FARMACOLOGIE

CURS 1-6

SEMESTRUL I

Definiții

 1). Farmacologia

 Termenul provine din două cuvinte din limba greacă: pharmakon = medicament sau remediu și
logos = știință sau discurs.

 Deci, farmacologia poate fi definită ca știința care studiază medicamentele.

 Definiția este una prea generală, întrucît există și alte științe care se ocupă cu studiul
medicamentelor cum ar fi farmacia, farmacoterapia, farmacognozia etc.

 2). Farmacologia este știința care studiază interacțiunile dintre organism și medicamente.

 Medicamentele produc anumite efecte asupra organismului, iar acesta poate să modifice structura
medicamentelor.

 3). Medicamentul: medicamentul este orice compus utilizat în diagnosticul, tratamentul,

atenuarea sau prevenirea unei boli, a unei stări fizice sau psihice anormale sau a simptomelor
acestora la om sau animal.(O.M.S.)

 3a). Medicamentul = o substanță a cărei structură chimică este cunoscută, alta decât un
aliment (sau un principiu esențial dintr-un aliment), care administrată organismelor vii detemină
un efect biologic.

 Medicamentele fac parte din marea clasă a xenobioticelor = compuși străini de organism, dar
care acționează asupra acestuia (xenos = străin).

 Există xenobiotice care nu sunt medicamente; astfel sunt substanțele toxice și aditivii alimentari.

 Există unii compuși endogeni care nu sunt xenobiotice (insulina, tiroxina, heparina), care pot fi
însă folosite ca medicamente.

4). Drogul

 Prin noțiunea de drug (engleză) se înțelege medicament.

 În limba română drog poate să însemne:

1). Materia primă din care se obține un medicament; rădăcina de ipeca este drogul din care se obține
emetina;
2). Substanțe care produc toleranță și dependență: heroina, morfina și cocaina.

 Există și unele medicamente care nu se folosesc în practica medicală, ele fiind utile ca mijloace
experimentale; astfel sunt stricnina, arecolina;

 Medicamentele pot fi substanțe chimice de sinteză, substanțe obținute din plante, animale sau
prin inginerie genetică;

 5). Medicine. Se traduce prin doctorie = un preparat care conține de obicei unul sau mai multe
medicamente și care are un efect terapeutic.

 Aceste preparate conțin pe lângă medicamentul activ și alte substanțe precum excipienți,
stabilizanți și solvenți, care fac medicamentul mai comod și mai ușor de administrat.

Farmacologia se împarte în două mari ramuri:

 1.Farmacologia fundamentală - studiază medicamentele folosind experimentele pe animale. Se

mai numește farmacologie bazică sau experimentală. Ea explică mecanismele de bază,
fundamentale ale acțiunii medicamentelor.

 2.Farmacologia clinică - studiază medicamentele pe om. Farmacologia clinică studiază acele

medicamente care s-au dovedit eficace, în urma cercetărilor de farmacologie fundamentală.
 Ea nu se confundă cu farmacoterapia – se ocupă cu aplicarea concretă a medicamentelor la
bolnavi.

 Farmacologia mai poate fi clasificată și astfel:

 1).Farmacologia generală – studiază proprietățile generale ale medicamentelor.

 2).Farmacologia specială – studiază fiecare medicament sau clasă de medicamente.

 Farmacologia are 4 componente principale:

 1. Farmacocinetica – studiază mișcarea medicamentelor în organism (absorbția, transportul,

distribuția, metabolizarea și excreția medicamentelor).

 2.Farmacodinamia – studiază efectele și mecanismele de acțiune ale medicamentelor.

 3.Farmacotoxicologia – studiază efectele adverse, nedorite sau efectele secundare ale

medicamentelor.

 4.Farmacografia – se ocupă cu regulile și principiile de prescriere ale medicamentelor.

 Denumirea medicamentelor

 Există 3 denumiri principale:

 1). Denumirea chimică – este cea mai corectă și mai precisă, însă ea este complicată și nu este
uzuală și nici utilă pentru medici.

 2). Denumirea comună internațională (D.C.I.) – este o prescurtare a celei chimice; ea este
aceeași în toate țările.

 3). Denumirea comercială sau de proprietar – diferă de la o firmă la alta.

 1). Propofol (DCI), anestezic general intravenos;

 (2,6-diizopropilfenol), denumirea
chimică;

 DIPRIVAN, denumirea comercială;

 2). Ketamina (DCI), anestezic general

intravenos;

 2-O-clorfenil-2metilaminociclohexanona
HCl), denumirea chimică;

 CALYPSOL, KETALAR, denumiri

comerciale
 1. Metamizolul sodic (D.C.I.) se gesește sub denumirile comerciale: Algocalmin+, Novalgin,
Analgin;

 2. Cotrimoxazolul (D.C.I.) se găsește sub denumirile comerciale: Biseptol, Sumetrolim,

Bactrim, Tagremin+;

 Istoricul farmacologiei

 Primele informații legate de farmacologie și tratamentul unor boli datează încă din antichitate,
din China (2700 î.e.n.) și Mesopotamia (1500 î.e.n.).

 Toți cei care au folosit unele ierburi în terapie au fost anonimi;

 Hypocrate a fost primul care a folosit unele droguri în tratamentul unor boli – prin anul 400
î.e.n.;

 Paracelsus a folosit mercurul în tratamentul sifilisului – prin anii 1500 d.H. În general, în Evul
Mediu succesele au fost modeste;

 Dezvoltarea științifică a farmacologiei a luat un avânt pe la începutul secolului XIX;

 Doi mari fiziologi francezi au adus contribuții extrem de importante: 1. Magendie a studiat
stricnina, iar 2. Claude Bernard curara , în experimente pe animale;

 Primii farmacologi (sec. XIX) s-au concentrat asupra medicamentelor provenite din plante:
chinina, digitala, atropina, efedrina, stricnina;

 La începutul acestui secol s-au descoperit anestezicele generale, care au revoluționat chirurgia și
au impulsionat cercetările de farmacologie;

 Dezvoltarea farmacologiei a depins foarte mult de progresele din alte științe precum fiziologia,
patologia, chimia, bacteriologia;

 Pasteur a descoperit faptul că unele boli sunt provocate de bacterii (pe la 1878);

 Primul laborator de farmacologie a fost înființat de către Rudolf Bucheim, un savant din
Saxonia – prin anul 1847 – în Estonia de astăzi (Tartu).

 Acesta a creat primul Institut de Farmacologie.

 Friedrich Sertürner – un farmacist german – a izolat pentru prima oară morfina din opiu – în
anul 1805;

 Începând cu sec. XX, chimia de sinteză a revoluționat industria farmaceutică, iar farmacologia a
cunoscut o dezvoltare fără precedent;

 Au fost introduse noi medicamente sintetice precum barbituricele și anestezicele locale;

 A început era chimioterapiei antimicrobiene – în 1909 Paul Erlich a folosit compuși

arsenicali pentru tratamentul sifilisului;
 Cercetările lui Fleming au dus la descoperirea penicilinei, care a fost folosită de Chain și Florey
în timpul celui de al II-lea război mondial;

 Gerhard Domagk a descoperit primele medicamente antibacteriene – sulfamidele ;

 Farmacologia din România a fost marcată de câteva personalități precum Dumitru Ionescu –
farmacologia sistemului nervos simpatic; Alfred Teitel – a studiat efectele trofice ale procainei;

 Farmacologia clinică a luat ființă mult mai târziu (anii 1950) în SUA și Marea Britanie în urma
dezastrului produs de talidomidă – un medicament cu efecte antivomitive și anxiolitice. Folosirea
la gravide a condus la apariția unor nou-născuți cu grave malformații congenitale – focomelie,
amelie etc.

 Științe înrudite cu farmacologia

 1. Farmacognozia – studiază originea medicamentelor – naturală (vegetală, animală, minerală),

sintetică, de semisinteză;

 2. Toxicologia și toxicologia clinică – studiază efectele unor toxice asupra organismului, inclusiv
intoxicațiile medicamentoase;

 3. Chimia farmaceutică – studiază medicamentele din punct de vedere chimic;

 4. Farmacoterapia – este o disciplină clinică care se ocupă cu tratamentul concret al bolilor.

 Biotehnologia și relația cu farmacologia

 Biotehnologia a apărut ca o sursă importantă de noi mijloace terapeutice – enzime, hormoni,

factori de creștere și citokine, antibiotice din microorganisme, anticorpi monoclonali;

 Deși acești agenți terapeutici sunt obținuți prin inginerie genetică și mai puțin prin chimia de
sinteză, principiile după care acționează sunt similare medicamentelor obișnuite.

 Sunt cunoscuți și sub denumirea de compuși biofarmaceutici.

 În prezent, biotehnologia se referă îndeosebi la tehnologia A.D.N. recombinat.

 Prin A.D.N. recombinat se obțin proteine, animale transegenice, se realizează genotiparea.

 Are şi aplicații nemedicale: agricultura, științele despre mediu, cercetări criminalistice.

 Farmacogenetica – studiază influențele factorilor genetici asupra răspunsului la medicamente;

 Farmacogenomica – termen care se suprapune pe precedentul.

 Utilizarea informației genetice pentru a alege terapia cea mai adecvată pentru un individ.

 În fapt, este vorba de o individualizare extrem de precisă a terapiei.

 Farmacoepidemiologia: studiază efectele medicamentelor la nivelul unei populații.

  Este unanim acceptat că există diferențe între indivizii unei populații relativ la efectele
medicamentelor.

 Diferențe se notează și în cazul unor mari populații.

FARMACOCINETICA GENERALA

1.ABSORBȚIA MEDICAMENTELOR

 Definiție: Trecerea medicamentelor din mediul extern în mediul intern, în urma administrării lor
pe căi naturale sau artificiale.

 Pentru ca un medicament să-și exercite efectul, el trebuie mai întâi să se absoarbă.

 Excepție fac unele medicamente precum anestezicele locale;

Mecanismele absorbției

 1. Difuzia simplă

 2. Difuzia facilitată

 3. Filtrarea/ultrafiltrarea

 4. Transportul prin ioni pereche

 5. Transportul activ

 6. Pinocitoza

 1. Difuzia pasivă (simplă)

 Cele mai multe medicamente sunt absorbite prin acest

mecanism.

 Principalele caracteristici ale

acestui proces sunt:

 Existenţa a două compartimente cu

concentraţii diferite de medicament, separate de o
membrană.

 Din compartimentul care conţine o soluţie mai

concentrată, particulele medicamentului traversează
membrana înspre compartimentul cu concentrație mai
scăzută, până când se stabileşte un echilibru.

 Acest tip de absorbţie a medicamentelor se realizează

datorită gradientului (diferenței) de concentrație ale
celor două medii.
 Membrana celulei are o organizare foarte complexă.

 Ea este compusă în principal dintr-un un bistrat fosfolipidic.

 În consecinţă, compuşii lipidici vor fi mai bine absorbiţi decât substanţele solubile în apă
(hidrosolubile).
 Cu toate acestea, o anumită hidrosolubilitate este necesară, din moment ce medicamentele trebuie
să fie solubilizate înainte de absorbţia lor.

 Raportul dintre liposolubilitatea și hidrosolubilitatea medicamentului este denumit "coeficient de

partiţie".

 Există o relaţie directă

între magnitudinea
"coeficientului de partiţie" şi viteza de absorbţie.

 În afară de bistratul fosfolipidic, membrana celulară conține proteine (fibrilare sau globulare,
sferice), care formează canale (sau pori) și care permit trecerea apei şi a ionilor.

 Canalele de apă sunt denumite aquaporine.

 Absorbţia este condiţionată de asemenea de gradul de ionizare a compusului.

  Când medicamentul este neionizat, viteza şi cantitatea de substanţă absorbită sunt mult mai
mari
decât
în
cazul
formei

ionizate.

Gradul de ionizare al medicamentului depinde, la rândul său, de pH-ul din mediu şi de constanta de
disociere (pKa) a medicamentului.

 Relaţia dintre pH-ul şi pKa este descrisă de ecuaţia lui Henderson şi Hasselbach:

 Log [AH]/[A-] = pKa – pH, unde A semnifica un medicament acid;

 Log [BH]/[B+] = pKa – pH, unde B semnifica un medicament bazic;

  Prin transformare în log zecimali rezultă:

 [A-]/[AH]= 10 pKa – pH

 [B]/[BH+] = 10 pKa – pH

 Unde:

 [AH] = log concentraţie moleculară de medicament neionizat

 [A -] = log concentraţie moleculară de medicament ionizat

 [BH +] = log concentraţie moleculară de medicament ionizat

 [B] = log concentraţie moleculară de medicament neionizat

 2. Filtrarea

 Este o difuzie pasivă, accelerată de acţiunea presiunii hidrostatice.

 Cel mai cunoscut exemplu este filtrarea glomerulară.

 3. Difuzia facilitată

 Este o formă de difuzie care se realizează cu o viteză mai mare decât difuzia pasivă.

 Ea este realizată datorită faptului că substanţa este legată de o proteină de transport numită
transportor sau cărăuș, care formează un complex și care este transportat mai apoi prin
membrană.

 Exemple de difuzie facilitată sunt: absorbţia glucozei din intestin, schimbarea ionilor de sodiu cu

cei de calciu în cardiomiocite.

 4. Transportul activ

 Principalele sale caracteristici

sunt:

 a). este realizat împotriva

gradientului de concentraţie ;

 b). este energodependent,

adică necesită energie pentru
realizarea lui, principala sursă
de energie fiind A.T.P.;

 c). A.T.P. rezultă sub acţiunea

unor ATP-aze ;
 d). în cele mai multe cazuri, sub influenţa ATP-azelor, ionii intracelulari sunt pompați înafara
celulei.

 Prin urmare, aceste enzime sunt denumite pompe ionice.

 Exemple de pompe ionice: pompa de sodiu, pompa de hidrogen, pompa de calciu.

 5. Pinocitoza sau endocitoza

 Prin acest proces se realizează absorbţia macromoleculelor.

 Când prin acest mecanism sunt absorbiți compuşi solizi cum ar fi bacteriile şi alte
microorganisme atunci vorbim de fagocitoză.

 Celula eliberează o veziculă care incorporează compusul.

 Apoi, vezicula împreună cu compusul respectiv este preluată de către celulă și internalizată.

 Mai târziu, macromolecula este metabolizată de către enzimele lizozomale.

 În unele cazuri, veziculele sunt transportate prin celule și astfel ajung la nivelul vaselor de sânge,
situate în apropierea membranei latero-bazale.

 Acest fenomen este numit transcitoză. 

 Principalele tipuri de absorbție (sediile anatomice) sunt:

 1). Absorbția digestivă ;

 2). Absorbția pulmonară;

 3). Absorbția cutanată /transcutană;

 4). Absorbția la nivelul seroaselor;

 5). Absorbția la nivelul mucoaselor – altele decât cea a tubului digestiv – oculară, rinofaringiană,
vaginală, vezica urinară;

 6). Absorbția parenterală – absorbtia medicamentelor administrate în afara tubului digestiv

(para=pe lângă și enteron= intestin).

 Termenul desemnează, de obicei, administrarea medicamentelor pe cale injectabilă.

 Principalele tipuri de injecții sunt:

 Inj. subcutanată (s.c.),

 Inj. intramusculară (i.m.) și

 Inj. intravenoasă (i.v.).

 Căile de administrare ale medicamentelor

 I. Naturale: pe cale orală sau per os (p.o.), intrarectală, intravaginală;

 II. Artificiale: injecțiile s.c., i.m., i.v., intraarteriale, intraosoase, intrarahidiene;

 2.TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR

 Se realizează prin sânge pentru majoritatea medicamentelor;

 Unele substanțe – uleiul de parafină – se absorb prin vasele limfatice de la nivelul intestinului. În
final, și acestea vor ajunge în sânge;

 Medicamentele circulă în sânge sub două forme (fracții):

 1). forma liberă – singura activă farmacodinamic, are acces la nivelul receptorilor ;

 2). forma legată – inactivă, cu rol de depozit.

 Majoritatea medicamentelor se leagă de albuminele plasmatice.

 Unele se leagă de globulinele plasmatice.

 Când nivelul formei libere este în exces, o parte din moleculele medicamentului se leagă de
proteinele plasmatice.

 Legarea cu proteinele plasmatice este nespecifică şi reversibilă.

 Legarea se realizează prin legături ionice, legături sau punți de hidrogen și forțe Van der
Waals.

 Legarea este realizată într-o măsură mai redusă de către hematii.

 Un exemplu de acest ultim tip de legătură este acela al medicamentelor antimalarice.

 Majoritatea moleculelor se leagă de proteinele plasmatice.

 Cea mai importantă proteină plasmatică de care se leagă medicamentele este albumina serică.

 Aceasta reprezintă aproximativ 50% din totalul de conţinut proteic din plasmă.

 Ea are o puternică sarcină electronegativă.

 Cu toate acestea, de albumina serică se leagă nu numai medicamente încărcate electropozitiv

(cationi), ci şi medicamente încărcate electronegativ şi chiar forme neionizate ale
medicamentelor.

