FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS

 coordoneaz ăfuncţiaătuturorăorganelor;
Sistemul nervos:

 areărolăînăreglareaăfuncţiilorăînărelaţiileăorganismuluiăcuămediul;
 rol de integrare;
 este sediul multor efecte medicamentoase.

Siatemul nervos – este formatădinăătotalitateaăformaţiunilor,ăaăc rorăstructuraădeăbaz ă

esteăreprezentat ădeăţesutulănervos.

 coordoneaz ăfuncţiaătuturorăorganelor;
Sistemul nervos:

 areărolăînăreglareaăfuncţiilorăînărelaţiileăorganismuluiăcuămediul;
 rol de integrare;
 este sediul multor efecte medicamentoase.
Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din
aproximativ 100 de miliarde de neuroni.

Clasificarea Sistemului nervos din punct de vedere anatomic:

- SNC- sistem nervos central- reprezint ăparteaăprincipal ăaăsistemuluiănervosăşiăseă
ocup ăcuăprelucrareaăinformaţieiăvenit ăădeălaăreceptoriă(vizualiă,tactili,ădeădurere)ăă -
esteăăformată dină m duvaăspin riiăăşiă encefală (protejateădeă coloanaăvertebral ăşiă cutiaă
cranian )
- SNP – sistemul nervos periferic - cuprindeă totalitateaă fibreloră nervoaseă şiă aă
ganglionilorăcuăaşezareăextranevraxial ă,darăînăstrîns ăleg tur ăcuăacestea.ăAceste fibre
intr ăînăalc tuireaăănervilorăspinaliăă-31ădeăperechiăşiăăaănervilorăcranieniă12ăperechi

Clasificarea sistemului nervos din punct de vedere funcţional:

Sistemulănervosăesteăîmp rţităînădou ăcomponente:.
-Sistemul nervos somatic- sauăalăvieţiiădeărelaţie,ăăcuărolăăînăaăstabiliărelaţiileădintreăă
organismă şiă ă mediulă externă prină dou ă modalit ţiă senzitivosenzorial ă sauă
somatosenzitiv ,ă respectivă somatomotorieă voluntar ă sauă automat .Sistemulă nervosă
somatică esteă asociată cuă ă controlulă voluntară ală mişc riloră prină acţiuneaă muşchiloră
scheleticiăcîtăşiărecepţiaăstimulilorăexterni(ăstimuliătermiciă,ămecaniciăetc.)Esteăformat
dinăfibreăaferenteăcareăducăinformaţiileăădeălaăsurseăexterneăspreăSNCăşiăfibreăeferenteă
careăducăimpulsurileănervoaseădeălaăSNCălaămuşchi.
-Sistemul nervos vegetativ- sauăautonomăesteăsistemulăăprinăcareăseăcoordoneaz ăşiăseă
dirijeaz ă activitateaă viscerelor, printr-oă modalitateă ă viscerosenzitiv ,ă cuă rolă înă
percepţiaă informaţiiloră oferiteă deă mediulă nostruă internă prină intermediulă receptoriloră
specifici,ă şiă oă modalitateă viscero-motorieă ,autonom ă careă moduleaz ă funcţiileă
organelor interne.Sistemul nervosăvegetativăcoordoneaz ăacţiunileăcareănuăseăafl ăsubă
controlăconştient.Elăcontroleaz ăfuncţiileăvitaleăcaă:ărespiraţia,,ăb t ileăinimii,dilatareaă
sauă contracţiaă pupilei,ă digestiaă ...Seă împarteă înă sistemulă nervosă simpatică şiă sistemulă
nervos parasimpatic.
Funcţiileăsistemului nervos (vezi bibl.)
- Funcţiaăreflex ă–seărealizeaz ăprinăăactulăreflex,ăalăc ruiăsubstratăanatomicăesteăarculă
reflex,. –realizeaz ă ă leg turaă întreă p rţileă componenteă aleă ă organismuluiă precumă şiă
întreă organismă şiă mediuă .Esteă coordonat ă ă deă c treă centriiă nervoşiă ă dină substanţaă
cenuşie.

1
- Funcţiaă deă conducere- seă realizeaz ă prină ă substanţaă alb ă ,ă careă formeaz ă c iă lungiă
ascendenteăşiădescendenteăădarăşiăc iăscurte.

Introducere morfo-funcţionalăăprivindăstructuraăşiăfuncţiileăsistemului nervos

Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din
aproximativ 100 de miliarde de neuroni.
Neuronul sauăcelulaănervoas ăesteăalc tuit ădină:
 corpul celular sauă pericarionulă sauă somaă formeaz ă substanţaă cenuşieă din

 dendrite;
nevrax;

 axoni - careăseătermin ăprinăterminaţieănervoas ăşiăcareăpoateăfi:

 terminaţieăreceptoareă(exteroceptoriăşiăinteroceptori);
 terminaţieăefectoareăsubăform ădeăbutoniăterminali.
Corpii celulari (pericarioni ) înăSNCăseăg sescăînăsubstaţaăcenuşieăiarăînăSNPăseăg sescă
înăganglioniiăperifericiăvegetativiăşiăsenzitivi.ăAxoniiăînăperiferieăseăprezint ăcaănerviă
iară înă SNCă formeaz ă substaţaă alb .ă Celuleleă glialeă suntă elementeă deă susţinereă şiă cuă
activitateămetabolic .ăDeosebimănerviăsenzitivi,ăefectori,ămotoriăşiăintercalari.

 Elementul structural
fundamental este neuronul.
 Neuronul -

corpul celular
dendrite
axoni
terminaţie receptoare
terminaţie efectoare

Actul reflex alăactivit ţiiănervoaseăconst ăîn:

 recepţionareaăstimulilor;
 conducerea impulsurilor generate de stimului;
 prelucrarea acestor semnale;
 punereaăînămişcareăaăuneiăreacţiiăr spuns.

Actul reflex se face pe un arc reflex alc tuitădin:

 partea aferent ;
 centru;
 partea eferent .

2
Proprietăţileăfundamentaleăaleăneuronilor

 excitabilitatea reprezint ă capacitateaă neuronniloră deă aă r spundeă laă acţiuneaă

(funcţiileăneuronilor)

unor stimului.ăAceast ăproprietateăseăexplic ăprinăfaptulăc ămembranaăcelular ă

areăunăpotenţialădeărepausădeă–70ăm↑ăînteăfaţaăintern ăşiăceaăextern .ă
 Subă acţiuneaă unoră stimuliă seă producă înă neuroniă anumiteă modific riă fizico-
chimiceăcareăstauălaăbazaăgener riiăimpulsului nervos.
 Pentruă aă produceă ună impulsă nervosă stimululă trebuieă s ă aib ă oă anumit ă
intensitateănumit ăpragăcareădeclanşeaz ăpotenţialulădeăacţiune.ăPrină influx de
Na+ se produce depolarizarea, polaritateaă seă inverseaz ă (90ă m↑)ă şiă esteă
urmat ădeărepolarizare prin eflux de K+. Aceste procese sunt urmate de intrarea
înă funcţiuneă aă uneiă pompeă ioniceă Na+ /K+-ATP-azaă careă pompeaz ă K+ spre
interioră şiă Na+ spreă exterior.ă Potenţialulă deă acţiuneă esteă ună r spunsă deă tipă totă

 conductibilitatea este proprietatea de autopropagare a impulsurilor nervoase

sau nimic.

prină axoniă pân ă laă terminaţiileă acestora, unde ele sunt transmise fie unui alt
neuron printr-oă sinaps ă inerneuronal ,ă fieă unuiă organă efectoră producândă ună
r spunsăcaracteristică(contracţieămuscular ,ăsecreţieăglandular )
Funcţiileăsinapselor.
Sinapsaă esteă loculă deă contactă dintreă doiă neuroniă sauă dintreă ună neuronă şiă organulă
efectoră(muşchiăsauăgland ).ăÎnăstructuraăuneiăsinapseăseădisting:
a) membranaă presinaptic (laă nivelulă butoniloră terminaliă aiă fibreiă preă şiă
postganglionare);
b) membranaăpostăsinaptic (la nivelul neuronului postsinaptic);
c) fantaăsinaptic (spaţiulăcapilarăîntreămembranaăpreăşiăpostsinaptic );
d) mediatorii chimici -substanţeă formateă înă neuroniă prină biosintez ă
existenteă înă cantit ţiă maiă mariă înă apropierea terminaţiiloră axonaleă şiă aă
membranei presinaptice - careăfacăposibil ătransmitereaăimpulsuluiănervosădeă
laă fibraă preă laă ceaă postganglionar ă şiă deă laă fibraă postganglionar ă laă celuleleă
efectoare.
Înă sinapseleă perifericeă exist ă dou ă tipuriă deă mediatoriă chimici:
acetilcolinaă(mediatorăcolinergic)ăşiănoradrenalinaă(mediatorăadrenergic).
e) receptorii vegetativi (farmacoreceptorii) sunt structuri complexe
localizateăînămembranaăpostsinaptic ăşiăînăceaăpresinaptic ăpeăcareăseăfixeaz ă
electiv mediatorii chimici. Corespunz torăcelorădou ătipuriădeămediatoriăexist ă
dou ătipuriădeăreceptori:ă receptori colinergiciăşi receptori adrenergici

 terminaţiileăefectoareăpotăfiăînăcontactăcuădendritele;
Sinapsele pot fi de trei tipuri:

 terminaţiileăefectoareăpotăfiăînăcontactăcu corpul celulei (sinapse axo-somatice);

 terminaţiileă efectoareă potă fiă înă contactă cuă axonulă altuiă neuronă (sinapseă axo-
axonale).
Oă celul ă nervoas ă poateă s ă fac ă sinapseă cuă miiă deă celuleă nervoase.ă Laă nivelulă
sinapselor transmiterea impulsului nervos de la un neuron la altul se face printr-un
procesă deă neurotransmisieă chimic .ă Impulsulă nervosă ajunsă laă nivelulă butonuluiă
terminalădetermin ăfuzionareaăveziculeloră(înăcareăseăg sescămediatorii)ăcuăporţiuneaă
sinaptic ă aă membraneiă urmat ă deă rupereaă veziculeloră şiă eliberareaă mediatoruluiă înă
fantaăsinaptic .ăSinapsaăareăurm toareleăfuncţii:
 funcţieă deă ventilă pentruă c ă datorit ă polarit ţii,ă impulsulă este transmisă într-un
singur sens, prinăaceastaărezult ăcaracterulăunidirecţional.
 funcţieăinhibitoareăcândăgenereaz ăhiperpolarizare;

3
 generatoră ală unuiă potenţială postsinaptică cuă rolă inhibitoră (PPSI)ă sauă excitatoră

 funcţieădeăreleuăchimicăprinăeliberareaăsubstanţelorăneurotransmiţ toare.
(PPSE);

Sinapsele pot fi de trei tipuri:

- terminaţiile efectoare pot fi în contact cu
SINAPSA
Parte presinaptică
dendritele;
- terminaţiile efectoare pot fi în contact cu
corpul celulei (sinapse axo-somatice);
- terminaţiile efectoare pot fi în contact cu
axonul altui neuron (sinapse axo-axonale

2- vezicule de stocare a
mediatorului
3-autoreceptor
4-fanta sinaptică
5-receptor

Parte postsinaptică

Substanţele neurotransmiţătoare

 nepeptidici, care suntă sintetizaţiă înă câtevaă etapeă enzimatice apoiă stocaţiă înă
Neurotransmiţătoriiăpot fi:

terminaţiileănervoase;

 aciziăaminaţi care sunt:

Din punct de vedere al structurii chimice deosebim :

 GABA- cu rol inhibitor;

 Glicina- cu rol inhibitor;
 Acidul aspartic- cu rol stimulator;
 Acidul glutamic- cu rol stimulator.
 amine:
 catecolamine:ăadrenalina,ănoradrenalinaăşiădopamina;
 indolamine:ăserotonin ;
 imidazolamine: histamina;
 compuşiăcuaternariădeăamoniu:ăacetilcolina.
 peptide: peptide opioide (enkefalineă şiă endorfine)ă şiă substanţaă Pă (careă înă
anumiteăsistemeăneuronaleăfuncţioneaz ăcaăneurotransmiţ tor).
Peptideleă spreă deosebireă deă neurotransmiţ toriiă nepeptidiciă suntă lanţuriă deă aciziă
aminaţi sintetizaţiă “deă novo”ă prină acţiuneaă ARNă mesageră laă nivelă ribozomal înă
corpiiăcelulariăşiădendrite.ăProcesulădeărecaptareănuăexist ăpentruăpeptide,ăeleăfiindă
inactivate prin enzime (peptidaze). Peptidele acţioneaz ălaăconcentraţiiădeă1000ădeă
oriămaiămiciădecâtăaminele.

4
Fazele procesului de neurotransmisie

Procesuluiădeăneurotransmisieăăareăurm toareleăfazeăimportanteă:
1. -sintezaăsubstanţelorăneurotransmiţ toareăpeăcaleăenzimatic ;
2. -stocareaă laă nivelulă butonuluiă terminală înă veziculeă presinapticeă dină zonaă
terminaţiilorăefectoare;
3. -eliberarea mediatorilor sub influenţaăimpulsurilorănervoase;
4. -acţionareaămediatorilorăpeăreceptoriăcuăformareaăcomplexuluiămediator-receptor;
5. -inactivareaărapid ăaăsubstanţeiăeliberate;
6. -procesulădeăreglareăaăeliber rii neuromediatorilor , prin receptorii presinaptici.

Transmiterea impulsuluiă nervosă deă laă terminaţiileă nervoaseă motoriiă laă fibreleă
musculare se face printr-oă formaţiuneă similar ă cuă sinapsaă numit ă plac ă motorieă
(joncţiuneăneuroefectoare).

SISTEMUL NERVOS PERIFERIC

Sistemulănervosăperifericăseămaiănumeşteăsistemulănervosăalăvieţiiădeărelaţieăşiă
este reprezentat de cea mai mare parte a structurilor SNC legat prin cele 31 de
r d ciniă aleă nervilor rahidieniă precumă şiă deă corespondenţiiă acestoraă şiă prină ceiă 12ă
nervi cranieniă deă exteroceptoriă şiă proprioceptoriă prină c iă aferenteă şiă deă muşchiiă
scheleticiăprinăc iăeferente.
Prină receptoriiă perifericiă specializaţi ,ă sistemulă nervosă ală vieţiiă deă relaţie,
recepţioneaz ă dină mediulă ambiantă oă multitudineă deă informaţiiă careă codificateă subă
form ă deă impulsuriă nervoaseă suntă transmiseă peă c ile aferente ale nervilor periferici
centrilorăsomatomotoriiăcareăasigur ămişc rileăcoordonateăreflexeăşiăintenţionale.
Sistemulănervosăvisceralăsauăalăvieţiiăvegetativeărealizeaz ăleg turaădintreăorganeă
reglândă activitateaă viscereloră deciă regleaz ă activitateaă inconştient ă ,ă controleaz ă
funcţiileăorganelorăinterneăprecumăşiăalăproceselorămetabolice.
Deosebimăurm toareleăfibre:
1. Fibrele aferente senzitive - auă pericarioniiă înă ganglioniiă spinali,ă respectivă înă
ganglionii senzitivi ai nervilor cranieni. Aceştiaă intr ă înă m duvaă spin riiă prină
r d cinileă posterioareă şiă seă termin ă înă cornulă posterioră ală m duveiă spin rii.ă Eleă
aducăimpulsuriăceăseăproducădeălaăexteroceptori,ăinteroceptoriăşiăorganeleădeăsimţ.
2. Fibrele eferente conduc impulsuri de la centru la periferie.ăEleăseăîmpartăîn:
a) Fibre somatomotorii careăprovină deălaămotoneuroniiăaflaţiăînă cornulă
anteriorăalăm duveiăsauăînăneuroniiămotoriăaiănervilorăcranieni.ăEleăajungăf r ă
întrerupereălaăorganulăefector,ătransmităimpulsuriălaănivelulămuşchiuluiăstriatăşiă
p r sescăm duvaăprinăr d cinileăanterioare;
b) Fibrele vegetative inerveaz ăviscereleă(inima,ăglandeleăetc.).
SNV-ulăfuncţioneaz ăpeăbazaăactivit ţiiăreflexe.
Caleaă eferent ă vegetativ ă esteă format ă din doi neuroni, calea somatic ă dintr-un
singur neuron, care faceăleg turaăîntreăSNCăşiăorganulăefector.
Conexiunea neuronilor se face la nivelul ganglionilor vegetativiăsituaţiăînăafaraăSNC.ă
Acest lucru permiteădelimitareaăaădou ăfibreănervoase:
 Preganglionareă(cuăorigineăînănevraxăînăcornulălateralăalăm duveiăspin rii);

5
  Postganglionare (distribuirea fibrelor postganglionare vegetative se face la
treiătipuriădeăţesuturi):
 - muşchiiă netezi (din organele interne,ă vaseă sanguineă şiă

 - muşchiulăcardiac;
interiorul globului ocular);

 - glandele exocrine.
3. Centrii de integrare vegetativi suntă situaţiă înă m duvaă spin riiă şiă encefal.ă Nuă
exist ă ună centruă deă integrareă pură somatică sauă vegetativ,ă formaţiunileă celoră dou ă
componenteă intricându-seă înă regiunea scoarţeiă cerebraleă , talamusului,
hipotalamusului,ădeăaceeaăoăreacţie somatic ăesteăînsoţit ădeămodific riăvegetativeă
şiă invers.ă Loculă principală deă integrareă ală SN↑ă esteă hipotalamusul unde sunt
localizateă formaţiuniă careă regleaz ă temperaturaă corpului,ă tensiuneaă arterial ,ă
metabolismele glucidic, lipidic, hidric etc.
Din punctădeăvedereăanatomicăseădistingădou ăcomponenteăclasice:
a) Sistemul simpatic careă areă origineaă înă porţiuneaă toraco-lombar ă aă
m duvei,ăseănumeşteăsistemulătoraco-lombar.
Fibreleăpreganglionareăsuntăscurteămielinizateăşiăfacăsinapseăapropiateă
de nevrax înăganglioniiăparavertebraliăşiăvertebrali.
Fibreleăpostăganglionareăsuntălungiăşiăamielinice.
b) Sistemul parasimpatic are originea cerebral ăşiă înăporţiuneaăsacral ,ă
de aceea seănumeşteă, sistemul cranio-sacrat.
Fibrele preganglionare sunt lungi , constituite din elemente care provin
dinămezencefalăşiăbulb (contingentaăcerebral ),sauăcîndăaxoniiăprovinădină
segmenteleă2,3,4ăaleăm duveiăsacraleă(contingentaăsacral ).
Fibreleă postă ganglionareă suntă scurteă localizateă chiară înă pereteleă
organelor.
Sistemeleăsimpaticăşiăparasimpaticăacţioneaz ăînăopoziţie.ăDinăechilibrulăceloră
dou ătendinţeărezult ăunătonusăfuncţionalănormal.ăSubstanţeleătransmiţ toareăcuărolă
fundamentalăsuntăacetilcolinaăşiănoradrenalina.ăDinăpunctădeăvedereăfiziologicăşiă
farmacodinamicăseăditingădou ădomenii:
 domeniulăcolinergicăalăc ruiămediatorăesteăacetilcolina;
 domeniul adrenergic - are ca mediator noradrenalina.
Neuronii colinergici careăpunăînălibertateăacetilcolinaăsunt:
1. neuronul somatomotor;
2. fibrele preganglionare simpaticeăşiăparasimpatice;
3. fibrele postganlionare parasimpatice;
4. mulţiăneuroniădinănevrax.
Neuronii adrenergici careăelibereaz ănoradrenalinaăsunt:
1. neuronul simpatic postganglionar;
2. neuronii din nevrax.

6
 Inervaţia duală a organelor

N preganglionar
SN

N postganglionar

SIMPATIC

PARASIMPATIC
NA
ORGAN

FARMACODINAMIA TRANSMISIEI COLINERGICE

Fazele procesului de neurotransmisie colinergică -

1. biosinteza acetilcolineiăseăproduceăînăneuroniăastfel:ăcoenzimaăAăleag ăacetată

activăcuăformareaăacetilcoenzimeiăA.ăAceastaăsubăinfluenţaăcolinacetil-
transferazeiăreacţioneaz ăcuăcolinaăşiăformeaz ăacetilcolina

Coenzima A +ăacetatăactivăă AcetilăcoenzimaA

colinacetiltransferazei
Acetil coenzimaA + colina----------------------------.--- ăAcetilcolina

2. depozitarea mediatoruluiă seă faceă laă nivelulă terminaţiiloră nervoaseă înă veziculeă
sinapticeăconţinândăcuanteădeămediatori.
3. eliberarea acetilcolineiă dină veziculeă seă faceă prină spargereaă acestoraă cândă
potenţialulă deă acţiuneă ajungeă laă nivelulă terminaţiiloră neuronaleă şiă oă
cantitateă suficient ă deă ioniă deă Ca++ p trundeă înă celul ă producândă
destabilizarea veziculelor. Se produce fuziunea membranei veziculare cu
ceaă terminal ă şiă expulziaă câtorvaă suteă deă cuanteă deă moleculeă deă
acetilcolin .ăEliberarea acetilcolinei se face sub influenţaăpotenţialuluiădeă
acţiune,ăcîndăareăloc depolarizarea membranei ,cu deschiderea canalelor de
Ca++ dină membran ăcuăinfluxădeăCa++ înă celul ăşiă seărealizeaz ăexocitozaă
acetilcolineiăînăfantaăsinaptic .ăMembranaăpostsinaptic ăesteăprev zut ăcuă
receptorii colinergici care pot fi : nicotinici sau muscarinici.

7
4. acţiunea pe receptori
Colinoreceptorii muscarinosensibili M1,M2,M3,M4, seăg sescăîn:
 glande M1 ;
 muşchiiăneteziăM1 ,M2, M3, ;
 miocard M2 ;
 nevrax. M1,M2,M3, M4,M5
Colinoreceptorii:

 receptorii M1:
-localizare:ă înă neuroniiă SNC, înă cortexulă cerebral,hipocamp,ă striatum,ă ganglioniă
vegetativi, glande
-rezultatulă stimul rii:ă formareaă IP3ă şiă DAG,ă creştereaă Ca2+ intracelular ,ă creşteă
excitabilitatea,ăfavorizeaz ăcontracţia.
 receptorii M2:
-localizare:ămiocard,ămuşchiiănetezi , SNC
-rezultatulă stimul rii:ă deschidereaă canaleloră deă K+, inhibarea adenilat ciclazei, cu
sc dereaă AMPc, la nivelul cordului – efect cardioinhibitor, la nivelul musculaturii
netedeăăcontracţie,ăcuăexcepţiaăvaselor., la nivel central , inhibiţieăneuronal .
 receptorii M3:
-localizare: glandele exocrine,ămuşchiiăneteziă,ă SNC
-rezultatulă stimul rii:ă formareaă deă IP3ă şiă DAG,ă creştereaă Caă intracelular,ă creşteă
contracţiaă ,ă crescă secreţiile, predominantă salivar ,.creşteă consumul alimentar, creşteă
greutateaăcorporal ăşiădepoziteleădeăgr sime,inhib ăeliberareaădopaminei,ăsitezaăNO.
∙ăăăăăăreceptori M4
-localizare:ăSNCăînăspecialăăînăcreer,
-rezultatulă stimul riiă : via Gi/Go, cu inhibareaă ACă cuă sc dereaă AMPc,activareaă
canalelor de K, inhibareaă canaleloră deă calciuă voltajă dependente,hiperpolarizareă şiă
inhibiţie,ăcuăanalgezie,activitateăcataleptic ,facilitareaăeliber riiădopaminei.
∙ăăăăăăreceptori M5
_localizare: foarteă slabă ină SNCă şiă periferie,ă înă neuronii dopaminergici, substantia
nigra.
- rezultatulă stimul rii:ă formareaă deă IP3ă şiă DAG,creştereaă calciuluiă intracelular,ă
PKC,depolarizareă şiă excitaţie, activareaă PLA2, ă AA,ă facilitareaă eliber riiă deă
dopamin , activareaă c iloră deă recompens ,ă laă creştereaă consumuluiă deă droguriă
(opioide,ăcocain )

8
 RECEPTORII COLINERGICI

Receptorii muscarinici
(M-colinergici)

IP3 Ca2+ intracelular contractie

(eliberare din reticulul (secretie)
Gq PIP2 endoplasmic)
M1, M3 PLC
hidrolizâ
proteinkinaza C mentinerea rãspunsului
DAG
contractil (secretor)
•Localizare/rezultatul sti ulării: Amanita muscaria
• glande exocrine  STIMULAREA ACTIVITĂŢII SECRETORII
 (salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, nazale, ronşi e,
sudorale);
• uşchi netezi  CONTRACŢIE
• uşchi circular  MIOZĂ;
• uşchi ciliar SPASM DE ACOMODAŢIE;
•  lărgirea spaţiilor trabeculare (canal Schlem, spaţii
Fontana  uşurarea scurgerii umorii apoase 
SCĂDEREA PRESIUNII INTRAOCULARE.
• bronhii  BRONHOCONSTRICŢIE;
• tub digestiv  CREŞTEREA PERISTALTISMULUI (cu
relaxarea sfincterelor);
• vezică uri ară  CONTRACŢIE;
• miometru  CONTRACŢIE sla ă

M4, M5 – predominant în SNC

RECEPTORII COLINERGICI


Receptorii muscarinici
(M-colinergici)

•Localizare/rezultatul sti ulării:

• cord  VAGOTONIE (efect
cronotrop, dromotrop şi inotrop
negative );

9
 Colinoreceptorii nicotinosensibili N1,N2 seăg sescăîn:
 ganglionii vegetativi;
 celuleleăcromafineădinămedulosuprarenal ;
 glomusul carotidian;
 placa motorie N2,
 nevrax.

 receptorii N1 (Nn- neuronal ):

-localizare: ganglioni vegetativi, celulele cromafine din medulosuprarenale,glomus
carotidian, un alt subtip de receptor localizat înăSNC
-rezultatulăstimul rii:ădeschidereaăcanalelorădeăNa+ şiăK+, depolarizare prin influx de

 receptorii N2( Nm – muscular ):

sodiu, repolarizare prin influx de potasiu.

-localizare:ămuşchiiăscheletici
-rezultatulăstimul rii:ădeschidereaăcanalelorădeăNa+ şiăK+, depolarizare , repolarizare.

RECEPTORII COLINERGICI
bifosfolipidică


Receptorii nicotinici
(N-colinergici)

(potenţialăpostsinaptică (potenţialăpostsinaptică

•Localizare/rezultatul sti ulării:

• N1 (NN –” euro al”) 0
• în sinapsele inter-neuronale din ganglionii vegetativi (simpatici,
parasimaptici);
• în celulele cromafine din edulosuprare ală  ELIBERARE de
adre ali ă şi oradre ali ă;
• în glomusul carotidian  TAHIPNEE;
• în SNC  EXCITAŢIE CENTRALĂ;
• N2 (NM –” uscular”)
• la nivelul plăcii motorii  CONTRACŢIA MUSCULATURII STRIATE

10
 Sinteza, eliberarea şi acţiunea pe receptori a ACh

colina colina
Acetil CoA
colin-
acetil
transferaza
Ach

colina

colina+ acid acetic

M N

Cuplareaăreceptorilorăcuărăspunsulăcelular
 Stimularea receptorilor M1,receptoriămembranariăcuplaţiăcuăproteinaăGq, prin
creştereaăactivit ţiiăenzimeiăfosfolipazaăC (PL –C ) scindeaz ăPIP2ăîn IP3ăşi.ă
DAG . IP3 produce eliberarea de Ca2+ dinăreticolulăendoplasmaticăşiăcreştereaă
concentraţieiădeăCaăintracelular.ăDAGăactiveaz ăproteinkinazaăCă, care prin
fosforilareăactiveaz ăalteăproteineăresponsabileădeăsusţinereaăr spunsuluiăcontractilă
înătimp.
 Stimularea receptorilor M2, receptoriămembranariăcuplaţiăcuăproteinaăGi, scade
activitateaăadenilatăciclazeiăşiăastfelăinhib ăformareaăAMPcăprinăproteinaăGă
inhibitoare.ăEsteăfavorizatăefluxulădeăKăşiăseărealizeaz ăhiperpolarizare.,ăinhibiţie.
 Stimularea receptorilor N ,receptori membranari,cuplaţiăcuăcanaleăionice,ăcanaleleă
de sodiu, declansez ăunăpotenţialădeăacţiuneăcareăprovoac ădepolarizareaă
membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ cu influx de Ca2+ înăterminaţiaă
nervoas .ăAceastaădetermin ăeliberareaăacetilcolineiăînăcascadaăprinăfenomenul de
exocitoza.ăAcetilcolinaăajuns ăînăfantaăsinaptic ăacţioneaz ăpeăreceptoriiăN2ădeălaă
nivelulăpl ciiămotoriiăşiăproduceădeschidereaăcanalelorădeăNa+ cu influx rapid de
Na+ înăcelulaăşiădepolarizare.ăApareăunăpotenţialănegativădeăplac ăcareădac ăatinge
oăvaloareăpragăseădeclanşeaz ăpotentialădeăacţiuneăceăseăpropag înăinteriorulăfibreiă
prin tubuliăTăşiădetermin ăeliberareaădeăCa2+.ăCalciulăseăfixeaz ădeătroponim (înă
musculaturaăstriat ) ducândălaăglisareaăfilamentelorădeăactin -miozin ăşiă
contracţie.

5. inactivarea mediatorului seă realizeaz ă prină scindareaă acetilcolineiă deă c treă

acetilcolinesteraz .

6. reglareaădescărcăriloră deăacetilcolină.ă PrinăreceptoriiăMăpresinapticiă seăinhib ă

eliberarea deăăacetilcolin ,ă prin feed back (-) . Prin receptorii N presinaptici se

11
 faciliteaz ă eliberareaă acetilcolineiă prină feedă backă (+).ă S-a descris o reducere a
eliber riiă acetilcolineiă prină activareaă receptoriloră  şiă oă creştereă aă eliber riiă prină
receptorii histaminergici ( H )şiăserotoninergici ( 5HT ).

Fazeleăprocesuluiădeăneurotransmisieăseăpotăurm riăînăfiguraăurm toareă;

Fazele procesului de neurotransmisie

1. Biosinteza
2. Depozitarea
3. Eliberarea
4. Acţiunea pe
receptori
5. Inactivarea
mediatorului
6. Reglarea
eliberarii
mediatorului
prin receptori
presinaptici

Medicamenteleăcuăacţiuneăînădomeniulăcolinergicăseăîmpartăîn:

a) parasimpatomimetice (agoniştiăaiăreceptorilorăM);
b) inhibitorii de colinesteraze- sau anticolinesterazice-
c) parasimpatolitice (blocanţiăaiăreceptorilorăM);
d) nicotinaăşiăsubstanţeleăganglioplegice;
e) blocanţiăaiăjoncţiuniiăneuromusculare (curarizantele).

12
 PARASIMPATOMIMETICE
Parasimpatomimeticeleăsuntăagoniştiăaiăparasimpaticului.ăExistenţaăcelorădou ă
tipuriă deă sinapseă colinergiceă Mă şiă Nă faceă posibil ă apariţiaă aă dou ă tipuriă deă efecte:ă
muscariniceăşiănicotinice.

Efectele muscarinice rezult ă dină activareaă receptoriloră Mă şiă suntă diferiteă înă
funcţieădeăţesut:
 laănivelulăămuşchilor netezi se produceăstimulare,ăcontracţie,
-la nivelul bronhiilor se produce bronhoconstricţie,
-la nivelul aparatului digestiv,ă seă înregistreaz ă contracţie, creşteă
motilitatea gastro-intestinal ,ăcreşteăperistaltismul,ărelaxareaăsficterelor,

 la nivelul ochiului : mioz prinăcontracţiaă muşchiuluiăăcircularăalăirisului,ă

- areălocăcontracţiaăveziciiăurinareăcuărelaxareaăsfincterelor;

concomitentăseăcontract ăşiăăămuşchiuluiăciliarăăcuă spasm de acomodare se

faciliteaz ă astfelă vedereaă clar ă deă aproape.ă Seă uşureaz ă scurgereaă umoriiă
apoaseădatorit ă m ririă spaţiilorăFontanaăşiăaăcanaluluiăSchlemăşiăveneloră
înconjur toare (consecinţaă contracţieiă muşchilor), reduc presiunea intra-
ocular , de aceeaă seă utilizeaz ă înă glaucom,ă fiindă substanţeă

 stimulareaă secreţieiă glandulare: seă produceă hipersecreţieă salivar ,ă

antiglaucomatoase.

lacrimar , gastric ,ă hipersecreţieăbronşic ;

 efectele cardiovasculare :
 efectă inhibitoră asupraă cordului,ă scadeă frecvenţaă gener riiă

 efect cronotrop negativ - scadeăfrecvenţa cardiac ;

impulsurilor;

 efect dromotrop negativ - scade viteza conducerii;

 efect inotrop negativ - scadeă forţaă deă contracţie a
miocardului.
Toateăacesteăefecteăcardioinhibitorii,ăăducălaăăsc derea debitului cardiac,
- scadeătensiuneaăarterial ăaceasta datorat ăşiăuneiăvasodilataţiiăperifericeă
datorit ăfaptuluiăc ăfibreleăvaselorăsuntărelaxate. Relaxarea musculaturii netede
vasculare se explic ăprinăfaptulăc din endoteliul vascular ,seăelibereaz ăfactorulă
relaxant derivat de endoteliu EDRF care este identic cu NO,ăproducîndă
vasodilataţieă.

Efectele nicotinice -seăproducănumaiălaăadministrareaăîn dozeămariăşiărezult ă

 efecteăvegetativeăadic ăstimulareădeătipăsimpatomimeticăşiă
din activarea receptorilor N nicotinici :

 efecte somaticeăprinăstimulareaămuşchilorăscheletici;
parasimpatomimetic;

 efecte centrale -de stimulare a SNC.

13
 III
SISTEMUL NERVOS
VII
PARASIMPATIC IX

PARASIMPATOMIMETICEăăCUăAC IUNEăăăDIRECT

Efecteleă substanţeloră cuă acţiuneă direct ă seă menţineă şiă dup ă secţionareaă
nervului
Sensibilizare prin denervare.
Esterii colinei :
PrezenţaăunuiăN cuaternarăşiăgrupareaăcarbolinic , faceăcaăăacetilcolinaăs ăseă
poat ă legaă ă deă receptoriiă colinergiciă ă ,muscariniciă şiă nicotinici,ă prină forţeă ↑ană deră
Waals.
Acetilcolina are o molecul ăflexibil , care se adapteaz ăpeăambeleătipuriădeă
receptori colinergici.

Carbacolul (carbaminoil colina)- are o grupare –NH2

Carbacolul nu este scindat de acetilcolinesteraza.
Dup ăinjectareăi.v.efecteleăaparăimediatăşiădureaz ă1-2ăminute.Areăatâtăacţiune
direct ăcâtăsiăindirect prin inhibarea acetilcolinesterazei.
Seăutilizeaz ăîn:
 retenţieăurinar ,ăparez ăsauăatoniiăvezicale,ăileusăparalitic;
 atonii gastro-intestinale,

14
  esteă ceaă maiă puternic ă stimulatoareă aă secreţieiă gastrice,ă creşteă siă

 glaucom sub forma de colir.

peristaltismul;

Contraindicaţii:
 astm bronsic,ăpentruăc ăproduceăbronhospasmăşiăcreştereaăsecreţiiloră
bronşice;
 insuficient ăcardiac ,ăpenrtuăcaăăscadeăforţaădeăcontracţieăaă
miocardului,ăavîndăefectăcardioinhibitoră;
 tulbur riădeăconducere;
 bradicardie.

Betanecolum (DCJ)ă seă utilizeaz ă înă ulcereă aleă gambei,ă predomin ă efecteleă
muscarinice,ădigestiveăşiăurinare.ăNuăareăefecteănicotinice.

Pilocarpina- alcaloid din frunzele de Pilocarpus Jaborandi.

Seăutilizeaz subăform ădeăclorhidrat de pilocarpin , sau nitratădeăpilocarpin .ă
Stimuleaz ăsecreţiileătuturorăglandelorăexocrineăcareăprimescăinervaţieăparasimpatic ă
(salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, bronhice).
Pilocarpina, esteăutil - pentru tratamentul glaucomului,
- peăcaleăsistemic ă înădoz ădeă1-10 g,ăseăfoloseşteăînă
intoxicaţiileăcuăatropin
Înăglaucomăseăprescrieă- Pilocarpin ănitric ă0,2ăg,ăap ădistilat ă10ăgăDSăextern.

PARASIMPATOMIMETICE INDIRECTE

Inhibitori ai colinesterazei (Ach-E)ă cuă efecteă muscarinice,ă nicotiniceă şiă

centrale.

 colinesterazeleă suntă enzimeă careă producă desfacereaă acetilcolineiă înă colin ă

Anticolinesterazice.

şiăacidăacetic producînd- inactivareaămoleculeiădeăacetilcolin ;

 acetilcolinesteraza specific ă(adev rat ), care seăg seşteăînă hematiiăşiă înă

Se cunosc mai multe subtipuri de colinesteraze:

structurileănervoaseădinăganglioniiăvegetativiăşiăspinali;
 pseudocolinesteraza, prezent ăînăplasmaăsanguin ,ăserulăsanguin, intestin,
inim , structuriăSNCăşiăperiferic.ăFuncţiaăsaănuăesteăînc ăcunoscut .
Seăconsider ăc ăenzima - colinesteraza - areădoiăcentriăimportanţiădeăacţiune:
 unul anionic – o grupare carboxil careăformeaz ă oăleg tur ăionic ăcuă
gruparea –NH2 s-au cea de –NH4+ din inhibitori s-auăacetilcolin ;
 altul esterazic – o grupare donatoare de electroni careă formeaz ă oă
leg tur ă covalent ă cuă atomulă deă carbonă dină grupulă carbonilă ală
acetilcolinei sau al inhibitorilor.
Dup ă administrareaă anticolinesteraziceloră datorit ă bloc riiă enzimei esteă blocat ă
hidroliza acetilcolineiă careă seă elibereaz în modă fiziologic,ă înă fantaă sinaptic ,
crescîndăastfelăconcentraţiaăacesteiaăînăfantaăsinaptic .

15
 Inhibitori reversibili ai colinesterazei
Anticolinesterazice reversibile

Aceste substanţeă ă seă leag ă deă enzim ă formîndă ună complexă reversibilă cuă enzima,ă
împiedicîndă hidrolizaă acetilcolinei,ă favorizîndă astfelă creştereaă concentraţieiă Ach.ă înă
fantaăsinaptic ă.
Fizostigmina (ezerina)
Esteă ună alcaloidă cuă structur de uretan extras din Physostigmini salicylas.
Conţineă azotă terţiar deci este un compus liposolubil.ă Inhib ă fixareaă acetilcolinei de
enzim , deciăinhib ăscindareaăacetilcolineiăînăorganismăceeaăceăduceălaăacumulareaădeă
acetilcolin înăfantaăsinaptic .

 efect marcat asupra musculaturii netede;

Efecte:

 datorit ă liposolubilit ţiiă p trundeă înă SNCă ă producîndă efecteă marcate,

greaţ ,ătremur turi,ătulbur riăpsihice,ăparaliziaăcentruluiărespirator;
 înădozeămariăcreşteăexcitabilitateaăcentrilorămotoriăcorticali,ăputândăcreşteă
num rulăacceselorălaăepileptici. Efectele excitante centrale sunt impiedicate
deăatropin .
Utiliz ri:
 nuăseăfoloseşteăpentruăefecteăsistemice,ădoarăcaăantidot;
 seăfoloseşteăsubăform ăde colir înăconcentraţiaă1/1000ă– 1/100.

Neostignina (Miostin)
Conţineă azotă cuaternar , fiind o - sareă cuaternar ă deă amoniu,ă se absoarbe
mult mai greu, p trundeămaiăpuţinăînăSNC.ăSeăutilizeaz ăbromuraădeăneostignin .

 seăleag ădeăambiiăcentrii ai enzimei;

Efecte:

 efecte muscarinice:ă acţioneaz ă peă receptoriiă muscariniciă ,predomin ă

 efecte nicotinice:ă acţioneaz ă laă nivelulă pl ciiă motoriiă dină musculaturaă

efectele periferice,

striat ă peă receptoriiă N2 de aceea este folosit ca anticurarizant pentru

 favorizeaz ăneurotransmisia.
antagonizarea efectelor curarizantelor antidepolarizante;

Utiliz ri:
 acţioneaz ăasupra aparatului digestiv;
 înăatoniaăintestinal ăpostoperatorie;
 utilizatăînăconstipaţiaăaton ;
 preg tireaăpentruăurografie;
 înămiasteniaăgrav ;
 înăintoxicaţiaăcuăcurarizante.

 s.c. sau i.v. 0,25 – 0,5ămgăînăileusăparalitic,ăpostoperatorăînăatoniaăvezical ă

Doze:

pentruă c ă contract ă muşchiulă detrusoră ală veziciiă urinare, cu relaxarea

sfincterelor; înămiasteniaăgravis.
 oral 15 – 30 mg.
Contraindicaţii:
 astm;

16
 

boala Parkinson;
la gravide.

Piridostigmina
Areăefecteăpredominantălaănivelulămuşchilorăscheletici,ăinimii, tubului digestiv.
Utiliz ri:
 miasteniaăgrav ;
 atonieăintestinal ;
 constipaţieăaton .

Edrofoniu (Tensilon)
Acţioneaz ă asupraă muşchiloră striaţiă prină mecanismă directă şiă indirect,ă
anticolinesterazic.ă Areă oă latenţ ă şiă oă durat ă deă acţiuneă maiă mic ă decâtă neostigmina.
Stimuleaz ă placaă neuromuscular neinfluenţândă receptoriiă muscarinici.ă
Antagonizeaz ă efectulă curarizanteloră antidepolarizanteă prină efectă directă asupraă pl cii
motoriiăşiăprinăfacilitareaătransmisieiăneuromusculare.
Seăutilizeaz ăînăstabilireaădiagnosticului de miastenie.

Ambenoniu
Seăutilizeaz ăcaăantimiastenicăavândăavantajulăuneiăacţiuniădeădurat ămaiălung ă(4ă– 8
ore).
Demecariu
Utilizatăcaăantiglaucomatosăcuăacţiuneădeă6ă– 8 ore.

Anticolinesterazice ireversibile

 derivaţiăorgano-fosforici;
Din punct de vedere chimic sunt:

 alchilfosfaţiă(C.O.P.)

