,Leonurus sp.,Origanum sp.,....
Scopolamina
-are efect sedativ psihomotor marcat
Clometiazol, Clomethiazole,
-are efect sedativ i hipnotic, produsul original, descoprit de ctre Hoffmann-Le
Roche, n 1930,
-are i efect relaxant muscular i anticonvulsivant,
-este un modulator alosteric al receptorilor GABA a
-se folosete n delirium tremens
Medicamentele antiepileptice
Antiepilepticele sunt substane anticonvulsivante, capabile s mpiedice specific
crizele de epilepsie.
Epilepsia este un sindrom neurologic caracterizat prin episoade repetate de disfuncie
cerebral manifestate prin alterri stereotipe ale comportamentului.
Crizele rezult din descrcri sincrone repetate ale unor grupe de neuroni situai la
nivelul scoarei cerebrale sau subcortical (apar contracii violente i repetate ale
muchilor striai, localizate sau generalizate).
Medicamentele antiepileptice acioneaz simptomatic.
Criza are trei componente:
55
pierderea cunotiinei
apariia senzaiei de excitaie senzitivo-senzorial
apariia excitaiei motorii (convulsiile tonico-clonice)
EEG va avea un tablou caracteristic.
Se disting urmtoarele forme de epilepsie n funcie de extinderea descrcrilor
neuronale ( EEG ) i manifestarea clinic :
1. epilepsia generalizat. Simultan este cuprins tot organismul, focarul este
centr-encefalic cu extindere asupra ntregii scoare. Se disting:
- crize majore - cu convulsii ,pierderea cunotinei. (grand mal= marele
ru ) convulsii clonice generalizate,spasm tonic maximal al musculaturii
striate, urmat de cdere,
- crize minore - fr convulsii,(petit mal= micul ru ), absene, cu
pierdere brusc a cunotinei de scurt durat, cu sau fr activitate motorie,
cu modificri semnificative n EEG.
2. epilepsia de focar de tip Jackson. Descrcarea este limitat la o mic
poriune, focarul este localizat n lobul temporal. Au loc crize mioclonice
i akinetice, fr pierderea cunotinei.(crize Jacksoniene motorii sau
senzoriale).
3. status epilepticus sau - starea de ru epileptic- care amenina viaa
bolnavului. Crizele se repet des cu atacuri subintrante de marele ru
epileptic , cu o mortalitate de 15%. Are loc spasm tonic maximal al
musculatirii striate al ntregului corp i pierderea cunotiinei.,convulsii
clonice generalizate, reprezint o urgen medical.
Formele de epilepsie n funcie de etiologie:
- epilepsie primar, idiopatic (boala epileptic)
-epilepsie secundar, simptomatic ( de factori exogeni:traumatisme,tumori..)
Fiziopatologia epilepsiei este puin cunoscut,se presupun mecanisme GABAergice deficitare.
56
S UB S T R A T UL NE UR O NA L AL
E P IL E P S IE I
Sinaps
ioni
Canale ionice/Receptori
Creier
Mecanism de aciune:
-anticonvulsivantele modific capacitatea creierului de a rspunde la diferii
stimuli provocatori de accese convulsive,
-ele produc stabilizarea membranei neuronilor, diminu tendina la descrcri
repetate i la iradierea n suprafa a descrcrilor convulsive,
-acioneaz asupra neuronilor modificai patologic, diminund sau mpiedicnd
descrcarea excesiv asupra neuronilor normali, ridicnd pragul excitabilitii i
mpiedicnd modificarea tonusului lor de ctre descrcri excesive (mpiedic difuzarea
accesului convulsiv)
Aciunea anticonvulsivant cost n:
- stabilizarea membranei neuronale,
- ridicarea pragului de excitabilitate i a pragului convulsivant,
- diminuarea tendinei de descrcri repetate, a neuronilor modificai patologic,
- diminuarea tendinei la iradiere a excitaiei n afara focarului epileptogen.
57
ME C A NIS ME L E C E L UL A R E A L E E P IL E P S IE I
58
bloc area
c analelor
de
Na +
(carbamazepina,
fenitoina,
acidul
valproic);
bloc area c analelor de C a 2+ de tip T
(trimetadiona, etos uximida)
Potenarea transmisiei
inhibitoare GABA-ergice
fenobarbital,
benzodiaz epine - clonazepam);
inhibarea
G A B A -trans aminazei
(vigabatrina, acidul valproic);
c re terea eliberrii G A B A n fanta
s inaptic (gabapentina);
inhibarea rec aptrii G A B A (tiagabina)
Na+
Ca2+
AGONISTS
GLU
GLY
Alte mecanisme
inhibarea c arboanhidrazei
acetazolamida)
(sultiam,
Mg++
K+
59
barbituric e (fenobarbital);
hidantoine(fenitoin);
pirimidindione (primidon);
dibenzazepine(carbamazepin);
ac id valproic
s uc c inimide
(etos uximida,
mors uximida);
oxazolidindione (trimetadiona);
ac etazolamida;
ac id valproic
Medicamente active n
status epilepticus
benzodiazepine i.v.
(diazepam,
clonazepam);
Medicamente active n
epilepsia parial,
focal
s ultiam;
vig abatrina;
lamotrig ina.
60
Atenie! La doze mari, este un puternic inductor enzimatic (al SOMH); induce
toleran dobndit ncruciat cu alte medicamente posibil asociate, care vor prezenta
eficacitate redus la dozele obinuite;
Ex: asocierea cu anticoagulante orale cumarinice, contraceptive orale, digitoxin,
lidocain, fenitoin, glucocorticoizi, etc.
Primidona
-parial se transform n Fenobarbital n organism, dar d i alt metabolit
-produce somnolen
-nu are aciune hipnotic
-se folosete n epilepsia grand mal i petit mal
Derivai de hidantoin
Fenitoina
-se folosete n crizele majore
-este mai selectiv, nu produce somnolen
-nrutete starea, n crizele minore
-activ n crizele electroconvulsive, (dar experimental nu este activ fa de
Pentetrazol )
Farmacocinetica:
-are absorie bun, lent
-se leag de albumina plasmatic
-inactivare prin biotransformare la nivel hepatic prin hidroxilare
Aceast cale de metabolizare poate fi saturat relativ uor.!!!
n consecin la doze terapetice mici sau medii, fenitoina nu satureaz aceast cale
de metabolizare iar viteza de biotransformare urmeaz o cinetic de ordin I, dependent
linear de concentraie.
La doze terapeutice mari, ce depesc capacitatea de epurare a sistemului, viteza
de biotransformare urmeaz o cinetic de tip Michaelis-Menten. n aceast etap,
creteri mici ale dozelor antreneaz creteri mari ale concentraiei plasmatice.
61
63
64
Vigabatrina
-este eficace n crizele pariale
-mecanism de aciune: inhib ireversibil GABA- aminotransferaza, enzima ce
degradeaz GABA
Lamotrigin
-se folosete n crize partiale
-mecanism de aciune: impiedic eliberarea glutamatului, un neurotransmitor cu
rol excitator .
Felbamat
- blocarea receptorilor NMDA( N-methyl-D-Aspartat) , funcioneaz ca
antagonist al acestor receptori glutamat-ergici,
- se utilizeaz n monoterapie la aduli n crize pariale i la copii n crize pariale
i generalizate asociate cu sindromul Lennox Gastant (sindrom neurologic epilepsie
sever la copii,cu mioclonie )
Alte antiepileptice
Diazepamul
-se folosete n starea de ru epileptic
Clonazepam (Antelepsin)
-are aciune antiepileptic marcat, este activ n toate formele de epilepsie precum
i n starea de ru epileptic,
Nitrazepam
- benzodiazepin , cu efect miorelaxant.
Lorazepam, cu afinitate bun pentru receptorii BZD, cu efect sedativ, hipnotic
cu aciune prin mecanism gabaergic.
Miorelaxante centrale
Strile spastice ale muchilor striai pot avea diferite cauze:
traumatisme directe ale aparatului locomotor, musculare i osoase
afeciuni reumatismale, boli cronice reumatice, lumbago, mialgii, miozite
tulburri neurologice de origine piramidal, extrapiramidal, medular
boli convulsivante infecioase: tetanus sau intoxicaii cu Stricnin
Miorelaxantele centrale diminu tonusul muchilor striai i inhib contractura
acestora acionnd la nivelul SNC. Ele blocheaz neuronii de asociaie din mduva
spinrii, trunchiul cerebral i centrii subcorticali, diminu sau abolesc reflexele
polisinaptice.
65
Preparate:
Guaiafenezina (Trecid)
-doza=200 mg
-este decontractant n afeciuni ale aparatului locomotor.
Clorzoxazona
-doza=250-500mg de trei ori pe zi
-are aciune decontracturant, miorelaxant
-inhib reflexele polisinaptice, dar nu inhib reflexele monosinaptice (reflexul
rotulian)
-indicat n stri spastice ale muchilor striai de etiologie divers,
- n spasme post-traumatice, (fracturi, luxaii, rupturi musculare ),sechele
traumatice, neurologice, reumatice, spasme reactive reumatice,
66
67
68
MEDICAIA ANTIPARKINSONIAN
BOALA PARKINSON
1. Consideraii generale
Baze fiziopatologice:
hipofuncie dopaminergic n sistemul nigro-striatal, nsoit de o
hiperfuncie colinergic (dezechilibru ntre neuromediatori =
DEFICIT de DOPAMIN vs. EXCES relativ de ACETILCOLIN);
Etiologie:
parkinsonism secundar (postencefalitic, aterosclerotic, iatrogen);
parkinsonism idiopatic (boala Parkinson paralizia agitant)
- HIPERACTIVITATEA COLINERGIC tremor, rigiditate, sialoree ;
- HIPOACTIVITATEA DOPAMINERGIC tremor, rigiditate
2.Manifestri clinice
69
1.Medicaia dopaminergic
Sinteza dopaminei
Eliberarea i
interaciunea cu
receptorii
71
Inactivarea dopaminei
1.Medicaia dopaminergic
a. Medicamente ce influeneaz pozitiv metabolismul dopaminei
- medicaie de substituie - nlocuirea dopaminei deficitare.
LEVODOPA pentru c DOPAMINA nu poate ptrunde n SNC
- inhibitor al MAO B localiz. selectiv n neuronii dopaminergici.
SELEGILINA, SAFINAMIDA ( care ar aciona i prin inhibarea recaptrii dopaminei i
a eliberrii de glutamat) reperzint o speran n tratamentul bolii Parkinson.
- inhibitori selectivi ai COMT(TOLCAPON, ENTACAPON)
- crete eliberarea Dopaminei (cantitatea de Dopa care mai exist n creier)
- antagonist al Rp. NMDA (N metil D-aspartat), blocheaz recaptarea dopaminei,
AMANTADINA (Viregyt), MEMANTADINA, RIMANTADINA
b. Agoniti dopaminergici D2
-derivai semisintetici i sintetici ai alcaloizilor din ergot
- dihidroergocriptina, bromocriptina,
- pergolid ( permax),
- lisurid,
- lergotril
- cabergolina ( dostinex )
- derivai piperazinici -piribedil- derivai nonergolinici - pramipexol (mirapexin),
- ropinirol ( requir)
72
2.Medicaia anticolinergic
-anticolinergice centrale:
-trihexifenidilium ( romparkin)
-atropina,
-benzatropina,
3.Alte antiparkinsoniene
-
BENSERAZID
CARBIDOPA
(-)
H
C C NH2
H2
COOH
HO
L-DOPA
C C NH2
H2 H2
HO
DOPAMINA
COMT
H
C C NH2
H2
COOH
H3CO
HO
3 metoxi-L-DOPA
MAO-B
SELEGILINA
(-)
HO
DOPA-decarboxilaza
HO
TOLCAPON
ENTALCAPON
(-)
HO
C C CHO
H2 H2
HO
3,4-dihidroxi-feniletilaldehida
HO
C C COOH
H2 H2
HO
acid 3,4-dihidroxi-fenilpropionic
73
74
75
AMANTADINA
- elibereaz cantitatea de Dopa stocat la nivel cerebral
- se asociaz cu Levodopa pentru c acioneaz sinergic;
- are aciune pe virusul gripal de tip A.
- favorizeaz sinteza presinaptic i eliberarea DA
- acioneaz antagonist pe Rp. NMDA (N- metil- D- aspartat)
- doze: 100mg x 2,3ori.
- are i efect analgezic util n durerea neuropat.
-efecte secundare / adverse : efecte centrale datorate activitii dopaminergice i
adrenergice , includ: nervozitate, anxietate , agitaie, insomnie, dificulti n concentrare,
foarte rar s-a descris sindrom Steven Johnson,sau tendin de suicid.
BROMOCRIPTINA PARLODEL,
(bromo-2-ergocriptina)
-antiparkinsonian, un agonist al Rp. dopaminergici activarea Rp. dopaminergici
- inhib secreia de prolactin din hipofiz,
- scade hiperprolactinemia fiziologic ( sarcina, alptare )
- scade hiperprolactinemia patologic, inhib secreia de STH la acromegali,
Indicaii: n boala Parkinson, n suprimarea lactaiei, n acromegalie, amenoree,
galactoree,
- n boala Parkinson are -efecte comparabile cu LEVODOPA, ac. 6 -8 ore
C.I.: ulcer gastric.
LISURIDUM , LYSENIL, derivat ergotic semisintetic cu efecte dopaminergice i
serotoninergice postsinaptice. Util n doze de 5mg/zi asociat cu Levodopa.
PERGOLIDUM derivat ergotic sintetic.
Doza de 1mg este echiactiv cu 10mg bromocriptin.
Efecte bune la 2-4mg/zi asociat cu levodopa.
Agonist dopaminergic Rp. D1, D2.
PRAMIPEXOLE (MIRAPEXIN)
medicament nou introdus, agonist al receptorilor D2, D3, D4 dopaminergici.
- de asemenea este agonist slab al receptorilor serotoninergici, i alfa 2
adrenergici.
- se mai utilizeaz i ca antidepresiv, n depresie bipolar,
Efecte secundare: dureri de cap, oboseal neobinuit, hiperalgezie, vom, sedare sau
somnolen, scderea apetitului,cu scderea n greutate, hipotensiune ortostatic, uneori
halucinaii.
2. MEDICAIA ANTICOLINERGIC
Combate rigiditatea, tremorul, sialoreea.
Nu influeneaz hipokinezia (lipsa micrilor spontane).
Extr. belladon, Atropina.
76
Anticolinergice centrale.
Trihexifenidil ROMPARKIN 2-10 mg/zi.
- antagonizeaz intens hipertonia, moderat tremorul i slab hipokinezia,
- sialorea este antagonizat, diminuat foarte mult,
Indicaii:
- n forme incipiente de Parkinson, mai ales cnd predomin hipertonia,
- n asociere cu Levodopa, pentru reducere dozelor,
-n sindromul extrapiramidal indus de medicaia neuroleptic, cnd necesit doze mai
mari
-are tolerabilitate mai bun dect stimulantele sistemului dopaminergic, dar eficacitate
inferioar,
Efecte secundare:
- de tip anticolinergic periferic - uscciunea gurii, constipaie, tulburri de miciune,
cicloplegie cu tulburri de vedere.
La parkinsonieni produce efecte pozitive n 50 75% din cazuri scznd rigiditatea
muscular, ameliornd mersul i starea general; diminueaz secreia salivar.
- este mai activ n parkinsonismul postencefalic dect n cel aterosclerotic.
- efectele periferice sunt asemntoare atropinei, dar mai slabe
- 1/2 din aciunea antispastic a atropinei.
- 1/3 din aciunea midriatic; 1/8 din aciunea hiposecretorie.
- este indicat bolnavilor n general - sub vrsta de 65 de ani
Contraindicaii.: glaucom, adenom de prostat, epilepsie.
ATROPINA
- este eficace n doze mari, mai ales contra hipertoniei, dar amelioreaz
hipokinezia,sialoreea i comportarea bolnavilor, fr a modifica evoluia bolii.
Posologia: se ncepe cu doze mici 1/4mg pn la 5- 10mg/zi, la aceste doze aprnd
efecte adverse tipice.
BENZATROPINA
3 ALTE ANTIPARKINSONIENE
BIPERIDEN AKINETON
- antiparkinsonian cu aciune central predominant pe Rp.M1 pe care i blocheaz,
cu aciune predominant anticolinergic, indicat n parkinsonism idiopathic,
postencefalitic i arterosclerotic.
- contraindicat n glaucom, ileus, tahicardie.
DIETAZINA DIPARKOL
METIXEN TREMARIL -tioxanten, aciune anticolinergic
Clorfenoxamina (antihistaminic)-miorelaxant central, util n parkinson.
Amfetaminele, elibereaz DA i NA presinaptic i elimin recaptarea dopaminei;
amelioreaz starea general, energia, somnul, efect slab asupra rigiditi.
- in parkinsonismul idiopatic produc ameliorri 20%.
- datorit dependenei nu sunt utile therapeutic
77
NEUROLEPTICE
Sunt psihofarmaconi cu ajutorul crora se obine remisiune n boli mintale (psihoze).
Psihozele (schizofrenia, paranoia, mania) sunt tulburari de ordin calitativ ale proceselor
psihice.
! Bolnavul nu este contient de boala sa.
Efecte:
- efect antipsihotic
- au efecte neurovegetative marcate ( spre deosebire de anxiolitice care au efecte
neurovegetative mai reduse)
- la doze mari produc tulburri motorii extrapiramidale (parkinsonism medicamentos).
ANT IP S IHOT IC E
(NE UR OL E P T IC E ,
T R ANC HIL IZ ANT E MAJ OR E )
78
79
80
Simptomatolgia psihozelor:
. n domeniul percepiilor apar:
- vedenii stranii,
- halucinaii auditive, vizuale.
- n domeniul gndirii pot apare :
- idei delirante,
- obsesii,
- idei rupte de realitate.
