97

E = (Ca-Cv) / Ca

Clearance-ul este :

Cl = Q(Ca-Cv) / Ca

sau

Cl = Q . E

Clearance-ul este volumul de snge din care substana medicamentoas este
epurat n unitatea de timp. Clearance-ul hepatic este dat de suma clearance-ului de
excreie biliar plus clearance-ul metabolic hepatic.
Clearance-ul hepatic este dependent de fluxul sanguin cnd extracia hepatic
este mare (peste 70%). n caz contrar, activitatea enzimatic este factorul determinant,
clearance-ul fiind proporional cu activitatea enzimatic. Clearance-ul intrinsec este
capacitatea maxim a organului de a elimina substana medicamentoas n absena
unor limitri determinate de fluxul sanguin sau legarea de proteinele plasmatice.
Activitatea enzimelor de metabolizare din ficat poate fi influenat prin
inhibarea, inducia sau activarea enzimelor citocromului P450. Aceste procese pot
avea loc sub aciunea unor substane medicamentoase care sunt substraturi pentru
aceste enzime. La administrarea concomitent a unor medicamente care acioneaz pe
aceeai izoenzim, pot apare unele din procesele amintite, care sunt interaciuni
farmacocinetice medicamentoase n faza metabolismului.


5.2 INHIBIIA ENZIMATIC

Exist mai multe tipuri de inhibitori enzimatici : competitivi, necompetitivi,
cvasi-necompetitivi, produi inhibitori, analogi n starea de tranziie, inhibitori leni,
inhibitori ireversibili (125,126).
Inhibiia rezult cel mai adeseori printr-un proces de legare competitiv de
locul de legare al enzimei. Ea depinde de afinitatea substratului pentru enzima
98
inhibat, i de timpul de njumtire biologic al medicamentului inhibitor. Apariia
i dispariia inhibiiei enzimatice sunt dependente de timpul de njumtire i timpul
necesar spre a ajunge n concentraia de stare staionar a medicamentului inhibitor.
Spre exemplu cimetidina inhib CYP1A2 in 24 ore ( are T1/2 de cca 1 or), n timp ce
amiodarona inhib CYP2C9 n cteva luni datorit T1/2 lung. Ca urmare
interaciunile medicamentoase apar doar dup ce procesul de inhibare a avut loc.
Timpul de apariie i terminare a interaciunii este dependent i de timpul necesar
substanei inhibate de a atinge o nou stare staionar. Astfel interaciunea cimetidin-
teofilin, timpul de apariie a rezultatului interaciunii i anume creterea concentraiei
plasmatice a teofilinei, necesit 2 zile dupa ce inhibarea a avut loc, timp necesar
teofilinei de a atinge noua stare staionar.
Un al doilea mecanism de inhibare este necompetitiv, i se poate manifesta ca
rezultat al inactivrii prin inhibare a enzimei cu legare normal de substrat. Durata
inhibrii este mai lung dac noi enzime se sintetizeaz dup ce administrarea
medicamentului inhibitor s-a oprit.
O alt situaie se manifest n cazul n care raportul de extracie hepatic al
medicamentului este modificat. n general clearance-ul sistemic al medicamentelor cu
un raport de extracie mic, este mai puternic influenat dect al celor cu raport de
extracie mare. n schimb la medicamentele cu raport de extracie mare care au un
efect al primului pasaj semnificativ de mare, prezena unui medicament inhibitor,
poate determina schimbri semnificative n absorbia oral. .
Revenind la mecanismele inhibiiei, n inhibiia competitiv legarea
inhibitorului de enzim, previne legarea substratului de locul activ al enzimei.
Inhibitorul se pare c n aceste cazuri are o anumit similitudine a structurii cu cea a
substratului pentru acea CYP. Inhibitorul poate s nu fie substrat pentru CYP pe care
l inhib. Legarea se poate face de domeniul lipofil al locului activ, sau prin legturi
de hidrogen, sau prin legturi ionice cu aminoacizii specifici de la locul activ.
Inhibiia este mai des observat cnd dou substraturi diferite ale aceleai enzime sunt
prezente. n cazul clasic de inhibiie competitiv n care inhibitorul nu este un substrat
pentru enzim, Km al substratului crete n prezena inhibitorului, dar nu se schimb
Vmax.
n inhibiia necompetitiv inhibitorul se leag de enzim la alt loc dect cel
activ al enzimei i nu are efect asupra legrii substratului. Complexul enzim-substrat-
99
inhibitor nu poate funciona catalitic, i se observ o scdere a Vmax concomitent cu
schimbarea Km. Astfel de inhibiii sunt rare.
Inhibiia acompetitiv este de asemenea rar. Inhibitorul n loc s lege enzima
liber, se leag de complexul enzim-substrat i produce un complex neproductiv.
Raportul Vmax/Km rmne constant.
Unii inhibitori reversibili acioneaz prin coordinare cu atomul de fier al
hemului prostetic. Potenialul redox al CYP se schimb iar reducerea se face mai
dificil.
Inhibitorii care leag att locul de legare hidrofob n partea activ a CYP i
fierul din hemul prostetic, sunt n general mai eficieni inhibitori ( imidazol, piridina)
dect cei care folosesc doar o interaciune.
O a doua categorie de inhibitori sunt cei care formeaz compleci cvasi-
ireversibili cu atomul de fier al hemului (compui cu funcia dioximetilenic i
compui coninnd azot incluznd hidrazine disubstituite, etc). Acetia reclam o
activare catalitic de ctre enzim la un intermediar care se coordineaz strns cu
hemul prostetic n CYP la locul activ, producnd inhibiia. Ruperea acestei legturi nu
se poate face dect n condiii experimentale speciale. O a doua clas de ageni care
formeaz compleci metabolici intermediari cu fierul hemului CYP fac parte din
aminele alchilice i aromatice.Se includ aici antibiotice ca eritromicina i
troleandomicina. O a treia categorie de inhibiori ireversibili o reprezint acei compui
care leag ireversibil hemul prostetic sau proteina, sau produc legturi covalente ale
gruprii hemului prostetic. n aceast categorie care reclam activare metabolic de
ctre CYP sunt numii i dependeni de cataliz, suicidari, etc.
Mecanismele de inactivare sunt relativ neobinuite cu cele mai multe din
enzime. Dar exist unele medicamente care au prezentat acest tip de inactivare :
disulfiram, cimetidina, paration, dietilditiocarbamat, izotiocianai, tiouree,
cloramfenicol, aminobenzotriazoli, furanocumarine, bergamotin, etc.