Compuşiiăorgano-fosforici
Seă fixeaz ă peă centrul esterazic al colinesterazelor prin leg turiă covalente, pe
careă îlă blocheaz ireversibil.ă Complexulă formată reacţioneaz ă foarteă lentă cuă apa ( nu
hidrolizeaz ) fiindă practică ireversibil,ă deă aceeaă durataă acţiuniiă esteă lung .ă Esteă
necesar ă sintezaă unoră noiă cantit ţiă deă colinesteraz ă pentruă aă reluaă funcţiileă enzimeiă
blocate.

Colinesterazaăseric ăseărefaceăînă10ă– 20 zile,

- ceaădinăhematiiăînă120ăzile,
- iarăceaădinăcreierăînă50ăzile.
Reacţiaă derivaţiloră organofosforiciă cuă colinesterazaă poateă fiă reversibil ă înă prezenţaă
unorăsubstanţeăcuăstructur ăde oxime sau acizi hidroxamici denumite şi reactivatori de
colinesteraze. Datorit ăbloc riiăcolinesterazelorăderivaţiiăorgano-fosforici produc:
- efecteămuscariniceăblocateădeăatropin ,ă
- efecte nicotinice reduse sau suprimate de magneziu ,
- efecteăcentraleădiminuateădeăatropin .
Înăprincipiuătoateăefecteleălorăpotăfiăînl turateăprinăreactivatoriăaiăcolinesterazei.

17
 Utiliz ri:
 utilizareaă esteă limitat ă doară înă aplic riă localeă înă glaucomă avândă avantajulă

 seăutilizeaz ă:ă
unui efect durabil;

 Fluostigmina şiă Paraoxonul (Mintacol).ă Aceştiaă seă

utilizeaz ă pentruă acţiuneaă miotic ă înă glaucomă soluţieă 0,02ă
%. Efectul apare înă10ăminuteăşiădureaz ă3ă– 10 zile;
 Parathion (Nitrostigmin)ă areă sulfă înă locă deă oxigenă şiă esteă
un compus pesticid-insecticid.ăÎnăorganismăseătransform ăînă

 Compuşiiă T.E.P.P. (Tetraetilpirofosfat)ă seă utilizeaz ă caă

Paraoxon foarte toxic.

pesticideă şiă potă da intoxicaţiiă periculoaseă putându-se

absorbiiăşiăprinăpieleaăintact .
 Ecotiopatul esteă maiă stabilă înă soluţieă şiă maiă puţină
liposolubil. Se utilizeaza in tratamentul glaucomului cu o
durata de actiune de 100 ore.
Legaturaă covalentaă seă înt resteă înă timpă ducînd laă fenomenulă deă îmbatrînireă aă
complexului enzima- inhibitor.

Intoxicatiaă acută cuă anticolinesteraziceă seă numeşte crizaă colinergică şiă seă
manifest ăprinăefecteămuscarinice,ănicotiniceăşiăcentralănervoase.

 la nivelul aparatului digestiv: sc dereaăpofteiădeămîncare,ăanorexie,

Efecte muscarinice:

greţuri,ă v rs turi,ă coliciă abdominaleă datorit ă creşteriiă mobilit ţiiă

gastrice,ăscauneădiareiceăinvoluntare,ămicţiuniăfrecvente;
 creştereaăsecreţieiătuturorăglandelorăexocrine;
 mioz , cu estomparea imaginilor vizuale prin tulburarea
acomod riiăcristalinului;
 bradicardie, hipotensiune;
 bronhoconstricţie,ă hipersecreţieă bronşic ,ă constricţieă toracic ,ă
deprimareaăcentruluiărespirator,ăcianoz .

 contacţiiăfasciculareăaleămusculaturiiăstriateăpân ălaăparalizie.
Efecte nicotinice:

 laă nivelă SNC:ă ameţeli,ă tremor,ă anxietate,ă labilitateă emoţional ,ă

Efecte centrale:

insomnie,ăcefalee,ăapatie,ăsomnolenţ ,ăconfuzie,ăconvulsiiăşiăcom .
La doze mari moartea se produce prin deprimarea centrului respirator, paralizia
muşchiloră respiratori,ă bronhospasmă şiă hipersecreţieă bronşic .ă Înă cază deă supravieţuireă
potăpersistaăleziuniănervoaseădatorit ăunuiăprocesădeădemielinizareălaănivelulăaxonului.
Tratamentulăintoxicaţiilor:
 trebuieăs ăseăfac ăcâtămaiărapid;
 seăadminstreaz ădozeămariădeăatropin ă2ă– 5 mg la intervale scurte;
 seămaiăadministreaz ăreactivatoriădeăcolinesteraz :
 Obidoxima (Toxogonin);
 Pralidoxima
Aceste oxime, intr ă înă competiţieă cuă enzima pentru toxic peă careă îlă fixeaz ă
preferenţial,ă îndep rteaz ă fosfatulă deă peă enzim ,ă dară trebuieă administrateă înainteaă
îmb trâniriiăcomplexului.
 oxigenareaăorganismului,ăreaspiraţiaăartificial ,ăbronhoaspiraţia;

18
  combaterea eventualelor convulsii cu anticonvulsivante.

PARASIMPATOLITICE
Parasimpatoliticele se mai numesc:
- antagoniste M colinergice,
- anticolinergice, colinolitice,
- antiacetilcolinice,
- antimuscarinice,
- vagolitice.
Mecanismă deă acţiune:ă seă fixeaz ă peă receptorii M muscarinici din sinapsele
neuroefectoare parasimpatice, pe care îiăblocheaz împiedicândăformareaăcomplexuluiă
receptor-acetilcolina.ă Prină acestă mecanismă împiedic ă apariţiaă efecteloră
parasimpatomimetice ale acetilcolinei endogene sau exogene şiăaătuturorăsubstanţeloră
deătipăacetilcolin .ăNuăîmpiedic ăeliberareaăacetilcolineiăînăterminaţiileăparasimpatice.ă
Receptorii N nicotinici nuăsuntăblocaţiădeăparasimpatoliticeălaădozeăterapeuticeădarăpotă
fiăinfluenţaţiăînăanumiteăcondiţii.
Alcaloizii din solanacee: Atropa Belladona, Hyosciamus Niger, Datura
Stramonium.
Atropina

Este un racemic format dintr-unăamestecăînăp rţiăegaleădeăLăşiăDăhiosciamin .ă

Înă planteleă proaspeteă seă g seşteă maiă alesă Lă hiosciaminaă careă esteă activ ă
farmacodinamic. Atropina este esterul acidului tropic cu tropina sau cu tropanolul.

Efectele principale ale atropinei sunt: antisecretor, antispastic şiămidriatic.

 scadeăsecreţiaăsalivar ăcuăusc ciuneaăgurii,ăsete,ăgreutateăînădeglutiţie,ăiară

Efectul antisecretor:

înădozeămariăr guşeal ăşiăgreutateăînăvorbire;

 secreţiaă gastric ă esteă puţină influenţat ă deă atropin ă înă dozeă terapeuticeă şiă
esteă influenţat ă numaiă înă primaă faz ă deoareceă înă fazeleă urm toareă esteă
reglat ă prină mecanismeă hormonaleă (gastrin ).ă Dozeă mariă deă atropin ă potă
reduceă secreţiaă deă HClă înă perioadeleă interdigestive.ă Aceast ă acţiuneă esteă
maiăslab ălaăbolnaviiădeăulcerăgastro-duodenal.ăSecreţiaăgastric ăstimulat
prinăhistamin ,ăalcool,ăcafein ăesteădiminuat ădarănuăsuprimat ădeăatropin ;
 împiedic ăsecreţiaăsudoripar ;
 scadeăsecreţiaăbronşic .

 scade spasmele musculaturii netede, împiedic ă influenţaă stimulant a

Efectul antispastic:

nervilor parasimpatici, fiind considerat ă antispastic neurotrop,

antagonizeaz ă ă specifică acţiuneaă spstic ă aă neurotransmiț toruluiă ,ă

 laănivelulătubuluiădigestivăproduceărelaxareăşiăinhibareaămobilit ţiiăfazice.ă
acetilcolinei;

Areă acţiuneă inhibitoareă şiă asupraă tonusului,ă amplitudinii şiă frecvenţeiă

mişc riloră gastriceă şiă intestinale, scade peristaltismul gastro-intestinal.
Efectulăesteăşiămaiăevidentăasupraămişc riorăperistalticeăviolenteăproduse de
purgativele drastice sau pilocarpin ;

19
 antispasticămoderatăasupraăveziciiăşiăc ilorăbiliare,ăfavorizeaz ăretenţiaădeă
urin .ăAsupraăspasmuluiăc ilorăbiliareăprodusădeămorfin ăefectulăatropiuneiă
este maiăslabădecâtăalăteofilineiăsauăal nitriţilor.

 efect midriatic,ăcelămaiăuşorăvizibilăprinăaplicareălocal ;
Efecte la nivelul ochiului:

 dilatarea pupilei, -midriaza- seădatoreaz ăparalizieiămuşchiuluiăcircularăală

irisului, prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul muşchiului
neted circular alăirisului,ărezultîndărelaxarea/ paralizia acestuia;
 cicloplegia adic ă paraliziaă muşchiului ciliar ceea ce duce la aplatizarea
cristalinuluiăşiăîmpiedicareaăvederiiădeăaproape;
 împiedic ăreacţiaăpupilar ălaălumin ăgenerândăfotofobie;
 creştereaăpresiuniiăintraoculareăesteăconsecinţaămidriazeiăşiăaăcicloplegiei,
paralizieiă celoră doiă muşchiă circulară ală irisuluiă şiă ciliar. Se produce
îngreunareaă scurgeriiă umoriiă apoaseă prină canalulă Schlemă şiă aă spaţiiloră
Fontana datorit ărelax riiă(paralizieiăcelorădoiămuşchi).ăPrinăaceast ăacţiuneă
pot duce la glaucom, respectiv la agravarea galucomului.
Înă oftalmologie – efecteleă ă atropineiă suntă deă lung ă durat ă – 7ă zileă generîndă
fotofobie,ădeăaceeaăăseăutilizeaz ăderivaţiăcuăacţiuneămaiăscurt .(pt.ădiagnostic).

 tahicardie deoarece diminueaz ă controlulă vagală ală inimii, valoarea

Efecte cardiovasculare:

 atropina - poateădiminuaăbradicardiaăprodus ădeădigitalice;

tahicardiei fiindăînăfuncţieădeătonusulăvagal;

 suprim ăreflexeleăvagaleăcardioinhibitorii;
 înl tur ă bradicardiaă şiă tulbur rileă deă conducereă atrio-ventriculare de
origin ăvagal ;
 tensiuneaăarterial ăseămodific înămic ăm sur ;
 înădozeămariăproduceăvasodilataţieăperiferic ălaănivelăcutanat (mecanism de
termoreglareăprinăîmpiedicareaătranspiraţiei);
 puneăînălibertateăhistamina dinăţesuturi (alcaloid).

 stimuleaz ăcentrulărespiratorăînădozeăterapeutice;
Efecte centrale:

 dozeleăterapeuticeăauăacţiuneăexcitant ăslab ăasupraăcentrilorăbulbari;

 atropina – parasimpatolic, are -efecteăfavorabileăînăparkinsonism;
 înă dozeă mariă poate produce -agitaţieă psihomotorie,ă deprimareă central ,ă
com ,ădeprimareărespiratorie.

 înădozeăterapeuticeăstimuleaz ăcentrulărespiratorămaiăalesădac ăacestaăesteă

Efecte asupra aparatului respirator:

deprimatăprinădiferiteăinhibitoareăSNC,ăcrescândăfrecvenţaăşiăprofunzimeaă
respiraţiei;
 înă dozeă mariă produceă deprimareaă centruluiă respirator.ă Cândă centrul
respirator este intens inhibat atropina nu-l poate stimula,ă ciă dimpotriv ă îlă

 scadeăsecreţiaăglandelorăc ilorărespiratoriiăuscândămucoasele,ăefectulăfiindă
poate deprima suplimentar;

maiăintensăcândăsecreţiaăesteăexagerat ;
 înăcrizeleădeăastmăacţiuneaăeste maiăslab ădecâtăaăadrenalinei.

Utiliz ri:
 înăsialoree,ăăpentruă diminuareaăsecreţieiăsalivareăînăchirurgiaăgeneral ;
 antivomitiv,ăantigreţosăînăkinetopatii;
 chirurgia maxilo-facial ;

20
 la bolnavii tuberculoşi înă prevenirea transpiraţiei;
 preoperator (medicaţieă preoperatorie) pentruă aă împiedicaă arimiile,ă
bradicardia,ăhipotensiuneaădatorateăuneiăstimul riăvagaleăexcesive;
 înăgasto-enterologie,ăînăboalaăulceroas ;
 înăastmulăbronşicămaiămultăcaăadjuvant;
 ca antispestic, înă spasmeă aleă musculaturiiă netede careă însoţescă diferiteă
tulbur ri la nivelul aparatului digestiv, respirator, urinar fiind unul dintre
antispasticeleăceleămaiădesăutilizateăînăcoliciăbiliare,ărenale,ăveziculare;
 înă oftalmologieă înă examenulă funduluiă deă ochi, înă scopă diagnostică înă
tratamentul inflamaţiilorăirisuluiăşiăcorneei;
 înăparkinsonismăcombateărigiditateaăşiăhipersalivaţia;
 înăintoxicaţii cuăparasimpatomimetice:ăpilocarpin ,ămuscarin ,ăciuperciădină
genul Amanita muscaria.

Farmacocinetica:
Seă absoarbeă repedeă dup ă administrareaă parenteral ă sauă digestiv ă
difuzândă înă toateă organeleă şiă ţesuturile.ă Oă parteă seă transform ă înă ficată înă
metaboliţiă inactivi.ă Seă elimin ă peă caleă urinar ă 80%,ă 1/3ă nemetabolizat .
Iepureleă esteă maiă puţină sensibil laă atropin , secretândă oă enzim :ă atropin-
esteraz care inactiveaz ăăatropina.ă T1/2 = 12 – 38 ore.

Efecte secundare:

 laă nivelulă aparatuluiă digestivă scadeă tonusulă şiă peristaltismulă intestinală

- efecte secundare de tip atropinic-

ducândălaăconstipaţie;
 scadăsecreţiileămaiăalesăceaăsalivar ăcuătulbur riădeădeglutiţieăşiăafonie;
 scade tonusul vezicii urinare cu disurie;
 laănivelulăochiului:ămidriaz ,ăcicloplegie,ăfotofobie, glaucom sau agravândă
glaucomul.
Contraindicaţii:
 glaucom;
 ileus paralitic;
 adenomădeăprostat .

Intoxicaţiaă acută cuăatropin ăseămanifest ăprin:

 tahicardie;
 midriaz ;
 hiperemie;
 pieleăuscat ăcongestiv ;
 sete,ănelinişte,ăexcitaţieăpsihomotorie,ădezorientare.
Dozaăletal ăesteă80ă– 130 mg la adult.
Tratamentulă intoxicaţieiă seă faceă cuă sp l turiă gastriceă şiă administrareă deă
pilocarpin ă 10ă mgăs.c.ăpân ălaăapaiţiaăsecreţieiăsalivareăsauăneostigmin ă 1- 2
mg. i.v.

 sulfatădeăatropin ăfioleădeă1ămg, 0,25 mg;

Preparate:

 distonocalmă ceă conţineă alcaloiziă totaliă dină belladona,ă alcaloiziă dină cornulă

 diverseăproduseăăăconţin atropin ,ăpapaverin ăsauăalteăsubstanţeă.

secarei, Propranolol, Amobarbital;

21
 Scopolamina

Areă acţiuniă parasimpatoliticeă asem n toareă atropinei dar este un sedativ

psihomotor marcat, carater deprimant mai ales la nivel subcortical,areă propriet ţiă
antivomitiveă şiă esteă maiă eficaceă decâtă atropinaă înă kinetopatii.ă Înă tremur turileă
parkinsonieneă eă maiă activă decâtă atropina.ă Seă foloseşteă înă potenţareaă narcozei 0,25 –
0,5ămgăasociat ăcuă10ămgămorfin ăproducândăunăsomnăutilăînăpreanestezie.
Stimuleaz ă centrulă respiratoră acţiuneaă fiindă maiă intens ă decâtă aă atropinei.ă
Doze utilizate: 0,1mg – 0,5ă mgă parenterală şiă 0,5mg – 1 mg oral. Toxicitatea este
realtiv mare.ă Seă utilizeaz ă caă sedativă înă st riă deă agitaţieă motorie marcat şiă
preoperator.

Derivaţi semisintetici şi sintetici

Homatropina
Esteăesterulătropeineiăcuăacidulămandelic.ăSeăutilizeaz ăînăoftalmologieăavândă
avantajulăc ăefecteleăsuntădeădurat ămaiăscurt ( maxim 12-14 ore).

Ciclopentolat
Seăutilizeaz ăînăoftalmologie.

Tropicamida
Derivat sintetic cu acţiuneă midriatic ă scurt ă (6ă ore),utilizat ă frecventă înă
oftalmologie.
Tropeinele cuaternare
Sunt derivaţiă înă careă azotulă terţiară aă fost transformată înă azot cuaternar. Au o
liposolubilitateă maiă mic , deci nu au efecte centrale predominândă efecteleă
periferice,toxicitateămic

Ipratropiu (Atrovent)
Seă utilizeaz ă maiă alesă caă bronhodilatatoră subă form ă deă aerosoliă înă astmul
bronşic.Se pot asocia cu beta 2 stimulatoare.
, Tiotropiu șiăăOxitropiu sunt .utilizate tot ca bronhodilatatoare avind efect
mai prelungit, administrarea se face in acest caz o data pe zi.

Butilscopolamina (Scobutil) sau bromura de butilscopolamoniu,

Areăacţiuniăintenseălaănivelulămusculaturii netede, efect antisecretor marcat. Se
utilizeaz ăcaăantispasticămusculotropăcuăacţiuneăsporit ălaănivelăgenito-urinarădatorit ă
bloc riiă receptoriloră M colinergiciă laă careă seă adaug ă şiă oă ă component ă ganglionar .
Doze mari produc hipotensiune, tahicardie. Doza: 10 – 20ă mg.ă Esteă indicată înă
afecţiuniăspasticeăgastrointestinale, biliare, urinare , înăboalaăulceroas .

Oxifenoniu (Antrenil)
Areăoăabsorbţieăvariabil ădinătubulădigestiv fiind derivat de amoniu cuaternar,
are acţiuneă maiă slab ă dară deă durat ă maiă lung ă decâtă atropina.ă Influenţeaz mai mult
secreţiaă gastric ,ă nuă p trundeă înă SNC.ă Esteă indicată înă ulceră gastrică şiă duodenal,ă
gastrit ăhiperacid ,ăspasmeădigestive,ăst riăspasticeăaleăc ilorăurinare,ădismenoree.

22
 Oxifencicliminăă(Daricon)
Areăacţiuneădeădurat ămaiălung ădecâtăatropinaă(8ă– 12 ore), efect hiposecretor
şiăantispasticăintens.ă
Indicat ă înăulcer, gastroduodenite, colit ,ăspasmeăaleăc ilorăurinare.

Pirenzepin (Gastrozepin)
Esteăunăderivatătriciclicădeăbenzodiazepin .ăLaădozeăterapeuticeăinhib ămarcată
secreţiaă gastric ă f r ă aă aveaă şiă alteă efecteă anticolinergiceă datorit ă bloc riiă electiveă aă
receptorilor M1 deălaănivelulăplexuluiănervosădinăpereteleăstomacului.ăIndicatăînăulcer.ă
Înădozeămari poate bloca şiăreceptoriiăM2 producândăefecteă de tip atropinic.

Propantelina (Pro-Banthin)
Esteă ună antisecretor,ă antispastică careă înă dozeă mariă areă şiă acţiuneă asupraă
ganglionilorăvegetativiăşiăslabeăefecteăcurarizante.Durataăacţiuniiăesteădeă6ăore.
Doza: 15 – 30 mg de 1 – 4 ori pe zi oral.

Izopropamida (Priamid)
Areăacţiuneăspasmolitic ăînădozeădeă5ămg.

SUBSTAN EăCUăAC IUNEăGANGLIONAR

Laă nivelulă ganglioniloră vegetativiă seă faceă sinapsaă întreă fibraă preă şiă postă
ganglionar .ăMediatorulăchimicălaăacestănivelăesteăacetilcolinaăcareăacţioneaz ăasupra
receptorilor nicotinici. La acest nivel deosebim:
1. substanţeăstimulatoareăaleătransmisieiă– excitoganglionare- (dimetil fenil
piperaziniu ) f r ăimportanţ ăterapeutic ;
2. nicotinaăşiăcompuşiiăasemănători;
3. ganglioplegice – substanţeăcareăinhib ătransmisia la acest nivel.
Acetilcolinaă ceă seă elibereaz ă laă nivelulă terminaţiiloră acţioneaz ă peă receptoriiă N 1
producândă deschidereaă canaleloră deă Na+ cuă depolarizareă urmat ă deă repolarizareă cuă
eflux de K+.

Nicotina

Este un alcaloid care esteăobţinutădinăNicotianaătabacum.

Mecanismulădeăăacţiuneăesteă bifazic:
 înăprimaăfaz ăprinăfixareaăpeăreceptoriiănicotiniciăseăproduceădepolarizareaă
membranei celulei ganglionare cu favorizarea transmiterii influxului
nervos, ceea ce se traduce la nivelul organelor efectoare prin efecte
asem n toareăstimul rii fibrelor respective;
 înăfazaăaădoua,ălaădozeămariădatorit menţineriiăleg turiiăsubstanţ -receptori
esteă prelungit ă depolarizareaă ceeaă ceă corespundeă paralizieiă acesteia,ă deciă
imposibilit ţiiă transmiteriiă unoră noiă impulsuriă de la celula preganglionar ă
laă ceaă postganglionar .ă Înă periferieă acestă efectă seă traduceă prină inhibiţiaă

 mobilizeaz ăadrenalinaădinăceluleleăcromafineăaleăMSR;
organelor efectoare.

23
 stimuleaz ă apoi paralizeaz ăplacaămotorieădinămuşchiiăstriaţi;
 stimuleaz ă chemoreceptorii glomusului carotidiană declanşândă efecteă

 stimuleaz ăapoiădeprim ădiferiteăformaţiuniăneuronaleăînăSNC;

reflexe;

 la doze mici apare- oă acţiuneă deă tipă colinergic(parasimpatic)ă cu,

bradicardie,ă hipotensiune,ă bronhoconstricţie,ă creştereaă secreţiilor, efecte
antagonizateădeăatropin ;
 la doze mijlocii apareă tahicardie,ă hipertensiune,ă contracţieă apoiă paralizieă
intestinal ,ămidriaz ,ăstimulareaăchemoreceptorilorăşiăaăcentrilorăbulbariăcuă

 tremur turi,ăcreştereaăsecreţiilor,ătranspiraţii.convulsii,
polipnee,

 înă dozeă mari : 50-150 mg hipotensiuneă şiă paralizia musculaturii gastro-

 asupraămuşchilorăstriaţiăiniţialăstimulareăapoiăparalizie;
intestinale;

 asupraă SNCă înă dozeă miciă stimuleaz ă SNC-ulă şiă centriiă bulbari,ă centrulă
respiratoră esteă stimulată şiă indirect prină glomusulă carotidian.ă Înă dozeă mariă
aparătremur turi aleăextremit ţilor, rigiditate, convulsii tonico-clonice.
Moarteaăseăproduceăprinăparaliziaăcentruluiărespirator,ălaăcareăseăadaug ăefectulă
paralizantădirectăasupraămuşchilorărespiratori.
Doza letal ădeănicotin ăălaăomăadultăăesteăintreă100-150ămg.ă(ă1ătigar ăconţineă
aproximativ 6-8ămgănicotin ,dinăcareăseăabsorbăă1-4ămgăălaăfum tori.ă)

Substanţe asemănătoare nicotinei

Naturale

 stimuleaz ă glomusulă carotidian,ă stimulândă peă caleă reflex ă centrul

Lobelina

respirator.ăÎnădozeămariăproduceăefecteăcardiovasculareăşiăcentrale.ăă

 stimuleaz ădirectăşiăpeăcaleăreflex ăcentrulărespirator.

Citizina

 stimuleaz ădirectăşiăpeăcaleăreflex ăcentrulărespirator. Efecte cardiace: (+I)

Sparteina

inotrpă pozitiv,creşteă forţaă deă contracţieă aă miocardului, efect cronotrop

negativ(- Cr.)ă scadeă frecvenţaă miocardului, scade conducerea atrio-
ventricular efect dromotrop negativ (-D), scade excitabilitatea
miocardic , efect batmotrop negativ (-B), are acţiuneă antiaritmic .ă În
dozeămariăinhib /ădeprim centrul respirator.
Sintetice
Pimeclon (Karion) Are efectăanaleptic,ăstimulândăcentrulărespirator.ăUtilizată
înăasfixiaănou-n scuţilor.

24
 Ganglioplegice (deconectante ganglionare)


Ganglioplegicele
au afinitate pentru receptorii N1 -colinergici, dar nu au activitate
intrinsec
 inhib ătransmisiaăînăsinapseleăganglionareăf r ăoăstimulareăaăacestora
 impiedic ă depolarizareaă prină blocareaă receptoriloră N1, respectiv prin
blocareaăinfluxuluiădeăNaăacţionîndăînăprimaăfaz
 prină inhibareaă transmisieiă seă realizeaz ă oă descentralizareă aă organeloră
efectoare,ăceăafecteaz ăcelămaiămultăvasele.
 Ganglioplegiceleăîmpiedicîndăinervaţiaă,- produc oăvasodilataţieăperiferic ă
arteriolar şiăvenoas ,ăvaseleădeăcapacitanţ ădilatîndu-se scade întoarcereaă
venoas ălaăcordăşiădebitulăcardiac,ăscadeărezistenţaăperiferic ;
- sc dereaă rezistenţeiă perifericeă duceă laă hipotensiuneă arterial ă careă seă
accentueaz ă înă ortostatismă datorit ă faptuluiă c ă ganglioplegicele prin
blocarea receptorilor, împiedic ă acele reflexe presoare care cresc tonusul
înăvaseleărespectiveăcândăorganismulăesteăînămişcare;
 circulaţiaărenal ăscadeăiniţialăapoiărevineălaănormal;
 producăsc dereaătonusuluiă,secreţieiăşiăperistaltismuluiăintestinalăducândălaă
constipaţie;
 relaxeaz ăvezica urinar ,ăproducîndăretenţieăurinar ă;
 dilat ăvaseleăretiniene,ă scadătensiuneaăintraocular ă, chiar dac ăproduc
midriaz indirect ;
Seăutilizeaz ă:
 se utilizaez in tratamentul formelor maligne de HTA, în HTA complicat
cuăhemoragiiăşiăexudateăaleăfundului de ochi, cuăsemneădeăinsuficienţ ă
ventricular ăstâng ăăsauăînătulbur riăspasticeădigestive;

Compuşiăutilizaţi:ăă

 Derivaţiăcuaternariădeăamoniu :HEXAMETONIU, AZAMETONIU



Amine: MECAMILAMINA
Derivaţiădeăsulfoniu:ăTRIMETAFAN

Tulbur rileădeăperistaltismăpotăfiăcomb tuteăcuăNEOSTIGMIN

BlOCANTE NEUROMUSCULARE PERIFERICE

Subă acţiuneaă unuiă potenţială deă acţiuneă seă produceă depolarizareaă membranei,ă
deschiderea canalelor de Ca++ cu influx de Ca++ înăterminaţiaănervoas ăceădetermin ă
eliberarea acetilcolineiăînăcascad ăprinăfenomenulădeăexocitoz .ăăAcetilcolinaăajuns ăînă
fantaă sinaptic ă acţioneaz ă peă receptoriiă N2ă laă nivelulă pl ciiă motoriiă ceeaă ceă produceă
deschiderea canalelor de Na+ cu influx rapid de Na+ şiădepolarizare. Aceasta duce la
apariţiaăunuiăpotenţialănegativădeăplac ăcareădac ăatingeăunăanumităpragăseădeclanseaz ă
potenţialulă deă acţiuneă careă seă propag ă spre interiorul fibrei prin tubulii T spre
cisterneleăreticoluluiăsarcoplasmicădinăcareăseăelibereaz ăCa++.

25
 Calciul eliberat din depozitele intracelulare(R.E) seă leag de troponina C,
acestăprocesăconduceăprinămodific riăstericeă,ălaăă ataşareaădeătroponinaI (inhibitoare)
care elibereaz ă actina.Aceastaă seă leag ă deă miozin , datorit ă deplas riiă complexuluiă
troponin -tropomiozin , determinîndă contracţiaă muscular ,ă prină
glisarea filamentelorădeăactin -miozin ăcuăscurtatea fibrei musculare .
Contracţiaămusculaturiiăstriate ,ăcaăr spunsăalăcreşteriiăconcentraţieiădeăcalciuăă
intracelularăesteăasigurat ădeădou ăproteineăreglatoare,tropomiozinaăşiătroponina.
Troponinaăăareătreiăsubunit ţi
- Troponina C- detecteaz ămodificareaăconcentraţieiădeăcalciuăintracelular,
- Troponina I - seă leag ă deă actin ă ,inhib ă interacţiuneaă actineiă cuă miozina,ă
inhib ăhidrolizaăATP
- Troponina T – careă seă leag ă deă tropomiozin ,ă menţinîndă integritatea
complexului troponin -tropomiozin .
- Creştereaăcalciuluiăintracelularăădetermin ăşiăactivareaăATP-azei miofibrilare,
careăprinăhidroliz ăATP-uluiă,ăasigur ăăenergiaănecesar ăpentruăcontracţie.

Ach. ăăă N2ă influxăNa+ depolarizare......tubuliăTă ăCaă

++ . dinăă..R.E... .. .Ca-troponinaă ă contracţie

Inăacestăprocesăpotăinterveniiăurm toareleăsubstanţeămedicamentoase:
a) substanţeleăcuăacţiuneăpresinaptic
- toxinaăbotulinic -interfereaz ăcuăbiosintezaăsiăeliberareaăacetilcolinei
- anesteziceleălocaleăînădozeămari
- ioniiădeăMgăcareăinterfereaz ăcuăioniiădeăCaăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăă
b) substanţeăcuăacţiuneăpostăsinaptic -curarizantele care acționeaz ălaănivelulăpl cii
motoriiăproducândăinhibareaăcomplet ăaătransmisiei,
c) Dandrolenulă careă interfereaz ă cuă eliberareaă Caă dină cisterneleă reticoluluiă
sarcoplasmic.Seă utilizeaz ă înă hipertonieă muscular ă şiă hipertermieă malign
(declanşat ăînănarcoz ,ădatorit ăunorăreacţiiădeătip idiosincrazic )

Curarizantele sau blocantele neuromusculare

- relaxeaz ă şiă apoiă paralizeaz ă musculaturaă striat ă interferândă cuă funcţiaă deă
neurotransmiţ tor a acetilcolinei la nivelul pl cii motorii.
Dup ămecanismulădeăacţiuneăpotăfi:
1. antidepolarizante, sau pahicurare, competitive, antagoniste ale
acetilcolinei. Ele produc blocarea receptorilor N2 competitivă faţ ă de
acetoilcolin . Acetilcolinaă eliberat ă dină terminaţiaă motorieă vaă g siă
receptorii ocupati , nu mai produce depolarizarea membranei postsinaptice
deciănuăseămaiăproduceăpotenţialădeăacţiuneăşiăexcitaţie.
Acţiuneaă loră este antagonizat ă deă anticolinesteraziceă (Neostigmina) care
blocândă colinesterazaă împiedic ă inactivareaă acetilcolineiă şiă produceă
acumulareaăeiăînăfantaăsinaptic ăînăcantitaţiămari. Ionii de K pot contracta
muşchiulă curarizată producândă depolarizareaă membraneloră postsinapticeă
independent de mecanismul colinergic.
2. depolarizante, acetilcolinomimetice sau leprocurare: seă fixeaz ă peă
receptoriiăcolinergiciăădeălaănivelulăpl ciiămotorii,ăîiăstimuleaz ăproducând
depolarizare exprimat ă iniţială prină fasciculaţiiă musculare.ă Prelungescă

26
 stareaă deă depolarizareă ducândă laă ună fenomenă deă adaptareă ală membraneiă
dină jurulă pl ciiă terminaleă careă devineă oă zon ă inexcitabil ă prină careă
potenţialulă deă acţiuneă nuă seă maiă propag .ă Efectulă esteă potenţată deă
Neostigmin .Acesteă substanţeă auă oă molecul ă flexibil ă careă permiteă
fixarea pe receptori cuăconsecinţeăagoniste.
Înă afaraă pl ciiă motoriiă curarizanteleă blocheaz ă şiă joncţiuneaă dintreă fibreleă
nervoase motoriiă colinergiceă şiă fibreleă fusuluiă musculară diminuândă sauă suprimândă
creştereaă reflex ă ă aă tonusuluiă musculaturiiă striate.ă Aceasta contribuie la efectul lor
relaxant.

Relaxareaăşiă paraliziaădiferiţilorămuschiăstriaţiă seăfaceăîntr-oă anumit ă cronologie:

iniţialăămuşchiiămiciăăcuămişc riărapideăămuşchiiăăoculari ,cu diplopie
muşchiiăămimiciiă,ă
muşchiiămandibuleiă,
muşchiiăgâtuluiăşiămembrelor,
muşchiiătrunchiuluiăşiăintercostali
ultimul fiind diafragma.

Curarizante antidepolarizante

(membran- stabilizatoare,ăpahicurare,ăcompetitiveăfaţ ădeăacetilcolina)

 este un alcaloid din Chododendron tomentosum, un compus biscuaternar de

D-tubocurarina

amoniuă,ăîntreăatomiiădeăazotăexistîndăoădistanţ ădeă10-15ăAăăceeaăceăexplic ă

 absorbţiaă dină tubulă digestivă esteă nul ,ă practic nuă seă absoarbe,ă fiindă activ ă
afinitatea pentru receptorii N2.

doar parenteral. Seăadministreaz ăi.v.ăoădozaădeă0,15ămgă/kgcorp.

 efectulădureaz ă40-50ădeăminuteădatorit ăprocesuluiădeădistribuţie.
 eliminareaăseăfaceă60%ăsubăform ănetransformat ăpeăcaleărenal ă,ărestulăsubă
form ădeămetaboliţi.
Efecte:
Efecteleăseădezvolt ăînăfazeăintermediare:ămaiăîntâiă
-scadeăforţaăşiătonusulămuscularăcuăsenzaţieădeăoboseal ăşiăsl biciune,
- apoiăurmeaz ăfazaădeăatonie Bremer faz ăînăcareămişc rileăseămaiăexecut ,
- faza de paralizie I tip Vulpian înă careă individulă nuă poateă executaă mişc ri
voluntareăîns ăstimulareaăelectric ăaănervuluiămotorămaiădeclanşeaz ăcontracţia,
- faza de paralizie II tip Claude –Bernard cândă niciă stimulareaă electric ă aă
nervului motorănuămaiăproduceăexcitaţie.
Ceiă maiă sensibiliă suntă muşchiiă globuluiă oculară cândă apareă diplopia,ă apoiă
muşchiiăfacialiă,ăaiăcefeiă,ăgâtuluiăcuăc dereaăcapuluiă,ămembreleădinspreăparteaădistal ă
spreă ceaă proximal ,ă muschiiă intercostali,ă ultimulă fiindă diafragma, cu oprirea
respiratiei.

Mecanismădeăacţiune:
Blocarea receptorilor N2 colinergici sau Nm. Conducerea impulsului prin
nervănuăesteăafectat ,ămuşchiulăr mâneăexcitabilădeciăloculădeăacţiuneăesteăîntreănervăşiă
muşchiă ,ă laă nivelulă ă placiiă motorii. Sub influenţaă curareiă nuă seă dezvolt ă potenţialulă
negativădeăplac .

27
Interacţiuni:
Auălocăîntreăcurarizanteăşiăinhibitoriiădeăcolinesteraz ,ăefectulăcurareiăputândăfiă
antagonizat,ădeăc treăNeostigmina, care particip ăşiălaăantagonizareăprinăcompetiţieălaă
nivelul receptorilor N2. Alteăinteracţiuniăsunt cu anestezicele generale ( sinergism ) cu
unele antibiotice potăacţiona sinergic, la fel şiăcuăchinidina (antiaritmic) acţioneaz ă
sinergicăinhibândăinfluxulădeăNa+.

Efecte secundare / adverse

Deşiăacţiuneaăesteăselectiv ălaănivelulămuşchiului,ăacţiuneaăse poate extindeăşiă
asupraă receptoriloră N1ă cuă sc dereaă tensiuniiă arteriale. Determin ă eliberareă deă
histamin ădinăţesuturiăceăpoateăaccentuaăsc dereaătensiuniiăşiăbronhoconstricţia.
Indicaţii
Seăasociaz ăcuăanestezicele generale pentru relaxarea musculaturii striate.
Seăpoateăfolosiăînăconvulsii,ăînătetanusăşiăînăpsihiatrie.

Compuşii de sinteză:

 Auătreiăatomiădeăazotăcuaternariăînămolecul ăşiănuădetermin ăeliberareaădeă

Galamina,Flaxedil

histamin ,ănuăscadătensiuneaăarterial ăşiănuăauăefectăganglioplegic.

 Are efect atropinic la nivelul cordului – poate produce tahicardie.
 Eliminareaăseăfaceănetransformatăpeăcaleăurinar .ă
 Potenţaădeă1/5ăoriămaiămic ădecâtăD-tubocurarina

 Areăoăpotenţ ăde 5ăoriămaiămareădecâtăD-tubocurarina

Pancuroniu (Pavulon)

 Seăutilizeaz ăînădozeădeă2-3ăpîn ălaă7ămgăăi.v.

 Nuă elibereaz ă histamin ă ,ă nuă produceă hipotensiuneă ciă chiară tahicardieă şiă
creştereaătensiuniiăarterialeă.
 Seămetabolizeaz ă20%ărestulădeă80%ăseăelimin ăprinăurin .
 Durata deăacţiuneăesteădeă50-60 minute.

 Acţiuneaădureaz ă20-30 de minute

Vecuroniu ( Norcuron)

 potenţ ăaseman toareăD-tubocurarinei

 seăelimin ăpeăcaleăbiliar ăşiăînăm sur ămaiămic ăpeăcaleărenal .
Alcuroniu
-preparat foarte potent –doze 12-20 mg
Altracuroniu
-doze -25-35 mg

Curarizante depolarizante

(antirepolarizante, leptocurare, acetilcolinomimetice)

Acţioneaz ă bifazic,ă înă primaă faz ă stimuleaz ă receptoriiă N2ă ,apoiă menţinîndu-se pe
receptori,prelungesc starea de depolarizare, ceea ce va duce la fenomenul de adaptare
ală membraneiă ă dină jurulă pl ciiă terminale,ă devenindă oă zon ă inexcitabil ,ă prină careă
potenţialulădeăacţiuneănuăseămaiăpropag ,astfelăproducărelaxareaămusculaturiiăstriate.

28
  Produceăoădepolarizareăprelungit ,ănuăseăpreaăfoloseşteădinăacest motiv
Decametoniu

 In scopuri terapeutice s-a dovedit mai activ .

Succinilcolina (Suxametomiu)

 Din punct de vedere chimic este acidul succinic esterificat la ambele capete

 Mecanismulădeăacţiuneăesteăasem n toar fazei a II –aădeăacţiuneăaănicotinei.ă

cu rest de colina.

 Acţioneaz ă printr-oă depolarizareă persistent ă aă pl ciiă motorii,ă stimuleaz ă

contracţia iniţial,ăapoiăăproduceă paralizie.
 Fiind un ester de colina este sciindat rapid de pseudocolinesteraza din
plasma sanguin .(poate produceăreacţieăidiosincrazic ă– apneeătoxic ă)
 Efectulăseăproduceăînăurmaăuneiădepolariz ri persistente.
 Paraliziaăesteăprecedat ădeăcontracţii fasciculareăşiăinhibareaărespiraţiei
 Efectulăseădezvolt ărapid, cuădurat ăscurt ă5ăminute, nuătreptat,ăşiănuăeste
antagonizatădeăinhibitoriiădeăcolinesteraz .
 Laătrezireăbolnavulăareăsenzaţieădeăfebr ămuscular

IndicaţiiI:ă înă psihiatrie,ă înă convulsii, înă anestezieă chirurgical ă pentruă relaxareă
muscular .

MEDICA IAăăăADRENERGIC

Domeniul adrenergic cuprinde: neuronulăpostganglionarăşiăceluleleăcromafineă

dinămedulosuprarenal .ă
- laă nivelulă terminaţiiloră neuronaleă seă elibereaz ă adrenalin ă şiă
noradrenalin ,
- înăceluleleăcromafine din MSR seăsecret ăadrenalin ăşiăcantitaţiămiciă
de noradrenalin .
Componentaă nervoas ă cuprindeă neuroniiă şiă sinapseleă ceă folosescă caă mediatoră

 Noradrenalina careă functioneaz ă caă mediatoră chimică laă nivelulă

chimic o serie de catecolamine:

sinapselorăsimpaticoăterminaleăşiăaăunorăsinapseădinăSNC
 Adrenalina mediator la nivelul unor sinapse SNC
 Dopamina mediator chimic la nivelul unor sinapse din creier ( sistemul
limbică,ăextrapitamidală,ăhipotalamus)ăşiădinăperiferieă(ăteritorulăvaseloră
splahniceăşiărenale).
1. Biosinteza noradrenalinei.
Catecolamineleă suntă sintetizateă în organism pornind de la un aminoacid:
tirozina înăcitoplasmaăneuronilorăadrenergiciăşiăaăcelulelorămedulosuprarenalei.
Tirozina eăhidroxilat ăîn dopa care este decardoxilat ălaă dopamină şiă careăprină
beta-hidroxilareă formeaz ă noradrenalina. Prin N metilareă seă formeaz ă
adrenalina. Înă afaraă sintezeiă catecolamineleă ajungă înă terminaţiileă nervoaseă şi
prinăcaptareădinăfantaăsinaptic .

