I.4.

PSIHOANALEPTICE

Antidepresivele sunt denumite şi timoanaleptice. Ele influenţează pozitv starea

timică (tonusul afectiv, dispoziţia), ameliorând depresia.
Antidepresivele fac parte din grupa psihoanaleptice. Psihoanalepticele (=
stimulatoare ale tonusului psihic)
în sens restrâns, cuprind: - exclusiv antidepresivele;
în sens larg, cuprind grupele: antidepresive; psihostimulante (excitante SNC);
neurotonice.
Psihoanalepticele prezintă largi implicaţii toxicologice, cu gravităţi variabile, în
funcţie de grupa farmacodinamică şi chiar de substanţă.
Medicameatele antidepresive produc intoxicaţii acute, în special sub forma
suicidulul (riscul sinuciderii fiind mare la debutul tratamentului depresiilor psihice,
motiv pentru care nu se lasă medicamentul la îndemîna bolnavului şi se
supraveghează administrarea prizelor unice), a intoxicaţiilor accidentale (mai
ales la copii) şi efecte adverse.
 I.4.1. DERIVAŢI TRICICLICI

Derivaţii triciclici (timolepticele) în afară de intoxicaţiile acute şi efectele adverse,

mai prezintă riscul producerii efectelor teratogene.
Clasificarea antidepresivelor, funcţie de mecanismul de acţiune:
inhibitoare ale recaptării din fanta sinaptică, a catecolaminelor (NA, ADR) şi /
sau serotoninei (5-HT);
blocante ale receptorilor alfa-2 presinaptici, din auto- şi hetero-sinapsele
angrenajului sinaptic adreno-serotoninergic;
inhibitoare ale MAO, clasice neselective (IMAO) sau moderne selective MAO-A
(IMAO-A);
- alte mecanisme: de exemplu antagonişti 5-HT2 (mianserina).
 1. Inhibitoarele recaptării NA şi/sau 5-HT:

Inhibitoare neselective, ale recaptării NA şi 5-HT: nortriptilină, imipramină,

amitriptilină, doxepină;
Inhibitoare selective ale recaptării NA: dezipramină, maprotilină, oxaprotilină,
reboxetin;
Inhibitoare moderne selective ale recaptării 5-HT (ISRS): citalopram, fluoxetin,
fluvo-xamin, paroxetin, sertralin.
Inhibitoare neselective slabe ale recaptării NA sau/şi 5-HT (atipice) cu sau fără
inhibiţia recaptării DA.
Mecanismul de acţiune: inhibarea selectivă sau neselectivă a recaptării NA
şi/sau 5-HT. Gradul de neselectivitate se extinde şi prin blocarea
receptorilor colinergici muscarinici, alfa-1 adrenergici şi histaminergici HI.
Mecanismul de inhibare a recaptării NA şi/sau 5-HT, neuromediatori deficitari
în stările depresive, conduce la creşterea concentraţiei acestora în fanta
sinaptică. Acest mecanism primar este urmat probabil de o modificare a
densităţii receptorilor pentru neuromediatorii respectivi din creier, în timp de
câteva săptămâni de administrare a antidepresivului, interval de timp ce
corespunde latenţei lungi de instalare a efectului.
 2. Blocante moderne ale receptorilor alfa-2 presinaptici: mirtazapin.

Acţionează complex, la nivelul angrenajelor sinaptice adreno-serotoninergice

stimularea sinapselor adrenergice, prin blocarea autoreceptorilor presinaptici
alfa2 şi favorizarea eliberării NA în fanta sinaptică;
stimularea sinapselor serotoninergice, prin blocarea auto- şi hetero-receptorilor
presinaptici alfa-2 şi favorizarea eliberării 5-HT din citoplasmă în fanta
sinaptică şi respectiv din depozitele presinaptice;
NA acumulată activează receptorii beta-1; 5-HT acumulată activează receptorii 5-
HT1A;
AVANTAJ:
- nu are efecte secundare de stimulare prin serotonina acumulată, a receptorilor
5-HT2 (agitaţie psihomotorie) şi nici a receptorilor 5-HT3 (greaţă, vomă),
deoarece blochează şi aceşti receptori.
 3. IMAO:

IMAO clasice, neselective şi ireversibile: fenelzina, nialamida, tranilcipromina;

IMAO-A moderne, selective şi reversibile: moclobemid.
MAO-A este subtipul de monoaminoxidază ce metabolizează specific NA şi 5-HT.
Mecanismul de tip IMAO inhibă reacţia de degradare catalizată de MAO şi permite
creşterea concentraţiei neuromediatorilor (NA, 5-HT şi DA) în citoplasmă neuronală
presinaptică, favorizând acumularea acestora în depozitele presinaptice şi
difuziunea excesului în fanta sinaptică, cu stimulare sinaptică.
MAO este inhibată în totalitate după un tratament de mai multe zile, dar efectul
antidepresiv nu se instalează decât după câteva săptămâni.
În cazul IMAO neselective şi ireversibile, refacerea cantităţii de enzimă
corespunzătoare celei inhibate ireversibil durează mai multe săptămâni după
oprirea tratamentului.
Clasificarea antidepresivelor timoleptice tipice şi atipice, funcţie de profilul
farmacotoxicologic, în corelaţie cu mecanismele de acţiune:
clasice, tipice;
noi, atipice.

