CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

MACROLIDE ȘI LINCOSAMIDE

I.MACROLIDE

- Sunt un grup de compuși cu structură foarte asemănătoare caracterizați prin prezența în structură
a unui inel lactonic de dimensiuni mari;

- De obicei conțin 14-16 atomi de C la care sunt atașate molecule de zaharuri;

1.Eritromicina

- Este reprezentantul principal al acestei clase de antibiotice;

- Conține 2 molecule glucidice (dezosamina și cladinoza) atașate la atomul 14 al inelului lactonic

(eritronalida);

- A fost obținută prima oară în 1952 din culturi de Streptomyces erythreus;

- Este slab hidro-solubilă dar se dizolvă repede în solvenți organici;

- Este disponibilă sub diverse săruri și esteri de eritromicină;

Spectrul antibacterian:

- Este activă pe germeni G-pozitivi : pneumococi,streptococi,stafilococi și Corynebacterium;

- Sunt sensibile Mycoplasma,Legionella,Chlamydia trachomatis, C.psittaci,

C.pneumoniae,Helicobacter,Listeria și anumite micobacterii (M.kansasii, M.scrofulaceum);

- Sunt sensibile și Neisseria,Bordetella pertussis,unele richetsii,Treponema pallidum și

campylobacter;

- Acționează bacteriostatic sau bactericid la concentrații foarte ridicate,prin legarea de subunitatea

30 S a ARN – inhibă sinteza proteică bacteriană;

- Rezistența la eritromicină este transmisă prin plasmide (scăderea permeabilității

membranei,producerea de esteraze,modificări ale site-ului ribozomal).Este încrucișată cu alte
macrolide;

Farmacocinetică

- Eritromicina este distrusă de aciditatea sucului gastric - trebuie administrată

sub formă de capsule sau comprimate entero-solubile;

- Esterii sunt mai rezistenți și se absorb mai bine;

 - Eritromicina estolat se absoarbe cel mai bine pe cale orală;

- După 2 g pe cale orală nivelul plasmatic este de 2 mcg/ml;

- După 500 mg de lactobionat de eritromicină pe cale iv nivelul plasmatic este de 10 mcg/ml la 1

oră de la injecție;

- T ½ plasmatice ste de 1,5 ore.Se elimină în cantități mari prin bilă și scaun și numai 5 % prin
urină (pentru cea orală) și 15 % (pentru cea parenterală);

- Eritromicina nu poate fi dializabilă;

- Se distribuie larg în organism cu excepția creierului și a LCR;

- Traversează placenta și ajunge la făt și se elimină prin laptele matern;

Indicații terapeutice

Eritromicina este antibioticul de elecție în infecțiile cu Corynebacterium:

difteria,sepsisul,eritrasma;

Infecții respiratorii,neonatale,oculare sau genitale cu chlamidii;Pneumonia comunitară cauzată de

pneumococ,mycoplasma și legionella;Tratamentul unor infecții cu stafilococi,pneumococi,streptococi – la
pacienți alergici la penicilină;Selectarea unor tulpini de streptococi de grup A și pneumococi rezistente
la eritromicină a făcut ca macrolidele să nu mai fie medicamente de primă alegere în faringite,infecții ale
pielii și țesuturilor moi,pneumonii;Profilaxia endocarditei la valvulari care suferă intervenții
stomatologice (clindamicina este mai bine tolerată,de preferat);Pe cale orală dozele sunt de 0,250-500
mg la fiecare 6 ore sub formă de estolat sau stearat de eritromicină;eritromicina etilsuccinat 0,4-0,6 g la
fiecare 6 ore;la copii 40 mg/kg/zi;În pregătirea preoperatorie a colonului: eritromicină (1 g) +
neomicină;

Pe cale iv se folosește eritromicina lactobionat în doze de 0,5-1 g la fiecare 6 ore.La copii doza este de
20-40 mg/kg/zi;

- Doze mai mari sunt recomandate în pneumonia cu Legionella;

- Efecte adverse

Tulburări gastrointestinale: grață,vomă și diaree.Intoleranța GI se datorează stimulării directe a motilității

intestinale.Din acest motiv deseori eritromicina trebuie înlocuită cu alt antibiotic;Toxicitatea hepatică
(estolatul) – hepatită acută colestatică cu icter,febră și alterarea funcțională a ficatului,probabil,prin reacții
de hipersensibilizare;Uneori reacții alergice : febră,eozinofilie,erupții cutanate;Metaboliții eritromicinei
inhibă citocromul P 450 și cresc concentrațiile serice ale multor medicamente:teofilina,anticoagulantele
orale,ciclosporina,metiprednisolon;crește biodisponibilitatea digoxinei pe cale orală;

2.Claritromicina
Este un derivat semisintetic al eritromicinei.Conține o gupare metil în plus;Are spectru de acțiune similar
eritromicinei;Este mult mai activă în afecțiunea Mycobacterium avium complex (MAC);Este eficace și pe
M.leprae și Toxoplasma gondii;

- Stafilococii și streptococii rezistenți la eritromicină sunt rezistenți și la claritromicină;

Are un T ½ de cca 6 ore fiind suficiente două doze pe 24 de ore;Dozele sunt de 250-500 mg de două ori
pe zi sau 1000 mg o singură dată pe zi – în preparate cu eliberare prelungită.La copii 7,5 mg/kg de 2 ori
pe zi;Se metabolizează în ficat,se elimină pe cale renală și prezintă interacțiuni similare cu ale
eritromicinei;Avantaje: este tolerată mai bine digestiv și se administrează de mai puține ori;

Claritromicina (500 mg) + lansoprazol (30 mg) + amoxicilina (1000 mg)

Administrată de două ori pe zi,este indicată în eradicarea infecției cu H.pylori;

3.Azitromicina

Este tot un derivat de semisinteză al eritromicinei;Spectrul de acțiune este asemănător eritromicinei;este

mai puțin activă pe stafilococi și streptococi decât eritromicina și claritromicina.Este însă mai activă pe
H.influenzae și foarte activă pe chlamidii;Este indicată în pneumonia comunitară,faringite,infecții ale
pielii.Dozele sunt de 500 mg în prima zi apoi 250 mg /zi timp de 5 zile;Boli cu transmitere sexuală în caz
de graviditate (tetraciclina este contraindicată);Uretrita non-gonococică necomplicată cauzată de
C.trachomatis – 1 g de azitromicină în doză unică;Este indicată și în limfogranulomatoza veneriană;La
copii în caz de otită medie și pneumonie, 10 mg/kg/zi (în prima zi), apoi

5 mg/kg/zi următoarele zile (5 zile în total).Se prezintă sub formă de tablete,suspensie orală,pulbere
pentru injecții iv;

KETOLIDE

1.Telitromicina Este tot un derivat de semisinteză al eritromicinei;Are proprietăți antibacterine similare

macrolidelor;Este activă pe stafilococi,streptococi,pneumococ,Hemophilus,Mycoplasma, Moraxella
catarrhalis,Chlamydia și Legionella;Acționează la același nivel ribozomal;Se prezintă sub formă de
tablete de 400 mg.Nu există preparate injectabile;Este indicată în sinuzite acute (5 zile),pneumonia
comunitară (7-10 zile) și exacerbările acute ale bronșitei cronice (5 zile);Efectele adverse:tulburări
GI,tulburări de vedere.Nu se recomandă la cei cu myasthenia gravis;

II.LINCOSAMIDE

- Sunt antibiotice asemănătoare macrolidelor prin spectrul de acțiune;

- Structura chimică este însă diferită;

1.Lincomicina

- Se extrage din culturi de Streptomyces lincolnensis;

- Este activă pe streptococul hemolitic și viridans,pneumococ,clostridii și pe bacilul difteric;

 - Nu este eficace în infecții cu bacili G-negativi,pe gonococ și H.influenzae;

- Se poate administra pe cale orală și parenterală (im și iv);

- Inhibă sinteza proteică prin legarea de subunitatea ribozomală 50S.Inhibă peptidil-transferaza și

nu se mai formează complexul ARNt-aminoacizi;

2.Clindamicina

- Este un derivat de semisinteză al lincomicinei;

- Inhibă sinteza microbiană prin legarea de subunitatea 50S printr-un mecanism asemănător cu al
eritromicinei;Este activă pe streptococ,stafilococ și pneumococ;Sunt sensibili Bacteroides și
alți anaerobi (G-pozitivi și G-negativi);Rezistența la clindamicină este încrucișată cu
macrolidele (prin modificări ale site-ului ribozomal,inactivarea enzimatică a clindamicinei
etc.);Se absoarbe bine din tubul digestiv,absorbția nu este influențată semnificativ de prezența
alimentelor;Sub formă de palmitat de clindamicină este indicat în pediatrie;Se poate administra și
parenteral (im sau iv);Se distribuie pe larg în lichidele și țesuturile organismului,inclusiv în
oase;La nivelul creierului și în LCR pătrunde slab,chiar dacă meningele este inflamat;Se leagă 90
% de proteienle plasmatice ,traversează placenta;

- Se metabolizează în ficat și se elimină pe cale renală și biliarăIndicații terapeuticeInfecții cu

Bacteroides și alți germeni anerobi;În asociere cu aminoglicozide sau cu cefalosporine este
indicată în plăgile penetrante ale abdomenului și intestinului;Infecții ginecologiece,avortul
septic,abcesele pelviene;Penumonia de aspirație;Profilaxia endocarditei la cei care urmează
proceduri stomatologice;Unele infecții cu Pneumocystis la pacienții cu SIDA în asociere cu
primachina;

- Pe cale orală dozele sunt de 150-300 mg la fiecare 6 ore (adult).La copii 8-12 mg/kg/zi,fracționat
în 3-4 doze.În infecții grave pe cale iv 600-1200 mg/zi;

- Efecte adverse

- Diaree (2-20 %),colită pseudomembranoasă cu Cl.difficile – se manifestă

prin dureri abdominale,diaree,febră,prezența de mucus și sânge în scaun.Poate fi letală;Erupții

cutanate,tulburări hematologice,șocul anafilactic (mai rar);Potențează efectul curarizantelor (blocantele
neuro-musculare);

AMINOGLICOZIDE

Gentamicina,tobramicina,amikacina,netilmicina,kanamicina, streptomicina și neomicina;

- Sunt antibiotice naturale sau de semisinteză.Se extrag din diverse specii de actinomicete;

- Netilmicina și gentamicina se extrag din specii de Micromonospora;

- Streptomicina din Streptomyces griseus;

 - Structural sunt alcătuite dintr-un aminociclitol (hexoză, 6 atomi) – de obicei în poziție centrală –
legat glicozidic de două sau mai multe oze (zaharuri) aminate;

- Spectinomicina este un aminociclitol – nu conține și oza aminată;

- În cazul streptomicinei aminociclitolul = streptidina;

- Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide,inhibă sinteza proteică bacteriană dar mecanismul

nu este pe deplin elucidat;

- Inițial,prin difuzie simplă traversează membrana externă (prin canale = porine).Mai departe
aminoglicozidele traversează membrana celulară și ajung în citoplasmă ,proces care se realizează
în prezența O2;

- Acționează la nivelul subunității ribozomale 30 S și întrerup ciclul normal al activității

ribozomale;

- Transportul este favorizat de penicilină sau vancomicină (antibiotice care acționează asupra
peretelui microbian) – așa s-ar putea explica sinergismul combinației penicilină +
aminoglicozide;

- Mecanismele prin care este inhibată sinteza bacteriană sunt:

- 1.împiedică inițierea sintezei;

- 2.citirea greșită a ARNm și incorporarea greșită a aminoacizilor ,rezultă proteine nefuncționale și

toxice;

- Rezistența se poate instala prin: inactivare enzimatică (fosforilare,acetilare),alterarea pătrunderii

aminoglicozidelor în celula bacteriană,mutații ale receptorului ribozomal 30 S (deleție/alterare);

- Aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv.Majoritatea se administrează pe cale

parenterală;

1.Streptomicina

- Se extrage din tulpini de Streptomyces griseus;

- Se absoarbe redus din tubul digestiv;

- Este indicată mai ales ca tuberculostatic în doze de 0,5-1 g/zi la adult și

7,5-15 mg/kg/zi la copii pe cale im sau iv;

- Se folosește numai în asocieri cu alte antituberculoase pentru a preveni instalarea rezistenței;

- Alte indicații: ciumă (pesta),tularemie,bruceloză ( 1 g/zi,im) în asociere cu tetraciclină pe cale

orală;
 - Endocardita cu enterococ – streptomicină + penicilină = o combinație foarte eficace.De
asemenea în endocardita cu streptococ viridans.Gentamicina a înlocuit în bună măsură
streptomicina;

- Streptomicina rămâne totuși foarte utilă în infecțiile cu enterococ – multe tulpini sunt rezistente
la gentamicină și implicit la netilmicină,amikacină și tobramicină);

- Efectele adverse constau în febră,erupții cutanate ,alte manifestări alergice;

- Aceste manifestări apar în cazul tratamentelor prelungite/ cei care manipulează medicamentul –
sunt expresia unei sensibilizări;

- Durere la locul injecției – nu este foarte severă;

- Afectarea perechii a VIII-a anervilor cranieni cu vertij și tulburări de echilibru – reprezintă un

efect advers grav (ototoxicitatea);

- Manifestările vestibulare pot fi ireversibile;

- Este contraindicată în sarcină – nou-născuții prezintă surditate;

2.Gentamicina

- Se extrage din Micromonospora purpurea;

- Este eficace pe germeni G-pozitivi și G-negativi;

- Este unul din cele mai eficace antibiotice asupra bacililor G-negativi;

- Are proprietățile generale ale celorlalte aminoglicozide;

- Este un antibiotic ieftin,disponibil sub formă injectabilă,în soluții oftalmice sau pentru
administrare topică;

- Pe cale injectabilă este foarte activă pe stafilococi,bacilul coli și alți G-negativi;

- În combinație cu beta-lactamicele acționează sinergic asupra

Ps.aeruginosa,Proteus,Enterobacter,Klebsiella,Serratia și alți G-negativi – care prezintă
rezistență la numeroase antibiotice;

- La fel ca și alte aminoglicozide nu este eficace pe anaerobi;

- Rezistența se manifestă pentru unii streptococi și enterococi;

- Indicații terapeutice:

- Septicemii și pneumonii grave cu germeni G-negativi menționați mai sus;

- De regulă se asociază cu alte antibiotice din mai multe motive: pătrunde greu în țesuturile
pulmonare infectate,rezistența apare rapid în cazul unor infecții stafilococice;
 - Dozele sunt de 3-5 (5-6) mg/kg/zi iv/im fracționat în 3 prize;

- Este foarte important să monitorizăm funcția renală .De exemplu în sepsis insuficiența renală
apare foarte repede;

- Gentamicina se poate folosi și topic în sol.0,1-0,3 % - arsuri infecate,plăgi,

prevenirea infecției prin cateter iv;

- Efectele adverse: nefrotoxicitate (reversibilă).Reacțiile alergice sunt neobișnuite,rare;

- Măsurarea nivelelor serice de gentamicină este foarte importantă;

- Ototoxicitate – tulburări vestibulare și pierderea auzului;

3.Tobramicina

- Are spectrul de acțiune și proprietăți farmacocinetice similare gentamicinei;

- Dozele sunt 5-6 mg/kg/zi im/iv fracționate în 3 prize;

- Prezintă câteva deosebiri față de gentamicină : tobramicina este ceva mai activă pe Pseudomonas;
gentamicina este mai activă pe Serratia;

- În clinică pot fi folosite în mod egal (una în locul celeilalte) – gentamicina este mai ieftină;

- Este nefrotoxică și ototoxică;

- Se prezintă și sub formă de aerosoli (300 mg/5 ml) – pentru infecții

pulmonare cu Pseudomonas;

- Se impun precauții la cei afecțiuni renale,vestibulare sau tulburări de auz;

4.Amikacina

- Este un derivat de semisinteză al kanamicinei,mai puțin toxic decât aceasta;

- Este indicată în infecții cu tulpini rezistente la gentamicină și tobramicină;

- După injecția im a 500 mg (15 mg/kg/zi) la fiecare 12 ore concentrațiile plasmatice maxime sunt
de 10-30 mcg/ml;

- Unele tulpini de Mycobacterium tuberculosis multidrug-resistant (inclusiv la streptomicină) sunt

sensibile la amikacină;

- Dozele în TBC sunt de 7,5-15 mg/kg/zi de 2-3 ori pe săptămână,în combinație cu alte
antituberculoase;

- Este nefrotoxică și ototoxică – ramura auditivă este mai afectată;

5.Netilmicina

- Are proprietăți similare gentamicinei și tobramicinei;

- Poate fi eficace pe unele tulpini rezistente la cele două de mai sus;

- Este indicată în aceleași infecții ca și gentamicina și tobramicina;

- Efectele adverse sunt similare aminoglicozidelor;

6.Neomicina și Kanamicina

- În prezent sunt folosite mai ales pe cale orală și topic;

- Kanamicina nu se mai folosește pe cale parenterală.Au apărut alte aminoglicozide mai eficace și
mai puțin toxice;

- Neomicina nu se folosește pe cale parenterală – este extrem de toxică;

- Se pot folosi în soluții care conțin 1-5 mg/ml pentru tratamentul infecțiilor cutanate,pentru
injectarea în articulații,cavitatea pleurală – pentru un efect local;

- Neomicina + Polimixina + Bacitracina – unguente în infecții cutanate;

- Neomicina 1 g pe cale orală la fiecare 6-8 ore (1-2 zile) în combinație cu eritromicina 1 g – este
indicată pentru pregătirea preoperatorie

a intestinului (reduce flora aerobă intestinală);

- În coma hepatică 1 g pe cale orală,la 6-8 ore,scade flora coliformă intestinală;

- În asociere cu scăderea ingestiei proteice diminuă intoxicația cu amoniac.Neomicina a fost

înlocuită de lactuloză în mare măsură doarece aceasta din urmă este mai puțin toxică;

- Sunt puternic nefrotoxice și ototoxice – mai ales tulburări de auz;

- Surditatea poate apare mai ales în caz de funcție renală alterată și niveluri de antibiotic mult timp
cerscute;

- Injectarea intraperitoneală de kanamicină (3-5 g) poate fi cauză de bloc neuro-muscular și

oprirea respirației; calciul gluconolactat și neostigmina pot fi folosite ca antidot (antagonist);

- Aplicarea cutanată prelungită poate conduce la reacții alergice grave;

7.Spectinomicina

- Este un aminociclitol.Este lipsit de oza aminată și legăturile glicozidice;

- Utilizare aproape exclusiv în gonoreea rezistentă la alte medicamente și la cei cu alergie la

penicilină (deși este activă pe mulți germeni G-pozitivi și G-negativi);
 - Se absoarbe foarte rapid supă injecția im;

- Dozele sunt de 40 mg/kg maximum 2 g în doză unică;

ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE (POLIMIXINELE)

- Sunt o clasă de antibiotice cu structură peptidică foarte active asupra bacteriilor G-negative;

- Cele mai importante sunt polimixina B și polimixina E (colistina);

- Acționează ca detergenți cationici și denaturează fosfolipidele mebranare;

- Acționează și prin inhibiția endotoxinelor bacteriene;

- Nu sunt active pe germeni G-pozitivi,proteus și Neisseria;

- Datorită toxicității ridicate în prezent se folosesc aproape exclusiv topic;

- Sunt indicate sub formă de creme/unguente în tratamentul unor leziuni

cutanate infectate (asocieri);

- Polimixina B + Bacitracina + Neomicina;

- Apariția unor tulpini rezistente (la toate medicamentele cunoscute) de Ps.aeruginosa și

Acinetobacter a condus la reevaluarea Polimixinei E în administrare injectabilă;

- ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG DE ACȚIUNE

- Spectrul de acțiune: germeni G-pozitivi și G-negativi,ricketsii,unele

spirochete,chlamidii,actinomicete și unele protozoare;

