Antiinflamatoare Nesteroidiene - AINS

Antiinflamatoare nesteroidiene - AINS
Lucrare practica 13
ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE
INFLAMATIA
 Inflamatia = rea
reacţie de raspuns normal, de protectie a organismului, determinata
de diversi factorii nocivi:
 Traumatisme fizice sau chimice
 Microbi
 Alergeni
 Rea
Reactii autoimune
INFLAMATIA
Semnele inflamaţiei
 Roşeaţă
 Căldură
 Tumefiere
 Durere
1
 Impotenţa funcţională
INFLAMATIA
 Reactia de raspuns inflamatorie determina eliberarea de diverș

diverși mediatori:
mediatori:
 1927 - HISTAMINA
 1960 - BRADIKININA
 1975 - PROSTAGLANDINELE
 1980 - TROMBOXANII
 1981 - RADICALII LIBERI
INFLAMATIA
 Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente care se folosesc in

tratamentul:
tratamentul:
dure
durerii
rii , febrei,
febrei, inflamatiei
inflamatiei
analgezice, antipiretice,
antipiretice, antiinflamatorii
 Mecanismul de actiune al AINS:

AINS:
 impiedicarea sinteze
sintezei mediatorilor inflamatiei pornind de la acidul arahidonic
Metabolismul acidului arahidonic

Fosfolipide membranare
2
Fosfolipaza A2
Acid arahidonic
Ciclooxigenaza Lipooxigenaza
Endopreoxizi Leucotriene
(PGH2, PGG2) LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)
Prostaglandin- Tromboxan-
Tromboxan-sintetaza
sintetaza Prostaciclin-
sintetaza
Prostaglandine Prostacicline Tromboxani
E2, F2, D2 PGI2 = epoprostenol A2, B2
 Nomenclatura:PG = prostaglandine,
prostaglandine, LT = leucotriene, Litre E, F, H, I = sunt in functie
de substituienti legati de ciclul ciclopentanic,
ciclopentanic,Cifrele = numar de legaturi duble la cele doua
lanturi fixate de ciclu
Denumirea prostaglandinelor
Prostaglandinele , prostaciclinele si tromboxanii
inflamatie functii fiziologice

Efectele prostaglandinelor, prostaciclinelor si tromboxanilor si leucotrienelor
 Sinteza si efectele prostaglandinelor
Efectele prostaglandinelor, prostaciclinelor si tromboxanilor
 Alte efecte:
 hipertermie
 efect nociceptiv
 reglare somn
3
 mentinerea la fat a canalului arter
arterial
 scaderea presiunii intraoculare
Mecanismul de actiune al AINS
INHIBITIA CICLOOXIGENAZEI
TIPURI DE CICLOOXIGENAZE
 Ciclooxigenaza(COX1)
= ciclooxigenaza constitutiva
 Localizare in stomac, rinichi, trombocite
 Ciclooxigenaza tip II (COX2)
= ciclooxigenaza indusa
 Se formeaza in inflamatii sub influenta Il-1 si a TNFα
TIPURI DE CICLOOXIGENAZE
Mecanismul de actiune al AINS
Fosfolipide membranare
Fosfolipaza A2
Acid arahidonic glucocorticoizi
AINS Ciclooxigenaza Lipooxigenaza
Endopreoxizi Leucotriene
(PGH2, PGG2) LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)
4
Prostaglandin- Tromboxan-
Tromboxan-sintetaza
sintetaza Prostaciclin-
sintetaza
Prostaglandine Prostacicline Tromboxani
E2, F2, D2 PGI2 = epoprostenol A2, B2
 Nomenclatura:PG = prostaglandine,
prostaglandine, LT = leucotriene, Litre E, F, H, I = sunt in functie
de substituienti legati de ciclul ciclopentanic,
ciclopentanic,Cifrele = numar de legaturi duble la cele doua
lanturi fixate de ciclu
CLASIFICAREA AINS
 Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza
 Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2
3. Inhibitori selectivi de ciclooxigenaza 2
CLASIFICAREA AINS
1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza
1) Salicilaţii
• Acidul acetilsalicilic (aspirina)
• Diflunisal
2) Derivaţi de paraaminofenol
• Fenacetina
• Paracetamolul
3) Derivaţi de pirazolon şi pirazolidindionă

• Fenilbutazona , fenazona, aminofenazona, metamizolul (algocalminul)
4) Derivaţi de acid acetic
5
• Indometacina
• Sulindacul
• Etodolacul
5) Derivaţi arilacetici
• Tolmetinul
• Ketorolacul (Ketorol)
• Diclofenacul (Voltaren) - derivat arilacetic
• Aceclofenacul (Aflamil)
6) Derivaţi de acid arilpropionici

• Ibuprofenul (Advil, Paduden, Nurofen cp. 200mg),
• Naproxenul (Aleve cp. 220mg , Reuxen cp. 250mg)
• Ketoprofenul (Ketonal, Profenid cp 100mg)
• Dexketoprofenul (Tador cp 200mg)

200mg)

