Sunteți pe pagina 1din 48

LEUCEMIILE ACUTE

Leucemiile acute (LA)


Grup de afectiuni caracterizate prin
proliferarea clonala de celule imature (blastice)
n mduv i teritoriile extramedulare.
In mod normal blastii lipsesc din sangele periferic si
sunt <5% in maduva
Criteriul citologic de LA: >20% blasti in maduva

Proliferarea blastica are ca rezultat supresia


clonelor normale si aparitia sindromului de
insuficienta medulara, exprimat clinic prin
anemie, infectii si hemoragii.

Hematopoieza umana

Celula stem pluripotenta


Celula stem
multipotenta
limfoida

Celula stem
multipotenta
mieloida

Proeritroblast

Megacarioblast

Mieloblast

Eritroblast bazofil

Limfoblast

B. promielocit

N. promielocit

E. promielocit

B. mielocit

N. mielocit

E. mielocit

B. metamielocit

N. metamielocit

E. metamielocit

Monoblast

Promegacarioblast

Eritroblast policromatofil

Eritroblast oxifil

Promonocit

Prolimfocit

Megacariocit
Limfocit mic
Reticulocite

B. nesegmentat

N. nesegmentat

E. nesegmentat

Limfocit T

Trombocite

Eritrocite

Basofil

Mastocit

Neutrofil

Celula NK

Eozinofil

Limfocit B

Monocit

Celula dendritica

Celula dendritica

LA ~ 10% din hemopatiile maligne


Principala cauz de deces prin cancer la cei <35 ani.
Din punct de vedere al originii celulelor blastice, LA
sunt divizate in doua mari categorii:

A. Leucemiile acute limfoblastice (LAL), rezultate


din transformarea maligna a celulei stem limfoide
B. Leucemiile acute mieloide (LAM), rezultate din
transformarea maligna a celulei stem mieloide

LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE


(LAL)
Epidemiologie
Boli rare: incidena este de aproximativ 0,51,5/100.000/an.
LAL este o boala a copilului si adultului tanar.
Este cea mai frecventa malignitate la pacientii <15 ani;
LAL ~ 25% din toate cancerele si 75% din leucemiile
diagnosticate in acest grup de varsta
Frecventa LAL scade apoi treptat; la persoanele in
varsta, LAL este foarte rara.

Etiologie.
Etiologia LAL este necunoscut.
Evenimente prenatale, intrauterine care pot duce la transformarea maligna
(infectii virale??)
S-a observant ca daca un geaman univitelin dezvolta LAL in primul an de viata, sansa
ca celalalt geaman univitelin sa dezvolte LAL in urmatoarele luni se apropie de 100%.

Ipoteza igienei exagerate:


Lipsa contactului cu unele infectii in prima copilarie; contactul ulterior cu aceste infectii
poate declansa un raspuns imun aberant care poate progresa spre malignitate

Factori genetici:
LAL este mai frecventa la copiii cu anomalii congenitale cum ar fi sindromul Down,
neurofibromatoza, ataxia-teleangiectazia, sindromul Li-Fraumeni, sindromul
Klinefelter.

Patogeneza
Anomalii genomice aparute intr-o singura celula stem
limfoida (celula stem leucemica). Aceste mutatii au ca
rezultat:
pierderea capacitatii de diferentiere
cresterea capacitatii de proliferare.

Apare un avantaj de crestere pentru clona leucemica


fata de celulele normale.
LAL necesita probabil mai multe anomalii citogenetice
secventiale:
Cea mai frecventa anomalie intalnita in LAL, translocatia
t(12 ;21), are ca rezultat formarea unei gene hibride (TEL-AML1).
Aceasta anomalie nu este insa capabila per se sa induca
fenotipul leucemic, dar favorizeaza o instabilitate cromozomiala cu
cresterea riscului aparitiei altor anomalii citogenetice si aparitia
fenotipului leucemic.