- A).TETRACICLINELE B).FENICOLII

- I.Tetraciclinele naturale

- 1.Tetraciclina – se extrage din Streptomyces albo-niger

- 2.Clortetraciclina – se extrage din Streptomyces aureofaciens

- 3.Oxitetraciclina – se extrage din Streptomyces rimosus

- 4.Demeclociclina (Demetilclortetraciclina) – din Streptomyces aureofaciens în condiții speciale;

- II.Tetraciclinele semisintetice

- 1.Doxiciclina

- 2.Minociclina

- 3.Tigeciclina – compus de ultimă generație

TETRACICLINELE

- Sunt antibiotice cu spectru larg de acțiune;

- Acționează bacteriostatic;

- Inhibă sinteza proteică bacteriană;

- Sunt active pe majoritatea bacteriilor G-pozitive și G-negative,inclusiv pe anaerobi;

- Sunt sensibile ricketsiile,chlamidiile,micoplasme și protozoare (amoebe);

- Eficacitatea clinică este similară pentru toate tetraciclinele;

- Tetraciclinele pătrund în interiorul germenilor prin difuzie simplă și prin transport activ (energo-
dependent);

- Se leagă reversibil de subunitatea ribozomală 30 S;

- Împiedică legarea acizilor aminați (aa) pe site-ul acceptor al complexului ARNm –

ribozomi.Aminoacizii sunt aduși de ARNt;

- În final este împiedicată creșterea lanțului peptidic (proteic);

- Rezistența la tetracicline - mecanisme posibile: 1.diminuarea influxului/creșterea

efluxului;2.sinteza unor proteine ce împiedică accesul la nivelul ribozomilor;3.inactivarea
enzimatică;

Farmacocinetică: tetraciclinile naturale se absorb variabil din tubul digestiv, între 30 % și 70 %;

Doxiciclina și minociclina 95-100 %;

Tigeciclina nu se absoarbe din tubul digestiv și se administrează doar parenteral (iv);

- Absorbția are loc în intestinul subțire;

- Absorbția este influențată (scade) de prezența alimentelor (cu excepția doxiciclinei și a

minociclinei),cationii bivalenți (Ca2+,Mg2+,Fe2+) sau Al3+, produsele din lapte ,antiacide și pH-ul
alcalin;

- Se leagă 40-80 % de proteinele plasmatice;

- Se distribuie pe larg în țesuturi;

- Minociclina realizează concentrații mari în lacrimi și salivă;

- Tetraciclinele trec prin placentă și se elimină prin laptele matern;

- Datorită formării de chelați cu Ca2+ (leagă calciul din intestin) tetraciclinele afectează creșterea
oaselor și a dinților;
 - Se elimină prin bilă și urină;

- Concentrațiile biliare sunt mai mari decât cele plasmatice;

- Tetraciclinele eliminate biliar suferă circuitul E-H;

- În final tetraciclinele se excretă pe cale renală și digestivă (scaun);

- Doxiciclina și tigeciclina – se excretă pe cale extrarenală;

- În funcție de T1/2 tetraciclinele se împart în:

- T cu durată scurtă de acțiune (ClorT,T și OxT) – T1/2 = 6-8 ore;

- T cu durată intermediară (Demelociclina,metaciclina) – T1/2 = 12 0re;

- T cu durată lungă (doxiciclina,minociclina) – T1/2 = 16-18 ore;

- Tigeciclina are T1/2 = 36 ore;

Indicații terapeutice

- Sunt de ales în infecții provocate de Mycoplasma pneumoniae,chlamidii,richetsii și unele

spirochete;

- Combinații – tratamentul infecției cu Helicobacter pylori la cei cu UG/UD;

- Infecții cu chlamidii, inclusiv boli cu transmitere sexuală;

- Holera;

- În combinație cu aminoglicozide – în pesta, tularemia și bruceloza;

- Uneori în infecții cu E.histolytica sau cu Pl.falciparum;

- Exacerbări ale bronșitelor cronice, pneumonia comunitară, acnee, febra recurentă, leptospiroza,
infecții non-TBC cu Mycobacterium;

Minociclina – 200 mg/zi, timp de 5 zile – sterilizarea purtătorilor de meningococ.

Efectele adverse și selectarea tulpinilor rezistente a condus la înlocuirea acesteia cu Rifampicina;

- Dozele sunt 0,25-0,5 g de 4 ori pe zi la adult;

- La copii (numai peste 8 ani) 20-40 mg/kg/zi;

- Doxiciclina (100 mg de 1-2 0ri/zi) și minociclina 100 mg de 2 ori/zi;

- Tetraciclinele nu se vor administra în sarcină și la copii sub 8 ani;

- Unele tetracicline sunt disponibile sub formă injectabilă (iv);

Efectele adverse:

- Reacțiile alergice sunt rare (erupții cutanate,febră medicamentoasă); Majoritatea efectelor

adverse sunt de natură toxică;

- Tulburări gastro-intestinale: greață,vomă,anorexie,diareea;

- Dismicrobism intestial - conduce la dezvoltarea unor infecții cu tulpini de pseudomonas,

proteus, clostridii, candida, stafilococi.

- Pacienții prezintă prurit anal,candidoze orale sau vaginale,enterocolite ,stare de șoc și deces;

- Se leagă de calciul din oase și dinți la copii;

- Dacă se administrează în timpul sarcinii se depun în mugurele dentar.Produce decolorarea

dinților ,alterarea și displazia smalțului dentar;

- Afectează ficatul – mai ales în doze mari iv;

- Acidoză tubulară renală,retenție azotată – în cazul folosirii de preparate expirate;

- Tromboflebită (iv) ,durere foarte intensă (im);

- Fotosensibilizare (demeclociclina)

Tulburări vestibulare (vertij,amețeli, G, V – mai ales în cazul dozelor mari (200-400 mg/zi) de
minociclină;

Tigeciclina

Sunt câteva aspecte care o fac deosebită de tetracicline;

Spectrul de acțiune este unul foarte larg:

- stafilococi (meticlino- și vancomicino- rezistenți),

- streptococi ,

- enterococi (vancomicino-rezistenți),

- enterobacteriaceae,

- acinetobacter-multidrug-resistant,

- anaerobi G-pozitivi și G-negativi,

- richetsii ,chlamidii, germeni atipici,

- micobacterii cu multiplicare rapidă;

Proteus și Pseudomonas sunt rezistente;

 - Se administrează iv, inițial 100 mg, apoi 50 mg la fiecare 12 ore;

- Este aprobată pentru infecții ale pielii,infecții intraabdominale,infecții nosocomiale cu germeni

multi-drug-resistant(MDR);

CLORAMFENICOLUL

- Este un antibiotic inhibitor al sintezei proteice;

- Se leagă reversibil de subunitatea 50 S ribozomală;

- Inhibă peptidil-transferaza – prima etapă a sintezei proteice;

- Acționează bacteriostatic;

- Spectrul este unul larg (bacterii G-pozitive și G-negative,aerobe și anaerobe);

- Este eficace pe ricketsii și mai puțin pe chlamidii;

- H.influenzae, N.meningitidis și unele tulpini de Bacteroides sunt extrem de sensibile – efectul

este bactericid;

- Rezistența se datorează producerii de acetiltransferază – enzimă care inactivează

cloramfenicolul;

- Farmacocinetică

- Se absoarbe rapid și complet după administrea orală;

- Sub formă de cloramfenicol palmitat se hidrolizează în organism și eliberează cloramfenicol;

- Cloramfenicol succinat – pentru administre injectabilă;

- Se distribuie larg în toate lichidele și țesuturile organismului;

- Atinge concentrații ridicate în LCR și creier – concentrații egale cu cele plasmatice;

- Traversează ușor membranele;

- Se metabolizează îndeosebi prin glucurono-conjugare (în ficat);

- Se elimină sub formă de conjugați și în parte nemodificat pe cale renală;

- Cantități mici se elimină prin bilă și scaun;

- Dozele vor fi ajustate în caz de insuficiență hepatică;

- În prezent cloramfenicolul este utilizat mai rar;

- Motivele sunt: toxicitatea crescută,rezistența microbiană,există alternative mai favorabile;

- Infecții grave cu ricketsii (tifos);

 - Meningita cu meningococ – în caz de alergie la penicilină;

- Meningita cu pneumococ rezistent la penicilină;

- Infecții occulare;

- Este ineficace în infecții cu chlamidii;

Efecte adverse

- Greață,vomă diaree – ocazional.La copii mai rar;

- Candidoză bucală sau vaginală;

- Anemia aplastică – rară.

- Apare ca o reacție de idiosincrazie după utilizarea prelungită.

- Este ireversibilă și fatală.Exprimă toxicitatea hematogenă – suprimă sinteza celulelor roșii;

- La nou-născuți procesele de glucorono-conjugare sunt insuficiente;

- Din acest motiv cloramfenicolul în doze de 50 mg/kg/zi determină sindromul cenușiu –

vărsături, stare flască,hipotermie, colaps, șoc și colorația cenușie a tegumentelor

- Inhibă enzimele microsomale responsabile de metabolizarea unor medicamente.

- Crește conc.plasmatică a fenitoinei,tolbutamidei,clorpropamidei și a warfarinei;

- Ca și alte bacteriostatice cloramfenicolul antagonizează efectul bactericid al penicilinelor și

aminoglicozidelor ;

STREPTOGRAMINELE

- Quinupristina (Streptogramina B) și Dalfopristina (Streptogramina A);

- Se combină în proporție de 30:70;

Combinațiea este eficace pe cocii G-pozitivi – tulpini de streptococ MDR, Stafilococi, tulpini de
S.pneumoniae –rezistente la penicilină;

- Dozele sunt de 7,5 mg/kg la fiecare 8-12 ore pe cale iv;

- Se metabolizează rapid, se elimină major pe cale digestivă;

- Inhibă CYP3A4 – responsabil de metabolizarea warfarinei, astemizol, terfenadină, diazepam ,

cisaprid, ciclosporină;

- Este aprobată pentru infecții cu staficlococi,tulpini de E.faecium rezistente la vancomicină;

- Efectele adverse – durere la locul injecției și sindrom mialgie-artralgie;

OXAZOLIDINDIONE

- O nouă clasă de
antibacteriene;
- Linesolida este activă pe stafilococi,streptococi,enetrococi, coci anaerobi G-pozitivi,tulpini de
Corinebacterium și Lysteria monocitogenes;

- Acționează bacteriostatic.

- Pe streptococi efectul este bactericid;

- În vitro este eficace pe Mycobacterium

tuberculosis;

- Inhibă sinteza proteică bacteriană – se

leagă de subunitatea 50 S a ARN;

- Toxicitate hematologică ușoară și reversibilă;

- Are o Bd de 100 % după administrarea orală;

- Dozele sunt de 600 mg de 2 ori pe zi,oral sau iv;

- Este indicată în penumonii nosocomiale și infecții cutanate (E.faecium);

- Este un chimioterapic de rezervă – pentru

infecții cu bacterii G-pozitive MDR;

- SULFAMIDE (SULFONAMIDE)

- Structural, sulfamidele se aseamănă cu

acidul para-aminobenzoic (P.A.B.A.);

- Se obțin prin diverse substituții la nucleul

de bază, care este sulfanilamida;

- Acționează prin inhibiția sintezei de acizi

nucleici bacterieni;

- Sulfamidele inhibă competitiv

încorporarea P.A.B.A. în acidul folic
bacterian;
  Spre deosebire de mamifere,
germenii sensibili la sulfamide nu
pot folosi acidul folic exogen;
astfel, aceștia trebuie să-l
sintetizeze;

Mecanism de acțiune

 Sulfamidele blochează sinteza

acidului folic într-o etapă precoce
– inhibă DH-pteroat- sintetaza;

 I. P.A.BA. + PTERIDINA (bază

azotată)  ACIDUL
DIHIDROPTEROIC

 II. ACIDUL DIHIDROPTEROIC + ACIDUL GLUTAMIC  ACIDUL DIHIDROFOLIC

 III. ACIDUL DIHIDROFOLIC  ACID TERAHIDROFOLIC

 Spectrul antibacterian: bacterii G-pozitive și G-negative, Nocardia, Chlamydia trachomatis și

unele protozoare;

 Sunt active și pe unele tulpini de E.coli, Klebsiella, Shigella, Salmonella și Enterobacter;

 Stimulează creșterea richetsiilor;

 Au efect slab asupra anaerobilor;

 În asociere cu inhibitori de DHF-reductază, sulfamidele acționează sinergic;

 Celulele mamiferelor și ale unor bacterii nu posedă enzimele care asigură sinteza folaților
plecând de la PABA;

 Deci, aceste celule nu sunt afectate de sulfamide;

Rezistența la sulfamide

Mecansime posibile:

 1). Supraproducție de PABA;

 2). Sulfamidele au afinitate scăzută pentru enzimele implicate în sinteză;

 3). Alterarea permeabilității pentru sulfamide;

 1.Sulfamide orale absorbabile (sulfizoxazol, sulfametoxazol, sulfadoxina)

  2.Sulfamide orale neabsorbabile (sulfasalazina)

 3.Sulfamide topice (sulfacetamida, mafenid, sulfadiazina argentică)

Farmacocinetică

 Sulfamidele care se absorb se împart în funcție de T1/2 în 3 clase: cu durată scurtă, intermediară
și lungă de acțiune;

 Ele se absorb în stomac și intestin;

 Se distribuie pe larg în organism;

 Pătrund bine în țesuturile și lichidele organismului, inclusiv în creier și LCR;

 Traversează placenta și ajung la făt;

 Se leagă variabil între 20 și 90% de proteinele plasmatice;

 Concentrația plasmatică eficace este 40-100 mcg/ml;

 Concentrațiile maxime se obțin după 2-6 ore;

 Se metabolizează parțial, prin acetilare și glucurono-conjugare;

 Se excretă pe cale renală prin filtrare glomerulară;

Indicații terapeutice

 Sulfamidele sunt folosite mai rar ca medicație singulară;

 Foarte multe tulpini de coci G-pozitivi (streptococ, pneumococ și stafilococ), G-negativi

(meningococ) sunt rezistente;

 Înainte, aceste tulpini erau sensibile;

 Combinația TMP-SMZ este de ales în pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (carinii),

toxoplasmoza, nocardioză și alte infecții bacteriene;

1. Sulfamide absorbabile

 Sulfizoxazolul și SMZ – infecții urinare;

 Sulfadiazina + pirimetamina – toxoplasmoza acută.

 Este necesară suplimentarea cu acid folinic 10 mg/zi – pentru diminuarea efectelor supresoare
asupra măduvei hematogene;

 Sulfadoxina + pirimetamina = Fansidar – malarie;

2. Sulfamide neresorbabile
  Sulfasalazina (Salazopirina) – rectocolita ulcero-hemoragică, enterite și alte afecțiuni
inflamatorii intestinale și poliartrita reumatoidă;

3.Sulfamide topice (locale)

 Sulfacetamida sub formă de colire și unguente – conjunctivite bacteriene și trahom;

 Mafenidul (Sulfamylon) – în aplicații locale pe suprafețele arse.

 Este folosit limitat pentru că se poate absorbi.

 Poate produce acidoză metabolică (inhibă anhidraza carbonică);

 Sulfadiazina argentică – este mai puțin toxică, este indicată în arsuri;

Efectele adverse

 Înafara sulfamidelor antibacteriene, există și alte cîteva clase de medicamente, cu alte utilizări
clinice precum: sulfonilureele antidiabetice, unele diuretice, diazoxidul (anti-HT) – pot produce
alergii încrucișate;

 Cele mai frecvente manifestări – febră, erupții cutanate, dermatite exfoliative, fotosensibilitate,
urticarie, greață, vărsături, diaree;

 Stomatite, conjuntivite, hepatita, tulburări ale hematopoezei;

 Sindrom Stevens-Johnoson – afecțiune gravă, potențial letală.

 Constă în leziuni cutaneo-mucoase grave;

 Poate apare după folosirea sulfamidelor;

 Sulfamidele precipită în urină – cristalurie, hematurie;

 Pentru evitarea cristaluriei – hidratare eficientă și bicarbonat de sodiu pentru alcalinizarea urinii;

 Nefrite alergice, nefroză;

 Tulburări hematologice – anemie aplastică sau hemolitică la cei cu deficit de G-6-P-DH,

granulocitopenie, trombocitopenie;

 Icter nuclear la nou născut;

 Sunt contraindicate în sarcină;

TRIMETOPRIMUL (TMP)

 Inhibă DHF- reductaza și împiedică sinteza ATHF;

 Efectul asupra DHF-reductaze la mamifere este de 50 000 ori mai slab;

  Rezistența se poate instala rapid, pentru foarte multe bacterii;

 Se absoarbe bine din intestin, se distribuie bine în țesuturi, pătrunde și în LCR;

 Este mai liposolubil decât SMZ (cu care se asociază în raport de 1:5);

 Realizează concentrații foarte mari în lichidul prostatic și secrețiile vaginale;

 Are eficacitate antibacteriană marcată – în infecțiile cu aceste localizări;

 Se poate administra singur 100 mg de 2 ori/zi în infecții ale tractului urinar;

 TMP + SMZ (1:5) este o combinație extrem de eficace, în foarte multe infecții:

 1.Pneumonii cu Pneumocystis carinii

 2.Infecții cu Shigella

 3.Infecții sistemice cu Salmonella

 4.Infecții de tract urinar

 6.Prostatite

 7. Infecții cu tulpini de Stafilococcus aureus multirezistente

 8. Infecții respiratorii cu pneumococ, Hemophillus, Moraxella catarrhalis și Klebsiella

pneumoniae (nu și Mycoplasma)

 În prezent, cca 30 % din tulpinile de E.coli ( I.T.U.) și unele tulpini de pneumococ sunt rezistente
la combinația TMP-SMZ;

Alte indicații terapeutice

 Se poate folosi și pentru profilaxia I.T.U. recurente la femei;

 Se poate administra și în perfuzie i.v., în forme severe de pneumonie cu Pneumocystis ;

 Sepsis bacterian cu tulpini de Enterobacter și Serratia –M.D.R. (i.v.);

 Febră tifoidă și ITU (i.v.);

 Dozele pe cale orală sunt 160/800 mg la fiecare 12 ore în I.T.U. și prostatite;

 La copii cu I.T.U., infecții cu shigella și otite, doza este 8 mg/kg/zi TMP și 40 mg/kg/zi SMZ;

Efecte adverse

 Tulburări ale măduvei hematogene;

 Febră, erupții cutanate, leucopenie, diaree, creșterea transaminazelor, hiperK și hipo Na (la cei cu
SIDA și pneumonie cu Pneumocystis);
CHINOLONE ȘI FLUORCHINOLONE

 Sunt analogi fluorurați de sinteză ai acidului nalidixic (chinolonă);

 Sunt eficace pe bacterii G-pozitive și G-negative;

 Mecanism de acțiune – inhibă topoizomeraza II (giraza sau ADN-giraza) și topoizomeraza IV;

 ADN-giraza asigură o supraspiralare a ADN bacterian, îl menține într-o formă mai strânsă;
rezultă astfel un ADN funcțional;

 Inhibiția subtipului IV alterează procesul de diviziune celulară;

 Acidul nalidixic (gen.I-a) este activ în ITU;

 Fluorchinolonele mai noi (ciprofloxacina, levofloxacina) au un efect antibacterian mai larg –

sunt indicate în infecții și cu alte localizări;

 Au o foarte bună acțiune pe germenii G-negativi aerobi;

 Unele au acțiune și pe cocii G-pozitivi;

 Fluorchinolonele de generație mai recentă (gen.II-a) – ciprofloxacina, enoxacina,

lomefloxacina, levofloxacina, ofloxacina și pefloxacina – sunt foarte active pe germenii G-
negativi;

 Pe bacterii G-pozitive , eficacitate este moderată –bună;

 Ciprofloxacina este cea mai activă pe G-negativi și îndeosebi pe Ps.aeruginosa;

 Levofloxacina, mai ales pe S.pneumoniae;

 Gen. a-III-a (gatifloxacina, gemifloxacina și moxifloxacina) sunt active pe coci G-pozitivi

(pneumococ);

 Unele sunt active în pneumonii atipice cu mycoplasme și chlamidii, pe tulpini de Legionella și

Mycobacterium;

 Farmacocinetica

 Se absorb bine pe cale orală;

 Se distribuie bine în țesuturi și lichide;

 Absorbția este diminuată de prezența cationilor (antiacide);

 Se elimină major prin filtrare glomerulară și secreție tubulară;

Indicații terapeutice:
  Infecții urinare cu germeni –MDR și mai ales Pseudomonas; Boli diareice (shigella,
salmonella, E.coli);

 Infecții ale țesuturilor moi, infecții osteoarticulare, infecții respiratorii și intraabdominale

cu germeni - MDR (mai puțin norfloxacina);

 Infecții gonococice (ciprofloxacina, levofloxacina), cervicite și uretrite;

 Fluorchinolone respiratorii– levo-, gati-, gemi- și moxifloxacina - sunt indicate în

pneumonii atipice, infecții ale căilor respiratorii joase;

Efecte adverse

 Sunt foarte bine tolerate;

 Ocazional, tulburări digestive (G,V,D);

 Cefalee, insomnie, amețeli, erupții cutanate;

 Prelungirea intervalului QT;

 Afectarea cartilagiilor – artropatii;

 Nu se vor folosi de rutină la pacienți sub 18 ani.