7) Fenamaţii
• Acidul flufenamic
• Acidulul mefenamic (Vidan cp. 500mg)
6
• Acidulul niflumic (Nifluril cp. 250mg)
8) Oxicamii (derivaţi de acid enolic)
• Piroxicamul (Feldene cp. 10mg, Flamexin cp. 20mg)
• Tenoxicamul (Tilcotil cp. 10mg)
• Meloxicamul
Meloxicamul (Movalis cp 15mg)
2. Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2
 Meloxicam (Movalis cp. 15mg)
 Nimesulid (Aulin cp. 100mg)
 Nabumetona (Nabucox cp. 1g)
3. Inhibitori specifici de ciclooxigenaza 2
 Celecoxib (Celebrex cp. 100, 200mg)
 Etoricoxib (Arcoxia cp. 60, 90, 120 mg)
 Valdecoxib (Bextra)
7
 Parecoxib (Dynastat)
Efecte farmacologice ale AINS
 antiinflamatoare: RAA. PR, SA
 Fenacetina si paracetamolul nu au actiune periferica => nu su

sunt antiinflamatorii,
ci numai antipretice si analgezice
 analgezice
 cresc pragul sensibilitatii dureroase
 pentru dureri mici sau moderate
 antipiretice
 prin inhibare prostaglandine din hipotalamus
 antiagregante plachetare (aspirina în doze mici)
 inhibiţia contractiile uterului = efect tocolitic
 protectia impotriva razelor UV
 inhibiţia dezvoltarii
dezvoltarii a cancerului de colon
Indicatiile AINS
1. Antiinflamatorii
8
 boli reumatice
 reumatismul articular acut
 poliartrita reumatoida
 spondilita anchilozanta
 artroze
 lombalgie
 artrite
 periartrite
 tendinite
Indicatiile AINS
 2. Analgezice
 cefalee
 dismenoree
 nevralgii
9
 mialgii
NB. Doza analgezica este mai mica decit cea antiinflamatoare
Cele mai folosite: ibuprofen, ketoprofen
Indicatiile AINS
 3. Antipiretice
 ibuprofen mai ales
 NU metamizol (algocalmin) pentru că are efecte toxice medulare (aplazie

medulară)
 4. Antiagregante – aspirina
aspirina în doze mici
 5. Accelerarea inchiderii canalului arterial la nou nascut
 indometacin
 ibuprofen
Efectele nedorite ale AINS
 dureri epigastrice, ulcer gastric si duodenal, HDS
10
ex. : fenilbutazona, indometacina, naproxen, piroxicam
 singerarare
 agravarea IRC - inhiba sinteza PG cu rol vasodilatator arterial renal
 retentia hidrosalina - stimulare secretie renina si aldosteron => contraindicate in

HTA, IC, edeme, ascita
 nefropatie: fenacetina , paracetamol
Efectele
Efectele
 inchiderea prematura de canal arterial
 prelungirea sarcinii
 scaderea functiilor spermatozoizilor
 scaderea rezistenta organismului in infectii
 crize de astm bronsic
 alergii, soc
11
Efectele
Inhibitorii de COX2 nu intervin decit la nivelul inflamatiei
au puț
puține reacț
reacții adverse
Reactii
adverse
la AINS
Efectele
Efectele adverse ale AINS
Interactiuni medicamentoase
 AINS + antivitaminele K (Trombostop) → risc hemoragie
 AINS + sulfamide hipoglicemiante → risc hipoglicemie
Particularitatile farmacologice ale unor AINS

Aspirina și acidul salicilic
Acidul acetilsalicilic
ASPIRINA
(Acidul acetilsalicilic)
 Cel mai folosit AINS.
 Particularități comparativ cu celelalte AINS.
 gruparea acetil a aspirinei este cedată COX.
 se formeaza acidul salicilic = principalul metabolit activ al aspirinei
 COX (prin acetilare) trece din formă activă în formă inactivă =>
=> nu mai determină
sinteza de PG și Tx
12
 Comparativ cu alte AINS aspirina inhibă ireversibil COX.
ASPIRINA
Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza

doza
 doze mici (50 – 150mg/zi)
 inhiba ireversibil COX plachetara care determina sinteza de TX ( cu rol

proagregant)
 inhiba reversibil COX endoteliala (care poate să fie resintetizată) și care este
responsabilă de sinteza de PGE2 si PGI1 (cu rol antiagregant)
antiagregant)
=> actiune antiagreganta cu o durata de actiune de10 zile
ASPIRINA

doza
 actiunea antiagreganta durază aprox. 10 zile
 Indicații – prevenirea trombozelor arteriale => prevenirea IMA și AVC
 Tratamentul antiagregant pe termen lung, la bolnavii cardiovasculari mărește

speranța de viață.
 Folosirea concomitentă a altor AINS, (ibuprofenul)

(ibuprofenul) => se împiedica efectul
antiagregant al aspirinei (prin împiedicarea acetilării COX1)
13
 Se poate asocia cu diclofenacul care nu împiedică efectul antiagregant al
aspirinei
 se asociază obligatoriu cu coxibi care nu au acțiune pe COX1.
ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)

acetilsalicilic)

doza
 doze medii (1,5 – 2g/zi) – analgezic, antipiretic
Nu se administreaza cind T < 39°C

Trebuie evitata la copii cu infecții virale pt. ca poate determina sindrom Reye
(hepatita
(hepatita acută gravă și encefaplopatie, moarte)
 doze mari peste 3g/zi – antiinflamator
 doze f.mari – actiune anticancerigena
 Acidul salicilic = antiscuamos si keratolitic => folosit în dermatologie în

tratamentul leziunilor scuamoase și hiperkeratozelor.
ASPIRINA
 Reactii adverse
 Dureri epigastrice, voma
 Pierderi singe prin scaun – mecanisme multiple
 Tinitus – la doze mari
14
 Toxicitate hepatica si renala – la doze mari (Sindrom Reye la copil)
 Reactii alergice – incrucisare cu alte AINS
 Astm indus de aspirina
 Salicilism – la doze mari, timp indelungat
 Ameteli, greata, voma
 Tinitus, tulburari de vedere
 Somnolenta sau excitatie
 Hipertermie
 Acnee
ASPIRINA
 Intoxicatia acuta cu aspirina
 Semne
 Tulburari neuropsihice
 Hipertermie
 Convulsii, coma, colaps
 Dezechilibre metabolice
 Doze mari – alcaloza respiratorie prin stimulare centrii respiratori - de mica
15
durata
 Doze toxice – acidoza respiratorie prin deprimare respiratie apoi acidoza

metabolica prin metabolitii activ
ASPIRINA
 Intoxicatia acuta cu aspirina
 Tratament
 Combaterea hipertermiei prin impachetari reci
 Combaterea dezechilibrelor metabolice
 Bicarbonat de sodiu
 Combate acidoza
 Creste aliminarea renala a salicilatilor
 Tratament simptomatic
Paracetamolul (acetaminofen)
 Este utilizat ca analgezic și antipiretic.
 Este medicamentul de primă intenție în tratamentul artrozelor.
 Numai dacă nu este răspuns terapeutic la paracetamol se folosesc alte AINS în

tratamentul artrozei.
16
(acetaminofen)
 Nu are acțiune antiinflamatorie și nu determină efecte nedorite gastroduodenale.