5.3 INDUCIA ENZIMATIC
Inducia enzimatic se manifest cnd fluxul sanguin este crescut, sau cnd
sinteza de CYP450 este stimulat. Inductorii sunt lipofili iar timpul de inducere
depinde de timpul de njumtire al inductorului. Rifampicina cu T1/2 scurt produce
inducia n 24 ore (CYP3A4, CYP2C) n timp de fenobarbitalul cu timp de
njumtire lung necesit aproape o sptmn pentru inducie (CYP3A4, 1A2, 2C).
100
Efectul inductor asupra varfarinei se manifest n 4 zile dup administrare de
rifampicin i 14-22 zile dac inductorul este fenobarbitalul.
Apariia i durata interaciunii depind att de farmacocinetica substanei
medicamentooase ct i de T1/2 al enzimei care variaz ntre 1-6 zile.
Numrul interaciunilor semnificative clinic , prin inducie este destul de mic,
sub 12, ele includ ca inductori fenobarbitalul, alte barbiturice, alte anticonvulsivante,
rifampicina. Hidrocarburile policiclice din fumul de igar induc CYPA12 avnd ca
rezultat nevoia unor doze mai mari de teofilin n fumtori.
Un factor care complic, este c durata induciei depinde i de timpul necesar
pentru degradarea enzimei i producerea de noi enzime. Factorul limitant este
turnoverul CYP450 care este ntre 1-6 zile. Deoarece rifampicina se elimin mai
repede dect excesul de enzim CYP, factorul limitant n durata interaciunii este
turnoverul enzimei.n cazul fenobarbitalului acumularea i eliminarea reprezint
factori limitani n apariia i ncetarea induciei.
Inducia enzimatic este influenat i de vrsta i afeciunea hepatic.
Capacitatea de a induce metabolismul medicamentos scade cu naintarea n vrst, iar
pacienii cu ciroz hepatic sunt mai puin susceptibili la inducie enzimatic.
Inducia enzimelor de metabolizare a fost observat mai nti datorit efectului
nsemnat aspra rspunsului farmacologic. Spre exemplu s-a observat tolerana la
barbiturice, ca urmare al unui efect de autoinducie enzimatic. S-a observat la
animale de experien reducerea ritmului de formare a tumorilor animalelor expuse la
carcinogeni chimici.
Inductorii sunt deci substraturi pentru enzimele pe care le induc, iar inducia
intensific detoxifierea.
Efectul unui inductor este creterea activitii uneia sau mai multor enzime
prin creterea concentraiei intracelulare a enzimei induse. Acest lucru se realizeaz
prin creterea transcripiei genei asociat cu proteina indus. Inducia urmeaz n
general curba tipic doz-rspuns. n afar de stimularea sintezei proteinei, trebuie
avut n vedere i faptul c atingerea concentraiei de stare staionar a proteinei este
determinat att de viteza sintezei ct i de viteza degradrii. Inductorii CYP
stimuleaz sinteza de novo a proteinei. Viteza sintezei CYP este dependent de
concentraia mARN pentru acea enzim. n cele mai multe cazuri inducia CYP
implic o cretere n transcripia genei. Timpul necesar proteinei spre a atinge o nou
stare staionar ca o consecin a creterii vitezei de sintez este determinat de viteza
101
de degradare. Degradarea proteinei este un proces de ordinul nti determinat de CYP,
T1/2 fiind ntre 1-30 ore. Cnd inducia este dat de scderea vitezei de degradare a
proteinei, concentraia CYP poate crete mai rapid dect atunci cnd e dat doar de
activarea transcriptiei. Eritromicina i troleandomicina induc n primul rnd prin
scderea vitezei de degradare a proteinei 3A. Complexul realizat rezist la degradare
i are T1/2 mai mare de 60 ore.
Inducia CYP crete capacitatea pentru detoxifiere i eliminare metabolic,
fiind considerat un mecanism de aprare fa de expunerea la xenobiotice ( reducerea
activitii carcinogene la animale produs de colorani aminoazo).Trebuie luate ns n
considerare i alte consecine farmacologice ale interaciunilor medicamentoase prin
inducie.
Multe enzime CYP pot fi induse: CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4.
Studiul induciei se poate face in vitro sau pe animale de experien deoarece
activitatea enzimatic se poate msura direct. In vivo activitatea de inducere poate fi
evaluat indirect prin msurarea ariei de sub curb. Creterea concentraiei
substratului administrat dup pretratamentul cu inductorul este efectul ce se constat .
n acest caz inducia conduce la o cretere a clearance-ului intrinsec ( Vmax/Km)
datorit creterii Vmax direct proporional cu creterea activitii CYP datorat
induciei. Deci clearance-ul intrinsec influeneaz aria de sub curb ASC. Inducia
rifampicinei a determinat scderea ASC dup administrarea oral a S-verapamilului
de 5-60 ori, cu o medie de 30 ori, sau o scdere a ASC a midazolamului de 2,5 6,6
ori.
Dei exist o mare variabilitate printre indivizi n privina intensitii induciei,
n general nu se depete o anumit limit.

5.4 ACTIVATORI AI ENZIMELOR CYP450.
Se cunosc diferii compui care cresc activitatea catalitic a CYP printr-o
activare sau stimulare care este diferit de mecanismul induciei. Aceste cazuri sunt
ns destul de rare, iar mecanismul nu este foarte clar. Efectul final este la fel ca dup
inducie, dar el apare extrem de rapid n comparaie cu inducia.
Activitatea activatorilor este o cretere a etapei limitante de vitez a reaciei
catalitice, care poate fi : transferul primului electron, legarea de substrat, legarea
oxigenului, transferul celui de al doilea electron, activarea oxigenului, inseria
oxigenului activat n substrat, formarea produsului. Se poate observa o cretere a
102
Vmax, scderea Km sau ambele. Ca mecanism posibil, se consider efecte alosterice
pe legarea substratului, efecte asupra potenialului redox a hemului ionic, modificri
ntre reductaz i CYP, untarea unui electron de pe CYP pe alt microzom,
destabilizarea complexului enzim-produs.
Stimularea metabolismului medicamentelor prin implicarea CYP este
important n cercetare. S-a observat stimularea metabolismului oxidativ al tiraminei,
morfinei, hexobarbitalului, aminopirinei de ctre metirapon, creterea activitii
microzomilor hepatici de ctre aceton, activarea metabolizrii benz-a-pirenului, a
aflatoxinei B1, antipirinei, zoxazolaminei, de ctre 7,8-benzoflavon.
Mecanismele de activare se ncearc s se explice i prin mecanisme pentru
cooperativitate homotropic si heterotropic (126).
n literatur exist o surs extrem de bogat de date referitoare la interaciunile
medicamentoase realizat de S.Rendic (127). Ea se gsete i n format electronic. De
asemenea numrul publicaiilor referitoare la interaciuni medicamentoase n etapa
metabolizrii sunt prezentate n diferite lucrri, situri pe Internet, mai extinse ori
succinte, n care se fac mai ales referiri la cele semnificative clinic.
Interaciunile metabolice depind i de ali factori care influeneaz expresia
CYP450. Astfel, activitatea enzimatic scade la ambele sexe odat cu naintarea n
vrst. Femeile au o activitate mai mare a 3A4 dect brbaii (128).

5.5 INTERACIUNI MEDICAMENTOASE CU CITOCROMUL P450,
SEMNIFICATIVE CLINIC

n Tabelul nr. 5.1 sunt redate, sub form de tabel, exemple de substraturi,
inductori i inhibitori care se manifest n prezena CYP450 (129).

Tabelul nr. 5.1 Enzime ale citocromului P450 implicate n metabolismul
medicamentelor: substraturi, inhibitori i inductori
Enzima Substraturi Inhibitori Inductori
CYP1A2 Clozapina,
ciclobenzaprina,
fluvoxamina,
imipramina,
Cimetidina,ciprofloxacina,
claritromicina, enoxacina,
eritromicina, fluvoxamina,
ofloxacina, ticlopidina
Hidrocarburi
policiclice
aromatice (fumul
de igar);
103
mexiletina,propranolol,
teofilina
dioxina
CYP2C9 Dicloenac,
flurbiprofen,
ibuprofen, losartan
(dar nu telmisartan i
candesartan),naproxen,
fenitoina, piroxicam,
sulfametoxazol,
tolbutamida, varfarina
Amiodarna, fluconazol,
fluoxetina, izoniazida,
paroxetina, ticlopidina,
zafirlukast
Fenobarbital,
rifampicina
CYP2C19 Amitriptilina,
clomipramina,
ciclofosfamida,
diazepam, imipramina,
lansoprazol,
omeprazol, nelfinavir,
fenitoina
Cimetidina, fluoxetina,
fluvoxamina, ketoconazol,
lansoprazol, omeprazol,
paroxetina, ticlopidina
Carbamazepina,
noretindrona
CYP2D6 Amitriptilina,
clomipramina,
codeina, desipamina,
dextrometorfan,
imiporamina,
metoprolol, oxicodona,
paroxetina,
propranolol,
risperidona,
tioridazina, timolol
Amiodarona, fluoxetina,
haloperidol, indinavir,
ritonavir, paroxetina,
chinidina, sertralina
Rifampicina
CYP2E1 Acetaminofen,
clorzoxazona,
etanol,enfluran,
halotan, isofluran
Disulfiram Etanol (cronic),
Izoniazida
CYP3A Alprazolam, astemizol,
buspirona, blocanti de
Amiodarona, cimetidina,
claritromicina,
Carbamazepina,
glucocorticoizi,
104
calciu, carbamazepina,
cisaprida, ciclosporina,
inhibitori de proteaza,
lovastatina,
midazolam,
simvastatina,
tacrolimus, triazolam
eritromicina, suc de
grapefruit, iraconazol,
ketoconazol
fenitoina,
rifampicina,
ritonavir

n continuare se vor face comentarii asupra unor interaciuni semnificative clinic.

5.5.1 Interaciuni la nivelul enzimei CYP1A2
Citocromul P450 1A2 metabolizeaz substane chimice i toxice din mediu.
Din pcate, o reacie oxidativ prin CYP1A2 poate conduce la formarea unui
intermediar mai toxic dect substana printe ( benzpirenul, un carcinogen din fumul
de igar ).
Inducia CYP1A2 de ctre hidrocarburi aromatice ciclice din fumul de igar ,
poate conduce la scderea concentraiilor de teofilin la fumtori, ceea ce reclam
doze mai mari dect nefumtorii. La ncetarea fumatului, cresc nivelurile teofilinei
plasmatice.
CYP1A2 poate fi inhibat ns de alte substraturi: cimetidina, fluvoxamina,
eritromicina, claritromicina, enoxacina, ciprofloxacina, izoniazida, contraceptivele
orale. Ca urmare, n cazul unui tratament cu teofilin, nivelurile plasmatice ale
acestuia pot crete. Fluorochinolonele (ofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina,
sparfloxacina) nu inhib CYP1A2.
n Tabelul nr. 5.2 sunt redate interaciunile clinice mai importane, pentru
CYP1A2.








