I.8.

ANALGEZICE NARCOTICE

Analgezicele narcotice prezintă implicaţii toxicologice prin toxicomaniile induse,

precum şi prin intoxicaţiile acute (cu o incidenţă redusă), reacţiile adverse şi
efectele teratogene (morfina, heroina, meperidina, metadona sunt incluse printre
medicamentele teratogene).

I.8.1. OPIUL

Opiul este rezina obţinută din latexul capsulelor de Papaver sonmiferum.

Produce intoxicaţii acute (accidentale sau voluntare) foarte rare şi opiomanie,
toxicomanie majoră, extinsă din timpuri îndepărtate în China şi alte ţări asiatice,
iar din secolul trecut şi în alte ţări. Opiomania constituie şi astăzi un flagel
social.
Opiul conţine numeroşi alcaloizi (în proporţie de 20—25%) sub formă de săruri
ale acizilor lactic, meconic şi sulfuric. După structura chimică se împart în
alcaloizi cu structură fenantrenică (morfina, codeina, tebaina) şi cu structură
izochinolinică (papaverina, narceina, narcotina, lipsiţi în general de acţiune
analgezică).
Efectele toxice ale opiului sunt atribuite în special conţinutului ridicat în morfină
(10—17%), manifestîndu-se prin excitarea urmată de deprimarea SNC.
Doza letală la adult este apreciată la 1,5—3 g. Copiii prezintă o sensibilitate
crescută. Printre factorii patologici care măresc sensibilitatea faţă de opiu se
amintesc insuficienţa respiratorie, tulburările hepatice, alcoolismul. La subiecţii cu
toleranţă ridicată dozele letale sunt mult mai mari. Toxicitatea alcaloizilor din opiu
diferă în funcţie de specie (la cîine, cel mai toxic este tebaina, la om, morfina).

OH

HOOC O COOH

Fig.I.38. Acid meconic

Simptomatologia intoxicaţiei acute este asemănătoare cu cea
dată de intoxicaţia acută cu morfină.
Opiomania, intoxicaţia cronică cu opiu se induce în timp prin
introducerea drogului în organism prin ingerare în amestec cu
alte droguri euforice sau afrodisiace în doze de ordinul dg-g/zi,
prin consumarea unor băuturi, prin fumat (pipe cu 0,10—0,30 g
opiu), fumigaţii şi chiar parenteral. Simptomatologia şi
caracteristicile opiomaniei sunt asemănătoare cu cele ale
morfinomaniei, degradarea fizică şi psihică fiind mai lentă.
Analiză toxicologică. Pune problema diferenţierii intoxicaţiei cu
opiu de cea cu morfină şi a identificării opiului din corpuri delicte
În principiu analiza opiului se face pe baza prezenţei diferiţilor
alcaloizi, aplicîndu-se după izolarea lor tehnica C.S.S. Se mai
analizează acidul meconic care se izolează cu eter etilic din
mediu acid, se purifică prin extracţia cu benzen a reziduului
dizolvat în apă (acidul meconic rămîne în faza apoasă) şi se
identifică cu clorura de Fe3+ în prezenţa acidului clorhidric.
 I.8.2. MORFINA

HO

HO

Fig. I.39. Morf ina

Morfina, principalul alcaloid din opiu, prezintă implicaţii toxicologice prin
morfinomanie, o toxicomanie majora, intoxicaţii acute (sinucideri, crime) cu
incidenţă redusă şi efecte adverse.
Fiind un medicament care induce repede toxicomanie, indicaţiile terapeutice sunt
foarte restrînse (analgezic în neoplasm, arsuri, colici grave, infarct miocardic, edem
pulmonar cardiogen) si are un regim foarte strict de administrare şi eliberare (se
păstrează în farmacie la ”Venena” şi se eliberează numai pe reţetă cu timbru sec,
respectând doza zilnică şi doza pe perioada preconizată a fi administrată).
Proprietăţi. Este o substanţă cristalină albă sau uşor gălbuie, puţin solubilă în apă
şi eter, solubilă în etanol, cloroform, acetat de etil. Are proprietăţi reducătoare.

Farmacocinetică. Se absoarbe repede după administrare parenterală sau

respiratorie (aerosoli) ; absorbţia la nivelul intestinului subţire este lentă. Se
localizează la nivelul organelor interne fără a se acumula în ţesutul nervos
Calea majoră de biotransformare este glucurono- şi sulfoconjugarea la nivelul
hidroxilului fenolic. Căile minore de biotransformare sunt : conjugarea la nivelului
hidroxilului alcoolic, N-demetilarea (se formează normorfina), hidrogenarea în
poziţiile 7, 8 (se formează dezomorfina), O-metilarea şi degradarea completă până
la C02.
Calea majoră de eliminare este calea renală (sub formă de metaboliţi conjugaţi şi
morfină liberă în raport de 1/5). Se elimină secundar prin suc gastric, bilă, lapte şi
alte secreţii. Morfina traversează bariera placentară, semnalîndu-se apariţia unor
semne ale sindromului de abstinenţă la nou-născuţi din mame morfinomane.
Absorbţia după administrarea pe cale parenterală este înaltă (s.c, i.m.) şi foarte
înaltă spinal (epidural, intratecal). Absorbţia după administrare pe căile naturale
(p.o., sublingual, transnazal şi transcutanat) este funcţie şi creşte corelat cu gradul
de lipofilie al analgezicelor. De ex., morfina, fiind în categoria analgezicelor opioide
cu lipofilia cea mai mică, se absoabe p.o. lent şi neregulat, astfel că raportul
dozelor eficace p.o./s.c. este 60 mg/10 mg, potenţa relativă p.o./s.c. fiind
subunitară (p.o./s.c. aprox. 0.166, adică aprox. 20%). În consecinţă, pentru
morfină calea p.o. este rezervată preparatelor retard, adresate durerii cronice.
Calea sublinguală, datorită suprafeţei foarte reduse de absorbţie, impune două
condiţii: lipofilie înaltă şi potentă înaltă (doze active mici), condiţii realizate de ex.
de: fentanil, metadonă, buprenorfină.
Primul pasaj este relativ înalt pentru majoritatea analgezicelor morfinomimetice.
De aceea, dozele sunt mult mai ridicate în administrare p.o., comparativ cu calea
parenterală.
Efectul primului pasaj hepatic este mai slab la unele analgezice morfinomimetice
(codeină, oxicodonă, metadonă, levorfanol) şi în consecinţă potenţa relativă a căii
p.o. faţă de calea parenterală este mai ridicată (aprox. 60%).
Acţiunea toxică. În intoxicaţia acută morfina acţionează printr-o uşoară excitare
urmată de o puternică deprimare, cu deprimarea centrilor respiratori; produce
hipotermie şi mioză. Morfina scade diureza prin stimularea eliberării hormonului
antidiuretic şi determină constipaţie prin creşterea tonusului musculaturii
intestinale. Acţiunea toxică este potenţată în special de substanţele care deprimă
puternic centrii respiratori.