Tablou clinic
Debutul este de obicei brusc, de obicei prin:
Sindrom anemic: astenie, palpitaii, paloare
Sindrom hemoragipar: petesii, echimoze, hemoragii mucoase
Sindrom infecios: febra de tip septic, pneumonii, etc

Alte simptome i semne frecvent ntalnite:


Dureri osoase, articulare
Semne de leucostaz: tulburri de contien, insuficien
respiratorie, priapism, tromboze i necroze periferice.
Adenopatii, hepatosplenomegalie
Sindrom de compresiune in special mediastinal, in LAL-T
Rar infiltraie cutanat - noduli de culoare roie violacee de la
civa mm la cativa cm - mai frecvent in LAL-T.
Simptome neurologice: sindrom meningeal, paralizii de nervi
cranieni prin infiltrare blastica a SNC: 20% din LAL,
Infiltratul leucemic testicular mai frecvent in LAL a copilului

Date de laborator
Hemograma:
Anemie
Trombocitopenie
Numr de leucocite: crescut, normal sau sczut.

Tabloul sanguin
Prezena de celule imature, nucleolate (blatii) n
procente variabile
Citochimia:
mieloperoxidaza negativa
PAS pozitiva in blocuri

Limfoblast vs. limfocit matur

Blasti limfoizi intr-un caz de LAL


comuna

Blasti vacuolati in maduva unui


caz cu LAL tip B (Burkitt)

Imunofenotipizarea prin citometrie in flux


(flow cytometry): esentiala pentru diagnostic
markeri de linie B (CD10, CD19, CD20, CD22)
markeri de linie T (CD3, CD7)
markeri de celula limfoida nediferentiata (HLADR, TdT)
In unele cazuri - markerul de celula stem, CD34

Medulograma:
De obicei hipercelularitate, mai rar mduv srac
Seriile mieloide normale sunt reduse, uneori practic
inexistente.
Prezena blatilor limfoizi de obicei >20%.

Modificri bio-umorale:
Hiperuricemie, hiper sau hipocalcemie,
hiper/hipofosfatemie, hipoalbuminemie

Anomalii citogenetice.
Anomaliile de numar.
In 30% din cazuri, mai ales la copii, se evidentiaza hiperdiploidie (>47
cromozomi).

Translocatii:
t(12 ;21) - fuziunea genei TEL (sau ETV6) de pe cromozomul 12 cu cu
gena AML1 (RUNX1) de pe cromozomul 21 ducand la o formarea unei
gene hibride (TEL-AML1) - prognostic favorabil.
t(9;22), (Ph1), este intalnita la pana la 15% din cazurile de LAL, in special
de linie B. Translocatia duce, ca si in cazul LMC la fuziunea BCR-ABL.
Punctul de ruptura este de regula diferit de LMC - aparitia proteinei cu
activitate tirozin-kinazica p190 (diferita de cea din LMC, p210).
LAL Ph1 pozitive raspund favorabil la tratamentul cu inhibitori de tirozinkinaze dar prognosticul pe termen lung este defavorabil

t(4;11), t(11;14) sunt asociate cu anomalii ale genei MLL, aflate pe


cromozomul 11 (11q23) prognostic negativ
t(8;14) este specifica pentru LAL B de tip Burkitt prognostic negativ

Clasificarea LAL se face dupa criterii imunofenotipice


LAL de linie B ~ 80% din cazuri
Tip precursor B (pB)
proB - (5% din copii, 10% din adulti) HLA-DR+, TdT+, CD19+, uneori
CD34+
comuna - (65% copii, 50% adulti) HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+
preB (15% copii, 10% adulti) HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+/-,
imunoglobuline M citoplasmatice (cIgM) +

Tip B matur (3% din copii, 5% din adulti) HLA-DR+, CD19+,


CD20+/-, CD10+/-, IgM de suprafata (sIgM) + ; acest subtip se
asociaza cu un aspect citologic de tip Burkitt

LAL de linie T ~ 20% din cazuri


Tip precursor T (1% din copii, 7% din adulti) TdT+, CD3+,
CD7+
Tip T matur (11% din copii, 17% din adulti) TdT+, CD3+,
CD1a+, CD5+

Prognostic
Prognosticul este foarte bun la copii, cu vindecari de 70-80% dupa
chimioterapia conventionala.
La adulti, prognosticul este mult mai sever:
Vindecari 20-30% cu chimioterapia conventionala
Dupa transplant alogenic - vindecari 40-50%