-tulburri privind orientarea i contiena
bolnavul este dezorientat n timp i spaiu,
- iar contiina poate fi degradat pn la incontien.
- tulburri de afectivitate
-team, fric,
-alteori starea euforic, stare maniacal,
-stare depresiv cu apatie, cu sentimente de ur, cruzime.
- tulburri comportamentale
- agitaie psihomotorie, stare agitat a bolnavului;
- manifestri de agresivitate,
- comportament caracterizat prin inhibiie psihomotorie,
- autism (stare de negativism)
Neurolepticele combat toate aceste simptomele .
Demena ns nu poate fi combtut de ctre neuroleptice.
81
82
83
84
Contraindicaii:
- n stri de intoxicaie cu substane deprimante centrale,
- la bolnavii cu afeciuni hepatice, renale,
- n tulburri de hematopoez.
Au toxicitatea mic.
I.T. >100
n caz de supradozare apare hipotensiune .
Se administreaz noradrenalin sau cafein.
Efecte adverse:
hipotensiune,
somnolen,
tulburri digestive,
tulburri de vedere,
tulburri extrapiramidale,
tulburri endocrine;
icter colestatic poate apare la fenotiazine;
leucopenia complicaie periculoas;
tulburri de pigmentaie (la nivelul corneei, retinei);
tulburri cutanate (alergii, fotosensibilizare, depigmentaie).
CLASIFICARE
Din punct de vedere chimic:
1. Derivai de fenotiazin
- alifatice : Clorpromazina, Triflupromazina,Levomepromazina
- piperidinice: Tioridazina, Periciazina, Pipotiazina
- piperazinice: Trifluoperazina, Tioproperazina, Flufenazina, Perfenazina
2 Derivai de tioxantene
- Clorprotixen,
- Clopentixol,
- Flupentixol,
- Tiotixen
3 Derivai de butirofenone
- Haloperidol,
- Trifluperidol,
- Droperidol,
- Benperidol
- Fluanison
4
Derivai difenil-butilpiperidinici
- Pimozid
- Fluspirilen,
- Penfluridol,
85
S
R2
R1
R1 trebuie sa aib obligatoriu un aton de N, la o distan de 3 atomi de C fa de
azotul din nucleu.
EX: Clorpromazina: R1 -CH2-CH2-CH2-NH-(CH2)2
- Distana de 2 atomi este caracteristic fenotiazinelor antihistaminice.
- R2 influeneaz doar intensitatea aciunii.
Acetia pot fi Cl, Br, CF3 sau metoxi.
Fenotiazinele cu caten piperazinic (R1) au poten mare
Deriv. de tioxanten:
- prezint C n loc de N iar catena lateral se leag prin dubl legtur (R1).
- efectele adverse sunt mai atenuate.
S
R
CH-R
Butirofenonele:
F
R
CO C C C N
R
H 2 H2 H2
86
Fenotiazine alifatice:
Clorpromazina Clordelazin, Plegomazin (inj.)
-Acioneaz mai puin pe receptorii dopaminergici i mai mult pe cei alpha adrenergici
-Se utilizeaz n pshoze, schizofrenie, la bolnavii agitai
D: 500mg/zi
-Se mai poate utiliza in preanestezie sau n cocteiluri litice
Efecte secundare:
-hTA, somnolen, tulburri de vedere, tulburri endocrine, icter colestatic
-fotosenibilizare, depigmentaie.
Levomepromazina (Nozinam)
-are proprieti marcante sedative.
- are efect antianxios, util n psihoze i la bolnavii nevrotici
- are i un efect analgezic propriu
- produce rar tulburri extrapiramidale, somnolen
- se folosete n doze mari la bolnavii psihotici
D: o dat 25mg 300mg.
Doza pe zi la nevrotici: 2mg 5mg
Triflupromazina util n psihoze cronice- n doze de 100-200 mg , pn la 250 mg
Fenotiazine piperidinice:
Tioridazina (Melleril), efect sedativ marcat
La doze mici poate fi utilizat la bolnavii nevrotici.
-are proprieti anticolinergice intense, activitate ce contracareaz apariia tulburrilor
extrapiramidale.
La doze mari poate produce tulburri extrapiramidale, tulburri de pigmentaie mai ales
la nivelul corneei i retinei.
- se utilizeaz n tratamente cronice, doza /zi 600- 800mg/zi
- doza de ntreinere 200 300mg/zi.
- efect antianxios 5mg pn la 10mg/zi sau 2 3 ori/zi.
Periciazina efect sedativ marcat,util n tulburri de comportament.
Pipotiazina (utilizat sub form de palmitat)
-are efect antipsihotic marcat i de lung durat.
87
2. Neuroleptice tioxantenice:
-au efecte asemntoare cu fenotiazinele,
-efect antipsihotic mai intens dect n cazul fenotiazinelor,
-efecte adverse vegetative mai slabe,
-sindrom extrapiramidal prezent la cele incisive,
Clorprotixen (TRACTAN)
-neuroleptic sedativ util in doze :150-200mg/zi n delir cronic.
-Util n psihoze, insomnii severe
Clopentixol
D:75-100mg,
-are efect sedativ marcat
-produce tulburri motorii i reacii vegetative.
Flupentixol Fluanxol
antipsihotic polivalent, anxiolitic,n doze de 6-12mg.
Tiotixenul neuroleptic incisiv, antipsihotic marcat,(sindrom extrapiramidal)
D: 20-30mg/zi
- indicat n schizofrenie acut i cronic
.
3.Neuroleptice butirofenonice
-au poten mare, la dozele terapeutice efectele secundare fiind mai mici dect la derivai
fenotiazinici piperazinici.
-aciune antidopaminergic puternic,aciune neuroleptic dezinhibitoare incisiv,
-efect antipsihotic,antihalucinator foarte intens, antiautistic moderat,
-tulburri extrapiramidale foarte intense,
-efect sedativ slab,
Droperidol neuroleptic analgezic utilizat n neuroleptanalgezie.
Haloperidol antipsihotic de baz
-incisiv, utilizat n stri de autism,
88
89
Sulpirid
-nrudit chimic cu metoclopramida.
-se utilizeaz n tulburri nevrotice
-mai mult n formele autiste
Se ncadreaz la limita medicaiei neuroleptice
Amisulpirid
- antipsihotic atipic, este un antagonist al receptorilor D2 i D3, utilizat n tratamentul
psihozelor n schizofrenie, n tratamentul maniei bipolare, n doze mici se utilizeaz n
depresii.
6. Neuroleptice atipice
90
MEDICAIA ANTIDEPRESIV
TIPURI DE DEPRESII
1.Sindromul depresiv se distinge prin urmtoarele simptome:
- diminuarea tonusului neuro-psihic;
- stare depresiv (tristee, melancolie, deprimare);
- inhibiia proceselor gndirii (gndire greoaie, lips de imaginaie, scderea
concentrrii i memoriei);
- idei obsesive (pesimiste, de suicid);
- astenie psihomotorie (oboseal, adinamie, vorbire monoton);
- sau agitaie - neastmpr motor, uneori cu atitudine plngrea, abordnd subiecte cu
preocupri ipohondre ( n limba greac- hypochondria, fr. hypocondre- sindrom
caracterizat prin idei de imbolnvire cu caracter obsesiv ).
Simptome asociate:
-psihice: descurajare, insatisfacie, sentiment de vinovie
-tulburri de somn (hiposomnie intermitent i terminal)
-tulburri somatice:
dureri: cefalee, nevralgii, mialgii, dureri de tip reumatic
cardiace: palpitaii, dureri anginoase
respiratorii: dispnee, senzaie de constricie toracic
uro-genitale: dereglri menstruale, diminuarea libidoului etc.
2.Depresia tardiv, se distinge prin manifestarea fenomenelor depresive dup vrsta de 65
ani. Printre fenomenele clinice de depresie la vrstnici se menioneaz melancolia de
involuie, melancolia tardiv, depresiile psihogene, depresiile simptomatice.
91
3.Depresia mascat (ascuns) este termenul folosit pentru strile depresive manifestate n
principal prin acuze somatice.
Din punct de vedere biochimic, turnoverul catecolaminelor este sczut n strile
depresive, inclusiv n cele datorate abuzului de amfetamin (mai ales pentru
Noradrenalin i Serotonin) i este crescut n fazele maniacale.
Coninutul n catecolamine al trunchiului cerebral este mai sczut la bolnavii cu
depresie endogen, dect la normali.
Metabolismul serotoninei este sczut n fazele depresive i n fazele dintre ele.
n funcie de manifestrile psihomotorii distingem:
- depresie agitat
- depresie inhibat (ncetinirea gndirii), un fel de negativism.
n funcie de etiologie starea depresiv poate fi:
- depresie primar de tip endogen, de natur psihotic endogen (datorat unor
tulburri biochimice genetice, cu incapacitatea de a face fa stresului obinuit)
- depresie secundar sau reactiv (ca reacie la stres, suprri, boli)
- psihoz bipolar (maniacal )
Forme psihotice delirante necesit neuroleptice.
Antidepresivele (timoanalepticele) influeneaz pozitiv starea timic (tonusul afectiv,
dispoziia), ameliornd depresia.
Medicamente antidepresive:
- clasificare n funcie de mecanismul de aciune1.-Inhibitoare ale recaptrii noradrenalinei (NA) i/sau serotoninei (5-HT)
-inhiitoare neselective: nortriptilina, imipramina, amitriptilina, doxepina.
-inhibitoare selective ale recaptrii NA: dezipramina, maprotilina, oxaprotilina, reboxetin.
. inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei ( ISRS ): citalopram, fluoxetin, fluvoxamin,
paroxetin, setralin
-inhibitoare neselective slabe (atipice) cu sau fr inhibiia recaptrii dopaminei (DA)
2-.blocante moderne ale receptorilor alpha-2 presinaptici: mirtazapina,
-blocheaz neselectiv i Rp. 5-HT i Rp. H 1
3-.IMAO ( Inhibitorii de monoaminoxidaz )
-neselective i ireversibile: fenelzina, nialamina, tranilcipromina.
-selective i reversibile: moclobemid.
- MAO-A este subtipul de monoaminoxidaz care metabolizeaz specific NA i 5-HT.
4.Sruri de Litiu (influeneaz comportarea maniacal).
Antidepresivele triciclice i atipice inhib recaptarea NA i 5-HT,prin deprimarea
transportului membranar specific care asigur trecerea NA i 5-HT din fanta sinaptic n
citoplasma terminaiilor adrenergice, astfel crete disponibilul de neurotransmitor la
92
93
Contraindicaii:
glaucom,
hipertrofia prostatei,
epilepsie,
insuficien renal,
gravide
1.Antidepresive triciclice:
Mecanism de aciune:
-inhib recaptarea noradrenalinei i serotoninei prin deprimarea transportului membranar
specifiv care asigur trecerea NA i serotoninei din fanta sinaptic n citoplasma
terminaiilor adrenergice.
Prin urmare crete disponibilul de NA i serotonin la nivelul neuronilor postsinaptici.
-s-a pus n eviden o scdere a capacitii de legare a receptorilor -adrenergici
-unele pot bloca i receptorii 1 postsinaptici ( hTA)
-s-a pus n eviden o blocare parial a unor receptori colinergici ( efecte
anticolinergice)
-s-au observat i efecte antihistaminice, blocarea Rp. H1
-acioneaz antagonist neselectiv asupra receptorilor serotoninergici
n timp se produc fenomene de down regulation cu scderea compensatorie a
activitii receptorilor.
Imipramina (descoperit n 1958) ANTIDEPRIN.
-efect antidepresiv, amelioreaz dispoziia, activ n depresii melancolice.
- se obin la 1/3 din bolnavii depresivi, nevroze astenice.
94
Farmacocinetic:
- Vd (volum de distribuie ) este foarte mare ,
- se leag de structura membranelor tisulare, se acumuleaz intens n diferite
esuturi, traverseaz placenta,
- distribuirea este larg se fixeaz n diferite esuturi bogat vascularizate.
- concentraia plasmatic este puin relevant conc. tisular depind concentraia
plasmatic.
- Se nregistreaz variaii mari pentru aceeai doz.
- Se metabolieaz hepatic cu formarea unui metabolit activ: DESIMIPRAMINA
Desmetilimipramina Desipramina
-are efect sedativ, efecte anticolinergice mai slabe.
T1/2=18 ore
Indicaii:
-tratament ambulatoriu al strilor depresive : 25-75mg/zi 150-200mg/zi.
-n enurezis nocturn la copii mai mari de 5 ani ,10-25mg.
Efecte secundare:
- fenomene atropinice uscciunea gurii, tulburri de vedere, tremor ameeli,
hipotensiune, oboseal, insomnie, anxietate, stare confuz;
Oprirea brusc produce sindrom de abstinen cu grea, vom, anxietate;
Alergia la imipramin i ali compui reprezint o contraindicaie.
Intoxicaia cu imipramin: accidental sau voluntar se caracterizeaz prin:
agitaie,
hipertonie,
com,
tahicardie, tulburri EKG,
hipotensiune arterial ,
efecte anticolinergice.
Tratamentul intoxicaiei:
spltur gastric i la 18-24 ore de la intoxicare,
control EKG,
diurez osmotic cu ser gluconat i manitol;
Amitriptilina
-are efect anxiolitic i sedativ
-tratament: 25mg de 2X pe zi pn la 150mg
-se metabolizeaz cu formare de nortriptilin (analogul metilat al amitriptilinei)
Nortriptilina
-antidepresiv sedativ, anticolinergic activ.
Biodisponibilitate 51%.
Doxepina
-efect sedativ marcat, anxiolitic, anticolinergic (bine suportat)
Clomipramina (Anafranil)
95
2.Antidepresive atipice
Avantajele antidepresivelor atipice comparativ cu cele tipice ( clasice)
- nu au proprieti anticolinergice ( uscciunea gurii, constipaie, retenie urinar,
glaucom ).
- profil farmacotoxicologic cardiovascular aproape nul adic nu prezint efecte
cardiovasculare evidente precum hipotensiune arterial ortostatic,, aritmii, bloc A-V.
Amoxapina
- antidepresiv,
- efect antipsihotic, blocheaz receptorii D2 (compus triciclic) cu apariia
fenomenelor extrapiramidale.
Indicat n depresii cu fenomene psihotice.
Maprotilina (Ludiomil),
-derivat tetraciclic bine tolerat n doze 25-75mg folosit de 2 ori pe zi,
-cu rezultate bune (proprieti anticolinergice foarte slabe).
Mianserina, tetraciclic (antidepresiv marcat).
-experimental se deosebete de aminele triciclice, prin aceea c inhib efectele
stimulatoare ale amfetaminei, spre deosebire de aminele triciclice care poteneaz
amfetamina.Mecanisme posibile; antagonist neselectiv al receptorilor serotoninergici,
antagonist alfa -2 presinaptic i H1
Viloxazina-are proprieti antidepresive marcate,
- fr efecte sedative.
Trazodona, nu se constat inhibarea recaptrii
-efect sedativ marcat, slab anxiolitic
- compus diciclic, util n stri anxioase la persoane n vrst: amelioreaz dispoziia,
comportamentul.
-efecte secundare puine i interaciuni doar cu alcoolul(potenare)
Alprazolam, anxiolitic cu proprieti antidepresive.
Alte antidepresive atipice:
Mirtazapina antidepresiv tetraciclic, cu aciune hipnotic, anxiolitic,blocant modern
al Rp. alfa 2 presinaptici, 5- HT, H , Se utilizeaz n tratamentul depresiilor majore ,n
tulburri obsesive-compulsive, tulburri de panic, tulburri de anxietate, tulburri posttraumatice.In tratament ndelungat diminu apetitul,duce la scdere n greutate.
- Esmirtazapina este enantiomerul S- al mirtazapinei utilizat n tratamentul insomniei i
al unor simptome din menopauz.
Milnacipran - inhibitor al recaptrii 5_HT i al NA, efcte superioare imipraminei,
este indicat n tulburri majore,n tratamentul depresiilor majore. Se adm. n doze de 100
mg pe zi. Interacioneaz cu o serie de substane ( Clonidina, alcool)
96
97
-disfuncii sexuale;
-cefalee vascular, ameeli, tremor;
-supradozarea poate provoca convulsii;
-erupii cutanate.
4. Inhibitorii MAO
mecanismul de aciune este neprecizat.
-MAO sunt enzime ce descompun aminele biogene i regleaz cantitatea de catecolamine
intraneuronal.
Inhibarea lor duce la creterea cantiti de catecolamine intraneuronal cu apariia aciunii
antidepresive.
IMAO efect antidepresiv de intensitate mai mic i se instaleaz dup 10-20 zile de
tratament.
Sunt considerate ca medicamente de a-II-a alegere, n stri depresive.
Produc la btrni o ateroscleroz avansat, hipotensiune ortostatic.
Din punct de vedere chimic pot fi:
- derivai hidrazinici Nialamida ( FENELAZINA).
- derivai nehidrazinici Tranilcipromina (20-30mg/zi).
Aciunea este neselectiv atingnd MAO A i B sau enzimele microzomiale de la nivel
hepatic (oxidazele microzomiale hepatice).
Toxicitatea lor destul de mare, hidrazinele hepatotoxicitate.
- poteneaz aciunea hipertensoare, vasoconstrictoare a aminelor biogene prezente n
brnzeturi (tiramina) i bere.
- nu se utilizeaz n terapie
Moclobemida
la doze terapeutice inhib reversibil MAO tip A neatingnd MAO de tip B
- este bine suportat.
5.Sruri de Litiu
- efecte psihotrop marcat.
- n psihoza afectiv bipolar maniac depresiv previne forma maniacal.
- produc remisiune n psihoze maniaco-depresive.
- monitorizarea concentraiilor plasmatice la Litiu, sptmnal apoi lunar la adm. per os.
Mecanismul de aciune este neprecizat.
- Li ptrunde prin canalele de Na+ iar eliminarea prin pomp este mai lent
- se presupune c- interfereaz cu substanele neurotransmitoare care cresc AMPc.