Creşterea toleranţei. Prin repetarea administrării dozelor terapeutice se

diminuează efectele euforizante, analgezice şi respiratorii, astfel încît pentru
menţinerea efectelor euforizante iniţiale se măresc dozele şi creşte toleranţa. Se
admite că toleranţa creşte atît de mult încît bolnavii suportă 100—200 doze
terapeutice, doze care depăşesc de aproximativ 10 ori dozele letale la subiecţii
normali. Creşterea toleranţei la morfină se interpretează prin modificări cantitative
în biotransformare, adaptarea centrilor nervoşi la acţiunea repetată şi modificări
cantitative în răspunsul receptorilor, între morfină, petidină, metadonă,
dextromoramid se instalează toleranţă încrucişată. Morfina produce dependenţă
psihică şi fizică puternică.
Doza letală la adult este apreciată la 0,1 g parenteral şi 0,2—0,4 g oral. Copiii,
vîrstnicii şi subiecţii cu afecţiuni hepatice şi respiratorii prezintă sensibilitate
crescută. La toxicomani dozele letale sunt cu mult mai mari.
Simptomatologie. Intoxicaţia supraacutâ evoluează prin comă convulsivă şi
moarte după 2—3 ore. Intoxicaţia acută debutează printr-o fază euforică (agitaţie
psihomotorie, prurit) urmată de o fază de deprimare, manifestată prin somn
profund care trece în comă cu abolirea reflexelor, tresăriri musculare, scăderea rit-
mului respirator, mioză, hipotermie, hipotensiune pînă la colaps, retenţie urinară.