ANTITUBERCULOASE. TRATAMENTUL TUBERCULOZEI

 Tuberculoza (T.B.C.) este o boală cronică (inflamație cronică specifică);

 Agentul etiologic este Mycobacterium tuberculosis;

 Tratamentul se face cu ajutorul unor antibiotice și chimioterapice de sinteză;

 Dificultăți:

 1. Germenii se multiplică lent;

 2. Ei se localizează intracelular, în macrofage, unde medicamentele pătrund greu;

 3. Peretele microbian are o permeabilitatea slabă pentru medicamente ;

 4. Germenii microbieni dezvoltă rezistență relativ repede;

 5. Tratamentul necesită diverse asocieri chimioterapice;

 6. Este de lungă durată, de luni și ani de zile;

Antituberculoasele se împart în două clase:

 Antituberculoase majore (de primă linie)

 Antituberculoase minore (de linia a doua)

I.ANTITUBERCULOASE MAJORE

 1.Izoniazida

 2.Rifampicina

 3.Pirazinamida

 4.Etambutolul

 5.Streptomicina

 Izoniazida și rifampicina sunt cele mai eficace;

 IHN + Rifampicina asigură o vindecare ala 95-98% din cazuri după 9 luni;

 Asocierea pirazinamidei în primele 2 luni reduce durata la 6 luni;

 Înpractica clinică se preferă o asociere cvadruplă: HIN + R + P + ETB (S);

1. IZONIAZIDA

 Se mai numește hidrazida acidului izonicotinic (HIN);

 Se aseamănă structural cu piridoxina (Vitamina B6);

 Este cel mai eficace antituberculos (asupra germenilor sensibili);

 Este activă pe germenii extracelulari și pe cei intracelulari.

 Cele mai sensibile sunt, în ordine: tulpinile de M.tuberculosis uman, bovin și aviar;

 Este mai puțin activă pe micobacteriile atipice;

 Împiedică sinteza acidului micolic, component esențial al peretelui microbian;

 HIN este activată de către o catalază micobacteriană;

 În continuare, forma activă a HIN formează legături covalente cu niște transpotori proteici
bacterieni .

 În final este blocată sinteza acidului micolic, iar bacteriile sunt distruse;

 Rezistența se instalează destul de repede în caz de mototerapie;

Farmacocinetică

 Se absoarbe bine pe cale orală, se distribuie rapid în lichidele și țesuturile organismului;

 Atinge concentrații între 20-100% din cele plasmatice în L.C.R. și S.N.C.;

  Se metabolizează în special prin N-acetilare, sub acțiunea N-acetiltransferazei, enzimă hepatică
cu caracteristici genetice diferite;

 În funcție de această enzimă există 2 tipuri de acetilatori: acetilatori rapizi și acetilatori lenți;

 În cazul acetilatorilor rapizi, concentrația plasmatică a HIN este de 1/3-1/2 față de acetilatorii
lenți;

 Se excretă pe cale renală sub formă de metaboliți și cantități mici sub formă nemodificată;

Indicații terapeutice

 Este indicată în tratamentul și chimioprofilaxia TBC;

 Este unul din cele mai eficace antituberculoase;

 Este indicată în TBC pulmonară și extrapulmonară (renală, genitală, peritonită TBC, meningită
TBC și TBC osteoarticulară);

 Doza uzuală este de 5 mg/kg/zi (la un adult, doza este de 300 mg/zi);

 În cazul prezenței unor tulburări de absorbție, doza este de 10 mg/kg/zi;

 Uneori, în forme grave, doza este de 15 mg/kg sau 900 mg de două ori pe săptămână, în asociere
cu rifampicina 600 mg;

 Poate fi folosită pe cale orală, de regulă, dar și parenterală;

 Pentru diminuarea neuropatiei asociate HIN se recomandă 25-50 mg/zi piridoxină;

 În tratamentul formelor latente de TBC, poate fi folosită singură, în doze de 5 mg/kg/zi (300 mg)
sau 900 mg de două ori pe săptămână;

Efecte adverse

 Erupții cutanate, febră și uneori lupus eritematos diseminat (LED);

 Neurotoxicitate și hepatotoxicitate;

 Hepatita indusă de HIN este cel mai important efect advers;

 Creșterea transaminazelor hepatice este frecventă (10-20%), dar nu impune oprirea medicației;

 Hepatita se manifestă prin: lipsa apetitului, G, V, icter, dureri în hipocondrul drept;

 Se constată leziuni ale celulelor hepatice și necroză;

 Riscul hepatitei este mic la cei sub 20 de ani, însă este semnificativ crescut (2,3 %) la cei peste 50
de ani;

 Riscul este foarte mare la alcoolici;

  Neuropata periferică se observă mai ales în cazul dozelor mari de HIN și la acetilatorii lenți;

 Condițiile favorizante sunt alcoolismul, malnutriția, diabetul, uremia și SIDA;

 Afectarea nervos-centrală se manifestă prin tulburări de memorie, psihoze și convulsii;

 Administrarea de piridoxină împiedică neurotoxicitatea;

 Alte efecte: anemie, tinitus, scăderea metabolizării fenitoinei;

 2.RIFAMPICINA

 În literatura anglo-saxonă se numește rifampina;

 Este un derivat semisintetic al rifamicinei G (antibiotic ce se obține din Streptomyces

mediterranei );

 In vitro, rifampicina este ficace asupra unor coci G-pozitivi și G-negativi, unele enterobacterii,
micobacterii și chlamidii;

 Face parte din clasa ansamicinelor;

 Rezistența se poate instala destul de rapid în caz de monoterapie;

 Inhibă sinteza ARN bacterian prin legarea de o subunitate  a ARN-polimerazei bacteriene

ADN-dependente;

 Rifampicina acționează bactericid asupra micobacteriilor și pătrunde bine în țesuturile infectate;

 Este eficace pe bacteriile intracelulare și ajunge la nivelul abceselor și a leziunilor caseoase

pulmonare;

Farmacocinetică

 Se absoarbe bine pe cale orală, se metabolizează în ficat și se excretă major prin bilă.

 Suferă procesul de circulație E-H.

 Cantități mici se excretă prin fecale și urină;

 Se distribuie bine în țesuturile și lichidele organismului;

Indicații terapeutice

 Tuberculoza pulmonară și extrapulmonară;

 Se asociază de regulă cu HIN (izoniazida) la cei cu TBC activă, pentru prevenirea apariției de
tulpini rezistente;

 Doza este 10 mg/kg/zi (600 mg/zi), uneori de 600 mg (2/7);

  Este eficace și în infecții cu micobacterii atipice și lepră;

 Rifampicina poate fi alternativă la izoniazidă, în profilaxia cazurilor de TBC latentă, ca medicație

singură, în doze de 600 mg/zi timp de 4 luni;

 Sterilizarea purtătorilor de meningococi – 2 x 600 mg /zi, 2 săptămâni;

 La copii pentru profilaxia infecției cu Hemophilus influenzae, în doze de 20 mg/kg/zi, timp de 4

zile;

 Eradicarea purtătorilor de stafilococi – în combinație cu alte medicamente;

 În asociere cu alte medicamente – osteomielită și endocardită cu stafilococ (infecții foarte grave);

 Efecte adverse

 Produce colorarea portocalie a urinii;

 Ocazional trombocitopenie, nefrite și erupții cutanate;

 Icter colestatic, hepatită;

 Proteinurie destul de frecvent;

 Uneori produce un sindrom ce asociază febră, frison, mialgii, anemie și necroză tubulară acută;

 Efect inductor enzimatic asupra citocromului P-450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A4);

 Rezultă accelerarea metabolizării unor medicamente precum: metadona, anticoagulante,

ciclosporină, anticonvulsivante, inhibitori de revers-transcriptază, contraceptive orale;

3.ETAMBUTOLUL

 Este un compus sintetic hidrosolubil și termostabil;

 Se prezintă sub formă de (di)-clorhidrat de etambutol;

 Inhibă arabinozil-transferaza, enzimă implicată în reacția de polimerizare a arabino-glicanului

– component al peretelui micobacteriilor;

 Este activ pe tulpini de Mycobacterium tuberculosis și alte micobacterii;

 Se absoarbe bine din intestin;

 Se excretă cca 20% prin fecale și 50% prin urină nemodificat;

 În caz de insuficiență renală dozele trebuie reduse;

 Concentrațiile în LCR sunt foarte variabile, între 4 și 64%, în funcție de inflamația meningelui;

 Rezistența se instalează rapid în cazul folosirii numai a ETB;

  Este indicat în TBC în asociere cu HIN sau rifampicina;

 Doza este de 15-25 mg/kg /zi;

 În meningita TBC, dozele sunt mult mai mari;

Efecte adverse

 Nevrita optică retrobulbară – se manifestă prin scăderea acuității vizuale, tulburări ale vederii –
dificultăți în distingerea culorilor roșu-verde;

 Tulburările de vedere apar la doze peste 25 mg/kg/zi timp de câteva luni;

 Este necesară examinarea oftalmologică periodică;

 Este contraindicat relativ la copii;

4.PIRAZINAMIDA

 Este un antituberculos de sinteză;

 Se aseamănă strucural cu nicotinamida;

 Este inactiv la pH neutru.

 La pH de 5,5 inhibă bacilii tuberculoși și alte micobacterii;

 Pirazinamida pătrunde în macrofage;

 Mecanismul de acțiune nu se cunoaște;

 Se absoarbe bine din intestin, are o bună distribuție tisulară, traversează meningele inflamat;

 Se metabolizează în ficat, iar metaboliții se elimină rapid pe cale renală;

 Indicații terapeutice

 Este indicată în tratamentul TBC pulmonare, în asociere cu HIN și R ;

 În cure scurte de 6 luni, este indicată pentru sterilizarea germenilor intracelulari care sunt
responsabili de reapariția bolii;

 Efectele adverse: toxicitate hepatică, G, V, febră medicamentoasă și hiperuricemie (risc de gută);

5.STREPTOMICINA

 Pătrunde mai puțin în mediul intracelular dar este eficace pe bacilii extracelulari;

 Pătrunde în LCR dacă meningele este inflamat;

  Este indicată în cazurile severe de TBC cu risc vital: meningita TBC și formele diseminate de
TBC.

 Este indicată și în cazurile rezistente la alte medicamente;

 Doza uzuală este de 15 mg/kg/zi (1 g/zi);

 La adult, doza este de 15 mg/kg/zi i.m. sau i.v.;

 La copii, dozele sunt de 20-40 mg/kg/zi, nu mai mult de 1-1,5 g/zi;

 Este nefrotoxică și ototoxică;

 Produce vertij, tulburări de auz și chiar pierderea auzului, care poate fi definitivă;

 Toxicitatea este proporțională cu doza și este mai intensă la cei în vârstă;

 II.NTITUBERCULOASE MINORE (DE LINIA A-II-A)

 Se folosesc în câteva situații, astfel:

 1. Cazuri rezistente la cele de linia I-a;

 2. Nu se obțin rezultate la tratamentul obișnuit;

 3. Efecte adverse toxice semnificative la celelalte medicamente;

ETIONAMIDA

 Se aseamănă cu izoniazida, inhibă sinteza acidului micolic;

 Este puțin hidrosolubilă;

 Se folosește numai pe cale orală;

 Se metabolizează în ficat;

 Se administrează inițial 250 mg/zi;

 Doza se crește progresiv până la 1g/zi;

 Este greu tolerabilă – fenomene de intoleranță digestivă, iritație gastrică;

 Produce și afectare neurologică;

 Dozele vor fi ajustate la 500-750 mg/zi;

 Este toxică pentru ficat;

 Fenomenele neurologice pot fi evitate prin adaos de piridoxină;

ACIDUL PARA-AMINOSALICILIC
  Este un compus de sinteză, analog al PABA;

 Inhibă sinteza acidului folic bacterian asemănător cu sulfamidele;

 Acționează numai asupra Mycobacterium tuberculosis;

 Se absoarbe bine din tubul digestiv;

 Se distribuie bine în țesuturi și lichide (cu excepția LCR);

 Se excretă pe cale renală în parte nemetabolizat și în parte acetilat;

 Dozele sunt de 8-12 g/zi la adult și 300 mg/kg/zi la copii;

 În doze mari precipită în urină și determină cristalurie;

 În prezent se folosește mai puțin, deoarece există alte medicamente mai bine tolerate;

Efectele adverse: iritație gastro-intestinală, ulcer și hemoragii gastro-intestinale, afectarea ficatului și a

tiroidei;

 Reacții de hipersensibilitate : febră, dureri articulare, erupții cutanate, hepato-splenomegalie,

adenopatie, hepatită; apar după 3-8 săptămâni de PAS;

CICLOSERINA

 Este un antibiotic inhibitor al sintezei peretelui microbian;

 Este activă asupra Mycobacterium tuberculosis;

 Dozele sunt de 0,5-1 g/zi, fracționat în două prize;

 Efectele adverse cele mai grave sunt neuropatia periferică și manifestările nervos-centrale (reacții
psihotice, depresia);

 Toxicitatea neurologică este favorizată de dozele mari, insuficiență renală, alcoolism și epilepsie
și manifestări psihotice în antecedente;

 Pentru evitarea toxicității dozele trebuie ajustate la concentrații plasmatice maxime de 20-40
mcg/ml;

 Piridoxina, în doze de 150 mg/zi, diminuă toxicitatea neurologică;

CAPREOMICINA

 Este un antibiotic obținut din Streptomyces capreolus;

 Inhibă sinteza proteică bacteriană;

 Este foarte eficace pe tulpini de Mycobacterium tuberculosis MDR;

  Este eficace pe cale injectabilă (15 mg/kg/zi) în formele de TBC rezistente;

 Tulpinile de M.tuberculosis rezistente la streptomicină și amikacină sunt sensibile la

capreomicină;

 Este nefro și ototoxică (tinitus, surditate, tulburări vestibulare);

 Pentru evitarea toxicității, dozele vor fi de 1 g/zi (3/7);

KANAMICINA ȘI AMIKACINA

 Kanamicina a fost folosită în unele cazuri de TBC (tulpini rezistente la streptomicină); în prezent
nu se mai folosește;

 Amikacina este eficace pe micobacterii MDR;

 Este activă și pe micobacterii atipice;

 Este indicată în cazurile de TBC cu tulpini MDR;

FLUORCHINOLONELE

 Sunt active și asupra tulpinilor de M.tuberculosis;

 Cirpofloxacina, levofloxacina, gatifloxaxina și moxifloxacina;

 Sunt eficace în asocieri, în cazul tulpinilor rezistente la medicamentele de primă linie;

LINESOLIDA

 În asociere cu alte medicamente pentru cazurile de MDR;

 Deprimă măduva hematogenă,neuropatie optică și periferică ireversibilă;

RIFAPENTINA

 Este un analog al rifampicinei;

 Este activă pe M.tuberculosis și M.avium;

 Inhibă ARN-polimeraza bacteriană;

 Este inductor puternic al P-450;

 Toxicitatea este similară;

 Este indicată în cazuri cu tulpini rifampicin sensibile;

RIFABUTINA (ANSAMICINA)

 Este un derivat de rifampicină;

  Are o eficacitate ridicată pe tulpinle de M.tuberculosis și M.avium intracelulare;

 Este indicată în locul rifampicinei la cei cu infecție HIV;

 Este mai slab inductor enzimatic decât rifampicina;

 Este eficace în prevenirea și tratamentul infecțiilor diseminate cu micobacterii atipice la pacienții

cu SIDA (cu mai puțin de 50 celule CD4/l);

Medicamente active pe micobacterii atipice

- Sunt așanumitele micobacterii atipice;

- Au caracteristici microbiologice diferite;

- Nu se transmit de la o persoană la alta;

- Caracteristica esențială – nu sunt sensibile la medicamentele anti-TBC;

- Eritromicina,sulfamidele și tetraciclinele (nu sunt active pe M.tuberculosis) – sunt eficace pe cele

atipice;

- Tratamentele trebuie să asocieze mai multe medicamente;

- Mycobacterium kansasii – HIN + R + ETB

- Mycobacterium avium complex este o afecțiune care acompaniază infecția cu HIV în stadiile
avansate;

- Antituberculoasele sunt puțin eficace;

- Azitromicina 9500 mg/zi) sau Claritromicina (500 mg/zi de 2 ori/zi) + ETB (15-25 mg/kg/zi);

- Unii autori recomandă în plus Ciprofloxacină (750 mg de 2 ori pe zi) sau Rifabutina (300 mg/zi);

ANTILEPROASE

- Mycobacterium leprae nu crește in vitro;

- Pentru cercetarea medicamentelor au fost injectate la animal;

1.DAPSONA (ȘI ALTE SULFAMIDE)

- Dapsona este un compus asemănător sulfamidelor;

- Inhibă sinteza folaților;

- Rezistența apare mai ales în cazul dozelor foarte mici;

- Este necesară asocierea Dapsonă + Rifampicină + Clofazimina;

- Dapsona are un T1/2 de 1-2 zile;

 - Se acumulează în piele (conc. foarte mari la cei infectați),ficat,mușchi și rinichi;

- Se excretă prin bilă și se reabsoarbe din intestin;

- Doza uzuală este 100 mg/zi la adlți;

- Este relativ bine tolerată;

- Pot apare anemie hemolitică la cei cu deficit de G-6-P-DH,methemoglobinemie,tulburări

gastrointestinale,febră,erupții cutanate;

- Eritem nodos dificil de diferențiat de leziunile bolii.

- Eritemul nodos răspunde la corticosteroizi și talidomidă;

2.RIFAMPICINA

Numai în combinație cu dapsona (pentru evitarea rezistenței);

3.CLOFAZIMINA

- Alternativă la dapsonă;

- Se absoarbe variabil din intestin,se cantonează în sistemul reticulo-endotelial și în piele;

- De aici este eliberat lent;

- Este indicată în cazurile de lepră rezistente la sulfone sau la cei care nu tolerează sulfonele;

- Doza este de 100 mg/zi;

- Efectele adverse : colorarea în roșu-brun a pielii,tulburări gastrointestinale.