 Exemple de medicamente transportate de albumina serică sunt: fenilbutazona, fenitoina,

anticoagulantele orale.
 Alte medicamente importante sunt transportate de diferitele tipuri de globuline.

 Astfel, fierul este transportat de către transferină, cobalamina (vitamina B12) de către
transcobalamină, cuprul de către ceruloplasmina, hormonii glucocorticorticosteroizi de către
transcortină.

 Există două mărimi care caracterizează legătura medicamentelor cu proteinele plasmatice:

 1). constanta de afinitate sau inversul ei constanta de disociere (pKa) şi

 2). capacitate de legare, care este exprimată prin procentul de medicamente legat de proteine.

 Aceste două mărimi nu sunt corelate foarte exact.

 Un medicament care are o afinitate mai mare pentru proteine decât alt medicament îl poate
deplasa de pe proteinele plasmatice pe acesta din urmă.

• De exemplu: fenilbutazona (antiinflamator nesteroidian) poate deplasa warfarina (anticoagulant

oral) de pe proteinele plasmatice, crescând astfel fracția liberă a acestuia din urmă.

• Consecutiv, crește riscul de producere a unor sângerări.

• În mod similar, fenilbutazona deplasează fenitoina (antiepileptic) de pe proteinele plasmatice,

determinând o creştere a formei libere a fenitoinei.

• În consecinţă, toxicitatea fenitoinei creşte.

• Un alt exemplu este cel al bilirubinei, care poate fi deplasată de pe proteine de către sulfamide.

• Prin urmare, cantitatea de bilirubină liberă creşte.

• Bilirubina în exces este preluată de către neuronii nou-născutului, deteminând distrugerea lor.

• Între fracția liberă și fracția legată există un echilibru permanent;

 3.DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR

 Medicamentele se distribuie, fie uniform – ocupând întreg spațiul hidric al organismului (spațiul
intracelular + spațiul extracelular), fie neuniform, ocupând, preponderent, anumite spații;

 Spațiul hidric :

 1). spațiul intracelular (i.c.) și 2. spațiul extracelular (e.c.). Acesta din urmă se împarte în:

 a). compartimentul intravascular (plasmatic) și

 b). compartimentul extravascular (interstițial) ;

 Unele medicamente se distribuie strict intravascular: heparina, manitolul, dextranii etc.;

 Majoritatea se distribuie în spațiul interstițial și acționează la nivelul receptorilor prezenți pe

suprafața celulară;

 Unele se distribuie în apa intracelulară: hormonii corticosteroizi, vitamina D, hormonii

tiroidieni;

 Unele medicamente se distribuie preferențial în anumite organe:

 diureticele tiazidice în rinichi,

 tetraclorura de carbon în ficat,

 fierul în sistemul reticulo-histiocitar,

 calciul și fosforul în țesutul osos etc.;

 Distribuția medicamentelor în organe este inegală.

 Majoritatea se distribuie în ficat (sediul metabolizării) și în rinichi (sediul excreției);

 Există unele regiuni (sanctuare) unde medicamentele pătrund foarte greu: creierul (bariera H-
E), ochiul și testicolul.

 Medicamentele pătrund greu și la nivelul oaselor.

 METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR

 Metabolizarea se mai numește biotransformare;

 Majoritatea medicamentelor suferă procesul de metabolizare;

 Există medicamente care se elimină nemetabolizate:

 1). anestezicele generale inhalatorii se elimină pe cale pulmonară nemetabolizate;

 2). antibioticele aminoglicozidice se elimină pe cale renală nemetabolizate;

 În esență, prin metabolizare, medicamentele se transformă dintr-o formă liposolubilă într-o formă
hidrosolubilă, care se elimină cu ușurință pe cale renală;

 Prin metabolizare medicamentele pot urma 3 posibilități:

 1). Inactivarea sau detoxifierea, totală sau parțială: morfina, barbituricele, benzodiazepinele,
acetilcolina, procaina;

 2. Activarea: în urma metabolizării, medicamentul devine activ: imipramina, antidepresiv

triciclic, prin metabolizare se transformă în dezipramină = metabolitul responsabil de efectul
antidepresiv;

 3. Toxificarea medicamentelor/substanțelor: parationul, insecticid organofosforic. Prin

metabolizare dă naștere la paraoxon, compus extrem de toxic;

 Metabolizarea are loc în mai multe organe:

 Mucoasa intestinală;

 Țesutul nervos;

 Rinichi;

 Corticosuprarenală;

 Plasmă;

 * Sediul principal al metabolizării este însă FICATUL;

 1. Microsomii hepatici – metabolizarea microsomală – majoritatea medicamentelor;

 2. Mitocondriile – pe membrana externă există o enzimă, monoaminooxidaza (M.A.O.);

produce dezaminarea oxidativă a catecolaminelor și a serotoninei;

 3. Citosolul – alcoolul se metabolizează sub acțiunea alcool-dehidrogenazei, enzimă citosolică;

 Metabolizarea medicamentelor se produce în două etape (faze):

 Faza I – sunt introduse unele grupări polare (–OH,

 -SH, CH3-, -NH2), care cresc hidosolubilitatea medicamentului; oxidarea, hidroxilarea,

dezalchilarea, dezaminarea;

 Faza a II-a – molecula de medicament astfel modificata se combină cu compuși endogeni

precum acidul glucuronic, glicina, acidul sulfuric, metil, care cresc și mai mult
hidrosolubilitatea.

 Compușii rezultați vor fi eliminați ușor pe cale renală;

 Există și excepții

 1. Adrenalina sub acțiunea

C.O.M.T. (catecol O-metil
transferaza) fixeaxă o grupare
metil (CH3-); rezultă
metanefrină= compus
suficient de hidosolubil.

 Nu mai parcurge faza a II-a de

glucuronoconjugare.

 2. Cloramfenicolul și
lorazepamul nu mai parcurg
faza I-a, ci se conjugă direct
cu acidul glucuronic și se
elimină pe cale renală.
 METABOLIZAREA
MICROSOMALĂ

 Microsomii hepatici sunt formațiuni care rezultă în urma ultracentrifugării ;

 Enzimele responsabile de metabolizarea medicamentelor se găsesc în membrana lipofilică a

R.E.N. = reticulul endoplasmatic neted;

 Când aceste membrane lamelare sunt izolate, prin omogenizarea și fragmentarea celulelor
(ultracentrifugarea), ele se reformează, dând naștere la MICROSOMI;
 Particulele care rezultă din ultracentrifugarea R.E.R. = reticulul endoplasmatic rugos se numesc
RIBOSOMI și participă la sinteza proteică;

 Microsomii conțin enzime responsabile de metabolizarea oxidativă a medicamentelor;

 SISTEMUL OXIDAZELOR MIXTE

 (OXIDAZE CU FUNCȚII MIXTE / MONOXIGENAZE)

 Activitatea acestor enzime necesită prezența N.A.D.P.H. și a oxigenului molecular (O2).

 Într-o reacție tipică de oxidare, o moleculă de O 2 este consumată (redusă) pe o moleculă de

substrat (medicament).

 Un atom de O se regăsește în produsul final (metabolit), iar celălalt într-o moleculă de H 2O.

 În procesul de reducere-oxidativă, 2 enzime microsomale joacă un rol esențial: 1. NADPH –

citocrom- P-450 – reductaza și 2. citocromul P-450 (o hemoproteină);

 Citocromul P-450 se găsește sub mai multe forme (izoenzime, o familie de izoenzime).

 Variabilitatea ei este condiționată de administrarea repetată a unor medicamente sau alți

compuși exogeni;

 Numele citocromului P-450 (CYP sau P-450) derivă din proprietățile spectro-fotometrice ale
acestei hemoproteine.

 În forma redusă (feroasă, Fe2+ ) se combină cu CO (monoxidul de carbon) și dă naștere la un

complex care absoarbe maximal lumina la o lungime de undă de 450 nm;

 Oxidarea microsomală hepatică necesită participarea câtorva elemente,

amintite deja, astfel:

 1.citocromul-P-450;

 2.NADPH-citocrom-p-450-reductaza (flavoprotein-reductază);

 3.NADPH;

 4.oxigenul
molecular (O2);
Metabolizarea (faza I) parcurge următoarele 4 etape:

 Medicamentul (R-H, medicamentul nativ) se combină cu P-450 – Fe3+ (forma oxidată) și rezultă
un complex binar: RH-P-450 – Fe3+;

 NADPH donează un electron (e-) flavoprotein-reductazei, care, în schimb, reduce complexul RH-
P-450 – Fe3+ cu apariția RH-P-450 – Fe2+ (forma redusă);

 În această etapă NADPH introduce un al doilea electron, prin intermediul aceleiași flavoprotein-
reductaze, care servește la reducerea oxigenului molecular (O 2), pentru a forma un alt complex –
substrat (medicament, RH) – P-450 – oxigen activat (RH – P-450-Fe3+ - O2 =);

 Acest complex transferă oxigenul activat pe substratul medicament pentru ca în final să rezulte
medicamentul oxidat: R-OH.

 În etapa sau faza a II-a, medicamentul sau metabolitul care rezultă din faza I suferă un proces de
conjugare cu compuși endogeni.

 În final, rezultă conjugați inactivi, cu polaritate crescută, care le favorizează excreția.

 Exemple de reacții de conjugare:

 Glucuronoconjugarea (UDP-acidul glucuronic);

 Glutationconjugarea (glutationul);

 Sulfoconjugarea (acidul sulfuric);

 Procesul de conjugare necesită prezența unor enzime de transfer (transferaze), localizate în
microsomi sau citosol;

 Compușii endogeni care participă la reacțiile de conjugare provin din dietă, astfel că, alimentația
joacă un rol însemnat în metabolizarea medicamentelor.

 Nu toate reacțiile de conjugare conduc la o detoxifiere reală a medicamentelor.

 Date recente arată că glucuronoconjugarea unor A.I.N.S. și N-acetilarea izoniazidei conduc la

apariția unor specii reactive – responsabile de hepatotoxicitatea acestor medicamente.

 Exemple de reacții ale fazei I

 A). Reacții de oxidare

 1.Hidroxilarea aromatică: propranolol, fenobarbital, fenitoină, warfarină;

 2.Hidroxilarea alifatică: amobarbital, pentobarbital, ibuprofen, fenilbutazonă, digitoxină,

meprobamat;

 3.Dezalchilarea oxidativă

 a). N-dezalchilare: morfină, etilmorfină, cafeină, teofilină;

 b). O-dezalchilare: codeina;

 c). S-dezalchilare: 6-metiltiopurina;

 4.N-oxidarea: anilina, paracetamol, nicotina;

 5.S-oxidarea: tioridazina, cimetidina, clorpromazina;

 6.Dezaminarea : paracetamol, amfetamină;

 7.Desulfurarea: tiopentalul;

 Toate aceste reacții sunt dependente de citocromul P-450.

 Există și câteva reacții de oxidare independente de citocromul P-450.

 1). Dehidrogenări: etanolul;

 2). Oxidări aminice: adrenalina, feniletilamine;

 B). R. de reducere: nitrobenzen, cloramfenicol, clonazepam, dantrolen, metadona, naloxona

 C). R. de hidroliza:

 Esteri: procaina, succinilcolina, aspirina, clofibrat, metilfenidat

 Amide: procainamida, lidocaina, indometacin

Exemple de reacții ale fazei a-II-a

 A). Glucurono-conjugare: acidul glucuronic – UDP; morfina, paracetamolul, diazepam,

digitoxină, digoxină etc.;

 B). Glutation-conjugare: glutation (GSH); paracetamol, acid etacrinic;

 C). Glicino-conjugare: glicina; acid salicilic, acid benzoic, acid nicotinic, acid colic și acid
dezoxicolic;

 D). Sulfo-conjugare: fosfo-adenozin-sulfat; anilina, paracetamol, estrona;

 Alte reacții ale fazei a-II-a:

 1). Acetilare: Acetil-CoA, sulfamide, izoniazidă, dapsona, mescalina;

 2). Metilare: S-adenozil-metionina; dopamina, adrenalina, histamina etc.;

1.Inducția enzimatică

 Unele medicamente, prin administrare repetată au un efect inductor asupra P450 (creșterea
sintezei / scăderea metabolizării sale);

 Prin inducție enzimatică scade efectul farmacologic al medicamentului respectiv sau a altui
medicament co-administrat;

 Uneori, poate să apară o toxicitate crescută a medicamentelor (inducția conduce la o metabolizare

accentuată și apariția de metaboliți activi în exces);

 Inducția enzimatică determină apariția unor izoenzime ale P450, diferite prin proprietățile
spectrale şi specificitate de substrat etc.;

Izoenzime induse de medicamente:

- 1.CYP2B1 – indusă de fenobarbital;

- 2.CYP1A1 – indusă de benzpiren;

- 3.CYP3A – indusă de glucocorticoizi, macrolide, antiepileptice și steroizi;

- 4.CYP2E1 – indusă de alcool și izoniazidă. Această izoenzimă oxidează alcoolul și activează

nitrozaminele – substanțe cancerigene;

- 5.CYP4A – indusă de clofibrat (scade V.L.D.L.). Această izoenzimă participă la hidroxilarea

unor acizi grași, prostaglandine și leucotriene;

- Exemple

- 1.Carbamazepina - carbamazepina, clonazepam, itraconazol;

 - 2.Fenobarbitalul - barbiturice, cloramfenicol, anticoagulante cumarinice, digitoxina, fenitoina,
fenilbutazona, chinina, testosteron, estradiol, itraconazol, cortizon, desmetilimipramina etc.

- 3.Fenitoina - cortizonul, dexametazona, digitoxina, teofilina;

- 4.Rifampicina - anticoagulante cumarinice, digitoxina, metadona, glucocorticoizi, metoprolol,

contraceptive orale, propranolol, itraconazol etc.

- 2.Inhibiția enzimatică

- Unele medicamente inhibă citocromul P450;

- Ketoconazolul și cimetidina se leagă puternic de fierul hem din structura P450 și scad marcat
metabolizarea testosteronului;

- Exemple

- 1.Cimetidina - diazepam, warfarina, clordiazepoxid,etc.

- 2.Disulfiram - etanol, fenitoina,warfarina;

- 3.Ketoconazol - astemizol, terfenadina, ciclosporina;

- 5.Sucul de grapefruit – conține unele substanțe care inhibă CYP 3A4 și implicit metabolizarea
unor medicamente: alprazolam, atorvastatina, cisaprida, ciclosporina, midazolam, triazolam

- EXCREȚIA MEDICAMENTELOR

- Se mai numește și eliminare sau epurare;

- Unii autori includ în termenul de eliminare procesele de metabolizare + excreție;

- Majoritatea medicamentelor se elimină pe cale renală (rinichi și urină) fie sub formă de
metaboliți, fie sub formă nemodificată, fie sub ambele forme;

- Alte căi de excreție a medicamentelor: calea pulmonară, digestivă, lacrimală, biliară,

cutanată, salivară, placentară;

1.Excreția renală

 Pe cale renală se excretă 90 % din medicamente;

1.Ultrafiltrarea glomerulară

 Are loc datorită diferențelor de presiune hidrostatică și coloidosmotică dintre capilarele

glomerulare și spațiul liber al capsulei Bowman;

 Capilarele glomerulare permit trecerea unor molecule de medicament cu G.M. mai mică de 20000
în filtratul glomerular (urina primitivă);
  Albumina plasmatică (68000) nu traversează aceste capilare.

 Majoritatea medicamentelor (cu excepția macromoleculelor precum heparina) trec cu ușurință

această barieră – se regăsesc în urină;

 Dacă medicamentul este legat în proporție mare de albumina plasmatică, concentrația urinară va
fi mult mai scăzută comparativ cu cea plasmatică;

 Warfarina, care se leagă 98 % de albumina plasmatică, se va regăsi în urină numai în procent de 2

% din concentrația plasmatică;

 Medicamente care se excretă renal prin filtrare glomerulară: barbiturice, benzodiazepine;

2.Resorbția tubulară

 Este un proces pasiv, datorat diferenței de concentrație dintre urina tubulară și spațiul interstițial;

 Multe medicamente, fiind acizi sau baze slabe, suferă modificări în ce privește gradul de ionizare,
în funcție de pH-ul mediului;

 Aceste schimbări pot să influențeze și excreția unor medicamente;

 Un medicament bazic este puternic ionizat în mediu acid și nu se mai resoarbe tubular .

 Astfel, acesta se elimină în cantități crescute;

  Invers se întâmplă în cazul unor medicamente acide – acidul acetilsalicilic (aspirina) – în mediu
alcalin va ioniza puternic, nu se va mai resorbi tubular și se va elimina în cantități crescute;

 Alcalinizarea prin bicarbonat de sodiu și acidifierea prin clorură de amoniu a urinii

reprezintă mijloace terapeutice importante în cazul unor intoxicații;

 Există și un proces de resorbție activă, prin care se resorb ionii de sodiu și glucoza;

3.Secreția tubulară

 Este un proces activ care necesită energie – se realizează împotriva gradientului de concentrație;

 Medicamente care se excretă prin secreție tubulară: penicilinele, sărurile de potasiu;

 Secreția tubulară se face prin două mecanisme:

 1). Mecanismul anionic, prin care se excretă unele medicamente acide – de exemplu
penicilinele;

 2). Mecanismul cationic, prin care se excretă bazele – foarte multe medicamente;

 Importanța acestor mecanisme rezidă în faptul că ele pot fi influențate;

 De exemplu, probenecidul interferează cu mecanismul de secreție al acizilor și împiedică

secreția penicilinelor;

 Consecutiv, concentrația plasmatică a acestora va fi menținută crescută;

2.Excreția digestivă

 Pe cale digestivă se elimină medicamente care nu se absorb din tubul digestiv.

