1.Istoricul dezvoltării chimiei medicale.Obiectivele disciplinei. Noțiuni generale.

Chimia medicală este știința interdisciplinară ce analizează principiile și metodele de proiectare rațională
a medicamentului și a altor substanțe biologic active. Terminologia specifică chimiei medicale include
noțiuni ca promedicament, relații structură activitate, QSAR, substanțe lider, farmacofor, bioisoster,
modelare moleculară, biblioteci combinatoriale [1]. Fiind strîns legată cu chimia organică, studiul chimiei
medicale va începe cu proprietățile fizico-chimice a subsțanței active.

2.Proprietatiile fizico-chimice a medicamentelor.

“proprietăți fizico-chimice” se referă proprietățile acido-bazice, Ph-UL, solubilitatea în apă, coeficientul

de partiție, structura cristalină, conformația spațială a moleculei etc.

Toți acești factori influențează absorbția, distribuția, metabolismul, excreția și toxicitatea moleculei.
Pentru a crea medicamente mai bune, farmacistul are nevoie să înțeleagă contribuția fiecărei grupe
funcționale asupra proprietăților fizico-chimice a întregii moleculei, precum și posibilitatea modificării
acesteia pentru a mări eficacitatea, selectivitatea și siguranța medicamentului.

3.Stereochimia și acțiunea medicamentului.Izomeria de conformație și activitatea biologică.

Formula moleculară generală poate fi reprezentată diferit, chiar și cu respectarea valenței atomilor.
Compușii cu aceeași formulă moleculară, dar cu o aranjare spațială diferită se numesc izomeri.
Deosebim izomeri structurali (atomii sunt legați în ordine diferită) și stereoizomeri (ordinea legării
atomilor este aceeași, dar aranjarea spațială este diferită). Stereoizomerii se clasifică în izomeri de
conformație (izomerii se obțin la rotirea în jurul unei singure legături chimice) și în izomeri de
configurație

Doi atomi de carbon hibridizaţi sp3 legaţi printr-o legãturã σ se pot roti împreunã cu toţi substituenţii în
jurul legãturii C-C. Izomeria de conformație este un proces dinamic care are loc la rotația unei sau mai
multor legături. Astfel de rotație rezultă din aranjarea spațială diferită a atomilor în moleculă. Faptul
conduce la realizarea succesivă a unei infinitãţi de aranjãri spaţiale, fiecare din ele reprezentând
conformaţia unui izomer steric

Neurotransmițătorul acetilcolina poate fi exemplu în demonstrarea conceptului izomerismului

conformațional

Exeplu avem la ACETILCOLINA

Fiecare legătură simplă în molecula acetilcolinei este capabilă de a suferi rotație, și la temperatura
camerei astfel de rotații au loc ușor, prezentat în Figura 5.

4.Grupa farmacologică. Definiție , exemple.Isosterismul.Bioisosterismul.

 Izosterii clasici sunt definiți ca fiind atomi, ioni și molecule care aveau învelișuri exterioare identice
de electroni. Această definiție a fost acum extinsă pentru a include grupuri care produc compuși care
pot avea uneori activități biologice similare. Unele dovezi pentru validitatea acestei noțiuni a fost
observația că unele perechi, cum ar fi benzenul , tiofenul , furanul și chiar piridina, a prezentat
asemănări în multe proprietăți fizice și chimice.

5. Receptorii. Definiție, structură, clasificare, exemple.Teorii ce explică interacțiunea receptor

medicament.Selectivitatea acțiunii medicamentului și receptorului.

Din punct de vedere biochimic receptorii farmacodinamici sunt macromolecule, părţi ai macromoleculor
sau complexe macromoleculare de natura proteică cu o structură flexibiliă ce leagă o structură chimică
cu apariţia unui efect biologic.
Ei sunt localizaţi în membrana celulară, organite celulare sau în citoplasmă. Către aceste molecule se
referă proteinele şi acizii nucleici.

Majoritatea receptorilor prezintă lipo- sau glicoproteine, care se localizează pe suprafaţa membranei
celulare sau pe membrana organitelor

Farmacoreceptorii pot fi clasificaţi după mai multe criterii (localizare, natura lor, specificitate, repartiţie
în sinapse etc.). [3] Diversitatea receptorilor poate fi convenţional grupată în 4 categorii:

1. Receptori care controlează activitatea canalelor ionice (N-colinoreceptori, GABAA receptori);

2. Receptori care realizează efectul farmacologic prin intermediul proteinei G receptorii pentru
angiotensină, bradichinină, endotelină; amine biogene: adrenalină, dopamină, histamină, serotonină
etc.