105
Tabelul nr. 5.2 Interaciuni medicamentoase semnificative clinic mediate de
CYP1A2
Substrat Substrat competitor
Inhibitor (inh), inductor
(ind)
Manifestare Alternative
Teofilina Rifampicina (ind) Poate apare n 2-3 zile; poate
necesita dozaj iniial crescut;
monitorizarea concentraiilor
plasmatice

Eritromicina (inh)
Claritromicina(inh)
Troleandomicina (inh)
Apare de obicei dupa 7 zile,
uneori mai repede;
monitorizare dac nivelul
plasmatic ajunge >12 g/ml
Azitromicina
Diritromicina
Enoxacina (inh)
Ciprofloxacina (inh)
Norfloxacina (inh)
Apare n 2-6 zile; daca nivelul
plasmatic depete 12g/ml,
se reduce dozajul cu 30-50%
Levofloxacina
Lomefloxacina
Ofloxacina
Sparfloxacina
Ritonavir (ind) Scade ASC a teofilinei cu
43%; nevoia creterii dozrii
teofilinei; monitorizarea
concentraiilor plasmatice

Fluvoxamina (inh) Monitorizarea concentraiilor
plasmatice
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Venlafaxina
Cimetidina (inh) Poate apare n 24 ore; se
reduce dozajul iniial cu 40%
dac nivelul plasmatice
depete 12 g/ml
Famotidina
Nizatidina
Ranitidina
106
Izoniazida (inh) Creterea concentraiilor
plasmatice pna la dublu; mai
redus la acetilatorii leni;
monitorizarea concentraiilor
plasmatice

Contraceptive orale (inh) Scad clearance-ul cu 30%;
mai mult la peste 35 g
estrogen

Fumatul (ind) Creterea dozajului iniial cu
50%; monitorizare
plasmatic; efectele pot
persista 3 luni dupa ncetarea
fumatului

Carbamazepina (ind)
Fenobarbital (ind)
Fenitoina (ind)
Monitorizarea concentraiilor
plasmatice; se poate observa
dup 5 zile cu fenitoin
Gabapentina
Lamotrigina
Topiramat
Valproat
R-varfarina Ciprofloxacina (inh)
Enoxacina (inh)
Acid nalidixic (inh)
Norfloxacina (inh)

Apare n 2-16 zile; dificil de
prevzut; monitorizare timp
protrombina
Levofloxacina
Lomefloxacina
Ofloxacina
Sparfloxacina
Cimetidina (inh) Dependena de doz, cu cel
puin 400-800 mg/zi
cimetidin; monitorizare timp
protrombina
Famotidina
Nizatidina
Ranitidina
Fluvoxamina (inh)
Fluoxetina (inh)
Paroxetina (inh)
Sertralina inh)
Sngerri
Antidepresoa-
re, antipsihotice,
Amitriptilina
Fluvoxamina (inh) Creterea concentraiilor
plasmatice, cu fenomene de
confuzie, tremor

107
Clomipramina
Desipramina
Imipramina
Clordiazepoxid
Diazepam
Fumatul (ind) Somnolena mai redus la
fumtori; poate fi nevoie de
creterea dozelor

Clozapina
Haloperidol
Fluvoxamina (inh) De evitat asocierea; cresc
concentraiile plasmatice ,
efecte extrapiramidale
Fluoxetrina
Paroxetina
Sertralina

Izoenzima 1A2 este de interes clinic mai ales datorit numeroaselor
interaciuni cu teofilina , dar i pentru metabolizarea izomerului R al varfarinei. Nu s-
au constatat polimorfisme genetice .

Interaciuni inhibitorii : teofilina
Administrarea unui inhibitor 1A2 cum este cimetidina produce interaciuni
farmacocinetice cu teofilina: clearance-ul acesteia scade cu 30%. Riscul de reacii
adverse este determinat de faptul c teofilina are un domeniu terapeutic ngust, valori
peste 10 g/ml fiind n domeniul toxic (130).
Fluvoxamina este de asemenea un inhibitor puternic al 1A2. Ea crete
concentraiile teofilinei de 2 3 ori, care sunt nsoite de efecte adverse observabile
clinic.
Interaciunea cu macrolidele, eritromicina i claritromicina determin scderea
clearance-uli teofilinei cu 25% dup 7 zile de tratament asociat cu teofilina. De
asemenea unele chinolone scad clearance-ul teofilinei : enoxacina l diminu cu 50-
60% iar ciprofloxacina cu 25-30%. n schimb nu se constat o astfel de diminuare la
asociere cu ofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, sparfloxacina, care pot fi
medicamente de alernativ n terapia asociat cu teofilina.
Iziniazida scade clearance-ul teofilinei dup 6 zile de administrare
concomitent. Este mai propunat efectul la acetilatorii leni la care concentraiile
teofilinei cresc pn la dublu (131).
Contraceptivele orale scad clearance-ul teofilinei cu 30% necesitnd
monitorizarea la nceperea sau ncetarea terapiei concomitente cu teofilin.
108
Interaciuni de inducie : teofilina
Fumul de igar care conine hidrocarburi policiclice aromatice poate induce
enzimele 1A2 responsabile de metabolismul teofilinei. La fumtori necesarul de
teofilin poate crete pn la dublu fa de nefumtori, dar la abstinena fumatului,
reducerea merge pn la o treime. Inducia enzimatic poate dura cteva luni dup
ncetarea fumatului (131,132).

Interaciuni inhibitorii : R-varfarina
R-varfarina este un izomer al varfarinei, mai puin activ farmacologic dect
izomerul S, dar apar interaciuni semnificative ca urmare a inhibiiei metabolismului
su. R-varfarina este metabolizat parial de 3A4 i s-au discutat alte interaciuni.
O interaciune ntre varfarin i chinolone s-a observat la 2-16 zile dup
nceperea terapiei concomitente cu chinolone, avnd coonsecine clinice hemoragii.
Ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, acidul nalidixic i enoxacina au determinat
astfel de interaciuni. Interaciunea este probabil secundar inhibiiei stereoizomerului
R al varfarinei care este parial metabolizat de izoenima 1A2 (133,134). Studii clinice
controlate nu au confirmat acest efect. Faptul se poate datora metabolizrii de ctre
trei enzime, ceea ce poate duce la untarea metabolismului pe o cale ce nu este
inhibat.
Fluvoxamina determin o cretere a concentraiilor varfarinei cu 65%, crete
timpul de protrombin i pot apare complicatii hemoragice (133). Fluoxetina nu are
acest efect, dar paroxetina i sertralina l manifest.
Metabolismul varfarinei este inhibat i de cimetidin, dar datele sunt nc
insuficiente.
Interaciuni inhibitorii: antidepresive, antipsihotice, benzodiazepine
Fluvoxamina crete concentraiile plasmatice ale amitriptilinei ( de 2 ori), ale
clomipraminei ( de 8 ori), ale clozapinei ( de 3-12 ori), ale desimipraminei ( odat) i
imipraminei (de 1-5,7 ori).Pacienii pot prezenta fenomene secundare i
toxicitate.(135)
Fumatul induce efecte secundare mai puin intense la pacieni sub diazepam i
clordiazepoxid, ca urmare a unui efect inductor asupra benzodiazepinelor. Fumtorii
necesit doze mai mari de benzodiazepine pentru un efect sedativ sau anxiolitic (132).