Morfinomania Morfinomania se instalează după 5 — 15 doze (în funcţie de

reactivitatea individuală). în evoluţie se pot distinge mai multe etape. În faza
iniţială pe prim plan sunt efectele euforice (la unii subiecţi această fază este
precedată de efectele neplăcute consecutive excitării centrului vomei). Urmează o
el apă de ezitare, în care subiectul este conştient de comportamentul său
anormal, şi, în funcţie de voinţa sa, poate renunţa sau trece la etapa următoare,
cînd toleranţa creşte, şi se instalează o veritabilă dependenţă psibică şi fizică.
Ultima etapă este de declin total, psibic şi fizic. După administrarea unei doze se
instalează faza de stimulare, aparentă, de reverie, cu viziuni atractive, urinată de o
fază de deprimare şi somn. Revenirea este neplăcută, cu senzaţii de greutate,
apăsare, nelinişte. Dacă subiectul este la începutul viciului, alterările psihice si
fizice nu sunt. foarte manifeste, viaţa lui fiind compatibilă cu activitatea socială. în
timp se produc grave tulburări psihosomatice.
Bolnavul slăbeşte, are faţa palidă, extremităţile reci, pielea uscată şi cu erupţii,
privirea fixă, secreţii scăzute şi prezintă mioză (foarte caracteristic). De
asemenea apar stări de anxietate, insomnii, tulburări de judecată, halucinaţii. Se
mai produc modificări ale voinţei, atenţiei, afectivităţii şi comportamentului.
Drogul cîştigă tot mai multă importanţă, ajun-gînd să domine tabloul
preocupărilor cotidiene, iar pentru procurarea lui bolnavul recurge la minciună,
furt şi chiar la crimă. Toxicomanul devine antisocial, irascibil, agresiv, brutal,
violent. Trecerea procurării dozelor necesare de drog pe prim planul existenţei
toxicomanului şi neglijarea concomitentă a obligaţiilor familiale, profesionale şi
sociale, cu abandonarea preocupărilor de igienă personală şi a cerinţelor
culturale determină degradarea continuă etico-morală şi fizică. După
întreruperea administrării morfinei se instalează sindromul de abstinenţă, care
este cu atît mai grav cu cît dependenţa este mai puternică. Se caracterizează
prin stare de agitaţie intensă, halucinaţii, crize de isterie, tremurături, convulsii,
dureri musculare şi articulare, anorexie, midriază, frison, transpiraţii abundente,
hipertermie, tahicardie, hipertensiune. După 5—6 zile intensitatea manifestărilor
clinice scade treptat. Pentru diagnosticarea cazurilor incerte de morfinomanie se
administrează Nalorfină, care declanşează sindromul de abstinenţă.
Efectele adverse apar chiar după o perioadă scurtă de tratament. Se manifestă
prin tulburări digestive (vărsături prin stimularea centrului vomei, întîrzierea
tranzitului prin scăderea secreţiilor digestive, creşterea tonusului musculaturii
netede a intestinului gros şi diminuarea pînă la suprimare a reflexului de
defecaţie), tulburări respiratorii (scăderea frecvenţei respiratorii consecutiv
scăderii sensibilităţii centrilor respiratori la excitantul fiziologic C02 şi producerea
spasmului musculaturii bronșiolice, efect advers foarte grav, care poate conduce
la exitus), tulburări cardiovasculare (hipotensiune consecutiv deprimării centrilor
cardiovasculari şi capacităţii histamino-eliberatoare a morfinei), tulburări renale
(oligurie), manifestări cutanate (erupţii cutanate, urticarie, prurit) şi tulburări
neuropsihice (cefalee, euforie, diminuarea atenţiei). Un efect advers foarte grav
este instalarea obişnuinţei la efectele euforice, care poate conduce la inducerea
toxicomaniei.
Tratament. În intoxicaţia acută se. aplică epurare gastrică urmată de administrare
de purgativ salin (după administrare parenterală se iau măsuri pentru încetinirea
resorbţiei) şi epurare renală. Ca antidot pentru combaterea deprimării respiraţiei
se administrează Nalorfină (N-alil-morfina). În tratamentul simptomatic se asigură
funcţia respiratorie, se corectează dezechilibrul hidroelectrolitic şi se combat
convulsiile.
Pentru tratamentul intoxicaţiei cronice majoritatea clinicienilor folosesc metoda
suprimării morfinei şi administrarea insulinei in doze minime optime
individualizate asociată cu neuroleplice, pentru prevenirea şi diminuarea efectelor
sindromului de abstinenţă. În cazuri extreme tulburările de somn se tratează cu
hipnotice barbiturice.
Cura de dezintoxicare prin reducerea treptată a dozelor de morfină şi trecerea
ulterioară la derivaţi cu acţiune mai slabă este indicată exclusiv la bolnavii care
prezintă insuficienţă cardiovasculară. Cura de dezintoxicare prin înlocuitori
sintetici este riscantă, (metadona) întrucât se poate produce dependenţă faţă de
aceste medicamente. Acuzele subiective descrise de bolnavi în acest tip de
tratament sunt puternice şi greu de suportat.
Analiză toxicologică. Se efectuează pe medii biologice şi corpuri delicte. Izolarea
morfinei libere se face prin extracţie cu solvenţi organici (cloroform, cloroform şi
alcool amilic 9/1) din mediu slab alcalin la pH = 8,3 (asigurat prin tamponare cu
NaHCO3). Metaboliţii conjugaţi se izolează după prealabilă hidroliză (în mediu
acid sau enzimatic).
Identificarea are la bază caracterul reducător şi prezenţa hidroxilului fenolic. Se
aplică reacţiile, cu acid iodic (reducere la iod elementar), azotat de argint
amoniacal (reducere la argint), clorură de Au3+ (reducere la aur coloidal), reacţia
de formare a albastruliu de Berlin sau a albastrului de molibden, reacţia cu clorură
de Fe3+, cuplarea in mediu alcalin cu săruri de diazoniu (r. Ehrlich), formarea
apomorfinei (în urma eliminării unei molecule de apă în prezenţa acidului sulfuric)
şi identificarea ei. Se mai foloseşte reacţia de formare a 2-nitrozo-morfinei (cu acid
azotos). Morfina precipită cu rectivii generali de precipitare ai alcaloizilor. Se
separă prin C.S.S., revelîndu-se cu r. Dragendorf, iodoplatinat de potasiu.
Determinarea cantitativă se efectuează fotometric prin intermediul formării 2-
nitrozo morfinei sau a albastrului de molibden. Se dozează de asemenea
fluorometric şi gazcromatografie.
Experimentul fiziologic pe şoarece constă în apariţia fenomenului Straub,
caracterizat prin forma de S a cozii animalului după administrarea parenterală a
morfinei.
 I.8.3. DERIVAŢI AI MORFINEI ŞI ÎNLOCUITORI SINTETICI

Implicaţiile toxicologice ale derivaţilor de morfină şi înlocuitorilor sintetici rezidă în

posibilitatea producerii intoxicaţiilor acute, a farmacodependenţei şi a efectelor
adverse.

I.8.3.1. CODEINA

O O

OH

Fig. I.40. Codeina

Codeina, metilmorfina, se utilizează ca sedativ al tusei. Se biotransformă prin
conjugare (cale majoră), N-demetilare şi O-demetilare (căi minore).
Doza letala pentru adult este apreciată la 0,8 g.

Intoxicaţia acută evoluează prin semne clinice asemănătoare intoxicaţiei acute

cu morfină, caracteristice fiind convulsiile şi delirul. Codeina produce obişnuinţă în
raport 1/20 faţa de morfină.

Analiză toxicologică. Se izolează cu solvenţi organici din mediu alcalin şi se

analizează prin C.S.S. , HPLC şi gaz-cromatografie
 I.8.3.2. HEROINA

Heroina, diacetilmorfina, derivat de semisinteză şi interzisă ca medicament, este cel

mai puternic dintre toţi derivaţii morfinei, inducînd cu foarte mare uşurinţă
heroinomania, o toxicomanie mai gravă decît morfinomania.

O
Fig. I.41. Heroina
Heroina este ultimul drog la care recurg toxicomanii.
Se biotransformă prin hidroliză (dezacetilare), formîndu-se acetilmorfina şi
morfina. Aceşti metaboliţi se conjugă iar eliminarea se realizează pe cale renală
sub formă de metaboliţi conjugaţi şi morfină liberă.
Doza letală pentru adult este apreciată la 0,10 g.
În heroinomanie administrarea drogului se face prin prize nazale, fumat şi
parenteral.
Caracteristicile heroinomaniei sunt asemănătoare morfinomaniei, dar mult mai
grave, efectul euforizant fiind mult mai puternic. Pericolul cel mai mare pentru
sănătatea heroinomanului este supradozarea, care poate conduce la deces (în
Suedia prima cauză de deces la subiecţi între 18 şi 35 ani) consecutiv deprimării
centrilor respiratori şi edemului pulmonar. Sindromul de abstinenţă este deosebit
de grav.