3. Receptori care controlează direct funcţia unei enzime (receptorul este legat direct cu tirozinchinaza şi
reglează fosforilarea proteinelor: receptorii pentru insulină (fig.3)şi somatotropină );

4. Receptori ce controlează transcripţia ADN-ului

6.Comunicarea celulară.Receptorii pentru medicamente. Exemple

Comunicarea celulară include temperatura, potenţialul de membrană, distensia mecanică şi stressul,

alterarea concentraţiei de ioni (H+/K+), odorizanţii şi feromonii, precum şi mai multe clase tradiţionale a
neurotransmiţătorilor, neuromodulatorilor şi hormonilor.

Medicamentele care tratează efectiv maladiile prin restabilirea defectelor asociate stării patologice în
transmiterea semnalului pot acţiona prin:

 înlocuirea transmiţătorilor endogeni: Levodopa înlocuieşte dopamina în boala Parkinson.

 Blocarea stimulării agoniste excesive : antagonistul receptorilor H2, cimetidina blochează secreţia
acidului clorhidric , astfel reduce riscul formării ulcerului.

 internalizarea receptorului, creşterea vitezei de metabolizare a acestuia sau scăderea vitezei de sinteză
a lui

Majoritatea medicamentelor care interacţionează cu receptorii (sau enzime) au analogi naturali (sau
substrat) cunoscuţi. Sunt totuşi un anumit tip de receptori care s-au dezvoltat independent- receptori
orfani pentru care medicamentele sintetice sunt unicii liganzi cunoscuţi. Cel mai elocvent exemplu este
cel al receptorilor centrali ai benzendiazepinei (BZ) prezenţi în canalul ionic GABAA . [7] Deoarece acesta
este situsul de acţiune a al celor mai utilizate anxiolitice benzodiazepinice, este un receptor model cu
relevanţă clinică. În ciuda eforturilor considerabile şi a numărului impunător de compuşi activi, nici un
ligand natural endogen care ar modula anxietatea prin acest receptor nu a fost identificat.

7.Cinetica reacției ligand-receptor.Tipuri de interacțiuni. Noțiunea de agoniști, agoniști parțiali,

agoniști neutrali, antagoniști.

8.Proiectarea medicamentului.Clasificarea metodelor.Argumentați actualitatea temei.

Regula lui Lipinski

Pentru o bună biodisponibilitate a medicamentelor, datele structurale moleculare trebuie să corespundă
anumitor criterii. Această regulă a fost formulată în baza observărilor lui Lipinski, care arată cu
majoritatea medicamentelor administrate pe cale orală sunt molecule mici cu o lipofilitate moderată.
Conform acesteea, molecula chimică trebuie să îndeplinească următoarele cerințe [6]:

 aria suprafeţei polare ≤ 140 Å2;

 numărul total al legăturilor de rotaţie (flexibilitate moleculară) maxim 10.

 nu mai mult de 5 donori de hidrogen (atomi de azot sau oxigen cu unu sau mai mulţi atomi de
hidrogen);

 nu mai mulţi de 10 acceptori de hidrogen (atomi de azot sau oxigen);

 masa moleculară sub 500 Da;

 ClogP < 5 sau MlogP < 4,15 (Moriguchi).

Această regulă este importantă în procesul de proiectare a medicamentelor, mai ales în optimizarea
structurii lider. Este necesar de a găsi echilibrul dintre activitatea/selectivitatea moleculei și proprietățile
fizico-chimice pentru crearea unui medicament.

9.Explicați influența izomeriei de conformație asupra activității biologice.Argumentați prin exemple.

Doi atomi de carbon hibridizaţi sp3 legaţi printr-o legãturã σ se pot roti împreunã cu toţi substituenţii în
jurul legãturii C-C. Izomeria de conformație este un proces dinamic care are loc la rotația unei sau mai
multor legături. Astfel de rotație rezultă din aranjarea spațială diferită a atomilor în moleculă. Faptul
conduce la realizarea succesivă a unei infinitãţi de aranjãri spaţiale, fiecare din ele reprezentând
conformaţia unui izomer steric.