gastroduodenale.
 Mecanismul de acțiune constă în inhibiția preferențială a COX3 din SNC.
 Doza zilnică de paracetamol este de până în 3 grame, repartizată în mai multe prize.
(acetaminofen)
 Intoxicația acută cu paracetamol
 În ficat se produce epuizarea glutationului endogen responsabil de metabolizarea

paracetamolului prin conjugare =>
=> formarea de metaboliți toxici =>
=> necroză hepatică,
moarte
 antidotul eficace = acetilcisteina
 aduce aportul necesar de glutation pentru metabolizarea paracetamolului
 acetilcisteina trebuie administrată în primele 8 ore de la igerarea paracetamolului

înainte de formarea metaboliților toxici.
(acetaminofen)
 Fenacetina = precursorul său metabolic al paracetamolului
17
 puțin folosita astăzi (mai ales în combinații)
 determină nefrită interstițială (paracetamolul determină mai puțin nefrită interstițială)
Mesalazina
(mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)
5-aminosalicilic)
 Propietățile antiinflamatorii la nivelul colonului
 Indicații: boala Chron și rectocolita hemoragică
 Mecanismul de acțiune
 mai puțin cunoscut,
 se pare că pe lângă inhibiția COX, inhibă și LOX.
Mesalazina
(mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)
5-aminosalicilic)
 A fost folosită inițial în combinație cu sulfapiridina (combinație cunoscută sub

denumirea de sulfasalazină sau salazopirina)
 sulfamidă antibacteriană neresorbabilă
 permite mesalazinei să ajungă în colon fără să fie absorbită
 în colon prin hidroliză se eliberează mesalazina și sulfapiridina.
18
 Noi forme farmaceutice
 Împiedică absorbția intestinală a mesalazinei + o elibereză la nivelul colonului (fără să

fie asociată sufasalazinei).
Inhibitorii specifici de COX2 (Coxibii)
 Efectul antiinflamator, analgezic și antipiretic a inhibitorilor de COX2 este

aproximativ similar cu inhibitorii neselectivi de COX (AINS convenționale).
 Avantaje
 determină mai puține efecte nedorite (tulburări digestive, sîngerări și de favorizarea

crizelor de astm)
 Dezavantaje
 Mai ales la bolnavii cardiovasculari
 Complicații cardiovsculare uneori fatală
 Celecoxibul și etoricoxibul
 sunt folosiți în tratamentul bolii artrozice și ai poliartritei reumatoide.
 Parecoxibul
 condiționat sub formă injectabilă, este folosit și în dureile postoperatorii.
19
 Rofexoxibul
 a fost retras de pe piață deoarece a determinat apariția de reacții grave de tipul

infarcului de miocard.
 Rofecoxibul (Vioxx)
 a fost scos de pe piață
 a determinat tromboze datorită efectului proagregant
 Mecanismul efectului proagregant
 inhibă sinteza de PGI2 din endoteliu (care au efect antiagregant)
 nu inhibă sinteza de TXA2 sintetizați numai pe calea COX1 (care

(care au efect
proagregant).
proagregant).
a + b = efect predominant proagregant
 Folosirea celorlalalți coxibi la persoanele cu risc cardiovascular impune prudență.
 se asociază la coxibi a unui inhibitor de COX1 de tipul aspirinei.
Medicația antigutoasă
 Guta = artrită determinată de depunerea de urați în cartilaje și articulații (mai ales la

haluce) datorită creșterii acidului uric în plasmă
plasmă
 Acidul
cidul uric rezultă din catabolismul purinelor
20
 Când concentrația acesteia acidului uric crește (hiperuricemie) se depune în
țesuturi,
 în special la articulatiil
 renal (calculi renale)
 la nivelul pielii (tofi gutoși)

gutoși)
 O reacție inflamatorie se dezvoltă în jurul acestor depuneri de urați
 Hiperuricemie acute pot fi observate
 boli maligne,
 la începutul de chimioterapie ( prin distrugerea

distrugerea brusca a celulelor neoplazice = sindrom
de liză tumorală)
tumorală)
 consum de alcool, exces de carne, boli renale
 Patogenie gută
 Depunere de urați în cartilaje și articulații
 Fagocitarea cristalelor uraților de sinoviocite
 Eliberarea de molecule inflamatorii: PG, LTB4, Il1, enzime lizozomale
 Chemotactism pt. macrofage și neutrofile
 Fagocitarea cristalelor de macrofage și neutrofile
21
 Eliberarea de noi molecule inflamatorii
 Scăderea pH local care favorizează depunerea de noi urați
 Tratamentul gutei
 Obiective
 Scaderea concentrației de acid uric
 Inhibarea sintezei de acid uric (inhibitori de xantinoxidază)
ALOPURINOL
 Creșterea eliminării de acid uric (uricozurice)

(uricozurice)
 Tratamentul crizei de gută
 COLCHICINĂ
 AINS
Scaderea concentrației de acid uric