A. Tipice - timolepticele clasice, amine triciclice caracterizate prin următorul

profil farmacotoxicologic:
RA cardiovasculare evidente (hTA ortostatică, tahicardie, aritmii şi bloc A-
V)
RA anticolinergice mai mult sau mai puţin manifeste (uscăciunea gurii,
constipaţie, retenţie urinară, glaucom).
Timolepticele tipice corespund din punct de vedere al mecanismului cu:
al) inhibitoarele selective ale recaptării NA (tip desipramină);
a2) inhibitoarele neselective ale recaptării NA şi 5-HT (tip imipramină).
B. Atipice - timoleptice moderne, diferenţiate de timolepticele tipice prin:
- profil farmacotoxicologic cardiovascular şi anticolinergic practic nul;
- particularităţi farmacologice proprii fiecărui medicament.
Timolepticele atipice corespund din punct de vedere al mecanismului cu:
bl) inhibitoare selective ale recaptării 5-HT, puternice (ISRS tip fluoxetina);
b2) inhibitoare neselective ale recaptării NA sau/şi 5-HT, fără sau cu inhibarea
recaptării DA:
b2.1) inhibitoare slabe sau moderate ale recaptării NA (viloxazin);
b2.2) inhibitoare slabe ale recaptării 5-HT (ca trazodon, tianeptin, nefazodon);
b2.3) inhibitoare neselective ale recaptării NA şi 5-HT, dar fără efect blocant pe
receptorii vegetativi muscarinici şi alfa-1 (milnacipran);
b2.4) inhibitoare ale recaptări 5-HT şi mai slabe ale recaptării DA (venlafaxin);
b2.5) inhibitoare ale recaptării DA şi mai slabe ale recaptării NA (amfebutamona);
b3) antagonişti (blocanti) neselectivi ai receptorilor 5-HT2, alfa-2 şi HI
(mianserină).
 Relaţii structură chimică-mecanism de acţiune şi clasificare

Majoritatea antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare

specifice pentru reabsorbţia noradrenalinei (NA-T) sunt antidepresive tipice, cu
structură de amine triciclice secundare (dezipramina, protriptilina, nortriptilina,
amoxapina) şi amine tetraciclice (oxaprotilina şi maprotilina).
Majoritatea antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare
specifice pentru reabsorbţia serotoninei (5-HT-T) sunt antidepresive atipice, amine
biciclice şi alte structuri.
• In grupa antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare
specifice pentru reabsorbţia noradrenalinei (NA-T) se remarcă următoarele relaţii: -
selectivitatea cea mai înaltă pentru NA-T (în raport cu 5-HT-T) o prezintă oxa-
protilina şi maprotilina (antidepresive tipice, amine tetraciclice secundare), şi
viloxazina (antidepresiv atipic), iar selectivitatea cea mai mică o au doxepina
(antidepresiv tipic, amină triciclică terţiară) şi amoxapina (antidepresiv tipic şi
antipsihotic, amină triciclică secundară);
- afinitatea şi potenţa inhibitoare cea mai mare pentru NA-T se manifestă la
dezipramină, urmată de protriptilină (antidepresive tipice, amine triciclice
secundare), iar cea mai mică la doxepina (antidepresiv tipic, amină triciclică terţiară)
şi mirtazapina (antidepresiv atipic).
În grupa antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare specifice
pentru reabsorbţia serotoninei (5-HT-T) se observă următoarele relaţii:
grupa de inhibitoare selective ale recaptării serotoninei (ISRS) are selectivitatea cea
mai înaltă pentru 5-HT-T; cel mai selectiv este citalopram, urmând în ordinea
descrescătoare a selectivităţii: sertralina, fluvoxamina, paroxetina, fluoxetina;
grupa ISRS are şi cea mai mare afinitate şi potentă inhibitoare a recaptării 5-HT, cel
mai potent fiind paroxetin, urmat în ordinea descrescătoare a potentei de sertralina,
fluoxetina, citalopram, fluvoxamina;
selectivitate şi potentă relativ înalte pentru 5-HT-T mai au: venlafaxina (antidepresiv
atipic) şi clomipramina (antidepresiv tipic, amină triciclică terţiară);
selectivitatea cea mai redusă o are bupropiona, urmată de milnacipran
(antidepresive atipice), precum şi amitriptilină (antidepresiv tipic);
potenţa inhibitoare 5-HT-T cea mai mică s-a înregistrat la bupropiona, urmată de
trazodonă.
 Potenţa inhibitoare(*) Gradul de
selectivitate şi
Tabelul I.4. Potenţa inhibitoare a potenţa
recaptării NA şi 5-HT, pentru inhibitoare
relativă
antidepresivele selective sau
NA-T(nM) 5-HT-T NA-T/5-HT-T
predominant inhibitoare ale NA-T (nM)

Selective NA
(**)

Tipice

Dezipramina 0,83 17,5 21,1

Protriptilină 1,40 19.6 14,0

(*) Datele reprezintă afinitatea şi potenţa Nortriptilina 4,35 18,5 4,25

inhibitoare exprimate prin constantele Oxaprotilina 5,00 4000 800
inhibitoare (Ki) în nM, determinate în cercetări Reboxetin 7,14 58.80 8,24
de competiţie pentru proteinele transportoare
(T) specifice ale neuromediatorilor: Maprotilina 11,10 5900 532
noradrenalina (NA) şi serotonina (5-HT), Amoxapina 16,10 58,5 3,63
utilizând radiotransportori şi membrane Doxepina 29,40 66,70 2,27
celulare de la linii de celule cu gene umane.
Atipice
(**) Antidepresivele sunt listate în ordinea
descrescătoare a afinităţii şi potentei
inhibitoare pentru transportorii NA (NA-T). Mianserin 71,40 4000 56,00
[datele după Frazer A., 1997, Owens M. J. şi Viloxazin 156.00 17000 109
colab., 1997, Leonard B. E. şi Richelson
Mirtazapin 4760 100000 21,00
E.,2000: cit. Baldessarini R. J., 2001;
modificat]
 Antidepresive Potenţa inhibitoare(*) Gradul de
selectivitate şi
TABELUL 1.5. potenţa inhibitoare
Potenţa inhibitoare a recaptării relativă
5-HT şi NA, pentru NA-T (nM) 5-HT-T (nM) 5-HT-T/NA-T
antidepresivele selective sau Selective 5-HT
(***)
predominant inhibitoare
ale 5-HT-T Tipice