Factori de prognostic negativ:

Leucocitoza peste 40.000/mmc


Imunofenotipul T si B matur (Burkitt)
Prezenta infiltratului SNC
Prezenta t(9;22) si a anomaliilor ce intereseaza cromozomul 11

Factori de prognostic pozitiv:


Imunofenotipul comun si preB

Tratamentul LAL
In leucemiile acute in general, tratamentul este complex, constand
din masuri de ordin suportiv si chimioterapie.
Scopul tratamentului este vindecarea, iar prima etapa o constituie
obinerea remisiunii complete (RC).
RC poate fi definit ca o vindecare aparent (corespunde de regula
cu reducerea de 1000X a numarului de celule leucemice).

Criteriile de RC in LAL sunt:


Lipsa organomegaliilor i adenopatiilor.
n sangele periferic: neutrofile >1500/l, trombocite >100.000/l,
fr blati pe frotiu.
Mai puin de 5% blati n mduva osoas, iar acesti blasti sa nu
fie limfoizi.
Lichid cefalorahidian normal.
Lipsa anomaliilor citogenetice.

Masuri de ordin general si tratament suportiv


(valabile atat pentru LAL cat si pt LAM):
Masuri de igiena:

Izolarea pacientului intr-un salon cu cat mai putine paturi, de preferinta 1 pat.
Mentinerea igienei personale instruire pacient si personal mediu.
Suprimarea periajului dentar. Inlocuirea cu bai de gura si gargarisme
Instalarea unui cateter central in caz ca se preconizeaza chimioterapie agresiva.
In caz de neutropenie sub 1000/l, utilizarea mastilor de catre toti cei care viziteaza
pacientul (inclusiv medici, personal mediu).

Profilaxia hiperuricemiei si a complicatiilor acesteia: allopurinol, alcalinizare.


Antibioterapie :
Profilactica : de obicei de folosesc fuorochinolone (ciprofloxacina, levofloxacina)
asociate cu antifungice (fluconazol, voriconazol, posaconazol).
In caz de neutropenie febrila (neutrofile<1000/mmc, febra peste 38C) se preleveaza
culturi (hemoculturi, urocultura, cultura sputa, etc) si se incepe tratament antibiotic
empiric cu spectru larg urmand ca ulterior sa se modifice antibioterapia in functie de
rezultatul examinarilor bacteriologice si de evolutia pacientului.

Transfuzii :
Masa eritrocitara : Hgb<7g/dl (indicatie relativa)
Masa trombocitara: Tr <10.000/l. In caz ca exista fenomene hemoragice se poate
indica masa trombocitara si la valori mai mari ale trombocitelor.
Masa granulocitara: indicatiile sunt limitate, in caz de neutropenie <500/mmc, cu febra
rezistenta la antibioterapia tintita.
Plasma proaspata congelata (PPC). Este utila in cazul pacientilor care se prezinta cu
coagulare intravasculara diseminata (CID) manifesta (mai rar in cazul LAL, mai
frecvent in LAM, in special in subtipul M3).

Factori de crestere. In neutropenii severe (<500/mmc): G-CSF sau GM-CSF

Chimioterapia
Scheme de polichimioterapie: antracicline + alcaloizi de vinca rosea +
corticoizi + antimetabolii + ageni alchilani - n diverse doze i ritmuri.
Exist protocoale diferite pentru copii i aduli
adulii necesita doze mai mari de chimioterapie, avnd n vedere prognosticul
mai defavorabil.

Etapele chimioterapiei in LAL:


Inducerea remisiunii
Consolidarea remisiunii
Tratamentul de intretinere.
Inducerea si consolidarea dureaza aproximativ 6 luni si reprezinta o
chimioterapie intensiva, intermitenta, cu doze medii si mari de citostatice
Inducerea consta in combinatii de citostatice incluzand antracicline, alcaloizi de
vinca, ciclofosfamida, L-Asparaginaza, corticoizi
Se asociaza introducerea intra-tecala de MTX si ARA-C (in scop de prevenire a
meningitei blastice)
Consolidarea: doze mari de MTX si ARA-C

Intretinerea se face timp de 2-2,5 ani, constand in doze mici de citostatice


luate incontinuu. (6-MP si MTX).