- interfereaz cu sinteza PID2 ,scznd disponibilul de fosfatidil din membrane.
Efecte adverse:
- zon de siguran ngust , indice terapeutic mic - tulburri digestive, tulburri hematopoetice.tulburri neurologice ,tremurturi,
- tulburri renale (diabet insipid nefrogen), retenie de Na,
- crete secreia de aldosteron,
- la gravide la nceputul sarcinii au efect teratogen.
98
MEDICAIA ANALGEZIC
ANALGEZICE MORFINOMIMETICE
n transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive, n algie i analgezie, sunt
implicate dou mari categorii de sisteme:
-sistemul opioid endogen (antalgic), n corelaie cu sistemul substanei P (algic) i alte
peptide
-sistemul monoaminergic spinal (adrenergic i serotoninergic).
Durerea poate declana:
reflexe intense,
tulburri respiratorii ,
ocuri.
Pentru combaterea durerii, pot fi utilizate medicamente ce acioneaz la diferite nivele ale
cilor i perceperii durerii :
a) mpiedicarea formrii impulsului nervos n terminaiile senzitive :
anestezice locale,
miorelaxante,
antispastice,
antianginoase,
antiinflamatoare ;
b) mpiedicarea transmiterii influxului nervos, prin fibre senzitive : anestezice locale ;
c) mpiedicarea perceperii durerii, la nivelul centrilor de integrare :
- neselectiv: anestezice generale;
- selectiv: prin
influenarea percepiei: analgezice antipiretice;
influenarea percepiei i a reaciei la durere : analgezice morfinomimetice.
OPIOIDELE
Se caracterizeaz prin patru trsturi fundamentale :
1. Analgezice puternice (cresc pragul de sensibilizare al durerii atenueaz componenta
afectiv chinuitoare).
2. Pe plan psihic produc euforie, produc dependen
3. Aciune deprimant puternic asupra respiraiei.
4. Aciune pe un sistem de receptori specifici receptori opioizi avnd ca liganzi
endogeni neuropeptide peptide.
La nivel spinal, inhib eliberarea n fanta sinaptic a substanei P algic, prin mecanismul
denumit "de poart" (gate control).
99
Durerea :
Durerea - experien senzorial i emoional dezagreabil, provocat de o leziune
tisular veritabil sau potenial sau de ali stimuli care sunt recepionai similar de
organism (IASP)
- este iniiat de stimularea unor receptori senzitivi specializai :nociceptori,
- se transmite ctre mduv prin fibre aferente nociceptive (fibre subiri mielizate de tip A
i fibre nemielizate C)
Neuronii din coarnele posterioare ale mduvei spinrii primesc informaia nociceptiv,
venit din neuronii ganglionilor spinali i o difuzeaz pe trei ci care asigur :
reflexe spinale motorii
reflexe simpatice
transmisia ctre creier (pe calea ascendent)
Pot interveni i neuronii intercalari inhibitori (la nivel spinal)
Anumite formaiuni centrale :
- substana cenuie periapeductal
- formaiunea reticulat lateral a mezencefalului (locus coeruleus)
- nucleii rafeului median
-----exercit un control inhibitor asupra neuronilor din coarnele posterioare ale
mduvei implicai n senzaia dureroas-.
Deci:
locus coeruleus,
corpii striai,
talamusul, hipotalamusul,
formaiunile limbice
sunt importante pentru reaciile centrale induse de durere.
Deci n
Segmentul de recepie
Aciunea unui stimul supraliminar (cu sau fr leziune tisular);
Eliberarea de substane algogene /histamin, serotonin, eicosanoide, citokine,
ADP, NO);
Activarea nociceptorilor i propagarea stimului dureros;
Segmentul de conducere
Fibre A (mielinice);
Fibre C (amielinice, subiri);
Corp celular la nivelul ganglionilor spinali, sinaps n coarnele posterioare ale
mduvei spinrii cu deutoneuronul cii nociceptive;
Cale spino-talamic i paleospino-talamic
100
Segmentul de integrare
Formaiunea reticulat bulbo-pontin i mezencefalic;
Nuclei talamici cu eferene la nivelul nucleilor bazali);
Nivel cortical arii senzitive
Biochimismul senzaiei dureroase, este complex.
La nivelul nociceptorilor intervin stimulator:
- mediatori periferici precun:
serotonina (5-HT)
histamina ( H )
bradikinina ( BK )
substana P
neurochinine A i B
acetilcolina
ionii de K+ cu proprieti algogene i favorizeaz inflamaia generatoare de
durere.
Prostaglandinele ( PGE )1 poteneaz efectul acestor mediatori ai
nociceptorilor
- mediatori centrali care intervin stimulator precum:
neurotransmitori excitatori
aminoacizi,
oxid nitric.
- neurotransmitori inhibitori :
- peptide opioide endogene
- somatostatina
- neuromediatori cu rol inhibitor : glicina , GABA,
- amine biogene: noradrenalina , dopamina, setotonina (5-HT )
Modularea central a senzaiei dureroase implic o serie de neuropeptide
endorfine,
substana P,
amine biogene serotonina, noradrenalina.
SISTEMUL OPIOD ENDOGEN MECANISM FIZIOLOGIC DE PROTECIE
FA DE DURERE
Transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive este controlat de 3 categorii
sisteme:
SISTEMUL ALGIC (substana P, nociceptina, CGRP- calcitonin gene related
peptide-);
SISTEMUL ANTALGIC (opioide endogene - enkefaline, endorfine, dinorfine
i canabinoide endogene - anandamida, arahidonil-glicerolul);
SISTEME MODULATOARE ALE DURERII (sistemul monoaminergic
spinal)
101
Sub denumirea de peptide opioide sau opioide endogene sunt cunoscute trei grupe de
opioide, ce provin din precursori cu greutate mlecular mare:
enkefaline din proenkefaline (proenkefalina A)
endorfine din pro-opio-melancortina
dinorfine- din prodinorfine (proenkefalina B)
Ele sunt localizate n:
mduv (lama I-II a substanei gelatinoase),
substana cenuie periapeductal,
bulb,
locus coeruleus,
hipocamp,
scoara cerebral.
Aceste formaiuni sunt importante pentru percepia senzaiei dureroase.
PRECURSORI
PRO-OPIO-MELANOCORTINA
cuprinde n molecul :
- MSH(melanocyte-stim.hormon),
- ACTH,
- i - lipotropin,
- -endorfin ,
- met-enkefalin;
localizare:
hipofiz (lob anterior);
nucleul arcuat, sistemul limbic;
nucleul tractului solitar
PROENKEFALINE
cuprinde n molecul:
met-enkefalina ,
leu-enkefalina,
102
localizare:
cortex, hipocamp, amigdal, locus coeruleus, substana cenuie
periapeductal, mduv;
periferic: suprarenale, glomus carotidian, celule glandulare
PRODINORFINE
cuprinde n molecul:
dinorfinele A, B
leu-enkefalin;
localizare:
hipotalamus, hipo-camp, corpii striai, hipofiz, substana cenuie
periapeductal
DINORFINE
ENDORFINE
pentapeptide: MetMet-enkefalina,
LeuLeu- enkefalina
localizare: - mduva spinrii
- bulb, locus coeruleus
- amigdal
- hipocamp, cortex
Enkefalinaza
-endorfina structur
polipeptidic (31aa)
localizare: aria POMC
Aminopeptidaza N
INACTIVARE ENZIMATIC
PEPTIDE INACTIVE
103
Tipuri de receptori
Aciuni
(miu)
- analgezie supraspinal
- analgezie spinal
- euforie,
- dependen fizic
- sedare slab
- deprimare respiratorie (miu2)
- scderea motilitii intestinale
(inhibarea micrilor peristaltice,
creterea tonusului fibrelor
circulare netede)
K (kappa)
- analgezie spinal
- disforie /
efecte psihotomimetice
- sedare
- mioz
104
- analgezie supraspinal;
- analgezie spinal;
- inhibarea miscrilor peristaltice gastrointestinale (creterea tonusului fibrelor
circulare netede);
- euforie;
- dependen fizic;
- deprimare repiratorie (2).
- analgezie spinal;
- disforie/efecte psihotomimetice;
- mioz;
- dependen fizic slab;
- deprimare repiratorie slab;
- sedare.
OBSERVAIE:
receptorii nu sunt considerai receptori
opioizi;
derivaii de benzomorfan (dextrometorfan,
pentazocina) sunt agoniti -ergici efecte
psihotomimetice;
ali agoniti: PCP, ketamina;
antagoniti: butirofenone, fenotiazine, p-Ffenil-butil-piperidine
- analgezie spinal i
supraspinal (slab);
- deprimare repiratorie;
105
Efectul analgezic al opioidelor este mai relevant pentru durerile continue surde cu
componen emoional marcat, dar la dozele terapeutice mari ele pot fi eficace de orice
durere.
Morfina i opioidele acioneaz la nivelul mecanismelor fiziologice centrale, care
controleaz senzaia i suferina dureroas, implicnd sistemele peptidelor opioide
serotoninergic i noradrenergic.
Aciunea opioidelor asupra receptorilor specifici este Na-dependent:
- legarea agonitilor este Na dependent-.
Receptor
GDP
P la nivel spinal;
heteroreglarea prin intermediul sistemului
monoaminergic spinal;
activarea unui sistem descendent cu
originea n trunchiul cerebral prin intermediul
receptorilor CB1;
concentraia ionilor de Na+: legarea
agonitilor este Na+ dependent.
GTP
(OP3) cu subtipurile 1i 2;
(OP2) cu subtipurile 1, 2 i 3
(OP1)
MODULAREA TRANSMISIEI OPIOIDE:
inhibarea eliberrii transmisiei substanei
Mesager
secund
Membrana
citoplasmatic
Enzim
membranar
Canal ionic
(Ca2+)
EFECTORI CELULARI:
A.C. (adenilat ciclaza) prin
intermediul unei proteine Gi;
canalele
de
Ca2+ prin
intermediul unei proteine G o;
canalele de K+ (deschidere)
Mecanism de aciune:
Mecanismul molecular nu este cunoscut.
Au fost descrise:
o cretere a conductanei pentru ionii K+ (cu hiperpolarizare membranar),
blocarea canalelor de Na+ i Ca2+,
scderea de AMPc n celulele afectate.
La nivel spinal opioidele produc inhibiia presinaptic enkefalinic a funciei
axonilor provenii din ganglioni spinali, mpiedicnd eliberarea de substan P , la
terminaiile acestora, respectiv blocnd transmisia impulsului algogen ctre neuronii
din coarnele posterioare.
Aceasta determin de asemenea deprimarea reflexelor spinale nociceptive.
106
107
MORFINA
Efectele morfinei:
Efecte centrale
1. Aciunea analgezic, considerat etalon pentru substanele care combat durerea
(dureaz 4-6 ore)
- influeneaz slab pragul senzaiei la durere, dar crete tolerana la aceasta; suprim
reaciile psihoafective la durere.
- aciunea analgezic este potenat de simpatomimetice si amfetamin.
la animale de experien crete pragul de sensibilitate prin aplicarea unor stimuli nocivi
chimici, termici. .
2. Efecte psihice
- aciune sedativ, linititoare, tranchilizant- anxiolitic;
- doze mari produc somnolen.
- aciunea euforizant, vizeaz afectivitatea, starea de plcere.
la aproximativ 30% din bolnavi produce disforie (stare neplcut) dar la doze repetate
produce euforie.
- la doze mari , foarte mari au efect psihotoxic: halucinaii, fenomene de dezorientare.
3 Efect deprimant asupra centrului respirator
- la doze mici 3-5mg inferioare celor analgezice, ncepe s deprime centrul respirator
bulbar aciune potenat de barbiturice i antagonizat parial de atropina, scopolamin,
analeptice i total de nalorfin.
- scade frecvena respiraiei.
- scade amplitudinea respiraiei.
- La doze toxice ritmul respirator poate deveni neregulat i periodic (Cheyene Stokes),
bradipnea se accentueaz pn la oprirea respiraiei.
- Efectul deprimant respirator este atribuit stimulrii receptorilor 2 i n msur mai
mic receptorilor K i .
- Dozele mari de opioide provoac bronhospasm, probabil prin aciune histaminoeliberatoare.
- Centrul bulbar al tusei este deprimat, dar efectul antitusiv dei puternic, este puin
folosit din cauza riscului dependenei.
108
- Efectul se datoreaz stimulrii zonei chemoreceptive specifice din bulb (Trigger zone
CTZ) capabile s stimuleze centrul vomei.
- Apomorfina, un agonist dopaminergic este cel mai puternic stimulent chimic al (CTZ),
fiind folosit ca emetic n tratamentul intoxicaiilor.
8. Stimulare vagal
-Mo produce stimulare vagal direct cu bradicardie.
9. Dozele mari opioide provoac deprimarea centrului termoreglator cu tendin la
hipotermie, datorit influenrii unor receptori opioizi hipotalamici.
10. Activitatea secretorie a adenofizei este modificat la tratamentul prelungit cu Mo.
- Secreia de hormon luteinizat (LH) i foliculostimulant scade (FSH), corticotrofina,
tirotrofina sunt sczute,
- micorarea activitii sexuale la brbai,
- Aciunea opioidelor asupra sistemului hipotalamo-hipofizar este atribuit unor
mecanisme dopaminergice reglatoare, ca urmare a acionrii receptorilor opioizi locali.
- Dozele mari de Mo cresc glicemia consecutiv stimulrii printr-un mecanism central, a
eliberri de catecolamine din MSR.
Alte aciuni ale Mo asupra SNC
- La doze mari , Mo i derivaii si pot induce convulsii datorit inhibrii interneuronilor
inhibitori ducnd la dezinhibarea neuronilor principali ai hipocampului zise ,,celule
piramidale.
- Aceste convulsii induse prin morfin sunt antagonizate prin naloxon.
Efectele periferice:
1.La nivel gastro-intestinal predomin activitatea spastic:
crete tonusul regiunii antrale i al pilorului,
golirea stomacului este ntrziat,
undele propulsive peristaltice sunt micorate sau abolite (scade peristaltismul)
Secreiile digestive scad -gastric, biliar, pancreatic sunt mult diminuate.
Toi aceti factori, la care se adaug inhibarea reflexului de defecaie determin efectul
constipant al opioidelor de cele mai multe ori nedorit.
Mecanismul aciunii spastice este n mare parte periferic, au fost descrise aciuni de tip
colinergic, serotoninergic i opioid asupra neuronilor din plexurile intramurale i asupra
musculaturii netede.
Morfina i alte opioide provoac frecvent spasmul sfincterului Oddi i mresc presiunea
n cile biliare colic biliar.
Fenomenul este simit sub form de durere, chiar colic biliar.
Aciunea spastic se evideniaz i la nivelul tractului urinar crete tonusul muchiului
detrusor i al sfincterului vezical, ngreuneaz eliminarea urinii.
2. Aciunea cardio-vascular
-Mo i alte opioide provoac vasodilataie arteriolar i venoas i deprim reflexele
circulatorii.
Efectul vasodilatator este de natur central i periferic.
- uneori apare hipotensiune arterial, cu caracter predominant ortostatic.
- n doze mari produce bradicardie i deprimarea conducerii atrio-ventriculare.
110
111
Indicaii:
Opioidele sunt indicate ca analgezice pentru calmarea durerii:
- la bolnavii neoplazici (efect antianxios i euforizant sunt avantajoase n aceste situaii).
- n durerile acute cu un diagnostic corect (colici biliare i nefrotice se ncearc cu
antispastic sau opioide n asociere cu antispastice).
- dureri post operatorii- analgezia preemptiv- tratament anticipat preoperator ,n
scopul reducerii intensitii i duratei durerii postoperatorii, prevenirii durerii cronice.
Mecanism:-analgezia iniial , naintea aplicrii stimulului nociv, previne declanarea
hiperexcitabilitii medulare i hiperalgiei induse de sistemul glutamat/NMDA-NO,
intervenind mai eficient, comparativ cu analgezia indus post operator.
- n durerile acute ale infarctului miocardic, datorit efectului analgezic, influenrii unor
factori hemodinamici.
- n edemul pulmonar acut ( - forma clinic grav de manifestare a insuficienei
ventriculare stngi caracterizat prin - umplerea alveolelor cu un transsudat seros,eliminat
prin expectoraie abundent ) opioidele favorizeaz. : linitirea individului, calmarea
anxieti, micorarea dispneei acute, ( scade post sarcina, scade staza pulmonar )
- foarte rar - pentru linitirea perisaltismului intestinal (diaree acut excesiv)
- fracturi, arsuri, neoplasme
- preanestezie, adjuvant la anestezicele generale
- dureri cronice- mai ales la btrni n funcie de mecanismul producerii,
- nevralgii, nevralgia de trigemen , dac nu cedeaz la alte tratamente.
Contraindicaii:
- la copii mai mici de 3 ani, btrni peste 85 ani , nu se administreaz pentru c deprim
centrul respirator.
- n traumatisme craniene pentru c cresc presiunea LCR
- pielonefrit acut, adenom de prostat, abdomen acut;
- afeciuni respiratorii emfizem, astm, afeciuni convulsivante;
-gravide nainte de travaliu NU se administreaz prelungete travaliul.
Preparate:
Mo cu atropin (20mg + 1mg atropin)
pulbere de opiu 10% Mo;
extract opiu 20% Mo;
pulbere de opiu (Dover)
Posologie: 10-20mg s.c.
-biodisponibilitatea n tubul digestiv 20-30% - 60mg/zi
- durata efectului parenteral 4-5 ore; oral 6-7 ore.
- la nivelul primului pasaj se formeaz un compus cu aciune mare (se metabolizeaz prin
glucuronoconjugare)
T1/2=2-4 ore
Doze max. FR X 20mg o dat, 60mg/24h.
112
Intoxicaia acut
-doza acut 60mg s.c. 120mg oral ( doze toxice mortale)
Se produce inhibiia intens a SNC
com profund,
- paralizia respiratorie,
- pupila punctiform,
- TA scade,
- tahicardie,
- diurez sczut.