ANTIFUNGICE (ANTIMICOTICE)

- Sunt medicamente folosite în tratamentul infecțiilor produse de ciuperci patogene, mucegaiuri și

levuri;

- Multe infecții micotice sunt benigne ;

- Unele sunt grave : meningite, encefalite și septicemii cu Candida și Cryptococcus;

- Numărul și severitatea micozelor a crescut foarte mult – mai ales legat de progresele din
chirurgie,tratamentul neoplasmelor și terapia intensivă;

- Toate acestea sunt acompaniate de folosirea de antibiotice cu spectru foarte larg;

Antifungicele se calsifică în 3 clase principale:

I. Antifungice sistemice (orale sau parenterale) – pentru infecții sistemice;

II. Antifungice sistemice (orale ) – pentru infecții superficiale cutanate și mucoase;

III. Antifungice locale (topice) – pentru infecții cutanate și mucoase;

I.Antifungice sistemice

1.AMFOTERICINA B

Antibiotic macrolid polienic extras din Streptomyces nodosus;

Macrolid = inel lactonic mare, cu peste 12 atomi de C;

Polienic = multe duble legături;

Este insolubilă în apă;

Se absoarbe slab din tubul digestiv;

Pe cale orală: numai în infecții intestinale;

- Pe cale iv se leagă 90 % de proteinele plasmatice;

- Este captată de țesuturi de unde este eliberată lent;

- Se elimină lent pe cale renală,în câteva zile.

- T1/2 plasmatic este de 15 zile;

- Distribuția tisulară este bună;

- În LCR concentrațiile sunt reduse (2-3 % din cele plasmatice);

Mecanism de acţiune:

Acționează asupra ergosterolului din membrana fungilor (efect selectiv asupra fungilor).

Bacteriile și celulele umane conțin colesterol în membrană.

Alterează permeabilitatea membranei și formează pori prin care ies ionii și proteinele intracelulare –
moartea fungilor;

- Spectru antifungic foarte larg;

- Este activă pe Candida albicans și Cryptococcus neoformans şi în micoze produse de

Histoplasma capsulatum,Blastomyces dermatidis și Coccidioites immitis;

- Este activă pe ciuperci patogene precum Aspergillus fumigatus;

Indicații terapeutice

- Este indicată în infecțiile sistemice grave cu risc vital;

- Deseori ca terapie inițială în infecții grave;

 - Pneumonii fungice, meningite cu criptococ, sepsis prin infecții fungice;

- Se administrează în perfuzie iv în doze de 0,5-1 mg/kg/zi.

- Doză totală de 1-2 g;

- Se poate folosi și intratecal – în caz de meningită;

- Local – în keratite și ulcere corneene micotice;

- Injectarea intraarticulară în infecții micotice la acest nivel;

- Irigarea vezicii urinare – candidoza urinară – este tot o indicație locală;

Efecte adverse

- Amfotericina B este un compus toxic;

- Injectarea iv : febră,frison,cefalee,vomă,spasme musculare și hipotensiune;

- Este necesară deseori premedicație (antipiretice,antihistaminice);

- Testarea inițială – prin administrarea a 1 mg iv – este utilă;

- Nefrotoxicitatea este foarte frecventă

- Toxicitatea renală ireversibilă se asociază cu dozele mari (4 g D totală);

- Se manifestă prin acidoză tubulară renală și pierderi importante de K + și Mg2+;

- Uneori alterări ale testelor funcționale hepatice, anemie prin deficit de eritropoietină;

- Convulsii, arahnoidită și sechele neurologice după injectarea intratecală;

2.FLUCITOZINA

A fost descoperită ân 1957 – cercetări legate de descoperirea de noi antineoplazice;

- Flucitozina (5-FC) este un derivat pirimidinic asemănător cu 5-fluorouracilul – anticanceros;

Spectrul de acțiune este mult mai îngust;

- Pe cale orală absorbția este bună, peste 90 %;

- Se leagă puțin de proteinele plasmatice, are o distribuție tisulară și lichidiană foarte bună
,pătrunde și în LCR;

- Se excretă prin filtrare glomerulară și poate fi dializabilă;

- În caz de alterare a funcției renale poate realiza concentrații toxice;

- Monitorizarea concentrațiilor plasmatice este importantă. Valori optime : 50-100 mcg/ml

Mecanism de acțiune:

- Flucitozina este captară rapid de către fungi;

- Se transformă în 5-FU și apoi într-o formă mono- și trifosfatată;

- Ulterior este inhibată sinteza de ADN și ARN;

- Celulele umane nu sunt capabile să transforme medicamentul în metaboliții amintiți;

- Acționează sinergic cu amfotericina B.

- Aceasta din urmă favorizează, prin leziunile membranei fungilor, pătrunderea flucitozinei în
interiorul fungilor;

- Rezistența se instalează rapid – în cazul monoterapiei;

Indicații terapeutice

- Infecții cu Cryptococcus neoformans și Candida .De elecție în cromomicoze

(cromoblastomicoză) în asociere cu itraconazol;

- În combinație cu amfotericina B în meningita cu Cryptococus;

Efecte adverse

- Toxicitate hematologică (anemie,leucopenie,trombocitopenie) și hepatică (creșteri ale enzimelor

hepatice);

- Uneori o enterocolită toxică;

- Are o fereastra terapeutică redusă – toxicitate la creșterea dozelor și rezistența la D subterapeutice

3.AZOLII

- Sunt compuși de sinteză care conțin fie 2 atomi de N (imidazoli) fie 3 atomi de N (triazoli).

- Structura de bază este un inel azolic cu 5 atomi;

- Acționează prin legarea de fierul din structura citocromului P-450;

- Enzimele citocromului p-450 sunt responsabile de unele procese de demetilare a unor steroli.

- Consecutiv se produce ergosterolul;

- Au o foarte mare afinitate (triazolii) pentru enzimele fungilor.

Spectrul de acțiune este unul larg;

- Sunt activi pe Candida, Cryptococcus neoformans, micoze endemice produse de Blastomyces,

Coccidioides, Hystoplasma și unele dermatofite;
 - Itraconazolul și voriconazolul – infecții cu Aspergillus;

1.Ketoconazolul

- Primul azol (imidazol) pe cale orală introdus în clinică;

- Are o capacitatea mai mare față de triazoli de a interfera cu enzimele citocromului P-450 de la
mamifere;

- Este indicat în candidoza bucală și vaginală, infecții provocate de dermatofite (epidermofiton,

tricofiton, microsporum) și în infecții cu Pitirosporum ovale;

- Candidoza muco-cutanată;

- Efectele adverse : greață, prurit, ginecomastie și hepatită;

2.Itraconazolul

- Este un derivat triazolic cu spectru antimicotic larg;

- Absorbția este favorizată de ph-ul gastric scăzut și de alimente;

- Scade biodisponibilitate dacă este asociat cu rifampicina;

- Afectează mai puțin (decât ketoconazolul) enzimele hepatice implicate în metabolizarea

medicamentelor;

- Pătrunde puțin în LCR;

- Este medicamentul de elecție în infecțiile produse de Hystoplasma, Blastomyces și Sporotrix;

- Este un antimicotic folosit pe larg în dermatofiții și onicomicoze;

3.Fluconazolul

- Are o bună biodisponibilitate pe cale orală;

- Pătrunde bine în LCR;

- Interferează mai puțin cu sistemul enzimelor microsomale hepatice;

- Toleranță gastro-intestinală bună;

- Poate fi folosit în doze destul de mari (pentru ultimele 2 motive) în diverse infecții micotice;

- Dozele sunt 100-800 mg/zi (oral sau iv);

- Este de ales în tratamentul și profilaxia secundară a meningitei cu criptococ;

- Este foarte eficace în candidoza muco-cutanată;

- Nu este eficace pe Aspergillus;

4.Voriconazolul

- Este cel mai nou azol introdus în practica clinică (în SUA);

- Se absoabe bine pe cale orală.

- Are o Bd de peste 90 % și se leagă mai puțin de proteinele plasmatice;

- Interferează foarte puțin cu enzimele microsomale ale CYP;

- Se poate administra pe cale orală și iv;

- Doza obișnuită este de 400 mg/zi;

- Efectele adverse constau în tulburări de vedere (30 % din pacienți);

- Spectrul de acțiune este similar itraconazolului;

- Este foarte activ pe speciile de Candida;

- Este mai puțin toxic față de amfotericina B și mai eficace în infecțiile cu Aspergillus;

Alți azoli: econazolul,tioconazolul

4.ECHINOCANDINELE

Sunt o clasă foarte nouă de antimicotice;

Caspofungin, micafungin și anidulafungin;

- Sunt active pe candida și aspergillus dar nu și pe criptococ;

- Sunt disponibile numai preparate iv;

- Inhibă sinteza unor componente ale peretelui fungilor;

- Sunt foarte bine tolerate;

Pot să producă uneori tulburări gastrointestinale,eritem cutanat;

Caspofunginul – candidoza muco-cutanată diseminată;

Micafunginul – candidoza muco-cutanată și profilaxia infecției cu candida la cei care suferă

transplant de măduvă hematogenă;

Anidulafunginul – candidoza esofagiană și septicemia cu candida.

II. Antifungice sistemice (orale) – pentru infecții muco-cutanate

1.Griseofulvina

- Este un antibiotic fungistatic foarte puțin solubil;

 - Se extrage din specii de Penicillium griseofulvum;

- Este indicată numai pentru tratamentul sistemic al infecțiilor cu dermatofite;

- Dozele sunt de 1 g/zi;

- Absorbția este favorizată de alimente cu conținut bogat în lipide;

- Se acumulează în straturile profunde (nou-formate) ale pielii;

- Se leagă de keratină și protejează pielea de noi infecții;

Durata tratamentului: 2-6 săptămâni în cazul infecțiilor cutanate,6-8 săptămâni în cazul pielii păroase și
4 luni în cazul onicomicozelor ;

Efectele adverse: manifestări alergice similare bolii serului, hepatită;

- Interacțiuni medicamentoase: warfarina și fenobarbitalul;

- Este în mare parte înlocuită de terbinafina și itraconazol;

2.Terbinafina

- Este un compus sintetic (o alilamină antimicotică);

- Se folosește pe cale orală în doze de 250 mg/zi;

- Efectul este fungicid;

- Inhibă squalen-epoxidaza – enzimă fungică;

- Consecutiv se acumulează squalen (un sterol) toxic pentru fungi;

- Doza este 1 comprimat /zi (250 mg/zi) timp de 12 săptămâni – suficient pentru vindecarea
onicomicozelor (90%);

Efectele adverse sunt rare: tulburări gastrointestinale, cefalee.

III.Antifungice topice (locale)

1.Nistatina

- Este o macrolidă polienică asemănătoare amfotericinei B;

- Se extrage din Streptomyces noursei;

- Este extrem de toxică pe cale parenterală;

- Se administrează exclusiv topic sub formă de creme, unguente și supozitoare – destinate folosirii
la nivelul pielii și a mucoaselor.

- Se prezintă și sub formă de drajeuri orale de 500 000 UI – pentru supt;

 - Folosirea pe cale orală este acompaniată de un gust neplăcut;

- Este indicată îndeosebi în infecții provocate de candida–orală, vaginală ;

- Infecții intertriginoase cu candida și afte oro-faringine micotice;

2.Azolii

- Clotrimazolul – este un antifungic folosit numai topic în dermatofiții, infecții cu candida,

pitiriasis versicolor provocat de Malasezia furfur;

- Ketoconazolul – sub formă de cremă și șampon – în dermatita seboreică, pitiriasis versicolor;

3.Terbinafina și naftifina (alilamine) de uz topic – pitiriasis versicolor, dermatofiții, candidoză cutanată;

4.Unguentul Whitfield (acid benzoic 2/3 și acid salicilic 1/3), iodura de potasiu, buclosamida – sunt
alte antimicotice folosite exclusiv topic.

5.Tinctura de iod, rezorcina (1-2%), permanganatul de potasiu (1/1000-1/10000), violetul de

gențiană (0,5-2%) și peroxidul de hidrogen (1-5%) sunt antiseptice și dezinfectante cu proprietăți
antimicotice.

MEDICAMENTE ANTIPROTOZOARE

A).ANTIMALARICELE

- Malaria este o boală produsă de diverse specii de Plasmodium:

- falciparum,

- vivax,

- malarie și

- ovale;

- Cele mai grave forme (decesul) sunt produse de Pl.falciparum;

- Rezistența se observă îndeosebi la Pl.falciparum;

Ciclul biologic al parazitului

- Vectorul acestei boli este femela țânțarului anofel;

- Prin înțepare țânțarul suge o cantitate de sânge infectat.

- Acesta conține gameții sau forma sexuată a parazitului;

- După diferențiere și multiplicare sporozoiții maturi migrează în glandele salivare de unde, prin
înțepare ,vor ajunge în sângele altui om.
 - Aici are loc transformarea sporozoiților în schizonți sau forma asexuată;

- Sporozoiții care nu se transformă în schizonți vor invada ficatul; În ficat continuă să se dividă și
să se transforme în schizonți;

- Durata persistenței în ficat este variabilă.Formele care dormitează sau persistă foarte mult =
hipnozoiți; Când dezvolatrea hepatică se termină schizonții rup membrana hepatocitelor și
pătrund din nou în sânge (merozoiți);

- Merozoiții invadează eritrocitele;

- O parte se divid asexuat și nasc schizonți eritrocitari iar alții se diferențiază în forme sexuate sau
gametociți;

- Clasificarea medicamentelor antimalarice

- I. Schizontocide tisulare (exoeritrocitare sau hepatice)

- II. Schizontocide eitrocitare (hematice)

- III. Gametocide – distrug gameții și formele sexuate. Împiedică transmiterea bolii de către
țânțarul anofel;

- Nici unul din medicamente nu realizează tratamentul complet – distrugerea formelor hepatice
sau tisulare și a celor eritrocitare;

1.CLOROCHINA

- A fost unul din cele mai folosite medicamente – pentru tratamentul și profilaxia malariei;

- Cazurile de malarie cu Pl.falciparum au devenit rezistente;

- Rămâne totuși utilă în celelalte cazuri de malarie;

- Este un compus sintetic derivat de 4-aminochinolină;

- Se găsește sub formă de fosfat de clorochină pentru administrare pe cale orală;

- Se absoarbe aproape complet din tubul digestiv,are o bună dstribuție tisulară;

- Are un volum aparent de distribuție mare;

- Se excretă îndeosebi pe cale renală;

- Este foarte eficace asupra schizonților eritrocitari;

- Este moderat eficace pe formele sexuate de Pl.vivax, ovale și malariae;

- Nu este activă pe Pl.falciparum;

- Nu este eficace pe formele hepatice sau exoeritrocitare ale parazitului;

 - Mecanismul este incomplet elucidat;

- Rezistența se manifestă în cazurile de malarie cu Pl.falciparum;

- Se semnalează rezistență și în cazurile cu Pl.vivax;

Indicații terapeutice

- Cazurile de malarie, mai puțin cele cu P.falciparum;

- Febra dispare în 24-48 de ore iar paraziții dispar din sânge în 48-72 de ore;

- Este folosită și în unele regiuni din Africa în cazuri de malarie cu Pl.falciparum;

- Nu acționează pe formele de hipnozoiți din ficat – Pl.vivax și Pl.ovale. Pe acestea primachina

este foarte eficace;

- Este eficace în abcesele hepatice din amebiază;

Efecte adverse

- Este relativ bine tolerată chiar și timp îndelungat;

- Pruritul este frecvent, G, V, dureri abdominale, anorexie, cefalee, tulburări de vedere;

- Anemie hemolitică la cei cu deficit de G-6-P-DH, tulburări de auz, confuzie, convulsii,

agranulocitoză, dermatită exfoliativă, modificări ECG;

- Tratamentul de lungă durată: ototoxicitate ireversibilă, retinopatie și neuropatie periferică;

- Injecția iv este cauză de hipotensiune și stop respirator;

- Contraindicații:porfiriile, psoriazis, afecțiuni ale retinei, afecțiuni hepatice și neurologice în

antecedente;

Este considerată sigură (fără riscuri) în sarcină și la copii;

2.CHININA ȘI CHINIDINA

- Chinina este de primă linie – malaria cu P.falciparum – cazurile severe;

- Chinina este un alacaloid extras din coaja arborelui Cinchona (din 1820);

- Se folosește ca antimalaric încă de atunci;

- Chinidina = izomerul dextrogir al chininei – este mai puțin eficace în cazurile severe de malarie
cu P.falciparum;

- Chinina se absoarbe bine din tubul digestiv,are o bună distribuție tisulară;

- Farmacocinetica este variabilă printre indivizi (populații);

 - Pacienții cu malarie realizează concentrații plasmatice mai crescute;

- Este schizontocidă pe formele eritrocitare – pe toate 4 subtipurile de plasmodium.

- Este gametocidă pe P.ovale și vivax (nu și pe P.falciparum)

- Rezistența la chinină a devenit destul de frecventă – Asia de sud-est,Tailanda;

Indicații terapeutice

- Cazurile severe de malarie cu P.falciparum pe cale iv lent;

- Este absolut necesară (chinidina) monitorizarea cardiovasculară;

- Chinina sulfat pe cale orală – tratament de primă linie în cazurile de malarie cu P.falciparum
necomplicate.

- Chinina nu este recomandabilă profilactic.

- Totuși 325 mg zilnic s-au dovedit a fi eficace;

Efecte adverse

- Fenomene de cinconism: tinitus, cefalee, greață, amețeli, înroșirea tegumentelor și tulburări de

vedere;

- Manifestări alergice: erupții cutanate, urticarie, angioedem și brohospasm;

- Tulburări hematologice: anemie, granulocitopenie etc;

3.MEFLOCHINA

- Este eficace pe tulpini de Pl. falciparum clorochino-rezistente;

- Are structură asemănătoare chininei;

- Este indicată numai pe cale orală;

- Se absoarbe bine iar concentrațiile eficace se obțin după 18 ore;

- Se leagă de proteinele plasmatice și se distribuie pe larg în țesuturi;

- Se elimină lent din organism (poate fi decelată în sânge la cîteva luni după oprirea terapiei);

- Acționează schizontocid hematic pe Pl.falciparum și vivax;

- Nu este eficace pe formele hepatice și nu este gametocidă;

- Meflochina este indicată pentru profilaxia și tratamentul cazurilor cu Pl.falciparum

Efecte adverse: G, V, amețeli, tulburări de somn și de comportament, epigastralgii, diaree, erupții

cutanate și dureri de cap;
4.PRIMACHINA

- Este medicamentul de elecție în cazul hipnozoiților de Pl.ovale și Pl.vivax ;

- Este un derivat de 8-aminochinolină;

- Sub formă de fosfat se absoarbe bine pe cale orală, se distribuie bine în țesuturi;

- Se metabolizează rapid și se excretă rapid pe cale renală;

- Este foarte activă pe toate tipurile de plasmodium – în etapa tisulară/hepatică;

- Este gametocidă pe toate 4 tipurile de plasmodium;

- Are acțiune slabă pe formele eritrocitare;

- Mecanismul de acțiune nu se cunoaște;

Indicații terapeutice

- Cura radicală a malariei cu Pl.vivax și Pl.ovale;

- Chimioprofilaxia malariei cu Pl.falciparum și P.vivax (0,5 mg zilnic);

- În infecția cu Pneumocystis jiroveci : Primachina + Clindamicina;

Efecte adverse

- G,dureri abdominale, cefalee;

- Unele sunt grave : agranulocitoză, anemia hemolitică la cei cu deficit de G-6-P-DH, aritmii
cardiace;

- Prudență /de evitat: antecedente de granulocitopenie, methemoglobinemie, cei cu deficit de G-6-

P-DH;

5.PIRIMETAMINA ȘI PROGUANILUL

- Ambele se absorb relativ bine însă lent din tubul digestiv;

Pirimetamina (25 mg) + Sulfadoxină (500 mg) = FANSIDAR

- Ambele acționează pe formele eritrocitare (toate cele 4 tipuri);

- Proguanilul acționează și pe formele hepatice;

- Nu au acțiune gametocidă și nici pe hipnozoiți;

- Ambele inhibă sinteza de folați la nivelul paraziților.