(*) Datele reprezintă afinitatea şi Amitriptilina 34,50 4,33 7,97

potenţa inhibitoare exprimate prin
Imipramina 37,00 1,41 26,2
constantele inhibitoare (Ki) în nM,
determinate în cercetări de competiţie Clomipramina 37,00 0,28 132
pentru proteinele transportoare (T) Atipice
specifice ale neuromediatorilor:
noradre-nalina (NA) şi serotonina (5-
Bupropiona 52600 9100 5,78
HT), utilizând radiotransportori şi
membrane celulare de la linii de celule Trazodon 8300 160 51,90
cu gene umane. Milnacipran 83,30 9,10 9,15
(***)Antidepresivele sunt listate în Venlafaxina 1060 9,10 116
ordinea crescătoare a afinităţii şi
potentei inhibitoare pentru Fluvoxamina 1300 2,22 586
transportorii5-HT (5-HT-T). Citalopram 4000 1,16 3448
[datele după Frazer A., 1997. Owens Fluoxetina 244 0,81 301
M. J. şi colab., 1997, Leonard B. E. şi
Sertralina 417 0,293 1423
Richelson E.,2000; cit. Baldessarini R.
J., 2001; modificat] Paroxetina 40 0.125 320
Dintre numeroasele structuri chimice în aceat grup se înscriu derivaţii dibenzoazepiaei,
dibenzocicloheptadienei, tioxantenei, dibenzoxoazepinei. Dintre produsele din ţara
noastră se amintesc: Antideprinul, Sinequanul şi Teperinul (fig I.19).

C
N
N
N

ANTIDEPRIN (IMIPRAMINA) TEPERIN (AMITRIPTILINA)

Fig I.19
SINEQUAN (DOXEPIN)
Sunt condiţionate sub formă de comprimate sau fiole cu un conţinut de 25 mg
substanţă activă.
Antidepresivcle triciclice sunt substanţe cristaline, albe sau slab gălbui. Bazele
sunt greu solubile în apă (solubile în acizi diluaţi) şi solubile în solvenţi organici
(cloroform, diclormetan, eter etilic). Sărurile sunt solubile în apă, dar şi în
cloroform.
Farmacocinetică. Absorbţia pe cale digestivă este relativ scăzută, consecutiv
efectului M-colinolitic. Nivelul sangvin scade rapid, iar raportul dintre
concentraţia sangvină şi din celelalte ţesuturi este cuprins între 1/10 şi 1/100,
concentraţia tisulară maximă realizîndu-se în plămîni. Biotransformarea este
masivă şi are loc atît la nivelul sistemului triciclic prin hidroxilare în 2 şi 10 (la
dibenzoazepine) sau 9 şi 10 (la cicloheptadiene) urmată de conjugare, cît şi la
nivelul radicalului prin aceleaşi reacţii ca şi la Clorpromazină. Se elimină pe cale
renală. Traversează bariera placentară.
Acţiunea toxică la nivelul SNC se manifestă prin efecte excitante şi deprimante.
Imipramina produce hipertermie, prezintă acţiune M-colinolitică şi toxicitate
cardiovasculară. Acţiunea este potenţată de IMAO. Antidepresivele triciclice
potenţează acţiunea barbituricelor şi amfetaminelor. Doza letală pentru adult
este apreciată la 1,5—2 g.
Simptomatologie. Intoxicaţia acută se caracterizează prin uscăciunea gurii,
somnolenţă, stare ebrioasă, confuzii şi halucinaţii. În evoluţie se instalează
coma, nu prea profundă. Semnele caracteristice sunt hiperreflectivitatea
osteotendinoasă, crizele convulsive generalizate cu aspect epileptiform,
hipertermia şi midriaza. Se mai înregistrează deprimare respiratorie (pînă la
apnee) şi tulburări renale (oligurie, retenţie de urină). Nota de gravitate a
evoluţiei intoxicaţiei este dată de tulburările cardiovasculare (care apar după 4—
6 ore de la ingestie), manifestate prin hipotensiune (uneori prăbuşire tensională
şi colaps, mai ales la copii), tulburări de conducere şi pericolul stopului cardiac.
Letalitatea în cazurile care beneficiază de asistenţă medicală este destul de
ridicată (3%).
Cele mai importante efecte adverse se manifestă prin: tulburări digestive
(scăderea apetitului, uscăciunea gurii cu dificultate în deglutiţie, întîrzierea
tranzitului), tulburări hepatice (icter colestatic), tulburări neuro-psihice
(somnolenţă sau insomnii, anxietate, agitaţie psihomotorie, halucinaţii,
hiperreflectivitate, favorizarea crizelor convulsive la epileptici), tulburări ocu-
lare (fotofobie, paralizia procesului de acomodare, midriaza, creşterea pre-
siunii intraoculare, agravarea glaucomului), tulburări cardiovasculare (hipo-
tensiune, tahicardie, aritmii), tulburări renale (tulburări de micţiune, retenţie
hidrosalină), erupţii cutanate şi tulburări hematologice (eozinofilie). În trata-
mentele cu posologie forte se produc leziuni miocardice şi deprimare
respiratorie.
Caracterul lipofil al aminelor triciclice imprimă absorbţie p.o. bună, difuziune
uşoară în SNC, distribuire largă în ţesuturi şi Tl/2 lung.
Biotransformarea la nivelul SOMH: N-demetilare sau/şi 2-hidroxilare, urmate
de glucuronoconjugare. Metaboliţii monodemetilaţi sunt activi, de ex.
desipramina (desmetili-mipramina), nortriptilina (desmetilamitriptilina).
 Fig. I.20. Căile
biotransformării aminelor
triciclice: exemplificare
imipramina (după Rang
H.P. şi colab., 1999;
modificat)
Obişnuinţa se instalează rapid pentru efectele anticolinergice şi alfa-1-
adrenolitice, dar nu şi pentru efectul antidepresiv.
RA cu frecvenţă ridicată ( aprox. 10% la adult şi 30% la vârstnic): dificultăţi de
concentrare, tulburări de memorie, stare de confuzie, delir. Acestea sunt probabil
efectele secundare ale acţiunii anticolinergice centrale şi sunt marcate la aminele
triciclice terţiare (ca amitriptilina şi doxepina).
RA relativ frecvente ale timolepticelor clasice tipice, amine triciclice şi
tetraciclice:
anxietate (prin creşterea concentraţiei de NA şi 5-HT);
psihoză delirantă, manie, la doze mari de antidepresive activatoare de tip
dezipramină (creşte concentraţia de NA);
agravarea comportamentului maniacal la maniaco-depresivi;
convulsii tonico-clonice;
insomnie sau somnolenţă;
stimulare cardiacă intensă, cu posibil efect letal la supradozare;
deprimare cardiacă de tip chinidinic (deprimarea forţei de contracţie, bloc
cardiac), la doze mari;
efecte secundare de tip anticolinergic (la cele cu componentă sedativă);
CI: glaucom, hipertrofie de prostată, retenţie urinară, uscăciunea gurii;
antidot: eserină.
Efectul sedativ, efectele secundare cardiovasculare (tahicardie, aritmii,
bloc AV, hTA orto-statică) şi anticolinergice sunt mai intense la aminele
triciclice terţiare (imipramina, clomipra-mina, trimipramina, amitriptilina,
doxepina), comparativ cu cele secundare (desipramina, nor-triptilina,
protriptilina, maprotilina, amoxapina).
RA rare:
deprimare medulară, cu agranulocitoză;
dependenţă fizică, cu sindrom de abstinenţă; în general este indicată
întreruperea treptată a
tratamentului.
Efectele secundare periferice şi toxicitatea cardiovasculară,
caracteristice antidepresivelor tipice amine tri- şi tetraciclice, se datorează
următoarelor mecanisme periferice, cu care se corelează după cum
urmează:
efecte secundare vegetativolitice antimuscarinice (tahicardie, palpitaţii,
aritmii) şi adrenolitice alfa-1 (hTA ortostatică);
efect deprimant cardiac similar antiaritmicelor din clasa I-a, tip chinidinic,
datorat blocării canalelor ionice de Na+ (deprimarea forţei de contracţie şi
bloc cardiac) la doze mari.
IT este mic. La supradozare se pot produce intoxicaţii acute periculoase.
Pentru aminele tipice, DL este de aprox. 2 g.
Interacţiuni