Analiză toxicologică. Se realizează din medii biologice şi se poate cerceta în

prezenţa morfinei. Heroina se izolează cu solvenţi organici din mediu alcalin şi
se identifică cu clorhidrat de hidroxilamină și FeCl3 sau prin C.S.S şi gaz-
cromatografie.
 I.8.3.3. Hidromorfona

HO

Fig. I.42. Hidromorf ona

Hidromorfona (Dilauden, Dilaudid) are acţiune analgezică mai intensă decât

morfina de 4-5 ori.
Hidromorfona este mai toxică decât morfina şi produce efecte adverse mai reduse
în intensitate decât aceasta. După administrarea hidromorfonei se poate instala
farmacodepentenţa dar în în timp mai îndelungat comparativ cu morfina.
 I.8.3.4. Petidina

Petidina (Mialgin, Dolantin, Meperidina) este utilizată ca analgezic, sedativ şi

spasmolitic în doze cuprinse între 100-300 mg/24 ore.
Framacocinetică. După absorbţie nivelul sanguin scade repede,
localizeazândeu-se în organele interne (mai ales în plămîni, ficat, rinichi).
Se biotransformă prin hidroliză (acid meperidinic care se conjugă) şi N-
demetilare, (norpetidina, care se hidrolizeaza la acid norpetidinic şi se conjugă).
Se elimină renal sub formă de metaboliţi.
Doza letală este 1 g.
Intoxicaţia acută evoluează prin semne clinice asemănătoare intoxicaţiei acute
cu codeină. Prezintă pericolul inducerii fannacodependenţei.
Efectele adverse se manifestă prin tulburări digestive (prin mecanism M-
colinolitic), tulburări neuro-psihice (anxietate, hiperexcitabilitate, tremuraturi,
halucinaţii), tulburări cardiovasculare (tahicardie, hipotensiune), midriază.
Analiză toxicologică. Se izolează cu solvenţi organici din mediu alcalin şi se
identifică cu R. Marquis şi prin C.S.S. şi HPLC.
 I.8.3.5. Metadona
O

Fig. I.44. Metadona

Metadona (Sintalgon, Mecodin) este de 2—3 ori mai activă decît morfina, dar şi
mai toxică. După absorbţie nivelul sangvin scade repede, localizându-se în
organele interne (raportul concentraţiei între plămîni şi sînge este 172/1). Se
biotransformă prin N-demetilare şi se elimină renal, mai ales sub formă de
metaboliţi.
Doza letală este 0,06—0,12 g pentru adult.
Nu se asociază cu IMAO. Determină farmacodependenţă (într-o măsură mai mică
decît morfina), creşterea toleranţei şi sindromul de abstinenţă. Efectele adverse
sunt asemănătoare cu cele ale petidinei.
Analiză toxicologică. Se izolează cu solvenţi organici din mediu alcalin şi se
identifică cu R. Mandelin şi prin C.S.S. şi se dozează prin HPLC
 II. TOXICOLOGIA MEDICAMENTELOR ANALGEZICE-ANTIPIRETICE
(ANALGEZICE NENARCOTICE)

Analgezicele nenarcotice sunt frecvent utilizate in automedicaţie, de multe ori

consumându-se în mod exagerat. Implicaţiile lor toxicologice rezidă in numeroasele
efecte adverse pe carele produc şi prin intoxicaţiile acute (accidentale şi voluntare).
Analgezicele-antipiretice sunt medicamente ce diminua sau suprimă durerea şi
combat febra.

Clasificare
a) Clasificare, funcţie de structura chimică:
DERIVAŢI DE ACID SALICILIC: acid acetilsalicilic, acetilsalicilat de lizină,
salicilamida, diflunisal, benorilat ( = esterul acidului acetilsalicilic cu paracetamol).
DERIVAŢI DE P1RAZOLONĂ: fenazona, aminofenazona, noraminofenazona
(metamizol), propifenazona, salipirina;
DERIVAŢI DE p-AMINOFENOL: fenacetina, paracetamol (acetaminofen);
DERIVAŢI DE CHINOLINA: glafenina.
b) Clasificare, funcţie de eficacitatea relativă (ordine descrescătoare):
analgezică: metamizol, acid acetilsalicilic, paracetamol;
antipiretică: aminofenazona, acid acetilsalicilic, paracetamol;
antiinflamatoare: acid acetisalicilic, aminofenazona;
antispastică musculotropă: metamizol, propifenazona.
 Fig. II.1. Structurile
chimice ale principalelor
analgezice antipiretice
 II.1. DERIVAŢI AI ACIDULUI SALICILIC

OH

OH

Fig.II.2. Acid salicilic

Acidul salicilic, sărurile, esterii (acid acetilsalieilic, salicilat de metil, de fenil),

salicilamida prezintă implicaţii toxicologice prin intoxicaţii acute şi efectele
adverse pe care le produc. Intoxicaţiile acute survin sub forma suicidului (mai ales
cu aspirină, destul de frecvent în ţările anglo-saxone, sau cu salicilat de metil şi
diferite plante care conţin acest ester, în unele regiuni din Africa şi Asia) şi a
intoxicaţiilor accidentale întilnite la copii (S.U.A., Spania) mai ales cu aspirină
efervescentă, sau sub forma accidentelor terapeutice prin supradozare sau
hipersensibilitate.
Intoxicaţiile prin supradozare se produc consecutiv folosirii dozelor masive, sau
tratamentelor la bolnavi cu tare hepatice ori alterări ale parenchimului renal, cînd
prin reducerea vitezei de biotransformare şi eliminare se realizează salicilemii
ridicate. Cele mai frecvente, şi grave accidente se înregistrează la copii. Derivaţii
acidului salicilic sunt condiţionaţi sub formă de comprimate, supozitoare, un-
guente, soluţii injectabile. Acidul salicilic şi salicilatul de metil sunt utilizaţi numai
pentru uz extern.

Proprietăţi. Derivaţii acidului salicilic sunt substanţe cristaline sau lichide, cu

reacţie acida, solubili în solvenţi organici.