- Inhibă DHF –reducataza;

Indicații terapeutice

Fansidar – formele necomplicate de malarie cu Pl.falciparum;

- În unele țări tropicale este medicație de primă alegere;

- Se constată apariția de tulpini rezistente

Alte antimalarice :

AMODIACHINA – este ieftină, relativ bine tolerată și eficace pe cazurile clorochino-rezistente de

malaria cu Pl.falciparum;

ARTEMISINUL – acționează schizontocid eritrocitar pe toate tipurile de plasmodium.

B). ALTE ANTIPROTOZOARE

- Există câteva medicamente antiprotozoare, altele decât antimalaricele;

- Sunt indicate în: tricomoniază,ameobiază și lambliază (giardiază);

1.METRONIDAZOLUL

- Este un imidazol sintetic;

- Se poate folosi pe cale orală sau parenterală.

- Pe cale iv este eficace pe anaerobi;

- Se absoarbe foarte bine din intestin și are o bună distribuție tisulară;

- Este indicat în amebiază, tricomoniază și lambliază;

Efectele adverse: greață, gust metalic, uscăciunea gurii, dureri de cap.

Unele sunt mai puțin frecvente: vomă, diaree, insomnie, vertij, slăbiciune și amețeli.

Produce reacții de tip disulfiram – greață, vărsături și reacții psihotice dacă se consumă și alcool;

Prudență la cei cu boli ale SNC.

Dozele vor fi ajustate la cei afectare hepatică / renală;

- Consumul de alcool va fi interzis;

- Este contraindicat în sarcină ;

2.TINIDAZOLUL

- Are proprietăți asemănătoare cu metronidazolul;

- Are aceleași indicații terapeutice;

 - Este foarte eficace în tricomoniază în doză unică de 2 g pe cale orală;

3.DILOXANIDUL FUROAT

- Este indicat uneori împreună cu metronidazolul în cazurile grave de infecții cu Entamoeba

hystolitica – forma intestinală și extraintestinală. Este bine tolerată. Produce flatulență și G.
Erupțiile cutanate sunt rare.Nu se folosește în sarcină;

4.EMETINA ȘI DIHIDROEMETINA

- Emetina este un alcaloid din ipeca;

- Dihidroemetina este un derivat de semisinteză;

- În doze mici sunt expectorante iar în doze mai mari sunt vomitive;

- Sunt eficace pe trofozoiții de E. hystolitica;

- Se vor folosi numai dacă metronidazolul este contraindicat;

- Se pot folosi în injecții sc sau im dar nu iv;

Efectele adverse: tulburări GI (G, V şi diaree frecvent), slăbiciune musculară;

- Unele sunt grave precum toxicitatea cardiacă: aritmii cardiace, insuficiență cardiacă și
hipotensiune;

- Sunt cid în caz de boli renale și cardiace, la gravide și la copii.

- Vor fi folosite numai în cazurile absolut necesare;

5.PAROMOMICINA SULFAT

- Este un antibiotic aminoglicozid care nu se absoarbe din intestin;

- Este eficace numai în formele intestinale ale amebiazei;

- Este superioară diloxanidului în formele asimptomatice de boală;

- Nu se va folosi la cei cu leziuni ulcerative gastrointestinale;

- Este în curs de evaluare în tratamentul leishmaniozei;

CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE DIVERSE

ANTISEPTICE ȘI DEZINFECTANTE

I.Antiseptice urinare

- Sunt medicamente active pe cale orală în infecții urinare;

- Sunt indicate în infecțiile urinare joase;

 - Sunt utile pentru combaterea bacteriuriilor persistente;

1.Nitrofurantoinul

- Acționează b-static sau b-cid pe germeni G-pozitivi și G-negativi;

- Proteus și P.aeruginosa sunt rezistente;

- Este indicată în ITU necomplicate care nu răspund la TMP-SMZ și fluorchinolone;

- Se absoarbe foarte bine,se metabolizează și se excretă rapid;

- Este cid la cei cu insuficiență renală;

- Dozele sunt de 100 mg de 4 ori pe zi;

- Poate fi folosită și în ITU cronice;

- Este eficace și în prevenirea ITU recurente la femei (100 mg zilnic);

Efectele adverse: G,V, anorexie, neuropatie și anemie (deficit de G-6-P-DH);

- Antagonizează efectul acidului nalidixic;

2.Metenamina

- Se folosește ca antiseptic urinar;

- Se găsește sub formă de sare cu acidul mandelic și cu acidul hipuric;

- La pH sub 5,5 eliberează formaldehidă – are efect bactericid;

- Metenamina se folosește numai ca antiseptic urinar – împiedică dezvoltarea germenilor însă nu

tratează efectiv ITU;

- Nu se vor asocia sulfamide – risc de a forma compuși insolubili cu formaldehida;

II.Antiseptice,dezinfectante, sterilizante

1.Antisepticele = substanțe folosite pentru distrugerea germenilor microbieni de pe organismul uman .Pot
fi aplicate pe piele, mucoase și plăgi;

2.Dezinfectantele = substanțe chimice cu efect puternic antimicrobian. Inhibă sau omoară toate
populațiile microbiene.

Exemple: alcoolii (etanol, izopropanol), aldedihe (formaldehida), clorhexidina, hipocloritul de sodiu,

hexaclorofenul, fenolii, oxidanți, iod, povidone etc.

3.Sterilizantele = substanțe/mijloace prin care sunt omorîte formele vegetative și sporii microbieni dacă
sunt folosite timp suficent și la temperaturi adecvate;
1.ALCOOLII

- Sunt folsiți deseori ca antiseptice și dezinfectante – alcoolul etilic și alcoolul izopropilic;

- Au un efect rapid. Omoară formele vegetative inclusiv M.tuberculosis și majoritatea fungilor.

Inactivează virusuri lipofilice;

- Concentrațiile optime sunt 60-90 % raportat la volum;

- Acționează prin denaturarea proteinelor;

- Nu distrug sporii (nu sunt indicați pentru sterilizare), nu inhibă virusurile hidrofilice și nu
prezintă acțiune reziduală – se evaporă complet;

- Sunt indicați pentru dezinfecția pielii;

- Decontaminarea mîinilor

- Nu sunt eficace pe Clostridium difficile – spălarea intensă cu săpun dezinfectant este mai
eficace;

- Sunt inflamabili – depozitarea în spații reci și aerisite;

- Trebuie să așteptăm să se evapore înainte de cauterizări, electrocauterizări sau chirurgie prin

laser;

- Produc leziuni corneene;

2.CLORHEXIDINA

- Este o biguanidă cationică puțin hidrosolubilă;

- Se folosește ca antiseptic;

- Este eficace pe bacterii și micobacterii,moderat eficace pe fungi și virusuri;

- Lezează membrana bacteriană și favorizează precipitarea proteinelor;

- Are o acțiune mai slabă decât alcoolul însă are o remanență mai mare;

- Este mai activă pe cocii G-pozitivi.Mai puțin pe bacilii G-pozitivi și G-negativi;

- Este slab iritantă și alergizantă asupra pielii;

- Nuse absoarbe din tubul digestiv .În cazul ingestiei accidentale are o toxicitate redusă;

- Nu este indicată în intervenții pe urechea medie – hipoacuzie sau surditate;

3.HALOGENII

1.Iodul
 - Iodul în soluții 1 : 20 000 are un efect bactericid în 1 min.Omoară sporii în 15 min;

- Tinctura de iod conține iod 2 % și iodură de sodiu 2,4 % în alcool.Este cel mai activ antiseptic
pe pielea intactă;

- Produce deseori reacții de hipersensibilitate;

2.Iodoforii

- Sunt amestecuri ale iodului cu polivinil-pirolidona ;

- Au acțiunile iodului – omoară formele vegetative ale bacteriilor, micobacteriilor, fungilor și

virusurile ce conțin lipide;

- Sunt eficace și pe spori în aplicare prelungită;

- Sunt folosite ca antiseptice și dezinfectante ;

- Soluțiile de iodofori vor fi diluate conform indicațiilor producătorului;

- Iodul este eliberat în procesul de diluție;

- Sunt mai puțin iritanți și produc mai puțin hipersensibiliate decât tinctura de iod;

- Acționează mai rapid și au un spectru antibacterian mai larg decât clorhexidina;

3.Clorul

- Este o substanță cu proprietăți oxidante puternice;

- Se folosește ca dezinfectant universal sub formă de hipoclorit de sodiu 5,25 %;

- În aceași concentrație se folosește ca înălbitor casnic;

- În practică se folosesc foarte multe concentrații.

- Trebuie să verificăm foarte atent etichetele;

- Înainte de a folosi clorul suprafețele trebuie spălate.

- La fel produsele ce conțin proteine (sînge, ser, alte materiale);

- Acidul hipocloros (HOCl) are și el acțiune bactericidă;

- În condiții de pH crescut acesta disociază și eliberează ionul hipoclorit (OCl -) – mai puțin activ;

- În contact cu formaldehidă hipocloritul dă naștere la un compus carcinogen (bis-clormetil);

- În amestec cu urina, în mediu acid, soluțiile de hipoclorit eliberează clor sub formă de gaz –
efecte iritanate;

- Soluțiile de hipoclorit sunt corozive pentru aluminiu, argint și oțel;

 - Dioxidul de clor și cloramina – ambele au acțiune bactericidă de lungă durată;

4.FENOLII

- Fenolul: cel mai vechi antiseptic chirurgical; ca atare nu se mai folosește nici măcar ca
dezinfectant – este coroziv asupra țesuturilor.

- Dacă se absoarbe devine toxic.

- Este carcinogen;

- Aceste efecte diminuă prin substituții la inelul aromatic;

- Cei mai folosiți sunt: o-fenilfenolul, o-benzil-p-clorfenolul și p-amilfenolul terțiar;

- Deseori se folosesc în amestecuri;

- Pot produce iritații ale pielii şi se pot chiar absorbi;

- Acționează prin lezarea/ruperea peretelui și a membranei microbiene, precipitarea proteinelor,

inactivarea enzimelor;

- Sunt bactericide inclusiv pe micobacterii;

- Sunt fungicide şi distrug virusurile ce conțin lipide;

- Se folosesc în diluții și pentru perioade de timp specificate de producător;

- Nu acționează pe spori;

- Fenolii – dezinfectante în spitale și laboratoare, pe pardoseli și paturi;

- Hexaclorofenul – folosit ca dezinfectant cutanat – produce edem cerebral și convulsii la nou-

născuții prematuri;

5.DERIVAȚI DE AMONIU CUATERNAR

- Sunt detergenți cationic de suprafață;

- Acționează prin distrugerea peretelui și a membranei bacteriene şi denaturare proteică;

- Sunt activi pe bacterii G-pozitive și moderat-active pe G-negativi;

- Nu acționează pe bacilul tuberculos și pe spori;

- Se folosesc ca detergenți pe suprafețe – pardosele, mese etc.;

- Clorura de benzalconiu – nu se mai folosește din cauză că în anumite soluții care o conțin s-a
observat apariția unor populații de Pseudomonas și alte bacterii G-negative;

6.ALDEHIDE
 - Formaldehida și glutaraldehida – sunt indicate ca dezinfectante și sterilizante pentru
echipamente: bronhoscop, endoscop, dispozitive stomatologice;

- Acestea nu pot fi sterilizate prin căldură (umedă sau uscată);

- Acționează prin reacții de alchilare ale proteinelor și acizilor nucleici;

- Formaldehida se găsește în soluție 40 % (masă/volum) –formolul;

- Soluția de formaldehidă se folosește la dezinfectarea aparatelor de dializă, prepararea de

vaccinuri, conservarea țesuturilor;

- Formaldehida este iritantă pentru ochi și căile respiratorii și are un miros puternic, înțepător;

- Glutaraldehida 2 % este bactericidă, fungicidă, fiind eficace și pe spori;

7.PEROXIDUL DE HIDROGEN

- Peroxidul de hidrogen și acidul peracetic = compuși peroxigenați;

- Sunt extrem de eficace pe un spectru larg de bacterii, fungi, virusuri și spori;

- Avantaj – compușii rezultați prin descompunere nu afectează organismul și mediul înconjurărtor;

- Sunt agenți puternic oxidanți – folosiți ca dezinfectante și sterilizante;

- Peroxidul de hidrogen (H2O2) se prezintă sub mai multe concentrații;

- În concentrație de 10-25 % este eficace pe spori;

- Sub formă de vapori este indicat ca sterilizant – endoscop ;

- Acidul peracetic (CH3COOOH) este preparat din peroxid de hidrogen (90%), acid acetic și
acid sulfuric;

- Este indicat pentru sterilizarea instrumentarului chirurgical şi dentar;

8.METALE GRELE

- Mercurul și argintul – astăzi sunt mai puțin folosite ca dezinfectante;

- Mercurul sub formă de timerosal 0,001-0,004 % se folosește pentru prezervarea vaccinurilor,

antitoxinelor și a serurilor imune;

- Sărurile anorganice de argint – puternic bactericide;

- Nitratul de argint 1 : 1000 – prevenirea oftalmiei gonococice la nou născut;

- Sulfadiazina argentică – eliberează argint cu efect bactericid – efect util în prevenirea infecțiilor
la arși.
MEDICAMENTE ANTIVIRALE

- Tratamentul infecțiilor virale este dificil;

- Pentru a se replica virusurile împrumută anumite căi metabolice ale celulelor umane;

- Medicamentele pentru a fi eficace trebuie, fie să împiedice pătrunderea virusurilor în celule, fie să
blocheze ieșirea acestora;

- Inhibitoarele replicării virale pot interfera cu funcțiile celulelor gazdă – toxicitatea unor
antivirale ;

- Primele rezultate favorabile s-au obținut prin anii 1950 – cercetarea anticanceroaselor – au fost
descoperite unele medicamente care inhibă sinteza ADN viral;

- Primele antivirale (ioddezoxiuridina și trifluorotimidina) manifestă specificitate virală scăzută

(afectau și ADN celulelor umane).

- Sunt toxice.

- Totuși se folosesc în prezent în aplicații topice, în keratite herpetice;

- Cercetările recente vizează descoperirea unor antivirale mai selective și lipsite de toxicitate;

Etapele replicării virale

1.aderarea virusului la celula gazdă;

2.pătrunderea în celulă prin membrana celulei;

3.descoperirea și eliberarea aczilor nucleici virali;

4.sinteza unor proteine reglatoare (polimeraze ADN sau ARN);

5.sinteza ADN sau ARN;

6.sinteza unor proteine structurale;

7.asamblarea acestor particule virale cu apariția virusului matur;

8.eliberarea virusului din celulă;

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIVIRALE

I. I. Antivirale active pe virusuri herpetice și varicelo-zosterian

II. II. Antivirale active pe CMV

III. III. Antivirale active pe retrovirusuri:

III. A. Inhibitoare nucleozidice ale revers-transcriptazei

III. B. Inhibitoare ne-nucleotidice ale revers-transcriptazei

III. C. Inhibitori de proteaze

IV. IV. Medicamente active pe virusurile Influenza (antigripale)

V. V. Antivirale active pe virusurile hepatitice B și C

VI. VI. Alte antivirale

I.Antivirale active pe virusuri herpetice și varicelo-zosterian

Sunt analogi nucleozidici activi pe VH simplex și VVZ;

Aciclovirul,valaciclovirul, famciclovirul

1.ACICLOVIRUL

- Este un derivat guanozinic eficace pe VH simplex 1 și 2 și VVZ;

- Este activ in vitro și pe VEB (v. Epstein-Barr),CMV (citomegalovirus);

- Pentrua fi activ se transformă într-o formă trifosfatată;

- Aciclovirul trifosfat inhibă sinteza ADN viral;

- Se poate administra pe cale orală, iv și topică – pe leziunile herpetice;

- Absorbția este bună pe cale orală, se distribuie bine în țesuturi, pătrunde și în LCR;

- Se excretă prin filtrare glomerulară și secreție tubulară;

- Este indicat în herpesul genital,herpesul oral, infecții cu VVZ (doze mari);

- Pe cale iv – encefalita herpetică, infecții neonatale cu VH, infecții cu VVZ la cei cu imunitatea
compromisă;

- Tratamentul local este mai puțin eficace și nu dă rezultate în herpesul genital recurent.

- Efecte adverse : Este bine tolerat.

- Produce greață, diaree și cefalee; nefrotoxicitate și neurotoxicitate (iv);

2.VALACICLOVIRUL

- Este un derivat de aciclovir;

- Se transformă în organism în aciclovir ;

- Realizează concentrații plasmatice mari;

- Pătrunde și în LCR;
Indicații terapeutice: herpesul genital

- Scade durata tratamentului și diminuă durerile pacienților cu VVZ;

- Produce G, V și erupții cutanate ocazional – este bine tolerat;

- La doze mari – confuzie, halucinații și convulsii;

- La cei cu SIDA (doze mari, de 8 g/zi) – tulburări digestive, purpura trombocitopenică și sindrom
hemolitic-uremic;

3.FAMCICLOVIRUL

- Este un promedicament; se transformă în penciclovir în organism;

- Acționează după ce suferă un proces de fosforilare;

- Inhibă ADN-polimeraza virală;

- Este eficace in vitro pe: VH-1, VH-2, VVZ, VEB și VHB ;

- Forma trifosfat a penciclovirului persistă foarte mult în celulele infectate;

- Este indicat în herpesul genital, infecția cu VVZ, herpesul oral;

4.TRIFLURIDINA

- Este trifluoro-timidina – un derivat pirimidinic fluorurat;

- Inhibă sinteza ADN viral – VH-1,VH-2 și unele adenovirusuri;

- Se transformă într-o formă fosforilată;

- Nu se folosește pe cale sistemică; se incorporează în ADN viral dar și în cel uman;

- Este indicată în sol 1 % în aplicații locale în keratoconjunctivite (VH-1, VH-2);

II.Antivirale active pe CMV

Infecțiile cu CMV apar la pacienți cu imunitatea deprimată;

1.GANCICLOVIRUL

- Este un analog de guanină;

- Inhibă ADN-polimeraza după o activare prealabilă – se transformă într-o formă trifosfatată.

- Împiedică alungirea ADN;

- Este activ pe CMV, VH, VVZ, VEB, VHU-6 (herpes virus uman-6) și pe VHK (herpes virus
asociat sarcomului Kaposi);
 - Este de 100 de ori mai eficace decât aciclovirul pe CMV;

- Se poate administra pe cale iv,orală sau prin implant intraocular ;

Efecte adverse: mielosupresie (iv) – accentuată după zidovudină, azatioprină și micofenolat mofetil;

Greață, diaree, febră, erupții, cefalee, neuropatie periferică și dezlipire de retină;

Rareori toxicitate nervos-centrală și hepatotoxicitate;

2.FOSCARNETUL

- Este un compus pirofosfat anorganic;

- Acționează pe ADN- și ARN-polimeraza și revers-transcriptazea HIV;

- Este activ pe VH, VVZ, CMV, VEB, VHU-6, VHK și HIV-1

- Se administrează numai iv;

- Realizează concentrații crescute în LCR și se depune în oase;

- Este indicat în retinite, esofagite și colite cu CMV;

- Se poate administra și intravitros – în retinite cu CMV;

Efecte adverse: afectare renală, hipo- sau hipercalcemie, hipoK +, hipoMg2+ etc.