 Exemple: streptomicina, neomicina, sărurile de calciu, metalele grele, sulfatul de magneziu,

substanțele care se elimină prin bilă etc;

3.Excreția biliară

 Ampicilina, eritromicina, tetraciclina, etc;

 Unele medicamente se elimină pe cale biliară și se reabsorb la nivelul intestinului subțire –

urmează o circulație entero-hepatică;

 De exemplu: digitoxina, hormonii tiroidieni;

4.Excreția pulmonară

 Pe cale pulmonară se elimină anestezicele generale inhalatorii;

 5.Excreția cutanată

 Are loc prin secreția sudoripară;

  Exemple: acid lactic, ioduri, bromuri;

 6.Excreția lactată

 Are o însemnătate deosebită întrucât prin laptele matern se elimină foarte multe medicamente
prezente în sângele mamei;

 Chiar și cantități mici din aceste medicamente pot fi toxice pentru sugar;

 Exemple: morfină, barbiturice, alcool, anticoagulante orale, cloramfenicol etc.;

7.Excreția salivară

 Arsenul, plumbul și stronțiul – în cazul unor expuneri profesionale – se elimină prin salivă și
produc leziuni ale cavității bucale;

8.Excreția lacrimală

 Se elimină cantități mici de ioduri, arsen, mercur etc.;

9.Excreția placentară

 Prin placentă se elimină practic toate medicamentele liposolubile și neionizate (trec din sângele
matern în cel fetal);

 Calea placentară are o importanță cu totul specială;

 Se pot produce intoxicații grave la făt;

 Exemple: morfina, sulfamidele;

 În general, în graviditate și mai ales în primele 3 luni, medicamentele vor fi administrate extrem
de redus – numai în caz de necesitate;

 Unele medicamente produc malformații congenitale foarte grave;

 De exemplu, glucocorticoizii produc fisuri ale palatului, talidomida produce focomelie etc.;

FARMACODINAMIE GENERALĂ

 Studiază efectele medicamentelor și mecanismele prin care se produc aceste efecte;

 Mecansimele sunt de 4 tipuri:

 chimice

 fizico-chimice

 enzimatice

 receptoriale
 1.Mecanisme
chimice

 În general, puține
medicamente acționează
printr-un mecanism pur
chimic;

 De exemplu: NaHCO3 +
HCl  NaCl + H2CO3 
CO2 + H2O

2.Mecanisme fizico-chimice

 Dextranii cresc P.A. prin

creșterea presiunii coloid-
osmotice;

 Manitolul împiedică
resorbția apei și electroliților prin creșterea presiunii osmotice la nivelul tubului contort proximal;

3.Mecanisme enzimatice

 Unele vitamine sunt co-enzime ale unor procese metabolice;

 Fizostigmina este inhibitor reversibil de colinesterază;

 Unele medicamente inhibă monoamino-oxidaza (M.A.O.) de la nivelul mitocondriilor;

 M.A.O. este responsabilă de

metabolizarea serotoninei (5-H.T.)
și a catecolaminelor;

 I.M.A.O.: fenelzina,
tranilcipromina;

 Altele inhibă ciclooxigenaza

(COX-1, COX-2): de exemplu
A.I.N.S. (aspirina, indometacina,
fenilbutazona, celecoxib) etc;

4.Mecanisme receptoriale
  Majori
tatea medicamentelor
acționează asupra
receptorilor
farmacologici;

 Recept
o rul = un
component al
celulei sau
organismului
care

interacționează cu un medicament și declanșează o succesiune de procese biochimice, care, în

final, conduc la efectul/efectele medicamentului respectiv;

 Receptorii sunt elementul central asupra căruia s-au focalizat cercetările de farmacodinamie;

 Receptorii farmacologici sunt macromolecule proteice, situate în majoritatea lor la nivelul

membranei celulare;

 Există si receptori intracelulari, nucleari sau mitocondriali;

 Structural, receptorii farmacologici sunt alcătuiți din 2 sau 3 subunități:

 1). subunitatea de recunoaștere – recunoaște ligandul;

 2). subunitatea efectoare – care elaborează răspunsul biologic;

 3). subunitatea de cuplare sau de amplificare – determină o augmentare a semnalului produs de

fixarea ligandului pe receptori;
 Receptorii farmacologici se clasifică în 4 clase:

 1). RECEPTORI IONOTROPI

 Sunt proteine membranare, care posedă un site de cuplare a ligandului – la nivelul porțiunii
extracelulare;

 Un ansamblu oligomeric de subunități grupate în jurul unui canal ionic;

 Multe medicamente acționează prin imitarea/ blocarea unor liganzi endogeni, care reglează
fluxul ionilor prin canalele membranare;

 Liganzii naturali: acetilcolina (Ach), serotonina, G.A.B.A. și acidul glutamic;

 Fiecare receptor transmite un semnal ce traversează membrana celulară și crește conductanța

pentru un anumit ion;

 Se modifică astfel potențialul de membrană;

 Ach determină deschiderea canalului de Na+ cuplat cu receptorul nicotinic al Ach (NAChR),
permițând trecerea unui flux de Na+ în interiorul celulei.

 Acesta va determina apariția unui potențial postsinaptic excitator, în fapt o depolarizare;

 Receptorul nicotinic (N) pentru Ach este unul din cei mai bine caracterizați și studiați receptori;
 Este un pentamer format din 5 subunități polipeptidice : 2 , una , una  și una .

 Fiecare subunitate are G.M. între 43 000 și 50 000 daltoni;

 Receptorii ionotropi sunt acționați de N.T. care produc un efect foarte rapid – câteva
milisecunde;

 Receptori ionotropi: G.A.B.A.A , N.M.D.A. (N-metil-D-aspartat), A.M.P.A. (- amino-3-

hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionat) și K.A. (kainat, acid kainic);

 Reglarea acestor receptori ionotropi se face prin mecanisme de fosforilare și endocitoză;

 Aceste mecanisme participă la procesele de plasticitate sinaptică de la nivelul S.N.C. (memorie și

învățare);

 2.RECEPTORII METABOTROPI

 Sunt receptori cuplați cu proteinele G;

 Efectorul este fie o enzimă, fie un canal ionic;

 Sunt receptori care aprațin unei suprafamilii de receptori – receptori în serpentină;

 Au o structură monomerică și sunt alcătuiți din 7 segmente transmembranare.

 Lanțul polipeptidic traversează de 7 ori membrana celulară;

 Exemple: receptorii adrenergici (pentru catecolamine), serotonină, Ach (receptorii muscarinici

M), hormoni polipeptidici (mulți), receptorii vizuali (de la nivelul celulelor cu conuri și
bastonașe);

 Mecanismul de transmitere a semnalului : ligandul agonist (catecolamine, Ach) este înglobat într-
un buzunar format la nivelul porțiunii transmembranare a receptorului;

 Modificarea conformațională a acestei porțiuni este transmisă ansei citoplasmatice a receptorului.

 Aceasta va activa o proteină G, ce va favoriza înlocuirea G.D.P. cu G.T.P.

 Un rol esențial în interacțiunea receptorului cu proteina G îl joacă aminoacizii celei de-a treia
anse citoplasmatice.

 3). RECEPTORI CUPLAȚI CU KINAZE

 Sunt un grup mare și eterogen de receptori membranari;

 Sunt acționați de liganzi cu structură proteică;

 Au o porțiune extracelulară și o porțiune intracelulară ;

 Porțiunea intracelulară posedă activitate enzimatică (kinazică sau adenilatciclazică);

 Receptorii pentru insulină, citokine și factori de creștere, factorul natriuretic atrial ;

 Efectul apare în câteva ore;

 Mecanismele efectoare diferă în cadrul celor două subtipuri (kinază, A.C.);

 4). RECEPTORII NUCLEARI

 Sunt receptori care reglează transcripția genelor;

 Deseori receptorul se află în citoplasmă;

 Aici se cuplează cu ligandul, unde se formează un complex, care migrează la nivelul nucleului;

 Receptorii pentru glucocorticoizi, hormonii tiroidieni, acidul retinoic și vitamina D;

 Structura este monomerică iar cuplarea se face prin A.D.N.;

 PROTEINELE G ȘI MESAGERII DE ORDINUL II (SECUNZI)

 Cei mai mulți liganzi extracelulari (e.c.) acționează prin creșterea concentrației i.c. de mesageri
secunzi:

 A.M.P.c., Ca2+, fosfatidilinozitol (P.I.N.Z.);

 Transmiterea semnalului presupune 3 etape:

 A). Ligandul e.c. este detectat de receptorul de pe suprafața celulară;

 B). Receptorul se întoarce și declanșează activarea proteinei G de pe fața citoplasmatică a

membranei celulare;

 C). Proteina G acționează asupra unui efector = o enzimă sau un canal ionic, care va conduce la
modificări ale concentrației i.c. de mesager secund;

 Histamina se cuplează cu receptorul și determină activarea unei proteine G s ,care stimulează A.C.
și care favorizează transformarea A.T.P. în A.M.P.c.;

 Liganzi care au ca mesager secund A.M.P.c.:

 A.C.T.H.,

 Catecolaminele (receptorii ),

 F.S.H.,

 Glucagonul,

 Histamina (H2),

 Prostaciclina,
 P.G.E.2, etc.

 Proteinele G cu receptorii și efectorii corespunzători:

 1). Gs – receptorii pt. amine beta-adrenomimetice, serotonină, histamină și foarte mulți hormoni;

 Este stimulată A.C. și crește A.M.P.c.;

 2). Gi1,Gi2,Gi3 - receptorii pt. amine alfa2 – adrenomimetice, Ach (M), serotonină și opioide;

 Inhibă A.C. și scade A.M.P.c.;

 Se deschid canalele K+ de la nivelul inimii, cu scăderea frecvenței cardiace;

 3. Gq – receptorii pt. Ach (M), serotonină (5-HT1c), bombesină etc.;

 Efectorul este fosfolipaza C (P.L.C.), care va conduce la desfacerea P.I.N.Z. în I.P. 3

(inozitoltrifosfat) și D.A.G. (diacilglicerol);

 Consecutiv va crește Ca2+ citoplasmatic.

 Receptorii cuplați cu proteinele G aparțin familiei receptorilor în serpentină;

 Mesageri de ordinul II

 1). Adenozin-monofosfatul ciclic (A.M.P.c.)

 A.M.P.c. mediază câteva efecte:

 Degradarea glucozei (în ficat) și a trigliceridelor (în țesutul adipos) – efecte ale catecolaminelor
(A, N.A.);

 Reținerea apei de către rinichi – efect al A.D.H. = vasopresina

 Asigură homeostazia calciului – reglată de parathormon;

 Creșterea frecvenței cardiace și a forței de contracție a inimii – efecte beta-adrenergice ale

catecolaminelor;

 Reglează producția de corticosteroizi și hormoni sexuali – acțiuni ale corticotrofinei (A.C.T.H.) și

ale F.S.H.;

 Relaxarea musculaturii netede etc.;

 Majoritatea acțiunilor A.M.P.c .sunt consecința stimulării unor protein-kinaze, care determină
fosforilarea unor substrate;

 Metabolizarea A.M.P.c. are loc sub acțiunea unor fosfodiesteraze (P.D.E.), care transformă
A.M.P.c .în 5-A.M.P.;
 Unele metilxantine precum cafeina și teofilina acționează prin inhibiția competitivă a
metabolizării A.M.P.c. (inhibă P.D.E.);

 2. Calciul și fosfatidilinozitolul (P.I.N.Z.)

 Liganzii (hormoni, N.T., factori de creștere) se leagă de receptorii cuplați cu proteinele G

(G.C.P.R.) sau alți receptori (pentru tirozin-kinază) și determină activarea unei enzime
membranare – fosfolipaza C (P.L.C.);

 P.L.C. determină clivarea unui component membranar denumit fosfatidilinozitol-4,5-difosfat

(P.I.P.2) în 2 mesageri secunzi:

 Diacilglicerolul (D.A.G.) și

 Inozitol-1,4,5-trifosfat (I.P.3);

 D.A.C. este limitat la membrană și activează protein-kinaza C;

 I.P.3 este hidrosolubil, difuzează în citoplasmă și eliberează Ca 2+ din depozite;

 Calciul eliberat se leagă de calmodulină iar aceasta reglează alte protein-kinaze (dependente de
Ca2+);

 Calea P.I.N.Z. este mult mai complexă decât cea a A.M.P.c.;

 3.Guanozin-monofosfatul ciclic (G.M.P.c.)

 G.M.P.c. este mesager secund doar pentru câteva tipuri celulare, în comparatie cu A.M.P.c.;

 La nivelul mucoasei intestinale și a musculaturii netede vasculare, semnalizarea mediată de

G.M.P.c. este în strânsă legătură și cu A.M.P.c.;

 Ligandul determină stimularea G.C.;

 G.C. stimulează sinteza G.M.P.c. din G.T.P.;

 Creșterea G.M.P.c. în m.n. vasculară produce relaxare, prin intermediul unor protein-kinaze,
care determină
defosforilarea miozinei;






 Ach și histamina produc
vasodilatație, mediată de
oxidului nitric (N.O.);
  Acesta este sintetizat la nivelul celulelor endoteliale și activează G.C.;

 N.O. sau E.D.R.F.=endothelium-derived relaxing factor;

Cinetica reacției ligand-receptor

 Ligandul = o substanță care interacționează cu receptorii farmacologici;

 Liganzi endogeni = hormoni, polipeptide, N.T. etc. și

 Liganzi exogeni = xenobioticele;

 Cinetica reacției ligand-receptor este asemănătoare reacției enzimă-substrat;

 Ligandul (M) se combină cu receptorul printr-o reacție simplă, reversibilă:

 M + R  MR  răspuns (efect)

 Această reacție se desfășoară sub acțiunea a 2 constante: k 1 = constanta de asociere și k2 =

constanta de disociere;

 Cinetica M-R se caracterizează prin 2 mărimi: afinitatea și activitatea intrinsecă (AI);

1). Afinitatea

 Fiecare M are o anumită afinitate pentru receptor;

 Cu cât afinitatea este mai mare cu atât răspunsul sau efectul va fi mai mare;

 Termenul de afinitate este folosit doar în cazul experimentelor in vitro, pe preparate izolate;

 În cazul organismului în totalitate, afinitatea este înlocuită cu termenul de potență;

 Potența este cu atât mai mare cu cât doza de M necesară unui efect este mai mică.

 Afinitatea poate fi dedusă și calculată și din graficul curbei doză-răspuns;

 Conform acesteia, afinitatea = log.conc. molare care produce ½ sau 50% din efectul maxim

2). Activitatea intrinsecă (A.I.)

 Se definește ca fiind conc. molară dintr-un M care produce un răspuns (efect) maxim, în
comparatie cu alt M = standard;

 Două M pot avea A.I. diferită, chiar dacă au aceeași afinitate;

 Pe preparate izolate, A.I. se numește eficacitate sau eficiență;

 În practica medicală, A.I. se numește intensitate sau efect maxim;

 A.I. are valori cuprinse între 0 și 1;

  A.I. = Ea/Es;

Clasificarea liganzilor

 1). Liganzi agoniști

 Prin interacțiunea cu R, ei determină o activare a acestuia.

 Liganzii agoniști au afinitate pentru R și au A.I.

 Acetilcolina acționează agonist pe R muscarinici și nicotinici.

 Adrenalina acționează agonist pe R adrenergici (1, 2, 1, 2 și 3).

 Salbutamolul este agonist al R 2-adrenergici.

 2). Liganzii antagoniști

 Prin cuplare cu R, ei împiedică accesul agoniștilor.

 Nu produc o activare, ci o blocare a R.

 Nu rezultă nici un răspuns al R.

 Antagoniștii au afinitate, dar nu au A.I.

 Atropina = antagonist al R muscarinici colinergici.

 Propranololul = antagonist al R - adrenergici.

 3). Liganzi agoniști parțiali

 Au afinitate pentru R.

 A.I. este prezentă, dar mult mai slabă decât în cazul agoniștilor puri.

 -blocantele, în D mici, la cei cu tonus simpatic scăzut, acționează agonist;

 În D mari, au acțiune antagonistă;

 4). Liganzi agoniști inverși

 Diazepamul este o B.Z.D. cu acțiune anxiolitică.

 Efectul apare datorită unei acțiuni agoniste pe R G.A.B.A. A

 Unele beta-carboline, prin acțiune pe aceeiași receptori, determină efecte contrarii, neliniște etc;

 5). Liganzi agoniști-antagoniști

 Morfina este un analgezic opioid cu acțiune agonistă pe R opioizi ,  și .