Sinergism:
- Antidepresivele potenţează efectele amfetaminei;
- Antidepresivele potenţează efectele analgezicelor opioide; IMAO asociate cu
petidina provoacă encefalopatie severă, HTA şi hTA, până la comă;
Antidepresivele potenţează puternic efectul hipertensiv al catecolaminelor şi S-
mim;
Asocierea antidepresivelor triciclice cu IMAO provoacă efecte secundare puternice,
de tip atropinic (HTA, excitaţie SNC, cu tremor, delir, febră, convulsii, comă);
începerea unui tratament cu amine triciclice se face numai după 2 săptămâni de la
întreruperea IMAO şi 10 zile în sens invers;
Asocierea ISRS cu IMAO prezintă risc de "sindrom serotoninergic" cu potenţial
letal; trecerea de la ISRS la IMAO necesită o pauză de 6 săptămâni;
Antidepresivele triciclice cu efect anticolinergic (amitriptilina, doxepina) potenţează
efectele anticolinergice ale: antiparkinsonienelor, neurolepticelor (fenotiazinice şi
difenilbu-tilpiperidine), altor anticolinergice;
IMAO neselective, la indivizi ce consumă alimente bogate în tiramină (brânzeturi
fermentate, peşte afumat, bere, ficat de pui, vin roşu, etc) provoacă crize
hipertensive ("cheese effect"); tiramină induce eliberarea de cantităţi mari de
catecolamine din depozitele axonale, cu tahicardie, HTA, aritmii, AVC. IMAO-A
moderne, selective şi reversibile (tip moclobemid), nu au acest efect nedorit,
deoarece MAO-B rămâne liberă să metabolizeze excesul de tiramină;
IMAO potenţează efectele multor medicamente, atât deprimante SNC, cât şi
analeptice SNC.
Antagonism:
Barbituricele diminua efectul antidepresivelor;
- Antidepresivele diminua efectele antiepilepticelor, prin scăderea pragului
convulsivant; trebuie crescută doza de anticonvulsivant;
- Antidepresivele scad efectul antihipertensivelor S-litice (clonidină, guanetidină);
se pot utiliza diuretice.