Protocolul GMALL

Protocolul HyperCVAD

1. Ciclul A.

Ciclofosfamida (iv, 3h, la 12 ore) 300mg/m2, zilele


1,2,3

Metotrexat (i.t.) 15 mg, ziua 2

Doxorubicina (iv, 30min) 50mg/m2, ziua 4

Vincristin (iv) 2mg, zilele 4,11

Dexametazona (iv sau po) 40mg zilele 1-4 si 11-14

Cytarabina (i.t.) - 70mg, ziua 7

2. Ciclul B

Metotrexat (iv, 24h) 1000mg/m2, ziua 1

Leucovorin (iv, la 24 ore de la terminarea MTX) 6


doze la 6 ore

Ara-C (iv, 2 ore, la 12 ore) 3000mg/m2, zilele 2,3 (in


total 4 doze)

In total 8 cicluri (4A + 4B)

3. Intretinere cura POMP 2 ani

Vincristin (iv) - 2mg, ziua 1

Prednison (po) 60mg/m2, zilele 1-5

6-Mercaptopurina (po) 60mg/m2, saptamanal, zilele


1-5

Metotrexat (po) 12,5mg/m2, saptamanal, ziua 6

1. Inducere I.

Vincristin (iv) 2mg, zilele 1, 8, 15, 22


Doxorubicin (iv, 30 min), 25 mg/m 2, zilele 1, 8, 15, 22
L-Asparaginaza (iv, 30 min), 5 000 IU/m2, zilele
15,17,19,21,23,25,27

Prednison (po) 60 mg/m 2, zilele 1-28, apoi reducerea treptata a


dozelor

Methotrexate (intratecal, i.t.) - 15 mg, ziua 1


2. Inducere II.

Cyclophosphamide (iv) - 650 mg/m 2, zilele 29, 43, 57

Ara-C (iv, 1 h) - 75 mg/m 2, zilele 31-34, 38-41, 45-48, 52-55

6-Mercaptopurine (po) - 60 mg/m 2, zilele 29-57

Methotrexat (i.t.) 15 mg, zilele 31, 38, 45, 52


3. Consolidare I. (HDARAC+Mitox) + (HDMTX+Asp+6MP)

Ara-C (iv, 3 h, la 12 ore) - 1 000 mg/m 2, zilele 1-4

Mitoxantron (iv, 30 min) 10 mg/m 2, zilele 3-5, apoi, dupa


recuperarea hematogica:

Methotrexat (iv, 24 h) - 1 500 mg/m 2, zilele 1, 15 + Leucovorin (iv, la


24 ore de la terminarea MTX) 6 doze la interval de 6 ore

L-Asparaginase (iv, 30 min) - 10 000 U/m 2, zilele 2,16

6-Mercaptopurine (po) - 25 mg/m 2, zilele 1-5, 15-19


4. Reinducere I.

Vincristin (iv) 2mg, zilele 1, 8, 15, 22

Doxorubicin (iv, 30 min) - 25 mg/m 2, zilele 1, 8, 15, 22

Prednison (po) 60 mg/m 2, zilele 1-28, apoi reducerea treptata a


dozelor

MTX 15 mg + Ara-C 50 mg + Dexametazona 4 mg (i.t.) z. 1


5. Reinducere II.

Cyclophosphamida (iv) - 650 mg/m 2, ziua 29

Ara-C (iv, 1 h) - 75 mg/m 2, zilele 31-34, 38-41

6-Thioguanina (po) - 60 mg/m 2, zilele 29-57

MTX 15 mg + Ara-C 50 mg + Dexametazona 4 mg (i.t.) ziua 29


6. Consolidare II. (Etopozid + Ara-C) + (Ciclofosf + Ara-C)

Etopozid (iv, 1 h) - 100 mg/m 2, zilele 1-5

Ara-C (iv, 1 h) - 150 mg/m 2, zilele 1-5, apoi, dupa revenirea


hematologica

Cyclophosphamide (iv) - 1 000 mg/m 2, ziua 1

Ara-C (iv, 24 h) - 500 mg/m 2, ziua 1

MTX 15 mg + Ara-C 50 mg + Dexametazona 4 mg (i.t.) ziua 1


7. Intretinere timp de 2 ani.

Tratamentul unor forme particulare de LAL.