  Pentazocina acționează agonist-  și antagonist-.

Interacțiunea L (M)-R

 Tendința unui M de a se lega (cupla) de un R este condiționată de afinitate.

 Capacitatea de a activa un R este dată în schimb de eficacitate.

 Receptorii farmacologici nu sunt formațiuni fixe.

 Numărul lor este condiționat de prezența/absența unui agonist/antagonist în biofază = spațiul în

care se află R;

 Dacă ligandul se găsește în concentrații crescute timp îndelungat la nivelul biofazei, numărul R
va scădea și, implicit, răspunsul biologic (efectul).

 Procesul se numește desensibilizare , hiporeglare sau down-regulation.

 Exemplu: scăderea numărului de R 2-adrenergici la nivelul bronhiilor pacienților cu astm

bronșic tratați timp îndelungat cu 2-adrenomimetice (salbutamol, fenoterol, terbutalină etc.);

 Dacă scade concentrația de ligand în biofază, va crește numărul de R.

 Fenomenul se numește hipereglare receptorială sau up-regulation.

 Exemplu: creșterea numărului de R beta-adrenergici, la întreruperea bruscă a beta-blocantelor

(propranolol, metoprolol), la pacienții cu angina pectorală.

DOZA. DEFINIȚIA DOZEI. TIPURI DE DOZĂ. RELAȚII DOZĂ-RĂSPUNS

 Definiție

 Doza (D) este cantitatea de M care produce un anumit efect sau răspuns, la om sau la animal.

 Efectul poate fi terapeutic (benefic) sau nedorit;

 De regulă, toate M, în D mai mari decât cele terapeutice, produc efecte nedorite;

 Există o D care nu produce un efect vizibil (D subliminală);

 Dozele se împart în 3 categorii principale:

 1). D terapeutică

 2). D toxică

 3). D letală

 1). Doza terapeutică

 Este D care produce un efect terapeutic, favorabil;

 D terapeutică poartă denumirea de D eficace (eficientă) – în cazul experimentelor pe animale;

 Există 3 dimensiuni ale D terapeutice: minime, medii și maxime;

 a). D terapeutică minimă = D care produce un efect terapeutic la cca. 25 % din animale sau
bolnavi (D.E. 25);

 b). D terapeutică medie = D care produce un efect terapeutic la 50 % din animale sau bolnavi
(D.E. 50);

 * În practica medicală se folosește DE 50

 c). D terapeutică maximă = D sau cantitatea maximă de M care poate fi administrată fără să
producă efecte toxice.

 Se mai numește D tolerată (D.E. 100);

 2). Doza toxică

 Este întotdeauna mai mare decât D terapeutică;

 În practica medicală, D toxice se măsoară prin observarea efectelor toxice;

 În practica experimentală, D toxice se apreciază prin măsurarea letalității;

 3). Doza letală

 Este D care produce moartea animalului de experiență;

 În practica medicală acest tip de D nu apare decât în cazul unor grave greșeli terapeutice;

 Este însă o D, care se folosește frecvent în farmacologia experimentală;

 Letalitatea este expresia cea mai clară a toxicității unui M;

 D letală are și ea 3 dimensiuni: minimă (D.L. 25), medie (D.L. 50) și maximă (D.L. 100);

 De regulă, se folosește D.L. 50 = D letală la care mor 50% din animalele de experiență;
  Aceste tipuri de doze ne ajută să aflăm în ce măsură creșterea D terapeutice determină apariția
efectelor toxice;

 Există 2 mărimi care analizează relația dintre D terapeutice și cele toxice:

 Zona maneabilă și indicele terapeutic

 1). Zona maneabilă (marginea de siguranță)

 Z.M. = Dt maximă – Dt minimă

 Cu cât Z.M. este mai mare, cu atât toxicitatea uni M este mai redusă;

2). Indicele terapeutic (I.T.)

 La om : I.T. = Dtox.50 /DE 50 ;

 La animal: I.T. = D.L. 50/D.E. 50;

 Pentru majoritatea M, I.T. are valori peste 10;

 Cu cât acest I.T. este mai mare, cu atât toxicitatea M este mai redusă.

 Există unele M foarte active precum cardiotonicele, cu I.T. = 2-3, foarte mic;

Alte tipuri de doze

 1). Doza de atac (Da) = D care se administrează la începutul tratamentului, în cazurile M la care
efectul se instalează mai lent;

 Da sunt folosite la începutul tratamentului insuficienței cardiace;

 2). D de întreținere (Dî) = o D mai mică decât Da; are rolul de a menține o concentrație eficace
constantă de M în sânge;

 3.Doza totală = D care se administrează pe toată durata unui tratament. Se folosește în cazul
citostaticelor;

 4.Doza/zi = doza care se administrează în decursul a 24 de ore;

 5.Doza/Doză = doza care se administrează o singură dată;

Exprimarea dozelor

 D se exprimă în grame (g) și în submultipli ai gramului (mg și mcg sau g );

 Sulfatul de magneziu (10-30 g);

 Atropina fiole de 1 mg;

 Diazepamul fiole de 10 mg;

  Fenobarbitalul comprimate de 15 mg și de 100 mg;

 Digoxina se exprimă în g (1 comprimat are 250 g sau 0,250 mg);

 Vitamina B12 se găsește sub formă de fiole de 50 și de 1000 g; 1 g este exprimat prin 1 
(vitamina B12 de 1000  )

 Alte exprimări ale D sunt în U.I. = unități internaționale;

 Heparina conține 5000 U.I./ml și 25000 U.I./flacon (5 ml);

 Insulina conține 40 U.I./ml și 400 U.I./flacon (10 ml); există și insuline care conțin 100 U.I./ml;

 Penicilinele G, sodică și potasică, conțin 400 000 U.I., 1 000 000 U.I. și 5 000 000 U.I./flacon;

 În medicina experimentală se folosesc și exprimări în mmoli, moli și moli.

 Calcularea dozelor la copii

 1.Formula lui Young

 Dc = (A / A + 12) x Da

 2.Formula lui Velluda

 20 ani 1/1 Da

 15 ani ¾ Da

 10 ani ½ Da

 5 ani ¼ Da

 4 ani 1/6 Da

 3 ani 1/8 Da

 2 ani 1/10 Da

 1 an 1/12 Da

 La copii, dozele se stabilesc prin raportare la greutate sau suprafață

RELAȚII DOZA-RASPUNS

 Pentru a înțelege interacțiunea M-R este nevoie de o cuantificare a relației dintre M și efectul
acestuia;
 Întrucât mărimea (gradul)
efectului unui M este funcție
de cantitatea administrată, vom
exprima această relație prin
noțiunea de curbă doză-
răspuns.

 De obicei răspunsul la M este

gradat – răspunsul crește
continuu (pînă la o capacitate
maximă a sistemului
respectiv), după D crescute
progresiv.

 Curbele doză – răspuns

conduc la niște principii care
sunt aceleași, la animal sau la
om.

 Obținerea de informații din curbele doză – răspuns la om este dificilă și comportă anumite
riscuri/pericole.

 De aceea este indicat a se folosi informații care provin din aceste curbe doză – răspuns, obținute
pe animale.

1.Răspunsul
cuantic




 Este vorba de o curbă doză –
răspuns cuantică;

 Se mai numește și legea totul

sau nimic;

 Aceste tip de relație este util

pentru studiul noilor M
anticonvulsivante
(eficacitatea acestora în
controlul convulsiilor
epileptice la om).

 Aceste medicamente sunt evaluate inițial prin testarea eficacității asupra convulsiilor induse
experimental.
 Fenobarbitalul(anticonvulsivant)se comportă astfel;

 Din curba doză – răspuns cuantică se poate aprecia frecvența cu care fiecare D produce
efectul/răspunsul dorit intr-o populație.

 De asemenea este utilă în aprecierea sensibilității la fenobarbital a întregii populații.

 Aceasta derivă din calculul DE50 (D eficace 50%, D care asigură protecția față de convulsii la
50% din animale).

 DE50 poate fi obținută din curba doză – răspuns (linia întreruptă).

 DE50 pentru fenobarbital în această populație este de circa 4 mg/kg.

 O altă caracteristică importantă a acțiunii medicamentului (fenobarbital) este efectul toxic – cel
mai grav fiind moartea animalelor.

 Din a doua curbă se poate calcula DL50 (D care produce moartea la 50% din animale(40 mg/kg).

 Din comparația celor două tipuri de doze putem aprecia siguranța medicamentului.

 Raportul DL50/DE50 = indicele (indexul) terapeutic sau marginea de siguranță.

 IT pentru fenobarbital (ca anticonvulsivant) este de 10 (40:4).

 Ca regulă generală, medicamentele trebuie să aibă un IT mare, de peste 10.

 Totuși, unele medicamente (glucozizii cardiotonici/digitalicele – digoxina), deși au IT foarte mic

(IT=2) se folosesc în continuare în tratamentul I.C.C.

 2.Răspunsul gradat

 Acest tip de răspuns se întîlnește mult mai frecvent.

 Dacă administrăm doze crescute (la un singur animal/individ) vom obține răspunsuri crescute.

 Se obține astfel o curbă doză – răspuns pentru un singur animal.

 Exemplu – efectul L-noradrenalinei asupra frecvenței cardiace la cobai.

 Rezulatele obținute pe cinci animale diferite sunt exprimate grafic (a-e).

 La animalul a se observă o creștere ușoară a FC la o doză de 0,001 mcg/kg.

 Dacă se cresc dozele pînă la 1 mcg/kg se obține un maximum al FC de 80/min.

 La cealaltă extremă, la animalul e, la doze sub 0,3 mcg/kg nu se obsservă nici un efect, iar efectul
maxim apare numai la doze de circa 100 mcg/kg.

 In acest tip de relație doză – răspuns (pe un singur animal) nu putem afla prea multe despre
gradul de variabilitate a răspunsului într-o populație (de animale).
  Variabilitatea este reflectată
îndeosebi de această familie
de curbe (a-e) doză – răspuns.

 DE50 în acest tip de curbă

este doza care produce 50%
din efectul maxim la un singur
animal.

 La cobaiul e răspunsul maxim

este 80/min (FC).

 50% din acest răspuns este

40/min.

 Doza care produce acest efect

(40/min) la cobaiul e este de 3
mcg/kg.

 Sensibilitatea medie a tuturor animalelor poate fi evaluată prin calcularea mediei DE50 din cele 5
curbe doză – răspuns.

 Dozele din cele două figuri sunt reprezentate în realitate prin logaritmul lor (logD).

Potența și acitivitatea intrinsecă

 Potența este o altă caracteristică a medicamentelor

 Ea poate fi obținută din comparația valorilor DE50.

 În imaginea anterioară sunt prezentate 3 curbe doză – răspuns pentru 3 medicamente (a, b, c)
ipotetice, care cresc F.C.

 Medicamentele a și b produc un același răspuns (cresc FC la circa 80/min).

 De fapt, curba doză – răspuns pentru medicamentul a este situată mai la stînga față de cea a
medicamentului b.

 Acest fapt arată că a este mai potent decît b, deoarece doza în cazul a este mai mică decît în cazul
b.

 Potența diferită pentru cele două medicamente a și b este dată de raportul DE50 b/DE50 a, adică
3/0,3 = 10.

 Astfel, medicamentul a este de 10 ori mai potent decît medicamentul b.

 Medicamentul c are un efect maxim mai redus decît celelalte două (a și b).

 Medicamentul c are astfel o activitate intrinsecă mai redusă decît celalte două.
 Medicamentele a și b sunt agoniste depline și au AI = 1.

 Medicamentul c este denumit agonist parțial

 El are o AI de 0,5, deoarece efectul său maxim este jumătate din efectul maxim al
medicamentelor a și b.

 Potența medicamentului c este însă aceeași cu a medicamentului b deoarece ambele medicamente

au aceeași DE50 (3 mcg/kg).

 DE50 este acea doză care produce ½ din efectul maxim al unui medicament.

 Relațiile dintre medicamente

 1.Relații de indiferență

 Înseamnă că în cazul co-administrării a două M nu există nici o influență a unuia asupra celuilalt
(farmacocinetică, dinamie etc).

 În realitate, rareori se întâmplă acest tip de relații;

 2.Relații de sinergism

 Înseamnă creșterea efectului unui M de către un alt M.

 Există sinergism de adiție (sumație) și sinergism de potențare.

 Sinergismul de adiție : Ef = (E1 + E2).

 De exemplu: morfina + petidina

 Sinergismul de potențare : Ef  (E1 + E2).

 De exemplu: potențarea efectului neuroleptic al clorpromazinei de către diazepam (un

anxiolitic).

 3). Relații de antagonism

 Antagonism = blocarea/inhibarea efectului unui M de către alt M;

 Antagonismul este de trei tipuri: chimic, biologic și fiziologic;

 3.1. Antagonismul chimic

 Se mai numește și antidotism;

 Exemple: bicarbonatul de sodiu antagonizează acidul clorhidric din stomac;

 Chelatorii = substanțe care fixează ireversibil alți compuși (deferoxamina fixează fierul în exces);

 3.2. Antagonismul biologic

  Se realizează la nivelul receptorilor farmacologici;

 Este de două tipuri: competitiv și necompetitiv;

 a). Antagonismul competitiv – antagoniștii ocupă prin competiție receptorii și împiedică astfel
accesul agoniștilor;

 Exemple:

 Atropina = antagonist al receptorilor M ai Ach;

 Fentolamina = antagonist al receptorilor 1 și 2 – adrenergici

 Propranololul = antagonist al receptorilor  (1, 2 și 3) - adrenergici (este un  - adrenolitic

neselectiv)/ împiedică efectele stimulării beta-adrenergice;

 Antagonismul competitiv poate fi reversibil sau ireversibil;

 Atropina (antagonist al receptorilor M ai Ach) poate fi îndepărtată de pe acești receptori, dacă

administrăm Ach în exces – antagonism reversibil;

 Fenoxibenzamina ( - adrenolitic neselectiv) este un antagonist ireversibil al receptorilor  -

adrenergici (1 și 2);

 Efectul este de lungă durată,dispare numai după ce se resintetizează noi molecule de receptor;

 b). Antagonismul necompetitiv

 Se realizează prin modificări alosterice sau conformaționale ale R;

 Papaverina (spasmolitic) scade/abolește contracția m.n. produsă de Ach sau histamină;

 3.3 Antagonismul fiziologic

 Histamina determină  PA prin acțiune pe receptorii H1;

 Adrenalina antagonizează acest efect și determină  PA, prin acțiune pe alți receptori (1 –
adrenergici).

Relația structură – activitate farmacodinamică

1). M cu structură chimică foarte diferită și cu efecte similare;

 Exemple: C2H5 – O – C2H5 (eterul etilic) și N2O (protoxidul de azot); ambele sunt anestezice
generale (produc narcoză);

2). M cu structură chimică foarte asemănătoare, dar efecte diferite;

 Hormonii corticosteroizi pot avea efecte glucocorticoide – antiinflamatoare, imunosupresive etc.)

sau mineralocorticoide (reținerea apei în organism);
 3). M
cu
structură chimică similară, dar
diferită totuși, prin prezența
unui radical;

 De exemplu,
adrenalina și
noradrenalina;

 Ambele au nucleu
comun, dar catena
laterală prezintă o
grupare CH3 – (în cazul
adrenalinei);

 Efectele sunt
asemănătoare, dar nu
absolut identice;

4). Seriile omoloage

 Izomerii L și D posedă activitate farmacodinamică diferită;

 Noradrenalina (L) naturală este de 100 de ori mai puternică decât cea sintetică (D);

FARMACOTOXICOLOGIE GENERALĂ

 Studiază efectele nedorite, secundare sau adverse ale medicamentelor.

 Aceste efecte se pot clasifica în 4 clase principale:

 1). efecte adverse toxice

 2). efecte adverse alergice

 3) reacții de idiosincrazie (farmacogenetice)

 4). reacții de rezistență

 Toxicologia

 Termenul toxicologie provine din

cuvintele toxicum (lat.) sau toxicom
(gr.), care înseamnă otravă și logia
(lat.), care înseamnă știință sau studiu.
  Deci, în sens literal, toxicologia înseamnă știința despre otrăvuri sau studiul otrăvurilor
(toxicelor) asupra organismelor vii.

 Toxicologul poate fi definit ca o persoană care studiază sau activează în domeniul toxicologiei.

 Părintele toxicologiei moderne este considerat Mathieu Joseph Bonaventura Orfila (1787-1853).

 Acesta a fost medic la curtea lui Louis al XVIII-lea al Franței și profesor la Universitatea din
Paris.

 Toxicologia este o disciplină relativ recentă.

 Există în prezent mai multe diviziuni ale toxicologiei, astfel:

1. Toxicologia ocupațională sau profesională (industrială), care studiază impactul substanțelor toxice
asupra diferitelor categorii de muncitori.

 Ea este importantă prin prisma prevenirii îmbolnăvirii acestor persoane, aflate în contact cu
substanțe toxice;

2. Toxicologia mediului inconjurator

• Este o disciplină ce acopera domenii foarte largi.