Tratamentul intoxicaţiei acute se face prin spălătură gastrică (sub intubaţie la

bolnavi comatoşi) prelungită (folosindu-se 30 l până nu se mai identifică
toxicul), urmată de administrarea unui purgativ salin; epurarea renală (relativ
slabă) se realizeză prin diureză osmotică neutră; tratamentul simptomatic
cuprinde tratamentul tulburărilor cardiocirculatorii, respiratorii şi a convulsiilor.
Ca anticonvulsivant se va utiliza diazepam i.v, ca antiaritmice se administreaza
propranolol și fenitoină, iar reechilibrarea electrolitică și acidobazică se face cu
soluţie clorură de sodiu 9‰ și carbonat acid de sodiu.
Analiza toxicologică.

Se aplică pe urină, lichid de spălătură gastrică, sânge.

Se izolează cu cloroform, diclormetan, heptan din mediu alcalin. Parţial se extrag
şi din mediu acid. Metaboliţii se izolează din mediu acid sau alcalin (în funcţie de
structura chimică). Se mai pot izola prin metoda Griffon (deshidratare cu Na2S04
anhidru şi alcalinizare cu MgO) cu acetonă. Pentru identificare se folosesc
reactivi oxidanţi în mediu acid, cînd se obţin coloraţii caracteristice (în verde şi
mai ales în albastru). Dibenzocicloheptadienele dau cu H2S04 o coloraţie roşie.
Se separă prin C.S.S., revelarea efectuîndu-se cu R. Drangendorf. Se dozează
fotometric prin intermediul reactivilor oxidanţi (derivaţi de dibenzoazepină),
spectrofotometric în U.V., fluorometric (dibenzoazepine), gazcromatografic.
Persistenţa unui nivel sangvin superior valorii de 1,5 µ/ml corespunde unei
intoxicaţii foarte grave, cu prognostic sumbru.
 I.4.1.2. ANTIDEPRESIVE ATIPICE

Reprezentanţi: un grup chimic heterogen de amine atipice (mianserina,

trazodon, tianeptin, venlafaxin, bupropiona, milnacipran, viloxazin,
amfebutamona, amoxepina, mirtazapin).
Antidepresivele atipice constituie a 2-a generaţie de antidepresive timoleptice.

Mecanism de acţiune
Nu au un mecanism comun specific de acţiune. Majoritatea pot fi încadrate într-o
clasă largă de inhibitoare slabe şi neselective ale recaptării neuromediatorilor
monoaminergici, şi anume NA şi/sau 5-HT, fără sau şi cu DA. Unele sunt
antagonişti 5-HT2, de ex. mianserina (antagonist neselectiv 5-HT2, alfa-2 şi HI).
Clasificarea funcţie de mecanismele de acţiune
Profil farmacologic

Latenţa răspunsului terapeutic este lungă, similară timolepticelor tipice amine

triciclice şi IMAO. Excepţie, venlafaxin, la care efectul se instalează mai rapid.
Durata de acţiune este relativ scurtă.
RA sunt mai puţine, toxicitatea acută este mai redusă, iar IT este mai mare,
comparativ cu aminele triciclice tipice.

Profilul farmacotoxicologic
se detaşează de cel al aminelor triciclice tipice prin următoarele:
efect sedativ slab;
efecte anticolinergice slabe sau absente;
efect hipotensiv slab sau absent;
efecte cardiace absente.
Risc ridicat de convulsii tonico-clonice este semnalat la unele antidepresive
atipice cum sunt: bupropiona (la doze mai mari de 250 mg/zi), amoxapina,
mianserina.
MIANSERINA

Struct. chim.: amină tetraciclică.

Mecanism de acţiune:
inhibă relativ slab recaptarea NA;
este antagonist 5-HT2, alfa-2 şi HI. Fdin. şi Fter.:
antidepresiv cu componentă psihomotorie sedativă;
durată de acţiune: medie (Tl/2 aprox. 12 h);
indicaţie: toate tipurile de.depresii.
Particularitate fdin.: experimental se deosebeşte de aminele
triciclice, prin aceea că inhibă efectele stimulatoare ale
amfetaminei, spre deosebire de aminele triciclice care
potenţează amfetamina.
RA: sedare, convulsii, agranulocitoză cu mecanism alergic.
Avantaje:
nu are RA cardiovasculare şi anticolinergice (deosebire de
aminele triciclice tipice);
indicele de siguranţă la supradozare este ridicat.
 I.4.1.3. INHIBITORI AI MONOAMINOXIDAZEI (IMAO)
Inhibitorii monoaminoxidazei. Medicamentele timoanaleptice pot produce
intoxicaţii acute şl efecte adverse, foarte grave în asociere cu unele
medicamente.
Cele mai importante sunt hidrazinele şl hidrazidele. Dintre numeroşii derivaţi se
amintesc Fenelzinul (fenil-etil-hidrazina) şl Iproniazida (izopropil-izonicotinoil-
hidrazida).

NH 2
HN
NH 2
O NH

N N

IPRONIAZIDA FENELZIN

Fig. I.21
 Farmacocinetică. Se absorb rapid, nivelul sanguin menţinându-se ridicat.
Biotransformarea se face prin scindare hidrolitică, N-oxidare şi conjugare
(acilare). În cazul iproniazidei s-au evidenţiat următorii metaboliţit: acidul
izonicotinic, izopropilhidrazina, N-oxidul acidului izonicotinic, isonicotinamida şi
N-acetil-izoniazida. Se admite că izopropilhidrazina se metaboilzează prin N-
hidroxilare, iar metabolitul format, printr-o serie de reacţii, conduce la formarea
de ioni carboniu care se leagă covalent de proteinele hepatice, producând în
anumite condiţii necroză hepatică.Se elimină pe cale renală (fig I.22).
 H 3C