Se administreaz antidoturi cu efect antagonist.
Intoxicaia cronic, morfinomanie
Apare:
- degradare psihic,
- alterri somatice,
- scade capacitatea de aprare a organismului,
Datorit dezvoltrii toleranei este necesar creterea dozei, tolerana fiind de origine
farmacodinamic.
Nu se instaleaz toleran pentru:
efectul constipant,
miotic.
-anorexie, uoar anemie ,efect analgezic sczut.
Dependena este de natur psihic i fizic cu apariia sindromului de abstinen la
intreruperea brusc a tratamentului.
Tratament:
Se administreaz agoniti opioizi cu T1/2 lung: METADONA
113
114
CH3
N
Oxidarea hidroxilului
enolic:
HO
OH
Morfina D: 10 mg
parenteral
CH3
N
OH
HO
Hidromorfona
D: 1,5 mg parenteral;
7,5 mg oral
HO
H3C C O
O
CH3
N
CH3
N
Diacetilmorfina
(heroina, diamorfina) D: 5 mg
parenteral (nu se utilizeaz!)
Oxidarea
hidroxilului enolic i
a nucleului morfinan:
Oximorfona
D: 1,5 mg parenteral;
6 mg oral
O C CH3
O
H3C O
Oxicodona
p.o.
CH3
D: 30 mg
N
(uzual:
OH
4,5 mg p.o.)
115
CH3
N
CH3
N
HO
OH
Morfina
D: 10 mg parenteral
RO
OH
R: -CH3, -CH2CH3
Codeina
Dionina (codetilina, etilmorfina)
D: 120-150 mg p.o.
116
CH2 CH CH2
N
OH
CH3
N
Modificri
care duc la
modificarea
tipului de
efect:
HO
NALOXONA
antagonist pur
HO
CH2
N
OH
OH
Morfina
D: 10 mg parenteral
HO
AGONITI i
NALTREXONA
antagonist pur
ANTAGONITI
I
117
NH
N CH3
LEVORFANOL
118
Deriai de fenilpiperidin:
Derivaii de fenil-propil-amin:
Derivai de benzomorfan:
119
Modificri
care duc la
modificarea
tipului de
efect:
NALBUFINA
agonist
antagonist
D: 10 mg
parenteral
CH3
N
CH2
N
HO
OH
NALORFINA
CH3 CH3
HO
CH2
N
OH
antagonist
CH3
HO
O OH CH3
CH3
BUPRENORFINA
O
OH
agonist parial
CH2
N
Morfina
D: 10 mg parenteral
CH CH2
agonist parial
antagonist
HO
AGONITI
ANTAGONITI
O
N
OH
ANTAGONITI
AGONITI
AGONITI i
Derivai de morfinan
Derivai de
benzomorfan
N
Derivai ai morfinei
N
Derivai de
fenil-piperidin
Derivai de
fenil-propilamin
O
120
Clasificarea opioidelor :
n funcie de structura chimic i proprietile farmacodinamice:
1. Opioide naturale i semisintetice cu aciune agonist pe receptorii opioizi:
a) Derivai cu aciune puternic: eficacitatea i potena depete morfina.
b) Derivai cu aciune mai moderat dect morfina.
2. Opioide sintetice cu aciune agonist
3. Opioide cu aciune agonist-antagonist
4. Opioide antagoniste
1. Opioide semisintetice cu aciune agonist:
a) Cu poten >morfina
Hidromorfona, (DILAUDEN, soluie 0,02% ),
- dihidrogenat i oxidat n ceton are o poten de cinci ori mai mare dect Mo. ,
-durata de aciune este mic: 2-3 ore.
Doza obinuit 2 4 mg
Efectele sunt asemntoare cu cele ale morfinei.
Biodisponibilitate 50-60% .
Se d mai bine parenteral T1/2=2-4ore.
10mg Mo echianalgezic cu 1,5mg hidromorfon.
Se asociaz cu parasimpatoliticele pentru diminuarea efectului vagal (atropin i
scopolamin).
Oximorfona, compus semisintetic de tip Mo, poten i mai mare, eficacitate
asemntoare.
D=la 1-2mg i.m.
10 mg Mo= 1mg oximorfin)
Heroina, (diacetil morfina), are efect rapid i durat mai scurt;
4-5mg Heroin =10mg Mo.
Deprimare respiratorie, efect euforizant foarte puternic.
Cele dou legturi esterice se scindeaz n organism cu formare de Mo.
Accidentele mortale pot aprea la depirea dozei.
Traverseaz cel mai bine bariera hematoencefalic ptrunde rapid n SNC.
121
CH 3
HO
HIDROMORFONA
SEMISINTETICE
administreaz de regul
parenteral);
laten 20-30 min;
durat scurt (2-3 h)
OH
Farmacotoxicologie:
reacii
adverse
i
contrainindicaii similare
cu ale morfinei;
Farmacoterapie:
dureri acute severe (postoperator, fracturi, IMA, edem pulmonar);
colici renale, biliare (asociat cu scopolamina sau atropina);
dureri cronice invalidante (neoplasm);
farmaco-dinamic
similar cu al morfinei);
poten de 5 ori mai
mare dect morfina
CH 3
HO
Farmacodinamie:
O hidromorfona (1 mg
OXIMORFONA
HEROINA
CH3
CH3
LEVORFANOL
OH
ilicit!
corespunde la 10
mg morfin)
HO
H3 C C O
O
O C CH3
O
122
Farmacocinetic:
CH3
O
CH3
demetilare hepatic
morfin;
glucuronoconjugarea
OH fenoilic eliberat;
T1/2 =2-4 h
CODEINA
CH3
Farmacodinamie:
agonist slab;
(10%)
hidroxilului
efect
constipant;sedare;
deprimare
respiratorie redus;
convulsii (copii)
Farmacoterapie:
dureri moderate, n asociere cu analgezice neoipiode (15-60 mg la 4-6 ore);
ca antitusiv (tuse neproductiv, iritativ) (15 mg, la 6 ore - max 120 mg/24 h)
profil farmacologic
OH prescripie
magistral;
CH3
HIDROCODONA
OH
SEMISINTETICE
DIONINA
DIHIDROCODEINA
analgezic slab;
antitusiv moderat;
30 mg la 4-6 h p-o.
OXICODONA
CH3
similar cu al codeinei;
O
O
CH2CH3
Farmacotoxicologie:
O
CH3
O
CH3
BD 60-80%; T1/2=4-5 h;
analgezic moderat;
10 mg oxicodon corespund
la 20 mg morfin p.o.;
123
- potena de 2-4 ori mai mare dect Mo, efect analgezic intens ce dureaz 4-6 ore.
Doza = 2,5-7,5 mg; comprimate = 2,5mg.
- stupefiant, euforizant, deprimant al respiraiei
- mai puin activ la periferie comparativ cu Mo.
- n cure de dezintoxicaie se nlocuiete Heroina cu Metadona (utilizat n
psihiatrie).
Farmacocinetic:
- biodisponibilitate 90%, durat de aciune superioar 6-48 ore; T1/2=35 ore (val.
medie 10-80 ore).
- prezint tendin la acumulare (esuturi, creier)
- nu trebuie mrit doza, eventual pot fi mrite intervalele dintre doze.
- crete durate efectului analgezic (datorit tendinei de acumulare).
DEXTROMORAMIDA PALFIUM
- aparine n aceeai grup chimic cu METADONA;
- are efect euforizant.
Doza = 5 mg echivalent cu 10 mg Morfin.
-Se utilizeaz pentru combaterea durerilor intense.
-Analgezic cu aciune intens i poten mare,
- produce hipotensiune.
PIRITRAMIDA DIPIDOLOR
Fiole de 10ml cu 15 mg Piritramid.
- aciune mai lung dect Mo. i mai intens.
- parenteral pre i post operator.
- inhib slab respiraia, nu este constipant
DEXTROPROPOXIFEN derivat cu efect mai redus, utilizat ca i codeina.
- doza =65-130mg, egal cu D=650mg AAS
- n dureri cronice poate fi asociat cu analgezice antipiretice.
124
Farmacodinamie:
Farmacotoxicologie:
sindrom de sevraj temperat, cu
METADONA
Sintalgon - cpr. 2,5 mg;
5-10 mg la 6-8 h;
la
Farmacoterapie:
dureri de intensitate mare;
tratamentul morfinomaniei i heroinomaniei;
DEXTROPROPOXIFEN
PIRITRAMIDA
DEXTROMORAMIDA
toxicomanogen slab,
deprimare respiratorie
redus, nu este constipant;
Dipidolor 15 mg i.m.
analgezic mediu;
euforizant, deprimare
respiratorie, hTA;
Palfium 2,5 -5 mg
Derivai de fenilpiperidin
PETIDINA MIALGIN MEPERIDINA,
fiole 100mg (stupefiant)
- activitate stupefiant
- are i activitate anticolinergic- produce midriaz.
- spasmul Sf. Oddi este mai puin important.
- dozele uzuale 50mg-100mg.
- potena de 6-8 ori mai mic dect la morfin.
Avantaje : are efect analgezic, efect euforizant, deprim mai puin respiraia (avantaje
n anestezie).
- molecula are o activitate anticolinergic avantaj fa de morfin (de a nu crete
spasmele).
Farmacocinetic:
- biodisponibilitate 30-50%;
- biotransformare n 80%
- produce euforie mai rar dect morfina.
- preparat injectabil.
- durata de aciune 2-4 ore T1/2=2-4 ore.
Metabolitul Norpetidin are efect convulsivant la supradoze ( excitant SNC).
- utilizat n anesteziologie, ca premedicaie i postoperator .
FENTANYL
- potena 50-100 ori mai mare dect morfina, dozele mai mici; Doze=0,4mg-0,1mg
- durata aciunii -1h (datorit redistribuiei pentru c T1/2=6-7 ore).
- util n neuroleptanalgezie;
- deprim respiraia;
125
- hipersecreie, transpiraie;
- se combin cu preparate simpatolitice;
- se combin cu DROPERIDOL , poteneaz efectul analgezic, confer o linite
sufleteasc bolnavului;
- stabilizare vegetativ meninerea constiinei bolnavului;
Efecte adverse:
-tonusul muscular poate fi accentuat (nu se indic la parkinsonieni )
Proporia de Droperidol / Fetanil 50:1.
SUFENTANIL
ALFENTANIL
REMIFENTANIL
Structur
general
FENTANIL
de 50-100 ori mai
potent dect
morfina;
analgezic forte;
Farmacocinetic:
Farmacodinamie:
Farmacotoxicologie:
deprimare
respiratorie
Farmacoterapie:
(redus
morfin);
excitaie SNC, convulsii;
toleran i dependen;
hTA i colaps (adm. i.v. rapid)
fa
de
neuroleptanalgezie
Fentanyl - sol. inj. 0, 05 mg/ml;
asociere cu droperidol 1:50
(neurolepanalgezie);
Durogesic
(sistem transdermic 5 mg/10 cm2)
ALI COMPUI:
SUFENTANIL
ALFENTANIL
RAMIFENTANIL
CARFENTANIL
nu se utilizeaz n
medicina uman
126
Derivati de benzomorfan
PENTAZOCIN FORTRAL, f=30mg, cp.=50mg.
- antagonist miu, agonist K- declaneaz sindromul de abstinen la morfinomani,
- efect analgetic mai mic de 3 ori dect Mo.
- efect euforizant- potenial euforizant slab,
- dei dependena la unii indivizi poate apare, potenialul de dependen este redus,
- pe plan psihic apare sedare, disforie, halucinaii.
- aciunile circulatorii, de tip stimulator se manifest prin creterea presiunii
arteriale pulmonare i a efortului inimii,
- dozele mari produc tahicardie i hipertensiune arterial.
- aciunea spastic la nivelul tractului gastro-intestinal i cilor biliare este mai slab
dect a morfinei.
- la un morfinoman nu poate nlocui Mo n cadrul dependenei
- deprim respiraia mai slab.
- sindromul de abstinen nu poate fi combtut datorit aciunii antagoniste pe Rp.
- scade efectul euforizant i analgezic, administrat concomitent cu Mo.
- se comport antagonist pe receptorii miu i agonist pe k, delta.
- Farmacotoxicologie:- poate produce tulburri la nivel SNC, halucinaii, disforie,
datorit acionrii receptorilor sigma - este un agonist sigma-ergic.
- T1/2=2-3 ore.
- Este utilizat ca analgetic, n tratamentul de lung durat.
Farmacocinetic:
- biodisponibilitate asemntoare morfinei,
- T1/2=2-3 ore durata de aciune asemntoare morfinei.
- doza pe cale oral mai mare de 50mg, parenteral i.m.=30mg.
Efecte asupra circulaiei :
crete presiunea arterial datorit descrcrii NA n organism;
- crete tensiunea arterial.
Derivai de morfinan
BUTORFANOL (Moradol f 2mg/ml)
- crete tensiunea arterial i frecvena cardiac.
agonist kappa, pe receptorii miu, slab antagonist.
- deprimare respiratorie slab, sedare, disforie,
- doze : 1-4 mg, administrare parenteral,
NALBUPHIN
- derivat semisintetic al morfinei,agonist Kappa, antagonist miu,
- slab euforizant producnd sedare, disforie, deprim puin respiraia.
- nu nlocuiete morfina, poate declana fenomene secundare
- nu crete presiunea arterial
- se administreaz n doze de 10- 20 mg, n dureri moderate i severe.
BUPRENORPHIN - agonist parial pe receptorul miu, la doze mici i medii, 0,2-0,4
mg, - la morfinomani declaneaz sindromul de abstinen- acioneaz antagonist.
- poten foarte mare, de 25-30 ori mai mare ca Morfina
- are afinitate mai mare fa de receptorii miu dect morfina,
Doza = 0,2 0,4 mg
127
128
NALORFINA
HO
OH
NALORFI NA
antagonist
agonist partial
ANTAGONITI PURI
NALOXONA
CH2 CH CH2
N
OH
HO
NALOXONA
antagonist pur
de
NALTREXONA
CICLAZOCINA
utilizat rar;
129
-grea, vom;
-depresie respiratorie, sedare, constipaie.
Mai pot apare:
-ameeli, confuzie, convulsii, halucinaii.
-reacii alergice datorit eliberrii de serotonin.
Indicaii: -dureri moderate, acute i cronice,
-durere ce nu rspunde la analgezice neopioide
-la pacienii la care AINS sunt contraindicate.
Contraindicaii:-epilepsie.
D: 50-100mh repetat la 4-6 ore
ANALGEZICE ANTIPIRETICE
(ANALGEZICE NEOPIOIDE, NEEUFORIZANTE)
Homeostazia termic este rezultanta echilibrului dintre:
-termogenez producere de cldur : 3000 cal./24 h, la adult
-termoliz --- pierdere de cldur :3000 cal/24 h, la adult.
Reglarea temperaturii are la baz un arc reflex ce implic:
1. Receptori termici cutanai (Ruffini pentru cald i Krause pentru rece)
2. Ci nervoase aferente
3. Centrii termoreglatori
4. Ci nervoase eferente
5. Mecanisme efectoare ( mecanism energetic tisular,mai ales din muchi i din
ficat, transpiraia, tahipnee, reglarea diametrului vascular cutanat, etc.)
Centrii termoreglrii controleaz:
-termogeneza: centrul parasimpatic din hipotalamusul posterior
-termoliza: centrul simpatic din hipotalamusul anterior.
Febra reprezint:
-creterea temperaturii corpului, datorit funcionrii centrilor termoreglrii la un nivel
superior celui normal, fiziologic, dar cu pstrarea echilibrului dintre fenomenele de
termogenez i termoliz;
-este o reacie nespecific de aprare a organismului fa de un agent nociv;
-este un pericol pentru desfurarae normal a proceselor biologice (aparat
cardiovascular, SNC) cnd are valori prea ridicate..
Analgezicele-antipiretice sunt medicamente ce diminu sau suprim durerea i combat
febra.
Au aciune analgezic, antipiretic,antiinflamatoare.
Efectul analgezic este mai slab
- n dureri viscerale nu sunt eficiente,
- cresc doar pragul sensibiliti dureroase,
- componenta psihoafectiv lipsete.
130
Mecanism de aciune:
Central, la nivel talamic, ridicnd pragul perceperii durerii;
Periferic, analgezic i antiinflamator, de inhibare a biosintezei de PG
implicate n nocicepie i inflamaie.
- PG( PGE2 i PGF2 )
poteneaz mediatorii algici periferici precum : bradikinin, serotonin,
favorizeaza eliberarea de substanta P,producind hiperalgie.
- Sunt utile n cefalee, dureri provenite din aparatul locomotor care au la baz
o inflamaie.
- Efectul analgetic este sinergic cnd se combin ntre ele sau cu codein.
- Asocierea cu barbiturice n doze mici favorizeaz sedarea i somnul- Nu suprim complet durerea.
Efectul antipiretic- scad temperatura ridicat;
- nu scad temperatura normal doar cea ridicat!
- aciunea asupra febrei este nespecific i se produce n mod direct, prin mecanism
central.
- febra mare n primele 4-6 sptmni ale sarcini duce la consecine nedorite,
malformaii fetale anorexie fetal.
Mecanism de aciune:
Readuc la normal nivelul funcional ridicat al centrilor termoreglatori;
Consecina este stimularea mecanismelor de termoliz (transpiraie,
vasodilataie periferic,etc)
Mecanism molecular: inhibarea sintezei de PGE2, cu efect pirogen la nivel
central hipotalamic.
- Febra este produs de substane pirogene-exogene (de natur lipopolizaharidic) care n organism acioneaz asupra leucocitelor i
macrofagelor din care se pun n libertate pirogene endogene: interlenkina 1
(substana pirogen cea mai important).
- Aceasta acioneaz la nivelul hipotalamusului unde deregleaz centrul
termoreglrii, producnd o scdere a cedrii de cldur i o cretere a
produciei de cldur.