29
 Biosinteza noradrenalinei

2. Stocarea
Noradrenalina eă depozitat ă subă form ă inactiv ă legat ă probabilă deă ATPă înă
veziculele granulareă conţinuteă înă terminaţiileă adrenergiceă (fiecareă vezicul ă
cuprindeă ccaă 15000ă moleculeă deă mediator).ă Înă plusă miciă cantit ţiă deă
noradrenalină seăg sescăînăcitoplasmaăterminaţiilorănervoaseăadrenergiceăîntr-o
form ăprotejat ădeăinactivareaăenzimatic .
3.Eliberarea
Seă datoreaz potenţialuluiă deă acţiuneă careă determin ă depolarizareaă membraneiă
presinaptice cu influx de Ca++ careă duceă laă exocitozaă veziculeloră şiă eliberareaă
mediatoruluiăchimicăînăfantaăsinaptic .
4. Acţiuneaăpeăreceptori
Noradrenalina eliberat ăseăfixeaz ăpeăreceptoriiăadrenergiciăsituaţiăpeămembranaă
postsinaptic .ă Consecutivă suntă declanşateă reacţiiă biofiziceă şiă biochimiceăînă lanţă
responsabile de efectul asupra structurilor postsinaptice
.Seăcunoscădou ătipuriădeăreceptori:ăalfa (alfa1 , alfa 2)
beta ( beta1, beta2, beta 3,

Eiăsuntălocalizaţiăînămembraneăpostsinapticeăsauăpresinapticeăadrenergiceădarăşiă
înă ţesuturiă careă nuă primescă inervaţieă simpatic ă (alfa2 la nivelul plachetelor
determin ăagregareăplachetar ă)

30
 alfa1 alfa2 beta1 beta2
Muşchiiă netezi înmMembraneleă
din În membranele Presinaptic
vase, mucoase, presinaptice postsinaptice din
ochi, capsula terminale cord, lipocite, În membranele
splenic , piele , creier, tesut adipos, postsinaptice
(postsinaptic) Postsinaptic la intestin efectoare din
muşchiănetezi muşchiiă ă neteziă
niv. trombocite , dină bronhii,ă şiă
lipocite, vase, miometru,
ficat, uter.

Receptoriiăbeta3ăseăg sescălaănivelul adipocitelor.

Hormoniiă tiroidieniă crescă num rulă receptoriloră adrenergici,ă estrogeniiă

favorizeaz ă formareaă receptoriloră alfaă şiă progesteronulă favorizeaz ă formareaă
receptorilor beta.

 activareaăcontinu ăaăreceptorilorăduceălaăsc dereaădensit ţiiăreceptoriloră

Reglarea nr. receptorilor

 oăblocareăcontinu ăaăreceptorilorădetermin ăoăcreştereăaădensit ţiiă

prin fenomenul de down-regulation.

receptorilorăadic ăăup-regulation.

5. Inactivarea
Seă realizeaz ă prină recaptareaă noradrenalinei( ună procesă activ,ă înă membraneleă
fibrelor nervoase ),deăc treăpompaăaminic uptake 1, sau uptake 2 .
Biotransform rileăseărealizeaz ăsubăinfluenţaăaătreiătipuriădeăenzime:ă
 MAO –monoaminooxidaza din mitocondrii
 COMT- catecol-orto-metil-transferazaădinăcitoplasm
 sintetaze.
Noradrenalina sufer ă ună procesă deă metilareă catalizată deă COMTă siă formeaz ă
normetanefrina. Noradrenalina liber ă dină terminaţiileă nervoaseă esteă iniţială
dezaminat ă oxidativ subă influenţaă MAOă cuă formareaă aldehideiă corespunz toare,ă ceă
formeaz ă apoiă acidul dehidroximandelic sau vanilmandelic, principalul produs de
eliminare. Seăelimin ăzilnică2ămgă de acid vanilmandelic.
Metabolizareaă intraneuronal ă aă catecolamineloră eă impiedicat ă deă IMAOă ,ă
inhibitori ai monoaminoxidazei. Aceast ă acţiuneă laă nivelulă creieruluiă determin ă
acumulare de noradrenalină laănivelulăunorăsinapseăcuăconsecinţeăantidepresive.

6. Reglareaăeliberării.
Seărealizeaz ăprinăreceptoriiăpresinapticiăastfelă:
 prin receptorii alfa2 presinapticiă esteă inhibat ă eliberareaă noradrenalinei

 prinăreceptoriiăbeta2ăpresinapticiăăeăfacilitat ăeliberarea noradrenalinei (prin

(feed-back negativ)

 angiotensinaăstimuleaz ăeliberareaădeănoradrenalină
feed-back pozitiv)

 opioideleăinhib ăeliberarea NA
 receptoriiănicotiniciăstimuleaz ăeliberareaăNA

31
  receptoriiămuscariniciăinhib ăeliberarea NA

Cuplareaăreceptorilorăcuărăspunsulăcelular

Efectele alfa1
SuntăatribuiteăcreşteriiăconcentraţieiăionilorădeăCaăintracelularăprinăintermediul
PIP2 Consecutiv sunt activate fosfochinaze Ca-dependenteă şiă seă producă fosforil riă
responsabile de efect. Stimularea receptorilor alfa1 prin proteina Gq cresc activitatea
fosfolipazeiăCăcareăscindeaz ăPIP2 în IP3 şi DAG. IP3ădetermin ăeliberareaădeăCa++
din reticolul sarcoplasmicăcuăcreştereaăconcentraţieiăionilorădeăCaăintracelularăceeaăceă
duceă laă activareaă proteinchinazeloră dependenteă deă calmodulin ă şiă formareaă
complexului Ca-calmodulin . Acestaă acţioneaz ă peă kinazaă lanţuluiă uşoră ală miozinei
(MLCK)ă careă fiindă activat ă duceă laă fosforilareaă lanţului,ă fenomenă responsabilă deă
reacţiaă celular ă (ă glisareaă celoră dou ă filamenteă deă actin ă şiă miozin ă )ă ducîndă laă
contracţie. DAGă activeaz ă fosfochinazeă careă prină fosforilareaă altoră proteineă suntă
responsabileă deă susţinereaă r spunsuluiă celulară înă timp. Înă muşchiulă striată creştereaă
concentraţieiă deă Caă duceă laă formareaă unuiă complexă cuă troponina,ă genreândă r spunsă
contractil. IoniiădeăCaăactiveaz ăATP-azaămiofibrilar ăcareăprinădesfacereaăATP-ului
furnizeaz ăenergiaănecesar ăcontracţiei.

Efectele alfa2
Corespundă inhib riiă adenilat-ciclazei. Inhibarea acesteia se face prin
intermediul unei proteine reglatoare Gi, GTP dependente,ă determinândă micşorareaă
AMPc în celule, favorizândăcontracţiaămuşchilorănetezi.

Efectele beta
Produc stimularea adenilat ciclazei prin intermediul altei proteine reglatoare
Gs (stimulatoare ) GTPă dependent . Cantitateaă crescut ădeăAMPcă careăseăformeaz ,
activeaz ă proteinchinazeă ceă producă fosforilareaă altoră proteineă importanteă pentruă
metabolism, pentru unele funcţii celulareă şiă pentruă permeabilitateaă membranar .
Astfelă seă explic ă efecteleă betaă metaboliceă (reştereaă glicogenolizeiă şiă lipolizei),ă
contracţiaă miocardic (beta1).ă Înă bronchiiă şiă în vase (beta2) fosfochinazaă activeaz ă
Ca-ATP-aza ce produce sechestrare şi extruzie de Ca++ ceeaăceăădetermin relaxare.
Înă miocard (beta1) seă activeaz ă prină fosforilareă oă protein ,ă numit ă calciductin care
duce la deschiderea canalelor de Ca++ cu influx de Ca++ înă fibraă miocardic ă şiă
contracţie.

Clasificareaămedicaţieiăadrenergiceă

- Simpatomimetice -
- alfa ,beta stimulatoare
- alfa stimulatoare ,predominant
- beta stimulatoare neselective
- beta 2 stimulatoare selective
- Simpatolitice
- alfa simpatolitice
- beta simpatolitice
- neurosimpatolitice

32
 • , - STIMULATOARE:
SIMPATOMIMETICE • ADRENALINA;
• DOPAMINA;
• ETILEFRINA;
• EFEDRINA.
•  - STIMULATOARE:
 utilizate sistemic:
• NORADRENALINA;
• FENILEFRINA.
 utilizate local:
• NAFAZOLINA;
• OXIMETAZOLINA;
• XILOMETAZOLINA
•  -STIMULATOARE:
  -stimulatoare neselective:
• IZOPRENALINA;
• ORCIPRENALINA;
  1-stimulatoare selective:
• DOBUTAMINA.
  2-stimulatoare selective:
• FENOTEROL;
• TERBUTALINĂ;
• SALUTAMOL;
• ISOXSUPRINĂ ....

SIMPATOMIMETICE
Suntă substanţeă ceă provoac ă efecteă asem n toareă stimul riiă nerviloră simpaticiă
acţionândă agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Din punct de vedere al
mecanismuluiăseăîmpartăînătreiăgrupe:
 directe-careăacţioneaz ădirectăpeăreceptoriiăaderenergiciă.ăăEleăpotăfiă
predominant alfa sau predominant beta-adrenergice. Efectele lor sunt
poţentateăprinădenervareăsimpatic .
 indirecte- actioneaz ăprinăeliberareădeănoradrenalin ădinăcitoplasm ăînă
fantaăsinaptic ă Efecteleălorăsuntămicşorateăsauăanulateăprinădenervareă
simpatic .
 mixte – efedrina
Dup ănum rulăgrup riloră–OHădinămolecul ăavem:
 derivaţiă dioxifeniliciă ceă prezint ă dou ă grup riă oxidrilă şiă suntă :ă
adrenalina, noradrenalina, dopamina. Suntă compuşiă instabiliă uşoră
oxidabili,ă cuă durat ă scurt ă deă acţiune. Grup rileă -OHă determin ă
creştereaă polarit ţiiă moleculeiă îngreunândă trecereaă prină membraneă

 derivaţii monofenilici- suntăcompuşiă maiăstabili,ăseăpotă administraăşiă

deci au efecte centrale slabe.

peă caleă oral ă ,ă cuă acţiuneă maiă blând ă ,ă dară maiă puţină intens .(ă ex.ă

 derivaţiiă feniliciă f r ă grup ri- OH . Dină aceas ă categorieă faceă parteă

fenilefrina)

efedrina cu propriet ţiă simpatomimeticeă mixte , stabil ă şiă cuă oă

liposolubilitate mare ceea ce produce efecte centrale importante.

33
 Relaţiiăstructurăăchimică- activitateăfarmacodinamică.

Scheletulădeăbaz este fenil-etil-amina. C6H5-CH2-CH2-NH2

- Gruparea - OHăînăpoziţiaă beta favorizeaz ăfixareaădirect ăpeăreceptori.
- Ad ugareaăunuiăradicalăCH3ăprelungeşte, darăscadeăintensitateaăacţiunii.
- GrupareaăNH2ăliber ăfavorizeaz ăfixareaăpeăreceptoriiăalfa.
- PrezenţaăCH3ălegatădeăgrupareaăNH2ăfaceăcaălegareaăs ăseăfac ăpeăambele
tipuri de receptori.
- CândălaăNăesteăsubstituit cu - propil, izopropil avem compusi cu acţiune
betaăselectiv
- Derivaţiiălevogiriăsuntămaiăactivi.

Utiliz riăterapeutice:



cardiostimulator, vasoconstrictor (alfa,beta)


vasodilatator, bronhodilatator(beta2)
uterorelaxant( beta 2 în afara sarcinii)
 cuăacţiuneăsistemic

SUBSTAN Eă ALFA ŞI BETA STIMULATOARE

Adrenalina (Epinefrina)
Esteăunăcompusăinstabilăseăoxideaz ăuşorălaăadrenocromăcuăefecteăpsihotoxice.
Acţiuneaăesteădeădurat ăscurt , T1/2=2min(i.v.).Dup ăadministrareăs.c.vasoconstricţiaă
produs ăîiăprelungeşteăefectul.Peăcaleăoral ănuăeste activ .
Efecte:
Cardiace – efecte B1 adrenergice-
 laănivelulă corduluiăcreşteăcontractibilitateaădatorit ăinfluxuluiăsporită deăCaă

 creşteă frecvenţaă cardiac (efect cronotrop + ) la nivelul nodului sinusal,

(efect inotrop+)

accelereaz ă procesulă deă depolarizareă prină favorizareaă influxuluiă deă Naă şiă

 creşteă vitezaă deă conducereă datorit ă depolariz riiă maiă rapideă şiă scurt riiă
Ca.

 creşteă excitabilitateaă fibreloră putândă generaă extrasistoleă şiă aritmiiă ( efect

perioadei refractare (dromotrop +)

 creşteă consumul de O2 al miocardului , in pofida efectului coronaro-

batmotrop+)

dilatator . Poateăduceălaăhipoxieărelativ ălaănivelulămuşchiuluiăcardiac

 la efectul inotrop + pot contribui şi receptorii alfa.

 prin receptorii alfa 1- seăproduceăvasoconstricţieăarteriolar ăşiăvenoas ă

Vasculare

marcat ăînăvaseleăcutanateă,ămezenterialeăşiărenale.
 efecte prin receptorii beta2, seăproduceădilataţieălaănivelulăcoronarelor ,
vaselorădinămuschiiăstriaţiăşiăhepatic.
 laădozeămiciăavemăr spunsăbeta,ăcardiostimulare,ăcoronarodilataţie,
 laădozeămariăavemăr spunsăalfa, la nivel vascular-vasoconstricţie,
Modificăriăhemodinamice

34
  laădozeămiciăcreşteămasaăsanguin ăcirculat ăf r ăefecte tensionale marcate
 laădozeămariăcreşteătensiuneaăarterial
 creşteădebitulăcardiac

 acţiuneăbronhodilatatoareăprinăbetaă2
Efecte asupra musculaturii netede

 la nivel intestinal efecte inhibitoare prin alfa 2, beta1

 vezicaăurinar ă–relaxarea vezicii( beta) şiăcontracţiaăsfinctereloră(alfa)
 la nivelul uterului negravid-relaxareă (beta)ă ,ă şiă peă celă gravidă contracţieă

 la nivelul ochiuluiă contracţiaă muşchiuluiă radială ală irisului (alfa1) duce la

(alfa)

midriaz şiă relaxareaă muşchiuluiă ciliară (beta).ă Muşchiulă neted al pleoapei

prinăcontracţieăproduceăridicareaăpleoapei.
 alteăefecte:ămuşchiiădinăfoliculiiăpiloşiă–seăproduceăpiloerecţieă“pieleădeă
gâsc ”
 contracţiaăcapsuleiăsplenice

 creşteămetabolismulăbazalăcuă20-30%
Efecte metabolice

 creşteăglicemiaăînăurmaăaccentu rii glicogenolizei hepatice (beta)

 creşteănivelulăacizilorăgraşiăliberiăprinăactivareaălipolizei
 stimulareaăeliber riiădeăACTH

 apară datorit ă permeabilit ţiiă bariereiă hematoencefaliceă înă regiuneaă

Efecte central-nervoase

 anxietate,ăsenzaţieădeăteam
talamusului

 excitaţieăpsihic ,ătremur turi , convulsii

 seă stimuleaz ă axulă hipotalamo-hipofizar cu eliberarea cortico-releasing

Efecte endocrine

factor- ului careăelibereaz ăACTHădinăadenohipofiz ă.Acestaăactioneaz ăpeă

corticosuprarenal ăcuăeliberareădeăcortizonăşi hidrocortizon (cortisol)..
 creşteăsecreţiaădeăinsulin ă(beta)
 creşteăsecreţiaădeăglucagon
 la nivelul ţesutului adiposăscadeălipolizaă(alfa2)ăcreşteălipolizaă(beta 3)

Utilizări:
 Vasoconstrictor local înăanesteziiălocale,ăcaădecongestionantăpeămucoaseă
inflamateă,ăhemostaticăînăsânger riăcapilare
 Peăcaleăsistemic ăseăutilizeaz ă:
 înăşocăanafilactic, contraindicat ă în toate celelalte forme de şoc,
 resuscitareăcardiac , înăstopăcardiac
 combaterea crizei de astm
 înăoftalmologie,ăcaămidriatic
Doze: s.c. 0,5-1 mg, i.v. 0,1-0,2 mg.

 seă datoreaz ă stimul riiă metabolismuluiă miocardică şiă ritmuluiă cardiac,

Efecte secundare/adverse:

palpitaţii,ădureriăprecordiale,
 efecteăcentrale:ătremur turi,ăanxietate
 înăsupradozareăaparăintoxicaţiiăcu:ăconvulsii,ăaccentuareaăefectelor centrale,
leşină ,ă hipertensiuneă excesiv , ce duce laă insuficienţaă ventricular ă stîng ă ,ă

35
 staz , cu edem pulmonar acut (datorit acumul riiă excesiveă deă lichidăă
interstiţialăşiăp trunderiiăsaleăînăalveole-- printr-oăafecţiuneăăcareăproduceăoă
presiune capilar ă pulmonar excesiv ă -- datorat ă ă înă principală uneiă
disfuncţiiăcardiaceăstîngi)
 stimuleaz ă centriiă deă comand ă ectopici, generândă tahicardieă tulbur riă deă

 aritmii cardiace la hipertiroidieni , la ceiăcuăafecţiuniăcardiaceădegenerativeă

ritm.

şiădeăasemeneaătahipneeăşiădispneeămaiăfrecventălaăhipertensivi,
 laăastmaticiăăpoateăap reaătoleranţaădup ăadministr riărepetate,ăfrecventeăceă
duceă laă m rireaă dozeiă cuă fenomeneă deă r uă astmatică prină accentuareaă
bronhoconstricţiei.

Contraindicaţii:
 HTA, hipertiroidie,
 ateroscleroz
 infarct miocardic
 aritmii ventriculare
 insuficienţ ăcardiac ă
 insuficienţ ăcirculatorieăcerebral
 angin ăpectoral
 st riădeăşoc
 parkinsonism
 glaucom

Precauţii:
 b trâni
 hipertiroidieni
 diabetici
 astmatici cu boli cardiace

Interacţiuni:
 favorizeaz ă efectulă aritmogenă laă ceiă trataţiă cu:ă halotan, ciclopropan ,

 alfa-blocantele, fenotiazinele, butirofenonele,ă diminu ă sauă inverseaz ă

digitalice.

 asocierea cu hormoni tiroidieni poate determina crize anginoase la cei cu

efectul presor al adrenalinei

insuficienţ ăcoronarian .
 asocierea adrenalinei cu cofeina sau pentetrazol poateă duceă laă apariţiaă
edemului pulmonar acut

Preparate:
Adrenalina soluţieă1/1000
Adrenalinăăclorhidricăăutilizat ăcaăvasoconstrictorălocalăasociat ăcuăanesteziceălocaleă
înăconcentraţiiă1:50.000ăsauă1:200000.
Doze: s.c. 0,5-1mg , i.v. 0,1-0,2mg

36
Etilefrina ( Effortil)

Areă efecteă directeă alfaă şiă betaă adrenomimeticeă predominândă celeă beta. Creşteă
tonusulă vascular,ă creşteă debitulă cardiac.ă Efectulă eă mai blândă şiă maiă durabil,ă adic ă
hipertensiuneaăseăinstaleaz ămaiălent,ădurataăefectelorăcirculatoriiăfiindădeă7-9 ore.

Indicaţii:
 st riăhipotensiveă
 hipotensiuneăortostatic , trumatisme

Contraindicaţii:
 cardiopatieăischemic
 hipertiroidie
 insuficienţ ărenal

Preparate:
Effortil comprimate 5 mg
Drajeuri retard 25 mg
Fiole 10 mg
Soluţieăuzăinternă10mg/ml

Efedrina

EsteăunăalcaloidădinăEphedraădistachia,ăformaălevogir ăfiindămaiăactiv .
Mecanismădeăacţiune:
 acţioneaz ădirectăstimulândăreceptoriiăalfaăşiăbetaă
 indirectă determinândă eliberarea noradrenalinei din stoc, ceea ce duce la
apariţiaă tahifilaxieiă datorit ă epuizariiă stoculuiă deă noradrenalină din
axoplasm .

 vasoconstricţie
Efecte:

 creştereaăfrecvenţeiăşiăforţeiădeăcontracţieăcardiac
 hipertensiuneaă laă dozeă terapeuticeă seă instaleaz ă lentă 2-4ă oreă şiă nuă este
urmat ădeăhipotensiune.
 repetareaăadministr riiăduceălaădiminuareaătreptat ăaăefectuluiă– tahifilaxie
 acţiuneaăhipertensiv ăeste diminuat ăsauăanulat ădeăalfaăblocante
 bronhodilataţieă maiă slab ă decâtă dup ă adrenalină dară creşteă capacitateaă
vital ămaiăalesălaăastmatici
 stimuleaz ă SNC,ă centrulă respirator, ducândă laă tahipnee,ă cuă creştereaă
amplitudiniiărespiraţiei
 scadeătonusulăşiăperistaltismulăgastric
 midriaz ăcuăcicloplegieămaiăslab
 stimularea miometrului gravid (alfa)
 retenţieăurinar
 hiperglicemie

Indicaţii:
 vasoconstrictor general
 înăsupradoz ri cu inhibitoare SNC

37
  hipotensiuneăcronic
 ca vasoconstrictorălocalăpentruădecongestionareaămucoaseiănazaleăînărinite
 caăbronhodilatatorăînăastmulăbronşicăcaătratament de fond şiăpreventivăîntreă
crizeă sc zândă intensitateaă crizelor, nuă seă utilizeaz ă înă combaterea

 înăsaculăconjunctivalăpentruăacţiuneămidriatic
crizelor,!!!

 bloc cardiac( sindrom Adams-Stockes), putândă restabiliă conducereaă

 p trunde in SNC având acţiune stimulatoare pe centrii vitali din bulb

atrioventricular

 are efect de trezire, util înăenuresisănocturn

Contraindicaţii:
 HTA
 leziuni miocardice
 insuficienţ ăcardiac
 hiperexcitabilitate SNC
 hipertiroidism

Precauţii:
 cardiopatie ischemic

Doze:20-50ămgăpeăcaleăsistemic , 1-5% local

Dopamina – utilizat ăînăurgențe

Catecolamin ăcuăefectădeăactivareăalfaăşiăbeta.
Acţioneaz ăşiăreceptoriiădopaminergici,
 chiară laă dozeă miciă 10ă micrograme/kg/corpă stimuleaz ă receptoriiă beta1ă dină
cord cu stimulareă cardiac ,ă creştereaă forţeiă deă contracţie,ă aă frecvenţei,ă aă
conduceriiă atrioventriculareă şiă aă debituluiă cardiac. Dilat ă vaseleă renale,ă
mezenterice,ă coronarieneă ,ă cerebraleă ă atâtă prină activareaă receptoriloră betaă
dinăvaseăcâtăşiăprinăactivarea receptorilor dopaminergici din periferie. Prin
aceastaă creşteă debitulă urinar,ă creşteă diurezaă şiă natriureza.ă Nuă influenteaz ă
rezistenţaăperiferic ătotal .
 Înă dozeă mariă (ă pesteă 15ă microgrameă /kg/corp)ă are efect alfa stimulator
(crescărezistenţaăperiferic ătotal ,ăproducăvasoconstricţie).ă
 DopaminaăesteăunămediatorăchimicăînăSNC,ăconcentraţiaăsaăfiindăsc zut ăînă
Parkinsonism. Inhib ăeliberareaăprolactinei.
Utilizări:
 şocărefractarălaăterapiaădeărefacereăhidroelectrolitic ,
 şocăcardiogenă(asociat ăcuăalteămedicamenteăpresoareăşiăcuădiuretice)
 şocăcuăoligurieăşiărezistenţ ăperiferic ănormal ăsauăsc zut
 şocăseptic
 înătulbur riăhemodinamiceădinătraumatisme
 chirurgiaăcardiac
 prinăcreştereaădebituluiăcardiacăamelioreaz ăcirculaţiaărenal

Doze:
-mici 2-5 micrograme /kg/corp/minut

38
-mari 10-20 micrograme/kg/corp/minut
-seădescompuneărepede,ăTă½=2ăminuteăi.v.

Preparate:
Dopamin ă–fioleă0,5ă%ădopamin ăclorhidric
- fiole 0,05 g la 10ml

Dobutamina
Acţioneaz ăpeăreceptoriiăbetaă1ădinăcord.

SIMPATOMIMETICE ALFA STIMULATOARE

Noradrenalina (Norartrinal, Levarterenolum)

Laăadministrareăproduceăefecteădeătipăalfa.ăReprezint ă10-18 % din
catecolaminele medulosuprarenalei.

 vasoconstrictorăsistemicămaiăselectivădecâtăadrenalina
Efecte:

 creşteă tensiuneaă arterial ă cuă bradicardie reflex sauă frecvenţ ă cardiac ă

nemodificat ,ădebităcardiacăpuţinăcrescutăsauănemodificat
 scade fluxul sanguin hepatic, renal, mai redus înămuşchiiăstriaţi,
 scade volemia
 nu are efect bronhodilatator
 toate efectele metabolice sunt mai slabe faţ ădeăadrenalin

 injectarea paravenoas ăproduceănecroz ătisular ă(care seătrateaz ăcuăNaClă+ă

Efecte adverse:

hialuronidaz ă+ăăăprocaina sau fentolamina)

 rareoriăproduceăstimulareăSNCăcuăanxietate,ăcefalee,ătranspiraţie
 înăsupradozareăproduceăHTA,ădureriătoracice,ătranspiraţii.

Utilizări:


hemoragii, traumatisme


supradozare cu deprimante SNC, ganglioplegice


arsuri severe
esteăfoarteăeficaceăînăinsuficienţaăcirculatorieădeătipăhipoton (( R↑PT)

Contraindicaţii:
 şocăhipovolemic, undeătrebuieărefacut ămaiăîntâiămasaăcirculant
 aterosclerozaăundeăagraveaz ătulbur rileăcirculatoriiă
 aritmii cardiace
 hipovolemie
Interacţiuni:
 cresc efectul presor al noradrenalinei: antidepresivele triciclice, reserpina,

 scad efectul presor al noradrenalinei: alfa adrenoliticele, salureticele

guanetidina, metildopa

39
Preparate:
Noratrinal-fioleă1mlăsoluţieă2/1000ăsiă4/1000
Doze:
Perfuzie i.v. 2-4 mg/l

Fenilefrina ( Metasympatol)

Prinăstimulareaăreceptorilorăalfaăproduceăcreştereaătensiuniiăarteriale,ămidriaz .
Seă utilizeaz ă caă vasoconstrictor local,ă antihipotensiv,ă midriatică înă oftalmologie.ă Laă
nivelulăcorduluiăproduceăbradicardieăreflex ăprinăcreştereaătensiuniiăarteriale.

Derivat de imidazolină:

Nafalozina (Rinofug)
Areă efecteă alfaă şiă betaă stimulatoareă dară predomin ă celeă alfa.ă Efecteleă
cardiovasculare sunt asem n toareăcuăaleăadrenalinei darădeădurat ămaiămare.

 administratăpeămucase,ălocal,ăproduceăvasoconstricţieăprelungit
Efecte:

 dup ă utilizareaă maiă multă deă 5-7 zile apare diminuarea efectului
vasoconstrictoră (tahifilaxie)ă şiă ună efectă congestivă locală careă agraveaz ă
stareaăiniţial
 uneoriăseăpoateăabsorbiăprinămucoasaănazal ăînăcantit ţiăsuficienteăpentruăaă
produceăefecteăgenerale,ăadic HTA.
Utilizări:
 seă utilizeaz ă exclusivă locală înă riniteă acuteă infecţioaseă sauă alergiceă cândă
produce diminuareaăcongestieiămucoaseiăşiăsc dereaăaccentuat ăaăsecreţiei
 înăepistaxisăpoateăopriăsângerarea
 înăconjunctiviteădiminu ăefecteleăcongestive
Contraindicaţii:
 HTA
 ateroscleroz
 laăsugari,ăcândăproduceăapneeăpeăcaleăreflex ă
 laăcopii,ăseădilueaz ăcuăserăfizilologicăînăcantitateăegal
Preparate:
Rinofug –soluţieăapoas ă1/1000ădeăuzăextern
Proculin-soluţieăoftalmic ăizotonic ă0,03%, Nafazolin ăclorhidric
Oxymetazolina- asem n toareănafazolinei

Clonidina
Stimuleaz ăreceptoriiăalfaă2ăpresinapticiăsc zândăeliberarea de noradrenalină,
scade tonusul simpatic . .

 antihipertensiv cuăacţiuneăcentral
Utilizare:

40
 SIMPATOMIMETICE BETA-STIMULATOARE

Efecteleărezultateăînăurmaăstimul riiăreceptorilorăăbeta- sunt :

 vasodilatator (beta 2);
 cardiostimulator (beta 1);
 brohodilatator ( beta2);
 uterorelaxant (bet2 )

Beta-stimulatoare neselective

Izoprenalina (Bronhodilatin)
Izoprenalinaăesteăoăcatecolamin ăcaracterizat ăprintr-oăgrupareăizopropilăşiăcuă
activitate selectiv beta-stimulatoare.ă Acţioneaz ă peă ambele tipuri de receptori:
beta1şiăbeta2.

 absorţieăsublingual ăvariabil ,ăcuăapariţiaădeăefecteăsistemiceămaiăfrecventeă

Farmacocinetica

decîtădup ăaerosolizare;
 eficacitateăredus ădup ăadministrareăoral ;
 esteăinactivatăînăintestinăşiăficat;
 efectul se instaleaz ăînă5-15ăminuteăşiădureaz ă1ă½-3 ore.

 este un bronhodilatator de 2-10 ori mai intens ca adrenalina;

Efecte:

 previneăsauăinl tur ăbronhospasmulăprodusădeăparasimpatomimetice;

 creşteăcapacitateaăvital ;
 are efecte inotrop, dromotrop, cronotrop, batmotrop pozitiv,ă creşteă
consumulădeăoxigenăalămiocardului,ăcreşteădebitulăcardiac;
 scadeărezistenţaăperiferic ăvascular ,ădatorit ăstimul riiăreceptorilorăbetaă2,
mai ales renal, mezenteric,ădarăînăciudaăcreşteriiădebituluiăcardiacătensiuneaă
arterial ăvaăsc deaăusor;
 scadeătonusulăşiămotilitateaătubuluiădigestiv, maiăslabădecâtă adrenalina;
 stimuleaz ăSNC;

Utilizări
 combateăcrizaădeăastmăbronşic subăform ădeăaerosoli !
 prevenireaăcrizeiădeăastmăsubăform ădeătableteăsublingualeădeă10ămg;
 nuă seă folosescă înă tratamentulă deă fondă ală astmuluiă broşic,ă acţiuneaă
bronhodilatatoareă fiindă deă scurt ă durat ,acţioneaz ă şiă Rp.betaă 1ă dină
cord,ducîndălaătahicardie,
 seăutilizeaz ăînăbronşiteăcronice astmatiforme;
 înă obstetric -ginecologieă caă tocolitică nuă seă preaă utilizeaz ă datorit ă
tahicardieiăproduseăşiălaămamaăşiălaăf t;
Contraindicaţii:
 cardiopatieăischemic ădeoareceăcreşteăconsumulădeăoxigenăalămiocardului;
 la copii sub 7 ani unde poate produce accidente grave ;

Preparate:
Bronhodilatinăcapsuleădeă10ămgăşiăaerosoliă0,5%
Novodrin fiole de 1 ml cu 0,2 mg izoprenalin .

41
Orciprenalina (Astmopent,Alupent)
Areă oă acţiuneă cevaă maiă blând ă dară maiă durabil .ă Efectele cardio-vasculare
asem n toareădar mult mai slabe ca intensitate.
-Efectele sunt > pe Rp.β2ădecîtăpeăRp.β1
-Reduce bronhospasmulă asociată unoră afecţiuniă respiratoriiă obstructiveă cronice,ă
BPOCă(bronşiteăobstructiveăcronice),ăastmăbronşic...

Utilizări:
 înăcrizaădeăastmăbronşic maiăalesăsubăform ădeăaerosoliăsauăcomprimateă

 înătratamentulădeăfondăseăpoateăutilizaăde 3-4 ori pe zi.

sublinguale

Preparate:
Alupent: fiole cu 0,5mg/ml, comprimate de 20 mg, spray cu 0,75 mg/ml,
soluţieă2%ăpentruăaerosoli
Astmopent: comprimate de 20 mg, aerosoliăsoluţieă1,5%, spray
Contraindicaţii:ăînăboalaăcoronarian ăşiăhiperfuncţieătiroidian ., tahicardie

Stimulatoare beta2 selective

Fenoterol (Berotec)

 actioneaz ăselectivăpeăreceptoriiăbeta 2 bronhiolari;

Efecte:

 are efecte reduse asupra inimii, muşchilorăneteziăvasculariăşiăintestinali;

 relaxeaz ămiometrul, deci are efect tocolitic foarte bun.

 utilizatăînăaerosoliăefectulăapareăînă4-5ăminuteăşiădureaz ă4-8 ore.

Farmacocinetica:

Utilizări:
 înăcrizaădeăastm,ăbronşitaăastmatiform ăşiăalteăafecţiuniăcuăbronhospasm;
 înătratamentulădeăfondăalăastmuluiăbroşic;
 caătocoliticăînăiminenţ ădeăavort.
Utilizareaăcontinu ă– duce laăinstalareaătoleranţei- prin fenomenul de down regulation
Preparate:
Berotec-spray-0.2 mg/doza, comprimate de 2,5 mg, soluţieădeăuzăinternădeă5ămg/ml

Terbutalina (Bricanyl)
Seă utilizeaz ă laă adulţiă şiă copiiă pesteă 15ă aniă 1-2 comprimate de 2-3 ori pe zi.
Dup ă administrareă oral ă produceă frecventă tremur turi.ă Injectată s.c.ă poateă produceă
stimulareăcardiac .ăSeăutilizeaz ăşiăsubăform ădeăinhalaţiiălaă4ăore.

Preparate:
Bricanil-comprimate de 0,25 mg , fiole de 0,5 mg/ml, aerosoliăsoluţieă10mg/ml

Salbutamol

 absorţieăoral ăbun
Farmacocinetica:

 înăaerosoliăareăoălatenţ ădeă4-5ăminute,ăoădurat ădeă3-6 ore

 eliminareaăseăfaceăpeăcaleăren l

Utilizări:
 înăastmulăbronşicămaiăalesăînăasociereăcuăcromoglicat

42
  înăbronşitaăcronic ăastmatiform ă
 înăobstetric -ginecologieăînăiminenţ ădeăavort,ăînăprofilaxiaăcontracţilorăînă
timpulăintervenţiilorăpeăuterulăgravid
Contraindicaţii:
 insuficienţ ăcardiac ,ătahiaritmii
 diabet
 nuăseăasociaz ăcu halotanul
Preparate:
Salbutamol-comprimateă deă 2mgă şiă 4mg, spray cuă 0,1ă mg/doz , aerosoliă soluţieă
5mg/ml, fiole (i.m. si s.c.) de 0,5 mg/ml
Betaă 2ă stimulatoareleă seă asociaz ă frecventă cuă parasimpatoliticeleă deă tipă Ipratropiu,ă
avîndăefecteăsinergice,ăavantaj-se pot utiliza doze mai mici din fiecare preparat.
Salmeterol – compusă asem n tor- combateă crizaă deă astmă bronșic, cuă acţiuneă deă
lungăăduratăă(efect- cca. 12 h – utilăînă pentru prevenirea crizelor nocturne):

Bametan (Butedrin, Bupatol)

Areă acţiuneă deă tipă betaă adrenomimetic ,ă predominândă acţiuneaă asupraă aparatuluiă
cardio-vasculară undeă produceă vasodilataţie,ă hipotensiuneă sistolic ă şiă diastolic .ă Esteă
indicatăînăartriteleămembrelorăinferioare,ăflebite,ăvarice.

Isoxuprin
Esteă ună vasodilatatoră arteriolară şiă capilară periferică şiă cerebral.ă Relaxeaz ă uterulă
diminuînd, contracţiileămiometrului.
Bufenină seăutilizeaz ăcaăvasodilatatorăperiferic.

SIMPATOLITICE

Simpatoliticeleă suntă medicamenteă careă inhib ă efecteleă excitaţieiă simpatice.ă

Prină acţiuneaă adrenolitic ă impiedic ă acţiuneaă noradrenalinei şiă adrenalinei. Ele
acţioneaz ălaănivelulăsinapselorăneuroefectoareăsimpaticeăfieădirectăblocândăreceptoriiă
adrenergici (adrenolitice), fie indirect influenţândămetabolismulămediatorilorăchimici
(neurosimpatolitice).
Seăîmpartăînătreiăgrupe:
 alfa blocante
 beta blocante
 neurosimpatolitice

Simpatolitice - clasificare

-blocante neselective:
•
 derivaţi de ergot:
 agonişti parţiali la doze terapeutice (vasoconstrictoare):
 ERGOTAMINA;
 DIHIDROERGOTAMINA;
 vasodilatatoare:
 DIHIDROERGOTOXINA;

43
  NICERGOLINA.
 derivaţi de halo-alchilamină:
 FENOXIBENZAMINA;
 TOLAZOLINA;
 FENTOLAMINA.
• 1 - blocante selective:
 utilizate ca antihipetensive:
 PRAZOSIN;
 DOXAZOSIN;
 TERAZOSIN.
 utilizate în urologie:
 TAMSULOSIN.
• 2 - blocante selective:
 YOHIMBINA

• -blocante
•
• -METILDOPA;
neurosimpatolitice:

• GUANETIDINA;
• RESERPINA;
• BRETILIU tosilat

• neurosimpatolitice:
• -METILDOPA;
• GUANETIDINA;
• RESERPINA;
• BRETILIU tosilat

44
 SIMPATOLITICE
Clasificare
1. Alfa adrenolitice(Simpatoadrenolitice)
- Alcaloizii din cornul secarei
 Ergotamina
 Dihidroergotamina
 Dihidroergotoxina
- Nicergolina
- Iohymbina
- Alfa blocante sintetice neselective
 Fenoxibenzamina
 Fentolamina
 Tolazolina
- Alfa 1 blocante selective
 Prazosin
 Doxazosin
 Terazosin
 Trimazosin
 Urapidil

ALFA ADRENOLITICE
(simpatoadrenolitice)

Alfa blocantele împiedic ă efectulă vasoconstrictor al noradrenalinei, respectiv

inverseaz efectul adrenalinei.

Alcaloizii din cornul secarei

a) substanţeănaturale:ăergotaminaăşiăergotoxina
b) substanţeăsemisintetice:ăderivaţiiădihidrogenaţiăaiăalcaloizilorănaturali

Din punct de vedere farmacoterapeuticăseăîmpartăîn:

a) substanţeăcuăacţiuneăpredominantăvasoconstrictoare:ăergotamina,
ergotoxina, dihidroergotamina
b) substanţeăcuăacţiuneăvasodilatatoare:ădihidroergotoxina

Ergotamina

 areă acţiuneă vasoconstrictoareă proprie datorit ă efectuluiă agonistă partial.

Efecte:

Acţioneaz ă direct pe muschii netezi arteriolari cuă creştereaă tensiuniiă

 laă dozeă terapeuticeă suntă influenţateă maiă alesă vaseleă cerebrale, periferice,
arteriale.

coronare, mezenterice.

45
  laădozeămaiămariădecâtăceleăterapeuticeăseămanifest ăacţiuneaăadrenolitic
 poateăproduceăbronhoconstricţieăprinăstimulareaăcentruluiăvagal
 inhib ădirectămiocardul
 înădozeăridicateăcreşteăperistaltismulăintestinal
 areă acţiuneă ocitocic ă puternic ,ă durabil ,ă maiă alesă peă uterulă gravid,ă
acţionândădirectăasupraămecanismuluiăcontractil
 scadeăhiperglicemiaăadrenalitic


la nivel SNC este un sedativ central
deprim ărespiraţia,ăcentriiătermoreglatori,ăcentrulăvasomotor
 stimuleaz ăcentrulăvomei

 produceăHTAăsauăhipotensiuneăînăfuncţieădeădoza
Efecte secundare:

 la nivel SNC produce cefalee,ăameţeli

 dureri precordiale
 dureri abdominale difuze, diaree
Intoxicaţiaă acutăă seă manifestăă prin: tahicardie, paresteziiă aleă extremit ţilor, dureri
musculare
Intoxicaţiaăcronică (ergotism gangrenos sau convulsiv) se produce dupa administrare
prelungit ă a ergotaminei. ↑asoconstricţiaă periferic ă poateă duceă laă gangrenaă
extremit ţilor. Frecventă potă apareă tulbur riă nervoase:ă cefalee,ă ameţeli,ă parestezii,ă
convulsii.

 înă migren ,ă acţiuneaă fiindă potenţat ă deă cafeină careă îiă creşteă absorţia.ă
Utilizări:

Ambele producă vasoconsticţiaă arterioleloră cerebraleă şiă înă plusă ergotaminaă

actioneaz ăşiăantiserotoninergic.
 înă metroragii., efectulă deă oprireă aă hemoragiiloră esteă datorată acţiuniiă
ocitocice, cu diminuarea sinusurilor uterine. Post partum opreşteăhemoragiaă
şiă favorizeaz ă retracţiaă uterin .ă Administrareaă ergotaminei se face numai
dup ăexpulzareaăf tului,ăînăcazăcontrarăpoateăduceălaărupturaăuterului.
 înădistoniiăneurovegetative maiăalesăasociat ăcuăalteăblocanteăvegetativeă
(atropina , propanolol , amobarbital înăDistonocalm)
Contraindicaţii:
 la bolnavii hipertensivi
 la gravide
Doze :0,5-1mg o data
Preparate:Cofedol drajeuri de 1 mg tartrat de ergotamin ăşiă100ămgăcafein
Interacţiuni:ăalcoolulăşiătutunulăscadăefecteleăergotamineiăşiăaccentueaz ăcefaleea.