Ulcerații ale penisului – prin concentrații urinare crescute mult timp;

3.CIDOFOVIRUL

- Este un analog de citozină;

- Este activ pe CMV,VH-1,VH-2,VVZ; VEB, HVU-6,VHK, adenovirus, virus polioma și papiloma

virus;

- Este indicat pe cale iv în retinita CMV;

- Este nefrotoxic;

III. Antivirale active pe retrovirusuri

- Se mai numesc antiretrovirale deoarece inhibă revers-transcriptaza;

- Primul medicament – zidovudina – a fost introdus în 1987;

- Majoritatea sunt active în infecția cu HIV;

III.A. Inhibitoare nucleozidice ale revers-transcriptazei

1.ABACAVIR

Este un derivat de guanozină.Se absoarbe bine pe cale orală;

- Este eficace în infecțiile cu HIV-2 și HIV-1;

- Efecte adverse: febră, indispoziție, tulburări GI (G, V, diaree, anorexie);

- Erupții cutanate – la 50 % din pacienți, tuse, dispenee, faringite;

2.DIDANOZINA

- Este un analog sintetic al guanozinei;

- Este indicată în infecțiile cu HIV-2 și HIV-1;

- Produce pancreatită ca efect advers toxic;

3.LAMIVUDINA

Este un analog al citozinei;

- Are acțiune anti-HIV-1 și efect sinergic cu zidovudina și stavudina;

- Efectele adverse: cefalee, insomnie, tulburări GI, fatigabilitate;

4.STAVUDINA

Este un analog al timidinei;

- Există multe tulpini rezistente la stavudină;

- Produce neuropatie periferică, artralgii, pancreatită, creșterea transaminazelor;

- Acidoza lactică, steatoza hepatică – mai frecvente la stavudină;

5.ZALCITABINA

- Este un analog al citozinei;

- Efectele adverse majore - neuropatie periferică, ulcerații esofagiene;

- Unele sunt minore: cefalee, greață, erupții cutanate și artralgii;

6.ZIDOVUDINA

- Este un analog al dezoxi-timidinei;

- Se absoarbe bine, are o bună distribuție tisulară, pătrunde și în LCR;

 - Se metabolizează prin glucocronoconjugare în ficat.

- Se elimină pe cale renală;

- Este primul medicament anti-retroviral intrat în clinică;

- Încetinește evoluția bolii și prelungește durata de viață a celor infectați cu HIV;

- rezistența este destul de frecventă;

- Efectele adverse – mielosupresia (anemie macrocitară,neutropenie);

Tulburări GI, cefalee și insomnie dispar pe parcurs;

III.B.Inhibitoare ne-nucleotidice ale revers-transcriptazei

- Se leagă direct de revers-transcriptază;

- Inhibă polimeraza ADN dependentă;

- Produc tulburări GI și erupții cutanate (sindrom Stevens-Johnson);

- Produc interacțiuni cu enzimele CYP;

Delavirdin,Efavirenz și Nevirapin;

III.C.Inhibitori de proteaze

- Proteazele sunt enzime responsabile de clivarea moleculelor precursoare ale proteinelor ce

formează core-ul virusului matur sau virionul HIV;

- Apar particule virale imature,lipsite de capacitate infectantă;

- Efecte adverse multiple.Interacționează cu enzimele CYP;

- Principalele medicamente sunt:

1.Amprenavirul

2.Indinavirul

3.Lopinavir/Ritonavir = o combinație 100/400 mg;

4.Nelfinavirul

5.Ritonavirul.

IV. Medicamente active pe virusurile Influenza (antigripale)

- Sunt trei tipuri de virus influenza – A,B și C – nucelul (miezul – core) proteic;

- Virusul de tip A este cel care produce pandemii – are două subtipuri:
 - 16 H (hemaglutinine) și 9 N (neuraminidaze) = proteinele de suprafață;

- Virusul influenza A infectează atât omul cât și o serie de animale;

- Virusul influenza B – numai oamenii;

1. Amantadina și Rimantadina

- Împiedică acoperirea cu învelișul glicoproteic al particulelor virale – prin blocarea unui canal
ionic (pentru protoni) – în interiorul celulelor infectate;

- Astfel este împiedicată replicarea virală;

- Dozele vor fi reduse la cei în vârstă, în caz de insuficiență renală și insuficiență hepatică;

- 100 mg de 2 ori pe zi asigură o protecție de 70-90 % ;

- Produc tulburări GI și toxictate asupra SNC prin interferarea transmiterii dopaminergice.

- Manifestările nervoase : nervozitate, insomnie, cefalee;

2.Zanamivir și Oseltamivir

Sunt inhibitori de neuraminidază;

- Împiedică transmiterea infecției virale de la o celulă la alta;

- Împiedică răspândirea infecției cu virus A și B;

- Trebuie administrate precoce;

- Scad durata de evoluție a bolii (gripei);

V. Antivirale active pe virusurile hepatitice B și C

- Introducerea acestor medicamente imunosupresive a ameliorat foarte mult prognosticul acestor

bolnavi;

1.Interferonul alfa

Interferonii sunt citokine cu proprietăți:

- Antivirale

- Imunomodulatoare

- Antiproliferative

Interferonul alfa (IFN) – se leagă de receptori de pe suprafața celulei:

1. împiedică pătrunderea virusului; 2.împiedică procesele de transcripție, translație și sinteză a proteinelor

virale; 3. crește activitatea fagocitară a macrofagelor; 4. crește activitatea LT citotoxice;
Interferonul alfa 2a și Interferonul alfa 2b;

- Ambele sunt active pe VHB și VHC;

- Se administrează pe cale sc și im;

- Efecte adverse: cefalee, frison, febră, mialgii și indispoziție (30 % pacienți);

- Interferonii se prezintă sub formă de fiole de 3,6,9 și 36 mil UI;

VI. Alte antivirale

Ribavirina

- Este utilă sub formă de nebulizare la copii cu infecție severă cu virusul sincițial respirator (VSR);

- A mai fost folosit în tratamentul infecției cu influenza A și B;

- Scade mortalitatea (pe cale iv) la cei cu febră Lassa și alte febre hemoragice;

- Pe cale inhalatorie este relativ bine tolerată;

- Produce totuși fenomene de iritație la nivelul conjunctivei și a căilor respiratorii;

SINDROMUL DE IMUNODEFICIENȚĂ DOBÂNDITĂ ACUTĂ (SIDA)

ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME (AIDS)

- Este o afecțiune descoperită în anii 1980;

- În această scurtă perioadă a devenit una dintre cele mai davastatoare maladii din istoria omenirii;

- Este o boală provocată de virusul imunodeficienței umane – HIV;

- Pe plan mondial – peste 42 mil infectați.

- Peste 21 mil decese până în prezent și peste 3 mil decese în fiecare an;

- Are o răspândire continuă și tot mai mare iar în unele țări din Africa peste 30 % din populație este
infectată cu HIV;

- HIV = retrovirus care infectează celulele sistemului imun;

- Sunt infectate și distruse mai ales LT subtipul CD4+;

- Particulele virale sunt compuse din două spirale ARN aflate într-un miez proteic și acoperite de
un înveliș lipidic;

- HIV infectează celulele datorită unei glicoproteine aflate pe învelișul lipidic.

- Se numește gp 120 (are 120kD);

- HIV infectează îndeosebi LT
CD4+ care exprimă pe
suprafață niște receptori pentru
chemokine .

- Acești receptori sunt CXCR4 și

CCR5;

- Virusul infectează și
macrofage și celule
dendritice.

- Acestea din urmă provin din

măduva hematogenă.

- Au cîteva prelungiri subțiri și

rol de a prezenta Ag limfocitelor T.

- După legarea de receptorii celulelor membrana virusului fuzionează cu cea a celulei și virusul
pătrunde în citoplasmă;

- Aici virusul este dezvelit de către o protează virală și eliberează ARN viral;

- Se sintetizează o copie ADN a ARN viral – cu ajutorul revers-transcriptazei;

- Acest ADN sintetizat este integrat în genomul celulei gazdă;

- ADN viral integrat este denumit provirus;

- Dacă aceste celule infectate (LT, macrofage, celule dendritice) sunt agresate (agent microbian)
ele reacționează prin producția de citokine;

- O consecință negativă a acestei reacții normale este că citokinele și însăși stimularea celulei
determină activarea provirusului.

- Aceasta va conduce la producerea de ARN și proteine;

- Virusul este capabil să formeze miezul proteic care migrează la nivelul membranei celulare și
primește învelișul lipidic de la celula gazdă.

- Virusul este complet și pregătit să infecteze o nouă celulă;

- HIV realizează o infecție latentă a celulelor sistemului imun.

- La un moment dat poate fi reactivat pentru a produce infecția virală efectivă;

- Odată declanșată boala HIV produce moartea celulelor infectate (dar și a altor limfocite
neinfectate);

- Apare o stare de imunodeficiență și manifestările clinice ale SIDA.

 - Infecția HIV se
produce prin contact
sexual, ace infectate
folosite de
dependenții de
droguri,
transplacentar, prin
sânge și derivate de
sânge infectate;

- Caracteristica
principală:
susceptibilitate mare
la infecții și apariția
unor forme de cancer
ca expresie a
deficienței imune.

ANTIHELMINTICE

- Sunt medicamente folosite în infestațiile cu viermi (paraziți intestinali).În trecut s-au folosit o
serie de medicamente mai puțin active și mai toxice;

- Antihelminticele pot fi calsificate în 3 clase principale:

- I. Antihelminitice active pe nematode

- II. Antihelmintice active pe cestode

- III. Antihelmintice active pe trematode și filarii

I. Antihelmintice active pe nematode

1. Mebendazolul (Vermox, Permax)

- Este un derivat de benzimidazol;

- Are un spectru antihelmintic larg – nematode: Trichuris trichiuria, Ancylostoma duodenale,

Ascaris lumbricoides și Enterobius vermicularis.

- Este activ și pe unii plathelminiți – Echinoccocus, tenii;

- Medicamentul este captat de către parazit și împiedică captarea glucozei;

- În final se produce o degenerare a microtubulilor cu efect toxic;

- Se absoarbe slab din intestin (avantaj) iar alimentele cu grăsimi îi favorizează absorbția;

Indicații terapeutice

- Tricocefaloză 100 mg de 2 ori pe zi timp de 3 zile

- Ascaridioză,infecții cu Ancylostoma – aceleași doze;

- Oxiurază – 100 mg doză unică,vindecare în 90 % din cazuri;

- Este eficace în infestațiile cu etiologie multiplă;

- Toxicitatea sistemică este redusă la dozele obișnuite;

- În doze mari (în echinococoză) – erupții cutanate, eozinofilie, febră, dureri musculare;

- S-au mai semnalat: iritație gastrică, tuse, glomerulonefrită;

2.Albendazolul

- Are un spectru asemănător cu mebendazolul;

- Este activ și pe Necator americanus și pe cestode (Taenia solium și T.saginata);

- Este de ales în infestația cu oxiuri – vindecare de 100 % după o doză unică de400 mg;

- Este eficace și în celelalte infestații în aceași doză;

- Tratamentul în chistul hidatic durează mult, dozele sunt de 800 mg (30 de zile);

- Vindecarea este 33-40 %;

- Rezultate favorabile – în cisticercoza cu localizare nervos-centrală;

- În doze obișnuite și timp scurt este bine suportat;

- Poate să producă tulburări GI (dureri sau jenă epigastrică, diaree, greață) și cefalee;
 - Este contraindicat în sarcină și la cei cu ciroză hepatică;

3.Tiabendazolul

- Are un spectru antihelmintic larg;

- Este și antiinflamator, analgezic, antipiretic și imunomodulator;

- Indicația principală – strongiloidoză;

- Este activ pe helminții intestinali și față de larvele cutanate;

- Este activ și în trichineloză;

- Poate fi util în cazurile de infestație multiplă;

4.Levamisolul (Decaris)

- Este un derivat de aminotiazol care produce paralizia paraziților;

- Este un antihelmintic eficace pe nematode, mai ales pe Ascaris lumbricoides;

- Are proprietăți imunomodulatoare – stimulează imunitatea;

- Are eficacitae și în poliartrita reumatoidă;

- La adult este suficientă o doză unică de 150 mg iar la copii 3 mg/kg/zi - asigură vindecarea
infestației cu Ascaris lumbricoides (90% );

- Este bine tolerat;

Alte antihelmintice: Pirviniul, Piperazina (produc paralizia paraziților);

II.Antihelmintice active pe cestode

1.Niclosamida

- Este foarte eficace pe cestode: Taenia solium și T.saginata, Diphyllobotrium latum (protuce
botriocefaloza), Hymenolepsis nana;

- Inhibă procesele de fosforilare oxidativă – efect toxic letal asupra paraziților;

- Viermii suferă și o acțiune a enzimelor (proteaze) intestinale;

- Este indicată în infestațiile cu germenii amintiți mai sus;

- Este bine suportată;

2.Mepacrina

- Este un colorant acridinic de sinteză;

 - A fost folosită și ca antimalaric (schizontocid hematic),

- Este indicată limitat în infestațiile cu tenii (T.solium, T.saginata) – introdusă pe sondă duodenală;

- Doza este de 800 mg/zi la adult și 15 mg/kg/zi la copii;

- Este ficace și în tricomoniază;

III. Antihelmintice active pe treamatode și filarii

1.Dietilcarbamazina

- Este eficace în infestațiile cu filarii (Oncocerca volvulus, Wuchereria)

- Este eficace numai in vivo-mecansimul nu se cunoaște;

- Este eficace și în infestațiile cu Trichinella spiralis, Tenia solium (larve);

- Efectele adverse sunt frecvente dar minore: slăbiciune, oboseală,a rtralgii

2.Praziquantelul

- Este eficace pe trematode și cestode;

- Produce paralizia spastică a paraziților;

- Este foarte eficace în schizostomiază (40-60 mg/kg/zi)

- În infestațiile cu tenii – dozele sunt mai mici, de 10 mg/kg/zi;

• CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE DIVERSE

• ANTISEPTICE ȘI DEZINFECTANTE

• Antiseptice urinare

• Sunt medicamente active pe cale orală în infecții urinare;

• Sunt indicate în infecțiile urinare joase;

• Sunt utile pentru combaterea bacteriuriilor persistente; Nitrofurantoinul

• Acționează b-static sau b-cid, pe germeni G-pozitivi și G-negativi; Proteus și P.aeruginosa sunt
rezistente;

• Nitrofurantoinul este indicat în ITU necomplicate care nu răspund la TMP-SMZ și

fluorchinolone;

• Se absoarbe foarte bine, se metabolizează și se excretă rapid;

• Este cid la cei cu insuficiență renală;

• Dozele sunt de 100 mg de 4 ori pe zi;

• Poate fi folosită și în ITU cronice;

• Este eficace și în prevenirea ITU recurente la femei (100 mg zilnic);

• Efectele adverse

• G,V, anorexie, neuropatie și anemie (la cei cu deficit de G-6-P-DH);

• Antagonizează efectul acidului nalidixic;

• Metenamina

• Se folosește ca antiseptic urinar;

• Se găsește sub formă de sare cu acidul mandelic și cu acidul hipuric;

• La pH sub 5,5 eliberează formaldehidă – are efect bactericid;

• Metenamina se folosește numai ca antiseptic urinar – împiedică dezvoltarea germenilor însă nu

tratează efectiv ITU;

• Nu se vor asocia sulfamide – risc de a forma compuși insolubili cu formaldehida;

• Antiseptice, dezinfectante, sterilizante

• 1. Antisepticele = substanțe folosite pentru distrugerea germenilor microbieni de pe organismul

uman. Ele pot fi aplicate pe piele, mucoase și plăgi;

• 2. Dezinfectantele = substanțe chimice cu efect puternic antimicrobian. Inhibă sau omoară

toate populațiile microbiene.

• Exemple: alcoolii (etanol, izopropanol), aldedihe (formaldehida), clorhexidina, hipocloritul de

sodiu, hexaclorofenul, fenolii, oxidanți, iod, povidone etc.

• 3. Sterilizantele = substanțe/mijloace prin care sunt omorâte formele vegetative și sporii

microbieni, dacă sunt folosite timp suficent și la temperaturi adecvate;

• ALCOOLII

• Sunt folsiți deseori ca antiseptice și dezinfectante – alcoolul etilic și alcoolul izopropilic;

• Au un efect rapid. Omoară formele vegetative, inclusiv M.tuberculosis și majoritatea fungilor.

Inactivează virusuri lipofilice;

• Concentrațiile optime sunt 60-90% , raportat la volum;

• Acționează prin denaturarea proteinelor;

• Nu distrug sporii (nu sunt indicați pentru sterilizare), nu inhibă virusurile hidrofilice și nu
prezintă acțiune reziduală – se evaporă complet;

• Sunt indicați pentru dezinfecția pielii;

• Decontaminarea mîinilor

• Nu sunt eficace pe Clostridium difficile – spălarea intensă cu săpun dezinfectant este mai
eficace;

• Sunt inflamabili – depozitarea în spații reci și aerisite;

• Trebuie să așteptăm să se evapore înainte de cauterizări, electrocauterizări sau chirurgie prin

laser;

• Produc leziuni corneene;

• CLORHEXIDINA

• Este o biguanidă cationică puțin hidrosolubilă;

• Se folosește ca antiseptic;

• Este eficace pe bacterii și micobacterii, moderat eficace pe fungi și virusuri;

• Lezează membrana bacteriană și favorizează precipitarea proteinelor;

• Are o acțiune mai slabă decât alcoolul însă are o remanență mai mare;

• Este mai activă pe cocii G-pozitivi.

• Mai puțin pe bacilii G-pozitivi și G-negativi;

• Este slab iritantă și alergizantă asupra pielii;

• Nuse absoarbe din tubul digestiv.

• În cazul ingestiei accidentale, are o toxicitate redusă;

• Nu este indicată în intervenții pe urechea medie – hipoacuzie sau surditate;

• HALOGENII

• 1.Iodul

• Iodul în soluții 1:20 000 are un efect bactericid în 1 min.

• Omoară sporii în 15 min;

• Tinctura de iod conține iod 2 % și iodură de sodiu 2,4 % în alcool.

• Este cel mai activ antiseptic pe pielea intactă;

• Produce deseori reacții de hipersensibilitate;

• 2.Iodoforii

• Sunt amestecuri ale iodului cu polivinil-pirolidona ;

• Au acțiunile iodului – omoară formele vegetative ale bacteriilor, micobacteriilor, fungilor și

virusurile ce conțin lipide;

• Sunt eficace și pe spori, în aplicare prelungită;

• Sunt folosite ca antiseptice și dezinfectante ;

• Soluțiile de iodofori vor fi diluate conform indicațiilor producătorului;

• Iodul este eliberat în procesul de diluție;

• Sunt mai puțin iritanți și produc mai puțin hipersensibiliate decât tinctura de iod;

• Acționează mai rapid și au un spectru antibacterian mai larg decât clorhexidina;

• 3.Clorul

• Este o substanță cu proprietăți oxidante puternice;

• Se folosește ca dezinfectant universal sub formă de hipoclorit de sodiu 5,25 %;

• În aceași concentrație, se folosește ca înălbitor casnic;

• În practică se folosesc foarte multe concentrații.

• Trebuie să verificăm foarte atent etichetele;

• Înainte de a folosi clorul, suprafețele trebuie spălate.

• La fel produsele ce conțin proteine (sînge, ser, alte materiale);

• Acidul hipocloros (HOCl) are și el acțiune bactericidă;

• În condiții de pH crescut, acesta disociază și eliberează ionul hipoclorit (OCl -) – mai puțin activ;

• În contact cu formaldehidă, hipocloritul dă naștere la un compus carcinogen (bis-clormetil);

• În amestec cu urina, în mediu acid, soluțiile de hipoclorit eliberează clor sub formă de gaz –
efecte iritanate;

• Soluțiile de hipoclorit sunt corozive pentru aluminiu, argint și oțel;

• Dioxidul de clor și cloramina – ambele au acțiune bactericidă de lungă durată;

• 4.FENOLII
• Fenolul: cel mai vechi antiseptic chirurgical;

• Ca atare, fenolul nu se mai folosește nici măcar ca dezinfectant – este coroziv asupra țesuturilor.