C O CO2
H 3C

Fig I.22. Biotransformarea

iproniazidei HN
COOH
O NH

HN
+
NH 2
N

N Acid Izonicotinic Izopropil-hidrazina

IPRONIAZIDA N-hidroxilare

COOH
NH 2

HN
O NH

HN OH
N
-H2O
O
N-oxidul acidului izonicotinic
N
Izoniazida
N

NH

O NH 2

H3 C CH 3

Legatura covalenta CH HC
la macromolecule
N H3 C CH 3

Izonicotinamida
PROPAN
Acţiunea toxică se manifestă prin excitarea şi deprimarea SNC şi efecte
cardiovasculare şi respiratorii. Inhibitorii MAO inhibă enzimele microzomale,
producîndu-se consecutiv efecte toxice foarte grave în numeroase asocieri
medicamentoase şi în asociere cu un regim alimentar bogat în tiramină
(brînzeturi fermentate, bere, vin roşu) prin inhibarea biotransformării prin
OFMM.

Simptomatologie. Intoxicaţia acută se manifestă prin tulburări neuropsihice

(agitaţie, tremurături, halucinaţii, convulsii, uneori comă cu hipertermie), tulburări
cardiovasculare (hipotensiune, tahicardie, colaps cardiovascular, uneori criză
hipertensivă), retenţie urinară. Simptomatologia intoxicaţiei acute cu IMAO în
asociere cu medicamente deprimante ale SNC, antide-presive triciclice
adrenomimetice, M-colinolitice, hipotensive evoluează printr-un tablou clinic
extrem de grav.
Efectele adverse se manifestă prin tulburări neuropsihice (tremurături, insomnii,
halucinaţii, delir, convulsii), tulburări digestive, hepatice (Iproniazida este retrasă
datorită hepatotoxicităţii), tulburări cardiovasculare (hipotensiune, uneori
hipertensiune). În asociere cu antidepxesive triciclice se produc grave tulburări
cardiovasculare şi nervoase ; asocierea cu fenotiazine este foarte periculoasă,
uneori fatală ; asocierea cu narcotice deprimă centrii respiratori şi poate produce
hipertermie, agitaţie, hipotensiune, uneori exitus. Asocierea cu etanol, barbiturice,
anestezice sau insulină se manifestă prin tablouri clinice variate şi greu de
prevăzut ; asocierea cu hipotensive poate determina insuficienţă circulatorie ; în
asociere cu adrenomimetice sau tiramină poate surveni un episod hipertensiv
sever şi consecutiv acestuia accidente vasculare cerebrale, aritmii, edem pulmonar
şi chiar exitus.

Tratament. În intoxicaţia acută se aplică spălătură gastrică, diureză osmotică

neutră şi tratament simptomatic.

Analiză toxicologică. Izolarea se face prin extracţie cu solvenţi organici din mediu
alcalin. Se separă şi se identifică prin C.S.S., revelarea efectuîndu-se cu R.
Dragendorf, iodoplatinat de potasiu sau prin cuplare cu clorura de p-
nitrobenzendiazoniu. Se dozează spectrofotometric în U.V.
 I.4.2. EXCITANTE SNC

Excitantele SNC, la dozele terapeutice, cresc activitatea unor anumite segmente

şi centrii ai SNC.
Acţiunea stimulantă este nespecifică, neselectivă, fiind gradat doză- dependentă:
la dozele terapeutice stimularea este predominantă asupra unor anumite
segmente, centrii şi funcţii ale SNC;
la doze mai mari, excitarea se extinde şi la segmentele supra- sau subiacente,
putând prinde întregul SNC.
La doze supramaximale, toxice şi letale, prin excitare supramaximală, acţiunea
stimulantă se poate transforma în acţiune inhibitoare (prin epuizare), cu comă şi
moarte.
Excitantele corticale, denumite și nooanaleptice, substanțe psihotone sau
psihoenergizante, sunt medicamente cu efecte stimulent centrale. Aceste
medicamente înlătură oboseala, somnolența, adinamia. În general substanțele
psihoenergizante prezintă marele risc al inducerii obișnuinței și deci a instalării
toxicomaniilor de diferite gravități. Printre structurile chimice cele mai importante
sunt derivații β-fenil-etilaminei și alcaloizii purinici.
 I.4.2.1. DERIVAŢI AI β-FENILETILAMINEI

Derivaţii β-feniletilammei, amfetaminele, prezintă implicaţii toxicologice prin

intoxicaţiile acute voluntare (cu incidenţă redusă), accidentale (în „doping", sau
prin depăşirea dozelor în farmacodependenţă), prin „doping-ul" sportiv sau
intelectual, prin farmacodependenţă (amfetaminomanie) şi prin reacţiile adverse.
Dintre numeroasele structuri chimice folosite în ţara noastră se aminteşte
Benzedrina, 1-fenil, 2-aminopropan sulfat (Amfetamina). Este condiţionată sub
formă de comprimate cu 0,003 g sulfat de amfetamina (forma racemică). Izomerul
dextro este mai activ, dar şi mai toxic. Amfetamina bază este un lichid volatil,
solubil în solvenţi organici. Sărurile sunt solubile în apă.
H 2N

Fig I.23.