Dihidroergotamina (Cornhidral, Dihydergot)

 înă dozeă terapeuticeă stimuleaz ă muşchiiă neteziă arteriolariă prină acţiuneă

Efecte:

direct ,ămiotrop
 creşteădebitulăcardiac
 creşteăşiăstabilizeaz ătensiuneaăarterial ălaăceiăhipotensivi

Utilizări:
 înăsindromăortostatic
 înăhipotensiuneăarterial ă,
 profilacticăînămigren

46
Dihidroergotoxina (Secatoxin,Ergoceps)
Este un amestec de dihidroergocornin ,ă dihidroergocristin ă şiă
dihidroergocriptin .

 simpatoadrenergic foarte intens, alfa blocant neselectiv,

Efecte

 relaxeaz ămuşchiiăneteziăarteriolari,ăscadeărezistenţaăvascular .
 creşteăfluxulăsangvinăcerebral,ăretinianăşiăînăextremit ţi
 creşteăcirculaţiaăînămembre,ămaiămultăînămuşchi
 activeaz ă metabolismulă neuronală şiă consumulă deă oxigen,ă creşteă AMPcă înă
neuroni

Utilizări:
 înăinsuficienţ ăcirculatorieăcerebral ă
 înăaccidenteăcerebraleăischemiceă
 dup ătraumatismeăcerebrale
 înăretinopatiiăvasculare
 înăHTA,ăpotenţeaz ăacţiuneaăantihipertensivelor
 înătulbur riăvasculareăperiferice,ăînăarteriopatiiăaleămembrelorăinferioare,ăînă
tulbur riăvasomotoriiă(boalaăRaynaud),ăînădeger turi
Contraindicaţii:
 bradicardie
 hipotensiune
Preparate:
Hidergin -fioleădeă1mlăcuă0,30ămgăsubstanţ ăactiv , soluţieă0,1%
Ergocomb -comprimate de 0,25 mg , fiole de 0,30 mg

Nicergolina(Sermion)
Este un vasodilatator prin efect alfaă adrenolitic,ă dară şiă prin efect direct
musculotrop. Relaxant vascular direct musculotrop,
Creşteă circulaţiaă înă creieră favorizeaz ă proceseleă metaboliceă neuronale(activeaz ă
metabolismul neuronal)
Acţiuneăantiagregant ăplachetar ,
Utiliz ri:
-tulbur riăvasculareăcerebraleăşiăperiferice
-ateroscleroz ăcerebral ,ătromboz ăcerebral ,ăischemieăcerebral ,
-arteriopatieăobliterant ăaămembrelor,sindromăRaynaud
-potenţareaăefectuluiămedicam.ăAntihipertensive
Doza 10-20 mg de 3 ori pe zi
Preparate:Sermion comprimate de 10 mg

 Blochez ămaiăalesăreceptoriiăalfa2 din SNC şiămaiăslabăalfa1.

Yohimbina

 Stimuleaz ă centriiă funcţiiloră sexualeă dină m duvaă spin riiiă cuă acţiuneă
afrodisiac .

47
Alfa blocante sintetice neselective
Fenoxibenzamina

 formeaz ăleg turiăcovalente (ăblocareăireversibil ) a receptorilor alfa, de

Efecte:

undeărezult ăunăefectămaiăintensăşiămaiădurabil.
 realizeaz un blocaj ireversibil, complet şi stabil
 produceăvasodilataţieăşiăhipotensiune
Utilizări:
 înădiagnosticarea feocromocitomului, tumoare a medulosuprarenaleiăînăcareă
auă locă desc rc riă mariă deă noradrenalină şi adrenalină şiă declanşez ă crizeă

 înăinsuficienţ ăcirculatorieăperiferic ădeătipăhiperton

hipertensive

 înăulcereădeăgamb ăşiădeger turi

Fentolamina (Regitin)
Este un alfa adrenolitic de 5-6 ori maiăputernicădecâtătolazolina cuăoăabsorţieădigestiv ă
bun ă(20%).ăProduceăvasodilataţieădirect ăpeăcaleămusculotrop .
Utilizări:
 înă diagnosticareaă feocromocitomuluiă (înă plin ă criz ă hipertensiv ă seă
injecteaz ăi.măsauăi.v.ă5ămgăfentolamină)
 -înăfeocromocitom neoperabil

Tolazolina – derivat de imidazol,ăareăunăspectruălargădeăacţiune,

Mecanismădeăacţiune: triplu
 Histaminergic (produceăvasodilataţieăacţionîndăăpeăRpă

 Colinergic ( parasimpatomimetic , cu eliberare de

histaminergici)

 alfa blocant (ăblocareăneselectiv ăaăreceptorilorăalfaă

EDRF - factor relaxant derivat de endoteliu)

adrenergici)

 produceăvasodilataţieăarteriolar ,ăretinian ,ăsplanchnic ăşiăpulmonar

Efecte:

 creşteătemperaturaăcutanat
 impiedic ăsauăinverseaz ăacţiuneaăvascular ăaăadrenalinei
 are efecteădeătipăhistaminergic:ăhipersecrţieăgastric ,ăvasodilataţieă
 areă efecteă parsimpatomimetice:ă creşteă motilitateaă gastro-intestinal ,ă creşteă
secreţiile,ăproduce mioz

 se absoarbe bine
Farmacocinetica:

 biotransformareăredus ă
 eliminareărenal
Utilizări:
 în sindroame ischemice, spasme vasculare (boala Raynaud)
 înăcrizeăhipertensive
Contraindicaţii:
 ulcer,colite
Preparate:
Tolazolinăcomprimateădeă25ămgăşiăfioleădeă10ămg.

48
Alfa 1 blocante selective
Prazosin (Minipress)
Acţioneaz ă selectivă peă receptoriiă alfaă 1ă postsinaptici,ă blocândă receptoriiă dină
arterioleăşiăveneăşiăastfelăduceălaăsc dereaătensiuniiăarteriale,ăscadeăîntoarcereaăvenoas ă
laăcord.ăNuăafecteaz ăreceptoriiăalfaă2ăcareăpotă fiăastfelă acţionaţiădeă noradrenalin ăşiă
careăînăfinalăscadăeliberareaăde noradrenalin ăprinăfeed-backănegativ.ăAceastaăexplic ă
lipsaărelativ ăaătahicardieiăşiăaăhipersecreţieiădeărenin .ă
Reduceă colesterolulă totală plasmatic,ă creşteă HDLă şiă scadeă ↑LDLă ,ă LDLă şiă
trigliceridele.
Utiliz riăterapeutice
HTA,ănuăesteădeăprim ăalegere,ăHTAăasociat ăcuăhiperplaziaăprostatei,
- efectul primei doze- hipotensiuneăortostatic -
- tratamentulăseăîncepeăcuădozeămici,apoiăseăcreşteătreptatădoza,
- se poate asocia cu alte antihipertensive- efect sinergic-

Doxazosin –compuşiă asem n tori,ă seă utilizeaz ă şiă înă adenomulă deă prostat ,ă înă
tratamentulăhipertrofieiăbenigneădeăprostat ,ăasociat ăcuăHTA

Terazosin - asem n tor

Trimazosin
Indoramin-compusăînrudităstructuralăcuăYohimbina,

Urapidil
Este alfa 1 blocant selectiv, agonist alfa 2 , agonist 5-HT ai receptorilor
serotoninergici.ăSeăadministreaz ăăi.v.ăînăurgenţeăhipertensive.

BETA BLOCANTE

Sunt medicamente care au afinitate pentru receptori beta dar nu au activitate

intrinsec .ăEleăîmpiedic ăapariţiaăefectelorădeătipăbetaăadrenergic.
Beta blocanţiiăseădiferenţiaz ădup ăanumiteăcaracteristici,ăastfelăeiăseăăpotăăclasifica înă
funcţieăde:
 selectivitate faţ ădeăreceptoriiăbeta:
o neselective: propranolol
o beta1 selective-cardioselective: acebutolol, atenolol, betaxolol,

 activitate simpatomimetică intrinsecă (parţială agonist ).ă Efectulă agonistă esteă

celiprolol, metoprolol

dependentă deă tonusulă simpatică existentă înainteaă administr riiă medicamentuluiă

adic ăfrecvenţaăcardiac ăesteăcrescut ăcândătonusulăsimpaticăesteăsc zutăşiăscadeă
frecvenţaă (bradicardie) cândă tonusulă esteă crescut.ă Exemple:ă acebutolol,

 efect stabilizator de membrană (efect chinidinic). Efectul este datorat

alprenolol, bopindolol, oxprenolol, pindolol

stabiliz riiă membraneiă celulareă prină mecanismă nespecifică deă reducereă aă

49
 permeabilit ţiiă membranei celulare pentru ionii de Na, Ca, K. Actiunea e
evident ăla propranolol, metoprolol şiămaiăslab ălaăatenolol şi oxprenolol.
 raportul între lipo şi hidrosolubilitate. Majoritatea sunt liposolubili, dar se
inactivez ălaănivelulăprimuluiăpasajăhepatic. Compuşiiăliposolubiliăp trundăînă
SNCăşiădauăefecteăcentrale,ăceiăhidrosolubili se absorbămaiăpuţinădarănuăsufer ă
metabolizareăducîndălaăoă biodisponibilitateămaiăbun . Liposolubilitateăslab :ă
atenolol, betaxolol, celiprolol, carteolol, nadolol, sotalol, timolol.
Liposolubilitateăridicat :ăalprenolol, labetalol, propranolol,


Liposolubilitate medie: metoprolol,oxprenolol, pindolol
eliminare: predominantăhepatic :ăpropranolol, oxprenolol, alprenolol, labetalol.
Hepatic ăşiărenal :ăacebutolol, pindolol, timolol
 potenţa careădepindeădeădozaăşiădeăpropriet ţileăfarmacocineticeăaleăprodusului
Uneleăbetaăblocanteăpotăaveaășiăalteăacțiuniăprecum:


stimularea receptorilor beta2: carteolol,celiprolol,


blocarea receptorilor alfa 1: carvedilol,nebivolol,labetalol,
favorizarea eliberării NO:celiprolol, nebivolol,
 proprietăţi antioxidante: carvedilol,

1.3. Blocantele -adrenergice ca antihipertensive

Diferenţe
farmacocinetice
şi
farmacodinamice 5. Potenţă
1. Raport
hidrofilie/lipofilie
• hidrofile 
2. Acţiune
simpatomimetică
absorbţie scăzută, intrinsecă 3. Acţiune
fără prim pasaj
chinidinică
hepatic (BD : 40- • oxprenolol 4. Cardio-
50%; selectivitate
• lipofile 
• celiprolol • oxprenolol
absorbţie bună • pindolol • metoprolol
• atenolol
(90%), prim pasaj • bopindolol
hepatic intens •betaxolol
(BD : 30-40%; • penbutolol
•bisoprolol
• celiprolol
• metoprolol

50
 1.3. Blocantele -adrenergice ca antihipertensive

Diferenţe
farmacocinetice
şi
farmacodinamice
6. Beta 2 agonist

Carteolol 7. Acţiune alfa 1-

blocanta
Celiprolol
8. ↑ NO
• Labetalol 9. Blochează
intrarea Ca în
• Nebivolol • Carteolol celule
• Carvedilol • Celiprolol
• Carvedilol
• Nebivolol
• Betaxolol

Mecanismădeăacţiune constăăînăăblocareaăreceptorilorăbetaăadrenergiciăcuă
următoareleăconsecințe:
- sc dereaădebituluiăcardiac;
- blocareaăunorăformaţiuniă -adrenergice centrale;
- sc dereaăsecreţieiădeărenin ;
- creştereaăsensibilit ţiiăbaroreceptorilor;
-sc dereaăeliber riiădeănoradrenalin ă(anulareaăfeed-back-ului pozitiv)
Avantaje:
-hipertensiuneălaătineri,ăcuăreninemieăcrescut ;
-HTAăasociat ăcuăangin ăpectoral ăşiăaritmii;
Asocieri avantajoase:
- diuretice;

- 1-blocante selective, dihidropiridine, neurosimpatolitice

-vasodilatatoare directe;

Efecte:
Efecteleăbetaăadrenoliticeăvizeaz ămai ales cordul unde au efect inhibitor.
 Acţiuneă antiaritmic datorit ă efectuluiă dromotrop,ă cronotrop, inotrop,
batmotrop, tonotrop- negativ.Efectul cronotrop negativ –scadeă frecvenţaă
miocardic , batmotrop negativ-scade excitabilitatea miocardului-fiind utileă înă
aritmii cardiace. Datorit ăefectuluiăinotropănegativăscadeăforţaădeăcontracţieăşiă
careă împreun ă cuă sc dereaă frecvenţeiă şiă aă debituluiă cardiacă scadă consumulă deă
oxigenă ală miocarduluiă deă aceeaă seă utilizeaz ă înă cardiopatiaă ischemic ă şiă înă

 Acţiuneaăantianginoas eăconsecinţaăreduceriiănecesaruluiădeăoxigenăaăinimiiălaă
prevenirea crizelor anginoase.

efort,ăcaăurmareăaădiminu riiăfrecvenţeiăcardiace,ăaătensiuniiăsistoliceăşiăaăforţeiă
deăcontracţieămiocardic ., scade travaliul cardiac, scade metabolismul
miocardic, înăconsecinţ ă,scade consumul de oxigen al miocardului.

51
  Acţiuneăantihipertensiv seăexplic prin :
- sc dereaădebituluiăcardiac,ă
- sc dereaăăsecreţieiădeărenin ă
- înl tur ăfeedăback-ulăpozitivăalăeliber riiădeănoradrenalin ,

 Utilizareaă înă glaucom.ă Substanţeleă scadă presiuneaă intraocular prină sc dereaă

- blocarea receptorilor beta 1 din sistemul nervos central,

form riiăumoriiăapoase,ăf r ăaăinfluenţaădiametrulă pupilarăşiăacuitateaăvizual .ă

Seă prefer ă substanţeleă lipsiteă deă efectă anestezică locală pentruă aă nuă influenţaă

 Efectul asupra vaselor: betablocantele neselective, prin blocarea receptorilor

reflexul cornean.

beta 2 din vase, cresc rezistenţaăperiferic vascular ă.

 Efecteleăasupraămusculaturiiănetede.ăSubstanţeleăfavorizeaz ăbronhoconstricţia,ă
agraveaz ă st rileă spasticeă ducândă laă crize.ă Laă nivelulă miometruluiă crescă
contracţiaăuterin .
 Efecteămetabolice.ăAccentueaz ăcrizeleăhipoglicemice ,pot masca semnele unei
hipoglicemii severe, (cardioselectivitatea confer ă ună gradă deă siguranţ ă laă
diabetici).ă Laă administareă îndelungat ă potă creşteă nivelulă triglicerideloră şiă aă
colesteroluluiă plasmatică (creşteă fracţiuneaă LDLă şiă ↑LDL),ă deciă agraveaz ă

 Laănivelăcentralăproducăsomnolenţ ,ăinsomnie,ăcosmaruri,ădiminuareaăst riiădeă

procesul aterogen.

anxietateăşiătremor.

Indicaţii:
 înăHTA asociat ăcuăcardiopatieăischemic
 înăaritmiiăcardiace (tahicardie paroxistic ,ătahicardieăsinusal )
 înă toateă formeleă deă angin ă pectoral (exceptândă anginaă vasospastic ) reduc
frecvenţaăcrizelorădureroase
 înă prevenireaă secundar ă aă infarctuluiă miocardic şiă postă infarctă miocardică
realizeaz ăprotecţieăcoronarian
 înă hipertiroidismă undeă diminu ă tahicardia,ă hiperexcitabilitateaă nervoas ,ă
tremur turile
 înăfeocromocitom,ădup ăalfaăblocante
 înăglaucom,ădeăuzălocalăînăsaculăconjunctival

 bronhospsm, favorizeaz ăapariţiaăcrizelorăspastice,ăagraveaz ăacesteăst riă

Efecte secundare :

ducândălaăcrize
 crescăcontracţiaăuterin
 accentueaz ăcrizeleăhipoglicemice
 cresc nivelul trigliceridelor, accelereaz ăprocesulăaterogen
 la nivel centralăproducăsomnolent ,ăinsomnie,ăcoşmaruri

Contraindicaţii:
 înăinfarctămiocardicănuăseăinjecteaz i.v.ăpentruăc ăscadădebitulăcardiacă
ducândălaămoarte
 înăinsuficienţ ăcardiac ăsever ă
 înăbradicardieă
 înăblocăatrio-ventricular
 înăastmăbronsic,ăînăinsuficienţ ărespiratorieăcuăbronhospasm (ăatenţie)
 hipoglicemie(atenţie)

52
 Dup ăadministrareăprelungit ătratamentulănuăseăintrerupeăbruscăpentruă
c ăsubstanţeleădetermin ăcrestereaănum ruluiăreceptorilorăadrenergiciădeăpeămembranaă
celular ăceeaăceăfaceăcaăpersoaneleărespectiveăs ădevin ăsusceptibileălaăcatecolamineleă
fiziologice(fenomene rebound).
Intoxicaţiaăacutăăseătrateaz ăcuăizoprenalină( stimulator beta neselectiv) şi atropin
(parasimpatolitic).

Reglarea tensiunii arteriale

Antihipertensive
neurotrope Vasodilatatoare
SNC debitul directe
cardiac
Mecanism +
nervos
rezistenţa vasculară
Sistemul
Rp. 
periferică totală
simpato-
+ adrenergic
Tonusul vascular
volemia

secreţia
+ renină-angio-
+ Angiotensină I
tensinogen
+ Diuretice
Angiotensină II
Mecanism
umoral
+
Na+
IECA Aldosteron
H2O

Beta-blocanţi - clasificare
 Iăgeneraţie activ.intrinsec

activ. membr.stab.


Nadolol 0 0


Pindolol + +++


Propranolol ++


Timolol 0 0
IIăgeneraţie β1 selective


Acebutolol + +


Atenolol 0 0
Bisoprolol (utiliz.înăIC)

0 0


Esmolol 0 0
Metoprolol + 0

 III generaţie
 Carvedilol
-alfa1 blocant, activ.antioxidant ,antiproliferativ ,ăblocheaz ăintrarea calciului înă
celule,ăîmbun t ţeşteăfuncţiaăventricular ,ănuăcreşteădensitateaăreceptorilor,nuăseă
asociaz ăcuăactiv.deăagonistăinvers.NuăareăASI,blocantăneselectiv.

53
ÎnăI.C.ăStudiileăcliniceăauăar tatăoădiminuareăaăpreăşiăpostăsarcinii,oăcreştereăaăfracţieiă
deăejecţie,diminuareaătalieiăventricoluluiăstîng.
Seăasociaz ăcuăIECA,diuretice,ădigitalice.
Contraindicaţii:ăI.C.ăSever ,cuăsupraînc rcare,edeme,ascit ,ăastm,staz ă
pulmonar ,bronhopneumopatieăcronic ăobstructiv ,ăblocăA-V gr II,III.
Tratamentulănuăseăîntrerupeăbrusc,ălaăcoronarieniăriscădeătulbur riădeăritmăgrave,infarctă
miocardic,ămoarteăsubit .

Carteolol ( NO)
- beta-2 agonist
Labetalol
-alfa1blocant
β1 selective
Betaxolol împiedic ăintrareaăCaăînăcel.ă
Celiprolol
- Beta 2 agonist- creşteăproducereaădeăNO
Nebivolol- interacţioneaz ăcuăcaleaăL-arginin /oxidănitric,ăcrescîndăeliberareaădeăNO
- alfa blocant,
- metabolizare prin hidroxilare ,predispune la polimorfism genetic CIP2D6

Beta-blocanţiă– exemple-

 Este un preparat cardioselectiv

Atenolol

 este hidrofil deci cu efecte centrale estompate

 timpulădeăînjum t ţireăesteădeă7-9 ore
 eficaceăînăanginaăpectoral
Doza: 50-100ămgăoădat ăeventualădeădou ăoriăpeăzi

 potenţ ămaiămareă
Bisoprolol

 cardioselectiv
 timpădeăînjum t ţireălungădeă10-12 ore
Doza: 5-10 mg pe zi

 areăpotenţ ămare
Bopindolol

 are biodisponibilitate mare

Doza: 1-2ămgăoădat ăpeăzi

 betaăblocantăceăareăşiăacţiuneăvasodilatatoareăputernic
Celiprolol

 cardioselectiv
Doza. 100-200 mg

 acţioneaz ăselectivăpeăreceptoriiăbetaă1,ădarăcuăcreştereaădozeiăselectivitateaă
Metoprolol

 biodisponibilitatea este 50%,datorit ălipofiliei,

scade

Doza: 25-50-100ămgăoădat ăsauădeădou ăoriăpeăzi

 areăactivitateăsimpatomimetic ăintrinsec
Oxprenolol

 nuăproduceăefectăinotropănegativăaşaădeămarcatăşiăniciăbradicardie

54
  timpădeăînjum t ţireădeă2ăore
 s-auăobţinutăşiăpreparateădepozit
Doza: 20-80ămgăînă1-2 prize pe zi

 compus neselectiv
Propranolol

 nuăareăactivitateăsimpatomimetic ăintrinsec ă
 areăacţiuneămembranăstabilizatoareămarcat
 este un compus cu caracter lipofil
 biodisponibilitate p.o.de 20-40%
 timpădeăînjum t ţireădeă3-4 ore
 zonaămaniabil ălarg ă
 preparat parenteral- înăaritmiiăgraveăseăinjecteaz ăi.v.ălent,ădup ăatropinizareă
înăprealabilăşiăcuăcontrolulătensiuniiăarteriale
Doze: 10-40ămgăoădat , de 3 ori-zi, i.v 1-5 mg

 prezint ăactivitateăsimpatomimetic ăintrinsec ă

Pindolol

Doza: 5-30ămgăînă1-2 prize pe zi peroral

Talinolol
Perparat:ăCordanumăcomprimateădeă50ămgăşiă100ămgă

Tertatolol
Preparat: Evartan comprimate de 5 mg

Xamoterol

 acţiuneăalfa- blocant ăşiăbeta-blocant

Labetalol

 Carteolol ( NO),alfa 1 blocant

 Nebivolol - veziăgeneraţiaăIII

 Betaxolol – beta 1 selectiv

 Celiprolol
- Beta 2 agonist- creşteăproducereaădeăNO

 areăacţiuneăbeta- blocant neselectiv ,

Carvedilol

 -alfa1ăblocant,ăactiv.antioxidant ,antiproliferativ ,blocheaz ăintrareaă

calciuluiăînăcelule,ăîmbun t ţeşteăfuncţiaăventricular ,ănuăcreşteădensitateaă
receptorilor,nuăseăasociaz ăcuăactiv.deăagonistăinvers.ă
Nebivolol- interacţioneaz ăcuăcaleaăL-arginin /oxidănitric,ăcrescîndăeliberareaă
de NO
- alfa blocant,
- metabolizare prin hidroxilare ,predispune la polimorfism genetic CIP2D6

Utilizarea unor beta-blocanţiăînăinsuficienţăăcardiacă

Datorit ăfaptuluiăc ăbetaăblocanţiiăscadăforta deăcontracţieăaămiocarduluiă,inotropismă
negativ,ăarăfiăteoreticăăcontraindicaţiăînăinsuficienţaăcardiac ă.
Totuşiăstudiileăcliniceăauădemonstratăc ăuniiă- betaăblocanţiă- potăfiăutilizaţiăînă
insuficienţaăcardiac ăăaducîndărealeăbeneficii.

55
Carvediloul- seăutilizeaz ăăînăinsuficinţaăcardiac ,
studiileăcliniceăauăar tată–c ăreduceămortalitatea,laăpacienţiiăcuăinsuficienţ ăcardiac ă
congestiv ,medieăsauăsever ,îmbun t ţeşteăfuncţiaăventricular .
- Bisoprololul- studii clinice- spitalizareaăcuă36%,îmbun t ţeşteăfuncţiaă
inimii,structuraăventricoluluiăstg.,creşteăfracţiaădeăejecţie.Seăasociaz ăcuăIECAăşiă
diuretice.
-Metoprololul -studii clinice- demonstreaz , ămortalit ţiiăcuă40%,ăînădozeăădeă25mg,ă
înăI.C.ămoderat ,ăsever ,ăutilăînăcardiomiopatieăădilatativ ă(Trial Waagstein)
-Nebivolol-nuăafecteaz ăăglicemiaălaădiabetici,betaă-1ăselectiv,creşteăelib.ădeăNO,utilă
înăHTA,ăI.Căcronic .

Influențeăăasupraăcalitatiiăvieții

ANTIHIPERTENSIVE SIMPATOLITICE

 blocante
Mecanismeăşiăacţiuni

Acut,ă provoac ă vasodilataţieă înă specială înă zonaă pelvian ă şiă genital ,ă undeă
densitateaă receptoriloră esteă maiă mare,ă cuă erecţieă spontan ,ă dară cuă hipotensiuneă
ortostatic ămarcat ă.
Cronic
- inhibareaă activit ţiiă NO-sintetazei, cu alterarea mecanismului biochimic al
erecţiei;
- inhibareaăejacul rii,ăcuăinhibareaăreflexuluiăerectil.

Beta blocante
Mecanismeășiăacțiuni

- înăuzăcronicăprovoac ăleziuniălaănivelulăendoteliuluiăvascularăcuăăformareaădeă
ateroame
prinăcreştereaă↑LDL,ăLDLăsanguine;
- blocareaă prelungit ă aă Rpă  induce predominanţaă  simpatic ,ă cuă
vasoconstricţieăşiăfavorizareaăvasospasmuluiăşiăinhibareaăreflexuluiăerectil.

Ambeleă medicaţiiă fiindă uzuale,ă esteă recomandabilă aă seă cunoaşteă riscurileă

majoreă peă careă leă implicăă asupraă funcţieiă sexualeă masculine.ă Deă subliniată căă 
blocanteleă suntă medicaţieă deă elecţieă înă HTAă laă persoaneleă tinere,ă aă căroră viaţăă
sexualăăpoateăfiăcompromisăăînăurma terapiei.

NEUROSIMPATOLITICE (Simpatoplegice)

Efecteleă deă tipă simpatoplegic,ă comuneă pentruă celeă treiă grupeă deă substanţe,ă
corespundăîmpiedic riiăactiv riiăreceptorilorăadrenergiciădatorit ăsc deriiămediatoriloră
disponibili.
Efecteleă peă diferiteă aparateă şiă sistemeă seă deosebescă caă urmareă aă
particularit ţilorădeăcinetic ăşiămecanismeăintime.

56
  La nivelul aparatului cardio-vascular se produce vasodilatatie,
bradicardie,ăhipotensiuneăarterial
 Laă nivelulă aparatuluiă respiratoră seă produce:ă bronhoconstricţieă înă
anumiteăsituaţii
 Laă nivelulă aparatuluiă digestivă seă produceă creştereaă tonusuluiă şiă
peristaltismului,ăhipersecreţie
 La nivelul ochiului se produce mioz ă
Neurosimpatoliticeleă acţioneaz ă presinaptic,ă interferîndă cuă proceseleă deă
eliberare,ădepozitareăşiăbiosintez ăaănoradrenalinei.ăEleăpotăacţionaăprin:ă
 blocareaăeliber riiănoradrenalinei (bretiliu)
 inhibarea sintezei noradrenalinei (alfa metil dopa)
 golireaă sauă depleţiaă depoziteloră deă noradrenalin ă (reserpinaă şiă
guanetidina)

 interfereaz ăcuăeliberareaănoradrenalinei
Bretilium

 blochez ă neuronulă adrenergică postganglionară ducând la blocare

simpatic
 areăacţiuneăscurt
 Utiliz ri:ă caă antiaritmică înă tahiaritmiiă ventriculareă înă dozeă deă 5ă
mg/kg corp i.v.

 are efecte antiadrenergice remarcabile

Guanetidina

 inhib ă eliberareaă noradrenalinei din veziculele presinaptice, se

concentreaz ă înă veziculeă undeă înlocuieşteă noradrenalinaă şiă duceă
treptatălaădepleţiaămediatorului NA
 produceă şiă blocareaă total ă aă activit ţiiă electriceă aă membranei,ă deciă
stimulareaă fibreloră simpaticeă dup ă guanetidin ă nuă maiă esteă urmat ă
deăapariţiaăefectelorăsimpatomimeticeă
 înă primaă faz poate, apare un puseu hipertensiv datorit ă eliber riiă
noradrenalinei dup ăinjectareaăguanetidinei
 înă aă douaă faz ă cândă stimulareaă fibreloră simpaticeă nu-şiă maiă faceă
efectulăapareăhipotensiuneă(dup ă2-5ăzileădeălatenţ )
 datorit ă retenţieiă hidrosalineă apară înă primeleă zileă creştereaă
volumului plasmatic, apare necesitateaăm ririiădozelor
 efectulă dureaz ă 10ă zile,ă pân ă laă reumplereaă depoziteloră deă

 dac ă eliminareaă seă faceă treptată seă instaleaz ă doară fazaă aă douaă cuă
noradrenalină

sc dereaă tensiuniiă prină dilatareaă arterioleloră şiă aă venelor.(dac ă

eliberarea noradrenalinei se face repede poate apare un puseu
hipertensivă înă primaă faz ). Scadeă şiă rezistenţaă periferic ă şiă
întoarcereaăvenoas ălaăcordădeciăscadeădebitulăcardiac.
 apareă oă hipotensiuneă ortostatic ă şiă deă efortă deoareceă reflexeleă
simpaticeă deă redistribuireă aă sângeluiă c tre parteaă superioar ă aă
corpului nu se mai produc.

57
  esteă ună medicamentă greuă deă mânuită terapeutică deoareceă diferenţaă
dintreădozaăeficaceăşiăceaăcareăproduceăcolapsăesteărelativămic , are
un indice terapeutic mic.

 accelereaz ătranzitul,ă
Efecte secundare:

 produceăcongestiaămucoaseiănazaleăcuăfenomeneădeăobstrucţie,
 impotenţ ăsexual
 disurie
 fenomene depresive
 agravareaăastmuluiăbronşic

Contraindicaţii:
 înăinsuficienţ ăcardiac ă
 insuficienţaărenal ăpoateăfiăagravat ădatorit ăsc deriiădiurezei
 înăateroscleroza cerebral ăsauăînăinsuficienţaăcoronarian ăpoateă
produceăaccidenteădatorit ăsc deriiăpresiuniiădeăperfuzieăînăteritoriileă

 poate agrava astmul bronşic, ulcerul gastro-duodenalădatorit ă

ischemice

creşteriiătonusuluiăparasimpatic
Doze: 5-10ămgăcareăcrescăpân ălaă50ămgăpeăzi
Preparate: Guanetidina comprimate de 0,01 g

Reserpina – seăutilizeaz ăînădozeămiciăînăcombinații-

 este un alcaloid din Rauwolfia serpentina
 produceă depleţiaă mediatoriloră înă SNCă (noradrenalina, adrenalina,

 duce la modific riăfuncţionaleăsiălaădeprimareaăunorăfuncţiiă

dopaminaăşiăserotonina)

 acţiuneaăfarmacodinamic ăapareănumaiădac ănivelulăamineloră

cerebrale

 mecanismulă deă acţiuneă hipotensiv ă aă reserpinei areă oă component ă

cerebrale scade sub anumite limite

central ă (deprimareaăunorăcentriiă simpatici)ăşiă unaăperiferic ă(efectă

neurosimpatoliticăprinăîmpiedicareaărecapt riiănoradrenalinei)
 înăperiferieăacţioneaz ăcaăneurosimpatolitic
 scadeăcatecolamineleădinăterminaţiileăsimpatice,ădinăinim ,ăvaseăşiă

 dup ăoăsingur ăinjecţieăsc derea aminelorădureaz ă9-14 zile, efectul

trombocite

esteămaximădup ădou ăs pt mâni

 determin ăcreştereaătonusuluiăparasimpaticăşiăproduceăbradicardieăşiă
hipotensiuneăarterial
 produceădiminuareaăactivit ţiiăpsihomotoriiăşiăaăproceselorăcorticale,ă
cuăsc dereaăagresivit ţii,ăcalmareăşiădestindere
 areăacţiuneăantipsihotic ,ăproduceăsomnolenţ ă
 alteăefecte:ăcreşteămotilitateaădigestiv ,ăcreşteăsecreţiile,ăproduceă
mioz ,ăscadeăactivitateaăhormonilorătiroidieni

 predomin ăparasimpaticul: hipersecreţie,ăhipersalivaţie, tendinţ ălaă

Efecte secundare:

spasmeăaleămusculaturiiănetedeăcuăînfundareaănasului
 favorizeaz ăcrizeleăepileptice
 hipotensiuneăortostatic

58
  Parkinsonăprinăacţiuneăantidopaminergic ăcentral
 diaree
 ulcer gastro-duodenal
 bradicardieăaccentuat ă
 inhib ăSNC,ăduceălaădepresieăşiătendinţ ălaăsuicid
 accentueaz ăsecreţiaădeăprolactin ăşiăproduceăgalactoree
Indicaţii:
 hipertensiuneăarterial
 hipertireoz
Contraindicaţii:
 produce ulcer gastro-duodenal
 înăepilepsie
 produceătulbur riăvasculareăcerebrale
 înăst riădepresive
 înăsindromul parkinsonian

Doze: 0,1-1 mg
Preparate:
Hiposerpil comprimate de 0,25 mg reserpin
Hipazin comprimate de 0,1 mg reserpin ă+ă0.01ăgădihidralazinoftalazin
Interacţiuni
 intensific ăefectulăsimpatomimeticelorădirecteădup ăadministrareă

 antagonismăfaţ ădeăsimpatomimeticeăindirecteă
neurosimpatoliticelor

 antidepresiveleătricicliceăantagonizeaz ,ărespectivăinverseaz ăefectulă

neurosimpatoliticelor

 acţioneaz ă prină perturbareaă biosintezei noradrenalinei,ă deplasândă

Alfa metil dopa (Dopegyt)

substratul fiziologic DOPA de pe enzima DOPA- decarboxilaza, se

decarboxileaz ăeaăîns şi,ătransformându-seăînăalfaămetilădopamin ăşiă
apoiă înă alfa metil noradrenalin .ă Acestaă seă comport ă caă ună falsă
mediatoră careă seă acumuleaz ă înă cursulă tratamentuluiă înă depoziteleă
de noradrenalină, ocupându-iă locul,ă dară neputându-iă îndepliniă
funcţiile. Astfel duceălaăsc dereaătonusuluiăsimpatic.
 inhib ă sistemulă simpatică prină efectă centrală deă aceeaă inhib ă
r spunsurileă reflexeă maiă puţină intensă decâtă blocanţiiă simpaticiă

 la bolnavii cu hipertensiuneăsever ,ămalign ăacţiuneaăesteămaiăslab ă

periferici

decâtăaăguanetidinei
 efectul hipotensiv s-ară datoraă şiă uneiă acţiuniă deprimanteă directeă

 areăşiăefectăinhibitorăpeăSNC,ămanifestatăexperimentalăprinăsc dereaă
asupra centrilor vasomotori

motilit ţiiăspontaneăşiăaăhipermotilit ţiiăprinăamfetamină

 seăpreferăăînăhipertensiuneaădinăsarcină –fiindăindicată!!!

 somnolenţ ă
Efecte secundare:

 fenomene depresive
 greaţ ,ăvom ,ădiaree

59
  hiposalivaţie
 dup ă administrareă prelungit ă produceă retenţieă deă Na+,ă cuă creştereaă
volemiei,ăaăactivit ţiiărenineiăşiăaărezistenţeiăvasculareăperiferice
Contraindicaţii:
 insuficienţ ăhepatic ă
 insuficienţ ărenal
 st riădepresive
 prudenţ ăînăateroscleroz
 feocromocitom
 cardiopatieăischemic

Clonidina – este unăsimpatomimeticăacţionîndăpresinaptic – receptorii alfa 2

la nivelul tractului solitar – acţiuneaăfiindăcentral -

 determin ă sc dereaă tonusuluiă simpatică periferic, prină sc dereaă

eliber riiădeănoradrenalin ,
 favorizeaz ăreflexeleăvagaleăcardioinhibitorii
 produce activarea receptorilor alfa2 presinaptici periferici cu
inhibareaăeliber riiădeănoradrenalină
 Doze: 0,1-0,3ămgădeădou ăoriăpeăzi
 Nu se va asocia cu beta-blocanţiă –datorit ă apariţieiă unoră efecteăă
nedorite- (hipertensiune etc..) mecanismul producerii acestora fiind
înc ănecunoscute.
 Nuăesteăoăsubstanţ ădeăprim ăalegereăînătratamentulăhipertensiuniiă
arteriale.

60
 ANESTEZICE LOCALE
Leonard Azamfirei, Ruxandra Copotoiu,
Sanda-Maria Copotoiu, Dan Corneci 47

Potenţialul de acţiune
Semnalul electric reprezintă limbajul prin care celulele organismului comu­
nică între ele. Aceste semnale sunt generate la nivel celular în urma unei
mari varietăti de stimuli si se transmit de-a lungul sau prin membrana celu­
lară de la o celulă la alta.
După fixarea ligandului la receptor la nivelul membranei este transmisă
o informaţie, de regulă ca urmare a modificării conformaţiei receptorului.
Acest proces declanşează o serie de reacţii în cascadă în interiorul celulei,
traduse printr-o modificare mai mult sau mai puţin profundă a activităţii
celulare, direct la nivelul metabolismului, sau, uneori, la nivelul expresiei
genelor.
Se numeşte transducţia unui semnal ansamblul proceselor care contribu­
ie deopotrivă la trecerea unei informaţii de natură extracelulară prin mem­
brană (via receptori) şi realizarea răspunsului fiziologic. În sens mai larg,
transducţia reprezintă conversia unui semnal de un tip dat într-un semnal
intracelular de alt tip.
În cazul celulelor nervoase, membrana plasmatică a prelungirilor denumi­
te axoni, posedă proprietatea remarcabilă de a conduce pe distanţe lungi o
informaţie sub forma unui curent electric transmembranar localizat. Acest
curent electric, denumit potenţial de acţiune, se propagă de la corpul celu­
lar la extremităţile sinaptice. Această proprietate a membranei este deter­
minată de canalele ionice.

Congres SRATI 2010

 Rolul pompelor de ioni si a canalelor
Canalele ionice (CI) sunt proteine care formează pori prin membranele
celulare. Orice canal prezintă două stări, închis şi deschis. Deschiderea ca­
nalelor de CI permite trecerea pasivă a ionilor, prin gradient electrochimic.
Ca urmare, canalele de CI permit şi controlează fluxul transmembranar pasiv
de ioni şi au roluri preponderente în numeroase funcţii celulare: excitaţie,
transmisie sinaptică, transducţia informaţiei, secreţie şi contracţie.
La nivelul membranelor celulare se realizează schimburile de substanţe,
transportul transmembranar realizându-se prin doua tipuri principale de
mecanisme: transportul pasiv realizat în sensul unor gradiente fizico-chi­
mice transmembranare, fără a necesita consum de energie metabolică şi
48 transportul activ realizat împotriva gradienţilor fizico-chimici necesitând
consum de energie metabolică.
Există trei categorii de structuri membranare cu rol în transportul pasiv al
moleculelor hidrosolubile: canalele ionice, transportorii şi ionoforii.
Canalele ionice sunt proteine care traversează membrana ca un tunel asi­
gurând traiectul apos necesar difuziunii pasive a unor molecule simple sau
ioni. Din punct de vedere funcţional canalele ionice se caracterizează prin
selectivitate şi permeabilitate.
Transportul transmembranar al unor substanţe împotriva gradientelor fizi­
ce nu pot fi explicate decât dacă se ia în considerare existenţa unor mecanis­
me de transport activ (pompe). Aceste mecanisme pot interveni accelerând
deplasarea de-a lungul unui gradient, fie diminuând sau chiar suprimând
efectul gradientelor electro-chimice.
Ca regulă generală, canalele de CI sunt deschise sau închise şi, ca urmare
conductanţa lor poate avea două valori, 1 sau 0. Conductanţa este carac­
teristică unui anumit tip de canal, în condiţiile date de temperatură şi de
mediu ionic.
Curentul care traversează un singur canal (curent elementar) se prezintă
pe înregistrare ca o treaptă rectangulară şi poate fi pus în evidenţă prin
metoda patch-clamp. Curentul înregistrat pe o celulă întreagă (denumit şi
curent macroscopic) se prezintă ca un traseu neted (în care nu se observă
curenţii elementari, corespunzători deschiderii unui singur canal).

Propagarea potentialului de actiune

Aplicarea unui stimul slab nu determină apariţia potenţialului de acţi­
une, ci doar un răspuns local ce se manifestă ca o depolarizare limitată la
o porţiune a membranei. Pe măsură ce intensitatea stimulului creşte, de­
polarizarea se accentuează. Abia în momentul în care stimulul determină
depolarizarea cu valori de 10-15mV apare potenţialul de acţiune care se

Subiecte şi lectori pentru cursurile EDA

propagă neschimbat (nedecremenţial), cu viteză finită, de-a lungul mem­
branei nervoase. Orice creştere ulterioară a stimulului nu determină creş­
teri ale răspunsului (legea ,,tot sau nimic”). Atingerea pragului de excitaţie
determină declanşarea unui fenomen membranar exploziv, a cărui expresie
electrică este potenţialul de actiune.
Fenomenele se vor desfăşura astfel:
• Perioada de latenţă: reprezintă intervalul de timp dintre momentul sti­
mulării şi începutul potenţialului de acţiune
• Depolarizarea: după perioada de latenţă, influxul de avalanşă a ionilor
de Na determină o depolarizare totală a membranei;
• Repolarizarea rapidă: constă în acumularea de Na în interior acţio­
nând ca o frână reducând pătrunderea acestor ioni. Acest lucru face ca 49
potenţialul de acţiune să se menţină aproape de valoarea de vârf până
în momentul în care începe al doilea fenomen declanşat de excitaţie şi
anume creşterea de 10-40 de ori a conductanţei pentru K.
• Postpotenţialul negativ: este parte finală a repolarizării şi se manifestă
ca o întârziere a repolarizării ce devine mai lentă faţă de perioada iniţi­
ală rapidă. Se datorează excesului de Na intracelular.
• Postpotenţialul pozitiv: revenirea la valori de repaus a potenţialului
transmembranar la sfârşitul postpotenţialului negativ. Este un feno­
men tranzitoriu. Prin evacuarea de Na determină un deficit intracelular
tranzitoriu de sarcini pozitive. Acest deficit determină hiperpolarizarea
membranei pe o durată de 80-100 ms.

Factori care influenţează propagarea

În măsurarea excitabilităţii se utilizează întotdeauna stimuli rectangulari
a caror instalare este bruscă. Între bruscheţea stimulului şi excitabilitate
există o relaţie directă. La stimulări in care atingerea valorii maxime se face
treptat, apare o scadere a excitabilităţii, denumită acomodare.
În afara fenomenului de acomodare, excitabilitatea este scăzută şi de
anumite condiţii particulare cum ar fi:
• Creşterea Ca din mediu (scade permeabilitatea la Na)
• Scăderea K din mediu (hiperpolarizare); se întâlneste în asa-zisa parali­
zie familială periodică
• Utilizarea anestezicelor locale, care reduc permeabilitatea membranei la
Na (cocaină, tetracaină, procaină).