109

5.5.2 Interaciuni la nivelul enzimelor CYP2C9, CYP2C19

n Tabelul nr. 5.3 sunt redate interaciuni seminificative clinic mediate de
enzimele CYP 2C

Tabelul nr. 5.3 Interaciuni semnificative clinic mediate de CYP2C
Substrat Substrat
competitor
Inhibitor (inh),
inductor (ind)
Manifestare Alternative
Anticonvulsivante
Fenitoina
Rifampicina (ind) Monitorizarea concentraiilor
plasmatice mai ales la
nceperea i terminarea
terapiei


Izoniazida (inh) Monitorizarea concentraiilor
plasmatice; mai pronunat la
acetilatorii leni;
monitorizarea ataxiei,
nistagmusului i somnolenei


Cimetidina (inh)
Ranitidina (inh)-
mai slab
Dependena de doza;
intoxicaie moderat uneori;
monitorizarea plasmatic;
ajustarea dozelor la nevoie
Famotidina
Nizatidina

Omeprazol (inh) Crete T1/2 cu pna la 30%;
monitorizare plasmatic, sau
alternative
Lansoprazol

Fluconazol (inh) Creterea concentraiilor
plasmatice dup 14 zile;
monitorizare


Cloramfenicol
(inh)
Creterea concentraiilor
plasmatice pna la dublu
Alte
antimicrobiene
110

Amiodarona (inh) Creterea concentraiilor
plasmatice de 2-3 ori n 3-4
sptmni; reducerea
dozajului funcie de valorile
gsite


Topiramat (inh) Creterea concentraiilor
plasmatice cu 15%,
monitorizare


Fluoxetina (inh)
Fluvoxamina (inh)
Toxicitate, greuri,
vomismente, vertij; de evitat

Anticoagulante
S-Varfarina
(izomer mai activ
farmacologic)
Rifampicina (ind) Vizibil n 2-4 zile;
monitorizare timp
protrombina la nceperea i
oprirea terapiei

Carbamazepina
(ind)
Fenobarbital (ind)
Fenitoina (ind)
Gabapentina
Lamotrigina
Topiramat
Valproat
Cloramfenicol
(inh)
Monitorizarea timp
protrombina la nceperea i
ntreruperea terapiei
Alte
antimicrobiene
Metronidazol (inh) Episoade hemoragice;
monitorizarea timpului de
protrombina
Alte
antimicrobiene
Amiodarona (inh) Interaciune manifest dup
1 sptmn 2 luni;
scderea dozajului cu 25% la
nceperea terapiei

Zafirlukast (inh) Creterea timpului de
protrombina cu 35% ;
monitorizare

Benzodiazepine
Diazepam
Fluoxetina (inh)
Fluvoxamina (inh)

Cresc concentraiile


111
Omeprazol (inh) plasmatice; monitorizarea
efectelor secundare
Lansoprazol

Se vor discuta cteva interaciuni mai importante cu CYP2C
Subfamilia CYP2C are ca izoenzime 2C9, 2C10, 2C19 i altele. CYP2C19
prezint polimorfism; 3-5% dintre caucazieni i 20% asiatici i africani snt
metabolizatori leni (136).

Interaciuni de inhibare : fenitoina ; S-varfarina; benzodiazepine
Dup administrarea inhibitorului fluoxetina timp de 5-13 zile, nivelurile
plasmatice ale fenitoinei n stare staionar au crescut cu 67-309%, ceea ce a condus la
semne de toxicitate (137).
Fluvoxamina care este cunoscut mai ales ca inhibitor pentru 3A4 i 1A2,
poate avea efecte i asupra enzimelor 2C. n asociere cu fenitoina, a determinat
interaciuni, avnd consecin fenomene nedorite: grea, vom, vertij. Avnd n
vedere farmacocinetica neliniar a fenitoinei i domeniul terapeutic ngust aceast
asociere ar trebi evitat, sau doza de fenitoin s fie redus.
Cimetidina administrat concomitent cu fenitoina a produs fenomene de
toxicitate moderat a fenitoinei, n timp ce ali antagoniti H2 au efecte inductoare
mult mai mici.
Omeprazolul administrat 8 zile n doz de 40 mg pe zi a dus la creterea T1/2
al fenitoinei cu 27% (138).
Fluconazolul 200-400 mg/zi asociat fenitoinei timp de 14 zile, a condus la
creterea ASC cu 75% i a Cmin cu 128% ceea ce a determinat nistagmus i ataxie
(139).
Izoniazida asociat cu fenitoina a determinat o inhibare mai puternic mai ales
la acetilatorii leni, iar creterea concentraiilor de fenitoin trebuie monitorizate n
acest caz.
O interaciune semnificativ prin inhibiie s-a constatat n cazul S-varfarinei,
metabolizat de 2C9, la asociere n tratament cu amiodarona. Amiodarona a sczut
clearance-ul total al R-varfarinei i S-varfarinei. Scderea clearance-ului R-varfarinei
se datoreaz inhibiiei 3A4 . Interaciunile se pot observa dup 1 sptmn pn la 2
luni dup nceperea tratamentului asociat cu amiodaron i persist 1-3 sptmni
112
dup ncetarea administrrii sale . De aceea este nevoie de reducerea dozajului
varfarinei n cazul asocierii cu amiodarona (140).
Un alt exemplu de inhibare metabolic s-a constatat n cazul diazepamului al
crui T1/2 a crescut cu 130% la asociere cu omeprazol (141). n acest caz pacienii ar
trebui monitorizai, sau s se ia n considerare alte alternative n locul asocierii cu
omeprazolul dac tratamentul este de durat.

Interaciuni de inducie : fenitoina ; S-varfarina
Administrarea rifampicinei cu fenitoina i alte anticonvulsivante a produs
ncetarea proteciei fa de crizele epileptice, ca urmare a scderii concentraiilor de
fenitoin n urma induciei enzimatice. De aceea este necesar monitorizarea
concentraiilor plasmatice ale antiepilepticului n cazul asocierii cu rifampicina sau la
ntreruperea tratamentului cu rifampicin (142,143).
n cazul unor pacieni stabilizai cu varfarin s-a observat pierderea efectului
anticoagulant la adugare n tratament a rifampicinei, sau un efect anticoagulant
crescut la ntreruperea asocierii cu rifampicin. Fenomene asemntoare s-au
constatat i la coadministrarea de carbamazepin, fenobarbital sau fenitoin (144).

5.5.3 Interaciuni la nivelul enzimei CYP3A4

n Tabelul nr. 5.4 se redau interaciuni semnificative clinic mediate prin
CYP3A4.

Tabelul nr. 5.4 Interaciuni semnificative clinic mediate de CYP3A4
Substrat Substrat
competitor
Inhibitor (inh),
inductor (ind)
Manifestare Alternative
Antiaritmice
Disopiramida
Lidocaina
Chinidina
Carbamazepina
(ind)
Fenobarbital (ind)
Fenitoina (ind)
Poate fi necesar o cretere a
dozajului iniial;
monitorizare concentraii
plasmatice i efecte (CPE)
Gabapentina
Lamotrigina
Topiramat
Valproat
Disopiramida Indinavir (inh) Scderea dozajului iniial cu
113
Lidocaina Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)
50% ;monitorizare CPE
Disopiramida
Chinidina
Rifampicina (ind) Creterea iniial a
dozajului; monitorizare CPE

Claritromicina
(inh)
Eritromicina (inh)
Troleandomicina
(inh)
Creterea concentraiilor
plasmatice; monitorizare
interval QT
Azitromicina
Diritromicina
Lidocaina Cimetidina (inh) Creterea concentraiilor
plasmatice (30%);
monitorizare CPE
Famotidina
Nizatidina
Ranitidina
Chinidina Cimetidina (inh) Creterea concentraiilor
plasmatice (50%);
monitorizare CPE
Famotidina
Nizatidina
Ranitidina
Fenobarbital (ind)
Fenitoina (inf)
Rifampicina (ind)
Monitorizarea
concentraiilor plasmatice
Famotidina
Nizatidina
Ranitidina
Metronidazol (inh) Creterea concentraiilor
plasmatice ( 3 ori);
monitorizare CPE

Amiodarona (inh) Scderea dozajului cu 30-
50% la nceperea
tratamentului; monitorizarea
intervalului QT

Ketoconazol (inh)
Itraconazol (inh)
Fluconazol (inh)
Miconazol (inh)
Creterea concentraiilor
plasmatice pna la de 30 ori
n 7 zile; monitorizare QRS

R-varfarina Cisaprida (inh) Creterea timp de
protrombina
Metoclopramida
114

Amiodarona (inh) Scderea dozajului cu 30-
50% la ncepere;
monitorizare QT


Ketoconazol (inh)
Itraconazol (inh)
Fluconazol (inh)
Miconazol i.v.
(inh)
Cretere de 30 ori a
concentraiilor plasmatice
dup 7 zile; monitorizare
QRS


Eritromicina (inh)
Claritromicina
(inh) (slab)
Omeprazol (inh)
Observabil dup 7 zile;
monitorizare timp
protrombina, zilnic
Efecte dup cteva zile;
monitorizare timp
protrombina
Azitromicina
Diritromicina
Lansoprazol
Anticonvulsivante
Carbamazepina
Eitromicina (inh)
Claritromicina
(inh)
Fluoxetina (inh)
Fluvoxamina (inh)
Sertralina (inh)
Scderea dozajului cu 25%;
observabil dup 24 ore;
monitorizare CPE
Azitromicina
Diritromicina
Izoniazida (inh) Poate determina toxicitate;
mai pronunata la acetilatori
leni

Carbamazepina
Etosuximida
Indinavir (inh)
Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)
Scderea dozajului iniial cu
50%; monitorizarea
concentraiilor plasmatice

Rifampicina (ind) monitorizarea
concentraiilor plasmatice;
poate fi nevoie de creterea
dozajului iniial