- Febra - ridicat - poate induce convulsii la copii mici.
131
132
133
134
135
fosfolipide membranare
fosfolipaza A2
acid arahidonic
COX
LOX
CYP450
endoperoxizi intermediari
prostaciclina
PGI2
TxA2 TxB2
prostaglandine
PGE2
PGF2
leucotriene
acid hidroxi-eicosatetranoic
acid epoxi-eicosatetraenoic
PGD2 etc.
Inflamaia - este reacia de aprare a organismului n urma producerii unor leziuni, sau
a unei stimulri celulare excesive sau anormale .
Poate fi :
- neimunogen: poate rezulta dintr-un traumatism, iradiere, penetrarea agentilor
patologici, etc.
- imunogen: rezultat din reacii antigen-anticorp.
Inflamaia se caracterizeaz prin:
-roea (rubor),
-cldur (calor),
-tumefacie (tumor),
-durere (dolor),
- functio laesa (lezarea esuturilor ).
Secvena n care apar aceste manifestri:
-faza tisular i plasmatic: datorit spasmului vascular se produce vasodilataia vaselor
i capilarelor (rubor)
-n teritoriile respective se intensific metabolismul local ceea ce duce la creterea
temperaturii locale (calor)
-alterarea unor capilare duce la eliberare de histamin, serotonin, bradikinin ceea ce are
drept consecin vasodilataia capilar cu creterea permeabilitii capilare i extravazare
plasmatic care mpreun cu elementele celulare formeaz un exudat inflamator (tumor)
-diferenierea i proliferarea celulelor duc la disfuncia esutului cu liza celulelor care
invadeaz focarul inflamator i care duce la lezarea funciilor.
Forme ale inflamaiei:
1. Inflamaii alterative: predomin fenomenul de degenerescen cu necroz. Cel mai
frecvent la nivelul organelor parenchimatoase: ficat, rinichi etc.
Ex: hepatit, nefrit, encefalit.
2. Inflamaii exudativ-infiltrative: predomin fenomenele exudative i de migrare a
celulelor.
Exudatul poate fi: seros, hemoragic sau purulent.
3. Inflamaii proliferative: caracterizate prin proliferarea intens a celulelor i apar n
infecii cronice..
136
ACID ARAHIDONIC
Calea ciclooxigenazei
PGG2
Prostaglandine
- creterea permabilitii
vasculare;
- vasodilataie;
- chemotaxia neutrofilelor
Lizo-PAF
Calea lipoxigenazei
LTA4
PAF
Tromboxani
- vasoconstricie;
- agregare plachetar
Leucotrienele
C4, D4, E4 (SRS-A)
- bronhoconstricie
Leucotrienele B4
- chemotaxia
neutrofilelor
- agregare plachetar;
- chemotaxia
eosinofilelor;
- activarea neutrofilelor
137
Poliartrita reumatoid
boal de sistem a esutului conjunctiv (1-3%
din populaie);
afectarea articulaiilor deforamare,
extindere la artculaiile mari (centripet),
manifestri periarticulare);
138
Sindrom Reiter
poliartrit
simetric,,
spondilartrit, artrit sacroiliac nsoit de uretrit,
leziuni
cutanate
sau
mucoase;
adesea, post-infecie
Chlamydia, Mycoplasma;
cu
.
Reumatismul degenerativ (artroze,spondiloze )
Artrozele- sunt artropatii cronice, care se datorez uzurii articulaiilor care apar odat
cu vrsta, manifestate prin leziuni distructive ale cartilajelor i fibrocartilajelor - la care
se adaug modificri proliferative sau excrescene osoase care apar la marginea
cartilajelor . Reumatismul degenerativ are o evoluie lent, cu fenomene inflamatorii.
Spondiloza: sau reumatismul vertebral degenerativ care apare la nivelul coloanei
vertebrale; manifestare vertebral a reumatismului degenerativ, caracterizat prin
osteofitoz,(osteofit vertebral- apariia ciocului de papagal) degenerescena discului
intervertebral cu durere.
Lumbago- dureri i contractur n masa muscular lombar,datorit unei afeciuni
neuromusculare locale,fie unor stri patologice ale coloanei vertebrale lombare
(discopatii, spondiloz, spondilit )
Reumatismul abarticular: este inflamaia prilor moi : periartrite, bursite, tendinite.
Colagenozele: sunt rezultatul unor autoagresiuni respectiv producerii de anticorpi
antinucleari (fa de proprii nuclei).
139
Lupus eritematos diseminat- LED- boal autoimuna a pielii si a tesutului conjunctiv,apar leziuni cutanate,
vasculare,seroase i sinoviale,
- din punct de vedere morfologic-pe lng degenerescena fibrinoid, a
substanei fundamentale,conjunctive,se gsesc alteraii ale nucleului celular,ca
expresie a unui proces imunologic n care se produc anticorpi-antinucleari.
Poliartrita nodoas: este un proces degenerativ care afecteaz pereii arterelor, mici i
mijlocii avnd de obicei evoluie mortal.
Dermatomiozit- leziuni progresive ale pielii i muchilor striai scheletici.
Sclerodermia- colagenoz, cu ngroarea generalizat sau localizat a pielii i a
esutului subcutanat, urmat de leziuni atrofice i pigmentri; pot apare tulburri
viscerale.
ANTIINFLAMATOARELE
NESTEROIDIENE
140
AINS
8 6
11 12 14 15
acid arahidonic
( acid 5,8,11,14-eicosatetraenoic)
inhibit ie
cicloox ige na za
( COX)
5- lipoxigenaza
( 11-HPETE
)
PGG2
12- lipoxigenaza
EET
LTA4
prost aglandine
HETE
LEGEN D :
PGE2
15- lipoxigenaza
5-HPTE 12-HPTE15-HPTE
PGH 2
PGD 2 PGF2
cit ocrom P 4 5 0
( CYP 4 5 0 )
lipox ige na ze
PGI 2 TXA2
prost a- t rom boxan
ciclin
LTD 4
LTE4
leucot riene
141
Clasificare:
a. Antiinflamatoare nesteroidiene- AINS- . Sunt substane care fac parte din
grupa analgezice-antipiretice-antiinflamatoare, la care predomin efectul
antiinflamator, fiind utilizate n scop antiinflamator i analgezic. Ca antireumatice
au efect imediat, dar de durat scurt dup intreruperea administrrii. Au aciune
simptomatic-patogenic, diminund sau nlaturnd unele simptome i semne ale
inflamaiei n bolile reumatice cronice, dar nemodificnd evoluia procesului
patologic.
b. Antireumatice specifice sau antireumatice de fond: au aciune lent fr efect
antiinflamator. Se utilizeaz ca terapie de baz n poliartrita reumatoid. Efectul
acestora apare dup 2-3 luni de tratament i persist luni sau ani , dup
ntreruperea administrrii, influennd unele componente patogenice i
modificnd evoluia procesului reumatic. Din pcate acestea pot fi mai toxice
dect agenii antiinflamatori nesteroidieni.
142
Indometacina
Sulindac
Diclofenac sodic
4. Derivai de acid propioinic
Ibuprofen
Ketoprofen
Naproxen
5.
Oxicami:
Piroxicam
Tenoxicam
Meloxicam
143
6. Coxibe:
Celecoxib
Valdecoxib
Parecoxib
Etoricoxib
7. Alte structuri;
Fenamai (acid mefenamic, acid tolfenamic)
Nimesulid
Nabumeton
n funcie de selectivitatea fa de izoenzimele COX1/COX2:
ANTIINFLAMATOARE
NESTEROIDIENE ( AINS )
FARMACOCINETIC:
Diversitatea chimic a AINS are drept consecin o gam larg de caracteristici
farmacocinetice. Dei exist multe deosebiri n cinetica AINS acestea posed unele
proprieti generale comune:
Absorbie :
bun, nc de la nivel gastric (acizi organici slabi);
metabolizare hepatic, glucurono-conjugare, circuit entero-hepatic;
legare de proteinele plasmatice n proporie mare (peste 98%) interaciuni
de depasare cu antidiabeticele orale, anticoagulantele orale;
eliminare renal.
-aproape toi compuii sunt acizi organici slabi;
-cele mai multe sunt bine absorbite din tubul digestiv iar alimentele nu le modific
substanial biodisponibilitatea;
-sunt metabolizate n proporie ridicat unele prin mecanisme de faz I i II, iar altele
numai prin glucuronoconjugare direct (faza a II-a);
-dei excreia renal este cea mai important cale de eliminare, aproape toate sufer
variate grade de excreie biliar i reabsorbie (ciclul enterohepatic);
-cea mai mare parte sunt legate n proporie mare de proteinele plasmatice (peste 98%),
de obicei de albumine.
Clasificare n funcie de T1/2:
1. Cu durat scurt de aciune (T1/2 sub 6 ore)
144
Ketoprofen
Ibuprofen
Diclofenac sodic
2. Cu durat medie de aciune (T1/2 intre 6 24 ore):
Indometacin
Sulindac
Naproxen
Diflunisal
Etodolac
Meloxicam
3. Cu durat lung de aciune (T1/2 peste 24 ore):
Fenilbutazona
Piroxicam
Tenoxicam
FARMACODINAMIE:
AINS prezint urmtoarele aciuni:
-aciune antiinflamatoare (relativ mai redus dect antiinflamatoarele streroidiene)
-aciune analgezic: comparabil cu cea a acidului acetilsalicilic sau a paracetamolului
-aciune antipiretic ( util terapeutic la unii compusi)
-aciune antiagregant plachetar (acid acetilsalicilic, indometacin, )
-inhibarea contraciilor uterine (acid acetilsalicilic, indometacin, )
-favorizarea nchiderii canalului arterial la nou nscut .
FARMACOTOXICOLOGIE:
AINS -pot provoca o serie de efecte adverse:
LA NIVEL DIGESTIV
LA NIVEL CENTRAL
145
LA NIVEL CUTANAT
146
147
148
Metilsalicilatul
-utilizat doar local datorit efectului revulsiv (produce hipertermie).
149
Efecte secundare:
-reduce activitatea reninei plasmatice i nivelul de aldosteron, crete retenia de potasiu,
poteneaz efectele vasopresinei, toate acestea ducnd la : edeme, hiperkalemie,
hipernatremie, hipertensiune arterial,
-tulburri digestive
-ulcer
-tratamentul ndelungat poate duce la tulburri de vedere prin formarae de depozite
corneene, ducnd la lezarea retinei.
-poate produce cefalee (efect secundar central nervos)
-la btrni poate produce: ameeli, confuzie, erupii cutanate.
Contraidicaii:
-la persoanele hipersensibile
-boal ulceroas
-copii, gravide
-pruden la btrni, parkinsonieni, epileptici
Sulindac
-prodrug al indometacinei
-aciune uor mai slab ca indometacina, dar de durat mai mare
-se administreaz o dat pe zi
-nu se utilizeaz la copii
Tolmetina
-are proprieti antiinflamatoare, analgezice i antipiretice ( cuo poten mi mare det a
acidului acetilsalicilic dar ceva mai mic dect afenilbutazolei i indometacinei)
-efectul este rapid si de scurta durata.
Lanazolac
-antiinflamator i analgezic
Derivai de acid propionic
Ibuprofen
-are efect analgezic, antipiretic, antiinflamator moderat
- inhib COX1 ,moderat i COX2 ,este un inhibitor neselectiv COX
-are tolerabilitatea cea mai bun !
-efectele secundare digestive apar cu o frecven mai redus dect la acidul
acetildsalicilic
Utilizri :
- n procesele inflamatorii posttraumatice, ginecologie, antidismenoreic
- artrit reumatoid, procese inflamatorii -toate tipurile,
- febr, durere,
Efecte adverse: -epistaxis, dispepsii, diaree/ sau constipaie, priapism, retentie de sare si
lichide , hipertensiune, mai rar hiperkalemie, bronhospasm.
iniial: 1,6-1,8 g/ zi
max: 2,4g/zi
doza de intreinere: 0,8-1,6 g/zi,doua tablete de 800mg pe zi.
Flurbiprofen indicat n afeciuni reumatice.
150
Naproxen
-este un antiinflamator activ, n poliartrita reumatoid eficacitatea terapeutic este
apropiat de cea a indometacinei,
- are un timp de njumtire mai lung 14-15 ore ,administrare de 2 ori pe zi,
Utilizri:
-este indicat n diferite afeciuni reumatice articulare i extraarticulare, osteoartrit,
- artrit gutoas acut, se administreaza in doza de 750 mg,
- stri inflamatorii (stomatologie, ORL, pneumologie),
- dismenoree, spondilit ankilopoetic, colici renale,
Efecte secundare: - grea, diaree, sgerri,cefalee, ameeli, erupii cutanate.
Se adm.oral 500 mg iniial, apoi 250-500mg la 8 sau 12 ore.
Ketoprofen
-are efecte antiinflamatorii i antipiretice marcate, comparabile cu ale indometacinei.
Mecanism de aciune: inhib atat ciclooxigenaza ct i lipooxigenaza.
- este antagonist al bradikininei i inhib sinteza de prostaglandine.
-utilizat n poliartrita reumatoid, spondilita anchilopoetic, episoade inflamatoare acute
ale artrozelor, discopatii,reumatism extraarticular, artrite acute.
-150-200 mg/zi in doua prize.
Fenoprofen
-are proprieti antireumatice asemntoare ketoprofenului.
Derivai de acid fenamic (fenamai)
Acid flumfenamic
-sufer o absorbie lent n tractul gastrointestinal, se leag n proporie mare de
proteinele plasmatice, este n majoritate metabolizat,. Timpul de njumtire biologic
este de aproximativ 9 ore.
-este antiinflamator i antipiretic cu poten mare
-analgezic slab,
-reaciile adverse intereseaz sub 10%din bolnavi i sunt rareari severe
Indicaii: PAR, afeciuni reumatice inflamatorii sau degenerative, tromboflebite
superficiale.
-600mg/zi n 3 prize
Acid mefenamic
-efect analgezic, antipiretic, antiinflamator slab
-reacii adverse: diaree, erupii cutanate, glomerulonefrit alergic, rareori reacii
sanguine (trombocitopenie, anemie hemolitic, leucopenie)
-indicat n boli reumatice, pentru combaterea durerilor musculare, traumatice, dentare,
combaterea cefaleei, a durerilor postoperatorii, dismenoreei sau febrei.
Acid meclofenamic-utilizat n PAR i n artroz , osteoartrit.
Acid niflumic- afeciuni reumatice, gut, dureri traumatice, afeciuni inflamatorii n sfera
ORL i ginecologie, tromboflebite.
Acizi enolici
Pirazolone
151
Oxicami
Piroxicam (Felden)
- Inhibitor neselectiv COX, cu proprieti analgezice, antipiretice,
-dup administrare p.o. se absoarbe rapid i aproape complet
-se leag de proteinele plasmatice 99%, iar timpul de njumtaire este de 48 ore, ceea ce
permite administrarea unei singure doze pe zi.
-are proprieti antiinflamatoare marcate, fiind de asemenea un analgezic i antipiretic
activ,
-se utilizeaz n PAR, artroze, spondilit anchilopoetic, reumatisme extraarticulare,
artrit gutoas acut.
Doza uzuala este de 20 mg pe zi, doza de ntreinere 10 mg pe zi dar in diferite situatii
acute ( criza de guta) se pot utiliza 40 mg /zi intr-o priza, timp de 2 zile apoi 20 mg de 2
ori pe zi timp de 4-6 zile.
Feldene cp.10 mg, fiole 20 mg/ml
Efecte secundare: gastro-intestinale, tinitus, prurit, mai rar poate produce , sindrom
Steven-Johnson i necroz epidermal,
Piroxicam--ciclodextrin
-absorbie p.o. bun, cu biodisponobilitate complet solubilizare foarte bun, efect
direct asupra mucoasei gastrice minim.
152
153
154
citokine
endotoxine
mitogene
COX 1
COX 2
inductibil
constitutiv
Prostaglandine
PIROXICAM
INDOMETACIN
ASPIRIN
DICLOFENAC
NAPROXEN
IBUPROFEN
NIMESULID
MELOXICAM
ETODOLAC
CELECOXIB
ROFECOXIB
155
Antireumatice specifice
Antireumatice de fond
Se utilizeaz n PAR, colagenoze, fiind ineficiente n modelele experimentale de
inflamaie acut.
Aceste medicamente modificatoare ale bolii, au urmtoarele caracteristici:
-Administrate cronic n PAR produc o remisiune care const n :
- micorarea durerii, reducerea inflamaiei articulare;
-atenueaz manifestrile extraarticulare (nodulii reumatoizi);
-scade viteza de sedimentare a hematiilor i titrul factorului reumatoid;
-amelioreaz prognosticul bolii, opresc temporar progredierea bolii
-eficacitatea se evideniaz lent -dup cteva luni ( 4-6 luni ) de tratament
- Antireumatice specifice- clasificare
156
Compui de aur
Consideratii generaleSe utilizeaz n PAR n diferite stadii ale bolii atunci cnd AINS nu sunt eficiente. Dau
rezultate bune dac boala evolutiv este de mai puin de 2 ani(tratamentul trebuie nceput
naintea distrugerii esutului cartilaginos si a apariiei derformrilor osoase).
Aceti compui sunt preluai de sistemul reticulo-endotelial, se concentreaz n gangionii
limfatici i macrofage unde rmn timp ndelungat n celulele sinoviale.
Farmacocinetica:
- Aurul se desface din molecul i se acumuleaz n sistemul reticulo-endotelial i
organele parenchimatoase (mduva hematopoetic, ficat, rinichi), unde poate da efecte
secundare nedorite.
Articulaiile bolnave conin o cantitate dubl de aur fa de cele sntoase.
Cele mai bune rezultate se obin cnd boala este evolutiv de mai puin de 2 ani, nainte
de apariia distrugerii esutului cartilaginos i apariia deformitilor.