Congres SRATI 2010

 Structura chimică a anestezicelor locale
Anestezicele locale sunt din punct de vedere chimic, baze slabe în care un
fragment aromatic legat la o amină substituită printr-o legătură amidică
sau esterică. La pH fiziologic sunt prezente atât forma încărcată cât şi cea
neîncărcată, fapt care îi conferă un grad de ionizare care este important
întrucât forma neîncărcată este cea mai liposolubilă şi poate ajunge la
axon.
Din punct de vedere chimic există două grupe mari de anestezice locale
(Tabel 1).
Anestezicele locale se găsesc, de regulă, în formă ionizată, la un pH neu­
50 tru. Structura lor chimică le conferă anumite proprietăţi:
• Potenţa, direct dependentă de gradul de liposolubilitate
• Durata de acţiune dependentă de gradul de legare de proteine – legare
scurtă înseamnă durată scurtă de acţiune
• Timpul de instalare dependent de liposolubilitate si de constanta pKa
– o constantă mare înseamnă o fracţie ionizată mare ceea ce limitează
capacitatea de penetrare a membranei fosfolipide, adică un timp de
instalare prelungit. O constantă scăzută înseamnă o proporţie mare a
fracţiei neionizate şi o penetrare mai rapidă.
• Activitatea vasodilatatorie intrinsecă
Legătura esterică este desfăcută de colinesterază plasmatică a cărei timp
de înjumătăţire este de aproximativ 1 minut iar produsul de degradare este
acidul para-aminobenzoic;
Legătura amidică suferă procesul de N-dezalchilare urmată de hidroliza
în ficat. De aceea, pacienţii cu boli hepatice severe sunt mai susceptibili la
reacţiile adverse ale anestezicelor amidice. Timpul de înjumătăţire al aneste­
zicelor locale este de 2-3 ore.

Tabel 1. Clasificarea chimică a anestezicelor locale

Esteri Amide
Procaina Lidocaina
Cocaina Mepivacaina
Clorprocaina Bupivacaina
Tetracaina Etidocaina
Amethocaina Ropivacaina
Prilocaina
Dibucaina

Subiecte şi lectori pentru cursurile EDA

Mecanismul de acţiune al anestezicelor locale
Anestezicele locale blochează conducerea nervoasă prin interferarea cu pro­
pagarea potenţialului de acţiune prin axon. Fibrele mielinizate sunt mult
mai uşor blocate căci anestezicul nu trebuie să acţioneze decât la nivelul
nodulilor Ranvier (Tabel 2).
În forma neionizată anestezicul traversează membrana celulară şi se leagă
de canalele de Na în forma ionizată inhibând influxul de Na. Cu cât aneste­
zicul este mai lipo-solubil cu atât are o potenţă mai mare (traversează mai
uşor membrana). Pe de altă parte, cu cât anestezicul are un grad mai mare
de legare de proteine cu atât are o durată mai mare de acţiune. În cadrul
nervului periferic, stratul extern este blocat primul. 51
Există prin urmare, două mecanisme de acţiune:
• Acţiunea dependentă de blocarea canalelor de Na – substanţele liposo­
lubile neionizate trec prin membrana fosfolipidică în axoplasmă unde
este protonată iar în această formă ionizată se leagă de suprafaţa inter­
nă a canalelor de Na prevenind migrarea Na.
• Mecanismul expansiunii membranare – substanţele neionizate se dizol­
vă în membrana fosfolipidică şi determină blocarea matricei canal de
Na-lipoproteină, ceea ce va duce la inactivarea acesteia.

Tabel 2. Clasificarea fibrelor nervoase

Tip de fibră Diametru (µ) Mielinizare Rolul fibrei
Aα 6-22 mielinizate Eferenţă motorie Aferenţă pro­
prioceptivă
Aβ mielinizate Eferenţă motorie Aferenţă pro­
prioceptivă
Aχ 3-6 mielinizate Eferenţa fusului
neuro - mus­
cular
Aδ 1-4 mielinizate Aferenţă pentru
durere, tempera­
tură, apăsare
B ≤3 Uşor mielinizate Fibrele pre­
ganglionare
autonome
C 0,3-1,3 nemielinizate Aferenţa pentru Fibrele post­
durere, tempera­ ganglionare
tură, apăsare autonome

Congres SRATI 2010

 Modul de acţiune al anestezicelor locale
Blocarea fibrelor nervoase se realizează într-o anumită secvenţă. Mai întâi
are loc blocarea SPT, fapt care va duce la vasodilataţie periferică şi creşterea
temperatura pielii. Apoi are loc, succesiv, pierderea percepţiei dureroase şi a
celei de temperatură, pierderea propriocepţiei, pierderea senzaţiei de apăsa­
re şi presiune şi, în final, paralizia motorie.
Factorii care influenţează efectul anestezicelor locale sunt:
• Scăderea debitului cardiac care va produce o scădere a volumului de
distribuţie al anestezicelor locale, ceea ce va avea ca rezultat creşterea
concentraţiei plasmatice şi a potenţialul toxic al acestora.
• Bolile hepatice grave duc la creşterea duratei de acţiune a anestezicelor
52 amidice în timp ce bolile renale au un rol minor.
• Scăderea activităţii colinesterazice (nou-născuţi şi gravide) şi colineste­
rază atipică pot da, de asemenea, un risc crescut de toxicitate.

Farmacocinetica anestezicelor locale

Absorbţia anestezicelor locale în circulaţia sistemică depinde de caracteris­
ticile anestezicului utilizat, de prezenţa vasoconstrictoarelor supraadăugate
şi de locul administrării (Figura 2).

Fig. 2. Relaţia dintre concentraţia sistemică şi locul administrării anestezicului local

Intravenos sau intraarterial accidental
Concentraţie sistemică mare Intercostal
Caudal
Epidural
Plex brahial
Concentraţie sistemică mică Subcutan

Esterii sunt mult mai puţin legaţi de proteinele plasmatice decât amidele.
Acidul glicoproteic leagă anestezicele locale cu afinitate ridicată faţă de
albumină.
Esterii sunt hidrolizaţi de colinesteraza plasmatică în compuşi inactivi.
Unul dintre ei paraaminobenzoatul care se asociază cu cu reacţiile de hiper­
sensibilitate. Hidroliza este rapidă iar timpul de eliminare scurt.
Amidele sunt metabolizate hepatic de către amidaze. Disfuncţia proteica
încetineşte această metabolizare.

Subiecte şi lectori pentru cursurile EDA

 Principalele date de farmacocinetică a anestezicelor locale apar în tabelul 3.

Tabel 3: Caracteristici farmacocinetice ale anestezicelor locale

Po­ Timp Durata Con­ pKa % io­ Lega­ Lipo- Elimi-
tenţa de de acţi­ centr nizat re de solu­ narea
relati­ insta­ une plasm la pH proteine bili- (min)
vă lare toxică 7,4 plasmati­ tatea
(µg/ml) ce (%) relativă
Ametho­ 8 încet lungă - 8,5 7 75 200 80
caină
Cocaină - mode­ scurtă 0,5 8,6 5 95 100 53
rat
Lidocaină 2 repede mode­ >5 7,9 25 70 150 100
rată
Prilocaină 2 repede mode­ >5 7,7 33 55 50 100
rată
Bupivaca­ 8 mode­ lungă >1,5 8,1 15 95 1000 160
ină rat
Ropivaca­ 8 mode­ lungă >4 8,1 15 94 300 120
ină rat
Mepiva­ 2 încet mode­ >5 7.6 40 77 50 115
caină rată

Potenta relativa a anestezicelor locale diferă în functie de aplicatia lor

clinică (Tabel 4).

Tabel 4: Potenta relativa a anestezicelor locale

Bupivaca­ Chlorpro­ Lidoca­ Mepivaca­ Prioloca­ Ropivaca­
ină caină ină ină ină ină
Nerv peri­ 3,6 N/A 1 2,6 0,8 3,6
feric
Spinal 9,6 1 1 1 1 N/A
Epidural 4 0,5 1 1 1 4

Congres SRATI 2010

 Reacţii alergice
Anestezicele esterice produc reacţii alergice datorită acţiunii p-NH2-benzoic
(metabolit). Pot produce reacţii alergice şi la persoanele sensibile la me­
dicamentele cu sulf (tiazide, sulfonamide). Există două tipuri de reacţii de
hipersensibilitate:
• Reacţii de hipersensibilitate locală: eritem local, urticarie, edem, derma­
tită
• Reacţii de hipersensibilitate sistemică (mai rare): eritem generalizat, ur­
ticarie, edem, bronhoconstricţie, hipotensiune arterială, colaps cardio­
vascular.
54 Anestezicele amidice nu produc reacţii alergice.

Toxicitatea anestezicelor locale

Toxicitatea locală, tisulară este relativ rară. Poate apărea o iritaţie radicu­
lară tranzitorie sau simptome neurologice tranzitorii. Acestea apar secundar
injectării subarahnoidiene de volume mari sau concentraţii mari de aneste­
zic. Riscul este mai scăzut la bupivacaină şi mai crescut la lidocaină 5%. De
aceea se folosesc concentraţii de 1,5% sau 2% fără conservanţi.
S-a raportat, de exemplu, deficit senzorial sau motor după administrare
intratecală a soluţiei de clorprocaină cu bisulfit de Na ca şi conservant. Ul­
terior s-a schimbat conservantul cu EDTA dar tot au apărut dureri de spate
la injectare de volume mari.
Anestezicele locale sunt ineficiente în ţesuturile infectate.
Toxicitatea sistemică
Injectarea intravenoasa se produce, de obicei, în blocurile nervoase unde
există vase mari de sânge. Poate fi minimizată prin:
• Aspirare înaintea injectării
• Folosirea soluţiilor care conţin adrenalină pentru doza test
• Utilizarea unor creşteri mici de volum în realizarea blocului
• Utilizarea tehnicii corecte în realizarea anesteziei regionale IV.

Toxicitatea SNC se manifestă printr-un efect bifazic: iniţial interneuronii

sunt blocaţi rezultând o stare de excitaţie apoi are loc depresia neuronală.
De aceea şi manifestările clinic sunt diferite:
• Gust metalic
• Senzaţie de “cap uşor”
• Tinitus, tulburări vizuale
• Parestezii ale limbii şi buzelor

Subiecte şi lectori pentru cursurile EDA

 • Fasciculaţii musculare
• Convulsii grand-mal
• Pierderea conştienţei mergând până la comă, apnee, în faza finală.
Factori care cresc posibilitatea toxicităţii SNC sunt: hipercapnia, hipoxia
şi acidoza.
Tratament: la primele semne de toxicitate se întrerupe administrarea de
anestezic şi se administrează oxigen. Convulsiile se tratează cu midazolam
1-2 mg sau cu thiopental 50-200 mg. Pentru intubare, dacă este necesar, se
utilizează succinilcolină.

Toxicitate cardiovasculară se datoreşte prelungirii intervalelor PR şi QRS

şi se manifestă clinic prin: 55
• Scăderea contractilităţii ventriculare
• Aritmii cardiace refractare la tratament
• Pierderea tonusului vasomotor periferic care duce la colaps cardiovas­
cular
Cocaina este singurul anestezic local care cauzează vasoconstricţie la ori­
ce doză.
Injectarea iv de bupivacaină sau etidocaină produce colaps cardiovascular,
de obicei refractar la terapie deoarece ambele substanţe au un grad mare de
legare tisulară. Hipercapnia, hipoxia şi acidoza determină creşterea acestor
efecte. Ropivacaina şi levobupivacaina sunt cardiotoxice mult mai slabe. De
exemplu, ropivacaina se disociază mult mai repede de pe canalele de Na.
Tratament: aritmiile produse de anestezicele locale sunt uneori refractare
la tratament dar dispar ulterior odată cu trecerea efectului anestezic dacă
pacientul este menţinut din punct de vedere hemodinamic. Este necesar
administrare de oxigen, suport volemic, vasopresori. În caz de tahicardie
ventriculară poate fi necesară cardioversia. Aritmiile asociate injectării iv de
doze mari de bupivacaină pot necesita amiodaronă sau chiar doze mari de
adrenalină.

Principalele anestezice locale

Lidocaina
Lidocaina are o structură amidică, având şi un efect antiaritmic (antia­
ritmic de clasa Ib). Se găseşte în concentraţie de 0,5-1-2-4%, cu sau fără
adrenalină (1 la 80000-200000), sub formă de gel, spray (10 mg per doză).
Se leagă de proteinele plasmatice (de acidul alfa-glicoproteinic) în proporţie
de 70% şi se metabolizează hepatic prin dezalchilare. Eliminarea este redusă
în prezenţa disfuncţiei hepatice.

Congres SRATI 2010

 EMLA
EMLA (eutectic mixture of local anesthetic) este un amestec de lidocaină
2,5% şi prilocaină 5% într-o emulsie ulei/apă care formează un preparat cu
o concentraţie anestezică finală de 5% în care ambele substanţe, puse lao­
laltă capătă un set unitar de caracteristici fizice (amestec eutectic). Se pre­
zintă sub forma unei emulsii şi se utilizează la anestezia înainte de puncţia
vasculară. Se aplică pe piele sub un pansament ocluziv. Nu se administrează
la pacienţii cu methemoglobinemie întrucât toluidina, un metabolit al pri­
locainei, poate cauza methemoglobinemie. De asemenea, nu se administrea­
ză pe mucoase deoarece determină o absorbţie foarte rapidă a anestezicului
şi se administrează cu precauţie la pacienţii care primesc antiaritmice din
56 clasa Ib pentru că are efecte aditive cu acestea.

Bupivacaina
Bupivacaina se găseşte sub formă de soluţie 0,25 şi 0,5%, cu sau fără
adrenalină. Soluţia de 0,5% conţine 80 mg/ml de glucoză, ceea ce îi conferă
o greutate specifică de 1026, importantă pentru administrarea subarahno­
idiană.
Bupivacaina are o durata de instalare lungă dar şi o durată de acţiune
foarte lungă, o potenţă mare şi o toxicitate mare, mai ales cardiacă. Este
cea mai puternic legată de proteine dintre amide şi se metabolizează hepa­
tic prin dezalchilare. Doza maximă este de 2 mg/kg. Este anestezicul local
cel mai utilizat în tehnicile epidurale de analgezie la naştere şi de terapia a
durerii postoperatorii.

Levobupivacaina
Levobupivacaina este un enantiomer S al bupivacainei, care se prezintă
sub formă de soluţii de 2,5, 5 şi 7,5%. Doza maximă la o singură administrare
este de 150 mg iar doza maximă zilnică este de 400 mg.
Avantajul levobupivacainei în comparaţie cu bupivacaina este acela că are
o toxicitate mai redusă. De pildă, doza pentru a produce depresie miocardică
prin blocarea canalelor cardiace de K este mai mare decât în cazul bupiva­
cainei iar efectele stimulatorii ale SNC, cum ar fi convulsiile, apar la o doză,
de asemenea, mai ridicată decât în cazul bupivacainei.

Ropivacaina
Ropivacaina este un anestezic local din categoria amidelor, ca enantio­
mer S, care se găseşte în concentraţii de 2%, 7,5% şi 10%. Enatiomerul R
este mai puţin activ şi mai toxic. Are o liposolubilitate redusă şi, de aceea,
o penetrabilitate mai redusă în fibrele nervoase de tip A-beta motorii. Prin

Subiecte şi lectori pentru cursurile EDA

urmare, blocul motor produs de ropivacaină se instalează mai încet, este de
o intensitate mai redusă şi de o durată mai scurtă decât cel apărut după bu­
pivacaină. Se metabolizează hepatic, are o instalare mai lentă a anesteziei, o
durată mai lungă de acţiune, o potenţă mare şi o toxicitate moderată. Este
util pentru analgezia epidurală datorită blocajului senzitiv mult mai mare
decât a celui motor.

Cocaina
Cocaina este un ester derivat dintr-o plantă numită Erythroxylon coca, de
provenienţă sud-americană, utilizat ca anestezic topic şi ca vasoconstric­
tor local. Se absoarbe cu uşurinţă prin mucoase şi se leagă de proteine în
proporţie de 95%. Se inactivează hepatic prin hidroliză. Acţionează asupra 57
receptorilor MAO. Se găseşte sub formă de soluţie Moffatt (cocaină 8%,
2 ml, bicarbonat de Na 1%, 2 ml, adrenalina 1:1000, 1 ml), cu utilizare în
ORL şi sub formă de cremă 1%-4%. Are o serie de reacţii adverse: precipită
hipertensiunea arterială şi aritmiile, poate duce la hipotermie. Doza maximă
zilnică este de 1,5 mg/Kg.

Prilocaina
Prilocaina se prezintă sub formă de soluţii 0,5%-2%, are indicaţii asemă­
nătoare lidocainei şi se utilizează mai ales pentru anesteziile regionale iv.
Doza maximă este de 6 mg/kg. Are o structură amidică şi este anestezicul
local cel mai repede metabolizat la nivel hepatic, renal şi pulmonar. Unul
dintre metaboliţii săi – orto-toluidina- poate precipita methemoglobine­
mia asemănător cremei EMLA. Este contraindicat mai ales la noi-născuţi.
Dacă apare methemoglobinemie, se administrează acid ascorbic şi albastru
de metilen.

Amethocaina
Amethocaina este un ester utilizat în anestezia topică. Se prezintă sub
formă de picături, în soluţie de 0,5-1% şi îşi găseşte utilizarea mai ales în
oftalmologie. La instilarea iniţială poate determina senzaţia de arsură. Există
şi sub formă de cremă, 4%, cu aceleaşi indicaţii ca şi EMLA dar cu o instalare
mai rapidă şi cu efecte care durează 4-5 ore. Poate determina vasodilataţie
locală şi eritem.

Congres SRATI 2010

 Adjuvanţi ai anestezicelor locale
Soluţiile de anestezic local pot conţine agenţi adjuvanţi pentru a modifica
anumiţi factori ai soluţiei cum ar fi: pH-ul , tonicitatea şi baricitatea sau
pentru a îmbunătăţi blocul senzitiv produs. Caracteristicile unui adjuvant
ideal pentru anestezicele locale sunt:
• siguranţă când este injectat în apropierea structurilor neuronale
• mai eficient decât în administrarea sistemică
• efectele adverse ale agentului adjuvant să fie tolerabile
• substanţa să aibă şi alte proprietăţi care să favorizeze anestezia
Locul de terminare a aferenţelor primare este reprezentat de coarnele
58 dorsale ale măduvei spinării unde există o interacţiune complexă între fi­
brele aferente, neuronii spinali locali intrinseci şi partea terminală a fibrelor
descendente care vin dinspre creier. O serie de peptide, catecolamine şi
indolamine acţionează ca şi neurotransmiţători în coarnele dorsale.
Interacţiunile farmacodinamice apar atunci când acţiunea unui drog este
afectată de administrarea concurenţială a altuia. Dacă efectul combinaţiei
este mai mare decât suma efectelor luate individual, spunem despre interac­
ţiune că este sinergică. Interacţiunea sinergică poate apărea când drogurile
afectează diferite puncte critice a aceluiaşi circuit nervos.

Neostigmina
Neostigmina administrată intratecal determină analgezie prin inhibarea
eliberării de acetilcolină. Creşterea concentraţiei de acetilcolină în LCR sti­
mulează receptorii muscarinici şi nicotinici, aceasta fiind elementul cel mai
important în producerea analgeziei.

Adenozina
Au fost identificate 5 clase de receptori adenozinici dintre care A1 şi A2,
cu subtipurile acestora s-au dovedit a avea şi efect analgezic. Eficacitatea în
reducerea hipersenzitivităţii a fost aceeaşi în cazul administrării intratecale
a unei doze de 0,5 sau 2 mg dar efectele adverse au apărut mai ales la doza
mai mare.

Adrenalina
Este de regulă utilizată în soluţiile anestezicelor locale pentru a încetini
absorbţia sistemică. Consecinţa este o creştere a profunzimii şi duratei blo­
cajului neuronal. În practică soluţiile de anestezic local conţin adrenalină
la o concentraţie de 5 μg/ml ( 1/200.000). Prelungirea duratei de acţiune a
blocului nervos diferă cu specificul anestezicului şi cu concentraţia acestuia.

Subiecte şi lectori pentru cursurile EDA

Creşterea cea mai mare a duratei se remarcă atunci când adrenalina este
adăugată soluţiei de amethocaină. Adăugarea la lidocaină şi bupivacaină
are un efect semnificativ mai redus în ceea ce priveşte durata. Efectul cel
mai profund al adaosului de adrenalină la soluţiile spinale apare în regiunea
lombosacrată.
Dincolo de efectul de prelungire a duratei de acţiune, asocierea are şi
alte efecte: scăderea toxicităţii sistemice prin scăderea ratei de absorbţie a
anestezicului în circulaţie, creşterea intensităţii blocului anestezic prin efect
α-agonist direct pe receptorii antinociceptori din măduvă, determină vaso­
constricţie locală şi scăderea sângerării chirurgicale şi poate fi de ajutor în
evaluarea dozei test.
În cazul adaosului de adrenalină, doza maximă de adrenalină nu trebuie să 59
depăşească 10 μg/kg în utilizarea pediatrică şi 200-250 μg/kgcorp la adult.
Precauţii:
• Nu trebuie utilizată pentru blocajele de nervi periferici din zonele cu
circulaţie colaterală proastă (degetele de la mâini sau de la picioare,
penis)
• Coronaropatii severe, aritmii, hipertensiune arterială necontrolată
• Hipertiroidismul
• Insuficienţă utero-placentară;
• În tehnicile regionale IV

Ketamina
Ketamina este un antagonist necompetitiv al receptorilor de calciu de tip
NMDA, blocând canalele deschise de calciu de pe complexul NMDA receptor,
ceea ce inhibă transmisia excitaţiei prin scăderea depolarizării. Prin acest
mecanism ketamina intervine în durerea neuropatică acţionând la nivelul
coarnelor dorsale prin fenomenul wind-up. Ketamina produce bloc atât
senzitiv cât şi motor. S-a raportat mielopatie spinală după administrarea
intratecală de doze mari şi nu a fost dovedită o analgezie postoperatorie mai
prelungită sau o scădere a necesarului de analgezic postoperator.

Clonidina
Clonidina este un agonist selectiv α 2 adrenergic având şi unele proprie­
tăţi de α 1 agonist. Ea acţionează sinergic cu anestezicele locale deschizând
canalele de potasiu. Durata atât a blocului senzitiv cât şi a celui motor după
administrarea spinală şi epidurală este prelungită. Cea mai frecventă reacţie
adversă după administrare neuraxială este hipotensiunea arterială produ­
să prin inhibarea simpatică directă a neuronilor preganglionari din măduva
spinării.

Congres SRATI 2010

 Opioizii
Administrarea neuraxială a opioizilor produce o analgezie dependentă
de doză prin receptorii opioizi din substanţa gelatinoasă . Efectele analge­
tice ale opioizilor se bazează pe interferenţa diferitelor tipuri de receptori
opioizi ( îndeosebi receptorii μ) în măduva spinării după administrare epi­
durală sau intratecală. Diferenţele cele mai importante între opioidele utili­
zate pentru analgezie sunt date de timpul de instalare, durata de acţiune şi
tendinţa de a produce efecte adverse. Doza necesară pentru administrarea
intratecală de opioizi este de 10 – 20 ori mai mică decât necesarul pentru
administrarea epidurală .
60 Antiinflamatoarele nesteroidice (AINS)
AINS inhibă sinteza de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei. De
curând a fost identificată o variantă izoformă distinctă a ciclooxigenazei
care apare rapid în condiţiile de inflamaţie a unui ţesut lezat. Noile AINS
sunt special concepute pentru a inhiba exact această formă care poate fi
lipsită de binecunoscutele reacţii adverse ale AINS.

Ziconotid
Este un analgetic nonopioid dezvoltat pentru tratamentul durerii cronice
severe, fiind o formă sintetică a unui cone snail peptide w-cenotoxin, un
blocant specific de tip N al canalelor de calciu. Administrarea intratecală
determină analgezie semnificativă la pacienţii cu cancer sau SIDA.

Alţi adjuvanţi ai anestezicelor locale utilizaţi uneori sunt:

• Fenilefrina - 5mg în soluţia de anestezic local prelungeşte acţiunea an­
estezicului
• NaHCO3 - creşte pH-ul soluţiei de anestezic local producând creşterea
concentraţiei bazei în formă neionizată şi determinând astfel un debut
mai rapid al acţiunii. Se adaugă 1 mEq la 10 ml lidocaină / mepivacaină
sau 0,1 mEq la 10 ml bupivacaină, pentru a evita precipitarea.

Subiecte şi lectori pentru cursurile EDA

Bibliografie

1. Aitkenhead AR, Smith G. Textbook of anaesthesia, Churchill Livingstone, Edinburgh, 5th ed, 2007, p.
52-63.
2. Azamfirei L. Farmacologie pentru anestezisti. University Press, Tg. Mureş 2008, p.127-144.
3. Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK. Clinical Anesthesia. Lippincott Williams Wilkins 2006, p.453-474.
4. Brunton L, Parker K, Blumenthal D, Buxton I. Manual of Pharmacology and Therapeutics. The MacGrow
Hill Company, USA, 2008. 13, p. 229-232.
5. Davies NJH, Cashman JN. SNVSnopsis of Anaesthesia. Elsevier Butterworth Heineman, Philadelphia,
2006.
6. Dunn PF. Clinical Anesthesia Procedures of the Massachussetts General Hospital. Lippincott Williams &
Wilkins, 2007.
7. Evers AS, Maze M. Anestehtic Pharmacology. Physiologic principles and clinical practice. Churchill
Livingstone, Philadelphia, 2004.
8. Fletcher A. The cell membrane and receptors, Anaesth Intens Care Med 2007; 8:443-446.
9. Hadzic A. Textbook of regional anesthesia. McGraw Hill Medical 2007; 105-145
10. Hemmings HC, Hopkins PM. Foundations of anesthesia. Basic sciences for clinical practice. Elsevier Mos­ 61
by, Philadelphia, 2006.
11. Lullmann H, Mohr K, Hein L, Bieger D. Color atlas of pharamacology. Thieme, New York, 2005.
12. Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ. Clinical Anesthesiology, Lange Med Books, 4th ed 2006: 263-275.
13. Miller RD. Anesthesia. 7th ed. Mosby 2009, p.573-604.
14. Omoigui S. The anesthesia drug handbook, Mosby Year Book, St. Louis, 1992.
15. Peck TE, Hill SA, Williams M. Pharmacology for anaestesia and intensive care. Cambridge Medicine,
Cambridge, 2008.
16. Stern RJ. Drugs, diseases & anesthesia, Lippincott-Raven Publ, New York, 1996.
17. Stoelting RK, Hillier SC. Handbook of pharmacology and physiology in anesthetic practice. Lippincott
Williams & Wilkins, 2006.
18. Stoelting RK, Hillier SC. Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice, 2006.
19. Stoelting RK. Handbook of pharmacology and physiology in anesthetic practice, Lippincott-Raven Publ,
New York, 1995.
20. Thiel H, Roewer N. Pharmacologie et therapeutique en anestehesie. Medecine-Sciences Flammarion,
Paris, 2006.
21. Weir CJ. Ion chanels, receptors, agonist and antagonist. Anaesth Intens Care Med 2007; 8: 437-442.

Congres SRATI 2010

62

Subiecte şi lectori pentru cursurile EDA

 MEDICAMENTE
ANXIOLITICE ŞI HIPNOTICE
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Medicamentul sedativ-hipnotic (terminologie)

Sedarea

Poate fi definită ca:

o supresie a responsivităţii (la un nivel constant de
stimulare), cu scăderea activităţii spontane şi ideaţiei.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Un medicament hipnotic va produce somnolenţă şi

va încuraja debutul şi menţinerea unei stări de
„somn“ care, pe cât posibil, se aseamănă cu starea de
somn natural.
Efectele hipnotice implică depresia mai pronunţată a
SNC decât s e d a rea, iar aceasta poate fi realizată şi
cu majoritatea sedativelor, prin creşterea dozei.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Anxietatea

În stările de anxietate frica (răspuns la stimuli ameninţători),

apare în manieră anticipativă, independent de evenimentele
externe.
Printre altele, răspunsul prin frică include comportamente
defensive, reflexe vegetative, stimulare şi stare de alertă,
secreţie corticoidă şi emoţii negative.

Un anxiolitic eficient trebuie să reducă anxietatea şi să

exercite un efect calmant – sedare - cu efecte minore sau
chiar fără efecte asupra funcţiilor motorii şi mentale.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Depresia graduală doză-dependentă a funcţiei SNC este o

caracteristică a sedativ-hipnoticelor. Oricum, medicamentele
diferă în ceea ce priveşte relaţia dintre doză şi gradul de
depresie al SNC (figura). Curba lineară pentru medicamentul
A este tipică pentru multe dintre sedativ-hipnoticele vechi.
Cu astfel de medicamente, o creştere a dozei peste cea
necesară pentru hipnoză poate conduce la o stare de anestezie
generală.
La doze şi mai mari, sedativ-hipnoticele pot depresa centrii
vasomotor şi respirator din măduvă, conducând la comă şi
moarte.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Deviaţia de la un răspuns linear în ceea ce priveşte relaţia

doză-răspuns (medicamentul B), va necesita creşteri
proporţional mai mari ale dozajului în scopul obţinerii
depresiei SNC, mai profundă decât hipnoza.

Acesta pare să fie cazul pentru cele mai multe medicamente

din clasa benzodiazepine, iar limita mai largă a securităţii
este un motiv important pentru utilizarea lor clinică în
tratarea stărilor de anxietate şi a tulburărilor de somn.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Tulburările anxioase includ:

- Anxietatea generalizată (o stare continuă de anxietate

excesivă fără nici un motiv clar)
- atacul de panică - atacuri de frică nestăpânită ce apar în
asociere cu simptome somatice (transpiraţii, tahicardie, dureri
toracice)
- fobii - teama puternică faţă de un lucru sau situaţie specifică
(şerpi, zborul cu avionul etc.)
- stress-ul post-traumatic (anxietate întreţinută de
rememorarea insistentă a unor experienţe trecute, fizice sau
psihice, traumatizante)
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

În majoritatea ţărilor dezvoltate anxioliticele sunt

printre cele mai frecvent prescrise medicamente

Clase:
• benzodiazepine
• medicamente mai noi:
agonişti ai receptorului 5 -HT1A (buspiron)
zolpidem, zaleplon
• diverse alte medicamente
sedativ-hipnotice mai vechi
• barbituraţi (arhaici)
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

• benzodiazepinele (BZ)
Farmacodinamie:
(BZ) acţionează selectiv asupra receptorilor pentru acidul
gamma aminobutiric A (GABAA), care mediază transmisia
sinaptică inhibitorie rapidă din SNC
BZ se leagă specific la un situs regulator al receptorului,
distinct de situs-ul de legare al GABA şi acţionează allosteric
pentru a creşte afinitatea GABA pentru receptorii săi.
Prin facilitarea deschiderii canalelor de clor activate de
GABA, BZ accentuează răspunsul la GABA.
Antagonistul – f l u m a z e n i l
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Fig 2: model al complexului macromolecular numit receptor canal

ionic pentru clor GABAA.

Complexul constă din cinci sau mai multe subunităţi

transmembranare. GABA pare să interacţioneze cu
subunităţile alfa sau beta activând deschiderea canalului de
clor ceea ce are ca rezultat hiperpolarizarea membranei
neuronale.

Legarea BZ la subunităţile gamma facilitează procesul de

deschidere al canalului.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

Farmacocinetică:
- absorbţie: bine absorbite după administrare orală, Cmax
atinsă în aproximativ o oră
- legare: legare puternică de proteinele plasmatice
- distribuţie: Vd mare: acumulare în ţesutul adipos
(solubilitate înaltă în lipide)
- metabolism: (Fig 3):
hidroxilare
conjugare cu acid glucuronic
BZ cu acţiune scurtă-, medie-, lungă-.
rolul N-desmetildiazepamului
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)
Fig. 3
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

Fig. 3 : demonstrează
• medicamentele cu acţiune scurtă sunt cele metabolizate
direct prin conjugarea cu glucuronid
• creşterea graduală şi dispariţia lentă din plasmă a
nordazepamului determină existenţa medicamentelor cu
acţiune lungă

De amintit VÂRSTA: vârsta înaintată afectează rata

reacţiilor oxidative, mai mult decât pe cea a conjugării.
efectele BZ cu durată lungă de acţiune tind să
crească cu vârsta (somnolenţă şi confuzie)
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

Efecte farmacologice şi utilizări:

Efectele importante:
• reducerea anxietăţii şi agresiunii
• sedare şi inducerea somnului
• reducerea tonusului muscular şi coordonării
• efecte anticonvulsivante
• amnezie anterogradă
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

• reducerea anxietăţii şi agresiunii

Notă: BZ paradoxal produc o creştere a iritabilităţii și

agresiunii la unii indivizi (în particular după utilizarea
medicamentelor cu durată scurtă de acţiune – triazolam)

• sedarea şi inducerea somnului

BZ scad timpul necesar pentru apariţia somnului
cresc durata totală a somnului (numai la subiecţii
care în mod normal dorm mai puţin de 6 ore în
fiecare noapte)
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

Somnul REM (rapid eye movement) este mai puţin

afectat comparativ cu acelaşi efect al altor hipnotice.

Este important?
Da deoarece întreruperea artificială a somnului REM
determină iritabilitate şi anxietate chiar dacă durata
(„cantitatea“) totală de somn nu este redusă.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)
• reducerea tonusului muscular şi coordonării
Pot fi utile clinic: tonusul muscular crescut este o
caracteristică comună a stărilor de anxietate şi poate
contribui la generarea durerii (cefaleea).
Influenţează îndemânarea (!)
efectele anticonvulsivante (receptorii GABAA)
clonazepam pentru tratamentul epilepsiei
diazepam (i.v.) status epilepticus pentru controlul
convulsiilor care ameninţă viaţa
• amnezie anterogradă - BZ „obliterează“ memoria
evenimentelor trăite sub influenţa medicamentelor
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)
Efecte adverse
• supradozaj acut
• efecte ce apar pe durata utilizării terapeutice normale
• toleranţa şi dependenţa

• supradozaj acut (BZ sunt relativ sigure la supradozare)

BZ produc somn prelungit, fără depresia serioasă a funcţiilor
respiratorie şi cardiovasculară
Depresie respiratorie severă, chiar ameninţătoare pentru viaţă
poate apare la combinarea BZ cu alte depresante ale SNC, de
exemplu alcoolul etilic.
Supradozajul acut poate fi contracarat cu flumazenil
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

• efecte nedorite ce apar pe durata utilizării terapeutice

--- Influenţează îndemânarea (de ex. condusul auto) datorită
somnolenţei, confuziei, amneziei şi afectării coordonării
--- întăresc acţiunea depresantă a altor medicamente (într-o manieră
mai mult decât aditivă)
• toleranţa , dependenţa
Toleranţa (creşterea graduală a dozei necesară pentru a produce
efectul dorit) apare la toate BZ. Toleranţa pare să reprezinte o
schimbare la nivel de receptor.
Dependenţa – La subiecţii umani şi pacienţi, stoparea tratamentului
cu BZ, după săptămâni şi luni, determină o creştere a simptomelor
anxietăţii, alături de tremor şi stare generală de rău.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

Sindromul de abstinenţă: BZ cu acţiune scurtă determină

efecte mai intense la întreruperea tratamentului

Addicţia (-“foamea“ – dependenţă psihologică severă) nu este

o problemă majoră.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
agoniştii receptorului 5 -HT1A

• medicamentele noi
agoniştii receptorului 5 -HT1A
Buspiron – sunt necesare zile sau săptămâni pentru
instalarea efectelor anxiolitice. Acesta este cel mai deosebit
medicament în termenii acţiunilor anxiolitice, deoarece acestea
sunt realizate cu efecte minime asupra funcţiilor psihomotorii.
Efecte nedorite
Par să fie mai puţin supărătoare : ameţeli, greaţă, cefalee,
NU sedare sau pierderea coordonării.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
zoplidem, zaleplon

Zolpidem farmacodinamie
• se leagă selectiv la subtipul de receptor pentru BZ, BZ1 şi
facilitează inibiţia neuronală mediată de GABA
• ca şi BZ, acţiunile zolpidemului sunt antagonizate de
flumazenil
• acţiuni minime asupra relaxării musculare şi efectelor
anticonvulsivante
• riscul instalării toleranţei şi dependenţei
după utilizarea îndelungată este mai redus decât după
utilizarea hipnoticelor BZ.
farmacocinetică
Metabolizat rapid în ficat la metaboliţi inactivi, t1/2 1.5-3.5
ore. Doze reduse pentru cei cu disfuncţii hepatice şi la
vârstnici.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
zoplidem, zaleplon

Indicaţii – tratamentul de scurtă durată al insomiei

Zaleplon
Aminteşte de zolpidem, t1/2 = 1oră
Instalarea rapidă şi durata scurtă de acţiune sunt proprietăţile
favorabile pentru acei pacienţi care au dificultăţi cu instalarea
somnului.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
diverse alte medicamente

diverse alte medicamente -

sedativ-hipnotice mai vechi:
meprobamat, glutetimid
Rar utilizate
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
barbituraţi (BA)

• barbituraţii (consideraţi „arhaici“)

BA: proprietăţile de inducere a somnului au fost descoperite la
începutul secolului XX. Până în anii 1960, au format cel mai
larg grup de hipnotice şi sedative cu utilizare clinică.