Farmacocinetică. Derivaţii acidului salicilic se absorb rapid la nivelul mucoasei

stomacale şi intestinale. Salicilemia maximă se realizează după 2 ore. În sînge se
leagă (80%) de albuminele plasmatice, existând un echilibru între forma liberă şi
cea legată. Cu excepţia salicil-amidei ceilalţi derivaţi (esteri) se hidrolizează rapid
în sânge. Se distribuie în mod uniform în ţesuturi. Biotransformarea are loc prin
hidroxilare, hidroliză şi conjugare. Conjugarea are loc la nivelul hidroxilului
fenolic, formîndu-se glucurono- şi sulfo-conjugaţi, şi la nivelul carboxilului prin
glicinconjugare (50%) şi glucuronoconjugare.
Hidroliză esterilor începe în mediul alcalin din intestin şi se continuă în sînge.
În continuare biotransformarea vizează metabolizarea acidului salicilic (cu
excepţia salicilamidei care nu este hidrolizată). Prin hidroxilare se formează
acizii 2,5-dihidroxibenzoic, 2,3-dihidroxibenzoic, 2,3,5-trihidroxibenzoic. Ca o
cale minoră de biotransformare se admite 0-metilarea. Salicilamida se
biotransformă numai prin conjugare.

Calea majoră de eliminare este calea renală (sub formă de acid salicilic şi
metaboliţi). Viteza eliminării renale (cale majoră) este favorizată de
alcalinitatea urinei, fapt ce se realizează prin administrare de NaHCO3. În
cazul urinelor acide eliminarea este foarte lentă, ceea ce poate determina
acumularea (la doze terapeutice) şi în anumite condiţii apariţia efectelor
toxice. La copii, mai ales la nou-născuţi, eliminarea este întîrziată,
înregistrîndu-se accidente toxice foarte grave. Derivaţii acidului salicilic
traversează bariera placentară.
Comprimatele efervescente dau concentraţie plasmatică dublă faţă de
comprimatele obişnuite.

Formele enterosolubile realizează o absorbţie întârziată, concentraţii plasmatice

mai scăzute şi concentraţia plasmatică maximă la un timp de cca. 6 ore (faţă de
cca. 1 oră în cazul formelor obişnuite gastrosolubile).
Alimentele întârzie absorbţia gastrointestinală.

Biotransformarea prin hidroliza funcţiei ester, la acid acetic şi acid salicilic, este
catalizată de către esterazele intestinale, hepatice şi sanguine. In timpul primului
pasaj intestinal şi hepatic, AAS este hidrolizat puţin. în sânge este repede
hidrolizat. Tl/2 al AAS la salicilat este foarte scurt (T1/2 cca. 15 min.).
Nivelurile plasmatice de salicilat sunt bine corelate cu efectele farmacodinamice şi
efectele adverse de supradozare (tabelul II.1).
 TABELUL II. 1
Corelaţia concentraţiilor plasmatice de salicilat cu tipul de efecte
farmacodinamice şi farmacotoxicologice ale AAS (datele după Strocscu V,
2001)

Salicilat (incg/ml) Efecte

Tip Clinice

farmacodinamice

-60
Analgezice-antipiretice antiinflamatorii
100-300

>200 >300 RA toxice RA minore RA majore

>450 intoxicaţie tulburări metabolice grave

Salicilatul este în continuare biotransformat în ficat, pe trei căi:
prioritar, prin glicinoconjugare, la acid saliciluric;
glucuronoconjugare la fenolglucuronidă şi acilglucuronidă;
în mică măsură, hidroxilare Ia acid gentizic (acid 2, 5 dihidroxibenzoic),
metabolitul activ. T1/2 al salicilatului este relativ scurt (T1/2 2-4 ore), la dozele de
AAS mici şi medii.

Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinul 2, de tip Michaelis-

Menten, realizându-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice, chiar la
dozele medii, algezice-antipiretice, de AAS. Aceasta deoarece
glicinoconjugazele şi fenolglucuronoconjugazele au capacitate enzimatică
limitată. Capacitatea maximă de biotransformare corespunde unei concentraţii
plasmatice de salicilat (Cp cca. 50 mcg/ml) inferioare celei realizate de dozele
malgezice-antipiretice de AAS (Cp cca. 60 mcg/ml). Consecinţa constă într-o
corelaţie nu directă, ci inversă, intre dozele de AAS şi vitezele de
biotransformare, respectiv clearance-urile salicilatului, cu un salt anormal al
timpului de înjumătăţire al salicilatului (Tl/2 = 15 - 30 ore) la dozele mari de
antiinflamatoare (tabelul II.2).
 TABELUL II.2
Corelaţia dozelor de AAS cu timpul de înjumătăţire (Tl/2) (datele după
Stroescu V, 2001)

Doza (g) T1/2 (h)

0,3-0,6 2-4

3-4 15-30

Din punct de vedere clinic, gravitatea rezultă din faptul că, la dozele terapeutice
mari, o creştere relativ mică a dozelor de AAS poate antrena o creştere
neproporţională masivă a centraţiilor plasmatice de salicilat, cu riscul atingerii
zonelor de Cp toxice de salicilat, fără altă supradozare absolută. În consecinţă, la
tratament cu doze mari de AAS, monitorizarea pe criteriul farmacocinetic poate fi
de utilitate reală.
Transportul în sânge al AAS se face în formă liberă şi în formă legată de
albumine, în proporţii relativ egale (de cea. 50%).
Metabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice într-un procent înalt (80-
95%), la dozele terapeutice de AAS, inclusiv la dozele mari antiinflamatoare.
La concentraţiile toxice de salicilat (peste 400 mcg/ml), procentul de legare al
salicilatului de către albuminele plasmatice se reduce mult (la cea. 50%).
In aceste condiţii ,forma liberă de salicilat se ridică la cea. jumătate din
concentraţia plasmatică de salicilat, depăşind cu mult capacitatea de saturaţie a
sintetazelor şi fiind disponibilă pentru difuziune în ţesuturi, cu efecte toxice grave.
Procentul de legare al salicilatului de albuminele plasmatice este redus
semnificativ şi în alte situaţii: hipoalbuminemie, hiperbilirubinemie, precum şi la
asocierea cu alte medicamente care circulă legate de albuminele plasmatice în
procent ridicat (alte AINS-uri etc).
Difuziunea şi distribuţia au loc la nivelul tuturor ţesuturilor, dar inegal. Difuziunea
prin bariera hematoencefalică este semnificativă, dar lentă. Difuziunea prin
placentă este rapidă, cu RA la făt.
În intoxicaţia acută, în perioada secundă, de acidoză metabolică, este favorizată
difuziunea în ţesuturi, inclusiv în creier (datorită creşterii la pH acid, a proporţiei de
formă neionizată), cu accentuarea fenomenelor toxice, spre deosebire de
perioada primară de alcaloză respiratorie, când este favorizată eliminarea.
Eliminarea se face pe cale renală (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă),
sub formă de metaboliţi, predominant acid saliciluric (respectiv 70 % acid
saliciluric, 20 % glucuronizi şi 3 % salicilat, pentru 1 g AAS şi la pH=5).
Procentul de salicilat nebiotransformat şi eliminat urinar creşte cu doza de AAS,
datorită saturării sistemelor enzimatice precum şi cu pH-ul urinii (tabelul II.3).
 TABELUL II. 3
Corelaţia procentului de salicilat excretat urinar cu doza de AAS şi pH-ul urinar
(datele după Stroescu V, 2001)