• Ea studiază impactul unor substanțe chimice asupra apei, solului, atmosferei și asupra
alimentelor;

3. Toxicologia criminalistică (medicina legală)

• Această disciplină reunește metodele chimiei analitice cu principiile toxicologice, în vederea

identificării unor aspecte medico-legale privind efectele substanțelor toxice asupra omului;

4. Toxicologia clinică

• Este o disciplină care se ocupă cu studiul manifestărilor clinice si fiziopatologice ale toxicelor
asupra organismului uman, dar totodată și cu tratamentul acestora;

5. Toxicologia veterinară

• Studiază aspectele de toxicologie clinică sau efectele unor toxice asupra animalelor.

1). Efecte adverse toxice

 De regulă, apar la creșterea dozelor de M.

 Aceste efecte toxice reproduc la o scară mult mai mare efectele farmacodinamice normale ale M;

 La persoanele cu hiperreactivitate (condiționată genetic sau de alte situații), chiar și D terapeutice

pot produce efecte toxice;
  Digoxina poate produce o toxicitate crescută în
condiții de hipopotasemie (chiar dacă doza este
potrivită);

 Citostaticele produc efecte adverse toxice (digestive, hematologice) chiar și la D normale,

terapeutice;

 Antibioticele aminoglicozide
produc nefrotoxicitae și
ototoxicitate;

 Hemoragiile consecutive
supradozării heparinei sau a
acenocumarolului sunt tot o
expresie a toxicității;

 Paracetamolul produce
hepatotoxicitate;

2). Efecte adverse alergice

 Efectele alergice apar

independent de doză și nu sunt
condiționate de efectul
farmacodinamic;

 Sunt efecte adverse care apar

extrem de frecvent;

 Teoretic, efectele alergice ar

trebui să apară în legătură cu o
structură proteică;

 Există puține M cu structură proteică și totuși frecvența acestora este una foarte mare;

 M (haptenă sau Ag incomplet), prin legarea de fragmente proteice ale organismului devine Ag
complet, care stimulează apariția Ac (Ig E = reagine).

 În cazul readministrării M se declanșează reacțiile alergice;

 Reacțiile alergice constau în erupții cutanate, bronhospasm și chiar astm bronșic (aspirină),
agranulocitoză (aminofenazonă), nefrită, vasculită etc.
I. Reacțiile alergice de tip I (imediate, anafilactice)

 Sunt reacții mediate de Ig E cunoscute ca alergii simple;

 În urma conflictului Ag-Ac se produce degranularea mastocitelor cu eliberarea unor mediatori ai

anafilaxiei:

 Hista
mina

(autacoid/hormon local),

 Leucotriene,

 S.R.S.A. (slow reacting substance

of anaphylaxis) = cistein-
leucotriene;

 Clinic: erupții cutanate, urticarie,

bronhospasm, edem alergic și
șocul anafilactic (manifestarea cea
mai gravă);

 Anafilaxia sau șocul anafilactic este o formă extremă de manifestare a hipersensibilității

imediate.

 Mediatorii eliberați din bazofile/mastocite produc bronhoconstricție, edem tisular masiv și

colaps cardiovascular.

 Este o stare clinică cu risc vital.

 Exemple: penicilinele, heparinele, substanțele radiologice de contrast, dextranii,

streptokinaza etc.

II. Reacțiile alergice de tip II (citotoxice)

 Sunt reacții îndreptate împotriva unor celule ale organismului;

 În urma administrării M, se produce un conflict Ag-Ac (IgG, IgM) care conduce la distrugerea
unor populații celulare;

 Exemple: agranulocitoza produsă de aminofenazonă, anemia hemolitică după vitamină K

sintetică, purpura trombocitopenică produsă de heparină, chinină;

 Unele boli autoimune : tiroidita autoimună Hashimoto;

III. Reacțiile de tip III (prin complexe imune)

  Hipersensibilitatea de tip III se produce când Ac reacționează cu un Ag solubil;

 Complexul Ag-Ac activează complementul sau se poate atașa de mastocite pentru a elibera
mediatorii;

 Mastocitele sunt stimulate și de C3a;

 Exemple: boala serului, glomerulonefrita;

 L.E.D. recunoaște participarea acestui tip de reacție alergică;

IV. Reacțiile alergice de tip IV

 Produc anafilaxia tisulară;

 Sunt reacții tardive sau întârziate;

 Reacția la tuberculină (i.d.r) = o reacție inflamatorie locală la proteinele din culturi de bacil
tuberculos;

 Se produce la un pacient care a fost sensibilizat anterior, fie printr-o infecție, fie printr-o
imunizare;

 Participă LT sensibiliazate, care eliberează diverse citokine și limfokine;

 Acest tip de reacții stă la baza unor boli autoimune;

 Reacția de respingere a grefei, dermatitele de contact recunsc acest tip de reacție alergică;

Reacțiile anafilactoide

 Eliberarea de mediatori se produce fără participarea unui conflict Ag-Ac.

 Exemple: morfina, dextranii, atropina, hidrolizatele proteice, sărurile biliare;

 Anafilatoxinele

 Sunt fragmentele C5a, C4a și C3a ale complementului, produse în timpul activării
complementului;

 Anafilatoxinele se leagă de receptori specifici de pe suprafața celulară;

 Ele favorizează inflamația, prin stimularea chemotactică a neutrofilelor și activarea mastocitelor;

3). Reacții de idiosincrazie

 a).Reacții inaparente

 Se referă la acele reacții care apar la prima administrare a unui M;

 De obicei, reacțiile alergice apar la a doua sau a treia administrare a unui M;

  Reacții idiosincrazice inaparente se notează în cazul penicilinei;

 Explicația: o alergizare prealabilă la mucegaiul din care se obține penicilina;

 b). Reacții farmacogenetice

 Unii autori le consideră numai pe acestea reacții de idiosincrazie;

 Se datorează unor modificări genetice și apar doar la anumite persoane;

 Exemple:

 Apneea prelungită la succinilcolină (suxametoniu);

 Anemia hemolitică la primachină, la cei cu deficit de G 6-P-DH;

4). Reacții de rezistență (toleranță)

 Scăderea efectului la administrarea repetată a unui M.

 Toleranța acută (tahifilaxie) se referă la diminuarea rapidă, acută, a efectului unui M la

administrări repetate.

 Exemplu: efedrina = un adrenomimetic care favorizează eliberarea de catecolamine din depozite

și astfel PA.

 După câteva administrări, PA va  ca urmare a epuizării depozitelor de catecolamine;

 Alte M care produc tahifilaxie sunt amfetamina, tiramina (prin mecanisme similare efedrinei),
serotonina etc.

 Tahifilaxia nu are o importanță clinică deosebită;

 Toleranța cronică = înseamnă tot o  a efectelor unor M;

 Ea este de două feluri:

 1). Toleranță metabolică

 De exemplu fenobarbitalul: după administrări repetate la șobolani se produce o  a efectului

hipnotic, proces atribuit inducției enzimatice;

 2). Toleranța receptorială

 Este un fenomen care are loc la nivelul receptorilor farmacologici;

 Toleranța mai poate fi definită și ca nevoia de a crește dozele pentru a obține efectul inițial;

 Morfina în administrări repetate conduce la diminuarea efectului analgezic.

 Pentru a obține efectul inițial, deseori este nevoie să mărim dozele;

  Toleranța poate conduce la fenomenul de dependență (addicție);

 Dependența psihică = acea stare în care individul manifestă un impuls nestăpânit pentru
procurarea M sau a drogului de care este dependent.

 Deseori, pentru a-și atinge scopul, săvârșește acte ilegale;

 Dependența fizică = o stare gravă de dependență, incompatibilă cu o viață normală în lipsa unui
medicament /drog.

 Dacă se întrerupe administrarea drogului/medicamentului respectiv, pacientul prezintă o stare

gravă = sindromul de abstinență.

 Sindromul de abstinență poate îmbrăca aspecte și simptome multiple, dar este întotdeauna
contrar simptomelor provocate de drog;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

Definiții

 Chimioterapia antiinfecțioasă = o modalitate de a combate infecțiile provocate de agenți

patogeni cu ajutorul substanțelor chimice.

 Chimioterapicele = M cu acțiune toxică specifică asupra microorganismelor patogene: bacterii,

virusuri, ricketsii, fungi, protozoare și helminți.

 Chimioterapicele, în sens mai larg, includ și citotoxicele anticanceroase.

 Ideal ar fi ca aceste chimioterapice să acționeze toxic selectiv asupra germenilor patogeni și să

nu afecteze macroorganismul.

 Există 3 clase principale de chimioterapice:

 1). Antibioticele

 Substanțe naturale produse de unele microorganisme sau obținute prin procese de semisinteză,
plecând de la compușii naturali.

 Există și antibiotice de sinteză.

 Cele mai multe se extrag din diverse specii de mucegaiuri – Penicillium, Streptomyces;

 După structura chimică, deosebim câteva clase de antibiotice, astfel:

 1). Antibiotice beta-lactamice: penicilinele, cefalosporinele, monobactamii și carbapenemele;

 2). Aminoglicozide: gentamicina, streptomicina, neomicina, kanamicina etc;

 3). Macrolide antibacteriene (eritromicina) și antifungice (amfotericina B și nistatina);

 4). Lincosamide: clindamicina, lincomicina;

 5). Glicopeptide: vancomicina, teicoplanina;

 6). Polipeptide: polimixinele, bacitracina;

 Unele antibiotice precum cloramfenicolul și griseofulvina nu pot fi incluse în clasele amintite;

 2). Chimioterapicele de sinteză

 Sunt substanțe folosite în tratamentul infecțiilor provocate de microbi, virusuri și alte

microorganisme.

 Sunt obținute prin chimia de sinteză;

 1). Sulfamidele și sulfonele;

 2). Trimetoprimul;

 3). Etambutolul, izoniazida ;

 4). Chinolonele,nitrofurantoina;

 Toate grupele de mai sus sunt antibacteriene;

 5). Altele sunt antifungice: ketoconazolalol, clotrimazolul și miconazolul;

 6). Altele sunt antiprotozoare: metronidazolul;

 3). Antisepticele și dezinfectantele

 Sunt substanțe potențial toxice; ele se pot folosi numai pe suprafața organismului,pe piele și
mucoase.

 Au un efect relativ nespecific și distrug toate sursele de agenți patogeni;

 Antisepticele se utilizează numai pe suprafața organismului uman sau animal;

 Dezinfectantele sunt mai toxice și se utilizează numai pe suprafața obiectelor (instrumentarul

chirurgical);

 Practic, numai antibioticele și chimioterapicele de sinteză sunt folosite în tratamentul bolilor

infecțioase (chimioterapia antiinfecțioasă);

 Generalități

 1). Spectrul de acțiune = totalitatea germenilor pe care acționează antibioticele și

chimioterapicele de sinteză.

 Spectrul de acțiune este îngust sau larg.

 2). Efectul asupra germenilor poate fi de două feluri: bactericid sau bacteriostatic.
 Efectul bactericid constă în intoxicarea letală ireversibilă a germenilor microbieni.

 Există un efect bactericid absolut – acțiunea are loc chiar și pe germenii aflați în repaus
(polimixine) și unul degenerativ-bactericid, care interesează populațiile microbiene în faza de
multiplicare, cu metabolismul foarte activ (peniciline, cefalosporine).

 Principalele chimioterapice bactericide sunt penicilinele, cefalosporinele, polimixinele,

streptomicina, gentamicina, rifampicina și bacitracina.

 Efectul bacteriostatic constă în împiedicarea multiplicării germenilor.

 Principalele bacteriostatice sunt tetraciclinele, sulfamidele, cloramfenicolul, eritromicina și

clindamicina.

 Nu există o delimitare foarte strictă între aceste două acțiuni.

 Unele bacteriostatice devin bactericide la concentrații de câteva ori mai mari decât C.M.I.

 Cloramfenicolul poate acționa bactericid asupra meningococilor, iar penicilina G sau

benzilpenicilina poate acționa bacteriostatic asupra enterococilor.

 3). Mecanismele generale de acțiune

 Unele inhibă sinteza peretelui microbian – penicilinele și cefalosporinele, vancomicina,

bacitracina și cicloserina;

 Altele acționează asupra membranei celulei bacteriene – polimixina, colistina, nistatina și

amfotericina B,imidazolii;

 Altele inhibă sinteza proteinelor bacteriene – aminoglicozidele, tetraciclinele și cloramfenicolul,

clindamicina, eritromicina și spectinomicina;

 Altele inhibă sinteza acizilor nucleici - trimetorpimul, sulfamidele, rifampicina, chinolonele și

izoniazida ;

 4). Rezistența microbiană este capacitatea unui microb de a rezista la acțiunea unui
chimioterapic.

 a). Rezistența naturală – este un fenomen genetic ce caracterizează anumite tulpini sau specii
bacteriene.

 Bacilii G-negativi sunt natural rezintenți la benzilpenicilină.

 Acești germeni posedă o membrană externă puțin permeabilă pentru antibiotic.

 De asemenea, microbii sunt rezistenți la acțiunea toxică a unor antibiotice polienice (antifungice)
din cauză că nu conțin ergosterol, component prezent în membrana fungilor;

 b). Rezistența dobândită – este un fenomen care se produce datorită unor mutații cromozomiale
sau prin transfer de plasmide;
 Modificările sau mutațiile cromozomiale pot conduce la instalarea bruscă sau lentă a
rezinstenței;

 Din prima categorie fac parte streptomicina, rifampicina, eritromicina, izoniazida și acidul
nalidixic.

 În aceste cazuri, rezistența este foarte mare și independentă de concentrația de chimioterapic;

 Din a doua categorie fac parte penicilinele (excepție carbenicilina), cefalosporinele (pentru
germenii G-pozitivi), cloramfenicolul, polimixinele și sulfamidele;

 Există și un grup intermediar de chimioterapice la care rezistența se instalează printr-un număr

mic de mutații – cefalosporinele (G-negativi), tetraciclinele, aminoglicozidele;

 Rezistența cromozomială este importantă în cazul gonococilor, enterococilor, Pseudomonas și

Enterobacteriaceae;

 Plasmidele = fragmente de material genetic extracromozomial.

 Sunt molecule circulare de ADN din citoplasma bacteriană;

 Ele conțin secvențe ADN care codifică rezistența (factor R) sau care asigură transferul rezistenței
de la o bacterie la alta;

 Rezistența plasmidică se transmite la germenii aceleiași tulpini și mai puțin în cazul germenilor
din specii / genuri diferite;

 Rezistența plasmidică: penicilinelor și cefalosporinelor, în cazul meticilinei, eritromicinei,

aminoglicozide, sulfamide și trimetoprim, tetracicline și cloramfenicol;

 Uneori are caracter de multirezistență.

 Enterobacteriaceaele sunt rezistente la chimioterapice cu structură chimică foarte diferită;

 Mecanismele responsabile pentru ineficacitatea chimioterapicelor sunt:

 A). Inactivarea de către enzimele bacteriene (peniclinele și cefalosporinele sunt inactivate de

beta-lactamază, cloramfenicolul de către acetiltransferază etc.);

 B). Modificări ale permeabilității și transportului prin membrane (tulpini de gonococ rezistente la
penicilină, cloramfenicol, tetraciclină și streptomicină);

 C). Modificări ale receptorului pentru antibiotic (streptomicina și receptorul de pe subunitatea

ribozomală 30 S);

 5). Efectele adverse

 Sunt frecvente, chimioterapicele fiind deseori cauze de patologie iatrogenă;

 Efectele toxice constau în:

 Ototoxicitate (aminoglicozide și vancomicină),

 Nefrotoxicitate (aminoglicozide, vancomicină, polimixine și cefaloridină),

 Neurotoxicitate (doze mari de benzilpenicilină produc convulsii),

 Icterul (sulfamide, rifampicină, nitrofurnatoină, eritromicină estolat),

 Afectarea toxică a ficatului (tetracicline),

 Afectarea toxică a sângelui (cloramfenicol, sulfamide).

 Multe produc reacții locale iritative, indurații, noduli, tromboflebite (iv);

 Efectele alergice

 Sunt frecvente în cazul penicilinelor și a clindamicinei;

 Relativ frecvente după streptomicină, cefalosporine, sulfamide, acid nalidixic și unele

antituberculoase.

 Manifestările alegice constau în erupții cutanate, sensibilizare, febră, eozinofilie.

 Mai rar, șoc anafilactic și boli imuno-alergice;

 Administrarea excesivă a antibioticelor cu spectru larg pe cale orală – tetracicline, cloramfenicol

și aminoglicozide – poate conduce la distrugerea florei saprofite și apariția de infecții grave:
enterită stafilococică, candidoze ;

 Colita pseudomembranoasă (produsă de Clostridium difficile) apare după administrarea de

clindamicină, lincomicină, cefalosporine etc.;

 În cazul infecțiilor polimicrobiene, prin distrugerea speciilor sensibile este favorizată dezvoltarea
de tulpini multirezistente;

 Hipovitaminoza K și a complexului B;

 Reacția Jarisch-Herxheimer = agravarea tabloului clinic și chiar apariția stării de șoc

endotoxinic.