LAL-Ph1 [t(9;22)]: se adauga inhibitori de tirozin-kinaza imatinib in doze de 600-800mg/zi a la longue sau dasatinib
100mg/zi.
LAL-B: in LAL cu celule B tip matur (Burkitt), CD20+
se asociaza anticorpi monoclonali anti-CD20 (rituximab)

Transplantul de celule stem


Allo-transplantul de celule stem (allo-TCSH)
In general, in LAL, allo-TCSH nu se indica in prima remisiune: o mare
parte din pacienti (mai ales copiii) se vindeca doar cu chimioterapie
conventionala
Indicatia cea mai frecventa in a doua/a treia remisiune, ca tratament de
salvare

Se indica totusi in prima remisiune in LAL Ph+, sau la adulti in


prezenta factorilor de prognostic negativ
Oricum este utila efectuarea tipajului HLA al bolnavului si al fratilor la
toti pacientii cu leucemii acute eligibili pentru allo-TCSH

Auto-transplantul de celule stem hemaopoietice (auto-TCSH)


In cazurile in care nu se gaseste donator pentru allo-transplant
Nu este clar daca exista vreun avantaj fata de chimioterapia conventionala

Rezultatele tratamentului in LAL:


Copii:
Vindecari 70-80% din cazuri cu chimioterapie
conventionala

Adulti:
RC 70-90% din cazuri, insa majoritatea recidiveaza
Vindecare
20-30% cu chimioterapia conventionala
40-50% dupa allo-TCSH

LEUCEMIILE ACUTE MIELOIDE (LAM)


Epidemiologie
Incidenta LAM: 5-8/100.00/an - creste odata cu varsta
LAM este foarte rara la copii
2/100,000/an inainte de 40 de ani
10-12/100,000/an dupa 65 ani

La ora actuala LAM este o boala a varstnicilor (mediana ~ 65 ani)

Etiologie
Etiologia este necunoscuta. Sunt implicati o serie de factori favorizanti:
Fizici: radiaiile ionizante i electromagnetice
Chimici: solveni organici (benzen, toluen etc), unele medicamente (cloramfenicol,
fenilbutazon, ageni alchilani).
Factori genetici:
Incidena crescut n unele boli congenitale:
boli congenitale caracterizate prin fragilitate cromozomial (sindromul Bloom,
anemia Fanconi, sindromul ataxie teleangiectazie)
alte anomalii cromozomiale congenitale (sindrom Down, Klinefelter, Patau)

O serie de boli maligne preced LAM, sau constituie un risc pentru apariia acesteia:
Bolile mieloproliferative cronice
Sindroamele mielodisplazice
Alte neoplazii - dup tratament cu radiaii sau ageni alchilani

Patogenie
LAM sunt boli clonale. Defectul genetic este situat la nivelul celulei
stem multipotente mieloide sau la nivelul progenitorilor mieloizi
(granulocitari, monocitari, megacariocitari, eritroizi).
Anomaliile citogenetice intereseaza gene implicate in cresterea si
diferentierea celulara normala.
Leucemogeneza in LAM este un proces multi-step, fiind necesare cel
putin doua lovituri (two hits) la nivelul genomului:
O lovitura la nivelul unor gene care codifica factori de
transcriptie, avand ca rezultat perturbarea procesului de
diferentiere celulara.
gene implicate: NPM1, RAR-, CBF, CEBPA
O lovitura la nivelul unor gene care codifica gene implicate in
proliferarea celulara cum sunt cele care codifica tirozin-kinaze:
gene implicate: FLT3, c-KIT, n-RAS