Doza de AAS (g) pH-ul urinar Salicilat în

urină (%)

1 5 3

7 25

3 5 50

8 80

Acţiune toxică. Derivaţii acidului salicilic prezintă acţiune excitantă asupra SNC
urmată de deprimare. Salicilamida are acţiune deprimantă. La nivelul funcţiei
respiratorii acţiunea este complexă (stimulare şi în final deprimarea centrilor
respiratori).
Se produce dezechilibru acidobazic manifestat prin alcaloză respiratorie şi
tahipnee (prin stimularea centrilor respiratori), şi acidoză metabolică (care
determină vărsături şi perturbarea ciclului acizilor tricarboxilici cu apariţia corpilor
cetonici). Determină şi dezechilibru hidro-electrolitic (hipokaliemie), putîndu-se
produce insuficienţă renală funcţională. Mai prezintă hipoprotrombinemie cu
tulburări de coagulabilitate. Derivaţii acidului salicilic irită puternic mucoasele
tubului digestiv (prin mecanism direct şi central nervos.)
Doza letala la adult este apreciată la 10—20 g aspirină.

Simptomatologie. Principalele manifestări clinice în intoxicaţia acută gravă sunt :

tulburări digestive (greţuri, vărsături, diaree, colici abdominale), hipertermie (de
origine centrală) cu hipersudoraţie, tulburări respiratorii (polipnee urmată de
hipoventilaţie şi deprimare bulbară), tulburări neuro-psihice (o stare de torpoare
cu perioade de agitaţie, ameţeli, tulburări de auz şi vedere, convulsii tetaniforme,
halucinaţii) care la doze mari evoluează spre comă profundă, tulburări
cardiovasculare (hipotensiune arterială, şoc), tulburări hemoragice (pe piele şi
mucoase), deshidratare cu şoc hipovolemie şi acidoză. Intoxicaţia acută la copii
are o evoluţie mai gravă. Complicaţiile intoxicaţiei acute sunt insuficienţa renală
acută şi edemul laringian.
Efectele adverse cele mai grave sunt tulburările digestive, care sunt expresia
mecanismului local iritativ, la doze mari realizându-se salicilemi mai mari de 27
mg% când intervine şi mecanismul nervos central. În cazul salicilamidei intervine
numai mecanismul local iritativ. Tulburările digestive se manifestă prin arsuri
epigastrice (dureri), greţuri, vărsături, diaree, anorexie, hemoragii. Derivaţii
acidului salicilic determină o distrugere exagerată a celulelor epiteliale ale tubului
digestiv, fără a se asigura prin compensaţie o activitate mitotică
corespunzătoare, ceea ce conduce la distrugerea mucoasei stomacale şi
hemoragii. Această acţiune se realizează şi pe cale indirectă, prin eliberare de
histamină, care determină creşterea acidităţii, producînd totodată o vasodilataţie
locală. În patologia hemoragiilor este implicată şi hipoprotrombinemia.
Consecutiv distrugerii mucoasei stomacale se pot produce ulceraţii şi, în cazuri
foarte grave, perforaţii. Accidentele digestive sunt favorizate de sensibilitatea
individuală şi de preexistenta ulcerului. Cazurile foarte grave au evoluţie fatală.
Tulburările de hipersensibilitate se traduc prin reacţii cutanate (erupţii), edeme
ale buzelor, pleoapelor, accese de dispnee, uneori edem laringian, mai rar febră
medicamentoasă. Tulburările hematice se manifestă prin trombocitopenii (prin
mecanism medular şi alergic) şi tulburări hemoragice la nivelul tubului digestiv,
tegumentelor, mucoaselor (epistaxis, leziuni echimotice).
Manifestările hemoragice au loc prin acţiunea derivaţilor acidului salicilic asupra
factorilor de coagulare. Aspirina nu se administrează în ultima săptămină de
sarcină, întrucît produce tulburări de coagulabilitate la nou-născuţi. Tulburările
metabolice vizează metabolismul glucidic (la persoane normale se produce
hiperglicemie prin stimularea glicogenolizei hepatice, iar la diabetici hipoglicemie)
şi echilibrul acidobazic (iniţial se produce alcaloză respiratorie, iar în tratamentele
prelungite, concomitent cu menţinerea ridicată a salicilemiei, acidoză metabolică).
Tulburările funcţionale renale (albuminurie, hematurie, uneori cilindrurie), expresie
a acţiunii toxice directe, sunt în general minore. Salicilamida este lipsită de
nefrotoxicitate. Tulburarile neuropsihice se traduc prin bună dispoziţie, euforie,
agitaţie, hiperexcitabilitate, putînd evolua cu delir şi halucinaţii. La salicilamidă
manifestările sunt de tip deprimant.
Tratamentul intoxicaţiei acute constă în provocarea de vărsături şi spălături
stomacale care se aplică imediat, în primele 4-5 ore după ingerare, deoarece
absorbţia este rapidă. Tratamentul epurator renal se realizează prin alcalinizarea
urinei prin administrare de prefuzii cu NaHCO3.
În cadrul tratamentului simptomatic, în cazurile severe se tratează deshidratarea
şi şocul hipovolemic administrându-se perfuzii cu glucoză şi săruri de potasiu. Se
corectează dezechilibrul acido-bazic cu multă atenţie ţinându-se cont de
perturbările metabolice principale (alcaloză respiratorie ori acidoză metabolică).
Se acordă asistenţă respiratorie şi se combate edemul laringian, sindromul
hemoragic, hipertermia, convulsiile, insuficienţa renală acută iar în cazuri foarte
grave se recurge la epurare extra-renală.