Eliminarea se face lent, datorit captrii intracelulare. T1/2 fiind de 200 zile.
Mecanism de aciune:
-inhibarea activitii fagocitare i a migrrii macrofagelor i leucocitelor
polimorfonucleare n zonele inflamate.
-se presupune o deprimare a proceselor imune prin inhibarea transformrii i proliferrii
limfocitelor, inhibarea funciei limfocitelor T i B
-modificarea colagenului prin creterea numrului de legturi ncruciate, ca urmare a
fixrii aurului, de precursorii colagenului,
-interaciunea srurilor de Au cu lizozomii leucocitelor PMN i fagocitelor n care se
concentrez i inhibarea progresiv a activitii unor enzime (hidrolaze) ceea ce duce la
scderea eliberrii de radicali liberi toxici. Acest lucru fiind n beneficiul terapiei.
Aurotiomalatul de sodiu
-conine 50% aur
-administrat i.m. realizeaz concentraie plasmatic maxim dup 4-6 ore.
-eficacitatea apare dup 10-20 sptmni
-concentrai plasmatice eficiente se obin dup 5 sptmni de tratament. Tratamentul se
ncepe cu doze mici dup care se cresc dozele , apoi intervalul dintre doze.
Tratamentul se ncepe cu 10 mg n prima spt. apoi 20-25 mg n spt. a doua,i a treia
apoi 50 mg pe spt. apoi la 2 sapt....apoi la 1 lun...
Reacii adverse : importante care necesit ntreruperea tratamentului: prurit, erupii
cutanate, stomatit, proteinurie, eozinofilie, neutropenie, trombocitopenie, aplazie
medular, modificri hepatice, pulmonare, digestive, oculare.
Contraindicaii: nefropatii, insuficien hepatic, renal, cardiac, alterri hematologice,
stomatit, gust metalic, lupus eritematos sistemic, dermatoze evolutive, sarcin, alptare.
Auranofin
-conine 29% aur
-BD dup administrare oral este de 15-35%
-T1/2 este de 60-80 zile
157
- se administreaz oral zilnic 6 mg, n dou prize, este mai bine suportat iar eficacitatea
terapeutic n PAR este similar cu cea a preparatelor injectabile.
Efectele adverse : apar la circa 30% i severe la aproximativ 10% dinpersoanele tratate.
Cele mai frecvente sunt:
- manifestri cutanate ( prurit, erupii cutanate, dermatit, exeme----oprirea
tratamentului)
- stomatit, gust metalic,
- tulburri la nivelul sngelui, trombocitopenie imun, leucopenie,
agranulocitoz,anemie aplastic, aplzie medular.
- rinichi afectat, la nceput proteinurie urmat de hematurie, sau poate dezvolta
un sindrom nefrotic.
- alte reacii adverse, cefalee,encefalit,nevrit, infiltrate pulmonare.
n timpul tratamentului cu compui de aur se face control obligatoriu cu examinarea
pielii, a urinei, tabloul sanguin din 2 n 2 sptmni.
Se pot combina cu glucocortucoizii
Antimalarice de sintez
Clorochina
-derivai 4-aminochinolinici-mecanismul de aciune - ar implica alterarea funciei fagocitare a fagocitelor
mononucleare , inhibarea eliberarii interleukinei-1 (IL-1) de catre monocite
- se acumuleaz n limfocite respectiv lizozomi, stabilizeaz membrana lizozomal,
prevenind eliberarea de enzime i formarea de radicali liberi toxici, pot influena sinteza
de ADN.
- administrat oral are o BD de 90%
Tratamentul prelungit produce efecte secundare / adverse :
-tulburri digestive, prurit, erupii cutanate, pigmentarea crmizie a unghiilor i
mucoaselor, decolorarea prului, tulburri de auz, tulburri neurologice.
La cei cu deficit de G-6P-DH poate produce anemie hemolitic.
Retinopatia (efectul secundar cel mai frecvent) poate fi ireversibil i poate progresa i
dup ncetarea tratamentului, de aceea este necesar control oftalmologic periodic.
- indicatii: - n PAR, cazuri uoare de lupus eritematos sistemic i alte forme de boli de
colagen.
- contraindicatii: -psoriazis , porfirie, sugari, retinopatii, gravide.
- tratamentul se face oral : 300 mg zilnic,doza obisnuita, care poate fi crescuta pina la
600 mg pe zi.
Hidroxiclorochina
-considerat mai eficace n PAR dect clorochina i mai bine suportat,efectele apar
dupa 3-6 luni de tratament.
-retinopatia este foarte rar, s-au semnalat citeva cazuri de tulburari psihice,
-poate produce tulburri hematologice afectnd diferitele elemente figurate ale sngelui,
necesitind control periodic hematologic, examen oftalmologic,
La cei cu deficit de glucozo -6 fosfat dehidrogenaza se impune prudenta.
-contraindicatii: -retinopatii,sarcina.
- se administreaza oral 200-400 mg pe zi , doze obisnuite.
158
Derivai tiolici
D- Penicilamina (Metalcaptase)
Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal, se distribuie n toate esuturile (n special la
nivelul colagenului i a fibrelor elastice)
-la bolnavii cu PAR produce ameliorarea strii clinice i a probelor de laborator ,
beneficiul terapeutic, dup 4- 6 luni de tratament.
Mecanism de aciune:
- inhibarea direct a funciei limfocitelor T, fr a produce nici o alterare a funciei
fagocitare a mononuclearelor.
- indicatii: - forme severe evolutive, vechi, de poliartrita reumatoida la care tratamentul
cu alte medicamente ( ex.compusi de aur) este ineficace sau chiar contraindicat
-oral se ncepe cu doze mici (150mg), doza se crete treptat pn la 900mg/zi
-efecte secundare / adverse - nedorite in majoritatea cazurilor de natur imunologicerupii cutanate, stomatite, afeciuni ale rinichiului, grea, vom, diaree, tulburri
hematologice, miastenie, sindrom lupoid, febr, ntirzierea cicatrizrii plgilor,
teratogenitate, nefropatie, polimiozite.
-pe tot parcursul tratamentului se face controlul hemogramei, a pielii, a functiei renale.
-Contraindicatii:- nefropatii, lupus eritematos sistemic, miastenia gravis, dermatoze
severe, sarcina ,alaptare.
.
Imunostimulatoare
Levamisol
-n PAR ameliorarea se vede dup 3 luni de tratamment
-administrarea se face o dat pe zi dup care dozele se scad treptat pn se ajunge la
administrarea o dat pe sptmn.
Poate produce: leucopenie, agranulocitoz.
Imunodepresive
Metotrexatul
-antifolic cu proprieti citotoxice i imunodepresive
-mecanism de aciune: interfer cu capacitatea organismului de a rspunde la agresiunea
imunologic prin afectarea celulelor imunocompetente.
Se utilizeaz n PAR.
-7,5 mg oral o dat pe sptmn, sau 3 prize a 2,5 mg la interval de 12 ore.
- administrat in doze mici,timp indelungat realizeaza beneficii terapeutice la bolnavii cu
poliartrita reumatoida, asemanatoare celor produse de compusii de aur.
Riscurile i contraindicaiile sunt cele uzuale pentru medicaia anticanceroas.
Ciclosporina
-aciunile sale n PAR par a fi mediate prin influenarea funciilor limfocitelor T.
Ciclosporina inhib transcripia genic a unor citokine, IL-2, IL-3, interferonul i ali
factori produi de celulele T stimulate prin antigen.
-se utilizeaza in poliartrita reumatoida,cazuri de boala severa care nu a raspuns la
tratament cu metrotrexat.
159
Sulfasalazina (salazosulfapiridina)
-sulfamid antibacterian care se absoarbe n cantiti foarte mici administrat p.o.
-n colon sub influenta enzimelor bacteriene se descompune n acid-5-amino salicilic i
sulfapiridin care se absoarbe din intestin, avnd aciune antireumatic.(mecanism
necunoscut)
- actiunea antireumatica este atribuita sulfapiridinei care se absoarbe din intestin,
-este mai bine suportat, eficacitatea fiind comparabil cu cea a compuilor de aur
-se utilizeaz n PAR, PAR juvnil, spondilit anchilopoetic.
- poate produce : grata,diminuarea apetitului, cefalee, eruptii cutanate febra ,
hipersensibilizare,
-doze: oral 0,5 g odat pe zi, doza se crete treptat pn la 2-3g/zi,administrata fractionat
in citeva prize.
Se pare a fi singura substanta care ar putea fi utilizata in caz de sarcina,in cazul in care
nu se poate intrerupe tratamentul.
160
Guta
hiperuricemie, hiperuricozurie;
debut:
inflamarea
metatarsofalangiene I (haluce);
articulaiei
Condrocalcinoza (pseudoguta)
evoluie cronic;
depuneri de pirofosfat de calciu n articulaii,
calcificarea carrtilajelor i a tendoanelor
161
Acidul uric este ulterior eliminat din organism predominant pe cale renal i n proporie
mai redus pe cale digestiv. n cursul pasajului su renal, acidul uric este filtrat
glomerular i ulterior reabsorbit activ la diverse nivele tubulare (reabsorbia tubular a
acidului uric este crescut de hipernatremie i sczut de salicilaii administrai n doze
mari i de probenecid).
Atunci cnd titrul de acid uric crete peste limita normalului el va precipita sub form de
cristale de urat (predominant urat monosodic) depozitate n diferite esuturi.
Polimorfonuclearele neutrofile i mastocitele repereaz aceste cristale de urat, strine
organismului, i au tendina de a le distruge prin fagocitoz.
n cursul fagocitozei, veziculele lizozomale ale polimorfonuclearelor, fiind lezate de ctre
cristalele de acid uric, elibereaz enzime proteolitice care produc autodigestia fagocitelor.
Pe de alt parte, mastocitele atrase de ctre cristalele de urat, vor elibera prostaglandine,
histamin i leucotriene cu rol proinflamator. Toi aceti factori conduc la crearea unei
reacii inflamatorii intense care va determina apariia crizei de gut.
Hiperuricemia poate crea trei tipuri de probleme:
1. Criza acut de gut: se manifest sub form de durere articular foarte intens, ce
afecteaz preferenial articulaia metatorsofalangian a halucelui i este nsoit de
tumefiere, eritem local i reacie cutanat (hiperestezie). n absena
tratamentului, episoadele artritice, survenite imprevizibil, tind s devin
poliarticulare, mai intense i mai durabile;
2. Litiaz urinar : responsabil de apariia crizelor renale;
3. Tofii gutoi: asociai gutei netratate dup aproximativ 10 ani de evoluie a bolii; ei
reprezina acumularea tisular a unor depozite de urat monosodic, localizate la
nivelul cartilajului articular, tendoanelor, membranei sinoviale i a esuturilor
moi. Dei nedureroi , tofii gutoi determin prin prezena lor diminuarea
mobilitii articulare precum i deformarea articulaiei afectate.
162
163
Farmacocinetic:
absorbie digestiv rapid, dar incomplet;
eliminare biliar, circuit entero-hepatic;
distribuie preferenial n ficat, rinichi, splin;
eliminarea renal i prin fecale; T1/2 scurt (1,5 h)
Farmacotoxicologie:
diaree ( crete peristaltismul intestinal);
grea, vom (frecvent);
tulburri hematologice: leucopenie, agranulocitoz,
anemie plastic (rar);
alopecie, azoospermie, cicluri anovulatorii (
colchicina are aciune citotoxic- toxic al fusului)
Farmacodinamie:
aciune specific n criza acut de gut;
inhib migrarea leucocitelor n focarul
inflamator;
reducerea fagocitrii cristalelor de acid uric;
mpiedicarea eliberrii enzimelor lizozomale
(hidolaze) n focarul inflamator;
gastro-intestinale
severe:
gastroenterit; diaree hemoragic, colici;
deshidratare;
CONTRAINDICAII:
deprimare respriratorie
convulsii
URICOINHIBITOARE
Sunt medicamente ce reduc uricemia prin inhibarea sintezei de acid uric n organism
.
ALOPURINOLUL
-are absorbie digestiv rapid
-concentraia plasmatic maxim se atinge n 60-90 min de la administrare
biotransformare hepatic n aloxantin sau oxipurinol (metabolit activ). Dei are aciune
slab de inhibare a xantin-oxidazei, aloxantina persist n organism un timp ndelungat
t1/2 de 18-30ore), ceea ce permite administrarea medicamentului n priz unic.
Alopurinolul se elimin urinar sub form netransformat n proporie de 20%, aloxantina
se elimin lent prin urin, ca urmare a reabsorbiei sale tubulare importante.
Alopurinolul este un compus de sintez analog hipoxantinei (precursor al acidului uric) al
crui efect hipouricemiant se datoreaz inhibrii xantin-oxidazei, enzim ce catalizeaz
ultimele dou etape ale catabolismului purinelor.
Inhibarea biosintezei acidului uric conduce la diminuarea concentraiei plasmatice a
acestuia i a excreiei sale urinare. Scznd uricemia este facilitt dizolvarea tofilor
165
gutoi, previne instalarea artritei gutoase cronice, inhib formarea calculilor de acid uric,
i previne dezvoltarea nefropatiei gutoase.
MEDICAMENTE URICOINHIBITORII
ALOPURINOL compus de
sintez, analog al hipoxantinei
Farmacocinetic:
absorbie digestiv bun;
metabolizare hepatic oxipurinol,
metabolit activ
T1/2 scurt (1 h) pentru alopurinol,
mediu-lung pentru oxipurinol (18-30 h)
Farmacodinamie:
inhib xantinoxidaza
uricemia;
uricozuria;
O
HN
HN
N
NH
Hipoxantina - substratul
natural al xantinoxidazei
NH
Alopurinolul - inhibitor al
xantinoxidazei
(similariti structurale
cu hipoxantina)
Farmacotoxicologie:
grea, vom, diaree;
tulburri hematologice;
hepatotoxicitate, erupii cutanate
MEDICAMENTE URICOZURICE
Caracteristicile generale ale GRUPEI
PROBENECID
MEDICAMENTE URICOLITICE
URATOXIDAZA
SULFINPIRAZONA
asemnare structural cu metabolitul
II (obinut prin hidroxilare alifatic) al
fenilbutazonei;
ulcer,
insuficien
BENZBROMARONA
absorbie
complet,
metabolizare
hepatic benzarona, metabolit activ;
168
URICOLITICE
URAT-OXIDAZA
Preparat din Aspergillus flavus, este o enzim proteolitic ce reduce n mod rapid i
prelungit uricemia prin transformarea acidului uric n alantoin solubil, uor de eliminat
renal.
Poate produce:
Reacii alergice de toate tipurile
Crize acute de gut (se asociaz cu colchicina)
Se utilizeaz n tratamentul de urgen al hiperuricemiei severe i tranzitorii survenite n
cursul:
Hemopatiilor maligme cu citostatice
La bolnavii cu insuficien renal ce fac dializ
Gut sever tofacee.
Se administreaz doar parenteral i.m. sau i.v. 1 fiol (1ml/1000 unit.)/zi timp de 12 zile
169
NH
NH
Histidina
Histidina
histidinhistidindecarboxilaz
decarboxilaz
CH
CH
CH
CH
NH
NH
22
22
22
NN
NH
NH
Histamina
Histamina
Stocarea histaminei
n neuronii histaminergici presinaptici, n vezicule;
la nivelul mastocitelor, n form granular, inactiv (alturi de ATP i histamin)
mastocitele sunt foarte bogat reprezentate n esuturile care au contact cu mediul extern
(piele, mucoas bronic, mucoasa gastro-intestinal)
Eliberarea histaminei i interaciunea cu receptorii
eliberare n urma propagrii potenialului de aciune (prin creterea Ca2+ intracelular);
eliberare n urma degranulrii mastocitare sub aciunea complexelor antigen IgE (reacii
alergii de tip I anafilactic);
aciune la nivelul unor receptori specifici receptorii histaminergici
170
H1
IP3
Gq
PIP2
proteinkinaza C
DAG
H1
Gs
G.C.
GMPc
Ca2+-ATP-aza
Gs
Ca2+
(extruzie)
(endoteliu vascular)
H2
contracie
meninerea rspunsului
contractil
vasodilataie
permeabilitatea
capilarelor
vasodilataie
A.C.
AMPc
Ca2+-ATP-aza
Ca2+
(extruzie)
cresterea secreiei
gastrice)
Efecte
bronhoconstricie (mediat prin receptorii H1);
creterea peristaltismului intestinal (mediat prin receptorii H1);
vasodilataie, creterea permeabilitii capilare (mediat prin receptorii H1 i H2);
creterea secreiei gastrice (mediat prin receptorii H2);
Rp H1 sunt localizai n:
-endoteliul vascular, creier, retin,ficat,limfocite,muchi netezi,mastocite.
Mecanism de aciune:
GMPc,Ca extruzie, vasodilatatie
IP3, DAG.
Aciuni:
-bronhoconstricie,
-vasodilataie,
171
172
NH
Histamina
metiltransferaz
(S-adenozilmetionin)
N CH
3
Metilhistamin
CH2 C
N
OH
N CH
3
Acid 3N-metilimidazol-acetic
O
CH2 CH2 NH2
H3
Ca2+
(extruzie)
NH
Histamina
CH2 C
DAO
N
OH
NH
Acid
imidazol-acetic
down-reglarea eliberrii
histaminei
inhibiia transmisiei
simpatice
173
AR1
AR2
H2
C C NH2
H2
R1
X
C C N
R2
HN
histamina
La gruparea etilamin sunt ataate unul sau dou inele ciclice sau heterociclice care pot
fi: piridin, piperidin, pirolidin, piperazin, fenotiazin sau chiar imidazol (AR1 i
AR2).
Aceste inele sunt conectate prin intermediul unui atom X care poate fi N, C sau O.
Prezena numeroaselor inele aromatice sau heterociclice la aceti agoniti H1 contribuie
la proprietile lor lipofile, n contrast cu histamina i antagonitii H2 care sunt compui
hidrofili.