Patogeneza LAM teoria celor 2 lovituri

Hematopoieza normala

Prima lovitura

A doua lovitura

Clona leucemica

Mutatii de clasa II
NPM1, CEBPA,
RARA, RUNX1,
MLL, WT1

Mutatii de clasa I

BLOCAJ DE
DIFERENTIERE

PROLIFERARE

FLT3, RAS, KIT

Date clinice
Simptomatologia este asemanatoare celei din LAL
Debutul este de obicei brusc, simptomatologia fiind dat n primul rnd
de cele 3 mari sindroame - sindromul anemic, sindromul
hemoragipar i sindromul infecios.
Sindromul anemic: astenie, palpitaii, paloare
Sindromul hemoragipar apare pe fondul trombocitopeniei si/sau
pe fondul unor tulburri de coagulare (CID) sau fibrinoliz
(hiperfibrinoliza) in special in tipul M3 (LA promielocitara).
Sindromul infecios apare pe fondul neutropeniei .
Alte simptome i semne frecvent ntalnite:
Dureri osoase, articulare
Semne de leucostaz: tulburri de contien, insuficien respiratorie,
priapism, tromboze i necroze periferice (in special in subtipul M3).
Semne directe ale infiltraiei leucemice mai frecvente in LAM cu
componenta monocitara (M4, M5):
Hipertrofie gingivala, adenopatii, hepatosplenomegalie
Infiltraie cutanat noduli de culoare roieviolacee
(leucemide)
Rar adenopatii si hepatosplenomegalie
Simptome neurologice meningita blastica

Date de laborator:
Hemograma:
Anemie
Trombocitopenie
Numr de leucocite: crescut, normal sau sczut.
Tabloul sanguin:
Prezena de celule imature, nucleolate (blatii) n
procente variabile
Particularitatile morfologice sugereaza originea
(mieloblasti, monoblasti, eritroblasti, megacarioblasti)

Mieloblast vs. neutrofil segmentat

Monoblast vs. monocit

Blast cu corp Auer LAM2

Promielocit cu multiplii
corpi Auer LAM3

Monoblasti LAM5

Eritroblast patologic LAM6

Medulograma:

Hipercelularitate (de obicei)


Blati > 20%
Seriile mieloide normale reduse
Modificari displazice (descrise la capitolul SMD ).
Cand displazia este prezenta la 2 sau 3 serii mieloide LAM cu displazie multiliniara (LAMdm)

Biopsia osteo-medular
Este utila in LA megacarioblastic (M7) unde se
evidentiaza mielofibroza.

Citochimia:
Mieloperoxidaza: specifica pentru mieloblati,
promielocite, monoblati

Analiza imunofenotipic cu anticorpi


monoclonali:
Markeri granulo-monocitari (CD11b, CD13, CD14,
CD17, CD33)
Markeri eritrocitari (glicoforina A, spectrina, antigenii
de grup sanguin)
Markeri megacariocitari CD41, CD61, factorul von
Willebrand)

Analiza citogenetica (cariotipul) esentiala pentru prognostic si


strategia terapeutica defineste 3 grupe prognostice:

Prognostic favorabil: t(8;21), t(15;17), inv16, t(16;16): 10-15% din


cazuri
Prognostic intermediar: cariotip normal, (8+): 40-50% din cazuri
Prognostic defavorabil: anomaliie cromozomilor 3, 5, 7, anomaliile
cromozomiale multiple (cariotip complex): 25-30% din cazuri

Impactul profilului genetic asupra supravietuirii la 5 ani: 60-67% din pacientii care au
avut anomalii citogenetice favorabile la debut au fost in viata la 5 ani fata de 41% la
cei cu cariotip intermediar si 11-15% la cei cu anomalii citogenetice defavorabile.

Genetica moleculara (PCR, secventiere): detecteaza anomalii ale


genomului care nu se observa la cariotip utila mai ales in cazurile
cu cariotip normal (CN-LAM):
Mutatiile genei NPM1 (nucleophosmin 1)
20-30% din totalul cazurilor
40-55% din CN-LAM
Prognostic favorabil (in lipsa asocierii cu mutatii FLT3)

Mutatiile genei FLT3 (FMS-like tyrosine kinase-3)


20-30% din totalul cazurilor
25-35% din CN-LAM
Prognostic nefavorabil.

Mutatiile genei C/EBPA (CCAT/enhancer-binding protein alpha)


5% din CN-LAM
Prognostic favorabil.