ALOPURINOLUL
 Analog purinic
 Mecanism de acțiune
 Inhibă xantinoxidaza care determină formarea de acid uric din xantină și hipoxantină
22
(care precipită mai puțin decât acidul uric).
 Indicații
 Gută
 Hiperuricemia din boli maligne sau renale
ALOPURINOLUL
 Efecte nedorite
 Atacuri de gută – la începutul tratamentului =>

=>
 asocierea cu colchicină sau AINS
 administrarea de lichide (diureza de 3 l) pt. a împiedica precipitarea xantinei
 Erupții cutanate – 3%
 Tulburări digestive
 Interacțiuni medicamentoase la nivelul metabolizării – scade metabolizarea 6-

mercaptopurinei și azatioprinei
URICOZURICE
 Doze mari - inhibă reabsorbția la nivelul TCP a acizilor organici
 Doze mici – inhibă secreția tubulară de acid uric
23
 PROBENECIDUL
 Risc de depunere de calculi =>

=> necesară diureză de 3l/zi
 Inhibitor tubular al secreției de penicilină
 SULFINPIRAZONA
 Derivat de fenilbutazonă
 Uricozuric și antiinflamator
Tratamentul crizei de gută

COLCHICINA
 Alcaloid din Colchicum autumnale (brândușa de toamnă)
 Se leagă de tubulina =>

=> împiedica polimerizarea ei în microtubuli =>
=> nu se mai
formează fusul mitotic (toxic al fusului)
 Efecte farmacologice
 Inhibiția migrarii leucocitare și a fagocitozei
 Inhibă sinteza și eliberarea de LTB4
Tratamentul
gutei
COLCHICINA
24
 Indicații
 Atacul de gută
 Profilaxia atacurilor recurente (NOU!!!)
 Efecte nedorite
 Diaree, greață – în administrarea în crize
 Leucopenie, anemie aplastică, alopecie – în trat. cronic
 Prezentare:
 Colchicină cp 1 mg
 Doze
 În crize
 Inițial 1cp, apoi ½ cp la 3 ore până la dispariția durerii sau apariția diareei
 Doza maximă – 4 mg
 Doză letală – de la 8mg =>

=> indice terapeutic mic
 Profilactic – 1cp seara până la dispariția tofilor (maxim 6 luni)
25
Antiinflamatoare nesteroidiene - AINS
26
Acidul acetilsalicilic (Aspirina) Ketorolacul (Ketorol) Acidul niflumic (Nifluril)
Diflunisalul (Diflunisal) Piroxicamul (Feldene) Nimesulidul (Aulin)
Fenilbutazona (Fenilbutazonă) Tenoxicamul (Tilcotil) Meloxicamul (Movalis)
Paracetamolul (Paracetamol) Ibuprofenul (Nurofen) Nabumetonă (Nabucox)
Indometacina (Indometacin) Ketoprofen (Ibalgin) Celecoxib (Celebrex)
Diclofenacul (Voltarene) Etoprofenul (Ketonal) Etoricoxib (Arcoxia)
Aceclofenacul (Aflamil) Acidul mefenamic (Vidan) Parexoxibul (Dynastat)
Fiziopatologia durerii
Inflamația este un proces complex, reprezentat de fenomene de reacție ale organismului față
de agresiunile fizice, chimice, infectioase, sau față de reacțiile interne (alergie,
autoimunitate).Ea poate fi împărțită în trei faze:
 inflamatia acuta: răspunsul inițial la agresiune inițială. Este mediată de autacoide (Se
mai numesc si hormoni locali - actioneaza asupra tesuturilor din vecinatatea locului de
secretie; sunt denumite si substante biologic active. Hormonii actioneaza de cele mai multe ori
la distanta de locul secretiei. De exemplu, ACTH actioneaza asupra corticosuprarenalei. In
grupul mare al autacoizilor intra: histamina, angiotensina, kininele plasmatice, oxidul nitric si
endotelina, eicosanoidele si factorul activator si factorul activator plachetar (PAF): histamină,
serotonină, bradikinină, prostaglandine. leucotriene
 raspunsul imun este declansat de antigeni, și poate fi folositor organismului
 inflamația cronică: se eliberează mediatori care nu intervin în răspunsul acut. Una
dintre cele mai importante boli de acest gen este poliartrita reumatoidă în care
inflamația cronică are drept rezultat durerea și distrugerea osului și cartilajului articular.
Lezarea tesuturilor duce la eliberarea enzimelor lizozomale; acidul arahidonic este eliberat
și astfel sunt sintetizate eicosanoidele (Sunt cel mai important grup de lipide biologic active,
având o multitudine de reprezentanţi şi numeroase funcţii. Numele lor derivă de la acidul 5,8,11.14-
eicosatetraenoic (arahidonic) de la care provin majoritatea acestor lipide. Acest compus şi alţi câţiva
acizi graşi nesaturaţi: ac. linoleic, linolenic, eicosapentaenoic, nu pot fi sintetizaţi în organismul uman,
fiind preluaţi din alimente de origine vegetală sau animală.
La nivelul mitocondriilor au loc conversii între aceşti acizi catalizate de enzime desaturante şi
elongaze. Depozitarea lor se face la nivelul membranelor celulare, sub formă de fosfolipide. Diferite
semnale extra- sau intra- celulare pot determina activarea fosfolipazelor(de tip A2 şi C), care
scindează lipidele membranare, eliberând acidul arahidonic care este transformat pe diferite căi
metabolice într-o multitudine de mediatori).
Acidul arahidonic este transformat pe 4 căi;
 Calea ciclooxigenazei produce: prostaglandine (PG), care sunt responsabile de efecte