Analiză toxicologică. Se aplică în toxicologia clinică şi medico-legală pe medii

biologice şi corpuri delicte. În tratamentul intoxicaţiei acute pentru corectarea
dezechilibrului acido-bazic se determină pH-ul sanguin. Analiza toxicologică se
efectuează pe sânge, urină şi organe. Se izolează prin extracţie cu eter etilic din
mediu acid.
Acidul salicilic (metabolit) se izolează şi prin electrodializă. Se purifică prin
sublimare. Se identifică pe baza acidului salicilic (eliberat prin hidroliză) sau pe
baza proprietăţilor derivaţilor lui. Ionul salicilic se identifică prin reacţia cu Fe3+ în
mediu acid, cînd se formează un ion de culoare violetă

Fig. II.3.
COO
Fe

În cazul esterilor se pot identifica metanolul, fenolul, acidul acetic eliberaţi prin
hidroliză. Se mai aplică C.S.S., cînd revelarea spoturilor se face în U.V. sau prin
reacţia cu FeCl3. Se dozează prin intermediul reacţiei cu Fe3+ (după saponificare
dacă este cazul). Acidul salicilic poate fi dozat şi direct din urină diluată, plasmă sau
sînge (recoltat pe anticoagulant), cu Fe(N03);5 în mediu de HC1 diluat
(deproteinizarea se face concomitent prin tratare cu HgCl2 şi centrifugare). În
tratamente salicilcmia este de 5—20 mg% : în intoxicaţii acute uşoare 25—50 mg%,
în formele grave 50—100 mg%, concentraţia letală fiind de 160 mg%. În intoxicaţii
saliciluria este 1—4 mg/ml
 II.2. DERIVAŢI DE p-AMINOFENOL

O O

NH
HN

HO O

Paracetamol Fenacetina

Fig. II.4.
Derivaţii p-aminofenolului prezintă implicaţii toxicologice prin intoxicaţiile acute
(cu incidenţă redusă) şi efectele adverse. Fenacetina produce intoxicaţii cronice
şi farmacodependenţă. Acetanilida nu se mai foloseşte ca medicament datorită
efectelor hematotoxice grave. Dintre numeroşii derivaţi ai p-aminofenolului, cele
mai largi utilizări terapeutice le au fenacetina, p-acetilfenetidina şi paracetamolul,
(p-acetilaminofenolul). In farmacie se găsesc ca atare sau condiţionate sub
formă de comprimate, supozitoare, paracetamolul singur sau în amestec cu alte
analgezice antipiretice amestec cu alte analgezice antipiretice (Antinevralgic,
Antinevralgic P, Codamin, Sirenon), iar fenacetina nu se mai utilizează.
Proprietăţi. Se prezintă sub formă de pulberi cristaline, greu solubile în apă
(paracetamolul este mai solubil în soluţii de hidroxizi alcalini), solubile în etanol;
paracetamolul este solubil în acetonă iar fenacetina în cloroform.
Farmacocinetică. Se absorb uşor la nivelul tubului digestiv. Se biotransformă
aproape total prin hidroliză, oxidare, conjugare. Calea majoră de biotransformare
pentru fenacetina este O-dezalchilarea urmată de conjugare, iar calea minoră
N-dezacetilarea urmată de O-dezalchilare. Paracetamolul se biotransformă prin
sulfo- şi glucurono-conjugare. Se admite şi formarea p-aminofenolului într-o
proporţie mult mai mică decît la fenacetină. Se elimină renal sub formă de
metaboliţi (numai 0,2% ca substanţă netransformată). Biotransformarea
fenacetinei este prezentată în figura II.5
 O OH OH

HN HN H2 N

O O

glucuronoconjugare f enilhidroxilamina

glucurono- si sulf oconjugati

C 2H 5
C 2H 5

O
O

ON
HO N
H

C 2H 5 C 2H 5

O HO O

H2 N H2 N

OH

H2 N

Fig. II.5. Biotransf ormarea f enacetinei

Acţiunea toxică. Se manifestă la nivelul SNC (prin efecte excitante şi
deprimante), al aparatului cardiovascular, al sîngelui prin methemo-globinemie
(metaboliţi comuni cu anilina ; se formează şi cantităţi mici de sulfhemoglobină) şi
anemie hemolitică ; de asemenea, la nivel renal şi hepatic. Prin administrarea
dozelor terapeutice la subiecţi cu deficit în glucozo-6-fosfat-dehidrogenază se
produc methemoglobinemie şi hemoliză masivă, uneori chiar fatală. Acţiunea
methemoglobinizantă a paracetamolului este de 3 ori mai mică decît a
fenacetinei. După administrarea îndelungată a fenacetinei efectele cele mai grave
sunt consecutive nefrotoxicităţii. Fenacetină induce farmacodependenţă.
Doza letală la adult este apreciată la 20 g.