Clasificarea antihistaminicelor H1 n funcie de structura chimic:
Etilendiamine (X=N): cloropiramina, mepiramina, antazolin.
Etanolamine (X=O): clorfenoxamina, clemastina, bromazin.
Alchilamine, propilamine, (X=C) :feniramina,clorfeniramina
Fenotiazine ( X= C ) C situat pe nucleul fenotiazinic :prometazina, alimemazina,
oxomemazina, mequitazina.
Piperazine: meclozina, cetirizina, levocetirizina
Piperidine: tenalidin.
Alte structuri: astemizol, terfenadina, loratadina, azelastina, desloratadina,
ciproheptadina, ketotifen.
175
ANTIHISTAMINICE H1-BLOCANTE
ANTIHISTAMINICELE
H1-blocante
sunt cu o punte de 2 atomi de carbon
care unete un N aminic disubstituit i
un atom care poate fi :
N ( derivai de etilendiamin);
R1
(Heterociclu)
X CH2 CH2 N
R2
Structura antihistaminicelor
H1-blocante
C ( propilamine)
O ( etanolamine);
poate
face
parte
dintr-un
heterociclu (fenotiazine, piperazine,
piperidine) ;
CLASIFICAREA
ANTIHISTAMINICELOR H1BLOCANTE
n funcie de STRUCTURA CHIMIC:
etilendiamine
CLOROPIRAMINA
MEPIRAMINA
etanolamine
CLORFENOXAMINA
CLEMASTINA
propilamine
FENIRAMINA
CLORFENIRAMINA
fenotiazine
PROMETAZINA
piperazine
CETIRIZINA
MECLOZINA
alte structuri
ASTEMIZOL
LORATADINA
176
REPREZENTANI
Clorfeniramina cpr. 4 mg; administrare de
3 ori/zi;
marcat,
efect
177
178
REPREZENTANI
ASTEMIZOl
1dat/zi;
cpr.
10
mg;
administrare
CETIRIZINA -Zyrtec -cpr. 10
LEVOCITIRIZINA Xyzal cpr. 5 mg
mg;
EBASTINA;
AZELASTINA
SEROTONINA
179
H
N
5-triptofan
hidroxilaz HO
O
H
C C C
OH
H2
NH 2
5-hidroxi-triptofan
TRIPTOFAN
decarboxilaz
H
N
O
H
C C C
OH
H2
NH 2
HO
5-hidroxi-triptofan
H
N
C C NH 2
H2 H2
SEROTONINA
180
Serotonina intervine n:
Modularea senzaiei dureroase prin sistemul serotoninergic ( poteneaz efectele
morfinei)
Reglarea ritmului somn- veghe,
Afectivitate
Modularea senzaiei poftei de mncare acionnd la nivelul centrului saietii din
hipotalamus
Termoreglare
Reglarea presiunii arteriale
Acionarea pe receptori
Gi
A.C.
5HT2
Gq
PIP2
IP3
DAG
AMPc
contracie
agregare plachetar
meninerea rspunsului
(muschi netezi,
trombocite, SNC)
5HT3
depolarizare
PPSE
Efecte :
-anxietate
-efect antidepresiv
-inhibarea eliberrii mediatorului la nivelul nucleului raphe magnus
-inhibarea eliberriide acetilcolin
5-HT1B
Localizare:
-pre- i post-sinaptic
-nevrax (substana neagr, globus palidus, ganglioni bazali)
Mecanism de aciune:
Gi: AC, AMPc
Efecte :
-diminuarea eliberrii mediatorului.
5-HT1D
Localizare:
-nerax (sistem limbic, nucleii bazali)
Mecanism de aciune :
Gi/Go: AC, AMPc
Efecte :
-vasoconstricie la nivel central, efect antimigrenos.
5-HT1E, 5-HT1F
-efecte necunoscute
5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C
Localizare:
-nevrax (scoara cerebral)
-musculatura neted
-trombocite
Mecanism de aciune:
Gq: PLC, IP3. DAG, Ca2+
Efecte:
-contracia musculaturii netede (vase, bronhii)
-agregare plachetar
-efecte excitatorii
5-HT3
Localizare:
-nevrax (aria postrema, sistem limbic, cortex)
-nervi senzitivi periferici
Mecanism de aciune:
Na+, Ca2+
Efecte:
-emez,
-favorizarea eliberrii NA respectiv a Ach
182
Gs
A.C.
AMPc
sindrom
carcinoid se manifest
prin
tranzit
accelerat,
flushing, bronhoconstricie
Efectele serotoninei:
hipo-, apoi hipertensiune;
creterea peristaltismului intestinal, creterea secreiilor;
implicare n ciclul veghe somn (transmisia cu originea n nucleii rafeului);
implicare n comportamentul alimentar ( anorexie) i sexual ( inhibiie);
efecte psihotomimetice (implicare n schizofrenie prin receptorii 5-HT2 centrali)
emez;
efect algogen periferic, dar analgezic central (modularea transmisiei opioide,
inhibarea eliberrii de substan P);
este precursorul melatoninei;
5-HT4
Localizare:
-nevrax (scoara cerebral, hipocamp)
Mecanism de aciune:
-Gs: AC, AMPc
Efecte:
-creterea secreiilor i motilitii gastrointestinale.
5-HT5- efecte psihomimetice
5-HT6, sunt receptori membranari cuplai cu proteinele G
Localizare :- n nevrax
Mecanism de aciune:
Gs: AC, AMPc
Efecte psihomimetice.
5-HT7
-sunt localizai n nevrax
Mecanism de aciune:
Gs: AC, AMPc
Efecte psihomimetice.
183
Receptori
Tip
Mecanism de
aciune
Localizare
Efecte
anxietate
efect
5-HT1A
Receptori
membranari
cuplai cu
proteine G (Gi
/Go)
pre-
postsinaptic;
nevrax
(hipotalamus,
nucleii rafeului,
sistem limbic)
Gi; AC;
AMPc;
+
Go; K
antidepresiv
inhibarea
eliberrii
mediatorului
la
nivelul
raphe
magnus;
inhibarea
eliberrii
acetilcolinei
(heteroreceptori);
pre-
5-HT1B
Receptori
membranari
cuplai cu
proteine G
(Gi/Go)
i
postsinaptic
nevrax
(substana
neagr, globus
pallidus,
ganglionii
bazali));
presinaptic auto-receptori
Gi/Go; AC;
AMPc;
diminuarea
eliberrii
mediatorului;
184
Receptori
Tip
5-HT1D
Receptori
membranari cuplai
cu proteine G
(Gi/Go)
5-HT1E
5-HT1F
Receptori
membranari cuplai
cu proteine G
(Gi/Go)
Receptori
membranari cuplai
cu proteine G (Gs)
Localizare
Mecanism de
aciune
Gi/Go; AC;
AMPc;
nevrax
(sistem
limbic,
ganglionii bazali)
5-HT2A
5-HT2B
5-HT2C
Receptori
membranari cuplai
cu proteine G (Gq)
5-HT3
Receptori
membranari cuplai
cu canale ionice
+
+
2+
(Na >K >Ca )
constricie la nivel
cerebral,
efect
antimigrenos
Gi/Go; AC;
AMPc;
contracia
Gq; PLC,
IP3. DAG,
2+
Ca
nevrax (aria
postrema, sistem
limbic, cortex)
nervi senzitivi
periferici
vaso-
Gi/Go; AC;
AMPc;
nevrax
(scoara
cerebral);
musculatur
neted;
trombocite
Efecte
Na , K ,
depolarizare
+
musculaturii
netede
(vase,
bronhii);
agregare
plachetar;
efecte
excitatorii;
emez;
favorizarea
eliberrii
noradrenalinei,
respectiv
a
acetilcolinei;
nevrax
5-HT4
Receptori
membranari cuplai
cu proteine G (Gs)
5-HT5A
5-HT5B
5-HT6
5-HT7
Receptori
membranari cuplai
cu proteine G (Gs)
Receptori
membranari cuplai
cu proteine G (Gs)
(scoar
cerebral,
hipocamp)
muchi netezi
plexul
mienteric
nevrax
nevrax
nevrax
Gs; AC;
AMPc
?
Gs; AC;
AMPc
Gs; AC;
AMPc
creterea
secreiilor
i
motilitii gastrointestinale;
efecte
psihotomimetice
efecte
psihotomimetice
efecte
psihotomimetice
185
H
N
HO
MAO-A
acetil-transferaz
C C NH2
H2 H2
H
N
HO
acetil-serotonina
SEROTONINA
C C N C O
H2 H2 H
CH3
hidroxi-indolo-metiltransferaz
H3C O
H
N
C C N C O
H2 H2 H
CH3
melatonina
H
N
HO
H
5-hidroxi-indol-acetaldehida C C
H2
aldehid-dehidrogenaz
HO
H
N
C C
H2
OH
O
acid-5-hidroxi-indol acetic
186
187
AGONISTI SEROTONINERGICI
Agoniti ai Rp. 5-HT 1 TRIPTANIISUMATRPTAN, sunt agoniti ai Rp.5-HT 1B , 1D, att postsinaptic,ct i
presinaptic-prin autoreceptori- avnd efect modulator n eliberarea neurotransmitorului.
Sumatriptanul are efect agonist pe Rp .5-HT 1 D- utilizat n crizele de migren.
Zolmitriptan, Rizatriptan, Elitriptan.- utilizate n tratamentul migrenei.
Triptanii reprezinta medicatia majora in crizele de migrena rebele, fiind indicati in
tratamentul acut al crizelor migrenoase,inlatura durerea greata, fotofobia , fonofobia
(fono= voce, teama de a vorbi generata de tulburari psihice sau de durere)
Agonist parial al Rp. 5-HT 1 A- Buspirona- utilizat n anxietate i depresie.
RIZATRIPTAN;
ELITRIPTAN
188
ANTAGONITI SEROTONINERGICI
METISERGID (Desernil)
absorbie digestiv rapid, BD mare, metabolizare la metilergometrin (
ocitocic)
vasoconstricie de durat n teritoriul carotidian - agonist parial - i agonistantagonist n funcie de doz - 5-HT2A i 5-HT2C
indicat n tratament de fond al migrenei , nu n criz .
C.I: HTA, angin pectoral; AVC, sarcin;
Este un agonist antagonist: mai ntt stimuleaz receptorii, apoi i blocheaz.
Efecte secundare:
-tulburri ischemice cerebrale i periferice,
-administrat timp ndelungat produce produce tulburri ischemice grave
(fibroz peritoneal, pleuropulmonar)
ERGOTAMINA
absorbie digestiv rapid, BD redus ( prim pasaj hepatic); cafeina i crete BD!
vasoconstricie de durat n teritoriul carotidian - agonist parial - adrenergic i
antagonisti serotoninergici neselectivi ,cu afinitatea cea mai mare pe 5-HT1D.
Ocitocic (efect 1adrenergic);
Se administreaza in criza de migrena,asocierea cu cofeina permite reducerea dozei
prin cresterea biodisponibilitatii.
C.I: HTA, angin pectoral; AVC, sarcin.
CIPROHEPTADINA - Peritol -cpr. 4 mg, sirop pediatric
efecte antiserotoninice (predominant anti 5-HT2C) antagonizeaz
vasoconstricia, agregarea plachetar induse de serotonin;
are efect antihistaminic H1-blocant ( antialergic);
orexigen util n pediatrie;
util n sindrom carcinoid;
sedativ uor, poteneaz alte deprimante centrale
Pe lng efectul antiserotoninergic are i efect antihistaminic i anticolinergic.
Se d n creterea poftei de mncare la copii.
Indicat n anorexie la copii, util in profilaxia migrenei, p.o. 4mg de 1-4 ori pe zi.
Exist sub form de comprimate de 4 mg sau sirop 0,04%.
189
KETANSERINA
Este un antagonist al Rp. 5-HT2
Se utilizeaz n HTA datorit vasodilataiei produse, cu scderea TA
Are i efect antiagregant plachetar.
LISURIDUL (Lysenyl)
Comprimate de 0,025 mg
Este un antagonist dopaminergic i serotoninergic utilizat n profilaxia migrenei,
amenoree, boala Parkinson.
OXETORON cpr .20 mg
Antiserotoninergic, antihistaminergic, antiemetic, analgezic, neuroleptic slab, sedativ.
Se utilizeaz n migrenin profilaxia migrenei severe i alte cefalei vasculare.
Precauii: conductori auto, asocierea cu alcool.
.
ANTAGONITI
SEROTONINERGICI SELECTIVI
Efecte secundare:
-constipaie sau diaree
-senzaie de cldur la cap i epigastic
-cefalee
190
191
GLUCOCORTICOIZII
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3
Colesterol
HO
GESTAGENI
Pregnenolon
Progesteron
GLUCORTICOIZI
11-dezoxicortizol
(cortizon)
Cortizol
(hidrocortizon)
MINERALCORTICOIZI
Dezoxicorticosteron()
Corticosteron()
Aldosteron()
ANDROGENI
DHEA
Androsteron()
Testosteron()
ESTROGENI
Estradiol
Corticosuprarenala secret:
glucocorticoizi (hidrocortizon zona fasciculat);
mineralcorticoizi (aldosteron zona glomerular);
androgeni (dehidroepiandrosteron zona reticular)
REGLAREA SECREIEI:
glucorticoizi i androgeni suprarenalieni prin axul
hipotalamo (CRH)-hipofizo (ACTH)-suprarenalian
mineralcorticoizi prin sistemul renin!
angiotensin-aldosteron
RITMUL CIRCADIAN al secreiei de glucorticoizi:
minim ora 24; maxim orele 5 9;
192
193
Mecanism de aciune:
Hormonii ptrund n celul, se fixeaz pe receptorii intracitoplasmatici, complexul
hormon-receptor ptrunde n nucleu, se leag de ADN i cromatin i determin sinteza
unui ARN mesager care duce la sinteza unor proteine specifice la nivel ribozomal.
Aceste proteine specifice numite anexine= lipocortine (macrocortine i lipomoduline)
blocheaz PLA2 , mpiedicnd transformarea fosfolipidelor membranare n acid
arahidonic.
Alte mecanisme: - stabilizarea membranelor lizozomale i mpiedicarea eliberrii
enzimelor litice (hidrolaze);
-inhibarea producerii de citokine (IL1, IL6, TNF ) i interferoni ;
Aciunea glucocorticoizilor se instaleaz lent ,n aprox. 30 min, timp necesar sintezei de
anexine = lipocortine, care apoi blocheaz PLA2.
Fosfolipide membranare
PLA2
Acid arahidonic
mARN
R H
(-)
CYP450
COX
LOX
Pg, Pc, Tx
mARN
LT
Ali
compui
ribozomi
lipocortine
194
Proteine
specifice
Corticosteroid
Inhibarea PLA2
inhibitie
LIPOMODULINE
fosfolipaza A2
9
8 6
CH
1 3
CH3
11 12 14 15
acid arahidonic
(acid 5,8,11,14-eicosatetraenoic)
ciclooxigenaza
(COX)
citocrom P450
(CYP450)
lipoxigenaze
5-lipoxigenaza
(11-HPETE)
PGG2
12-lipoxigenaza
EET
LTA4
LTB4 LTC4
TXA2
tromboxan
HETE
LEGEND:
PGH2
15-lipoxigenaza
LTD4
LTE4
leucotriene
195
Hipotalamus
CRH
+
Hipofiz
-
ACTH
Gland
periferic
Corticosteroizi
(-)
HIPOTALAMUS
CORTICOTROFIN-RH
HIPOFIZA ANTERIOAR
ACTH
CORTICOSUPRARENAL
CORTIZON
HIDROCORTIZON
196
GLUCOCORTICOIZI - Farmacocinetic
Absorbie :
bun, dup administrare oral sau injectabil (formele solubile dau concentraii
plasmatice nalte, cu pic plasmatic rapid; suspensiile i.m. dau concentraii mai
mici, persistente);
administrarea local, sub pansament oclusiv risc de efecte sistemice;
Distribuie
legare de proteinele plasmatice n proporie mare;
legare predonderent de o -globulin specific (transcortina sau CBG
corticosteroid binding globuline), secundar de albumin;
distribuie larg n majoritatea esuturilor;
Metabolizare
la nivel hepatic (reducerea dublei legturi C4-C5, a gruprii ceto de la C3, urmat
de conjugare);
compuii cu grupare ceto la C11 (cortizon, prednison) sunt pro-droguri (devin
activi numai dup 11-cetoreducere la derivai 11-hidroxi)
O
21
20
C CH2 OH
H3 C
OH
17
12
16
R
13
18
O
19
1
11
CH3
15
14
10
11-cetoderivat (inactiv)
3
7
20
cetoreducere
CH3
11
9
15
14
10
11-hidroxiderivat (activ)
3
7
20
CH3
11
9
14
10
21
C CH2 OH
H3 C
OH
17
12
16
R
13
18
HO
19
21
C CH2 OH
H3 C
OH
17
12
16
R
13
18
HO
19
15
HO
5
4
197
198
Aciuni metabolice
Metabolismul glucidic.
Glucocorticoizii au o aciune complex asupra metabolismului glucidic prin:
199
200
201
Indicaii:
1. Medicaie de substituie
Insuficiena suprarenal cronic (boala Addison)
boal caracterizat prin deficit de gluco- i mineralcorticoizi (datorit unor
leziuni la nivelul suprarenalelor insuficien suprarenal primar, mai rar
la nivel hipofizar (deficit de ACTH - insuficien suprarenal secundar) sau
hipotalamic (deficit de CRH - insuficien suprarenal teriar);
se administreaz n mod obligatoriu corticosteroizi care au i efect
mineralcorticoid (hidrocortizon, cortizon, prednison, prednisolon sau
metilprednisolon); restul glucocorticoizilor sintetici sunt inactivi;
se asociaz un mineralcorticoid (dezoxicorticosteron sau fludrocortizon) i o
diet bogat n sare;
Insuficiena corticosuprarenal acut. n mod obinuit apare pe fondul unei
insuficiene renale cronice n situaii de criz a organismului, la oprirea brusc a unui
tratament cortizonic de lung durat sau n urma suprarenalectomiei.