Exemplu avem pe ACETILCOLINA

Fiecare legătură simplă în molecula acetilcolinei este capabilă de a suferi rotație, și la temperatura
camerei astfel de rotații au loc ușor

10. Descrieți conceptul isosterismului și bioisosterismului. Argumentați utilitatea isosterilor și

bioisosterilor.

“bioizostemerii sunt grupe funcţionale sau molecule care au asemănări fizice sau chimice care manifestă
aceleaşi proprietăţi biologice”

În 1970, Alfred Burger a clasificat bioizosterii în 2 subcategorii:  Clasici: atomi sau grupe mono, di, tri,
tetravalente; inele echivalente (fig. 4);  Non-clasici: grupe funcţionale, retroisosterism, ciclice vs
nonciclice (fig. 5).

Bioizosteri monovalenți F,H CH, NH F, OH, NH sau CH3 pentru H SH, OH Cl, Br, CF3 Bioizosteri divalenți -
C=S, -C=O, -C=NH, -C=CBioizosteri trivalenți -CH=, -N= -P=, -As=

Utilitatea bioizosterilor

Descoperirea şi aplicarea bioizosterilor este o direcţie fundamentală în design-ul medicamentelor.

Utilitatea lor se extinde pentru:

• Creşterea eficacităţii

• Sporirea selectivităţii

• Modificarea proprietăţilor fizice

• Reducerea sau redirecţionarea metabolismului

• Eliminarea sau modificarea toxicităţii

• Dobîndirea unei noi proprietăţi intelectuale. În chimia medicală, conceptul de bioizosterism este un
instrument foarte important de cercetare, utilizat pe scară largă în designul analogilor.

11.Argumentați importanța cunoașterii parametrului de solubilitate in apă. Metode de prognozare a

solubilității.

Solubilitatea moleculei medicamentului determină calea de administrare, absorbție, distribuție și

eliminare [7]. Două concepții cheie de memorat sunt solubilitatea moleculei în apă sau ulei depinde de
capacitatea grupelor funcționale de a forma legături de hidrogen și capacitatea de a se transforma în
ioni [2, 3].

Metode de prognozare a solubilității în apă:

 Metoda empirică.
 Metoda analitica.

12.Descrieți influența introducerii noilor substituenți asupra activității biologice, schimbării mărimii și
formei scheletului carbonic.Exemple.

Forma şi mărimea moleculei pot fi modificate prin diferite procedee, ca schimbarea numărului grupelor
metilenice în radicali sau inele, creşterea sau descreşterea nivelului de saturaţie,
introducerea/eliminarea inelelor in system

Cînd ramificarea este produsă la poziţia cheie a lanţului alchil, structura moleculei poate deveni mai
rigidă, compusul format este mai puţin lipofil. Această descreştere a lipofilităţii se datorează
compactizării structurii, şi astfel mai puţini hidrogeni pot forma legături cu apa. Dacă lanţul carbonic este
direct implicat în interacţiunea cu receptorul, atunci se compromite legarea de receptor şi se afectează
potenţa şi activitatea farmaceutică a molecule

Poziţia izomerilor substituenţilor în inelul aromatic la fel poate influenţa proprietăţile farmacologice.
Substituenţii în inelul aromatic poate altera distribuţia electronică în inel, care la rîndul său poate
influenţa interacţiunea inelului cu receptorul. Substituenţii inelului de asemenea au influenţă asupra
conformaţiei moleculei flexibile, mai ales dacă sunt localizate în poziţia orto al lanţurilor laterale flexibile
şi pot participa la interacţiunile intramoleculare sterice sau electronice.

Simpla schimbare a lungimii unui lanţ alchil cu o unitate CH2 sau ramificarea lanţului va modifica
caracterul lipofil a moleculei şi, prin urmare, proprietăţile sale de absorbţie, distribuţie şi excreţie.

Exemplu avem pe MORFINA

13.Formulți definiția SAR și grupa farmacoforă.Argumentați aplicabilitatea practică a acestei metode

în proiectarea medicamentului.Avantaje, dezavantaje.