asupra vaselor sanguine, terminațiilor nervoase. Ciclooxigenaza are 3 izoforme:
COX1(acțiune homeostatică) și COX2 (enzimă ce apare în timpul inflamației și se pare
că facilitează raspunsul inflamator), COX3 (in SNC). tromboxani (TX), prostacicline
(PC) si endoperoxizi intermediari
27
 Calea lipooxigenazei; există mai multe enzime cu această funcţie, care iniţial produc
hidroperoxizi lipidici pe care îi transformă în produşi diferiţi: 5-lipooxigenaza (5-LO)
sintetizează leucotrienele (LT), 8-LO, 9-LO, 11-LO, 12-LO produc hepoxilinele şi
trioxilinele, 15-LO generează lipoxinele
 Calea monooxigenazelor dependente de citocromul P450 transformă acidul
arahidonic prin oxidare alilică, w-oxidare şi epoxidare;
 Oxidarea neenzimatică in situ, respnsabilă de formarea izoprostanilor [1,8].
*Hidroxieicosatetraenoici (HETE),
La locul leziunii tisulare por fi eliberate următoarele substanțe:
 amine : histamina, serotonina
 polipeptide : kinine → bradikinina, kalidina
 radicali liberi ai oxigenului: anionul superoxid este format de reducerea oxigenului
molecular, ceea ce duce în final la formarea peroxidului de hidrogen sau radical
hidroxil; acești compuși ai oxigenului interacționează cu acidul arahidonic dînd naștere
la substanțe care perpetuează procesul inflamat
Cei mai importanţi mediatori ai inflamaţiei sunt: prostaglandinele (PG), tromboxanii (TX),
leucotrienele (LT), radicalii liberi ai oxigenului, citokinele şi moleculele de adeziune.
Deşi inflamaţia este o reacţie normală de răspuns la o agresiune, ea determină uneori o
simptomatologie care poate fi nocivă pentru bolnav. Un efect care iniţial este favorabil, poate
prin intensificarea lui să devină nefavorabil. PG, cei mai cunoscuţi mediatori, pot determina
atât efecte nefavorabile cât şi benefice.
28
Efectele PG sunt particulare pentru fiecare tip de PG.
Efectele PGE şi PGI2
Efecte favorabile Efecte nefavorabile

Vasodilataţia Inflamaţia
Antiagregarea plachetară (PGI2) Durera
Creşterea fluxului sanguin renal Febra
Inhibiţia secreţiei gastrice (PGI2) şi creşterea secreţiei de
mucus (PGE2)
Bronhodilataţia
Inhibiţia lipooxigenazei şi scăderea sintezei de leucotriene
La gravidă – dilatarea colului uterin şi contracţiile uterine
La făt – menţinerea canalului arterial până după naştere
TXA2 au efecte opuse PGE şi PGI2: agregare plachetară, vasoconstricţie şi bronhoconstricţie.

PGF determină: vasoconstricţie, bronhoconstricţie, constricţia uterului.
LT determină: bronhoconstricţie, agregare plachetară, creşterea chemotactismului pentru
neutrofile, creşterea permeabilităţii vasculare şi edem.
= Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente care îndepartează semnele

caracteristice inflamaţiei (durere, căldură, tumefiere, roşeaţă, impotenţă funcţională),
prin intervenţia asupra mediatorilor implicaţi în producerea acestora. AINS combat efectele
nefavorabile, dar în acelaş timp atenuează şi efectele benefice ale PG, motiv pentru care pot
apărea reacţii nedorite la folosirea lor.
Siteza de PG şi TX
PG şi TX sunt sintetizaţi din acidul arahidonic (AA) când acesta este metabolizat pe calea
ciclooxigenazei (COX). Dacă AA este metabolizat pe calea lipooxigenazei (LOX) se
sintetizează LT.
AA este eliberat din fosfolipidele membranare sub acţiunea fosfolipazei A2, enzimă ce poate
fi inhibată de lipocortina sintetizată prin stimulare cu GC.
Metabolizarea ulterioară a AA pe calea COX determină sinteza endoperoxizilor PGH2 şi
PGG2, din care apoi se sintetizează, sub acţiunea unor enzime specifice de organ, TXA2,
PGE2, PGF2 şi PGI (cunoscută şi sub denumirea de prostaciclină sau epoprostenol).
Există 3 forme izoforme de COX: COX1, COX2, COX3.
= COX1 sau COX constitutivă, există în mod normal la nivelul stomacului, rinichiului, precum
şi la nivelul trombocitelor, unde determină sinteza de PG, respectiv de TX, cu efecte
protective, favorabile organismului.
= COX2 este o COX indusă în inflamaţie la nivelul endoteliului vascular de către IL1 şi a
TNFα. COX2 este inhibată atât de AINS, cât şi de GC.
= COX3 este o COX constitutivă şi se găseşte la nivelul SNC, unde poate să fie inhibată de
paracetamol. Ea determină sinteza de PG implicate în apariţia febrei şi a durerii.
Mecanismul de acţiune al AINS

29
Medicamentele AINS inhibă COX. În consecinţă nu se mai sintetizează endoperoxizii PGH2
şi PGG2 şi nici PG şi TXA2.
Suntarea căii metabolice a COX determină metabolizarea AA pe calea LOX şi sinteza de LT.
Inhibiţia sintezei de PGE2, care este un inhibitor al LOX, contribuie de asemenea la sinteza
crescută de LT. LT pot determina apariţia crizelor de astm.
Clasificarea AINS
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): sunt substanțe care fac parte din grupa analgezice-
antipiretice-antiinflamtoare, la care predomină efectul antiinflamator. Înlatură sau diminuează
unele simptome și semne ale inflamației în boli reumatice
Clasificare in functie de criteriul therapeutic si chimic:
a. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generația I)

