INHIBITOARELE POMPEI DE PROTONI

Reprezentani: Omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol,

esomeprazol.
Str. chim.: benzimidazoli. Esomeprazolul este izomerul S al
omeprazolului.
Fter.:
Antiulceroase foarte potente, de rezerv, n cazuri rezistente la alte
antiulceroase.
Mecanism: - blocarea ATP-azei H
+
/K
+
(pompa de protoni), enzim
membranar a celulelor parietale glandulare gastrice, care reprezint
sistemul de transport activ, ce realizeaz efluxu! ionilor H
+
, n schimbul
influxului de ioni K
+
.
Substanele inactive administrate sunt transformate n forma activ, n
mediul acid de la nivelul canaliculilor secretorii gastrici.

Derivai de benzimidazol


Denumirea R
1
R
2
R
3
R
4

Omeprazol OCH
3
CH
3
OCH
3
CH
3

Lansoprazol H H OCH
2
CF
3
CH
3

Pantoprazol OCHF
2
H OCH
3
OCH
3

Rabeprazol H H O(CH
2
)
3
OCH
3
CH
3


Fig. Structurile chimice ale unor antiulceroase inhibitoare ale pompei de protoni
(H
+
/K
+
ATP-aza)

OMEPRAZOL

Str. chim.: derivat de benzimidazol, amestec racemic de 2 enantiomeri
activi.
Propr. fiz.-chim.: fotosensibil.
Mecanismul intim de aciune:
- omeprazolul fiind baz slab, este protonat, n mediul intens acid
din canaliculele secretarii ale celulelor parietale (pH = 1);
- omeprazolul protonat se acumuleaz local, la nivelul canaliculelor
secretorii (forma pro- tonat nu poate difuza n celule);
- omeprazolul inactiv este transformat n mediul puternic acid al
canaliculelor, n forma activ (sulfenamid);
- sulfenamida se leag covalent pe ATP-az, printr-o punte disulfuric
-S-S- (de gruprile - SH ale resturilor de cistein de pe suprafaa
extracelular a subunitii alfa), blocnd-o ireversibil;
- activitatea secretorie a pompei de protoni este inhibat mai mult de 24 ore
(timpul necesar biosintezei noilor molecule de H
+
, K
+
ATP-az este de 36h).
Fcin.:
- per os, n mediul acid gastric, omeprazolul este degradat; de aceea, forma
farmaceutic este enterosolubil, form din care absorbia complet se
realizeaz n 3-6h;
- biodisponibilitatea, sub 50 % iniial (30-40%), crete pn la 75 % pe
parcursul tratamentului (datorit reducerii aciditii gastrice);
- epurare prin biotransformare hepatic dependent de CYP2C19, n
hidroxi-omeprazol;
- metaboliii se elimin majoritar renal i restul prin bil;
- inhib citocromul P-450, putnd s produc inhibiia enzimatic a SOMH
i inhibiie ncruciat, cu diminuarea biotransformrii unor madicamente
metabolizate de SOMH (warfarin
t
fenitoin diazepam);
- legare de proteinele piasmatice 95 %;
- Tl/2 plasmatic este scurt (cca. 1 h);
Durata de aciune este lung (peste 24 h), dei Tl/2 plasmatic este scurt,
datorit mecanismului de aciune ireversibil (blocrii ireversibile a pompei de
protoni), omeprazolul rmmndfixat covalent la nivelul pompei de protoni
gastrice.
Fdin.:
- aciune de inhibiie a secreiei gastrice acide, selectiv (secreia de
pepsin este puin diminuat), foarte potent i cu eficacitate superioar,
comparative cu anti-Hy, dup o sptmn, scderea secreiei gastrice este de
90%; efectul inhibitor asupra DA i DAM se menine cca. 4 zile dup oprirea
tratamentului;
- activitatea pepsinei este inhibat pe parcursul tratamentului, datorit
creterii pH-ului;
- n tratament prelungit (peste 2 luni), datorit inhibrii puternice a secreiei
acide, stimuleaz secreia de gastrin (gastrinemia poate crete pn la de 10
ori, iar revenirea se face dup 2-4 sptmni de la oprirea tratamentului);
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
ulcer duodenal evolutiv, per os, 20 mg o dat / zi, 1 lun (vindecare pn
la 100% cazuri);
ulcer gastric evolutiv, 1 -2 luni (vindecare pn la 95%, la 2 luni);
esofagita de reflux, 1-2 luni (eficacitate net superioar fa de anti-H
2
);
de elecie n sindrom Zollinger-Ellison, doze mai mari, individualizate;
doza medie este 80 mg / zi (doz ce scade secreia acid la sub 10 mEq / h);
doze mai mari dect doza medie se administreaz n 2 prize pe zi.
Timpul optim al administrrii:
- formele gastrorezistente, enterosolubile, ntre mese;
- formele nefilmate, pe mncate, n prima sptmn (pentru evitarea
degradrii).
Ftox.:
a) - Efect rebound hipergastrinemic, care, n tratament foarte prelungit,
poate provoca:
- hiperplazia celulelor enterocromafine;
- tumori carcinoide (studii pe obolani);
b) - Efecte secundare, rare (cca. 1%) i reversibile:
- favorizarea dezvoltrii bacteriilor intragastric, datorit reducerii puternice
a aciditii gastrice, n tratamente foarte lungi; rar, candidoze gastrointestinale;
- digestive (grea, diaree, constipaie);
- sanguine (neutropenie, trombocitopenie, agranulocitoz);
- centrale (cefalee; rar, stare de confuzie, halucinaii);
- hepatice (creterea enzimelor hepatice, hepatit);
c) - fotosensibilizare\ erupii cutanate, angioedem, oc anafilactic.
Interaciuni:
a.) - omeprazolul poate crete toxicitatea unor medicamente
biotransformate de SOMH(warfarin, feniloin, dizepam), ca urmare a
inhibiiei enzimatice a cit. P450 pe care o produce; asocierea
impune pruden;
- nu interfer cu teofilin i propranolol (avantaj fa de
cimetidin).
b.) - omeprazol scade absorbia unor medicamente ( ex. ketoconazol),
prin cretera pH-ului gastric