 Se datorează eliberării masive de endotoxine prin bacterioliza intensă, în cazul folosirii unor doze
mari de antibiotice;

 Apare la începutul tratamentului unor boli: sifilis, bruceloză, septicemii, leptospiroză, febră
tifoidă;

 6). Administrarea locală a chimioterapicelor

 Poate conduce la instalarea rezistenței, hipersensibilizare și reacții alergice;

 Nu este recomandabilă de rutină;

  Exemple: bacitracina + neomicina, teraciclina, eritromicina – se pot aplica local la nivel
cutanat;

  Un efect local este și în cazul neomicinei pe cale orală – nu se absoarbe din tubul digestiv și de
aceea este indicată pentru sterilizarea tubului digestiv înaintea intervențiilor pe colon;

 7). Administrarea profilactică a chimioterapicelor

 Este indicată în câteva situații particulare:

 1). Profilaxia reumatismului articular acut;

 2). Profilaxia malariei, tuberculozei, sifilisului, scarlatinei și tusei convulsive;

 3). Profilaxia infecțiilor postoperatorii în cazul intervențiilor pe colon și a celor ginecologice;

 4). Profilaxia endocarditei la pacienții cu valvulopatii supuși unor manopere stomatologice

(extracții dentare);

 8). Asocierea chimioterapicelor

 În general, se preferă tratamentul unei infecții cu un singur antibiotic sau chimioterapic.

 În practica ambulatorie , rareori este nevoie de asocieri;

 În cazul asocierilor (2 sau 3 chimioterapice), există câteva reguli generale, clasice:

 1). Chimioterapicele degenerativ-bactericide de tipul penicilinelor și cefalosporinelor,

streptomicinei, gentamicinei și a altor aminoglicozide se pot asocia între ele.

 Devin sinergice (de adiție sau de potențare);

 2). Cele bactericide absolute (polimixinele) se pot asocia între ele, însă au un risc foarte mare de
efecte adverse grave;

 3). Cele bacteriostatice – tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina și alte macrolide,

lincomicina, clindamicina, sulfamidele și trimetoprimul – se pot asocia între ele.

 Dau un sinergism aditiv; uneori pot fi antagoniste;

 4). Nu se asociază bacteriostatice cu cu cele degenerativ-bactericide;

 5). Asocierea bactericidelor absolute cu cele bacteriostatice este imprevizibilă;

 6). Nu se asociază chimioterapicele cu aceiași toxicitate pentru organism (nefrotoxicitate,

ototoxicitate, toxicitate hematologică);

Exemple de asocieri utilizate în practica medicală

 În infecții grave trebuie să acoperim un spectru antimicrobian cât mai larg până la stabilirea
agentului patogen cauzal.
  Oxacilină + Gentamicină;

 În infecțiile polimicrobiene din peritonite (prin perforația intestinală), endometrite și infecții

ginecologice :

 Clindamicină/Metronidazol/Cloramfenicol/Ticarcilină (active pe anaerobi de tipul Bacteroides

fragillis) + Gentamicină (sau alt aminoglicozid) activă pe Enterobacteriaceae;

 În infecțiile la neutropenici (cauzate de E.coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa) se preferă o

asociere de tipul:

 Penicilină antipseudomonas + Aminoglicozid sau Cefalosporină și

 Cefalosporină + Aminoglicozid;

 În endocardita cu Streptococcus viridans: Penicilină + Streptomicină

 În endocardita cu enterococ: Penicilină + Gentamicină;

Completare la spectrul antimicrobian

 Totalitatea germenilor sensibili la un chimioterapic reprezintă spectrul antimicrobian al acestuia.

 Sensibilitatea agentului cauzal – metode difuzimetrice, metoda rondelelor;

 Este importantă stabilirea prin tehnicile de diluție în medii lichide a chimioterapicelor :

 C.M.I. – concentrația cea mai mică care împiedică dezvoltarea vizibilă a culturii microbiene după
18-24 de ore de incubație și

 C.M.B. – concentrația cea mai mică necesară sterilizării mediului sau care scade cu 99,9 %
numărul bacteriilor;

ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE

 Principalul reprezentant al acestei clase mari de antibiotice este peniclina G sau

benzilpenicilina;

 Benzilpenicilina este un antibiotic natural obținut din speciile de mucegai Penicillium notatum și
P.chrysogenum;

 Nucleul de bază este acidul 6-aminopenicilanic.

 Structura de bază a peniclinelor conține un nucleu tiazolidinic și unul beta-lactamic;

 I. Dibactami

 1.1. Penicline (penami)

 1.1.1.Benzilpenicilina și alte peniciline asemănătoare

 1.1.2.Peniciline antistafilococice (izoxazolilpeniciline)

 1.1.3.Peniciline cu spectru lărgit (aminopeniciline)

 1.1.4.Peniciline antipseudomonas (carboxipeniciline,ureidopeniciline)

 1.1.5.Peniciline active față de Enterobacteriaceae (amidinopeniciline)

 1.2. Cefalosporine (cefeme), inclusiv compușii înrudiți – cefamicine, oxacefalosporine și

carbacefeme

 1.2.1.Cefalosporine de generația I

 1.2.2.Cefalosporine de generația a-II-a

 1.2.3.Cefalosporine de generația a-III-a

 1.2.4.Cefalosporine de generația a-IV-a

 1.3. Carbapenemi (imipenem și alții)

 II.Monobactami (aztreonam și alții)

 Clasificarea penicilinelor după spectrul antibacterian

 1. Peniciline naturale (benzilpenicilina (penicilina G) și fenoximetilpenicilina (penicilina V) –

sunt antibiotice cu spectru relativ îngust: coci gram-pozitiv, coci gram-negativ, bacili gram-
pozitiv, actinomicete, treponeme și leptospire;

 2. Peniciline antistafilococice (meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina și

flucloxacilina) – au un spectru similar cu al benzilpenicilinei;

 In plus, fiind active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ (de regulă rezistente la

benzilpenicilină);

 3. Peniciline cu spectru lărgit (ampicilina și amoxicilina) – sunt active pe germenii gram-pozitiv

și cei gram-negativ (inclusiv bacili gram-negativ);

 4. Peniciline cu spectru lărgit active față de Ps.aeruginosa (carbenicilina, ticarcilina și

piperacilina) – sunt active pe mulți germeni microbieni, îndeosebi pe unele tulpini de
Pseudomonas;

 5. Peniciline cu spectru îngust (mecilinamul) – active mai ales pe bacteriile din familia
Enterobacteriaceae;
A). PENICLINELE NATURALE
 Sunt antibiotice care se extrag din culturi de mucegaiuri: P. notatum și P. chrysogenum;

 Cele mai importante sunt benzilpenicilina (peniclina G) și fenoximetilpenicilina (penicilina V);

 Penicilina G se administrează pe cale parenterală (i.m., i.v.) iar peniclina V pe cale orală;

 Benzilpenicilina se absoarbe bine după injecția i.m.

 Se leagă în proporție variabilă de proteinele plasmatice (30-60 %);

 Pătrunde în LCR dacă meningele este inflamat, realizează concentrații ridicate în bilă, urină;

 Se excretă în mare parte nemodificată pe cale renală – prin secreție tubulară (80 %) și prin
filtrare glomerulară – restul;

 Din cauza vitezei mari de eliminare, benzilpenicilina trebuie administrată la intervale de 4-6 ore;

 Benzilpenicilina se dozează în U.I.;

 1 U.I. = cantitatea minimă de penicilină care inhibă dezvoltarea unei tulpini standard de
stafilococ aureu suspendată în 50 ml de bulion;

 1 U.I. = 0,6 g penicilină G;

 Spectrul antibacterian : coci gram-pozitivi (streptococ, pneumococ și unele tulpini de

stafilococ), coci gram-negativ (meningococ, gonococ) și bacili gram-pozitivi (bacilul difteric,
bacilul tetanic, antraxul, bacilul gangrenei gazoase, listeria ); este activă față de leptospire,
treponeme și actinomicete;

 Nu este activă (în general, penicilinele naturale) pe bacilii gram-negativi, bacilul Koch,
ricketsii, virusuri, fungi și protozoare;

 Nu este activă pe stafilococii secretori de beta-lactamază (penicilinază);

 Mecanismul de acțiune

 Nu este pe deplin elucidat;

 Benzilpenicilina acționează toxic degenerativ asupra germenilor microbieni – au efect bactericid

în faza de multiplicare logaritmică (maximum de sinteză a peretelui microbian);
  Penicilinele acționează prin
legarea de unele proteine
membranare specifice,
inhibarea unei enzime
(transpeptidaza) și
activarea unor autolizine
(mureinhidrolaze);

 Penicilinele prezintă o
analogie (asemănare)
structurală cu porțiunea D-
alanil-D-alanină a
transpeptidazei, de care se
leagă covalent;

 Aceasta conduce la inhibiția transpeptidazei și blocarea formării unror legături transversale care
asigură soliditatea peretelui;

 In continuare, sunt activate unele enzime autolitice, care favorizează liza bacteriană și efectul
bactericid;

 Bacilii gram-negativi posedă o membrană fosfolipidică suplimentară, situată la exteriorul

peretelui celular;

 Aceasta acționează ca o barieră, care împiedică pătrunderea penicilinei până la receptorii de pe

membrana citoplasmatică;

 Indicații terapeutice

 Pneumonii, meningită, angine, erizipel, scarlatină, endocardită, peritonite, septicemii, sifilis,

antrax, gangrena gazoasă, tetatos, difterie;

 Este eficace în unele abcese, flegmoane, otite și sinuzite – cu germeni sensibili;

 Este eficace pe unele tulpini de stafilococ;

 Este eficace, în asociere cu streptomicina, în endocardita enterococică;

 Efectele adverse

 Sunt frecvente, în special cele de natură alergică;

 Terenul alergic și astmul bronșic sunt factori favorizanți;

 Pot să apară la persoane cu antecedente alergice (mai frecvent) sau fără antecedente;

 Antigenitatea penicilinelor este cauzată, fie de molecula de antibiotic nemodificată dar, mai ales,
de unii metaboliți, care funcționează ca haptene;
 Ele se leagă covalent de proteinele organismului;

 Determinantul antigenic major = peniciloil-amida - rezultă prin desfacerea inelului beta-

lactamic;

 Peniciloilamida se leagă de proteinele din organism și determină cel mai frecvent sensibilizarea
pacienților;

 Determinanții antigenici minori sunt: benzilpenicilina, acidul penicilanic și acidul peniciloic

(plus alți produși de metabolism);

 Hipersensibilitatea la penicilină este dificil de diagnosticat;

 Testarea cutanată este recomandabilă în toate cazurile de antecedente alergice;

 Se administrează intradermic 0,02 ml din soluția ce conține 100 U.I./ml;

 Dacă rezultatul este negativ, penicilina se poate administra, cu prudență totuși;

 Reacțiile alergice constau mai frecvent în eritem cutanat, urticarie și alte erupții cutanate,
bronhospasm;
 Șocul anafilactic este o manifestare alergică extrem de gravă, cu potențial letal;

 Tratamentul alergiei la penicilină

 1). Sistarea antibioticului;

 2). Antihistaminice: loratadină, desloratadină 10 mg p.o.;

 3). Glucocorticoizi în doze de 100-200-500 mg i.v. (perfuzie i.v.);

 4). Adrenalină: 0,3-0,5 ml i.v. (din soluția 1/10000) sau 0,1-0,3 ml s.c. (1/1000);

 Efectele adverse toxice sunt mai puțin prezente;

 Benzilpenicilina în doze foarte mari, de 20-40-80 mil U.I. i.v./zi, poate produce convulsii;

 Dozele foarte mari pot fi periculoase, fie prin conținutul mare în Na + (în cazul penicilinei G
sodice), fie prin K+ în cantități mari (în cazul penicilinei G potasice);

 Reacția Jarisch-Herxheimer, la începutul tratamentului sifilisului, care consta în febră, frison,

mialgii, cefalee, artralgii;

 Uneori, colaps și evoluție fatală;

 Benzilpenicilina se prezintă sub formă de penicilina G sodică și potasică, flacoane de 400 000 UI,
1 000 000 UI și 5 000 000 UI;

 Dozele sunt de 400 000-800 000 UI pe cale i.m. la fiecare 4-6 ore în infecțiile obișnuite (infecții
streptococice);

 În infecțiile grave precum meningita cu pneumococ, D sunt de 20-40 mil U.I./zi în perfuzie iv,
fracționate la 2-3 ore interval;

 În meningita cu meningococ , D sunt 10-24 mil U.I./zi în perfuzie i.v., timp de 2 săptîmâni;

 În endocardita cu Streptococcus viridans 6-10 mil U.I. + 1 g Streptomicină/zi, timp de 2

săptămâni;

 Fenoximetilpeniclina (penicilinaV) este o penicilină naturală, care se absoarbe bine din intestin
(nu este distrusă se acidul clorhidric din stomac);

 Se administrează pe cale orală, sub formă de sare potasică, în comprimate de 400 000 U.I.;

 Este indicată în infecții mai ușoare, faringite, otite și sinuzite la copii;

 În faringita streptococică și în scarlatină dozele sunt de 800 000 UI la fiecare 6 ore timp de 10
zile;

 Este utilă și profilactic la valvulari, care suferă intervenții stomatologice;

 Feneticilina este tot tot o penicilină activă pe cale orală.

 PENICILINE DE DEPOZIT (RETARD)

 Sunt două medicamente: procainpenicilina (Efitard) și benzatinpenicilina (Moldamin);

 Procainpeniclina este indicată curativ (infecții ușoare) sau profilactic;

 Este eficace în uretrita gonococică necomplicată pe cale im;

 Este potențial alergenă, atât prin penicilina G, cât și prin procaină (240 mg la fiecare 600 000UI);

 PENICILINE DE DEPOZIT (RETARD)

 Sunt două medicamente: procainpenicilina (Efitard) și benzatinpenicilina (Moldamin);

 Procainpeniclina este indicată curativ (infecții ușoare) sau profilactic;

 Este eficace în uretrita gonococică necomplicată pe cale im;

 Este potențial alergenă, atât prin penicilina G, cât și prin procaină (240 mg la fiecare 600 000UI);

 B).PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE

 Sunt peniciline derivate ale acidului 6-aminopenicilanic.

 Sunt active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ;

 Se mai numesc peniciline de tip M pentru că primul reprezentant a fost meticilina;

 Meticilina nu se mai folosește deoarece produce nefrită interstițială;

 1.Oxacilina

 Prezintă două avantaje față de benzilpenicilină:

 1). se poate administra și pe cale orală ;

 2). rezistă la acțiunea penicilinazelor secretate de germenii microbieni;

 Spectrul de acțiune este asemănător cu al penicilinelor naturale.

 Este activă și pe germeni care secretă beta-lactamază;

 Indicații terapeutice

 Pneumonii,

 Bronhopneumonii,

 Abcese pulmonare;

 Osteomielită;
 Endocardite;

 Furunculoză, plăgi infectate, infecții mixte;

 Efecte adverse

 Tuburări digestive precum greață, vărsături și diaree.

 Uneori rezistență încrucișată cu alte peniciline antistafilococice.

 Se impune prudență la nou-născuți, sugari și copii și în caz de suferințe hepatice;

 Este contraindicată la gravide în primele 4 luni de sarcină;

 Oxacilina se poate administra pe cale orală sau pe cale parenterală (im sau iv);

 Dozele pe cale orală sunt de 250-500 mg la 6 ore la adult și 100-300 mg/kg/zi la copii;

 2.Cloxacilina

 Are o absorbție digestivă mai bună și un efect mai puternic asupra germenilor penicilinazo-
secretori;

 Este indicată în infecții stafilococice pulmonare, stafilococii cutanate, arsuri suprainfectate;

 Efectele adverse constau în tulburări digestive, reacții alergice, suprainfecții cu ciuperci;

 Este contraindicată în caz de hipersensibilitate sau alergii la peniciline și cefalosporine, în caz de

nefropatii, hepatopatii și la nou-născuți;

 Se poate administra pe cale orală și pe cale parenterală (im);

 Dozele la adult sunt similare cu cele ale oxacilinei.

 La copii doza este de 50 mg/kg/zi;

 3.Dicloxacilina

 Are proprietăți similare oxacilinei și cloxacilinei;

 Se poate administra pe cale orală sau parenterală;

 4.Flucloxacilina

 Are proprietăți similare cu oxacilina;

 5.Nafcilina

 Absorbția pe cale digestivă este incompletă.

 De aceea se preferă calea parenterală, im sau în perfuzie iv;

  Este foarte activă pe Stafilococul aureu penicilinazo-secretor;

C).PENICLINE CU SPECTRU LĂRGIT

- Sunt tot peniciline de semisinteză.Sunt active mai ales pe bacilii gram-negativi;

- Se mai numesc aminopeniciline ;

- Cele mai importante sunt ampicilina și amoxicilina;

1.Ampicilina

- Se absoarbe foarte bine pe cale orală însă absorbția este relativ lentă;

- Are o bună distribuție tisulară.