115
Antifungice
Itraconazol
Ketoconazol
Rifampicina (ind) Creterea dozajului; rspuns
clinic slab
Fluconazol

Carbamazepina
(ind)
Fenobarbital (ind)
Fenitoina (ind)
Rspuns clinic insuficient Fluconazol
Gabapentina
Lamotrigina
Topiramida
Valproat
Antidepresoare
Nefazodona
Sertralina
Trazodona
Desipramida
Indinavir (inh)
Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)
Scderea dozajului iniial cu
50%; monitorizarea
efectelor

Antiemetice
Dronabinol
Ondansetron
Indinavir (inh)
Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)
Scderea dozajului iniial cu
50% ; monitorizarea
efectelor

Antifungice
Itraconazol
Ketoconazol
Fenobarbital (ind)
Fenitoina (ind)
Rifampicina (ind)
Absena efectului terapeutic; Fluconazol
Antihistaminice si
prokinetice
Astemizol
Cisaprida
Claritromicina
(inh)
Eritromicina (inh)
Troleandomicina
(inh)
Evitarea asocierii Cetirizina
Clemastina
Loratadina
Metoclopramida
Azitromicina
Diritromicina

Ketoconazol (inh)
Itraconazol (inh)
Fluconazol (inh)
Miconazol i.v.
(inh)
Evitarea asocierii Terbinafina
pentru
onicomicoze
116

Fluoxetina (inh)
Fluvoxamina (inh)
Sertralina (inh)
Nefazodona (inh)
Evitarea asocierii Proxetina
Venlafaxina

Suc de grapefruit
(inh)
De evitat > 200 ml/zi Suc de
portocale, altele

Chinina (apa
tonica)
De evitat > 430 ml/zi Suc de
portocale, altele

Indinavir (inh)
Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)
Evitarea asocierii Alte retrovirale

Zafirlukast (inh)
Zileuton (inh)
Precauie; pot crete
concentraia terfenadinei cu
35%
Alte regimuri
antiastmatice
Loratadina Indinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)
Scderea dozajului iniial al
loratadinei cu 50%;
monitorizare terapeutic;

Cisaprida Metronidazol (inh) De evitat Metoclopramida
Benzodiazepine
Alprazolam
Midazolam
Triazolam
Fluoxetina (inh)
Fluvoxamina (inh)
Nefazodona (inh)
Suc grapefruit
(inh,slab)

Scderea dozajului iniial al
alprazolamului cu 50% i a
triazolamului cu 75%;
monitorizarea suprasedrii
Temazepam
Indinavir (inh)
Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)
Interaciune ntrziat;
ajustarea dozajuli;
monitorizarea efectelor
Temazepam
Alte
antiretrovirale
Midazolam
Triazolam
alte
benzodiazepine
Rifampicina (ind) Scderea efectelor sedative;
monitorizare, doze iniiale
mai mari

117

Eritromicina (inh) Scderea dozajului iniial cu
50%; monitorizarea sedrii
Azitromicina
Diritromicina

Ketoconazol (inh)
Itraconazol (inh)
Fluconazol (inh)
Creterea de 27 ori a
concentraiilor, cu sedare i
micorarea abilitilor
psihomotorii


Cimetidina (inh) Efecte SNC Famotidina
Nizatidina
Ranitidina
Blocante ale
canalelor de
calciu
Amlodipina
Felodipina
Isradipina
Nicardipina
Nifedipina
Nimodipina
Nisoldipina
Verapamil
Mibefradil
Suc grapefruit
(inh) 200 ml/zi
Scderea concentraiei
iniiale cu 50%;
monitorizarea ameelii,
durerii de cap, edeme
periferice, hipotensiune
Suc de
portocale sau
altele
Eritromicina (inh) Scderea concentraiei
iniiale cu 50%;
monitorizarea efectelor
Azitromicina
Diritromicina
Itraconazol (inh)
Ketoconazol (inh)
Scderea concentraiei
iniiale cu
50%;monitorizarea efectelor
Fluconazol
Indinavir (inh)
Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)






Alte retrovirale
Rifampicina (ind)
Rifabutina (ind)
Necesit doze iniiale mai
mari; monitorizarea
efectelor

Nifedipina
Altele
Fenobarbital (ind) Necesit doze iniiale mai
mari;

Nifedipina
Verapamil
Cimetidina (inh) Scderea presiunii sanguine Famotidina
Nizatidina
ranitidina
118
Agenti
chimioterapeutici
Busulfan
Itraconazol (inh) Creterea concentraiilor
plasmatice
Fluconazol
Doxorubicina Ciclosporina (inh)
Paclitaxel (inh)
Creterea concnetraiilor;
grea i vomismente mai
accentuate

Etoposida Fenobarbital (ind)
Fenitoina (ind)
Ciclosporina (ind)
Crete clearance-ul cu 170%
Crete T1/2 de 2 ori

Etoposida
Paclitaxel
Tamoxifen
Vinblastina
Vincristina
Indinavir (inh)
Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)
Scderea dozajului iniial cu
50% la chimioterapice

Tamoxifen Eritromicina (inh)
Ciclosporina (inh)
Nifedipina
(inh)\Diltiazem
(inh)

Vinblastina Doxorubicina
(inh)
Etoposida (inh)
Ketoconazol (inh)
Eritromicina (inh)

Vincristina Nifedipina (inh)
Contraceptive
orale , estrogeni;
corticosteroizi
Benzodiazepine
(ind)
De utilizat alte contraceptive
pe termen scurt; pe termen
lung, doze mai mari de
acetat de
medroxiprogesterona
Indinavir (inh)
Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)
Rifampicina (ind) Alte contraceptive sau dozaj
iniial mai mare pna la 50
micrograme estradiol

119
Corticosteroizi Rifabutina (ind)
Carbamazepina
(ind)
Etosuximida (ind)
Fenobarbital (ind)
Fenitoina (ind)
Proimidona (ind)
Scderea cu 40% a
concentraiilor plasmatice;
Alte contraceptive
(medroxiprogesterona)
Gabapentina
Lamotrigina
Topiramat
Valproat
Inhibitori de
HMG-CoA
reductaza
Lovastatina
Atorvastatina
Fluvastatina
Pravastatina
Simvastatina
Eritromicina (inh)
Claritromicina
(inh)
Troleandomicina
(inh)
Monitorizarea miopatiei; Azitromicina
Diritromicina
Itraconazol (inh)
Ciclosporina (inh)
Monitorizare pentru
miopatie

Indinavir (inh)
Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)
Scderea dozajului iniial cu
50%; monitorizare
terapeutic
Alte retrovirale
Imunospupresoare
Ciclosporina
Tacrolimus
Indinavir (inh)
Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)

Scderea dozajului iniial cu
50%; monitorizare
terapeutica
Alte retrovirale

Rifampicina (ind) Dozaj iniial crescut;
monitorizare CPE


Norfloxacina (inh) Se observ la pacieni cu
transplant
Ciprofloxacina

Amiodarona (onh) Scade clearance-ul cu 50%;
monitorizare CPE

120

Eritromicina (inh) Evitarea asocierii sau
reducerea dozajului c 50%;
se observ n 2 zile;
monitorizarea Cmin de 2-3
ori/sptmn
Azitromicina
Tacrolimus Eritromicina (inh)
Troleandomicina
(inh)
Roxitromicina
(inh)
Fluconazol (inh)
Itraconazol (inh)
Ketoconazol (inh)
Evitarea asocierii sau
reducerea dozajului cu 50%;
se observ in 2 zile;
monitorizarea Cmin de 2-3
ori/sptmna
Ketoconazol
200mg
Nicardipina (inh)
Nifedipina (inh)
Diltiazem (inh)
Verapamil (inh)
Monitorizarea Cmin Amlodipina
Nitrendipina
Carbamazepina
(ind)
Fenobarbital (ind)
Fenitoina (ind)
Monitorizarea Cmin Gabapentina
Lamotrigina
Topiramat
Valproat
Macrolide
Claritromicina
Indinavir (inh)
Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)
Rifampicina 9ind)
Rifabutina (ind)
ASC crete cu 77% cu
ritonavir, 53% cu indinavir;
scderea dozajului
claritromicinei cu 50%
pentru Cl=30-60 ml/min si
cu 75% la Cl < 30 ml/min

Eritromicina Ritonavir (inh) Scderea dozajului iniial cu
50%

Rifabutina Claritromicina
(inh)
Creterea concentraiilor
plasmatice; risc de icter;
monitorizarea efectelor
oculare

121

Fluconazol (inh) Crete ADSC cu 80%; risc
de icter, uveit;
monitorizarea efectelor
oculare