Fig. Biotransformarea omeprazolului n sulfenamida activ la nivelul pompei
de protoni(H
+
/K
+
- ATP-aza)
(dup Goodman & Gilman, 9
th
ed., 1996; ed. franc. 1998)

ESOMEPRAZOL

Str.chim.: este izomerul S al omeprazolului.
Profil farmacologic: asemntor cu cel al omeprazolului, cu unele
deosebiri.
Fcin.:
Biotransformarea este catalizat de 2 izoforme de cit P450 i
anume:
CYP2C19 (cale prioritar) conducnd la metabolii hidroxi- i desmetil-
esomeprazol;
CYP3A4 (cale secundar) conducnd la sulfon-esomeprazol, metabolitul
principal din plasm.
Pacienii cu deficien genetic de CYP2C19 ( 1-2 % dintre pacieni),
biotransform lent esomeprazolul, exclusiv pe calea secundar a
CYP3A4, fiind metabolizatori leni. La metabolizatorii leni,
esomeprazolul realizeaz concentraii plasmatice mult mai crescyte fa
de pacienii metabolizatori rapizi, care au izoforma CYP2C19 funcional
( ASC crescut cu aproximativ 100%, iar Cp max crescut cu aproximativ
60%, la o posologie de 40mg o dat/zi, repetat).
Fdin.:
Izomerul S (esomeprazolul) are aciuni farmacodinamice similare izomerului R
(omeprazol).
Ftox. i Fepid.: similare omeprazolului.
Interaciuni:
- Prin creterea pH-ului gastric, pe parcursul tratamentului cu esomeprazol,
ca i n cazul omeprazolului, este redus absorbia unor medicamente ( de ex.
ketoconazol, itraconazol);
- Prin inhibiia enzimatic produs de esomeprazol asupra principalei sale
ci de biotrans- formare (CYP2C19), poate s scad epurarea i s creasc
toxicitatea unor mdicamente biotransformate de aceeai izoform a cit. P450 (de
ex. diazepamul, fenitoina).
Atenie! Se recomand monitorizarea Cp ale fenitoinei, la epileptici, att pe
parcursul unui tratament cu esomeprazol, ct i dup ntreruperea acestuia.
- Prin inhibiia enzimatic produs de claritromicin asupra izoformei
CYP3A4, care reprezint calea principal de biotransformare pentru
claritromicin i n acelai timp cale secundar de biotransformare pentru
esomeprazol, claritromicina poate s scad epurarea i s creasc concentraiile
plasmatice de esomeprazol; totui nu este recomandat ajustarea dozei de
esomeprazol.
Fter. i Fgraf.: 40 mg o dat/zi, 1 lun, n esofagita de reflux; 20 mg de 2 ori/zi,
n ulcer HP pozitiv, n triterapie ( + 1 g amoxicilin de 2 ori/zi + 500mg
claritromicin de 2 ori/zi), 7 zile.

LANSOPRAZOL

Profil farmacologic asemntor cu cel al omeprazolului.
Interaciuni: lansoprazol, ca i omeprazolul, poate crete concentraia
plasmatic a unor medicamente (warfarin, fenitoin, diazepam), datorit
inhibiiei enzimatice a cit. P450.
Fter. i Fgraf.:
- 30 mg o dat/zi n ulcer duodenal (1 lun); n ulcer gastric i esofagit de
reflux (2 luni);
- 120 mg o dat/zi n sindromul Zollinger-Ellison.

PANTOPRAZOL

Profil farmacologic asemntor cu cel al omeprazolului.
Avantaje:
- Este mai stabil chimic, la pH neutru;
- Inhibiie enzimatic asupra SOMH dependent de citocromul P450, mai
slab i n consecin nu crete semnificativ clinic, concentraiile plasmatice ale
medicamentelor biotransformate de acelai sistem enzimatic (ex. diazepam,
fenitoin, warfarin).
Fter. i Fgraf: 20-40mg o dat/zi, n ulcer duodenal i gastric i 40-80mg/zi n
esofagita de reflux; durata tratamentului max. 2 luni.

RABEPRAZOL

Profil farmacologic asemntor cu cel al omeprazolului.
Avantaj:
- Rabeprazolul nu crete semnificativ clinic, concentraia plasmatic a
diazepamului, feni- toinei i warfarinei, prin inhibiia ncruciat a cit. P450.
Fter. i Fgraf.: 20 mg o dat/zi n ulcer duodenal (1 lun), n ulcer gastric i
esofagit de reflux (1 luni).