Mutatiile IDH1 si IDH2 (isocitrat-dehidrogenaza)


15% din pacienti
prognostic nefavorabil

Translocatia
t(8;21) cu aparitia
genei de fuziune
AML1-ETO
(RUNX1-RUNX1T)
pe cz. 21

Clasificarea LAM

Clasificarea morfologica FAB (Franco-Americano-Britanica) dateaza


din anii 80.
M1 = mieloblastic fr difereniere
M2 = mieloblastic cu difereniere (peste 10% component granulocitar
maturativ)
M3 = promielocitar
M4 = mielomonoblastic: component monocitar (monoblati - monocite)
>20% n mduv.
M5 = monoblastic: componenta monocitar >80%
M6 = eritroleucemia acut: eritroblatii reprezint >50% din celulele
medulare
M7 = megacarioblastic

Clasificarea FAB este depasita:


Nu ia in considerare anomaliile citogenetice
Nu are o utilitate practica deosebita in orientarea strategiei terapeutice (cu
exceptia tipului M3)

Clasificarea OMS (WHO) 2000, revizuita in 2008:

LAM cu anomalii citogenetice recurente

LAM cu t(8;21)
LAM cu eozinofilie si inv16 sau t(16;16)
Leucemia acuta promielocitara (M3) cu t(15;17)
LAM cu anomalii ale cromozomului 11q23
Entitati provizorii bazate pe analiza moleculara:

LAM cu modificari asemanatoare sindromului mielodisplazic (MDS-related)

Aparute dupa sindrom mielodisplazic (SMD)


Fara SMD anterior

LAM legat de chimio/radioterapie anterioara (LAM secundare)

LAM cu NPM mutant


LAM cu CEPBA mutant

Dupa agenti alkilanti/radioterapie


Dupa inhibitori de topoisomeraza-2

LAM neclasificate altfel (practic subtipurile FAB in lipsa criteriilor specificate


anterior)

LAM cu diferentiere minima (corespunzand tipului FAB M0)


LAM fara maturatie (corespunzand M1)
LAM cu maturatie (corespunzand M2)
LAM mielo-monocitica (corespunzand M4, M5)
Eritroleucemia (M6)
Leucemia acuta megacariocitara (M7)

Prognostic
In general prognostic infaust, cu supravietuire mediana de cateva luni
Prognostic variabil, in functie de factorii de risc:
Factori de prognostic favorabil vindecari 30-50%:

Varsta <60 ani


Subtipul FAB M3 cu t(15;17) vindecari 70-80%
Prezenta t(8;21) si inv16 vindecari 40-60%
Prezenta mutatiilor genelor CEPBA si NPM1

Factori de prognostic nefavorabil vindecari 5-10%:

Varsta >60 de ani


LAM cu modificari asemanatoare SMD
LAM secundare
Anomalii ale cromzomilor 3, 5, 7, 11q23, monosomii, anomalii
cromozomiale multiple

Tratamentul LAM
Ca si in LAL, tratamentul este complex, constand din
masuri de ordin general si suportiv (izolare, igiena,
antibioterapie, transfuzii) si chimioterapie.
Criterii de remisiune complete (RC):
Lipsa organomegaliilor i adenopatiilor.
n sngele periferic: neutrofile >1500/l, trombocite
>100.000/l, fr blati pe frotiu.
Mai puin de 5% blati n mduva osoas.
Lichid cefalorahidian normal.
Lipsa anomaliilor citogenetice.

Chimioterapia standard (cu exceptia LAM3):


Inducerea remisiunii: 12 cure
Idarubicina (iv sau po) 12mg/m2 zilele 1,3,5
Citozinarabinozid (Ara-C) (iv, 24 ore) 100-200mg/m2, zilele 1-7

Consolidarea remisiunii: doze mari de Ara-C 3-4 cure


Ara-C (iv 3h, la 12 ore) 3g/m2 zilele 1-3 sau 1,3,5

Tratamentul LAM3
Inducere:
Acid all-trans retinoic (ATRA) 45mg/m2, p.o, din ziua 1 pana la
remisiune completa (de obicei 14-21 zile) induce diferentierea celulelor
leucemice
Idarubicin 12mg/m2, zilele 2, 4, 6, 8