• Dacă se absoarbe devine toxic.

• Este carcinogen;

• Aceste efecte diminuă prin substituții la inelul aromatic;

• Cei mai folosiți sunt: o-fenilfenolul, o-benzil-p-clorfenolul și p-amilfenolul terțiar;

• Deseori se folosesc în amestecuri;

• Pot produce iritații ale pielii şi se pot chiar absorbi;

• Acționează prin lezarea/ruperea peretelui și a membranei microbiene, precipitarea proteinelor,

inactivarea enzimelor;

• Sunt bactericide, inclusiv pe micobacterii;

• Sunt fungicide şi distrug virusurile ce conțin lipide;

• Se folosesc în diluții și pentru perioade de timp specificate de producător;

• Nu acționează pe spori;

• Fenolii – dezinfectante în spitale și laboratoare, pe pardoseli și paturi;

• Hexaclorofenul – folosit ca dezinfectant cutanat – produce edem cerebral și convulsii la nou-

născuții prematuri;

• 5.DERIVAȚI DE AMONIU CUATERNAR

• Sunt detergenți cationic de suprafață;

• Acționează prin distrugerea peretelui și a membranei bacteriene şi denaturare proteică;

• Sunt activi pe bacterii G-pozitive și moderat-active pe G-negativi;

• Nu acționează pe bacilul tuberculos și pe spori;

• Se folosesc ca detergenți pe suprafețe – pardosele, mese etc.;

• Clorura de benzalconiu – nu se mai folosește din cauză că în anumite soluții care o conțin s-a
observat apariția unor populații de Pseudomonas și alte bacterii G-negative;

• 6.ALDEHIDE

• Formaldehida și glutaraldehida – sunt indicate ca dezinfectante și sterilizante pentru

echipamente precum bronhoscop, endoscop, dispozitive stomatologice;
• Acestea nu pot fi sterilizate prin căldură (umedă sau uscată);

• Acționează prin reacții de alchilare ale proteinelor și acizilor nucleici;

• Formaldehida se găsește în soluție 40% (masă/volum) –formolul;

• Soluția de formaldehidă se folosește la dezinfectarea aparatelor de dializă, prepararea de

vaccinuri, conservarea țesuturilor;

• Formaldehida este iritantă pentru ochi și căile respiratorii și are un miros puternic, înțepător;

• Glutaraldehida 2% este bactericidă și fungicidă, fiind eficace și pe spori;

• 7.PEROXIDUL DE HIDROGEN

• Peroxidul de hidrogen și acidul peracetic = compuși peroxigenați;

• Sunt extrem de eficace pe un spectru larg de bacterii, fungi, virusuri și spori;

• Avantaj – compușii rezultați prin descompunere nu afectează organismul și mediul înconjurărtor;

• Sunt agenți puternic oxidanți, folosiți ca dezinfectante și sterilizante;

• Peroxidul de hidrogen (H2O2) se prezintă sub mai multe concentrații;

• În concentrație de 10-25 % este eficace pe spori;

• Sub formă de vapori este indicat ca sterilizant – endoscop;

• Peroxidul de hidrogen (H2O2) se prezintă sub mai multe concentraţii.

• Solutia 3% se numeste apa oxigenata, iar soluția 30% perhidrol.

• Apa oxigenată se foloseste ca antiseptic la nivelul plagilor infectate.

• În plus, exercita și un efect efervescent, care favorizeaza ridicarea la suprafata a particulelor

necrozate din plăgi.

• Acidul peracetic (CH3COOOH) este preparat din peroxid de hidrogen (90%), acid acetic și
acid sulfuric;

• Este indicat pentru sterilizarea instrumentarului chirurgical şi dentar;

• 8.METALE GRELE

• Mercurul și argintul

• Astăzi sunt mai puțin folosite ca dezinfectante;

• Mercurul sub formă de timerosal 0,001-0,004% se folosește pentru prezervarea vaccinurilor,

antitoxinelor și a serurilor imune;
 • Sărurile anorganice de argint sunt puternic bactericide;

• Nitratul de argint 1:1000 este eficace prevenirea oftalmiei gonococice la nou născut;

• Sulfadiazina argentică eliberează argint, cu efect bactericid, efect util în prevenirea infecțiilor la
arși.

• Alte antiseptice si dezinfectante

• Ambazona (Faringosept+)

• Ambazona este activă pe diverse specii de streptococi prezenți în faringe și în cavitatea bucală.

• Este un derivat de tiosemicarbazidă, eficace ca antiseptic local, în diverse infecții bucofaringiene

precum faringite, angine, stomatite, gingivite, după amigdalectomii si extractii dentare.

• Etacridina (Rivanol+) are acțiune bactericidă intensă, îndeosebi pe germenii G-pozitivi.

• Este folosită ca antiseptic tegumentar.

• Administrat timp indelungat pe plăgi, rivanolul întîrzie vindecarea acestora.

• Metilrozanilina

• Se mai numeste violet de gentiana, cristal violet sau pioctanină.

• Are actiune bactericidă pe bacteriile G-pozitive.

• Are acțiune antibacteriană, antimicotică și antihelmintică.

• Este indicată ca antiseptic în plăgi infectate, dermatite, stomatite, escare si ulcerații ale pielii.

IMUNOMODULATOARE

Medicamentele imunomodulatoare sunt studiate într-un capitol distinct de farmacologie și anume

IMUNOFARMACOLOGIA;

 Sunt medicamente care modulează (influențează) răspunsul imun; Ele se împart în 2 clase:

 A). Medicamente imunosupresive

 Ele suprimă/deprimă răspunsurile imune;

 B). Medicamente imunostimulante (medicamente, microorganisme sau produși biologici);

 Ele amplifică/stimulează răspunsurile imune;

 Indicațiile majore ale terapiei imunomodulatoare:

 I.Bolile autoimune

 II.Bolile imunodeficitare primare

 III.Transplantul de organ

 Alte indicații: unele forme de cancer, SIDA, boli inflamatoare;

 Definiții

 1. Imunitatea = rezistența organismului la boli, cu deosebire la bolile infecțioase;

 2. Sistemul imun = ansamblul de celule, țesuturi și molecule care asigură apărarea/rezistența față
de infecții;

 3. Răspunsul imun = un ansamblu (organizat) de reacții ale celulelor și moleculelor imune

îndreptate împotriva germenilor microbieni;

 Rolul fiziologic esențial al sistemului imun = prevenirea infecțiilor și eradicarea acestor infecții,
odată apărute;

 Apărarea organismului se realizează prin două tipuri de imunitate:

 1. Imunitatea înnăscută (nativă, naturală) = prima etapă (prima linie) a apărării împotriva
agenților patogeni (Ag); Ea este compusă din:

 Factori fizici – piele, mucoase;

 Factori biochimici – complement, interferoni, lizozim;

 Factori celulari – neutrofile, macrofage, monocite, LT, NK (natural killer);

 Prima barieră în calea infecției – pielea/mucoasa intactă;

 În cazul unor leziuni ale pielii/mucoaselor, germenii patogeni pătrund în organism;

 Imediat intervin factori precum lizozimul, care degradează proteoglicanii membranei microbilor;

 Compușii care rezultă în urma acestei reacții declanșează activarea complementului (C);

 C3b – favorizează opsonizarea bacteriilor;

  C3a și C5a – favorizează chemotactismul celuelor imune, iar acestea vor fi recrutate la locul
inflamației;

 Activarea C conduce în final la liza germenilor patogeni (leziuni ale membranei, care conduc la
ieșirea componentelor înafara celulei microbiene);

 Apariția la locul inflamației a neutrofilelor și macrofagelor este mediată de I.L.-8 (citokină cu rol
chemotactic), proteina chemotactică macrofagică (M.C.P.-1) și proteina inflamatoare
macrofagică (MIP-1);

 Toate acestea derivă din celulele endoteliale și macrofagele tisulare activate la locul inflamației;

 Dacă aceste secvențe funcționează normal, germenii patogeni sunt înglobați și distruși de celulele
imune, iar infecția este stopată/prevenită/durata scurtată;

 În plus, la locul leziunii inflamatorii sunt recrutate și L.T.N.K. – acestea secretă interferoni
(I.N.F.-), care vor activa macrofagele tisulare și celulele dendritice;

 NK – sunt denumite natural ucigașe pentru că sunt capabile să recunoască și să distrugă celulele
infectate sau celulele tumorale, fără a fi nevoie să fie activate în prealabil;

 2.Imunitatea dobândită (adaptativă/specifică)

 Intervine în momentul în care imunitatea nativă nu reușește să stăvilească infectia;

 Are cîteva trăsături:

 1). Reacționează la o diversitate de agenți patogeni într-un mod specific;

 2). Recunoaște și face diferențierea între Ag străine patogene (non-self) și cele ale prorpiului
organism (self); 3). Are capacitatea de a răspunde la infecții anterioare prin componenta de
memorie a celulelor imune;

 Imunitatea dobândită se realizează:

 1). Prin producția de anticorpi (Ac) = efectorii imunității mediate umoral și

 2). Prin activarea limfocitelor T = efectorii imunității mediate celular;

I.Autoimunitatea și bolile autoimune

 Autoimunitatea = un răspuns imun anormal îndreptat împotriva propriilor celule sau țesuturi;

 Există o incapacitate a sistemului imun de a recunoaște țesuturile/celulele ca fiind proprii și nu

străine;

 În mod fiziologic, o serie de mecanisme de tip feedback mențin sub control reacțiile autoimune;

 În anumite condiții acest control se pierde și se produce o activare a LT și B;

  Bolile autoimune sunt afecțiuni complexe, care presupun participarea unor factori genetici (MHC
= sistemul major de histocompatibilitate), factori de mediu, boli infecțioase și disfuncții
reglatoare ale sistemului imun;

Boli autoimune:

 1.Artrita reumatoidă

 2.Lupusul eritematos sistemic (LES)

 3.Scleroza multiplă (SM)

 4.Diabetul zaharat tip 1

 5.Myasthenia gravis

 6.Anemia hemolitică autoimună

 7.Purpura trombocitopenică idiopatică

 8.Polimiozita

 9.Colita ulceroasă

 10.Granulomatoza Wegener

 11.Uveita - coroidoretinită

 12.Artropatia psoriazică

 13.Glomerulonefrita membranoasă

 În artrita reumatoidă se produc anticorpi IgM (factorul reumatoid) ce vor reacționa cu Fc a IgG,
pentru a forma complexe imune;

 Aceste complexe imune vor activa cascada C și, în final, se va produce inflamația articulațiilor și
a rinichilor;

 În LES se produc Ac îndreptați împotriva ADN, histonelor, hematiilor, plăcuțelor și a altor

componente celulare;

 În SM se produc distrucții ale mielinei (ce acoperă neuronii);

 În DZ tip 1 sunt distruse celulele -insulare pancreatice – prin procese imune, mediate celular;

 În DZ tip 1 insulele Langerhans sunt infiltrate cu LT activate (CD4T DTH);

 Aceste celule recunosc ca fiind proprii peptidele insulare;

 Totodată, se crede că ar produce citokine, care stimulează macrofagele să producă enzime cu

acțiune litică, distructivă, asupra celulelor -insulare;
  DTH (delayed-type-hypersensitivity) = hipersensibilitatea de tip întârziat

II.Bolile imunodeficitare primare

 Sunt boli caracterizate printr-un deficit imun, cauzat de tulburări genetice (boli transmise
congenital), infecții bacteriene/virale și medicamente;

 Sunt decrise până în prezent circa 70 de boli;

 Unele sunt datorate alterării imunității umorale – agamaglobulinemia X-lincată, deficiența în

IgA;

 Altele, apar prin deficitul imunității mediate celular – sindromul DiGeorge;

 Altele, apar prin asocierea celor două tulburări – sunt mult mai grave;

 Agamaglobulinemia afectează pacienții de sex masculin – există o insuficiență de maturare a LB

pentru a produce Ac;

 Rezultă o susceptibilitate crescută la infecții bacteriene recurente;

 Sindromul DiGeorge – insuficienta dezvoltare a timusului;

 Rezultă un deficit al imunității mediate de limfocitele T (LTDTH, CTL);

 Imunitatea umorală nu este afectată;

 Tratamentul: administrarea de imunoglobuline și tratamentul infecțiilor în cazul afectării

imunității umorale;

 În cazul afectării imunității celulare nu există un tratament farmacologic eficace.

 III.Tranasplantul de organe și cancerul

 În cazul transplantului de organe se produce o tendință de respingere a grefei;

 Controlul mecanismelor imunologice implicate în respingerea grefei se realizează cu ajutorul

medicamentelor imunosupresive;

 Imunosupresivele au adus un beneficiu terapeutic imens.

 Pentru cei mai mulți pacienți, transplantul este unica șansă de a supraviețui;

 În prezent, transplantul, datorită ciclosporinei și tacrolimus, este de rutină;

 Tratamentul imunostimulant a adus beneficii mari în unele forme de cancer.

 În prezent, există două subspecialități distincte ale imunologiei: 1.imunologia tumorală și

2.imunologia transplantului;

 Cercetările actuale asupra acestor domenii sunt extrem de serioase.

A).IMUNOSTIMULATOARE

 Sunt medicamente care amplifică/cresc răspunsurile sistemului imun la agresiunile factorilor

patogeni;

 Se urmărește creșterea reactivității imune a pacienților cu imunodeficiență specifică sau

generalizată;

 Sunt indicate îndeosebi în:

 Bolile imunodeficitare

 Bolile infecțioase cronice

 Cancerul

 Levamisolul, vaccinul BCG, citokinele, peptidele, extractele din bacterii, drojdii și fungi;

 Toate acestea sunt capabile să crească imunitatea;

 Apariția S.I.D.A. a stimulat foarte mult cercetările privind descoperirea de noi medicamente sau
agenți terapeutici, cu rol imunostimulator/imunomodulator;

I.CITOKINELE

 Un grup heterogen de proteine, cu proprietăți variate;

 Unele au funcții imunoreglatoare/imunomodulatoare;

 Sunt sintetizate de către limfocite;

 Unele controlează hematopoieza;

 Acționează prin intermediul unor receptori de pe suprafața sau din interiorul celulelor țintă –
similar hormonilor;

 În anumite situații, citokinele au proprietăți:

 antiproliferative

 antitumorale

 antimicrobiene;

Principalele citokine

 1). Interferonul- (IFN-). Posedă acțiuni antivirale, oncostatice (antitumorale) și activatoare

asupra celulelor NK;

 2). Interferonul-(IFN-). Are acțiuni antivirale, oncostatice și activează NK;

 3). Interferonul- (INF-). Are acțiuni antivirale, oncostatice. Este secretat de celule, precum:
LTH1, NK, LTC (LT citotoxice) și macrofage. Produce activarea și proliferarea acestor tipuri
celulare;

 4. Interleukina-1 (IL-1). Activează LT, stimulează proliferarea și diferențierea LB; este co-factor
hematopoietic;

 5.Interleukina-2 (IL-2). Stimulează proliferarea LT, activează NK, LT H1 și LAK (lymphokine-

activated killer cell).

 6.Interleukina-3 (IL-3). Intervine în proliferarea și diferențierea unor factori hematopoietici;

 7.Interleukina-4 (IL-4). Activează LTH2 și CTL, stimulează LB;

 8.Interleukina-5 (IL-5). Stimulează proliferarea eozinofilelor, proliferarea și diferențierea LB;

 9.Interleukina-6 (IL-6). Determină proliferarea cofactorului hematopoietic, LT H2, CTL și LB;

 10. Interleukina-7 (IL-7). Are rol în proliferarea LB, CTL, NK, LAK; stimulează un precursor din
timus;

 11. Interleukina-8 (IL-8). Este o citokină cu acțiune proinflamatoare, are acțiune chemotactică
asupra neutrofilelor;

 12. Interleukina-9 (IL-9). Rol în proliferarea LT;

 13. Interleukina-10 (IL-10). Rol în supresia LT H1, activarea CTL, proliferarea LB;

 14. Interleukina-11 (IL-11). Rol în proliferarea megacariocitelor, diferențierea LB;

 15. Interleukina-12 (IL-12). Rol în proliferarea și activarea LT H1 și CTL;

 16. Interleukina-13 (IL-13). Modulează funcțiile macrofagelor, proliferarea LB;

 17. Interleukina -14 (IL-14). Proliferarea și diferențierea LB;

 18. Interleukina-15 (IL-15). Activarea LTH1, CTL și NK/LAK; stimulează celulele de memorie;

 19. Interleukina-16 (IL-16). Rol în chemotactismul LT, deprimă replicarea HIV;

 20.Interleukina-17 (IL-17). Stimulează producția de citokine de către celulele stromale;

 21.Interleukina-18 (IL-18). Efecte inductoare asupra răspunsului LT H1;

 22.Interleukina-19 (IL-19). Are acțiune proinflamatoare;

 23.Interleukina-20 (IL-20). Favorizează diferențierea celulelor pielii;

 24.Interleukina-21 (IL-21). Stimulează proliferarea LT activate și maturarea NK;

 25.Interleukina-22 (IL-22). Acțiuni modulataore (reglatoare) asupra LT H2;

  26.Interleukina-23 (IL-23). Determină proliferarea LT H1 de memorie;

 27.Interleukina-24 (IL-24). Stimulează apoptoza celueleor tumorale și răspunsul imun al LT H1;

 28.Factorul de necroză tumorală- (TNF-). Are proprietăți oncostatice, proinflamatoare și

activatoare asupra macrofagelor;

 29.Factorul de necroză tumorală- (TNF-). Are acțiuni proinflamatoare, oncostatice și

chemotactice;

 30.Factorul de stimulare a liniei granulocitare (Granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF).

Stimulează producția de granulocite;

 31.Factorul de stimulare a liniei granulocitar-macrofagice (Granulocyte-macrophage colony

stimulating factor, GM-CSF). Stimulează producția de granulocite, monocite și eozinofile;

 32.Factorul de stimulare a liniei macrofagice (Macrophage colony-stimulating factor, MCSF).

Rol în producția și activarea macrofagelor;

 33.Eritropoietina (EPO). Stimulează producția de eritrocite (seria roșie);

 34.Trombopoietina (TPO). Stimulează producția de plăcuțe/plachete/trombocite;

 Ultimele citokine descoperite:

 Interleukina-27 (IL-27).

 Stimulează celulele primordiale CD4 să producă IFN-;

 Interleukina-28 și 29 (IL-28, IL-29).

 Au acțiune antivirală și proprietăți similare interferonilor;

 Interleukinele-30, 31 și 32 (IL-30, IL-31, IL-32).

 Primele citokine descoperite – interferonii;

 Au urmat factorii de stimulare a coloniilor de celule;

 Factorii de stimulare (de creștere) – rol în proliferarea/diferențierea celulelor primordiale din

țesutul hematopoietic;

 Ultimele descoperite au fost IL;

 Identificarea și producerea de IL se face în mare parte prin tehnici de clonare genetică;

IFN- este indicat (aprobat) în:

 Neoplazii – leucemia cu celule păroase

 Leucemia mieloidă cronică (LMC)

  Melanomul malign (MM) și sarcomul Kaposi;

 Infecții virale cu VH tip B și C;

 Carcinomul renal,

 Sindromul carcinoid și

 Leucemia limfocitară (cu LT);

INF- - indicat în recăderile din scleroza multiplă (S.M.);

INF- - indicat în afecțiuni granulomatoase cronice;

IL-2 – carcinomul renal metastatic, MM;

 TNF- a fost folosit și testat în foarte multe cancere – rezultatele au fost dezamăgitoare;

 O excepție – TNF-, în doze mari intraarterial a dat rezultate foarte bune în M.M. și sarcomul de
părți moi ale membrelor;

 Multe citokine au fost investigate ca adjuvante ale vaccinurilor: interferonii și IL-2 –rezultate
favorabile în cazul vaccinării anti-hepatită B;

 GM-CSF (sargramostim) are un rol deosebit .