Una din cele mai importante etape în proiectarea medicamentului este selectarea și optimizarea
compusului lider - moleculă biologic activă obținută din surse naturale sau prin sinteză organică în
laborator. Studiul relaţiilor structură-activitate a compusului lider şi al analogilor săi poate fi utilizat
pentru evidenţierea acelei părţi ale moleculei - grupă farmacoforă care este responsabilă de activitatea
biologică. Evidențierea grupelor farmacofore a unei molecule ne oferă informații importante despre
grupele funcționale ce asigură legarea cu receptorul și pozițiile lor spațiale una față de alta. Această
informaţie poate fi utilizată pentru proiectarea unor noi medicamente mai eficiente, mai inofensive şi
mai calitative.

Odată ce un compus pentru uz terapeutic a fost descoperit, următorul pas este de a determina grupa
farmacoforă a acestuia. Grupa farmacoforă conferă moleculei activitate biologică. Deoarece
interacţiunile medicament-receptor pot fi foarte specifice, grupa farmacoforă poate fi o porţiune mică a
moleculei. Acest fapt a fost constatat de mai multe ori, cînd moleculele foarte complexe au putut fi
reduse la structuri mai simple cu păstrarea acţiunii biologice dorite. Un exemplu este morfina
(analgezic, narcotic), care este un compus tretraciclic cu cinci centre chiralice. Simplificarea structurii ar
oferi reducerea efectelor adverse, micşorarea numărului de centre chiralice ar simplifica sinteza şi
minimiza costul derivaţilor de morfină. Este uşor de văzut pe figura prezentată în continuare că grupa
farmacoforă a morfinei trebuie să cuprind grupa alchilamină terţiară care este la cel puţin la patru atomi
distanţa de inelul aromatic.

14.Formulați definiția QSAR.Argumentați aplicabilitatea practică a acestei metode în proiectarea

medicamentului.Avantaje, dezavantaje.

QSAR este o încercare de a elimina acest component al întîmplării din proiectarea medicamentului prin
stabilirea relaţiei matematice (unei ecuaţii) între activitatea biologică şi parametrii fizicochimici
măsurabili, numiţi descriptori. Aceşti parametri sunt utilizaţi pentru a reprezenta proprietăţi ca
lipofilitatea şi distribuţia electronică, care sunt de o importanţă majoră în activitatea medicamentului.
Cuantificarea structurii moleculelor sub forma contribuţiilor electronice, sterice şi lipofilităţii constituie
elementul fundamental al oricărui studiu QSAR, iar această cuantificare condiţionează succesul analizei
cantitative respective.

15.Enumerați și caracterizați principalii parametri lipofilici, sterici, electronici în QSAR. Argumentați

importanța cunoașterii acestora.

Substituenţii de pe o structură chimică de bază se diferenţiază după identitatea chimică sau după poziţie
în structura moleculei, iar aceasta afectează reactivitatea, proprietăţile fizice şi biologice ale compusului.
Principalii parametri utilizaţi în QSAR pot fi grupaţi în trei mari clase:

o Parametrii lipofilici caracterizează măsura solubilităţii medicamentului în stratul bilipidic al

membranelor şi distribuirea lui la situsul ţintă.

o Parametrii electronici. Efectele electronice ale grupurilor în moleculă afectează distribuţia de

electroni, care răspund de uşurinţa şi permanenţa legării moleculei cu situsul ţintă.

o Parametrii sterici încearcă să cuantifice structura tridimensională, care este un element fundamental
de recunoaştere moleculară în cadrul interacţiunilor ligand-receptor

QSAR ne-a oferit o înţelegere mai profundă a fenomenelor fundamentale ale chimiei medicale şi ale
proiectării medicamentului. Conceptul lipofilităţii şi calcularea parametrilor lui a generat multe
cunoştinţe şi discuţii şi chiar a condiţionat apariţia unei noi mini-industrii. Deasemenea, QSAR a cercetat
şi argumentat selectivitatea la nivel celular şi molecular, stabilind unele legităţi privind o penetrarea
optimă a membranelor. Informaţiile obţinute în cadrul acestor studii au definit descriptorii, au creat
modele şi metode de analiză, au permis elaborarea unor algoritme optime în design-ul medicamentelor.

16.Concepte structurale generale în prezicerea toxicității. Exemple de grupe toxicofore. Influența

relațiilor structură-activitate în prognozarea toxicității.