- S e elimină pe cale renală și biliară;

- Spectrul de acțiune este unul lărgit,

- Ceea ce înseamnă că este activă pe

- Cocii gram-pozitiv și gram-negativ și pe

- Bacilii gram-pozitiv și gram-negativ;

- Sunt sensibili streptococii beta-hemolitici de grup A, streptococul viridans, enterococul,

pneumococcul;

- Gonococcul și meningococul;

- Este activă pe bacilul cărbunos, clostridii, Bordetella, Salmonella, Shigella, Brucella și

Hemophillus influenzae;

- Germenii gram-pozitivi sunt mai puțin sensibili în comparație cu benzilpenicilina;

- Ampicilina este activă și pe unele tulpini de Escherichia coli;

- Indicații terapeutice

- Infecții urinare acute cu colibacili, enterococ, proteus;

- Cistite, pielonefrite;

- Infecții intestinale, colecistite, angiocolite;

- Bronșite cronice, bronșiectazii;

- Abcese, flegmoane, furunculi, infecții chirurgicale, piodermii;

- Sterilizarea purtătorilor de bacili tifici, în doze de 75-100 mg/kg/zi, timp de câteva săptămâni;
 - Este relativ bine tolerată pe cale orală;

Efectele adverse constau îndeosebi în manifestări alergice comune penicilinelor;

Poate să producă suprainfecții cu candida;

- Este contraindicată în infecțiile cu germeni rezistenți, la persoanele cu alergie la peniciline și la

gravide în primele 4 luni de sarcină;

- Ampicilina se poate administra pe cale orală sau parenterală;

- Dozele la adult sunt de 2-6 g/zi pe cale orală, fracționate la 6 ore;

- La copii doza este de 100 mg/kg/zi;

- Ampicilina se poate asocia cu un inhibitor de beta-lactamază, denumit sulbactam;

Ampicilină + Sulbactam = Sultamicilina: pe cale im/iv;

- Proporțiile sunt : 250/500 mg, 500/1000 mg și 1000/2000 mg sulbactam/ampicilină;

Bacampicilina este o proampicilină. Este inactivă până după absorbție și metabolizare. Prin hidroliză
eliberează ampicilină;

2.Amoxicilina

- Are structura asemănătoare cu a ampicilinei;

- Se absoarbe foarte bine din tubul digestiv și realizează concentrații crescute în urină, fiind foarte
eficace în infecțiile urinare;

- Are spectrul de acțiune și indicațiile ampicilinei;

- Asocierea cu un inhibitor de beta-lactamază dă naștere la un compus cu proprietăți antibacteriene

marcate;

Amoxicilina + Clavulanat de potasiu = Augmentin, Amoksiklav;

- Amoxicilină 300 mg, 500 mg și 875 mg + Calvulanat de potasiu 75 mg, 125 mg și 125 mg /un cp;
sirop 312 mg/5 ml; flacoane injectabile de 600 mg (500 mg + 100 mg) și de 1200 mg (1000 mg +
200 mg);

- Dozele se stabilesc în funcție de severitatea infecției. De obicei un comprimat de 375 mg (250

mg/125 mg) la fiecare 8 ore;

D).PENICILINE ACTIVE FAȚĂ DE PSEUDOMONAS

- Sunt antibiotice active pe bacterii gram-pozitive și pe foarte mulți germeni gram-negativi;

- Sunt active mai ales față de bacilul piocianic sau Pseudomonas aeruginosa;
 - Bacilul piocianic este cauza unor infecții intraspitalicești foarte grave, infecții la pacienții cu
arsuri pe mari suprafețe, infecții la pacienții cu imunitatea compromisă (cei care urmează
chimioterapie anticanceroasă);

Se împart în două clase: carboxipenicline (carbenicilina și ticarcilina) și ureidopeniciline

(azlocilina,mezlocilina și piperacilina);

1.Carbenicilina

- Este foarte activă pe germenii gram-negativi.

- Nu se absoarbe pe cale orală;

- Sunt sensibile majoritatea tulpinilor de Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Proteus,

Escherichia coli;

- Indicații terapeutice

- infecții în sfera genitală și urinară, artrite piogene, arsuri infectate, septicemii, meningite și
infecții cu etiologie multiplă, inclusiv cu anerobi, intra-abdominale sau ginecologice;

- Indicația principală este tratamentul infecțiilor cu Pseudomonas ;

- Dozele sunt de 100-600mg/kg/zi pe cale im sau în perfuzie iv;

- În infecțiile sistemice grave sau în cele cu anaerobi dozele sunt de 20-40 g/zi fracționate la 4-8
ore;

- În infecțiile grave cu Pseudomonas se asociază cu gentamicina 5-7 mg/kg/zi im;

- Efecte adverse: manifestări alergice cutanate.

- În doze mari are acțiune antiagregantă plachetară și prelungesc timpul de sângerare.

- De asemenea afectează ficatul și rinichiul (nefrită interstițială) și produce convulsii;

2.Ticarcilina

Este mai potentă decât carbenicilina;

Indicații terapeutice: septicemii, infecții ale pielii și țesuturilor moi, infecții urinare cu germeni
sensibili, infecții cu Pseudomonas,enterococ și germeni anaerobi, infecții respiratorii;

- Se administrează în perfuzie iv 3 g la fiecare 4 ore sau 4 g la fiecare 6 ore;

Efectele adverse sunt cele comune penicilinelor.În doze mari produce convulsii;

- În asociere cu clavulanatul de potasiu este activă pe germenii penicilinazo-secretori.

Asocierea este utilă în infecții nozocomiale, infecții ale oaselor și articulațiilor, infecții severe ale pielii și
țesuturilor moi, infecții urinare, intraabdominale și ginecologice;
 - În infecții la cei cu
imunitatea deprimată, ca și
în infecții cu Pseudomonas,
este eficace în asociere cu
un aminoglicozid
(gentamicina);

3.Piperacilina

- Derivat piperazinic al
ampicilinei;

- Are proprietăți similare

carbenicilinei și ticarcilinei;

- Are un spectru sililar

carbenicilinei dar potența este superioară;

- Este mai activă față de Pseudomonas, enterococi și Klebsiella;

- Indicații terapeutice

- infecții ale pielii și țesuturilor moi, infecții intraabdominale și ginecologice, infecții ale oaselor
și articulațiilor, infecții gonococice;

- Dozele sunt de 125-300 mg/kg/zi pe cale im, fracționat la 4-6 ore;

- Asocierea cu tazobactam este foarte activă asupra germenilor secretori de beta-lactamază.

- Piperacilina/Tazobactam: 2 g/250 mg, 3 g/375 mg sau 4 g/500 mg;

- Este foarte eficace în infecțiile cu Pseudomonas și la cei cu imunitatea deprimată în asociere cu

un aminoglicozid;

5.Azlocilina

- Este similară piperacilinei;

- Este indicată în infecții grave cu Pseudomonas,septicemii cu germeni gram-negativi,infecții

urinare,infecții pulmonare și la cei cu neutropenie și imunitate compromisă;

- Este foarte eficace în asociere cu un aminoglicozid;

E).PENICILINE ACTIVE FAȚĂ DE ENTEROBACTERIACEAE

1.Mecilinamul

- Are un spectru relativ îngust fiind activ pe bacterii gram-negative mai ales

Escherichia coli, Enterobacter, Salmonella, Shigella, Klebsiella etc;

 - Este utilă asocierea cu alte antibiotice beta-lactamice. Acțiunea este sinergică;

- Este indicat în infecțiile urinare cu germeni sensibili;

- Se administrează în doze de 5-10 mg/kg la fiecare 6-8 ore pe cale im sau în perfuzie iv;

2.Pivmecilinamul

- Este un ester al mecilinamului;

- Prin hidroliză eliberează mecilinam în organism;

- Este indicat în infecții urinare și în salmoneloze.

CEFALOSPORINELE

- Sunt antibiotice din care fac parte din familia beta-lactaminelor;

- Structura chimică este asemănătoare cu a penicilinelor;

Nucleul de bază este acidul 7-aminocefalosporanic;

- Cefamicinele sunt compuși naturali sau de semisinteză. Au în plus o grupare metoxi- în poziția 7;

- Oxacefalosporinele sunt compuși de semisinteză. Au un atom de oxigen în locul S din poziția 1;

- Carbacefemele au o grupare metilen în poziția 7;

Toți acești compuși sunt reuniți sub denumirea de cefalosporine sau cefeme;

Cefalosporinele naturale au efect antimicrobian redus;

- Prin diverse substituții la nivelul celor doi radicali R 1 și R2 rezultă compuşi cu acţiune
antibacteriană mai mare de cîteva sute de ori şi cu toxicitate scăzută;

- Cefalosporinele se clasifică în două moduri:

I.După calea de administrare

- I.1.Cefalosporine active pe cale orală: cefalexină,cefaclor,cefuroximă axetil;

- I.2.Cefalosporine active pe cale parenterală : cefalotina,

cefamandol, ceftazidimă, cefoperazonă, ceftriaxonă etc.;

II.După criteriul clinico-biologic

- II.1.Cefalosporine de generaţia I-a

- II.2.Cefalosporine de generaţia a-II-a

- II.3.Cefalosporine de generaţia a-III-a

 - II.4.Cefalosporine de generaţia a-IV-a

Cefalosporinele acţionează bactericid printr-un mecanism similar penicilinelor;

Cefalosporine de generația I-a

Cefadroxil,

Cefazolina,

Cefalexina,

Cefalotina,

Cefapirina și

Cefradina;

- Sunt foarte active asupra cocilor gram-pozitiv : pneumococi, streptococi, stafilococi;

Nu sunt eficace pe tulpinile de stafilococ meticilino-rezistent;

- E.coli, K.pneumoniae și Proteus mirabilis sunt deseori sensibile;

- Sunt puțin active asupra tulpinilor de Ps.aeruginosa, Proteus indol-pozitiv, Enterobacter, Serratia
marcescens, Citrobacter și Acinetobacter;

- Cocii gram-pozitiv anaerobi peptococcus și peptostreptococcus sunt sensibili.

- Nu sunt active asupra Bacteroides fragilis;

- Cefalexina, cefradina și cefadroxilul se absorb variabil din tubul digestiv;

- Realizează concentrații foarte ridicate în urină.

- În majoritatea țesuturilor , concentrațiile sunt mai scăzute decât cele plasmatice;

- Cefalexina și cefradina se dau pe cale orală în doze de 0,25-0,5 g de patru ori pe zi (15-30
mg/kg/zi).

- Cefadroxilul 0,5-1 g de două ori pe zi;

- Se excretă mai ales prin filtrare glomerulară și secreție tubulară;

- Probenecidul inhibă secreția tubulară și poate astfel asigura concentrații plasmatice crescute;

- În caz de insuficiență renală dozele trebuiesc reduse;

- Cefazolina este singura cefalosporină parenterală în uz din această generație;

- Dozele sunt 0,5-2 g iv la fiecare 8 ore.

 - Se poate administra și im;

- În caz de alterare a funcției renale se vor reduce dozele;

Indicații terapeutice

- Deși au un spectru antibacterian larg și o toxicitate redusă se folosesc rareori ca medicație de

primă alegere;

- Cele orale sunt indicate în infecții de tract urinar, celulite și abcese ale țesuturilor moi de etiologie
stafilococică sau streptococică;

- Cefazolina este un antibiotic de ales pentru profilaxia infecțiilor chirurgicale;

- Cefazolina este de ales in infecții cu K.pneumoniae, infecții streptococice sau stafilococice la

persoane cu istoric de alergie la penicilină;

- Nu pătrunde în LCR și nu este indicată în meningită;

- Poate fi alternativă la penicilinele antistafilococice la pacienții alergici la penicilină;

Cefalosporine de generația a-II-a

Cefaclorul,

Cefamandolul,

Cefonicidul,

Cefuroxima,

Cefprozilul,

Loracarbeful și

Ceforanidul;

- Fac parte și câțiva compuși cu asemănări structurale cefamicinelor: cefoxitina, cefotetanul și

cefmetazolul. Sunt active pe anaerobi;

- Reprezintă un grup eterogen.

- Prezintă deosebiri foarte mari cu privire la activitate, farmacocinetică și toxicitate;

- Sunt active pe germenii sensibili la cele de generația I-a;

- În plus asigură și o acoperire largă pe germenii gram-negativi;

- Sunt active pe tulpinile de Klebsiella rezistente la cefalotină;

 - Cefamandolul, cefaclorul, cefuroxima, cefonicidul și ceforanidul sunt eficace pe H.influenzae dar
nu pe Serratia sau B.fragilis;

- În schimb,cefotetanul,cefoxitina și cefmetazolul sunt active pe B.fragilis și unele tulpini de

Serratia și mai puțin pe H.influenzae;

- Nu sunt active pe enterococi și Ps.aeruginosa;

- Nu sunt indicate în infecțiile cu enterobacter, chiar dacă in vitro unele specii de enterobacter sunt
sensibile .

- Se selectează repede rezistență prin secreția de beta-lactamază, mediată cromozomal;

Farmacocinetică.Doze.

- Cefaclorul,cefuroxima axetil și loracarbeful sunt eficace pe cale orală;

- Dozele sunt de 10-15 mg/kg/zi,fracționate în 2-4 doze la adult.

- La copii dozele sunt 20-40 mg/kg/zi, maximum 1 g/zi;

- Majoritatea nu sunt eficace asupra pneumococilor rezistenți la penicilină (cu excepția

cefuroximei axetil);

- Cefaclorul este extrem de sensibil la beta-lactamază consecutiv și eficacitatea este foarte slabă;

- Pentru cele injectabile se preferă calea iv.

- Injecția im este dureroasă;

- Dozele și intervalul dintre acestea variază cu fiecare compus;

Toate se elimină renal iar dozele vor fi reduse în caz de afectare renală;

Indicații terapeutice

- Infecții respiratorii (bronșite, pneumonii), sinuzite, otite – provocate de germeni care secretă
penicilinază cum ar fi H.influenzae, Moraxella catarrhalis;

- Peritonite cu etiologie multiplă, inclusiv anaerobi (B.fragilis) – cefoxitin, cefotetan și cefmetazol;

- Cefuroxima – pneumonii cu H.influenzae și K.pneumoniae (germeni secretori de penicilinază) și

pneumococi penicilino-rezistenți;

- Cefuroxima este puțin eficace în meningite deși traversează bariera HE;

- Cefalosporine de generația a-III-a

- Cefoperazona,

- Cefotaxima,
 - Ceftazidima,

- Ceftizoxima,

- Ceftriaxona,

- Cefixima,

- Cefpodoxima proxetil,

- Cefdinir,

- Cefditoren pivoxil,

- Ceftibuten și

- Moxalactam

- Acoperă un spectru mare de germeni gram-negativ

- Pătrund în LCR;

- Sunt active pe Citrobacter,S.marcescens și Providencia – deși se pot selecta tulpini care secretă
cefalosporinază;

- Sunt eficace pe tulpini de Hemophillus și Neisseria care secretă beta-lactamază;

- Singurele eficace asupra Ps.aeruginosa sunt cefoperazona și ceftazidima;

- Unele tulpini de Serratia, Providencia și Citrobacter secretă cefalosporinază și astfel devin

rezistente;

- Ceftizoxima și moxalactamul sunt eficace pe B.fragilis;

- Cîteva sunt active pe cale orală – cefixima, cefdinir, ceftibutenul;

Farmacocinetică.Doze

- Pătrund foarte bine în lichidele și țesuturile organismului;

- Realizează concentrații ridicate în LCR (cu excepția cefoperazonei),

- Sunt eficace pe foarte mulți germeni microbieni,inclusiv gram-negativi cu excepția Ps.aeruginosa

(în caz de meningită);

- Au un T1/2 variabil iar intervalul dintre doze diferă;

- Ceftriaxona (Rocephin) are un T1/2 de 7-8 ore.

- Se poate injecta o singură dată în 24 de ore în doze de 15-50 mg/kg/zi.

 - O doză de 1 g/zi este suficientă pentru multe infecții grave.În caz de meningită doza este de 4
g/zi;

- Cefoperazona (Cefobid) are T1/2 de 2 ore.

- Se administrează în doze de 25-100 mg/kg/zi fracționate la 8-12 ore interval;

Celelalte cefalosporine din generația a-III-a au un T1/2 de cca 1 oră iar dozele sunt cuprinse între 2-12
g/zi, fracționate la 6-8 ore, în funcție de severitatea infecției;

Cefoperazona și ceftriaxona se excretă mai ales pe cale biliară (nu este nevoie să reducem dozele în caz
de suferință renală);

Indicații terapeutice

- Sunt indicate în foarte multe infecții grave;

- Totuși,tulpinile care secretă diverse beta-lactamaze pot fi insensibile;

- Vor fi evitate în infecțiile cu enterobacter.

- Rezistența se instalează repede (chiar dacă in vitro aceste tulpini sunt sensibile);

- Ceftriaxona și cefotaxima – meningite cu pneumococi și meningococi, H.influenzae, bacili

gram-negativi.

- Nu sunt indicate în meningita cu L. monocytogenes;

- Ceftriaxona și cefotaxima sunt cele mai eficace cefalosporine asupra tulpinilor de pneumococi
rezistente la penicilină.