 Contribuie la recrutarea celulelor dendritice (prezintă Ag LT) și favorizează răspunsurile imune

mediate de LT;

 GM-CSF – stimulează imunitatea și favorizează regresia tumorală în MM și cancerul de prostată;

 Totuși, citokinele sunt scumpe și nu se folosesc pe scară largă ca adjuvante;

 Alte efecte – INF- stimulează creșterea nr de receptori (pe celulele țintă) pentru TNF-;

 IL-2 – favorizează producția de TNF-;

 IL-12 – cea de IFN-;

 Majoritatea citokinelor au T1/2 plasmatic scurt, de câteva min.

 Astfel sunt TNF-,INF-,IL-2, G-CSF (filgrastim) și GM-CSF.

 Se injectează de obicei pe cale s.c.;

 Fiecare citokină are o toxicitate specifică.

 Unele efecte sunt comune pentru IFN-, IFN-, IFN-, IL-2 și TNF- și constau în febră,
simptome asemănătoare gripei, indispoziție, anorexie, fatigabilitate etc;
  O idee foarte recentă sugerează folosirea unor Ac monoclonali (antagoniști ai receptorilor pentru
citokine) în șocul septic și unele boli inflamatoare (anti-IL-1, anti-TNF-);

 Studiile clinice de faza a-III-a confirmă eficacitatea Ac monoclonali anti-TNF- în tratamentul

șocului septic.

INTERFERONII

 Interferonii (IFN-, și ) au fost cercetați și folosiți inițial ca antivirale;

 Posedă și proprietăți imunomodulatoare /imunostimulatoare;

 IFN se leagă de receptori de pe suprafața celulei și declanșează o serie deefecte intracelulare:

 1.Stimulează sinteza unor enzime;

 2.Inhibă proliferarea celulară;

 3.Amplifică răspunsul imun – amplifică acțiunea fagocitară a macrofagelor, crește acțiunea

citotoxică a LT;

 Interferonii sunt obținuți prin recombinare genetică;

 Interferonul alfa-2b (IFN-alfa 2, INTRON A) – o familie de molecule de mici dimensiuni

(15000-27000 daltoni) obținute pe cale naturală;

 Sunt produse /secretate ca răspuns la agresiunea celulară (infecție virală/alți agenți);

 Interferonul alfa-2b este indicat în: leucemia cu celule păroase, M.M., sarcomul Kaposi asociat
S.I.D.A., boli infecțioase, hepatita cronică B și condiloamele acuminate;

 Efectele adverse – simptome similare celor din gripă: febră, frison, cefalee;

 Interferonul gama-1b (ACTIMMUNE) este o polipeptidă recombinată;

 Stimulează fagocitoza și producerea de specii reactive ale oxigenului;

 Acestea sunt toxice pentru microorganisme;

 Este indicat pentru combaterea infecțiilor severe ce acompaniază afecțiunile granulomatoase

cronice;

 Efecte adverse: febră, slăbiciune, erupții, anorexie, tulburări GI, mialgii;

 Interferonul beta-1a (AVONEX, REBIF) = o glicoproteină recombinată; conține 166 aa;

 Interferonul beta-1b (BETASERON) = proteină cu 165 aa;

 Ambele au acțiune antivirală și imunomodulatoare;

 Sunt indicate pentru tratamentul recăderilor și episoadelor acute sau exacerbările S.M.;
  Mecanismul de acțiune în S.M. este neclar;

 Efectele adverse – simptome asemănătoare gripei;

II.LEVAMISOLUL

 Inițial a fost folosit ca medicament antihelmintic;

 Ulterior s-a demonstrat că amplifică imunitatea mediată celular, de către LT;

 Reface funcțiile imune deprimate ale LT și B, macrofage și monocite;

 Potențează efectele limfokinelor și a factorilor chemotactici asupra limfocitelor, granulocitelor și

macrofagelor;

 Crește nr. de LT la cei cu boală Hodgkin;

 Are eficacitate în poliartrita reumatoidă;

 Este eficace în asocire cu 5-FU în cancerul colo-rectal după rezecția chirugicală. Activează
macrofagele care vor distruge celulele tumorale reziduale;

 Produce agranulocitoză ocazional, însă cu evoluție fatală;

III.BACILUL CAMETTE-GUERIN (BCG)

 Bacillus Calmette-Guerin (BCG) este o tulpină vie atenuată de Mycobacterium tuberculosis

bovis.

 Inițial a fost folosită pentru imunizarea în TBC;

 Prin injectare produce o reacție locală granulomatoasă;

 Este indicat ca terapie imunostimulantă nespecifică în cancerul in situ al vezicii urinare;

 Este eficace doar în administrare intravezicală;

 Se menține 2 ore intravezical;

 Acționează prin activarea macrofagelor care vor crește efectul antitumoral al celulelor NK;

 Muramildipeptida este cel mai mic compus activ izolat din peretele tulpinii BCG;

 În Japonia a fost folosit cu succes un preparat similar, Lys18-muramyl dipeptide, pentru

accelerarea refacerii măduvei hematogene după chimioterapia anticanceroasă.

III.TALIDOMIDA

 Este un medicament cu certe proprietăți teratogene;

  Administrat la gravide, pentru efectul anxiolitic și antivomitiv, a produs grave malformații la nn
precum focomelie, amelie etc;

 Nu va fi folosită decât sub controlul strict al specialiștilor;

 Este absolut contraindicată la gravide și la femei care vor deveni gravide în timpul
tratamentului;

 Este utilă în eritemul nodos la pacienții cu lepră și în caz de mielom multiplu;

 Mecanismul de acțiune nu este precizat;

 IV.ALTE IMUNOSTIMULATOARE

 1.Isoprinosina este folosită în afecțiuni caracterizate prin imunodeficiență – în unele țări din
Europa;

 În SUA nu este aprobată.

 2.Timozina = un compus ce conține o serie de hormoni proteici proveniți din timus.

 Este eficace în sindromul DiGeorge;

 3.Polidinul = un amestec de 13 tulpini bacteriene omorâte prin căldură;

 Crește nr limfocitelor circulante, stimulează producția de interferon, activează C seric, stimulează

proliferarea și diferențierea LB, stimulează producția de IgA și IgG serice, IgA secretorii;

 Crește capacitatea de fagocitoză a macrofagelor;

 Este indicat în afecțiuni acute ale căilor respiratorii, infecții din sfera ORL, complicații
infecțioase ale astmului;

 Crește rezistența la infecții;

 4.Bronhodinul = conține 9 tulpini.

 Este tot un imunostimulant polimicrobian;

 Are proprietăți similare polidinului;

 Este indicat în profilaxia și tratamentul infecțiilor căilor respiratorii;

 5.Broncho-vaxomul = imunomodulator polimicrobian cu 7 tulpini.

 Are proprietăți similare bronhodinului;

 Se administrează pe cale orală și are indicațiile bronhodinului;

B).IMUNODEPRIMANTE (IMUNOSUPRESOARE)
 Sunt medicamente indicate în două situații clinice importante:

 1.Prevenirea respingerii grefei (transplantul de organe) și

 2.Tratamentul bolilor autoimune;

 Actualmente se pot transplanta: măduvă osoasă, rinichi, ficat, cord, plămâni, pancreas, piele
etc;

 I.Inhibitori de calcineurin-fosfatază

 1.CICLOSPORINA (SANDIMMUNE)

 Este o polipeptidă ce conține 11 aa și care se extrage din Trichoderma polysporum (o ciupercă);

 Este un deprimant puternic al imunității celulare și umorale;

 Este imunosupresivul de ales în cazurile de transplant.

 În combinație cu glucocorticoizii, rezultatele sunt mai bune; scade doza de ciclosporină;

 Poliartrita reumatoidă, uveită, LES, artropatia psoriazică – boli autoimune;

 Se administrează pe cale orală sau i.v.;

 Acționează prin legarea de o proteină citosolică cu formarea unui complex medicament-proteină.

 Aceste complex inhibă calcineurin-fosfataza, ceea ce conduce la scăderea sintezei de citokine:

IL-2,IL-3,IL-4,IFN- și TNF-.

 Se absoarbe lent și incomplet pe cale orală;

 Se metabolizează sub acțiunea CYP3A;

 Prin metabolizare se pierde efectul imunosupresiv;

 Se excretă îndeosebi prin bilă și fecale;

 Este indicată în transplantul de rinichi, ficat și inimă și în bolile autoimune de mai sus;

 În combinație cu prednisonul, doza poate fi redusă la ½;

 Se poate asocia cu tacrolimus;

 Efecte adverse: nefrotoxicitate (75% din bolnavi), HTA, hiperglicemie, hipelipidemie, afectarea
ficatului, hirșutism, hiperplazie gingivală;

 Interacțiuni medicamentoase multiple;

 Unele deprimă CYP (cresc concentrațiile de ciclosporină): blocante ale canalelor de calciu
(verapa
mil,

nicardipină), antibiotice (eritromicina), antimicotice (fluconazol, ketoconazol), inhibitori de HIV-

protează (indinavir) și alte
medicamente
(metilprednisolon,
alopurinol,
metoclopramid);

 Altele stimulează CYP:

antibiotice (nafcilina,
rifampicina), antiepileptice
(fenitoina, fenobarbital) și
altele (octreoctidul,
ticlopidina);

 2.TACROLIMUS
(PROGRAF)

 Este un antibiotic
macrolidic;

 Acționează prin inhibiția calcineurin-fosfatazei;

 Se poate administra pe cale orală și iv;

 Farmacocinetica prezintă variații individuale mari;

 Se metabolizează sub acțiunea CYP3A și se elimină prin materiile fecale;

 Are aceleași indicații ca și ciclosporina, în cazul transplantului;

 Dozele sunt mai mari în cazul copiilor;

 Efecte adverse: nefrotoxicitate, afectare nervos-centrală (tremor, cefalee, tulburări motorii,

convulsii), tulburări GI, HTA, hiperK+, hiperGlic și DZ;

 Deprimă funcția celulelor beta-insulare pancreatice;

 Risc crescut de infecții și cancere secundare, la fel ca și în cazul altor imunosupresive.

 Nefrotoxicitate mult accentuată, în cazul folosirii împreună cu ciclosporina;

 Interacțiunile medicamentoase sunt aceleași (CYP3A);

II.Medicamente antiproliferative și antimetaboliți

1.SIROLIMUS (RAPAMUNE)

 Se mai numește Rapamycina;

 Este o lactonă ciclică de dimensiuni

mari;

 Se extrage din Streptomyces

hygroscopicus;

 Inhibă activarea LT, sinteza IL-2 și

activarea receptorilor pentru factori de
creștere ai LT;

 Sirolimus se leagă de o proteină și

rezultă un complex;

 Complexul astfel format se leagă de o

protein-kinază (mammalian target of
rapamycin, mTOR), enzimă esențială
pentru ciclul celular;

 Este împiedicată trecerea din faza G 1 în faza S;

 Se absoarbe rapid pe cale orală, se leagă 40% de albumina plasmatică;

 Se metabolizează sub acțiunea CYP3A4;

 Indicații terapeutice: prevenirea respingerii grefei în asociere cu inhibitori de calcineurin-

fosfatază și glucocorticoizi;

 Efecte adverse: crește colesterolul și trigliceridele (proprțional cu doza) la cei cu transplant renal;
alte efecte adverse: deprimarea măduvei hematogene (anemie, L-penie, T-penie), hipo/hiper K +,
febră și tulburări GI;

 Vindecarea plăgilor se face cu întîrziere;

 Crește riscul de infecții și neoplasme (limfoame, mai ales);

 Se recomandă profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis carinii și a infecției cu CMV;

 Nu se va administra concomitent cu ciclosporina;

 Interacțiunile medicamentoase sunt multiple (CYP3A4);

 Dozele inițiale sunt de 1 mg/m2/zi, la cei peste 13 ani și care au sub 40 de kg;

2.EVEROLIMUS
  Este înrudit structural cu sirolimus, are aceleași indicații clinice;

 Farmacocinetic, se comportă diferit;

 Toxicitatea și interacțiunile medicamentoase sunt similare cu ale sirolimus;

Accentuează toxicitatea renală, în asociere cu inhibitori de calcineurin-fosfatază;

3.AZATIOPRINA (IMURAN )

 Este un antimetabolit purinic, derivat imidazolil al 6-mercaptopurinei (6-MP);

 Se transformă în 6-MP sub acțiunea glutationului;

 Ulterior dă naștere la metaboliți precum 6-Tio-IMP (inozin monofosfat)  6-Tio-GMP  6-Tio-

GTP, care se incorporează fraudulos în ADN;

 În final, este inhibată proliferarea celulară și sunt alterate o serie de funcții ale limfocitelor;

 Se absoarbe bine pe cale orală;

 Se metabolizează prin oxidare și metilare în ficat și/sau eritrocite;

 Azatioprina – primul imunosupresiv folosit în transplantul renal (1961);

 Este indicată ca adjuvant în prevenirea rejetului de grefă și în cazurile severe de poliartrită

reumatoidă;

 Efecte adverse: deprimarea măduvei hematogene, hepatotoxicitate, alopecie, tulburări GI;

 Risc crescut de infecții (varicela,VH simplex) și neoplazii;

 Se vor evita inhibitori de xantin-oxidază precum allopurinolul;

 Xantin-oxidaza degradează metaboliții azatioprinei;

 Dacă se asociază cu allopurinolul, dozele de azatioprină vor fi reduse (25-33 %);

 Cel mai bine, să nu se asocieze aceste medicamente;

4.MICOFENOLATUL MOFETIL (CELLCEPT)

 Este un promedicament – se transformă prin hidroliză în acid micofenolic (MPA);

 MPA inhibă selectiv, necompetitiv și reversibil inozin monofosfat dehidrogenaza(IMPDH);

 IMPDH asigură sinteza de novo a guaninei;

 MPA inhibă unele funcții limfocitare – sinteza Ac, adeziunea și migrarea L;

 MPA suferă procesul de glucuronoconjugare și apoi se excretă renal;

  Este indicat pentru prevenirea rejetului de grefă în asociere cu glucocorticoizi și inhibitori de
calcineurin-fosfatază;

 Nu se asociază cu azatioprina;

 Efectele adverse: tulburări hematologice și GI – leucopenie, diaree,voma;

 Interacțiuni medicamentoase: antiacidele îi scad absorbția, colestiramina afectează circuitul E-H,

aciclovirul și ganciclovirul interferează cu secreția tubulară a glucuronidului MPA etc;

 5.ALTE ANTIPROLIFERATIVE ȘI CITOTOXICE

 Foarte multe anticanceroase citotoxice au acțiune imunodeprimantă;

Ciclofosfamida (CYTOXAN), talidomida, clorambucilul (LEUKERAN) și metotrexatul (MTX);

MTX – tratamentul respingerii de grefă, poliartrita reumatoidă, psoriazis și unele forme de cancer
(neoplazii);

Ciclofosfamida și clorambucilul – sindromul nefrotic la copil, multe afecțiuni maligne;

Ciclofosfamida – forme severe de LES și alte vasculite, precum granulomatoza Wegener;

III.Glucocorticoizii

 Hormonii glucocorticoizi sunt secretați de C.S.R. (corticosuprarenală);

 Principalele efecte: antiinflamatoare, imunosupresive, antialergice;

 Hidrocortizonul (cortizolul), cortizonul, prednisonul, metilprednisolonul, triamcinolonul,

dexametazona și betametazona;

 Cele mai folosite sunt prednisonul și metilprednisolonul;

 Sunt indicați, singuri sau în asociere, în bolile autoimune și în prevenirea respingerii grefelor de
transplant;

 Sunt benefici pentru combaterea inflamației ce acompaniază transplantul (asocieri cu

ciclosporina);

Indicații terapeutice

 Boli autoimune (poliartrita reumatoidă, L.E.S., psoriazis și dermatomiozita);

 Astmul și alte afecțiuni alergice;

 Boala inflamatorie intestinală (ileita terminală = boala Crohn și rectocolita ulcerativă);

 Afecțiuni inflamatorii oftalmologice, afecțiuni hematologice autoimune;

 Puseurile acute ale S.M.;

  Glomerulonefrită;

 Trombocitopenia idiopatică;

 Anemia hemolitică;

 Polimialgia reumatică;

Efecte adverse – mai ales în administrare cronică – întîrzierea creșterii la copii, necroza osoasă, cataractă,
HTA, suprainfecții, ulcere GI, hiperglicemie și chiar diabet zaharat steroidic, osteoporoză etc.;

 Pe termen scurt – în administre acută – sunt foarte bine tolerați;

 De exemplu, metilprednisolonul pe cale i.v., în doze foarte mari, este foarte eficace în
respingerea acută a grefei și în puseurile acute ale unor boli autoimune precum S.M.;

 Acționează asupra unor receptori intracelulari, consecutiv, scade producția de IL-1 și IL-6
(citokine proinflamatoare) și inhibă activarea LT citotoxice;

 Scade și chemotactismul monocitelor și neutrofilelor;

 Deprimă mai ales imunitatea celulară;

 IV.Anticorpii folosiți ca imunosupresoare

 1.GLOBULINA ANTI-TIMOCITARĂ

 Imunoglobulină purificată obținută din serul hiperimun de la cai;

 Imunizarea serului de cal se face prin injectarea repetată de limfocite provenite din timusul uman;

 Este indicată singură sau în combinație cu azatioprina și corticosteroizii în profilaxia respingerii

grefei renale;

2.MUROMONAB-(CD3)

 Este o IgG purificată = anticorp monoclonal;

 Se obține prin imunizarea șoarecelui;

 Este indicat în prevenirea rejetului de grefă hepatică și renală;

 Împiedică activarea LT prin legarea de o glicoproteină CD3 de pe suprafața LT;

 Efecte adverse: febră, edem pulmonar, cefalee, vomă și fenomene anafilactice;

 Denumirea medicamentelor de origine biologică se face prin adăugarea unui sufix, care indică
clasa de produse biologice, astfel:

 cept = sufixul pentru compuşi proteici care fuzionează cu receptorii umani (human receptor
fusion protein); exemple: etanercept, abatacept;
 ximab = sufixul pentru anticorp monoclonal chimeric (chimaeric monoclonal antibody);
exemple: infliximab, rituximab;

 zumab = sufixul pentru anticorp monoclonal umanizat (humanised monoclonal antibody);

exemple: efalizumab, natalizumab;

 umab = sufixul pentru anticorp monoclonal uman complet (fully human monoclonal antibody);
exemple: adalimumab, ustekinumab.

 Chimeric înseamnă obținut prin recombinare genetică (ADN recombinat)

 3.DACLIZUMAB

 Este o IgG ce acționează antagonist asupra receptorului CD25 al IL-2;

 Efectul imunosupresiv se datorează împiedicării activării limfocitelor;

 Este indicat în prevenirea respingerii grefei renale;

 Se asociază cu ciclosporina și glucocorticoizii;

 4.RITUZUMAB

 Acționează printr-un efect litic asemănător complementului;

 Se leagă de receptorul CD20 de pe limfocitele B normale sau maligne;

 Este indicat în recăderile din limfoame non-hodgkiniene;

 5.INFLIXIMAB, ETANERCEPT ȘI ADALIMUMAB

 Împiedică legarea TNF- de receptorii acestuia;

 Sunt suprimate citokine precum IL-1 și IL-6 cu rol în migrarea și activarea leucotitelor;

 Infliximab – bola Crohn și poliartrita reumatoidă;

 Etanercept – poliartrita reumatoidă la adult și artrita reumatoidă juvenilă;

 Adalimumab – poliartrita reumatoidă;