Simptomatologie. Principalele semne clinice în intoxicaţia acută cu fenacetină

sunt tulburările digestive (greţuri, vărsături), neuropsihice (ameţeli, agitaţie,
somnolenţă, tulburări auditive, comă, convulsii), hipotermie (prin vasodilataţie),
cianoză, hipotensiune (în cazuri grave insuficienţă circulatorie acută) şi
complicaţiile consecutive hemolizei (nefrită interstiţială cu insuficienţă renală
acută şi tulburări hepatice). Intoxicaţia acută cu paracetamol se caracterizează
prin comă cu deprimare respiratorie. în cazuri de supradozaj cu paracetamol s-a
raportat o puternică hepatotoxicitate (hepatită cu evoluţie foarte gravă, uneori
fatală).
Intoxicaţia cronică se întîlneşte frecvent în Elveţia, ţările nordice ale Europei,
Australia, S.U.A. Intoxicaţia cronică se datorează consumului zilnic al unor doze
de 1 g (şi chiar mai mult) de fenacetină, singura sau în asociere cu codeină şi
cofeină, cu scopul producerii efectelor stimulente, de mascare a cefaleei şi chiar a
insomniei. Prin acţiunea methemoglobinizantă şi hemolitică a fenacetinei se
reduce aportul de oxigen la nivel tisular (prin hipoxie anemică) : SNC este afectat
în primul rînd de hipoxie, manifestarea clinică de debut fiind chiar cefaleea, pe
care consumatorii de fenacetină vor s-o combată, în felul acesta ei cresc dozele şi
implicit creşte toxicitatea fenacetinei, inducîndu-se o veritabilă
farmacodependenţă.

Efectele toxice cele mai grave ale intoxicaţiei cronice cu fenacetină sunt
consecutive nefrotoxicităţii ei. Autenticitatea nefritei interstiţiale postfenacetinice
este unanim recunoscută. Abuzul de fenacetină determină nefropatii toxice cu
riscul instalării necrozelor papilare şi a insuficienţei renale cronice. Se apreciază
că atingerea renală postfenacetinică este certă după o doză totală de 1 kg şi că
după 4 kg riscul letalităţii consecutive pielonefritei postfenacetinice este de 37%.
Nefrotoxieitatea fenacetinei se interpretează prin mecanisme complexe care se
întrepătrund. Ca factor primordial se admite acţiunea iritativ-toxică a metaboliţilor
la nivel glomerulo-tubular. Alterările membranei tubulare conduc iniţial la instalarea
edemului. Extinderea acţiunii iritante, şi la nivelul tubului distal contort determină
importante pierderi de K+ (prin împiedicarea resorbţiei tubulare), fapt ce intensifică
leziunile interstiţiale primare.
La acestea se adaugă acţiunea iritativă a met hemoglobinei şi posibilitatea de a
precipita în cazul urinei acide. Se mai admite posibilitatea intervenţiei
mecanismului toxicoalergic, precum şi asocierea factorului microbian, care
transformă nefrita abacteriană în nefrită bacteriană şi, deci, agravarea
nefrotoxicităţii. Potenţialul evolutiv grav al nefrotoxicităţii fenacetinei este
consecutiv faptului că manifestările clinice pot trece neobservate timp îndelungat,
pînă la stadiul final al bolii, nefroza papilară şi insuficienţa renală cronică. în acest
stadiu tratamentul devine ineficace, permiţînd prin dializă extrarenală doar
ameliorarea temporară a stării generale. Se admite că fenacetină induce cancerul
ureterelor şi al vezicii urinare.
Alte manifestări clinice ale efectelor adverse ale fenacetinei sunt : tulburări
digestive (arsuri epigastrice, dureri abdominale, greţuri, scăderea apetitului, în
general de natură iritativă), tulburări de natură alergică (erupţii cutanate şi la
nivelul mucoaselor, uneori febră medicamentoasă), tulburări neuropsihice
moderate (agitaţie psihomotorie, logoree, anxietate, hiperemotivitate, cefalee,
scăderea memoriei), tulburări hematice (methemoglobinemie şi hemoliză) cu
cianoză şi tulburări hemoragice (în special metroragii). Se admite că fenacetină şi
paracetamolul în doze mari pot produce necroza ficatului, prin legarea covalentă
de macromolecule a N-acetilimidochinonei, metabolit format pe calea unei reacţii
de N-hidroxilare
În cadrul utilizării îndelungate a fenacetinei unii clinicieni admit ca la întreruperea
administrării dozelor se instalează unele semne clinice ale sindromului de
abstinenţă, manifestate prin tulburări neuropsihice (insomnii rebele, halucinaţii,
delir). Administrarea fenacetinei la subiecţi cu enzimopatia glucozo-6-
fosfatdehidrogenazei micşorează capacitatea de apărare antihemolitică şi
declanşează criza hemolitică acută. Datorită efectelor adverse grave, astăzi se
insistă tot mai mult asupra pericolului utilizării fenacetinei. Fenacetină are o
valoare terapeutică relativ minoră faţă de gravele efecte adverse pe care le
produce. Din acest motiv mulţi medici recomandă scoaterea ei din arsenalul
terapeutic (este interzisa in Suedia şi alte ţări), fiind de părere că nu există nici o
afecţiune care să necesite în exclusivitate tratamentul cu fenacetină.
Tratament. În intoxicaţia acută se aplică epurarea gastrică şi renală la care se
adaugă tratament simptomatic : combaterea convulsiilor, methemoglobinemiei,
hemolizei, insuficienţei circulatorii acute, renale acute şi respiratorii.
Analiză toxicologică. Izolarea fenacetinei se efectuează cu cloroform din mediu
acid sau alcalin. Paracetamolul se izolează din mediu acid (preferabil cu acetonă
prin metoda Griffon). Metaboliţii conjugaţi se hidrolizează în prealabil. Prin
metodele curente de analiză toxicologică este dificil de diferenţiat fenacetina de
paracetamol. (în medii biologice), întrucît fenacetina se biotransformă aproape
integral. Acest lucru este posibil numai prin metode moderne (gazcromatografie
cuplată cu spectrometria de masă). Fenacetina şi paracetamolul după hidroliză
se pot identifica prin intermediul reacţiei indofenolului, sau al unui azodorivat
(după diazotare şi cuplare cu β-naftol sau N-naftiletilendiamină). Se dozează prin
intermediul unui azoderivat sau spectrofotometric în U.V.