Farmacodinamie:
BA împart cu BZ capacitatea de a întări acţiunea GABA,
dar se leagă la un alt site al receptorului GABAA – acţiunea lor
este mai puţin specifică.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
barbituraţi (BA)

Dezavantajele utilizării:
• administrate în doze mari – moarte prin depresie
respiratorie şi cardiovasculară (flumazenil - fără efect)
• înalt grad de toleranţă: BA induc puternic sinteza şi activitatea
CYP450 hepatic şi enzimelor de conjugare (crescând astfel rata
degradării metabolice și a multor altor medicamente)

--- interacţiuni medicament-medicament

BA sunt acum puţin utilizate
ca medicamente anxiolitice şi hipnotice
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
barbituraţi (BA)

BA în utilizarea practică

• utilizarea ca agenţi sedativi şi hipnotici nu mai este

recomandată
BA în special utilizaţi:
• în anestezie - tiopental (i.v.)
• tratamentul epilepsiei - fenobarbital
Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)
Farmacologia clinică a
medicaţiei antianginoase
 Medicaţia antianginoasă include
medicamentele care pot înlătura
dezechilibrul dintre necesitatea în oxigen
şi aprovizionarea deficitară cu oxigen a
miocardului, cauzată de obstrucţia
aterosclerotică sau spasmul coronarelor.
Clasificarea preparatelor antianginoase

I. Preparatele ce micşorează necesitatea în oxigen a

miocardului şi maresc aportul oxigenului spre miocard:
1. Nitrovasodilatatoarele:
 A. Nitraţii organici: nitroglicerină, izosorbid dinitrat,
izosorbid mononitrat, pentaeritril tetranitrat.
 B. Compuşii similari farmacologici donatori de NO:
molsidomina.
2. Blocantele canalelor de calciu:
 A. Fenilalchilamine: verapamil, ronipamil, tiapamil,
galopamil.
 B. Benzotiazepine: diltiazem.
 C. Dihidropiridine: nifedipină, amlodipină, felodipină,
nimodipină, nicardipină, fendilină, nitrendipină.
 3. Activatorii canalelor de potasiu: pinacidil, nicorandil,
minoxidil, diazoxid.
 4. Diverse: amiodaronă.
II. Preparatele ce micşorează necesitatea în oxigen a
miocardului:
 1. Beta-adrenoblocantele:
 A. Neselective: propranolol, timolol, nadolol,
carvedilol.
 B. Selective: metoprolol, atenolol, bisoprolol,
nebivolol, betaxolol, acebutolol.
 2. Preparatele bradicardice: ivabradină, alinidină.
Nitraţii organici:

 Farmacodinamia: În urma
biotransformării formează oxid de azot
(NO) şi tionitriţi care substituie deficitul
de factor endotelial relaxant, îndeplinind
funcţia vasodilatatoare a acestuia.
Biotransformarea în NO este tiol
dependentă (depinde de grupările SH
din cisteina intracelulară).
Efecte farmacodinamice:
 - efecte vasodilatatoare sistemice
(preponderent a venelor, dar şi a arterelor);
 - reducerea presarcinii şi postsarcinii pentru
inimă;
 - hipotensiune arterială cu tahicardie reflexă;
 - acţiune coronarodilatatoare;
 - acţiune antiagregantă plachetară;
 - relaxarea altor muşchi netezi cu efect
antispastic (la nivelul bronhilor, tubului digestiv,
căilor biliare).
 Farmacocinetica:
- liposolubilitate înaltă cu transfer uşor prin
membranele biologice;
 - absorbţie bună din tubul digestiv, mucoasa
bucală, căile aeriene, prin piele;
 - biotransformare hepatică catalizată de o
nitroreductază în prezenţa glutationului;
 - biodisponibilitatea este diferită în dependenţă
de preparat (nitroglicerina – are
biodisponibilitate mică datorită efectului
primului pasaj hepatic).
 Efecte adverse:
 - cefalee (din cauza vasodilataţiei cerebrale cu
creşterea tensiunii intracraniene);
 - hipotensiune arterială ortostatică cu lipotimie
şi sincope;
 - tahicardie cu creşterea contractilităţii
miocardului;
 - toleranţă (tiol-dependentă) la administrarea
de mai multe ori pe zi;
 - methemoglobinemie.
 Indicaţii:
- cardiopatia ischemică, în toate formele
de angină pectorală ( stabilă, instabilă,
vasospastică), pentru cuparea crizelor şi
pentru tratamentul de fond;
 - ca vasodilatatoare în tratamentul
complex al insuficienţei cardiace.
Beta – adrenoblocantele:

 Mecanismul acţiunii antianginoase:

 - micşorează necesitatea în oxigen a
miocardului prin diminuarea frecvenţei
contracţiilor cardiace, diminuarea
contractilităţii miocardului şi a tensiunii
arteriale sistemice.
 Efecte farmacodinamice:
 - efect cronotrop negativ, dromotrop negativ, inotrop
negativ, batmotrop negativ, tonotrop negativ;
 - reducerea debitului cardiac;
 - reducerea tahicardiei induse prin exerciţii fizice şi
stres;
 - antagonizarea tahicardiei induse reflector de
antihipertensivele vasodilatatoare;
 - antagonizarea efectelor stimulante cardiace ale
adrenalinei;
 - antagonizarea aritmiilor induse de catecolamine,
digitalice, anestezice generale;
 - inhibarea secreţiei de renină din aparatul juxta-
glomerular renal;
 - efect antihipertensiv, antiaritmic, antianginos.
 Farmacocinetica:
 Beta – blocantele posedă profil farmacocinetic
diferit în funcţie de caracterul hidrofil sau lipofil
al preparatelor.
 Preparatele hidrofile: atenolol, nadolol, sotalol,
nebivolol, betaxolol.
 Preparatele lipofile: propranolol, oxprenolol,
metoprolol, timolol, pindolol, acebutolol.
 Profilul farmacocinetic al beta – blocantelor hidrofile:
 - absorbţie digestivă mai redusă (<60%) comparativ cu
cele lipofile;
 - biotransformare hepatică şi efectul primului pasaj
hepatic nesemnificative;
 - biodisponibilitate per os redusă (<60%) datorită
absorbţiei reduse (excepţie – sotalolul ce posedă
biodisponibilitate înaltă – 90-100%);
 - excreţie renală sub formă nemodificată;
 - legare în proporţie foarte mică de proteinele
plasmatice;
 - T 1/2 – peste mediu(> 6 ore) şi lung (10-20 ore).
 Profilul farmacocinetic al beta – blocantelor lipofile:
 - absorbţie digestivă înaltă (80-90%);
 - biotransformare hepatică masivă cu efect al primului
pasaj hepatic;
 - biodisponibilitate per os redusă datorită efectului
primului pasaj hepatic;
 - legare variată, în funcţie de preparat, de proteinele
plasmatice;
 - eliminare preponderent hepatică (propranolol,
oxprenolol, labetalol) sau mixtă – hepatică şi renală
(acebutolol, pindolol, timolol);
 - T 1/2 relativ scurt (2-5 ore) fiind în corelaţie directă cu
biotransformarea hepatică.
 Efecte secundare:
 - fenomene depresive la administrare îndelungată a
preparatelor lipofile ce trec bariera hemato-encefalică;
 - astenie, cauzată de reducerea circulaţiei periferice,
împiedicarea creşterii circulaţiei periferice la efort fizic;
 - bradicardie, bloc AV, decompensarea insuficienţei cardiace
la bolnavii cu compensare la limită;
 - hipotensiune arterială;
 - tulburări ischemice periferice (agravarea sindromului
Raynaud, arteritelor, arteriopatiilor);
 - bronhoconstricţie cu diminuarea volumului respirator la
astmatici;
 - potenţarea efectului hipoglicemiantelor;
 - creşterea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor,
scăderea concentraţiei plasmatice a HDL.
 Indicaţii:
- angină pectorală cronică stabilă;
 - postinfarct acut de miocard (din prima
zi de debut a infarctului fiind administrate
beta – blocantele, scad riscul mortalităţii
şi riscul unui nou infarct).
Blocantele canalelor de calciu:

 Mecanismul acţiunii antianginoase: Microcanalele de

calciu de tipul L predomină în inimă şi mushcii netezi.
Aceştea conţin cîţiva receptori. Dihidropiridinele se
leagă de un receptor pe microcanal, pe cînd
verapamilul şi diltiazemul se leagă de un receptor
asemănator, dar nu identic, în altă regiune a
microcanalului. Cuplarea medicamentului cu
receptorul modifică funcţia microcanalului scurtînd
intervalul de timp cînd microcanalul este deshis,
diminuînd esenţial influxul de calciu în celulă ce
contribuie la o relaxare prelungită a musculaturii
netede, micşorarea conductibilităţii miocardului,
diminuarea automatismului sinusal şi conducerii atrio-
ventriculare.
 Efecte farmacodinamice:
 Fenilalchilaminele:
 - efect inotrop negativ, , dromotrop negativ,
cronotrop negativ, batmotrop negativ;
 - diminuarea debitului cardiac;
 - diminuarea necesităţii în oxigen a
miocardului;
 - efect vasodilatator şi coronarodilatator slab;
 - efect antiaritmic, relevant îndeosebi în
aritmiile supra ventriculare.
 Dihidropiridinele:
- provoacă predominant vasodilataţie
arteriolară sistemică, coronariană;
 - micşorează postsarcina şi respectiv
lucrul inimii şi necesitatea în oxigen a
miocardului;
 - dilată coronarele şi cresc afluxul de
sînge oxigenat spre miocard (în repaus
şi la efort, în condiţii de ischemie.
 Benzotiazepinile:
- acţionează asemănator ca preparatele
din grupele descrise mai sus
(fenilanchilaminele, dihidropiridinele)
fiind mai puţin active ca verapamilul ca
deprimante a conductibilităţii miocardului
şi mai active ca vasodilatatoare.
 Farmacocinetica:
 - absorbţie bună din intestin dar biodisponibilitate
limitată după administrarea orală datorită metabolizării
la primul pasaj hepatic;
 - se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice;
 - se metabolizează în ficat cu variaţii individuale mari;
 - T 1/2 relativ scurt (2-7 ore), compuşii noi din grupul
dihidropiridinelor au timp de înjumătăţire lung şi se pot
administra într-o singură priză în zi.
 Efecte adverse:
 Fenilalchilaminele:
 - deprimare excesivă a inimii cu bradicardie
sinusală marcată, bloc AV, decompensarea
insuficienţei cardiace, stop cardiac.
 Dihidropiridinele:
 - hipotensiune arterială;
 - arteriolodilataţie cu creşterea presiunii în
capilare, transudare şi apariţia edemelor;
 - tahicardie reflectorie.
Farmacologia clinică a
preparatelor utilizate în
insuficienţa cardiacă
(IC).
Clasificarea:

I. Medicamentele inotrop pozitive:

 a) Inhibitoarele pompei sarcolemice de
natriu ( Na / K ATP-aza) – glicozidele
cardiace.
 b) Inhibitoarele fosfodiesterezei:
amrinona, milrinona, enoximona.
 c) Stimulatoarele beta adrenergice şi
dopaminergice: epinefrina, izoprenalina,
dobutamina, dopamina, ibopamina.
 II. Inhibitorii enzimei de conşersie (IEC)
şi blocantele receptorilor angiotensinici.
 III. Blocantele beta-adrenergice.
 IV. Diureticele.
 V. Vasodilatatoarele.
Medicamentele inotrop pozitive:
 Glicozidele cardiace:
 a) grupa digitoxinei (digitoxină, acetildigitoxină)
– latenţă (8-12 ore) şi durată de acţiune (2-3
zile) lungă;
 b) grupa digoxinei (digoxina, lanatozida C) –
latenţă (4-6 ore) şi durată de acţiune (10-12
ore) inermediară;
 c) grupa strofantinei (stofantina G, strofantina
K) – latenţă (7-10 min) şi durată de acţiune (4-
6 ore) scurtă.
Mecanismul de acţiune:
 Inhibă pompa membranară de sodiu-potasiu
(Na / K ATP-aza). Inhibă efluxul de sodiu şi
influxul de potasiu cu creşterea concentraţiei
intracitoplasmatice a ionilor de sodiu.
Secundar se activează schimbul ionilor Na /
Ca cu influxul de calciu şi creşterea
concentraţiei intracitoplasmatice a ionilor de
calciu. Creşterea concentraţiei ionilor de calciu
în sarcoplasmă contribuie la creşterea
intensităţii contracţiei.
Farmacodinamia:
 a) Acţiuni cardiace:
 - efect inotrop pozitiv
 - efect tonotrop pozitiv
 - efect batmotrop pozitiv
 - efect cronotrop negativ
 - efect dromotrop negativ
 b) Acţiuni extracardiace:
 - secundare acţiunii inotrop pozitive: creşterea
debitului cardiac, scăderea TA, ameliorarea irigării şi
oxigenării ţesuturilor, reducerea fenomenelor de stază,
acţiunea diuretică;
 - independente de acţiunea cardiacă:
 - stimularea unor segmente din SNC (centrii vagali,
zona chemoreceptoare declanşatoare ş.a.)
manifestată prin influenţă neuro-modulatoare,
dereglări dispeptice (greţuri, vomă), dezorientare,
halucinaţii;
 - efecte gastro-intestinale (prin mecanism central şi
direct): greaţă, vomă, diaree;
 - efecte renale benefice ( prin inhibarea Na / K ATP-
azei renale) cu scăderea reabsorbţiei tubulare de
natriu şi creşterea natriiurezei.
 Reacţii adverse: (sunt medicamente cu indice
terapeutic mic):
 - Cardiace: bradicardie sinusală, bloc AV,
extrasistole bigeminate, fibrilaţie ventriculară.
 - Digestive: anorexie, greaţă, vomă, diaree,
dureri abdominale.
 - Neurologice şi psihice: astenie, somnolenţă,
cefalee, confuzie, halucinaţii (mai frecvent la
bătrîni).
 - Oculare: tulburări de vedere (halouri, margini
albe).
 Contraindicaţii:
- bradicardie sinusală, bloc AV;
 - tahicardie ventriculară;
 - sindrom WPW;
 - maladii cu obstacol în calea ejecţiei
ventriculului stîng (cardiomiopatie obstructivă,
stenoza aortică);
 - miocarditele acute, cardiomiopatia
hipertrofică.
Prudenţă în:
 - vîrstele extreme (nou-născuţi, copii,
vîrstnici);
 - insuficienţă hepatică şi renală;
 - dezechilibrele electrolitice (hipo – sau
hiperkaliemie, hipomagneziemie).
 Principii de utilizare:
 Glicozidele cardiace tradiţional sunt considerate ca
unele din principalele remedii în tratamentul
insuficienţei cardiace cronice, necătînd la faptul că ele
nu încetinesc progresarea maladiei şi nu ameliorează
pronosticul. Însă aceste preparate ameliorează
simptomatologia clinică şi calitatea vieţii, micşorează
numarul de spitalizări cauzate de decompensarea
insuficienţei cardiace.
 Cea mai eficientă este utilizarea glicozidelor la
pacienţii cu fracţia de ejecţie mică ( < 25%), cu
cardiomegalie marcată (indicele cardiotoracal > 55% şi
în etiologie neischemică a insuficienţei cardiace.
 De pe poziţiile medicinei bazate pe dovezi, în tratamentul
ICC, actualmente poate fi utilizată numai digoxina,
deoarece utilizarea altor preparate nu are temei.
Administrarea parenterală a glicozidelor este limitată
numai la cazurile de ICC pe fondal de fibrilaţie atrială
tahisistolică. Efectul inotrop pozitiv al glicozidelor se
realizează numai la utilizarea dozelor mari (pentru
digoxină > 0,375 mg/24 ore), dar la aceste doze este înalt
riscul intoxicarii şi înrăutăţirii pronosticului. Din aceste
cosiderente este recomandabilă utilizarea digoxinei în
ICC în doze mici ( de obicei < 0,25 mg/24 ore) cînd se
foloseşte nu efectul inotrop-pozitiv da efectele neuro-
modulatoare. La pacienţii senili şi la femei dozele
nictemerale ale digoxinei trebuie scăzute pînă la
0,0625mg-0,125mg, deoarece anume la aceste categorii
de pacienţi mai frecvent apare intoxicaţia digitalică şi
complicaţiile mortale.
 Asocierea glicozidelor cardiace cu beta-
blocantele se consideră optimală,
deoarece în acest caz se poate controla
FCC, se poate diminua riscul aritmiilor
cardiace periculoase pentru viaţă şi
agravarea cardiopatiei ischemice.
Inhibitorii enzimei de conversie (IEC)

 IEC se consideră o prioritate (preparate de

prima linie) în tratamentul IEC, inclusiv în IC
asimptomatică. Cu peste 15 ani în urmă, într-
un studiu multicentric randomizat a fost
confirmată capacitatea lor de a micşora riscul
morţii la pacienţii cu ICC aproape cu 25%.
Efectele pozitive ale IEC nu depind de vîrstă şi
gravitatea ICC. Cele mai studiate preparate
din grupul IEC în tratamentul ICC sunt:
captopril, enalapril, lisinopril, ramipril,
perindopril, fosinopril.
 Administrarea IEC se începe cu doze
mici. Dozele se cresc lent (nu mai
frecvent de o dată în 3 zile, iar în
hipotensiune arterială- odată în 7 zile).
IEC pot fi indicaţi bolnavilor cu ICC cînd
nivelul TA sistolice >85 mm Hg. Cînd TA
sistolică < 85-100 mm Hg IEC sunt
eficienţi, dar doza iniţială trebuie să fie
mai mică de 2 ori.
Principiile de dozare a IEC în ICC:

Preparatul Doza iniţială Doza terapeutică Doza maximă

Enalapril 2,5mg x 2 10mg x 2 20mg x 2

Captopril 6,25mg x 3(2) 25mg x 3(2) 50mg x 3(2)

Lisinopril 2,5mg x 1 10mg x 1 20mg x 1

Ramipril 2,5mg x 1 5mg x 2 5mg x 2

Perindopril 2mg x 1 4mg x 1 8mg x 1

Fosinopril 5mg x 1 10-20mg x 1(2) 20mg x 1(2)

Beta – adrenoblocantele:
 În ICC sistemul simpato-adrenal la bolnavii
decompensaţi se află într-o stare de
hiperactivitate cronică şi determină un
pronostic nefavorabil. Scopul principal în
utilizarea beta-blocantelor - diminuarea
mortalităţii şi ameliorarea pronosticului.
Actualmente este confirmat că beta-blocantele
nu numai blochează acţiunea catecolaminelor
asupra receptorilor beta-adrenergici dar
asigură o acţiune neuro-umorală complexă şi
suplimentează efectele inhibitorilor enzimei de
conversie.
 Efectele beta-blocantelor în ICC:
 - diminuarea disfuncţiei şi morţii (necroză, apoptoză)
cardiomiocitelor;
 - diminuarea intensităţii hibernării cardiomiocitelor;
 - ameliorarea indicilor hemodinamici;
 - creşterea densităţii şi afinităţii beta-adrenoreceptorilor
( în ICC afinitatea lor este diminuată );
 - diminuarea hipertrofiei miocardului;
 - diminuarea FCC;
 - diminuarea ischemiei miocardului în repaus şi la efort
fizic;
 - diminuarea incidenţei aritmiilor ventriculare;
 - efect antidefibrilator, diminuarea riscului morţii subite.
 Actualmente, în studii clinice placebo-controlate s-a
constatat că beta-blocantele pot diminua cu 30%
mortalitatea la pacienţii cu ICC decompensată, în
majoritatea cazurilor fiind administrate asociat la IEC.
A fost confirmată eficacitatea, inofensivitatea şi
capacitatea de a ameliora pronosticul la bolnavii cu
ICC a preparatelor blocante beta-1 selective –
metoprolol, bisoprolol cu eliminare lentă a substanţei
active şi preparatului blocant neselectiv ( beta-1şi
beta-2)carvedilol, cu acţiune suplimentară alfa-1
blocantă şi antioxidantă, iar la pacienţii senili (>70 ani)-
nebivololul.
Dozele beta-blocantelor în
tratamentul ICC:
Preparatul Doza Doza Doza
iniţială terapeutică maximă
Bisoprolol 1,25mg 10mg 10mg

Metoprolol 12,5mg 100mg 200mg

Carvedilol 3,125mg 25mg 25mg

Nebivolol 1,25mg 10mg 10mg

Diureticele:

 În tratamentul ICC pot fi utilizate

diureticele dig grupul tiazidelor
(hidroclortiazidă, indapamid, clortalidon),
diureticelor de ansă (furosemid,
bumetanid, torasemid, acid etacrinic)
inhibitorilor carboanhidrazei
(acetazolamidă), antagoniştii
aldosteronului (spironolactonă).
Principiile de utilizare a diureticelor în ICC:

- Diureticele se indică numai cînd există

simptome clinice de stază (începănd cu
gradul II A, clasa funcţională II).
 - Tratamentul se iniţiază cu doze mici.
 - Se recomandă efectuarea tratamentului “în trepte”-
se începe cu cel mai slab diuretic din cele posibil
eficiente la pacientul concret (exemplu-
hidroclortiazida), apoi - diureticele de ansă,
combinările diureticelor. Iniţial preparatele se
administrează intern, apoi se poate trece la
administrarea parenterală. Una din urmările tipice a
utilizării diureticelor în ICC – hiperactivarea sistemului
renină – angiotensină – aldosteron. Din aceste
considerente, administrarea tiazidelor şi diureticelor de
ansă se asociază cu IEC, blocantele receptorilor
angiotensinici şi antagoniştii aldosteronului.
Vasodilatatoarele:
 În IC se pot utiliza nitraţii (nitroglicerină,
izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat),
nitroprusiatul de sodiu. Vasodilatatoarele,
datorită dilatării venelor şi arterelor diminuează
presarcina şi postsarcina ce duce la
micşorarea presiunii în capilarile pulmonare,
diminuarea rezistenţei vasculare sistemice şi
scăderea TA. Nitraţii sunt eficienţi în
ischemia miocardului, stările acute cauzate de
hipertensiunea arterială şi insuficienţa
cardiacă cronică.
 Înaintea administrării vasodilatatoarelor
trebuie înlăturată hipovolemia. Utilizarea
nitraţilor poate agrava tahicardia,
bradicardia, dereglările ventilatorii –
perfuzionale în pulmoni.
 Nitroprusiatul de sodiu este indicat în
tratamentul stărilor grave cauzate de
insuficienţa cardiacă gravă ( îndeosebi
cauzată de regurgitarea mitrală sau
aortală) şi hipertensiunea arterială.
 Principii de dozare: Nitroglicerina se
administrează iniţial sublingual ( o comprimată
a cîte 0,3-0,4 mg fiecare 5-10 min) pînă la
apariţia posibilităţii administrării i/v.
 Infuzia i/v se începe cu doza 10-20 mcg/min.
crescînd cu 5-10 mcg/min. fiecare 5-10 min.
pînă la obţinerea efectului hemodinamic şi
clinic scontat.
 Nitroprusiatul de sodiu se indică în doza de
0,1-5 mcg/kg/min.(pînă la 10 mcg/kg/min.)
Multumesc
pentru atentie
 1

Şcoala Sanitară Postliceală “Carol Davila”

Farmacoterapia durerii

Coordonator : Farm. Bîlea Aurora

Elev: Toma Magdalena Ermina
 2

Farmacoterapia durerii

1. Introducere

Durerea este un fenomen care face parte din acele experienţe personale nedefinibile.
Sherrington o defineşte ca "un element psihic asociat cu un reflex imperativ de protecţie" faţă de
stimuli nociceptivi.
Durerea provoacă un ansamblu de reacţii fiziologice şi comportamentale. Creierul memorează
durerea şi circumstanţele ei de apariţie: chiar din copilărie şi pe parcursul întregii existenţe,
creierul înmagazinează durerea, dar şi obiectele, situaţiile, evenimentele care au expus
organismul la riscuri lezionale.
Faţă de alte senzaţii, în cazul durerii, disocierea dintre aspectul mental şi emoţional
(durerea propriu-zisă) şi aspectul senzorial (nocicepţia) este prea puţin realizabilă.
Ea constituie o experienţă psihologică care nu poate fi explicată printr-o simplă schemă
neurofiziologică. De la un individ la altul, percepţia durerii variază în funcţie de circumstanţe.
Asociaţia Internaţională pentru Studiul Durerii (International Association for the Study of Pain)
dă o accepţiune mai largă termenului: "o senzație și o experiență senzitivă și emoțională
neplăcute asociate cu o leziune tisulară existentă sau potențială, sau descrisă ca o astfel de
leziune".
Melzack şi Wall au revoluţionat teoriile despre durere, deschizând perspectivele
orientării interesului către importanţa măduvei şi creierului în mecanismul durerii. Cei doi
cercetători au enunţat, în 1965, teoria controlului de poartă, care atribuie măduvei şi creierului
roluri dinamice. Potrivit lui Melzack, transmisia aferentă a impulsurilor, spre măduvă, este
modulată de un mecanism de poartă, cu sediul în cornul dorsal. „Poarta” este reprezentată de
creşterea activităţii în fibrele groase, de tip L, sau subţiri, de tip S: activarea fibrelor groase
inhibă transmisia impulsului nociceptiv (închide poarta), iar activarea fibrelor subţiri facilitează
transmisia (deschide poarta). Când impulsurile eferente pornite de la măduvă depăşesc un nivel
critic, se activează ariile responsabile de comportamentul complex, secvenţial şi de
caracteristicile experienţei dureroase.
 3

2. Neuroanatomia durerii

2.1. DATE GENERALE

La orice tip de durere se pot deosebi două componente: senzaţia de durere şi reacţia la durere.
Senzaţia de durere este specifică şi, ca orice senzaţie, se caracterizează prin:
- localizare spaţială şi temporală;
- intensitate;
- calitate.
Reacţia la durere - locală şi generală - se face prin răspuns fiziologic, psihologic (afectiv) şi
comportamental (somato-motor), implicând tot sistemul nervos. Reacţia la durere se traduce
printr-un răspuns la durere care poate fi:
- imediat, involuntar, automat, cu rolul de a menţine homeostazia prin contracţii sau spasme
ale musculaturii scheletice, reacţii glandulare, vasomotorii, cardiovasculare şi respiratorii,
răspunsuri endocrine multiple;
- secundar, conştient, cortical, proporţional cu experienţa emoţională a durerii, afectivitate,
răspuns operant caracterizat prin exagerarea comportamentului dureros, verbal sau non-
verbal.
În legătură cu aceste două componente se defineşte şi pragul dureros. În 1957, Beecher a
apreciat pragul dureros ca fiind prima senzaţie dureroasă perceptibilă, provocată de un stimul
minim şi pe care un individ o poate semnaliza verbal.
Pentru determinarea pragului dureros, au fost imaginate diferite dispozitive ce utilizează:
- stimuli mecanici (ecteziometre tip Frey);
- stimuli termici (ecteziometre tip Hardy);
- stimuli chimici (ecteziometre Cosyns şi Gybels).
Cu ajutorul acestora au fost stabilite „hărţi” tegumentare cu puncte sensibile şi arii
nedureroase, ca şi existenţa unei variabilităţi individuale a pragului la durere.
Chapman (1965), Schelling (1968), Cosyns şi Gybels (1972), testând diferite substanţe
analgezice, au obţinut date ce indicau că pragul dureros nu este sensibil influenţat de
analgezice, el rămânând la valori medii, atât pentru testele cu substanţe placebo cât şi cu
analgezice.
Din perspectiva structurilor implicate în mecanismul durerii, s-a putut demonstra că
există diferenţe între nociceptori: pragul de sensibilitate a mecanoreceptorilor cutanaţi este mult
mai coborât decât pragul nociceptorilor profunzi. Pragul de sensibilitate dureroasă variază şi de
la un ţesut la altul şi creşte dacă atenţia individului este deviată către o activitate sau situaţie care
prezintă interes.
Elementele care ilustrează fenomenul dureros şi care concurează la un diagnostic precis
al acestuia sunt: calitatea (senzaţie de constricţie, greutate, sfredelire, zdrobire);
 4

severitatea (uşoară, sâcâitoare, intensă, insuportabilă); durata (acută sau cronică, intermitentă,
cu variaţii circadiene sau sezoniere); localizarea (precisă, vagă, circumscrisă sau generalizată).
Durerea este produsă prin stimulări diverse ale unor structuri specializate numite nociceptori
(receptori dureroşi). Până în prezent factorii ce produc senzaţii dureroase depistaţi au fost:
 factori de natură fizică – mecanică, termică, electrică;
 factori de natură chimică.
S-a mai constatat că aceşti stimuli, indiferent că acţionează individual sau concomitent
(stimulare unimodală sau polimodală), pentru a determina durere, trebuie să atingă o anumită
intensitate, numită intensitate supraliminară.
Acţiunea stimulilor este combinată şi simultană. De exemplu, în durerea din inflamaţii,
intervin atât factorii fizici (presiune şi distensie) cât şi cei chimici, apăruţi prin lezarea ţesuturilor
(pH, enzime lizozomale).
În ultima perioadă, se aduc din ce în ce mai des în discuţie şi factorii psihologici. De cele mai
multe ori factorul psihologic incriminat a fost emoţia. Ce nu s-a elucidat încă este următorul fapt:
factorii psihologici pot declanşa durerea sau doar o amplifică ?
Pe de altă parte, se pare că şi deficienţa sau excesul unor substanţe din alimentaţia noastră pot
influenţa evoluţia unei dureri (factorii carenţiali – nutriţionali).
Indiferent de natura lor, dacă stimulii au potenţial algogen atunci ei sunt interpretaţi de creier ca
fiind durere; creierul nu ne poate indica şi factorul care a provocat durerea.

2.2. ELEMENTE DE NEURO-ANATOMIE A DURERII

Suportul anatomic al durerii are trei segmente, şi anume:

• segmentul de recepţie;
• segmentul de conducere;
• segmentul de percepţie.
Segmentul de recepţie cuprinde receptori pentru durere atât la nivel somatic, cât şi la nivel
visceral. Aceşti receptori, denumiţi nociceptori sau receptori noxici, sunt consideraţi specifici,
în timp ce stimulii noxici sunt nespecifici. Receptorii sunt formaţi din terminaţiile libere
arborescente ale fibrelor aferente, fie cele subţiri mielinizate, fie cele nemielinizate (Aδ,
respectiv C).
Raportându-ne la localizare, nociceptorii somatici (transmit durerea de la nivelul membrelor, de
la peretele toracic, abdominal şi spate (durerea somatică)) sunt:
- cutanaţi ;
- articulari ;
- musculari.
Pot răspunde la o multitudine de stimuli, au mărimi, structuri şi stare de mielinizare diferite. Ei
sunt constituiţi din terminaţiile libere ale dendritelor primului neuron senzitiv al căilor
sensibilităţii somatice generale, situat în ganglionul spinal. Pentru facilitarea captării şi
 5

transmiterii informaţiei, aceste dendrite au o structură specială: în axoplasma lor conţin

numeroase neurofibrile, iar învelişurile sunt similare axonului, având teacă de mielină, a cărei
grosime variază în raport cu tipul senzaţiei transmise şi viteza de transmitere.
Astfel, se pot deosebi:
 nociceptori monomodali (specifici) activaţi de stimuli mecanici Aδ – mecanoreceptori
constituiţi din fibre slab mielinizat; răspund la stimuli mecanici intenşi şi nu răspund la
stimuli chimici sau termici; pot fi sensibilizaţi de stimuli calorici noxici, după care pot
răspunde şi la stimulare termică;
 nociceptori Aδ mecano-termici: răspund atât la stimulare mecanică intensă cât şi la
căldura noxică, chiar de la prima stimulare;
 nociceptori polimodali (nespecifici) C: alcătuiţi din fibre amielinice, cu viteza de
conducere 0,5-2 m/s; pot fi activaţi de stimuli noxici mecanici, termici şi chimici; există
nociceptori C cu sensibilitate restrânsă la stimuli noxici mecanici şi câteodată, la rece;
 nociceptori tăcuţi (silent nociceptors - Schaible şi Schmidt): nu răspund la stimulare
obişnuită nociceptivă decât după sensibilizare prin fenomene noxice; de exemplu
inflamaţia - caz în care pot răspunde la stimuli noxici mecanici şi termici; în fapt, sunt
receptori chimici, care reacţionează la produşii eliberaţi în timpul inflamaţiei. Rezultatul
este că stimuli slabi, anterior non-noxici, acum pot activa nociceptorii.

Prin stimulări punctiforme s-a demonstrat că pielea nu este în totalitate sensibilă pentru durere,
existând zone cu o densitate mai mare a punctelor dureroase:
 în regiunea axilară şi fosa supraclaviculară, numărul receptorilor pentru durere este de
circa 200/cm2;
 la nivelul palmei şi plantei, numărul receptorilor pentru durere este de circa 40-70/cm2.

Dispersia receptorilor nociceptivi se extinde muscular, fascial, ligamentar, articular, periostal, cât
şi visceral. În concluzie, se poate afirma că mecanismul periferic al durerii are la bază
întotdeauna un stimul cu caracter nociceptiv. Dacă el depăşeşte pragul nociceptorilor specifici
sau nespecifici (monomodali sau polimodali), devine un excitant dureros.
Stimulul nociceptiv poate să antreneze receptorii monomodali, cu prag de excitabilitate la
durere mai ridicat (prin stimulări mai intense). Receptorii polimodali au un prag de
excitabilitate mai scăzut şi sunt receptivi la stimuli multipli (mecanici, termici, chimici). Din
acest motiv se pot delimita două tipuri de interceptare ale stimulilor nociceptivi ce implică
durerea:
- durerea primară - imediată, rapidă, fugace, bine localizată, interceptată de receptorii
monomodali, transmisă prin fibrele Aδ; implică o hiperstimulare a receptorilor
monomodali, mecanism fiziologic de sesizare nociceptivă a durerii - considerată durere
fiziologică;
- durerea secundară - lentă, prelungită şi difuză, interceptată de receptorii polimodali,
transmisă de fibrele amielinice C; include leziuni tisulare, care afectează integritatea
 6

anatomică sau funcţională a receptorilor sau a căilor de transmitere a durerii -

considerată durere neuropatică.
Consecutiv acestei afectări a receptorilor sau a căilor, local apar o serie de reacţii
farmacodinamice cum sunt:
- eliberarea extracelulară a ionilor de potasiu;
- eliberarea prostaglandinei E;
- formarea de bradikinine sub acţiunea preoteazelor;
- formarea şi eliberarea substanţei P;
- eliberarea de histamină şi serotonină;
- formarea de nitroxid.
Ca urmare a acestor fenomene biochimice se ajunge la dezvoltarea locală a unui proces aseptic
de " inflamaţie neurogenă" care cuprinde:
- vasodilataţie;
- edem;
- ridicarea temperaturii.
 7

Căile de transmitere
1. Transmisia nocicepţiei somatice
Se realizează prin fibre mielinice subţiri (Aδ) în proporţie de aproximativ 30%, iar restul prin
fibre de tip C – fibre amielinice. Fibrele de tip A provin din neuroni de talie mică (14-30 μ
diametru), situate în ganglionul spinal. Tot de la acest nivel provin şi neuronii purtători de fibre
C. Atât nocicepţia superficială, cât şi cea profundă se transmit asemănător.
Suprafaţa corpului uman este împărţită în dermatoame (pentru nocicepţia superficială) şi
sclerotoame (pentru nocicepţia profundă).
2. Transmisia nocicepţiei viscerale
Se efectuează pe căi vegetative aferente care acoperă suprafeţe mari, ceea ce explică imprecizia
durerii viscerale (aceasta ar mai fi explicată şi prin întrepătrunderea diverselor segmente care
formează un viscerotom). Caracteristică pentru acest tip de durere este durerea secundară
somatică, fiecărui organ corespunzându-i o proiecţie somatică.

În transmiterea şi perceperea impulsurilor nociceptive, în algezie şi analgezie sunt implicate

două mari categorii de sisteme:
 Sistemul opioid endogen (analgezic) în corelaţie cu sistemul substanţei P (algezic) şi
peptidele antiopioide;
 Sistemul monoaminergic spinal (adrenergic şi serotoninergic).

Peptidele opioide reprezintă sistemul endogen de inhibiţie a durerii. Substanţa P are rol de
mediere în transmiterea mesajelor nociceptive; se presupune că există o competiţie la nivel
medular, " un sistem de poartă biochimică " între substanţa P şi peptidele opioide, care împiedică
sau atenuează transmiterea mesajelor nociceptive prin inhibiţia formării substanţei P.

Peptidele opioide produse în organism sunt active biologic, având funcţii modulatoare; sunt
numite şi opioide endogene.
Sunt cunoscute patru categorii de opioide endogene:
– endorfine (α – 16 AA, β – 31 AA, γ – 17 AA, δ) sunt polipeptide; α-endorfina
are acţiune analgezică, tranchilizantă si psihostimulatoare; β-endorfina este
psihostimulator si neuroleptic; γ-endorfina are acţiune neuroleptică şi stimulează
comportament violent la animale. Endorfinele sunt localizate în: neuronii
hipotalamici, hipofiză, medulosuprarenală. În creier, β-endorfina este localizată în
zonele implicate în transmiterea durerii şi în controlul emoţiilor.

– dinorfine (A, B) sunt polipeptide;

– endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide;

– enkefaline (met-enkefalina şi leu-enkefalina) sunt pentapeptide localizate în

măduva spinării, hipofiză, medulosuprarenală, tub digestiv; în stările de stres sunt
eliberate din medulosuprarenală.
 8

Opioizii endogeni rezultă prin scindări enzimatice succesive de la precursori inactivi cu structură
proteică: pro-opiomelanocortina (POMC), pro-dinorfina (Pro-DYN) şi pro-enkefalina(Pro-ENK)
(fiecare dintre aceşti precursori conţin numeroase produse biologic active, care sunt eliberate
prin proteoliză la nivelul terminaţiilor sinaptice ale neuronilor opioidergici, cu rol în modularea
nocicepţiei). La nivelul terminaţiilor, fragmentele de peptide tind să se acumuleze în vezicule de
stocare, de unde pot fi eliberate la stimuli specifici.
Neuropeptidele endogene anti-opioide (nociceptin (N), colecistokinina (CCK), vasopresina,
ocitocina) sunt eliberate ca reacţie la administrarea unui opioid exogen şi reglează efectul
analgezic al acestuia.

Substanţele opioide acţionează specific pe receptorii opioizi, de pe suprafaţa membranelor

neuronale din substanţa gri periventriculară, hipotalamus, ganglionii bazali, nucleul medial şi
central al talamusului, în sistemul extrapiramidal şi măduva spinării, de-a lungul tractului
spinotalamic care conduce influxurile dureroase influenţate de morfină şi în neuronii din viscere.
Fixează agoniştii şi antagoniştii morfinici.

Tipuri de receptori:
 miu (μ1, µ2, µ3), kappa (k1, k2), delta (δ1,δ2) - specifici pentru opioide;
 sigma (σ) - nespecifici.

Efectele activării receptorilor opioizi:

• miu (μ):

– analgezie supraspinală, creşterea eliberării de prolactină (μ1), deprimarea

centrului respirator (μ3), scăderea motilităţii gastrointestinale (μ2), alimentaţie,
sedare, mioză, euforie, farmacodependenţă (fizică), imunodepresie (μ3);

• kappa (k)

– analgezie supraspinală şi spinală, mioză, sedare, diureză, disforie, efecte

psihotomimetice;

• delta (δ)

– analgezie supraspinală şi spinală, hipotensiune, midriază, disforie, efecte

psihotomimetice.

Majoritatea celulelor nervoase reacţionează la opioizi printr-o hiperpolarizare (creşterea

permeabilităţii pentru potasiu). Influxul de calciu care se produce în celula nervoasă în cursul
stimulării sale este diminuat, determinând ca o consecinţă inhibarea eliberării de mediatori din
terminaţiile sinaptice, fapt ce poate determina în funcţie de teritoriu efecte stimulatoare sau
inhibitoare.
 9

3. Farmacoterapia durerii

Complexitatea mecanismelor durerii impune tratamente variate, care să se adreseze etapelor

de producere, transmisie, modulare şi control şi în acelaşi timp să poată fi individualizate în
funcţie de pacient:

3.1. Electroterapia de tip analgezic

Stimularea analgezică reprezintă un domeniu al electroterapiei, în care se urmăreşte controlul şi

modularea durerii, prin utilizarea anumitor forme de curent: curentul galvanic, anumiţi curenţi de
joasă frecvenţă, sau curenţii de medie frecvenţă modulaţi în joasă frecvenţă, în formule
analgezice. Efectele generale pe care le produc aceşti curenţi şi pe care se bazează
electroanalgezia obţinută, sunt:
- efectul hiperemiant, vasodilatator, care rupe veriga fiziopatologică a ischemiei în geneza
durerii;
- efectul de acoperire, care se bazează, la rândul său, pe: blocarea aferentaţiei algice şi a
receptorilor, modificări fizice în transmisia informaţiei (impulsurilor) algice pe căile
nervoase.
Curentul galvanic acţionează prin mai multe mecanisme, dezvoltând efectul analgezic:
• acţiunea asupra fibrelor nervoase senzitive: dezvoltă acţiune analgezică prevalent la polul
(-) datorită faptului că la trecerea curentului galvanic la polul (+) creşte pragul
sensibilităţii tactile şi dureroase şi se modifică excitabilitatea neuromusculară, apărând
electrotonusul; la polul (+) datorită anelectrotonusului, membranele celulare sunt
hiperpolarizate şi scade excitabilitatea, rezultând efectul antialgic. Efectul analgezic al
curentului galvanic, apărut prin acţiunea asupra fibrelor senzitive, este determinat de:
 modificările ionice ce apar între electrozi;
 acţiunea asupra SNC (sistemului nervos central) pe care curentul galvanic o
determină la trecerea sa;
 acţiunea asupra sistemului circulator - local, regional şi la distanţă;
• acţiunea asupra SNC, dovedită şi de scăderea reflexelor osteotendinoase la aplicaţiile
descendente de curent galvanic; scăderea tonusului SNC a fost dovedită de Koeppen
pentru aplicaţiile descendente de curent galvanic, inclusiv sub formă de băi galvanice;
• acţiunea asupra fibrelor vegetative vasomotorii se exprimă prin efectul hiperemizant, de
activare a circulaţiei prin vasodilataţie reactivă care determină eritem cutanat şi creşterea
temperaturii locale; se constată că efectul este mai puternic la polul negativ, are o
remananenţă de câteva ore şi se produce :
 la nivelul vaselor superficiale cutanate - creştere cu 500% a circulaţiei
cutanate;
 la nivelul vaselor profunde, musculare - creştere cu 300% a circulaţiei
musculare;
 10

• acţiunea asupra sistemului neurovegetativ, pe care curentul galvanic o dezvoltă la

trecerea sa, este inconstantă şi puternic dependentă de reacţia individuală a fiecărui
subiect; depinde de predominanţa tonusului simpatic sau parasimpatic, de locul de
aplicaţie şi de polaritate;
• influenţa propriu-zisă a curentului galvanic asupra sistemului circulator.
În concluzie, efectul analgezic dezvoltat de curentul galvanic este indus prin :
 scăderea excitabilităţii nervoase la polul (+);
 resorbţia metaboliţilor din procesele inflamatorii;
 reglarea tulburărilor de excitabilitate ale SNC;
 reglarea neurovegetativă;
 efectul vasodilatator prin hipermie activă, superficială şi profundă.

3.2. Farmacoterapia homeopată

Homeopatia este o metodă de tratare, care urmăreşte în primul rând individualizarea

tratamentului în funcţie de pacient. Ea funcţionează pe principiul similitudinii, pe când alopatia
foloseşte principiul contrariilor sau al derivaţiei. Cele 2 metode de tratament pot convieţui în
armonie, medicul având totală libertate de a alege între cele două, după împrejurările şi
indicaţiile fiecărui caz.
Homeopatia este o metodă de tratare a bolnavilor şi nu a bolilor, cu doze infinitezimale, care
în doze mari ar provoca la individul sănătos un tablou patologic asemănător sau identic aceluia al
bolnavului. Modalitatea de preparare a remediului (medicamentului) homeopat, prin dinamizări
succesive îi conferă calităţi complexe, făcându-l capabil de acţiune excitatorie, inhibitorie sau de
modulare, în funcţie de caz, acţionând la concentraţii diferite la nivel fizic sau fizic şi psihic.
Poate fi considerat în anumite situaţii un medicament ideal cu acţiune la diferite niveluri, fără
efecte secundare.
Administrarea incorectă a remediilor poate determina însă agravări severe şi de lungă durată sau
patogenezii, al căror tratament în continuare presupune de fiecare dată reevaluări ale noilor stări
ale bolnavului. Homeopatia este în acord cu tendinţa momentului, căutându-se mai mult decât
oricând metode de tratament neagresive, simple şi uşor de administrat.
Remediile homeopate enumerate mai jos sunt folosite în tratamentul durerilor de cap de
intensitate slabă sau moderată, care nu necesită tratament medical de urgenţă. Se iau 5 granule de
remediu în diluţie mică până se observă o ameliorare. Remediile se iau cu minimum 30 minute
înainte sau o oră după masă, nu se ating cu mâna şi se ţin sub limbă până se dizolvă.
 Belladonna (mătrăgună): se administrează în durere pulsatilă şi violentă care începe şi se
termină brusc.
 Nux vomica: este un remediu bun pentru pacienţii cu o durere de cap puternică dimineaţa
la prima oră, dar scade treptat în intensitate. Cefaleea este însoţită de o stare generală
proastă cu ameţeală.
 11

Remedii homeopate se pot folosi şi în afecţiuni ale urechii, când aceasta este inflamată şi foarte
dureroasă:
 Aconitum napellus (omag): acest remediu este indicat în cazul în care durerea de urechi
(otalgia) se instalează brusc, este ascuţită, pulsatilă şi apare după expunerea la frig sau
vânt, ori după un şoc acustic (expunerea la zgomote puternice, explozii).
 Chamomilla (muşetel): durerile extreme, de nesuportat, determină nevoia de acest
remediu.
 Mercurius solubilis: acest remediu poate fi de ajutor dacă infecţia urechii este avansată,
purulentă, însoţită de dureri pulsatile şi zgomote în urechi. Persoana căreia trebuie să i se
administreze acest remediu este adesea sensibilă la temperatură (atât rece cât şi cald), are
ganglionii limfatici tumefiaţi, respiraţia este greoaie, limba tumefiată, transpiraţia este
excesivă.

3.3. Farmacoterapia alopată

Scara analgezică a OMS cuprinde medicaţia analgezică clasificată în trepte, în funcţie de

intensitatea efectului analgezic. Treapta I cuprinde analgezicele cele mai slabe, iar treapa a III-a
pe cele mai puternice. Terapia durerii începe fie cu prima treaptă, urcând progresiv până la
treapta cu care se obţine o analgezie satisfăcătoare, fie direct cu o treaptă superioară.

Opioidele sunt substanţe naturale, semisintetice sau sintetice, care acţionează la nivelul
talamusului şi scoarţei cerebrale. Au acţiune analgezică în toate tipurile de durere. La nivel
 12

celular, opioidele se leagă de receptorii opioizi, mimând efectele neuropeptidelor endogene.

Unele opioide au afinitate pentru receptori şi activitate intrinsecă, deci acţionează ca agonişti ai
neuropeptidelor endogene. Alte opioide au afinitate pentru receptori, dar sunt lipsite de activitate
intrinsecă, deci sunt antagonişti.
Opioidele (narcoticele) produc inhibiţie centrală cu sedare, apatie, somnolenţă, contribuind
totodată la creşterea perceperii durerii. Diminuează capacitatea de concentrare, de muncă fizică
si psihică.
Narcoticele deprimă respiraţia, scăzând sensibilitatea centrului respirator la CO2. Doze mici
produc micşorarea frecvenţei respiraţiilor şi mărirea amplitudinii mişcărilor respiratorii, doze
mari scad atât frecvenţa, cât şi amplitudinea mişcărilor respiratorii. Prin acţiunea directă,
musculotropă, substanţele pot produce bronhoconstricţie. Unele opioide au acţiune antitusivă,
prin deprimarea centrului tusei.
Diminuează tranzitul digestiv, producând constipaţie. Contractă sfincterul Oddi şi cresc
tensiunea în arborele biliar.
Unele narcotice cresc tonusul ureterelor, al sfincterului vezicii urinare şi scad capacitatea
vezicală determinând retenţie urinară.
Pe uter gravid se înregistrează creşterea tonusului, inhibiţia frecvenţei contracţiilor şi întârzierea
relaxării.
Prin mecanism colinergic, apare contracţia muşchilor circulari ai irisului cu mioză, până la
dimensiuni punctiforme, în funcţie de doză.
Baze farmacotoxicologice ale analgezicelor opioide

Înlăturarea durerii şi modificarea reacţiei la durere determină adesea o stare de euforie, cu

o senzaţie de bine şi cu favorizarea proceselor psihice cognitive. Prin repetarea administrării apar
toleranţa şi dependenţa, acestea reprezentând efectele adverse majore ale opioidelor. Toleranţa
dobândită (mecanism de reglare “down”), instalată pentru unele dintre efecte (analgezie,
deprimare respiratorie, emeză, vagotonie), dar nu şi pentru altele (constipaţie, mioză).
Dependenţa psihică şi fizică cu sindrom de abstinenţă este produsă de agoniştii µ. Dependenţă
fizică limitată produc agoniştii k (tip pentazocină).