Indinvir (inh)
Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Crete ASC, scderea
concentraiei iniiale cu
50%; risc efecte adverse; de
evitat ritonavirul
Alternative
Analgezice
narcotice
Alfentanil
Indinavir (inh)
Nelfinavir (inh)
Ritonavir (inh)
Saquinavir (inh)
Scderea dozajului iniial cu
50%; monitorizarea sedrii

Rifampicina (ind) Creterea dozajului iniial;
monitorizare la ncetarea
asocierii

Fentanil Cimetidina (inh) Creterea T1/2 la dublu;
monitorizarea efectelor
Ranitidina
Nizatidina
Famotidina
Inhibitori de
proteaza
Indinavir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Rifampicina (ind)
Rifabutina (ind)
Scderea ASC cu 40% cu
rifabutina i cu 80% cu
rifampicina; creterea
dozajului;
Combinatii
nucleozide
Carbamazepina
(ind)
Fenobarbital (ind)
Fenitoina (ind)
Fumatul (ind)
Precauie Combinaii
nucleozide

Indinavir Claritromicina
(inh)
Eritromicina (inh)
Troleandomicina
Cresc ASC cu 30% Azitromicina
Diritromicina
122
(inh)
Indinavir
Saquinavir
Ketoconazol (inh)
Fluconazol (inh)
Cresc concentraiile
plasmatice ; cresc ASC cu
150%; de sczut dozajul
iniial al indinavirului la 600
mg la 8 ore; scderea
dozajului saquinavirului
dac dozarea
ketoconazolului este mai
mare de 200 mg/zi

Ritonavir Fumatul (ind) Scderea cu 18% a ASC
Saquinavir Ritonavir (inh) Crete concentraia de 18 ori
prin creterea absorbiei
saquinavirului



n continuare se comenteaz cteva exemple de interaciuni semnificative cu
3A4.

Izoenzima CYP3A4 este rspunztoare de metabolismul unui mare numr de
medicamente care se folosesc astzi n terapie, precum al unor substane endogene.
Reprezint 60% din enzimele CYP450 din ficat i 70% n enterocitele din peretele
intestinal care sunt responsabile de efectul primului pasaj intestinal. Datele de pn
acum arat c 3A4 nu prezint polimorfism. Izoenzima a mediat interaciuni
semnificative n care au fost implicate terfenadina i astemizolul (antihistaminice)
precum i cisaprida, acumularea acestora n urma unor interaciuni de inhibare au
condus la creterea concentraiilor lor i efecte toxice, care au determinat chiar
retragerea de pe pia a acestora.

Interaciuni de inhibare: antihistaminice
Terfenadina i astemizolul au determinat cardiotoxicitate, chiar letale, spre
deosebire de metaboliii lor ( fexofenadina nu produce efectele toxice ale substanei
printe), fapt care a dus la retragerea terfenadinei de pe pia (103). Terfenadina a
123
determinat o prelungire a segmentului QT precum i torsad de vrfuri la
administrarea concomitent a ketoconazolului. Fluconazolul n doze mari are efecte
similare. Itraconazolul, ketoconazolul i fluconazolul nu se recomand n asociere
nici cu astemizolul datorit unui potenial de interaciune similar. Inhibarea enzimelor
3A4 a dus la creterea concentraiilor plasmatice ale antihistaminicelor, cu efectele
toxice menionate.
Eritromicina produce i ea o prelungire QT dar de mai mic intensitate n
comparaie cu antifungicele menionate mai sus (145).
Inhibarea 3A4 se produce i prin antidepresoare : fluoxetina, fluvoxamina,
nefazodona, sertralina. n cazul fluoxetinei, T1/2 su lung (4-6 zile) dar i al
metabolitului norfluoxetina ( 4-16 zile) fac s dureze mult efectul inhibitor. De aceea
tratamentul cu astemizol ar trebui fcut doar dup 2-4 sptmni de la ncetarea
administrrii fluoxetinei. De aceea, administrarea antidepresoarelor menionate mai
sus ar trebui s se fac cu precauie la pacienii la care se intenioneaz sau s-a
administrat astemizol.
Un alt inhibitor, sucul de grapefruit, acioneaz la nivelul enterocitelor asupra
3A4. Aciunea se datoreaz prezenei naringeninei, un metabolit al narginginei, dar
mai ales 6,7-dihidroxibergamotinei , o furanocumarin care se gsete i n alte
vegetale ( dar nu i n sucul de portocale). Aciunea inhibitoare a sucului de grapefruit
este mai mic dect a ketoconazolului dar mai mare dect a cimetidinei.
Un blocant al canalelor de calciu, mibefradilul, inhib CYP3A4 si 2D6 , ccea
ce poate conduce la sincop la pacieni tratai cu betablocante. Ar trebui evitat i la
asociere cu astemizol. De altfel mebefradilul a fost scos de pe piaa de medicamente
n unele ri. Chinina este de asemenea inhibitor al 3A4 la doze de peste 400 mg/zi.
Inhibitori de proteaz in vitro: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir,
inhib CYP3A4. Asocierea cu astemizol ar putea fi periculoas.

Interaciuni inhibitoare cu cisaprida.
Cisaprida a fost indicat ca agent prokinetic. S-a observat ns c n anumite
asocieri medicamentoase sau la doze mari poate produce torsada de vrfuri,
prelungirea intervalului QT i chiar moartea (146). Medicamentele asociate
concomitent au fost: ketoconazol, itraconazol, fluconazol, eritromicina,
claritromicina, metronidazolul. Acestea sunt cunoscute inhibitoare ale 3A4.
124
In vitro s-a observat inhibiia 3A4 i cu fluvoxamina, mibefradil, nefazodona,
sertralina, ritonavir, saquinavir, indinavir. Trebuie inut seama i de faptul c efect
inhibitor produc i fluoxetina, chinina, sucul de grapefruit.
Efectele secundare nedorite observate mai ales ca urmare a interaciunilor
cisapridei, au fcut ca acest medicament s fie limitat n utilizare sau chiar scos de pe
pia n unele ri.

Interaciuni inhibitoare cu benzodiazepine i analgezice narcotice.
Fluoxetina i fluvoxamina ( antidepresoare) au determinat, ca urmare a
inhibrii 3A4 o prelungie a T1/2 a alprazolamului, de asemenea substrat al 3A4. Se
cunosc ns ca substraturi 3A4 i alfentanilul, midazolamul, temazepamul i
triazolamul (137).
Nefazodona, alt antidepresiv, a determinat creterea concentraiilor plasmatice
ale alprazolamlui i triazolamului (146).
n cazul opioidelor se menioneaz interaciunea mediat de 3A4 cu alfentanil
i eritromicin sau dintre fentanil i cimetidin, cu o cretere a concentraiilor
alfentanilului i fentanilului (147).

Interaciuni de inhibare cu inhibitori de proteaze
Inhibitorii de proteaze saquinavirul, ritonavirul, indinavirul, nelfinavirul, sunt
substraturi i inhibitori pentru CYP 3A4, iar ritonavirul este inhibitor i pentru 2D6.
Se folosesc n tratamentul unor pacienti cu sindromul imunodeficienei dobndite.
Ritonavirul are o poten mai mare ca inhibitor, de aceea pacienii tratai cu acest
inhibitor trebuie mai atent supravegheai. Ritonavirul crete concentraia plasmatic a
saquinavirului, de aceea asocierea n tratament poate conduce la scdere nevoilor de
agent antiviral comparativ cu terapia cu un singur agent. La pacienii cu HIV
interaciunile pot avea consecine nedorite. Exist nc puie informaii clinice, dar
unele constatate in vitro sunt importante (148).
Administrarea concomitent de ketoconazol inhibitor de 3A4 cu indinavirul a
dus la creterea ASC a indinavirului cu 150%. Alte antifungice nu au un efect att de
nsemnat ca inhibitori.
Ritonavirul i nelfinavirul au crescut ASC a rifabutinei de 4 respectiv de 2 ori
prin inhibarea metabolismului acestuia. Creterea are un risc de efecte secundare ca
125
uveite, ceea ce contraindic aceste combinaii. n cazul asocierii de indinavir sau
fluconazol cu rifabutin, doza rifabutinei trebuie sczut la jumtate.
Ritonavirul a crescut de 3 ori ASC a benzodiazepinelor, blocanilor de canale
de calciu, antidepresoarelor, antiaritmicelor, corticosteroizilor, anticoagulantelor i
opiaceelor cu care s-a asociat, precum i a medicamentelor metabolizate de 2D6.
Informaii despre interaciunile acestor medicamente sunt redate mai ales n
prospectele produselor farmaceutice.