 Acizi carboxilici:
 Derivați de acid salicilic: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat.
 Derivați de acid acetic:
 derivati de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenac
 derivați de acizi carbociclici și heterociclici acetici: indometacin,
sulindac, lonazolac, ketorolac
 Derivați de acid propionic: ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, ketoprofen,
dexketoprofen.
 Derivați de acid fenamic : acidul flufenamic, acid mefenamic, acid
niflumic.
 Acizi enolici
 Pirazolone: fenilbutazona
 Oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam
b. Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX2 (genera ția

a II-a)
 Blocante selective: meloxicam, nimesulid
 Blocante specifice (coxibi): rofecoxib (retras de pe piață), celecoxib, parecoxib,
etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib
= Utilă terapeutic este clasificarea în funcţie de selectivitatea faţă de COX. AINS care
inhibă COX2 (care se găseşte predominant în ţesuturile inflamate) sunt mai avantajoase
terapeutic. Ele nu modifică activitatea COX1 şi astfel se sintetizează în continuare PG cu rol
citoprotector, mai ales la nivel digestiv. Efectele nedorite sunt în acest caz mai rare.
Clasificarea AINS în funcţie de selectivitatea pe COX este expusă în tabelul de mai jos:
Clasa de AINS Acţiunea pe COX Exemple

AINS neselective inhibă COX1şi COX2 AINS convenţionale
AINS care inhibă preferenţial acţiunea pe COX 2 este mai nimesulidul, meloxicamul,
COX2 intensă decât pe COX1 nabumetona
AINS selective pe COX2 acţionează la doze normale coxibii: celecoxibul,
30
numai pe COX2 etoricoxibul, parecoxibul
AINS care inhibă preferenţial acţiune pe COX3 din SNC paracetamolul
COX3
Efecte farmacologice ale AINS
Folosirea AINS determină pe lângă efectele dorite terapeutic şi efecte nedorite, datorită
distribuţie largi a COX atât în ţesuturile inflamate cât şi în ţesuturile normale, unde PG şi TX au cel
mai frecvent un efect citoprotector.
Efectele AINS
Efecte terapeutice Efecte nedorite

Antiinflamatorii Digestive: epigastralgii, ulcere gastrice şi duodenale, HDS
Analgezice Renale: agravarea insuficienţei renale prin absenţa efectului vasodilatator al
Antipiretice PG, nefropatie interstiţială – fenacetina şi paracetamolul
Antiagregante Cardiovasculare: agravarea HTA şi a IC prin retenţia hidrosalină prin
(aspirina) stimularea secreţiei de renină şi aldosteron
Inhibiţia dezvotării Pulmonare: crize de astm
cancerului de colon Sânge: riscuri hemoragice
Sarcină: mamă – prelungirea sarcinii (efect tocolitic), făt – închiderea
prematură de canal arterial
Scăderea rezistenţei la infecţii
Alergii
Şoc
 Efectul antiinflamator determinat prin scăderea secreţiei de PG nu se manifestă la

fenacetina si paracetamolul, pentru că nu au acţiune periferica, ci numai centrală. Ele au fost
scoase din rândul antiinflamatoarelor. Deşi unele AINS au propietăţi antiinflamatorii
asemănătoarea există o variabilitate în ameliorarea semnelor inflamaţiei in funcţie de bolnav.
 Efectul analgezic se manifestă numai pentru dureri mici sau moderate. El este determinat
de scăderea sintezei de PGE2 care are rol de sensibilizare a terminaţiile nervoase la acţiunea
bradikininei şi creşterea pragulului sensibilitatii dureroase.
 Efectul antipiretic este determinat prin inhibare sintezei de PGE2 în hipotalamus.
 Efectul antiagregant al aspirinei prin inhibarea sintezei de TXA2 în trombocite, se
manifestă la doze mici (50 – 150 mg)
 Inhibrea contracţiilor uterine indică folosirea AINS ca tocolitice.
 AINS administrate anterior expunerii la razele ultraviolete oferă protecţie împotriva lor.
Indicaţiile AINS
1. Ca antiinflamatoare in: reumatismul articular acut, poliartrita reumatoida, spondilita

anchilozanta, artroze, lombagii, artrite, periartrite, tendinite.
2. Ca analgezice in: cefalee, dismenoree, nevralgii, mialgii. Doza analgezica este mai
mica decit cea antiinflamatoare. Cele mai folosite AINS ca analgezice sunt
ibuprofen şi ketoprofen. Ele pot fi folosite şi în colica ureteralală.
31
3. Ca antipiretice in: cele mai utilizate sunt paracetamolul şi ibuprofenul. Aspirina este
contraindicată la copii febrili din cauza riscului apariţiei sindromului Reye.
4. Ca antiagregante in: numai aspirina în doze mici este folosită ca antiagregant
plachetar pentru prevenirea trombozelor.
5. Pentru accelerarea inchiderii canalului arterial la nou nascut: indometacina şi
ibuprofenul.
6. Administrarea topică la nivel tegumentar, sub formă de unguente, creme, geluri
este utilizată în: artroze, periartroze, artralgii, mialgii, nevralgii, leziuni după
traumatisme închise, inflamaţii şi dureri de origine circulatorie. Cele mai folosit sunt:
diclofenacul, piroxicamul, fenilbutazona, indometacina. acidul niflumic.
7. AINS de tipul diclofenacului şi indometacinei se pot folosi topic, sub formă de
colire, în afecţiuni oculare.
Contraindicaţiile AINS
= Inhibitoarele neselective sunt contraindicate la persoanele cu boala ulceroasa activa; la

persoanele cu antecedente de ulcer gastroduodenal se administreaza sub protectie gastrica
(antiacide, blocanti H2, inhibitori ai pompei de protoni, analogi de prostaglandina).
= Pacienti cu insuficienta renala (scad perfuzia renala si rata filtrarii glomerulare)
= Pacienti cu insuficienta hepatica
= Pacienti cu astm bronsic
Farmacocinetica AINS
Absorbţi AINS administrate pe cale internă, este bună. Legarea de proteinele plasmatice
este în jur de 90%. AINS pot interacţiona la nivelul legării de albumine cu sulfamidele
antidiabetice (risc de hipoglicemie) şi anticoagulantele cumarinice (risc de sângerare).
Metabolizarea se face hepatic, iar eliminarea se face predominat prin urină. T/2 este în jur de
cîteva ore (vezi tabelul de mai jos). Piroxicamul, meloxicamul au un T/2 mai îndelungat de 58,
respectiv 20 de ore.
Comparaţie cu aspirina ale unor AINS mai frecvent folosite
MedicamentTimp de înjumătăţire (h)Comparaţie cu aspirinaAspirina0,25