Consolidare:
Idarubicin 5 mg/m2 zilele 1-4, repetat la 28 zile, 3 cicluri

Intretinere (la 28 zile de la ultima consolidare) pana la 2 ani de la debut


- Purinethol 90 mg/m2/zi, p.o. zilele 1-5 ale fiecarei saptamani (luni-vineri)
- Methotrexate 15mg/m2, p.o., ziua 6 (sambata)
- ATRA 45mg/m2/zi, p.o., zilele 1-15, la 3 luni

Transplantul allogenic de celule stem hematopoietice (AlloTCSH)


Indicat pacientilor <60 ani aflati in prima remisiune, cu exceptia celor
cu profil citogenetic favorabil
Vindecari dupa Allo-TCSH 40-50%
Risc de mortalitate peri-transplant 10-20%

Transplantul autolog
Indicatii limitate in lipsa unui donator pentru Allo-TCSH, la pacienti
in resuta
Rezultatele nu sunt semnificativ superioare fata de chimioterapia
conventionala

Tratamentul persoanelor in varsta (>65 ani):


De la caz la caz in lipsa co-morbiditatilor chimioterapie standard
La pacientii cu co-morbiditati
Ara-C in doza mica, tratament suportiv

Rezultatele tratamentului in LAM:


RC dupa chimioterapie standard 50-90%
Rezultate mai bune la pacientii tineri, in formele cu risc
citogenetic/molecular favorabil cele mai bune rezultate in LAM3
In lipsa transplantului alogenic: >50% recidive

Vindecari:

Per total ~ 10%


LAM3 70-80%
Alte forme cu risc citogenetic/molecular favorabil 50-70%
Risc citogenetic/molecular nefavorabil, <65 ani: 15 - 35%
Persoane in varsta - <10%

Intrebari de autocontrol
1.

Printre anomaliile citogenetice associate cu un prognostic favorabil in leucemiile acute mieloide se gasesc:
A. t(4;11)
B. t(15;17)
C. 8+
D. inv16
E. t(8;21)

2.

Printre criteriile care definesc remisiunea completa in leucemiile acute se afla:


A. Procent de blasti in single periferic < 5%
B. Neutrofile >1000/l
C. Trombocite >50,000/l
D. Cariotip normal
E. Hemoglobina > 12.5 g/dl

3.

Printre anomaliile citogenetice asociate cu un prognostic sever in leucemiile acute mieloide se gasesc:
A. Cariotipul complex
B. Deletia cromozomului 5
C. Deletia cromozomului 7 (7-)
D. Inversia cromozomului 16 (inv16)
E. Inversia cromozomului 3 (inv3)

4.

Care din urmatoarele afirmatii sunt adevarate in ceea ce priveste leucemia acuta limfoblastica Philadelphia pozitiva:
A. Transplantul alogenic de celule stem se indica in prima remisiune completa
B. Apare cu predilectie la copii
C. Are in general un prognostic favorabil
D. Beneficiaza de tratament cu imatinib-mesilat
E. Beneficiaza de tratament cu antorpi monoclonali anti-CD52

5.

Schema standard de inducere a remisiunii in leucemiile acute mieloide contine:


A. Idarubicina
B. Lestaurtinib
C. Ciclofosfamida
D. Citozinarabinozida
E. Vincristina

6.

Printre criteriile de remisiune completa in leucemia acuta limfoblastica intra:


A. Lichid cefalorahidian normal
B. Lipsa adenopatiilor
C. 3-5% blasti limfoizi in maduva osoasa
D. >1000 neutrofile in sangele periferic
E. Hemoglobina >12g/dl

7.

Leucemiile acute mieloide cu componenta monocitara prezinta mai frecvent:


A. Trombocitoza
B. Hipertrofie gingivala
C. Determinari SNC
D. Sindrom de coagulare intravasculara diseminata
E. Leucopenie

8.

Printre etapele de tratament de prima linie in leucemia acuta limfolastica intra:


A. Transplantul alogenic de maduva osoasa
B. Proifilaxia determinarilor SNC
C. Tratamentul de intretinere
D. Tratamentul de consolidare
E. Plasmafereza

9.

Printre markerii imunofenotipici ai blastilor limfoizi intra urmatorii:


A. CD68
B. CD10
C. CD19
D. CD33
E. TDT