Efecte secundare ale administrării de opioide:

– deprimarea respiraţiei (deprimarea centrului respirator bulbar, prin agonişti µ2), mai
intensă la administrarea pe cale injectabilă;
– greţuri, vărsături (stimularea centrului vomei);
– constipaţie, retenţie urinară, oligurie;
– hipotensiune arterială, bradicardie;
– efecte de psihostimulare, până la delir şi convulsii;
– imunodepresie (µ3);
– reacţii alergice (prurit, urticarie).
Potenţialul de farmacodependenţă (toxicomanogen) este ridicat la agoniştii µ1.
 13

Intoxicaţia acută şi supradozarea, întâlnite mai ales la toxicomani, se manifestă prin pupile de
obicei miotice, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, până la apnee, cianoză, hipotensiune arterială
fără şoc, reflexe diminuate sau absente, precomă, comă, edem pulmonar, constipaţie. Antidot:
antagoniştii µ (nalorfină, naloxon, naltrexon) care combat deprimarea respiratorie.
În caz de întrerupere bruscă a administrării de opioide apare sindromul de abstinenţă (de
sevraj). Mecanismul: consecinţă a unei heteroreglări “up”, cu sensibilizarea şi externalizarea
unui număr ridicat de receptori adrenergici şi P-ergici, în sinapsele activatoare modulate de
heterosinapsele opioid-adrenergice şi opiod-P-ergice, unde acţionează opioidul. Efectele
majoritare sunt de tip adrenergic (midriază, tahicardie, HTA, transpiraţie masivă, frisoane cu
piloerecţie, agitaţie) şi P-ergic (mialgii puternice, crampe abdominale). Sindromul de abstinenţă
poate să apară la nou-născut şi sugar, în cazul mamelor toxicomane.
Tratamentul intoxicaţiei cronice (farmacodependenţei, toxicomaniei) se efectuează în spitale de
psihiatrie, prin reducerea treptată a dozei şi înlocuirea cu opioide cu potenţial toxicomanogen
mai redus (metadonă, petidină, propoxifen), apoi prin reducerea treptată a substituentului.

Clasificarea analgezicelor opioide

În funcţie de provenienţă, se clasifică în:
A. Substanţe naturale: alcaloizi din opiu, cum ar fi morfina şi codeina.
B. Substanţe de semisinteză: oximorfona, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona,
dihidrocodeina, codetilina.
C. Substanţe sintetice: sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida, levorfanol,
metadona, dextromoramida, dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina, tramadol.

A. Substanţe naturale
Opiul este sucul care se obţine din Papaver somniferum, varietatea album (macul alb). Prin
incizarea capsulelor încă verzi ale macului, se obţine un lichid alb lăptos, care în contact cu aerul
se întăreşte în scurt timp, ce conţine:
 75 %: răşini; gume; zaharuri; acizi organici; substanţe minerale.
 25 %: alcaloizi:
- morfină (10-12 %);
- codeină (0,3 %);
- papaverină (0,8 %);
- tebaină (0,4 %);
- narceină (0,2 %);
- noscapină (5 %).
În opiu se găsesc aproximativ 20 de alcaloizi, care se clasifică, după structura loc chimică in
două grupe:
 derivaţi ai fenantrenului: morfina (5-15 %), codeina (0,3-0,5 %),
tebaina/paramorfina (0,2-0,4 %);
 14

 derivaţi ai izochinolinei: papaverina (0,5-1 %), narcotina (5-6 %), narceina

(0,3%); derivaţii de izochinolină sunt lipsiţi în general de proprietăţi analgezice.

Morfina stimulează la nivelul măduvei reflexele spinale în mod evident.

La nivelul bulbului, acţiunile sunt atât stimulatorii (asupra centrului vomei – greţuri, vărsături în
10% din cazuri, asupra centrului vagal – bradicardie, asupra nucleului nervului oculomotor
comun – mioză), cât şi inhibitorii (deprimă centrii respiratori şi ai tusei, mai ales la sugari şi
copii mici; la doze mari dă respiraţie de tip Cheyne-Stokes).
Cele mai importante efecte sunt la nivelul scoarţei cerebrale şi al talamusului, unde se manifestă
acţiunea analgezică, anxiolitică, euforică şi hipnogenă.
Administrarea morfinei se însoţeşte mai întâi de o scurtă fază de excitaţie, urmată apoi de
dispariţia durerii, scăderea capacităţii de percepţie a lumii înconjurătoare, o stare de euforie la
care se adaugă exaltarea imaginaţiei şi dispariţia voinţei. După aceste fenomene urmează o stare
de apatie şi oboseală cu scăderea performanţelor memoriei, diminuarea atenţiei, somnolenţă şi
scăderea capacităţii fizice şi intelectuale.
Morfina se absoarbe bine atât prin mucoasa bronşică, cât şi prin cea intestinală.
După administrarea unei doze terapeutice de morfină pe cale parenterală, acţiunile sale
farmacodinamice apar cam în 15-30 de minute şi persistă 4-5 ore.
Difuziunea este bună în toate ţesuturile, morfina trecând atât bariera hematoencefalică cât şi
fetoplacentară. În acest din urmă caz poate determina intoxicaţie cronică la făt, cu
fenomene de farmacodependenţă încă de la naştere.
Metabolismul morfinei este lent (cam 50% în 24 ore) şi se face prin demetilare şi
glicuronoconjugare. Inactivarea lentă nu explică acţiunea de scurtă durată a morfinei care este în
medie de 4 ore la o doză de 10 mg.
Important de subliniat este faptul că la copiii mici, datorită insuficienţei mecanismului de
glicuronoconjugare (care se definitivează abia după un an), trebuie contraindicată administrarea
morfinei.
Morfina a fost definită în repetate rânduri ca fiind opioidul de elecţie pentru tratamentul durerii
neoplazice severe. Acţiunea analgezică a morfinei este potenţată de simpato- şi
parasimpatomimetice, neuroleptice. Asocierea cu amfetamină creşte efectul analgezic şi îl scade
pe cel inhibitor.
 15

Mecanism de acţiune al morfinei în comparaţie cu un opioid endogen

 16

Codeina, numită și metilmorfină, are proprietăți analgezice mult mai slabe decât morfina, dar
este mai avantajoasă decât aceasta în privința acțiunii antitusive și antidiareice.
Dintre toți receptorii pentru opioide, codeina are cea mai mare afinitate pentru receptorii µ (miu),
subtipul µ2 (responsabili de efectul antitusiv). Legarea la subtipul µ1, ceva mai slabă, este
responsabilă pentru efectele analgezice.
Cel mai frecvent se administrează oral, sub formă de săruri de codeină: sulfat sau fosfat. Este
inclusă în multe combinații alături de paracetamol, aspirină și alte antiinflamatoare nesteroidiene,
deoarece în aceste asocieri componentele își potențează reciproc efectul analgezic.
 17

Principala indicaţie terapeutică a codeinei este cea antitusivă, riscul mic de dependenţă făcând
posibilă utilizarea largă în acest scop. În doze terapeutice codeina are efect antitusiv şi determină
deprimare respiratorie redusă comparativ cu morfina. Codeina este un analgezic relativ slab,
fiind mult mai putin potent decât morfina (o doză de 120 mg de codeină fiind echianalgezică cu
o doză de 10 mg morfină). Deprimarea centrului tusei este mai puternică decât în cazul morfinei
(acţiunea antitusivă este superioară morfinei). Codeina este mai puţin toxică decât morfina, dar
blocarea grupei fenolice prin radicalul metil măreşte efectul convulsivant, copiii fiind foarte
sensibili (doza toxică este de numai 2 mg).

B. Substanţe de semisinteză

Hidromorfona este un agonist opioid semisintetic, prezentând proprietăţile farmacologice tipice

ale analgezicelor opioide.
Se foloseşte ca analgezic în durerea moderată şi severă, precum şi în tusea seacă, iritativă.
Hidromorfona a devenit unul dintre cele mai populare tratamente în durerea cronică, fiind
utilizată ca înlocuitor pentru heroină şi oximorfonă. Ca tratament, hidromorfona este preferată
uneori morfinei datorită solubilităţii superioare, vitezei mai mari de apariţie a efectelor, lipsei
unora dintre efectele secundare. Are potență mai mare decât morfina (1,5 mg corespund la 10 mg
morfină intramuscular). Acțiunea este mai rapidă și de durată mai scurtă comparativ cu morfina.
Contractă musculatura netedă și deprimă respirația.
 18

Oxicodona este un analgezic narcotic cu potenţial adictiv (produce dependenţă), sintetizat din
tebaină, având ca indicaţie de administrare durerile moderat-severe.
Administrată oral, oxicodona este de 1,5-2 ori mai potentă decât morfina, dar de 2 ori mai puţin
potentă decât aceasta când este administrată parenteral.
Oxicodona este a doua linie (morfina fiind gold-standardul) în terapia paliativă, alături de
hidromorfonă si fentanil, fiind indicată în special pacienţilor care prezintă reacţii adverse majore
la morfină.
Oxicodona se poate acumula în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală şi/sau hepatică. Spre
deosebire de morfină, oxicodona este vulnerabilă la interacţiunea cu alte medicamente.
Oxicodona este încadrată în categoria cea mai strict controlată a substanţelor acceptate pentru uz
medical, fiind predispusă la abuz.

Oximorfona este un puternic analgezic opioid, semisintetic, derivat din tebaină, cu o acţiune de
6-8 ori mai intensă decât cea a morfinei.
Se foloseşte ca analgezic în cazul durerilor moderat-severe:
- ca medicaţie preoperatorie;
- în cazul infarctului miocardic acut de ventricul stâng ce asociază edem pulmonar.
În prezent, oximorfona se administrează injectabil sau sub formă de supozitoare.
Oximorfona este un opioid foarte puternic, efectul euforic fiind comparabil cu cel al heroinei
(sau chiar mai intens).
 19

C. Substanţe de sinteză

Fentanilul este un analgezic opioid, sintetizat în anii 1950 în Belgia de către Paul Janssen, cu o
potenţă analgezică de aproximativ 80 de ori mai mare decât morfina. A fost introdus în practica
medicală în anii 1960 ca anestezic intravenos sub denumirea "Sublimaze". Acest narcotic sintetic
este folosit ca analgezic în procedurile chirurgicale datorită efectelor adverse minime la nivel
cardiac.
Fentanilul este cel mai puternic opioid cunoscut în prezent (cel mai eficient în tratarea durerilor
severe asociate neoplasmelor). Effentora (comprimate bucale ce conţin fentanil sub formă de
citrat) este indicat pentru tratamentul durerii episodice intense (BTP) la adulţi cu cancer cărora li
se administrează deja tratament de întreţinere cu opioide pentru durerea cronică canceroasă.
 20

Metadona
Metadona, agonist opioid de sinteză, are profil farmacologic similar morfinei. În administrarea
orală, dată fiind biodisponibilitatea corespunzătoare şi timpul de injumătăţire plasmatic lung,
metadona este indicată ca medicaţie de substituţie pentru tratamentul dependenţei de heroină, in
doze suficiente pentru a diminua simptomele sindromului de abstinenţă.
Efectul metadonei durează între 24 şi 72 ore, în stransă legatură cu doza administrată şi
metabolismul fiecaruia.
Absorbţia începe la 30 minute după administrare si sunt necesare aproximativ 4 ore pentru
pătrunderea ei în sange. Se acumulează în ficat, plămâni şi ţesut adipos înainte de pătrunderea în
vase.

NALOXONA este utilizată ca antidot în intoxicaţia cu morfină şi heroină. Acesta

înlatură deprimarea sistemului nervos central si a celui respirator.
Naloxonul are o mare afinitate pentru receptorii opioizi de tip μ de la nivelul sistemului nervos
central. Este un antagonist pentru aceşti receptori şi, blocându-i rapid, generează un sindrom de
retragere. Naloxonul are de asemenea o acţiune antagonistă, dar de afinitate mai mică la nivelul
receptorilor opioizi de tip δ si κ.
Naloxonul este util în tratarea stărilor de şoc de diverse etiologii (hemoragic, endotoxic, spinal) -
observaţiile pe animale de laborator sugerează că efectul benefic ar fi datorat în acest caz
antagonizării efectelor opioidelor endogene eliberate în aceste condiţii.
Naloxonul poate inhiba de asemenea efectele ketaminei şi a dextrometorfanului.
 21

FARMACOCINETICA UNOR OPIOIDE

DOZA

MEDICAMENT s.c./i.m. DURATA BD T½ Clearence

ANALGEZIEI (ore) (l/min)
(mg) (ore)

MORFINA 10 - 15 4–7 20-30% 2–4 0.85-1.2

HIDROMORFONA 2-4 2–4 50-60% 2–4 0.4

PETIDINA 100 2–4 30-50% 3–4 0.6-0.9

METADONA 5 - 7.5 6 – 48 80-95% 10- 0.1-0.3

80

FENTANYL 0.1 0.5 – 1 - 6–7 0.6-1.3

PENTAZOCINA 30 - 60 4–6 20% 2-3 -

 22

Bibliografie selectivă

1. Arseni C., Oprescu I. – “Durerea”, Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 1982

2. Cristea I. – “Terapia durerii”, Editura Medicală, Bucureşti, 1996
3. Hoskins Michael T. – “Pain – International perspectives in Physical Therapy”, Editura
Churchill – Livingstone, Edinburgh, 1985
4. Miclăuş V. – “Sistem nervos în diagrame”, Editura Medicală, Bucureşti, 1978
5. Mungiu O. – “Tratat de algeziologie”, Editura Polirom, Iaşi, 2002
6. Netter F. – “Nervous System”, CIBA Collection of Medical Illustrations, Ediţia a 8-a,
S.U.A., 1968
7. Papilian V. – “Anatomia omului”, Editura Bic All, Bucureşti, 2001
8. Heinz Lüllmann – “Color Atlas of Pharmacology”, Editura Thieme Stuttgart, Ediţia a 2-a,
New York, 2000
9. Goodman-Gilman – “The pharmacological basis of therapeutics”, Editura McGraw-Hill,
New York, 2001
 Lp ANTIPARKINSONIENE
MEDICAŢIA TULBURĂRILOR DEGENERATIVE ALE
SNC
ANTIDEPRESIVE

1. ANTIPARKINSONIENE

1. 1.Levodopa şi alte stimulante ale sistemului dopaminergic

 Entacaponum (Comtan)
Indicaţii: boala Parkinson.
Mod de prezentare: comprimate filmate 200 mg.
Mod de administrare: 200 mg administrate concomitent cu levodopa/carbidopa de
cel mult 8 ori/zi.

 Levodopum + Benserazidum (Madopar, Madopar HBS)

 Levodopum + Carbidopum (Carbidopa/Levodopa, Credanil, Isicom, Nakom,

Nakom Mite, Sinemet CR, Zimox)

1.2. Trihexifenidil şi alte anticolinergice centrale

 Trihexyphenidylum (Romparkin)
Indicaţii: boala Parkinson; sindrom extrapiramidal produs de neuroleptice.
Mod de prezentare: comprimate 2 mg.
Mod de administrare:
•adulţi:
 boala Parkinson 4-10 mg/zi (în 2-3 prize, după mese) eventual în asociere cu
levodopa;
 sindrom extrapiramidal produs de neuroleptice 4-14 mg/zi, maxim 10 mg/zi la
bătrâni;
•copii: 2-6 mg/zi.

 Biperidenum (Akineton)
Indicaţii: simptome extrapiramidale; intoxicaţii cu nicotină sau cu derivaţi
organofosforici.
Mod de prezentare: comprimate 2 mg.
Mod de administrare:
•adulţi: 1-2 mg de 1-4 ori/zi. Doza maximă 16 mg/zi. La vârstnici dozele tre-buie
evaluate strict.
•copii în vârstă de 3-15 ani: 1-2 mg de 1-3 ori/zi.

1
Aplicaţii
Prescrieţi medicaţia necesară pacientei A.P., 68 ani, cu diagnosticul:
Boală Parkinson

Rp./Romparkin comprimate 2 mg Nr. LX (şasezeci)

D.S. oral, 2 x 1 comprimat pe zi, timp de 30 zile

2
 2. MEDICAŢIA TULBURĂRILOR DEGENERATIVE ALE SNC
1. Boala Alzheimer
Inhibitori ai colinesterazei
 Rivastigminum (Exelon)

Indicaţii: boala Alzheimer.

Mod de prezentare: capsule 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg; soluţie orală 2 mg/ml.
Mod de administrare: iniţial 1,5 mg de 2 ori/zi, apoi, dacă e bine tolerat, se poate
creşte la 3 mg de 2 ori/zi după 2 săptămâni, apoi eventual până la 4,5 sau 6 mg de 2
ori/zi.

 Tacrinum (Cognex)
Indicaţii: boala Alzheimer.
Mod de prezentare: capsule 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg.
Mod de administrare: iniţial: 10 mg de 4 ori/zi cel puţin 6 săptămâni; după 6
săptămâni doza creşte la 20 mg de 4 ori/zi în cazul în care nu apar creşteri de
transaminaze şi pacientul tolerează tratamentul. în funcţie de gradul de toleranţă doza
poate fi ajustată la intervale de 6 săptămâni la 30-40 mg de 4 ori/zi.
In cazul creşterii transaminazelor, doza se modifică în funcţie de valoarea acestora.

 Donepezilum (Aricept)
Indicaţii: boala Alzheimer.
Mod de prezentare: comprimate 5 mg, 10 mg.
Mod de administrare: 5 mg/zi; se poate creşte la 10 mg/zi după 5-6 săptămâni.

 Galantaminum (Reminyl, Razadyne)

Indicaţii: boala Alzheimer.
Mod de prezentare: comprimate 4 mg, 8 mg, 12 mg; soluţie orală 4 mg/ml.
Mod de administrare: 4 mg de 2 ori/zi, cu eventuală creştere la 8 mg de 2 ori/zi după
4 săptămâni şi apoi la 12 mg/zi.

Inhibitori ai receptorilor de glutamat

 Memantinum (Ebixa, Namenda)

Indicaţii: boala Alzheimer.
Mod de prezentare: comprimate filmate 5 mg, 10 mg; soluţie orală 2 mg/ml.
Mod de administrare: iniţial 5 mg/zi apoi cu creştere cu câte 5 mg/zi la o săptămână
până la 20 mg/zi în 2 prize.

3
 1.3 ANTIDEPRESIVE

1.3.1. Inhibitorii recaptării noradrenalinei (NA) şi serotoninei (5-HT)

 Imipraminum (Imipramina)
Indicaţii: depresie (endogenă); enurezis la copii (> 6 ani).
Mod de prezentare: comprimate 10 mg, 25 mg, 50 mg.
Mod de administrare:
•pacienţii spitalizaţi: 50 mg de 2-3 ori/zi. Doza poate fi crescută cu 25 mg la câteva
zile până la 200 mg/zi. După 2 săptămâni, doza poate fi crescută progresiv până la
maxim 250-300 mg/zi la culcare;
•ambulatoriu, iniţial: 75 mg/zi, până la 150 mg/zi.
Doza maximă este de 200 mg/zi. Doza de întreţinere: 50-150 mg/zi la culcare;
•adolescenţi şi pacienţi în vârstă: 30-40 mg/zi până la maxim 100 mg/zi.

 Desipraminum (Norpramin)
Indicaţii: depresie; sindromul de sevraj la cocaină.
Mod de prezentare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150
mg.
Mod de administrare:
•antidepresiv: iniţial: 100-200 mg/zi, în una sau mai multe doze. Doza maximă
zilnică: 300 mg la pacienţii cu afectare severă. întreţinere: 50-100 mg/zi; vârstnici şi
adolescenţi: 25-100 mg/zi în una sau mai multe doze, maxim 150 mg/zi.
•sindromul de sevraj la cocaină 50-200 mg/zi.

 Mirtazapinum (Esprital, Mirtazapin STADA, Mirzalux, Mirzaten, Remeron

SOLTAB) - vezi antagonişti alfa-2 presinaptic

 Trazodonum (Trittico AC)

Indicaţii: depresie (cu sau fără anxietate).
Mod de prezentare: comprimate cu eliberare prelungită 75 mg, 150 mg.
Mod de administrare: iniţial, 150 mg/zi; doza se poate creşte la intervale de 3-4 zile,
până la maxim 450 mg pe zi.

Nefazodonum (Serzone)
Indicaţii: depresie.
Mod de prezentare: comprimate 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg.
Mod de administrare:
•iniţial: 200 mg/zi în două doze distincte;
se creşte cu 100-200 mg/zi la intervale nu mai mici de 1 săptămână;
tratamentul durează 6 sau mai multe luni;
•limitele dozelor sunt între 300-600 mg/zi;
•doza iniţială pentru vârstnici sau pacienţii disabilităţi este de 100 mg/zi în două prize.

4
 Amitriptylinum (Amitriptilina, Amitriptilin Desitin)
Indicaţii: depresii anxioase; enurezis nocturn.
Mod de prezentare: comprimate filmate 25 mg; capsule retard 25 mg, 50 mg. Mod
de administrare:
•stări depresive: 75-150 mg/ zi, în 2-3 prize (seara o doză mai mare); la bolna-vii
spitalizaţi 100-300 mg/zi; la tineri şi bătrâni 50 mg/zi. Doza de întreţinere la adulţi
este de 50-100 mg/zi. După obţinerea efectului scontat se scade poso-logia până la
stabilirea dozei minime eficace, care se administrează timp de 3 luni (sau mai mult),
pentru prevenirea recăderilor;
•enurezis nocturn:
 copii sub 6 ani, 10 mg la culcare;
 copii 6-10 ani, 10-20 mg/zi;
 copii 11-16 ani, 25-50 mg/ zi.
 Clomipraminum (Clomipramin, Anafranil)
 Doxepinum (Doxepin)
 Maprotilinum (Ludiomil, Maprotilin, Siprotilin)
 Mianserinum (Mianserin, Mianserin Desitin)

Aplicaţii
 Prescrieţi medicaţia necesară pacientului A.P., 32 ani, cu diagnosticul: Sindrom
depresiv
Rp./Esprital comprimate 15 mg Nr. XXX (treizeci) D.S. oral, 1
comprimat pe zi, timp de 6 luni de zile.

 Prescrieri medicaţia necesară pacientului P.P., 6 ani, cu diagnosticul: Enurezis

nocturn
Rp./ Anafranil, drageuri 10 mg LX (şasezeci)
D.S. oral, 2 drageuri în priză unică, după masa de seară.

1.3.2. Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)

 Citalopramum (Cipramil, Citalomerck, Citalopram, Citalostad)

Indicaţii: depresie, atacuri de panică.
Mod de prezentare: comprimate filmate 20 mg.
Mod de administrare:
 depresie: 20 mg, o dată pe zi, dimineaţa sau seara;
 atacuri de panică: 10 mg pe zi, în prima săptămână, apoi 20 mg pe zi. Doze
maxime: 60 mg pe zi.

 Escitalopramum (Cipralex)
Indicaţii: depresie.
Mod de prezentare: comprimate 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg.

5
Mod de administrare: iniţial 10 mg o dată pe zi, în caz de nevoie cu creştere la 20
mg; întreţinere 10-20 mg/zi, maxim 36 săptămâni.
 Sertralinum (Asentra, Serlift, Sertralin, Stimuloton, Zoloft)
 Fluoxetinum (Anxetin, Floxet, Fluohexal, Fluoxin, Fluvan, Portal, Prozac)
 Fluvoxaminum (Fevarin)
 Paroxetinum (ALS-Paroxetin, Arketis, Paroxetin STADA, Seroxat, Seroxat
Liquid)

1.3.3. Antagonişti alfa-2 presinaptici

 Mirtazapinum (Esprital, Mirtazapin STADA, Mirzalux, Mirzaten, Remeron
SOLTAB)
Indicaţii: depresie.
Mod de prezentare: comprimate filmate 15 mg, 30 mg, 45 mg; comprimate dispersa-
bile 15 mg, 30 mg, 45 mg.
Mod de administrare: iniţial 15 mg/zi cu creştere treptată.

1.3.4. Inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) neselective şi ireversibile

Tranylcyprominum (Parnate)
Indicaţii: depresie.
Mod de prezentare: comprimate 10 mg.
Mod de administrare: 30 mg pe zi divizat în mai multe prize; doza se poate creşte
gradat cu 10 mg/zi la interval de 1-3 săptămâni, până la maxim 60 mg/zi.

1.3.5. Inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) selective şi reversibile

Moclobemidum (Aurorix, Manerix, Moclamine)

Indicaţii: depresie; anxietate socială.
Mod de prezentare: comprimate 150 mg.
Mod de administrare:
 depresie: 300 mg/zi în 2-3 prize; în cazuri rezistente se poate creşte până la 600
mg/zi. Tratamentul se continuă 4-6 săptămâni până la apariţia ameliorării;
 anxietate socială: iniţial 300 mg/zi pentru 3 zile apoi 600 mg/zi divizat în 2-3
prize, timp de 3-4 săptămâni.

1.3.6. Litiu
 Lithium carbonicum (Litiu, Escalith, Escalith CR)

Aplicaţii
Prescrieţi medicaţia necesară pacientului A.P., 32 ani, cu diagnosticul: Sindrom
depresiv
Rp./Esprital comprimate 15 mg Nr. XXX (treizeci) D.S. oral, 1

6
comprimat pe zi, timp de 6 luni de zile.

Prescrieţi medicaţia necesară pacientului P.P., 6 ani, cu diagnosticul: Enurezis nocturn

Rp./ Anafranil, drageuri 10 mg LX (şasezeci)
D.S. oral, 2 drageuri în priză unică, după masa de seară.

7
VITAMINELE HIDROSOLUBILE SI LIPOSOLUBILE

Vitaminele sunt substanţe organice necesare organismului uman, în cantităţi mici,

pentru diverse procese metabolice. Ele nu sunt sintetizate în organism sau
sunt sintetizate în cantităţi insuficiente pentru desfăşurarea ciclurilor metabolice.

Clasificarea vitaminelor se bazează pe criterii de solubilitate.

Din acest punct de vedere se deosebesc:

1. Vitamine liposolubile (cele solubile în grăsimi).Grupa vitaminelor liposolubile

cuprinde vitaminele: A, D, E, F, K.

2. Vitamine hidrosolubile (cele solubile în apă).

G r u p a v i t a mi n e l o r h i d r o s o l u b i l e c u p r i n d e v i t a mi n e l e c o mp l e x u l u i B ,
vitamina C şi grupul P.

Vitamina A
Mai este cunoscutã si sub numele de retinol, vitamina antixeroftalmicã sau vitamina
cresterii. În stare purã se prezintã sub formã de ulei (vit. A2) sau cristale (vit. A1) de
culoare galbenã . Este extrem de sensibilã la luminã, în special la radiatii ultraviolete.
În plante se aflã sub formã de provitamine A - carotenoidele, dintre care cel mai
cunoscut este beta-carotenul. La nivelul ficatului si intestinului acestea sunt
transformate în retinoli. Beta-carotenul este un colorant natural netoxic, care se
foloseste în industria alimentarã, farmaceuticã, medicinã, cosmeticã si în hrana
animalelor,el se gãseste în toate legumele si fructele,dar în cantitate mai mare se aflã în
morcov, spanac, urzici, varzã, mãcese, rosii, citrice, cãtinã, pepeni, porumb etc.
Cantitatea zilnicã necesarã de beta-caroten este de 5000 - 8000 UI. Vitamina A se
gãseste ca atare în uleiul de peste, ficat, lapte, gãlbenusul de ou, unt.Vitaminele A au
un rol important în cresterea organismelor tinere, în protejarea mucoaselor si înprocesul
vederii. Hipervitaminozele A provoacã fenomene toxice si fragilitate.

Vitamina B1 este numită si vitamina antiberiberică .A fost izolata în anul 1911 de

Funk, din tărâţele de grâu. Windaus şi Wiliam îi stabilesc în anul 1931 constituţia
chimică. Vitamina B1 este solubilă în apă, alcool. Solubilitatea ei creşte în mediu
alcalin. Are un miros caracteristic şi este stabilă la o temperatură, peste 100 grade C
se descompune. Absorbţia si metabolismul. Vitamina B1 extrasă din alimente sau
sintetizată de bacteriile intestinale se absoarbe prin simpla difuziune la nivelul
intestinului subţire. Prin resorbţia intestinală ajunge în sânge sub formă liberă. Excreţia
vitaminei B1 se face pe cale renală în cantităţi de 50-250 micrograme. Valorimai mici
de 40 de micrograme indică carenţa vitaminei B1.Vitamina B1 intervine în procesele
metabolice de bază ale organismului, cu rol de coenzyme. Participă la procese generale
de oxireducere, reglează schimburile gazoase, joacă un rol important în funcţiile
sistemului nervos central şi periferic şi a glandelor endocrine. De asemenea, intervine
în metabolismul apei si reglează funcţiile motorii, secretorii şi de absorbţie digestiva.
Surse: în alimente de origine vegetală (cereale mai puţin legume) şi animală (carne,
peste,lapte, oua etc). Cele mai mari cantităţi de vitamină B1 se gasesc în drojdia de bere,
in coaja si germenii boabelor de grâu.
Antivitamina B1 (piritiamina, neopiritiamina etc). Produc fenomene paralitice.

Vitamina B2 se mai numeşte şi vitamina hidrosolubilă de creştere .

Este termostabilă(rezistă si la 120 de grade C), solubilă în apă si alcool, cu solubilitate
crescută in mediul alcalin.
Vitamina B2 a fost izolată pentru prima oară în anul 1933 si sintetizată de Kareer
în 1935.
Absorbţia şi metabolismul. Riboflavina se descompune la nivelul intestinului sub
forma liberă, după care ajunge în ficat si rinichi. Nu se depozitează în organism.
Eliberarea se face prin fecale şi mai puţin prin urină. Intervine în procesele de
oxireducere, în metabolismul glucidelor,lipidelor în funţiile sistemului nervos, a
aparatului vizual şi are rol antitoxic (plumb, mercur).
Surse: alimente de origine animală (lapte, ouă, ficat, creier, splina), crustacee şi unele
vegetale (spanac, salată verde, roşii etc). Vitamina B2 poate fi sintetizată de unele
bacterii.
Vitamina B3 (PP) cuprinde acidul nicotinic şi amida acidului nicotinic cu proprietăţi
aproape identice precum şi o serie de derivaţi ai acidului nicotinic. Nucleul de baza al
vitaminei este nucleul pirimidinic cu 5 atomi de carbon şi un atom de azot. Acidul
nicotinic şi amida nicotinica sunt substanţe cristaline, incolore, solubile în
apa, alcool,termostabile.
Absorbţia si metabolismul. Sunt absorbite la nivelul intestinului de unde pătrund
în sânge.Se elimină prin urină, fecale, tranpiraţie. Vitamina B3 previne şi vindeca
pelagra, caracterizată prin tabloul simptotic a celor “trei D”(demenţa, diaree,
dermatita). Ele participă de asemenea la procesele de oxireducere, la metabolismul
glucidelor, proteinelor, a produşilor pigmentari si influentează sistemul nervos şi
activitatea unor glande cu secreţie interna. Este binecunoscuta şi a acţiunea
vasodilatatoare avitaminei B3.
Surse: alimente vegetale mai ales în coaja boabelor de cereale, în drojdia de bere,
alimente de origine animală (carne, rinichi, ficat) Antivitamina B3 (acetilpirimidina)
substanţă cu structura apropiată de aceea a vitamineiB3 dar cu acţiune antogonistă.
Vitamina B4 (adenina) are funcţii si indicaţii terapeutice, mai puţin cunoscute. Ea
alături de alte vitamine B, intervine în funcţiile sistemului nervos cât si cele
ale sistemului hematopoietic. Carenţa vitaminei B4 modifică echilibrul leucocitar, prin
producerea leucopeniei şi granulopeniei. Administrarea sulfamidelor şi a antibioticelor
creşte consumul de vitamină B4. Ea are un rol important în metabolismul glucidelor,
lipidelor, a clorurii de sodiu, în funcţiile suprarenalelor si a proceselor creşterii.
Surse: alimente din regnul animal si vegetal. Cea mai importantă sursă este drojdia de
bere. Sintetizarea vitaminei B4 de catre flora bacteriană intestinală este redusă la om.
Absorbţia vitaminei B4 se realizeaza la nivelul intestinului subţire. În sânge,
concentraţia cea mai mare de vitamina B4, este în hematii. Eliminarea vitaminei se face
prin urina, fecale, transpiraţie.
Vitamina B6 cuprinde piridoxina, piridoxalul şi piridoxamina. În mediu alcalin şi acid
sunt sensibile la lumină. Regnul vegetal oferă o importantă sursă de vitamină B6.
Sursele de obţinere a vitaminei B6 coincid cu cele ale celorlalte vitamine din aceasta
grupă. Absorbţia vitaminei B6 se realizează la nivelul intestinului sub forma liberă şi
mai bine combinate cu proteine. În organismul animal predomina piridoxamina.
Vitamina B6 intervine în metabolismul substanţelor organice şi intră în compoziţia unui
mare număr de enzime cu funcţie de oxidoreducere. Participă la biosinteza sfingozimei
cu rol în metabolismul lipidelor. Eliminarea vitamine B6 se face în cea mai mare
măsură pe cale renală şi scade cu vârsta.
Vitamina B12 este compusă din substanţe cristalizate, de culoare roşie, solubile în apă
şi alcool, stabile în aer şi în mediu acid. Sunt semirele la acţiunea oxidanţilor, bazelor
şi acizilor puternici. Rezistă la 120 de grade C, timp de 20 minute.Vitamina B12 se
găseşte mai puţin în regnul vegetal şi mai mult în alimentele de origine animală (ficat,
splină, creier, muşchi). Principala sursă de vitamină B12 este sinteza microbiană.
Biogeneza vitaminei B12 are loc sub acţiunea a numeroase bacterii din sol şi a
bacteriilor intestinale, mai ales din colon.
Absorbţia şi metabolismul. Absorbţia vitaminei B12 se realizează la nivelul mucoasei
intestinale, în prezenţa unui factot intrisec produs de mucoasa gastrică şi cu care
alcătuiesc factorul antipernicios depozitat în ficat.Vitamina B12 absorbită şi reţinută la
nivelul intestinului pierde proprietatea de a difuza, reconstituind prima fază a absorbţiei
intestinale. Factorul intrisec are rol de protecţie în absorbţia intestinală prin formarea
unor compuşi de inactivare a vitaminelor B12. Factorul intrisec active fixează până la
264 de micrograme vitamină B12\mg.Vitamina are rol în hematopoieză şi mai ales în
eritropoieză. Cea mai importantă acţiune aacestei vitamine este anemia pernicioasă de
tip Biernner, unde intervin modificări ale trombocitelor sau chiar leziuni degenerative
nervoase.
Vitamina B13 are structura chimică asemănătoare acidului azotic, cu rol în stimularea
creşterii.
Vitamina B14 este extrasă din urina umană, are rol în hematopoieză.
Vitamina B15 (acidul panganic) se găseşte în alimente de origine animală. Intervine în
procesele enzimatice şi, în cantitate de 2 mg\zi acoperă nevoile organismului.
Vitamina B17, este vorba despre o vitaminã mai putin cunoscutã, dar foarte
“controversatã” în lumea medicalã. Dupã ani de cercetãri, biochimistul dr. Ernest Krebs
a izolat, în 1950, o nouã vitaminã pe care a denumit-o B17 – cunoscutã si sub numele
de amigdalinã (sau laetrile).
Se face din ce în ce mai auzitã opinia conform cãreia cancerul ar fi o boalã cauzatã de
o deficientã nutritionalã. Nu ar fi vorba despre o bacterie, un virus sau o toxinã
misterioasã, ci pur si simplu despre absenta unei substante pe care omul modern a
eliminat-o din dieta sa: vitaminaB17. Sâmburii de caise – pe care îi mâncam cu mare
plãcere când eram copii – sunt cea maibogatã sursã naturalã de vitamina B17. În
general, semintele fructelor (mai putin citricele) contin aceastã substantã, care le
conferã un gust amãrui, specific. Conform studiilor dr. Krebs, consumul zilnic a 7-10
sâmburi de caise previne aparitia cancerului
Vitamina C
Este acidul ascorbic, sau vitamina anti-scorbutica. Are o importanta capitala pentru
organism, intervenind in procesele de oxido-reducere. Are rol antiinfectios, tonifiant,
participa la detoxifierea organismului si la folosirea rezervelor de fier, protejeaza
vitaminele A si E, economiseste vitaminele din complexul B.Vitamina este sensibila la
temperaturi ridicate, la actiunea oxigenului si a luminii.Vitamina C catalizeaza
formarea si mentinerea colagenului (component de baza al substantei fundamentale
intercelulare). In lipsa vitaminei C, substanta colagenica dintre celulele endoteliului
capilarelor se degradeaza si apar hemoragii la nivelul gingiilor, muschilor,
tegumentelor, etc.Ca urmare a pierderilor de sange si a diminuarii absorbtiei fierului
apare anemia intalnita in scorbut. Gingiile sangereaza usor, spontan sau la traumatisme
minime, dintii devin mobili si cad. Mineralizarea scheletului este alterata, fracturile se
vindeca mai greu, cicatrizarea plagilor se face mai greu sau defectuos. Scade
capacitatea de aparare a organismului fata de infectii, putand apare mai des,
de exemplu, gripa sau tuberculoza pulmonara.Vitamina C mareste rezistenta
organismului fata de efectul toxic al unor medicamente sau substante chimice din
mediul ambiant (plumb, mercur, benzen, etc.). Efortul muscular, frigul si febra maresc
consumul si necesarul de vitamina C. S-a demonstrat ca10 miligrame zilnic reprezinta
aportul necesar pentru prevenirea scorbutului. Ratia zilnica este estimata insa, pentru
un adult normal, la cca. 30 miligrame. Fiind hidrosolubila si usor oxidabila,vitamina C
se poate pierde usor in timpul pastrarii si prepararii alimentelor. Produsele animale,
cerealele, produsele zaharoase sunt lipsite de vitamina C. Singura sursa naturala este
constituita de legumele si fructele proaspete. In Zonele cu clima temperata sau
rece,unde productia de fructe este sezoniera, exista riscul aparitiei hipovitaminozelor in
perioada de iarna-primavara, cand se recomanda un aport medicamentos de vitamina
C. Exemple de vegetale (100 grame) ce contin vitamina C (miligrame):- patrunjelul
200- napul 140- ardeiul 120- varza 120- mararul 100- lamaia 0,65- portocala 0,60-
conopida 0,60- spanacul 0,50
Vitamina D se prezinta sub forma mai multor substante liposolubile (solubile in
grasimi),care au efecte de prevenire si combatere a rahitismului (la copii) si a
osteomalaciei (la adulti). Cele mai importante sunt vitaminele D2 si D3.Vitamina D2
(ergocalciferolul) se obtine prin iradiere cu ultraviolete a unei provitamine continuta in
anumite vegetale (ciuperci, drojdii, etc.) Vitamina D3 (colecalciferolul) se formeaza
prin iradierea cu ultraviolete a unui component al sebumului, secretat de piele.
Dupa absorbtia intestinala, respectiv prin sinteza cutanata, vitamina patrunde in sange
si se depoziteaza preponderent in ficat, unde o parte se transforma in produsi mai
activi (o a doua activare avand loc la nivelul rinichilor). Datorita acestui comportament
(mod de sinteza, activare, mecanism de actiune), vitamina D estea semanatoare
hormonilor; printr-o comparatie la distanta, pielea, ficatul si rinichiul pot fia semanate
cu glandele endocrine.Vitamina D intervine in absorbtia calciului si in fixarea lui pe
matricea osoasa. In carenta devitamina D, scade asimilarea si utilzarea calciului,
oasele se pot deforma usor sub influenta factorilor mecanici (greutatea proprie,
tractiuni, mici traumatisme), apar semnele tipice ale rahitismului: modificarea
conformatiei oaselor cu demineralizare,transpiratii, lipsa sau micsorarea fortei
musculare, tulburari digestive si tulburari de crestere. Copiii sunt obositi, prezinta un
abdomen voluminos, au o rezistenta scazuta la infectii si fac forme grave de boala
(pneumonii,enterocolite,etc . Hipervitaminoza D (realizata mai ales medicamentos -
atentie, ca vitamina liposolubila se acumuleaza in organism in cazul aportului excesiv,
pe mari intervale de timp) se traduce prin manifestari variate, de tipul tulburarilor
digestive (constipatie, greata, varsaturi), pierderea pofteide mancare, oboseala fizica si
intelectuala, deshidratare, tulburari nervoase si de comportament. Deoarece principala
sursa de vitamina D este sinteza cutanata, sub actiunea razelor solare, nu este bine
definita ratia zilnica pentru om. Parerile specialistilor difera, unii considerand ca pentru
un adult normal care isi desfasoara macar o parte din activitate in aer liber, nu este
necesar aportul alimentar, fiind suficiente cantitatile de vitamina D formate la
nivelul portiunilor de piele expuse luminii. Altii considera ca un aport de securitate de
cca. 250 - 400 u.i. zilnic este relativ important, si este absolut necesar copiilor mici
si femeilor in perioada maternitatii. Necesarul zilnic devitaminã D pentru adulti este de
100 - 150 UI, iar la copii de 120 - 200 UI. Se recomandã ca în cazul unor fracturi sau
aparitiei unor tulburãri metabolice ale calciului si fosforului, sã se mãreascã doza
zilnicã la 500 - 700 UI. Vitamina D se gaseste in special in produsele de
origine animala, oua, peste, produse lactate grase:lapte integral, unt, smantana, frisca,
branzeturi grase. Ficatul si margarina vitaminizata reprezinta alte surse de vitamina D.
Excesul de vitamine D duce la demineralizarea oaselor.
Vitamina E
Numita si tocoferol, este esential implicata in mentinerea structurii si functionalitatii
organelor genitale, avand si titlul de "vitamina fertilitatii". Cercetari ulterioare au
dovedit faptulca vitamina E asigura si troficitatea sistemului muscular, a altor organe si
tesuturi, lipsa sau carenta ei determinand nu numai sterilitatea, dar si tulburari cardio-
vasculare, in fiziologia neuro-musculara sau in metabolismul lipidic. Nevoile
organismului se situeaza intre 10 si 20 miligrame zilnic,cele mai bune surse fiind
uleiurile extrase din seminte (soia, germeni de porumb, floarea-soarelui), mazarea,
fasolea si painea intermediara si neagra (mult mai sanatoasa decat cea alba, rafinata).
Vitamina K
Desi ne intereseaza mai putin structura chimica, mentionam ca se cunosc trei vitamine
K: Vitamina K1, fitochinona, este sintetizata de frunzele verzi si prezenta in vegetalele
verzi.
Vitamina K2, farnochinona, este sintetizata de catre microorganismele de putrefactie.
Vitamina K3, menadiona, este un produs de sinteza cu proprietatea ca este hidrosolubil
(spredeosebire de celelalte).Carenta de vitamina K se realizeaza fie prin aport alimentar
redus, fie prin reducerea florei microbiene normale intestinale ca urmare a unor
tratamente cu doze mari sau / si pe timp indelungat cu antibiotice, cunoscut fiind faptul
ca principala sursa de vitamina este sinteza microbiana intestinala. Hipovitaminoza K
favorizeaza hemoragiile spontane sau dupa traumatisme minore, fiindperturbata
coagularea sangelui.
Nu se cunoaste exact ratia zilnica necesara prin aport alimentar, fiind descrisa doza de
2miligrame zilnic, la adult.Principalele surse de vitamina K sunt legumele verzi, ficatul
si, nu in ultimul rand, galbenusul de ou, spanacul, salata, loboda, urzicile, mararul,
leusteanul, ceapa verde, etc.
Vitamina P
Se mai numeste citrina si actioneaza sinergic cu vitamina C, avand partial si rol
de"economisire" a acesteia. O parte din simptomatologia scorbutului este datorata
carentei devitamina P, acesta fiind mai usor de tratat cu suc de lamaie decat cu vitamina
C sintetica.Sursele naturale de vitamina P sunt fructele si legumele (lamaile,
portocalele, strugurii,mandarinele, etc.)
 FARMACOLOGIA APARATULUI RENAL