(salicilaţii: 2 – 19 h)
Paracetamolul
2Acţiune preferenţială pe COX3
Efect analgezic echivalent, efect antiagregant de 1000x mai mic
Indometacina
4,5
Antiinflamator de 10-40x mai puternic
Până la 50% efecte nedorite
Ibuprofenul (Nurofen)
Naproxenul (Aleve)
Ketoprofenul (Profenid)
2
14
32
1,8
Echipotent
Mai potent
30% - efecte nedorite
Diclofénac (Voltarene)
Ketorolacul (Ketorol)
1,1
4 – 10
Mai potent, 20% - efecte nedorite
Analgezie echivalentă, antiiinflamator mai slab
Piroxicam (Feldene)
Meloxicam (Movalis)
57
20
Echipotent
Acţiune preferenţială pe COX2
Nabumetonă (Nabucox)
26
Acţiune preferenţială pe COX2
Celecoxibul (Celebrex)
11
Acţiune selectivă pe COX2
Efecte nedorite rare
Particularităţile unor AINS
 Acidul acetilsalicilic (aspirina)
= Aspirina este cel mai folosit AINS. Ea are unele particularităţi comparativ cu celelalte AINS.
Gruparea acetil a aspirinei este cedată COX. Se formeaza acidul salicilic principalul metabolit
activ al aspirinei, iar COX prin acetilare trece din formă activă în formă inactivă. Comparativ cu
alte AINS aspirina inhibă ireversibil COX.
= Aspirina este folosită în doze mai mari (500 – 3000 mg/zi) pentru efectele antiinflamatorii,
analgezice şi antipiretice şi în doze mici (50 -150 mg/zi) pentru efectele sale antiagregante
plachetare.
= Folosirea ei ca antipiretic la copii cu infecţii virale trebuie evitată, pentru că poate determina
o simptomatologie gravă – sindromul Reye. Hepatita acută gravă şi encefaplopatia care apare
la aceşti copii poate determina moartea.
= Aspirina în doze mici are efect antiagregant. Ea inhibă definitiv COX plachetară
responsabilă de sinteza de TXA2 care au efect proagregant şi inhibă temporar COX
33
endotelială responsabilă de sinteza de PGE şi PGI2 care au efect antiagregant. Inhibiţia
definitivă a COX plachetare este detrminată de incapacitatea trombocitelor de a sintetiza
COX, comparativ cu celulele endoteliale care pot sintetiza COX. Efectul antiagregant al
aspirinei este folosit pentru prevenirea trombozelor cardiace şi cerebrale. Tratamentul
antiagregant cu aspirină, pe termen lung, la bolnavii cardiovasculari măreşte speranţa de
viaţă.
= Folosirea concomitentă a altor AINS, cum este ibuprofenul, poate împiedica efectul
antiagregant al aspirinei, deoarece ibuprofenul împiedică acetilarea COX1. La aceşti bolnavi
este preferabil să se asocieze coxibi care nu au acţiune pe COX1.
= Acidul salicilic are efect keratolitic, motiv pentru care este folosit în dermatologie în
tratamentul leziunilor scuamoase şi hiperkeratozelor.
= Doze mici de aspirină inhibă secreţia urinară de acid uric, iar doze mari de aspirină cresc
secreţia de acid uric – efect uricozuric.
= Recent aspirinei i s-au descoperit noi proprietăţi, care explică în parte unele efecte pentru
care nu se descriseseră îndeajuns macanismele de acţiune :
- reducerea adeziunii celulare prin formarea unor lipoxine, datorită acetilarii unui
metabolit al AA
- inhibiţia receptorilor ETA ai endotelinei, care are efecte vasoconstrictoare
- creşterea eliberării de NO cu efecte protectoare
- scăderea protrombinei
= Timpul de înjumătăţire al aspirinei este 25 de minute. Principalul metabolit activ al
aspirinei – salicilatul are un T/2 în funcţie de doză. La doze mici epurarea se face după o
cinetică de ordinul întîi şi T/2 este 2 – 3 ore. La doze mari antiinflamatorii, când este dată de
depăşită capacitatea de metabolizare a ficatului cinetica este de orinul zero, T/2 este de 12
ore, iar la doze foarte mari sau în caz de intoxicaţii T/2 ajunge la 15 – 30 ore.
 Paracetamolul (acetaminofen)
= Paracetamolul este larg este utilizat ca analgezic şi antipiretic.