- Sunt indicate ca terapie empirică în cazul infecțiilor pneumococice;

- Meningitele cu tulpini de pneumococ puternic rezistente la penicilină necesită asocierea

vancomicinei;

- Sunt indicate în infecții severe, sepsis de etiologie neprecizată – ca terapie empirică;

- La pacienți cu imunitatea deprimată sunt recomandate asocierea cu aminoglicozide;

- Septicemii, meningite, infecții osteo-articulare, penumonii, infecții urinare și ginecologice –

mai ales cele cu germeni G-negativi;

- Profilaxia infecțiilor în chirurgia cardiacă și osteoarticulară;

Cefalosporine de generația a-IV-a

Cefepima este principalul reprezentant al acestei clase;

- Este mult mai rezistentă la beta-lactamaze;

 - Este foarte activă pe Enterobacteriaceae, Ps.aeruginosa, Stafilococcus aureus, Streptococcus
pneumoniae;

- Sunt foarte sensibile Hemophillus și Neisseria;

- Pătrunde foarte bine în LCR;

- Are un profil farmacocinetic similar cu al ceftazidimei.

- Se elimină pe cale renală, are un T1/2 = 2 ore;

- Este eficace, spre deosebire de ceftazidimă, pe streptococi-penicilino-rezistenți și în infecțiile cu

enterobacter;

- Pentru alte indicații este similară cefalosporinelor de generația a-III-a;

- Infecții intraspitalicești, infecții cu bacili gram-negativi, bacterii gram-pozitive și cu

Ps.aeruginosa (în acest caz se asociază cu aminoglicozide);

Efectele adverse ale cefalosporinelor

- Majoritatea constau în reacții alergice = reacții de hipersensibilitate similare penicilinelor:

anafilaxia, febră, erupții cutanate, nefrita, granulocitopenie și anemie hemolitică;

- Alergia încrucișată între peniciline și cefalosporine este posibilă (5-10%);

- Pacienții cu antecedente de șoc anafilactic la penicilină nu vor primi cefalosporine;

- Toxicitatea se manifestă prin nefrită interstițială și chiar necroză tubulară – pentru aceste motive
cefaloridina a fost retrasă de pe piață;

- Fenomene de dismicrobism si suprainfecții cu enterococi, candida și colită pseudomembranoasă,

hipovitaminoză K ( generația a –III-a);

- Hipoprtrombinemie și sângerări (cefamandol, cefotetan, cefoperazona);

- Reacții de tip disulfiram (alcoolul va fi evitat pe durata tratamentului) mai ales în cazul celor care
conțin un nucleu metil-tio-tetrazolic – tot acestea produc și hipoprotrombinemie;

- Iritație și durere locală în cazul injecțiilor im și tromboflebită în cazul injecțiilor iv;

MONOBACTAMII

- Au o structură monociclică și conțin un inel monociclic beta-lactamic;

- Au rezistență față de beta-lactamazele induse de germenii G-negativi;

- Sunt activi pe germenii gram-negativi, inclusiv pe tulpini de Serratia și Pseudomonas;

- Nu sunt eficace pe bacteriile gram-pozitive sau pe anaerobi;

 - Aztreonamul este singurul antibiotic din această grupă.

- Se extrage din Chromobacterium violaceum;

- Are un spectru antimicrobian asemănător cu aminoglicozidele;

- Este indicat în meningite, septicemii, peritonite, pielonefrite cu bacili gram-negativi;

- Se administrează pe cale iv 1-2 g la fiecare 8-12 ore;

- Este bine tolerat și de pacienții alergici la penicilină;

CARBAPENEMII

- Sunt antibiotice asemănătoare celor beta-lactamice.

- Imipenemul este un derivat de tienamicină ,care se obține din Streptomyces cattleya;

- Cele mai importante sunt imipenemul, ertapenemul și meropenemul;

1.Imipenemul este activ pe germenii G-pozitivi (pneumococ,streptococ și stafilococ),G-negativi (inclusiv

Ps.aeruginosa) și pe anaerobi;

- Imipenemul este inactivat de dehidropeptidază, o enzimă din tubii renali;

- Din acest motiv în clinică se folosește împreună cu un inhibitor al acestei enzime – cilastatinul -
în cantități egale (250/250 mg sau 500/500 mg);

- Preparatele comerciale se numesc Tienam ,Primaxin ;

- Combinația imipenem + cilastatin este foarte eficace în:

- Infecții respiratorii (pneumonii,bronhopneumonii),

- Infecții ale tractului urinar,

- Infectii intraabdominale,ginecologice,ale pielii și țesuturilor moi,

- Infecții ale oaselor și articulațiilor,septicemii;

- Se impune prudență în folosirea combinației în terapia empirică a infecțiilor grave la pacienți

care au primit recent antibiotice beta-lactamice .

- Există riscul unor infecții grave cu germeni rezistenți la cefalosporine și/sau penicline;

2.Meropenemul este similar imipenemului;

- Este mult mai activ asupra germenilor G-negativi aerobi și mai puțin pe germenii G-pozitivi.

- Nu necesită asocierea cu inhibitorul dehidropeptidazei ;

3.Ertapenemul (Invanz) diferă față de imipenem și meropenem prin T1/2 plasmatic foarte mare.
- Este suficientă o singură doză pe 24 de ore;

- Este mai puțin eficace față de Ps.aeruginosa și Acinetobacter;

- Este foarte eficace pe germeni G-pozitivi,Enterobacteriaceae și anaerobi .

- De aceea este foarte util în infecții intraabdominale și pelviene (peritonite, infecții ginecologice);

- Carbapenemele pătrund bine în țesuturile și lichidele organismului,inclusiv în LCR;

- Imipenemul și meropenemul sunt indicate în infecții cu tulpini de Ps.aeruginosa rezistente la

alte antibiotice și în infecțiile cu etiologie mixtă (anaerobi + aerobi).

- Ertapenemul nu este suficient de activ pe Ps.aeruginosa;

- Efectele adverse (mai ales pentru imipenem) : greață,vomă,diaree,erupții cutanate și reacții la

locul injecției;

- La cei cu insuficiență renală imipenemul poate cauza convulsii.

- Ertapenemul și meropenemul mai puțin;

- Pacienții alergici la penicilină pot să fie alergici și la carbapenemi;

- INHIBITORII DE BETA-LACTAMAZĂ

- Sunt 3 substanțe (acidul calvulanic, sulbactamul și tazobactamul) cu structură asemănătoare

nucleului beta-lactamic;

- Au slabă acțiune antibacteriană;

- În schimb, posedă acțiune intensă asupra unor beta-lactamaze;

- Sunt foarte active pe beta-lactamazele mediate plasmidic, care hidrolizează ceftazidima și

cefotaxima;

- Sunt eficace pe enzimele secretate de stafilococi, H.influenza, N.gonorrhoeae, Salmonella,

Shigella, E.coli și K.pneumoniae;

- Sunt inactivi asupra beta-lactamazelor mediate cromozomial, induse de bacilii G-negativi

(Enterobacter, Acinetobacter și Citrobacter) sub tratament cu cefalosporine de generația a-II-a și
a-III-a;

- Între cei 3 inhibitori există diferențe minime în ce privește farmacologia, potența, stabilitatea și
activitatea – semnificația clinică minoră;

- Sunt disponibile în diverse combinații, cu penicilinele specifice;

- Amoxicilină + Clavulanat de potasiu;

- Ampicilină + Sulbactam;
- Piperacilină + Tazobactam;

- Ticarcilină + Clavulanat de potasiu;

- Combinațiile de peniciline și inhibitori de beta-lactamază sunt indicate în terapia empirică a

multor infecții;

- Infecții cu etiologie mixtă (aerobă și anaerobă) precum cele intraabdominale (peritonite) și

infecții la pacienți
cu imunitatea
compromisă;

 ALTE
ANTIBIOTICE
CARE ACȚIONEAZĂ PE PERETELE MICROBIAN

 Vancomicina, teicoplannina, daptomicina, fosfomicina, bacitracina și cicloserina;

 1.Vancomicina

 Se extrage din Streptomyces orientalis;

 Este activă aproape exclusiv asupra bacteriilor G-pozitive, îndeosebi pe stafilococi;

 Este o glicopeptidă triciclică hidrosolubilă cu GM =1500;

 Vancomicina inhibă sinteza peretelui microbian.

 Se leagă de porțiunea terminală D-Ala-D-Ala din structura peptidoglicanului.

 Mai departe este inhibată transglicozilaza, alungirea peptidoglicanului și formarea de legături

transversale.

 Peptidoglicanul devine mai slab iar celula bacteriană mai sensibilă.

  Lezarea membranei celulare
contribuie și ea la efectul
antibacterian;

 Vancomicina este bactericidă

pentru bacteriile G-pozitive,
în concentrații de 0,5-10
mcg/ml;

 Majoritatea stafilococilor
patogeni, inclusiv cei
penicilinazo-secretori și cei
meticilino- și nafcilino-
rezistenți sunt omorâți la
concentrații de 2 mcg/ml sau
mai puțin;

 Este activă mai ales asupra

celulelor care se multiplică
intens;

 Se absoarbe slab din tubul digestiv;

 Pe cale orală se folosește doar în caz de enterocolită cu Cl.difficile după terapia antibiotică
excesivă;

 De regulă se administrează pe cale iv;

 Se distribuie pe larg în organism, realizează concentrații ridicate în LCR;

 Se elimină 90% prin filtrare glomerulară, iar în cazul insuficienței reanale concentrațiile
plasmatice cresc foarte mult;

 Indicații terapeutice

 Sepsisul (septicemiile) și endocardita produse de stafilococi meticilino-rezistenți;

 Endocardita cu enterococ – Vancomicină + Gentamicină la cei cu alergie la penicilină;

 Vancomicina + Cefotaxima/Ceftriaxona/Rifampicina în meningita produsă de pneumococi

(cu tulpini extrem de rezistente la penicilină);

 Doza este 1 g i.v. la fiecare 12 ore.

 La copii 40 mg/kg/zi, fracționată în 3-4 doze;

 Pe cale orală (colita cu Cl. difficile) 0,125 – 0,250 g la fiecare 6 ore;

 Deoarece apar foarte repede tulpini de enterococi rezistente la vancomicină se preferă inițierea
terapiei cu Metronidazol;

 Vancomicina rămâne pentru cazurile refractare;

 Efectele adverse sunt minore și apar în 10 % din cazuri;

 Ele constau în flebită la locul injecției, febră, frison;

 Crește riscul de ototoxicitate și nefrotoxicitate în caz de asociere cu aminoglicozide;

 Sindromul omului roșu (red man syndrome) sau al gâtului roșu (red neck syndrome) –
înroșirea toracelui, gâtului și capului, datorate eliberării de histamină;

 Se previne prin prelungirea perioadei de perfuzie iv;

 2. Teicoplanina

 Este un antibiotic glicopeptidic cu mecanism de acțiune și spectru antibacterian foarte asemănător

vancomicinei;

 Are un T1/2 lung (45-70 ore), fiind suficientă o singură doză/24 de ore.

 Poate fi injectată im sau iv;

 Este folosită doar în Europa;

 În SUA nu este aprobată;

 3.Daptomicina

 Este obținută din Streptomyces roseosporus;

 Mecanismul de acțiune nu se cunoaște precis – posibil că favorizează efluxul de K + din celula

bacteriană, urmat de moartea acestora;

 Spectrul de acțiune este similar vancomicinei;

 Are și câteva aspecte particulare:

 Efectul bactericid este mult mai intens in vitro;

 Este activă și pe tulpinile rezistente de enterococi și moderat rezistente de S. aureu;

 Dozele sunt de 4 mg/kg/zi în infecțiile pielii și a țesuturilor moi si 6 mg/kg/zi în endocardite și

bacteriemii – în doză unică/zi;

 Eficacitatea clinică este similară vancomicinei;

 Poate produce o miopatie iar surfactantul pulmonar exercită un efect antagonist (nu va fi folosită
în pneumonie);
 4.Fosfomicina

 Sub formă de fosfomicină trometamol inhibă sinteza peretelui micobian în etapele inițiale ale
acestei sinteze;

 Inhibă enolpiruvat transferaza, care asigură sinteza acidului UDP-N-acetil muramic, precursor
al acidului N-acetilmuramic;

 Este activă pe germenii G-pozitivi și G-negativi;

 Se poate folosi pe cale orală sau parenterală;

 După o doză de 2 g pe cale orală concentrațiile plasmatice maxime sunt de 10 mcg/ml;

 Se excretă major pe cale renală;

 Realizează concentrații crescute la acest nivel;

 Este indicată în doză unică de 3 g pe cale orală în infecțiile urinare joase necomplicate la femei;

 Se poate folosi în sarcină (pare a fi sigur);

 5.Bacitracina

 Este un amestec de polipeptide ciclice obținute din Bacillus subtilis;

 Împiedică sinteza peretelui microbian prin inhibiția unui transportor lipidic;

 Este foarte activă pe germenii G-pozitivi.

 Nu prezintă rezistență încrucișată cu alte antimicrobiene;

 Este extrem de nefrotoxică pe cale sistemică;

 De aceea se folosește numai topic iar aplicarea topică exercită o acțiune antibacteriană locală;

 Sub formă de unguent 500 U/g, deseori în asociere cu polimixine sau neomicină, este indicată în
infecții cutanate, infecții oculare, plăgi infectate;

 Se poate folosi și sub formă de soluție 100-200 U/ml pentru irigarea plăgilor, articulațiilor sau a
cavității pleurale;

 6.Cicloserina

 Este produsă de Streptomyces orchidaceus;

 Este foarte hidro-solubilă și instabilă la pH acid;

 Inhibă multe bacterii G-pozitive și G-negative;

 Este indicată aproape exclusiv în cazurile de tuberculoză produsă de tulpini de Mycobacterium
tuberculosis rezistente la medicamentele de primă linie;

 Inhibă o enzimă alanin-racemaza care transformă L-alanina în D-alanina;

 In continuare, este inhibată încorporarea D-alaninei în polimerul peptidoglicanic;

 Inhibă și D-alanil-D-alanin-ligaza;

 Se distribuie pe larg în țesuturi,se elimină în mare parte sub formă activă pe cale renală;

 Dozele sunt de 0,5-1 g/zi,fracționat în 2-3 doze;

 Toxicitatea nervos-centrală a cicloserinei se manifestă prin dureri de cap, tremor, psihoze acute și
convulsii;

 Aceste efecte pot fi evitate dacă dozele zilnice se mențin sub 0,75 g;

 Pentru a transforma concentatiile unor soluții în unități gravimetrice (gram, milligram,

microgram), aplicăm regula de 3 simple.
 Exemple:
 1). Dopamina se găsește de obicei în fiole de 10 ml (Dopamină 0, 5%)
 0, 5% înseamnă 0, 5 g la 100 ml
 Deci, dacă la 100 ml………………0, 5 g (500 mg)
 La 10 ml……………….. X mg
 X = (500 x 10)/100 = 50 mg/fiolă (10 ml) sau 5 mg /1 ml
 2). Adrenalina se găsește în fiole de 1 ml 1:1000 sau 0, 1% (Adrenalină 1:1000)
 0, 1% înseamnă 0,1 g la 100 ml
 Deci, dacă la 100 ml……………..0, 1 g (100 mg)
 La 1 ml…………………X mg
 X = (100 x 1)/100 = 1 mg (1000 mcg)/1 ml
 3). Papaverina 4%, fiole de 2 ml
 4% înseamnă 4 g la 100 ml
 Deci, dacă la 100 ml…………….4 g (4000 mg)
 La 2 ml………………..X mg
 X = (4000 x 2)/100 = 80 mg/fiolă (2 ml) sau 40 mg/1 ml
 4). Glucoza 33%, fiole de 10 ml
 33% înseamnă 33 g la 100 ml
 Deci, dacă la 100 ml……………….33 g (33000 mg)
 La 10 ml………………..X mg
 X = (33000 x 10)/100 = 3300 mg (3, 3 g)/10 ml (o fiolă)
 5. Izoprenalina se prezintă sub formă de fiole de 1 ml 0, 2:1000 (0, 02%)
 0, 02% înseamnă 0, 02 g (20 mg) la 100 ml
 Deci, dacă la 100 ml…………………0, 2 g (20 mg)
 La 1 ml……………………..X mg
 X = (20 x 1)/100 = 20/100 = 0, 2 mg (200 mcg)/1 ml
 6. Metamizol sodic (Algocalmin) se prezintă sub formă de fiole de 2 ml 50%
 50% înseamnă 50 g la 100 ml
 Deci, dacă la 100 ml………………………50 g (50000 mg)
 La 2 ml…………………………..X g (mg)
 X = (50 g x 2)/100 = 1 g (1000 mg)/ fiolă (2 ml) sau 500 mg/1 ml)
 Regulă generală: pentru a afla cantitatea de medicament (în mg/ml) dintr-o soluție, vom înmulți
procentul cu 10. Conform acestei reguli, avem următoarele situații (exemple):
 1% înseamnă 10 mg/ml
 4% înseamnă 40 mg/ml

 0, 5% înseamnă 5 mg/ml
 0, 1% înseamnă 1 mg/ml
 0,02% înseamnă 0,2 mg (200 mcg)/ml