Amf etamina
Farmacocinetică. Amfetaminele se absorb rapid la nivelul mucoasei intestinului
subţire. Nivelul sangvin scade repede, raportul între concentraţia sangvină şi din
celelalte ţesuturi fiind de 1/4—1/18. Amfetamina se biotransformă (50—60%) prin
dezaminare oxidativă (prin O.F.M.M), urmată de formarea acidului fenil-acetic şi
glicinconjugare, prin p-hidroxilare şi glucuronoconjugare. Metamfetamina se
demetilează la amfetamină, urmând apoi căile de biotransformare ale
amfetaminei. Se elimină renal (amfetamina sub formă netransformată în proporție
de 20-40% din cantitatea absorbită) într-o proporţie maximă în primele 4 ore după
absorbţie, eliminarea fiind favorizată de pH-ul urinar scăzut.
Acțiunea toxică. Amfetaminele sunt excitante ale SNC. Ca efect imediat se
înregistrează o creştere a activităţii psihice, cu impresia unui randament intelectual
superior. De asemenea atenuează senzaţia de oboseală, mărind rezistenţa la
eforturile fizice. Utilizarea lor (de intelectuali, sportivi etc.) pentru obţinerea acestor
efecte este periculoasă, oboseala este de fapt mascată, instalîndu-se în final o
stare de epuizare. Prin administrarea unor doze mari, după încetarea efectului
primar de stimulare, celula nervoasă are un nivel funcţional inferior celui anterior,
producîndu-se efecte grave, uneori fatale prin deprimarea centrilor vitali. Folosirea
în timp a amfetaminelor conduce la creşterea toleranţei şi inducerea
farmacodependenţei. La nivelul SNV prezintă acţiune adrenomimetică de 100 de
ori mai redusă decât adrenalina, în asociere cu antidepresive triciclice se produce
sinergism de potenţare. La persoanele sănătoase o doză de 20 mg (doza
terapeutică/24 ore) poate produce efecte vasoconstrictoare. Doza de 40 mg
determină vomismente, nelinişte, agitaţie. S-au înregistrat accidente foarte severe
cu 30 mg amfetamina, dar la subiecţi cu toleranţă crescută, doze de 500, 800 mg
şi chiar 1 g sunt bine tolerate.
 H 2N
O COOH

Amf etamina Fenilacetona Acid f enilacetic

COOH

glicil conjugare CH 2

HN
H 2N
CO

OH

Glucuronoconjugare Fig. I.24. Biotransformarea amfetaminei

Acțiunea anorexigenă se explică prin excitarea centrului sațietății, relaxarea
musculaturii gastrice, diminuarea acuității pentru gustul dulce și prin efectul
psihoanaleptic.
La asocierea amfetaminei cu antidepresive triciclice se produce sinergism de
potențare.

Dozele toxice. Dozele terapeutice sunt de 10-20 mg/24 ore, mai rar chiar 30
mg/24 ore. La oamenii sănătoși o doză de 20 mg poate produce efecte
vasoconstrictoare însemnate. Doza de 40 mg produce vomismente, neliniște,
agitație. Deci la oamenii sănătoși dozele toxice încep de la aceaste limite. Fiind o
substanță la care toleranța crește foarte mult, dozele toxice sunt mai dificil de
stabilit. Astfel s-au înregistrat accidente foarte severe cu 30 mg amfetamină, dar
la subiecți cu toleranța crescută, doze de 500 mg, 800 mg și chiar 1 g sunt bine
tolerate.
 Simptomatologie. Intoxicaţia acută se caracterizează prin tulburări
gastrointestinale (uscăciunea gurii, greţuri, vărsături, dureri abdominale, diaree),
tulburări neuropsihice (agitaţie, insomnie, stări confuzionale, halucinaţii, tremor,
hiperreflectivitate, hipertermie), efecte cardiovasculare (tahicardie, dureri
precordiale, hipertensiune urmată de hipotensiune) şi manifestări cutanate. Uneori
se instalează comă convulsivă, colaps cardiovascular şi exitus.
Amfetaminomania s-a dezvoltat în perioada celui de-al doilea război mondial. A
debutat în Japonia în 1940. în 1950 era introdusă în S.U.A., Anglia, Suedia,
propagîndu-se în special printre tineri. Toxicomanul amfetaminic urmăreşte în
general efectele stimulente, de înlăturare a oboselii. La început se iau doze mici,
apoi toleranţa creşte, dozele se măresc, depăşindu-se rapid dozele toxice. Se
instalează dependenţă psihică puternică. Din dorinţa de a obţine rapid efectele
excitante, subiecţii recurg la administrare s.c. şi i.v. Prin administrare i.v. timp de
1—2 săptămîni (2—3 injecţii/zi) se instalează dependenţa psihică şi fizică, cu
toate consecinţele lor negative. După administrarea unei doze se înregistrează
două faze : o fază de excitare psihică şi fizică cu senzaţia de exacerbare a
memoriei, de luciditate, de mărire a forţei fizice, urmată de o fază de astenie
totală, de extenuare. Uneori intoxicatul apelează la derivaţi barbiturici, iar după
somn recurge din nou la amfetamine. Simptomatologia generală a
amfetaminomaniei se manifestă prin tulburări cardiovasculare (tahicardie cu
aritmie, hipertensiune pasageră şi uneori colaps cardiovascular), tulburări
neuropsihice (cefalee, vertij, insomnii, mişcări musculare necontrolate, vorbire
incoerentă, agitaţie psihomotorie, confuzii mintale, halucinaţii tactile, vizuale, şi în
special auditive, crize epileptiforme, intoleranţă la dureri banale, tendinţa de
comitere a unor acte antisociale, psihoze şi scăderea ponderii corporale).
Amfetaminomania este considerată o toxicomanie majoră. Se întîlneşte în special
la tineret. Amfetaminomania antrenează cu uşurinţă politoxicomanii, fiind calea
spre formele cele mai grave de toxicomanii: heroinomania şi toxicomania indusă
de LSD. La întreruperea administrării dozelor pe cale i.v. se declanşează
sindromul de abstinenţă manifestat prin astenie, tremurături ale extremităţilor,
apatie, indiferenţă faţă de mediul înconjurător şi tulburări digestive (greţuri,
vărsături, diaree).