= Paracetamolul este medicamentul de primă intenţie în tratamentul artrozelor. Numai dacă
nu este răspuns terapeutic la paracetamol se folosesc alte AINS în tratamentul artrozei.
= Paracetamolul nu are acţiune antiinflamatorie şi nu determină efecte nedorite
gastroduodenale. Mecanismul de acţiune constă în inhibiţia preferenţială a COX3 din SNC.
= Doza zilnică de paracetamol este de până în 3 grame, repartizată în mai multe prize.
Intoxicaţia acută cu paracetamol, prin epuizarea glutationului endogen responsabil de
metabolizarea lui normală prin conjugare, determină formarea de metaboliţi toxici, necroză
hepatică şi chiar moarte. Antidotul eficace este acetilcisteina, care aduce aportul necesar de
glutation pentru metabolizarea paracetamolului. Acetilcisteina trebuie administrată în primele 8
ore de la igerarea paracetamolului înainte de formarea metaboliţilor toxici.
= Paracetamolul, comparativ cu precursorul său metabolic fenacetina, puţin folosită astăzi,
determină mai rar nefrită interstiţială.
 Mesalazina (mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)
= Mesalazina este folosită pentru propietăţile sale antiinflamatorii la nivelul colonului, în

tratamentul bolii Crohn şi a rectocolitei hemoragice. Mecanismul de acţiune este mai puţin
cunoscut, însă se pare că pe lângă inhibiţia COX, inhibă şi LOX.
= Ea a fost folosită iniţial în combinaţie cu sulfapiridina (combinaţie cunoscută sub denumirea
de sulfasalazină), o sulfamidă antibacteriană neresorbabilă, care permite mesalazinei să
34
ajungă în colon fără să fie absorbită. În colon prin hidroliză se eliberează mesalazina şi
sulfapiridina. Astăzi există forme farmaceutice capabile să împiedice absorbţia intestinală a
mesalazinei şi să o elibereze la nivelul colonului, fără să fie asociată sufasalazinei.
 Inhibitorii specifici de COX2 (coxibii)
= Efectul antiinflamator, analgezic şi antipiretic a inhibitorilor de COX2 este aproximativ similar

cu inhibitorii neselectivi de COX (AINS convenţionale).
= Avantajul lor este că determină mai puţine efecte nedorite de tipul tulburărilor digestive,
sîngerărilor si de favorizare a crizelor de astm.
= Celecoxibul şi etoricoxibul sunt folosiţi în tratamentul bolii artrozice şi ai poliartritei
reumatoide. Parexoxibul condiţionat sub formă injectabilă, este folosit şi în durerile
postoperatorii.
= Rofecoxibul a fost retras de pe piaţă deoarece a determinat apariţia de reacţii grave de
tipul infarcului de miocard. Cauza acestor reacţii a fost favorizarea trombozelor determinate de
efectul proagregant al rofecoxibului. Acest efect este explicat de faptul că inhibitorii selectivi
de COX2 inhibă sinteza de PGI2 din endoteliu (care au efect antiagregant), fără să inhibe
sinteza de TXA2 (sintetizaţi numai pe calea COX1 şi care au efect proagregant). Si folosirea
celorlaţi coxibi la persoanele cu risc cardiovascular impune prudenţă. În aceste cazuri, este
indicată asocierea la coxibi a unui inhibitor de COX1 de tipul aspirinei.
35

Antiinflamatoare Nesteroidiene - AINS

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Antiinflamatoare Nesteroidiene - AINS

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Antiinflamatoare nesteroidiene - AINS

 Traumatisme fizice sau chimice

 Reactia de raspuns inflamatorie determina eliberarea de diverș

 1981 - RADICALII LIBERI

 Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente care se folosesc in

 Mecanismul de actiune al AINS:

Metabolismul acidului arahidonic

Prostaglandinele , prostaciclinele si tromboxanii

inflamatie functii fiziologice

 Sinteza si efectele prostaglandinelor

Efectele prostaglandinelor, prostaciclinelor si tromboxanilor

 scaderea presiunii intraoculare

 Localizare in stomac, rinichi, trombocite

 Ciclooxigenaza tip II (COX2)

 Se formeaza in inflamatii sub influenta Il-1 si a TNFα

 Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

 Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2

3. Inhibitori selectivi de ciclooxigenaza 2

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

3) Derivaţi de pirazolon şi pirazolidindionă

4) Derivaţi de acid acetic

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

• Diclofenacul (Voltaren) - derivat arilacetic

6) Derivaţi de acid arilpropionici

• Naproxenul (Aleve cp. 220mg , Reuxen cp. 250mg)

• Ketoprofenul (Ketonal, Profenid cp 100mg)

• Dexketoprofenul (Tador cp 200mg)

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

• Acidulul mefenamic (Vidan cp. 500mg)

8) Oxicamii (derivaţi de acid enolic)

• Piroxicamul (Feldene cp. 10mg, Flamexin cp. 20mg)

• Tenoxicamul (Tilcotil cp. 10mg)

2. Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2

 Meloxicam (Movalis cp. 15mg)

 Nimesulid (Aulin cp. 100mg)

 Nabumetona (Nabucox cp. 1g)

3. Inhibitori specifici de ciclooxigenaza 2

 Celecoxib (Celebrex cp. 100, 200mg)

 Etoricoxib (Arcoxia cp. 60, 90, 120 mg)

Efecte farmacologice ale AINS

 antiinflamatoare: RAA. PR, SA

 Fenacetina si paracetamolul nu au actiune periferica => nu su

 cresc pragul sensibilitatii dureroase

 pentru dureri mici sau moderate

 prin inhibare prostaglandine din hipotalamus

 antiagregante plachetare (aspirina în doze mici)

 inhibiţia contractiile uterului = efect tocolitic

 protectia impotriva razelor UV

 reumatismul articular acut

NB. Doza analgezica este mai mica decit cea antiinflamatoare

Cele mai folosite: ibuprofen, ketoprofen

 ibuprofen mai ales

 NU metamizol (algocalmin) pentru că are efecte toxice medulare (aplazie

 5. Accelerarea inchiderii canalului arterial la nou nascut

Efectele nedorite ale AINS

 dureri epigastrice, ulcer gastric si duodenal, HDS

 agravarea IRC - inhiba sinteza PG cu rol vasodilatator arterial renal

 retentia hidrosalina - stimulare secretie renina si aldosteron => contraindicate in

 nefropatie: fenacetina , paracetamol

 inchiderea prematura de canal arterial

 scaderea functiilor spermatozoizilor

 scaderea rezistenta organismului in infectii

 crize de astm bronsic