Fiind o situaie de urgen se administreaz preparate i.v de hidrocortizon sau
preparate i.m. de cortizon i glucoz 5% n soluie de ser fiziologic, n perfuzie i.v.; la
nevoie se administreaz adrenalin.
Hiperplazia congenital a suprarenalelor
Face parte din grupul afeciunilor datorit tulburrilor genetice prin deficit enzimatic
al biosintezei corticosteroizilor. Deficitul de hidrocortizon i/sau aldosteron determin
secreie crescut de ACTH (prin feedback negativ) i/sau de angiotensin II;
suprarenalele sintetizeaz cantiti crescute de steroizi androgeni, cu efecte
virilizante.
Se administreaz hidrocortizon sau cortizon, la nevoie i fludrocortizon acetat, care
au aciune supresiv asupra secreiei de ACTH; se normalizez i secreia de
androgeni.
La bolnavii cu sindrom Cushing n timpul i dup rezecia chirurgical a unei tumori
secretoare de hidrocortizon. Se administreaz doze mari de hidrocortizon.
2.n scop diagnosticDiagnosticul bolii Cushing
- testul de supresie la dexametazon (datorit T1/2 lung 36-72 h produce n mod
normal scderea marcat a secreiei de ACTH, prin feed-back negativ); lipsa efectului
supresor suspiciune de boal Cushing
Glucocorticoizii cu poten mare, de obicei dexametazon, sunt folosii pentru inhibarea
secreiei de ACTH, necesar diagnosticrii sindromului Cushing (eliminarea urinar de
metabolii ai hidrocortizonului nu scade), i diferenierii hipercorticismului de origine
hipofizar de cel prin cancer suprarenal (n cancer nu are loc modificarea eliminrii
urinare de corticosteroizi).
3.Indicaii ca ageni farmacologici (n boli neendocrine)
Indicaii corespunztoare aciunii antiinflamatoare
Boli inflamatorii severe
-poliartrita reumatoid. n cazuri grave care nu rspund la medicaia specific.
Administrarea glucocorticoizilor se face oral sau prin injectare intraarticular n situaiile
n care sunt afectate un numr mic de articulaii printr-o inflamaie persistent.
202
203
204
3. DIABET STEROIDIC
5. MIOPATIE CORTIZONIC
-scderea masei musculare (catabolism proteic), fatigabilitate
6. DISEMINAREA INFECIILOR
efect imunosupresor scderea rezistenei la infecii( antiinfecioase) risc
de diseminare a unei infecii localizate;
n timpul tratamentului cu glucocorticoizi este obligatorie asocierea unei
medicaii antiinfecioase specifice!
7. INTRZIEREA CRETERII LA COPII
catabolism proteic, scderea sintezei de colagen ntrzierea, limitarea creterii
la copii;
8. ATROFIA PIELII
-aplicarea local ( scderea sintezei de colagen), ndelungat determin:
a. striuri, vegeturi, echimoze;
b. favorizarea infeciilor bacteriene i micotice
9. ULCER GASTRIC I DUODENAL
205
Contraindicaii:
ulcer gastro-duodenal;
insuficien cardiac, HTA;
osteoporoz, osteonecroz, distrofii musculare,
diabet zaharat;
psihoze;
sarcin;
boli infecioase fr tratament specific
infecii virotice grave
!!!!! Toate contraindicaiile sunt relative n condiiile n care glucocorticoizii
sunt utilizai ca medicaie de urgen.!!!!!!
206
Clasificare:
1. Dup poten:
n funcie de potena aciunii antiinflamatoare (doze echivalente cu 20 mg
hidrocortizon);
Cu poten mic
HIDROCORTIZON() - 20 mg
(poten relativ 1 - etalon);
CORTIZON() - 25 mg
(poten relativ 0,8);
Cu poten medie
PREDNISON() - 5 mg
(poten relativ 4);
PREDNISOLON() - 5 mg
(poten relativ 4);
METILPREDNISOLON() - 4 mg
(poten relativ 5);
TRIAMCINOLON() - 4 mg
(poten relativ 5);
Cu poten mare, aciune marcat
PARAMETAZONA - 2 mg
(poten relativ 10);
DEXAMETAZONA- 0,75 mg
(poten relativ 25);
BETAMETAZONA- 0,75 mg
(poten relativ 25
.
2. n funcie de raportul dintre efectul glucoreglator (antiinflamator)/
mineralcorticoid (de retenie hidrosalin):
207
CORTIZON()
timp de njumtire mediu (12-36 h)
PREDNISON()
PREDNISOLON()
METILPREDNISOLON()
TRIAMCINOLON()36 h
timp de njumtire lung (36-72 h)
PARAMETAZONA
DEXAMETAZONA
BETAMETAZONA
21
C CH2 OH
H3 C
OH
18
O
19
1
17
12
11
HO
11-cetoreducere
14
16
13
CH3
19
15
10
5
4
Cortizon()
16
13
CH3
14
17
12
11
15
10
21
20
C CH2 OH
H3 C
OH
18
5
6
Hidrocortizon()
GLUCOCORTICOIZI NATURALI
208
prezena unei grupri ceto sau -OH la C11 pentru efect de tip glucorticoid;
mineral-corticoizii nu necesit acest tip de substituent;
prezena unei grupri -OH la C21 pentru efect de tip mineral-corticoid;
pentru efect glucocorticoid nu este necesar acest substituent;
prezena unei grupri -OH la C17 libere sau esterificate
O
21
20
20
C CH2 OH
H3 C
OH
O
19
1
17
12
11
CH3
HO
11-cetoreducere
Cortizon()
3
7
CH3
15
14
9
8
Hidrocortizon()
3
7
5
6
O
20
21
20
C CH2 OH
H3C
OH 11-cetoreducere
17
12
O
1
2
3
HO
16
11
13
CH3
19
1
14
15
21
C CH2 OH
H3 C
OH
18
18
19
16
13
10
17
12
11
19
10
18
15
14
16
13
21
C CH2 OH
H3 C
OH
18
17
12
11
16
13
CH3
9
14
15
Compui
compuii
cu grupare
local;
Compui
actividup
localadministrare
inactivi
local ceto la C11 sunt inactivi
(grupare
hidroxi
la C11)
(grupare
cetosunt
la C11
)
sistemic
redui
prin metabolizare
la formele
11-hidroxi,
active
farmacologic;
apariia unei duble legri C1-C2 (1) crete de cca. 4-5 ori aciunea
antiinflamatoare (glucocorticoid) i prelungete T1/2;
209
Hidrocortizon()
HO
19
1
18
H3 C
19
1
15
14
9
8
10
11
CH3
10
CH2
18
12
HO
19
1
11
CH3
14
10
5
18
19
15
12
11
13
CH3
10
15
Cl
7
Beclometazon
21
C CH2 OH
OH
17
16
CH3
18
F
7
6
12
HO
19
15
11
CH3
Dexatametazon
O
20 C CH OH
2
CH3 21OH
17
16
OH
13
9
14
9
14
Betametazon
7
H3 C
HO
CH2
20
20 C CH
OH
2
CH3 21OH
17
16
CH3
13
20 C CH
OH
2
CH3 21OH
17
16
CH3
13
CH2
14
3
5
12
HO
16
13
CH3
C CH2 OH
OH
17
12
11
21
20
10
3
4
15
Triamcinolon()
7
210
Hidrocortizon()
19
1
C CH2 OH
OH
17
12
11
18
19
1
15
14
9
8
10
11
CH3
10
5
4
18
12
HO
19
1
11
CH3
C CH2 Cl
CH3 21O C
17
16
CH3O
13
20
9
14
10
HO
19
(furoat)
15
11
Cl
7
3
4
Clobetasol
Mometazon furoat
(propionat)
CH3
15
F
7
5
4
20
13
9
14
10
3
12
CH3
Cl
6
15
S CH2 F
O C CH2 CH3
17
16
O
H3 C C
O
18
20 C CH
2 Cl
CH3 21OH
17
16
CH3
13
14
12
HO
16
13
CH3
18
H3 C
HO
O
21
20
Fluticazon propionat
Cortizon
Este un glucocorticoid fiziologic, metabolitul activ al hidrocortizonului i al
corticosteronului. Se utilizeaz ca atare i sub form de acetat.
-Administrat oral se absoarbe uor;
-injectat i.m. ca suspensie, se absoarbe lent (Cp maxim dup 2-4 ore);
-la nivel hepatic este bioactivat n hidrocortizon n 30-60 minute.
Se utilizeaz ca medicaie de substituie n insuficiena corticosuprarenal.
Doz atac: 200-400mg
Doza de ntreinere:25-75 mg
Hidrocortizon
Este principalul glucocorticoid fiziologic; se utilizeaz ca atare i sub form de esteri.
-administrat oral, se absoarbe uor;
se utilizeaz local i sistemic;
Are aciune antiinflamatoare de referin pentru glucocorticoizi.
Produce retenie salin marcat, de referin pentru corticosteroizi.
Se utilizeaz exclusiv n insuficiena corticosuprarenal cronic (boala Addison), oral,
20-60 mg/zi, la copii, 0,25-0,5 mg/zi.
211
Hidrocortizonul acetat:
-antiinflamator, antialergic i antipruriginos local; se administreaz prin injectare local
sau topic.
n preparate pentru administrare local se mai utilizeaz: hidrocortizon butamirat, HCvalerat, HC-alcool (neesterificat).
Hidrocortizon succinat de sodiu
Ester hidrosolubil, este administrat i.v. lent sau n perfuzie. Este inactiv local, prin
hidroliz metabolic devine activ prin hidrocortizoul eliberat.
Se utilizeaz n:
-stri de oc, edem Quicke, edem laringian, edem pulmonar toxic, insuficien
respiratorie acut, ru astmatic, stri septice grave, com, encefalite i meningite acute,
crizp addisonian.
-n strile de oc se administreaz 10-20 mg/kg, o dat; n rest 100-200mg, la nevoie,
dozele se repet dup 4-6 ore.
Nu se recomand asocierea hidrocortizonului henisuccinat n perfuzie cu alte
medicamente existnd numeroase incompatibiliti.
Produi de semisintez
Prednison ( delta 1 cortizon )
-ineficace local.
-potena antiinflamatoare este mai mare dect a hidrocortizonului (4X);
-efect mineralocorticoid mai redus comparativ cu hidrocortizonul (5X).
Forma activ biologic este prednisolonul.
Se utilizeaz n aceleai patologii ca i ceilali corticoizi..
Doza: 30-60 mg/zi, Doza de ntreinere: 5-10mg/zi
Prednisolon ( delta 1 hidrocortizon ) se administreaz topic (oftalmologie,
dermatologie- unguente, colir) i sistemic.
Prednisolon acetat- se utilizeaz rar pentru aciuni sistemice.
Prednisolon succinat de sodiu i prednisolon fosfat de sodiu- utilizai i.v. n cazuri de
criz.
Metilprednisolon
-derivatul 6-metil-al prednisolonului, cu proprieti apropiate cu acesta.
-gruparea CH3 duce la creterea potenei i aciunii antiinflamatoare.
Metiprednisolon acetat. Suspensie apoas cu caracter retard.
-se injecteaz i.m.
metilprednisolon succinat de sodiu. Forma hidrosolobil a metilprednisolonului. Se
utilizeaz n urgene.
Triancinolon
-derivatul 9 alfa -fluor 16 alfa hidroxi a prednisolonului
-restul defluorur din poziia 9 duce la creterea activitii antiinflamatorii i scderea
efectului mineralocorticoid
-datorit T1/2 lung nu se preteaz n tratamentul de substituie.
Efecte adverse: miopatie cortizonic.
Doza de atac: 8-30 mg, Doza de ntreinere: 4-8 mg
Parametazona
-6-fluor, 16 alfa-metil prednisolon
-poten mare i efect de lung durat
212
213
MINERALOCORTICOIZII
Mineralocorticoizii sunt sintetizai n zona glomerular a corticosuprarenalei, principalul
hormon fiind adosteronul.
Rol fiziologic reglarea metabolismului electroliilor i al apei;
retenie de Na+ i H2O, eliminare de K+ i H+;
principalul mineralcorticoid natural ALDOSTERON(A
Mecanism de aciune : similar cu al glucocorticoizilor
datorit caracterului lipofil marcat, mineralcorticoizii traverseaz uor membrana
celular i ptrund n citoplasm unde se leag de receptori specifici citosolici;
complexul receptor citosolic - mineralcorticoid traverseaz membrana nuclear,
iar aici se leag de ADN i cromatin i determin procese de transcripie
ARNm specific, care apoi este supus unui proces de translaie la nivel ribozomal
cu formare de proteine specifice care activeaz i cresc numrul moleculelor de
Na+, K+-ATP-az de la nivelul tubului contort distal i tubului colector .
Na+, K+-ATP-aza stimuleaz reabsorbia Na+ la schimb cu K+ i H+
Mineral
Corticoid
Proteine
specifice
Na+ H2O
K+ H+
214
Angiotensinogen
REGLAREA SECREIEI DE
MINERALCORTICOIZI
Renina
Angiotensin I
REGLAREA SECREIEI:
Enzima de conversie
+
a
angiotensinei
prin sistemul renin-angiotensin-aldosteron;
secundar ACTH hipofizar stimuleaz uor secreia de mineral-corticoizi
creia de mineralocorticoizi
Angiotensin II
+
Aldosteron
.
Hiperaldosteronism Sindrom Conn ,sau boala Conn.
Adosteronul practic nu se utilizeaz n terapie.
215
216
HORMONUL ADRENOCORTICOTROP
(CORTICOTROPINA, CORTICOTROFINA, ACTH)
217
Rp. specifici
Gs
A.C.
AMPc
mobilizarea colesterolului
(mitocondrii de la nivelul
celulelor din corticosuprarenal)
Steroidogenez
(glucocorticoizi)
PRODUSE FARMACEUTICE
CORTICOTROFINA (ACTH) Corticotrophinum, Corticotropin
Este un hormon secretat de celulele corticotrope ale hipofizei anterioare,are structur
peptidic liniar cu o secven de 39 de aminoacizi,
este hormonul natural, obinut prin extracie;
are 39 de aminoacizi, primii 24 indispensabili pentru aciune, restul cu
specificitate de specie (imprim aciune antigenic);
dozare n u.i.
Controlul activitii secretorii a adenohipofizei se realizeaz de ctre hormonul eliberator
al corticotropinei CRH care este produs de hipotalamus i secretat n sistemul
porthipofizar( corticotrofin- releasing factorCRH)
Farmacocinetic:
administrare i.m. sau n perfuzie i.v.;
T1/2 scurt (15-20 min.)
Farmacodinamie:
acioneaz prin stimularea secreiei de hidrocortizon de ctre suprarenal
Farmacoterapie:
toate indicaiile glucorticoizilor (corticoterapie indirect);
n scop diagnostic, explorarea capacitii funcionale a corticosuprarenalei
(ACTH nu este activ cnd CSR nu este funcional!)
- n insuficien corticosuprarenal determinat de hipofuncia hipofizar
- n afeciuni inflmatorii.
- are aceleai indicaii ca i glucocorticoizii,
Prezint toate contraindicaiile corticosteroizilor (risc de corticodependen mai mic), dar
i reacii de tip alergic (inclusiv oc anafilactic)
Efectele ACTH-ului sunt de fapt efectele hidrocortizonului a crui secreie i sintez o
stimuleaz.
218
ACTH-ul ca medicament
-se dozeaz n U.I.
-se administreaz prin injectare i.m. sau i.v. n perfuzie (este inactivat la administrare
oral- are structur peptidic),
Reaciile adverse sunt aceleai ca i pentru hidrocortizon, n plus se adaug reaciile
alergice care pot aprea datorit structurii sale proteice.
TETRACOSACTID
este peptid semisintetic, cuprinde primii 24 de aminoacizi indispensabili
pentru aciune din structura ACTH;
dozare n mg (1 mg 100 u.i. ACTH)
. Are aceleai indicaii, caracteristici farmacocinetice i farmacodinamice ca i
ACTH
-are aceleasi indicaii ca i ACTH-ul
-riscul reaciilor alergice este mai redus.
Produs : Cortrosyn dpt, Synachten dpt,
fiole 1 mg/ml;
produse retard, permit administrarea de 2ori pe sptmn a 0,5-1 mg
-
ANTICORTICOIZII
Sunt :--substane inhibitoare ale biosintezei i aciunii steroizilor corticosuprareneli,
--substane toxice directe asupra celulelor corticosuprarenale
METIRAPONUL inhib citocrom P450 ,respectiv biosinteza hidrocortizonului i
biosinteza aldosteronului.
Se utilizeaz n hipercorticism,prin neoplasm suprarenal,sau prin tumori secretoare de
ACTH., n scop diagnostic ,pentru testarea capacitii secretorii de ACTH a
adenohipofizei.
Reacii adverse: hirsutism prin creterea sintezei de androgeni, HTA.
AMINOGLUTETIMIDA- inhib citocrom P450,limiteaz biosinteza steroizilor
corticosuprarenali,inhib i aromataza enzim care catalizeaz conversia androgenilor n
estrogeni,avnd i aciune antiestrogenic.
Se utilizeaz- pentru scderea secreiei de hidrocortizoni n tratamentul unor tumori
hormonosensibile ( cancer de prostat, cancer mamar).
KETOCONAZOL substan antimicotic, care n doze mari inhib citocrom P450, 17
alfa, inhibnd sinteza steroizilor corticosuprarenali i testiculari.
Se utilizeaz n sindromul Cushing i unele tumori secretoare de steroizi.
MITOTAN- are structur apropiat cu cea a DDT(clorofenotanului)- avnd aciune
citotoxic asupra celulelor corticosuprarenale normale sau neoplazice.
Se utilizeaz n cancer suprarenal inoperabil.
219
220