Efectele adverse se caracterizează prin tulburări digestive (reducerea apetitului,

greţuri, dureri abdominale, tulburări de tranzit), tulburări cardiovasculare
(hipertensiune, tahicardie, mai rar colaps), tulburări neuropsihice (cefalee, vertije,
insomnie, convulsii, irascibilitate, anxietate, halucinaţii, delir, stări depresive),
tulburări de micţiune.

Tratament. În intoxicaţia acută se aplică spalătură gastrică urmată de

administrarea unui purgativ salin, epurare renală şi tratament simptomatic
(sedare cu derivaţi barbiturici cu acţiune rapidă şi asistenţa circulaţiei).
Analiză toxicologică. Amfetaminele se cercetează în controlul antidoping,
intoxicaţii acute şi amfetaminomanie. Materialul biologic cel mai adecvat este
urina. La analiza sîngelui se aplică metode foarte sensibile (nivelul sangvin este
scăzut). Se izolează prin extracţie cu eter etilic sau cloroform din mediu alcalin.
Pentru evitarea interferării altor substanţe, amfetaminele volatile se izolează prin
antrenare cu vapori de apă din mediu alcalin şi epuizarea ulterioară a distilatului
cu cloroform (interferează nicotină). Se identifică prin reacţia de cuplare cu
clorura de p-nitrobenzendiazoniu în mediu alcalin, sau spectrofotometric în U.V.
Se separă prin C.S.S., revelarea efectuîndu-se cu ninhidrină, iodoplatinat de
potasiu, R. Dragendorf, clorura de p-nitrobenzendiazoniu. Se dozează
spectrofotometric în U.V., gazcromatografic şi prin metoda cuplării
gazcromatografiei cu spectrometria de masă (după prealabilă transformare în
izotiocianaţii respectivi prin intermediul CS2). În primele 24 de ore, după o doză
de 10 mg amfetamina sau metamfetamină concentraţia maximă din urină este de
3—5 µg/ml. La amfetaminomani concentraţia din urină este apropiată de 75 µ/ml
şi uneori chiar 200—300 µg/ml.
 I.4.2.2. ALCALOIZII PURINICI

Alcaloizii purinici cafeina, teobromina, teofilina prezintă implicaţii

toxicologice minore prin intoxicaţiile acute (abuz de cafea la persoane
neobişnuite sau utilizarea cafelei ca abortiv), accidentele terapeutice
(administrarea cafelei în contraindicaţii) şi prin toxicomaniile minore :
cafeismul şi teismul.

N O N O N O
N N N

N NH N
N N N
H

O O O

Caf eina Teobromina Teof ilina

Fig. I.25
Printre produsele farmaceutice cu cafeina se amintesc fiolele de cofeină natriu
benzoică (0,25 g), de Antidoren, Cefalofen, drajeurile de Cofedol, comprimatele
de Antinevralgic.
Farmacocinetică. Alcaloizii purinici se absorb rapid prin tractul gastro-intestinal.
Se biotransformă prin N-demetilare (in poziţii diferite) şi oxidare la acid metil
uric. Se elimină rapid prin urină. Se elimină si prin lapte.
Traversează bariera placentară.
Acţiunea toxică se caracterizează prin excitarea SNC şi efecte
cardiovasculare. Toleranţa creşte. Dozele toxice depind de sensibilitatea
individuală (la unii subiecţi apar efecte toxice după o doză de 0,30 g cafeina).
Doza letală la adult este apreciată la 10 g cafeina. Se citează un caz letal după
32 ceşti de cafea.
Simptomatologie. Intoxicaţia acută se caracterizează prin tulburări
gastrointestinale (greţuri, vărsături, diaree, uneori hemoragii la ulceroşi),
tulburări neuropsihice (beţie cafeinică, cefalee, zgomote în urechi, tremurături
ale extremităţilor, convulsii, agitaţii, delir, hipertermie în special la teofilina),
tulburări cardiovasculare (tahicardie, puls neregulat, insuficienţă circulatorie
consecutivă deliidratării prin poliurie), tulburări respiratorii (tahipnee), tulburări
renale (poliurie). Intoxicaţia acută la copii evoluează mai grav. Moartea survine
în mod excepţional în comă convulsivă.
Simptomatologia intoxicaţiei cronice se manifestă prin tulburări neuropsihice
(cefalee rebelă la medicaţia antialgică, tulburări auditive —zgomote în urechi,
tulburări vizuale — scântei sau muşte zburătoare în cîmpul vizual, nelinişte, nevralgii
faciale, somn agitat, tremurături ale degetelor, scăderea acuităţii inteligenţei),
tulburări cardiovasculare (palpitaţii, aritmii, puls accelerat), poliurie, tulburări digestive
(anorexie, greţuri) şi manifestări cutanate.
Efectele adverse se manifestă prin tulburări digestive neuropsihice, cardiace şi
renale.
Tratament. În intoxicaţia acută se aplică epurare gastrică, reechilibrare
hidroelectrolitică, asistenţă cardiocirculatorie şi respiratorie şi sedare cu bar-biturici
rapizi sau cu Diazepam. Intoxicaţia cronică se tratează prin întreruperea utilizării
cafelelor şi înlocuirea lor cu cafea decofeinizată.
Analiză toxicologică. Se izolează prin extracţie cu solvenţi organici din mediu acid
sau alcalin. Se identifică prin reacţia murexidului sau prin intermediul p-
dimetilaminobenzaidehidei. Se separă prin C.S.S, revelarea efectuâdu-se printr-o
variantă a reacţiei murexidului. Se dozează spectrofotometric.