Interaciuni de inducie n cazul inhibitorilor de proteaze
Rifampicina administrat 300-600 mg /zi a sczut concentraiile saquinavirului
cu 80% necesitnd astfel reajustarea dozelor acestuia. Rifabutina este un inductor mai
slab dect rifampicina, dar s-au constatat i n cazul su scderi ale concentraiilor
plasmatice ale saquinavirului cu care s-a asociat (148). Ali inductori ai 3A4 sunt
fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina, dexametazona, care pot conduce la
interaciuni semnificative, motiv pentru care ar fi de dorit asocieri alternative mai
puin riscante.

Interaciuni ale ciclosporinei
Ciclosporina este metabolizat de enzimele sistemului 3A4 prezent n ficat i
intestin. Absorbia sa necorespunztoare i neregulat a fost pus i pe seama
metabolismului intestinal. Ketoconazolul, inhibitor al 3A4 a condus, la asociere cu
ciclosporina, la o cretere a concentraiilor plasmatice ale ciclosporinei i la o scdere
a dozelor cu 60-80%. Durata atingerii strii staionare a fost de 2-4 sptmni (149).
Diltiazemul permite scderea dozelor cu cca 30% ; sucul de grapefruit nu pare
s prezinte interaciuni semnificative. Norfloxacina poate favoriza micoraraea
dozelor de ciclosporin. Inhibitori ai 3A4 cu consecine asupra ciclosporinei :
verapamil, nicardipin, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, eritromicin,
claritromicin, tacrolimus, mibefradil. Inductori care scad concentraiile de
coiclosporin: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul.

Alte interaciuni : estrogeni, corticosteroizi
n urma induciei 3A4 de ctre carbamazepin, etosuximid, fenitoin,
primidon, rifampicin, benzodiazepine, are loc o scdere a concentraiilor
contraceptivelor orale, ceea ce reclam fie creterea concentraiilor contraceptivelor
126
fie folosirea altor metode de contracepie dac tratamentul cu inductoarele este
necesar (143,144).
Corticosteroizii, prednisolona i metilprednisolona au prezentat ASC mai mari
la coadministrarea ketoconazolului, ca urmare a inhibrii metabolismului lor (150).

Interaciuni inhibitoare cu medicamente cardiovasculare
Metabolizarea celor mai multe blocante ale canalelor de calciu are loc pe
sistemul enzimatic 3A4.
Sucul de grapefruit 250 ml administrat nainte de tratamentul cu
medicamentele blocante de calciu, a determinat o cretere a ASC a felodipinei cu
240%, i a avut efecte asemntoare la asociere cu nifedipin, nimodipin i
verapamil, dar nu i cu diltiazem (151).
Administrarea eritromicinei concomitent cu felodipina a dus la o cretere a
concentraiilor plasmatice ale felodipinei de cca trei ori i la apariia unor efecte
adverse (152). O terapie concomitent cu inhibitori ai 3A4 trebuie s fie nsoit de
monitorizarea pacientului i o micorare a dozelor blocanilor de canale de calciu.
Inhibitorii de reductaz FMG-CoA sunt metabolizai de sistemul 3A4 iar ca
urmare a unor interaciuni pot conduce la efecte toxice musculare, de la mialgie la
rabdomioliz (ex. in prezenta lovastatinei). Lovastatina a prezentat niveluri plasmatice
crescute dup tratamente n care s-a administrat concomitent cu itraconazol,
ciclosporin, eritromicin , ritonavir . Este necesar n aceste cazuri o dozare prudent
a statinelor (153).

Interaciuni de inducie : benzodiazepine i analgezice narcotice
Rifampicina poate reduce eficiena unor benzodiazepine. Asocierea cu
midazolamul sau triazolamul a determinat o micorare a ASC aproape total a
primului i reducerea marcat a efectului celui de al doilea, precum i apariia
sindromuli de sevraj la asociere cu opioide, ca urmare a creterii metabolizrii
acestora (154).

Interaciuni de inhibare i inducie : ageni chemoterapeutici
Sistemul 3A4 este important pentru metabolismul unor substane
medicamentoase incluznd epipodofilotoxina, tamoxifen, ifosfamida, paclitaxel,
alcaloizi de vinca. Nu s-au depistat ns interaciuni importante cu acestea.
127
Ciclosporina a produs o cretere a ASC a doxorubicinei i o micorare
corespunztoare a clearance-ului acesteia. Consecina clinic a fost o intensificare a
greei i vomitrii. De asemenea paclitaxelul este un inhibitor al metabolismului
doxorubicinei (155).
Ifosfamida este agent alchilant care acioneaz prin metabolitul citotoxic.
Inductori ai 3A4 ca rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul i fenitoina pot crete
eficiena i toxicitatea prin activarea sistemului enzimatic 3A4. Inhibitori ca
itraconazolul, ketoconazolul, diltiazem, verapamil, ciclosporin, pot de asemenea s
interfereze cu activarea i eficiena sa, dar nu exist constatri precise nc.
Administrarea concomitent a vincristinei cu nifedipina a dus la o cretere de
4 ori a T1/2 al vincristinei. Etoposida prezint un clearance crescut la aministrare
concomitent cu inductorii fenobarbital i fenitoin, dar coadministrarea ciclosporinei
a produs o prelungire a T1/2. In vitro, tamoxifenul are un metabolism inhibat de
eritromicin, ciclosporin, nifedipin i diltiazem.
n viitor se ateapt noi rezultate mai ales clinice referitoare la interaciunile cu
citostatice.


5.5.4 Interaciuni la nivelul enzimei CYP2D6
n tabelul nr. 5.5 se redau exemple de interaciuni semnificative clinic mediate
de CYP2D6.

Tabelul nr. 5.5 Interaciuni semnificative clinic mediate de CYP2D6
Substrat Substrat
competitor
Inhibitor (inh),
inductor (ind)
Manifestare Alternative
Analgezice
Codeina
Toti inhibitorii
2D6 in special
chinidina
De evitat; monitorizarea
scderii efectelor
analgezice; risc sporit la
metabolizatorii leni i
ultrarapizi; concentraia
morfinei plasmatice se
Alte analgezice
128
reduce cu 95%
Fentanil
Hidrocodona
Meperidina
Metadona
Oxicodona
Propoxifen
Ritonavir (inh) Cretere marcat a ASC; de
folosit alte analgezice;
monitorizarea toxicitii,
mai ales la fentanil,
meperidina , propoxifen

Hidrocodona Rifampicina (ind) Creterea dozajului;
fenomene de sevraj

Meperidina Carbamazepina
(ind)
Creterea dozajului;
monitorizarea pentru sevraj
Alte
anticonvulsivante
Meperidina
Metadona
Carbamazepina
(ind)
Fenobarbital (ind)
Fenitoina (ind)
Primidona (ind)
Creterea dozajului;
fenomene de sevraj
Alte
anticonvulsivante
Meperidina Cimetidina (inh) Scade clearance-ul cu 22 %
cu depresie
respiratorie,sedare; nu se
observ cu morfina
Famotidina
Nizatidina
Ranitidina
Tramadol Ritonavir(inh) Dozaj iniial sczut
Antiaritmice
Flecainida
Mexiletina
Propafenona
Fluoxetina (inh)
Paroxetina (inh)
Sertralina (inh)

De evitat Fluvoxamina
Venlafaxina
Amiodarona (inh) Reducerea dozajului cu
30% la asocierea
amiodaronei

Chinidina (inh) Risc crescut la
metabolizatori ultrarapizi;
de sczut dozajul cu 50%;
monitorizare ECG

Mexiletina Ritonavir (inh) Doaj iniial mai sczut
129
Mexiletina
Propafenona
Mexiletina
Propafenona
Rifampicina (ind) Dozaj iniial crescut;
monitorizarea efectelor
clinice

Propafenona Cimetidina (inh) Creterea cu 50-75% a
concentraiilor plasmatice
cu prelungirea QRS;
monitorizare ECG

Antidepresoare
Amitriptilina
Desipramina
Doxepina
Imipramina
Nortriptilina
Trazodona
Fluoxetina (inh)
Paroxetina (inh)
Sertralina (inh)
Dozaj sczut n combinaie;
monitorizarea efectelor
adverse; de urmrit 2-4
sptmni dupa ncetarea
administrrii fluoxetinei
Fluvoxamina
Venlafaxina
Cimetidina (inh) Moitorizarea performanei
psihomotorii; hipotensiune
ortostatica;retenie urinar
Famotidina
Nizatidina
Ranitidina
Carbamazepina
(ind)
Fenobarbital (ind)
Fenitoina (ind)
Primidona (ind)
Ingestie cronica
de alcool (ind)
Ingestie acuta de
alcool (inh)