Diureticele

= medicamente care stimuleaza formarea urinii, favorizeaza eliminarea unei

cantitati sporite de apa si electroliti.
- actiunea:
• are loc la nivelul nefronului;
• prin modificarea continutului filtratului glomerular;

a) diuretice renale;
b) medicamente care favorizeaza eliminarea de apa si saruri la nivel extrarenal;

• Tubul contort proximal: - pompa de H → Na (recaptat);

• portiunea ascendenta a ansei Henle: - pompa de reabsorbtie a Na si Cl;
• Tubul contort distal: - pompa Na-Cl si pompa Na-Cl-K;

Clasificare:
I. DIURETICE OSMOTICE:
– sunt substante organice sau anorganice care se elimina prin filtrare
glomerulara, raman in urina, cresc presiunea osmotica si retin
echivalentul de apa;
– urina eliminata este apoasa;
– efectul saluretic (de eliminare a Na) este scazut;
– are actiune in toti tubii;

Indicatii:
 Hipertensiune intracraniana;
 Edem cerebral acut;
 Glaucom acut congestiv;
 pentru fortarea diurezei la bolnavii cu functie renala normala in intoxicatii;

Preparate:
Manitol:
- se administreaza in perfuzie;
- initial, se administreaza o doza test (mica) si se monitorizeaza diureza; daca
diureza nu se reia, nu se mai administreaza;
- poate supraincarca patul vascular daca nu se reia diureza → HTA, EPA ,
decompensare cardiaca;

Contraindicatii:
  Anurie;
 Insuficienta cardiaca grava;
 Deshidratare profunda;

II. DIURETICE ACIDIFIANTE:

– sunt utilizate rar;
– au actiune slaba;

Indicatii:
 Alcaloza metabolica;
 Intoxicatii cu substante bazice (ex: amfetamina) – grabeste eliminarea prin
acidifierea urinii;

Contraindicatii:
 Acidoza;
 Ulcer gastro-duodenal;
 Insuficienta renala;
 Insuficienta hepatica;

Preparate:
a) Clorura de amoniu;
b) Clorura de Ca;

III. DIURETICE INHIBITOARE DE ANHIDRAZA CARBONICA:

– anhidraza carbonica intervine in formarea HCO si eliberarea de
protoni;
– la nivelul tubului contort proximal, H se elimina si Na se absoarbe;
– inhibarea enzimei face ca Na sa se elimine cu apa si bicarbonati, iar
in sange se retine H → Acidoza;
– grabesc eliminarea de K in urina;

Indicatii (rar):
 Ulcer;
 Glaucom;
 Epilepsie;

Contraindicatii:
 Hipopotasemie;
 Insuficienta renala;
 Acidoza;

Preparate:
 Acetazolamida (Ederen);

IV. DIURETICE TIAZIDICE/SALURETICE:

– au actiune de intensitate medie;
– actioneaza in portiunea corticalei terminale ascendenta a ansei Henle
si portiunea incipienta a tubului contort distal;
– scad reabsorbtia Na si Cl, facilitandu-le eliminarea in urina cu apa si
K;
– concentreaza urina;
– cresc volumul urinii de 2,3x;

Efecte:
➢ scad Ca din urina;
➢ scad eliminarea de acid uric;
➢ scad toleranta la glucide;
➢ hiperlipoproteinemie;

Reactii adverse:
➢ hipotensiune arteriala;
➢ tulburari electrolitice;
➢ scaderea Na, K; cresterea Ca;
➢ tulburari metabolice: hiperlipoproteinemie, agravarea diabetului zaharat,
cresterea acidului uric;

Indicatii:
 in resorbtia edemelor;
 HTA (scad volumul plasmatic si elimina Na);
 Hipercalciuria idiopatica;
 Litiaza renala calcica;
 Diabet insipid nefrogen;

Contraindicatii:
 Sarcina;
 Diabet zaharat;
 Insuficienta renala;
 Insuficienta hepatica;
 Alergii;

Preparate:
a) Hidroclorotiazida (Nefrix);
b) Meticlozida;
 Diuretice tiazid-like (cu structura diferita dar mecanismul de actiune este
asemanator cu cel al tiazidelor):
– inhiba cotransportul Na-Cl din tubul contort distal si ansa Henle (port asc);
– produc eliminarea de Na, Cl, H2O;
– unele produc vasodilatatie;

Indapamida (Teretensif, Impamid):

- produce vasodilatatie prin blocarea canalelor de Ca tip “L” la nivel vascular;

Indicatii:
 HTA;
 Insuficienta cardiaca congestiva;

Contraindicatii:
 Alergii;
 Coma hepatica;

V. DIURETICELE DE ANSA:
– actioneaza pe portiunea ascendenta a ansei Henle si tubul contort
distal;
– scad cotransportul Na-Cl, cu eliminarea Ca, Mg, K, Na, Cl;
– volumul urinii poate sa creasca pana la 8-10 l/zi;

Reactii adverse:
➢ asemanatoare tiazidelor;
➢ nefrotoxicitate (in doze mari);

Indicatii:
 Edeme;
 HTA;
 Insuficienta renala acuta functionala;
 Intoxicatii cu medicamente ce se elimina renal;
 Hipercalcemie;
 EPA (scade presarcina);
 Edem cerebral;

Contraindicatii:
 Sarcina;
 Diabet zaharat;
 Guta;
 Hipopotasemie;
 Ciroza hepatica decompensata;
  prudenta la asocierea cu cardiotonice digitalice;
 prudenta la asocierea alte aminoglicozidice;

Administrare pe cale orala (dimineata) si I.V + controlul ionogramei;

Preparate:
a) Furosemid (Lasix);
b) Torasemid (Torem);

VI. DIURETICE CU ELIMINARE REDUSA DE K:

– au actiune opusa aldosteronului;
– elimina Na si retin K;
– au actiune mai slaba decat tiazidele;
1) Antialdosteronice:
- actioneaza pe tubul contort distal si tubul colector;
- antagonizeaza competitiv aldosteronul;
- elimina Na, retine K si H → Hiperpotasemie, Acidoza, Hiponatremie;

Reactii adverse:
➢ hiponatremie;
➢ putin H;
➢ hiperpotasemie;
➢ ginecomastie;
➢ tulburari ale ciclului menstrual;
➢ confuzie;

Indicatii:
 HTA;
 Hiperaldosteronismul I;
 in edemele asociate Hiperaldosteronismului II;

Contraindicatii:
 Sarcina, lactatie;
 Alergii;
 asociere cu clorura de K si cu inhibitori ai enzimei de conversie;

- se pot asocia cu diuretice tiazidice sau cu diuretice de ansa;

Preparate:
a) Spironolactona;
b) Eplerenona;
 c) Canrenona;

2) Pseudoantialdosteronice:
- blocheaza canalele de Na din tubul contort distal si tubul colector;
- au efecte asemenatoare cu medicamentele antialdosteronice, dar au intensitate
mai mica;

Preparate:
a) Triamteren (Dytac);
b) Amilorid;

VII. ALTELE:
– H2O: inhiba ADH in cantitati mari;
– Ape minerale;
– Ceaiuri diuretice (ceai din codite de cirese);
– cresc diureza: Cafeina, Teofilina, Glicozidele tonicardiace,
Dopamina;
 DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara,
Tel/Fax: +40 256 493085

CURS DE FIZIOPATOLOGIE – ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013

Semestrul II

CURS 1

FIZIOPATOLOGIA PRINCIPALELOR TULBURĂRI ENDOCRINE

Cuprins:
I. Scurt rapel fiziologic
II. Aspecte generale ale alterării func iei endocrine.
III. Clasificarea generală a afecțiunilor endocrine.
IV. Fiziopatologia principalelor afecțiuni tiroidiene: hiper- și hipotiroidismul.
V. Fiziopatologia principalelor afecțiuni suprarenaliene: excesul i deficitul
hormonilor suprarenalieni.

I. Scurt rapel fiziologic

Sistemul endocrin este implicat în coordonarea și reglarea tuturor aspectelor
integrative ale fiziologiei organismului uman, începând cu creșterea și diferențierea
sexuală și continuând cu metabolismul și adaptarea la mediu, fiind strâns corelată cu
activitatea sistemului nervos și a celui imun.
Sistemul endocrin este alcătuit din: i) glande endocrine clasice și țesuturi
non-endocrine capabile de sinteză hormonală (ex., țesutul cardiac secretă peptidele
natriuretice), ii) hormoni (de 3 tipuri: peptidic, steroid și aminic), iii) canale de
transport hormonal i iv) celule „ intă” care prezintă receptori hormonali (de 2 tipuri:
membranari și intracelulari).
Glandele endocrine clasice sunt: epifiza, hipofiza (integrată în sistemul
hipotalamo - hipofizar), tiroida, paratiroidele, suprarenalele, pancreasul (glandă mixtă
endo - exocrină) și gonadele (ovare, testicule).
Hormonii sunt mediatori chimici secretați de celulele endocrine care fie ajung
în sânge și exercită o acțiune la distan ă (efect endocrin), fie acționează local: i) la
nivelul unor celule diferite de cele care i-au secretat (efect paracrin) sau la nivelul
celulelor de origine (efect autocrin).
Dintre glandele endocrine, rolul funcțional central este deținut de glanda
hipofiză sau pituitară (cu 2 lobi: hipofiza anterioară sau adenohipofiza și respectiv,
hipofiza posterioară sau retrohipofiza) aflată la interfața creier-corp deoarece
primește comenzi atât de la nivelul creierului (a hipotalamusului) cât și de la nivelul
corpului (respectiv, a glandelor endocrine periferice) în cadrul așa numitei axe
neuroendocrine. Astfel, hormonii secretați de către hipotalamus se numesc hormoni
de eliberare sau liberine (”releasing hormones”, ”liberins”) deoarece determină
eliberarea altor hormoni de la nivelul adenohipofizei. Aceștia din urmă fie acționează
direct la nivelul celulelor țintă (ex., prolactina, hormonul de creștere), fie sunt hormoni
de tip ‚trop’ (”tropic hormones”) care la rândul lor determină eliberarea altor hormoni
la nivelul glandelor endocrine periferice (ex, hormonul adrenocorticotrop sau ACTH
determină eliberarea hormonilor glucocorticoizi și sexuali androgeni de la nivelul

1
corticosuprarenalei; hormonul tireotrop sau TSH determină eliberarea de hormoni
tiroidieni, T3 și T4, de la nivelul glandei tiroide). Acest sistem integrat hipotalamo-
hipofizo-glandular este supus unui fin mecanism reglator de tip feed back negativ, în
care creșterea nivelului hormonilor în periferie (endogeni sau administrați exogen în
scop terapeutic) va determina o reducere a eliberării de hormoni la nivel hipotalamic
și respectiv, hipofizar.

II. Aspecte generale ale alterării func iei endocrine

Disfuncțiile endocrine pot fi consecința a 2 categorii de tulburări:
A. Scăderea efectului hormonal
B. Creșterea efectului hormonal

A. Scăderea efectului hormonal se poate datora:

a. Deficitului sintezei hormonilor la nivelul glandelor endocrine prin:

1. Defect congenital responsabil de: i) lipsa/dezvoltarea defectuoasă a glandei sau
ii) deficitul uneia dintre enzimele implicate în sinteza hormonală.
2. Deficit de generare a formei active a hormonului (ex., deficitul sintezei
precursorilor hormonali).
3. Afectarea/distrugerea glandei consecutiv: ischemiei, infecțiilor, inflamațiilor,
bolilor autoimune sau unor procese neoplazice.
4. Scăderea funcției glandulare secundar reducerii nr. de celule secretoare
(hipo/aplazie) datorită: procesului de îmbătrânire, atrofiei post-terapeutice sau de
cauză idiopatică.

b. Inactivității hormonale determinată de:

1. Reducerea nivelului seric al hormonilor liberi (biologic activi).
2. Prezența inhibitorilor hormonali (ex. inactivarea de către către ancorpii
circulanți înainte ca să își exercite funcția).
3. Accelerarea degradării hormonale.
In cazul hormonilor care circula legați de proteine durata acțiunii depinde de proporția de hormon legat
(în forma legată hormonii nu își pot exercita acțiunea); pe de alta parte, prin legare este evitată
degradarea și excreția acestor hormoni pe cale renală.

c. Scăderii răspunsului celulelor țintă determinată de:

1. Scăderea numărului receptorilor hormonali.
2. Deficitul legării hormon-receptor (scăderea afinității pentru un anumit hormon).
3. Prezența anticorpilor anti-receptor.
4. Defecte post-receptor - la nivelul sistemelor de semnalizare intracelulară
(ex., scăderea sintezei celui de-al 2-lea mesager, alterarea sintezei proteice).
! Obs. În acest din urmă caz (c), deși simptomatologia va fi similară celei determinate de deficitul
hormonal, concentrația plasmatică a hormonului va fi normală sau chiar crescută ca urmare a scăderii
efectului de inhibiție feed-back asupra glandei de origine a hormonului.

B. Creșterea efectului hormonal poate să apară în următoarele situații:

a. Creșterea eliberării hormonale la nivelul glandelor endocrine în condițiile:

1. Stimulării excesive a acestora;

2
2. Hiperplaziei glandulare (creșterea aberantă a numărului de celule secretante,
ex., în adenoame);

b. Sinteza hormonală ectopică la nivelul unor tumori solide localizate în afara

glandelor endocrine (ex. clasic, carcinomul bronșic cu celule mici poate produce
hormoni de tipul ADH și ACTH).

c. Reducerea degradării sau inactivării hormonale (ex. în prezența unei

insuficiențe hepatice sau renale).

d. Creșterea răspunsului celulelor țintă prin:

1. Creșterea numărului sau a sensibilității receptorilor hormonali.
2. Hiperfuncția celulelor țintă.

III. Clasificarea generală a afecțiunilor endocrine

Afecțiunile endocrine clasice sunt clasificate în: primare, secundare și terțiare.
1. Afecțiunile primare sunt determinate de afectarea directă a unei glande
endocrine periferice. Hiposecreția primară se asociază cu o creștere a
nivelului hormonilor tropi hipofizari (datorită lipsei mecanismului de feed-back
negativ). Hipersecreția hormonală are un efect invers (hormonii pituitari sunt
scăzuți datorită feed-back-ului negativ excesiv).
2. În afecțiunile secundare, glanda endocrină periferică este normală dar există
o afectare a funcției ei prin deficitul axei hipotalamo-hipofizare cu scăderea
producției hormonilor de eliberare (hipotalamici) și sau a celor tropi
(hipofizari).
3. Afecțiunile terțiare sunt consecința unei disfuncții la nivelul
hipotalamusului (ex. craniofaringiom sau iradiere cerebrală). În acest caz
atât hipofiza cât și glandele periferice sunt hipostimulate.

! Obs. Afectarea endocrină funcțională secundară poate surveni și în absența

unei maladii endocrine propriu-zise, așa cum se întâmplă în insuficiența renală
cronică, boala hepatică cronică sau insuficiența cardiacă. De ex., hiperparatiroidismul
secundar apare în insuficiența renală cronică când, datorită scăderii activării
vitaminei D la nivel renal, se va produce o hipocalcemie care va determina secreția
excesivă de parathormon la nivel paratiroidian.

IV. Fiziopatologia principalelor afec iuni ale glandei tiroide

1. Formarea și secreția hormonilor tiroidieni - scurt rapel fiziologic
Tiroida, situată în regiunea cervicală anterioară, este formată din 2 lobi laterali
uni i printr-o punte numită istm. Unitatea morfofunc ională a glandei este foliculul
tiroidian care este delimitat la exterior de un strat de celule epiteliale foliculare,
numite tireocite ce secretă o glicoproteină bogată în resturi de tirozină numită
tiroglobulină (TG) și iod (I-), ambele stocate în lumenul folicular sub forma unui gel,
numit coloid. La nivelul coloidului are loc reacția de oxidare a iodului în prezența
enzimei tiroid peroxidază (TPO) cu formarea iodului elementar (I2) care va intra în
structura h. tiroidieni, T4-tiroxina (90%) și respectiv, T3-triiodotironina (10%)
secretați în circulație la polul apical al tireocitelor.

3
 Hormonii tiroidieni (T4 și T3) circulă în plasmă legați de proteine: globulina
transportoare a tiroxinei (TBG, ”Tyroxine-Binding-Globulin) transportă cca. 70%,
transtiretina leagă cca. 10% și respectiv, albumina leagă cca. 15% din h. circulanți.
Se știe însă că doar fracțiunea hormonală liberă (free, FT4, FT3) este activă biologic
și poate difuza la nivel celular. În plus, forma hormonală activă este T3, la nivel
periferic având loc conversia T4 la T3 sub acțiunea unei deiodinaze. Majoritatea T3
circulant (peste 85%) provine din conversia T4, doar restul fiind secretat de tiroidă.

Secreția hormonilor tiroidieni este stimulată de hormonul trop hipofizar

corespunzător, TSH. Acesta, la rândul lui este stimulat de hormonul hipotalamic de
eliberare corespunzător, TRH. Hormonii tiroidieni T3 și T4, liberi circulanți sunt cei
care inhibă secreția de TSH atât direct, la nivel pituitar cât și indirect, prin reducerea
TRH hipotalamic. Eliberarea de TSH este stimulată de stress și de către estrogeni și
inhibată de către glucocorticoizi, somatostatină și dopamină. TSH-ul endogen sau
administrat exogen se leagă la nivelul receptorului membranar al tireocitelor (TSH-R)
cu 2 efecte: i) creșterea secreției hormonilor tiroidieni (via AMPc) și ii) hipertrofia
glandulară difuză (via fosfolipaza C) cu apariția gușei (în cazul stimulării cronice).

!Obs. Între foliculii tiroidieni se găsesc celulele parafoliculare (celulele C) care secretă calcitonină.

2. Fiziopatologia principalelor afecțiuni tiroidiene

Patogeneza celor mai frecvente maladii tiroidiene are la bază o reacție
autoimună caracterizată prin generarea de autoanticorpi orientați împotriva
principalilor antigeni tiroidieni: TG, TPO și TSH-R. Astfel, autoanticorpii (Ac) prezenți
în serul pacienților sunt: Ac anti-TG, Ac anti-TPO, Ac anti-TSH-R (ultimii putând fi fie
stimulatori, fie inhibitori).

Patologia glandei tiroide cuprinde 5 tipuri de disfuncții întâlnite în practica clinică:

A. Hipertiroidismul (tireotoxicoza) determinată de excesul h. tiroidieni;

B. Hipotiroidismul (mixedem) determinat de deficitul h. tiroidieni;
C. Gușa, hipertrofie glandulară difuză determinată de creșterea prelungită a TSH și
care se poate asocia cu hipo-, hiper- sau eutiroidie;
D. Nodulul tiroidian, hipertrofie localizată la nivelul unei porțiuni din glandă, cauzată
de o tumoră benignă sau malignă;
E. Investigații tiroidiene patologice la un pacient clinic eutiroidian.

!Obs. Termenul de tireotoxicoză se referă la manifestarile clinice ale excesului cantitativ de hormoni
tiroidieni (a se vedea LP). Tireotoxicoza netratată se poate complica cu furtuna tiroidiană (criza
toxică tiroidiană), o condiție cu risc vital declanșată de: stress psihic/traumă emoțională, afecțiuni
intercurente (infecții pulmonare), cetoacidoza diabetică, intervenții chirurgicale. Se manifestă prin
simptomatologie marcată cardiovasculară (tahicardie, angină) și cerebrală (agitație extremă, delir),
febră, vărsături, diaree (stare hipermetabolică). Este o urgență medicală, din fericire, rară actual.

În continuare vor fi prezentate primele două disfuncții, hipo- și respectiv,

hipertiroidismul.

A. HIPERTIROIDISMUL este cel mai frecvent consecin a unei hiperfunc ii autonome

a întregului parenchim tiroidian sau doar a unei por iuni a acestuia. Principalele
cauze ale hipertiroidismului și mecanismele patogenice aferente sunt prezentate în
Tabelul 1.

4
Tabelul 1. Etiopatogeneza hipertiroidismului.

Boala tiroidiană Mecanismul patogenic

I. Hiperproducția hormonilor tiroidieni
1. Boala Graves-Basedow Prezența Ac stimulatori anti-TSH-R care
stimulează celulele foliculare să secrete T4
și T3 în exces
2. Gușa multinodulară toxică Hipersecreție autonomă (unul sau mai mulți
noduli devin independenți de reglarea prin
TSH și secretă T4 și T3 în exces)
3. Adenomul folicular Hipersecreție autonomă (devine tireotoxic și
hipersecretă T3 și T4 în cazul dimensiunilor
mari - peste 3 cm)
4. Adenom hipofizar (pituitar) Hipersecreție de TSH
5. Afecțiune hipotalamică Hipersecreție de TRH
6. Tumori germinative (ex. mola Hipersecreția de gonadotropină corionică
hidatiformă, coriocarcinomul) (human corionic gonadotrophin, hCG) care
se leagă la nivelul TSH-R și induce
hipersecreție hormonală
II. Distrucție tiroidiană și eliberare de hormoni tiroidieni
7. Tiroidita Hashimoto Eliberarea tranzitoire a T4 și T3
III. Tireotoxicoze de natură exogenă
8. Tireotoxicoze factice Consumul excesiv de h. tiroidieni exogeni
(medicamentoase)

Boala Graves-Basedow

Defini ie: Hiperfunc ie tiroidiană difuză de cauză autoimună, secundar produc iei
de autoanticorpi anti-receptorul pentru TSH (Ac anti-TSH-R) stimulatori care
induc o stimulare a func iei tireocitului (similar TSH-ului).
Consecin ele acestei stimulări constau în:
- la nivel anatomic: gușă difuză (hiperplazie parenchimatoasă cu infiltrat
limfocitar)
- la nivel func ional: hipertiroidism cu efecte sistemice (stare hipermetabolică
cunoscută sub numele de tireotoxicoză)
- modificări extra-tiroidiene de cauză autoimună: oftalmopatie și mai rar
dermatopatie
Mecanisme patogenice:
1) Defect al limfocitelor T supresor (Ts) care va permite limfocitelor T helper (Th)
să inducă sinteza de către limfocitele B de autoanticorpi anti-TSH-R
stimulatori (90% din pacienți) și mai rar, anti-TPO. Glanda tiroidă este locul
principal de generare a acestor autoanticorpi deoarece în infiltratul tiroidian se
găseste un nr. mare de limfocite B. Există însă și surse extratiroidiene de
anticorpi deoarece la o parte din pacienți secreția de anticorpi nu dispare după
tiroidectomie și tratamentul cu iod radioactiv.
2) Consecința: nivelul plasmatic la hormonilor liberi FT4 și FT3 este crescut atât
prin creșterea producției cât și datorită scăderii nivelului de globulină care
leaga tiroxina (TBG). Hiperfuncționalitatea glandei conduce la supresia
secreției de TSH.

5
 3) Oftalmopatia este consecința unei reacții autoimune locale ce implică atât
imunitatea celulară - limfocitele T citotoxice care eliberează citokine
proinflamatorii, cât și imunitatea umorală - anticorpi orientați față de
antigenii de la nivelul fibroblastelor și musculaturii orbitei. Fibroblastele
retroorbitale exprimă un nivel crescut de receptori pentru TSH, iar la nivelul
musculaturii oculare a fost identificată o proteină (G2s) antigenică prezentă și
la nivel tiroidian responsabilă de generarea de autoanticorpi. Reacția
autoimună locală conduce la: i) inflamația și edemul țesuturilor retroorbitale,
proliferarea țesutului conjunctiv cu protruzia globilor oculari și exoftalmie, și
respectiv, la ii) infiltratul limfocitar al musculaturii extraoculare cu diplopie. În
formele severe fanta palpebrală deschisă permanent determină fotofobie și
predispune la ulcerații corneene sau keratită iar compresiunea nervului optic
la orbire. Oftalmopatia de agravată de fumat (interzis în boala Graves) și de
terapia cu iod radioactiv. Pacienții cu oftalmopatie severă au cele mai mai
titruri de anticorpi anti-TSH-R, existând o corelație între nivelul de anticorpi și
severitatea afectării oculare.
4) Dermatopatia este asociată și ea cu nivel seric crescut al Ac anti-TSH-R și are
la bază stimarea fibroblastelor cu depunere de țesut conjunctiv la nivel
pretibial, unde pielea apare îngroșată cu aspect de coajă de portocală, aspect
cunoscut sub numele de dermatopatie tireotoxică sau mixedem pretibial.

Factori de risc:
- susceptibilitatea genetică – rolul eredității este evidențiat de agregarea familială a
bolii, concordanța la gemenii monozigoți și asocierea cu HLA B8 și DR3 la populația
caucaziană. În plus, pacienții (și rudele acestora) pot prezenta alte maladii autoimune
asociate: i) endocrine: ex., boala Addison (insuficiență corticosuprarenaliană), diabet
zaharat de tip I și non-endocrine: ex., anemie pernicioasă, miastenia gravis, lupus
eritematos sistemic, artrită reumatoidă, sindromul Sjogren.
- stress-ul psihic – boala Graves devine evidenta de multe după un stress
emotional sever, mai ales dace se asociaza si o susceptibilitate genetica individuala
- sexul – boala este mai frecventă la femei (raport femei/bărbați 7-10 : 1). Hormonii
androgeni se pare ca inhibă evoluția bolii autoimune in timp de estrogenii o
potenteaza prin stimularea limfocitelor B. Totusi boala apare și după menopauza. La
barbati are tendinta de a aparea la varste mai mari, este mai severa si insotita mai
des de oftalmopatie.
- medicamentele cu iod – ex., amiodarona și substanțele de contrast cu iod pot
precipita boala Graves la pacienții cu susceptibilitate individuală.

Pacienții cu boală Graves pot dezvolta în timp hipotiroidism prin unul din următoarele
mecanisme:
- ablația glandei tiroide sau tratamentul cu iod radioactiv (I131)
- tiroidită autoimună cu distrucție glandulară consecutivă
- apariția de anticorpi anti-TSH-R de tip blocant ce vor suprima secreția hormonală
tiroidiană.

B. HIPOTIROIDISMUL poate fi primar, secundar sau terțiar, principalele cauze fiind

prezentate în Tabelul 2.

6
 Tabelul 2. Etiopatogeneza hipotiroidismului.

Boala tiroidiană Mecanismul patogenic

I. Hipotiroidism primar (periferic) - FT4↓, TSH↑
A. Congenital Aplazia/hipoplazia glandei tiroide
Erori înnăscute de sinteză a h. tiroidieni
B. Dobândit
1. Tiroidita Hashimoto Distrucție glandulară cronică prin mecanism
autoimun
2. Ablația tiroidiană: Reducerea sintezei/eliberării de h. tiroidieni
- Chirurgicală
- Post-terapia cu I131 pentru
hipertiroidism
- Post-radioterapie pentru
neoplasme la capului și gâtului
3. Indus medicamentos: Reducerea sintezei/eliberării de h. tiroidieni:
- tioamide (propilthiouracil și - inhibiția TPO cu blocarea oxidării I- la
methimazol - medicație I2 și astfel, a sintezei T4 și T3
hipotiroidiană clasică) - se concentrează la nivelul tiroidei și
- litiu inhibă eliberarea h. tiroidieni
- amiodarona (antiaritmic bogat în - excesul de iod la nivel glandular
iod) inhibă expresia TPO și respectiv,
oxidarea I- cu reducerea sintezei T4 și
T3 (efect Wolff-Chaikoff*) + efect toxic
direct la nivel folicular
II. Hipotiroidism secundar (hipofizar) - TSH↓, FT4↓
1. Hipopituitarism Deficitul secreției de TSH
III. Hipotiroidism terțiar (hipotalamic) - TSH normal cantitativ dar deficitar
calitativ (lipsa activității biologice sau deficit de fixare pe TSH-R), FT4↓
(defectele reversibile la administrarea TRH)
1. Afecțiune hipotalamică Deficitul secreției de TRH
*
Efectul Wolff-Chaikoff este urmat la cca.10 zile de așa-numitul ”fenomen de scăpare”, ce constă în
reluarea activității TPO de oxidare a iodului anorganic cu sinteza consecutivă a h. tiroidieni, ca urmare
a scăderii expresiei membranare a co-transportorului Na+-I- și respectiv, a nivelului intracelular de I- în
celulele foliculare. La pacienții cu tiroidită autoimună Hashimoto preexistentă, fenomenul de scăpare
nu se poate instala iar amiodarona conduce frecvent la hipotiroidism manifest.

Tiroidita Hashimoto (tiroidita cronică autoimună)

Defini ie: Hipofunc ie tiroidiană difuză de cauză autoimună, secundar produc iei
de autoanticorpi anti-tiroglobulină (Ac anti-TG), anti-tiroid peroxidază (Ac anti-
TPO) și în fazele avansate, anticorpi anti-receptorul pt. TSH (Ac anti-TSH-R)
blocanți care acționează ca antagoniști ai TSH și conduc la deficitul progresiv al
hormonilor tiroidieni.
Consecin ele acestei hipofuncții constau în:
- la nivel anatomic: în stadiile inițiale, gușă datorită hiperplaziei glandulare
difuze cu infiltrat limfocitar, iar în cele avansate, glanda devine atrofică,
fibroasă cu distrucția foliculilor tiroidieni
- la nivel func ional: hipotiroidism cu efecte sistemice (stare hipometabolică
cunoscută sub numele de mixedem)

7
Mecanisme patogenice:
1) Defect al limfocitelor T supresor (Ts) care va permite limfocitelor T helper (Th)
să interacționeze cu antigeni tiroidieni membranari și să inducă sinteza de
către limfocitele B, inițial de Ac anti-TG și apoi de Ac anti-TPO. Reacția
autoimună la nivel tiroidian implică atât imunitatea celulară - limfocitele T
citotoxice care eliberează citokine proinflamatorii cât și imunitatea umorală -
anticorpii anti-TG și anti-TPO citotoxici și fixatori ai complementului,
conducând la inflamația cronică și distrucția glandulară progresivă.
2) Consecință: pentru ca să se instaleze hipotiroidismul este nevoie ca 90% din
glanda tiroidă sa fie distrusă.
3) Ac anti-TSH-R blocanți se întâlnesc la pacienții cu tiroidită atrofică și
mixedem.
4) Boala este mai frecventă la femei (raport femei/bărbați 5 : 1) și se asociază cu
antigenul HLA-DR5.
5) Caracterul autoimun al bolii este indicat și de asocierea cu aceleași maladii
autoimune descrise în cazul bolii Graves-Basedow.
Boala se poate complica în cursul evoluției cu tireotoxicoză tranzitorie,
secundar eliberării în circulație a h. tiroidieni de la nivelul celulelor foliculare distruse
prin procesul autoimun.
Manifestările clinice de hipotiroidism se dezvolta dupa câțiva ani la pacientii
care sunt inițial in eutiroidie și sunt consecința: stării hipometabolice induse de
deficitul hormonal și a infiltrării mixedematoase a țesuturilor (a se vedea LP).
Diagnosticul pozitiv presupune evidențierea unui nivel seric scăzut de T4,
creșterii TSH și prezenței auto-Ac în ser.

! Obs. În stadiile avansate hipotiroidismul cronic se poate complica cu coma mixedematoasă,

condiție cu risc vital frecventă la bătrâni și precipitată de: expunerea la frig iarna, administrarea de
anestezice, sedative, analgezice care se acumulează datorită deficitului de metabolizare. Se
caracterizează prin: colaps cardiovascular, hipoventilație cu hipoxie și hipercapnie, dezechilibre
electrolitice (hiponatremie) și metabolice (acidoză lactică, hipoglicemie) și hipotermie.

Manifestările clinice ale hiper- și respectiv hipotiroidismului, precum elementele

diagnosticului paraclinic sunt prezentate la lucrările practice (LP).

V. Fiziopatologia principalelor afecțiuni ale glandei

corticosuprarenale
1. Formarea și secreția hormonilor suprarenalieni - scurt rapel fiziologic
Glandele suprarenale sunt glande pereche situate retroperitoneal la polul
apical al celor 2 rinichi. Sunt alcătuite din 2 regiuni distincte funcțional: corticala
(90%) și medulara (10%). Corticala glandei suprarenale (corticosuprarenala, CSR)
reprezintă regiunea majoritară, fiind alcătuită din 3 zone cu dispoziție concentrică
dinspre exterior spre interior: zona glomerulară, sursă a hormonilor
mineralocorticoizi, în principal, aldosteron, zona fasciculată, și respectiv, zona
reticulară, ultimele două fiind ambele surse ale hormonilor glucocorticoizi, în
principal, cortizol și a celor sexuali androgeni, în principal dehidroepiandrosteron.
Mineralocorticoizii reprezentați în principal de aldosteron (ALDO) joacă un
rol cheie în reglarea nivelului seric al sodiului și potasiului, precum și în echilibrul
hidric. Secreția ALDO este reglată via sistemul renină-angiotensină și de nivelul seric
al potasiului.

8
 Glucocorticoizii (cortizolul) circulă în proporție de 96% în plasmă legat de o
globulină transportoare (”Corticosteroid-Binding-Globulin”, CBG sau transcortină),
doar restul de 4% fiind liber, activ fiziologic. Nivelul seric este supus controlului
exercitat de axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană. Hormonul adrenocorticotrop
hipofizar (ACTH) controlează atât secreția bazală (supusă unui ritm circadian strict
cu un maxim între orele 6 -8 dimineața) cât și pe cea indusă de stress. La rândul său,
ACTH-ul este eliberat sub acțiunea hormonului corticotrop hipotalamic (”corticotropin
releasing hormone”, CRH). Creșterea nivelului seric de cortizol exercită un feed-back
negativ asupra eliberării de ACTH și CRH.

2. Fiziopatologia principalelor afecțiuni corticosuprarenaliene

A. Hiperfuncția corticosuprarenalei
Excesul hormonilor glucocorticoizi determină o condiție denumită generic
hipercorticism (hipercortizolism), ale cărei manifestări clinice ale sunt cunoscute
colectiv sub numele de sindrom Cushing. Excesul hormonilor androgeni sexuali
conduce la sindromul suprarenogenital sau adrenogenital, iar excesul de
aldosteron conduce la hiperaldosteronism (primar sau secundar - vezi sem I).

Sindromul Cushing
Definiție: expresia clinică a excesului cronic de cortizol, indiferent de cauză.

Etiologie:
I. Sindroame Cushing independente de ACTH:
- Tumori benigne (adenoame) sau maligne (carcinoame) ale CSR
- Iatrogen (prin corticoterapie)
II. Sindroame Cushing dependente de ACTH:
- Boala Cushing (adenom hipofizar hipersecretant de ACTH) - 80% din cazuri
- Sindrom de ACTH ectopic (determinat de tumori maligne secretante de
substan e “ACTH-like”: cancere pulmonare, bron ice, gastrice, pancreatice) -
20 % din cazuri.

Patogeneză:
Hipercorticismul are 2 consecințe majore:
1) Pierderea ritmului circadian fiziologic al secreției de ACTH și cortizol
2) Lipsa secreției de ACTH și respectiv, cortizol în prezența unui stimul stressor.
Sindromul Cushing independent de ACTH se caracterizează prin:
- hipersecreție autonomă de cortizol
- suprimarea secreției hipofizare de ACTH.
Când producția de cortizol depășește nivelul fiziologic, se instalează
simptomele hipercorticismului.
Sindromul Cushing dependent de ACTH se caracterizează în cazul bolii Cushing
prin:
- hiperplazie bilaterală a glandelor CSR cu hipersecreție de cortizol și h.
sexuali androgeni și pierderea controlului de feed-back negativ asupra
eliberării de ACTH
- inhibiția eliberării de CRH.
Sindromul de ACTH ectopic se caracterizează prin:
- stimularea secreției de cortizol de către ACTH-ul de origine tumorală
- inhibiția secreției de ACTH hipofizar de către cortizolul seric crescut.

9
Manifestările clinice ale hipercorticismului, respectiv sdr. Cushing și elementele
diagnosticului paraclinic sunt prezentate la LP.

Sindromul suprarenogenital (adrenogenital)

Hipersecreția hormonilor androgeni sexuali este responsabilă de masculinizare
(virilizare), respectiv de dezvoltarea caracterelor sexuale secundare masculine la
fetițe/femei cu: hirsutism facial, acnee, îngroșarea vocii, hipertrofia clitorisului,
amenoree și atrofia sânilor.

B. Hipofuncția corticosuprarenalei
Definiție: deficitul primar sau secundar al secreției hormonilor corticosuprarenalieni
Insuficiența primară se referă la deficitul hormonal determinat de hipofuncția
glandelor corticosuprarenale, în timp ce insuficiența secundară apare în cazul
deficitului de ACTH.
Diferența majoră între ele constă în faptul că în insuficiența primară apare si
un deficit de mineralocorticozi asociat celui de glucocorticoizi, care în deficitul
secundar nu apare deoarece ACTH-ul nu interferă cu funcționalitatea axului renină-
angiotensină-aldosteron.

Etiologie:
I. Insuficiența CSR primară (boala Addison) de cauză:
- Autoimună (80% din cazuri)
- TBC
- Boli granulomatoase (histoplasmoza)
- Metastaze tumorale
- Hemoragie/infarct al glandei
- Infecții virale (HIV, citomegalovirus)
II. Insuficiența CSR secundară
- Corticoterapie prelungita
- Tumoră hipofizară
- Sindrom Sheehan (infarcte hipofizare postpartum)
- Tumoră hipotalamică

Insuficiența CSR primară autoimună (boala Addison idiopatică)

Definiție: deficitul secreției de gluco- și mineralocorticoizi (hipocorticism și
hipoaldosteronism) și creșterea nivelului seric de ACTH (pierderea reglajului de tip
feedback negativ).

Patogeneză:
Distrucția glandelor suprarenale are la bază un mecanism autoimun reprezentat de
generarea de anticorpi anti-CSR (prezenți în ser la peste 80% din pacienți) de 2
tipuri: anticorpi anti-cortex și anticorpi anti - 21 hidroxilază (enzima responsabilă de
conversia progesteronului la deoxicorticosteron). Prezența acestora din urmă la
indivizii asimptomatici este predictivă pentru aparișia bolii în următorii 3 ani.
Aproape jumătate din pacienți prezintă anticorpi anti-tiroidieni și incidență crescută
al altor boli endocrine autoimune (tiroidiene, în principal).
Afectarea autoimună a glandelor suprarenale se întâlnește izolat sau în cadrul unor
sindroame poligandulare. Astfel, 1-2% din pacienții cu insuficiență CSR autoimună
prezinta poliendocrinopatie autoimună multiplă (tip 1 sau tip 2). Cea mai comună
este tipul 2 ce cuprinde asocierea: boală Addison, tiroidită Hashimoto, diabet

10
zaharat tip 1. Sunt prezenți autoanticorpii anti 21-hidroxilază responsabili de
distrucția glandei corticosuprarenale dar care nu explică patologia asociată.

Insuficiența CSR secundară

Cea mai frecventă situație este post-tratament prelungit cu glucocorticoizi

(administrați pentru efectul anti-inflamator în artrita reumatoidă, rectocolita ulcero-
hemoragică), tratament care inhibă axul hipotalamo-hipofizo-suprarenal cu supresia
secreției de CRH, ACTH, cortizol endogen și atrofie CSR consecutivă.
Alte cauze care duc la un deficit de ACTH sunt tumorile hipofizare.
Insuficienta CSR secundară poate apare la pacienții cu boala Cushing (adenom
secretant de ACTH) care au fost supusi un protocol operator de indepărtare a
adenomului.

Simptomatologia bolii Addison este descrisă la LP.

Insuficien a corticosuprarenală acută (”criza addisoniană”)

Definiție: reprezintă insuficien a CSR acută la un bolnav addisonian

Etiologie: apare în cazul:
1) Decompensării finale a unei insuficien e CSR cronice nediagnosticate
2) Unui bolnav cunoscut care i-a suspendat tratamentul de substitu ie sau care s-a
decompensat datorită unei situa ii de stress (infec ii acute, interven ii chirurgicale,
enterite acute cu deshidratare, etc.) care necesita creșterea dozelor.
Episodul acut este precedat de accentuarea bruscă i intensă a simptomatologiei
existente (accentuarea melanodermiei, a deshidratării, scădere ponderală rapidă,
prostra ie, prăbu ire tensională) și de apariția: dispneei, pulsului rapid, filiform,
grea ă, diaree, vărsături, dureri abdominale cu caracter de pseudoabdomen acut,
crampe musculare; oligurie, anurie.
În absența tratamentului, survine coma, hipotensiunea severă și decesul se produce
prin insuficien ă circulatorie acută.

11