Inhib metabolismul;crete
concentraiile plasmatice
Gabapentina
Lamotrigina
Topiramat
Valproat
Amitriptilina
Clomipramina
Desipramina
Imipramina
Maprotilina
Ritonavir (inh) Dozaj iniial crescut
130
Nortriptilina
Desipramina
Imipramina
Chinidina (inh) Monitorizarea
antidepresoarelor
triciclice(ATC): aritmii,
confuzie, sedare; risc sporit
la metabolizatirii ulrarapizi
Alte combinaii
Fluoxetina
Paroxetina
Venlafaxina
Ritonavir (inh) Doaj iniial crescut
Fluoxetina Claritromicina
(inh)
Un caz de delirium Azitromicina
Diritromicina
Trazodona Paroxetina (inh) Sindrom serotoninergic
Antipsihotice
Clorpromazina
Haloperidol
Perfenazina
Tioridazina
Ritonavir (inh) Dozaj iniial crescut
Fluoxetina (inh)
Paroxetina (inh)
Sertralina (inh)
Cresc concentraiile
plasmatice dup 7-10 zile;
monitorizarea efectelor
adverse

Beta blocante
Bisoprolol
Labetalol
Metoprolol
Pindolol
Propranolol
Timolol
Ritonavir (inh) Dozaj crescut Alte betablocante
nemetabolizabile
( atenolol,
nadolol)
Rifampicina (ind) Dozaj crescut iniial;
monitorizarea efectului
clinic
Alte betablocante
Fluoxetina (inh)
Paroxetina (inh)
Sertralina (inh)
slab
Mibefradil (inh)
Monitorizarea efectului
clinic

Propranolol Fumatul (ind) Concentraii plasmatice mai
131
mici la fumtori;
monitorizarea efectelor
Chinidina (inh) Risc sporit la metabolizatori
ultrarapizi
Alte betablocante
Fenfluramina Fluoxetina (inh)
Fluvoxamina (inh)
De evitat; risc
serotoninergic


n continuare se comenteaz cteva interaciuni medicamentoase
farmacocinetice semnificative cu 2D6.

Izoenzima 2D6 este poate cea mai intens studiat enzim CYP450 deoarece
polimorfismul su genetic a fost identificat de cca 20 ani. Administrarea
dextrometorfanului i determinarea cantitativ n urin a sa i a metabolitului, permite
neinvaziv, fenotiparea subiecilor metabolizatori leni i rapizi ai activitii 2D6.
Metabolizatorii leni au o lips a enzimei datorit unui defect n expresia sa,
autosomal recesiv transmis. Aceti subieci tratai cu antidepresoare triciclice prezint
cardiotoxicitate, iar cu neurolepticele, efecte secundare. Apoi, o inhibiie a activitii
2D6 la metabolizatorii rapizi, va conduce la o vitez de metabolizare comparabil cu a
metabolizatorilor leni.
Cnd un medicament este metabolizat la un metabolit activ cu ajutorul 2D6 (
conversia codeinei n morfin), medicamentul poate s nu fie activ la metabolizatorii
leni. Inducia nu poate converti metabolizatorii leni la rapizi, deoarece nu poate fi
indus dect forma inactiv a enzimei.

Interaciuni inhibitorii : antidepresoare i antipsihotice
Fluoxetina i paroxetina sunt inhibitori ai preluii selective a serotoninei
(SSRI) i ambii sunt inhibitori ai 2D6. Sertralina i fluvoxamina au un efect inhibitor
redus sau nul. Coadministrarea de antidepresoare triciclice (TCA) se face la pacieni
rezisteni la terapie. Administrarea de desipramin cu fluoxetin i paroxetin , cte
20 mg/zi a determinat o cretere a concentraiilor plasmatice ale desipraminei de 4
respectiv de 3 ori. Efecte similare se produc i cu nortriptilina i imipramina. Aceast
inhibiie dispare dup 1 sptmn de la ntreruperea tratamentului cu paroxetin i
dup 5 sptmni de la ncetarea tratamentului cu fluoxetin ( care are T1/2 mult mai
132
lung) (156). Creterea concentraiilor plasmatice ale antidepresoarelor a fost marcant,
ele fiind n domeniul toxic. Efectele adverse au fost ns variabile. Oricum,
monitorizarea efectelor secundare se impune n cazul acestor asocieri.
Interaciuni ca urmare a inhibiiei enzimatice prin SSRI s-au nregistrat i cu
flecainid, propafenon, haloperidol, i alte antipsihotice. Avnd n vedere domeniul
terapeutic ngust al acestor antiaritmice asocierile amintite ar trebui evitate.
Alte interaciuni poteniale ale antidepresoarelor sunt cu mibefradil i
chinidin, care reduc cclearance-ul imipraminei sau desimipraminei. Claritromicina
poate inhiba metabolismul fluoxetinei, i conduce la fenomene adverse ale
antidepresorului.

Interaciuni inhibitorii: analgezice narcotice
Administrarea concomitent de cimetidin (doze de 1200 mg/zi) cu
meperidin a determinat scderea clearace-ului meperidinei cu 22% (147).
Administrarea codeinei cu inhibitori 2D6 trebuie monitorizat, deoarece este
posibil s nu se obin efectul clinic. Codeina este precursor al morfinei i 10% din
doz este demetilat la acest metabolit activ. Demetilarea este aproape absent la
metabolizatorii leni i redus la metabolizatorii rapizi n timpul unui tratament cu
medicamente inhibitorii (157).Aceste asocieri ar trebui evitate deoarece se traduc prin
diminuarea efectului codeinei.

Interaciuni de inducie: analgezice narcotice
Civa opioizi sunt metabolizai de enzima 2D6: metadona, morfina,
meperidina. Inducia enzimatic poate determina interaciuni farmacocinetice. Astfel
rifampicina n doze de 600-900 mg/zi , sau 450 mg/zi, administrat la pacieni care
erau tratai i cu metadon, a determinat sindromul de sevraj. Pacienii trebuie
monitorizai pentru aceast nou condiie determinat de metabolizarea mai rapid a
opioidului (147). Fenitoina, carbamazepina i fenobarbitalul pot de asemenea s
creasc clearance-ul opioizilor.

5.5.5 Interaciuni la nivelul enzimei CYP2E1
Aceast enzim metabolizeaz foarte puine medicamente. Printre excepii:
acetaminofenul, clorzoxazona, anestezice de inhalaie. Un xenobiotic important este
ns etanolul care este metabolizat de CYP2E1 i alcool dehidrogenaza. Consumul
133
cronic de alcool etilic poate de asemenea induce CYP2E1. n consecin
medicamentele metabolizate n ficat vor fi epurate mai rapid din organism. Totui
cnd activitatea 2E1 produce metabolii hepatotoxici, aceasta cauzeaz leziuni
hepatice. n cazul acetaminofenului, tetraclorurii de carbon, cloroformului,
izoniazidei, halotanului i nsi a etanolului are loc un astfel de fenomen (158).
Acetaminofenul nu trebuie s fie medicament de prim alegere dac
alimentaia nu este suficient ( cazuri de boal). Lipsa alimentaiei duce la efecte
hepatotoxice mai nsemnate. 50-60% din acetaminofen este conjugat la metabolii
glucuronidai sau sulfatai, printr-un proces dependent de depozitele de hidrai de
carbon din ficat. Postul scade aceste rezerve iar acetaminofenul este metabolizat de
2E1 la N-acetil-p-benzochinonimin, hepatotoxic (159). Pacienii dependeni de
alcool au un risc crescut la hepatotoxicitate prin acetaminofen datorit induciei 2E1
de ctre alcool.


5.6 INTERACIUNI METABOLICE N PROCESUL ABSORBIEI
INTESTINALE
Metabolismul la nivelul intestinului poate fi factor n interaciuni care
modific absorbia (137). Astfel sucul de grapefruit care este un inhibitor de CYP3A4,
administrat concomitent cu ciclosporina a crescut concentraia plasmatic a
ciclosporinei i biodisponibilitatea sa. Fenomenul se explic prin inhibarea sistemului
3A4 n intestin i scderea metabolismului ciclosporinei, cu mrirea
biodisponibilitii.
Felodipina administrat oral cu sucul de grapefruit de asemenea determin o
cretere a biodisponibilitii felodipinei prin acelai mecanism. ntruct ciclosporina i
felodipina au domenii terapeutice nguste, nu se recomand asocierea cu sucul de
grapefruit, spre a evita concentraii toxice ale medicamentelor a cror metabolism n
faza absorbiei a fost micorat.
n schimb, rifampicina, un inductor enzimatic, induce metabolismul
substraturilor pentru CYP3A4. Astfel la administrare concomitent cu nifedipina,
clearance-ul nifedipinei a crescut iar biodisponibilitatea a sczut. Fenomenul se
datoreaz induciei la nivelul intestinului, i n mic msur efectului primului pasaj
hepatic, calculele artnd c extracia hepatic a nifedipinei nu a fost semnificativ
modificat.